DEDICACES

DEDICACES
A cœur vaillant rien d’impossible
A conscience tranquille tout est accessible
Quand il y a la soif d’apprendre
Tout vient à point à qui sait attendre
Quand il y a le souci de réaliser un dessein
Tout devient facile pour arriver à nos fins
Malgré les obstacles qui s’opposent
En dépit des difficultés qui s’interposent
Les études sont avant tout
Notre unique et seul atout
Ils représentent la lumière de notre existence
L’étoile brillante de notre réjouissance
Comme un vol de gerfauts hors du charnier natal
Nous partons ivres d’un rêve héroïque et brutal
Espérant des lendemains épiques
Un avenir glorieux et magique
Souhaitant que le fruit de nos efforts fournis
Jour et nuit, nous mènera vers le bonheur fleuri
Aujourd’hui, ici rassemblés auprès des jurys,
Nous prions dieu que cette soutenance
Fera signe de persévérance
Et que nous serions enchantés
Par notre travail honoré
MC
Z Je dédie cette thèse à …?
A ma très chère mère lalla Nouaji
Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi le
symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse et
l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager et
de prier pour moi.
Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours
pour mener à bien mes études.
Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour
exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as
cessé de me donner depuis ma naissance, durant mon enfance
et même à l’âge adulte.
Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses
enfants suivent le bon chemin dans leur vie et leurs études.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond
amour. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et
t’accorder santé, longue vie et bonheur.
A la mémoire de mon Père lhaj Ahmed
Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour,
l’estime, le dévouement et le respect que j’ai toujours eu
pour vous.
Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et
nuit pour mon éducation et mon bien être.
Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as
consentis pour mon éducation et ma formation.
A mon très cher mari yassine
Quand je t’ai connu, j’ai trouvé l’homme de ma vie, mon âme
sœur et la lumière de mon chemin.
Ma vie à tes cotés est remplie de belles surprises.
Tes sacrifices, ton soutien moral et matériel, ta gentillesse sans
égal, ton profond attachement m'ont permis de réussir mes
études.
Sans ton aide, tes conseils et tes encouragements ce travail
n'aurait vu le jour.
Que dieu réunisse nos chemins pour un long commun serein
et que ce travail soit témoignage de ma reconnaissance et de
mon amour sincère et fidèle.
A mon très cher frère youness, son épouse
houda
Et leurs petites filles
Mon cher frère qui m’est le père et la mère, les mots
ne suffisent guère pour exprimer l’attachement, l’amour
et l’affection que je porte pour vous.
Mon ange gardien et mon fidèle compagnant dans
les moments les plus délicats de cette vie mystérieuse.
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de
bonheur, de santé et de réussite.
A ma très chère soeur Ikram, son mari Aziz
et leurs filles.
A la mémoire de mon beau Père
Que dieu l’ait en sa sainte miséricorde
En témoignage
de l’attachement,
A ma
belle mère de l’amour et de
Que dieu vous accorde santé et longue vie
l’affection que je porte pour vous.
Malgré la distance, vous êtes toujours dans mon
A ma belle sœur Btissam et son mari
cœur. Je vous remercie pour votre hospitalité sans égal et
Avotre
ma affection
belle sœur
Bouchra, son mari et son fils
si sincère.
sidi Mohamed
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de
A maet belle
sœur Amina
bonheur, de santé
de réussite.
A mon beau frère Mohamed Amine
A mon très cher frère Amine
Mon cher petit frère présent dans tous mes
moments d’examens par son soutien moral et ses belles
surprises sucrées.
Je te souhaite un avenir plein de joie, de bonheur, de
réussite et de sérénité.
Je t’exprime à travers ce travail mes sentiments de
fraternité et d’amour.
A mon très cher oncle Azzedine Benhayoune
et sa famille
Vous avez toujours été présents pour les bons conseils.
Votre affection et votre soutien m’ont été d’un grand secours au
long de ma vie professionnelle et personnelle.
Veuillez trouver dans ce modeste travail ma reconnaissance pour
tous vos efforts.
A ma grand mère maternelle lala Mlouk
A la mémoire de la grande dame qui a tant sacrifié
pour nous.
A tous les membres de ma famille, petits et grands
Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon
affection
la plus sincère.
A ma chère belle mère
Rabia Elmadbouh et mon beau père Essatara
Mbarek
Vous m’avez accueilli à bras ouverts dans votre famille.
En témoignage de l’attachement, de l’amour et de
l’affection que je porte pour vous.
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur,
de santé et de réussite.
A mon beau frère Youness
Que dieu t’assistes.
A notre chère et dynamique professeur assistant
Znati kaoutar
Un remerciement particulier et sincère pour tous vos efforts
fournis. Vous avez toujours été présente.
Que ce travail soit un témoignage de ma gratitude et mon profond
respect.
A Mme Bennis Sanae
Notre aimable biologiste.
Pour sa présence et son soutien.
A notre professeur assistant Harmouch Taoufik
A mes chères ami(e)s
Lahlou Mariam, Boubou Mariam, Manal Fanane, Hajar sebti,
Siham alaoui, FZel yakoubi, Kenza Krirm, Mounia Cheradi,
Simohamed, Hassan
A tous les internes et résidents du CHU Hassan II de
FES
A mes chers collègues
HichamBelghiti, Hind elfatemi, Laila chbani,amal, sanae,
nawal, ikram, mouhcine
A tout le staff paramédical du
Service d’anatomo-pathologie
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous
exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des
frères, sœurs et des amis sur qui je peux compter.
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de
tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie
ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de
bonheur.
Aux services de gastro-entérologie, chirurgie viscérale A et B
et au service d’épidémiologie du CHU HASSAN II DE
FES.
Un profond respect et un remerciement particulier pour PR
Elabkari, PR Maazaz, PR Louchi et DR Amine Benrahou pour la
bonne contribution de ce travail.
Remerciements
A notre maître et président de thèse
Monsieur le professeur IBRAHIMI ADIL
Professeur de gastro-entérologie.
Nous avons eu le privilège de travailler parmi votre
équipe et d’apprécier vos qualités et vos valeurs.
Votre sérieux, votre compétence et votre sens du devoir
nous ont énormément marqués.
Veuillez trouver ici l’expression de notre respectueuse
considération et notre profonde admiration pour toutes vos
qualités scientifiques et humaines.
Ce travail est pour nous l’occasion de vous témoigner
notre profonde gratitude.
A notre maître et rapporteur de thèse
Mme le professeur AMARTI AFAF
Professeur d’anatomie et de cytologie
pathologique.
Vous avez bien voulu nous confier ce travail riche d’intérêt et
nous guider à chaque étape de sa réalisation.
Vous nous avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré vos
obligations professionnelles.
Vos encouragements inlassables, votre amabilité, votre
gentillesse méritent toute admiration.
Nous saisissons cette occasion pour vous exprimer notre
profonde gratitude tout en vous témoignant notre respect.
A notre maître et juge de thèse
Monsieur le professeur AIT TALEB
KHALID
Professeur de chirurgie viscérale
Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très
grande amabilité de siéger parmi notre jury de thèse.
Veuillez accepter ce travail maître, en gage de notre
grand respect et notre profonde reconnaissance.
A notre maître et juge de thèse
Monsieur le professeur ELABKARI
MOHAMED
Professeur DE GASTRO-ENTEROLOGIE.
Vous nous avez honorés d’accepter avec grande
sympathie de siéger parmi notre jury de thèse.
Veuillez trouvez ici l’expression de notre grand respect et nos
vifs remerciements.
A notre maître et juge de thèse
Monsieur le professeur MAAZAZ KHALID
Professeur de chirurgie viscérale.
Nous vous remercions pour votre estimable participation dans
l’élaboration de ce travail.
Permettez nous de vous exprimer notre admiration pour vos
qualités humaines et professionnelles.
Veuillez trouver ici l’expression de notre estime et notre
considération.
INTRODUCTION…………………………………………………………………..
1
REVUE DE LA LITTERATURE …………………………………………….……..
3
I - Epidémiologie. …………………………………………………….….……..
4
A- Distribution géographique. ……………………..………….……..
4
B- Age et sexe. …………………………………………………………..
5
C- Facteurs de risque et états récancéreux………………….……..
5
II - Etiopathogénie………………………………………………………………. 18
A-Séquence adénome-cancer. ………………………………………… 18
B-Voies principales de cancérogenèse………………………………. 21
1- Instabilité chromosomique (LOH)……………………………… 23
a) le gène APC…………………………………………………… 24
b) le gène p53. ………………………………………….……… 27
2- Instabilité microsatelliltaire (MSI)……………………………… 29
C- Altérations génétiques des lésions précurseurs…………………. 33
1- particularités des adénomes plans et festonnés…………... 33
2- Foyers des cryptes aberrantes. …………..……………….…… 34
3- MICI.et CCR………………….…………………….……….………. 36
D- Synthèse de l’étiopathogénie des CCR…………………………
37
III - Diagnostic Des CCR: ……………………….………………….…………… 38
A- Aspects cliniques. ……………………….………………………….
38
B- Aspects paracliniques. ……………………….……………………..
40
1- Moyens Radiologiques et endoscopiques. ……………… 40
2- Moyens Biologiques. ……………………….………………
49
IV - Etude anatomopathologique. ……………………….…………………... 50
1- Techniques de préparation. ……………………….………………
50
2- étude cytologique. ……………………….………………….………
52
3-Etude histologique. ………….…………………………….………..
53
a-Type de prélèvement. ………….…………………………….…. 53
b-Aspect macroscopique. ………….……………………..………. 54
c-Aspect microscopique. ………….…………………………….. 58
4-étude Histochimique …….…………………………………...………. 62
5- Immunohistochimie. ………….…………………………….………. 62
6- Cytogénétique et biologie moléculaire…………………………… 66
V- Classification des cancers colorectaux…………………………………… 71
VI - Facteurs pronostiques. ………….…………………………….………….. 85
Etude pratique. ………….…………………………….………………………….. 97
I - Matériel et méthodes d’étude. ………….…………………………….…… 98
A- Matériel. ………….…………………………….………………………. 98
1- Patients. ………….…………………………….………………… 98
2- Données individuelles des patients…………………………. 98
B- Méthodes. ………….…………………………….…………….……. 101
1- Prise en charge macroscopique……………………………… 101
2- Technique HES…………………………………………………… 104
3- Technique immunohistochimique…………………………… 104
II - Résultats et Discussion. ………….…………………………….………… 107
A- Analyse descriptive. ………….………………………………..…
107
1- Fréquence des CCR durant 2004-2007……………….... 107
2- Répartition selon l’âge. ………….………………………… 109
3- Répartition selon sexe ………….……………………….… 112
4- Siège des CCR. ………….…………………………………… 116
5- Délai diagnostique. ………….………………………………... 117
6- Symptomatologie clinique. ………….…………………….… 181
7- Type de prélèvement …………………………………..…….. 119
8- Facteurs de risque des carcinomes colorectaux.
120
9- Taille de la tumeur. ………….………………………………… 122
10- Localisation multifocale. ………….………………………… 124
11- Aspect macroscopique. ………….……………………….… 124
12- Aspect histologique………………………………………..
125
B- Corrélations statistiques. ……….………………………….…… 128
1- Type histologique/ âge. ……….………………..………… 128
2- Type histologique/sexe. ……….…………………………
130
3- Type histologique/siège. ……….…………………………
131
4- Type histologique/taille de la tumeur…………………….. 132
C- Facteurs pronostiques. ……….………………………….…………133
1- Métastase viscérale. ……….………………………………… 133
2- Métastase ganglionnaire. ……….………………..………… 134
3- Valeur pronostique des marqueurs ……………………… 138
Conclusion et perspectives……….……………………………………………. 149
Résumé. ……….…………………………………………………………………… 151
Bibliographie. ……….………………………………….………………………… 155
INTRODUCTION
1
Le cancer colorectal CCR représente un problème de santé publique.
C’est la première cause de mortalité par cancer dans les pays occidentaux et le
troisième cancer après celui du poumon et du sein en Angleterre avec plus de
35 000 nouveaux cas par an. En France, il représente prés de 15 % de l’ensemble
des cancers avec 36 257 cas en 2000.
Au Maroc, on ne dispose pas de registre national mais selon une étude
épidémiologique menée à l’institut national d’oncologie de Rabat entre 1985-2002,
9582 cas de CCR ont été diagnostiqués.
L’immense majorité des CCR sont des adénocarcinomes et dans 70% des cas
dérivent
d’une
lésion
pré-existante :
le
polype
adénomateux
suite
à
une
accumulation d’altérations génétiques complexes.
L’objectif de notre travail :
Ø Etudier les aspects anatomopathologiques des CCR en particulier
les sous types histologiques.
Ø Evaluer la fréquence des tumeurs non épithéliales dans
cette localisation.
Ø Rechercher les lésions associées en particulier de type adénomateux.
Ø Evaluer l’intérêt de l’immunohistochimie dans le
diagnostic différentiel.
Ø Étudier dans les adénocarcinomes colorectaux des marqueurs
immunohistochimiques essentiellement le Ki67 et la P53,
les comparer aux adénomes et les corréler aux autres
données anatomopathologiques.
2
REVUE DE LA LITTERATURE
3
I-EPIDEMIOLOGIE
A-Distribution géographique.
Les cancers colorectaux occupent le deuxième rang des cancers dans le
monde avec une probabilité d’être atteint de CCR au cours de la vie de 5 % (1). Ils
représentent 25 % des cancers digestifs.
875 000 cas sont diagnostiqués en 1996 dans le monde soit une estimation de 8,5
% des cancers tout type confondu selon l’OMS (2).
Leur incidence est très élevée en Europe, en Amérique, en Australie et à la nouvelle
Zélande. Elle est moins importante en Afrique et certains pays d’Asie.
Il existe certaines variations entre les pays avec une incidence marquée en
Europe de l’ouest et du nord par rapport à l’Europe centrale et du sud (3).
C’est le cancer le plus fréquent en France représentant prés de 15% de l’ensemble
des cancers avec un taux d’incidence qui a augmenté entre 1976 et 1990 passant de
16,6 à 24,4 % chez l’homme et de 12,3 à 15 % chez la femme (4). C’est aussi la
première cause de mortalité dans les pays occidentaux.
Il est au troisième rang en Angleterre après le cancer du poumon et du sein
avec 35 000 nouveaux cas par an (5).
Au Maroc l’incidence est inconnue vu l’absence d’un registre national.
A l’institut national d’oncologie de Rabat, 9582 cas ont été diagnostiqués entre
1985-2002 avec une incidence de 40,3 % des cancers digestifs, occupant la
deuxième place après les cancers gynécologiques.
4
B-Age et sexe (4,6).
Le CCR est rare avant 50 ans (6% des cas) mais son incidence augmente avec
l’âge, elle double chaque décennie entre 40 et 70 ans dans les deux sexes.
L’âge moyen au diagnostic est de 69,5 ans chez l’homme et 72,8 chez la
femme.
Une légère prédominance masculine est notée avec un sex ratio de 1,5.
L’incidence est identique dans les deux sexes jusqu’à 65 ans puis apparaît une
prédominance masculine liée à une fréquence plus élevée des cancers du colon
descendant et sigmoïde.
C-Facteurs de risque et états précancéreux (4).
Des études épidémiologiques ont mis en évidence l’existence de facteurs
génétiques liés à un taux accru de CCR et dans environ 15% des cas, ce cancer
survient dans un contexte de prédisposition génétique.
Les sujets âgés de plus de 50 ans des deux sexes constituent une population
à risque moyen.
Le risque élevé concerne les parents au premier degré de sujets atteints de
CCR ou avec un antécédent personnel ou familial d’adénome ou de cancer colorectal
et les malades ayant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn.
Le risque est très élevé dans les familles atteintes de cancers à transmission
héréditaire.
5
1 - Facteurs génétiques.
L’âge inférieur à 50 ans lors du diagnostic, des antécédents tumoraux
personnels, une agrégation familiale de cancers doivent faire évoquer une
prédisposition héréditaire et reconstituer l’arbre généalogique du sujet (4).
Il s’agit de polyposes digestives, adénomateuses et ou hamartomateuses, des
cancers colorectaux héréditaires sans polypose (syndrome HNPCC) et de quelques
syndromes héréditaires rares (Li- Fraumeni..).
Parmi ces maladies, deux représentent des prédispositions majeures ; la
polypose adénomateuse familiale PAF et le syndrome HNPCC.
Le risque cumulé au cours de la vie de développer un CCR lorsqu’ un sujet est
porteur d’une altération génétique associée à l’une de ces maladies est supérieur à
80 % en l’absence de traitement préventif ; en pratique, le diagnostic de cancer
colorectal aura été fait dans plus de la moitié des cas avant l’âge de 45 ans (12).
a-La polypose adénomateuse familiale PAF.
La PAF est une maladie de transmission autosomique dominante, qui touche
environ un individu sur 10 000 et qui est responsable de prés de 1 % des CCR (7- 9).
Elle se caractérise par l’apparition de nombreux adénomes coliques et rectaux
au moment de la puberté avec des manifestations extracoliques possibles mais
inconstants ;
adénomes
duodénaux,
polypose
fundique
glandulokystique,
hypertrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien, tumeurs osseuses, sous cutanées,
desmoïdes, hépatoblastomes, médulloblastomes et cancers thyroïdiens (10).
Au cours de la PAF classique, les sujets atteints développent des centaines
voire des milliers d’adénomes colorectaux, le plus souvent avant l’âge de 20 ans et
95 % des malades ont une polypose à l’âge de 35 ans.
6
Le pronostic est dominé par le risque de dégénérescence maligne qui
approche les 100% pour les sujets non dépistés à l’âge de 50 ans. Un diagnostic
génétique direct de la maladie est possible et le dépistage adapté par les
coloscopies chez les malades porteurs de la mutation délétère identifiés dans leur
famille indique le moment de la colectomie préventive (12).
Des formes atténuées de PAF sont décrites au cours desquelles les adénomes
sont moins nombreux, prédominent dans le colon droit et se développent plus
tardivement que dans les formes classiques (11). Cette PAF atténuée peut être
difficile à distinguer au plan clinique d’un syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch.
Plus de 90 % des sujets atteints développent des adénomes duodénaux, en
particulier dans la région ampullaire qui peuvent aboutir à des cancers du
duodénum représentant une cause non négligeable de décès chez des malades
atteints de PAF ayant eu une colectomie (12).
Dans 90 % des familles une mutation constitutionnelle du gène APC est
identifiée. Les corrélations génotype-phénotype montrent que la position des
mutations sur le gène conditionne la gravité de certaines manifestations cliniques.
C’est ainsi que le nombre d’adénomes coliques d’un sujet porteur d’une mutation
délétère du gène APC peut varier de 0 à plus de 1000 (12).
7
La présence d’un phénotype atténué, c’est-à-dire de moins de cent adénomes
dans le côlon, est liée à l’existence d’une mutation dans les 4 premiers exons entre
les codons 1 à 163, dans la partie de l’exon 9 épissée de manière alternative et dans
la partie distale de l’exon 15 entre les codons 1860 et 1987 (13).
Les formes adénomateuses profuses en tapis de haute laine, sont présentes
lorsque la mutation siège entre les codons 1249-1330 (13).
b- Le Syndrome HNPCC ou syndrome de lynch
Le syndrome de lynch ou syndrome HNPCC a été décrit pour la première fois
en 1895 par Alfred Warthin, la première dénomination utilisée fut cancer family
syndrome. Un demi siècle plus tard le nom de Dr lynch fut attaché à ce syndrome.
En 1984, il décrivit deux syndromes distincts : Lynch I correspondant à des cancers
coliques familiaux et Lynch II associant des cancers coliques familiaux à d’autres
localisations
cancéreuses
extracoliques
(endomètre,
ovaire,
estomac).
Deux
syndromes sont incorporés dans cette catégorie prédisposent en outre à des
tumeurs cutanées de type kératocanthomes, cancers spinocellulaires et kystes
sébacés (syndrome de Muire Torre)
ou à des tumeurs cérébrales de type
glioblastome (syndrome de Turcot). En 1997 la dénomination du syndrome HNPCC
correspondant aux initiales de hereditary non polyposis cancer fut proposée et
retenue (12).
Prés de 5 % des CCR surviendraient dans le cadre d’un syndrome de lynch,
vers l’âge de 40 à 50 ans le plus souvent au niveau du colon droit et sont de type
mucineux et peu différenciés. Ils sont précédés d’adénomes peu nombreux et de
petite taille.
8
Il existe une grande variabilité phénotypique intra comme interfamiliale et la
réunion de trois critères est nécessaire à l’établissement du diagnostic ;
Ces critères ont été retenus en 1991 à Amsterdam par le consortium international
d’étude du syndrome HNPCC et exigent au moins trois sujets atteints de cancer
colique ou rectal (critère de nombre), unis par un lien de parenté au premier degré
sur deux générations (critère de parenté), un des cancers au moins s’étant révélé
avant l’âge de 50 ans (critère d’âge) (14).
Dans le syndrome HNPCC, le risque cumulé de développer un cancer à 70 ans
est de 90 % pour l’homme et prés de 70 % chez la femme. A cet âge 74 % des
hommes et seulement 30 % des femmes auront développé un CCR (6).
Les gènes mutés dans ce syndrome sont impliqués dans le système de
réparation des mésappariements de bases de l’ADN (hMLH1, h MSH2…) (15).
c- Les polyposes hamartomateuses.
Elles regroupent 3 grands syndromes :
- Syndrome de Peutz –Jeghers : (7-9)
C’est une maladie héréditaire transmise sur un mode autosomal dominant
avec une incidence estimée à 1 pour 120 000 naissances. Ce syndrome est
caractérisé par une polypose hamartomateuse digestive, des lésions cutanées
caractéristiques (lentiginose péri-orificielle) et une augmentation du risque de
nombreux cancers.
Le risque de cancer colique est augmenté par rapport à la population générale
ainsi que d’autres cancers extradigestifs en particulier des tumeurs de l’ovaire
(tumeur de la granulosa), du testicule (cellules de sertoli), du pancréas, du sein et de
la thyroïde.
9
Le mode de développement des adénocarcinomes coliques au cours du
syndrome de Peutz –Jeghers reste discuté : coexistence à côté des polypes de
Peutz –Jeghers d’adénomes dysplasiques, définissant une polypose mixte, ou
survenue de foyer de dysplasie au sein des polypes de Peutz -Jeghers.
Plus de 50% des syndromes de Peutz -Jeghers sont familiaux, les autres
correspondent à des néo-mutations. Le gène responsable est le gène STK11 (ou
LKB1), localisé en 19 q13.3, qui code pour une sérine -thréonine-kinase (16).
Dans les cas familiaux, la transmission est autosomale dominante.
Les mutations du gène STK11 semblent très rares dans les tumeurs
sporadiques du colon. Il est possible que les polyposes mixtes, associant polypes de
Peutz –Jeghers et adénomes, soient dûs à un ou des autres gènes.
-Polypose juvénile familiale :
C’est le syndrome le moins rare des syndromes de polypose hamartomateuse.
Il atteint 1 individu sur 100 000. Les polypes juvéniles sont fréquents puisqu’ils sont
observés chez environ 2 % des enfants et peuvent survenir en dehors de tout
contexte familial. Le risque de survenue d’un cancer digestif est élevé en particulier
colorectal mais mal connu, probablement situé aux environs de 50%.
10
La polypose juvénile est définie (7) par la présence de plus de 5 polypes
juvéniles du colorectum, ou (8) de polypes juvéniles présents tout au long du tube
digestif, ou (9) de n’importe quel nombre de polypes juvéniles en cas d’histoire
familiale de polypose juvénile (17). Selon les séries 20 à 50 % des polyposes
juvéniles sont héréditaires, de transmission autosomale dominante à pénétrance
variable. Les autres cas sont sporadiques.
- Syndrome de Cowden et syndromes apparentés (18)
C’est une maladie autosomique dominante caractérisée par le développement
de
multiples
hamartomes
touchant
les
organes
issus
des
trois
feuillets
embryonnaires.
Le syndrome se révèle généralement entre 20 et 30 ans. Les polypes peuvent
se développer à tous les niveaux du tube digestif.
Le gène de susceptibilité étant PTEN et qui est un gène suppresseur de tumeur
situé en 10q23.3.
d-Antécédent personnel ou familial de CCR.
