Hormonas Tiroideas y Cerebro. Notas Sobre La Relación Bocio y

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Hormonas Tiroideas y Cerebro. Notas Sobre La Relación Bocio y
Hormonas Tiroideas y Cerebro. Notas Sobre La Relación
Bocio y Cretinismo
Carlos Valverde-R.
Departamento de Neurobiología Celular y Molecular. Instituto de
Neurobiología. UNAM, México.
La neuroendocrinología contemporánea, cuyos inicios se remontan a las nociones seminales
de Claude Bernard (1813-1878), acaba de celebrar el primer centenario del revolucionario concepto
planteado por Ernest Henry Starling (1866-1927) acerca de los mensajeros químicos u hormonas que
coordinan las funciones del organismo. En su propuesta, Starling dice: “These chemical messengers,
however, or “hormones” (from, hormôn, I excite or arouse) as we might call them, have to be carried
from the organ where they are produced to the organ which they affect by means of the blood
stream…” (1-4). El conocimiento actual acerca de la relación funcional que existe entre la glándula
tiroides y sus singulares mensajeros químicos yodados por un lado, y el desarrollo y función del
cerebro por el otro, se inserta en este fértil paradigma de mensajeros químicos y comunicación
intercelular. Sin embargo, los antecedentes de esa relación son milenarios y tienen sus orígenes en la
más lejana antigüedad. En este trabajo me propongo revisar brevemente los aspectos más
significativos de esa historia. El estado actual de ese conocimiento se revisa y discute en el resto de
los trabajos que componen estas memorias.
El Bocio. El Signo de una Glándula Desconocida
Entrelazado con el mito, la magia, el arte y la religión, el bocio o crecimiento anormal de la
glándula tiroides se describe por primera vez hace poco más de 30 siglos. Efectivamente, durante un
primer periodo que podríamos llamar protocientífico, y con nombres como galaganda, gongrona,
guttur, struma, tumor gutturis, choiron, y bronchocele, se identifica la alteración mas frecuente de una
glándula aun desconocida. El bocio es un signo conspicuo y patognomónico; es decir, es una
manifestación claramente visible y característica o definitoria, de disfunción tiroidea. Este crecimiento,
evidente aun para el lego, explica porque antes de que se conociera la glándula, el bocio y algunos
remedios para su tratamiento, se registren ya en los escritos de la antigua medicina china, egipcia e
hindú. Por ejemplo, hacia el 1600 a. C., los antiguos tratados de farmacopea y herbolaria china
indican el uso de cenizas de algas y esponjas para el tratamiento del bocio. La prescripción, en la
forma de polvo en cápsulas, o bien, disuelto en vino, debía tomarse dos veces al día en primavera y
verano, y tres veces en el otoño y el invierno. Igualmente, en el famoso bajo relieve del templo de
Dendera dedicado a Hathor, la diosa del amor, la figura de Cleopatra (69-30 a. C), la muestra con un
evidente abultamiento del cuello (5-8).
Ya en nuestra era, el bocio y su tratamiento, sobretodo quirúrgico, aparece referido en la obra
de diversos autores que reúnen y sistematizan el conocimiento medico de su época. Sin embargo,
solo unos cuantos de estos autores aportan información nueva y/o relevante al tema que nos ocupa.
Así, por ejemplo, en su Historia Naturalis, que se compone de 37 volúmenes, Gaius Plinius Cecilius
Secundus (Plinio el Viejo, 23-79 d. C) afirma: “Guttur homini tantum et suibus intumescit, aquarum
qae potantu plerumque vitio” (la garganta del hombre y el cerdo se hincha, por el agua que ellos
beben). Por cierto, este Plinio es mejor conocido porque llevado por su curiosidad y teniendo a su
cargo la flota Romana en la bahía de Nápoles, ordeno que lo trasladaran a tierra firme adonde muere
durante la erupción del Vesuvio (5, 9).
Bocio y Cretinismo. Entre el Cielo y el Infierno
Habrán de pasar varios siglos para que en los llamados manuscritos eruditos de la época,
asomen los primeros informes documentados acerca de la prevalencia endémica del bocio en
diferentes partes de Europa, principalmente en las regiones montañosas de Italia, Germania, Galia y
Bretaña. Escritas por viajeros y enciclopedistas que no son médicos, estas obras aportan
esencialmente un catalogo de fenómenos, monstruos y deformaciones. Por ejemplo, el extenso
trabajo de Thomas de Cantimpré (1201-1272): De monstruosis hominibus, ampliamente difundido y
que fue re-copiado e iluminado en varias ocasiones; es decir, una especie de “best-seller” para su
tiempo, relata e ilustra profusamente el encuentro de jorobados, mendigos y cretinos, con grandes
bocios, muchos de ellos multinodulares. Así, inmersa en el temor religioso, la superstición y el mito
imperantes, prolifera una rica iconografía no médica del bocio y el cretinismo, signo y síntoma de la
relación entre la glándula, aun desconocida, y el cerebro. Es importante enfatizar que en este periodo
y durante varios siglos adelante, reprimido y glorificado a la vez, el cuerpo humano y sus
enfermedades, son gobernados por la iglesia. Por ello, la representación del binomio bocio/cretinismo
y su asociación con la simpleza y lo grotesco a la vez que con la fealdad, la maldad y lo demoníaco,
son parte del imaginario colectivo que percibe a la enfermedad como un castigo. La Bula Papal de
Paulo III (1537) en la que autoriza el bautismo de los cretinos, ilustra ese doloroso transito del
binomio entre la perversidad y la inocencia. Es hasta los siglos XIV y XV, que el bocio vuelve a
ocupar la atención en algunos manuscritos médicos. En Inventarium et Collectorium Chirugia Magna,
publicada en 1363 y traducida al francés en 1478, Gui de Chauliac (1300-1368) afirma que el bocio es
una enfermedad local y hereditaria para la cual no existe tratamiento medico eficaz. Mas tarde, el
catalán Arnoldo de Villanova (1235-1311) en su Breviare (Milan, 1483) refiere al bocio como una
enfermedad endémica en la provincia de Lucca. Para su tratamiento, Villanova recomienda la
milenaria prescripción china a base de polvo de algas, esponjas y crustáceos (5-6, 10-12).
Aquí, es importante subrayar un hecho notable. Hacia 1475, Wang Hsi en su tratado I Ling Chi
Yao añadió dos nuevos ingredientes a la vetusta prescripción china: conchas y moluscos marinos y,
sorprendentemente, el polvo de 50 glándulas tiroides de puerco o de borrego. La adición de las
glándulas, que tenían que desecarse y molerse sobre una laja de barro, constituye el antecedente
más antiguo de la opoterapia (del griego, opós, jugo y therapeía, tratamiento). Transcurrieron mas de
400 años para que la opoterapia, también conocida como organoterapia, fuera redescubierta y
ampliamente debatida a raíz de los trabajos del neurólogo Charles Édouard Brown-Séquard (18171894) sobre el uso de extractos testiculares. Sin embargo, es hasta octubre de 1891, con los trabajos
del medico inglés George Redmayne Murray (1865-1939), cuando el empleo terapéutico de extractos
de algunos órganos adquiere legitimidad en el campo de la medicina, especialmente en el caso de la
endocrinología. En efecto, inyectando extractos de glándula tiroides de borrego, Murray trato con
éxito y por primera vez, el hipotiroidismo de sus pacientes (cuadro 1). Administrados por vía oral, los
extractos de glándulas tiroides de cerdo desecadas fueron hasta mediados del siglo XX el tratamiento
de elección para el hipotiroidismo. Mas tarde, con la síntesis industrial de las hormonas tiroideas, esta
forma terapéutica se abandonó (5, 9, 13-14).
La Tiroides. Una Glándula en Busca de Función
Las obras de Leonardo da Vinci (1452-1519) y Miguel Ángel Buonarroti (1475-1564) son el
ejemplo mas acabado de la teoría estética que rige al renacimiento, y en ellas se encuentra el germen
de la ilustración anatómica que habrá de revolucionar la enseñanza y practica de las ciencias
medicas. Entre los estudiosos del tema existe acuerdo en atribuir a Leonardo la primera descripción
anatómica de la tiroides. Se trata de un bosquejo ejecutado en 1510; en cuyo margen el artista anoto:
“This gland is made to fill up the space where there are no muscles and it contains trachea, far from
the sternal notch” (5, 11-12). Recientemente, en la primera escena del génesis que muestra la
separación de la luz de las tinieblas, se descubrió que Miguel Ángel pinto al Creador exhibiendo un
claro bocio nodular. Los diferentes estudios sobre la personalidad del artista han llevado a proponer
que se trata de un autorretrato. Además, existe un soneto manuscrito por Miguel Ángel en el que
relata a un amigo: “I have grown a goitre by dwelling in this den. As cats from stagnant stream in
Lombardy. Or in what other land they hap to be” (15).
2
Uno de los libros más importantes en la historia científica de la medicina es “De Humanis
Corporis Fabrica”. En el, Andreas Vesalius (Bruselas, 1514-1564), describió, sin especular acerca de
su función, a la glándula tiroides de la siguiente manera: “… dos glándulas, una a cada lado de la raíz
(base) de la laringe, grandes, de aspecto fungoso (sic!) y del color de la carne aunque un poco mas
oscuras, y con muchas venas prominentes…”. Por esta razón, las llamo “Glandes laryngis radici
adnatae”, es decir, glándulas en contacto (adyacentes) con la raíz de la laringe (5, 16). El libro de
Vesalius marca el inicio de la anatomía moderna y por una curiosa coincidencia fue publicado en
1543, es decir el mismo año en que se publico “De Revolutionibus Orbitum Coelestium” de Nicolás
Copernicus (1473-1543). La coincidencia estriba no solamente en el año de publicación. Al derribar
los añejos y pesados dogmas de la antigua escuela griega, Vesalio y Copernico revolucionan sus
respectivos campos del conocimiento y con ellos da inicio el renacimiento científico propiamente
dicho. Un siglo mas tarde la glándula es bautizada como “thyreoidea” (del gr., thyreos, escudo
oblongo). El nombre fue acuñado por el médico inglés Thomas Wharton (1614-1673), quien lo utilizó
por primera vez en su obra Adenographia: sive glandularum totius corporis descriptio (Adenografía:
Descripción de las glándulas de todo el cuerpo) publicada en Londres en 1656. Sobre su función,
Wharton señala que (la tiroides): “…contribuye a la redondez y belleza del cuello…, funciona como
una esponja para recoger la humedad sobrante del nervio recurrente…, y lubrica la laringe para hacer
la voz mas dulce” (5, 8).
Bocio, Cretinismo y Función Cerebral. Primeros Indicios
Corresponde al celebre médico y alquimista suizo: Aureolus Philippus Theophrastus
Bombastus Ab Hohenheim (1493-1541), mejor conocido como Paracelso, establecer la relación entre
bocio endémico y cretinismo. Este controvertido personaje estudio en la Universidad de Viena y
escribió más de 300 libros, incluyendo 40 sobre medicina. También llamado Lutherus medicorum,
Paracelso es considerado el Hipócrates del renacimiento y el precursor de la microquímica, la
homeopatía, la antisepsia, y la psiquiatría. Sagazmente, en su obra De generatione stultorum,
publicada póstumamente (1603), Paracelso enfatiza: “…aunque el bocio no es una característica de
los idiotas, es frecuente observar su presencia entre ellos”. Atribuyo el bocio a las impurezas del agua
y fue el primero en postular una relación hereditaria entre este y la idiocia congénita (5, 9, 17). En
1602, el medico suizo Felix Platter (1536-1614) en su Praxeos Medicinae, hace una descripción breve
pero precisa de la sordomudez que caracteriza a algunos cretinos en los cantones de la región (5, 8,
12).
El primero en establecer que el bocio corresponde al crecimiento anormal de la glándula
tiroides fue el neurofisiólogo suizo Albrecht von Haller (1708-1777), quien entre 1757 y 1766 publico
los 8 volúmenes de Elementa Physiologiae Corporis Humani. Para los expertos, esta obra representa,
después de la de Galeno, la mayor sistematización del conocimiento fisiológico del cuerpo humano
lograda hasta ese entonces, y en ella von Haller agrupo al timo, a la tiroides y al bazo como
“glándulas sin conductos”, señalando que se trata de órganos ricamente vascularizados, “… que
vierten una sustancia especial hacia las venas y por lo tanto a la circulación general” .También hace
una descripción detallada de los cretinos en la región de los Alpes, destacando que su aspecto
difícilmente parece humano (fascies ipsis vix humana) (5, 7, 12).
El primer libro sobre bocio endémico: “Sui gozzi e sulla stupidita… dei cretini”, se publico en
1789 (Turín). Su autor es el patólogo y neuroanatomista piamontes Michaele Vincenzo Giacinto
Malacarne (1744-1816), quien, un año mas tarde y utilizando material de necropsias, comparo el peso
del cerebro y el cerebelo de sujetos sanos y de cretinos; así como el número de lamellae de las olivas
cerebelosas. En “Lettre sur l’Ëtat des Crétins”, informo que el cerebelo de los cretinos es hipoplásico y
que los huesos de la base del cráneo están reducidos de tamaño. Estos hallazgos le llevaron a
proponer que el cretinismo es secundario al daño cerebral causado por el compromiso de la
3
circulación cerebral provocada por el bocio. Este es el primer estudio que asocia bocio, cretinismo y
función cerebral, y que ofrece una explicación anatomofisiológica al respecto (5, 12, 18).
Pocos años después, el medico forense de origen francés Francois Emmanuel Fodéré (17641835) publico: “Essai sur le goitre et le cretinage” (1792) y “Traité du goitre et du crétinisme” (1800).
En estos trabajos, Fodére, quien tenía bocio, estableció la relación de este con el cretinismo; así
como su distribución geográfica y familiar. También describió los cambios óseos, particularmente los
observados en la base del cráneo. Sobre el aspecto y características intelectuales de los cretinos,
dice: “Ici on ne reconnait pas l’homme. Frappé dans se caractères distinctifs, la pense et la parole, ce
n’est plus ce maitre de la terre, qui calcule l’immenssite des cieux… Le mot crétin vient lui-meme de
chrétien… titre qu’on donne a ces idiots, parce que, dit-on, ils sont incapables de commetre aucun
péché” (En ellos, uno no reconoce a un ser humano. Despojado de sus características distintivas, el
pensamiento y la palabra, ya no es mas el dueño de la tierra, que calcula la inmensidad de los
cielos…La palabra cretino viene de cristiano… titulo que uno da a estos idiotas porque son incapaces
de cometer pecado alguno), (5, 12).
Así, terminando el siglo XVIII, la glándula tiroides y el bocio obtienen carta de naturalización en
la nosología médica. Sin embargo, será a partir de la segunda mitad del siguiente siglo y hasta el
actual, cuando la función endocrina de la glándula y su relación con el cretinismo empiecen a
develarse.
Tiroides, Yodo y la Sustancia Necesaria para la Nutrición Apropiada del
Sistema Nervioso
La carencia nutricional de yodo es un problema de salud pública mundial y es la causa más
frecuente –aunque inexcusable por ser prevenible- de bocio endémico y de daño cerebral y retardo
mental o cretinismo. El yodo fue descubierto accidentalmente en 1811 por Bernard Courtois (17771838), un fabricante de salpeter (nitrato de potasio) que estudió farmacia en la École Polytechnique
de París. En noviembre de 1813, se informo del hallazgo en el Instituto Imperial de Francia. Joseph
Luís Gay-Lussac (1778-1850) en Francia, y (Sir) Humphry Davy (1778-1829) en Inglaterra,
confirmaron el descubrimiento, y fue el químico inglés quien propuso el nombre de iodine que en
griego (ιωδής) significa violeta. En 1820 el medico genoves Jean Francois Coindet (1774-1834),
mostró que el yodo era el principio activo de la milenaria prescripción china a base de cenizas de
algas y esponjas marinas. El éxito en pacientes con bocio rápidamente popularizo su uso para el
tratamiento de un sin fin de enfermedades. Sin embargo, dado el conocimiento de ese entonces, las
observaciones pioneras de Coindet estaban condenadas al descrédito, principalmente por las dosis
utilizadas. Faltaban por venir los descubrimientos de Magnus-Levy, Baumann, Gudernatsch y
Kendall, entre otros (cuadro 1), para empezar a comprender que el yodo, el halógeno natural más
escaso en la biosfera, es un bioelemento esencial y el factor limitante en la biosíntesis de las
hormonas tiroideas. Igualmente, era necesario establecer, de manera incuestionable, la función
endocrina de la glándula o, como lo propuso originalmente (Sir) Víctor Alexander Haden Horsley
(1857-1916): “que (la tiroides) debe secretar una sustancia necesaria para la nutrición apropiada del
sistema nervioso”. Esto último ocurrió como sigue. En 1850, y basado en los hallazgos posmortem de
un paciente de 6 meses de edad y otro de 10 años, el cirujano ingles Thomas Blizzard Curling (18111888), asocio, por primera vez, la ausencia total de la tiroides y el cretinismo. En 1873, (Sir) William
Withey Gull (1816-1890) refirió el “estado cretinoide” de mujeres maduras, con o sin bocio. Unos años
después (1877), William Miller Ord (1834-1902) propuso el vocablo “mixedema” para describir ese
aspecto cretinoide que exhibían algunos pacientes adultos. En 1878, el extraordinario cirujano suizo
Emil Theodor Kocher (1841-1917; recibió el premio Nóbel en 1909), acuño el término “cachexia
strumipriva” para describir la secuela -mixedema- que provoca la tiroidectomía total en pacientes con
4
bocio (struma). Las observaciones de Kocher, basadas en 1000 tiroidectomias, coincidían con las que
en 1859 el fisiólogo Moritz Schiff (1823-1896) había reportado en perros y con las que entre 18841886 y trabajando con monos tiroidectomizados, informaría Horsley (vide supra). Finalmente, ya para
concluir el siglo XIX, con la información aportada por la fisiología experimental y la medicina clínica,
se demostraba que cretinismo, cachexia strumipriva y mixedema, eran, con diferentes nombres, una
sola y la misma entidad nosológica secundaria a la deficiente función de la glándula tiroides (5, 9, 1213).
