Zilele Medicamentului edi ia a XXI-a

Transcription

Ostin C. Mungiu - Zilele medicamentului 2012
Editura UMF Gr.T.Popa Iaşi
2012
Zilele Medicamentului
ediţia a XXI-a
Ostin C. Mungiu
editor
ISSN 1843-1038
Disponibil online la:
www.algezio.ro
Zilele Medicamentului - Ediția a XXI-a - Iași
Pain and Drug Research
Zilele Medicamentului
- ediția XXI - Editura UMF Gr. T. Popa Iaşi
1
www.algezio.ro
COMITET STIINTIFIC
Prof. emerit dr. Ostin C. Mungiu - presedinte
Sef lucr. dr. Bogdan Tamba – secretar
Prof. dr. Doina Azoicai
Prof. dr. Ovidiu Baltatu
Prof. dr. Marin Burlea
Prof. dr. Anca Buzoianu
Prof. dr. Stela Gotia
Prof. dr. farm.Monica Hancianu
Prof. dr. Marioara Monea
Prof. dr. Corneliu Neamtu
Prof. dr. Xenia Patras
Prof. dr. Mircea Pavelescu
Prof. dr. Florica Popescu
Prof. dr. Vlaicu Sandor
Conf. dr. Constantin Ailoaie
Conf. dr. Elena Albu
Conf. dr. Bogdan Hagiu
Conf. dr. Lucian Miron
Conf. dr. Lacramioara Serban
Conf. dr. Dragomir Serban
Conf. dr. Gabriela Raveica – Bacau
Conf. dr. Andrei Tica
Sef lucr. dr. Veronica Bild
Sef lucr. dr. Radu Iliescu
Sef lucr. dr. Elena Rezus
Dr. Malin Calman
Dr. Bogdan Grigore (consilier MSF)
Farm. Robert Ancuceanu
COMITET ORGANIZARE
Copresedinti
Conf. dr. Dragomir Serban
Sef lucr. dr. Bogdan Tamba
Secretar
Sef lucr. dr. farm Veronica Bild
Conf. dr. Elena Albu
Sef lucr. dr. Radu Iliescu
Sef lucr. dr. Andrei Neamtu
Asist. dr. Catalina Bohotin
Asist. dr. Magdalena Leon
Student Ionut Tudorancea
Student Andrei Dondas
Secretariat tehnic
Iulia Ghiban
Dana Negru
CUPRINS
Lucrări In Extenso
4
Durere și societate
5
Modalități terapeutice noi în malignitățile copilului
9
Lamotrigina în asociere în tratamentul sindromului West
10
Terapia sistemică a carcinomului hepatocelular (HCC)
14
Monoterapia cu Valproat de Sodiu cu eliberare controlată în tratamentul epilepsiilor la copil
21
Efectul fumaraților în angiogeneza, în Psoriazis
27
Durerea în spectrul disabilităților de adaptare din Autism
33
Hedonism în subterane. Heterocephalus Glaber și insensibilitatea la acizi
41
Cercetarea influenței unor medicamente antihipertensive asupra intensității acțiunii anestezice
a Lidocainei
51
Corelații clinico-epidemiologice ale hipertensiunii arteriale la pacientul cu poliartrită reumatoidă
63
Impactul toxoplasmei Gondii asupra metabolismului dopaminergic
Actualități în Pediatrie
69
76
Probioticele – un real medicament în profilaxia și tratamentul bolii diareice acute la copil
77
Inhibitorii de pompă protonică în patologia digestivă a copilului
78
Monoterapia cu valproat de sodiu cu eliberare controlată în tratamentul epilepsiilor la copil
79
Terapia farmacologică dirijată de algoritm în artrita juvenilă
81
Lamotrigina în asociere în tratamentul sinfromului West
82
Modalități terapeutice noi în malignitățile copilului
83
Actualități în Algeziologie
84
Sindromul Tolosa-Hunt la adult
85
Pain in the senior age
86
2
Durerea în cancer - mecanisme, tratament
87
Aspecte asupra reproductibilitatii testelor utilizate in algeziologie
88
Durerea neuropată o mitocondropatie?
89
Date experimentale privind acţiunea unor derivaţi de argint asupra procesului algezic şi
inflamator
90
Efectele antinociceptive ale zincului în administrarea intracerebroventriculară
92
Efectele analgezice ale cuprului în administrarea centrală
93
The analgezic effects of Zincum in combination with Tramadol after intraperitoneal
administration
94
Efectele analgezice ale magneziului în combinația cu Tramadol după administrarea
intraperitoneală
95
Actualități în tratamentul cardiovascular
97
Endothelial dysfunction in type 2 diabetes may be related to the blood lebels of homocysteine,
vitamin B12 and folic acid
98
Mechanisms of Endothelium-Dependent relaxation along the rat mesenteric arterial three
99
Magnesium effects upon hypertension induced by inhibition of nitric oxide synthase in rats 100
Essential hypertension in children: risk factors and target organ damage
101
Rapid non-genomic effects of Estradiol and Aldosterone upon the contractile activity in isolated
rat arteries: involvement in L-type calcium channels and of endothelium-dependent relaxation
102
Mechanisms of Endothelium-dependent vasodilation and the few therapeutic possibilities in
endothelial dysfunction
103
Dieta – provocare în sindromul metabolic
104
Dificultăți și surse de eroare în predicția și interpretarea profilului farmacocinetic al
imunosupresoarelor la pacienții cu transplant cardiac
106
Varia
108
Biosimilare şi biosuperioare
109
Terapia sistemică în cancerul hepatocelular (HCC)
110
3
Lucrări In Extenso
4
Durere și societate
Ostin C. Mungiu, Bogdan I. Tamba
U.M.F. „Gr. T. Popa” Iasi
În urmă cu un an, în mai 2011, la Parlamentul European din Bruxelles, avea loc un simpozion
al EFIC – Federația Europeană a Filialelor IASP (International Association for the Study of Pain),
intitulat „Impactul durerii asupra societății”. Cu acel prilej Giustino Varrassi, fost președinte al
EFIC susținea că durerea trebuie să fie o problemă majoră de sănătate în Europa. Afirmația sa, se
baza și pe declarația de la Montreal (2010), adresată guvernelor din lumea întreagă, în care se
afirma ca accesul la un tratament corect al durerii, este un drept fundamental al omului.
Dacă, în mod obișnuit, durerea acută poate fi considerată ca un simptom al unei boli, durerea
cronică este o problemă specifică de sănătate, fiind considerată o maladie aparte. Durata și
intensitatea ei fac din acestă maladie un important factor, care limitează calitatea vieții, care
afectează capacitatea de muncă și integrarea în societate și familie și care ar trebui să fie considerată
o prioritate de vârf în sistemul de îngrijiri medicale. Lupta pentru prevenirea și terapia adecvată a
durerii cronice, poate fi abordată din variate unghiuri care cuprind: accesul la mijloace moderne de
diagnostic, o informare corectă a pacientului, dreptul de a beneficia de cele mai adecvate metode
noninvazive sau invazive de tratament precum și de o monitorizare satisfăcătoare. Evident, aceste
deziderate nu se pot îndeplini decât în condițiile unei corecte finanțări, a unei structuri manageriale
specifice și a dezvoltării unor noi analgezice mai eficiente decât cele de pe piață.
Statisticile europene, relevă faptul că aproximativ 25% dintre cetățeni, au suferit de dureri
musculare, articulare sau ale coloanei vertebrale, cu o durată mai mare de trei luni. Proporțiile
acestei suferințe, se soldează cu costuri enorme pentru societate și aceasta ar trebui să-i determine
pe politicieni și pe factorii de decizie, să adopte strategii adecvate și alocări de resurse pentru a
rezolva această problemă dificilă. În acest sens, pledăm ca, problema durerii cronice să ocupe un
loc de vârf, atât în agenda politicienilor, cât, mai ales, la nivelul factorilor de răspundere din
Ministerul Sănătății. Îmi aduc aminte cum, în urmă cu 10 ani, unul dintre autorii acestei prezentări,
în calitate de delegat al României pentru EFIC, a semnat o declarație asupra durerii, care a fost
prezentată la Bruxelles și în care Guvernele naționale erau chemate să acorde o atenție sporită a
impactului durerii asupra societății. În mai multe rânduri și în mai multe publicații sau posturi tv,
am intervenit, popularizând această declarație și solicitând acțiune din partea corpului medical, a
politicienilor și nu în ultimul rând a conducerii Ministerului Sănătății. Din pacate s-a facut prea
puțin, ceea ce justifică opinia că în România, durerea este insuficient sau prost tratată.
5
Este adevărat că s-au încercat, și în parte realizat, unele inițiative, cum ar fi deschiderea de
centre sau secții de îngrijiri paleative în câteva orașe, inițiative a căror amploare este limitată de
subfinanțarea cronică.
Cât despre înființarea de clinici sau spitale destinate exclusiv terapiei durerilor cronice,
aceasta rămâne pentru țara noastră, încă, un obiectiv îndepărtat. Pentru informarea dumneavoastră,
este bine de știut că încă în urmă cu 15 ani, în Thailanda, existau trei mari spitale, destinate exclusiv
terapiei durerilor cronice. În cele ce urmează, aș dori sa evidențiez, câteva dintre realitățile legate de
impactul durerii asupra societății, așa cum au reiesit ele cu prilejul simpozionului de anul trecut.
Documentul european subliniază inegalitatea membrilor săi în fața posibilităților de a-și
îngriji sănătatea. Se observă că populațiile cu un nivel de educație mai redus, suferă mai mult de
durere decât cele mai educate. Și aceasta pentru că grupele de populație care dețin o mai mare
putere socio-economică, au un acces mult superior la mijloacele de îngrijire a sănătății. Acest lucru
se traduce și prin faptul că, durata de viață în unele țări europene, poate ajunge să fie cu aproape un
deceniu mai mare decât în altele;
Creșterea duratei de viață, atrage însă după ea și creșterea riscului de producere a durerilor
cronice, cu 30-40% în următorii 20 de ani;
Impactul durerii cronice se reflectă și asupra sănătății mintale, deoarece durerea cronică se
complică adesea cu depresie și anxietate, ceea ce sporește cheltuielile pentru tratament și scade
aportul persoanelor suferinde la efortul necesar societății;
Este drept că în ultimii 10 ani, mai multe țări, au recunoscut durerea cronică ca o boală în
sine, dar, acest lucru nu este valabil și pentru țara noastră.
Se afirmă că, pentru a aduce în prim-plan problema durerii, ar trebui: 1. intensificate eforturile
pentru o informare corectă privind costurile pentru societate datorate lipsei de tratament sau
tratamentului insuficient al durerii cronice; 2. să se realizeze o structură care să cuprindă
reprezentanții societăților de profil și ai funcționarilor de stat care să acționeze împreună pentru
rezolvarea problemei; 3. integrarea acestei structuri într-o rețea europeană cu aceleași obiective,
care să elaboreze ghiduri de bună practică în tratamentul durerii, să popularizeze metodologiile cele
mai avansate, să precizeze indicatorii de calitate în tratamentul durerii și să dezvolte concepte
privind prevenirea aparitiei durerii cronice la populațiile vârstnice din Europa (studiile
epidemiologice actuale arată că 80% dintre femei și 50% dintre bărbații peste vârsta de 70 de ani,
suferă de durere cronică care este adesea insuficient tratată);
- De fapt durerea cronică, este o afecțiune epidemică nerecunoscută ca atare. Într-un studiu
condus de Breivik (2006), au fost urmăriți 46.000 de adulți din 15 țări europene. Dintre
aceștia 19% sufereau de dureri moderate și severe, care le afectau calitatea muncii și viața
socială. Din grupul de suferinzi, 20% își pierduseră slujba, 13% își schimbaseră serviciul
din cauza durerii și 60% ajunseseră la doctor de peste cinci ori în ultimele șase luni. Din
păcate, numai 2% fuseseră tratați de un algeziolog deși, se știe, după cum spune Allan
6
Basbaum, „durerea cronică este o boală a sistemului nervos care trebuie tratată agresiv,
independent de boala de bază care a provocat-o”;
- Durerea cronică nu este numai o boală, ci este cauza a numeroase probleme care implică
serviciile de sanatate (consultații, spitalizări, prescripții medicale), sistemele de asigurări
(consum de resurse), dar și comunitatea (absenteism, „prezenteism” dizabilități, scăderea
calității vieții);
- Deși prin elaborarea Legii 339/2005 privind utilizarea analgezicelor puternice, s-a făcut un
progres important din punct de vedere legislativ, se poate afirma că implementarea legii în
teritoriu, este încă insuficientă deoarece medicii se tem să prescrie opiacee, farmaciștii se
tem să le dețină, iar pacienții, au o „abordare catastrofică” privitoare la utilizarea lor. În
această direcție, un rol important revine asociațiilor de profil și organelor Ministerului
Sănătății, care ar trebui să-și coordoneze eforturile pentru îmbunătățirea modalităților de
prescriere în vederea alinării suferințelor bolnavilor cu dureri severe. În unele județe
(Brașov, Iași, Cluj, Sibiu, Mureș, Piatra Neamț, Bacău și București) s-au obținut unele
rezultate ca urmare a cursurilor de actualizare a cunoștintelor privitoare la optimizarea
consumului de opiacee, dar această practică trebuie generalizată (poate și la inițiativa
Colegiului Medicilor și a Farmaciștilor) la nivelul întregii țări. Poate, în acest fel, nu ne
vom mai situa printre codașii Europei la capitolul tratamentului durerii cronice cu opiacee.
Ținând seama de toate elementele de mai sus și încercând să le adaptăm la realitățile
românești ale momentului, se desprind următoarele direcții de acțiune:
- necesitatea organizării de centre și clinici, dacă nu chiar spitale, destinate exclusiv
managementului durerii cronice ca boală în sine;
- deplasarea diagnosticului și (unde este posibil) a terapiei durerii, la nivelul primar, adică la
nivelul medicului de familie. Medicii de familie, ar trebui să fie instruiți periodic asupra
modalităților de diagnostic și terapie, astfel, încât, cea mai mare parte dintre cei suferinzi,
să continue să fie activi și să nu devină „pacienți cronici”;
- pacienții reali sau potențiali, trebuie să fie informați și educați pentru ca, la locul lor de
muncă, să evite condițiile care ar putea genera sau întreține durerea. Aici își găsesc
utilitatea specialiștii în medicina muncii și psihologii;
- trebuie găsite și alte resurse pentru a încuraja și suplimenta cercetările privind prevenirea și
managementul durerilor cronice. Resursele ar trebui să vină nu numai de la Ministerul
Sănătății, ci (ținând seama de impactul asupra comunității) și de la Ministerul Muncii și al
Mediului și, evident, de la producătorii de medicamente.
7
BIBLIOGRAFIE
1. Dalli John: Foreword to 2nd EFIC Symposium 3-4 May 2011, Brussels; Ed EFICProceedings p. 12-15.
2. Kress Hans: The relevance of Pain in EFIC Proceedings of Symposium 3-4 May 2011,
Brussels p. 18-20.
3. Magdi Hanna: Pain in the future, societal requirements; in Proceedings of EFIC Symposium
3-4 May 2011, Brussels, p. 148-152.
4. Moore Pete: What does best practice in pain management look like ? in in Proceedings of
Symposium 3-4 May 2011, Brussels, p. 21-24.
5. Mungiu Ostin C., L. Tarţău, C. Neamţu: Durerea socială – o realitate ignorată; în Drugs and
Pain: O.C. Mungiu ed. Gr.T.Popa Publishing House, 2007, 113-116.
6. Niv David, Mungiu O.C.: Declaration on Chronic Pain as a Major Heathcare Problem, a
Disease in its Own Right; 2001, Ed. EFIC, Brussels.
7. Phillips Ceri: Does pain influence society ? in Proceedings of Symposium 3-4 May 2011,
Brussels, p. 21 - 24.
8. Varrassi Giustino: Foreword to 2nd EFIC Symposium 3-4 May 2011, Brussels; Ed. EFIC
Proceedings p. 8-11.
8
Modalități terapeutice noi în
malignitățile copilului
Ingrid Miron1, Anca Ivanov1, Magdalena Stárcea1,
Antonela Ciobanu2, Silvia Dumitraş2
Universitatea de Medicinǎ şi Farmacie “Gr.T.Popa”, Iaşi, Clinica aIVa-Pediatrie
Spitalul Clinic de Urgenţe pentru Copii “Sf. Maria”, secţia Hemato-Oncologie
Terapia cancerului este rezultatul unei cercetǎri integrate desfǎşurate ȋn clinici şi laboratoare
de cǎtre echipe care cuprind specialişti oncologi, radioterapeuţi, cercetǎtori ȋn domeniul biologiei
moleculare şi al farmacologiei. Primul pas a fost elaborarea protocoalelor standardizate de
chimioterapie şi radioterapie care au permis tratarea pacienţilor ȋn funcţie de factorii de risc pe care
aceştia ȋi prezintǎ şi care au avut drept rezultat o ȋmbunǎtǎţire a supravieţuirii. Ulterior, echipele de
cercetare s-au concentrat pe elaborarea de noi terapii pentru recǎderi (linia a-II-a şi a III-a de
chimioterapie) şi asupra aşa-numitelor terapii “ţintǎ”. Acestea din urmǎ s-au dezvoltat ȋn ultimii ani
ȋn laboratoarele de biologie molecularǎ care au identificat substanţe care interferǎ cu acţiunea unor
molecule specifice implicate ȋn creşterea şi progresia tumoralǎ. Terapiile noi sunt disponibile şi
pentru pacienţii pediatrici.
Ȋn secţia Hemato-Oncologie a Spitalului Clinic de Urgenţe pentru Copii “Sf. Maria din Iaşi”
sunt diagnosticaţi copii provenind din judeţele din regiunea Moldovei. Cea mai frecventǎ
malignitate este Leucemia acutǎ limfoblasticǎ(LAL) iar unii copii diagnosticaţi cu aceastǎ
malignitate prezintǎ recǎderi precoce sau tardive. Pentru recǎderea SNC din LAL se foloseşte cu o
ratǎ mare de succes citarabina liposomalǎ pe care am folosit-o ȋn secţia noastrǎ la 3 cazuri. Ȋn
recǎderile medulare şi ȋn leucemia refractarǎ la tratamentul de linia a II-a se foloseste clofarabina,
un citostatic nou care poate induce remisiunea ȋn vederea efectuǎrii transplantului medular.
Identificarea unor mutaţii genetice ȋn leucemii a fǎcut posibilǎ dezvoltarea unor terapii
ţintite cum sunt: imatinibul ȋn leucemiile cu prezenţa BCR-ABL şi acidul trans retinoic ȋn
leucemiile acute mieloblastice cu PML-RARα. Ȋn prezent tratǎm cu Imatinib atȃt cazurile de
Leucemie mieloidǎ cronicǎ dar şi cele cu leucemie acutǎ limfoblasticǎ ȋn care este prezentǎ varianta
minorǎ a mutaţiei. Aceste terapii noi, ţintite au apǎrut ȋn scopul eficientizǎrii tratamentului
malignitǎţilor deoarece acţioneazǎ inhibȃnd enzimele caracteristice anumiter celule maligne
reducȃndu-se astfel şi riscul reacţiilor adverse numeroase care apar ȋn timpul efectuǎrii
chimioterapiei.
Cuvinte cheie: MALIGNITATE, COPIL, BIOLOGIE MOLECULARǍ
9
Lamotrigina în asociere în tratamentul
sindromului West
Georgeta Diaconu, Ioana Grigore, Dana Anton, Laura Trandafir
Clinica a III-a Pediatrie, Universitatea de Medicină şi Farmacie ,,Gr.T.Popa” Iaşi
Lamotrigina este un medicament antiepileptic nou a cărui efect terapeutic se datorează
inhibării eliberării transmiterii de glutamat. Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea şi
elerabilitatea administrării de lamotrigină (LTG) în asociere la copiii cu sindrom West. Lamotrigina
a fost asociată tratamentului antiepileptic la 42 de copii diagnosticaţi cu sindrom West idiopatic sau
simptomatic. Rezultatele au evidenţiat control bun al crizelor la 69,04% din pacienţi. Efectele
secundare au fost minime în concordanţă cu datele din literatură.
Cuvinte cheie: sindrom West, copil, lamotrigină, eficacitate.
Lamotrigine (LTG) is an antiepileptic drug whose therapeutic effect may be due to inhibition
of the release of the excitatory transmiter glutamate. The aim of this study is to evaluate LTG
efficacity and tolerability in the add-on therapy of West syndrome. LTG is tested in 42 children
with idiopathic or symptomatic forms of West syndrome. Results show a satisfactory response in
69,04% of patients and the low adverse effects of LTG in agreement with literature data.
Key words: West syndrome, child, lamotrigine, efficacy.
Sindromul West a fost descris pentru prima dată în 1841 de West şi a apărut sub forma unei
scrisori publicate în revista ,,The Lancet” în urmă cu 130 de ani (Duncan, 2001). Sindromul West
(SW) este cea mai frecventă şi mai bine cunoscută encefalopatie epileptică infantilă, definit de
triada electroclinică spasme epileptice, pattern EEG intercritic de hipsaritmie şi oprire sau regres în
dezvoltarea neuropsihomotorie.
Incidenţa SW este estimată la 1/2400-1/4000 născuţi vii, reprezentând aproximativ ½ din
epilepsiile primului an de viaţă (Donat, 2002).
Atitudinea terapeutică în SW constituie încă un subiect de discuţii şi dezacord între diferite
şcoli. Tratamentul se poate adresa ,,simptomului” prin folosirea ACTH/prednison, antiepileptice sau
în unele cazuri poate fi direcţionat împotriva agentului sau leziunii cauzale (Diaconu, 2006).
Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea lamotriginei (LTG) în controlul crizelor
la copiii cu SW.
10
Material şi metodă
În studiu au fost cuprinşi 42 copii (25 fete şi 17 băieţi) cu vârste cuprinse între 8 luni-1an 6
luni diagnosticaţi cu SW în Secţia de Neurologie a Spitalului Clinic de Urgenţă pentru
Copii ,,Sfânta Maria” Iaşi.
Dintre pacienţii urmăriţi 22 (52,38%) au fost diagnosticaţi cu SW simptomatic, 5 (27,72%)
au prezentat semne clinice ale sindromului Down şi 3 (13,64%) leziuni neurocutanate specifice
sclerozei tuberoase Bourneville, 4 (18,18%) aveau în antecedente infecţii neonatale congenitale cu
citomegalovirus sau Toxoplasma gondi, iar la 7 (31,82%) examenul neuroimagistic a evidenţiat
leziuni cerebrale hipoxic-ischemice şi la 3 (13,64%) malformaţii cerebrale (tabelul I).
Tabelul I. Caracteristicile copiilor studiaţi
42 copii: 25 fete şi 17 băieţi
vârsta de debut a spasmelor epileptice: 4 – 7 luni
sd. West idiopatic: 20 copii
sd. West simptomatic: 22 copii
cauze ale sd. West simptomatic:
- sd. Down – 5 copii
- sceroză tuberoasă Bourneville – 3 copii
- infecţii neonatale congenitale – 4 copii
- leziuni hipoxic-ischemice neonatale – 7 copii
- malformaţii cerebrale – 3 copii
Toţi copiii prezentau spasme epileptice în flexie sau extensie, pluricotidiene refractare la
tratamentul cu steroizi, valproat de sodiu sau benzodiazepine în mono sau politerapie.
La 22 dintre pacienţi examenul neurologic a evidenţiat întârziere în dezvoltarea
neuropsihomotorie, 9 asociau şi elemente autiste.
După o perioadă de observaţie de 3 luni, LTG a fost asociat tratamentului, doza iniţială de
0,2 mg/kg/zi fiind ulterior crescută progresiv, lent la un interval de 2 săptămâni, până la doza
maximă de 5 mg/kg/zi.
Toţi pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă de 20 luni, iar protocolul de studiu a inclus
completarea de către părinţi de chestionare standardizate privind frecvenţa crizelor, evaluare
neurologică, electroencefalogramă, bilanţul hematologic şi al probelor funcţionale hepatice şi
renale.
11
Rezultate
În asociere LTG a fost eficace la 29 (69,04%) din copiii cu spasme epileptice rezistente la
medicaţia antiepileptică clasică (figura 1). Dintre aceştia 20 (68,96%) erau diagnosticaţi cu SW
idiopatic, iar 9 (31,04%) cu SW simptomatic.
Figura 1. Efectul asocierii lamotriginei la tratamentul copiilor cu sindrom West
30
69
neschimbat
excelent/bun
Efectele secundare înregistrate au fost reprezentate de manifestări gastrointestinale şi
somnolenţă, au fost tranzitorii şi nu au impus întreruperea administrării lamotriginei.
Discuţii
Lamotrigina este un medicament antiepileptic de generaţie nouă chimic diferit de
medicamentele antiepileptice convenţionale, care are un spectru larg de acţiune (Messenheimer,
2000).
Analiza datelor celor 42 de copii cu spasme epileptice incluşi în studiu a arătat că la 69,04%
din pacienţi s-a realizat un control complet sau o reducere > 50% a crizelor. Un răspuns bun s-a
obţinut la toţi copiii diagnosticaţi cu SW idiopatic. Dintre pacienţii diagnosticaţi cu SW
simptomatic la 40,91% s-a realizat un control bun al crizelor. De asemenea, la toţi copiii cu sindrom
Down spasmele epileptice au fost complet controlate de medicaţie.
Tratamentul cu LTG pe lângă efectul anticonvulsivant are un efect benefic asupra
tulburărilor de comportament şi funcţiilor cognitive, ameliorând atenţia şi capacitatea de
concentrare, vorbirea şi sfera afectivă. La 6 din cei 9 copii cu spasme epileptice şi tablou clinic
autist LTG a redus iritabilitatea şi a crescut stabilitatea emoţională.
Efectele secundare ale LTG sunt în general legate de doză, cel mai frecvent raportate în
literatură fiind cefaleea, ataxia, diplopia, tulburările gastrointestinale, astenia, ameţeala, depresia,
somnolenţa, tulburările de personalitate şi de gândire (Messenheimer, 2000). Tratamentul cu alte
medicamente antiepileptice modifică clearence-ul LTG (Wallace, 2006). Valproatul de sodiu care
12
inhibă metabolismul LTG creşte riscul de apariţie a efectelor secundare (Dulac 2004, Wallace
2006). În studiul nostru la nici un pacient nu s-au înregistrat efecte secundare majore care să impună
întreruperea tratamentului.
Concluzii
1. Asocierea lamotriginei în tratamentul sindromului West este benefică, determinând
controlul complet sau reducând frecvenţa spasmelor epileptice.
2. Marea problemă practică a lamotriginei este nevoia unui ritm lent de administrare, ceea ce
necesită răbdare atât din partea medicului cât şi a pacientului.
4. Lamotrigina reprezintă o opţiune terapeutică pentru copiii cu sindrom West, un grup la
care oricât de modeste ar fi ameliorările acestea reprezintă o mare realizare, în special când nu sunt
agravate problemele concomitente.
Bibliografie:
1. Donat JF. The age-dependent epileptic encephalopathies. Journal of Child Neurology,
2002, vol.7.
2. Diaconu G. Sindroame epileptice pediatrice. Tehnopress, 2006.
3. Dulac O. The use of lamotrigine in children. Rev contemp pharmacother, 2004,
5:133-139.
4. Messenheimer JA, Giorgi L, Risner ME, The tolerability of lamotrigine in children, Drug
Safety, 2000 Apr, 22 (4):303-312.
5. Wallace SJ. A comparative review of the adverse effects of anticonvulsivants in children
with epilepsy. Drug saf, 2006, 15, 378-93.
13
Terapia sistemică a carcinomului
hepatocelular (HCC)
B.Gafton
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” Iaşi, Departamentul de Oncologie
Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi, România
Simona Pârciu
Clinica de Gastroenterologie şi Hepatologie, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf.Spiridon”
Iaşi, România
Majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu hepatocarcinom în România se prezintă cu tumori în
stadii avansate. Incidenţa HCC este în continuă creştere, în timp ce supravieţuirea generală la 5 ani
continuă să rămână sub 10%, fenomen datorat imposibilităţii aplicării unui screening eficient
pacienţilor cu factori de risc pentru HCC [14]. Mai mult, terapiile cu intenţie curativă nu sunt
aplicabile la acest grup de pacienţi.
Opţiuni terapeutice
80% până la 90% dintre cazuri apar ca urmare a evoluţiei unei boli hepatice cronice de
bază[2]. Scorul Child-Pugh reprezintă o modalitate eficientă de evaluare a funcţiei hepatice şi un
scor prognostic la pacienţii cu ciroză hepatică. Decizia terapeutică, în faţa diagnosticului de
carcinom hepatocelular, trebuie să ţină cont de multipli factori: gradul de afectare hepatică prin
boala de bază şi prin afecţiunea neoplazică, statusul funcţional al pacientului, dorinţa pacientului. În
contextul indicaţiei de terapie sistemică (stadiile intermediare şi avansate – speranţa de viaţă cu
tratament este de 11-20 luni [3]) trebuie să primeze menţinerea calităţii vieţii.
Terapiile sistemice studiate au fost: medicaţia citotoxică, imunoterapia, hormonoterapia,
terapiile moleculare ţintite şi combinaţii ale acestora sau utilizarea acestora concomitent/secvenţial
cu terapiile loco-regionale.
