pankreaskarzinom - Scheithauer Kornek

PANKREASKARZINOM
adjuvante + neoadjuvante + palliative Therapie
Pankreaskarzinom
Therapieoptionen
Resektabel
sicher resektabel
Resektion
borderline resektabel
Neoadjuvante CT
Neoadjuvante RCT
Adjuvante CT
Adjuvante RCT
Nachsorge
Resektion
Pankreaskarzinom
adjuvante Therapie
MORE RECENT & ONGOING ADJUVANT TRIALS
Treatment arm
CONKO-001 control arm
(n = 368)
gemcitabine for 6 mos
p = 0.001
Treatment regimen
RTOG 9704
(n = 380)
ESPAC 3
(n = 990)
PFS (mos)
total R0 R1
7.5 6.9 5.5 mos
14.2 13.4 15.8 mos
med.survival
ciFU (3 wks) > CRT > ciFU (12 wks)
gem (3 wks) > CRT > gem (12 wks)
gemcitabine for 6 mos
FU/Leucovorin for 6 mos
OS (mos)
PFS
14.3 mos
14.1 mos
20.5
22.1
3 / 5 yrs (%)
20 / 11.5
34 / 22.5
3-yr survival
16.7 mos
18.8 mos
21%
31% P=0.05*
OS
23.0 mos
23.6 mos
Gemcitabine was better tolerated (14% in GEM vs. 7.5% in FU/LV reported SAEs)
Pankreaskarzinom
adjuvante Therapie



Adjuvante Chemotherapie ist akzeptierter Standard
 Aufgrund der hohen R1/R2- Resektionsrate
 Wegen der frühzeitigen Fernmetastasierung
Welches Schema?
 Effektivität: Gemcitabine = 5-FU/LV
 Verträglichkeit: Gemcitabine > 5-FU/LV
Radiochemotherapie: keine Evidenz
 keine randomisierte Studie positiv
 Alle Meta-Analysen negativ
R1 – Additive Therapie

R1 + CRT 10.9 Monate
(95% CI 8.8-20.5)

R1 no CRT 12.1 Monate
(95% CI 9.0-18.4)

R0 + CRT 15.9 Monate
(95% CI 13.8-19.4)
R1 – Additive Therapie
n = 875 (R1 278, 32%)
Pankreaskarzinom
adjuvante Therapie
EORTC-40013-222012
(n = 90)
Treatment
Gemcitabine (4 mos)
Gem (2 mos) > CRT > Gem (2 mos)
med. surv.
24 mos
24 mos
DFS
11mos
12 mos
CRT: Gemcitabine 300mg/m2/1x/Woche RT plus RT (50.4 Gy, ED 1.8 Gy)
CT: Gemcitabine 1000mg/m2 ,Tag 1, 8, 15, alle 18 Tage
Primäre Endpunkte waren allerdings :
• dass nicht <60% der Patienten, die geplante Therapie erhalten (73%)
• dass nicht >40% Grad 4 hämatologische oder GI-Nebenwirkungen erleiden (4.7%)
…adjuvant gemcitabine-based CRT is feasible …
…adding this treatment to full-dose adjuvant gemcitabine after
resection should be evlauted in a phase III trial
GK
mögliches Proposal R1 adjuvant

Additive Radiochemotherapie nach R1Resektion
 Arm
1: CT* für 3 Mo > RCIT ** > CT* für 3 Mo
 Arm 2: RCIT ** > CT* für 5 Mo
* Gemcitabine
** RT (50.4 Gy, ED 1.8 Gy) + Capecitabine + Erlotinib
Was bringt mehr Vorteile nach R1- Resektion, rasche RT
(Lokalkontrolle) oder zuerst CT (Metastasen) ?
Staging vor postoperativer Therapie
Patienten mit Progress fallen aus der Studie
Beide Arme müssen in der Woche 4 – 8 nach OP begonnen werden
GK
Pankreaskarzinom
Therapieoptionen
Resektabel
sicher resektabel
Resektion
borderline resektabel
Neoadjuvante CT
Neoadjuvante RCT
CT oder MRI + CA 19-9/β-HCG
Adjuvante CT
Adjuvante RCT
Nachsorge
Resektion
Pankreaskarzinom
neoadjuvante Therapie
42
43
44
45
46
47
48
Evans et al. Arch Surg 127: 1335, 1992;
Pisters et al. J Clin Oncol 16: 3843, 1998
Hoffmann et al. J Clin Oncol 16: 317, 1998
White and Tyler Surg Oncol Clin N Am 13: 675, 2004
Pisters et al. J Clin Oncol 20: 2537, 2002
Evans et al. J Clin Oncol 26: 3496, 2008
Varadhachary et al. J Clin Oncol 26: 3487, 2008
6-18 Wochen
18-23%
Pankreaskarzinom
Therapieoptionen
Resektabel
sicher resektabel
borderline resektabel
Resektion
CT oder MRI und CA 19-9
Adjuvante CT
Adjuvante RCT
Nachsorge
Resektion
Pankreaskarzinom
„neoadjuvante“ Therapie
„Borderline resectable“
 Folfirinox (oder Xelirinox)

2-4 Monate
 Wenn resektabel -> OP -> CT für 3 Monate
 Wenn (noch) nicht resektabel -> RCT (-> OP?)
 Wenn progredient -> palliative Protokolle
„Resectable („minimal“) liver mets“
 GemOx+Erlotinib für 2-3 Monate