Estos son los antecedentes inmediatos que abonaron el terreno y precipitaron el vertiginoso
progreso en el conocimiento sobre la fisiología de la glándula tiroides que se resume en el cuadro 1.
En estas memorias se da cuenta de los avances mas recientes y huelga decir que la historia aun no
termina, continuara.
FISIOLOGÍA TIROIDEA. PRINCIPALES CONTRIBUCIONES AL CONOCIMIENTO
REFERENCIA
AÑO
CONTRIBUCIÓN
1888
Informe del Comité ad hoc Sociedad
Clínica de Londres
1891
Rx Mixedema con extractos glándulas
tiroides de borrego
1895
Extractos tiroideos aumentan consumo
de oxigeno (Q02)
1895
Descubrimiento del yodo en la glándula
tiroides
1913-14 Metamorfosis. Renacuajos alimentados
con g. tiroides de caballo
1915
Aislamiento de T4
1919
1927
1929
1938
1951
1952
1969
1970
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Gudernatsch JF. Am J Anat 15: 431-443
Kendall EC. JAMA 64: 2042-2043
Yodación sal de mesa y profilaxis bocio Marine D & Kimball OP. Arch Intern Med 4: 440endémico
457
Síntesis química de T4
Harington CR & Barger G. Biochem J 21: 168183
Descubrimiento de la TSH
Loeb L & Basset RB. Proc Soc Exp Biol Med
26: 860-862
Radioyodo en el estudio de la función Hertz S et al. Proc Soc Exp Biol Med 38: 510tiroidea
513
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de TSH hipofisiaria
Descubrimiento de la T3
Gross J & Pitt-Rivers R. Lancet 1: 439-441
Extracción, purificación y síntesis de Folkers et al. BBRC 37: 123-126; Burgus et al.
TRH hipotalámico
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Conversión (desyodación) de T4 a T3
Braverman LE et al. J Clin Invest 49: 855-864
1970-71 Radioinmunoensayos para T4 y T3
1972
1986
1991
1996
1997
Brown BL et al. Nature 226: 359-366; Chopra IJ
et al. JCEM 33: 865-868
nucleares Oppenheimer JH et al. JCEM 35: 330-333
Descubrimiento receptores
para T4 y T3
Clonación de receptores nucleares para Sap J et al. Nature 324: 635-640; Weinberger C
T3
et al. Nature 324: 641-646
Clonación desyodasa tipo 1, D1
Berry MJ et al. Nature 343: 438-440
Clonación del simportador sodio/iodo, Dai G et al. Nature 379, 458-460
NIS
Clonación de la Pendrina, PDS
Everett LA et al. Nat Genet |7: 411-422
5
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6
Thyroid hormone synthesis
Peter Kopp, Liuska Pesce, Sabine Schnyder, Juan Carlos Solis-S
Division of Endocrinology, Metabolism and Molecular Medicine,
Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago IL
60611, USA
Overview on Thyroid Hormone Synthesis
Thyroid hormone biosynthesis, storage, and secretion require a series of highly regulated
steps (1, 2). Iodide, the rate-limiting substrate for thyroid hormone synthesis, is actively transported
into thyroid follicular cells by the sodium-iodide symporter (NIS) at the basolateral membrane (Figure
1) (3). At the apical membrane, iodide efflux into the follicular lumen is mediated, at least in part, by
pendrin (PDS/SLC26A4) (4). On the luminal side of the apical membrane, iodide is oxidized by
thyroperoxidase (TPO), a reaction that requires the presence of hydrogen peroxide (H2O2) (1, 2). H2O2
is generated by a calcium-dependent flavoprotein enzyme system that includes the NADPH oxidase
THOX2 (5, 6). In the follicular lumen, thyroglobulin (TG) serves as matrix for the synthesis of T4 and
T3 (7). In a first step, TPO iodinates selected tyrosyl residues on TG, a process referred to as
organification or iodination. This results in the formation of mono- and diiodotyrosines (MIT, DIT). In
the subsequent coupling reaction, which is also catalyzed by TPO, two iodotyrosines are coupled to
form T4 or T3. Iodinated TG is stored as colloid in the follicular lumen. In response to demand for
thyroid hormone secretion, TG is internalized into the follicular cell by micro- and macropinocytosis,
and digested in lysosomes. Subsequently, the thyronines T4 (~80%) and T3 (~20%) are released into
the blood stream. MIT and DIT are deiodinated by the intracellular iodotyrosine dehalogenase 1
(DEHAL1) (8), and the released iodide is recycled for hormone synthesis.
Thyroid hormone synthesis is dependent on the nutritional availability of iodine and
predominantly regulated by TSH. TSH binds to its cognate receptor, a member of the G protein
coupled seven
trans-membrane
Organification
Coupling
TG
TG
receptors, which is expressed at the
MIT
MIT
Figure
1
I
or
HOI
basolateral membrane (Figure 1).
DIT
DIT
-
Binding of TSH to its receptor
leads primarily to coupling to
Gsαand subsequent activation of
adenylyl cyclase. The increase in
cAMP leads to phosphorylation of
protein kinase A and to activation of
targets in the cytosol and the
nucleus. The TSH-dependent cAMP
cascade is the major regulator of
growth, differentiation, and hormone
secretion of thyroid follicular cells. At
higher doses of TSH, stimulation of
Gq and the phospholipase Cdependent inositol phosphate Ca2+diacylglycerol pathway acti-vates
H2O2 generation and iodination.
TPO
Differentiation
Growth
Hormone Synthesis
H2O2 Generation
Iodination
IP3
CREB
CREM
PAX8
TTF1
TTF2
PKC
PDS
TPO
T4
T3
Thox2
H2O2
O2
NADPH + NADPH
I-
Hydrolysis
Dehalogenase
PKA
DAG
MIT
DIT
cAMP
T3
T4
PIP2 ATP
PLC
Gq
Gs
Na/K-ATPase
AC
NIS
K
TSH
I-
7
Na
T3
T4
In addition to TSH, iodide uptake is inversely regulated by the intracellular iodide
concentration, and the organification process is transiently blocked at high doses of intracellular iodide
(Wolff-Chaikoff effect) (9). These autoregulatory mechanisms protect the thyroid from iodide while
ensuring adequate iodide uptake for hormone synthesis.
Defects in Thyroid Hormone Synthesis
Congenital hypothyroidism
Congenital hypothyroidism affects about 1:3000-1:4000 infants . Congenital hypothyroidism is
usually sporadic; in only 2% it occurs in a familial fashion. Screening programs now permit early
recognition and treatment, thus avoiding the disastrous consequences of thyroid hormone deficiency
on brain development.
A wide spectrum of genetic defects provides a molecular explanation for a relatively small
subset of the sporadic and
familial defects in pituitary and
Genetic defects associated with congenital hypothyroidism
thyroid development, and for
defects in thyrotropin and thyroid
With hypoplastic gland
With goiter
TRH secretion
hormone synthesis (Figure 2)
TRH
(10). In about 85%, congenital
hypothyroidism is associated with
Combined pituitary hormone deficiency
developmental defects referred
(PROP1, POUF1, Midline defects)
TRH Receptor
to as thyroid dysgenesis. They
TSH β
TSH
include thyroid (hemi)agenesis,
Thyroid hormone biosynthesis
Developmental defects
ectopic tissue and thyroid
Sodium iodide symporter
Agenesis
hypoplasia.
Dyshormogenesis,
Thyroperoxidase
Hemiagenesis
Thyroglobulin
defects in normal hormone
Ectopic gland
THOX2 (H 2O2 generation)
Hypoplasia
synthesis, account for about 10Pendrin (Pendred ’s syndrome)
PAX8, TTF-2, TTF-1
Dehalogenase 1
15%
of
congenital
hypothyroidism. This syllabus
TSH receptor
T4, T3
Gsα
α
provides a short summary of the
Other inherited defects
known genetic defects in thyroid
hormone synthesis.
Resistance to thyroid hormone
Figure 2
Defects of iodide transport
Normal iodide uptake at the basolateral membrane by the perchlorate-sensitive sodium/iodide
symporter (NIS) is a rate-limiting step in thyroid hormone synthesis (Figure 1) (3). Following the
cloning of the NIS gene, several homozygous or compound heterozygous mutations have been
identified in individuals with hypothyroidism due to iodine trapping defects. Most patients with iodide
trapping defects have a diffuse or nodular goiter, little or no uptake of radioiodide, and a decreased
saliva/serum radioiodine ratio. In children, the thyroid may be initially of normal size and often enlarges
later in life.
The precise molecular mechanisms by which NIS mutations directly cause iodide transport
defects have been identified in a subset of cases. The T354P mutation, an alteration that has been
found in several patients from Japan, causes NIS to lose its functional ability to transport iodide (11).
In contrast, the functional defects of two other NIS mutations (Q267E, S515X) are the consequence of
defective cellular trafficking and failure of the mutant proteins to reach the plasma membrane (12).
Thyroperoxidase
Thyroperoxidase (TPO), a glycosylated hemoprotein, catalyzes several essential reactions of
thyroid hormone synthesis: oxidation of iodide, the iodination of tyrosine residues in thyroglobulin and
the coupling of iodinated tyrosines to generate T4 and T3 (Figure 1) (1). TPO is the protein historically
8
referred to as microsomal antigen in autoimmune thyroid disease. It is anchored in the membrane and
has its catalytic site in the follicular lumen. The enzyme is closely related to myeloperoxidase and it is
thought that they share a common ancestor; their chromosomal localizations are, however, distinct.
TPO defects are among the most frequent causes of inborn abnormalities of thyroid hormone
synthesis (13). Due to the defective organification of iodide, these patients typically have a significant
discharge of radioiodine after the administration of perchlorate. Mutations in the TPO gene have been
reported in numerous families with a partial or total iodide organification defect (TIOD). While the
overall incidence of congenital hypothyroidism is on average ~1:3,000, TIOD is thought to occur in
~1:66,000 of all infants with congenital hypothyroidism and almost all of these patients have
homozygous or compound heterozygous mutations in the TPO gene (14).
Pendred syndrome
Pendred syndrome is an autosomal, recessive disorder characterized by sensorineural
deafness, goiter, and a positive perchlorate test (15). This disorder represents one of the most
common forms of syndromic deafness, with an incidence estimated at 7.5 to 10 per 100,000
individuals (16). Although the classic presentation of the syndrome consists of the triad of deafness,
goiter, and partial organification defect, the phenotypic expression of these components is highly
variable among families and even within the same family. Sensorineural hearing loss, in most
instances profound prelingual deafness, is the hallmark of Pendred syndrome. More rarely, the
hearing impairment manifests itself later in life as a progressive hearing loss. High resolution magnetic
resonance imaging of the inner ear reveals malformations of the vestibular aqueduct, endolymphatic
duct, and endolymphatic sac in nearly 100% of individuals with a clinical diagnosis of Pendred
syndrome. Goiter is the most variable component of the disorder, with some individuals developing
very large goiters, while others present with minimal to no enlargement. While many patients with
Pendred syndrome are euthyroid, others have subclinical or overt hypothyroidism.
Pendred syndrome is caused by mutations in the PDS gene, now officially designated
SCL26A4 (17). It encodes pendrin, a member of the Solute Carrier Family 26A, which contains several
anion transporters and the motor protein prestin. Pendrin is predominantly expressed in the thyroid,
the inner ear, and the kidney. In thyroid follicular cells, pendrin is inserted into the apical membrane
and functional studies suggest that it is involved in apical iodide efflux from thyrocytes (4). These
observations are consistent with the clinical phenotype, which is characterized by impaired iodide
organification. In the kidney, pendrin is thought to act as a chloride-bicarbonate exchanger in βintercalated cells of the cortical collecting duct, a subpopulation of cells that mediate bicarbonate
secretion (18, 19). The critical role of pendrin in the inner ear has been corroborated by targeted
disruption of the PDS gene in mice (20). Pds-/- mice develop early onset deafness and exhibit signs of
vestibular dysfunction. In line with the enlargement of the endolymphatic system observed in human
patients, analysis of the inner ear in these mice reveal dilated endolymphatic ducts and sacs beyond
embryonic day 15, presumably as a consequence of defects in anion and fluid transport.
During the last few years, more than 100 PDS gene mutations have been described, indicating
marked allelic heterogeneity (See Pendred Syndrome Homepage (21)). The majority of PDS
mutations are missense mutations and some of these mutants appear to be retained in the
endoplasmic reticulum. A smaller number of mutations result in premature truncations or in alterations
of splice donor or acceptor sites. Individuals with Pendred syndrome from consanguineous families
are homozygous for PDS mutations, whereas sporadic cases typically harbor compound heterozygous
mutations. Mutations in the PDS gene are not only found in patients with classic Pendred Syndrome,
but also in individuals afflicted with familial enlarged vestibular aqueduct (EVA).
Hydrogen peroxide generation
H2O2 is an essential factor in the iodination and coupling reactions (1, 2). The ability of follicular
cells to produce H2O2 has been known for more than three decades, but the first insights into the
9
composition of this enzyme system are recent (5, 6). Among the two recently cloned NADPH
oxidases, THOX1 and THOX2 (also referred to as DUOX1 and DUOX2), THOX2 is essential for
thyroidal H2O2 generation. Structurally, these proteins contain seven putative transmembrane
domains, four NADPH binding sites, one FAD binding site, and in line with the predicted regulation by
calcium an EF (everted finger) motif (5, 6).
Heterozygous loss of function mutations in the THOX2 gene result in mild transient congenital
hypothyroidism (22). Biallelic THOX2 mutations are associated with a severe phenotype and confirm
that H2O2 is essential for iodide organification (22).
THOX2 (DUOX2) requires a maturation factor, DUOXA2, an ER-resident transmembrane
protein, in order to translocate to the cell membrane (23). Mutations in DUOX2 result in impaired
trafficking to the cell membrane (24).
Thyroglobulin
Thyroglobulin (TG) is produced by thyroid follicular cells and secreted into the follicular lumen
(7). Some of its tyrosine residues are iodinated by TPO (organification/iodination), and the tyrosines
MIT and DIT are subsequently coupled to form T3 and T4 (coupling). TG is therefore considered to be
a thyroid hormone precursor. Besides its importance for hormone synthesis, TG allows storage of
iodine and thyroid hormone and thus to adapt to scarce iodine supply.
The human TG gene is very large, spans about 270 kb and contains 48 exons. The
transcription of the TG gene is controlled by transcription factors such as TTF-1 (NKX2.1), TTF-2
(FOXE1) and PAX 8. The TG protein monomer is composed of a 19-amino acid signal peptide
followed by 2749 residues containing 66 tyrosines. TG contains an average number of tyrosine
residues, altogether 67, but only a minority of these residues localized in the carboxy- and
aminoterminus are hormonogenic sites. Complete hydrolysis of iodinated TG yields only 2 to 4
molecules of the iodothyroxines T4 and T3. The mature protein is formed by two units in noncovalent
linkage (19 S TG). 10 % of the total weight is formed by carbohydrates and glycosylation plays an
important role in the structure of the protein. The primary structure of the TG protein contains three
regions with repetitive sequences with internal homology and the carboxy-terminal part shares
remarkable homology with acetylcholinesterase. This structure suggests the possibility of a
convergent origin of the TG gene from two different ancestral DNA sequences (7).
Defects of TG synthesis or secretion have been studied in several animal strains and human
patients (25). TG gene defects are inherited in an autosomal recessive manner. The phenotype is
typically characterized by goitrous enlargement of the thyroid. The metabolic status is variable and,
depending on the severity of the defect, the patients are hypothyroid, subclinically hypothyroid, or
euthyroid. Unless treated with levothyroxine, goiters are often remarkably large and display continuous
growth. Symptoms caused by compression of adjacent neck structures can occur. The radioiodine
uptake is elevated indicating an activation of the iodine concentration mechanism, due to chronic
stimulation of TSH. In patients evaluated with a perchlorate discharge test, there is no increased
release of radioiodine after administration of the competitor, indicating that the organification process
itself is not affected. The serum TG levels can vary from low to low normal, and the presence of an
abnormal TG level in a goitrous individual is suggestive for defective TG synthesis. An abnormal TG
synthesis may also be suggested by the presence of abnormal iodoproteins in the serum. Since there
is no normal intrathyroidal TG, albumin as well as other proteins are iodinated, generating
iodotyrosines and iodohistidines.
Molecular analysis of several TG point mutations found in patients with congenital
hypothyroidism and in the cog/cog mouse, which all present with goiters, reveal that at least some of
these alterations result in a secretory defect and thus an endoplasmic reticulum storage disease
(ERSD) (26, 27).