Studiile clinice ce au evaluat chimioterapia citotoxică în monoterapie sau combinaţii de
citostatice nu au demonstrat îmbunătăţiri semnificative ale supravieţuirii generale şi ale timpului
până la progresie. Multe trialuri au studiat terapia sistemică în hepatocarcinom, dar cu un succes
limitat, cel mai utilizat agent fiind doxorubicina. Un studiu ce a comparat doxorubicina cu terapia
suportivă a demonstrat un beneficiu modest, dar semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea, de
la 7,5 la 10,6 luni. Doxorubicina a fost folosită în tratamentul HCC în ciuda ratelor mici de răspuns
şi a impactului marginal în privinţa supravieţuirii [4]. Într-un studiu de fază III, regimul PIAF
(cisplatin, interferon, adriamicina, 5FU) a fost comparat cu monoterapia cu doxorubicină. A fost
demonstrată o supravieţuire superioară (8,7 luni versus 6,8 luni), însă cu prețul unei toxicităţi
14
crescute[5]. Tratamentul combinat cu gemcitabină şi oxaliplatin (GEMOX) a indus rate de răspuns
de 18%, cu o supravieţuire medie de 11,5 luni în cadrul unui trial de fază 2 pe 32 de pacienţi [13].
Alte regimuri de chimioterapie convenţională au fost ineficiente şi nu pot fi recomandate pe baza
datelor actuale. Datorită ratelor de răspuns reduse şi lipsei impactului chimioterapiei convenţionale
asupra supravieţuirii, indiferent de forma de administrare (orală, intra-arterială, intra-venoasă, în
combinaţie cu iradierea etc.), aceasta este rezervată doar pacienţilor cu forme nerezecabile de HCC
şi doar în cadrul studiilor clinice [12]. Carcinomul fibrolamelar, o variantă a HCC, ce afectează tipic
adulţii tineri, poate fi tratat cu 5FU sau interferon, atunci când este inoperabil sau metastatic. Acest
regim poate fi utilizat şi în neoadjuvanţă, cu scopul de a creşte ratele rezecţiei complete [9].
Administrarea adjuvantă a interferonului pare a reduce ratele de recurenţă, dar rezultatele
pozitive sunt, probabil, în relaţie cu supresia sau eradicarea infecţiei virale. Prin urmare, utilizarea
interferonului în scop adjuvant nu este recomandată.
Un alt agent testat în câteva studii este tamoxifenul, un antiestrogen. Modelele preclinice
sugerează o asociere între estrogeni şi carcinogeneza hepatică, dar toate trialurile mari au fost
dezamăgitoare, tratamentul cu tamoxifen fiind inutil[7].
Cercetările din domeniul patogeniei moleculare în cadrul HCC sunt direcționate spre
identificarea alterărilor căilor de semnalizare intercelulară, deoarece procesele din cadrul afecțiunii
neoplazice derivă din mecanismele aberante ale controlului genic și expresia proteinelor anormale.
Aplicarea tehnicilor multiparametrice de evaluare a fenotipului tumoral stă la baza noilor abordări
terapeutice personalizate [1].
Există rapoarte ce sugerează apariţia alterărilor genomice, ce includ instabilitatea
cromosomială, metilarea CpG, rearanjamente ale ADN-ului sau hipermetilarea acestuia. Prin
urmare, mecanismul exact al hepatocarcinogenezei nu este cunoscut. Totuşi, majoritatea
hepatocarcinoamelor se dezoltă pe ficat cirotic sau pe ficat cu o patologie de bază. Mai mult,
majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu HCC se prezintă cu boală avansată, ce nu prezintă indicaţie
pentru metodele terapeutice locale, potenţial curative.
HCC exprimă receptorul somatostatinei 2 (SSTR2), ceea ce a dus la utilizarea
somatostatinei şi analogului acesteia, octreotid [6]. Datele din trialuri sunt divergente, unul singur
demonstrând un beneficiu pe supravieţuire. În acest studiu, 58 de pacienţi au fost trataţi cu octreotid
250µg de două ori pe zi. Supravieţuirea la 6 şi la 12 luni a fost semnificativ îmbunătăţită comparativ
cu grupul de control (75% versus 37% şi 56% versus 13%). Aceste rezultate nu au fost însă
confirmate în studiile ulterioare randomizate. Totuşi, în câteva situaţii, rezultate spectaculoase au
fost raportate, sugerând faptul că activitatea somatostatinei este înalt dependentă de expresia
receptorilor somatostatinei în celulele carcinomatoase. În concluzie, tratamentul cu somatostatin sau
octreoctid nu poate fi recomandat ca tratament standard.
HCC este o tumoare intens vascularizată cu o amplificare a densităţii microvascularizaţiei şi
un nivel crescut de VEGF. Ca o consecinţă, diverse trialuri au utilizat bevacizumabul singur sau în
combinaţie cu alte medicamente, cu rezultate preliminarii bune. Un studiu a utilizat combinaţia
gemcitabină cu oxaliplatin – un regim activ în tumorile pancreatobiliare – în combinaţie cu
15
bevacizumabul pentru HCC avansate. Ratele răspunsului obiectiv au fost de 20% şi 27%,
obținându-se o boală stabilă. Supravieţuirea mediană a fost de 9,6 luni şi supravieţuirea fără
progresie de 5,3 luni. Aceste combinaţii au adus rezultate încurajatoare şi ar trebui utilizate în
trialuri mari comparative[8,21]. Combinaţia erlotinib (inhibitor de tirozin kinază anti-EGFR) şi
bevacizumab, a arătat o mediană a supravieţuirii de 15,7 luni şi, ca urmare a acestor rezultate
promiţătoare, această combinaţie este studiată în cadrul unui trial de fază II în comparaţie cu
sorafenibul[15], în timp ce combinaţia bevacizumab cu capecitabină a arătat rezultate modeste [22].
HCC este asociat cu calea de transmitere a semnalelor Raf-MAPK-ERK, o kinază de
transmitere a semnalelor. Supraexpresia MEK1 şi VEGF amplifică creşterea tumorală şi favorizează
invazia şi metastazarea. Sorafenib (Nexavar®, Bayer) este un inhibitor a mai multor kinaze, cu
administrare orală şi permite blocarea proliferării tumorale prin inhibarea căii Raf-MEK-ERK dar şi
angiogeneza tumorală prin blocarea VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-β. Prin urmare, sorafenib are
acţiune antiproliferativă şi antiangiogenetică. Sorafenib a fost studiat la pacienţii cu HCC în cadrul
unui trial de fază II şi a două studii de fază III. Rezultatele trialului SHARP, ce a dus la
înregistrarea sorafenib pentru pacienţii cu HCC au fost prezentate în 2007. În acest trial, 299
pacienţi cu HCC avansat, status de performanţă bun, Child-Pugh A, au fost trataţi cu sorafenib
400mg de două ori pe zi, în timp ce 303 pacienţi au fost trataţi cu placebo. Tratamentul cu Sorafenib
a prelungit semnificativ supravieţuirea (10,7 luni versus 7,9 luni) şi timpul până la progresie (5,5
luni versus 2,8 luni). Tratamentul a fost bine tolerat, cele mai frecvente toxicităţi de grad 3 sau 4
fiind: diareea, sindromul mână-picior şi fatigabilitatea. Acest studiu a fost primul trial de fază III
care a demonstrat un beneficiu al terapiilor sistemice în HCC, făcând sorafenibul standardul de
tratament la pacienţii cu tumori nerezecabile[10]. Un studiu recent de fază III a confirmat aceste
date la pacienţii asiatici. Supravieţuirea a fost prelungită semnificativ de la 4,1 luni la 6,2 luni. Pe
baza acestor trialuri, sorafenib este recomandat la pacienţii cu hepatocarcinom cu funcţie hepatică
adecvată (Child-Pugh A – recomandare de categoria 1 şi Child-Pugh B – recomandare categoria
2A), nerezecabil, inadecvat transplantului hepatic, la pacienţi inoperabili din motive medicale sau
cu boală metastatică. Datele cu privire la siguranţa şi dozarea sorafenibului la pacienţii cu funcţie
hepatică deteriorată sunt incomplete (un studiu de fază I şi un studiu de fază II). Studiul GIDEON
(studiu nonintervenţional) a arătat un profil de siguranţă asemănător între grupurile de pacienţi cu
Child-Pugh clasa A faţă de cei cu Child-Pugh clasa B. Adăugarea doxorubicinei la sorafenib a
crescut supravieţuirea medie la 13,7 luni şi este subiectul unui trial de fază III în comparaţie cu
sorafenib monoterapie [16].
În concluzie, sorafenibul este, în prezent, indicaţia de primă linie la pacienţii ce nu sunt
candidaţi pentru terapii loco-regionale. Alte terapii biologice par a fi active, în timp ce trialuri
multiple ce urmăresc asocieri de terapii moleculare ţintite sunt în desfăşurare.
Abordarea clinică
Hepatocarcinomul reprezintă o afecţiune malignă unică prin faptul că alegerea optimă a
tratamentului depinde atât de stadiul afecţiunii neoplazice, cât şi de gradul de afectare prin boala de
16
bază. Stadializarea clinică a tumorilor este importantă în stratificarea pacienţilor în funcţie de
categoriile prognostice şi în ghidarea deciziei terapeutice. EASL (European Association for the
Study of the Liver) recomandă ca stadializarea HCC să ţină cont de patru parametri: stadiul tumorii
(TNM), funcţia hepatică (Child-Pugh), statusul funcţional al pacientului (PS, ECOG) şi eficacitatea
tratamentului. Până în prezent, au fost propuse câteva sisteme de stadializare: stadializarea Okuda,
stadilizarea BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), stadializarea CLIP (Cancer of the Liver Italian
Program), stadilizarea CUPI (Chinese University Prognostic Index) şi stadializarea JIS (Japan
Integrated Staging).Una dintre cele mai utilizate modalităţi de stadializare a hepatocarcinoamelor
este stadializarea BCLC. Aceasta prezintă avantaje substanţiale faţă de celelalte stadializări:
evaluarea stadiului tumorii, a statusului de performanţă, a simptomelor în relaţie cu cancerul şi
prezintă aplicativitate clinică prin facilitarea alegerii tratamentului (figura 1) [3].
Fig.1 – Stadializarea BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), după Llovet [3]
HCC, carcinom hepatocelular; PS, status de performanţă ; PEI,
injectare percutană de etanol ; RF, ablaţie prin radiofrecvenţă ; TACE, chemoembolizare transarterială.
Perspective
Apariţia unei noi generaţii de medicamente antineoplazice este unul dintre progresele majore
în medicina din ultimele decade, reflectând limitele chimioterapiei tradiţionale. Carcinogeneza
desemnează procesul de transformare a unei celule normale din organism într-una canceroasă în
cadrul unui proces complex multistadial. Pe măsură ce tumoarea evoluează, populaţia celulară care
proliferează exprimă o heterogenitate crescândă în caracteristici cum ar fi: antigenicitatea,
invazivitatea, potenţialul metastatic, rata de proliferare celulară, statusul de diferenţiere, eludarea
apoptozei şi răspunsul la agenţii citotoxici. Totalitatea acestor caracteristici este grupată în cadrul
„fenotipului malign”. Identificarea mecanismelor moleculare ce caracterizează carcinogeneza şi
„fenotipul malign”, oferă „ţinte” specifice ce pot fi alterate printr-o terapie farmacologică.
Cercetarea translaţională poate identifica o cale de semnalizare a creşterii tumorale, mediată de o
oncogenă şi se poate, astfel, încerca blocarea acestei căi de transmitere a semnalelor biologice. În
plus, pentru o remitere eficientă, este necesară restabilirea sensibilităţii la apoptoză a celulelor
tumorale. Prin urmare, terapiile moleculare ţintite poartă această denumire pentru că, spre deosebire
de medicaţia clasică citotoxică, „ţintesc” o cale de mediere a semnalelor moleculare cu rol critic în
apariţia şi dezvoltarea cancerului. Blocarea acestor căi poate avea grade diferite de eficienţă (în
funcţie de ponderea acesteia în cadrul proliferării tumorale şi capacitatea celulelor tumorale de a se
adapta) şi un profil toxic diferit faţă de medicaţia citotoxică. Dezavantajele terapiilor moleculare
17
ţintite disponibile în prezent rezultă din inabilitatea lor de a bloca toate căile de semnalizare
celulară, unele nefiind încă identificate.
La nivelul HCC, în prezent, se cunosc trei căi principale de semnalizare alterate,
responsabile de apariţia şi progresia acestei neoplazii. Datele oferite de Hoshida şi colab. arată că
principalele căi sunt cele mediate de TGF-β (transforming growth factor-β) şi Wnt, cascadele de
semnalizare centrate pe Akt şi căile exprimate în cancerele indolente, iniţiate prin mutaţiile genei βcateninei. Din păcate, blocarea căilor Wnt-β-cateninei nu este posibilă, în prezent. Cu toate acestea,
pot fi ţintiți, cu agenţi farmacologici, receptorii tirozin-kinazici ai căii Ras-Raf-MAPK şi calea
centrată pe Akt prin blocarea la nivelul mTOR(mammalian target of rapamycin) (fig.2)
Fig.2 – Căi de transmitere a semnalelor şi ţintele medicaţiei moleculare, după Spangenberg
[19]
Sorafenibul este prima medicaţie ce a reuşit depăşirea barierei supravieţuirii medii de 6 luni,
după trei decade de cercetare, unii pacienţi atingând supravieţuiri medii de peste 10,7 luni. Pentru a
eficientiza şi personaliza terapia pacienţilor cu HCC se încearcă diferite abordări terapeutice. Una
dintre acestea este asocierea DEB-TACE (drug-eluting beads TACE) cu sorafenib. TACE sau TAE
induc hipoxia tumorală şi a ţesuturilor normale peritumorale, fenomen ce are drept consecinţă
amplificarea sintezei de HIF-1α ce induce creşterea VEGF (vascular endothelial growth factor),
PDGF (platelet-derived growth factor) – „motoarele” angiogenezei tumorale. Ca o consecinţă, au
fost iniţiate modele preclinice ce susţin asocierea medicaţiei anti-angiogenetice la TAE cu scopul de
a reduce volumul tumoral şi densitatea vasculară. Combinarea tehnicilor locale de embolizare cu
terapia anti-angiogenetică necesită consideraţii speciale: alegerea momentului introducerii terapiei
anti-angiogenetice şi evaluarea răspunsului tumoral (evaluarea imagistică a restanţelor este dificil
de definit după TAE/TACE). În funcţie de timp, administrarea poate fi secvenţială (după terminarea
TACE se începe administrarea medicaţiei), sandwich (se începe medicaţia, se întrerupe pe parcursul
TAE şi se reia după terminarea acesteia) sau continuă (administrare concomitentă - risc crescut de
hemoragie)[17]. Modelul secvenţial pare a fi ineficient. Într-un studiu efectuat de Pawlick şi colab.,
administrarea concurentă de sorafenib cu DEB-TACE în principal la pacienţi cu HCC BCLC C, s-a
raportat o rată de control local de 92%. Acest studiu nu numai că demonstrează rolul abordării prin
echipe multidisciplinare, dar recunoaşte importanţa biologiei tumorale prin încercarea de a
compensa angiogeneza amplificată, secundară embolizării [18].
18
Cercetarea oncologică se axează, în prezent, pe două direcţii aparent diametral opuse, dar
aflate într-o strânsă relaţie. Pe de o parte, analiza profilul expresiei genetice reprezintă o sursă reală
de identificare de noi markeri tumorali şi terapii ţintite. Pe altă parte, la nivel mondial se desfăşoară
multiple studii ce vizează utilizarea medicaţiei moleculare ţintite în context neoadjuvant sau
adjuvant la pacienţii cu transplant hepatic, în combinaţii cu citostatice sau alte metode locale, în
încercarea de a integra terapiile actuale într-o abordare personalizată, multidisciplinară. O analiză
simplă a trialurilor înregistrate arată că în prezent se desfăşoară aproximativ 700 de studii simultane
pe pacienţi cu HCC. Dintre acestea merită să menţionăm molecule noi (BIIB022, AZD6244,
CT-011, Silybin, Axitinib, ADI-PEG20, CF-102 etc.) sau utilizarea terapiilor biologice în asociere
cu radioterapia, implanturi intrahepatice de citostatice, imunoterapii cu inducerea răspunsului antiAFP, tehnici noi de iradiere cu protoni, radio-embolizare, vaccinuri anti-tumorale, terapii genice,
ablaţii laser etc.
Prin diversitatea etiologică, patogenică şi complexitatea HCC, rafinarea tratamentului
acestei patologii poate fi obţinută doar printr-o înţelegere mai bună a biologiei acestei tumori şi prin
blocarea complexă a mecanismelor de proliferare şi supravieţuire tumorală.
Bibliografie
De Vita, Hellman and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th ed.,
Molecular biology of cancer of the liver 2009, 1124-1128
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics,2007, CA Cancer J
Clin 2007; 57:43-66
Llovet JM, DiBisceglie AM, Bruix J, et al. Design and endpoints of clinical trials in
hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008;100(10):698-711.
Lai CL, Wu PC, Chan GC, Lok AS, Lin HJ. Doxorubicin versus no antitumoral therapy in
inoperable hepatocellular carcinoma. A prospective randomized trial. Cancer 1998; 62:479-83
Yeo W, Mok TS, Zee B, et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/
interferon alfa 2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination therapy for unresectable
hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1532-8
Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, Vasilaki A, Moschandrea J, Monousos ON.
Treatment of hepatocellular carcinoma with octreoctide: a randomised controlled study. Gut 1998;
42: 442-7.
Barbare JC, Bouche O, Bonnetain F, et al. Randomized controlled trial of tamoxifen in
advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23:4338-46
19
Zhu AX, Blaszkowski LS, Ryan DP, et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in
combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol
2006; 24:1898-903
Patt YZ, Hassan MM, Lozano RD, et al. Phase II trial of systemic continous fluorouracil and
subcutaneous recombinant interferon Alfa-2b for treatment of hepatocellular carcinoma. J Clin
Oncol 2003; 21:421-7.
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in
advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
Yau T, Chan P,Ng KK, et al. Phase 2 open-label study of single agent sorafenib in treating
advanced hepatocellular carcinoma in hepatitis B-endemic Asian population: presence of lung
metastases predicts poor prognosis. Cancer 2009;115: 428-436.
NCCN Guidelines for Hepatobiliary Cancers, Version 2.2011, available at www.nccn.org
Louafi S, Boige V, Ducreux M, et al. Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) in patients
with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): results of a phase II study. Cancer
2007;109:1384-1390
Emerging Targeted Therapies for Hepatocellular Carcinoma at http://www.medscape.org
Thomas B, Morris JS, Chadha R, et al. Phase II trial of combination of bevacizumab and
erlotinib in patients who have advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:843-850
Sorafenib tosylate with or without doxorubicin hydrocloride in treating patients with locally
advanced or metastatic liver cancer at www.clinicaltrials.gov
Strebel BM, Dufour JF: combined approach to hepatocellular carcinoma: A new treatment
concept for nonresectable disease. Expert Rev Anticancer Ther 8:1743-1749, 2008
Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, et al: Phase II trial of sorafenib combined with
concurrent transarterial chemoembolization with drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma. J
Clin Oncol 29:3960-3967, 2011
Spangenberg HC, et al. Nature Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;6:423-432
Robert H., El-Maraghi, Elisabeth A. Eisenhauer : Review of phase II trial designs used in
studies of molecular targeted agents : outcomes and predictors of succes in phase III. J Clin Oncol
26:1346-1354, 2008
Siegel AB, Cohen El, Ocean A, et al. Phase II trial evaluating the clinical and biological
effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26:2992-2998.
Hsu CH, Yang TS, Hsu C, Toh HC, Epstein RJ, Hsiao LT, Chen PJ, Lin ZZ, Chao TY, Cheng
AL. Efficacy and tolerability of bevacizumab plus capecitabine as first-line therapy in patients with
advanced hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2010 Mar 16;102(6):981-6. Epub 2010 Feb 16.
20
Monoterapia cu Valproat de Sodiu cu
eliberare controlată în tratamentul
epilepsiilor la copil
Georgeta Diaconu, E. Cîrdeiu, Ioana Grigore, Laura Trandafir, Dana Anton
Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea şi tolerabilitatea valproatului de sodiu cu
eliberare controlată (VPA-CH) în tratamentul epilepsiilor la copil.
Lotul de studiu a inclus 142 de copii cu vârste, cuprinse între 5 ani 3 luni – 16ani 2 luni,
diagnosticaţi cu diferite forme de epilepsie (83 de pacienţi cu epilepsie idiopatică, 23 cu epilepsie
criptogenică şi 36 cu epilepsie simptomatică) cu crize parţiale sau generalizate, care primeau
anterior alte medicamente antiepileptice (valproat de sodiu convenţional, fenobarbital,
carbamazepină, fenitoină şi ethosuximide) în mono sau politerapie. Doza iniţială de VPA-CH a fost
de 10 mg/kg/zi, fiind crescută până la maxim 30 mg/kg/zi. Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă
de 20 luni. Protocolul de studiu a inclus: vârsta de debut a crizelor, tipul şi frecvenţa crizelor,
examenul neurologic, EEG, efecte secundare.
La 59,15% dintre copii s-a obţinut controlul complet al crizelor. Reducerea semnificativă a
frecvenţei crizelor (> 50 %) s-a înregistrat în 34,55% din cazuri. Tolerabilitatea a fost în general
bună, cele mai frecvente efecte secundare fiind tulburările gastrointestinale şi creşterea în greutate.
Valproatul de sodium cu eliberare controlată este eficient în tratamentul epilepsiilor la copil,
îmbunătăţind calitatea vieţii acestor pacienţi. De asemenea, este bine tolerat fără efecte secundare
semnificative.
Cuvinte cheie: copil, epilepsie, valproat de sodium cu eliberare controlată.
The aim of this study is to evaluate efficacy and tolerability of chrono sodium valproate
(VPA-CH) in children with epilepsy.
We included in the study 142 children (aged between 5 years 3 months – 16 years 2
months) diagnosed with different types of epilepsies (83 patients with idiopathic epilepsy, 36
21
patients with symptomatic epilepsy, 23 with criptogenic epilepsy), with partial or generalized
seizures, who received other antiepileptic drugs (carbamazepine, classic sodium valproate,
phenobarbital, phenitoin) used either in mono or polytherapy. The initial dose of VPA-CH was
10mg/kg/day. The doses were increased to a maximum 30 mg / kg / day. The duration of the followup was 20 months. The studied factors included: age at onset of seizures, seizure types and
frequency, EEG and neuropsychological status and side effects.
59,15 % of the children was seizure – free. A significant seizure reduction ( > 50 % )
was observed in 34,55 % of patients. Tolerability was generally good; most common side effects
were: digestive problems and weight grow.
VPA-CH is effective as therapy for patients with different types of epilepsies and
improves the quality of childrens’ life. VPA-CH is well tolerated by children without significant
side effects.
Key words: child, epilepsy, chrono sodium valproate.
Îmbunătăţirea metodelor de diagnostic, descoperirea de medicamente antiepileptice noi
precum şi perfecţionarea tehnicilor chirurgicale au condus la dezvoltarea posibilităţilor terapeutice
ale crizelor epileptice la copil.
Terapia antiepileptică este simptomatică, scopul ei fiind obţinerea unui control cât mai bun
posibil al crizelor cu efecte secundare minime (Diaconu, 2006).
Valproatul de sodiu (VPA) a fost introdus ca medicament antiepileptic la începutul anilor 60
şi de atunci numeroase studii au documentat eficacitatea şi siguranţa acestuia în tratamentul crizelor
generalizate, parţiale, precum şi a crizelor combinate.
În 1986, Sanofi a realizat forma valproat cu eliberare controlată (VPA-CH) prin care
se reduce numărul dozelor zilnice, îmbunătăţind astfel complianţa şi evitând efectele secundare
datorate concentraţiilor înalte ale VPA seric.
Acest studiu clinic a fost conceput pentru a evalua eficacitatea VPA-CH, în
tratamentul epilepsiilor la copil.
Lotul de studiu a cuprins 142 de copii, cu vârste cuprinse între 5 ani 3 luni – 16 ani 2 luni,
diagnosticaţi cu diferite forme de epilepsie, şi urmăriţi pe o perioadă de 20 de luni.
Dintre pacienţii studiaţi au fost diagnosticaţi cu epilepsii idiopatice, cu epilepsii criptogenice
şi cu epilepsii simptomatice. Tipurile de crize înregistrate la copii au fost, în ordinea frecvenţei,
crize generalizate (89 copii), crize parţiale cu generalizare secundară (32 copii) şi crize parţiale
motorii (21 copii). Înainte de introducerea VPA-CH la 54,24% dintre pacienţi frecvenţa crizelor era
22
plurilunară, la 34,50% crizele erau plurisăptămânale/pluricotidiene şi la 11,26% frecvenţa
episoadelor critice era sporadică/plurianuală (Tabelul I).
Toţi pacienţii primeau anterior medicaţie antiepileptică în mono sau politerapie.
Carbamazepina a fost cel mai frecvent drog antiepileptic prescris, cu un procent de 48,89% din
totalul medicamentelor administrate anterior, urmat de VPA convenţional 25,78% şi barbiturice,
fenitoină şi etosuccinimide cu 10,67%, 8,44% şi respectiv 6,22% (Tabelul I).
Tabelul I. Caracteristicele pacienţilor luaţi în studiu
Nr. de pacienţi:
Tipul de crize:
- crize parţiale
- crize parţiale secundar generalizate
- crize generalizate
- absenţe
- mioclonice
- tonico-clonice
Etiologia epilepsiilor:
- epilepsie idiopatică
- epilepsie criptogenică
- epilepsie simptomatică
Frecvenţa crizelor înainte de introducerea VPA-CH
- sporadică/plurianuală
- plurilunară
- plurisăptămânală/pluricotidiană
Tratamente anterioare primite:
- carbamazepină
- VPA convenţional
- barbiturice
- fenitoină
- etosuccinimide
21
32
27
18
44
83
23
36
16
77
49
109
59
24
19
14
Foile de observaţie au conţinut aspecte legate de istoricul bolii, tratamente anterioare, tipul
şi frecvenţa crizelor, efecte secundare.
Carbamazepina, fenitoinul şi barbituricele au fost prescrise în procente aproximativ egale
atât pentru crizele generalizate cât şi pentru cele focale, în timp ce VPA convenţional a fost utilizat
mai frecvent în crizele generalizate decât în cele parţiale.
Medicaţia anterioară a fost oprită după prescrierea VPA-CH la 125 de pacienţi. Terapia cu
VPA-CH a fost introdusă progresiv, în majoritatea cazurilor tratamentul anterior a fost complet
înlocuit după o perioadă de 15-20 de zile. 17 bolnavi netrataţi anterior au primit VPA-CH ca primă
intenţie.
Dozele de VPA-CH au variat între 500-1000 mg/zi, administrate într-o singură priză sau de
două ori pe zi.
23
Eficacitatea clinică a fost în principal evaluată prin determinarea procentului de pacienţi fără
crize la 6, 12 şi 20 de luni.
Rezultate
După oprirea tratamentului antiepileptic anterior şi înlocuirea lui cu VPA-CH s-a obţinut
controlul total al crizelor la 40% dintre pacienţii care primeau anterior VPA convenţional, la 68%
dintre cei care primeau fenitoină, la 73% dintre cei care erau în tratament cu carbamazepină şi la
64% dintre cei care primeau alte medicamente antiepileptice.
Răspunsul la terapie evaluat la 6 luni a arătat o scădere a numărului de crize la 86 (60,56%)
de copii şi a rămas neschimbat la 56 (39,44%).
Fig 1. Răspunsul la VPA-CH după 6 luni de tratament
39
60
După 12 luni de tratament răspunsul la terapia cu VPA-CH corelat cu medicaţia anterioară
(VPA convenţional, CBZ, PHT) a arătat o scădere a frecvenţei crizelor la 45%, 87% şi 75% (Tabelul
II).
Tabelul II. Răspunsul la terapia cu VPA-CH după 12 luni în raport cu MAE anterioară.
Frecvenţa crizelor
VPA convenţional
control total
reducere > 50%
nemodificată
45%
44%
0
Terapia antiepileptică anterioară
CBZ
PHT
87%
8%
0,5%
75%
22%
0,2%
alte MAE
71%
21%
1%
VPA=valproat de sodiu, CBZ=carbamazepină, PHT=fenitoină, MAE=medicamente
antiepileptice
24
Răspunsul la terapie evaluat la 12 luni a arătat la 59,15% din pacienţi un control total al
crizelor, la 34,55% reducerea frecvenţei şi nemodificarea numărului de crize la 6,3% bolnavi.
Eficacitatea clinică a VPA-CH a variat în funcţie de tipul de criză, obţinându-se controlul
complet al crizelor la toţi copiii cu crize tip absenţă şi crize generalizate tonico-clonice.
De asemenea, răspunsul la tratament a fost influenţat şi de natura epilepsiei, cele mai bune
rezultate fiind obţinute în formele idiopatice.
La 20 de luni de tratament cu VPA-CH s-au menţinut rezultatele bilanţului de la 12 luni.
În toate cazurile efectele secundare au apărut în primele 6 luni după începerea tratamentului
cu VPA-CH şi nu au impus întreruperea acestuia.
După oprirea tratamentului anterior şi înlocuirea lui cu VPA-CH complianţa şi tolerabilitatea
au crescut. Toleranţa a fost evaluată ca fiind bună şi foarte bună pentru 94% din pacienţi şi
moderată sau scăzută pentru 6%.