Selon des études épidémiologiques de cohortes et cas témoins, le risque élevé
concerne les sujets dont les parents au premier degré sont atteints d’un CCR , ainsi
ce risque est compris entre 2 et 3.
Il est corrélé à l’âge de survenue du cancer chez le proposant et au nombre de
malades atteints dans la famille (19-21) (Tableau 1).
11
Tableau 1 : Risque de CCR selon les antécédents familiaux (12).
12
e- Antécédent personnel et familial d’adénome colorectal
Plusieurs études cas témoins montrent un risque proche de celui des
apparentés de sujets atteints de cancer colorectal dans la fratrie et/ou chez les
parents de sujets ayant des adénomes colorectaux dépassant 1cm diagnostiqués
avant 60 ans. L’augmentation de risque pour un diagnostic porté avant 50 ans
atteint 4,1 pour la fratrie et 1,9 pour les parents (4).
2- Maladies inflammatoires chroniques intestinales et autres.
a- Maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI).
Le premier cas de cancer colorectal (CCR) associé à une rectocolite
hémorragique (RCH) a été rapporté par Crohn et Rosenberg (25). Depuis, de
nombreuses études ont montré une augmentation du risque de CCR en cas de
maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Aux Etats-Unis, Greenstein
(26) a récemment estimé l'incidence du CCR à environ 100 cas par an au cours de la
maladie de Crohn et à 1000 cas par an au cours de la RCH, l'incidence du cancer
sporadique étant de 140 000 cas par an.
La rectocolite ulcérohémorragique est liée à un risque relatif de cancer
colorectal de 1,7 à 2,5, fonction de l’étendue de la rectocolite, de l’âge au diagnostic
et de l’ancienneté de la maladie, n’apparaissant qu’après 20 ans d’évolution
(19,22,23).
Ce risque atteint 14,8 en cas de pancolite, 2,8 en cas d’atteinte limitée au colon
gauche, et n’est pas significativement augmenté en cas de proctite isolée (27).
13
En cas de pancolite, le taux cumulé de cancer 35 ans après le diagnostic est compris
entre 21 et 33 %(27-28). Dans les formes limitées au colon gauche, le risque de
cancer colorectal n’est augmenté qu’en cas de diagnostic porté avant 30 ans (27).
Au cours de la maladie de Crohn, le risque de CCR a longtemps été considéré
inférieur à celui encouru en cas de RCH. Les premières études incluaient en effet des
séries non sélectionnées de patients atteints de maladie de Crohn parmi lesquels
environ le tiers n'avait pas d'atteinte colique. Dans ces études, le risque de
développer un CCR était identique ou peu augmenté par rapport à la population
générale (29-36). En fait, l'appréciation du risque de CCR dépend de la population
étudiée (37). Ainsi, dans l'étude d'Ekbom et al (31), le risque relatif de CCR était
globalement de 2,5 sur une cohorte de 1655 patients ; par contre, le risque chez les
patients ayant une atteinte colique isolée devenait de 5,6 et atteignait 20,9 lorsque
le diagnostic de maladie de Crohn colique était porté avant l'âge de 30 ans.
Les études ultérieures ont confirmé que la durée d'évolution de la maladie,
son étendue colique et l'absence de résection colique intervenaient de manière
significative dans la survenue du CCR (37-38).
14
b- Autres facteurs
• Cancers gynécologiques.
Les femmes traitées pour un cancer de l’ovaire ou de l’endomètre ont un
risque relatif de cancer colorectal proche de 1,5. Le risque relatif de cancer
colorectal en cas de cancer du sein n’est que de 1,1 (39).
• Cholécystectomie et lithiase biliaire.
Il existe une augmentation modérée, principalement chez la femme, du risque
de cancer du côlon droit 10 à 15 ans après une cholécystectomie et d’après des
données limitées en cas de lithiase biliaire (40).
3 - Facteurs alimentaires et métaboliques.
La variabilité d’incidence du cancer colique dans le temps et l’espace suggère
une influence de facteurs environnementaux.
a- Facteurs associés à une augmentation du risque de tumeur colique.
• Graisses, viandes et protéines.
La consommation excessive de viande rouge (
133 g/jour) est liée à une
augmentation du risque de CCR (41- 42).
La charcuterie, riche en graisse et conservée à l’aide de nitrites dont les dérivés sont
mutagènes, possède un rôle potentiellement néfaste (41).
• Calories, obésité et activité physique.
L’obésité, la sédentarité sont associés à un risque augmenté d’adénome ou de
cancer colique (43). L’hyperinsulinisme serait un promoteur dans la cancérogenèse
(44). Une activité physique régulière diviserait par 3 le risque de cancer colique.
• Hydrates de carbone.
La consommation des
sucres et féculents augmente le risque de cancer
colorectal (45).
15
• Alcool et tabac.
La consommation d’alcool est associée à un risque relatif de 1,2 de CCR dés
40g/j (46). L’acétaldéhyde, métabolite de l’alcool possède une activité cytotoxique
prouvée. L’alcool interviendrait sur l’étape précoce de promotion du cancer.
16
b- Facteurs associés à une diminution du risque de tumeur colique.
• Fibres alimentaires et végétaux.
Leur rôle protecteur a été constaté devant les différences géographiques
observées dans l’épidémiologie du CCR (47).
• Calcium, sélénium et vitamines.
Le calcium et la vitamine D possèdent un rôle protecteur modéré sur le risque
de CCR (48). Quelques études ont suggéré le rôle des vitamines A, C, E, du B
carotène et des minéraux (sélénium) à effet antioxydant.
• Traitement hormonal substitutif de la ménopause.
Après 11 années de traitement substitutif, le risque relatif de cancer colorectal
chute à 0,55.
17
II- ETIOPATHOGENIE
De nombreux travaux ont été consacré à l’identification des lésions
précurseurs des CCR sporadiques. En 1990 dans un article princeps Fearon et
Vogelstein ont proposé un modèle de cancérogenèse multiétape et établi la notion
de séquence adénome –cancer.
A-séquence adénome - cancer
L’adénome est une formation polypoïde ou plane. La première correspondant
à un foyer circonscrit de dysplasie et qui s’implante sur la muqueuse colique soit par
l’intermédiaire d’un pédicule (adénome pédiculé) soit directement (adénome sessile)
et la seconde correspondant à une surélévation de muqueuse digestive ne dépassant
pas le double de la muqueuse saine.
La filiation adénome-cancer ne fait pas de doute. Ce qui reste mal connu, c’est
la proportion des cancers développés sur un adénome.
Les CCR sont dans 70 % des cas des adénocarcinomes dérivant d’adénome
(lésion précurseur bénigne) (6).
Ce concept est validé grâce à de multiples observations :
-Les adénomes sont 6 fois plus fréquents dans les pièces de résection
tumorale que dans la muqueuse colique saine.
-75 % des adénocarcinomes sont associés à des adénomes synchrones.
-Les patients présentant des carcinomes et adénomes coliques synchrones ont
3 fois plus de risque à développer des cancers métachrones.
-Histologiquement, des reliquats adénomateux sont retrouvés sur les cancers
(49).
- La fréquence des adénomes est plus augmentée dans les populations à
risque élevé pour les CCR et les familles avec une prédisposition génétique.
18
- Une éradication systématique des adénomes entraîne une réduction de
l’incidence des CCR de 85 à 90 % par rapport au nombre de cancers attendus (50).
- Les adénomes surviennent à un âge plus jeune par rapport aux CCR.
- Chez les patients refusant l’exérèse de leur adénome, on a pu assister à leur
augmentation de taille et à leur transformation.
Très peu de données permettent d’estimer la durée de la filiation adénomecancer. Le suivi des malades atteints de polypose familiale (ce qui est une situation
particulière) fait apparaître une durée moyenne de 12 ans entre le diagnostic de la
maladie et l’apparition du cancer avec des extrêmes allant de 5 à 20 ans. Dans le
registre des polypes de la Côte d’or, l’âge moyen des sujets atteints d’adénome avec
dysplasie légère était de 61,5 ans, avec dysplasie moyenne 64,2 ans, avec dysplasie
sévère 66,8 ans, avec transformation maligne 68,3 ans. L’âge moyen des cancers
invasifs était de 70,8 ans. D’après ces données, on peut estimer à 9 ans l’intervalle
du temps moyen entre le diagnostic d’un adénome macroscopiquement visible et le
cancer.
Les facteurs qui influencent cette transformation maligne sont la taille, la
présence d’une composante villeuse et le degré de dysplasie (51).
Une transformation maligne est présente dans 0,3% des adénomes de moins de 1
cm de diamètre, 9% des adénomes de 1 et 2 cm et 28 % des adénomes de plus de 2
cm (52).
Ces polypes laissés en place exposent à un taux cumulé de CCR de 25 % à 5
ans. Leur taux de malignité est de 5% pour les adénomes tubuleux, 20% pour les
adénomes tubulo-villeux et 40 % pour les adénomes villeux.
Les adénomes plans ont un risque plus élevé et plus rapide de cancérisation
(53). Dans environ 5% des cas le CCR survient dans un contexte de maladies
héréditaires, à transmission autosomique dominante et à pénétrance élevée. Les
gènes associés à certaines d’entre elles ont été identifiés.
19
Les mutations du gène APC semblent suffisantes pour permettre à l’adénome
d’atteindre une taille d’un centimètre sans qu’aucune autre mutation additionnelle
ne soit requise (54). Néanmoins dans la minorité de cas sans anomalie du gène APC,
c’est la mutation du gène βcatenine qui est impliquée.
Les altérations du gène p53 sont observées dans 5 à 26 % des adénomes
colorectaux, dans 53 % des adénomes présentant un foyer carcinomateux et dans
70% des carcinomes (55-56-57).
Une instabilité des microsatellites a rarement été observée dans les adénomes
sporadiques et n’est retrouvée que dans 3% des cas (58-59).
Figure 1 : Différentes étapes de la carcinogenèse de la séquence adénomecarcinome (60).
20
B- Voies principales de la cancérogenèse
L’étiopathogénie du CCR a été largement étudiée ces dernières années grâce
aux progrès considérables accomplis dans la compréhension des mécanismes
génétiques des CCR. Jusqu’à présent la recherche du phénotype tumoral n’avait que
peu de répercussions sur la prise en charge clinique des patients.
Actuellement, il a été montré que la mise en évidence d’un phénotype
d’instabilité microsatellitaire MSI possédait une valeur prédictive positive pour la
réponse à la chimiothérapie (61).
La détermination du phénotype moléculaire en plus du stade fourni par
l’analyse histologique pourrait apporter aux cliniciens de précieuses informations
pour la prise en charge des patients.
Deux grands types de cancérogenèse colique ont été récemment identifiés
(57).
Le premier appelé perte du matériel chromosomique (LOH =
loss of
heterozygoty) représente 80% des cas. Il est caractérisé par une aneuploïdie, des
pertes alléliques et une localisation distale.
Le deuxième est l’instabilité des microsatellites (MSI), un caryotype presque
diploïde avec peu de pertes alléliques, représente 15% des CCR et environ 30 % des
cancers du colon droit (figure 2).
21
Figure 2. Les 2 grandes voies de cancérogenèse dans les CCR (57).
22
1-Instabilité chromosomique LOH (57).
Ce groupe est caractérisé par une aneuploïdie et par des pertes alléliques.
Dans ce groupe, 20% des chromosomes en moyenne ont subi une délétion allélique
(62). Les sites de délétion les plus fréquents sont situés sur le bras court du
chromosome 17 et sur le bras long du chromosome 18 ou les délétions surviennent
dans 75 % des cas. Le bras long du chromosome 5 présente des déletions dans 50 %
des cas, alors que le bras court du chromosome 8 et le bras long du chromosome
22 sont délétés dans 35 % des cas (62-63). Ces régions renferment des gènes
majeurs comme le gène p53 sur le chromosome 17p, les gènes DCC et SMAD sur le
chromosome 18q et le gène APC sur le chromosome 5q.
Par ailleurs les mutations somatiques des gènes APC et p53 sont fréquemment
(70% des cas) associés à des pertes alléliques conduisant une inactivation biallélique de ces gènes. Ces cancers appelés LOH (loss of heterozygoty) représentent
80 % des CCR avec plus des 2/3 situés sur le colon distal.
23
a. Gène APC
L’anomalie génétique la plus précoce détectée dans le CCR est souvent une
mutation du gène APC (= adenomatous polyposis cancer) qui est un gène
suppresseur de tumeur localisé au niveau du locus 21 du bras long du chromosome
5(5q21).
Cette mutation concerne plus de 80% des CCR sporadiques (64).
Le gène APC est un gène long contenant 15 exons et 2,843 codons.
IL code pour une protéine de 312 k DA constituée de 2843 acides aminés. Cette
protéine a des fonctions multiples, elle présente plusieurs domaines de liaison lui
permettant d’interagir avec plusieurs molécules.
La plupart des mutations somatiques du gène APC siègent dans une région
codante située entre les codons 1286 et 1513, conduisant à l’apparition d’un codon
stop et à la synthèse d’une protéine tronquée à l’origine de pertes fonctionnelles
(64). Or l’une des fonctions de la protéine APC est un contrôle négatif du taux de
l’activité de la β Catenine (65-66).
En l’absence de signal mitotique, la β Catenine est séquestrée dans un
complexe cytoplasmique avec le produit du gène APC, une protéine nommée
conductine, axile ou axine et une sérine thréonine glycogène kinase (GSK3β). Ce
complexe permet la phosphorylation et la dégradation de la β Catenine (66-67-68).
La β Catenine résiduelle permet l’adhésion intercellulaire en se fixant aux
cadhérines.
24
Lorsqu’un signal
mitotique est délivré par l’activation du proto-oncogène
WNT( homologue du gène Wingless de la drosophile ) , la GSKβ est inhibée et la β
Catenine n’est plus dégradée ainsi sa concentration cytoplasmique augmente ,se lie
alors à des facteurs de transcription comme le facteur de d’activation des
lymphocytes( LEF ) et le facteur cellulaire T (Tcf) ce qui inhibe l’expression de la E
cadhérine (69- 70); l’inhibition de contact est ainsi diminué favorisant le processus
invasif , et amplifie en contre partie la transcription de proto-oncogènes tel que le
gène C-myc .
Le gène C- myc est un oncogène impliqué dans la prolifération cellulaire. Il
active les gènes des cyclines comme la cycline D ce qui permet le passage de la
phase G0 à la phase G 1, il agit également sur la transcription des gènes des CDK 4
(cyclines dépendant kinase), les facteurs de transcription E2F et inhibe l’action du
gène suppresseur de tumeurs P21 ce qui aboutit à la Phase S du cycle cellulaire
(figure 3).
25
Figure 3. La voie de carcinogenèse du gène APC (71).
Le gène APC en association avec l’axine et la GSK-3 (glycogen synthase kinase 3P)
se lie à la β-Catenine pour sa dégradation. β-Catenine libre se lie au facteur TCF et
entraîne la transcription des gènes Myc, Cycline D.
26
b. Gène P53
Les mutations du gène p53 sont clairement impliqués dans la séquence
adénome-cancer et surviennent tardivement mais probablement avant l’apparition
des métastases. Les mutations du gène p53 marquent la transition de l’adénome au
cancer et sont détectés dans plus de 50% des CCR sporadiques (72).
Ce gène suppresseur de tumeur, est situé sur le bras court du chromosome
17(17p).C’est le chef de file dans le contrôle du cycle cellulaire. Il code pour une
protéine régulant de façon négative le cycle cellulaire et de façon positive la mort
cellulaire programmée (apoptose) (73).
La survenue d’une altération de l’ADN dans une cellule en cycle stabilise la
protéine p53 qui arrête les cellules en phase G1 (G1-S checkpoint) par l’activation
de protéines inhibitrices de transcription tel que la p21(74). Cet arrêt permet la
réparation de l’ADN avant la phase S. Toutefois, si les altérations sont trop
importantes pour être réparées, la p53 induit
l’apoptose par la transcription de
gènes comme le gène BAX (Bcl-2 associated X protein) (75) (figure 4).
Ainsi
la mutation du gène p53 est un point non retour pour la cellule
cancéreuse.
27
Figure 4. La voie d’action de la p53 (60).
28
2-Instabilité génomique ou microsatellitaire MSI+ (61) :
Le phénotype MSI, initialement connu sous le terme de phénotype RER pour
replicator error, est secondaire à une instabilité de séquences microsatellites. Ce
sont des séquences répétées de paires de base de
nucléotides codant pour des
protéines impliquées dans le système de réparation de l’ADN MMR (mismatch repair
enzymes) (76-77).
Les gènes impliqués dans ce système ont été identifiés (61), les plus
fréquemment en cause sont hMLH1 (human mutL homolog1 =gène homologue au
mutL isolé chez Escherchia Coli), hMSH2 (human mutS homolog=gène homologue
au mutS isolé chez Escherchia Coli) était le premier gène MMR cloné pour la
première fois en 1993 par Klodner et al et publié simultanément par le groupe
Vogelstein et de la Chapelle (78). Les autres gènes sont hPMS1, hPMS2 (human mutL
homolog), hMSH6, hMSH3 et hMLH3.
Plusieurs mécanismes génétiques sont en cause :
a- Des mutations germinales ; atteignent les gènes de 1 ou plusieurs de ces
enzymes, ces mutations germinales sont caractéristiques du syndrome HNPCC.
b- Des
mutations
somatiques ;touchent
1
ou
plusieurs
de
ces
enzymes,détectables uniquement dans le tissu tumoral et non transmissibles,
détectées dans les CCR sporadiques.
c- Des altérations fonctionnelles ; en absence de mutation détectable par
exemple
par
hyperméthylation
du
promoteur
correspondant,
entraînant
l’inactivation de ce gène.
Ces gènes codent pour des protéines impliquées dans la réparation des
mésappariements de bases de l’ADN, survenus durant la réplication.
29
Les erreurs des ADN polymérases sont fréquentes au niveau des séquences
microsatellites du génome ainsi les dérapages de la machinerie de réplication au
niveau de ces sites, capables de former des boucles, se traduisent selon que cellesci sont situées sur le brin matrice ou le brin en cours de synthèse, par l’insertion ou
la délétion de nucléotides. En l’absence de réparation post réplicative efficace, ces
anomalies persistent et se transmettent lors de la réplication suivante entraînant
l’émergence et la persistance d’allèles de tailles différentes. La perte de ces
fonctions de réparation de L’ADN se traduit par un phénotype mutateur (79) (figure
5).
30
Figure 5. Mécanismes de réparation de l’ADN par les microsatellites MSI (79).
31
Les gènes de réparation travaillent en tandems. L’insertion ou la délétion peut
être réparée par Muts
(heterodimer of NISH2 and MSH3) ou MutS(heterodimer of
MSH2 and MSH6) en association avec MLH1 et PMS2. La réparation d’une seule base
nucléotidique nécessite la MutS.
Seulement 10 à 15 % des CCR sporadiques sont de phénotype MSI+ (80) par
inactivation somatique bi-allélique d’un gène de réparation de l’ADN le plus souvent
par hyperméthylation du promoteur du gène hMLH1(81-82) .
En revanche, 50 à 70 % des cancers survenant dans le cadre d’un HNPCC
présentent une mutation germinale de hMLH1ou hMSH2 tandis que la seconde copie
du gène est inactivée par perte allélique ou par hyperméthylation de la région
promotrice ou mutation ponctuelle d’un des gènes MMR (83).
Les cancers MSI+ sont diploïdes et montrent peu de pertes alléliques (84).
Lorsque l’un des gènes des MMR est altéré, les séquences microsatellites du génome
deviennent les cibles des mutations somatiques de type insertion –délétion. Ces
gènes codent pour le récepteur de type II du TGF β, pour le récepteur de l’IGF II, les
protéines BAX, hMSH3 et hMSH6, le CDX-2, la caspase 5 et le régulateur du cycle
cellulaire E2F4, MLH3.
La connaissance de ces mécanismes n’a pas seulement un intérêt cognitif mais
apporte des informations utiles pour une meilleure prise en charge des malades
ainsi l’étude du phénotype MSI+ est important pour identifier les malades atteints
d’un syndrome HNPCC, afin de mettre en œuvre des modalités de surveillance, de
traitement les plus adaptés et proposer à eux-mêmes et à leur famille un conseil
génétique efficace (112).
32
C – Altérations génétiques des lésions précurseurs des CCR :
1- Particularités des adénomes plans et festonnés
• Adénomes plans du colon (85):
L’identification macroscopique de ces lésions est difficile et peut échapper à
l’examen endoscopique. La dénomination fut donnée pour la première fois en 1985
par Muto et al, à de discrètes surélévations de la muqueuse colique de moins d'1 cm
de diamètre à surface plate ou déprimée, d'aspect érythémateux correspondant
microscopiquement à des adénomes dont la particularité réside dans l'épaisseur du
tissu adénomateux qui n'excède pas le double de celle de la muqueuse saine
adjacente avec une architecture strictement tubuleuse.
Pour le cancer sporadique, des résultats de biologie moléculaire ont avancé
que les mutations du gène K-ras qui est précoce dans les étapes de la filière
adénome-cancer est plus tardive dans ces lésions planes alors que la mutation de la
p53 est plus précoce. Pour les cas familiaux ces adénomes plans ont été décrits
dans le syndrome HNPCC et dans la forme atténuée de la PAF.
Il faut distinguer les adénomes plans des lésions déprimées qui semblent
exceptionnelles.
Elles
comportent
rarement
un
contingent
adénomateux
et
constituent une lésion dysplasique ou un authentique cancer « de novo ».
• Adénomes festonnés (86).
Les polypes festonnés correspondent à un ensemble hétérogène de lésions de
nature épithéliale caractérisées par le festonnement de la lumière des cryptes
responsable d’un aspect en « dents de scie » à la coupe. Ils comportent
classiquement les polypes hyperplasiques, les adénomes festonnés et les polypes
mixtes.
33
Un nouveau type lésionnel a été récemment décrit, caractérisé par l’existence
de très discrètes anomalies de la prolifération. La présence de ces anomalies pose la
question de la nature véritable, hyperplasique ou adénomateuse, de ces polypes et
leur « discrétion » rend compte de la difficulté du diagnostic différentiel avec les
polypes hyperplasiques classiques.
Certains polypes festonnés seraient impliqués dans une nouvelle voie de
cancérogenèse colique, la voie des tumeurs festonnées, caractérisée par une
hyperméthylation de séquences nucléotidiques cytosine- guanine au niveau de
promoteurs de certains gènes, notamment h-MLH1, BRAF et MGMT.
2- Foyers des cryptes aberrantes :
Ces lésions ont été récemment décrites comme des lésions précurseurs du
CCR (87). Ces foyers de cryptes aberrantes sont légèrement en saillie par rapport la
muqueuse adjacente et sont mis en évidence par le bleu de méthylène en vidéo
endoscopie.
Trois types sont décrits (88-89) ;
-les foyers de cryptes aberrantes typiques dont les cryptes ont
une lumière dilatée.
-les hyperplasiques à lumière festonnée comme les
polypes hyperplasiques.
-les dysplasiques ressemblant aux adénomes débutants.
La plupart de ces lésions sont observées dans le colon distal (colon
descendant, sigmoïde et rectum) et surviennent chez des patients présentant une
polypose familiale, un cancer colorectal sporadique ou des maladies du colon
bénignes (38%) (89-90).
34
La prévalence et le nombre des cryptes aberrantes augmentent avec l’age. Les
foyers des cryptes typiques ont un index mitotique normal. En revanche, un index
de prolifération élevé caractérise les foyers de cryptes aberrantes hyperplasiques et
dysplasiques (91).
Le gène K-ras est très fréquemment muté dans les foyers des cryptes
aberrantes typiques ou hyperplasiques, par contre peu fréquent dans les cryptes
aberrantes dysplasiques (92). Il semble que les lésions présentant une mutation du
gène K –ras aient un potentiel évolutif faible ou nul comparé à celles de type
dysplasiques et pourraient régresser par apoptose (93).
Quant à la mutation du gène APC au niveau de ces cryptes, elle n’est retrouvée que
dans 5% (94).
Jen et al suggèrent que les mutations du gène APC pourraient être étroitement
associés à la survenue de la dysplasie dans ces lésions.