10
It has been proposed that TG mutations may be associated with non-endemic simple goiter.
These results await, however, further confirmation; the TG gene contains multiple polymorphisms, and
in the absence of functional data it remains unclear whether these reported alterations are indeed
causally involved in the abnormal phenotype.
Dehalogenase 1 defects
After entering the follicular cell, TG is hydrolyzed and T4 and T3 are secreted into the blood
(Figure 1). The iodotyrosines, MIT and DIT, which are much more abundant in the TG molecule, are
deiodinated by the intrathyroidal dehalogenase 1 (DEHAL1) and recycled for hormone synthesis. The
intrathyroidal dehalogenase has been cloned recently (8).
In case of a defective dehalogenase system, MIT and DIT leak into the circulation and are
excreted in the urine. This leads, especially if iodine is scarce, to a severe iodine-loss and thus to
hypothyroidism and goiter. Clinically, patients with a deiodinase defect present with congenital
hypothyroidism and a goitrous gland. The diagnosis is established by administration of radiolabeled
DIT. Normally, DIT is deiodinated, whereas in the case of a defective dehalogenase, the majority is
secreted unaltered as DIT in the urine. Furthermore, administration of iodide in sufficient amounts to
compensate for the increased loss is able to reestablish an euthyroid metabolic state. The disorder is
inherited in an autosomal recessive fashion. While only homozygotes are clinically affected,
biochemical testing in heterozygotes demonstrates an increased secretion of labeled DIT in the urine.
The clinical and biochemical phenotype of several kindreds have been studied (28), but definitive
demonstration of DEHAL1 mutations is currently pending.
Acknowledgments
The work of the authors has been supported by grant 1R01DK63024-01 from the National
Institutes of Health (to PK).
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12
Thyroid Hormone Transporters
Theo J Visser.
Department of Internal Medicine, Erasmus University Medical Center,
Rotterdam, The Netherlands
Introduction.
Thyroxine (3,3’,5,5’-tetraiodothyronine, T4) is the predominant compound secreted by thyroid
follicular cells. It is generally regarded as a prohormone with little or no intrinsic biological activity. The
major bioactive form of thyroid hormone is 3,3’,5-triiodothyronine, only a small part of which is
secreted by the thyroid whereas most T3 is generated by the so-called outer ring deiodination (ORD)
of T4 in peripheral tissues (1, 2). Both T4 and T3 are inactivated by inner ring deiodination (IRD) to the
metabolites 3,3’,5’-triiodothyronine (rT3) and 3,3’-diiodothyronine (T2).
Three iodothyronine deiodinases (D1-3) are involved in the enzymatic deiodination of thyroid
hormone (Fig. 1) (1, 2). D1 is localized in thyroid, liver and kidneys. It has both ORD and IRD activity
and appears especially important for the recovery of iodide from inactive thyroid hormone metabolites
such as rT3 and T3 sulphate. However, D1 is also thought to be an important source of circulating T3
in humans. D2 has only ORD activity and is expressed in brain, pituitary, thyroid and to some extent
also in skeletal muscle (1, 2). Although in the latter tissues D2 may contribute to serum T3, in brain
and pituitary it is particularly important for local T3 production. Finally D3 has only IRD activity and is
expressed in brain, different foetal tissues, placenta and pregnant uterus (1, 2). D3 plays an important
role in regulating local tissue and circulating T3 not only during foetal development but also later in life.
It is also the major site for production of serum rT3.
D1-3 are homologous selenoproteins which contain a single transmembrane domain. Although
a different topology has been suggested for D3, the deiodinases are embedded in the plasma
membrane or endoplasmic reticulum such that the enzyme active centers are facing the cytoplasm (1,
2).
Thyroid hormone is essential for the development and function of different tissues, in particular
the brain (3, 4). Most actions of thyroid hormone are exerted through the T3 receptor (TR) which binds
- usually as a heterodimer with the retinoid X receptor (RXR) - to T3 response elements (TREs) in the
promoter regions of target genes (Fig. 1) (5, 6). Binding of T3 to its receptor results in a change in the
composition of proteins associated with TR/RXR and consequently in the transcription of the relevant
genes.
Cellular in- and efflux of thyroid hormone.
From the above it is obvious that both action and metabolism of thyroid hormone are
intracellular events which require the transport of iodothyronines across the plasma membrane. It has
been thought for a long time that diffusion of the lipophilic hormone through the lipid bilayer of the cell
membrane is perfectly feasible. However, the cell membrane not only has a lipid core but also polar
surfaces. Also, the structure of thyroid hormone consists of hydrophobic aromatic rings and iodine
substituents as well as a hydrophilic alanine side chain. Therefore, diffusion of thyroid hormone into
the cell is strongly hindered by unfavourable interactions of the hormone with the plasma membrane.
13
T3
D2
T4
TR
T3
T4
D3
D1
D3
RXR
TRE
T2
Nucleus
mRNA
D2
rT3
Protein
Figure. 1. Thyroid hormone transport, metabolism and action
in a T3 target cell.
Indeed much evidence has
been published over the last three
decades that cellular uptake and
efflux of thyroid hormone do not take
place by simple diffusion but are
mediated by transporters (Fig. 1)
(7). In vitro studies using isolated
cells and perfusion of isolated tissue
and in vivo studies in rats and
humans
have
also
strongly
suggested that plasma membrane
transport plays a rate-determining
role in the hepatic metabolism of
thyroid hormone, including the
conversion of T4 to T3 (7).
During the last few years thyroid hormone transporters have been characterized at the
molecular level (7-11), including the Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), different
members of the Na+-independent organic anion transporting polypeptide (OATP) family, the
heterodimeric L-type amino acid transporters LAT1, LAT2, and the monocarboxylate transporters
MCT8 and MCT10. Most of these transporters accept a variety of ligands, but OATP1C1, MCT8 and
MCT10 show a high specificity towards iodothyronines (10, 12, 13).
OATP1C1 is almost exclusively expressed in brain capillaries, and may be crucial for the
transport of the prohormone T4 across the blood-brain barrier (13, 14). MCT8 is also expressed among other tissues - in the brain, in particular in neurons (14, 15). MCT8 appears especially
important for the uptake of the active hormone T3 into these cells, which is essential for optimal brain
development. This T3 is produced from T4 by D2 in adjacent astrocytes. The neurons express D3
which terminates T3 activity.
The MCT8 gene is located on chromosome Xq13.2 and mutations in MCT8 have recently been
associated with a syndrome combining severe X-linked psychomotor retardation, low serum T4 and
strongly elevated T3 levels (16, 17). The mechanism of this disease involves a defect in the neuronal
entry of T3, and thus in the action and metabolism of T3 in these cells, resulting in an impaired
neurological development as well as a decrease in T3 clearance (16). This syndrome has now been
documented in over 20 families and represents a novel mechanism of thyroid hormone resistance due
to an impaired uptake of T3 in target cells.
MCT8 null mice have been investigated by two groups with the same surprising results,
showing exactly the same changes in thyroid hormone levels as affected patients but without any
obvious neurological impairment (18, 19). MCT8 null mice show high liver and kidney D1, high brain
and pituitary D2, and low brain D3 activities, changes which contribute to the abnormal serum thyroid
parameters. MCT8 is importantly expressed in the hypothalamic area which explains the defect in
negative feed-back action of thyroid hormone on TRH production and secretion (19, 20). Perhaps the
most impressive demonstration of the function of MCT8 is the dramatic decrease in brain T3 uptake in
MCT8 null versus wild-type mice (19).
14
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Thyroid Hormone Metabolism
Aurea Orozco and Carlos Valverde-R.
Departamento de Neurobiología Celular y Molecular. Instituto de
Neurobiología. UNAM, México.
Introducción.
Thyroid hormone 3,5,3'-triiodothyronine (T3) and its precursor thyroxine (T4) are iodinated
compounds known to influence gene expression in virtually every vertebrate tissue. Fundamentally,
thyroid hormone (TH) signaling results from the interaction of nuclear TH receptors (TRs) with specific
target gene promoters, a process that can either enhance or repress transcription (Figure 1). This
process is modulated via binding of TH, the ligand, to the TRs, which results in rearrangement in the
composition of the transcriptional complex (reviewed by 1-2). Signaling through this pathway is
sensitive to changes in serum TH concentrations. The current paradigm of TH action also recognizes
that TH signaling in individual tissues can change even as serum hormone concentrations remain
relatively constant due to intracellular local activation or inactivation of TH (reviewed by 3-4). The
mechanism underlying this physiological regulation is deiodination.
T4
T3
TR
T3
mRNA
Figure 1. TH regulate gene transcription. In order to
exert their biological action, T4 or T3 must enter the target
cell, but it is T3 the hormone that binds to nuclear TRs.
These receptors are in turn bound to thyroid hormone
response elements (TRE) in the promoter region of THdependent genes.
The iodothyronine deiodinases D1, D2, and D3 regulate the activity of TH via removal of
specific iodine atoms from the precursor molecule T4 (Figure 2) These 3 enzymes constitute a group of
dimeric integral membrane proteins that can activate or inactivate TH, depending on whether they act
on the phenolic or tyrosil rings of the iodothyronines, respectively. D2 generates the active form of TH
T3 via deiodination of T4. In contrast, D3 inactivates T3 and, to a lesser extent, prevents T4 from being
activated. Finally, D1 activates or inactivates T4 on an equimolar basis, and its role in health remains
to be clarified (Table 1), (reviewed by 5).
The activity of the deiodinases can substantially alter TH signaling in a given cell. While the
total concentration of circulating T4 exceeds that of T3 by 2 orders of magnitude, T4 is tightly bound to
carrier proteins, and the free concentrations of T4 and T3 are quite similar. Both enter the cell via
transporters, including the monocarboxylate transporter 8 and the organic anion transporting
polypeptide C1 (6). Once inside the cell, T4 can be activated via conversion to T3 by the D2 pathway,
such that the cytoplasmic pool of T3 includes both T3 from the plasma (T3[T3]) and T3 generated by D2
(T3[T4]), (Figure 3). Alternatively, D3 acts at the plasma membrane to decrease local T3
concentrations. Thus, the deiodinases are critical determinants of the cytoplasmic T3 pool and
therefore modulate nuclear T3 concentration and TR saturation. In normal rats, the D2 pathway is
responsible for about half of the nuclear T3 content in the brain, pituitary gland, and brown adipose
tissue (reviewed by 4-5, 7).
16
T4
I
I
T3
I
I
-O-
HO-
rT3
I
I
HO-
I
-O-
I
-R
-R
I
I
HO-
I
-O-
HO-
-R
-O-
Figure 2. The reactions catalyzed by the deiodinases
remove iodine atoms from the phenolic (outer) or
tyrosil (inner) rings of the iodothyronines. These
pathways can activate T4 by transforming it into T3 (via
D1 or D2) or prevent it from being activated by
converting it to the metabolically inactive form, reverse
T3 (via D1 or D3).
-R
I
HO-
I
I
-O-
-R
-R
I
I
3,5-T2
-O-
HO-
3’,5’-T2
3,3’-T2
Table 1. Human iodothyronine deiodinases
Parameter
D1
Biochemical properties
Preferred substrates
Half-life
Subcellular location
Tissues with high
activity
Response to elevated
T4 and T3
Transcriptional
Posttranslational
Physiological
regulation
Induction
Repression
D2
D3
rT3, T3S
Several hours
Plasma membrana
T4, rT3
~ 20 min
Endoplasmic reticulum
T3, T4
Several hours
Plasma membrane
Liver, kidney
CNS, pituitary, BAT,
placenta
Placenta, CNS,
endotelial cells
↓
↓ ↓ ↓ (Ubiquitination)
↑↑
↑↑↑
?
Cold exposure,
overfeeding,
catecholamines, bile
acids, cAMP
T3,
T3
Fasting, illness
Physiological role
Clearance of rT3 and T3S
Role in desease
Main source of plasma T3
in hyperthyroid patients
Provides intracellular T3,
major source of plasma
T3, thermogenesis,
development,
?
Where: T3S: T3 sulphate; Modified from (7)
17
?
Tissue injury, T3, TGF-β,
growth factors
GH, glucocorticoids
Development, clearance
of T3 and T4, avoidance
of intracellular production
Consumptive
hypothyroidism,
increased T4/T3
clearance in pregnancy
Figure 3. The thyrotroph: an example of T3
homeostasis. T3 can arrive in the nucleus from 2 distinct
sources: plasma T3, illustrated as T3[T3]; and plasma T4,
which is then converted to T3 intracellularly via the D2
pathway, represented as T3[T4]. D2-mediated T4-to-T3
conversion occurs at variable rates, decreasing as serum T4
concentration increases. Ultimately, these processes
determine nuclear TR saturation, which includes
contributions from both T3(T3) and T3(T4) as indicated, with
only a minor fraction of the TRs being unoccupied under
normal conditions. Taken from (7).
Abnormalities in deiodinase activity are important in a number of clinical settings. The bestknown example is critical illness, during which changes in deiodinase activities are linked to complex
alterations in TH metabolism. Another common setting is patients being treated with amiodarone, an
antiarrhythmic drug well known to alter thyroid function tests via both direct actions on the thyroid and
inhibition of T4 activation. While rare, vascular tumors with high D3 activity have been shown to cause
severe hypothyroidism in both adults and children. Increased D3 activity as a general mechanism may
have much broader clinical relevance; as fetoplacental and uterine D3 activity increase dramatically
during pregnancy. This activity may be the cause of increased L-thyroxine requirements in pregnant
patients with hypothyroidism. Individuals with genetic alterations in the deiodinases have not yet been
identified, though the clinical implications of several polymorphisms are under investigation.
Understanding the signaling pathways these enzymes are involved with could have therapeutic utility
for all of these clinical settings (reviewed by 4, 7).
Deiodinases in thyroid homeostasis
Serum T3 levels are relatively constant in healthy subjects; a finding that is not surprising
considering that T3 is such a pleiotropic molecule. The deiodinase signaling pathways in peripheral
tissues constitute a major determinant of plasma T3 level, since all T3 generated in the cytoplasm
eventually exits the cell, unless of course it is intracellularly metabolized. In fact, extrathyroidal
pathways have been estimated to contribute about 80% of T3 produced daily in healthy subjects (8).
The D2 pathway is thought to be the major source of extrathyroidal T3 production in humans based on
a number of clinical studies (reviewed by 7). In contrast, D1 activity is increased in patients with
hyperthyroidism so that this pathway becomes the predominant extrathyroidal source of T3 in this
pathology (9). This D1 predominance underlies the rapid fall in serum T3 concentrations that occurs in
hyperthyroid patients treated with propylthiouracil (PTU), an antithyroid drug that selectively inhibits
D1-mediated T3 production. The D3 pathway is recognized as being the predominant means for
clearance of plasma T3. A dramatic example of the potency of the D3 pathway in determining serum T3
concentrations is shown in the syndrome of consumptive hypothyroidism, in which T4 and T3 clearance
rates are greatly accelerated because of the presence of large infantile hepatic hemangiomas with
high levels of D3 activity (Table 1) (reviewed by 7).
The activity of deiodinases is tightly integrated and thus promotes the maintenance of both,
serum and intracellular T3 concentrations. Fluctuations in serum T4 and T3 concentrations lead to
homeostatic, reciprocal changes in the activity of D2 and D3 (3-5). As serum T3 concentrations
increase, expression of Dio3, which encodes D3, is upregulated, increasing T3 clearance, while
expression of Dio2, which encodes D2, is modestly downregulated, decreasing T3 production.
Conversely, if serum T3 concentrations were to fall, downregulation of the D3 pathway would decrease
the clearance of T3. The homeostatic role of D1 is less intuitive, as Dio1 is T3 responsive (9). Given
that D1 can deiodinate the phenolic and tyrosil rings of T4 with equal facility, D1 in effect activates only
18
1 of every 2 molecules of T4. Thus, D1’s homeostatic function may be to drift T4 away from the D2
pathway, therefore providing some degree of protection against the development of hyperthyroidism
when serum T4 concentrations increase (Table 1).
Another D2-mediated regulatory mechanism relevant to T3 homeostasis is its covalent
attachment to the approximately 8-kDa protein ubiquitin, which inactivates the enzyme. Like other
ubiquitinated proteins, D2 is degraded in the large protease complexes known as proteasomes, but D2
can also be reactivated by von Hippel–Lindau protein–interacting deubiquitinating enzymes 1 and 2
(VDU1 and VDU2, respectively). D2 ubiquitination accelerates in proportion to T4 concentration,
creating a feedback loop controlling D2-mediated T3 production. Therefore, if serum T4 concentrations
fall, activation of the D2 pathway compensates, at least in part, for the lowered substrate concentration
by increasing the relative proportion of T4 converted to T3 (reviewed by 7, 10).
Deiodinases in development.
Thyroid hormone has well-known important developmental functions (11). Serum thyroid
hormone concentrations are generally low during development, and the contrast between serum and
tissue T3 content afforded by the deiodinases is thus particularly critical for developing structures (1112,). Signaling via TH is tightly regulated both spatially and temporally via the expression pattern of
deiodinases. The thyroid hormone–inactivating D3 pathway is highly stimulated during development,
with a tissue distribution much broader than that in adults. The expression pattern of D3 limits thyroid
hormone signaling locally in developing structures and also systemically by lowering serum T3
concentrations. Proper D3 expression is also critical for the development of the hypothalamic-pituitarythyroid axis itself, as evidenced by the observations that mice with targeted disruption of the Dio3 gene
(D3KO mice) have central hypothyroidism after being exposed to high serum T3 concentrations late in
embryonic life and for the first 10 days after birth (13). The regulatory mechanisms underlying the
developmental expression of Dio3 remain a subject of active interest; notably, the morphogen TGF-ß
has been found to be a potent stimulant of Dio3 transcription (reviewed by 7).