Discuţii
Valproatul de sodiu este medicamentul antiepileptic cu cea mai largă utilizare, spectrul său
de activitate cuprinzând toate tipurile de epilepsii şi diverse afecţiuni nonepileptice.
În epilepsie VPA reprezintă prima alegere în tratamentul diferitelor forme de epilepsii
generalizate simptomatice sau idiopatice. Majoritatea sindroamelor epileptice asociază diferite
tipuri de crize şi de aceea un antiepileptic cu spectru larg de acţiune, ca VPA-CH, este eficace.
Valproatul de sodiu cu eliberare controlată administrat în mono sau politerapie este util în
controlul crizelor epileptice farmacorezistente la copil şi adult. Preparatul şi-a dovedit eficacitatea
în tratamentul absenţelor tipice sau atipice, crizele tonice, atone, mioclonice, crize generalizate
tonico-clonice din diferite sindroame epileptice generalizate simptomatice/criptogenice (Covanis,
2002). De asemenea, reprezintă principala opţiune terapeutică în epilepsia mioclonică juvenilă şi a
demonstrat un oarecare succes în tratamentul sindromului Lennox-Gastaut şi a sindromului West
(Perucca, 2002).
În studiul nostru la marea majoritate a pacienţilor cu epilepsie (93,70%) s-a obţinut un
control bun al crizelor cu VPA-CH. O scădere marcată a numărului de crize s-a obţinut atât la
bolnavii cu crize generalizate (97,75%) cât şi la cei cu crize focale (86,79%).
Complianţa bolnavilor a fost vizibil îmbunătăţită deoarece:
- pacienţii au acceptat mai bine administrarea VPA-CH într-o singură doză sau de două ori
pe zi,
- toleranţa a fost bună,
25
- s-a obţinut un control bun al crizelor.
Efectele secundare ale VPA sunt în general moderate, apar la începutul terapiei şi nu necesită
întreruperea tratamentului. Cele mai frecvente reacţii adverse determinate de doză sunt creşterea în
greutate, tremorul intenţional, mioclonusul negativ (la doze mari), alopecie tranzitorie,
encefalopatia la valproat (Lowe, 2008). La pacienţii urmăriţi, în timpul tratamentului cu VPA-CH
efectele secundare au fost minime şi tranzitorii, iar înlocuirea medicamentelor antiepileptice
anterioare cu VPA-CH a condus la o scădere considerabilă a efectelor adverse.
Concluzii
Preparatul valproat de sodiu cu eliberare controlată prin caracteristicele sale poate oferi
unele avantaje în tratamentul pe termen lung al epilepsiei deoarece administrarea într-o singură
doză zilnică îmbunătăţeşte complianţa, profilul farmacokinetic optim determină o concentraţie
terapeutică timp de 24 de ore, absenţa vârfurilor de concentraţie asigură o protecţie mai bună
împotriva efectelor secundare determinate de concentraţiile crescute.
Tratamentul cu valproat de sodiu cu eliberare controlată a scăzut semnificativ frecvenţa
crizelor şi, în acord cu observaţiile părinţilor, a îmbunătăţit calitatea vieţii copiilor.
Preparatul valproat de sodiu cu eliberare controlată poate fi luat în considerare ca terapie de
primă intenţie în orice tip de criză.
Bibliografie:
Diaconu G. Sindroame epileptice pediatrice. Tehnopress, 2006.
Covanis A, Gupta AK, Jeavons PM. Sodium valproate: monotherapy and politherapy.
Epilepsia 23:582-93, 2002.
Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate. A summary after 35
zears of clinical experience. CNS Drugs 16 (10): 695-741, 2002.
Lowe MR, DeToledo JC, Vilavizza N et al. Efficacy, safety and tolerability of fast iv loading
of valproate in patients with seizures and status epilepticus. Epilepsia 39 (6):235-237, 2008.
26
Efectul fumaraților în angiogeneza, în
Psoriazis
Cosmina Şandor, Stanca Trâmbiţaş, Cristina Cătană, Victor Cristea
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca.
Rezumat
Psoriazisul se manifestă ca boală autoimună inflamatorie cu profil Th-1, iar virarea spre o
reactivitate Th-2 poate fi o ţintă terapeutică. Evoluţia cronică a bolii este dependentă de modificările
angiogenezei. VEGF este principalul factor de creştere în angiogeneza normală şi patologică.
Expresia exagerată a VEGF în endotelii şi în cheratinocite, în psoriazis, contribuie la proliferarea
epidermică. Calea principală de semnalizare este prin VEGFR-2. Terapia cu fumaraţi, eficientă şi
sigură se bazează, cel puţin parţial, pe efectul inhibitor asupra angiogenezei. Dimetilfumaratul este
principalul component al amestecului de esteri ai acidului fumaric, administraţi pe cale orală.
Dimetilfumaratul blochează efectele Sp1, factor de transcriere, pe promotorul genei VEGFR-2 şi
reduce expresia proteică a receptorului. Inhibiţia efectelor VEGF pe endotelii şi cheratinocite este
critică pentru efectul terapeutic al fumaraţilor în psoriazis.
Cuvinte cheie: angiogeneză, fumaraţi, VEGF, psoriazis
Psoriasis is an inflammatory autoimmune disease with a predominantly Th-1 type pattern
and one therapeutic modality is the shift to a Th-2 profile. As other chronic, inflammatory disease,
psoriasis is angiogenesis-dependent. VEGF is a major regulator of physiological and pathological
angiogenesis. In psoriasis, VEGF, over-expressed in endothelial cells and in keratinocytes,
contribute to epidermal proliferation in an autocrine manner. Angiogenic function is mediated by
interaction with VEGFR-2. Fumarate has proven to be a safe and effective therapy for psoriasis
vulgaris and act partially influencing angiogenesis. Dimethylfumarate is the most important
constituent of fumarate esters in oral mixture. Dimethylfumarate supress VEGFR-2 protein
expression, competing with Sp1 on promoter gene. Inhibition of VEGF action on endothelial cell
and keratinocytes is critical in therapeutic effect of fumarate esters in psoriasis.
27
Key- words: angiogenesis, fumarates, VEGF, psoriasis
Aspecte patogenetice în psoriazis
În patogeneza bolii psoriazice, interacţiunile genetic-imunologice sunt evidente.
Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică a pielii cu reacţii imunologice de tip Th–1 (1,2). În
psoriazis cresc citokinele proinflamatorii (IL–2, IL-6, IL-18, IL–23) în placa psoriazică şi/sau în
tegumentele adiacente normale, ca şi rezistina şi proteina C reactivă (3,4). Se mai observă creşterea
rezistenţei la insulină şi disfuncţie endotelială. Procesul inflamator în psoriazis este sistemic cu
implicaţii în apariţia unor comorbidităţi. Astfel, cei cu psoriazis sunt mai predispuşi pentru
complicaţiile aterosclerozei cum ar fi infarctul miocardic acut (3). În psoriazis creşterea activităţii
proliferative celulare cutanate este crucială. Pe fondul proliferării de tip inflamator se constată, de
asemenea, o exprimată activitate angiogenică în vasele dermului. În contextul celor discutate,
virarea reactivităţii imunologice Th–1 spre Th-2 constituie o cale de influenţare favorabilă a
evoluţiei bolii psoriazice.
Angiogeneza în psoriazis
Angiogeneza este determinată de factori de creştere angiogenic. Mulţi dintre ei sunt
produşi de celule endoteliale, dar şi de fibroblaşti, mastocite şi celule tumorale (5). Cel mai
cunoscut factor angiogenic este VEGF, cu 5 izoforme A, B, C, D şi E. De asemenea, influenţează
angiogeneza, angiopoietinele 1 şi 2, PlGF (placental gowth factor), HIF (hypoxia- inducible factor),
ESAF (endothelial cell stimulating angiogenesis factor), EGF (epidermal growth factor), NGF
(nerve growth factor), vWFr (von Willebrand factor). Participă în angiogeneză şi citokinele
cunoscute, TNF–α, PDGT (platelet-derived growth factor), IL–8, IL–17. Crucial în angiogeneză
este VEGF exprimat în celule endoteliale dar şi în mastocite, fibroblaşti, celule tumorale şi
keratinocite (6).
VEGF în psoriazis
VEGF are rol critic în angiogeneză şi este principalul factor angiogenic în psoriazis.
Este prezent în endoteliile vaselor din tegumente. Este produs şi de cheratinocite. Eliberat local are
activitate autocrină, stimulându-şi expresia şi crescând de asemenea, expresia receptorilor pentru
VEGF în keratinocite. Se pare că există forme polimorfe. Cel puţin în psoriazis, o asemenea
variantă prin mutaţie punctiformă, determină un polimorfism şi un fenotip caracteristic. VEGF
determină susceptibilitatea la boală şi este de asemenea, un indicator al evoluţiei bolii. VEGF este
crescut în sângele pacienţilor cu psoriazis şi în placa psoriazică. VEGF este produs în exces sub
acţiunea stimulilor externi (7). Determină o permeabilizare a barierei epiteliale. În psoriazis, VEGF
este supraexprimat şi contribuie la procesul angiogenic. Stimulează proliferarea celulelor
endoteliale direct şi indirect. Permeabilizează bariera endotelială, favorizând trecerea în lichidul
interstiţial a proteinelor plasmatice. VEGF contribuie la diferenţierea, proliferarea şi migrarea
celulară (8,9).
28
Receptorii VEGF
VEGF are trei tipuri de receptori, VEGFR–1 (Flt–1), VEGFR-2 (KDR, Flk-1),
VEGFR–3. Aceşti receptori au activitate de tip tirozinkinază (10). Rol major îl are VEGFR–2,
prezent la limita detecţiei în endoteliile normale. Creşte însă în inflamaţiile cronice, în cursul
vindecării epiteliale şi în tumori. În psoriazis este exprimat în celule endoteliale, dar şi în
keratinocite (9,10).
Molecule anti VEGF
O serie de anticorpi monoclonali se utilizează în terapia antiangiogenică în cancer. Cel mai
cunoscut este bevacizumab.Utilizarea lor în psoriazis este conjuncturală. Într-un model
experimental de psoriazis la şoarece un antagonist al VEGFR, NVP–BAW 2881, blochează
formarea tubulilor epiteliali, proliferarea şi migrarea celulelor endoteliale. Există peptide naturale
antiangiogenice. PEDF (pigment epithelium – derived factor) a fost întrebuinţat într-un model de
psoriazis la şoarece. Dintre medicamentele utilizate curent în psoriazis, efecte colaterale pe VEGF
au ciclosporina, antagoniştii TNF alfa şi inhibitorii COX -2 (9).
Modele transgenice cu implicarea angiopoezei în psoriazis
Animalele transgenice cu deficit al angiogenezei prezintă o refacere deficitară a barierei de
permeabilitate cutanate, o densitate redusă a vaselor în derm şi răspuns hiperplazic diminuat la
stimulii externi. La şoarece un model dublu knock-out, cJun, JunB a fost utilizat pentru testarea
preparatelor antiangiogenice. Tratamentul cu antiVEGF influenţează favorabil evoluţia leziunilor
cutanate în acest model (9).
Un model transgenic cu expresia crescută a VEGF164 la şoarece se realizează folosind
keratina 14 ca şi promotor. Aceşti şoareci transgenici prezintă adeziune exprimată a celulelor
mononucleare pe venulele postcapilare. De asemenea, se observă o recrutare a leucocitelor şi
prezenţa fenomenului Koebner (9).
Un alt model transgenic se bazează pe folosirea Tie 2, transgenă pe Tek– tTA care
localizează receptorul angiopoietinei 1 şi mai puţin al angiopoietinei 2 pe endoteliul vascular şi pe
keratinocite şi pe foliculii piloşi. Pe acest model inhibitorii receptorilor VEGF au influenţă
favorabilă pe inflamaţia vasculocentrică din plăcile psoriazice.
Utilizarea fumaraţilor în psoriazis
Sunt câteva decenii de la introducerea esterilor acidului fumaric în tratamentul psoriazisului
(3,4). Fumaraţii sunt activi în toate tipurile de psoriazis. Se administrează şi la copil, off label (11).
Sunt eficace şi în sclerodermie şi în alte boli inflamatorii şi granulomatoase ale pielii, în granuloma
anulare, necrobiosis lipoidica, lupus eritematos discoid, lichen plan şi sarcoidoză cutanată (2). Se
folosesc ca mixtură de dimetilfumarat (DMF) şi săruri de monometilfumarat. DMF este considerat
29
componentul esenţial (12, 13). Fumaraţii constituie tratamentul de primă alegere în formele
moderate şi severe de psoriazis în plăci (14).
Mecanismul de acţiune al fumaraţilor în psoriazis
Fumaraţii au un efect antiinflamator general şi favorizează reacţiile imunologice de tip Th-2
comparativ cu Th-1. Fumaraţii inhibă şi Th 17, celulele dendritice de tip 2. Produc depleţia de
glutation care are rol major în reacţiile Th-1. Fumaraţii reduc producerea interleukinelor
proinflamatorii, IL-2, IL-6, IL-18, IL-23, mai ales în placa psoriazică. De asemenea, diminuă
expresia moleculelor de adeziune. Blochează transferul NF–kB în nucleu (15). Fumaraţii cresc
citokinele antiinflamatorii IL-4 şi IL-5. Fumaraţii inhibă proliferarea celulelor netransformate şi
transformate neoplazic(15). Pe de altă parte ar putea facilita în unele condiţii cancerogeneza (16).
Suprimă expresia ICAM–1, a selectinelor E şi P, a CD62E, a VCAM-1 (vascular cell adhesion
molecule-1), inhibă derularea endotelială a monocitelor periferice (9).
Efectul fumaraţilor în angiogeneză
Fumaraţii inhibă in vivo angiogeneza. Efectul se produce în primul rând asupra VEGF.
Suprimă expresia VEGFR 2 şi diminuă nivelul mARN. Nu reduce activitatea de tip tirozin-kinază a
VEGFR 2. Fumaraţii intervin în reglarea expresiei acestui receptor; blochează legarea Sp 1 pe
promotorul genei. Sp 1 este un factor de transcriere în reglarea genelor TATA-less (8,10). Fumaraţii
inhibă diferenţierea celulelor dendritice, induc apoptoza şi inhibă producerea citokinelor
proinflamatorii (12).
În angiogeneză fibroblaştii intervin şi prin antagonizarea efectelor FGF (fibroblast growth
factor).
Concluzii
Esterii acidului fumaric constituie la ora actuală un tratament de primă linie în psoriazisul cu
plăci, moderat şi sever.
Efectul fumaraţilor este evident, de durată şi fără reacţii adverse majore.
Mecanismul de acţiune al fumaraţilor este complex, dar primordială este activitatea de
inhibiţie a angiogenezei.
Dimetilfumaratul, principalul component al amestecului de esteri utilizaţi în terapia
antipsoriazică, acţionează prin blocarea expresiei VEGFR-2.
Fumaraţii au efecte antiinflamator şi antiangiogenic şi sunt utili şi în tratamentul altor boli
inflamatorii cronice cutanate şi sistemice.
30
Bibliografie
1. Ghoreschi K, Brück J, Kellerer C et al. Fumarates improve psoriasis and multiple
sclerosis by inducing type II dendritic cells. J Exp Med. 2011; 208: 2291-2303.
2. Klein A, Coras B, Landthaler M, Babilas P. Off-label use of fumarate therapy for
granulomatous and inflammatory skin diseases other than psoriasis vulgaris: a retrospective study. J
Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 Oct 18. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04303.x. [Epub ahead of
print].
3. Boehncke S, Fichtlscherer S, Salgo R et al. Systemic therapy of plaque-type psoriasis
ameliorates endothelial cell function: results of a prospective longitudinal pilot trial. Arch Dermatol
Res. 2011; 303: 381-388.
4. Salgo R, Thaçi D, Boehncke S, Diehl S, Hofmann M, Boehncke WH. Microdialysis
documents changes in the micromilieu of psoriatic plaques under continuous systemic therapy. Exp
Dermatol. 2011; 20: 130-133.
5. Bisht M, Dhasmana DC, Bist SS. Angiogenesis: Future of pharmacological modulation.
Indian J Pharmacol. 2010; 42(1): 2-8.
6. Liew SC, Das-Gupta E, Chakravarthi S et al. Differential expression of the angiogenesis
growth factors in psoriasis vulgaris. BMC Res Notes. 2012; 5(1):201.
7. Nofal A, Al-Makhzangy I, Attwa E, Nassar A, Abdalmoati A. Vascular endothelial growth
factor in psoriasis: an indicator of disease severity and control. J Eur Acad Dermatol Venereol.
2009; 23: 803-806.
8. Arbiser JL. Fumarate esters as angiogenesis inhibitors: key to action in psoriasis? J Invest
Dermatol. 2011; 131: 1189-1191.
9. Canavese M, Altruda F, Ruzicka T, Schauber J. Vascular endothelial growth factor
(VEGF) in the pathogenesis of psoriasis--a possible target for novel therapies? J Dermatol Sci.
2010; 58: 171-176.
10. Meissner M, Doll M, Hrgovic I et al. Suppression of VEGFR2 expression in human
endothelial cells by dimethylfumarate treatment: evidence for anti-angiogenic action. J Invest
Dermatol. 2011; 131: 1356-1364.
11. Sticherling M. Kinder und Jugendliche mit Psoriasis. Welche Maßnahmen warden
empfohlen? Hautarzt. 2012; 63: 192-201.
12. García-Caballero M, Marí-Beffa M, Medina MÁ, Quesada AR. Dimethylfumarate
inhibits angiogenesis in vitro and in vivo: a possible role for its antipsoriatic effect? J Invest
Dermatol. 2011; 131: 1347-1355.
31
13. Gesser B, Rasmussen MK, Raaby L et al. Dimethylfumarate inhibits MIF-induced
proliferation of keratinocytes by inhibiting MSK1 and RSK1 activation and by inducing nuclear pc-Jun (S63) and p-p53 (S15) expression. Inflamm Res. 2011; 60: 643-653.
14. Mrowietz U, Adamczyk A, Augustin M et al. Neue Erkenntnisse zu Fumarsäureestern
(Fumaderm)> Ergebnisse eines Experten/Workshops. J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Sep;9 Suppl
4:1-13. doi: 10.1111/j.1610-0379.2011.07765.x.
15. Chen AF, Kirsner RS. Mechanisms of drug action: the potential of dimethylfumarate for
the treatment of neoplasms. J Invest Dermatol. 2011; 131: 1181.
16. Barth D, Simon JC, Wetzig T. Malignant melanoma during treatment with fumaric acid
esters - coincidence or treatment-related? J Dtsch Dermatol Ges. 2011; 9: 223-225.
32
Durerea în spectrul disabilităților de
adaptare din Autism
MA Birţ
Facultatea de Psihologie, Universitatea “Babes-Bolyai” Cluj-Napoca
DL Dumitraşcu, Vl Şandor
Autism is a highly variable, pervasive neurodevelopmental disorder characterized by
qualitative impairment in social interaction, qualitative impairment in communication and by
restricted repetitive and stereotyped pattern of behavior, interests, and activities. Core symptoms
are common for three recognized entities in autism spectrum disorders: autism, Asperger syndrome
and pervasive developmental disorder-not otherwise specified. These symptoms begin before the
child is three years old and are frequently accompanied by mood and anxiety disorders. Children
with autism frequently exhibit behaviors associated with sensory abnormalities (over 90%).
Atypical sensory features may be evident across all sensory modalities. Individuals with autism
spectrum disorder (ASD) present with unique profiles of both sensory responsiveness and
temperament. Three types of sensory modulation disorders have been identified: sensory underresponsiveness, sensory over-responsiveness and sensory seeking behavior. Included in sensory
abnormalities, reduced pain sensitivity is now associated feature of autism in standard diagnostic
texts.
Key-words: autism, Asperger syndrome, pain
Rezumat
Autismul este o boală persuasivă, deosebit de heterogenă, a dezvoltării nervoase,
caracterizată prin alterarea calitativă a interacţiunilor sociale, alterarea calitativă a comunicării şi
printr-un profil rigid, repetitiv şi stereotip al comportamentului, al activităţii şi al intereselor. Aceste
simptome cardinale sunt comune celor trei entităţi incluse în spectrul tulburărilor autiste: autismul,
sindromul Asperger şi tulburările persusive ale dezvoltării fără alte specificări. Simptomele sunt
evidente înaintea vârstei de trei ani şi se însoţesc de tulburări ale afectului şi de anxietate. Copiii cu
autism prezintă frecvent (90%) modificări comportamentale şi senzoriale multiple. La subiecţii cu
tulburări din spectrul autist, responsivitatea senzorială şi dimensiunile temperamentale sunt
particulare. Au fost identificate trei tipuri ale modulării senzoriale în autism: hiporesponsivitatea,
33
hiperresponsivitatea şi comportamentul perturbat, de analiză amănunţită senzorială. Inclusă în
cadrul anomaliilor senzoriale din autism, sensibilitatea redusă la durere este acceptată ca şi criteriu
diagnostic asociat triadei simptomatice cardinale.
Cuvinte cheie: autism, sindrom Asperger, durere
Aspecte generale
Autismul se încadrează în patologia neurodezvoltării. Manifestările bolii apar în copilărie
înainte de 2–3 ani, evoluează cronic, fără remisiuni, influenţează stilul de viaţă şi la adult şi pot
genera disabilităţi handicapante (1,2). Boala are un impact major asupra familiei atât pe plan
emoţional cât şi financiar. Autismul este încadrat în DSM–IV–TR (1) şi ICD-10 (3) ca şi boală
comportamentală caracterizată prin trei grupe cardinale de simptome: alterarea calitativă a
interacţiunii sociale, alterarea calitativă a comunicării verbale şi nonverbale şi modificări
comportamentale repetitive, stereotipe. Variabil, acompaniază aceste tulburări, retardul mintal,
deficitul atenţional, tulburările motorii, tulburări de somn. În această clasificare, ca şi în cea
preconizată pentru DSM–5 (4) este conturat de fapt, un grup larg, ASD (autism spectrum disorders–
spectru al tulburărilor autiste), care cuprinde autismul infantil, sindromul Asperger şi tulburări de
dezvoltare persuasivă nespecificate (pervasive developmental disorders not otherwise specified–
PAD-NOS). Şi aşa heterogen, autismul apare mai eclectic, iar contestările nu au întârziat să apară.
Acestea privesc mai ales sindromul Asperger, în care capacitatea intelectuală este păstrată şi uneori
chiar excelentă (5). În clasificările iniţiale, tulburările senzoriale, inclusiv cele legate de percepţia
durerii au fost ignorate, dar sensibilitatea redusă la durere este menţionată în mod explicit în DSM–
IV–TR şi în DSM–5 (1,4).
Percepţia senzorială integrată în dimensiunile temperamentale
Încă de la descrierea iniţială a autismului, Kanner menţionează diferenţe ale sensibilităţii
auditive şi fascinaţii vizuale, comparativ cu copii cu dezvoltare tipică (6). Capacitatea de răspuns la
stimuli senzoriali (prag de răspuns-responsivitate) este particulară în autism (7,8). Chess şi Thomas
(1996) consideră pragul de răspuns global şi pragul de răspuns specific (9). Specificitatea este
legată de cele nouă dimensiuni conceptualizate ale temperamentului (tabel 1) şi se poate stabili un
grad de responsivitate pentru fiecare componentă. Responsivitatea globală a fost considerată iniţial
ca şi continuum cantitativ, de la redus la înalt. Ulterior s-a considerat că acest prag de răspuns
reprezintă mai degrabă un fenomen multidimensional (în autism) decât un continuum şi poate fi
dimensionat prin trei categorii distincte (hiporesponsivitate, hiperresponsivitate, aprofundare
senzorială), cu unele suprapuneri. Hiporesponsivitatea constă în absenţa sau atenuarea reacţiilor
comportamentale, ignorarea stimulilor senzoriali, toleranţa la durere. Hiperresponsivitatea se
manifestă prin răspunsuri exagerate, cu fenomene de evitare şi aversiune, reacţii de apărare ferme la
stimuli pe care subiecţii cu dezvoltare tipică nu-i apreciază ca excesivi. Comportamentul de
34
aprofundare senzorială (seeking) implică un interes intens al copilulului pentru un anume stimul, cu
angajare persistentă consecutivă (10).
În autism, elemente ale celor trei construcţii ale răspunsului senzorial pot coexista la acelaşi
copil, chiar dacă, intuitiv, par opuse. Modelul ia în considerare interacţiunea unui continuum al
răspunsului senzorial (redus- înalt) cu un al doilea spaţiu conceptual al strategiei de autoreglare
(activ-pasiv).
Tulburările senzoriale nu sunt afectate de nivelul cognitiv, de coeficientul de inteligenţă şi de
gradul vorbirii expresive (11), dar contribuie la încărcarea simptomatologiei.
Corelaţiile cuprinse în tabel apar frecvent, dar sunt relativ inconstante. Doar două dintre
dimensiunile temperamentale apar relevant modificate la cei cu autism (boldate în tabel). Este vorba
de distractibilitatea şi abordabilitatea reduse la cei cu autism (10). Tulburările senzoriale se
manifestă devreme în copilărie şi cuprind toate ariile specifice, vizual, auditiv şi cele de
proximitate, gustativ, olfactiv, tactil şi chiar proprioceptiv. De remarcat însă tendinţa spre
hiporesponsivitate senzorială la cei cu autism pe fondul unui afect negativ.
Tabel 1. Corelaţii temperament-răspuns senzorial.
D i m e n s i u n eHiporesponsivitate
temperamentală
Activitate
Hiperresponsivitate
Aprofundare senzorială
Crescută
Crescută
Ritmicitate
Redusă
Crescută
Distractibilitate
Redusă
Înaltă
Abordabilitate
Redusă (retractil)
Crescută
Adaptabilitate
Lentă
Lentă
Persistenţă
Redusă
Responsivitate
Redusă
Intensitate
Afect
Crescută
Crescută
Crescută
Crescută
Negativ
Negativ
Negativ
Durerea în autism
Aprecierea senzaţiei de durere la cei cu autism a fost într-o situaţie comparabilă cu evaluarea
durerii la copil în stadiul de dezvoltare preverbală. Mult timp, copilul a fost considerat insensibil la
durere, pe baza imaturităţii cerebrale (12). Într-o situaţie asemănătoare se găsesc cei retardaţi mintal
(13). Insensibilitatea la durere a fost acceptată ca şi caracteristică senzorială şi la copiii cu autism.
Aprofundarea problemei a pus în evidenţă aspecte particulare legate de senzaţia de durere,
perceperea ei şi modificările comportamentale declanşate de durere în autism. Toate acestea depind
de mai mulţi factori: calitatea evaluării, mediul în care se găseşte copilul, tipul de stimul dureros,
35
parametrii fiziologici şi comportamentali apreciaţi (14,15). Evaluarea se face de către părinţi,
persoanele cu responsabilităţi în îngrijirea copiilor, personal medical şi uneori retroactiv,
autobiografic, de către subiect, în situaţia celor cu calităţi intelectuale remarcabile (2,7).
Pentru aprecierea durerii au fost utilizate mai multe scale:
PL – BPRS (Pre-Linguistic Behavioral Pain Reactivity)
CFCS (Child Facial Coding System)
NCCPC- R (Non Communnicating Children’s Pain Check List -Revised)
FLACC –R (Facies Legs Activity Cry and Consolability - Revised)
Paediatric Paine Profile
Scala PL-BPRS identifică 5 categorii de responsivitate: absentă, hiporesponsivitate,
normală, hiperresponsivitate şi comportament paradox.
Un număr mare de studii efectuate pe copii cu autism au evidenţiat modalităţi de reacţie la
durere variate în funcţie factorii luaţi în discuţie. Durerea la stimuli obişnuiţi de intensitate mică
este exteriorizată la nivel redus. Aprecierea unor parametri fiziologici arată însă modificări evidente
la cei cu autism. Astfel, scorurile comportamentale sunt reduse la copiii cu autism supuşi puncţiei
venoase, dar tahicardia este mult mai exprimată la cei cu autism, comparativ cu copiii cu dezvoltare
tipică (16). Codificarea expresiei faciale a furnizat date contradictorii. În unele situaţii copiii cu
autism au o mimică facială mai săracă, compensată cu răspunsuri motorii şi vocale (16), dar există
studii în care expresia facială este deosebit de manifestă (17). Unele tulburări comportamentale
conexe durerii sunt tipice în autism: atitudinea de împietrire (freezing), de siderare, mişcări
stereotipe, retractilitate, uneori agresivitate imediat după experienţa dureroasă (14). A fost notat şi
un comportament automutilant legat de durere, contestat însă şi atribuit mai degrabă stereotipiilor
obişnuite (18).
Comportamentul la durere la copiii autişti depinde şi de calitatea stimului dureros. Astfel
peste 78 % dintre ei recţionează normal sau exagerat la arsuri comparativ cu o hiporesponsivitate de
41,3 % la puncţii venoase (16).
Contrarietăţile întâlnite în literatură au la bază calitatea uneori precară a evaluării durerii la
copil. În autism durerea este percepută şi generează reacţii fiziologice uneori chiar mai exprimate
decât la copiii cu dezvoltare tipică. Procesarea durerii şi componentele cognitive şi afective sunt
însă profund modificate în autism. Exprimarea durerii este distorsionată în contextul unui deficit
general în comunicarea verbală şi nonverbală (17). Componenta aversivă este prezentă; afectul
negativ, uneori sărac impietează asupra manifestărilor dureroase. Este alterat probabil şi procesul de
învăţare legat de durere şi de considerare a repercursiunilor durerilor repetate. Toate acestea
profilează un contur aparte al durerii la copiii cu autism.