L’existence d’une instabilité des microsatellites dans les foyers des cryptes
aberrantes, n’a été rapportée que par deux publications (95-96).
Les foyers des cryptes aberrantes présentent donc un certain nombre
d’altérations phénotypiques et moléculaires qui les rendent importantes dans la
compréhension des événements précoces de la carcinogenèse du colon distal et
soutiennent l’hypothèse de leur rôle précurseur de certains CCR (97).
35
3-MICI et CCR (98).
Le cancer sporadique et le cancer associé aux MICI ont une origine
histologique commune représentée par des lésions épithéliales dysplasiques.
Cependant, et contrairement au CCR sporadique, où la séquence adénome-cancer
est habituelle, le cancer en cas de MICI survient sur des lésions planes ou plus
rarement surélevées appelées dysplasia-associated lesion or mass (DALM).
Dans les cancers associés aux MICI, on retrouve les altérations génétiques
décrites en cas de cancer sporadique. Cependant, la séquence des événements
semble différente : en cas de cancers sur MICI, les anomalies de p53 surviennent
plus précocement et les mutations du gène APC plus tardivement qu'au cours du
cancer sporadique. Par contre, les anomalies du contenu en ADN (aneuploïdie)
surviendraient précocement dans les deux situations cancéreuses. Le rôle de
l'inflammation chronique, en particulier des radicaux libres produits, dans
l'apparition
des
anomalies
génétiques
est
suggéré
par
différents
travaux
fondamentaux.
36
D- Synthèse de l’étiopathogénie des CCR
Carcinogenèse colorectale
80%
15%
Voie LOH =
Voie MSI =
Perte allélique
Instabilité
microsatellitaireee
Muqueuse normale
Muqueuse normale
5%
Autres
Sur Cryptes aberrantes
MICI
Autres polyposes
Mutation APC/Bcatenine
(5q)
Altération des gènes de
réparation de l’ADN
(hMLH1, hMSH2…)
Hyperprolifération
Mutation
Absence de réparation de l’ADN
K-ras
(12p)
Adénome
Perte DCC, SMAD
Accumulation d’autres
mutations génétiques
Mécanismes génétiques
variables
Mutation p53 (17p)
Carcinome colorectal
37
III- DIAGNOSTIC DES CCR
A-Aspects cliniques (4):
Le diagnostic de cancer colique est porté devant des symptômes dans près de
71 % des cas. Les douleurs abdominales sont vagues, localisées au cadre colique, ou
évoluent par crises d’aggravation progressive et cèdent par une débâcle de selles ou
de gaz, traduisant la mise en tension intermittente du cadre colique en amont d’une
lésion sténosante. Les douleurs révèlent plus souvent un cancer du côlon droit.
Les troubles du transit sont fréquents sous la forme d’une diarrhée rebelle,
d’une constipation inhabituelle, ou d’une alternance de diarrhée et de constipation.
L’occlusion intestinale est rare. Les troubles du transit et les rectorragies
révèlent plus fréquemment les cancers coliques gauches.
L’attention doit être attirée sur une modification récente du transit intestinal.
Les hémorragies intestinales sont souvent peu abondantes mais répétées,
spontanées ou favorisées par un traitement anticoagulant. Le méléna révèle une
lésion en amont de l’angle colique droit, la rectorragie n’est pas localisatrice. Toute
hémorragie intestinale basse, même en présence d’une pathologie proctologique,
impose une exploration.
38
• Autres signes cliniques :
L’interrogatoire précise les antécédents carcinologiques personnels et
familiaux à la recherche d’une maladie héréditaire, et permet la réalisation d’un
arbre généalogique. La tumeur est rarement accessible à la palpation. Une
adénopathie de Troisier doit être recherchée.
Les touchers pelviens peuvent mettre en évidence une tumeur prolabée dans
le cul-de-sac de Douglas, ou des nodules de carcinose péritonéale. Une altération
de l’état général est assez fréquente.
Une hépatomégalie avec hépatalgie, ictère ou ascite évoque des métastases
hépatiques.
Une occlusion intestinale, une ascite ou des masses abdominales peuvent
révéler une carcinose péritonéale. Le cancer colique peut être révélé par des
métastases pulmonaires (douleur thoracique, dyspnée), par une perforation (tableau
de péritonite) ou une sténose (tableau d’occlusion). Une symptomatologie d’anémie
ou une fièvre inexpliquée peut conduire au diagnostic de cancer colique.
L’exploration d’une anémie microcytaire est le mode de diagnostic de 10 %
des cancers du colon.
Actuellement, le diagnostic des CCR se fait précocèment grâce au dépistage.
39
B- Aspects paracliniques :
1-Moyens radiologiques et endoscopiques.
Ø Diagnostic positif :
• Coloscopie
C’est l’examen diagnostique de référence du cancer colique, avec une
sensibilité de 96,7 % et une spécificité de 98 % (99). Elle visualise directement la
muqueuse
colique,
permet
les
prélèvements,
et
la
résection
de
lésions
prénéoplasiques ou néoplasiques. Elle explore la totalité du colon dans 80 à 95 %
des cas. Elle est indispensable à la recherche des adénomes et adénocarcinomes
synchrones. Cependant, 15 à 27 % des adénomes plans ou de moins de 1 cm
passent inaperçus lors d’un premier examen, et une mauvaise qualité de la
préparation colique, certaines localisations anatomiques (rectum, cæcum, angles
coliques) ou des adénomes coliques multiples sont aussi sources de faux négatifs
(100) .
La prévalence des adénocarcinomes coliques synchrones est de 3 à 10 %, et
celle des adénomes avoisine 50 % (101). De 10 à 42% des cancers synchrones sont
diagnostiqués en préopératoire. La coloscopie est supérieure aux autres examens
pour rechercher ces lésions, dont la présence peut modifier le geste chirurgical.
Les indications de cet examen ont été largement analysées par différentes
études randomisées et validées par l’ASGE (American society for gastrointestinal
endoscopy) réservant la coloscopie à la présence de symptômes digestifs.
Par ailleurs les essais randomisés de Funen, Nottingham et de la région
Bourguinone ont démontré une baisse de la mortalité par CCR dans les populations
soumises à une coloscopie suite à un dépistage par test hémocult.
40
Une analyse mulivariée menée par le département de l’Isère en 1996, a porté
sur 1779 coloscopies. Leurs indications étaient : des douleurs abdominales et/ou
des troubles du transit (40 %), un suivi de pathologie colique (22 %), des rectorragies
(18 %), des antécédents familiaux de cancer colorectal (10 %), une anémie, une
altération de l’état général ou la présence de métastases(4 %), un test de recherche
de sang dans les selles positif (3 %).
La présence d’une pathologie colique était significativement liée à l’âge (11 %
après 50 ans contre 3 % avant), au sexe (10 % chez les femmes et 15 % chez les
hommes) et au motif de prescription : après 50 ans, les taux de tumeurs d’aspect
malin et de polypes ≥ 10 mm étaient de 27 % en cas d’anémie ou d’altération de
l’état général, de 21 % en cas de rectorragies, de 20 % en cas de test Hémoccult
positif, de 8 % en cas de symptômes digestifs et de 2 % en cas d’antécédents
familiaux de cancer colorectal (102) (tableau 2).
41
Tableau 2. Résultats des coloscopies selon les motifs de prescription (hommes et
femmes de 50 ans et plus). Enquête prospective dans le département de l’Isère
(juin-juillet 1996).
42
La coloscopie est parfois impossible ou incomplète en préopératoire, et doit
être réalisée de nouveau dans les 3 à 6 mois suivant l’intervention.
La rectosigmoïdoscopie est proposée pour le dépistage des tumeurs
rectosigmoidiennes. Réalisable sans anesthésie après un simple lavement, cet
examen est mal toléré dans 28 % des cas, rate certains polypes en raison du mode
de préparation, et n’explore le colon jusqu’à l’angle gauche que dans 66 % des cas .
Il présente les mêmes risques de complication que la coloscopie totale. Enfin, la
découverte
d’une
lésion
nécessite
la
réalisation
d’une
coloscopie
totale
secondairement.
La rectosigmoïdoscopie s’avère donc peu utile comme moyen de dépistage et
de diagnostic.
• La vidéo-endoscopie et chromoscopie (103).
Au cours des dernières décades, les experts japonais ont mis en évidence la
contribution importante de la combinaison de la chromoscopie et de l’endoscopie à
optique grossissante et à haute résolution pour déterminer si une lésion colorectale
est ou non néoplasique. Les endoscopes à optique grossissante permettent une
image agrandie de la surface muqueuse variant de 1,5 à 150 fois.
En chromoendoscopie, les colorants les plus utilisés sont l’indigo carmin et le
bleu de méthylène. Kudo et al, en 1996, furent les premiers investigateurs à
proposer une classification des différents aspects des zones colorées des lésions
colorectales .
43
Ils ont proposé le terme de « classification selon le relief des puits ». Cette
classification distingue 5 aspects de surface. Les puits de type I et II correspondent à
du tissu hyperplasique tandis que les lésions de type III à V incluent des cryptes
observées dans le tissu néoplasique. Le type V est fréquemment associé à des
lésions malignes alors que les types III s’observent souvent au niveau de lésions
déprimées de cancer précoce.
Son intérêt réside aussi dans l’établissement d’un diagnostic différentiel entre les
lésions déprimées et les lésions planes colorectales.
• Coloscopie virtuelle
Elle correspond à la reconstruction virtuelle du côlon à partir d’un examen
tomodensitométrique (TDM) multibarettes ou d’imagerie par résonance
magnétique (IRM) (104). Elle nécessite une préparation colique de qualité, et ne
permet pas de différencier des stercolites de lésions muqueuses. Elle ne permet pas
la réalisation de prélèvements histologiques, et méconnaît les adénomes plans à fort
potentiel dégénératif. Le temps de traitement des images est encore assez long. Cet
examen pourrait supplanter le LB dans les indications qui lui restent (102) et surtout
devenir le gold standard en matière de dépistage des CCR.
44
• Lavement baryté (LB)
Il correspond à une opacification rétrograde du colon par de la
baryte. Le cadre colique est correctement visualisé dans 89 à 95 % des cas. Cet
examen ne permet pas d’analyse histologique des lésions visualisées. Sa sensibilité
en double contraste est de 84 % pour le diagnostic de cancer du côlon, et sa
spécificité de 97,5 %, identique à celle de la coloscopie. Les sensibilités du LB double
contraste et de la coloscopie sont respectivement de 32 et 88 % pour les cancers
stade 0 et I, de 79 et 96 % pour les stades II et de 81 et 100 % pour les stades III
(106). C’est une technique qui est très peu utilisée actuellement.
Ø Bilan d’extension (4)
Des métastases synchrones, essentiellement hépatiques ou pulmonaires, sont
présentes dans 20 à 30 % des cas. Les examens précisent l’indication d’une
intervention et la technique opératoire, et ont une valeur pronostique ou de
référence pour la surveillance ultérieure. Le bilan préthérapeutique standard
conseillé par la conférence de consensus française associe une radiographie
thoracique et une échographie abdominale.
45
• Echographie abdominale :
Sa sensibilité pour la détection des métastases atteint 94 % pour les lésions plus
de 2 cm et diminue ensuite avec la taille des lésions (107).
Elle est améliorée par l’utilisation de produits de contraste. Cet examen peut déceler
des métastases péritonéales, ovariennes ou ganglionnaires rétropéritonéales.
L’échographie peropératoire est plus sensible pour la détection des métastases
hépatiques que l’échographie transpariétale, la TDM ou la palpation peropératoire.
• Tomodensitométrie abdominale :
La TDM abdominale a une sensibilité de 73 % dans la détection des métastases
hépatiques, de 61 % pour la détection de la tumeur, et de 26 % pour les
adénopathies. La TDM sous-estime souvent
l’extension des métastases extrahépatiques intra-abdominales, avec un taux de
faux négatif dépassant 25 % (108).
• Imagerie par résonance magnétique :
L’IRM a une sensibilité voisine de la TDM dans la détection des métastases
hépatiques, et même supérieure dans la localisation et la caractérisation de ces
lésions après injection de produit de contraste superparamagnétique (109) . Elle
s’avère moins performante pour les métastases extrahépatiques.
• Radiographie thoracique :
Le cliché thoracique reste l’examen de première intention dans la détection
des métastases pulmonaires en raison de sa facilité de réalisation. Sa fiabilité est
inférieure à l’examen TDM.
46
• Tomodensitométrie thoracique
La TDM thoracique complète le cliché radiologique standard en cas de doute
sur une localisation secondaire pulmonaire. Ces métastases se présentent
typiquement comme des formations nodulaires bien limitées, sans calcifications,
avec un centre parfois hypodense. Cet examen est indispensable si leur résection est
envisagée. La TDM est un examen reproductible et comparatif intéressant dans le
suivi, sous traitement, ou après chirurgie de métastases pulmonaires.
• Recherche de métastases osseuses :
Les métastases osseuses concernent environ 4 % des malades. Leur recherche
n’est pas systématique. Elle s’impose devant des douleurs osseuses, des fractures
ou tassements vertébraux pathologiques. Les clichés radiologiques standards sont
associés à une scintigraphie osseuse. Le recours à la TDM et à l’IRM est parfois
nécessaire, selon les localisations.
• Recherche de métastases cérébrales
Les
métastases
cérébrales
synchrones
sont
extrêmement
rares.
Leur
recherche, motivée par la présence de signes neurologiques, repose sur l’examen
TDM cérébral avec injection de produit de contraste, et de plus en plus souvent sur
l’IRM.
47
• Immunoscintigraphie à l’ACE (CEA-scant)
Cette technique d’imagerie utilise l’injection d’anticorps monoclonaux murins
dirigés contre les antigènes tumoraux (anti-ACE) marqués par un isotope radioactif.
C’est un outil utile au
diagnostic d’une néoplasie primitive endoscopiquement non identifiable, ou à la
détection précoce des récidives locorégionales (110). Dans 30 % des cas, des
anticorps antimurins apparaissent limitant l’utilisation ultérieure de cet examen.
• Tomographie par émission de positon (PET-scan).
Le PET-scan après injection de fluoro-déoxyglucose est une technique
d’imagerie récente plus sensible que l’examen TDM, et capable d’identifier dans 30
% des cas une extension intra-abdominale extrahépatique méconnue par les autres
techniques d’imagerie (111). Pour le cancer colorectal, son rôle principal est le bilan
d’opérabilité et d’extension, en cas de récidive et de métastases. Sa sensibilité est sa
spécificité sont respectivement de 96 % et 99 % pour les localisations hépatiques, et
de 94 % et 97 % pour les localisations pelviennes. Cet examen peut montrer avant
les autres les récidives, et différencie les séquelles thérapeutiques des récidives
locales, évitant les interventions chirurgicales exploratrices.
48
2-Moyens biologiques.
• l’hémoccult.
Le test Hémoccult est un moyen de dépistage simple,
sans danger et peu
coûteux. Lorsque le test Hémoccult est réalisé sans régime alimentaire et lu sans
réhydratation, le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en
moyenne de 2 %. Il a une spécificité de 98 à 99 % et une valeur prédictive positive
voisine de 10 % pour un cancer et 30 % pour un adénome (112).
• Marqueurs tumoraux.
Ils ne sont ni sensibles ni spécifiques pour le diagnostic de l’adénocarcinome
colique. Ils ont un intérêt dans certains adénocarcinomes peu différenciés atteignant
conjointement l’ovaire et le côlon sigmoïde sans que les autres investigations
n’aient pu préciser l’organe initialement atteint. Ils représentent plutôt un outil de
dépistage précoce des récidives, et d’évaluation de la réponse aux traitements. Le
taux d’ACE préopératoire est inconstamment augmenté, notamment dans les
tumeurs peu différenciées ou de petite taille. Une augmentation au-delà de 20
ng/mL est évocatrice d’une maladie évoluée ou métastatique. Elle est associée à un
taux de récidive postopératoire plus élevé et représente, à stade égal, un facteur de
pronostic péjoratif (113). Le dosage du CA 19-9 a peu d’intérêt pratique démontré
49
IV- Etude anatomopathologique
• Techniques et résultats (114).
1- Technique de préparation :
La fixation s’oppose à la déshydratation prématurée des cellules et surtout à
la putréfaction des tissus.
• Les fixateurs utilisés sont :
Le liquide de Bouin
C’est un fixateur mélangé composé de :
- solution aqueuse saturée d’acide picrique : 75 ml.
- Formol du commerce : 25 ml.
- Acide acétique glacial : 5 ml.
Ce fixateur est de moins en moins utilisé puisqu’il dénature les tissus, l’acide
picrique casse les molécules d’ADN et ces cassures modifient artificiellement la
longueur des microsatellites, simulant des erreurs de réplication RER. Une fausse
interprétation positive du test RER est alors possible avec les conséquences vaines et
coûteuses que cela entraîne en provoquant indûment une recherche de mutation
constitutionnelle.
La solution aqueuse d’aldéhyde formique à 10 %.
Elle correspond en fait au mélange de 1 volume d’une solution mère
industrielle appelée improprement formol pur (qui est à 40 %) dans 9
volumes d’eau du robinet.
50
AFA
Il correspond à un mélange fait de :
-5 % Acide acétique.
-40% Ethanol.
-5 % Formaldéhyde.
- 40 % d’eau.
Actuellement, il est considéré comme le fixateur de référence.
• La durée de la fixation dépendra de la taille du prélèvement 5 à 12 heures
pour une petite biopsie et 24 heures pour une pièce opératoire .Elle ne devrait pas
excéder les délais requis pour une étude histologique correcte et pour ne pas
interférer avec les marqueurs immunohistochimiques.
• Quel que soit le fixateur utilisé, la fixation doit être précoce, dans un volume
de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pièce) et dans un récipient
assez grand pour ne pas déformer le prélèvement.
• Les prélèvements seront inclus en paraffine après une étape d’enrobage
préalable par passage de chaque prélèvement dans une série de solvants organiques
qui le déshydratent et dissolvent les graisses figurées intratissulaires permettant
l’imprégnation de la paraffine dans le tissu.
• Les prélèvements seront coupés grâce à un microtome comportant un rasoir.
Ainsi des coupes de 4 à 5 microns d’épaisseur sont obtenues. Cette épaisseur
permet aux rayons lumineux du microscope de traverser le prélèvement et d’éviter
les superpositions cellulaires. La coupe est ensuite étalée sur lames de verre.
51
• Le tissu sera coloré à l’aide de colorants basiques.La coloration usuelle est
trichromique associe toujours un colorant nucléaire (hématéine,hématoxyline), un
colorant cytoplasmique (Éosine, érythrosine) et souvent un colorant du tissu
conjonctif (Safran).
• La coupe ainsi colorée, est alors protégée définitivement par une lamelle de
verre collée à l’aide d’un produit synthétique transparent.
• La durée totale de la technique est de 2 à 3 jours mais elle est en fait variable
selon la taille des prélèvements, l’urgence de certains diagnostics.
2- Etude cytologique.
Ø Les étalements cytologiques concernent :
• Ponction à l’aiguille fine guidée sous échographie ou échoendoscopie d’un
ganglion ou d’une masse en cas de métastases hépatiques ou une carcinose
péritonéale.
• Liquide d’épanchement : ascite, pleurésie ou autres à la recherche de cellules
néoplasiques.
L’examen cytologique se fait après coloration des cellules par différentes
colorations en fonction des fixateurs utilisées et des affinités des cytopathologistes ;
coloration de May –Grunwald Giemsa , coloration de Papanicolaou, coloration de
Harris Schorr. Des marquages immunocytochimiques peuvent être également
pratiqués.
52
3- Etude histologique.
a- Type de Prélèvements.
Il peut s’agir de prélèvements biopsiques ou de pièces opératoires.
• Biopsies.
- Biopsie sous endoscopie.
Elle est guidée par endoscopie et présente un intérêt capital dans le diagnostic
des CCR. L’interprétation de cette biopsie nécessite une orientation correcte des
prélèvements qui de préférable lors de l’inclusion, soient
posés sur un papier
bristol ou un film radiologique pendant une minute, la face muqueuse tournée en
haut ainsi la biopsie s’accolera au support et plonger l’ensemble dans le fixateur.
Il faut noter la topographie des prélèvements, compter leur nombre et les
inclure sur leur face latérale.
Cette technique peut concerner des biopsies simples, des polypectomies ou
des mucosectomies.
• Pièces chirurgicales (115):
Les prélèvements tissulaires seront toujours effectués après une étude
macroscopique détaillée qui orientera les prélèvements destinés à être étudiés au
microscope.
En effet la pièce, après être identifiée et numérotée, elle sera ouverte sur le bord
antimésocolique puis nettoyée à l’aide d’un faible jet d’eau courante avant d’être
finalement étalée.
53
Par la suite ;
-Il faut
préciser le type d’exérèse : colectomie droite, gauche,
totale,
sigmoïdienne ou amputation abdomino-périnéale.
- Orienter la pièce.
- Donner les dimensions de la pièce d’exérèse et des autres segments digestifs
réséqués (longueur et circonférence.).
- Pour la tumeur préciser :
- le site anatomique (colon droit, colon transverse, colon
gauche, colon
sigmoïde, rectum).
- les dimensions ; hauteur, largeur, épaisseur (mesurée au point d’extension
maximum).
- l’extension par rapport à la circonférence au 1/4,1/2 ,3/4 ou 4 /4 : tranche
de section la plus proche de la marge circonférentielle.
- les marges longitudinales mesurées le long du tube, c’est-à-dire la marge
proximale et la marge distale quand la pièce est orientée ou la distance entre un
pole de la tumeur et la tranche de section la plus proche quand la pièce n’est pas
orientée.
- l’aspect de la tumeur ; bourgeonnant, ulcérant, infiltrant, plan.
- Décrire les autres lésions associées ; ulcération, fistule, sténose, congestion,
perforation.…
- Préciser si présence de nodules épiploiques et les prélever.L’examen
histologique de qualité nécessite au minimum trois plans de coupe sur la tumeur.
54
Les plans de coupe doivent être réalisés perpendiculairement au grand axe de
la pièce. La suspicion d’extension à la surface péritonéale nécessite des
prélèvements supplémentaires.
Des coupes seront également faites au niveau de la paroi colique entre la
tumeur et la limite de résection distale.Des prélèvements frais de la tumeur seront
maintenus à part et congelés pour une éventuelle étude ultrastructurale ou
cytogénétique.
En cas d’appendicectomie associée, il faut effectuer des rondelles de 0,3 cm
au niveau de la partie moyenne et de la base d’implantation. L’extrémité libre sera
coupée longitudinalement.
En cas d’amputation anorectale, les prélèvements des lésions se feront de la
même manière que précédemment. Les prélèvements de la marge anale doivent
intéresser le sphincter anal et le tissu conjonctivo-adipeux sous jacent.
La section chirurgicale proximale sera incluse à part. L’étude de la section
chirurgicale distale nécessite des prélèvements intéressant la section cutanée et la
section du tissu hypodermique sous jacent après badigeonnage à l’encre de chine.
Le mésocolon de la pièce opératoire doit être détaché de la pièce et les
ganglions seront prélevés.
La présence ou non de polypes doit être mentionnée ; il faut préciser leur
taille, leur caractère sessile ou pédiculé. Le polype sessile sera coupé en
moitié longitudinalement après avoir identifier la base d’implantation chirurgicale
qui est large. Le polype pédiculé a la forme d’un arbre dont
le tronc correspond au pédicule, il faut d’abord inclure la base d’implantation puis le
couper longitudinalement.
55
b- Aspect macroscopique.
L’aspect macroscopique est très variable et dépend de la phase de
tumorogenèse au cours de laquelle le diagnostic a été porté.
- Les lésions de petite taille (1-2 cm) apparaissent habituellement rouges,
granuleuses, et rappellent les lésions adénomateuses. Leur consistance est variable
selon les proportions de carcinome, d’adénomes, de stroma desmoplastique. Avec
l’extension du cancer, la lésion est ferme, plus pâle.
- Les lésions plus larges peuvent présenter trois aspects :
1- Exophytique (surtout dans le cæcum et le colon droit ascendant) causant
des phénomènes obstructifs.