The expression of Dio2 is more limited during development. Bursts of D2 activity occur in some
tissues, allowing for increased thyroid hormone signaling in both spatially and temporally specific
patterns. For example, there is a 3-day peak of Dio2 expression and activity in the cochlea of mice
from postnatal days 7–10; if absent, mice are severely hearing impaired. Dio2 mRNA is localized to
structures that give rise to the bony labyrinth whereas T3 nuclear receptors are limited to the sensory
epithelium, suggesting a paracrine pathway of D2-mediated T3 production and action in cochlear
development (reviewed by 4, 7, 12).
Acknowledgements
The authors have been supported by grants from UNAM-PAPIIT IN202807 and Conacyt 54282.
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20
The Type 3 Deiodinase (D3) and the Central Nervous
System
Arturo Hernandez
Department of Medicine, Dartmouth Medical School, Lebanon, New
Hampshire, USA
Importance of Thyroid Hormone in Brain Development
Thyroid hormones (TH) have important biological roles in mammals, as they affect many
physiological functions including growth, development and metabolism. In particular, it is in the central
nervous system (CNS) where their developmental impact is most dramatic (1). A lack of TH during
development produces in humans the syndrome of cretinism, which is characterized by severe
abnormalities in brain function including ataxia and poor motor skills, severe mental retardation and
sensory deficits (1). Similar consequences of congenital hypothyroidism have been observed in
rodents. Studies in animal models have shown that TH regulate cell proliferation, differentiation and
migration in the developing brain, as well as affect important neural processes as myelinization and
synaptic plasticity (2). Although the molecular mechanisms underlying the effects of TH in the CNS
have not been fully delineated, a number of TH-regulated genes have been identified in the
developing and adult brain (3, 4) and it is likely that the abnormal expression of some of these genes
or others yet to be discovered mediates the detrimental effects of the lack of TH.
Local Regulation of Thyroid Hormone Availability: the Type 3 Deiodinase
(D3)
The availability of TH to brain cells is regulated by several factors including i) the concentrations of
TH in the serum; ii) the MCT8 TH transporter; and iii) the activities of the deiodinase enzymes. Serum
TH levels depend primarily on the function of the thyroid axis. Thus, TH are secreted to the plasma by
the thyroid gland in response to stimulation by thyrotropin stimulating hormone (TSH). TSH is
produced and secreted by the anterior pituitary in response to thyrotropin releasing hormone (TRH)
produced in the hypothalamus. To close the regulatory loop, serum TH have a negative feedback
effect on the production of TRH and TSH at the pituitary and hypothalamic levels.
The MCT8 transporter is highly expressed in the brain, in which it can specifically and efficiently
transport both TH into neurons. The lack of a functional MCT8 protein in humans has been shown to
have extremely severe consequences for the CNS (5).
Finally, the three types of deioidinase
enzymes,termed D1, D2 and D3, are able to remove
iodine atoms from different positions of the chemical
structure of TH resulting in either the activation or
inactivation of TH action (6). In particular the type 3
deiodinase (D3) is exclusively an inactivating
enzyme (7), as it converts both the pro-hormone T4
and the active hormone T3 into inactive metabolites
(Fig. 1).
21
D3 Pattern of Expression: The significance for the Central Nervous System
For years it has been assumed that the function of the D3 was that of protection of tissues from the
unwanted biological effects of an excess of TH. This notion was supported not only by its biochemical
function, but also by its accentuated developmental pattern of expression. D3 is highly expressed in
the pregnant uterus and the feto-placental unit (8, 9) and, in most tissues, the expression sharply
declines during neonatal life and adulthood. This high D3 activity coincides with the low circulating
levels of TH in the fetus, that are only 5 to 20% of those found in an adult (10), and suggests a role for
D3 in modulating fetal exposure to TH during perinatal life.
In the CNS, the expression pattern is different from most tissues as D3 is highly expressed both in
the developing and in the adult brain, with various brain regions exhibiting different expression levels
at a given developmental stage. It is interesting that in situ hybridization studies in newborn rat brains
have shown that D3 mRNA expression is transiently very high in the hypothalamus, preoptic area and
bed nucleus of the stria terminalis, areas that are related to the sexual differentiation of the brain (11).
The D3KO Mouse as a Model of Brain Thyrotoxicosis
Although numerous studies have shown the detrimental effects of hypothyroidism on the central
nervous system during development, not many investigators have analyzed the effects of an excess of
TH during this critical stage, and few animal models have been available to address this issue. One
such model is the so-called neonatal-T4 syndrome (Neo-T4), first described almost forty years ago. In
this model, newborn rats were injected daily with pharmacological doses of T4 for several days during
neonatal life (12, 13). As adults, these rats would be growth retarded and eventually developed central
defects in the thyroid axis resulting in central hypothyroidism.
A new genetic model of thyrotoxicosis has now been developed. By targeting the D3 gene in
mouse embryonic stem cells, a mouse model lacking an active D3 protein has been generated (14,
15). The inactivation of D3 results in developmental thyrotoxicosis, with high T3 serum levels and
increased T3 content in the developing brain (Fig 2). This results in abnormal gene expression in the
CNS (15). As adults, these animals develop central hypothyroidism, characterized by moderately low
serum levels of T3 and T4 and very modest elevation of serum TSH (15). Interestingly the adult D3KO
brain exhibits an increase in T3 content when compared with wild-type animals (Fig. 2), suggesting
that D3 inactivation causes adult thyrotoxicosis in the brain despite the serum TH levels being lower
than normal.
Because of the protective, marked
induction of brain D3 activity observed in
normal
animals
facing
hyperthyroid
conditions, the D3KO mouse should be a
better model to analyze the effects of TH
overexposure in the developing and adult
CNS. Indeed, preliminary studies in this
animal model shows that D3 inactivation
results in severe abnormalities in brain
structure and function, as well as in gene
expression and T3 content (15).
Genomic Imprinting of the D3 Gene: Implications for Neurodevelopmental
Disorders
One of the most intriguing features of the D3 gene (termed Dio3) is that is subject to genomic
imprinting (GI), an epigenetic phenomenon that affects a small proportion of genes. GI results in
imprinted genes being expressed exclusive or preferentially from one of the alleles, depending on the
22
parental origin (16). Thus, using the mutation present in the D3KO mouse to distinguish between
expressed alleles, we have shown that Dio3 is preferentially –but not exclusively- expressed from the
allele inherited from the father in the mouse fetus (Fig. 3) (17).
Imprinted genes are usually located in clusters and their allelespecific regulation is due to germ cell sex-specific DNA
methylation in critical regulatory regions of the imprinted
chromosomal domain (16). Abnormalities in the regulation of GI is
the cause of various developmental disorders typically
characterized by deficiencies in growth and in the central nervous
system, the latter affecting motor and sensory functions, social
behavior and cognition (18, 19).
Most imprinted genes described to date are functionally related to developmental growth and/or
behavior and are expressed in the placenta and the brain (16). This pattern of expression conforms
well to that of Dio3, and preliminary analysis of the D3KO phenotype also suggests that similarly to
other imprinted genes D3 function is important for development, growth and brain function.
The imprinting of the D3 gene, along with its potential involvement in brain sexual differentiation
and the abnormalities in brain structure and function observed in the D3KO brain, suggest that the
D3KO mouse may be an important model to analyze the neurobiology of certain neurodevelopmental
disorders. The increasing evidence indicating a significant effect of environmental factors on DNA
methylation and GI (20-23), suggests that alterations in brain D3 expression due to environmentallydriven changes in GI may be contributing to the etiology of certain neurological conditions.
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24
Action of Thyroid Hormone in Brain
Juan Bernal
Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, and Center for
Biomedical Research on Rare Diseases, Madrid, Spain
Introduction.
Thyroid hormones (thyroxine, T4; and 3,5,3′-triiodothyronine, T3) have major effects on
developmental and physiological processes and act on most tissues, but the central nervous system is
one of the most important targets. Altered supply of thyroid hormones in developing humans may
cause irreversible mental retardation and neurological deficits (1). In adults, thyroid hormones
influence mood and behavior, and thyroid diseases can lead to psychiatric manifestations. During
brain maturation, thyroid hormones influence a wide range of developmental processes such as
myelination, and neuronal and glial cell differentiation and migration; genes involved in these
processes have been identified as being regulated by thyroid hormones.
The source and metabolism of thyroid hormones in the brain.
Both, T4 and T3 enter the brain through the blood-brain barrier and the blood-CSF barrier.
Specific transporters are present to facilitate the passage of hormones. The transcriptionally active
hormone (T3) in brain arises from thyroidal secretion, and it is also generated locally from T4 by type 2
deiodinase (D2). This enzyme is expressed in glial cells of two types: astrocytes, and tanycytes which
are specialized glial cells lining the walls of the third ventricle (2). T4 and T3 are metabolized to rT3 and
to T2, respectively, by type 3 deiodinase (D3), which is expressed in neurons (3).
During the first half of human pregnancy the contribution of thyroid hormones from the mother
is very important for development of the fetal brain before the fetal thyroid gland is fully active (4).
Despite low circulating fetal concentrations of T4 and T3 brain T3 greatly increases in the cerebral
cortex during the second trimester. This increase takes place in parallel with increasing activity of type
2 deiodinase. It appears likely that expression of type 2 deiodinase is one important regulatory factor
during the early action of T3 in brain, by locally generating the TR ligand from the T4 substrate.
Although the relative contributions of mother and fetus to brain T4 levels before term are not known, it
is likely that the mother provides a significant fraction of the fetal T4 pool during the first half of
pregnancy.
Effects of thyroid hormone on brain gene expression.
Thyroid hormones regulate the expression of genes encoding functionally diverse proteins,
from myelin, cytoskeleton, neutrophins and receptors, extracellular matrix, etc (5,6). For most of these,
the control is temporally and regionally restricted, but the molecular basis of such restriction is not
known. Most genes are regulated during the first two postnatal weeks in the rats, with few genes
known to be thyroid hormone dependent in the fetal brain.
Thyroid hormone receptors in brain.
The main cellular site of thyroid hormones action is the nucleus, where chromatin-associated
thyroid hormone receptors (TRs) are present (7). TRs are transcription factors with ligand-modulated
activity. TRs influence gene expression by interacting with regulatory sites in target genes, in a similar
way as other members of the nuclear receptor superfamily. In brief, TRs and other class II nuclear
receptors, such as retinoic acid receptors, bind to DNA in the absence or presence of the hormone.
25
The DNA-bound, ligand-free TR, or aporeceptor interacts with corepressors and inhibit target gene
transcription. Hormone binding induces a conformational change of the receptor which facilitates
corepressor dissociation, binding of coactivators and stimulation of transcription.
In the human, T3 receptors are present in brain after 8–10 weeks of gestation. In subsequent
weeks, the receptor concentration greatly increases in brain and other tissues, supporting the view of
an important role of thyroid hormones on developmental processes taking place during the second
trimester (8).
In the rat brain, the T3 receptor is already present at embryonic day 14 (E14), and messenger
RNA for the receptor is present by E11.5 in the neural tube and by E12.5 in certain areas of the
diencephalon and ventral rhombencephalon (9). Despite this, most actions of thyroid hormones
during rat brain development occur after birth, and many genes are thyroid hormone-dependent during
the first two postnatal weeks. Nevertheless, actions of thyroid hormones on cell migration in the
cerebral cortex have been found before onset of fetal thyroid gland function, stressing the importance
of maternally derived hormones (4).
Both thyroid hormone receptor genes—THRA and THRB—are expressed in brain, with
partially unique and partially overlapping patterns, but the product of the THRA gene, TR1, accounts
for 70-80% of al T3 receptor (8). Most effects of thyroid hormone in brain are therefore likely to be
mediated through this receptor subtype. However, TR1 deletion does not cause the same
impairments of brain development as hypothyroidism. We have shown that the difference between
hypothyroidism and receptor deletion is that in the former, the activity of the unliganded receptor may
interfere with developmental processes (10).
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26
Hormonas Tiroideas y Migración Neuronal
Dra. Estela Cuevas Romero.
Centro Tlaxcala de Biología de la Conducta. Universidad Autónoma
de Tlaxcala. México
Generalidades sobre las hormonas tiroideas.
Las hormonas tiroideas tetrayodotironina o tiroxina (T4) y 3,5,3´-triyodotironina (T3) son
moléculas que contienen átomos de yodo en su estructura. Se sintetizan y almacenan en la glándula
tiroides desde donde son liberadas a la sangre y son transportadas por proteínas plasmáticas a los
órganos o tejidos sobre los cuales ejercen su efecto. Las principales proteínas transportadoras son la
TBG o globulina transportadora de tironinas; la alfa-globulina, transtirenina (TTR) o prealbúmina, y la
albúmina. La glándula tiroides libera T4 en mayor proporción que T3, sin embargo, esta última puede
ser generada en otros tejidos periféricos, mediante la acción de las enzimas llamadas genéricamente
desyodasas de yodotironinas o IDs por sus siglas en Inglés. Como su nombre lo indica, las IDs
remueven los átomos de yodo de la molécula de tironina. Las hormonas tiroideas, especialmente la
T3, se unen a receptores nucleares específicos, dando como resultado la promoción o inhibición de la
expresión de genes relacionados con el complejo hormona-receptor. Existen dos genes que codifican
para los receptores de hormonas tiroideas: TRα y TRβ, de los cuales existen múltiples isoformas
incluyendo TRα1, TRα2 y TRα3 del gen TRα, y TRβ1, TRβ2, TRβ3 y DTRβ3 del gen TRβ (1,2).
Las hormonas tiroideas participan en diversos procesos fisiológicos como termorregulación,
consumo de oxigeno, síntesis y degradación de grasas, síntesis de glucógeno y utilización de
glucosa, formación de vitamina A, contracción muscular, motilidad intestinal, entre otros (3). Sin
embargo, las acciones de estas hormonas son particularmente relevantes durante la vida fetal, ya que
también intervienen en el desarrollo del sistema nervioso, afectando la proliferación, viabilidad,
diferenciación, migración, sinaptogénesis y mielinización de las células nerviosas. Por ello, durante la
gestación, la glándula tiroides materna trabaja al doble para suplir sus propias necesidades
hormonales y las de su hijo. La glándula tiroides fetal, por su parte, inicia su función hacia la mitad de
la gestación, por lo que antes de ésta, el feto requiere de la síntesis hormonal materna en su
totalidad. Para la segunda mitad de la gestación, el feto utiliza tanto las hormonas tiroideas materna
como la suya propia, satisfaciendo así todos los requerimientos hormonales que necesita en ese
momento (2). Con lo anterior, es posible apreciar la importancia de las hormonas tiroideas durante
toda la vida de los individuos, y particularmente durante el periodo fetal y primeros años de vida,
donde estas hormonas juegan un papel relevante en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC).
Hormonas tiroideas y desarrollo del sistema nervioso.
En humanos, la deficiencia de hormonas tiroideas durante la gestación, muchas veces como
consecuencia de una dieta baja en yodo, afecta el desarrollo del sistema nervioso. Así, niveles bajos
de estas hormonas en la mujer gestante provocan que su bebe nazca con daños neurológicos
severos, como defectos en la audición y el habla, alteraciones sensoriales y motoras, crisis
epilépticas y deficiencia mental, entre otras, lo que se conoce como cretinismo neurológico (2,4).
La mayoría de los estudios enfocados al análisis de los efectos de las hormonas tiroideas sobre
el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso, han sido realizados en animales de laboratorio.
En ellos, se inducen niveles bajos o altos de hormonas tiroideas mediante la administración de
fármacos que evitan su síntesis, como son el propiltiouracilo y el metimazol; o bien, mediante la
administración de hormonas tiroideas, respectivamente. Así, se sabe que las hormonas tiroideas
están presentes en diversas estructuras cerebrales, tales como el bulbo olfatorio, neocorteza, núcleo
27
coclear ventral, parte dorsal del septum lateral, lámina molecular del giro dentado del hipocampo y
caudado-putamen, entre otras. Su presencia es consecuencia del paso de las hormonas a través de
la barrera hematoencefálica, pero además, la T3 puede ser también generada en el cerebro a partir de
la T4 por la acción de la desyodasa tipo 2 (D2). La D2 está presente en células gliales, astrocitos,
tanicitos y algunas interneuronas, y se considera que estas células abastecen de T3 a las neuronas.
Las estructuras cerebrales que contienen hormonas tiroideas también expresan sus respectivos
receptores, principalmente de la isoforma TRα1, localizados en neuronas, oligodendrocitos y
astrocitos (5-8).
Como ya se mencionó, la deficiencia de hormonas tiroideas durante la gestación, afecta
diversos procesos fisiológicos que ocurren durante el desarrollo del SNC. En estudios hechos en
animales de laboratorio, se ha analizado la histología de algunas estructuras como la neocorteza,
hipocampo, cerebelo, ganglios basales, entre otras, y se ha encontrado que la deficiencia de estas
hormonas disminuye el crecimiento axonal y dendrítico (9), afecta el número y distribución de las
espinas dendríticas (10,11), altera la migración de las neuronas (12-19) y la proliferación de astrocitos
(20), así mismo, aumenta el grado de apoptosis de las células nerviosas (21). Con todos estos
efectos, es de esperarse que la deficiencia de hormonas tiroideas durante el embarazo, o bien en los
primeros años de vida, afecte drásticamente el desarrollo del SNC mediante la alteración de procesos
como la migración neuronal.