Wenn keine PD und Läsioenen resektabel: Resektion
GemOx+Erlotinib für 3 weitere Monate
GK
1997: Gemcitabine improves survival over
previous standard of care
Patients surviving (%)
100
80
Gemcitabine
(n=63)
5-FU
(n=63)
p value
5.65
4.41
0.0025
Median survival
(months)
60
40
Gemcitabine
20
5-FU
0
0
1997
5-FU = 5-fluorouracil
2
1999
4
6
8
10
12
Time (months)
2001
2003
14
16
18
2005
20
2007
Burris H: J Clin Oncol, 15, 6, 1997:2403-2413 Fig 3A
Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology
Addition of other agents to gemcitabine in
pancreatic cancer
2005
2002
Marimastat 
5-FU bolus 
2004
2006
5-FU/LV

Oxaliplatin 
Xeloda

Exatecan
Irinotecan
Pemetrexed
Cisplatin
Oxaliplatin
Docetaxel
Tipifarnib 
2007










Gemcitabine
+ Erlotinib
Gemcitabine
1997
Xeloda
Erlotinib
Avastin
Cetuximab
1999
2001
2003
 = No significant benefit observed versus gemcitabine alone
 = Significant benefit versus gemcitabine alone
2005
2007
Limited benefit of combination chemotherapy
in pancreatic cancer
Meta-analyses of gemcitabine versus gemcitabine plus other chemotherapies
HR
95% CI
p value
Gemcitabine versus
gemcitabine + irinotecan
1.0
(0.84–1.22)
0.92
Gemcitabine versus
gemcitabine + Xeloda*
0.83
(0.72–0.96)
0.01
Gemcitabine versus
gemcitabine + 5-FU
0.98
(0.86–1.11)
0.73
Gemcitabine versus
gemcitabine + platinum
0.85
(0.74–0.96)
0.010
Gemcitabine versus
gemcitabine combo
0.91
(0.85–0.97)
0.004
0.2
0.5 1
Favours gemcitabine combo
2
5
Favours gemcitabine alone
*Includes interim analysis of Cunningham D, et al. Eur J
Cancer Suppl 2005;3(4):12 (Abs. PS11)
HR = hazard ratio; CI = confidence interval
Sultana A, et al. J Clin Oncol 2007;25:2607–15
Degree of rash correlates with overall survival:
1.0
Median survival
(months)
Survival probability
0.8
1-year survival (%)
Grade 0
(n=79)
Grade 1
(n=108)
Grade 2
(n=103)
5.29
5.75
10.51
16
11
43
0.6
0.4
Grade 0
Grade 1
Grade 2
0.2
HR (rash)=0.71, p<0.0001
0
0
5
10
Time (months)
15
20
Moore M: J Clin Oncol, 25, 15, 2007: 1960-1966 Fig 3
Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology
Roche, data on file
A SWOG phase III study of gemcitabine
+ cetuximab versus gemcitabine in patients with APC
Philip, ASCO 2007, abstract LBA4509
A CALGB double-blind, placebo-controlled, randomized
phase III trial of gemcitabine + bevacizumab vs. gemcitabine
+ placebo in APC:
Kindler, ASCO 2007, abstract 4508
PA.3: significant improvement in OS
with addition of erlotinib to gemcitabine
Survival probability
1.00
0.75
n
Median
OS (months)
1-year
survival (%)
G+E
285
6.24
23
G+P
284
5.91
17
0.50
HR=0.82 (95% CI: 0.69–0.99)
p=0.038
0.25
0
0
6
12
OS = overall survival
G = gemcitabine; E = erlotinib; P = placebo
18
Time (months)
24
30
36
Moore M, et al. J Clin Oncol 2007;25:1960–6
Pankreaskarzinom
palliative Therapieoptionen
PS 0-2
PS 3-4
Gemcitabine
BSC
Gem Cap/Gem Ox
Gem +Erlotinib
Rash <G2
nach 2 Zyklen
FOLFIRINOX Improves Survival over Gemcitabine
for Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma
Arm A:
Arm B:
Gemcitabine 1000mg/m2 ,Tag 1, 8, 15, alle 18 Tage
Oxaliplatin 85 mg/m2+ Irinotecan 180 mg/m2,
+ LV 400mg/m2 + 5-FU bolus 400mg/m2 + 5FU (46h) 2,400 mg/m2, Day 1, q2w
ORR
Gem
9.4%
Folfirinox 31%
med. surv.
6.8 mos
11.1mos
PFS
3.3mos
6.4 mos
Pankreaskarzinom
palliative Therapie
Metastasiertes
Pankreaskarzinom
1st-line
Folfirinox
Xelirinox
Gemox +
Erlotinib
2nd-line
Gemcitabine
+ Erlotinib
Folfiri
Xeliri
Pankreaskarzinom
neue Therapieoptionen und Studien
resektabel
nicht-resektabel
lokal fortgeschritten
Fernmetastasen
Resektion
CT oder MRI
CA 19-9
neoadjuvant
CT >> RCT
Gemcitabine
evtl. Resektion
potentiell
resektabel
nichtresektabel
Folfirinox/
Gem+/-Ox
+Erlotinib
Xelirinox