2-
Les
adénocarcinomes
du
transverse
et
du
colon
gauche
sont
habituellement infiltrants et ulcériformes. La tumeur peut être aussi volumineuse
que la portion, et peut s’étendre dans la paroi, la traverser pour gagner les organes
de voisinage (intestin grêle, estomac). Parfois, une nécrose centrale et une ulcération
peuvent entraîner perforation et péritonite.
3- Les lésions circonférentielles, sténosantes, surviennent plus volontiers au
niveau du colon transverse et gauche. L’aspect est radiologiquement celui d’une
lésion en « trognon de pomme ». Les tumeurs réduisent la lumière, détruisent les
plans musculaires, un aspect bien observé à la coupe de la lésion.
56
MING classe les cancers coliques en : (115)
Type polypoïde, masse exophytique luminale.
Type extensif (fungating).
Type ulcérant.
Type diffus infiltratif.
Une catégories distincte doit être mentionnée : le carcinome plan « précoce », lésion
peu surélevée, décrite par les Japonais, de 4-45 mm de dimension. Ce type de
lésions a été identifié par les sections sériées de l’intestin. Une grande majorité n’est
pas en relation avec une lésion adénomateuse. Dans 41% des cas, le cancer est
limité à la muqueuse, une invasion sous muqueuse étant retrouvée dans 50% des
cas. L’invasion lymphatique et vasculaire est possible.
57
c. Aspect microscopique (117).
Le compte rendu anatomopathologique, doit comporter les renseignements
suivants :
• Le type histologique selon la classification de l’OMS 2000.
• L’envahissement en profondeur : est fondé sur la classification p TNM de
l’UICC qui permet de classer les tumeurs en :
Tis Carcinome in situ : tumeur intraépithéliale ou envahissant la lamina propria
(intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis
mucosae.
T1 Tumeur envahissant la sous-muqueuse sans la dépasser.
T2 Tumeur envahissant la musculeuse sans la dépasser.
T3 Tumeur envahissant à travers la sous-muqueuse la sous séreuse sans
atteindre le revêtement mésothélial et le tissu péricolique non péritonéalisé.
T4 Tumeur perforant le péritoine viscéral et/ou envahissant les organes de
Voisinage.
58
• Les limites de résection chirurgicale :
L’absence de résidus tumoraux microscopiques sur l’ensemble des limites
permet dans le schéma de Hermanek de classer la tumeur en R0 et considérer la
résection chirurgicale comme étant curative.
Pour les cancers du rectum la fréquence des récidives locorégionales est
directement fonction de la qualité d’exérèse locale et la présence ou non de résidus
tumoraux après exérèse du mésorectum. La marge circonférentielle ou latérale ou
radiaire, est la mesure en millimètres de la distance existant entre la zone
d’extension maximum de la tumeur et la section chirurgicale.
Si cette distance est moins de 1mm, on considère qu’il y a envahissement
tumoral de la marge circonférentielle et donc résidu tumoral microscopique et la
tumeur est classée R1.Pour une analyse précise, il est recommandé de tatouer à
l’encre de chine la surface du mésorectum en regard de la tumeur.
Pour le cancer du colon, le problème est complexe, Stepherd et al ont
démontré
que
pour
les
adénocarcinomes
coliques
le
risque
de
récidive
intrapéritonéale est lié à l’extension par rapport à la surface péritonéale. Ainsi 4
groupes sont distingués ;
-Les tumeurs à distance du revêtement péritonéal.
- Les tumeurs proches.
- Les tumeurs atteignant ce revêtement.
- Les tumeurs le dépassant.
59
La marge circonférentielle se définit dans ce cas comme la mesure en
millimètre de la distance existant entre la zone d’extension maximum de la tumeur
et la surface péritonéale. Le groupe 4 peut être individualisé par analyse cytologique
du liquide de lavage de la cavité péritonéale. Mais ce qui est difficile à préciser c’est
la valeur pour laquelle la limite circonférentielle peut être considérée saine ; s’il n’y a
pas d’atteinte péritonéale ou si par analogie avec le cancer rectal la valeur de la
marge est moins de 1 mm.
• L’extension ganglionnaire :
Le compte rendu histologique doit préciser le nombre de ganglions examinés
et le nombre de ganglions envahis. Leur situation péricolique, pédiculaire ou apicale
n’est plus mentionnée dans la dernière classification p TNM.
N0 Absence de métastase ganglionnaire régionale.
N1 Métastase dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux.
N2 Métastase dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux.
Nx Statut ganglionnaire non évaluable.
Tous les ganglions doivent être prélevés et examinés séparément L’examen de
8 à 12 ganglions est hautement recommandé. La conférence de consensus sur les
cancers colorectaux a retenu un chiffre de 8 (117). L’examen de 12 ganglions
permet théoriquement de détecter 92 % des métastases et l’examen de 20 ganglions
en détecte 100%. L’examen de petits ganglions ne doit pas être négligé.
60
Cependant toutes les pièces de résection ne contiennent pas le nombre requis
des ganglions .Ce nombre dépend du volume du mésentère réséqué, de la
localisation tumorale, d’un éventuel traitement antérieur (le nombre des ganglions
diminue après chimiothérapie ou radiothérapie), mais également du soin apporté
par le pathologiste à la dissection macroscopique.
• Embols vasculaires.
Seul l’envahissement des veines extramurales ayant une couche musculaire
continue doit être considéré.
• Envahissement des gaines périnerveuses.
• Description des lésions associées.
Elle comprend la description de la polypose, d’adénomes avec le degré de
dysplasie,
polypes
hyperplasiques, présence
de
résidus
adénomateux
péri-
tumoraux, diverticule, lésions de rectocolite hémorragique ou de crohn
• La notion de résidu tumoral est précisée pour les cancers du rectum.
Limites d’exérèse toutes saines : absence de résidu tumoral : R0.
Limites d’exérèse non saines quand il existe des résidus tumoraux microscopiques
sur une ou plusieurs limites d’exérèse : R1.
Présence de résidu tumoral macroscopique mentionné par le chirurgien : R2.
61
4-L’étude histochimique.
Cette technique a pour but de révéler sur coupes histologiques la présence de
certains corps moyennant différentes réactions chimiques qui seront révélées par
des colorations spéciales. Actuellement, elle est très rarement utilisée.
Les colorations les plus utilisées en matière de CCR sont :
- Le PAS (periodic acid sciff) et le bleu Alcian.
- L’argentation selon Grimélius.
- La coloration de Fontana.
5-L’ immunohistochimie.
L’immunohistochimie consiste à mettre en évidence divers constituants
cellulaires et tissulaires ayant les propriétés d’un antigène, grâce à des anticorps
spécifiques.
Ces
anticorps
sont
obtenus
soit
par
immunisation
d’un
animal
(souris,lapin…)-il s’agit alors d’anticorps polyclonaux-,soit par technique des
hybridomes (fusion de plasmocytes tumoraux et de cellules sensibilisées contre un
antigène ).Ces hybrides produisent un seul type d’anticorps monoclonal.
Les anticorps polyclonaux et monoclonaux sont couplés à des molécules
fluorescentes
(isothiocynate
de
fluorescéine,
rhodamine),
ou
des
enzymes
(peroxydase), pouvant être révélé par un substrat spécifique. Ces techniques
d’immunomarquage peuvent se faire sur des coupes de tissu congelé à -80°C ou sur
coupes de tissu fixé et inclus en paraffine.
Les mêmes techniques d’immunomarquage peuvent être utilisées sur des
préparations cytologiques.
62
L’intérêt de l’immunohistocimie : diagnostique, pronostique et thérapeutique.
• Plusieurs marqueurs IHC sont utilisés :
Ø La cytokératine.
Ces protéines cytoplasmiques sont exprimées par les cellules épithéliales
normales et leur expression est maintenue par les cellules qui ont effectué une
transformation cancéreuse.
Ø Chromogranine A.
La Chromogranine A est considérée actuellement comme le meilleur marqueur
général des TNE,
Ø L’antigène leucocytaire commun LCA.
Il est exprimé dans les lymphomes.
Ø La protéine PS100.
Dérivée du tissu cérébral , la protéine PS100 est une protéine de structure de
21 Kd. Dans les cancers colorectaux, elle est exprimée dans les mélanomes et
rarement dans les tumeurs stromales.
Ø La p53 (118):
A l’état normal le gène p53 localisé sur le chromosome 17p13 (gène
suppresseur de tumeur) , code pour une protéine p53 dite sauvage qui a une demivie très brève et ne peut être détectée en immunohistochimie. En cas de mutation du
gène p53, la protéine p53 a une demi-vie plus longue et devient détectable par
immunohistochimie : la protéine est surexprimée.
63
L’expression de la p53 est un marqueur de dysplasie et son interprétation selon
certaines études récentes repose sur deux variables :
- la localisation de l’immunomarquage : limité au 1/3 inférieur des cryptes,
intéressant les 2/3 ou la totalité de la hauteur cryptique.
- l’intensité : faible, modérée ou importante.
L’intensité du marquage est corrélé au degré de dysplasie (selon des études
américaines menées sur une série d’adénomes coliques, l’intensité est importante
dans les dysplasies de haut grade).
Ø L’antigène Ki 67 (115) :
L’antigène Ki 67 est un antigène nucléaire qui est exclusivement exprimé dans
les cellules qui sont engagées dans le cycle cellulaire , c'est-à-dire au cours des
phases G1,S,G2,ou M, et n’est pas présent dans les cellules en phase G0 ou dans les
cellules bloquées.
Son expression est maximale en phase S et lors du passage de G2 à M.
L’étude en immunohistochimie s’effectue sur coupes de tissu inclus en paraffine de
l’antigène Ki67, reconnu par l’anticorps Mib1.
Le rapport du nombre de cellules tumorales marquées sur le nombre total de
cellules exprimé en pourcentage, correspond au coefficient de prolifération au
labeling Index.
Le calcul du nombre de cellules marquées peut se faire manuellement, en
comptant 1000 à 2000 cellules tumorales, par analyse d’image, ou par estimation
globale à l’œil.
Un
score
supérieur
à
10%
est
considéré
comme
le
meilleur
signe
immunohistochimique en faveur de la malignité. Effectivement le Ki 67 est considéré
comme le marqueur le plus fiable de la prolifération cellulaire.
64
Dans le cas des lésions colorectales, l’intérêt d’utiliser le Ki 67 est essentiellement
dans le diagnostic et le grading de la dysplasie.
Selon des études utilisant le Ki67 dans la détection de la dysplasie, menées
par Anderson et al ainsi que Noffsinger et al, l’expression exclusive du Ki67 au
niveau du tiers inférieur de la crypte élimine le diagnostic de la dysplasie.
Dans 3 cas l’expression du Ki 67 intéressait toute la hauteur de la crypte, dans
des zones non dysplasiques, expliquée par une réaction inflammatoire aigue
associée. Ce qui suggère l’intérêt d’utiliser l’expression combinée de la P53 et du Ki
67 dans la mise en évidence de la dysplasie pour des résultats plus fiables.
Ø Instabilité microsatellitaire MSI +(61).
L’Immunohistochimie permet d’étudier l’expression tissulaire des enzymes de
réparation de l’ADN. Les altérations les plus fréquentes des gènes codant pour ces
enzymes de réparation des mésappariements sont des mutations inactivatrices
(décalage du cadre de lecture par délétion ou insertion de bases provoquant
l’apparition d’un codon stop).
Il est donc possible de démontrer une perte d’expression de ces protéines au
sein des cellules tumorales par comparaison avec
les cellules normales de
voisinage. Trois protéines peuvent être actuellement détectées : hMLH1, hMSH2,
hMSH6.
Les anticorps disponibles dans le commerce peuvent être appliqués sur des
coupes de tissu fixé dans le formol. La muqueuse normale sert de témoin positif : le
marquage est nucléaire, prédominant à la partie basse des cryptes ou dans les
centres germinatifs des follicules lymphoïdes.
Dans les cancers sans instabilité (MSS), le marquage nucléaire est présent dans
l’ensemble des cellules tumorales, alors que dans les cancers avec instabilité (MSI +)
il existe le plus souvent une extinction du signal immunohistochimique.
65
Cette étude IHC oriente la technique de séquençage de l’ADN, ainsi une fois
qu’une extinction nucléaire est détectée par l’immunohistochimie au niveau d’un
des gènes de réparation de l’ADN, ceci oriente vers l’altération génétique pour un
séquençage ciblé.
6-Biologie moléculaire (116).
a- Cytogénétique.
La cytogénétique reste une technique de pointe pratiquée le plus souvent dans
les laboratoires de recherche.Elle
présente non seulement un intérêt dans le
diagnostic des CCR, mais aussi une place importante dans le pronostic, la
thérapeutique et la prévention. Ainsi l’étude du génotype est une des stratégies pour
identifier les malades ayant une prédisposition génétique, afin de mettre en œuvre
les modalités de surveillance et de traitement les plus adaptées et de proposer à,
eux mêmes et à leurs familles un conseil génétique efficace.
Les avancées les plus récentes de la cytogénétique moléculaire concernent la
possibilité de rechercher des désordres génomiques non plus directement par
l’observation chromosomique mais par l’utilisation directe de l’ADN brut lors de
techniques d’hybridation génomique comparative (CGH) parmi lesquelles, la microCGH, utilisant un support depuces à ADN, jouera très certainement un rôle majeur.
66
Ø LA FISH :
Dès le début des années 90, les cytogénéticiens ont découvert de nouveaux
outils de la biologie moléculaire représentés par les sondes (figure4). Ces dernières
sont des fragments d’acide nucléique spécifiques de régions chromosomiques
particulières et peuvent être manipulées, amplifiées et surtout marquées pour
permettre leur localisation après hybridation in situ sur des chromosomes préparés
de façon classique., la simplification de la méthode est venue par leur marquage en
fluorescence, d’où le terme d’hybridation in situ fluorescente ou FISH (Fluorescence
In Situ Hybridisation) qui qualifie cette La FISH permet donc maintenant de
diagnostiquer des anomalies infra-microscopiques et ouvre ainsi la voie à la
génétique moléculaire qui, dans les régions impliquées, va rechercher le ou les
gènes dont la perte ou la duplication sont éventuellement responsables du
phénotype anormal.
Figure 4. Différentes sondes utilisées dans la FISH (116).
67
Ø Technique de PCR( polymerase-chain-reaction).
Elle est considérée comme le gold standard pour l’identification des mutations
germinales dans les CCR essentiellement pour le phénotype MSI.
Il est possible et facile d’extraire de l’ADN à partir de tissu fixé en fixateur
aldéhydique et inclus en paraffine.
Ø La RT-PCR
Elle consiste dans un premier temps à isoler l'ARN puis à synthétiser un brin
d'ADNc
avec
une
enzyme
appelée
«
reverse-transcriptase
».
Le
produit
d'amplification est révélé sur un gel d'agarose en présence de bromure d'éthidium.
La technique RT-PCR apparaît comme une méthode très sensible de détection
permettant de détecter jusqu'à une cellule parmi 106-10
7.
b- Technique de séquençage de l’ADN.
Cette technique est la seule technique qui permet de donner des informations
directes sur l’existence de mutations affectant les gènes des enzymes de réparation
de l’ADN. Les altérations les plus fréquentes sont les mutations faux sens et les
troncations dont le caractère pathogène est évident et qui expliquent l’absence de
synthèse de la protéine concernée.
Les techniques de cytogénétique ont essentiellement un rôle dans le
phénotypage des CCR
(le phénotype MSI ou LOH), afin de mettre en œuvre les
modalités de traitement et de surveillance les plus adoptés, d’établir de nouveaux
facteurs pronostiques complémentaires aux facteurs histopathologiques et de
proposer un conseil génétique efficace selon le cas.
68
Ø La p53.
La méthode la plus utilisée est l’analyse de l’ADN par PCR-SSCP (Single Strand
Conformation Polymorphism).
Les régions étudiées sont généralement les régions centrales de la molécule
ce qui, par définition, ne permet pas la détection des mutations qui siègent aux
extrémités. Les mutations les plus fréquentes sont décrites dans les exons 5 à 8
Les séries, qui ont comparé les résultats obtenus en immunohistochimie et par
analyse de l’ADN montrent qu’il n’existe pas de parallélisme strict entre la présence
et
l’absence
d’une
mutation
sur
le
gène
et
la
présence
ou
l’absence
d’immunoréactivité p53 des cellules tumorales avec des taux de concordance entre
les deux méthodes variant entre 53 % et 74 %.
Cependant, l’immunohistochimie a l’avantage d’être rapide, facilement
utilisable en routine et la combinaison de l’immunohistochimie et les méthodes de
la cytogénétique notamment l’analyse de l’ADN par PCR représente un outil
intéressant car c’est le seul moyen de prouver que la mutation de p53 décelée par le
séquençage de l’ADN affecte le taux de protéine.
69
Ø l’instabilité microsatellitaire (61).
Le séquençage de l’ADN des microsatellites est le test le plus utilisé à l'heure
actuelle pour la détermination du phénotype MSI. L'utilisation de cette technique
référence a permis de proposer de distinguer les tumeurs MSI- High (MSI-H), ou MSI
de type élevé, montrant une instabilité d'au moins deux de ces marqueurs (ou de
plus de 30 % des marqueurs, si davantage de marqueurs sont étudiés) et les
tumeurs MSI- Low (MSI-L) présentant une instabilité au niveau d'un seul marqueur.
Les tumeurs sans instabilité des microsatellites sont dénommées MSS (MicroSatellite
Stable).
Les techniques immunohistochimiques ont l’avantage d’être applicables
à
n’importe quel type de prélèvement, incluant les prélèvements congelés et les
prélèvements fixés. En contrepartie elles ne peuvent explorer q’un nombre limité
d’enzymes de réparation de l’ADN.
Les techniques de séquençage sont les seules à donner des informations
directes sur l’existence et la nature des mutations affectant les gènes des enzymes
de réparation de l’ADN. Ces différentes techniques sont complémentaires pour le
diagnostic des CCR de phénotype MSI-H. La PCR détecte l’existence d’un phénotype
MSI et le caractérise, l’Immunohistochimie oriente vers la protéine responsable et les
techniques de séquençage permettent d’identifier la mutation en cause.
70
V- Classification des cancers colorectaux
La classification anatomopathologique de mise est celle de l’OMS 2000.
Ø CLASSIFICATION OMS 2000.
Ø Tumeurs épithéliales
• Carcinome
- Adénocarcinome
- Adénocarcinome mucineux
- Carcinome à cellules indépendantes
- Carcinome à petites cellules
- Carcinome épidermoïde
- Carcinome adénosquameux
- Carcinome médullaire
- Carcinome indifférencié
• Tumeurs endocrines
• Tumeur mixte carcinoïde adénocarcinome
• Autres
Ø Tumeurs non épithéliales
• Tumeur stromale gastrointestinale
• Leiomyosarcome
• Angiosarcome
• Sarcome de Kaposi
• Mélanome
• Autres
71
Ø Lymphomes
• Lymphome de type Malt
• Lymphome du manteau
• Lymphome diffus à grandes cellules B
• Lymphome de Burkitt
• Lymphome de Burkitt atypique
• Autres
Ø Tumeurs secondaires
Ø ASPECTS ANATOMOPATHOLOGIQUES.
Les différentes entités des CCR.
Selon la classification de l’OMS 2000, il existe différentes entités dont l’aspect
macroscopique et microscopique est propre à chaque type.
Les tumeurs épithéliales sont les plus fréquentes alors que les tumeurs non
épithéliales (tumeurs conjonctives et lymphomes) sont beaucoup plus rares.
Tumeurs épithéliales.
• Adénocarcinome lieberkühnien.
Le cancer colique usuel est de reconnaissance aisée, des lésions
moyennement différenciées (60%) aux lésions bien différenciées (25%). C’est une
prolifération tumorale qui envahit la sous muqueuse. Les glandes larges,
irrégulières, sont tapissées de cellules cylindriques hautes, allongées, au rapport
nucléoplasmique élevé et à l’activité mitotique importante, avec
ou sans bordure
striée. Dans la plupart des cas, il n’existe pas de différence histologique entre la
portion superficielle et sa portion profonde infiltrante. Au front d’extension, les
lésions sont moins différenciées. Il existe assez souvent une lésion adénomateuse
associée.
72
Les adénocarcinomes bien différenciés correspondent à des lésions
entièrement constituées de glandes bien formées, Les lésions moyennement
comportent au moins 25% de tumeur faite de cordons et massifs de cellules
malignes.
Figure 5.HESx200 : Adénocarcinome liberhkunien bien différencié
(Service d’anatomie et de cytologie pathologique CHU HASSAN II FES)
73
Les adénocarcinomes peu différenciés (15%) sont faits de massifs solides,
moins d’1/4 de la lésion dessinant encore des tubes réguliers. Les cellules, dans les
secteurs solides, peuvent être complètement anaplasiques, ou être de type cellules
en bague à chaton. Il existe souvent une réaction desmoplastique intense, surtout
au centre des lésions. Une réaction desmoplastique prononcée est de mauvais
pronostic dans les zones invasives. La présence d’invasion périneurale est
également de pronostic réservé.
Des cellules endocrines isolées peuvent être retrouvés dans 50% des cancers
colorectaux ; le caractère isolé n’à aucune incidence pronostique. Lorsque de
grandes quantités de cellules endocrines sont mises en évidence (une cellule
chromogranine + par mm2), le pronostic est aggravé. Les cellules endocrines sont
néoplasiques s’il existe un pléomorphisme cellulaire et un hyperchromatisme
nucléaire. Il n’existe aucune corrélation entre la
présence de cellules endocrines et
la différenciation. Les cellules endocrines proviennent des cryptes indifférenciées.
Parfois, leur abondance justifie le terme de carcinome neuroendocrine ou
d’adénocarcinoïde.
L’agressivité tumorale est corrélée avec le degré de différenciation
histologique. Approximativement 8/10 de lésions ne pénétrant pas la séreuse sont
bien différenciées, et 45% des tumeurs avec métastases ganglionnaires sont peu ou
moyennement différenciées.
74
• Adénocarcinome mucineux.
Bien des carcinomes usuels contiennent une composante mucineuse focale ;
lorsque celle-ci dépasse 50%, il s’agit d’un adénocarcinome de type « colloïde » avec
de larges flaques de mucus avec des cellules cylindriques hautes, et îlots de cellules
dans les flaques de mucus. Ces lésions ont peu de stroma et apparaissent
macroscopiquement gélatineuses.
Figure 6.HESx200 : Adénocarcinome colloïde muqueux.
75
• Carcinomes à cellules en bague à châton.
Les cellules en bague à châton forment la majorité des lésions (+50%), avec
vacuole intracytoplasmique remplie de mucine, repoussant le noyau en périphérie.
Leur fréquence est de 0,3-2,4% des cancers primitifs colorectaux. La lésion est
volontiers infiltrante. Il peut exister un tableau de linite, une réaction
desmoplastique intense pouvant accompagner les cellules.
Cette réaction est plus marquée au niveau de la sous-muqueuse et de la séreuse, la
musculeuse demeurant intacte malgré son infiltration massive.
Figure 7 :HESx200:Carcinome
HESx400 :Cellulestumorales
à cellules indépendantes en
bague à châtons
à noyau excentré et vacuole
cytoplasmique.
76
• Carcinome adénosquameux : 0,05% des carcinomes.
Il siège dans 50% au niveau du rectum et dans 20 % au niveau du
cæcum.Cette tumeur inhabituelle associe aussi bien un adénocarcinome qu’un
carcinome épidermoïde séparés ou intriqués. Pour que la tumeur soit classée en
carcinome adénosquameux, il faut qu’il y’ait plus que de rares foyers de carcinome
malpighien. Le carcinome épidermoïde pur est exceptionnel.
• Carcinome épidermoïde :
Il est rare représente 0,025 à 0,11% de tous les CCR.
• Carcinome médullaire :
Cette variante rare et associée à une MSI-H constante, a un bon pronostic
par rapport aux autres carcinomes peu et indifférenciés.
• Carcinome indifférencié :
C’est une tumeur rare qui ne montre aucune différenciation particulière en
dehors du caractère épithélial. Elle peut avoir différents aspects histologiques. En
plus, cette tumeur est distincte sur le plan génétique et elle est typiquement
associée à une MSI-H.
• Autres :
-Carcinome sarcomatoïde.
77
Tumeurs endocrines colorectales.
Elles représentent moins de 10% des CCR.