Hormonas tiroideas y migración neuronal.
Las células nerviosas, durante el proceso de formación de las estructuras cerebrales, son
capaces de moverse (migrar) de un sitio a otro. Este desplazamiento ocurre gracias a un complejo
sistema de regulación del citoesqueleto y de las proteínas asociadas a los mismos que permite la
extensión y retracción de las ramificaciones o neuritas presentes en las células migratorias. También
se requiere de un sistema de señales moleculares que medien la atracción o el rechazo de los conos
de crecimiento, presentes en las ramificaciones guía de las células migratorias. Así, un cono de
crecimiento expresa diversos receptores a moléculas contenidas en el medio extracelular. La unión
de dichos receptores a sus moléculas correspondientes promueve el avance o la retracción del
mismo, y en consecuencia el avance o el cambio de dirección de una neurona migratoria. De esta
manera, la migración neuronal es selectiva y direccional, pues las células en migración no se
dispersan hacia regiones vecinas, debido a la ausencia de moléculas atrayentes, o bien, a la
presencia de moléculas repulsivas (22,23).
Considerando estos mecanismos de desplazamiento, la migración neuronal se clasifica en
radial y tangencial. La migración radial ocurre en aquellas neuronas que se generan junto al
ventrículo (zona ventricular) y ascienden hacia la superficie del cerebro, hasta alcanzar el sitio en el
cual se establecerán. Aquí, las células migratorias son ayudadas en su movimiento ascendente por la
glía radial, la cual es una glía especializada que comunica a la zona ventricular con la zona marginal.
Este tipo de migración ocurre en aquellas estructuras cerebrales compuestas de varias capas
celulares como la corteza cerebral y el cerebelo (22). La migración tangencial tiene lugar en aquellas
neuronas que se mueven de una región del cerebro a cualquier otra, sin seguir una dirección radial.
Aquí, el núcleo de la célula se desplaza a través del citoplasma de un extremo a otro avanzando
hacia su destino. Como ejemplo de este tipo de migración tenemos a las interneuronas GABAérgicas
originadas en las eminencias ganglionares que migran hacia el estriado, neocorteza, núcleo
acumbens y tubérculo olfatorio (23).
Cuando las condiciones de desarrollo (hormonas, nutrimentos, ausencia de drogas, etc) son
“favorables”, las células migratorias siguen el camino correcto hacia la estructura donde más tarde se
establecerán. Sin embargo, cuando alguno de estos factores es alterado, el desplazamiento y la
ubicación final de las células nerviosas puede ser errónea y sus consecuencias pueden ser incluso
fatales.
28
Como ya se mencionó, las hormonas tiroideas afectan la expresión de genes, y con ello son
capaces de modificar algunas funciones celulares, entre ellas, la migración neuronal. En los estudios
realizados en modelos animales se ha encontrado que las hormonas tiroideas afectan la expresión de
proteínas componentes del citoesqueleto, como la actina y la tubulina, afectando con ello la motilidad
de las células migratorias. También modifican la expresión de moléculas del medio extracelular que
sirven como sustrato para las células migratorias, como NCAM, tenascina-C, laminina y reelina.
Dichas moléculas permiten o evitan el paso de las neuronas migratorias a través de una determinada
región cerebral, de manera que su afectación impide que las células migratorias encuentren el
sustrato requerido para su adecuado desplazamiento. Además, las hormonas tiroideas también
alteran la expresión de aquellas moléculas involucradas en la guía del cono de crecimiento, como son
algunos factores de crecimiento, haciendo que las células migratorias se desorienten y equivoquen su
camino (2,8). Como podemos apreciar, la migración neuronal comprende diversos procesos
altamente complejos cuya alteración conlleva al establecimiento erróneo de las neuronas, y con ello a
diversas patologías como la epilepsia, dislexia, esquizofrenia, etc.
Esta breve revisión de los efectos de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo del SNC, y en
particular, sobre la migración neuronal, permite comprender cómo la deficiencia de hormonas
tiroideas durante la gestación y el periodo neonatal, puede provocar retardo mental irreversible y
diversas alteraciones nerviosas permanentes.
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30
Función fetal y materna. Un panorama general
Dra. Consuelo Barrón Uribe.
Departamento de Endocrinología del Hospital de Pediatría. Centro
Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social,
México.
Introducción.
La asociación entre disfunción de la glándula tiroides poco después del nacimiento y la
instalación de trastornos del neurodesarrollo se conoce desde hace más de un siglo. Pero, durante la
mayor parte del siglo XX no ha habido consenso respecto al estadio de la vida fetal en el que las
hormonas tiroideas comienzan a ser necesarias para un desarrollo cerebral normal. Este desacuerdo
obedece, fundamentalmente, a los puntos de vista opuestos en relación a la importancia de las
hormonas tiroideas maternas para el feto (1).
Maduración de la función tiroidea del feto.
Durante la embriogénesis la mayoría de las glándulas endocrinas aparecen muy pronto y
están bien desarrolladas antes de nacer. La glándula tiroides es la primera en aparecer y su primordio
puede visualizarse a los 16-17 días de gestación. Su organogénesis está bajo control genético y los
factores de transcripción TTF1, TTF2 y Pax8 tienen un papel crucial (2).
Numerosas revisiones afirman que la función tiroidea humana inicia a las 10-12 semanas de
gestación, pero esta aseveración está basada en la observación de que las glándulas de fetos
humanos de esa edad son capaces de captar radioyodo in vitro. Sin embargo, in vivo, la
concentración de radioyodo en la tiroides fetal no parece ser significativa hasta las 20-24 semanas de
gestación. A partir de este periodo el contenido de yodo aumenta desde 14 µg/glándula hacia el final
del segundo trimestre, hasta unos 44 µg en el niño a término. Este constante acumulo de yodo
continua después del nacimiento y mantiene un balance positivo durante todo el período neonatal y la
etapa lactante, hasta alcanzar el contenido del adulto (~ 10 mg); es decir, 200 veces la cantidad
presente en el neonato (3). Por lo tanto, parece claro que in vivo, la síntesis de hormonas tiroideas
inicia hasta bien entrado el segundo trimestre de la gestación. Estudios más recientes realizados con
tiroides de niños prematuros y a término recién fallecidos, muestran que la glándula humana es capaz
de sintetizar T4 eficientemente hasta las 36 semanas de gestación (4). Por otro lado, la capacidad de
la tiroides fetal para reducir la captura de yodo en respuesta a un exceso del halógeno (efecto WolfChaikoff), aparece hasta las 36-40 semanas de gestación. Debido a ello, los lactantes prematuros son
mucho más propensos a desarrollar hipotiroidismo cuando se exponen a un exceso de yodo, que los
niños a término.
Regulación de la función tiroidea fetal.
La capacidad del tirocito para captar yoduro e incorporarlo (organificación) en la tiroglobulina
(Tg) como T3 y T4, no coinciden con el inicio de la secreción de hormonas por la tiroides fetal. El
crecimiento de la glándula y la maduración de su estructura folicular, así como la expresión del gen
de la Tg parecen ser independientes de la TSH fetal, ya que la glándula tiroides se desarrolla y
acumula coloide en ausencia de hipófisis. Por el contrario, la TSH es indispensable para la captación
de yodo y su organificación, así como para la hidrólisis de la Tg y la secreción de hormonas a la
circulación. En la hipófisis se detectan gránulos de secreción que contienen TSH a partir de las 10-13
semanas de gestación, pero las células tirotropas con la forma poliédrica característica de células
maduras se observan hasta las 28 semanas de gestación. Aunque puede demostrarse la presencia
31
de TRH en la eminencia media a las 8.5 semanas de gestación y en el hipotálamo a las 9 semanas,
los diversos componentes del sistema porta hipofisario se desarrollan hasta la mitad de la gestación,
entre las 18-22 semanas, coincidiendo con una maduración generalizada de todas las células
secretoras de la adenohipófisis. La continuidad vascular entre el hipotálamo y la eminencia media
está completamente desarrollada hasta el final del segundo trimestre. El hipotálamo es aún muy
pequeño en el feto a término, y es probable que gran parte de su diferenciación y maduración
funcional sean postnatales (5). No hay realmente pruebas directas de que sea necesaria la
circulación porta hipofisaria para la secreción de TSH ya que la TRH llega también por el líquido
cefalorraquídeo. Tampoco se conoce la posible función reguladora de la TRH de origen
extrahipotalámico, especialmente pancreática, tan abundante en el feto.
Las concentraciones de TSH son indetectables hasta la mitad de la gestación, cuando ocurre
un brusco aumento entre las 18-22 semanas. Esta elevación se acompaña de un incremento de la T4
circulante, cuyas concentraciones eran muy bajas hasta las 24 semanas. A partir de entonces la T4 y
la TSH continúan aumentando en forma paralela hasta el nacimiento, al contrario de lo observado en
adultos donde la relación es inversa. Los neonatos con hipofunción total o parcial de la glándula
tiroides por disgenesia, dishormonogénesis hereditaria, o por carencia ó exceso de yodo, nacen con
concentraciones más elevadas de TSH que los neonatos con función tiroidea normal, lo cuál permite
su identificación mediante programas de tamizaje de TSH en el período postnatal. Esto indica que al
nacer ya operan los mecanismos que permiten un servocontrol negativo de la secreción de TSH por
las hormonas tiroideas fetales. Por otra parte, los programas de tamizaje neonatal de hipotiroidismo
congénito basados en la medición de TSH, deben considerar que en los niños prematuros es
frecuente un retraso en la respuesta de TSH a pesar de los niveles bajos de T4, lo que sugiere que
en estos niños la retroalimentación negativa aún no ha madurado plenamente (6).
Maduración del metabolismo de las hormonas tiroideas.
La fuente principal de T3 bioactiva es su producción extratiroidea a partir de la T4 y no su
secreción por la glándula tiroides. La T4 es una pro-hormona cuya desyodación órgano-específica en
uno u otro anillo de la molécula da lugar a la formación de yodotironinas activas como la T3, o
inactivas como la T3 reversa (rT3). Esta biotransformación ocurre a nivel de las células efectoras y es
catalizada por una familia ubicua de selenoenzimas denominadas genéricamente desyodasas (D). Se
conocen tres isotipos: la D1, la D2 y la D3. La conversión de T4 a T3 esta catalizada por D1 o por D2;
mientras que la D3 inactiva a la T4 o a la T3 generando rT3 o T2, respectivamente. La actividad de la
D1 hepática que contribuye significativamente a las concentraciones circulantes de T3, permanece
relativamente baja hasta mediados del tercer trimestre de la gestación. En contraste, la expresión y
actividad de la D3 es muy elevada en diferentes tejidos fetales como el cerebro; o bien, en la
placenta. Como resultado, las concentraciones circulantes de T3 en el feto son bajas durante toda la
gestación, e incluso al nacimiento son del orden de 50-60 ng/dl. La razón fisiológica para mantener
concentraciones reducidas de T3 se desconoce, pero se ha sugerido que pudiera ser para evitar
termogénesis tisular y potenciar el estado anabólico que caracteriza al rápido crecimiento fetal (7). A
diferencia de la D1, la D2 se expresa intensamente en el cerebro y la hipófisis y es detectable al final
del primer trimestre. Como consecuencia, entre las 20-26 semanas de gestación y a pesar de sus
bajos niveles circulantes, las concentraciones de T3 en el cerebro fetal son 60-80% de los del adulto.
Se sabe que la actividad de la D2 aumenta en situaciones de bajo aporte de T4 o en hipotiroidismo
fetal, mientras que la de la D3 disminuye. Estos ajustes coordinados son de importancia crítica y
permiten preservar los niveles cerebrales de T3 cercanos a lo normal (8).
32
Nacer
EDAD GESTACIONAL
(semanas)
EDAD POSTNATAL
(semanas)
Figura 1. Evolución de los niveles de hormonas tiroideas durante la vida fetal. Tomado de: Fisher DA, Klein AH
1981 N Eng J Med 304:702
El papel de la placenta.
La placenta desempeña un importante papel en el desarrollo y función de la tiroides fetal,
regulando el paso de diferentes hormonas maternas, sustratos y drogas. Es un órgano crucial en el
metabolismo de las hormonas tiroideas maternas ya que también expresa desyodasas,
particularmente D3, que le confiere su papel como barrera al paso transplacentario ilimitado de
hormonas tiroideas de la madre al feto. Aunque la placenta también sintetiza hormonas que pueden
afectar la tiroides fetal (gonadotropina coriónica humana, TRH), éstas parecen tener poca influencia
en el feto (9).
Transferencia de hormonas tiroideas maternas al feto.
A finales de la década de los años sesenta las investigaciones realizadas en ovejas llevaron a
la conclusión errónea de que la placenta de los mamíferos era impermeable a las hormonas tiroideas,
concepto que se mantuvo hasta finales de los años ochenta. Además, al no aceptarse la transferencia
materno-fetal de hormonas tiroideas, prevaleció la idea de que el embrión y el feto humanos se
desarrollan sin necesidad de hormona tiroidea hasta que comienza a funcionar su propia glándula.
Como además se previene el retraso mental con el tratamiento precoz postnatal, se llegó a la
conclusión de que para su desarrollo normal el cerebro humano no necesitaría estas hormonas hasta
el nacimiento (1). Sin embargo, la evidencia obtenida en otros animales de experimentación,
especialmente en la rata, cuya placentación es más similar a la humana que la de la oveja, mostró
que si ocurre transferencia activa materno-fetal de T4 en la primera mitad del embarazo, cuando la
tiroides fetal se esta desarrollando, y que la deficiencia de hormonas tiroideas in útero acarrea
alteraciones graves y variadas del sistema nervioso central a nivel morfológico, bioquímico, molecular
y conductual. (10). Al respecto, son particularmente contundentes los estudios realizados por el grupo
de la Dra. Gabriela Morreale quién demostró que contrariamente a lo que se admitía, en los tejidos
embrionarios de mamíferos hay T4 y T3 desde mucho antes de que se desarrolle la tiroides fetal, y
que estas hormonas son de origen materno (11). Cuando la madre es hipotiroidea, las
concentraciones de T4 y T3 en los tejidos embrionarios son indetectables, confirmando el origen
33
materno de ambas hormonas (12). Otros autores han mostrado la presencia de receptores nucleares
funcionales para T3 en tejidos embrionarios, con anterioridad al comienzo de la función tiroidea, lo
que sugiere que la interacción hormona tiroidea-receptor inicia efectos biológicos desde etapas
tempranas de la embriogénesis (13). De hecho, investigaciones más recientes demuestran que la
hipotiroxinemia materna, aún sin hipotiroidismo clínico, afecta el proceso de migración de las células
cerebrales que tiene lugar mucho antes de que inicie la función tiroidea fetal (14,15).
El aporte materno de hormonas tiroideas no se interrumpe al iniciar la actividad tiroidea del
feto, sino que sigue hasta el nacimiento. En el feto de la rata a término, el aporte materno de T4
representa hasta una quinta parte de la hormona que se encuentra en los tejidos extratiroideos (16).
Cuando la contribución de la madre disminuye, como ocurre en los casos de hipotiroidismo o
hipotiroxinemia maternas, las concentraciones que llegan al embrión y al feto son bajas durante las
fases iniciales del desarrollo. Al iniciar su función la tiroides fetal compensa esta carencia, pero
debido al aumento de su secreción para suplir la deficiencia materna, la glándula fetal no es capaz de
almacenar hormonas tiroideas. Por tanto, además del daño sufrido en las etapa iniciales de la
gestación, el neonato de una madre con función tiroidea disminuida se encuentra en peores
condiciones que el de una madre normal para hacer frente a las necesidades hormonales que
acompañan al nacimiento, lo cuál incrementa el riesgo de lesiones cerebrales permanentes (17).
Cuando la función tiroidea materna es normal pero no lo es la del feto, como es el caso del
hipotiroidismo congénito, el aporte materno de T4 y T3 permite mitigar, en parte, el hipotiroidismo
fetal. Aunque insuficiente para suplir totalmente la falta de función tiroidea del feto, el aporte materno
de T4 es crucial para el cerebro, en el que se mantienen concentraciones normales de T3, aunque las
de otros tejidos no lleguen a normalizarse. Contrasta con ello el hallazgo de que una T3 materna
normal no mitiga la deficiencia de T3 en el feto. Esto se debe a que el cerebro fetal depende
totalmente de la conversión de T4 a T3 por la acción local de la D2, ya que no puede obtener T3
directamente del plasma (18). Estos hallazgos hacen evidente la importancia que tienen las
concentraciones normales de T4 en la madre, que protegen al cerebro del feto con hipotiroidismo
congénito hasta el momento del nacimiento, mientras que concentraciones normales de T3,
suficientes para mantener un estado eutiroideo materno, no protegen al cerebro fetal si la madre es
hipotiroxinémica, en especial antes de la mitad de la gestación, cuando la madre es la única fuente de
T4 para el cerebro en desarrollo. Cuando ambas, la función tiroidea materna y la fetal son anormales,
como en el caso de la carencia crónica de yodo, las madres tienen concentraciones muy bajas de T4,
aunque sean normales las de T3. En esta situación, los embriones y fetos son deficientes de T4 a lo
largo de toda la gestación y van siendo cada vez más deficientes de T3. Cuando debería empezar a
funcionar, la tiroides fetal no puede compensar la escasa contribución materna, ya que tampoco
dispone del yodo indispensable para la síntesis y la secreción de T4. Tampoco hay protección
preferente del cerebro fetal por parte de la T4 materna, ya que por la carencia de yodo la biosíntesis
de la hormona también es muy baja. En consecuencia, los tejidos fetales, incluido el cerebro, son muy
deficientes en T4 y T3 durante fases muy importantes de la neurogénesis cerebral (3).