36
Alterarea mecanismelor durerii în autism
Descifrarea modulării durerii în autism se bazează pe studii biochimice, de biologie
moleculară, electrofiziologice, de rezonanţă magnetică nucleară funcţională.
Una din cele mai discutate ipoteze în particularizarea durerii şi în general a modificărilor din
autism aduce în discuţie rolul endorfinelor (19,20). Beta-endorfina plasmatică este crescută la copiii
cu autism, indiferent de severitatea acestuia, comparativ cu cei cu dezvoltare tipică. De remarcat că
în adolescenţă valorile endorfinelor plasmatice revin spre normalitate (16). Dar nivelul periferic al
endorfinelor exprimă activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale în situaţii de stres şi mai puţin
nivelul de fond al beta-endorfinei în ţesutul cerebral. În plus multe rezultate sunt inconsistente, mai
ales pentru dozările opioidelor endogene în lichidul cefalo-rahidian.
Observaţiile legate de serotonină sunt complet nerelevante. Determinări plasmatice au arătat
hiperserotoninemie periferică la cei cu de autism. Periferic şi central, serotonina are atât efecte
antinociceptive, cât şi proalgezice. Valorile plasmatice ale dopaminei sunt deasemenea,
neconlcudente în autism. Unele manifestări comportamentale stereotipice, agresivitatea şi
automutilarea, ca şi hiperactivitatea din autism ar fi legate de un tonus dopaminergic crescut. Acesta
ar putea determina o diminuare a perceperii durerii (15).
Neurotransmiţător excitator, acidul glutamic modulează nocicepţia, cu favorizarea algeziei.
De asemenea, glutamatul este implicat în procesul de sensibilizare centrală la durere. Nu există date
în legătură cu sensibilitatea la durere şi activitatea glutamatergică la cei cu autism. Supresia GABAergică crează un dezechilibru cu suprastimulare glutamatergică şi cu intensificarea nocicepţiei. Nici
în acest caz nu sunt studii semnificative în autism.
În autism ar exista o stare de activare permanentă pusă în legătură cu starea de stres. Totuşi
nivelele de cortizol sunt normale în autism chiar dacă se observă o creştere a ACTH. La copii cu
autism, ocitocina periferică este scăzută şi tinde să se normalizeze la adult. Administrarea ocitocinei
ameliorează stereotipiile în autism. În creer ocitocina modulează activarea amigdalei în cursul
stimulării nociceptive. Ocitocina contribuie la armonizarea interrelaţiilor sociale (15).
Ca şi în majoritatea bolilor complexe o pleiadă de neurotransmiţători pot participa în
etiologia şi patologia acestei boli.
Modele experimentale de autism
Spectrul tulburărilor autiste este deosebit de heterogen şi nu permite o abordare globală a
etiologiei şi patogeniei acestora. Au fost concepute câteva modele de autism la animale dar este de
bun simţ considerarea acestora ca foarte aproximative şi îndepărtate de clinica umană.
Administrarea de acid valproic la şobolani în ziua 12-a de gestaţie produce la nou născut modificări
comportamentale progresive, asimilate cu cele din autism. Totodată scade nivelul mARN pentru
proenkefalină în nucleul accumbens dar nu în amigdală şi scăderea tonusului hedonic bazal la
aceste animale (16).
37
Concluzii
1. Autismul reprezintă o boală a neurodezvoltării, pusă în evidenţă în primii ani ai copilăriei
cu dezvoltare cronică, fără remisiuni.
2. Grupul de simptome centrale este reprezentat de tulburări ale interacţiunii sociale, ale
comunicării verbale şi neverbale şi modificări comportamentale stereotipe, repetitive, rigide.
3. În autism tulburările senzoriale, inclusiv cele ale procesării durerii şi comportamentul
consecutiv sunt evidente.
4. Durerea este percepută în mod similar în autism şi în dezvoltarea tipică, dar
comportamentul la durere este alterat cantitativ şi calitativ.
5. Global apare tendinţa de răspuns comportamental redus la durere.
6. Cunoaşterea particularităţilor durerii poate contribui la ameliorarea calităţii vieţii în
condiţiile durerii cronice la cei cu autism.
Bibliografie
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders
(Revised 4th ed.). Washington, DC (2000): Author.
2. Cascio C, McGlone F, Folger S, Tannan V, Baranek G, Pelphrey KA, Essick G. Tactile
perception in adults with autism: a multidimensional psychophysical study. J Autism Dev Disord.
2008; 38: 127-137.
3. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th
Revision-WHO 2010.
38
4. American Psychiatric Association. DSM-5 - the planned (May 2013) fifth edition of the
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
5. Woodbury-Smith MR, Volkmar FR. Asperger syndrome. Eur Child Adolesc
Psychiatry. 2009; 18: 2-11.
6. Lyons V, Fitzgerald M. Asperger (1906-1980) and Kanner (1894-1981), the two pioneers
of autism. J Autism Dev Disord. 2007; 37: 2022-2023.
7. Leekam SR, Nieto C, Libby SJ, Wing L, Gould J. Describing the sensory
abnormalities of children and adults with autism. J Autism Dev Disord. 2007; 37: 894-910.
8. Minshew NJ, Hobson JA. Sensory sensitivities and performance on sensory perceptual
tasks in high-functioning individuals with autism. J Autism Dev Disord. 2008; 38: 1485-1498.
9. Chess S, Thomas A. Temperament: Theory and practice. Brunner/Mazel, New York, 1996.
10. Brock ME, Freuler A, Baranek GT, Watson LR, Poe MD, Sabatino A. Temperament and
Sensory Features of Children with Autism. J Autism Dev Disord. 2012 Feb 25. [Epub ahead of
print].
11. Klintwall L, Holm A, Eriksson M, Carlsson LH, Olsson MB, Hedvall A, Gillberg C,
Fernell E. Sensory abnormalities in autism. A brief report. Res Dev Disabil. 2011; 32: 795-800.
12. Stamatin M, Iliescu R. Durerea la nou-născut. În: Algeziologie şi Farmacoterapie (ed.
OC Mungiu). Pp. 122-127. Editura Gr. T. Popa, Iaşi 2006.
13. Battaglia A. Sensory impairment in mental retardation: a potential role for NGF. Arch
Ital Biol. 2011; 149: 193-203.
14. Dubois A, Rattaz C, Pry R, Baghdadli A. Autisme et douleur-analyse bibliographique.
Pain Res Manag. 2010; 15: 245-253.
15. Levesque M,Gaumond I, Marchand S. Douleur et autisme. Douleur analg. 2011; 24:
165-170.
16. Tordjman S, Anderson GM, Botbol M, Brailly-Tabard S, Perez-Diaz F, Graignic R,
Carlier M, Schmit G, Rolland AC, Bonnot O, Trabado S, Roubertoux P, Bronsard G. Pain reactivity
and plasma beta-endorphin in children and adolescents with autistic disorder. PLoS One. 2009;
4(8):e5289.
17. Messmer RL, Nader R, Craig KD. Brief report: judging pain intensity in children with
autism undergoing venepuncture: the influence of facial activity. J Autism Dev Disord. 2008; 38:
1391-1394.
18. Canitano R. Self injurious behavior in autism: clinical aspects and treatment
39
with risperidone. J Neural Transm. 2006; 113: 425-431.
19. Nagamitsu S, Matsuishi T, Kisa T, Komori H, Miyazaki M, Hashimoto T, Yamashita Y,
Ohtaki E, Kato H. CSF beta-endorphin levels in patients with infantile autism. J Autism Dev
Disord. 1997; 27: 155-163.
20. Dettmer K, Hanna D, Whetstone P, Hansen R, Hammock BD. Autism and urinary
exogenous neuropeptides: development of an on-line SPE-HPLC-tandem mass spectrometry
method to test the opioid excess theory. Anal Bioanal Chem. 2007; 388: 1643-1651.
21. Schneider T, Ziòłkowska B, Gieryk A, Tyminska A, Przewłocki R. Prenatal exposure to
valproic acid disturbs the enkephalinergic system functioning, basal hedonic tone, and emotional
responses in an animal model of autism. Psychopharmacology (Berl). 2007; 193: 547-555.
40
Hedonism în subterane. Heterocephalus
Glaber și insensibilitatea la acizi
Vl.Şandor
Catedra de Farmacologie şi Toxicologie.
Heterocephalus glaber, eusocial, poikilothermic mammals lacks behavioural response to
acids, capsaicin and histamine. Heterocephalus glaber lacks also thermal hyperalgesia produced by
algogenic chemicals and inflammation. In cutaneous C fibers as in small dorsal root ganglia
neurons, substance P and CGRP are virtually absent, and this is consistent with the aberrant pain
comportment of this animal. Intratecally injected substance P ”normalizes” pain behaviour in this
species, with exception of proton sensitivity.
Key-words: Heterocephalus glaber, pain indifference, acids, capsaicin, substance-P
Rezumat
Heterocephalus glaber este un mamifer eusocial, poikiloterm, indiferent
comportamental la aplicarea topică sau injectabilă de acizi, capsaicină şi histamină. De asemenea,
animalul nu dezvoltă hiperalgezie termică la substanţe algogene şi proinflamatoare. Substanţa P şi
CGRP sunt virtual absente în fibrele C cutanate şi în neuronii spinali de mici dimensiuni,
particularitate ce poate explica comportamentul aberant faţă de durere la această specie. Injectarea
intratecală a substanţei P conferă capacitate de reacţie la durere, similară cu a altor specii de
mamifere, menţinându-se însă insensibilitatea la protoni.
Cuvinte cheie: Heterocephalus glaber, indiferenţă la durere, acizi, capsaicină, substanţa P.
41
I. Biologie generală
Heterocephalus glaber (naked mole-rat - şobolanul cârtiţă nud) este un rozător subteran din
solurile aride ale Africii de Est. Heterocephalus glaber (HG) este singurul mamifer poikiloterm,
singurul mamifer eusocial (1). Coloniile cu 80 până la 300 membri au o singură femelă
reproducătoare (excepţional 2), 3–4 masculi reproducători, iar ceilalţi membri, femele şi masculi,
nu au rol în reproducere (2). În cursul unei vieţi neobişnuit de lungi (25-30 ani) nu dezvoltă tumori
maligne (3). Raportată la greutatea corporală (40-50g), lungă este şi perioada de gestaţie (70 zile),
după care “regina mamă” dă naştere la 9–10 (între 1 şi 28) pui, număr care depăşeşte uneori pe cel
al mameloanelor. Anual au loc 4–5 naşteri (4). Animalul este aproape orb, urechile externe sunt
nedezvoltate, tegumentele sunt lipsite de blană, dar înzestrate cu câţiva peri aspri tactili (vibrissae).
Neobişnuitele particularităţi fiziologice se extind pe funcţia senzorială, HG având un comportament
cu totul aparte la durere (2,5).
Fig 1. Heterocephalus glaber. Femela reproducătoare şi un membru obişnuit al coloniei.
II. Particularităţi ale organizării senzoriale la Heterocephalus glaber
1. Receptorii senzoriali cutanaţi
Receptorii pentru acizi (ASIC-acid sensing ion channels) sunt similari cu ai
altor specii (6,7), dar insensibili la protoni (5).
Receptorii TRPA1 se pare că au un tonus relativ redus (8).
Receptorii pentru vaniloizi de tip 1 (TRPV1), situaţi pe fibre C sunt stimulaţi
de capsaicină, protoni şi căldură. La HG, capsaicina şi acizii nu declanşează reacţii
dureroase (9), dar activează o parte din fibrele C şi prin acestea neuronii senzitivi corespunzători
(5). Protonii nu produc durere şi nu activează aceşti receptori (5).
Canalele ionice pentru sodiu participă substanţial la modularea nociceptivă. HG
42
prezintă o variantă particulară de Na(V)1.7., ce se deosebeşte faţă de alte specii prin
sensibilitatea deosebit de pronunţată la efectul inhibitor al protonilor (10).
2. Analiza comparativă a fibrelor senzitive.
Fibrele din nervul safen al HG au fost comparate cu cele de la şoarece, rozător de
dimensiuni apropiate şi sunt calitativ similare. La HG fibrele mielinizate Aβ şi Aδ sunt proporţional
mai reduse, au diametrul şi viteza de conducere mai mici. Fibrele Aβ sunt reprezentate mai ales de
SAM (slow adapting -72%) cu viteză de conducere mai mică ca şi RAM (rapid adapting – 28%).
Fibrele Aδ distincte de Aβ prin viteza de conducere (la HG < 8 m/s) şi pragul de stimulare von Frey
crescut (6,3 mN) sunt reprezentate ca şi la şoarece de fibre cu mecanonociceptori (5).
La toate speciile fibrele C, nemielinizate, au diametrul mai mic, viteza de conducere mică
(0,45-0,5 m/s) şi prag von Frey ridicat (10 mN) comparativ cu fibrele mielinizate. După
sensibilitatea nociceptorilor, fibrele C aparţin la 2 grupe mari: fibrele CMH, polimodale stimulate
mecanic şi termic şi fibre CM stimulate mecanic, insensibile la căldură (5). Fibrele C pot fi
caracterizate şi prin cele 2 peptide neuromodulatoare, substanţa P (SP) şi CGRP (calcitonin generelated peptide). Se disting astfel fibre peptidergice, imunoreactive la SP şi CGRP şi fibre
nonpeptidergice. Cele mai multe dintre acestea din urmă fixează subunitatea B a lectinei din
Griffonia simplicifolia (IB4). La HG fibrele C din nervul safen sunt în număr mai mic, comparativ
cu alte specii. De asemenea fibrele C din pielea glabră nu sunt imunoreactive pentru SP şi CGRP,
dar sunt IB4+. Au fost însă depistate structuri imunoreactive SP şi CGRP pe terminaţiile lanceolate
ale fibrelor Aβ din complexul foliculo-sinusal al perilor tactili. Odată constatată absenţa fibrelor
peptidergice din tegumente la HG, surprinzătoare a fost depistarea imunoreactivităţii pentru SP şi
CGRP în arterele mezenterice, alături de neurotransmiţătorii adrenergici (11,12).
3. Neuronii senzitivi spinali
Spre deosebire de celelalte specii de mamifere, cvasitotalitatea neuronilor din ganglionul
spinal, de dimensiuni mici nu se colorează imunoreactiv pentru SP şi CGRP. Analiza minuţioasă a
neuronilor ganglionari evidenţiază o slabă pozitivitate pentru cele 2 peptide pe celulele de
dimensiuni medii şi mari (12). Aceşti neuroni sunt conectaţi probabil cu fibrele peptidergice din
foliculii piloşi şi arterele mezenterice. Absenţa SP şi CGRP este o caracteristică esenţială a
neuronilor din ganglionul spinal şi nucleul trigemenului la HG. Aceşti neuroni posedă însă receptori
pentru SP (receptori NK1 ai tahikininelor), receptori TRPV 1, receptori NMDA şi AMPA pentru
glutamat.
4. Conectivitatea fibrelor C cu neuronii din cornul dorsal al măduvei
Fibrele C se conectează cu neuronii din succesivele „laminae” ale cornului dorsal
43
al măduvei spinării. La şoarece şi celelalte specii de mamifere, conexiunile se fac în cea mai
mare parte cu neuroni din lamele superficiale, pe când la HG, fibrele C fac sinapse atât cu neuronii
superficiali, cât şi cu cei din straturile profunde laminare ale cornului posterior (5).
III. Comportamentul HG la durere
La om şi animale durerea este resimţită aversiv şi generează modificări comportamentale
motorii de evitare, de apărare, reacţii emoţionale, modificări respiratorii şi cardiovasculare (13). HG
se remarcă prin indiferenţa (şi insensibilitatea aparentă) la durere după aplicarea unor substanţe
(acizi, amoniac, capsaicină) cu nete efecte pe comportamentul dureros la alte specii (1,5,14). La unii
dintre aceşti stimuli, fibrele nervoase sunt activate electrofiziologic în absenţa modificărilor
comportamentale (5). HG este sensibil la stimularea mecanică, termică şi la unii stimuli chimici
(nicotină, formalină) (14).
IV. Comportamentul HG pe teste de analgezie
1. Stimularea mecanică
HG nu prezintă deosebiri esenţiale la stimulii mecanici comparativ cu alte mamifere. Pe
fibrele C izolate răspunsul la stimuli de indentaţie între 12–384 µm este similar la şoarece şi HG.
Aceeaşi similitudine se constată şi pe fibrele Aδ de tip AM cu rată de descărcare mai frecventă ca
fibrele C (5).
2. Stimularea termică
Fibre izolate
La HG, 57% din fibrele C (fibre CMH) prezintă descărcări la aplicarea de căldură (5).
Testul plăcii încălzite
HG nu reacţionează pe placa încălzită la temperaturi sub 600C, ceea ce a dus la considerarea
iniţială a animalului ca insensibil la căldură. La 600C, HG reacţionează similar cu alte specii prin
ridicarea, lingerea şi uneori muşcarea membrelor (15). Opiaceele influenţează complex
comportamentul HG pe testul plăcii încălzite după administrare sistemică. Morfina (1–10–20–30
mg/kg) şi petidina (1–10–20–30 mg/kg) au efect hiperalgic şi cresc excitabilitatea şi agresivitatea
animalelor. Ambele tipuri de efecte ale opiaceelor sunt antagonizate prin naloxonă (16,17).
Administrarea sistemică a agoniştilor peptidici specifici pe receptorii pentru opiacee produce
efecte diferenţiate pe testul plăcii încălzite. Astfel agonistul µ –DAMGO (0,5–1–5–10 mg/kg) şi
agonistul δ–DPDPE (1–2.5–5 mg/kg) au efect net hiperalgic, pe când agoniştii kappa, U-50488 (1–
2,5–5–10 mg/kg) şi U-69593 (0,025–0,08–0,1 mg/kg) sunt antinociceptivi. Testarea sensibilităţii
44
HG la căldură s-a făcut cu doze de agonişti peptidici, mai mici decât cele utilizate la alte rozătoare.
Naloxonazina (antagonist µ1) blochează efectele DAMGO, iar naloxona, antagonist nespecific pe
toţi receptorii opiaceelor, blochează efectele tuturor peptidelor opioide. De remarcat, că la doze mici
DAMGO şi DPDPE nu modifică comportamentul HG, dar la doze mari apar semne de
hiperactivitate motorie. Peptidele kappa agoniste au la doze mari activitate deprimantă motorie (15).
Pe testul plăcii încălzite la HG, nefopam (20 mg/kg), aspirina (600 mg/kg) şi indometacina
(40–60 mg/kg) au efecte antialgice semnificative (16,17).
Testul de retragere a membrelor la căldură
În acest test se focalizează stimulul termic spre un membru al animalului cu creşterea
temperaturii până la aproximativ 450C. Testarea se face repetat (de obicei la 10 minute), notându-se
timpul de retragere a membrului la stimulul termic. Rata de încălzire lentă de 10C/s produce un
comportament de retracţie mediat prin fibrele C, pe când rata de încălzire rapidă (>60C/s)
acţionează prin fibrele Aδ. Pe acest test retracţia membrului la căldură se observă atât la şoarece cât
şi la HG (11). Analiza farmacologică a răspunsului de retracţie arată însă deosebiri importante între
cele 2 specii. La şoarece, antagonistul SP, GR-82334 în concentraţii variate prelungeşte latenţa de
retragere a membrului, efect ce se produce şi prin administrarea APV, antagonist NMDA. La HG
antagoniştii SP şi NMDA nu modifică timpul de latenţă. Administrată la şoarece, capsaicina
sensibilizează animalul la efectul căldurii, cu retragerea mai rapidă a membrului. La HG capsaicina
nu are efect sensibilizant. Administrarea intratecală (it) a SP (1–10-100 µM), scade timpul de
latenţă al retracţiei membrului, atât la şoarece, cât şi la HG. La acesta din urmă efectul este mai
evident la concentraţia mare. La toate concentraţiile, sensibilizarea prin SP, deşi mai redusă, este
mai îndelungată la HG decât la şoarece (11).
Diferenţele comportamentale dintre HG şi şoarece pe acest test sunt explicabile. La şoarece,
sensibilizarea termică prin capsaicină este evidentă şi are loc prin acţiunea SP şi CGRP pe neuronii
glutamatergici spinali, sensibilizare anihilată de antagoniştii SP şi NMDA. La HG sensibilizarea
termică prin capsaicină, ca şi blocarea acesteia prin cei doi antagonişti menţionaţi, nu se poate
valida în absenţa SP din neuronii spinali. Introducerea SP pe cale it, asigură funcţionarea şi la HG a
mecanismului sensibilizant, susceptibil totodată la efectele inhibitorii ale GR-82334 şi APV (11).
3. Teste inflamatorii
a. Testul la formalină
Injectarea formalinei în lăbuţa membrului posterior produce un comportament stereotip,
bifazic cu durată de aproximativ 1 oră (13). Prima fază, de aproximativ 5 minute, periferică,
activează primar fibrele C şi se manifestă prin lingerea şi chiar muşcarea membrului. Faza a doua,
de durată mai lungă este cauzată de sensibilizarea centrală. HG reacţionează la injectarea de
formalină asemănător cu şoarecele. Manifestările comportamentale în ambele faze sunt totuşi mai
reduse, dar cu tendinţa de persistenţă la HG. În reacţia la formalină un rol important îl au receptorii
45
TRPA1, iar HG se manifestă pe acest test similar cu şoarecele TRPA1-KO sau tratat cu antagonişti
TRPA1 (8).
Opiaceele influenţează complex comportamentul HG pe testul la formalină. Morfina (10–20
mg/kg) şi codeina (10–25–60 mg/kg) antagonizează efectele nociceptive ale formalinei. Codeina la
aceste doze creşte motilitatea şi agresivitatea animalelor. Naloxona (2 mg/kg) blochează efectele
antialgice ale celor 2 opiacee precum şi agresivitatea la codeină (18,19).
Peptidele de tip µ-DAMGO (0,1-1-5 mg/kg) şi δ-DPDE (0,1-1-5 mg/kg) au acţiune
analgezică şi antagonizează ambele faze. Peptidele kappa, U-50488 (1–5 mg/kg) şi U-69593
(0,0125–0,025–0,05 mg/kg) blochează numai faza a doua a reacţiei la formalină. Şi în acest caz,
dozele peptidelor opioide sunt mai mici ca şi cele folosite la alte animale. Naloxona (50 mg/kg)
atenuează efectele antinociceptive ale peptidelor opioide (8).
Nefopam (10–20 mg/kg) şi paracetamol (200 mg/kg) inhibă ambele faze ale reacţiei la
formalină (18), iar naproxena (200 mg/kg) şi dexametazona (30 mg/kg) numai faza a doua (19).
b. Testul cu amoniac. Vaporii de amoniac irită mucoasele respiratorii. Testarea
comportamentală la acţiunea nocivă a amoniacului la animale se face în spaţii compartimentate
anume, având fixaţi bureţi îmbibaţi cu soluţie saturată de amoniac sau apă pe pereţii amenajaţi. Se
constată că şobolanii evită atmosfera cu vapori de amoniac, pe când HG nu este afectat de prezenţa
iritantului. Cu toate acestea, HG detectează amoniacul, după cum dovedesc testele de discriminare
olfactivă. Vaporii de amoniac stimulează fibrele C din mucoasele nazală şi bronşică şi prin aceasta
activează neuronii conecşi. Afirmaţia este susţinută prin evidenţierea celulelor nervoase cFos
pozitive, semnificativ crescute numeric în nucleul trigemenului, după expunerea la amoniac, atât la
şobolan cât şi la HG (14).
c. Testul cu nicotină. Se utilizează acelaşi sistem ca şi în modelul cu amoniac, dar
soluţia inclusă în materialul spongios este nicotina 25% în metanol. Spaţiile în care se eliberează
nicotina sunt evitate, atât de şobolani cât şi de HG. Observaţia este consistentă cu răspunsul specific
al mucoasei nazale la nicotină prin fibre Aδ, faţă de stimularea fibrelor C prin amoniac (14).
d. Testul de stimulare cu acizi. Contactul tisular cu acizii este însoţit de apariţia
durerii la toate vertebratele (7). Protonii acţionează pe receptori specifici (ASIC) şi pe TRPV1 (6).
Protonii intervin în nocicepţie şi prin blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente (10).
Comportamental şi electrofiziologic HG este complet insensibil la acizi. Injectarea it a SP nu
instalează sensibilitatea HG la acizi (5).
4. Teste de hiperalgezie.
a. Inflamaţia prin adjuvant complet Freund (CFA). Injectarea CFA în lăbuţa şoarecelui
declanşează un proces inflamator persistent, acompaniat de hiperalgezie mecanică şi termică, la
câteva ore, cu manifestări de vârf la 24–72 ore. Volumul edemului inflamator este similar la şoarece
46
şi la HG. Hiperalgezia mecanică este manifestă la ambele specii, dar HG nu prezintă sensibilizare
termică (5).
b. Hiperalgezia prin factorul de creştere nervos (Nerve Growth Factor - NGF). Injectarea
locală sau sistemică a NGF induce hiperalgezie termică la om şi rozătoare. Efectul este dependent
de TRPV1. La şoarece efectul hipersensibilizant termic este acut, dar şi de lungă durată. La HG,
NGF este total ineficace în producerea hiperalgeziei termice. Receptorul pentru NGF (TrkA) a fost
evidenţiat în neuronii senzitivi izolaţi de la HG, iar pe culturi ale acestor neuroni, NGF (500 ng/1
mL) stimulează creşterea neuritelor (5).
5. Stimularea prin capsaicină.
a. Aplicarea topică pe tegumente şi pe mucoase a capsaicinei provoacă durere cu o
senzaţie de arsură extrem de neplăcută şi intensă la om şi alte mamifere. Capsaicina acţionează pe
receptori specifici TRPV1 stimulaţi iniţial şi final desensibilizaţi. Dacă la şoarece capsaicina
declanşează reacţii dureroase la aplicare sau injectare cutanată sau pe mucoasa nazală, HG este
indiferent la acţiunea capsaicinei (14). Receptorii TRPV1 sunt structural similari la HG şi la alte
specii şi prin activarea lor, fibrele C pe care sunt situaţi generează descărcări electrice consistente şi
activează neuronii senzitivi conectaţi. De precizat insensibilitatea păsărilor şi amfibienilor la
capsaicină (9), având ca şi cauză lipsa de afinitate a receptorului TRPV1 pentru substanţă (5).
Important de subliniat că injectarea it a SP la Heterocephalus glaber, induce şi la această
specie manifestări comportamentale de tip dureros, absente la nativi. Existenţa receptorilor TRPV1
deplin funcţionali la HG reiese din expunerea unor observaţii experimentale (5). Astfel, culturi de
neuroni din ganglionul spinal, stimulaţi cu capsaicină reacţionează prin creşterea concentraţiei
intracelulare a calciului. Pe preparate nerv–tegument de la HG, 40% din fibrele CMH şi fibrele CM
răspund la capsaicină prin curenţi excitatori cu o rată de descărcare similară cu cea produsă de
stimulii mecanici şi termici. Pe secţiuni transversale prin cornul prosterior al măduvei spinării,
aplicarea tetrodoxinei blochează potenţialele de acţiune neuronale şi totodată eliberarea
neurotransmiţătorilor. Perfuzarea acestor populaţii neuronale cu capsaicină 10 µM, creşte frecvenţa
curenţilor excitatori miniaturali post sinaptici (mEPSC). La şoarece acest efect se manifestă pe 57%
din neuronii laminelor superficiale şi 6% pe neuronii profunzi. La HG curenţii miniaturali au
frecvenţa crescută pe 50% din celulele superficiale şi 40% din cele profunde. Rezultă o topografie
diferită a neuronilor cu receptori TRPV1, sensibili la capsaicină. La şoarece distribuţia acestor
neuroni este limitată la structurile superficiale, pe când la HG distribuţia este generală în toate
straturile.
b. Sensibilizarea termică prin capsaicină. Aplicată local capsaicina induce
hiperalgezie termică la om şi rozătoare (5). Efectul este absent la HG. Injectatea it a SP provoacă
fenomenul de sensibilizare termică şi la HG. O altă modalitate de instalare a fenomenului de
hiperalgezie termică se poate realiza prin inginerie genică. Infectarea unilaterală a neuronilor
47
ganglionari ai rădăcinii dorsale cu gena PPT (preprotahikinină-precursoarea SP), generează după cel
puţin o săptămână, un răspuns hiperalgezic termic ferm, după aplicarea topică de capsaicină (5,11).
6. Stimularea pruritogenă prin histamină
În condiţii de captivitate, manifestările de grataj sunt rare la HG, comparativ cu şoarecele.
Injectarea intracutană a histaminei stimulează la şoarece activitatea de grataj cutanat, pe când HG
este complet indiferent la histamină. SP injectată it. creşte uşor numărul mişcărilor de grataj la
şoarece şi HG. Pe fondul SP intratecale, injectarea histaminei declanşează un răspuns viguros cu
grataj la ambele specii. Mai mult, HG prezintă mişcări energice de fricţionare a tegumentelor de
pereţii cuştii, comportament absent la animalele native. Substanţa P pare indispensabilă pentru
efectul pruritogen al histaminei; absenţa virtuală a SP din neuronii spinali la HG, conferă acestei
specii rezistenţă la pruritul histaminic (20).
V. Concluzii
1. Pe teste de analgezie, Heterocephalus glaber (HG) manifestă un comportament particular,
comparativ cu alte specii de mamifere.