Elles siègent préférentiellement au niveau du côlon droit et mesurent en moyenne
4,9 cm. Les localisations rectales ont l’aspect de nodules sous muqueux, parfois
polypoïdes.
• Carcinoïde (tumeur endocrine bien différenciée) :
A l’examen histologique les cellules ont une disposition insulaire,
trabéculaire, cordonale, glandulaire ou indifférenciée. Les cellules tumorales sont
monomorphes, avec un cytoplasme abondant, rosé ou granité et avec un noyau rond
ou ovale, finement granité. Dans la plupart des tumeurs, il n’y a pas de variation de
taille des cellules et des noyaux, et les mitoses sont très rares ou absentes.
Elles expriment tous les marqueurs neuro-endocrines (NSE, chromogranine,
synaptophysine). Le Ki67 marque moins de 1% des cellules.
• Carcinome à petites cellules.
• Carcinome à grandes cellules.
Cette tumeur se caractérise par une architecture en travées, en nids, en
pseudo-rosettes avec des foyers palissadiques qui suggèrent une différenciation
endocrine qui peut être confirmée par immunohistochimie et microscopie
électronique.
78
Goblet cell carcinoïd tumor (adénocarcinoïde) :
C’est une lésion surtout appendiculaire, mais possible dans l’intestin.
Elle associe un contingent d’un adénocarcinome liberkuhnien et un
contingent
d’aspect endocrinoïde.
L’évolution est agressive, métastatique avec des perméations lymphatiques et
fréquemment des masses péritonéales.
Lymphomes.
Ils représentent 1 à 4% des de toutes les tumeurs malignes gastrointestinales.
Figure 8.HESx200 : Prolifération lymphoïde diffuse.
79
• Lymphome de Malt :
C’est le plus fréquent. Il est de faible degré de malignité, d’évolution
indolente. Les caractères histologiques sont stéréotypés, associant une infiltration
du chorion par des cellules lymphoïdes de petite taille, des lésions
lymphoépithéliales et une hyperplasie lymphoïde folliculaire.
L’étude immunohistochimique démontre le phénotype B (CD20+, CD79+) de la
population tumorale. Les anomalies cytogénétiques les plus fréquentes sont la
trisomie 3 et la translocation t (11 ; 18).
• Lymphome du manteau :
Il se présente comme de multiples polypes sous muqueux de la paroi colique
(polypose lymphomateuse multiple).
La prolifération lymphomateuse est d’architecture diffuse, avec parfois des centres
germinatifs résiduels. Les cellules lymphomateuses sont positives aux marqueurs
CD20+, CD 79a+, CD5+, CD43+ , la cycline D1+ et CD10-.
La biologie moléculaire montre un réarrangement fréquent du gène Bcl-1 du à une
translocation t (11 ; 14) et accompagné de l’hyperexpression de la cycline D1.
• Lymphome B diffus à grandes cellules.
La tumeur est constituée de cellules de grande taille, de type centroblastique
ou rarement immunoblastique avec de nombreuses mitoses.Les caractères
immunohistochimiques sont les mêmes que ceux des lymphomes de type MALT à
petites cellules.
80
• Lymphome de Burkitt :
Il s’agit de tumeur ou ulcération sténosante ou non. Les caractères
histologiques et immunohistochimiques sont identiques à ceux de localisation
ganglionnaire. C’est infiltration monotone par des cellules de taille moyenne dont
les noyaux contiennent plusieurs nucléoles centraux, associées à de nombreux
macrophages à corps tingibles responsables de l’aspect caractéristique en ciel
étoilé. Les cellules tumorales expriment une IgM, CD20 et le plus souvent CD10.
L’indice de prolifération est très élevé, proche de 100%.On retrouve un
réarrangement clonal du gène de la chaîne lourde Ig et une translocation impliquant
l’oncogène c-myc t (8,14), t (2,8) ou t (8,22).
Tumeurs mésenchymateuses :
• Leiomyosarcome :
Il atteint deux fois plus le colon que le rectum.
• Tumeurs stromales TS :
La localisation colorectale présente moins de 10 % des tumeurs stromales
digestives.
81
Macroscopie :
La taille est variée, allant de quelques millimètres à plus de 40 cm de
diamètre. La plupart sont situées dans l’épaisseur de la paroi digestive et forment
plus rarement une masse polypoïde dans la lumière. Ces aspects exophytiques et
endophytiques peuvent être associés, réalisant un aspect en sablier. Elles sont
généralement bien limitées sans être encapsulées avec une
surface lisse, plus ou moins bosselée. A la coupe, elles apparaissent
composées d’un tissu encéphaloïde souvent parcouru d’un lacis vasculaire distinct.
Une ulcération muqueuse est fréquente, de même que des remaniements
hémorragiques, nécrotiques ou kystiques, surtout si la tumeur est de grande taille.
En microscopie optique :
L’aspect des cellules qui composent les TS est varié. En majorité, il s’agit de
cellules fusiformes et de cellules rondes ou polygonales dites épithélioïdes. On peut
rencontrer des cellules en bague à chaton, des cellules plasmocytoïdes, des cellules
granuleuses, ou encore des cellules multinucléées. Le stroma est souvent grêle,
parcouru de nombreux vaisseaux sanguins. Il est parfois hyalin, hémorragique,
abondant et myxoïde. Des globules ou serpentins éosinophiles intercellulaires,
colorés par le réactif de Schiff (PAS) peuvent y être notés.
L’architecture peut être fasciculée, storiforme, palissadique, en tourbillons,
alvéolaires, en lobules ou îlots,endocrinoïde ou diffuse. Les remaniements sont
d’autant
plus
fréquents
que
la
tumeur
est
volumineuse
:
hémorragie,
pseudokystisation, nécrose.
82
Figure 9. HESx400 : Tumeur stromale fasciculée faite de cellules fusiformes.
L’immunohistochimie.
L’expression de CD 117 (c-kit) et de CD 34
et l’absence de marquage
significatif pour la desmine et la protéine S 100 sont caractéristiques des TS.
• Mélanomes :
Ce sont des tumeurs rares, très agressives dont la localisation anorectale est
la plus commune mais ne présente que 1-1,9 % des cancers rectaux. Il existe une
prédominance féminine avec 54 à 76 % des cas.
Macro
Les mélanomes anorectaux sont difficiles à identifier, ils se présentent sous
forme d’hémorroïdes ou de polype rectal. Leur taille moyenne est de 3 à 4 cm.
83
Micro
Il existe un pléomorphisme cellulaire fait de cellules sarcomatoïdes ou
carcinomatoïdes. Les mélanomes anorectaux sont pigmentés dans la majorité des
cas, néanmoins dans 16-53 % des cas, ils sont achromiques.
La classification des mélanomes adoptée par AJCC The American Joint Cancer
Committee s’est inspirée de l’index de Breslow des mélanomes cutanés.
AJCC: American Joint Cancer Committee; staging of melanoma.
Figure 9. HESx400: Prolifération mélanocyataire aux cellules atypiques de grande
taille aux nucléoles proéminents avec du pigment mélanique.
L’immunohistochimie : a un intérêt pour confirmer le diagnostic utilisant la
vimentine, HMB45, PS100.
84
VI-FACTEURS PRONOSTIQUES DES CANCERS COLORECTAUX (4119-120).
Le pronostic des CCR reste sombre, puisque son taux de survie est
globalement de 35 % à 5 ans. Cette évolution explique les nombreuses études qui lui
ont été consacrées. Mais la plupart d’entre elles sont des séries hospitalières
rétrospectives dont on connaît les limites. De plus l’utilisation de différentes
classifications et de nombreuses nomenclatures selon les équipes ont introduit des
biais importants dans l’analyse comparative des données.
Ces études ont apporté parfois des résultats discordants suggérant l’intérêt de
prendre en compte dans l’évaluation du pronostic des CCR ; les facteurs cliniques,
biologiques, histologiques, génétiques.
A- Facteurs cliniques.
1. l’âge.
L’âge est un facteur indépendant de mauvais pronostic pour le cancer du
colon.
Les tumeurs des sujets jeunes (délai du diagnostic, grande proportion de colites
ulcérées, proportion accrue de tumeurs mucineuses et à cellules en bague à chaton)
et des sujets très âgés sont de très mauvais pronostic, puisque par rapport aux
malades de moins de 60 ans, le risque de mortalité spécifique ajusté sur le stade de
diagnostic est de 30 % supérieur pour les malades âgés de 60 à 74 ans, et est
multiplié par 2,2 après 74 ans.
2. le sexe.
Le pronostic est significativement meilleur chez les femmes que chez
les hommes.
85
3. le niveau socio-économique :
Le pronostic péjoratif du faible niveau socioéconomique est observé dans
différents pays du monde. Il existe aux États-Unis une augmentation résiduelle du
risque de décès de 20 % chez les Noirs par rapport aux Blancs, après ajustement sur
le stade diagnostique et le niveau des revenus.
4. le site anatomique :
Il existe des controverses quant au site anatomique des CCR, les lésions du
colon gauche seraient d’évolution plus favorable, alors que les lésions coliques
sigmoïdiennes et du rectum seraient pour d’autres plus graves.
5. les complications des CCR :
Parmi les complications du CCR, la perforation colique est un facteur péjoratif
indépendant en analyse multivariée.
B- Facteurs biologiques :
• Marqueur sérique ACE.
Un taux sérique de l’ACE supérieur à 5 ng/mL en préopératoire est plus
fréquemment associé à une extension pariétale marquée, unenvahissement
lymphatique ou veineux, et des métastasesganglionnaires ou hépatiques.
C- Facteurs histologiques :
Ø le stade d’extension.
Plusieurs classifications ont été proposées pour apprécier l’étendue de la
prolifération tumorale par rapport aux différents plans de la paroi colique ou rectale
et pour préciser l’envahissement locorégional.
86
• Classification de Dukes.
Proposée par Dukes en 1932 pour les cancers du rectum.
Elle différencie 3 stades :
- Stade A : les tumeurs limitées à la paroi.
- Stade B : les tumeurs étendues au-delà de la paroi mais sans envahissement
ganglionnaire.
- Stade C : les tumeurs avec envahissement ganglionnaire quel que soit
l’envahissement pariétal.
Cependant, le stade B est hétérogène dans le degré d’extension péricolique, et le
stade C ne tient compte ni du nombre ni du siège des ganglions envahis.
• Classification TNM.
La classification actuelle, publiée en 2002, est applicable depuis janvier 2003.
- Classification TNM de l’Union internationale contre le cancer pour le cancer du
côlon (cinquième édition)Tumeur primitive (T)
Tis Carcinome in situ : tumeur intraépithéliale ou envahissant la lamina propria
(intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis
mucosae.
T1 Tumeur envahissant la sous-muqueuse sans la dépasser.
T2 Tumeur envahissant la musculeuse sans la dépasser.
T3 Tumeur envahissant à travers la sous-muqueuse la sous séreuse sans
atteindre le revêtement mésothélial et le tissu péricolique non péritonéalisé.
T4 Tumeur perforant le péritoine viscéral et/ou envahissant les organes de
Voisinage.
87
Ganglions régionaux (N)
N0 Absence de métastase ganglionnaire régionale.
N1 Métastase dans un à trois ganglions lymphatiques régionaux.
N2 Métastase dans quatre ou plus ganglions lymphatiques régionaux.
Nx Statut ganglionnaire non évaluable.
Métastases (M)
M0 Absence de métastase
M1 Présence de métastases (l’atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques
communs est considérée comme M1)
Mx Statut métastatique inconnu.
- Les équivalences entre les différentes classifications sont mentionnées dans le
tableau suivant :
Tableau 3. Equivalences entre les différentes classifications des CCR.
88
Le stade d’extension au diagnostic est le facteur pronostique majeur des
cancers du côlon. Les résections sont réalisées au stade 0, I ou II (cancer limité au
côlon) dans 51,7 % des cas, au stade III dans 24,3 % des cas et au stade IV pour 20,4
% des malades. La survie relative à 5 ans est de 84 % chez les malades atteints de
cancer stade I, 68 % pour les stades II, 41 % pour les stades III et 3 % en cas de
métastases viscérales. Le risque de mortalité spécifique des malades classés stade III
est 3,8 fois celui des malades classés stade I, et celui des malades avec métastases
viscérales 20,1 fois.
Ø L’extension ganglionnaire.
La découverte de ganglions métastatiques grève le pronostic. L’impact
pronostique du nombre de ganglions prélevés a été
confirmé sur une étude de
population effectuée à partir des données du registre de Cote d’or. Il a été montré
que le risque de décès par cancer classé stade B de Dukes était multiplié par 2,5
lorsqu’aucun ganglion n’était prélevé par rapport aux pièces comporant au moins 6
ganglions prélevés et indemnes. Le pronostic est influencé par le nombre de
ganglions envahis ; les données du registre des cancers digestifs de cote d’or
montrent que 31% des malades porteurs d’un cancer du colon sont en vie à 5 ans
s’ils sont moins de 2 ganglions envahis,pourcentage qui chute à 17% si ce chiffre est
supérieur à 2. Il n’y a que 9% des malades en vie à 10 ans s’il y a plus de 2 ganglions
envahis lors de l’exérèse chirurgicale.
89
Ø La qualité de l’exérèse.
L'étude des tranches de section proximale, distale et latérale doit faire l'objet
d'une attention particulière. Une marge de sécurité suffisante est le garant du
caractère complet de la résection chirurgicale.
-Tranche de section chirurgicale distale :
La mesure en centimètres de la marge distale pose un problème de
reproductibilité selon la technique employée. Une marge de sécurité mesurée en
peropératoire,avant section, diminue de 50 % sur une pièce fixée non étirée, et de
10 % sur une pièce fixée étirée. Il est actuellement admis qu'une marge de 2,5 cm
(pièce fixée non étirée), soit 5 cm en peropératoire avant section, est suffisante
(119).
- Marge circonférentielle :
La marge circonférentielle ou latérale ou radiaire ou clearance chirurgicale se
définit comme la mesure en millimètres de la distance existant entre la zone
d'extension maximum de la tumeur et la surface péritonéale (séreuse). Le cancer
colique, tout comme le cancer rectal, doit faire l'objet d'un contrôle histologique de
la marge circonférentielle. Ce point particulier est pourtant exceptionnellement
souligné dans la littérature et il n'est pas précisé si, par analogie avec le cancer
rectal, on peut considérer qu'il y a envahissement tumoral de la marge
circonférentielle si cette distance est inférieure ou égale à 1 mm.
90
Ø Le résidu tumoral.
Le pronostic d'un cancer colique réséqué dépend avant tout de la maladie
résiduelle (R) après chirurgie. L'évaluation de la maladie résiduelle après traitement
nécessite une étroite collaboration entre le chirurgien et le pathologiste. A la fin de
l'intervention, le chirurgien doit explicitement mentionner la présence de métastases
à distance et/ou de résidus tumoraux macroscopiques. Il est souhaitable d'obtenir
une confirmation histologique extemporanée en cas de doute macroscopique. En
l'absence de maladie résiduelle mentionnée par le chirurgien, le dernier mot revient
au pathologiste. Seules les pièces à limites proximale, distale et latérale saines sont
classées R0 et les exérèses considérées potentiellement curatives .La valeur
pronostique du stade anatomoclinique a été établie et validée par de larges séries.
Ø Les autres facteurs histopronostiques :
- Différenciation tumorale :
Par convention, dans l'évaluation histo-pathologique, la différenciation
tumorale et le grade de la tumeur sont précisés. Les données du Registre des
Cancers Digestifs de Côte d'Or indiquent que les carcinomes mucineux (colloïdes) et
les carcinomes indifférenciés ont à 10 ans un pourcentage de survie similaire (14 %).
Ce pourcentage est inférieur à celui des adénocarcinomes bien et moyennement
différenciés (23 %). En analyse multivariée, la différenciation tumorale n'a cependant
pas de valeur pronostique indépendante de l'extension tumorale.
91
- Grade tumoral.
La détermination du grade est apparue, par ailleurs, peu reproductible dans
les cancers coliques : dans plus de 90 % des cas, plus d'un degré de différenciation
est observé. Sa valeur pronostique est donc limitée. Les récentes tentatives pour
améliorer cette gradation tumorale ont pris en compte les caractéristiques
spécifiques de différenciation des cellules cancéreuses mais les études concernant
les colorations des mucines ou le marquage des antigènes des cellules cylindriques
n'ont pas apporté de résultats probants. Il en est de même des travaux portant sur
le potentiel évolutif des carcinomes coliques riches en cellules endocrines
(chromogranine A positives) dont les conclusions sont à ce jour discordantes.
-Type d'invasion pariétale.
Plusieurs auteurs ont montré que les cancers présentant une extension dans
la paroi sous forme de prolongements tumoraux irréguliers ou de nodules
disséminés étaient plus agressifs que ceux ayant une extension rectiligne en
continuité avec le front d'invasion tumorale. Le caractère trop subjectif de ce critère
ne permet pas sa prise en compte en pratique journalière.
-Invasion veineuse.
Seul l'envahissement des veines extra-murales ayant une couche musculeuse
continue doit être considéré. Ce paramètre n'est pas un facteur de pronostic
indépendant en analyse multivariée même si plusieurs travaux ont confirmé le rôle
de l'invasion veineuse comme facteur prédictif de métastases hépatiques.
92
-Invasion nerveuse et angiogenèse tumorale.
Elles seraient à l'origine de récidives et de métastases hématogènes plus
fréquentes mais ces résultats préliminaires demandent confirmation à une plus
grande échelle.
-Infiltrat inflammatoire.
La présence d'agrégats lymphoïdes dans la musculeuse ou la sous séreuse
serait, en analyse univariée, en faveur d’un CCR de type MSI. La grande variabilité
d'appréciation inter-observateurs limite son intérêt en pratique journalière.
D- Facteurs génétiques (121)
Ø Contenu en ADN.
L'analyse par cytométrie en flux du contenu nucléaire en ADN a été effectuée
par un grand nombre d'auteurs afin de rechercher une valeur pronostique péjorative
à la présence d'un contenu anormal en ADN des cellules tumorales par rapport au
contenu des cellules normales. L'analyse de la littérature a permis de rassembler
plus de 2 000 cas de cancers colorectaux pour lesquels un index d'ADN a pu être
déterminé. Ainsi, 58 % des cancers colorectaux sont aneuploïdes (les cellules
tumorales ont un index d'ADN > 1). Bien que de nombreuses études aient montré la
valeur pronostique de l'ADN- aneuploïdie, les résultats sur de grandes séries
montrent qu'il ne s'agit pas d'un facteur pronostique indépendant.
93
Ø Mutations somatiques.
• P53.
La valeur pronostique péjorative des mutations du gène TP53 est controversée
elle a été trouvée indépendante en analyse multivariée des autres facteurs
pronostiques, notamment du stade tumoral, dans certaines études , mais non dans
d’autres , certaines montrant même un pronostic meilleur en cas de mutations de
TP53
Ø Instabilité microsatellitaire (MSI+=RER).
Kim et al. ont montré sur 137 cancers colorectaux survenant en dehors d'un
contexte familial que 13 % présentaient un phénotype RER+. Il existait une étroite
corrélation entre cette anomalie et la localisation du cancer ; 94 % des cancers RER+
dans cette série étaient situés en amont de l'angle colique gauche. Il existait en
outre des caractéristiques histologiques significativement plus fréquentes dans les
cancers RER+ : ce sont, en effet, des tumeurs peu différenciées productrices de
mucines et présentant une réaction lymphocytaire importante au niveau du stroma.
Sur le plan pronostique, cette anomalie semble être favorable : deux séries étudiant
la survie des malades en fonction de la présence d'une instabilité de l'ADN tumoral
ont montré que les malades dont la tumeur présentait le phénotype RER+ avait un
meilleur pronostic.
Kochlar et al. ont confirmé le pourcentage faible de tumeurs au stade D de Dukes
présentant une instabilité microsatellite (2,5 %) (dans l'étude de Thibodau, ce
pourcentage est de 15 % pour les tumeurs au stade B).
94
Ø Pertes alléliques.
Les bras chromosomiques les plus fréquemment délétés dans les CCR sont les
bras 17p, 18q, 5q, 8p et 22q sur lesquels ont été identifiés ou non des gènes
suppresseurs de tumeur.
Le déséquilibre allélique s’observe dès les stades précoces de la cancérogenèse
colorectale : des pertes chromosomiques sont ainsi détectables dès le stade
d’adénome précoce (< 3 mm) dans plus de 90 % des cas. Il existe un « tempo » dans
la survenue de ces pertes alléliques : la LOH 5q survient abruptement
à la transition entre l’épithélium colique normal et l’adénome, suivie par la LOH 17p
à la transition adénome-CCR, indiquant un rôle essentiel de ces pertes alléliques
dans la progression tumorale . Le déséquilibre allélique croît ensuite sensiblement
avec le stade tumoral, qualitativement (perte précoce de 5q, plus tardive de 17p et
18q) et quantitativement (nombre de bras chromosomiques perdus).
La perte de certains bras chromosomiques est ainsi considérée par plusieurs
auteurs comme étant un facteur pronostique péjoratif, notamment celle des bras 8p,
17p et 18q.
95
Tableau 4. Valeur pronostique des facteurs génétiques (121).
96
ETUDE PRATIQUE
97
I-Matériel et méthodes :
C’est une étude rétrospective s’étendant de Janvier 2004 au mois d’Août 2007.
A)- Matériel :
1) - Patients.
Etaient inclus dans l’étude 131 patients atteints d’un cancer colorectal
diagnostiqué par étude anatomopathologique au laboratoire d’anatomie et de
cytologie pathologique du CHU HASSAN II de FES.
2) - Données individuelles des patients.
Pour chaque patient, on dispose d’une fiche d’exploitation regroupant 16
items
concernant
les
aspects
démographiques,
cliniques,
paracliniques,
histologiques et immunohistochimiques.
Nous avons recueilli les données à partir des dossiers médicaux des services de
chirurgie viscérale et du service de gastroentérologie du CHU HASSAN II de FES.
a) - Données démographiques :
• l’âge au moment du diagnostic.
• le sexe.
b) - Données cliniques :
• Les facteurs de risque :
- Adénomes.
- Maladie héréditaire familiale.
- Maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI).
- Cancer.
98
• les signes cliniques :
- Syndrome occlusif.
- Syndrome rectal.
- Syndrome tumoral.
- Douleurs.
- Diarrhées.
• le délai diagnostique :
- < 3 mois.
- Entre 3 et 6 mois.
- > 6 mois.
c) - Données paracliniques :
- Extension ganglionnaire.
- Extension viscérale.
d) - Données histologiques :
• le type de prélèvement :
- Biopsie.
- Exérèse totale.
• la taille de la tumeur :
- ≤ 2 cm.
- Entre 2 et 5 cm.
- > 5 cm.
99
• le siège de la tumeur :
- colon droit.
- Colon gauche.
- Colon transverse.
- Sigmoïde.
- Rectum.
• la recherche d’une autre localisation.
• l’aspect macroscopique :
- Ulcéro-bourgeonnant.
- Infiltrant.
- Polypoïde.
• La nature histologique :
- Adénocarcinome liberhkunien.
- Adénocarcinome colloïde muqueux.
- Carcinome indifférencié.
- Carcinome à cellules en bague à châtons.
- Lymphome malin non hodgkinien LMNH.
- Mélanome.
- Tumeur stromale.
- Sarcome.
• les limites de résection chirurgicales latérales et circonférentielle.
• la classification TNM.
100
e)- Données immunohistochimiques IHC :
• Cas nécessitant l’IHC pour faire le diagnostic différentiel.
• P53 et Ki 67 utilisées pour comparer un échantillon de 15 adénocarcinomes
colorectaux à un échantillon de 15 adénomes.
B)- Méthodes :
1) - Prise en charge macroscopique :
• La prise en charge macroscopique des prélèvements reçus au sein de notre
service d’anatomie et de cytologie pathologique dépend du type du prélèvement.
• Les biopsies :
- Le nombre est compté et leur topographie est notée.
- leur diamètre est mesuré.
- enfin inclus en totalité sur leur face latérale.
• Les pièces opératoires :
- D’abord le type d’exérèse chirurgicale est précisé.
- La pièce est orientée.
- Les dimensions de la pièce d’exérèse sont mesurées ainsi que les autres
segments digestifs (longueur, circonférence).