Función tiroidea de la madre.
Se conoce desde hace décadas que durante el embarazo normal ocurren cambios
importantes en la fisiología tiroidea; por ejemplo, la concentración circulante de T4 materna es más
elevada que la de la mujer no gestante. Se creía que esto era una consecuencia directa del
incremento de TBG circulante estimulado por los estrógenos. Ahora sabemos que la elevación de T4
y TBG no ocurren simultáneamente, y que la T4 libre aumenta significativamente varias semanas
antes que las concentraciones de TBG se estabilicen a la mitad de la gestación. El aumento en las
concentraciones de gonadotropina coriónica (hCG) en los compartimientos materno y fetal es
esencial para el mantenimiento del embarazo y es impuesto por la presencia del producto. Durante
este período la tiroides de la madre está bajo el control de las elevadas concentraciones de hCG y
moléculas relacionados que tienen actividad parecida a la de TSH. Durante las primeras fases del
embarazo la secreción tanto de T4 como de T3 es tan alta que la TSH materna es suprimida (19).
34
Este fenómeno ha sido observado incluso en el síndrome de resistencia a hormonas tiroideas, donde
el ya elevado nivel de T4 y T3 incrementa aún más al inicio del embarazo, y alcanza valores pico
cuando la hCG es más alta, a las 10-12 semanas de gestación, con una imagen en espejo de la TSH
que está temporalmente suprimida.
Aumento de la producción de T4 por la tiroides materna.
Considerando, entre otros factores, que el volumen plasmático aumenta rápidamente, la
producción de hormonas tiroideas maternas se incrementa significativamente desde el inicio del
embarazo. Con ello se asegura la elevación temprana de la fracción libre de T4 (FT4) circulante. Hay
también una degradación acelerada de yodotironinas por la elevada actividad de la D3 en la unidad
útero-placentaria, posiblemente como consecuencia del aumento en los niveles de estrógenos (20).
Desde hace años se sabe que la mujer hipotiroidea embarazada, , con mucha frecuencia, tiene que
incrementar su dosis de T4 para “normalizar su TSH”, el objetivo estándar del tratamiento de las
pacientes no embarazadas. Un estudio reciente ha propuesto aumentar la dosis de levotiroxina
alrededor de la quinta semana de gestación en cerca del 50% para mantener la TSH dentro del
intervalo normal (21). Sin embargo, este temprano y significativo incremento de la dosis de T4, no es
suficiente para reproducir el pico de FT4 y el nadir de TSH encontrado en las mujeres embarazadas
normales. Un incremento aún mayor en la dosis podría estar indicado si el objetivo es alcanzar los
valores fisiológicos de T4 y FT4 trimestre-específicos. Conceptualmente, esta posibilidad es
congruente con el marcado aumento de los requerimientos de yodo, los cuales casi se duplican
desde el inicio del embarazo y esto no puede atribuirse a un aumento en su depuración renal. Hay
dos condiciones sine qua non para que la tiroides materna sea capaz de enfrentarse a la carga
impuesta por el producto: a) que el tejido tiroideo no esté funcionalmente alterado, y b) que el aporte
de yodo para la biosíntesis de suficiente T4 sea casi duplicado. Es impactante saber que la frecuencia
con la que mujeres del mundo occidental industrializado, no pueden responder adecuadamente a las
grandes demandas de T4 impuestas por la presencia del producto, es cien veces más común que la
ocurrencia de bebés con hipotiroidismo congénito. Lo que sugiere que debería implementarse un
tamiz poblacional a las mujeres embarazadas (22).
Función tiroidea materna afectada.
Existen cuatro condiciones posibles: (a) Hipotiroidismo clínico, con FT4 baja y TSH elevada;
(b) Hipotiroidismo subclínico, con FT4 normal y TSH elevada; (c) Hallazgos tiroideos autoinmunes,
con FT4 y TSH normales y anticuerpos antitiroideos; (d) Hipotiroxinemia con FT4 baja, TSH normal y
eutiroidismo clínico. De todas ellas la hipotiroxinemia materna es la más frecuente, aun en
sociedades occidentales industrializadas (23). La etiología de la hipotiroxinemia materna no ha sido
aclarada pero se ha sugerido que una ingesta de yodo insuficiente para suplir la sobredemanda
impuesta por el producto, pudiera ser mucho mas frecuente que la falla tiroidea primaria y la
autoinmunidad tiroidea (24). En la hipotiroxinemia materna secundaria a disminución del aporte de
yodo, la síntesis y secreción de hormonas tiroideas se dirige de manera preferencial hacia T3 en lugar
de T4. Como consecuencia, la T4 circulante disminuye pero la T3 no, y puede de hecho aumentar,
previniendo tanto un incremento en TSH sérica, como las manifestaciones clínicas de hipotiroidismo.
De hecho, en individuos con bocio de áreas con deficiencia de yodo, es raro encontrar elevación de
TSH. Es un hallazgo mucho más frecuente el incremento de las concentraciones de tiroglobulina. Los
trascendentales estudios de Glinoer y cols (24), sobre la función tiroidea de la mujer embarazada de
poblaciones con deficiencia moderada de yodo, no encontraron niveles elevados de TSH, incluso
entre mujeres con los más bajos niveles de FT4 en el primer trimestre, mientras que se identificaron
relación T4/T3 y niveles de Tg aumentados desde el principio. La TSH tiende a aumentar en el tercer
trimestre, pero permanece generalmente dentro del intervalo normal. El retraso del neurodesarrollo no
solo ocurre en áreas con deficiencia severa de yodo, incluso grados moderados de deficiencia del
halógeno son potencialmente adversos. Un estudio prospectivo de 10 años en la progenie de mujeres
con deficiencia moderada de yodo, mostró una proporción inusitadamente elevada (70%) de niños
con trastornos de hiperactividad con déficit de atención entre aquellos nacidos de madres que había
sido hipotiroxinemicas durante la primera mitad del embarazo (25). Esta condición, sobreimpuesta a
35
la moderada disminución de su coeficiente intelectual, constituye una importante desventaja en
nuestras sociedades cada vez más competitivas. Otro estudio reveló que hasta el 25% de las mujeres
embarazadas en Estados Unidos tienen ingestas de yodo que son menos de la mitad de las
recomendadas durante el embarazo (24). Frecuencias todavía más altas de insuficiencia de yodo
relacionada con el embarazo, se han reportado en poblaciones europeas occidentales donde las
mujeres no embarazadas y los niños tienen un aporte adecuado de yodo (26).
Comentarios finales.
La información disponible apoya la hipótesis de que una elevación insuficiente de FT4 materna
en el primer trimestre, cualesquiera que sea la TSH circulante, interferiría con el desarrollo de la
corteza cerebral, aún si el eutiroidismo materno es mantenido por una T3 circulante normal. Existe un
consenso cada vez mayor de que el hipotiroidismo materno, clínico y subclínico requiere detección
temprana y tratamiento precoz, debido a los importantes efectos negativos para la mujer, el embarazo
y el niño (27). La posibilidad de un escrutinio masivo poblacional para hipotiroxinemia en el embarazo
tiene aún muchas dificultades logísticas (28). Sin embargo, se sabe que la causa más común está
relacionada con una deficiencia relativa de yodo que puede ser fácilmente prevenida, con mínimo
gasto, sin riesgo y con éxito mundial. Por ello y justo como se han promovido extensamente los
suplementos de acido fólico, sin importar si se ha confirmado o no su deficiencia, el uso de sal
yodada y/o de suplementos de yodo, tanto como mezclas de vitaminas-minerales que contienen
yoduro de potasio o tabletas de yoduro de potasio desde el inicio del embarazo – ó más temprano si
se planea un embarazo-, podría prevenir muchos casos de discapacidad del aprendizaje (29).
Referencias.
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37
Tamiz Neonatal para Hipotiroidismo Congénito en México.
Dra. Marcela Vela Amieva
Instituto Nacional de Pediatría, México
Generalidades.
El hipotiroidismo congénito (HTC) es un defecto al nacimiento que cuando no recibe
tratamiento oportuno, tiene consecuencias graves entre las que destacan el retraso mental
irreversible (1) o la muerte (2). La historia natural del HTC ha cambiado dramáticamente en los
últimos años gracias a los programas de tamiz neonatal (TN), que consisten en analizar la sangre de
todos los recién nacidos, antes de que presenten signos y síntomas clínicos. Como todo programa de
salud pública, el TN debe aportar información útil para detectar cambios en la incidencia y conocer la
tendencia de la enfermedad, identificar patrones de estacionalidad, realizar comparaciones entre
regiones y países, evaluar el impacto de los programas de prevención, y proponer futuras
necesidades en salud pública (3).
El desarrollo de los programas de TN ha ido de la mano de los avances tecnológicos y
científicos, por ejemplo, el TN para HTC se inició gracias a las contribuciones de Chopra, que en
1972 desarrolló un método de radioinmunoanálisis (RIA) para la medición de tiroxina total (TT4) (4).
Esta técnica permitió que un año mas tarde, Dussault y Laberge (5) mostraran la factibilidad de medir
TT4 en muestras de sangre seca en papel filtro (tarjetas de Guthrie), mismas que ya se colectaban en
los países industrializados para detectar la fenilcetonuria neonatal. Tras la publicación de Dussault y
cols (6) en 1975, los programas de TN basados en la cuantificación de TT4 se extendieron por el
mundo. Sin embargo, la situación se volvió más compleja cuando otras investigaciones evaluaron la
posibilidad de cuantificar tirotropina (TSH u hormona estimulante de la tiroides), como indicador inicial
del HTC (7). Por un número de años y hasta la fecha, los proponentes del uso de TT4 y de TSH
argumentaron sobre las ventajas de cada método, sin embargo esta controversia continúa sin
resolverse. Con el fin de entender dicho debate, hay que puntualizar brevemente cómo ocurre la
secreción de hormonas tiroideas en el periodo neonatal. Tal como lo describieron Fisher y cols (8), la
secreción de TSH alcanza su máximo aproximadamente 30 minutos después del nacimiento y
subsecuentemente declina por un lapso de 12 horas y se estabiliza gradualmente cerca de las 48
horas. El curso temporal de la curva de secreción de la TT4 y la T3 (triyodotironina) es similar a la de
la TSH, pero con una elevación que aunque es menos pronunciada es más sostenida. Las
concentraciones circulantes de TT4 y T3 alcanzan valores máximos aproximadamente a las 24 horas
de vida seguidos de una lenta declinación de algunas semanas. Por lo tanto, los niveles TSH medidos
en las primeras 24 horas de vida se encuentran frecuentemente elevados.
En 1985, el protocolo de TN adoptado en USA y Canadá, se basó en la recolección de sangre
en papel filtro de niños entre el 2 y 5 días de vida, tomando en cuenta los incrementos de las
hormonas tiroideas y su estabilización (9). Esta aproximación de cuantificar primero la TT4, pierde
algunos infantes con tejido tiroideo ectópico, el cual cuando es estimulado por la TSH produce T4 en
concentraciones por arriba del nivel de corte. Sin embargo, con ella es posible detectar a los recién
nacidos con T4 baja causada por hipotiroidismo central, prematurez o enfermedad severa no tiroidea
(10).
Ante la posibilidad de experimentar falsos negativos cuando se usa T4 sola (ausencia de
sensibilidad), muchos laboratorios cambiaron el metabolito indicador inicial de T4 a TSH. Esto es, se
mide inicialmente la TSH, y si se encuentra elevada (por arriba del nivel de corte), en una segunda
muestra se repite su cuantificación y también se mide T4; o bien, dependiendo del resultado, se
38
solicita un perfil tiroideo completo. El riesgo de utilizar la estrategia de cuantificar solamente TSH, es
la pérdida de los casos de hipotiroidismo congénito central, que si bien son raros (1;50,000), son
severos y no pueden ser detectados mediante este método. Ante este escenario, los médicos deben
saber que a cualquier niño con datos clínicos sugestivos de hipotiroidismo congénito hay que
realizarle mediciones de TSH y T4, aún cuando se le haya realizado un tamiz neonatal previo con
medición de TSH (11).
Hoy en dia, la mayoría de los países del continente americano han adoptado la estrategia
inicial de TSH, mientras que en la unión europea sólo Holanda mantiene la aproximación inicial de T4
(12). En México, prácticamente todos los laboratorios de TN utilizan TSH. Los países que utilizan esta
estrategia se están enfrentando al problema de la política del egreso hospitalario temprano (dentro de
las 24 horas después del parto), lo cual complica el TN, debido a que las muestras se toman justo en
el momento de incremento fisiológico de la TSH, lo que aumenta los resultados falsos positivos de
HTC.
Los programas de TN han permitido conocer la prevalencia mundial de HTC, misma que se
estima entre 2 a 3 casos por cada 10,000 RN (1:2,000 a 1:3,000) (13). Sin embargo, se han descrito
variaciones en la frecuencia, tanto geográficas como poblacionales. Por ejemplo, Toublanc y otros
autores sostienen que en Estados Unidos de Norteamérica, en la población de origen “hispano” se
llegan a presentar hasta 5.28 casos por cada 10,000 RN (1:1,894) (14), y en una publicación reciente
de Harris y Pass (15) se encontró una incidencia en hispanos hasta de 6.41 por 10,000 RN.
Epidemiología del HTC en México.
En México, nuestro grupo, con una experiencia cercana a los 6,000.000 de niños tamizados,
ha encontrado una prevalencia promedio nacional de 4.38 por cada 10,000 recién nacidos, sin
embargo hemos registrado importantes variaciones regionales, con frecuencias elevadas de HTC
hasta de 8.13 en Quintana Roo y 7.78 por 10, 000 recién nacidos en San Luis Potosí (16). En los
últimos años observamos un aumento de esta enfermedad (Figura 1), fenómeno que pudiese ser
similar a lo que está ocurriendo en las poblaciones “hispanas” en EUA (15).
En relación al tipo de HTC, hemos visto que casi el 90% de los casos ocurren por disgenesias
tiroideas (ya sea agenesias o ectopias), y al igual que en el resto del mundo (17), corroboramos un
franco predominio del sexo femenino (Figura 2). Esta predominancia es una característica
particularmente interesante de la epidemiología del HTC primario, sin embargo, no se sabe si las
mujeres son más susceptibles de desarrollar HTC, o si los fetos femeninos hipotiroideos tienen mayor
sobrevivencia uterina comparada con los masculinos (18.). También hemos observado que una alta
proporción de pacientes con HTC tienen concomitantemente otros defectos al nacimiento,
especialmente cardiacos y ósteoarticulares.
Los factores de riesgo del HTC en México no son bien conocidos, y hasta el momento, salvo el
género y la presencia de defectos concomitantes al nacimiento (especialmente de tipo cardiaco), no
hemos podido demostrar otros, pero estamos investigando tanto los agentes ambientales (deficiencia
de yodo y selenio, presencia de pesticidas) como genéticos (TTF1, TTF2, y PAX8, entre otros) e
inmunológicos en nuestra población.
En conclusión el TN ha establecido algunas características del comportamiento de HTC en
México, demostrando que es un defecto al nacimiento frecuente y grave, que ocurre mayoritariamente
en las mujeres, y que puede asociarse con otras malformaciones, por lo que es muy importante que
estos programas públicos se sigan llevando a cabo en todo el país con estándares crecientes de
control de calidad.
39
Figura 1. TASA DE PREVALENCIA DE HIPOTIROIDISM O
CONGENITO EN M EXICO (1989(1989-2006)
8
6
5
4
3
2
1
Fuente: Laboratorio de Tamiz, Unidad de Genética de la Nutrición del Instituto Nacional
de Pediatría-UNAM.
Prom
edio
2005
2003
AÑOS
2001
1999
1997
1995
1993
1991
0
1989
CASOS x 10,000 RECIEN NACIDOS
7
Casos comprobados de HTC en el Instituto Nacional de Pediatría
(México, 2001-2002) según su etiología
TIPO
TOTAL
FEMENINO
MASCULINO
P
Ectopia
104
(57.46%)
75
(72.11%)
29
(27.88%)
<0.001
Agenesia
65
(35.91%)
46
(70.76)
19
(29.23)
<0.001
Bocio,
dishormonogénesis
y otros tipos
12
(6.63%)
7
(58.33%)
5
(41.66%)
0.6830
40
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41
Controversias
congenito
en
el
tratamiento
del
hipotirodismo
Dra. Elisa Nishimura Meguro.