2. HG este sensibil la stimularea mecanică, termică şi chimică prin nicotină şi formalină.
3. Pragul de sensibilitate pe placa încălzită este ridicat, la 600C. Agoniştii µ şi δ au efect
hiperalgic; agoniştii κ au efecte antialgice. Efectele celor 3 tipuri de agonişti ai opiaceelor sunt
atenuate de naloxonă. La căldură radiantă HG reacţionează pozitiv, prin retragerea membrelor.
4. HG este sensibil la ambele faze ale testului la formalină, cu manifestări atenuate
comparativ cu şoarecele.
5. HG este comportamental indiferent la aplicarea locală de acizi, amoniac şi capsaicină.
6. Adjuvantul complet Freund produce edem local şi hiperalgezie mecanică la şoarece şi
HG. La HG, spre deosebire de şoarece, sensibilizarea termică este absentă.
7. Capsaicina şi NGF nu produc la HG hiperalgezie termică.
8. Fibrele C cutanate şi neuronii ganglionilor spinali de dimensiuni mici sunt virtual lipsiţi
de SP şi CGRF la HG.
9. Imunoreactivitate minimă sau moderată SP şi CGRF se observă pe formaţiuni nervoase
asociate perilor tactili, în peretele arterelor mezenterice şi pe unii neuroni spinali de dimensiuni
medii şi mari ai HG.
48
10. Capsaicina şi amoniacul nu declanşează răspunsuri comportamentale la durere la HG,
dar pot activa electrofiziologic fibrele C şi neuronii conecşi. Acizii sunt complet ineficace atât
comportamental cât şi electrofiziologic.
11. Conectivitatea fibrelor C cu neuronii coarnelor dorsale medulare se extinde pe toate
laminele la HG, spre deosebire de alte specii de mamifere cu conexiuni predominant superficiale.
12. Virtual absentă la HG nativi, substanţa P injectată intratecal conferă acestei specii
capacitate de reacţie comportamentală la capsaicină şi histamină, dar nu la acizi. HG injectaţi
intratecal cu SP dobândesc hiperalgezie termică la capsaicină.
References
1. Bromham L, Harvey PH. Naked mole-rats on the move. Behavioural ecology. Curr Biol.
1996; 6: 1082-1083.
2. Austad SN. Methusaleh's Zoo: how nature provides us with clues for extending human
health span. J Comp Pathol. 2010; 142 Suppl 1: S10-21.
3. Kim EB, Fang X, Fushan AA et al. Genome sequencing reveals insights into physiology
and longevity of the naked mole rat. Nature. 2011; 479(7372): 223-227. doi: 10.1038/nature10533.
4. Roellig K, Drews B, Goeritz F, Hildebrandt TB. The long gestation of the small naked
mole-rat (Heterocephalus glaber Rüppell, 1842) studied with ultrasound biomicroscopy and 3D
ultrasonography. PLoS One. 2011; 6(3):e17744.
5. Park TJ, Lu Y, Jüttner R et al. Selective inflammatory pain insensitivity in the African
naked mole-rat (Heterocephalus glaber). PLoS Biol. 2008; 6(1):e13.
6. Chu XP, Papasian CJ, Wang JQ, Xiong ZG. Modulation of acid-sensing ion channels:
molecular mechanisms and therapeutic potential. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2011; 3:
288-309.
7. Jones NG, Slater R, Cadiou H, McNaughton P, McMahon SB. Acid-induced pain and its
modulation in humans. J Neurosci. 2004; 24: 10974-10979.
8. Towett PK, Kanui TI, Maloiy GM, Juma F, Olongida Ole Miaron J. Activation of micro,
delta or kappa opioid receptors by DAMGO, DPDPE, U-50488 or U-69593 respectively causes
antinociception in the formalin test in the naked mole-rat (Heterocephalus glaber). Pharmacol
Biochem Behav. 2009; 91: 566-572.
9. Borges RM. Of pungency, pain, and naked mole rats: chili peppers revisited. J Biosci.
2009; 34: 349-351.
49
10. Smith ES, Omerbašić D, Lechner SG, Anirudhan G, Lapatsina L, Lewin GR. The
molecular basis of acid insensitivity in the African naked mole-rat. Science. 2011; 334(6062):
1557-1560.
11. Brand A, Smith ES, Lewin GR, Park TJ. Functional neurokinin and NMDA receptor
activity in an animal naturally lacking substance P: the naked mole-rat. PloS One. 2010; 5: e15162.
12. Park TJ, Comer C, Carol A, Lu Y, Hong HS, Rice FL. Somatosensory organization and
behavior in naked mole-rats: II. Peripheral structures, innervation, and selective lack of
neuropeptides associated with thermoregulation and pain. J Comp Neurol. 2003; 465: 104-120.
13. Mungiu OC. Algeziologie generală. Ed. Polirom. Iaşi, 1999.
14. LaVinka PC, Brand A, Landau VJ, Wirtshafter D, Park TJ. Extreme tolerance to
ammonia fumes in African naked mole-rats: animals that naturally lack neuropeptides from
trigeminal chemosensory nerve fibers. J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol.
2009; 195: 419-427.
15. Towett PK, Kanui TI, Juma FD. Stimulation of mu and delta opioid receptors induces
hyperalgesia while stimulation of kappa receptors induces antinociception in the hot plate test in the
naked mole-rat (Heterocephalus glaber). Brain Res Bull. 2006; 71: 60-68.
16. Kanui TI, Hole K. Morphine induces aggression but not analgesia in the naked mole-rat
(Heterocephalus glaber). Comp Biochem Physiol C. 1990; 96: 131-133.
17. Towett PK PK, Kanui TI. Effects of pethidine, acetylsalicylic acid, and indomethacin on
pain and behavior in the mole-rat. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 45: 153-159.
18. Kanui TI, Karim F, Towett PK. The formalin test in the naked mole-rat (Heterocephalus
glaber): analgesic effects of morphine, nefopam and paracetamol. Brain Res. 1993; 600: 123-126.
19. Karim F, Kanui TI, Mbugua S. Effects of codeine, naproxen and dexamethasone on
formalin-induced pain in the naked mole-rat. Neuroreport. 1993; 4: 25-28.
20. Smith ES, Blass GR, Lewin GR, Park TJ. Absence of histamine-induced itch in the
African naked mole-rat and "rescue" by Substance P. Mol Pain. 2010; 6: 29.
50
Cercetarea influenței unor
medicamente antihipertensive asupra
intensității acțiunii anestezice a
Lidocainei
Irina Grădinaru, Cristina Mihaela Ghiciuc, Mihai Nechifor
Universitatea de Medicină și Farmacie „Gr.T.Popa” Iași
Marilena Grădinaru
Policlinica Profesmed Iași
Introducere
Hipertensiunea arterială esenţială reprezintă 70% din hipertensiunea arterială, iar aceasta,
aproximativ 65-70% din totalul bolile cardiovasculare.
O parte dintre pacienţii care primesc tratament stomatologic sunt bolnavi
hipertensivi, aflaţi sub tratament cu diverse medicamente antihipertensive.
În ultima vreme medicaţia hipertensiunii arteriale esenţiale s-a diversificat mult. Între
grupele de medicamente utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale sunt mult utilizate
şi în continuă extindere şi diversificare grupa blocantelor canalelor de calciu (Nifedipina,
Felodipina, Isradipina, Amlodipina, Lacidipina, Verapamil, Diltiazem) şi grupa beta blocantelor
adrenergice (Oxprenolol, Alprenolol, Acebutolol Propranolol, Bisoprolol, Labetalol, Pindolol,
Penbutolol, Celiprolol, Carteolol, Bopindolol, Atenolol, Metoprolol, Betaxolol, Esmolol, Sotalol,
Talinolol etc) [Stroescu, 1998].
Odată cu creşterea numărului de medicamente administrate bolnavilor cu hipertensiune
arterială creşte şi numărul interacţiunilor medicamentoase de tip farmacocinetic sau
farmacodinamic.
51
Cercetarea a avut drept scop evaluarea influenţei unor medicamente antihipertensive cum
sunt atenolol-ul (din cadrul antagoniştilor selectivi ai receptorilor beta-1 adrenergici), respectiv
nifedipina (din categoria blocantelor canalelor de calciu) asupra acţiunii anestezice locale a
lidocainei administrată prin injecţie în cadrul anesteziei la spina Spix în vederea efectuării unor
intervenţii în sfera orală, la subiecţii umani hipertensivi aflaţi sub monoterapie cu unul din
medicamentele menţionate.
Pacienţi şi metodă
Cercetarea întreprinsă a fost realizată în Ambulatorul Policlinicii Stomatologice Universitare
nr.1 Iaşi şi în cadrul Clinicii de Chirurgie Orală şi Maxilo-Facială din cadrul Spitalului Clinic
Universitar „Sf.Spiridon” Iaşi.
Studiul fost efectuat pe un număr de 64 pacienţi adulţi cu diagnosticul de hipertensiune
arterială esenţială, diagnostic stabilit de către medicii cardiologi, în ambulatorul Policlinic al
Spitalului Clinic „Sf. Spiridon” Iaşi.
Anterior începerii studiului a fost obţinut consimţământul scris al pacientului, studiul fiind
aprobat de Comisia de Etică a spitalului.
Motivele prezentării pacienţilor în serviciile stomatologice sus menţionate au fost
reprezentate fie de durere, fie de tulburări funcţionale (masticatorii, fizionomice, fonetice).
Pacienţii, distribuiţi uniform pe vârstă şi sex, au fost repartizaţi în 3 loturi astfel:
- lot martor – 21 pacienţi diagnosticaţi cu hipertensiune arterială esenţială cărora li s-a
recomandat numai regim igieno-dietetic;
- lot tratat cu atenolol - 21 pacienţi diagnosticaţi cu hipertensiune arterială esenţială cărora li
s-a recomandat regim igieno-dietetic şi tratament cu atenolol (50 mg x 2/zi);
- lot tratat cu nifedipină - 22 pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială cărora li s-a
recomandat regim igieno-dietetic şi tratament cu nifedipină (10 mg x 3/zi).
Deoarece printre factorii se risc în apariţia hipertensiunii arteriale se regăseşte şi
excesul ponderal, cele 3 loturi de pacienţi au fost divizate, fiecare, în funcţie de valoarea indicelui
ponderal (IP), în câte 2 subgrupuri după cum urmează:
lotul martor a fost împărţit în 2 subgrupuri astfel:
- martor, normoponderal – 12 pacienţi cu valoarea indicelui ponderal cuprinsă între 19-25;
52
- martor, supraponderal – 9 pacienţi cu valoarea indicelui ponderal cuprinsă în intervalul
aflat peste valoarea 25, dar sub valoarea 30;
lotul tratat cu atenolol a fost divizat în 2 subgrupuri astfel:
- tratat cu atenolol, normoponderal – 11 pacienţi cu valoarea indicelui ponderal cuprinsă
între 19-25;
- tratat cu atenolol, supraponderal – 10 pacienţi cu valoarea indicelui ponderal cuprinsă între
25 – 30;
lotul tratat cu nifedipină a fost divizat în 2 subgrupuri astfel:
- tratat cu nifedipină, normoponderal – 10 pacienţi cu valoarea indicelui ponderal cuprinsă
între 19-25;
- tratat cu nifedipină, supraponderal – 12 pacienţi cu valoarea indicelui ponderal cuprinsă
între 25 – 30.
În vederea efectuării de intervenţii stomatologice, medicii cardiologi au recomandat
ca pacienţii aflaţi sub monoterapie fie cu atenolol, fie cu nifedipină, să-şi administreze medicaţia
înaintea efectuării manoperei programate.
În cazul pacienţilor hipertensivi aflaţi sub monoterapie cu atenolol, s-a administrat o
doză de 50 mg din acest medicament beta blocant adrenergic cu 3 ore înainte de efectuarea
intervenţiei stomatologice programate. De asemenea, în cazul pacienţilor hipertensivi aflaţi sub
monoterapie cu nifedipină, s-a administrat o doză de 10 mg din acest medicament blocant al
canalelor de calciu, cu 3 ore anterior efectuării manoperei stomatologice programate.
Momentul administrării lidocainei a fost ales la 3 ore distanţă de la administrarea
atenolol-ului/ nifedipinei deoarece la acest moment se ating concentraţiile plasmatice maxime de
atenolol/ nifedipină [Mehvar şi colab, 2001; Abernethy şi colab, 1999].
În vederea efectuării unor manopere terapeutice stomatologice (chirurgicale - extracţii de
unităţi dentare; protetice - preparări de substructuri organice, viitoare elemente de agregare în cadrul
unor construcţii gnatoprotetice conjuncte; endodontice - extirpări vitale) asupra unităţilor odontoparodontale din zonele laterale ale arcadei mandibulare, tuturor pacienţilor incluşi în studiu li s-a
efectuat anestezie la spina Spix, utilizând o cantitate 1,5 mg/kg corp xilină 2% (Xilină® 2%Sicomed).
Studierea posibilelor influenţe ale medicaţiei antihipertensive asupra intensităţii
acţiunii anestezice a lidocainei a fost realizată prin evaluarea intensităţii durerii din momentul
efectuării anesteziei.
Din arealul de scale pentru aprecierea intensităţii durerii existente în literatura de
specialitate am optat pentru scalele VAS (Visual Analogue Scale) şi NRS (Numerical Rating Scale),
utilizate de diverşi autori [Bijur şi colab., 2001; Bijur şi colab, 2003; Smith şi colab, 1997].Scalele
53
menţionate au fost validate de către Bijour şi colab. în anul 2003. Berthier şi colab, 1998 au raportat
că aceste scale pot fi aplicate atât pentru evaluarea intensităţii durerii de origine traumatică cât şi a
celei netraumatice.
În prezent, ambele scale au o largă aplicabilitate în multe dintre domeniile practicii
medicale printre care şi domeniul medicinii dentare şi chirurgiei oro-maxilo-faciale.
În cadrul scalei numerice NRS (Numerical Rating Scale) pacientul este invitat să
acorde o notă (număr) între 0-10. Astfel, se pot distinge următoarele situaţii: 0-nu există durere; 1-2
- durere uşoară; 3-4 - durere moderată; 5-6 - durere severă; 7-8 - durere foarte severă; 9-10 -cea
mai puternică durere posibilă (durere insuportabilă).
În fig.1 este reprezentată schematic scala numerică de durere NRS (Numerical
Rating Scale) utilizată în cadrul cercetării întreprinse.
0
1
Făr
ă
2
Durer
e
3
4
5
Durer
e moderată
6
Durer
e
7
8
Durer
e
9
10
Durer
e
insuportabilă
Fig.1. Scala NRS de apreciere a intensităţii durerii
În scala VAS (Visual Analogue Scale) de apreciere a intensităţii durerii, pacientul
este invitat să marcheze pe o linie orizontală divizată în cm (0-10 cm) punctul corespunzător
intensităţii durerii pe care o prezintă la un moment dat. Punctul 0 cm se află plasat în partea stângă a
scalei şi semnifică absenţa oricărei dureri, iar punctul situat în dreapta (10 cm) corespunde celei mai
puternice dureri posibile. În cadrul cercetării personale, am utilizat scala VAS cu diviziuni în
milimetri [Smith, 1997], similară scalei utilizate de Bijur, dar care prezenta diviziunile exprimate în
centimetri.
În paralel cu completarea de către pacienţi a scalelor amintite, în mod similar, a fost
realizată şi de către medic o evaluare şi notare a intensităţii durerii semnalată de fiecare subiect în
parte. Aprecierea durerii de către medic s-a realizat după exercitarea unei presiuni uşoare, cu
ajutorul braţelor unei pense dentare (ţinute închise), la nivelul versantului lingual al gingiei
marginale libere din dreptul molarului prim mandibular sau la nivelul versantului lingual al
procesului alveolar în condiţiile instalării edentaţiei la nivelul amintit. Presiunea a fost efectuată la
fiecare pacient, de fiecare dată în acelaşi loc şi a fost realizată până la apariţia aspectului palid al
mucoasei gingivale de la nivelul menţionat .
54
Evaluarea durerii a fost realizată, atât de către pacient cât şi de către medic, pe o
perioadă de 60 minute, la aceleaşi momente (0 min – înainte de administrarea lidocainei; 5 min, 10
min; 20 min; 30 min; 60 min) care au corespuns recoltării de probe de sânge. Am urmărit existenţa/
nu a unor eventuale corelaţii între concentraţiile plasmatice medii ale anestezicului local şi valorile
durerii evaluate, succesiv, prin cele două scale menţionate.
Rezultate
În urma aplicării consecutive a scalelor VAS şi NRS la subiecţii hipertensivi
normoponderali aflaţi/nu sub tratament antihipertensiv (cu atenolol/nifedipină în monoterapie) s-a
constatat că sensibilitatea dureroasă este direct proporţională cu evoluţia profunzimii anesteziei în
timp (fig.2, fig.3, fig.4, fig.5).
Acelaşi rezultat s-a obţinut şi în cazul subiecţilor hipertensivi supraponderali aflaţi/nu
sub tratament antihipertensiv (cu atenolol/nifedipină în monoterapie) (fig.6, fig.7, fig.8, fig.9).
Între evaluările durerii realizate fie de către medic, fie de către pacient, nu s-au
constatat diferenţe semnificative statistic (p>0.05, ANOVA).
Au fost calculaţi coeficienţii de corelaţie între concentraţia plasmatică a lidocainei şi
intensitatea durerii atât în cazul subiecţilor hipertensivi normoponderali cât şi în cazul celor
supraponderali cu HTA. Rezultatele obţinute arată existenţa unei corelaţii inverse foarte bune între
concentraţia plasmatică a lidocainei şi intensitatea durerii.
Fig.2. Metoda VAS de evaluare a intensităţii durerii - Reprezentare grafică comparativă (pacient-medic) a
valorilor durerii la subiecţii hipertensivi normoponderali aparţinând celor două loturi (lot martor şi lot tratat cu
atenolol)
55
Fig.3. Metoda NRS de evaluare a intensităţii durerii - Reprezentare grafică comparativă (pacient-medic) a
atenolol)
nifedipină)
nifedipină)
56
valorilor durerii la subiecţii hipertensivi supraponderali aparţinând celor două loturi (lot martor şi lot tratat cu atenolol)
Fig.7. Metoda NRS de evaluare a intensităţii durerii - Reprezentare grafică comparativă (pacient-medic)a
valorilor durerii la subiecţii hipertensivi supraponderali aparţinând celor două loturi (lot martor şi lot tratat cu atenolol)
valorilor durerii la subiecţii hipertensivi supraponderali aparţinând celor două loturi (lot martor şi lot tratat cu
nifedipină)
57
valorilor durerii la subiecţii hipertensivi supraponderali aparţinând celor două loturi (lot martor şi lot tratat cu
nifedipină)
Coeficienţii de corelaţie între concentraţia plasmatică a lidocainei şi intensitatea durerii
calculaţi sunt prezentaţi în tabelul 1 pentru subiecţii hipertensivi normoponderali şi în tabelul 2
pentru subiecţii hipertensivi supraponderali.
Tabelul 1. Coeficienţii de corelaţie între concentraţia plasmatică a lidocainei şi intensitatea durerii pentru
subiecţii hipertensivi normoponderali
SUBIECŢII HIPERTENSIVI NORMOPONDERALI DIN
LOTUL MARTOR
Scala VAS
Scala NRS
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de către
către pacient
către medic
către pacient
medic
* Coeficientul de
- 0.970
- 0.914
- 0.975
- 0.927
corelaţie
LOTUL TRATAT CU ATENOLOL
Scala VAS
Scala NRS
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de către
către pacient
către medic
către pacient
medic
* Coeficientul de
- 0.968
- 0.976
- 0.959
- 0.969
corelaţie
LOTUL TRATAT CU NIFEDIPIN
Scala VAS
Scala NRS
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de către
către pacient
către medic
către pacient
medic
* Coeficientul de
- 0.962
- 0.989
- 0.953
- 0.976
corelaţie
58
*Coeficientul de corelaţie - coeficient stabilit între concentraţia plasmatică a lidocainei şi
intensitatea durerii
Tabelul 2. Coeficienţii de corelaţie între concentraţia plasmatică a lidocainei şi intensitatea durerii pentru
subiecţii hipertensivi supraponderali
* Coeficientul
de corelaţie
* Coeficientul
de corelaţie
* Coeficientul
de corelaţie
SUBIECŢII HIPERTENSIVI SUPRAPONDERALI DIN
LOTUL MARTOR
Scala VAS
Scala NRS
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de către medic
către pacient
către medic
către pacient
- 0.904
- 0.923
- 0.897
- 0.904
LOTUL TRATAT CU ATENOLOL
Scala VAS
Scala NRS
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de
către pacient
către medic
către pacient
- 0.928
- 0.926
- 0.931
- 0.912
LOTUL TRATAT CU NIFEDIPIN
Scala VAS
Scala NRS
Evaluare de
Evaluare de
Evaluare de
către pacient
către medic
către pacient
- 0.896
- 0.921
- 0.891
- 0.918
* Coeficientul de corelaţie - coeficient stabilit între concentraţia plasmatică a lidocainei şi
intensitatea durerii
Discuţii
În cercetarea întreprinsă evaluarea acţiunii anestezice locale a lidocainei a fost
realizată utilizând două scale de durere diferite: VAS şi NRS.
Utilizarea a două scale diferite de durere, concomitent la acelaşi pacient, a arătat că,
sub raportul modului în care pacientul îşi evaluează intensitatea durerii, există o certă reducere a
senzaţiei dureroase atunci când, înaintea lidocainei, pacientul hipertensiv a primit atenolol sau
nifedipină.
59
În plus, am încercat să determinăm dacă există o corelaţie între intensitatea durerii şi
concentraţiile plasmatice ale lidocainei în condiţiile administrării acesteia la pacienţi hipertensivi
aflaţi/nu sub un tratament antihipertensiv.
Au fost calculaţi coeficienţii de corelaţie care au indicat valori constante, situate
între - 0.9 şi -1, ceea ce înseamnă o corelaţie inversă foarte bună în condiţiile în care valoarea -1
semnifică un coeficient de corelaţie inversă perfectă. Deci, datele obţinute arată că există o corelaţie
inversă foarte bună între concentraţia plasmatică a lidocainei şi intensitatea durerii.
Considerăm că datele obţinute reflectă realitatea deoarece între cele două scale de
durere aplicate nu există în nici un caz diferenţe semnificative statistic.
Faptul observat este acela că atenolol-ul administrat în doze terapeutice înaintea
anesteziei locale cu lidocaină creşte semnificativ concentraţia plasmatică a lidocainei, dar şi reduce
semnificativ intensitatea durerii.
Datele noastre sunt în concordanţă cu cele ale lui Smith şi colab., 2001, care arată că
1-4 dihidropiridinele (nifedipina, nicardipina), blocând unele canale de Ca2+ cresc durata de
acţiune şi potenţa anesteziei date de bupivacaină. Spre deosebire de autorii sus menţionaţi care
consideră că este vorba numai de o interacţiune de tip farmacodinamic şi consideră că efectul se
datorează interferării mecanismului de producere a potenţialelor de acţiune prin reducerea intrării
Ca2+ prin canalele de tip L în nervii periferici, noi observăm că se poate stabili şi o corelaţie de tip
farmacocinetic între creşterea concentraţiei plasmatice a lidocainei la pacienţii pretrataţi cu
nifedipină şi diminuarea durerii.
Referitor la efectul net al atenolol-ului de reducere a durerii şi de creştere a efectului
anestezic local al lidocainei, considerăm că şi el se produce cert prin mecanism farmacocinetic
remarcat de studiul nostru şi care arată o bună corelaţie între creşterea concentraţiei plasmatice a
lidocainei şi scăderea intensităţii durerii, cât şi prin posibil mecanism legat de inhibarea de către
beta-blocante a eliberării locale la nivel dentar a unor neuropeptide cum este CGRP din neuroni
capsaicin –senzitivi (sensibili la capsaicină) [Bowles şi colab., 2003 ].
Posibilitatea unui dublu mecanism prin care nifedipina să crească intensitatea
anesteziei locale este susţinută şi de datele lui Gover şi colab., 2003. Aceşti autori arată că în fibrele
nervoase senzitive periferice Ca2+ joacă un rol esenţial pentru semnalizarea intracelulară.
Stimularea electrică ca şi stimulii dureroşi, chimici cresc intrarea intracelulară a
Ca2+ şi cresc concentraţia intracitoplasmatică a calciului. Acelaşi efect îl are şi un agent nociceptiv
cunoscut, aşa cum este capsaicina. În concentraţii suficient de mari, nifedipina ar putea reduce
această intrare a calciului în fibra musculară (concentraţii mici de nifedipină nu reuşesc să blocheze
intrarea Ca2+ stimulată de capsaicină).
Posibilitatea unei acţiuni sinergice a lidocainei şi nifedipinei asupra terminaţiilor
nervoase libere periferice este susţinută şi de lucrările lui Merenstein şi Rosenbaum, 2003 care au
obţinut rezultate favorabile (reducerea accentuată a durerii) prin aplicarea locală concomitentă a
unei asociaţii medicamentoase între nifedipină şi lidocaină.
60
Concluzii
Studierea intensităţii anesteziei locale la pacienţii ce necesitau tratamente stomatologice prin
aplicarea a două scale de durere VAS şi NRS a arătat că atenolol-ul creşte cert calitatea anesteziei .
Efectul nifedipinei este asemănător cu cel constatat la atenolol.
Studiul corelaţiilor de tip farmacocinetic-farmacodinamic între valorile concentraţiilor
plasmatice ale lidocainei şi intensitatea anesteziei au condus la stabilirea unor foarte bune corelaţii
de tip invers, demonstrate prin valori ale coeficienţilor de corelaţie între -0.89 şi -0.98.
Sub aspect practic se poate considera că administrarea anesteziei locale cu lidocaină la
pacienţii hipertensivi care au primit terapie cu atenolol sau cu nifedipină se poate face în condiţii de
siguranţă pentru doza de 1,5 mg/kg corp pentru pacient, asocierea fiind chiar benefică la pacienţii
hipertensivi normoponderali pretrataţi cu atenolol, la care anestezia se instalează mult mai rapid.
Bibliografie
Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med 1999;
341:1447-1457.
Berthier F, Potel G, Leconte P, Touze MD, Baron D. Comparative study of methods of
measuring acute pain intensity in an ED. Am J Emerg Med 1998; 16: 132-136.
Bijur PE, Latimer CT, Gallagher EJ. Validation of a Verbally Administrated Numerical
Rating Scale of Acute Pain for Use in the Emergency Department. Acad Emerg Med 2003; 10(4):
390-392.
Bijur PE, Silver W, Gallagher EJ. Reliability of the visual analog scale for measurement of
acute pain. Acad Emerg Med 2001; 8:1153-1157.
Bowles WR, Flores CM, Jackson AL, Hargraves KM. Beta-Adrenoceptor regulation of
CGRP release from capsaicin-sensitive neurons. J Dent Res 2003; 82: 308-311.
Gover TD, Kao JP, Weinreich D. Calciu Signaling in single peripheral sensory nerve
terminals . J Neurosci 2003; 23: 4793-4797
61
Mehvar R, Brocks DR. Stereospecific pharmacokinetics and pharmacodynamics of betaadrenergic blockers in humans. J Pharm Sci 2001 May-Aug; 4(2): 185-200.
Merenstein D, Rosenbaum D. Is topical nifedipine effective for chronic anal fisure. J Farm
Proct 2003, 52:190-192.
Smith GA, Strausbaugh SD, Harbeck-Weber C, Cohen DM, Shields BJ, Powers JD. New
Non-Cocaine-Containing Topical Anesthetics Compared With Tetracaine-Adrenaline-Cocaine
During Repair of Lacerations. Pediatrics 1997 November, 100 (5): 825-830.
Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ediţia a VI-a. Bucureşti: Ed
Medicală 1998, 367-446.
62
Corelații clinico-epidemiologice ale
hipertensiunii arteriale la pacientul cu
poliartrită reumatoidă
Maria Magdalena Leon1, Roxana Cobzaru2, Elena Cojocaru3, Florin Mitu1
Universitatea de Medicină şi Farmacie ˝Gr. T. Popa˝ Iaşi
1 Disciplina de Semiologie Medicală
2 Disciplina de Parazitologie
3 Disciplina de Histologie
Abstract.
OBIECTIVE: Poliartrita reumatoidă (PAR) este o boală inflamatorie sistemică cronică, cu etilogie
necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropatie cu evoluţie deformantă şi
distructivă, dar şi asociată cu creşterea riscului apariţiei şi evoluţiei bolilor cardiovasculare. Studiile
au arătat că influenţa factorilor de risc coronarieni contribuie la prevenirea evenimentelor
cardiovasculare din cadrul poliartritei reumatoide. Deci, poliartrita reumatoidă este în relaţie directă
cu factorii de risc cardiovasculari şi inflamaţia. MATERIAL ŞI METODE. În cadrul studiul
retrospectiv efectuat în Secţia de Recuperare Cardiovasculară a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi,
în perioada 01.06.2010-31.12.2011, a fost evaluată prevalenţa factorilor de risc tradiţionali şi relaţia
dintre PAR şi bolile cardiovasculare. REZULTATE ŞI DISCUŢII. În cadrul studiului au fost înrolaţi
174 de pacienţi din care 79% femei, 21% bărbaţi (diferenţă statistic semnificativă, p<0.05), din
mediul rural (37%) sau urban (63%) (p<0.05) care au îndeplinit criteriile de includere în studiu.