- La pièce est ouverte ensuite longitudinalement au niveau de la partie
antimésocolique.
- Pour la tumeur on précise ;
Le siège, les dimensions, l’extension par rapport à la circonférence, les limites de
résection latérales et circonférentielle.
- Des prélèvements sont effectués au moins 3 au niveau de la tumeur
perpendiculairement à la paroi colique, des coupes prenant la tumeur et la paroi
101
colique adjacente saine et des prélèvements au niveau des lésions associées
possibles.
- Le mésocolon est disséqué à part et examiné soigneusement à la recherche
de ganglions.
- Pour les ganglions ; on les compte et on mesure le grand axe du plus grand
ganglion.
Figure 9. Pièce de résection iléocolique de15x4 cm, comporte une tumeur ulcérobourgeonnante de 6x4x2cm, située à 2 et 7 cm des limites latérales et 0,1 cm de la
limite circonférentielle. Lésion associée : diverticulose colique.
102
Ø Pour les pièces de résection rectale ;
- on oriente la pièce en repérant la ligne de réflexion du péritoine :
- au dessus de la ligne : partie amont.
- en dessus de la ligne : partie aval.
- La ligne de réflexion du péritoine sépare
-la
portion
intra-péritonéale
du
rectum
(haut
rectum
oucharnière
rectosigmoïdienne)
- de la portion sous-péritonéale du rectum (moyen et bas rectum)
Ø Pour les polypectomies :
- On Mesure le diamètre et la base d’implantation.
- Si polype sessile ; la section chirurgicale est identifiée puis le polype est
coupé longitudinalement.
- Si polype pédiculé ; la base d’implantation est sectionnée puis le polype est
coupé longitudinalement.
103
2)- Technique HES (Hématoxyline Eosine Safran).
- Les diagnostics de nos 131 cas ont reposé sur l’étude histologique des
biopsies ou des pièces opératoires.
- Les prélèvements sont d’abord fixés dans un fixateur (Formol à 10% ou
liquide de Bouin).
- La fixation dépend de la taille du prélèvement 5-12 heures pour les biopsies
et 24 heures pour les pièces opératoires.
- Les prélèvements sont ensuite inclus en paraffine, coupés grâce à un
microtome en coupes fines de 5 microns d’épaisseur et étalés sur des lames de
verres.
- Le tissu est coloré à l’aide de colorants basiques tels que l’hématoxyline qui
colore les noyaux en bleu ou en noir, et de colorants acides teintant le cytoplasme
en rose ou en rouge tel l’éosine. Le safran colore le chorion en jaune.
- La coupe ainsi colorée est protégée définitivement par une lamelle de verre
collée à l’aide d’un produit synthétique transparent.
3)- Immunohistochimie :
Cette technique se fait sur les blocs de paraffine et passe par plusieurs étapes :
1- la préparation à la technique (déparaffinage) :
• le passage à l’étuve (37°) pendant 1 nuit.
• Toluène (2bains) ; 5-10 min chacun.
• Alcool absolu (3bains) ; 5-10 min chacun.
• Rinçage à l’eau courante ; 10 min.
104
2- Technique :
• Egoutter les lames.
• Passage dans H2O2à 0,4% ; 15 min.
• Rinçage à l’eau courante ; 10 min.
• Passage dans le Tampon citrate bouillant PH=6,5 ; 5 min.
• Rinçage à l’eau courante.
• Rinçage avec PBS (1bain) ; 5 min.
• Egoutter les lames et entourer les fragments par le PAPO-PEN.
• Mettre le bloquant sur le fragment ; 15 min.
• Disposer les lames dans une chambre stérile.
• Enlever le surplus du bloquent en secouant.
• Application de l’anticorps I et le graver sur la lame ; 1h20min.
• Couvrir les lames pour qu’elles ne sèchent pas.
• Egoutter un peu les lames, les mettre dans un panier .
• Rinçage dans du PBS (2bains); 5 min chacun.
• Application de l’anticorps II ; 30 min.
• Couvrir les lames pour qu’elles ne sèchent pas.
• Rinçage dans du PBS (2bains) ; 5 min chacun.
• Application de la peroxydase.
• Rinçage dans du PBS (2bains) ; 5 min chacun.
• Egoutter les lames.
• Application sur chaque lame de 2 gouttes de substrat chromogène ;
10-15 min.
• Rinçage à l’eau courante.
• Egoutter les lames.
• Application de l’hématoxyline ; 2 min.
105
• Rinçage à l’eau de robinet.
• Rinçage rapide dans du Carbonate de lithium saturé.
• Rinçage à l’eau de robinet.
• Rinçage à l’eau distillée.
• Montage à l’eau.
106
II – RESULTATS ET DISCUSSION:
A- ANALYSE DESCRIPTIVE
1) – Fréquence des CCR durant les années 2004 – 2007
Notre étude rétrospective a concerné 131 cas de cancers colorectaux durant 4
ans de janvier 2004 au mois d’Août 2007.
L’étude épidémiologique a été réalisée grâce au logiciel Epi-info version 2007.
Durant la période d’étude, on note une nette augmentation des taux de cancers
colorectaux allant de 22 cas en 2004 soit 16,8% à 33 cas jusqu’au mois d’Août 2007
soit 25,2% et 40% à la fin de 2007. Ce diagramme ci-dessous illustre ces données.
42%
37%
frequence
32%
26%
21%
16%
11%
5%
0%
2004
2005
2006
2007
Graphique 1 : Fréquence des CCR entre 2004-2007
Selon une étude menée au sein de notre service d’anatomie et de cytologie
pathologique, 432 cas de cancers digestifs ont été diagnostiqués durant la période
2004- décembre 2007 dont 166 cas de CCR soit
18,5 % de l’ensemble des cancers, occupant la première position des cancers
digestifs (156 cas de cancers gastriques) et la seconde position après les cancers
gynécologiques.
107
Ces données concordent avec les données d’une étude épidémiologique menée à
l’institut d’oncologie de Rabat durant la période 1985-2002, qui a rapporté 9582
cas de CCR soit 40,3 % des cancers digestifs occupant le premier rang de ces
derniers (uniquement 1901 de cancers gastriques diagnostiqués durant la même
période soit 24,8%) et le deuxième rang après les cancers gynécologiques.
En France, c’est le cancer digestif le plus fréquent, représente prés de 15% de
l’ensemble des cancers (1).
• Fréquence des cancers coliques et rectaux
Le tableau suivant résume le nombre des cancers du colon et du rectum
diagnostiqués durant notre étude.
Tableau 5. Fréquence des cancers coliques et rectaux durant 2004-2007
Siège
Nombre
Fréquence (%)
Colon
60
46,8
Rectum
71
54,2
131
100,0
Total
Dans notre série, les cancers du rectum sont les plus fréquents représentent 54,2%
des CCR contre 46,8 % des cancers coliques.
Ce n’est pas le cas dans les pays industrialisés, puisque le cancer du rectum est en
deuxième position par rapport au cancer du colon et ne présente que 30 à 40% des
CCR.
108
2)- Répartition des CCR selon l’âge
60
frequence
50
40
30
20
10
0
inf 30ans
30-50ans
sup 50ans
age
Graphique 2: Incidence des CCR selon l'âge
Dans notre série :
51,6 % des patients sont âgés de plus de 50 ans, 48,4 % des patients sont âgés de
moins de 50 ans 11,1% des patients ont moins de 30 ans.
La moyenne d’âge est de 53,1 (17- 90 ans).
Dans la littérature, le CCR est rare avant 50 ans, ne présente que 6% des cas.
Selon une étude épidémiologique menée aux états unis en 2002 sur 139 534 cas de
CCR, 91,5% (127 743 cas) étaient âgés de plus de 50 ans contre uniquement 8,5%
moins de 50 ans (122).
L’incidence augmente ensuite avec l’âge avec un âge moyen de 69 ans chez
l’homme et 72 ans chez la femme (4).
Dans notre série, l’âge moyen est de 53,1 (Des extrêmes de 17 et 90 ans), soit
16 ans plus jeune que la littérature.
109
• Répartition des cancers du colon et du rectum selon l’âge.
Tableau 6. Répartition des cancers du colon et du rectum selon l’âge
Age (ans)
<30
%
%
3
21,4
Rectum
11
78,6
Total
14
100,0
5,4*
15,7*
11,1*
30-50
20
27
47
%
42,6
57,4
%
35,7*
38,6*
37,3*
33
32
65
50,8
49,2
58,9*
45,7*
>50
%
%
•
Colon
100,0
100,0
51,6*
58,9 % des cancers du colon sont présents chez des sujets de plus de 50 ans.
Selon notre étude, le cancer du rectum est plus fréquent chez le sujet jeune
avec 15,7% chez des sujets de moins de 30 ans et 38,6% chez des sujets entre 3050 ans soit 54,3% de cancer du rectum chez des sujets moins de 50ans.
Chez les sujets au delà de 50 ans, les incidences des cancers du colon et du
rectum se rapprochent avec des pourcentages respectifs de 50,8 % et 49,2%.
Une étude épidémiologique menée aux USA (123) entre 1998-2001 sur
542 149 patients atteints de CCR est résumée dans le tableau ci-dessous.
110
Tableau7.Comparaison du cancer du colon et du rectum selon l’âge.
siège
< 50 ans
Colon %
USA
> 50 ans
Notre USA
série
63
(26477)
Notre
série
37
(23)
73,8
50,8
(369002)
(33)
Rectum %
USA
Notre USA
série
37
(15540)
Notre
série
63
(38)
26,2
49,2
(131130)
(32)
Total
%
100
100
( ) Les effectifs.
En comparaison avec les résultats de cette étude épidémiologique des USA.
Chez les sujets moins de 50 ans, le cancer du rectum ne dépasse pas 37% dans la
série des USA alors que dans notre série il représente 63% soit plus de la moitié des
cas, dépassant largement le cancer du colon.
Chez les sujets âgés plus de 50 ans le cancer du colon est de loin plus
fréquent dans la série des USA alors que dans notre série le cancer du colon et du
rectum sont au même rang.
111
Bien que l’effectif de notre série a une faible puissance, nos résultats
épidémiologiques révèlent des particularités épidémiologiques propres et qu’il
faudrait valider en investissant dans des études épidémiologiques, génétiques et
environnementales plus élargies.
On ne peut pas mettre nos résultats uniquement sur le compte de l’âge jeune
de la population générale parce que selon le dernier recensement des données
démographiques du Maroc de 2004, la population jeune est de 50% avec une
augmentation de la tranche d’âge au delà de 60ans et des chiffres qui approchent la
population mondiale.
3)- Répartition des CCR selon le sexe
M
F
Graphique 3. Répartition des CCR selon le sexe
Dans notre série, 52,3% des CCR sont des femmes contre 47,7% d’hommes.
On note ainsi une prédominance féminine alors que dans la littérature une légère
prédominance masculine est rapportée avec un sex. ratio de 1,5 (4).
112
• Répartition des cancers du colon et du rectum selon le sexe.
Tableau 8. Répartition des cancers du colon et du rectum selon le sexe.
Sexe
Colon
F
32
36
%
47,1
52,9
53,3*
51,4
M
28
34
%
45,2
54,8
46,7
48,6
60
70
46,2
53,8
100,0
100,0
Total
Rectum
*53,3 % de cancer du colon chez les femmes.
Dans notre série, le cancer du rectum est plus fréquent que le cancer du colon
dans les deux sexes.
Une légère prédominance féminine est notée que ce soit dans le cancer du
colon ou du rectum dépassant les 50% dans les deux cas.
Nos résultats ont été comparés avec des données épidémiologiques de 2004
de certains pays arabes et occidentaux résumés dans les tableaux ci-dessous.
113
Tableau 9.Cancer du colon. Comparaison de la répartition par sexe avec les autres
pays, 2004
Incidence standardisée
M
F
Canada
34,8
29,9
USA (New jersey)
43,7
33,8
France (Bas Rhin)
31,3
16,9
Algérie (Sétif)
4,6
4,3
Tunisie (Nord Tunisie)
3,8
3,7
Marcoc (Casablanca)
3,8
2,6
46,7
53,3
Notre série
(incidence brute)
La répartition selon le sexe dans le cancer du colon est comparable dans les
trois pays du Maghreb (Maroc, Tunisie et Algérie) alors qu’elle reste plus faible par
rapport aux pays industrialisés avec une prédominance masculine, par contre dans
notre série on remarque une prédominance féminine.
114
Tableau10.Cancer du rectum. Comparaison de la répartition par sexe avec les autres
pays,
2004
Incidence standardisée
M
F
Canada
34
6,7
USA (New jersey)
19,8
11,6
Japon
27,4
11,9
France (Bas Rhin)
20,2
8,7
Algérie (Sétif)
4,6
4,3
Tunisie (Nord Tunisie)
3,7
3,3
Marcoc (Casablanca)
2,8
3,1
48,6
51,4
Notre série
(incidence brute)
La répartition du cancer du rectum selon le sexe retrouvée au niveau des trois
pays du Maghreb est presque identique par contre elle reste élevée au Japon et en
Amérique du Nord et d’après le registre de cancérologie de Casablanca, le cancer du
rectum est plus fréquent chez la femme au Maroc ce qui concorde avec les données
de notre série alors que dans les pays industrialisées il reste plus fréquent chez
l’homme.
115
4)- Siège des CCR
54.2
54.2
21.4
21.4
12.2
12.2
9.9
9.9
2.3
2.3
R
R
CD
CD
SS
CG
CG
CT
CT
Graphique 4. Pourcentage des CCR selon le siège.
R : rectum
CG : colon gauche
CD : colon droit
S : sigmoïde
CT : colon transverse
Les cancers colorectaux sont surtout situés au niveau du rectosigmoïde avec une
répartition de :
• 50
% rectosigmoïde
• 30
% colon droit
• 13
% colon gauche
•
Dans
7 % colon transverse
notre
série
cette
répartition
est
respectée
avec une
localisation
rectosigmoïdienne plus fréquente.
• 66,4 % rectosigmoïde
• 21,4 % colon droit
• 9,9 % colon gauche
• 2,3 % colon transverse
116
5)- Délai diagnostique
Le délai du diagnostic a été retiré des dossiers médicaux qui ont pu être
exploités.
Tableau 11. Délai diagnostique des CCR.
Délai (mois)
Nombre
%
<3
79
62,2
3-6
24
18,9
>6
24
18,9
127
100,0
Total
Dans plus de 60% des cas, le diagnostic se fait dans les 3 mois suivant la
symptomatologie clinique.
Ce qui concorde avec 3 études épidémiologiques (124) qui se sont intéressées à
interroger les patients sur les symptômes cliniques révélant un CCR.
Le délai moyen du diagnostic variait entre 2 mois et demi et 3 mois.
117
6)-Symptomatologie clinique
Pourcentage
52,7
16,8
13,7
9,9
6,1
0,8
r
pe
fo
ra
tio
s
n
ux
re
ou
e
he
ul
do
f
al
i
us
or
al
cl
oc
ct
m
tu
re
r
ar
di
sd
sd
sd
sd
Graphique 5. Symptomatologie clinique.
Le but de notre travail n’est pas d’étudier les caractéristiques cliniques de ces
cancers et ces données sont mentionnées juste à titre indicatif.
Dans notre série, le syndrome rectal représente plus de 50% des cas, ce qui
est dû à la fréquence du cancer du rectum.
Le syndrome tumoral est révélateur dans 13,7%.
Le syndrome occlusif ne dépasse pas 10%.
Des symptômes cliniques à type de douleurs abdominales ou de diarrhées
sont présentes respectivement dans 17 et 6 % des cas.
La perforation est très rare. Elle était révélatrice d’une tumeur colique dans un cas.
Dans 70% des cas la clinique est révélatrice d’un cancer colorectal néanmoins
les symptômes restent non spécifiques (4). Ils varient entre douleurs abdominales
diffuses ou diarrhées et complications chirurgicales révélatrices dans 17 à 29% des
cas représentés essentiellement par un syndrome occlusif.
Le syndrome rectal est reconnu comme révélateur d’un CCR.
118
7)- Type de prélèvement
Tableau 12. Type des prélèvements.
Prélèvement
Fréquence
Biopsie
Pièce
de
Pourcentage
82
62,6
49
37,4
résection
chirurgicale
Plus de 50 % des diagnostics ont été porté sur des biopsies.
Les 49 pièces d’exérèse chirurgicales se répartissent en :
• 5 Résections rectales antérieures pour cancer du rectum localisé.
• 15 Colectomies droites pour cancer du colon droit.
• 9 Colectomies gauches pour cancer du colon gauche.
• 1 Colectomie totale pour polypose adénomateuse familiale.
• 14 Sigmoïdectomies pour cancer sigmoïdien.
• 3 Polypectomies rectales correspondant histologiquement à : 1 ADK,
1 CCM et 1 tumeur stromale maligne.
• 1 Amputation abdomino-périnéale qui était réalisée chez une patiente
de 42 ans, qui présentait une tumeur rectale à 5cm de la marge anale
et qui envahissait la paroi postérieure du vagin.
• 1 Rectosigmoïdectomie + résection coecale pour un
Mélanome multifocal envahissant le rectum, le sigmoïde, le coecum
ainsi que le mésocolon et les ganglions périrectaux chez une patiente
de 32 ans sans antécédents pathologiques notables.
119
8)- Facteurs de risque dans les carcinomes colorectaux
Les facteurs de risque des CCR sont rapportés à partir des dossiers médicaux
et des données anatomopathologiques.
Tableau 13. Facteurs de risque des carcinomes colorectaux (CaCR).
Facteurs de risque
Nombre de cas
ATCD de Kc
3
PAF
2
Sd HNPCC
1
PGZ
1
MICI i
2
ADENOME
Total des CaCR
13
119
ATCD de Kc : antécédent de cancer.
PAF : polypose adénomateuse familiale.
Sd HNPCC : Syndrome de cancer colique non polypoïde héréditaire.
PGZ : peutz jeghers.
MICI i : maladie inflammatoire chronique de l’intestin indéterminée.
Les sujets à risque sont répartis en 3 grands groupes ;
Ø Les sujets à risque très élevé de CCR ;
Dans environ 5% des cas, le CCR survient dans un contexte de maladies
héréditaires familiales.
• Moins de 1% des CCR seraient secondaires à la PAF(6).
Dans notre série 2/119 carcinomes sont imputables à la PAF prouvés
histologiquement soit 1,68 % des cas, ce qui est légèrement augmentée par
rapport à la littérature.
120
• Le syndrome HNPCC représente également un risque élevé de
développer un CCR avec une fréquence qui n’est pas encore bien connue. La
proportion des individus porteurs de CCR qui répondent aux critères
d’Amsterdam varie de 0,3 à 4,4% selon les études, avec une moyenne de 1 à
3% (12). Dans notre série, 1 cas du Syndrome HNPCC (syndrome de Lynch
type II) est diagnostiqué chez une patiente âgée de 38 ans qui présente un
adénocarcinome lihberkunien du colon gauche associé à une dysplasie
endométriale et des antécédents familiaux de grand-mère et de sœur
opérées pour un CCR.
• 1/119 carcinomes soit 0,8% des cas est survenu dans le cadre d’un
syndrome de Peutz jeghers diagnostiqué à l’examen anatomopathologique,
chez une patiente jeune âgée de 17 ans.
Ce dernier est rare ne présente que 1/200 000 naissances (16). La
dégénérescence maligne est rare avec peu de cas rapportés dans la
littérature et survient généralement au niveau d’autres organes (testicule,
ovaire…) rarement le tube digestif est siège de cancérisation.
Ø Les sujets à risque élevé ;
• Un antécédent familial ou personnel de CCR, augmente le risque de
CCR métachrone 2 fois supérieur à la population générale ; dans notre série
3/119
CCR
ont
un
antécédent
personnel
de
cancer
digestif
faits
d’adénocarcinome appendiculaire, sigmoïdien et gastrique.
121
• Un antécédent personnel ou familial d’adénomes, multiplie par 3,6 le
risque de CCR, avec une prévalence qui varie entre 7 et 20 % selon la tranche
d’âge. Dans notre série, 13/119 cas soit 11% des patients ont un adénome
associé tubulo-villeux en dysplasie de haut grade diagnostiqué à l’étude
histologique.
• Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont à
l’origine de CCR plus jeunes de 10 à 20 ans que dans les cancers
sporadiques (26). La rectocolite hémorragique RCH est incriminée dans les
CCR plus que la maladie de Crohn avec
un risque de 35% après 20 ans
d’évolution en cas de pancolite. Dans notre série, on a 2 patients présentant
une MICI indéterminée diagnostiquée histologiquement sur une biopsie au
moment du CCR.
Ø Les sujets à risque moyen ; concernent la population âgée plus de
50 ans et dans notre série plus de 50% des patients ont plus de 50 ans.
9)- Taille de la tumeur
La
taille
de
la
tumeur
était
précisée
sur
le
compte
rendu
anatomopathologique ou l’exploration endoscopique dans 109/131 cas.
Tableau14. Taille des tumeurs.
Taille cm
2-5
Nombre de cas
60
%
55
<2
8
7,3
>5
41
37,6
Total
109
100
122
Ø 55% des cas ont une taille comprise entre 2 et 5 cm, représentés
essentiellement par les adénocarcinomes, les carcinomes colloïdes muqueux
et les lymphomes.
Ø 37,6% des CCR soit le tiers ont une taille au delà de 5 cm,
représentés par les adénocarcinomes, les mélanomes, les carcinomes
colloïdes muqueux enfin les lymphomes.
- Nos résultats concernant la taille des CCR ne concordent pas avec les
délais diagnostiques puisque l’évolution des symptômes est souvent longue
et méconnue. Ce qui incite à chercher si ces patients ont pu avoir des
consultations préalables pour justement la sensibilisation des médecins pour
un bon examen clinique et un simple toucher rectal.
- Dans les pays industrialisés : les progrès de l’endoscopie et de la
vidéoendoscopie dans le sens du dépistage, les tumeurs sont diagnostiquées
à un stade précoce parfois même à un stade asymptomatique.
123
10) - Localisation multifocale
2 cas d’adénocarcinomes coliques ont une double localisation.
1 cas d’adénocarcinome rectal a une triple localisation.
1 cas de mélanome rectal a plus de 3 localisations, chez une patiente de 32
ans à localisation rectosigmoïdienne et coecale avec métastases au niveau du
mésocolon et des ganglions périrectaux.
Des cas pareils doivent bénéficier d’une étude génétique et somatique plus
approfondies pour proposer éventuellement des traitements individuels
appropriés et une surveillance plus étroite de leur famille.
11) - Aspect macroscopique
F
P
UB
Graphique 6. Proportion de l’aspect macroscopique des CCR.
F : infiltrant
P : polypoïde
UB : ulcéro-bourgeonnant
124
Ø 90 % des cas sont ulcérobourgeonnants, à prédominance colique
droite (26 cas au niveau du colon droit contre 12 au niveau du colon gauche).
Ø La forme infiltrante ne présente que 4,7 % des cas, de siège
essentiellement colique gauche (OMS 2000). Ce qui correspond aux données
mondiales puisque la forme végétante ou bourgeonnante qui est la plus
fréquente est surtout située au niveau du colon droit alors que la forme
infiltrante est de siège colique gauche.
12) - Aspect histologique
Tableau12. Aspect histologique des CCR.
Type histologique
ADK
n
103
%
78,6
CCM
9
6,9
CBC
2
1,5
CI
5
3,8
LMNH
5
3,8
MELANOME
5
3,8
SARCOME
1
0,8
STROMALE
1
0,8
TOTAL
131
100
ADK. Adénocarcinome liberhkunien.
CCM. Adénocarcinome colloïde muqueux.
CI. Carcinome indifférencié.
CBC. Carcinome à cellules en bague à châtons.
LMNH. Lymphome malin non hodgkinien.
125
Les diagnostics ont été portés sur la technique HES dans la plupart des cas
sauf dans certaines entités qui ont nécessité une étude
immunohistochimique (IHC) pour la confirmation diagnostique résumées
dans le tableau ci-dessous.
Tableau15. CCR nécessitant des marqueurs IHC.
Type histologique
Marqueur IHC
CI
Cytokératine
LMNH
CD20+/CD3-
Mélanomes
PS100
Sarcome
Ps100-/Cytokératine-
Tumeur stromale
CD117+/CD34+
Ø Les adénocarcinomes sont les plus fréquents représentent 94 % des
CCR. Dans notre série 78,6 % sont des ADK.