Hospital de Pediatría, Centro Médico SXXI. Instituto Mexicano del
Seguro Social. México
Las hormonas tiroideas juegan un papel esencial en el desarrollo neurológico en el periodo pre y
postnatal. En el periodo prenatal, las concentraciones circulantes de hormonas tiroideas dependen de
la transferencia materno-fetal y de la producción fetal a partir del 2º trimestre del embarazo. El
hipotiroidismo congénito (HC) implica una deficiencia parcial o total en la síntesis de hormonas
tiroideas, la cual depende de la integridad anatómica y funcional de eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
La incidencia reportada del HC es de 1:2300-1:4000 casos, lo que la señala como la causa más
frecuente de retraso mental potencialmente prevenible.
Aunque los programas adecuados de tamizaje neonatal permiten el diagnóstico temprano y el
tratamiento oportuno, los pacientes con HC aún son vulnerables a secuelas motoras y cognitiva
persistentes. Los estudios prospectivos reportan diferencias significativas entre algunas variables del
neurodesarrollo de los niños con hipotiroidismo congénito comparado con controles sanos o con sus
hermanos, que comparten determinantes genéticos y ambiente familiar (1). Aunque se ha logrado que
el coeficiente intelectual de los niños con HC se encuentre dentro de límites normales aún es menor
que los controles sanos, sobretodo en casos de HC severo. Por otro lado, éste no es el único objetivo
del tratamiento y de hecho se han documentado alteraciones en las destrezas motoras relacionadas
con la complejidad de las mismas (2-4); así como, en la atención, la memoria o las tareas
visoespaciales.
En estudios sobre la evolución de adultos con HC, con el antecedente de haber sido tratados en
base a criterios terapéuticos en la infancia más flexibles que los recomendados actualmente, las
deficiencias reportadas en la infancia parecen persistir, relacionadas básicamente con la severidad
del hipotiroidismo y de predominio en el área motora (5) o tanto en esta como en la cognitiva (6).
Factores relacionados con el neurodesarrollo
diagnosticado por tamiz neonatal.
del
niño
con
HC
1.- Aporte materno de hormonas tiroideas en la etapa intrauterina.
Para asegurar un aporte adecuado al feto, debe sustituirse adecuadamente a la mujer hipotiroidea
embarazada y se recomienda realizar el escrutinio de hipotiroidismo en todas las mujeres en la
planeación de un embarazo o en las primeras semanas del mismo para la sustitución hormonal de ser
necesario (7).
2.- Relacionados con la Severidad del hipotiroidismo (1,6,8,9):
• Niveles de T4 al diagnóstico: < 2.3 µg/dL .
• Madurez esquelética: núcleo de epífisis distal femoral < 3mm en neonatos de término.
• Etiología del hipotiroidismo congénito: atireosis.
3.- Relacionadas con el Tratamiento (10-13):
• Edad al diagnóstico e inicio del tratamiento: primeras 3 semanas de vida.
• Dosis inicial: 10-15 µg /kg/d.
42
• Concentraciones de T4: lograr concentraciones en la mitad superior de lo
normal en las primeras 3 semanas de vida.
• Normalización de TSH: en el primer mes de vida.
• Criterios bioquímicos de tratamiento adecuados: principalmente en el primer año de vida
Las diferencias en las variables relacionadas con la severidad y el tratamiento de un niño con HC
parecen explicar las diferencias reportadas en las diversas áreas del neurodesarrollo. La severidad
del hipotiroidismo al diagnóstico se refleja en el retraso en la maduración ósea y las concentraciones
circulantes de hormonas tiroideas y parece tener mayor relación con el desarrollo de las funciones
motoras, incluso con componentes irreversibles.
Controversias en el tratamiento del niño con HC.
Los aspectos del tratamiento del HC que aún son motivo de estudio son:
Objetivos bioquímicos de tratamiento.
Existen datos que sugieren que la retroalimentación del eje hipotálamo hipófisis tiroides está
alterada en el paciente con HC comparado con el paciente con hipotiroidismo adquirido. Esta
evidencia incluye la necesidad de mayores dosis y concentraciones circulantes de hormonas tiroideas
para lograr la normalización de TSH (14), mayor respuesta de prolactina a la administración de TRH
(15) y reposicionamiento de la retroalimentación en animales de experimentación con hipotiroidismo
en etapa neonatal. Por lo anterior, el alcanzar concentraciones normales de TSH sobretodo en los
primeros meses de vida puede requerir mayores concentraciones de hormonas tiroideas. Si esto
refleja una verdadera necesidad de hormonas tiroideas por el tejido nervioso y/o un mecanismo de
retroalimentación alterado no está plenamente aclarado. Hasta el momento, no se ha comprobado de
forma inequívoca que con las medidas necesarias para lograr los criterios bioquímicos de tratamiento
se presenten efectos adversos aunque los mayores beneficios parecen presentarse en el subgrupo
con HC severo.
Dosis inicial de levotiroxina.
A mayor dosis de levotiroxina, más rápidamente se alcanzan los objetivos bioquímicos de
tratamiento y se ha reportado que la dosis inicial ≥ 8.2 µg/kg/d se relaciona con menor diferencia en el
desarrollo cognitivo comparado con los hermanos sanos de la misma edad (1,16). La influencia
negativa de la severidad del HC al diagnóstico parece resolverse con tratamiento oportuno a altas
dosis (10,17), pero esto no ha sido consistente (11). Una revisión del efecto de la dosis de
levotiroxina sobre el desarrollo cognitivo, el crecimiento y el comportamiento de niños con HC
identificados por escrutinio no proporcionó evidencia sólida para justificar recomendaciones a favor de
dosis alta o convencional (18), que en la mayoría de las series reportadas se encuentra entre 6.5 y 10
µg/kg/d. Por otro lado, se ha reportado que el uso de dosis altas no está libre de efectos adversos ya
que pueden acompañarse de alteraciones en el comportamiento y aspectos socio-emocionales (19),
pero en otros estudios utilizando los mismos valores para definir dosis alta o baja, no se ha
confirmado que esto persista en el adulto joven (16). Algunos autores plantean que la utilización de
una dosis inicial alta de levotiroxina (12-15 µg/kg/d) se limite a los niños con HC severo, por los
posibles efectos adversos y el mayor beneficio aparente limitado a este grupo de pacientes.
Sustitución con levotiroxina vs mezcla levotiroxina-triyodotironina.
En los últimos años, se ha planteado la posibilidad de retomar la sustitución con una mezcla lo
más fisiológica posible de T4 y T3, como el esquema ideal de tratamiento. Lo anterior se basa en el
reporte de diferencias en la tasa de conversión de tiroxina a la forma activa triyodotironina en los
diferentes tejidos (20), el hecho de que la glándula tiroides normal produce una pequeña cantidad de
T3 hacia la circulación general y a la posible retroalimentación negativa sobre la conversión cerebral a
T3 que podría ocasionar la mayor concentración circulante de T4 que se presenta con la sustitución
de únicamente levotiroxina. En sujetos adultos con hipotiroidismo, se ha reportado que la mezcla
T4/T3 parece acompañarse de mejoría principalmente en aspectos neuropsicológicos, con mínima
43
diferencia en variables fisiológicas y concentraciones de TSH (21,22). Sin embargo, estudios más
recientes no han encontrado resultados similares (23-25). Este cuestionamiento se ha extendido a
los niños, en los cuales sólo hay un estudio reportado en un grupo de 14 niños con HC, comparando
T4 (10 µg/kg/d) vs T4:T3 en una relación 20:1 durante el primer año de vida. En los grupos
estudiados, se encontró que el esquema combinado no parece ofrecer ninguna ventaja sobre el
convencional con T4 únicamente, el cual permite normalizar más rápidamente la concentraciones de
TSH (26).
Se ha sugerido que el tratamiento combinado de levotiroxina con una forma de triyodotironina de
lenta liberación podría mostrar alguna ventaja. Hasta que esto no se compruebe y dado que la
corteza cerebral es capaz de mantener concentraciones normales estables de T3 en un amplio rango
de niveles circulantes de hormonas tiroideas, la sustitución con levotiroxina continúa siendo la
recomendación para el tratamiento del hipotiroidismo congénito.
Manejo del hipotiroidismo congénito subclínico.
En los programas de tamiz neonatal, aproximadamente el 30% de los casos positivos son casos
confirmados. En el resto de los casos, existe una proporción de sujetos con hipotiroidismo subclínico,
con niveles normales de T4 y TSH ligeramente elevada. Un espectro continuo de severidad,
causando diferentes grados de disfunción tiroidea, puede ocurrir tanto con causas genéticas como
medioambientales. Se han reportado anormalidades persistentes de TSH a los 2-3 años de edad
(27,28) en frecuencias tan altas como 70% en los niños positivos al escrutinio neonatal con
hipotiroidismo subclínico (concentraciones normales de T4 y niveles de TSH entre 5 y 12 mU/L) en la
prueba confirmatoria, aunque la proporción parece ser menor en la etapa escolar (29).
No es posible predecir la aparición clínica del hipotiroidismo durante una etapa tan importante para
neurodesarrollo como los primeros 2 a 3 años de vida y no se ha precisado el efecto del HC
subclínico persistente sobre el neurodesarrollo del niño. Por lo tanto, parece razonable continuar con
la práctica de sustituir al paciente con HC subclínico persistente y revalorar el diagnóstico a los 3
años de edad.
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45
Neurodevelopment in Congenital Hypothyroidism. Longterm Outcome
Joanne Rovet, Ph.D.
Neuroscience and Mental Health Program, The Hospital for Sick
Children and Departments of Pediatrics and Psychology, University of
Toronto, Toronto ON M5G1X8, Canada
Introduction.
Congenital hypothyroidism (CH) is a pediatric endocrine disorder affecting 1 in 3000 to 4000
newborns in America and Europe (1). CH, which results from a lack of thyroid hormone (TH) during a
critical window of TH-dependent brain development, was previously a leading cause of mental
retardation. Because of the late appearance of its clinical signs and symptoms, the diagnosis of CH
was typically quite delayed such that by the time treatment was provided, extensive brain damage had
occurred. However since the advent of newborn screening programs for CH in the late 1970s to mid
1980s, detection now occurs very early in life and treatment is provided before clinical symptoms are
ever evident. Consequently, children with CH are no longer mentally retarded. However, they are still
at risk for a number of subtle and selective neurocognitive impairments (2) because of their brief
period of TH insufficiency before treatment is given and takes effect. These impairments have been
observed in infants (3, 4), children and adolescents (5, 6), and adults (7, 8). The nature and severity
of their impairments reflect the timing of their TH insufficiency. A large degree of variability has been
observed among the studies conducted to date and this variability is attributed to the various factors
associated with the disease and its management (9). In this presentation, I will (i) review the outcome
findings within multiple domains of function among patients with CH diagnosed by newborn screening,
(ii) examine the contribution to outcome of factors such as disease onset and severity, time of
treatment initiation, starting dosage, and time to achieve euthyroidism, and (iii) present new findings
from my ongoing research program on aspects of brain development in the CH population.
Outcome in Congenital Hypothyroidism.
Global Intelligence
Global intelligence is measured by standardized intelligence tests that provide a summary
score of abilities on a number of tests assessing different domains of function. This score is known as
the intelligence quotient or IQ while two sub-quotients, known as Verbal IQ (VIQ) and Performance IQ
(PIQ), measure abilities in verbal and nonverbal functioning or visuospatial domains respectively.
A number of studies have evaluated intelligence in patients with CH who were identified by
screening. These studies can be divided into two groups based on the time period when the particular
cohorts were sampled. The earlier-born “first-generation” cohorts were generally diagnosed before
1990 and received treatment within the first month of life with an average starting daily dosage of Lthyroxine between 5 and 10 µg/kg per day. The later-born or “second-generation” cohorts, which were
diagnosed after 1990 and treated within two weeks of life with starting dosages of 10 to 15 µg/kg/day,
are presumed to be exposed to a shorter period of TH insufficiency than those in the first generation
(10). Research on the earlier cohorts has revealed a significant lowering of IQ by about a half
standard deviation or 7 points (11) compared with siblings (12) and unrelated controls, a difference
that continues into adulthood. Second-generation CH children have reduced IQs by about 4 points,
with the size of decrement varying depending on initial disease severity, age at start of therapy, initial
dosage, as well as age at testing (10). As a rule, only those with a mild condition who received a high
46
starting dosage are ever fully normalized in IQ. Although VIQ and PIQ are both lowered in CH
patients, the effect is generally larger for PIQ than VIQ (13).
Specific abilities
A wide array of abilities is affected by CH despite newborn screening. Language deficits
reflect subtle speech and language disturbances (14) as well as delayed speech acquisition (15). As
a rule, expression and word comprehension skills are more affected than grammatical abilities (16)
and adults with CH still show weak naming abilities (7). On tests of visuospatial skills, children with
CH show difficulties with object location and object orientation but not identifying objects (17). On tests
of basic visual abilities, infants and young children with CH show deficits in contrast sensitivity and
color vision but have normal visual acuity (18, 19).
Weak gross and fine motor skills are described in children (16, 20) and adults with CH (8). On
gross motor tasks, they show subtle difficulties in strength and balance, which may impact on the
ability to partake in some sports. On fine motor tests, weaknesses in visuomotor integration, manual
dexterity, and ball throwing are often seen.
Regarding attention, parents and teachers on questionnaires commonly report children with CH
have difficulty focusing attention. When tested directly, children with CH show difficulties if required to
focus or sustain attention (21, 22) while their abilities in shifting, dividing, and controlling attention are
unimpaired. Memory difficulties reflect both a smaller than normal memory span as well as
weaknesses in remembering events and locations and learning new associations (23); face
recognition and working memory skills are spared. Skills in the executive processing domain are
generally unaffected unless treatment is significantly delayed.
On tests of academic achievement, children with CH score below siblings and classmates,
particularly in math (24), and this deficit appears to extend into adulthood (8). Children with CH are
also at increased risk of having a nonverbal learning disability. Their reading skills are generally
unaffected unless they show an associated sensorineural hearing loss, which impacts on their early
phonological processing abilities (25).
Although children with CH are not at risk for severe behavior problems, they may show an
increased incidence of attention difficulties, introversion, social immaturity, restlessness, increased
reactivity and environmental sensitivity (16).
Contribution of Disease and Treatment-Related Factors.
Overview
Some of the primary factors that can affect outcome in children with CH are the etiology of
hypothyroidism, age when the disease began (in utero or postnatally), severity of disease at diagnosis,
age at treatment onset, starting dose level, time to achieve euthyroidism, compliance, and thyroid
hormone levels at time of testing. CH etiology, age at onset, and severity can be considered diseaserelated factors that reflect both intrauterine and the postnatal hypothyroidism preceding diagnosis and
provision of treatment. In contrast, factors reflecting time of treatment, dosage, and normalization are
markers of initial treatment adequacy while compliance and concurrent TH levels are markers of
subsequent treatment adequacy. Additional sources of outcome variability include ethnic and
socioeconomic background, parent IQ, age at assessment, and types of intelligence and cognitive
tests used.
47
Disease-related factors
Children with athyrosis, who lack a thyroid gland, have a more form of the severe disease at
diagnosis and are more likely to have poorer long-term outcome than children with other etiologies of
CH. The children with athyrosis obtain the lowest IQ scores and have weaker visuospatial and
arithmetic abilities than those with other forms of CH.
Age at which CH begins is measured by the child’s skeletal maturity or bone age at time of
diagnosis and this is usually, but not always, most delayed in children with athyrosis whose
hypothyroidism is evident as early as the seventh or eighth months of gestation. Children with
delayed bone ages at diagnosis tend to have lower IQ levels and weaker visuospatial skills than
children whose bone ages were not delayed. The child’s TH at time of diagnosis is typically a marker
of initial disease severity. Very low TH levels at diagnosis are associated with low IQ and there may be
a critical threshold level of the hormones below which deficits are very likely to occur (26).
In general, visual, spatial, and visuomotor abilities are vulnerable to these disease-related
factors, particularly gestational hypothyroidism.
Treatment-related factors
While it is well established that outcome is better the sooner after birth that the therapy starts,
studies examining this variable directly have found it contributes minimally to outcome, likely because
of the low degree of variation within samples that constrains the results. However, studies stratifying
samples into subgroups who received early or later therapy show worse outcome in the children with a
late age at onset. We previously reported that the visuomotor and language abilities of young children
were sensitive to when treatment began (3). Children, who due to screening or physician error were
not identified by screening and so were treated late, show delayed language and motor skills as well
as significant memory and executive processing deficits (16).
To date, a considerable amount of research has been devoted to identifying the optimal
starting dose for CH; however, consensus has not been reached as to what constitutes the best
dosage, given the potential for persisting behavior problems in children who were over-treated.
Generally, a higher dose level is associated with an earlier return to normal TH levels and a shorter
time that the brain is exposed to TH insufficiency. A meta-analysis of the research findings showed
better cognitive abilities and school achievement in children who received a higher than lower starting
dose (27). Both age at starting therapy and dose were found to be major determinants of when TH
levels normalized such that children whose TH normalized later in infancy had weaker memory and
language skills than those with a short postnatal hypothyroid duration (23).
The adequacy of the maintenance dose on outcome has not been well studied although one
study did show different abilities were sensitive to TH levels near time of testing than at time of
diagnosis. We previously reported better memory skills in 8-year old children started on a high versus
low replacement dosage, whereas memory skills were weaker in those whose dosage at time of
testing was too high. Our findings also revealed poorer attention among CH children with too low or
too high TH levels at time of testing compared with those with normal TH levels. Poor compliance is a
further factor associated with suboptimal outcome in children with CH.
New Findings on Brain Development.