61% dintre pacienţi erau diagnosticaţi cu HTA, 53% cu sindrom dislipidemic, 51% cu obezitate şi
29% erau diabetici. Se constată o diferenţă statistic semnificativă între pacienţii diabetici şi celelalte
comorbidităţi, diferenţă ce nu se regăsesc în cadrul bolilor menţionate (HTA, obezitate, sindrom
dislipidemic) De asemenea, fumatul a fost considerat ca factor de risc, 43% având statusul de
fumător. CONCLUZII. Factorii de risc cardiovasculari au o prevalenţă importantă în cadrul
evoluţiei şi tratamentului poliartritei reumatoide. Hipertensiunea este cea mai frecventă afecţiune,
iar fumatul este cel mai frecvent factor de risc incriminat. Frecvenţa mai mare a poliartritei
reumatoide la femei ridică şi suspiciunea implicării factorilor endocrini în geneza bolii.
Cuvinte cheie: poliartrita reumatoidă, boli cardiovasculare, diabet, obezitate, sindrom dislipidemic,
fumat.
63
INTRODUCERE
Bolile cardiovasculare rămân principalele cauze de morbiditate şi mortalitate la pacienţii cu
boli reumatismale şi inflamatorii cronice, deci şi în poliartrita reumatoidă. Poliartrita reumatoidă
este o boala inflamatorie sistemica cronica, cu etilogie necunoscuta si patogenie autoimuna,
caracterizata printr-o artropatie cu evolutie deformanta si distructiva, dar si manifestari sistemice
multiple ce afectează 0.2-2% din populaţia cu vârsta cuprinsă între 30-50 de ani. În apariţia bolii
sunt implicaţi numeroşi factori: de mediu (fumatul), genetici (gena HLA DR 4), hormonali,
biologici, metabolici, geografici, ocupaţionali – toţi acesti factori influenţează manifestările bolii,
dar nu şi frecvenţa ei. Ca şi în cazul altor boli cronice, etiologia este probabil multifactorială. Din
păcate, în ultima perioadă se observă o creştere a incidenţei bolii şi totodată o relaţie tot mai
puternică cu bolile cardiovasculare (1, 2).
Ateroscleroza se întâlneşte precoce în poliartrită reumatoidă şi se pare că este în relaţie
directă cu severitatea bolii şi manifestările extraarticulare ale acesteia (3). Unii cercetători au
sugerat că prevalenţa crescută a bolilor coronariene la pacienţii cu poliartrită reumatoidă poate fi,
cel puţin în parte, atribuită inflamaţiei cronice din cadrul bolii de bază.
Dintre factorii inflamatori dovediţi, direct implicaţi în apariţia şi evoluţia procesului
aterosclerotic menţionăm citokinele, respectiv proteina C reactivă. Citokinele inflamatorii modifică
profilul lipoproteinelor, scad sensibilitatea la insulină, ceea ce se corelează cu apariţia
aterosclerozei subclinice. De asemenea, s-a dovedit că o creştere a rezistenţei la insulină se asociază
cu niveluri crescute de proteină C reactivă.
OBIECTIV
Determinarea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă a prevalenţei factorilor de risc
cardiovasculari tradiţionali şi relaţia existentă.
MATERIAL ŞI METODE
Studiul a inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi hiperuricemie internaţi în clinica de
recuperare cardiovasculară, a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi, în perioada 01.06.2010 –
31.12.2011.
S-au notat, pentru fiecare pacient, caracteristicile bolii reumatice, asocierea cu boala
cardiovasculară, factorii tradiţionali de risc cardiovascular, valorile CRP-ului şi ale acidului uric.
TABELUL 1. Factorii tradiţionali de risc cardiovascular
Hipertensiunea arterială Valori tensionale egale sau superioare celei de 140/90 mmHg la cel puţin
două măsurători în condiţii bazale şi/sau tratament hipotensor
Dislipidemia
Colesterol total egal sau peste 200 mg/dl şi/sau
LDL-colesterol egal sau peste 115 mg/dl
Fumatul
În prezent sau în antecedente, minimum 5 ţigarete zilnic
Obezitatea
Indice de masă corporală egal sau peste 30 kg/m2
Diabet zaharat
Glicemia à jeun repetată egală sau peste 126 mg/dl şi/sau tratament
antidiabetic
Diagnosticul de poliartrită reumatoidă a fost stabilit de medicul specialist reumatolog
conform criteriilor ACR (Colegiul American de Reumatologie), pe baza semnelor clinice, biologice,
histologice şi/sau radiologice. În cadrul studiului au fost incluşi pacienţi care avea diagnosticul
pozitiv de poliartritei reumatoide de minim 10 ani, seropozitivitate la factor reumatoid sau anticorpi
64
antipeptid citrulinat şi manifestări extraarticulare precum noduli reumatoizi, vasculită, pericardită,
sindrom Felty, neuropatie, afectare pulmonară, oculară sau renală (4).
TABELUL 2. Caracteristici ale artritei reumatoide care conferă risc cardiovascular crescut
Boala reumatică mai veche de 10 ani
Seropozitivitate (factor reumatoid sau anticorpi anti peptid ciclic citrulinat)
Manifestări extraarticulare: noduli reumatoizi, vasculită, pericardită, sindrom Felty, neuropatie,
afectare pulmonară, oculară sau renală
REZULTATE ŞI CONCLUZII
În cadrul studiului nostru se constată o incidenţă crescută a factorilor de risc implicaţi în
evoluţia poliartritei reumatoide, cu impact negativ asupra bolilor cardiovasculare. De asemenea,
prevalenţa factorilor de risc la pacienţii cu poliartrită reumatoidă a fost în general comparabilă cu
cea raportată de studiul SEPHAR România pentru populaţia generală, cu excepţia obezităţii,
diabetului zaharat şi a fumatului (mai frecvente). Se constată o diferenţă statistic semnificativă între
rezultatele obţinute în cadrul studiului Sephar şi studiului nostru pentru obezitate (p=0.0003), diabet
zaharat (p=0.002) şi fumat (p=0.01).
FIGURA 1. Prevalenţa factorilor de risc cardiovascular
HTA = hipertensiune arterială; DLP = dislipidemie; Ob=obezitate; DZ = diabet zaharat
Prevalenţa factorilor de risc cardiovascular în populaţia generală este cea din studiul SEPHAR
Sexul feminin este un factor de risc dovedit (79% din numărul total al pacienţilor, deci o
diferenţă statistic semnificativă, p=0.005), iar rezultatele noastre sunt în accord cu cele din
literatură. Această incidenţă poate fi explicată prin acţiunea hormonilor sexuali, dar nu sunt date
confirmate. Creşterea acestor factori de risc faţă de populaţia general poate fi pusă şi pe seama
lotului de pacienţi luaţi în studiu, vârstă mediue despre care se ştie că au procent mai mare de
obezitate şi DZ. Implicarea hormonilor sexuali feminini este dovedită şi de faptul că sarcina, pe
toată perioda sa este un factor de risc şi influenţează negative evoluţia poliartritei reumatoide (5, 6).
65
FIGURA 2. Repartiţia pe sexe a poliartritei reumatoide
Tabagismul este un alt factor de risc important în cadrul poliartritei reumatoide. În studiul
nostru s-a constatat că 63% erau fumători sau foşti fumători, iar perioada în care se regăsea acest
status era în relaţie directă cu simptomele bolii. Astfel, cu cât perioada de fumător era mai mare, cu
atât simptomatologia pacientului era mai severă (diferenţă statistic semnificativă, p<0.05) (7, 8, 9).
Obezitatea este un alt factor de risc cunoscut în literatură a influenţa apariţia (creşte uşor
riscul) şi evoluţia (factor agravant) poliartritei reumatoide. Şi în studiul nostru, procentul pacienţilor
obezi este de 31% (10, 11).
Mediul de provenienţă al pacienţilor, urban (63%) influenţează boala reumatoidă, posibil
prin acţiune asupra celorlalţi factori precum obezitatea, diabetul, tabagismul, etc. Se ştie că numărul
obezilor este mai mare în mediul urban datorită obiceiurilor alimentare, poluării, stresului şi că s-a
dovedit o agregare familială a acestei patologii. Tabagismul este şi el mai frecvent în mediul urban,
posibil pe baza dezvoltării socio-economice mai importante, a accesului facil la acest drog şi puterii
materiale superioare (12, 13).
FIGURA 3. Repartiţia pe medii de provenienţă a poliartritei reumatoide
Studiul multicentric EURIKA asupra populaţiei europene de peste 50 de ani, fără boală
cardiovasculară manifestă, dar cu cel puţin un factor de risc, a raportat un procent al pacienţilor
hipertensivi comparativ cu cel din studiul SEPHAR România pentru pacienţii de peste 60 de ani
(58%) şi inferior celei identificate în studiul nostru la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (61%), dar
diferenţa este nesemnificativă statistic (14).
66
FIGURA 4. Repartiţia pe grade de hipertensiune a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă
Sindromul dislipidemic este un alt factor de risc constatat în cadrul studiului nostru. Motivul
procentului ridicat de pacienţi cu dislipidemii (53%) poate fi datorat medicului, care îşi centrează
atenţia mai ales pe poliartrită şi totodată pacientului la care se constată, datorită polipragmaziei,
cumularea efectelor adverse ale medicamentelor şi de aici dorinţa de a înlătura cât mai multe
droguri din schema sa. Totodată trebuie menţionat că statinele prezintă efecte adverse de tipul
mialgiilor, ceea ce face ca pacientul cu poliartrită reumatoidă să înlăture medicaţia. Numărul
pacienţilor dislipidemici din studiul nostru este comparabil cu cel al pacienţilor înscrişi în studiul
SEPHAR (56 vs 53). Nu există diferenţă statistic semnificativă. (15, 16, 17).
Controlul factorilor tradiţionali de risc coronarieni contribuie la prevenirea evenimentelor
cardiovasculare. Măsurile de prevenţie cardiovasculară, deşi clar stabilite de ghidurile de practică
medicală, sunt aplicate insuficient atât la nivelul populaţiei generale, cât şi în rândul pacienţilor
afectaţi de poliartrită reumatoidă.
67
BIBLIOGRAFIE
1. Gabriel S.E. – Why do persons with rheumatoid arthritis still die prematurely? Ann Rheum Dis
2008; 67: iii30-iii34
2. Wållberg-Jonsson S., Johansson H., Ohman M.L. et. al. – Extent of infl ammation predicts
cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective
cohort study from disease onset. J Rheumatol. 1999; 26:2562-71
3. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. – European guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society
of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J
Cardiovasc Prev Rehabil. 2007; 14:E1-40.
4. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D. – EULAR evidence-based recommendations for
cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of infl
ammatory arthritis. Ann Rheu Dis 2010; 69(2):325-31
5. Kotseva K., Wood D., De Backer G. et al. EUROASPIRE III – Management of cardiovascular
risk factors in asymptomatic high-risk patients in general practice: cross-sectional survey in 12
European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010;17:530-40
6. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., et al – The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classifi cation of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31:315–24
7. Kremers H.M., Bidaut-Russell M., Scott C.G. et al – Preventive medical services among patients
with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003; 30:1940-7
8. Toms T.E., Panoulas V.F., Douglas K.M. et al. – Statin use in rheumatoid arthritis in relation to
actual cardiovascular risk: evidence for substantial undertreatment of lipid-associated
cardiovascular risk? Ann Rheum Dis 2010; 69:683-8
9. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., et al. – The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classifi cation of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31:315–24
10. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. – Reappraisal of European guidelines on
hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press.
2009; 18:308-47
11. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. – On behalf of the SCORE project group
Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European
Heart Journal 2003; 24:987–1003
12. Dorobanţu M., Bădilă E., Darabont R. – Studiul SEPHAR-Studiu de prevalenţă a hipertensiunii
arteriale şi evaluare a riscului cardiovascular în România. Rev Rom Cardiol 2006; 21:179-89
13. Banegas J.R., Lopez-Garcia E., Dallongeville J. et al. – Achievement of treatment goals for
primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe: the EURIKA study.
Eur Heart J 2011 apr 15 (Epub ahead of print)
14. De Vera M.A., Choi H., Abrahamowicz M. et al. – Statin discontinuation and risk of acute
myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann
Rheum Dis 2011; 70:1020-4
15. De Matos Soeiro A, Haddad M, Feres de Almeida MC, D Ruppert A, V Serrano Jr C.
Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease: What is known about this relationship and what
can currently be done for affected patients? Rev Port Cardiol. 2012 Jan 25
16. Scott IC, Ibrahim F, Johnson D, Scott DL, Kingsley GH. Current limitations in the management
of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2012 Feb 3
17. Chung CP, Giles JT, Petri M, Szklo M. et al. Prevalence of traditional modifiable cardiovascular
risk factors in patients with rheumatoid arthritis: comparison with control subjects from the multiethnic study of atherosclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2012 Feb;41(4):535-44.
68
Impactul toxoplasmei Gondii asupra
metabolismului dopaminergic
Roxana-Gabriela Cobzaru1, Maria Leon2, Mariana Luca1
Universitatea de Medicină şi Farmacie ˝Gr. T. Popa˝ Iaşi
1 Disciplina de Parazitologie
2 Disciplina de Semiologie Medicală
REZUMAT
Toxoplasma gondii este un parazit foarte răspândit care modifică comportamentul gazdei
sale. La rozătoarele infectate, schimbările comportamentale cresc probabilitatea ca parazitul să fie
transmis înapoi la gazda sa definitivă, la pisică; acest pas fiind unul esențial în completarea ciclului
său de viață.
Mecanismul responsabil de schimbările comportamentale este necunoscut încă, dar unele
articole publicate încearcă să explice cum acest parazit alterează traducerea semnalului prin
neurotransmițători: perturbarea schimbărilor comportamentale induse de parazit cu ajutorul
medicației utilizate pentru a trata unele boli psihice (antagoniști specifici ai dopaminei) precum și
identificarea unei tirozin-hidroxilaze codificată de genomul parazitului.
Infecția celulelor dopaminergice a mamiferelor cu T. gondii a crescut nivelul K+ indus de
descărcarea repetată a dopaminei, cu o directă legătură între numărul de celule infectate și
cantitatea de dopamină eliberată. Imunocolorarea cu anticorpi specifici pentru dopamină a unor
secțiuni de creier la șoareci infectați, arată o colorare intensă pentru paraziții închistați. Pe baza
acestor analize se observă că T. gondii determină o creștere semnnificativă a metabolismului
dopaminei în celulele nervoase.
Tirozin-hidroxilaza, enzima ratei de limitare pentru sinteza dopaminei, a fost de asemeni
găsită în țesutul intracelular al chistului din țesutul nervos, cu ajutorul unor anticorpi specifici.
69
Aceste observații furnizează un posibil mecanism pentru schimbările comportamentale
induse de parazit. Efectele observate în metabolismul dopaminei pot fi de asemeni relevante pentru
interpretarea schimbărilor psihocomportamentale a oamenilor cu toxoplasmoză (1).
INTRODUCERE
Există o complexă gamă de interacțiuni între agentul patogen și gazda sa, care pot
include și manipularea gazdei în favoarea agentului patogen. Există multe exemple de virusuri,
precum virusul rabiei (2), sau paraziți precum Acanthocephala spp (3) și Toxoplasma gondii (4),
paraziți care influențează comportamentul gazdei pentru a crește eficiența transmiterii. Mult timp
știința a fost intrigată de asocierea între infecția cu T. gondii și modificarea comportamentului
gazdei. Mecanismul de bază responsabil de aceste modificări este necunoscut şi în prezent, dar se
incearcă a se identifica posibile explicații pentru acest fenomen.
Se estimează că un sfert din populaţia Statelelor Unite ale Americii (peste 12 ani) este
pozitivă la infecţia cu T. gondii (Center for Disease Control, USA, 2008). Prevalența în unele zone
poate ajunge până la 95%. Infecția cronică, latentă este caracterizată prin închistarea parazitului în
celulele musculare și nervoase ale gazdei (neuroni și celule gliale), ca urmare a persistenței
infecției acute precum și a seropozitivității pe tot parcursul vieții gazdei (4). Datorită prevalenței
mari în populația umană este necesar a înțelege mai bine efectele parazitului în țesutul nervos.
În timpul infecției cronice, rozătoarele infectate, care reprezintă gazda intermediară cheie
pentru T. gondii prezintă o listă distinctă de schimbări comportamentale specifice (5,7).
Rozătoarele infectate sunt atrase de mirosul emanat de pisică, acest fapt fiind responsabil de
creșterea transmiterii eficiente a parazitului la pisică, gazda sa definitivă, singurul animal care
poate elimina oochistul - parazitul aflat în stadiul care rezistă în mediu. Aceste schimbări
comportamentale ale rozătoarelor infectate ce survin în timpul stadiului cronic al infecției par a fi
strâns legate și specifice mirosului pisicii, nu sunt prezente la alte animale prădătoare și nu au efect
în prezența fricii sau a anxietății (2,8). Mecanismul care stă la baza acestor schimbări
comportamentale rămâne neclar, însă a fost descoperit faptul că medicamente precum antipsihoticele (haloperidol) și calmantele (acidul valproic) pot preveni dezvoltarea acestor shimbări
de comportament (8), în plus un inhibitor al captării dopaminei GBR12909 modifică răspunsurile
comportamentale asociate cu toxoplasmoza latentă la rozătoarelor infectate (9). Recent s-a
identificat activitatea unei enzime cu ajutorul tirozin-hidroxilazei codată în genomul T. gondii (10).
Unele studii au demonstrat că infecția cu T. gondii la oameni poate avea efecte neurologice
severe: s-a făcut legătura între seroprevalența T. gondii și schizofrenie (11). Factorii asociaţi
70
riscului de schizofrenie ce includ infecţia cu T.gondii au fost găsiţi ca fiind mai periculoşi decât
factorii de risc asociaţi cu genele individuale sau cu factorii de mediu (12,13). Schizofrenia
afectează aproximativ 1% din populația adultă și în majoritatea cazurilor este o boală care survine
datorită mai multor factori; studiile farmacologice și genetice sugerează că în schizofrenie sunt
implicate dereglările din metabolismul dopaminei (14,15).
Prin urmare este indicat a se observa dacă metabolismul dopaminei este afectat de către
infecția cu T. gondii, în mod particular bazat pe dovezile demonstrate cu ajutorul unei tirozinhidroxilaze codată de către T. gondii. Metabolismul dopaminei a fost monitorizat in vivo în
creierul şobolanilor infectaţi, în stadiul cronic și monitorizaţi in vivo în timpul infectării celulelor
nervoase (1).
Metodele prin care s-a facut examinarea metabolismului dopaminei au inclus teste de
imunofluorescență și analize imunohostochimice pe secțiuni ale creierului șoarecilor infectați.
REZULTATE
Într-un
studiu recent s-a observant că majorarea conținutului global în dopamină a creierului
șoarecilor infectați cronic cu T. gondii a fost de 14% (7). T. gondii formează chisturi intracelulare în
neuroni, iar fiecare chist conține sute de bradizoiți care pot rămâne in situ în gazdă. Secțiunile de
creier fixate cu formaldehidă a șoarecilor infectați cu T. gondii au fost investigate cu anticorpi ai
dopaminei. Colorarea acestor anticorpi a fost evidentă în celulele infectate (Fig. 1), (6).
Fig.1 (dupa Prandovszky E.)
(A) Dopamina a fost detectată în secțiunile de țesut nervos ale șoarecilor Webster prin colorare
imunohistochimică cu anticorpi anti-dopamină. Chisturile care conțin sute de bradizoiți sunt vizibile ca
structuri circulare maro. Imaginea este una de control, fără anticorpi anti-dopamină.
(B) Localizarea prin imunofluorescență indirectă a secțiunilor de creier colorate cu anticorpi anti-dopamină
(verde), DAPI (albastru), TRITC-lectină (roșu). DAPI identifică celulele nervoase și bradizoiții în cadrul
țesutului chistului în timp ce lectina ajută la colorarea suprafeței chistului.
71
(C) Este o proiecție 3D de reconstrucție a unei serii de imagini a unui chist din interiorul unei secțiuni de
creier colorată cu anticorpi anti-dopamină și lectină. Imaginea de control, necolorată, este cea din dreapta.
Tot în acest studiu s-a observat că localizarea primară a dopaminei a fost în cadrul chistului
ce conținea parazitul vizualizat prin colorare intensă, nu în celula nervoasă gazdă. Colorarea
anticorpilor dopaminei în țesutul chistic a fost punctată. Rotirea imaginii colorate prin întregul țesut
chistic a dezvăluit că cea mai concentrată zonă în anticorpi este la periferie. Concentrația
anticorpilor a fost ridicată de asemeni împotriva conjugării dopaminei cu glutaraldehida la
albumina serică bovină (BSA). Anticorpii au fost de asemenea marcați în neuronii din amigdala și
hipocampus în șoarecii infectați și neinfectați, zone cu o mare concentrare a neuronilor
dopaminergici (1).
Țesutul chistic intracelular a fost identificat pe baza morfologiei sale (pentru
imunohistochimie) și prin marcarea periferiei sale (prin imunofluorescență).
Prezența dopaminei în țesutul chistic conținut de către celulele nervoase a fost confirmată
de către colorarea citochimică. Colorarea cu acid glioxilic, o metodă clasică pentru detecția
celulelor care conțin dopamină, prin reacția prezentă a acidului glioxilic cu dopamina pune în
evidenţă produsul fluorescent rezultat (Fig. 2). Celulele infectate cu chisti au dat o fluorescență în
întregul corp celular (1), (Fig. 2A).
Fig.2 (dupa Prandovszky E.)
(A)Colorarea histochimică a dopaminei prin fluorescență cu acid glioxilic pe secțiuni de creier ale șoarecilor
infectați. Glioxilatul reacționează cu dopamina rezultând un compus fluorescent albastru-alb. Țesutul
chistic rămâne întunecat, asemănător cu nucleul celulelor șoarecilor, posibil datorită densității ridicate a
bradizoiților.
(B)Secțiuni de creier ale șoarecilor infectați au fost colorate cu o colorație indirectă fluorescentă precum cea
din Fig. 1, excepția fiind incubarea anticorpilor primari anti-dopamină în prezența a 50 µg/ml dopamină
(sus) precum și 50 µg/ml serotonină (jos).
De la stânga la dreapta: câmp luminos,fluoresceină un singur canal (verde), fluoresceină și lectin-TRITC
(verde și roșu), apoi ambele canale împreună cu câmpul luminos. Serotonina nu concurează pentru
colorarea dopaminei.
Colorarea parazitului închistat din interiorul nucleilor celulelor și neuronilor este neagră
datorită prezenței cromatinei atât a parazitului cât și a gazdei. Lipsa colorării citosolice în
imaginile imunofluorescente cu anticorpi pentru dopamină este datorată saturației imaginii cu o
72
colorare intensă a chiștilor. Specificitatea anticorpilor primari ai dopaminei a fost confirmată de
către teste de concurență. Colorarea primară a anticorpilor dopaminei a fost realizată inițial în
prezența unei dopamine exogene urmată de colorarea secundară cu anticorpi marcați fluorescent.
Această colorare a fost una eliminatorie, prin pierderea fluorescenței. În contrast, adăugarea
serotoninei exogene (un alt neurotransmițător) nu a întrerupt colorarea cu anticorpi ai dopaminei.
Acest lucru a verificat faptul ca anticorpii dopaminei chiar detectează dopamina. Rămâne totuși
posibil ca acești anticorpi să detecteze și precursorul metabolic al dopaminei, L-DOPA (1).
Pentru a evalua dacă dopamina detectată în țesutul chistic al T. gondii afectează procesul de
neurotransmie a fost determinat efectul infecției cu T. gondii asupra descărcării dopaminei din
celulele nervoase dopaminergice. Celulele PC12 au fost utilizate ca linie de celule pentru folosirea
in vitro ca modele de neuroni dopaminergici.
Celulele dopaminergice PC12 au fost infectate cu parazitul T. gondii incubat în prezența unor
factori care induc diferențierea; conținutul în dopamină a fost descărcat și monitorizat cu ajutorul
HPLC-ED. În condițiile create (pH alcalin și conținut de CO2 scăzut) s-a putut realiza conversia
din tahizoiți la bradizoiți (6).
Dopamina totală din cultura cu celulele infectate PC12 a fost măsurată pentru a determina
dacă această infecție a determinat creșterea cantității de dopamină sintetizată în celulele
dopaminergice. S-a observat că infecția culturii a determinat acumularea unor nivele crescute de
dopamină iar acestea sunt corelate cu rata infecției. Infecția a condus la o creștere de trei ori mai
mare a dopaminei totale față de o mostră de celule neinfectate (1).
Testele de eliberare a dopaminei efectuate pe culturi de celule PC12 infectate au fost
realizate pentru a se stabili efectele infecției asupra semnalizării cu ajutorul dopaminei. Celulele
infectate de T. gondii au fost tratate cu K+ pentru a elibera dopamină în vezicule. Ca rezultat al
unei infecții, eliberarea dopaminei a crescut direct proporțional cu numărul de T. gondii în culturile
infectate . Eliberarea dopaminei din celulele infectate a fost cu 350% mai mare decât în celulele
neinfectate. Normalizarea ratei infecției pentru o creștere continuă a eliberării dopaminei a fost
relativă pentru celulele PC12 neinfectate (1).
CONCLUZIE
O creștere a conținutului în dopamină cât și o creștere în eliberarea sa a fost răspunsul unei
infecții cu T. gondii în celulele nervoase. Creșterea eliberării dopaminei observată în acest studiu,
în celulele infectate este posibil a fi subestimată, deoarece cultura parazitului conține puțini
bradizoiți pe vacuolă față de țesutul nervos care conține sute de bradizoiți (1).
73
BIBLIOGRAFIE
1.Emese Prandovszky, Elizabeth Gaskell, Heather Martin, J. P. Dubey,Joanne P. (2011) Webster and
Glenn A. McConkey. The Neurotropic Parasite Toxoplasma Gondii Increases Dopamine
Metabolism. Plos One, vol.6 (9), e23866.
2.Lamberton PH, Donnelly CA, Webster JP (2008) Specificity of the Toxoplasma gondii-altered
behaviour to definitive versus non-definitive host predation risk. Parasitology 135: 1143–1150.
3.Lagrue C, Poulin R (2010) Manipulative parasites in the world of veterinary science:
implications for epidemiology and pathology. Veterinary journal 184: 9–13.
4.Lefevre T, Adamo SA, Biron DG, Misse D, Hughes D, et al. (2009) Invasion of the body
snatchers: the diversity and evolution of manipulative strategies in hostparasite interactions. Adv
Parasitol 68: 45–83.
5.Berdoy M, Webster JP, Macdonald DW (2000) Fatal attraction in rats infected with Toxoplasma
gondii. Proc Biol Sci 267: 1591–1594.
6.Dubey JP (2010) Toxoplasmosis of animals and humans. Boca Raton, Florida: CRC Press. 313 p.
7.Vyas A, Kim SK, Giacomini N, Boothroyd JC, Sapolsky RM (2007) Behavioral changes induced
by Toxoplasma infection of rodents are highly specific to aversion of cat odors. Proc Natl Acad Sci
U S A 104: 6442–6447.
8.Webster JP, Lamberton PH, Donnelly CA, Torrey EF (2006) Parasites as causative agents of
human affective disorders? The impact of anti-psychotic, mood-stabilizer and anti-parasite
medication on Toxoplasma gondii’s ability to alter host behaviour. Proc Biol Sci 273: 1023–1030.
9.Skallova A, Kodym P, Frynta D, Flegr J (2006) The role of dopamine in Toxoplasma-induced
behavioural alterations in mice: an ethological and ethopharmacological study. Parasitology 133:
525–535.
10.Gaskell EA, Smith JE, Pinney JW, Westhead DR, McConkey GA (2009) A unique dual activity
amino acid hydroxylase in Toxoplasma gondii. PLoS One 4:e4801.
11. Brown AS, Derkits EJ (2010) Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic
and translational studies. Am J Psychiatry 167: 261–280.
12. Torrey EF, Bartko JJ, Lun ZR, Yolken RH (2007) Antibodies to Toxoplasma gondii in patients
with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Bull 33: 729–736.
74
13. Purcell SM, Wray NR, Stone JL, Visscher PM, O’Donovan MC, et al. (2009) Common
polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature 460: 748–752.
14. Howes OD, Kapur S (2009) The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III–the final
common pathway. Schizophrenia bulletin 35: 549–562.
15. Seeman P, Lee T (1975) Antipsychotic drugs: direct correlation between clinical potency and
presynaptic action on dopamine neurons. Science 188: 1217–1219.
75
Actualități în Pediatrie
76
Probioticele – un real medicament în
profilaxia și tratamentul bolii diareice
acute la copil
Asist.univ.dr.Trandafir Laura Mihaela, Conf.dr.Diaconu Georgeta,
Sef lucr.dr.Anton Dana Teodora, dr.Grigore Ioana, Conf.dr.Cirdeiu Eugen
Clinica III Pediatrie
UMF “Gr.T.Popa” Iasi
La copil, boala diareica acuta (BDA) reprezinta una dintre cele mai importante cauze de
morbiditate si mortalitate. Folosirea probioticelor in tratamentul BDA reprezinta una din
principalele indicatii clinice a acestora. Cele mai cunoscute probiotice sunt Lactobacillus
(acidophilus, rhamnosus, bulgaricus, reuteri), Bifidobacterium si Saccharomyces boulardii.