Ø Les carcinomes colloïdes muqueux représentent 17 % des CCR. Dans
notre série, ils ne présentent que 6,9% des cas.
Ø Les carcinomes à cellules en bague à châtons sont très rares au
niveau colorectal ne présentent que 0,3 à 2,4%. Dans notre série, 2/119 sont
des CBC soit 1,5 % des cas.
Ø Les LMNH représentent 2% des CCR. Dans notre série, ils sont assez
nombreux et présentent 3,8 % des cas, soit 2 % supérieur aux données de la
littérature.
4/5 des LMNH sont de phénotype B diffus à grandes cellules et 1 cas est de
type MALT.
126
Ø Les mélanomes anorectaux sont rares, ne présentent que 1 à 1,9 %
des cancers rectaux (125) avec uniquement 500 cas rapportés dans la
littérature à l’heure actuelle (126). Paradoxalement dans notre série, ils sont
assez fréquents et présentent 3,8 % des cas.
Ø Les tumeurs stromales digestives TSD sont rares avec uniquement
10 à 20 cas diagnostiqués/an dans les grands centres. La localisation
rectocolique présente moins de 10% des TSD (127) et environ 0,1 à 0,3 %
des CCR.
Dans notre série une tumeur stromale maligne a été diagnostiquée sur les
131 cas rapportés, chez un patient de 64 ans. Ce qui illustre les données de
la littérature puisque l’âge de survenue est compris entre 50-60 ans avec
une prédominance masculine. La mutation du gène C-Kit (CD117) révélée
par l’immunohistochimie ou la biologie moléculaire confirme le diagnostic.
Le cas de notre patient (CD117+).
127
B - CORRELATIONS STATISTIQUES
1)- Type histologique /Age
Tableau16. Corrélation entre type histologique/âge.
Histo
ADK
%
CBC
%
< 30
30-50
> 50
total
37
54
99
57,1
78,7
83,1
1
1
0
2,1
0
3
1
4
37,5
12,5
50
21,4
2,1
6,2
1
1
3
5
20
20
60
4
8
8,1
50
7,1
CCM
%
CI
%
7,1
37,4
50
54,5
0
78,6
2
1,6
8
6,3
2,1
4,6
1
2
2
5
20
40
40
4
Mélanome
0
3
%
0
60
40
4
Sarcome
0
1
0
1
%
0
100
0
0,8
LMNH
%
Stromale
%
7,1
0
0
0
4,3
3,1
2
6,4
2,1
1
100
3 ,1
0
0
5
0
0,8
2,1
total
14
47
65
126
128
Les corrélations statistiques ont été difficiles à établir car les types
histologiques sont multiples ainsi l’échantillon est réduit.
Chez les sujets âgés plus de 50 ans, les adénocarcinomes représentent
uniquement 46,5% dans notre série alors que dans la littérature, ils
représentent 80% des CCR. Ceci est la conséquence de la diversité
histologique observée dans notre série.
Les formes histologiques agressives notamment le carcinome à cellules
en bague à châtons, les LMNH, les mélanomes, le sarcome sont plus
fréquents chez les sujets jeunes moins de 50 ans. Quelques cas sont
rapportés dans la littérature chez surtout la sixième et la septième décennie.
La survenue de CCR chez des sujets jeunes suppose une prédisposition
génétique, qu’il faut chercher grâce aux consultations d’ontogénétique dont
le but est d’abord diagnostique par l’évaluation du risque héréditaire et
thérapeutique en proposant une prise en charge adaptée au risque individuel
(128).
129
2) - Type histologique / Sexe
60
% 50
40
30
20
10
0
F
M
sa
om
rc
M
K
NH
LM
CC
AD
e
histo
Graphique 7. Corrélation type histologique/ sexe.
Une prédominance
féminine est marquée dans les carcinomes
colorectaux sauf pour les carcinomes colloïdes muqueux. Contrairement aux
données de la littérature rapportant une prédominance masculine dans les
carcinomes colorectaux avec un sex ratio de 1,5% (4).
Les autres types histologiques notamment les LMNH, les mélanomes
sont plus fréquents chez l’homme. Néanmoins la taille de l’échantillon dans
ces cas est faible ne pouvant confirmer formellement ces constations.
130
3)-Type histologique / Siège
Tableau17.Corrélation type histologique/ siège.
Histo
CD
CG
CT
ADK
23
12
3
22,3
11,7
2,9
%
R
S
51
14
13,6
49,5
CBC
0
0
0
%
CCM
%
CI
%
LMNH
%
Mélanome
2
0
100
1
1
11,1
11,1
2
0
0
0
40
5
2
55,6
22,2
3
0
60
2
0
0
40
3
0
60
0
0
0
5
0
100
Sarcome
0
0
0
1
0
Stromale
0
0
0
1
0
13
3
71
16
total
25
CD. colon droit
CT. colon transverse.
CG. colon gauche.
R. rectum.
S. sigmoïde.
Au niveau du rectum, on note une prédilection des cancers non
carcinomateux notamment les formes agressives.
131
4)–Type histologique / Taille
Tableau18. Corrélation type histologique/taille.
Histo/
Taille
<2
2-5
>5
TOTAL
ADK
6
47
32
85
CBC
1
0
0
1
CCM
0
6
2
8
CI
0
2
1
3
(cm)
LMNH
0
3
2
5
Mélanome
0
2
3
5
Sarcome
0
1
0
1
Stromale
1
0
0
1
total
8
60
41
109
La taille des tumeurs est variable et n’est pas en corrélation avec les
types histologiques néanmoins on remarque une taille au delà de 2 cm dans
les formes agressives.
132
C- FACTEURS PRONOSTIQUES.
1) - Métastases viscérales.
Ces données ont été recueillies à partir des dossiers médicaux exploitables.
Tableau19. Fréquence des métastases viscérales.
Siège
de
n
%
17
13,1
Pulmonaire
5
3,9
Péritonéal
4
3,1
Surrénale
1
0,8
Autre*
2
1,5
TOTAL
131
métastase
Hépatique
*Les deux autres cas de métastases sont représentés par une
métastase des voies excrétrices et l’autre au niveau du muscle psoas.
• Les métastases viscérales sont présentes dans 24/131 cas soit 18%
des CCR. Dans la littérature les métastases sont présentes dans 40 à 60% des
cas et sont synchrones dans 25% des cas.
Le pourcentage faible des métastases viscérales dans notre contexte est
probablement dû au bilan d’extension incomplet des patients.
• Les métastases hépatiques sont généralement présentes dans 15 à
20% des cas (126). Dans notre série, 17/131 CCR soit 12 % des cas ont des
métastases hépatiques.
133
• Les métastases pulmonaires sont observées dans moins de 1% des
cas. Dans notre série, 5/131 cas ont des métastases pulmonaires.
• Les autres types de métastases sont plus rares.
Des corrélations ont été recherché entre la présence de métastases
viscérales et différents paramètres notamment le type histologique, la taille
et le siège résumés dans les tableaux ci-dessous.
Tableau 20. Corrélation métastase viscérale/ type histologique.
HISTO
M.hépatique pulmonaire péritonéale Autre
ADK
11
3
2
3
CBC
1
1
0
0
CCM
1
0
2
0
Mélanome
3
1
0
0
Stromale
1
0
0
0
TOTAL
17
5
4
3
La plupart des métastases sont associés aux carcinomes.
Les mélanomes présentent généralement des métastases synchrones dans
60% des cas. Ce qui concorde avec les données de note série.
134
Tableau 21. Corrélation métastase viscérale/siège.
Métastase
colon
rectum
hépatique
4
13
pulmonaire
1
4
péritonéale
2
2
Autre
2
1
Total
9/60
20/71
Les cancers du rectum sont à l’origine de plus de cas de métastases
viscérales.
Tableau 22. Corrélation métastase viscérale/taille de la tumeur.
Taille (cm)
<2
2-5
>5
n=109
M.hépatique
1
8
5
M. pulmonaire
0
2
1
M.péritonéale
0
1
2
Autre
0
2
0
Total
1 /8
13/41
8/60
Selon nos résultats, une tumeur de taille>2 cm est pourvoyeuse de
métastases.
135
2) – Métastases ganglionnaires
Tableau 23. Fréquence des métastases ganglionnaires.
ADP
nombre
Présentes
Total
pourcentage
18
13,7
131
100
§ 12 pièces de résection chirurgicales présentent des métastases
ganglionnaires trouvées à l’examen histologique avec un nombre de
ganglions envahis variant de 3 à 13.
§ Le nombre des ganglions examinés dépasse dans 50% des cas 8
ganglions.
§6
biopsies
sont
associées
à
des
métastases
ganglionnaires
diagnostiquées à l’exploration radiologique et non à l’examen histologique.
§ Ces métastases ganglionnaires sont associées aux carcinomes et aux
mélanomes.
Dans notre série nous avons constaté que le nombre des ganglions examinés
est insuffisant dans près de la moitié des cas. Ceci est dû à plusieurs
facteurs :
• Le non examen des pièces fraîches du moins dans les premières
années de l’étude.
• La non orientation des pièces par les chirurgiens.
• Parfois la taille du mésocolon semble insuffisante.
136
Pour remédier à ce problème, nous devons améliorer la qualité de notre prise
en charge macroscopique et travailler en étroite collaboration
multidisciplinaire.
• L’extension ganglionnaire constitue un facteur pronostique important.
L’examen de 8 à 12 ganglions est hautement recommandé (117). La
moyenne en est 10.
• Si l’examen anatomopathologique révèle un nombre inférieur à 10, il
faut mentionner dans le compte rendu anatomopathologique Nx.
• L’examen de 12 ganglions permet théoriquement de détecter 92% des
métastases et l’examen de 20 ganglions en détecte 100 % (117).
• L’impact pronostique du nombre de ganglions prélevés a été confirmé
sur une étude de population effectuée à partir des données du registre de la
côté d’or qui a montré que le risque de décès par cancer classé B de Dukes
était multiplié par 2,5 lorsqu’ aucun ganglion n’était prélevé par rapport aux
pièces comportant au moins 6 ganglions prélevés et indemnes.
• L’immunohistochimie utilisée à la recherche de micrométastases
ganglionnaires n’est pas recommandé. Quatre études se sont intéressées à la
recherche par méthode IHC de micrométastases non détectables en
technique histologique courante. Trois d’entre elles n’ont pas trouvé de
différence significative de survie à 5 ans entre les populations avec et sans
micrométastases détectés par IHC.
137
3) -Valeur des marqueurs immunohistochimiques MIB-1(ki67) et
P53 dans un échantillon de 15 adénomes et 15 adénocarcinomes
colorectaux.
1)-But :
• La p53 est exprimée au cours de l’altération du gène responsable.
• Le Mib-1 (Ki67) est un anticorps qui marque les cellules en cours
de mitose.
• Le but du travail est de montrer la différence de l’expression du
Ki67 (Mib-1) et de la p53 dans les adénomes et les adénocarcinomes
colorectaux et de la corréler au risque évolutif vers le cancer.
2) - Matériels et méthodes :
• La méthode utilisée est l’immunohistochimie qui est réalisée selon la
technique peroxydase anti- peroxydase révélée au complexe avidine biotine
(expliquée en détail dans le chapitre Méthodes).
• L’étude est réalisée sur 15 adénomes et 15 adénocarcinomes
colorectaux colligés au sein de notre service.
138
3) - Résultats :
A) – Adénomes colorectaux.
Tableau 24. Données des adénomes étudiés.
n = 15
Adénomes
Age
17-76 ans
Sexe
11F/4H
Taille
0,2- 4 cm
Type
4 Tubuleux
1 Villeux
10 Tubulo-villeux
Grade
3 Bas G
12 Haut G
139
Expression du Ki 67.
a) - Valeur de l’expression du Ki 67.
Tableau25. Pourcentage d’expression du Ki67 dans les adénomes.
Ki 67
Bas G
Haut G
n=3
n=12
0-20 %
1
3
21-40 %
1
0
41-60 %
1
9
61-80 %
0
0
Bas G. Dysplasie bas grade.
Haut G. Dysplasie haut grade.
Le pourcentage de l’expression du Ki67 est estimé à plus de 40% dans
9/15 adénomes de haut grade de dysplasie.
L’expression du Ki67 augmente de façon nette dans les dysplasies de
haut grade.
140
b) - Siège de l’expression du ki 67
Tableau26. Siège d’expression du ki67 dans les adénomes.
Ki67
Bas G
Haut G
n=3
n=12
Basal
0
1
Superficiel
3
10
Négatif
0
1
L’expression du Ki67 est de siège superficiel dans 86% des cas. Ce qui
témoigne de l’extension de la prolifération en dehors des cellules basales.
Figure 10. Expression nucléaire positive du Ki67 au
niveau de la surface des cryptes
141
c) – Intensité de l’expression du ki 67
Tableau 27. Intensité de l’expression du Ki67.
Ki67
Bas G
Haut G
n=3
n=12
importante
2
7
modérée
0
5
faible
1
0
Le marquage IHC du Ki67 est d’intensité modérée à importante surtout au
niveau des dysplasies de haut grade.
Figure11.Intensité importante Ki67
Figure12. Intensité modérée Ki.67
142
Expression de la p53
Tableau 2. Pourcentage de l’expression de la p53 dans les adénomes.
p53
Bas G
Haut G
n=3
n=12
0-20 %
2
5*
21-40 %
1
2
41-60 %
0
4
61-80 %
0
1
*2 adénomes de haut grade ont une p53 négative.
L’expression immunohistochimique de la p53 est un marqueur de sa
mutation et donc de la perte biallélique LOH.
L’expression de la p53 est positive dans 13/15 adénomes soit 86% des
cas, témoignant de son rôle primordial dans la progression du potentiel
malin.
Elle en nette augmentation dans la filière dysplasie bas grade dysplasie haut grade avec une intensité de marquage importante.
L’expression négative de la p53 dans deux dysplasies de haut grade
est
en
relation
probablement
avec
l’implication
d’autres
voies
de
carcinogenèse
143
Figure 13. Expression nucléaire de P53 estimée à 60% au
niveau d’un adénome de haut grade de dysplasie.
144
B - Adénocarcinomes colorectaux.
Tableau 29. Données des adénocarcinomes colorectaux.
ADK
Age
n =15
42 - 70 ans
sexe
10 F/5 H
Siège
6 Colon
11 rectum
Différenciation D
15 Bien D
145
Expression du Ki67
Tableau 30. Expression du Ki67 dans les ADK.
Ki67 %
n=15
0-20
3*
21-40
7
41-60
4
61-80
1
*2 adénocarcinomes n’expriment pas le ki67.
L’expression du Ki67 au niveau des adénocarcinomes est variable.
La moyenne de cette expression est de 42% dans les adénocarcinomes
presque égale à celle des adénomes qui est de 41%, ne permettant ainsi pas
de différencier entre les deux entités anatomopathologiques.
Expression de la p53
Tableau 31. Expression de la p53 dans les ADK.
P53 %
0-20
n =15
2*
21-40
0
41-60
1
61-80
1
80-100
11
*2 adénocarcinomes n’expriment pas la p53.
146
On a calculé la moyenne de l’expression de la p53 dans les
adénocarcinomes qui est de 86% très augmentée par rapport à celle des
adénomes qui est de 36%.
La p53 est exprimée dans 86% d’adénocarcinomes colorectaux avec un
pourcentage important au-delà de 50%.
Nos résultats confirment l’étude de Mulder et collaborateurs qui a
prouvé la présence d’une corrélation entre l’expression de la p53 et la
progression tumorale (130).
Au total, l’expression de la p53 au niveau des adénomes suggère son
rôle comme indicateur de l’augmentation du potentiel malin qui peut être
utilisé en association avec les marqueurs morphologiques de la progression
tumorale tel que l’aspect villeux et la taille.
Le pourcentage de marquage >30% est spécifique de la mutation du
gène p53 (131). C’est le cas de notre étude puisque 66% des adénomes et
86% des adénocarcinomes ont un p53 >30%.
L’expression de la p53 pourrait avoir un rôle dans le dépistage des
patients porteurs d’adénomes qui ont un risque élevé de développer des
carcinomes colorectaux dans l’optique d’une surveillance plus étroite (131).
147
Dans notre série, la moyenne de l’expression du Ki67 est presque
égale dans les adénocarcinomes et les adénomes, ne permettant ainsi pas de
différencier entre les deux entités anatomopathologiques.
On peut avancer l’hypothèse que ce qui différencie entre adénome et
carcinome ce n’est pas tellement le nombre de cellules qui prolifèrent mais
l’acquisition de nouvelles anomalies génétiques comme celle de la p53 qui
entraîne des mutations dans des gènes « d’agressivité tumorale » permettant
l’invasion et les métastases.
148
CONCLUSION ET PERSPECTIVES .
Au terme de cette étude, les conclusions sont impressionnantes.
L’âge moyen de nos patients est de 53 ans soit 10 ans plus jeune que
la littérature. Contrairement aux séries publiées rapportant un sex ratio de
1,5, la prédominance féminine est observée que ce soit dans le cancer du
rectum que du colon.
Les facteurs de risque sont divers avec une prédominance des
adénomes.
Nos cas présentent une diversité histologique avec présence d’entités
anatomopathologiques
rares
notamment
les
tumeurs
agressives ;
les
carcinomes à cellules en bague à châtons, les mélanomes et les lymphomes.
L’étude immunohistochimique utilisant le Ki67 et la p53, a révélé que
le Ki67 ne permet pas de différencier entre les adénomes et les carcinomes
alors que la p53 est exprimée intensément dans les adénocarcinomes et à
moindre degré au niveau des adénomes de haut grade de dysplasie
suggérant son rôle dans le dépistage des patients porteurs d’adénomes qui
ont un risque élevé de développer des carcinomes colorectaux dans l’optique
d’une surveillance plus étroite.
149
Ainsi les perspectives de notre étude sont ;
• D’élargir l’échantillon pour valider nos constations.
• Etablir des études prospectives.
• Faire un suivi médical (grâce à des séries cliniques) dans l’optique
d’avoir des résultats fiables concernant l’évolution de nos patients.
• Enfin pratiquer plus d’études génétiques pour évaluer l’intérêt de la
p53 comme indicateur de la progression maligne des adénomes.
Dans notre service d’anatomie pathologique, un projet de recherche
sur le cancer colorectal est en cours dans l’optique d’arriver à des résultats
génétiques propres à notre contexte.
150
Résumé
Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur 131 cas de cancers
colorectaux CCR colligés au service d’anatomie et de cytologie pathologique
durant la période Janvier 2004-Aout 2007.
L’objectif de notre travail est d’étudier les aspects
anatomopathologiques des CCR, rechercher les lésions associées en
particulier les adénomes et évaluer l’intérêt pronostique des marqueurs
immunohistochimiques Ki67et p53.
Notre étude épidémiologique est réalisée par le logiciel épi-Info version
2007.
Les diagnostics sont posés à partir de l’étude histologique des
prélèvements communiqués.
Une étude immunohistochimique des marqueurs Ki67et p53 est
réalisée sur un échantillon de 15 adénomes et 15 adénocarcinomes.
L’âge moyen de nos patients est de 53 ans soit 16 ans plus jeune que la
littérature avec une prédominance féminine. Prés de 55% sont de siège rectal.
78% sont des adénocarcinomes mais les autres types histologiques ;
mélanomes et lymphomes malins no hodgkiniens sont également fréquents
par rapport à la littérature.
13 cas sont associés à des adénomes avec 2 cas de polypose
adénomateuse familiale, 1 cas de syndrome HNPCC, 1 cas de syndrome de
Peutz Jeghers, 2 cas de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et 3
cas d’antécédents de cancers digestifs.
151
L’immunohistochimie a conclu que l’expression du Ki 67 est
augmentée dans la filière adénome-cancer mais sans pouvoir séparer entre
les 2 groupes.
Par contre la p53 est exprimée de façon importante dans les
adénocarcinomes et les dysplasies de haut grade témoignant de la
progression du potentiel malin.
Donc la p53 pourrait jouer un rôle important dans le dépistage des
patients porteurs d’adénomes qui ont un risque élevé de développer des CCR
dans l’optique d’une surveillance étroite.
152
SUMMARY
It’s retrospectiv study consisted of 131 cases of colorectal cancer
diagnosed in anatomocytology’s laboratory during 4 years (2004-2007).
Our purpose is to define different entities, to display the association of
adenoma and to evaluate the role of immunochemistry especially Ki67 and
p53.
The epidemiological study is done by épi -Info 2007.The diagnosis is
based on histological study. We performed immunostaining for p53 and ki67
of 15 adenoma and 15 adenocarcinoma.
The mean age of our patients is 53 years old (16 years younger than the
literature). Incidence is higher in females.
The rectum account 55% of CCR. 78% are adenocarcinoma but the
percentages of melanoma and lymphoma are higher than literature.
13 cases are associated with adenoma, 2 familial polyposis adenoma,
1 HNPCC syndroma, 1 peutz Jeghers, 2 MICI, 3 digestif cancer.
The immunostaining conclude that the Ki67 expression is higher in
carcinoma as in adenoma but without any significantly difference.
The p53 immunostaining is very strong in carcinoma and adenoma
with high dysplasia. These results suggest that p53 expression may prove
useful in assessing which patients with adenoma are at greatest risk of
progressing to cancer and who would benefit from intensive surveillance.
153
‫ﻤﻠﺨـــﺹ‬
‫ﻨﺘﻨﺎﻭل ﻓﻲ ﺩﺭﺍﺴﺘﻨﺎ ﻫﺫﻩ ‪ 131‬ﺤﺎﻟﺔ ﺴﺭﻁﺎﻥ ﺍﻟﻘﻭﻟﻭﻥ ﻭﺍﻟﻤﺴﺘﻘﻴﻡ ﺴﺠﻠﺕ ﺒﻤﺼﻠﺤﺔ‬
‫ﺍﻟﺘﺸﺭﻴﺢ ﺍﻟﺩﻗﻴﻕ ﻭﺫﻟﻙ ﻋﻠﻰ ﻤﺩﻯ ‪ 4‬ﺴﻨﻭﺍﺕ ﻤﻥ ﻴﻨﺎﻴﺭ ‪ 2004‬ﺇﻟﻰ ﻏﺸﺕ ‪. 2007‬‬
‫ﻫﺩﻓﻨﺎ ﻓﻲ ﻫﺫﻩ ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﺔ ﻫﻭ ﺘﻭﻀﻴﺢ ﺍﻷﻨﻭﺍﻉ ﺍﻟﻤﺭﻀﻴﺔ ﻟﻬﺫﺍ ﺍﻟﺴﺭﻁﺎﻥ‪ ،‬ﺍﻟﺒﺤﺙ ﻋﻥ‬
‫ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ ﺍﻟﻤﺅﻫﺒﺔ ﻭﺸﺭﺡ ﺩﻭﺭ ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﺔ ﺍﻟﻨﺴﻴﺠﻴﺔ ‪.‬‬
‫ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﺔ ﺍﻟﻨﺴﻴﺠﻴﺔ ﻤﻜﻨﺕ ﻤﻥ ﺘﺸﺨﻴﺹ ﺠﻤﻴﻊ ﺍﻷﻨﻭﺍﻉ ﺍﻟﻤﺭﻀﻴﺔ ‪.‬‬
‫ﺘﺒﻴﻥ ﺨﻼل ﻫﺫﻩ ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﺔ ﺃﻥ ﺴﺭﻁﺎﻥ ﺍﻟﻤﺴﺘﻘﻴﻡ ﻭ ﺍﻟﻘﻭﻟﻭﻥ ﻴﺼﻴﺏ ﻓﺌﺔ ﻤﺘﻭﺴﻁ ﺍﻷﻋﻤﺎﺭ‬
‫ﻤﻥ ‪ 53‬ﺴﻨﺔ ‪ ،‬ﻭﻴﻼﺤﻅ ﺃﻨﻪ ﺴﺎﺌﺩ ﻋﻨﺩ ﺍﻟﻨﺴﺎﺀ‪ % 55 .‬ﻤﻥ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ ﺴﺠﻠﺕ ﺒﺎﻟﻤﺴﺘﻘﻴﻡ ‪.‬‬
‫ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﺔ ﺍﻟﻨﺴﻴﺠﻴﺔ ﺒﻴﻨﺕ ﺃﻥ ﺍﻟﺴﺭﻁﺎﻨﺔ ﺍﻟﻐﺩﻴﺔ ﺘﻤﺜل ﺃﻋﻠﻰ ﻨﺴﺒﺔ ‪.% 78‬‬
‫ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﺔ ﺍﻟﻬﻴﺴﺘﻭﻟﻭﺠﻴﺔ ﺍﻟﻜﻴﻤﻴﺎﺌﻴﺔ ﺃﻭﻀﺤﺕ ﺃﻥ ‪ Ki67‬ﺘﺴﺠل ﻨﺴﺒﺎ ﻜﺒﻴﺭﺓ ﻓﻲ ﺍﻷﻭﺭﺍﻡ‬
‫ﺍﻟﻐﺩﺩﻴﺔ ﻭﺍﻟﺴﺭﻁﺎﻥ ‪.‬‬
‫‪ P 53‬ﻤﻥ ﺍﻟﻤﻤﻜﻥ ﺍﺴﺘﻌﻤﺎﻟﻪ ﻓﻲ ﻤﺭﺍﻗﺒﺔ ﺍﻷﺸﺨﺎﺹ ﺍﻟﻤﺼﺎﺒﻭﻥ ﺒﻭﺭﻡ ﻏﺩﺩﻱ ﻭﺍﻟﺫﻴﻥ ﻴﻤﺜﻠﻭﻥ‬
‫ﻨﺴﺒﺔ ﻜﺒﻴﺭﺓ ﻓﻲ ﺘﺭﺩﺍﺩ ﺴﺭﻁﺎﻥ ﺍﻟﻤﺴﺘﻘﻴﻡ ﻭﺍﻟﻘﻭﻟﻭﻥ ‪.‬‬
‫‪154‬‬
BIBLIOGRAPHIE.