A wealth of animal research shows that TH plays a critical role in the developing brain (28, 29).
Importantly, TH acts by regulating in an exquisitely controlled and orderly sequence critical brain
genes underlying fundamental neurodevelopmental processes. Because different genes have
different periods of TH dependency, a loss of TH has different manifestations depending on the exact
time when TH was lacking (30). Processes that critically need TH include neurogenesis, neuronal
migration, axon and dendrite formation, synaptogenesis, myelination, and neurotransmitter production
48
and release. Brain structures having a high need for TH are the cerebellum, corpus callosum, sensory
cortices, thalamus, caudate, and hippocampus as well as peripheral structures such as the retina in
the eye and the cochlea in the ear. In all of these structures, TH-related abnormalities contribute to
motor, visual, auditory, learning, attention, and memory problems in animals.
There is limited research on TH’s role in brain development and function in humans. Only a
few autopsy reports as well as several small-sample studies involving magnetic resonance imaging
(MRI) techniques are available on children with CH. We recently conducted a study using 3dimesional MRI to compare 16 10-14 year old CH children with well-matched controls. Preliminary
findings revealed an increased incidence of neuroradiological abnormalities as well as reductions in
size and metabolic integrity of the hippocampus. For example, we found that the CH group had
reduced left and right hippocampal volumes as well as low levels of glutamine on magnetic resonance
spectroscopy (MRS) (31). Children with CH also showed low levels of glutamine, choline, and
myoinositol in the frontal lobe versus controls. Recently, researchers from Italy used functional MRI
techniques to demonstrate reduced parietal and increased frontal activation in CH relative to controls
on a visusopatial processing task (32). Earlier work using electrophysiological techniques reported
abnormal visual evoked potentials in 64% of cases (16), an attenuated P300 response to a repeated
stimulus (33), and increased VEP thresholds for contrast information (18). The clinical implications of
these findings and their relations to early TH deficiencies will be discussed.
Acknowledgments.
This work has been supported by grants from the Canadian Institutes of Health Research and March
of Dimes (US).
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51
Recuperación morfológica y funcional de estructuras
cerebrales afectadas por la desnutrición perinatal:
participación de las hormonas tiroideas.
Salas M, Torrero C. y Regalado M
Departamento de Neurobiología del Desarrollo y Neurofisiología.
Instituto de Neurobiología, Campus UNAM, Juriquilla, Querétaro, Qro.
México.
Introducción.
Durante el periodo perinatal el tejido cerebral de especies altriciales es altamente vulnerable a
numerosos factores epigenéticos que incluyen entre otros a las alteraciones en el contenido de
hormonas circulantes, restricción de alimento, privación sensorial, asfixia, fármacos depresores o
estimulantes, metabolitos, alcohol, etc. La localización, grado de daño y deficiencias funcionales,
dependen de la concurrencia temporal de estos factores con los diferentes procesos cerebrales
citogenéticos que en ese momento se dan en distintas partes del cerebro (1-4).
Tanto en el ser humano como en diferentes especies animales altriciales se ha intentado
caracterizar el daño neuronal producido por la desnutrición perinatal, y el hipotiroidismo congénito
(HC) asociados a éstas durante etapas críticas del desarrollo. De estos estudios, resulta claro que
hay muchas similitudes entre las alteraciones generadas por el ayuno perinatal y el hipotiroidismo
temprano. Así, en ambos trastornos se reduce la formación de neuronas, se retrasa su migración,
diferenciación, disminuye su conectividad con otras neuronas, hay deficiente formación de vasos,
pobre mielinización y deficiencias en los procesos integrativos de los que dependen funciones
plásticas elaboradas como la atención, memoria y aprendizaje (5-10). Estos hallazgos sugieren que el
daño neuronal producido por el ayuno perinatal, se potencia con los efectos de las deficiencias en la
liberación de hormonas tiroideas asociadas a la desnutrición, posiblemente por trastornos en la
función del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, resultando de esto alteraciones estructurales y
funcionales complejas que podrían ser atenuadas y/o revertidas por terapias de rehabilitación
neonatal oportunas (11-16).
A pesar de esta evidencia tanto directa como indirecta de la potenciación de efectos entre la
desnutrición temprana y la función tiroidea, hay poca información acerca de sus mecanismos, así
como del empleo de terapias de rehabilitación del daño neuronal causado por estas influencias (12,
16-18).
Con el propósito de encontrar un vínculo entre las mencionadas influencias y el posible efecto
neurohabilitador producido por pequeñas dosis de tiroxina y de series de estimulación sensorial
temprana en la rata, esta presentación se limitará a los trastornos mejor conocidos ocurridos en la
cóclea y en la corteza sensorial auditiva asociadas a la restricción perinatal de alimento. Enseguida
de algunas de las alteraciones producidas por el HC congénito en esas mismas estructuras, y
posteriormente, cómo las terapias de habilitación mencionadas podrían modificar la estructura y la
función de las áreas cerebrales mencionadas.
52
Restricción neonatal de alimento e hipotiroidismo.
Efectos del ayuno perinatal sobre el desarrollo del sistema olivococlear
El complejo olivar superior está constituido por 2 pares de núcleos bulbares situados a cada
lado de la línea media, a saber el núcleo lateral de la oliva superior (NLOS) y el núcleo medial del
cuerpo trapezoide (NMCT). La bandeleta olivo-coclear en la rata está organizada en 2 sistemas, uno
cruzado y otro ipsilateral que proveen inervación modulatoria sobre la base de las células pilosas del
órgano de Corti restringiendo el ingreso de señales auditivas hacia el SNC (19-21). Con base en
estudios de transporte axonal retrógrado utilizando la enzima peroxidasa de rábano, se ha mostrado
que el NLOS proyecta axones no mielinizados ipsilateralmente sobre las células pilosas internas,
mientras que el NMCT envía axones mielinizados tanto ipsilateralmente como contralateralmente
sobre las células pilosas externas (19, 20). Asimismo, que la inervación eferente hacia las células
pilosas internas ya opera al nacimiento alcanzando su madurez en el día 10 neonatal; mientras que la
inervación eferente sobre las células pilosas externas alcanza su maduración hacia el día 15 de edad
(22).
La restricción neonatal de alimento durante 12 h diarias (días 1 al 24), colocando a las crías
recién nacidas en una incubadora provoca reducción significativa en el número y longitud de las
dendritas de las neuronas del NMCT, con efectos inconsistentes en el NLOS. Por el contrario, cuando
el ayuno neonatal se acompaña de oclusión bilateral de los conductos auditivos externos mediante
tapones de cemento ahulado, se observa incremento en las arborizaciones dendríticas de las
neuronas del NLOS comparadas con las de las neuronas del NMCT (23) (Figura 1).
Media del número de dendritas
NLOS
NMCT
Control ocluído
Desnutrido ocluído
Figura 1. Árboles
dendríticos de
neuronas de los
núcleos NLOS y
NMCT de ratas control
y desnutridas ocluidas
bilateralmente de sus
oídos. La desnutrición
reduce
significativamente los
órdenes y longitud
dendríticas en el
NMCT vs el NLOS.
Modificado de Torrero
et al., 1999.
El desequilibrio en el control de estos sistemas eferentes a nivel de la cóclea, puede ser
parcialmente un factor importante en la integración de procesos auditivos complejos del tipo de la
discriminación tonal y la cognición.
Restricción de alimento y desarrollo de la corteza auditiva primaria
La restricción perinatal de alimento utilizando diferentes paradigmas de desnutrición o de
malnutrición en general provoca atrofia de las neuronas de la corteza auditiva, que son de soma
pequeño, con menor número, grosor y tamaño de las dendritas y reducción de la población de
espinas en el modelo de las neuronas piramidales grandes de la quinta capa de la neocorteza (24).
Estas alteraciones tienen un estrecho correlato con la alterada actividad eléctrica provocada por la
aplicación de estímulos auditivos en ratas de diferentes edades, cuya latencia al pico principal se ve
significativamente prolongada con respecto a sus testigos. Asimismo, la postdescarga que sigue al
53
potencial cortical primario presenta aun hasta los 45 días de edad, significativa prolongación con
respecto a las postdescargas de los animales control (25, 26).
Hipotiroidismo congénito y desarrollo de la cóclea
El HC severo provocado por la administración de propiltiouracilo (PTU) a la rata gestante,
resulta en notorias alteraciones tanto en la función como en la estructura del órgano de Corti de las
crías (27, 28). Así, la membrana tectoria muestra distorsiones en su forma que no le permiten
establecer contactos suficientes con los pelos de las células pilosas externas.
Esta alteración va
acompañada de una notoria persistencia del órgano de Kölliker hasta por 30 días. Esta estructura es
normalmente transitoria y da origen a la propia membrana tectoria (29). En paralelo con estas
alteraciones, los pilares del órgano de Corti retardan su maduración con alteraciones en los
microtúbulos citoplásmicos que forman parte de su estructura y que retardan la formación del túnel de
Corti por donde circula el líquido endolinfático (30). Por lo que concierne a las células pilosas internas,
al parecer estas son poco afectadas en sus conexiones aferentes y eferentes por el HC y ya son
funcionales al nacimiento. En cambio las células pilosas externas son más vulnerables a las
influencias mencionadas, ya que presentan retardo en la retracción de dendritas aferentes
supernumerarias y desarrollo incompleto de los axones eferentes con ausencia en la formación de
cisternas postsinápticas dentro de las células pilosas externas (28) (Figura 2).
Desarrollo pre y postnatal de la
membrana tectoria
OHC e inervación eferente,
desarrollo postnatal 6-16
Epitelio del surco
interno, involución
postnatal 4-12
OHC aferente,
Involución postnatal
IHC e inervación,
desarrollo prenatal
Figura. 2. Periodos de
vulnerabilidad de las
estructuras cocleares a
la acción de las
hormonas tiroideas. KO,
Órgano de Kölliker.
Modificado de Uziel,
1986.
Pilares, desarrollo
postnatal 6-10
Estas alteraciones, permiten establecer que hay un periodo de máxima vulnerabilidad de las
células pilosas externas a las hormonas tiroideas para su conexión con las eferentes olivococleares
durante la primera y segunda semanas postnatales.
Parte del conocimiento antes mencionado se ha obtenido del análisis experimental del
síndrome de Pendred (31), caracterizado por la coexistencia de sordo mudez, bocio y elevada
descarga de yodo posterior a la administración de perclorato. La causa del padecimiento se asocia
con mutaciones del gen PDS, que codifica para una proteína de 780 aminoácidos denominada
pendrina. Esta proteína funciona como un transportador iónico ubicado en la membrana apical de los
tirocitos, que transporta yodo dentro del coloide donde ocurre la yodación de la tiroglobulina para la
síntesis de las hormonas tiroideas. La ausencia de pendrina asociada a la mutación del gen PDS,
usualmente genera HC al reducirse el transporte del yodo hacia el coloide, afectando la organificación
del yodo y dañando en su etapa crítica a las estructuras de la cóclea dependientes de hormonas
tiroideas como antes se mencionó.
Hipotiroidismo congénito y desarrollo de la corteza sensorial auditiva
De diferentes estudios se sabe que el HC no solo afecta el desarrollo de la cóclea, sino
también la organización neuronal de los distintos relevos de la información auditiva ascendente hacia
la corteza sensorial. Esta afirmación, se basa particularmente en el registro de los potenciales de tallo
cerebral auditivos que muestran alteraciones en su latencia y configuración. Asimismo, en
alteraciones en el proceso de mielinización de los axones sensoriales ascendentes cuyo gene de
54
expresión de la mielina retarda su activación antes que la audición se inicie a los 12 días de edad en
la rata (32-34).
Por otra parte, al igual que en otras áreas de la corteza sensorial hay una reducción en el
número de neuronas, empobrecimiento de los árboles dendríticos y de los procesos espinosos de las
grandes células piramidales de la V capa cortical, y severa reducción en la formación de los capilares
corticales, así como adelgazamiento de la corteza sensorial (12, 15).
Por otro lado, hay reducción
en la población de axones del cuerpo calloso y de sus proyecciones a las capas III y IV de la corteza
cerebral contralateral auditiva (35-37) (Figura 3).
Figura 3. Secciones coronales (A-E) mostrando
las proyecciones callosas en ratas con PTU en
el día P20 y sacrificadas en P22, después de
inyectar WGA-HRP. Note la ausencia de
neuronas marcadas en la superficie cortical y en
la banda neuronal de la capa V. Niveles de
sección abajo a la derecha. Modificado de Lucio
et al., 1997.
El análisis de los filamentos de nestina, un elemento esencial de los procesos de la glía radial,
muestra que en el HC alrededor de los días 5-10 postnatales, hay incremento significativo del número
de esos procesos en todo el grosor de la corteza visual, que posiblemente sea un obstáculo para la
migración neuronal, empobreciendo así la conectividad neuronal cortical y consecuentemente la
función (38).
Neurohabilitación de la cóclea y la corteza auditiva por hormonas
tiroideas
Las estructuras cocleares son sensibles a los efectos morfogenéticos de las hormonas
tiroideas durante todo el proceso de maduración, así para cada estructura se ha reconocido un
periodo crítico que ocurre cuando éstas pasan por un máximo de cambios morfogenéticos (28).
Cuando se provoca HC por la administración de PTU a la madre gestante en el agua de beber, se
provocan severas alteraciones en la estructura y la función del órgano de Corti cuando no se da una
terapia sustitutiva de hormonas tiroideas. Estas alteraciones cocleares se pueden revertir, cuando a
los animales tratados con PTU se les da tiroxina (T4), pero las deficiencias son más severas mientras
mas se demore el tratamiento con T4.
En la rata el HC provocado por PTU resulta en daño severo a la formación de la membrana
tectoria y persistencia del órgano de Kölliker a los 30 días de edad. La administración de T4 en los
días 6 y 7 del desarrollo impide las alteraciones mencionadas. En cambio los efectos correctivos son
menores cuando la T4 se da durante los días 3 y 4. Por el contrario, los efectos correctivos de estas
estructuras fracasan cuando la T4 se administra del día 9 de edad en adelante.
El órgano temporal de Kölliker es muy sensible a los efectos de la T4 que transforma al
epitelio del surco interno de este órgano en epitelio cuboideo, que es esencial para la formación de la
membrana tectoria (29). Así en ratas tratadas con PTU la administración de T4 entre los 6 y los 13
días neonatales promueve la transformación del órgano de Kölliker´s y el desarrollo del epitelio
elevado del surco interno en epitelio cuboideo (28).
55
En el caso de los pilares del túnel de Corti se ha reconocido que el periodo crítico para su
formación se da entre los días 6 y 10, ya que en animales tratados con PTU sin tratamiento con T4 el
túnel de Corti no se forma y además las células de los pilares del mismo permanecen inmaduras con
pobre desarrollo de sus microtúbulos en el citoplasma. La administración de T4 en los días 12 y 13 ó
18 y 19 permiten la formación del túnel de Corti y atenúa casi en su totalidad las alteraciones antes
mencionadas (28).
En animales tratados con PTU, la inervación de las células pilosas externas (OHCs) del
órgano de Corti, se ve afectada ya que la reabsorción de las dendritas supernumerarias de la base de
estas células se ve retrasada, las eferentes de la bandeleta olivococlear se reducen y hay ausencia
en la formación de cisternas postsinápticas dentro de las OHCs. Las anormalidades en la maduración
estructural mencionadas se corrigen casi en su totalidad por la administración de T4 de los 6 a los 13
días de edad en el caso de la rata.
Efectos reparadores de la estimulación sensorial en la rata
Durante los últimos años, se ha reconocido que la estimulación sensorial en sus diferentes
modalidades juega un papel relevante para el mantenimiento de la estructura neuronal y su función.
Así, los experimentos de privación sensorial aguda o crónica o los excesos de estimulación durante la
etapa crítica del desarrollo del SNC, provocan cambios en la conectividad sináptica y la eficiencia
funcional tanto en el corto como en el largo plazo. Las hormonas tiroideas y la estimulación sensorial
en concierto con otros factores epigenéticos son así un complemento a la influencia genética de la
formación del SNC que genera diversidad en la adaptación del individuo a las demandas medio
ambientales.
En un estudio previo se analizó si los efectos benéficos inducidos por la estimulación sensorial
en ratas desnutridas durante el periodo neonatal, se asocian a cambios en disponibilidad de
hormonas tiroideas locales (desyodación cerebral), como sistémicos (desyodación hepática y niveles
circulantes). Asimismo, se evaluó si durante el desarrollo y la maduración neuronal hay cambios en la
habilidad para nadar y escapar fuera del agua. Los resultados mostraron que las ratas desnutridas
permanecen bajas de peso; las desnutridas y estimuladas sensorialmente alcanzaron el patrón de
nado del adulto antes que los sujetos desnutridos sin estimulación. La actividad desyodativa se midió
en diferentes estructuras cerebrales, en donde cada estructura tuvo un perfil de desyodación
diferente, obteniéndose valores inferiores en la corteza cerebral, cerebelo e hipotálamo de los
desnutridos y mayor desyodación en la corteza cerebral y el cerebelo de los animales que recibieron
estimulación sensorial. Es posible entonces que las hormonas tiroideas y otros factores de
crecimiento formen parte de los mecanismos neuroendocrinos asociados a los beneficios de la
estimulación sensorial en la rata (39).
Agradecimientos
Con el apoyo parcial de la DGAPA/UNAM, IN207-307-3.
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