Mecanismele de actiune in prevenirea si tratarea BDA sunt: competitia directa cu bacteriile
patogene, stimularea sistemului imun intestinal, reducerea inflamatiei si permeabilitatii mucoasei
intestinale. Probioticele Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus si Saccharomyces
boulardii reduc riscul aparitiei diareei induse de tratamentul cu antibiotice. Asocierea dintre
Lactobacillus bulgaricus, S. thermophilus, L.acidophilus si Bifidobacterium bifidum este mai
eficienta decat Saccharomyces boulardii in reducerea duratei si severitatii BDA. Doza medie
zilnica a probioticelor este de 3 milioane unitati formatoare de colonii (UFC), iar dozele mai mari
de 5 – 10 miliarde UFC sunt mult mai eficiente indiferent de tipul de probiotice. Doza de
Saccharomyces boulardii este de 250-500 mg/zi In prevenirea si tratamentul infectiei cu
Clostridium difficile numai Saccharomyces boulardii a fost eficient. Formele de prezentare a
probioticelor sunt capsulele, tabletele, pliculetele cu pulbere, forma lichida, sau chiar incorporate in
alimente. Studiile actuale arata ca nu exista contraindicatii absolute ale tratamentului cu probioticele
Lactobacillus, Bifidobacterium si Saccharomyces boulardii; eventualele reactii secundare sunt rare
si lipsite de importanta. In concluzie, probioticele au un rol important in profilaxia si tratamentul
BDA bacteriene si virale la copil prin scurtarea evolutiei bolii cu cat administrarea s-a initiat mai
repede.
Cuvinte cheie: boala diareica acuta, probiotice, copil
77
Inhibitorii de pompă protonică în
patologia digestivă a copilului
M. Burlea, V. V. Lupu
Disciplina de Pediatrie, UMF “Gr. T. Popa”, Iași, România
Descoperirea inhibitorilor de pompă protonică a fost un pas important în gastroenterologie
în general și în gastroenterologia pediatrică în special. Sunt cea mai eficientă medicaţie care
produce supresia acidului clorhidric, leagă covalent şi dezactivează pompele de protoni din celulele
parietale (pompele H+/K+ - ATP-aza). Rând pe rând au apărut Omeprazolul, Pantoprazolul,
Lansoprazolul, Esomeprazolul, Rabeprazolul fiind folosite cu succes în tratamentul bolii de reflux
gastroesofagian, a gastroduodenitelor, ulcerelor gastrice, duodenale și sindromului ZollingerEllison. Omeprazolul interacţionează cu substanţele degradate pe calea citocromului P450 precum
Diazepam, Fenitoin, Warfarin crescându-le concentraţia serică. Efectul este mai puţin evident la
Esomeprazol şi lipseşte la Rabeprazol şi Pantoprazol. Lansoprazolul interacţionează doar cu
Teofilina. Efectele secundare observate la administrarea de inhibitori de pompă protonică sunt:
oboseală, ameţeli, cefalee, greaţă, dureri abdominale, flatulenţă, modificarea tranzitului intestinal.
În prezent inhibitorii de pompă protonică constituie cel mai eficient tratament în gastroenterologia
pediatrică, mai ales că esomeprasolul de 2 ani de zile este recomandat după vârsta de 1 an.
Cuvinte cheie: inhibitori de pompă protonică, esomeprazol, pantoprazol, omeprazol
78
Monoterapia cu valproat de sodiu cu
eliberare controlată în tratamentul
epilepsiilor la copil
Georgeta Diaconu, E. Cîrdeiu, Ioana Grigore, Laura Trandafir, Dana Anton
Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea şi tolerabilitatea valproatului de sodiu cu
eliberare controlată (VPA-CH) în tratamentul epilepsiilor la copil.
Lotul de studiu a inclus 142 de copii cu vârste, cuprinse între 5 ani 3 luni – 16ani 2 luni,
diagnosticaţi cu diferite forme de epilepsie (83 de pacienţi cu epilepsie idiopatică, 23 cu epilepsie
criptogenică şi 36 cu epilepsie simptomatică) cu crize parţiale sau generalizate, care primeau
anterior alte medicamente antiepileptice (valproat de sodiu convenţional, fenobarbital,
carbamazepină, fenitoină şi ethosuximide) în mono sau politerapie. Doza iniţială de VPA-CH a fost
de 10 mg/kg/zi, fiind crescută până la maxim 30 mg/kg/zi. Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă
de 20 luni. Protocolul de studiu a inclus: vârsta de debut a crizelor, tipul şi frecvenţa crizelor,
examenul neurologic, EEG, efecte secundare.
La 59,15% dintre copii s-a obţinut controlul complet al crizelor. Reducerea semnificativă a
frecvenţei crizelor (> 50 %) s-a înregistrat în 34,55% din cazuri. Tolerabilitatea a fost în general
bună, cele mai frecvente efecte secundare fiind tulburările gastrointestinale şi creşterea în greutate.
Valproatul de sodium cu eliberare controlată este eficient în tratamentul epilepsiilor la copil,
îmbunătăţind calitatea vieţii acestor pacienţi. De asemenea, este bine tolerat fără efecte secundare
semnificative.
Cuvinte cheie: copil, epilepsie, valproat de sodium cu eliberare controlată.
The aim of this study is to evaluate efficacy and tolerability of chrono sodium valproate
(VPA-CH) in children with epilepsy.
We included in the study 142 children (aged between 5 years 3 months – 16 years 2 months)
diagnosed with different types of epilepsies (83 patients with idiopathic epilepsy, 36 patients with
symptomatic epilepsy, 23 with criptogenic epilepsy), with partial or generalized seizures, who
received other antiepileptic drugs (carbamazepine, classic sodium valproate, phenobarbital,
phenitoin) used either in mono or polytherapy. The initial dose of VPA-CH was 10mg/kg/day. The
79
doses were increased to a maximum 30 mg / kg / day. The duration of the follow-up was 20 months.
The studied factors included: age at onset of seizures, seizure types and frequency, EEG and
neuropsychological status and side effects.
59,15 % of the children was seizure – free. A significant seizure reduction ( > 50 % ) was
observed in 34,55 % of patients. Tolerability was generally good; most common side effects were:
digestive problems and weight grow.
VPA-CH is effective as therapy for patients with different types of epilepsies and improves
the quality of childrens’ life. VPA-CH is well tolerated by children without significant side effects.
Key words: child, epilepsy, chrono sodium valproate.
80
Terapia farmacologică dirijată de
algoritm în artrita juvenilă
D.A. Chiran, Ileana Ionuc, Adnana Jarmani, C. Ailioaie
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”,
Facultatea de Medicină Generală
Laura Marinela Ailioaie,
Universitatea „Al. I. Cuza”, Departamentul de Fizică Medicală, Iaşi, România
Artrita juvenilă idiopatică este un diagnostic de excludere pentru grup heterogen de boli
inflamatorii mediate imun, cu etiologie necunoscută, care debutează înaintea vârstei de 16 ani şi au
în comun artrita persistentă de cel puţin 6 săptămâni la una sau la mai multe articulaţii. Este cea mai
frecventă boală reumatismală cronică din copilărie şi cauză importantă de handicap locomotor sau
ocular pe termen scurt şi lung. În ultimii 10 ani, legislaţia a permis promovarea unor studii clinice
controlate şi disponibilitatea de medicamente noi, puternice, cum ar fi agenţi biologici care au adus
la o îmbunătăţire spectaculară în subtipurile severe de AIJ. Terapia farmacologică modernă se va
baza pe algoritm, depinde de sutipul şi severitatea formelor de boală. În concluzie: cu toate
progresele realizate din ultimele decenii, există încă probleme serioase referitoare la siguranţa pe
termen lung şi posibilitatea administrării unor tratamente mai eficace pentru acei pacienţi care nu
reuşesc să răspundă în mod adecvat la terapiile curente.
Cuvinte cheie: artrită, cronică, terapie, algoritm.
81
Lamotrigina în asociere în tratamentul
sinfromului West
Georgeta Diaconu, Ioana Grigore, Dana Anton, Laura Trandafir
Lamotrigina este un medicament antiepileptic nou al cărui efect terapeutic se datorează
inhibării eliberării transmiterii de glutamat. Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea şi
elerabilitatea administrării de lamotrigină (LTG) în asociere la copiii cu sindrom West. Lamotrigina
a fost asociată tratamentului antiepileptic la 42 de copii diagnosticaţi cu sindrom West idiopatic sau
simptomatic. Rezultatele au evidenţiat control bun al crizelor la 69,04% din pacienţi. Efectele
secundare au fost minime în concordanţă cu datele din literatură.
Cuvinte cheie: sindrom West, copil, lamotrigină, eficacitate.
Lamotrigine (LTG) is an antiepileptic drug whose therapeutic effect may be due to inhibition
of the release of the excitatory transmiter glutamate. The aim of this study is to evaluate LTG
efficacity and tolerability in the add-on therapy of West syndrome. LTG is tested in 42 children
with idiopathic or symptomatic forms of West syndrome. Results show a satisfactory response in
69,04% of patients and the low adverse effects of LTG in agreement with literature data. Key
words: West syndrome, child, lamotrigine, efficacy.
82
Modalități terapeutice noi în
malignitățile copilului
Ingrid Miron, Anca Ivanov, Magdalena Stárcea
Universitatea de Medicinǎ şi Farmacie “Gr.T.Popa”, Iaşi, Clinica aIVa-Pediatrie
Antonela Ciobanu, Silvia Dumitraş
Spitalul Clinic de Urgenţe pentru Copii “Sf. Maria”, secţia Hemato-Oncologie
Terapia cancerului este rezultatul unei cercetǎri integrate desfǎşurate ȋn clinici şi laboratoare
de cǎtre echipe care cuprind specialişti oncologi, radioterapeuţi, cercetǎtori ȋn domeniul biologiei
moleculare şi al farmacologiei. Primul pas a fost elaborarea protocoalelor standardizate de
chimioterapie şi radioterapie care au permis tratarea pacienţilor ȋn funcţie de factorii de risc pe care
aceştia ȋi prezintǎ şi care au avut drept rezultat o ȋmbunǎtǎţire a supravieţuirii. Ulterior, echipele de
cercetare s-au concentrat pe elaborarea de noi terapii pentru recǎderi (linia a-II-a şi a III-a de
chimioterapie) şi asupra aşa-numitelor terapii “ţintǎ”. Acestea din urmǎ s-au dezvoltat ȋn ultimii ani
ȋn laboratoarele de biologie molecularǎ care au identificat substanţe care interferǎ cu acţiunea unor
molecule specifice implicate ȋn creşterea şi progresia tumoralǎ. Terapiile noi sunt disponibile şi
pentru pacienţii pediatrici.
Ȋn secţia Hemato-Oncologie a Spitalului Clinic de Urgenţe pentru Copii “Sf. Maria din Iaşi”
sunt diagnosticaţi copii provenind din judeţele din regiunea Moldovei. Cea mai frecventǎ
malignitate este Leucemia acutǎ limfoblasticǎ(LAL) iar unii copii diagnosticaţi cu aceastǎ
malignitate prezintǎ recǎderi precoce sau tardive. Pentru recǎderea SNC din LAL se foloseşte cu o
ratǎ mare de succes citarabina liposomalǎ pe care am folosit-o ȋn secţia noastrǎ la 3 cazuri. Ȋn
recǎderile medulare şi ȋn leucemia refractarǎ la tratamentul de linia a II-a se foloseste clofarabina,
un citostatic nou care poate induce remisiunea ȋn vederea efectuǎrii transplantului medular.
Identificarea unor mutaţii genetice ȋn leucemii a fǎcut posibilǎ dezvoltarea unor terapii
ţintite cum sunt: imatinibul ȋn leucemiile cu prezenţa BCR-ABL şi acidul trans retinoic ȋn
leucemiile acute mieloblastice cu PML-RARα. Ȋn prezent tratǎm cu Imatinib atȃt cazurile de
Leucemie mieloidǎ cronicǎ dar şi cele cu leucemie acutǎ limfoblasticǎ ȋn care este prezentǎ varianta
minorǎ a mutaţiei. Aceste terapii noi, ţintite au apǎrut ȋn scopul eficientizǎrii tratamentului
malignitǎţilor deoarece acţioneazǎ inhibȃnd enzimele caracteristice anumiter celule maligne
reducȃndu-se astfel şi riscul reacţiilor adverse numeroase care apar ȋn timpul efectuǎrii
chimioterapiei.
Cuvinte cheie: malignitate, copil, biologie moleculară
83
Actualități în Algeziologie
84
Sindromul Tolosa-Hunt la adult
Andronic Dan Theodor, Dabija Marius, Alexa Anisia-Iuliana,
Aniculãesei Adriana-Irina, Ianovici Nicolae
Universitatea de Medicinã şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi
Clinica I de Neurochirurgie, Spitalul Clinic de Urgenţã „Prof. Dr. N. Oblu” Iaşi
Sindromul Tolosa-Hunt este o boală rarã care se manifestã prin cefalee severã unilateralã, cu
parezã ocularã care poate interesa nervii cranieni III, IV şi VI, cu durere la nivelul globului ocular
afectat şi oftalmoplegie. Etiologia afecţiunii este încă necunoscută dar de cele mai multe ori se
asociază cu afectarea structurilor aflate posterior globului ocular. Un pacient în vârstă de 63 de ani
vechi hipertensiv, neglijat terapeutic, instalează brusc în urmă cu 2 săptămâni cefalee hemicranianã
dreaptã asociată cu parestezii sub formă de ameţeli la acest nivel, ulterior la interval de o
săptămână prezintă parezã de n. oculomotor extern cu ptozã palpebrală şi diplopie ochi drept (OD).
Examenul CT cranio-cerebral +CIV evidenţiind o priză de substrat intensă, relativ omogenã, la
nivelul sinusului cavernos drept care este mărit. Examenul IRM cranio-cerebral +CIV evidenţiază
lărgirea moderată a sinusului cavernos drept, lateral de artera carotidă, cu limite nete, fără a se
releva diferenţe de priză de contrast comparativ cu sinusul cavernos stâng. Diagnosticului
prezumtiv de sdr. Tolosa-Hunt a impus stabilirea corticoterapiei.
Cuvinte cheie: Cefalee, oftalmoplegie, pareza oculara
85
Pain in the senior age
Ilan Eldar MD
Una din reusitele timpului nostru este crestera mediei de viata.Cu ceea ce am ramas in urma
este atribuirea si calitatii vietii pe acest "surplus".
Daca intr-un fel este acceptata idea partii finale a drumului, este inacceptata suferinta de ori
si ce gen dar mai ales durerea.
In general problemele simple de viata devin din ce in ce mai complicate, la generatia varstei
a treia. Comlexitatea suferintei determina si complexitatea tratamentului.
In prezentarea mea am am sa pun accentul pe particularitatile durerii si tratamentului la
oamenii, pe care cu stima ii numesc "batrani".
86
Durerea în cancer - mecanisme,
tratament
Mihai Marinca
Disciplina de Oncologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi
Durerea în cancer este un simptom (sindrom) complex, cu numeroase cauze şi efecte
fiziopatologice. Durerea poate fi determinată de invazia tumorală directă sau diferite metode
terapeutice, sau poate apărea independent de cancer sau tratamentul acestuia. Mai mult, pacienţii cu
cancer pot să prezinte durere acută sau cronică şi datorită unor afecţiuni concomitente sau
preexistente, fără legătură cu diagnosticul primar. Evaluarea clinică a unui pacient cu durere cronică
este un proces dinamic cu un număr de obiective specifice, care trebuie să conducă la
implementarea şi optimizarea continuă a unui plan complet, dar şi individualizat, de tratament.
Examinarea iniţială ar trebui să includă o auto-evaluare a intensităţii durerii (cea mai importantă
sursă de informaţii), pe scale numerice, verbale sau vizuale, repetată ulterior pentru a aprecia
eficacitatea tratamentului antalgic. Istoricul complet va include descrierea pacientului privind
sediul, caracteristicile durerii, factorii care o agravează şi/sau ameliorează, modelul temporal de
apariţie, momentul de debut, semnele şi simptomele asociate, interferenţa cu activitatea cotidiană,
efectul psihologic, eficienţa asupra tratamentului antalgic anterior sau actual. Investigaţiile
imagistice şi/sau de laborator pot fi necesare pentru a susţine sau infirma variantele de diagnostic
sugerate de istoric şi examenul obiectiv. Impactul durerii şi al altor simptome asupra statusului
funcţional şi psihologic trebuie cunoscut, pentru a putea fi stabilite obiectivele tratamentului.
Terapia durerii dispune actual de numeroase opţiuni medicamentoase şi nu numai, a căror utilizare
şi secvenţă de administrare rămâne însă un proces strict individual, şi în aceeaşi măsură o ştiinţă şi o
artă.
Cuvinte-cheie: durere, percepţie, evaluare, opioide, adjuvante
87
Aspecte asupra reproductibilitatii
testelor utilizate in algeziologie
Andrei Luca, Teodora Alexa, Andrei Dondaş, Valer-Alexandru Grigoraş,
Cătălina Bohotin
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” - Iași , Platforma de
Cercetari Fiziofarmacologice si Clinice asupra Mecanismelor Durerii Nononcologice
si Oncologice
Introducere Raspunsul animalelor de experienta la durerea indusa prin stimulare termica este
evaluat prin testele Hot Plate si Tail Flick. Frecvent utilizate in algeziologie, acestea sunt in general
insotite de testarea sensibilitatii mecanice si termice prin testele Von Frey, respectiv Hargreaves.
Ultimele doua au si avantajul ca permit evaluarea animalului in libertate si pentru fiecare picior
individual
Material si metoda Utilizand testele amintite anterior, am testat variabilitatea lor in decursul
a trei zile consecutiv, pe un lot de 18 soareci. Mentionam faptul ca inainte de inceperea
experimentului soarecii au fost manipulati timp de 3 zile minim 1 ora pe zi si ca testele au fost
efectuate de acelasi evaluator. Pentru interpretarea statistica am utilizat T-testul atat paired cat si
unpaired.
Rezultate Testul Student t intre prima si a treia zi a relevat in cazul testului Von Frey pentru
labuta stanga un p=0.62 iar pentru labuta dreapta p=0.84. In cazul testului Hargreaves pentru labuta
stanga p= 0.76 iar pentru labuta dreapta p= 0.89.
Pentru Tail Flick la intensitatea radianta de 95 s-a obtinut p de 0.15 si la intensitatea radianta
de 40 a fost de p=0.71. In cazul testului Hot Plate rezultatul a fost de p= 0.74.
Concluzie Analiza datelor obtinute demonstreaza reproductibilitatea rezultatelor testelor in
algeziologie; desi au existat diferente de la o zi la alta, compararea si interpretarea rezultatelor din
punct de vedere statistic nu a relevat diferente semnificative.
88
Durerea neuropată o mitocondropatie?
Teodora Alexa, Andrei Dondaş, Valer-Alexandru Grigoraş, Andrei Luca, Cătălina
Bohotin
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” - Iași ,
Platforma de Cercetari Fiziofarmacologice si Clinice asupra Mecanismelor Durerii
Nononcologice si Oncologice
Mitocondriile, cunoscute organite celulare generatoare de energie datorită capacităţii lor de a
produce şi distribui adenozin trifosfatul (ATP), şi-au demonstrat în ultimii ani implicarea în o serie
de procese intra- şi extracelulare, în semnalizare intra si intercelulară, în metabolismul calciului, în
generarea de specii reactive de oxigen (SRO) şi în transmiterea sinaptică.
Perturabare uneia din căile mitocondriale (componentele lanţului transportor de electroni şi
ale fosforilării oxidative) sau a acidului dezoxiribonucleic mitocondrial (ADNmt) determină
apariţia mitocondropatiilor, afecţiuni cu o manifestare clinică heterogenă.
Mai mult, în patogenia unor boli precum schizofrenia, boala Alzheimer, boala Parkinson,
fibromialga, cancerul, afectarea mitocondriei pare să deţină un rol din ce în ce mai important.
În ciuda faptului că manifestările mitocondropatiilor sunt heterogene şi pot implica aproape
orice organ sau sistem, durerea este o manifestare clinică comună in bolile mitocondriale.
Durerea din mitocondropatii poate fi de mai mult tipuri: mialgie, migrenă, durere
abdominală, durere neuropată - în funcţie de ţesutul cel mai sever afectat.
Neuropatia şi durerea neuropatică cronică sunt consecinţe ale activităţii anormale la nivelul
nervilor senzitivi, activitate considerată în prezent ca o manifestare a unei degenerări neuronale.
Rolul mitocondriei a fost luat în discuţie, atât datorită funcţiei energetice, cât şi implicării în
semnalizarea intracelulară prin reglarea concentraţiei calciului. Ipotezele anterior menţionate
deschid perspective terapeutice noi în înţelegerea mecanismelor responsabile de apariţia unor boli
cu impact social important şi în managementul durerii cronice.
89
Date experimentale privind acţiunea
unor derivaţi de argint asupra
procesului algezic şi inflamator
Anisia-Iuliana Alexa, Maria-Magdalena Leon, Bogdan Tamda, Ostin C. Mungiu
Disciplina de Farmacologie-Algeziologie, UMF „Gr. T. Popa” Iaşi
Introducere
În literatura de specialitate unii cercetători susţin efectele antiinflamatorii ale argintului, pe
când alţii aduc date în favoarea unor proinflamatorii. Nu este elucidată nici acţiunea argintului
asupra proceselor algezice.
S-au folosit şobolani Wistar adulţi, cu o greutate cuprinsă între 180-200g. În cadrul
experimentului s-au studiat două preparate pe baza de argint, a căror concentraţie este de 5%,
respectiv 0.2%. Şobolanilor li s-a injectat intraplantar la nivelul labei posterioare drepte 0,1 ml λcarrageenan 1%, diluat în soluţie salină 0,9%. Derivaţii de argint studiaţi au fost administraţi
animalelor cu 24 de ore înainte carrageenanului pentru a investiga efectul lor atât asupra ţesutului
sănătos cât şi asupra ţesutului inflamat, pe un model de inflamaţie acută indus de injectarea
carrageenanului.
Pe acest model s-a determinat timpul de retragere a labei în cazul aplicării unui
stimul nociv mecanic (test algezimetric) sau termic (test plantar). Edemul inflamator a fost evaluat
cu ajutorul pletismometrului. Măsurătorile s-au efectuat înainte de injectarea proteinatului de argint
(preparat la Displina de Biofizică a UMF “Gr.T.Popa) în cazul lotului 1, respectiv a preparatului
Nano Silver pentru lotul 2, apoi la 3 ore şi la 24 de ore-imediat după injectarea carrageenanului. Din
acest moment măsurătorile au fost repetate la 3, 6 şi 24 de ore. Lotul martor a fost supus testelor
imediat după injectarea de carrageean şi la 3, 6 şi 24 de ore, valorile obţinute fiind raportate la
loturile 1 şi 2.
Rezultate şi discuţii
Testul algezimetric a demonstrat că argintul manifestă un caracter analgezic iniţial după
administrare, iar la distanţă uşor hiperalgezic. Diferenţa statistic semnificativă s-a observat doar
imediat după administrarea carrageenanului. Efectele argintului au fost confirmate de testul plantar.
Argintul în concentraţie de 5% a avut efect analgezic imediat după administrare (la 0 şi la 3 ore) şi
ulterior (după 24 de ore) hiperalgezic. Argintul în concentraţie de 0.2% nu a influenţat semnificativ
90
timpul de retragere a labei, valorile fiind similare cu cele ale lotului martor, indiferent de momentul
monitorizării.
Argintul a avut un efect proinflamator imediat după administrare, dar efectul nu a fost
dependent de doză. Efectul proinflamator al argintului se păstrează şi la 48 de ore de la injectarea
sa, dar fără a mai fi semnificativ statistic. Nici dependenţa de doză nu s-a evidenţiat în urma analizei
statistice a datelor.
Concluzii
Argintul în concentraţie de 5% a avut efect analgezic imediat după administrare şi ulterior
hiperalgezic (după 24 de ore), aspect observat atat la testul algezimetric cât şi la plantar test.
Argintul în concentraţie de 0.2% a manifestat o tendinţă hiperalgezică, dar acesta nu este
semnificativ statistic faţă de lotul martor. Efectul proinflamator observat al argintului a fost constant
în determinarile efectuate.
91
Efectele antinociceptive ale zincului în
administrarea intracerebroventriculară
Andrei Dondaș, Ionuț Tudorancea, Bogdan Ionel Tamba
Introducere: Zincul este un oligoelement abundent în SNC, unde se află sub 3 forme: liber,
legat de proteine și înmagazinat în vezicule. Este concentrat în cornul dorsal al măduvei spinării și
s-a sugerat ca ar modifica excitabilitatea fibrelor C aferente, structuri cu rol important în
transmiterea nocicepției. Bazându-ne pe efectul inhibitor al zincului asupra activității
neurotransmițătorilor implicați în modularea durerii, am dorit să testăm efectul antinociceptiv al
administrării intracerebroventriculare de zinc exogen.
Material și metodă: S-au folosit loturi de câte 7 șobolani masculi Wistar, cu o greutate de
350-400 grame. Animalele au fost ținute în cuști de polietilenă, având hrană și apă ad libitum, în
condiții de laborator cu temperatură ambientală constantă (21 ± 2°C) și iluminare naturală. Aparatul
stereotaxic Stoelting a fost folosit pentru implantarea de canule metalice în ventriculul lateral drept.
S-au administrat câte 30 nmoli de clorură de zinc (Zn) per șobolan dizolvați în 5 µL de ser
fiziologic, la animale anesteziate în prealabil cu eter. Lotul martor a primit un volum egal de ser
fiziologic. Înainte și la 15, 30, 45, 60, 75 și 90 de minute de la administrarea substanțelor au fost
efectuate teste de nocicepție – hot plate și analgezimetrie.
Rezultate: Valorile obținute sugerează că administrarea intracerebroventriculară de clorură
de zinc are un efect analgezic la testele hot plate și analgezimetrie. Efectul maxim a fost observat
după 75 de minute.
Discuții și concluzii: Deși implicarea zincului în modularea durerii a mai fost studiată în
administrarea intraperitoneală și intratecală, acesta este primul studiu care urmărește efectele asupra
nocicepției după o administrare intracerebroventriculară. În afară de stabilizarea fibrelor C aferente,
efectul antinociceptiv al zincului ar putea deriva din modularea activității neurotransmițătorilor
precum glutamatul și aspartatul, care sunt eliberați în timpul nocicepției. Un alt posibil mecanism
antinociceptiv al zincului îl reprezintă blocarea receptorilor NMDA, prin antagonizarea canalelor
ionice într-un situs diferit de cel al magneziului.
Cuvinte-cheie: zinc, nocicepție, intracerebroventricular
92
Efectele analgezice ale cuprului în
administrarea centrală
Ionuţ Tudorancea, Andrei Dondaş
Coordonator ştiinţific: Bogdan Ionel Tamba
Introducere: Cuprul este un oligoelement esenţial, care se găseşte în organismul uman în
mici cantităţi, fiind implicat în numeroase structuri moleculare care pot avea legatură cu fenomenul
algezic. Cuprul ajuns în celulele sistemului nervos central este cuplat în sisteme enzimatice
complexe implicate în sinteza catecolaminelor, peptidelor opioide şi a unor neuropeptide.
Material şi metodă: S-au folosit loturi de câte 7 şobolani masculi Wistar, cu o greutate de
350-400 grame. Animalele au fost ţinute în cuşti de polietilenă, având hrană şi apă ad libitum, în
condiţii de laborator cu temperatură ambientală constantă (21 ± 2°C) şi iluminare naturală. Aparatul
stereotaxic Stoelting a fost folosit pentru implantarea de canule metalice în ventriculul lateral drept.
S-au administrat câte 25 nmoli CuCl2 per şobolan dizolvaţi în 5 µL de ser fiziologic, la animale
anesteziate în prealabil cu eter. Lotul martor a primit un volum egal de ser fiziologic. Înainte şi la
15, 30, 45, 60, 75 şi 90 de minute de la administrarea substanţelor au fost efectuate teste de
nocicepţie – hot plate şi analgezimetrie.
Rezultate: Valorile obţinute sugerează că administrarea intracerebroventriculară de clorură
de cupru are un efect analgezic la testele hot plate şi analgezimetrie. Efectul maxim a fost observat
în intervalul 30-45 de minute după administrarea clorurii de cupru.
Discuţii şi concluzii: Rolul complex al cuprului în analgezie a fost studiat încă din 1983 de
către Jacka et al (pe şobolani normali sau cu model de artrită inflamatorie) care au constat efecte
antinociceptive după administrarea de salicilat de cupru. Cercetările ulterioare aduc şi alte dovezi
privind implicarea cuprului în alte etape ale procesului algezic, astfel: Mariana Oana Popa et al
(2006) demonstrează implicarea ionului de cupru ca blocant al canalelor de sodiu, dar îşi exprimă
scepticismul cu privire la o eventuală utilizare a acestui derivat în terapeutică datorită „multiplelor
efecte la nivel celular”. Mai multe lucrări tratează rolul superoxiddismutazei Cu/Zn (Cu/ZnSOD)
enzimă implicată în metabolizarea superoxizilor şi a cărei creştere în inflamaţie este legată şi de
mecanismele de producere a durerii inflamatorii sau neuropatice şi a altor tulburări neurologice.
Toate aceste rezultate converg spre certitudinea implicării ionului de cupru în analgezie, dar,
din păcate, datorită acţiunilor atât de diverse şi nu întotdeauna benefice ale cuprului, nu există
deocamdată produse farmaceutice cu selectivitate înalta în acest domeniu.
Cuvinte-cheie: cupru, analgezie, intracerebroventricular
93
The analgezic effects of Zincum in
combination with Tramadol after
intraperitoneal administration
Autor: Mârza Aurelia
Co-autors: Voloșeniuc Tudor, Foltea George-Andrei
Scientific coordinator: Teaching Assistant Bogdan Tamba, MD, Phd
Aim of the study: The present study is trying to identify experimental arguments for zinc
role in central pain modulation following an intraperitoneal (i.p.) administration.
Material and method: Healthy males adult, Swiss Webster mices, weighing 35±2 g, were
used. The mices were maintained in polyethylene cages with food and water ad libitum, in a
laboratory with controlled ambient temperature (21 ± 2°C) and under a 12h light–dark cycle.
Groups of 8 mices were treated with zinc (Zn) chloride, 2,4 mg/kgc in 0,1 ml of saline. The control
group received a 50 mg/kgc Tramadol in 0,1 ml of saline. Hot plate and tail clip test was performed
before and 15, 30, 45, and 60 minutes after the administration of substances.
Results: Our results show that intraperitoneal administration of zinc chloride in combination
with tramadol has an increased analgesic effect for the hot plate and tail clip test when compared to
tramadol alone. The maximum effect was observed after 30 minutes in tail clip and 45 minutes in
hot plate.
Disscutions: While the implication of Zn as a divalent cation and tramadol have been
studied before in relation to pain modulation, this is the first study to look at the combination effects
on nociception. As zincum blocks the alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid
(AMPA) receptor and its associated ion channels, it can prevent central sensitization caused by
peripheral nociceptive stimulation. However zincum ion can block Ca influx and at the same time
can modulate the nicotinic receptor. Also, tramadol is a µ-opioid receptor agonist and a NMDAantagonist with serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) activity with antinociceptive
effects.
Conclusions: The combination, zinc with tramadol, has an improved antinociceptive effect
following i.p. administration. However, the slow onset of the analgesic effect observed in our
experiments may involve a different mechanism or site of action than cited in the literature.
Keywords: Zinc, tramadol, intraperitoneal, nociception.
94
Efectele analgezice ale magneziului în
combinația cu Tramadol după
administrarea intraperitoneală
Autor: Tudor Voloseniuc
Co-autor: Marza Aurelia, Lucian Voloseniuc
Coordonator Stiintific: Asistent Universitar Dr. Bogdan Tamba
Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr. T. Pop”, Iasi, Romania
Scopul studiului:
Acest studiu incearca sa identifice argumentele experimentale ale rolului magneziului
combinat cu Tramadol in modularea durerii centrale in administrarea intraperitoneala.
Materiale si metode:
Am folosit grupuri de 8 soareci sanatosi de sex masculin cu greutate initiala de 35 ± 2g,
pastrati in custi din polietilena, intr-un laborator cu temperatura ambianta controlata (21 ± 2*C).
Animalele au fost tratate cu 150mg/kgc in 0,1 ml ser fiziologic. Grupul de control a primit
un volum egal de ser fiziologic in combinatie cu tramadol. Testele Hot Plate si Tail Flick au fost
realizate inainte de administrare (Mg + Tramadol + SF) si dupa, la intervale de 15, 30, 45 si 60 de
minute.
Rezultate:
Rezultatele noastre au aratat ca administrarea intraperitoneala a Mg-ului in combinatie cu
Tramadol are un efect analgezic mult mai bun pentru Tail Flick si un efect putin mai scazut la Hot
Plate fata de administrarea numai cu Tramadol pur. Efectul maxim a fost observat dupa 45 de
minute la Hot Plate si dupa 15 minute la Tail Flick, pe cand la Tramadol pur efectul maxim a aparut
dupa 30 de minute la Hot Plate si 45 de minute la Tail Flick.
Continut:
95
In timp ce implicarea Mg-ului ca un cation bivalent a fost studiat inainte in relatia de
modulare a durerii, acesta fiind primul studiu care priveste efectele nociceptiei dupa administrarea
intraperitoneala. Cand este administrat, magneziul blocheaza receptorii N-metil-D-aspartat si este
asociat cu canalele ionice, putand preveni senzatia centrala cauzata de stimularea nociceptorilor
periferici. Totusi ionul de magneziu poate bloca influxul de calciu si in acelasi timp poate
antagoniza necompetitiv canalele receptorilor NMDA. De asemenea, Tramadolul este un agonist la
receptorilor µ-opioid si un antagonist NMDA cu SNRI.
Concluzie:
Magneziul are un efect antinociceptic in urma administrarii intraperitoneal, iar in prezentul
studiu am aratat ca administrarea intraperitoneala a magneziului in combinative cu Tramadol are un
efect analgesic mai bun pentru Tail Flick. Totusi, debutul lent al efectului analgezic, observat in
experimentele noastre poate implica un mecanism diferit sau un set de actiuni, altele decat cele
citate in literatura.
Cuvinte cheie:
magneziu, intraperitoneal, hot plate, tail flick, tramadol
96
Actualități în tratamentul
cardiovascular
97
Endothelial dysfunction in type 2
diabetes may be related to the blood
lebels of homocysteine, vitamin B12 and
folic acid
Loredana Liliana Hurjui, Ionela Lacramioara Serban, Ion Hurjui*, Cristina Oprisa,
Mihai M. Hogas, Dragomir N. Serban
Departments of Physiology and Biophysics*, Faculty of Medicine,
“Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iasi
Increased blood homocysteine (HCY) is a risk factor for vascular disease (VD), which is a
major complication and the main cause of death in patients with type 2 diabetes mellitus
(DM). Endothelial dysfunction (ED), an established mechanism of VD, is in essence the reduced
bioavailability of endothelium-derived nitric oxide (NO). We aimed to evaluate the relation, in DM
patients ± atherosclerosis (ATS), between ED and the concentrations of HCY, folic acid, and
vitamin B12 in blood serum. This study includes 80 healthy subjects and 118 patients with DM; 40
with established ATS and 78 with no evidence of ATS. We used ELISA to measure blood serum
HCY, B12, folic acid and nitric oxide (NO). HCY was higher in DM with ATS compared to DM
without ATS and this correlated well with ED markers (ET-1, NO and HCY were positively
correlated). Correlation between serum NO and serum HCY was stronger in DM + ATS (r=0.40) vs.
control (r=0.10). In DM there was a negative correlation between HCY and either B12 (r=-0.37) or
folic acid (r=-0.43), compared to the positive one in healthy subjects (r=0.10 for HCY and B12;
r=0.21 for HCY and folic acid). We discuss the multiple facets of the correlations observed,
including a possible link with the insulin resistance in type 2 DM. The correlation between serum
NO and HCY observed in DM + ATS could be important for ATS evolution and coronary events in
DM. An early manifestation of VD progressing to ATS in DM is ED and this may be related to
hyperhomocysteinaemia.
Key words: homocysteine, endothelial dysfunction, type 2 diabetes, atherogenesis
98
Mechanisms of Endothelium-Dependent
relaxation along the rat mesenteric
arterial three
Cristina Oprisa, Ionela Lacramioara Serban, Loredana Liliana Hurjui, Mihai M.
Hogas, Dan Hamza, Dragomir N. Serban
Department of Physiology, “Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iasi
Introduction: The relative contribution of nitric oxide to arterial endothelium-dependent
relaxation is influenced by various factors, including basic ones, such as vessel caliber and location,
the level and mechanisms of precontraction, the agent inducing endothelium-dependent relaxation.
Our long-term objective is to study certain aspects in this area, as exemplified in the present study,
where we investigated the relative contribution of nitric oxide and independent mechanisms
(hyperpolarizing factor) therein, as influenced by passive tension and the precontraction agent and
in morpho-physiological correlation with arterial diameter along the vascular tree.
Methods: We used isometric myography of rings from rat mesenteric arcade and its
branches, alone or combined with recording of membrane potential in vascular myocytes.
Results: When nitric oxide production is blocked, endothelium-dependent relaxation is
biphasic and increased by the following: higher resting tension, lower level of precontration, distal
location and smaller arterial diameter (but depending on the contracting agent).
Conclusion: Our findings have implications regarding the physiological relevance of
existing data on the multiple mechanisms of endothelium-dependent relaxation in resistance
arteries.
Keywords: endothelium-dependent relaxation, nitric oxide, EDHF, rat mesenteric arteries,
morphometry
99
Magnesium effects upon hypertension
induced by inhibition of nitric oxide
synthase in rats
Mihai M. Hogas, Ionela Lacramioara Serban, Simona Mihaela Hogas, Cristina
Oprisa, Loredana Liliana Hurjui, Dragomir N. Serban
Department of Physiology, „Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iași
Low Mg is associated with many diseases, including hypertension. Mg influences arterial
blood pressure (ABP) partly by regulating vascular tone and reactivity. The influence of Mg upon
vascular smooth muscle (VSM) is widely investigated, but few studies analyze its impact upon
endothelium-dependent relaxation (EDR). Low Mg causes increase of cytosolic calcium in VSM,
with associated vasoconstriction. Mg induces EDR mediated by nitric oxide (NO) in rat aortic rings
but not entirely in mesenteric bed of diabetic rats. Chronic inhibition of NO-synthase induces
hypertension in animal models. Although Mg load does not influence development of higher ABP, it
may reduce it later on. We used the tail-cuff method and isometric myography in male Wistar rats
subjected to NO-synthase inhibition by L-NAME. We assessed the effect of chronic Mg upon the
following: (1) development of high ABP, (2) acute effects of two antihypertensive agents (captopril
and rilmenidine), (3) EDR mechanisms in first order branches of mesenteric arteries. L-NAME
induced hypertension starting the third day, reaching in 14 days 135±3.5 mmHg vs. 104±3.8 mmHg
(p<0.01). This wss not altered by concomitant i.p. MgCl2 (126±4.3 mmHg, day 14) and could be
normalized acutely by i.p. rilmenidine (97±7 mmHg after 30 min.) or captopril (104±5.3 mmHg
after 30 min.), but this effect seemed reduced by chronic Mg (103±5.6 and 116±5.1 mmHg
respectively). Chronic Mg promotes partial preservation of EDR in resistance arteries of L-NAMEtreated animals by fostering endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF).
Keywords: Mg, endothelium dependent relaxation, L-NAME, hypertension
100
Essential hypertension in children: risk
factors and target organ damage
Mihai M. Hogas, Ionela Lacramioara Serban, Cristina Oprisa, Mihaela Oleniuc,
Simona Mihaela Hogas, I. Radu Popescu, Loredana Liliana Hurjui, Dimitrie
Siriopol, Alexandru G. Dimitriu, Dragomir N. Serban
“Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iași
Introduction: Given the fact that systemic arterial hypertension is an important pathological
condition during childhood, we attempted to clarify our accumulated data.
Methods: The aim of our study was to evaluate the incident cases of essential hypertension
in children admitted during a four years period in the “Sf. Maria” Children Hospital, Iasi, Romania.
The study included 60 children with essential hypertension.
Results: Of all the children 10 (16.7%) were in the prehypertension group, 38 (63.3%) had
stage 1 hypertension and 12 (20%) had stage 2 hypertension. We found an overall gender
distribution boys/girls of 1.5/1. The frequency of essential hypertension increased with age, the
incidence was higher over 14 years. We established a statistically significant relationship between
essential hypertension, body mass index and prematurity (gestation age bellow 37 weeks). Left
ventricular hypertrophy was detected in 26.7% of the cases.
Conclusions: Essential hypertension in children is a pathology with increasing prevalence
nowadays. This is due to the synergic action of the multiple risk factors involved. It is therefore
clearly important to detect this disease in the juvenile population and to limit its occurrence and
evolution as much as possible.
Keywords: essential hypertension, arterial blood pressure, left ventricular mass index
101
Rapid non-genomic effects of Estradiol
and Aldosterone upon the contractile
activity in isolated rat arteries:
involvement in L-type calcium channels
and of endothelium-dependent
relaxation
Cristina Oprisa, Ionela Lacramioara Serban, Mihai M. Hogas, Loredana Liliana
Hurjui, Dragomir N. Serban
Department of Physiology, “Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iasi,
Romania
Introduction: Non-genomic vascular effects of steroids are incompletely understood,
despite progress made regarding some aspects, such as the mechanism of endothelium-dependent
relaxation by estrogens. We aimed to investigate the involvement of certain mechanisms in the
rapid, non-genomic effects of estradiol (EST) and aldosterone (ALD) on endothelium-dependent
and -independent vasomotor responses.
Methods: We used isometric myography of rings from aorta, mesenteric artery, and first
order branches of mesenteric artery, all isolated from male Wistar rats.
Results: We found that L-type calcium channels (Cav1.2) are important for endotheliumindependent relaxation induced by EST, while ALD reduces the involvement of Cav1.2 in
phenylephrine-induced contraction and potentiates both NO- and EDHF-mediated endotheliumdependent relaxation. To further examine the relevance of Cav1.2 for the vascular effects of EST
and ALD, we tested contraction by direct activation of Cav1.2 (Bay K 8644), by high extracellular
K+, and by phenylephrine alone and under complete Cav1.2 block (nifedipine).
Conclusions: The data suggest that EST, which directly inhibits Cav1.2 in transfected HEK
cells, uses mainly this path to induce endothelium-independent relaxation, and that ALD may
induce a rightward shift in the voltage-dependence of Cav1.2.
Keywords: smooth muscle, L-type calcium channels, estradiol, aldosterone
102
Mechanisms of Endothelium-dependent
vasodilation and the few therapeutic
possibilities in endothelial dysfunction
Dragomir N. Serban, Ionela Lacramioara Serban, Loredana Liliana Hurjui, Cristina
Oprisa, Mihai M. Hogas
Department of Physiology, “Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iași
Starting from our recent research in the field, we review the general progress made over the
last four years in elucidating: (1) the mechanisms of endothelium-dependent vasodilation, (2) the
ways these mechanisms are affected in certain physiological and pathological circumstances, (3)
emerging possibilities for the treatment of endothelial dysfunction. The fundamental concept is that
arterial smooth muscle and endothelium act together as an integrated signaling network for the local
control of blood flow. In separate contributions to this meeting we present some of the aspects we
have been successfully investigating in therecent years, including gradual arterial dysfunction in
pathological conditions such as hypertension, atherosclerosis, type II diabetes. Here we emphasize a
few breakthrough investigations in the field and some elements that recently turned from emerging
concepts into key elements of the current paradigm (such as endothelial calcium-dependent K
channels and propagated vasodilation), in contrast with important aspects that remain poorly
understood. In this context we highlight some possibilities recently opened for the therapy of
endothelial dysfunction, but no clearly effective treatment has been established so far. We
acknowledge the valuable support offered by our collaborators around the world, with a special
mention for the world experts Paul M. Vanhoutte and Bernd Nilius and also for the colleagues in
our physiology laboratories (Walther Bild, Andrei Neamtu, Radu Popescu) and in our Nephrology
Clinic (Adrian Covic and his collaborators).
Keywords: arteries, endothelium-dependent vasodilation, nitric oxide, EDHF, endothelial
dysfunction
103
Dieta – provocare în sindromul
metabolic
Conf. dr. Florin Mitu, M.D., F.E.S.C.
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr.T. Popa” Iaşi
Sindromul cardiometabolic este una din problemele cele mai dezbatute in ultimii ani in
literatura datorita rolului determinant in morbiditatea si mortalitatea prin boli cardiovasculare, fiind
considerat chiar un factor de risc prematur si de referinta in evolutia acestor boli, cat si a
accidentului vascular cerebral. Acest sindrom reuneste tulburari ale sistemelor cardiovascular, renal,
metabolic, implicand si componente protrombotice si inflamatorii, care individual sau
interdependent cresc riscul de boala aterosclerotica cardiovasculara si de diabet zaharat tip 2,
permitand o evaluare prospectiva a acestora. Prevalenţa sindromului metabolic în ţările dezvoltate
este, în rândul persoanelor adulte, de aproximativ 22-39%, acest procent variind în funcţie de
criteriile incluse în definirea acestuia. Ghidul european al ESC de preventie si recuperare a BCV
atrage atentia asupra comorbiditatilor determinate de factorii de risc traditionali si non-traditionali
cardiovasculari si metabolici. Principalele organisme internaţionale care au definit sindromul
metabolic recomandă modificarea stilului de viaţă ca strategie primară pentru tratamentul non
farmacologic al acestuia. Optimizarea stilului de viaţă, prin creşterea activităţii fizice şi prin
restricţie calorică, se asociază cu ameliorarea tuturor componentelor sindromului metabolic.
Obezitatea cu distribuţie centrală este evident cel mai important factor legat de nutriţie care
determină rezistenţa la insulină şi celelate modificări asociate sindromului metabolic. Diminuarea
adipozităţii este obiectivul central al tratamentului. Dietele bogate în hidrocarbonate cu index
glicemic scăzut, bogate în fibre şi sărace în grăsimi sunt cele mai testate modalităţi de abordare a
obezităţii, ce pot diminua alterările metabolice associate.
Scăderea în greutate, chiar modestă (4 – 6 kg), reduce riscul de apariţie a diabetului zaharat
şi ameliorează toleranţa la glucoză, îmbunătăţeşte metabolismul lipidic şi scade valorile tensionale.
Se recomandă un aport optim de hidrocarbonate de 45 – 60% din valoarea energetică totală; sursele
preferate de hidrocarbonate sunt vegetalele, legumele, fructele şi cerealele integrale, cu conţinut
ridicat de fibre şi cu index glicemic scăzut. Cantitatea recomandată de fibre este de cel puţin 40 mg/
zi (sau 20 mg la 1000 kcal/zi). Consumul de zaharuri concentrate nu trebuie să depăşească 10% din
aportul caloric. Aportul de grăsimi alimentare recomandat este de 25 – 30% din valoarea energetică
104
totală, cu reducerea grăsimilor saturate cât mai mult posibil (sub 8%, cu un aport de colesterol
alimentar până în 200 g/zi) şi înlocuirea lor cu acizi graşi mononesaturaţi şi unii acizi graşi
polinesaturaţi cu configuraţie cis, mai ales acizii n-3 nesaturaţi. Acizii graşi nesturaţi cu configuraţie
trans se vor evita, dovedit fiind rolul lor aterogen. Au fost studiate mai multe tipuri de dietă –
mediteraneană, clasică, Atkins etc – concluzia fiind că, indiferent de tipul de dietă urmat, scăderea
ponderală este cea care realizează ameliorarea sensibilităţii la insulină şi îmbunătăţeşte tabloul
lipidic.
Terapia nutriţională (dieta) ocupă primul loc în tratamentul sindromului metabolic deoarece,
comparativ cu majoritatea drogurilor, influenţează favorabil cele mai multe aspecte ale acestei
afecţiuni. Scăderea în greutate, mai ales pe seama adipozităţii viscerale, activitatea fizică şi aderenţa
pe termen lung la măsurile dietetice amintite ar trebui să constituie piatra de hotar a oricărei
strategii terapeutice.
105
Dificultăți și surse de eroare în predicția
și interpretarea profilului
farmacocinetic al imunosupresoarelor la
pacienții cu transplant cardiac
Vari CE-1, Ispas M-2, Suciu H-2, Voidăzan S-3, Dobreanu M-4, Muntean DL-5
1 - Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică, 2 - Clinica de Cardiologie,
Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu-Mureş, 3 - Disciplina de Epidemiologie, 4 Disciplina de Laborator clinic, 5 - Disciplina de Analiza medicamentului,
Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu-Mureş
Introducere. Adaptarea posologiei medicaţiei imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus)
după criteriul farmacocinetic la pacienţii transplantaţi este necesară datorită indicelui terapeutic
îngust şi riscului de subdozare (cu favorizarea rejetului) sau supradozare (risc de infecţii bacteriene,
virale sau micotice). Pe de altă parte, tratamentul concomitent cu inhibitori sau inductori ai
CYP3A4 (inclusiv antiinfecţioase sau antimicotice) poate modifica substanţial concentraţia
plasmatică a imunosupresorului utilizat, cu consecinţe clinice directe.
Material şi metodă. S-au utilizat valorile ciclosporinemiei şi tacrolinemiei la 35 de pacienţi
cu transplantat cardiac în perioada 1999-2011 (cu vârste cuprise între 16-59 ani, 11 sub tratament cu
ciclosporină, 24 trataţi cu tacrolimus). Funcţia renală a fost evaluată prin prin calculul cleareanceului de creatinină prin formula MDRD (Modified Diet on Renal Disease). Intervalul terapeutic a
fost cel recomandat de ghiduri, iar ca marker farmacocinetic s-a utilizat concentraţia reziduală (C0 –
through concentration). S-a utilizat testul ANOVA, iar diferenţele au fost considerate ca având
semnificaţie statistică la o valoare a parametrului p mai mică decât 0,05. S-au evaluat şi reacţiile
adverse şi interacţiunile medicamentoase cu semnificaţie clinică.
Rezultate. Adaptarea posologiei s-a făcut în special datorită evoluţiei pacienţilor spre
diverse grade de insuficienţă renală cronică (rata filtrării glomerulare s-a redus semnificativ statistic
la 3 luni post-transplant, degradarea fiind evidentă după 5 ani (29,9 ± 4,06 vs. 126,8 ± ml/min/1,73
m2 pentru grupul tacrolimus, respectiv 65,5 ± 36,8 vs. 99,7 ± 15,83 pentru grupul ciclosporină).
106
Discuţii şi concluzii. Obţinerea unui profil farmacocinetic predictiv individual este dificilă,
datorită variabilităţii intrinseci a medicamentelor, a degradării progresive a funcţiei renale (corelată
cu vârsta, dar şi influenţată de nefrotoxicitatea imunosupresoarelor utillizate). Evitarea unor
fluctuaţii plasmatice mari se face şi prin evitarea co-administrării unor medicamente inhibitoare
asupra CYP3A4.
Multumiri. Această lucrare este elaborată în cadrul Programului Operaţional Sectorial
pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finanţat din Fondul Social European şi Guvernul
României prin contractul nr. POSDRU/89/1.5/S/60782
Introduction. Adaptation of immunosuppressive medication dosage (cyclosporine,
tacrolimus) by pharmacokinetic criteria in transplant patients is necessary because of the narrow
therapeutic index and risk of underdosing (favoring rejection) or overdose (risk of bacterial, viral or
fungal infection). On the other hand, concomitant treatment with inhibitors or inducers of CYP3A4
(including anti-infective and antifungal drugs) may substantially modify plasma level of the used
immunosuppressive agent, with direct clinical consequences.
Material and methods. Plasma values of tacrolimus and cyclosporine were collected from
35 patients udergoing heart transplant between 1999-2011 (aged 16-59 years, 11 patients treated
with cyclosporine, 24 patients treated with tacrolimus). Renal function was assessed by calculating
creatinine cleareance by MDRD (Modified Diet on Renal Disease) formula. Therapeutic range used
was the one recommended by guides and the pharmacokinetic marker was the residual
concentration (C0 – through concentration). ANOVA test was used and differences were considered
statistically significant with a value of parameter p less than 0.05. Side effects and drug interactions
with clinical significance were also evaluated.
Results. Dosage adjustment was required by the patient evolution towards various degrees
of chronic renal insufficiency (glomerular filtration rate significantly decreased at 3 months posttransplant, significant degradation after 5 years (29.9 ± 4.06 vs. 126.8 ± ml/min/1.73 m2 for the
tacrolimus group and 65.5 ±36.8 vs. 99.7± 15.83 for cyclosporine group)
Discussion and conclusions. Obtaining a predictive individual pharmacokinetic profile is
difficult due to intrinsic variability of drugs, progressive deterioration of renal function (correlated
with age, but also influenced by nephrotoxicity of the used immunosuppressive agents). Avoidance
of large plasma level fluctuations is possible if CYP3A4 inhibitor drugs are not co-administered.
Acknowledgments This paper is partially supported by the Sectorial Operational
Programme Human Resources Development, financed from the European Social Fund and by the
Romanian Government under the contract number POSDRU/89/1.5/S/60782
107
Varia
108
Biosimilare şi biosuperioare
Prof Horaţiu D. Boloşiu
Manager al Proiectului POSDRU “Formare profesională pentru implementarea noilor
tehnologii în sistemul de sănătate”
Medicamentele biologice au însemnat fără îndoială una dintre cele mai spectaculoase
evoluţii în terapeutică, mai ales în domeniul oncologiei şi al bolilor imunoinflamatoare. Dincolo de
complexitatea stucturală şi de dificultăţile de a le implementa, utilizarea lor a ridicat recent, odată
cu epuizarea perioadei de exclusivitate pe piaţă pentru unele dintre ele, probleme de ordin
comercial, legislativ şi chiar deontologic. Sub demnumirea de biologice “urmaş” (follow-onbiologics) sunt cunoscute biosimilarele, echivalentul mai mult sau mai puţin discutabil al
genericelor pentru medicamentele chimice, şi reacţia la acest fenomen al posesorilor patentelor
pentru moleculele biologice originare – biosuperioarele. Prezentarea este o încercare de descriere şi
clarificare a unor aspecte legate de această evoluţie în domeniul biologicelor, din perspectiva
terapeutului.
109
Terapia sistemică în cancerul
hepatocelular (HCC)
B.Gafton
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” Iaşi, Departamentul de Oncologie
Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi
Simona Pârciu
Clinica de Gastroenterologie şi Hepatologie, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf.Spiridon”
Iaşi
Abstract: Majoritatea hepatocarcinoamelor (80% până la 90% dintre cazuri) apar ca urmare
a evoluţiei unei boli hepatice cronice de bază. Prin urmare hepatocarcinomul reprezintă o afecţiune
malignă unică prin faptul că alegerea optimă a tratamentului depinde atât de stadiul afecţiunii
neoplazice, cât şi de gradul de afectare prin boala de bază şi statusul funcţional al pacientului.
Cercetările din domeniul HCC sunt direcționate spre identificarea alterărilor căilor de
semnalizare intercelulară,deoarece procesele din cadrul afecțiunii neoplazice derivă din alterare
mecanismelor de control genic și expresiei proteinelor. Una dintre principalele căi exprimate în
HCC este calea de transmitere a semnalelor Raf-MAPK-ERK, o kinază de transmitere a semnalelor.
Supraexpresia MEK1 şi VEGF amplifică creşterea tumorală şi favorizează invazia şi metastazarea.
În plus, HCC este o tumoare intens vascularizată cu o amplificare a densităţii microvascularizaţiei şi
un nivel crescut de VEGF.
Cercetarea oncologică se axează, în prezent, pe două direcţii aparent diametral opuse, dar
aflate într-o strânsă relaţie. Pe de o parte, analiza profilul expresiei genetice reprezintă o sursă reală
de identificare de noi markeri tumorali şi terapii ţintite. Pe altă parte, la nivel mondial se desfăşoară
multiple studii ce vizează utilizarea medicaţiei moleculare ţintite în context neoadjuvant sau
adjuvant la pacienţii cu transplant hepatic, în combinaţii cu citostatice sau cu metode locale, în
încercarea de a integra terapiile actuale într-o abordare personalizată, multidisciplinară.
Keywords: Carcinom hepatocelular, tratament sistemic
110
INDEX
A
Anton D. 10, 21, 77, 79, 82
Ailioaie C. 81
Ailioaie L. M. 81
Alexa A. 85, 90
Alexa T. 88, 89
Andronic D.T. 85
Aniculăesei A. 85
B
Birţ M.A. 33
Bohotin C. 88,89
Boloşiu H. D- 109
C
Cătană C. 28
Chiran D.A. 81,
Ciobanu A. 9, 83
Cirdeiu E. 77, 79
Cobzaru R, 63, 69
Cojocaru E, 63
Cristea V. 28
D
Dabija M 85
Diaconu G. 10, 21, 77, 79,
82
Dimitriu A. 101
Dobreanu M. 106
Dondaş A. 88, 89, 92, 93
Dumitraş S. 9,83
Dumitraşcu D.L. 33
F
Foltea G. 94
G
Gafton B. 14, 110
Ghiciuc C. M. 51
Grădinaru Irina, 51
Grădinaru M. 51
Grigoraş V. 88, 89
Grigore I. 10, 21, 77, 79,
82
N
Nechifor M. 51
H
Hamza D. 99
Hogaş M. 98, 99, 100,
101, 102, 103
Hogaş S. 100, 101
Hurjui I. 98
Hurjui L. 98, 99, 100, 101,
102, 103
P
Pârciu S. 14, 110
I
Ianovici N. 85
Ionuc I. 81
Ivanov Anca 9, 83
J
Jarmani A. 81
L
Leon M, 63, 69, 90
Luca A. 88, 89
Luca M. 69
M
Marinca M. 87
Mârza A, 94, 95
Miron Ingrid 9,83
Mitu F. 63, 104
Mungiu O.C. 5, 90
Muntean D.L. 106
O
Oprisa C. 98, 99, 100, 101,
102, 103
S
Siriopol D. 101
Stárcea M. 9,83
Suciu H. 106
Ş
Şandor V. 33, 41
Şerban D. 98, 99, 100, 101,
102, 103
Şerban L. 98, 99, 100, 101,
102, 103
T
Tamba B.I. 5, 92, 93, 94,
95
Trandafir L. 10, 21, 77,
79, 82
Trâmbiţaş S. 28
Tudorancea I. 92, 93
V
Vari C. E. 106
Voidăzan S. 106
Voloşeniuc L. 95
Voloşeniuc T. 94, 95

Zilele Medicamentului edi ia a XXI-a

Transcription

Similar documents

buletinul academiei de ştiinţe a moldovei ştiinţe medicale

Interior Archives_4(2012)_104pag_BT4

Revista ASTO - Facultatea de Teologie Ortodoxă „Justinian Patriarhul”