1. Menegoz F, Black RJ, Arveux P, Magne V, Ferlay J, Buemi A et al. Cancer
incidence and mortality in France in 1975-1995. Eur J Cancer Prev 1997 ; 6 :
442-466.
2. Potter JD (1999).Colorectal cancer: molecules and populations. J Natl
cancer Inst 91 : 916-932.
3. Cooper GS,Yuan Z, Strange KC, Rimm AA (1998).Use of Medicare claims
data to mesure conty level variations in the incidence of colorectal carcinoma
.Cancer 83:673-678.
4. J Viguier, P Bourlier, D Karsenti, L de calan, E Danquechin Dorval. Cancer
du colon. Encyclopédie médico-chirurgicale, Gastro-entérologie ,9-068-610, 2003,18p.
5. Sina Dorundi, Ayan Banerjea. Colorectal cancer : early diagnosis and
predisposing causes. Surgery 2006; 24 : 131-136.
6. Benhamiche AM.Cancer du côlon: épidémiologie descriptive et groupes à
risque élevé. Gastroentérol Clin Biol 1998 ; 22 (suppl 3bis) : S3-S11.
155
7. Bronner MP.Gastrointestinal inherited polyposis syndromes. Mod Pathol
2003;16:359-65
8. Allen BA, Terdiman JP. Hereditary polyposis syndromes and hereditary non
polyposis colorectal cancer.Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17::23758
9.
Olschwang
S.
Les
polyposes
intestinales
:
Aspects
génétiques.
Gastroenterol Clin Biol 2001;25:B26-B30
10. Hamilton SR, LIU B, Parsons RE, Papadopoulos N, Jen J, Powell SM et al.
The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995;332:839-47
11. LynchHT, Smyrk T, McGinn T, Lanspa S,CavalieriJ,Lynch J, et al.Attenuated
familial adenomatous polyposis (AFAP) : a phenotypically and genotipicaly
distinctive variant of FAP.Cancer 1995 ;76 :2427-33
12. Pierre LAURENT-PUIG, Jérôme CARAYOL, Frank ZINZINDOUHOUE, PaulHenri CUGNENC. Les formes familiales de cancers du colon, PAF, HNPCC et
les autres. Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26 : B74-B77.
13. Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet
2001;10:721-33.
156
14. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The international collaborative
group on hereditary nonpolyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon
Rectum 1991 ; 34 : 424-425
15. Lothe RA, Petomäki P, Melling GI, Aaltonen LA, Nyström-Lahti M,
Pylkkänen L et al. Genomic instability in colorectal cancer: relationship to
clinicopathological variables and
family history. Cancer Res 1993 ; 53 : 5849-5852
16. HemminkiA, MarkieD, TomlinsonI, AvizienyteE, RothS, loukolaA,et
al.Aserine/threonone kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome.
Nature 1998.391 :184-6
17. Aaltonen LA, Jass JR, Howe JR. Juvenile polyposis .In : Hamilton SR and
Aaltonen LA.Pathology and genetics of Tumours of the Digestive system.Who
classification of tumours.IARC Press, 2000.pp130-2
18. Wirtzfeld DA, Pertrelli NJ, Rodriguez-Bigas MA. Hamartomatous polyposis
syndromes
:molecular
genetics,neoplastic
risk,and
surveillance
recommendations. Ann Surg Oncol 2001;8:319-27
19. Boutron MC, Faivre J, Quipourt V, Senesse P, Michiels C. Family history of
colorectal tumours and implications for the adenomacarcinoma sequence : a
case control study. Gut 1995;37:830-4
157
20. St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, Debney EA, Johnson WR, Hughes ES.
Cancer risk in relatives of patients with common colorectal cancer. Ann Intern
Med 1993;118:785-90
21. Hall NR, Bishop DT, Stephenson BM, Finan PJ. Hereditary susceptibility to
colorectal cancer. Relatives of early onset cases are particularly at risk. Dis
Colon Rectum 1996 ;39:739 43
22. Carstensen B, Soll-Johanning H, Villadsen E, Søndergaard JO, Lynge E.
Familial aggregation of colorectal cancer in the general population. Int J
Cancer 1996 ; 68 : 428-435
23. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, Hunter DJ, Speizer FE, Willett WC. A
prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J
Med 1994 ; 331 :1669-1674
24. St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, Debney EA Johnson WR, Hughes ES.
Cancer in relatives of patients with common colorectal cancer. Ann Intern
Med 1993 ;118 : 785-790
25. Crohn BB, Rosenberg H. The sigmoidoscopic picture of chronic ulcerative
colitis (non specific). Am J Med Sci 1925;170:220-7.
26. Greenstein AJ. Cancer in inflammatory bowel disease. Mt Sinai J Med
2000 ; 67:227-40
158
27. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative colitis and colorectal
cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990 ; 323 : 1228-1233
28. Gyde SN, Prior P, Allan RN. Colorectal surveillance in ulcerative colitis: a
cohort study of primary referrals from three centres. Gut 1988 ; 29 : 206217
29. Gyde SN, Prior P, Macartney JC, Thompson H, Waterhouse JA, Allan RN.
Malignancy in Crohn's disease. Gut 1980;21:1024-9
30 . Gollop JH, Phillips SF, Melton LJ, III, Zinsmeister AR. Epidemiologic
aspects of Crohn's disease: a population based study in Olmsted County,
Minnesota, 1943-1982. Gut 1988; 29:49-56.
31. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Increased risk of large-bowel
cancer in Crohn's disease with colonic involvement. Lancet 1990; 336:357-9.
32. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Intestinal cancer risk and
mortality
in
patients
with
Crohn's
disease.
Gastroenterology
1993;
105:1716-23.
33. Gillen CD, Andrews HA, Prior P, Allan RN. Crohn's disease and colorectal
cancer. Gut 1994;35:651-5.
34. Persson PG, Karlén P, Bernell O, Leijonmarck CE, Broström O, Ahlbom A et
al.
Crohn's
disease
and
cancer:
a
population-based
cohort
study.
Gastroenterology 1994;107:1675-9.
159
35. Mellemkjaer L, Johansen C, Gridley G, Linet MS, Kjaer SK, Olsen JH.
Crohn's disease and cancer risk (Denmark). Cancer Causes Control 2000
;11:145-50.
36. Palli D, Trallori G, Bagnoli S, Saieva C, Tarantino O, Ceroti M et al.
Hodgkin's disease risk is increased in patients with ulcerative colitis.
Gastroenterology 2000;119:647-53.
37. Sachar DB. Cancer in Crohn's disease: dispelling the myths. Gut 1994;
35:1507-8.
38. Gillen CD, Walmsley RS, Prior P, Andrews HA, Allan RN. Ulcerative colitis
and Crohn's disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive
colitis. Gut 1994;35:1590-2.
39. Schoen RE, Weissfeld JL, Huller LH. Are women with breast, endometrial
or ovarian cancer at increased risk for colorectal cancer, Am J Gastroenterol
1994 ; 89 : 835-842.
40. Lagergren J, Ye W, Ekbom A. Intestinal cancer after cholecystectomie : is
bile involved in carcinogenesis? Gastroenterology 2001 ; 121 : 542-547.
41. Norat T, Lukanova A, Ferrari P, Riboli E. Meat consumption and colorectal
cancer risk: a dose-response meta-analysis of epidemiological studies. Int J
Cancer 2002 ; 98 : 241-256
160
42. Potter JD, Slattery ML, Bostick RM, Gapstur SM. Colon cancer, a review of
the epidemiology. Epidemiol Rev 1993 ;
15 : 499-545
43. Boutron-Ruault MC, Senesse P, Faivre J, Couillault C, Belghiti C. Folate
and alcohol intakes: related or independent roles in the adenoma-carcinoma
sequence? Nutr Cancer
1996; 26: 337-347
44. Giovannucci E. Insulin and colon cancer. Cancer Causes Control 1995 ; 6 :
164-179
45. Bostick RM, Potter JD, Kushi LH, Sellers TA, Steinmetz KA, McKenzie DR et
al. Sugar, meat and fat intake, and nondietary risk factors for colon cancer
incidence in Iowa
women (United States). Cancer Causes Control 1994 ; 5 :38-52
46. Boutron-RuaultMC, SenesseP, MeanceS, BelghitiC, Faivre J. Energy intake,
body mass index, physical activity and the colorectal adenoma-carcinoma
sequence. Nutr Cancer 2001 ; 39 : 50-57.
161
47. Howe G, Benito E, Castellato R, CorneeJ, Esteve J, Gallagher RP et al.
Dietary intake of fiber and decreased risk of cancers of the colon and rectum:
evidence from the combined
analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Instit 1992 ; 84 : 18871896.
48. Bonithon-Kopp C, Kronborg O, Giacosa A, Räth U, Faivre J, for the ECP
study group. Calcium and fiber supplementation in the prevention of
colorectal adenoma recurrence: A
placebo-controlled intervention trial from the European cancer prevention
organisation (ECP). Lancet 2000 ; 356 :1300-1306.
49. Bedenne L, Faivre J, Boutron MC, Piard F, Cauvin JM, Hillon P. Adenomacarcinoma sequence or de novo carcinogenesis. Cancer 1992 ; 69 : 883-888
50. Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L, Godlee F, Stolar MH, Cynthia DM et al.
Colorectal
cancer
screening:
clinical
guidelines
and
rationale.
Gastroenterology 1997 ; 112 :
594-642
51. Morson BC, Dawson IM, Day DW, Jass JR, Price AB, William GT.
Gastrointestinal pathology. Oxford : Blackwell Scientific, 1990
162
52. Faivre J, Boutron MC, Bataillon P. Epidemiology ofadenoma: clinical data.
In : Faivre J, Hill MJ eds. Causation and prevention of colorectal
cancer.Amsterdam: Excerpta medica, 1987 : 29-31
53. Jean-Christophe.Sabourin. Flat adenomas: should we reconsider colonic
endoscopy and colorectal cancer prevention?Ann Pathol 2002 ; 22 : 6-8.
54. Lamlum H, Papadopoulou A, Ilyas M, Rowan A, Gillet C, Hanby A et al.
APC mutations are sufficient for the growth of early colorectal adenomas.
Proc Natl Acad Sci USA 2000 ; 97 : 2225-8.
55. Darmon E, Cleary KR, Wargovich MJ. Immunohistochemical analysis of
p53 overexpression in human colonic tumors. Cancer Detection Prevention
1994 ; 18 : 187-95.
56. Ohue M, Tomita N, Monden T, Fujita M, Fukunaga M, Takami K et al. A
frequent alteration of p53 gene in carcinoma and in adenoma of colon.
Cancer Res 1994 ; 54 : 4798-804.
57. Piard F, Chapusot C, Ponnelle T, Faivre J. Les voies de la carcinogenèse
colorectale : intérêt et application pour le pathologiste. Ann Pathol 2002 ;
22 : 277- 88
58. Lothe RA, Andersen SN, Hofstad B, Meling GI, Peltomäki P, Heim S et al.
Deletion of 1p loci and microsatellite instability in colorectal polyps. Genes
Chromosomes Cancer 1995 ; 14 : 182-8.
163
59. Samowitz WD, Slattery ML. Microsatellite instability in colorectal
adenomas. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1515-9
60. RamziS.Cotran, Vinary Kumar, Tucker Collins. Pathologic Basis of disease.
Robbins. 6ème edition.
61. Philippe T, Marie-Odile J. Pathologie moléculaire du cancer du colon :
vers la mise en place de stratégies diagnostiques intégrées. Ann Pathol
2002 : 22 : 253-7.
62. Vogelstein B, Fearon ER, Kern SE, Hamilton SR, Preisinger AC, Nakamura Y
et al. Allelotype of colorectal carcinomas. Science 1989 ; 244 : 207-11.
63. Delattre O, Law DJ, Remvikos Y, Sastre X, Feinberg AP, Olschwang S et al.
Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet
1989 ; 12 : 353-5.
64. Nakamura Y. The role of the adenomatous polyposis coli (APC) gene in
human cancers. Adv Cancer Res 1993 ; 62 : 65-87.
65. Rubinfield B, Souza B, Albert I, Muller O, Chamberlain SC, Masiarz et al.
Association of the APC gene product with ß-catenin. Science 1993 ; 262 :
1731-4.
66. Rubinfeld B, Albert I, Porfiri E, Munemitsu S, Polakis P. Loss of betacatenin regulation by the APC tumor suppressor protein correlates with loss
of structure due to common somatic mutations of the gene. Cancer Res 1997
; 57 : 4624-30.
164
67. Behrens J, Jerchow BA, Wurtele M, Grimm J, Asbrand C, Wirtz R et al.
Functional interaction of an axin homolog, conductin with beta-catenin, APC,
and GSK3 beta. Science 1998 ; 280 : 596-9.
68. Korinek V, Barker N, Morin PJ, Van Wichen D, De Weger R, Kinzler K et al.
Constitutive transcriptional activation by a ß catenin-Tcf complex in APC –/–
colon carcinoma. Science 1997 ; 275 : 1784-7.
69. Morin PJ, Sparks AB, Korinek V, Barker N, Clevers H, Vogelstein B et al.
Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in
beta-catenin or APC. Science 1997 ; 275 : 1787-90.
70. Novak A, Hsu SC, Leung-Hagesteijn C, Radeva G, Papkoff J, Montesano R
et al. Cell adhesion and the integrin-linked kinase regulate the LEF-1 and ßcatenin signaling pathways. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ; 95 : 4374-9.
71. Aparicio.T. Carcinogenèse colique, données fondamentales. Encyclopédie
médico- chirurgicale.Gastroentérologie, 9-000-E-20,2007.
72. Kressner U, Inganas M, Byding S, Blikstad I, Pahlman L, Glimelius B et al.
Prognostic value of p53 genetic changes in colorectal cancer. J Clin Oncol
1999 ; 17 : 593-9.
73. Lane DP. Cancer. p53, guardian of the genome. Nature 1992; 358 : 15-6.
74. El-Deiry WS, Harper JW, O'connor PM, Velculescu VE, Canman CE,
Jackman J et al. WAF1/CIP1 is induced in p53-mediated G1 arrest and
apoptosis. Cancer Res 1994 ; 54 : 1169-74.
165
75. Simms LA, Radford-Smith G, Biden KG, Buttenshaw R, Cummings M, Jass
JR et al. Reciprocal relationship between the tumour suppressors p53 and
BAX in primary colorectal cancer. Oncogene 1998 ; 17 : 2003-8.
76. Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Wei YF, Carter KC, Ruben SM et al.
Mutations of two PMS homologues in hereditary non polyposis colon cancer.
Nature 1994 ; 371 : 75-80
77. Bronner CE, Baker SM, Morrison PT, Warren G, Smith LG, Lescoe Mk et al.
Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH1 is associated
with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature 1994 ; 368 : 258-61.
78. Leach, FS and al. Mutations of mutShomolog in hereditary nonpolyposis
colorectal cancer. Cell 1993, 75, 1215-1225.
79. Eshleman JR, Lang EZ, Bowerfing GK, Parsons R, Vogelstein B, Willson JK
et al. Increased mutation rate at the hprt locus accompanies microsatellite
instability in colon cancer. Oncogene 1995 ; 10 : 33-7
80. Thibodeau SN, Shaid GBD. Microsatellite instability in cancer of the
proximal colon. Science 1993 ; 260 : 816-9.
81. Herman JG, Umar A, Polyak K, Graff JR, Ahuja N, Issa JP et al. Incidence
and functional consequences of hMLH1 promoter hypermethylation in
colorectal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ; 95 : 6870-5.
166
82. Thibodeau SN, French AJ, Roche PC, Cunningham JM, Tester DJ, Lindor
NM et al. Altered expression of hMSH2 and hMLH1 in tumors with
microsatellite instability and genetic alterations in mismatch repair genes.
Cancer Res 1996 ; 56 : 4836-40.
83. Scott RJ, Mcphillips M, Meldrum CJ, Fitzgerald PE, Adams K, Spigelman
AD et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer in 95 families :
differences and similarities between mutation-positive and mutationnegative kindreds. Am J Hum Genet 2001 ; 68 : 118-27.
84. Remvikos Y, Vogt N, Muleris M, Salmon RS, Malfoy B, Dutrillaux B. DNArepeat instability is associated with colorectal cancers presenting minimal
chromosome rearrangements. Genes Chromosomes Cancer 1995;12 : 272-6.
85. Marie Danièle. Diebold. Néoplasies planes colorectales : définitions,
défense et illustration. Ann Pathol 2002 ; 22 :18-28.
86. Bruno B , Stéphane B , Cédric D, Estelle C , Marie-Françoise H , JeanFrançois M. Les polypes festonnés colorectaux : une entité revisitée.
Gastroenterol Clin Biol 2007 ;31 :39-54.
87. Takayama T, Katsuki S, Takahashi Y, Ohi M, Nojiri S, Sakamaki S et al.
Aberrant crypt foci of the colon as precursors of adenoma and cancer. N Engl
J Med 1998 ; 39 : 1277-84.
88. Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger A. Aberrant crypt foci : a review. Toxicol
Pathol 1999 ; 27 : 632-42.
167
89. Rancucci L, Stamp D, Medline A, Cullen JB, Bruce WR. Identification and
quantification of aberrant crypt foci and microadenomas in the human colon.
Hum Pathol 1991 ; 22 : 287-94.
90. Pretlow TP, O'riordan MN, Pretlow TG, Stellato TA. Aberrant crypts in
human colonic mucosa : putative preneoplastic lesions. J Cell Biochem Suppl
1992 ; 16G : 55-62
91. Konstantakos AK, Siu IM, Pretlow TG, Stellato TA, Pretlow TP. Human
aberrant crypt foci with carcinoma in situ from a patient with sporadic colon
cancer. Gastroenterology 1996 ; 111 : 772-7.
92. Nucci MR, Robinson CR, Longo P, Campbell P, Hamilton SR. Phenotypic
and genotypic characteristics of aberrant crypt foci in human colorectal
mucosa. Hum Pathol 1997 ; 28 : 1396-407.
93.
Shpitz B, Medline A, Bruce WR, Bull SB, Gallinger S, Stern H. Natural
history of aberrant crypt foci. A surgical approach. Dis Colon Rectum 1996 ;
39 : 763-7.
94. Smith AJ, Stern HS, Penner M, Hay K, Mitri A, Bapat BV et al. Somatic APC and K-ras
codon 12 mutations in aberrant crypt foci from human colons. Cancer Res 1994 ; 54 : 552730.
95. Augenlicht LH, Richards C, Corner G, Pretlow TP. Evidence for genomic
instability in human colonic aberrant crypt foci.Oncogene 1996 ;12:1767-72.
168
96. Heinen CD, Shivapurkar N, Tang Z, Groden J, Alabaster O. Microsatellite
instability in aberrant crypt foci from human colons. Cancer Res 1996 ; 56 :
5339-41.
97. Mclellan EA, Medline A, Bird RP. Sequential analyses of the growth and
morphological characteristics of aberrant crypt foci : putative preneoplastic
lesions. Cancer Res 1991 ; 51 : 5270-4.
98. Bernard F, Driffa M , Stéphane N, Sylvette B, Mohamed B, Louis D.
Cancers et maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Gastroenterol
Clin Biol 2003 ; 27 :104-111.
99. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O’Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS et
al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. N Engl J Med
1993 ; 329 :
1977-1981
100. Rex DK, Culter CS, Lemmel GT, Rahmani EY, Clark DW, HelperDJet al.
Colonoscopicmiss
rates
of
adenomas
determined
by
back-to-back
colonoscopies. Gastroenterology 1997 ; 112 : 24-28
101. Cunliffe WJ, Hasleton PS, Tweedle DE, Schofield PF. Incidence of
synchronous and metachronous colorectal carcinoma. Br J Surg 1984 ; 71 :
941-943.
169
102. Catherine E, Anne G, Agathe B, Marc C, Philippe W, Jacques F, Patrice B,
Michel B,Christine J. Résultats des coloscopies selon leurs indications et
conséquences pour le dépistage des polypes et des cancers colorectaux.
Enquête prospective dans le département de l’Isère. Gastroenterol Clin Biol
2002 ;26 : 225-230.
103. A. HOFFMAN , M. JUNG , M. F. NEURATH , R. KIESSLICH. Détection du
cancer colorectal et des lésions prémalignes par chromoscopie et endoscopie
à optique grossissante. Acta Endoscopica 2005 ; 35 : 581-596.
104. Pappalardo G, Frattaroli FM, Casciani E, D’Orta M, Gualdi GF. Magnetic
resonance colonography versus conventional colonoscopy for the detection
of colonic endoluminal lesions. Gastroenterology 2000 ; 119 : 300-304.
105. Fenlon HM. Virtual colonoscopy. Br J Surg 2002 ; 89 : 1-3.
106. Kalra L, Hamlyn AN. Comparative evaluation of investigations for
colorectal carcinoma in symptomatic patients. Postgrad Med J 1988 ; 64 :
666-668.
107. El Mouaaouy A, Narhun M, Becker HD. Diagnosis of liver metastases
from malignant gastrointestinal neoplasms : results of pre- and intraoperative ultrasound examinations.
Surg Endosc 1991 ; 5 : 209-213.
170
108. Lefor AT, Hughes KS, Shiloni E, Steinberg SM, Vetto JT, Papa MZ et al.
Intra-abdominal extrahepatic disease in patients with colorectal hepatic
metastases. Dis Colon
Rectum 1988 ; 31 : 100-103.
109. Ros PR, Freeny PC, Harms SE, Seltzer SE, Davis PL, Chan TW et al.
Hepatic MR imaging with ferumoxides: A multicenter clinical trial of the
safety and efficacy in the
detection of focal hepatic lesions. Radiology 1995 ; 196 : 481-488.
110. Baulieu F, Bourlier P, Scotto B, Mor C, Eder V, Picon L et al. The value of
immuno-scintigraphy in the detection of recurrent colorectal cancer. Nucl
Med Commun 2001 ; 22 :
1295-1304.
111. Huebner RH, Park KC, Shepherd JE, Schwimmer J, C zernin J, Phelps ME
et al. Ameta-analysis of the literature for whole body FDG PET detection of
recurent colorectal cancer.
J Nucl Med 2000 ; 41 : 1177-1189.
112. Jean Faivre, Vincent Dancourt. Le dépistage du cancer colorectal.
Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26 :86-93.
171
113.
Harrisson
LE,
Guillem
JG,
Paty
P,
Cohen
AM.
Preoperative
carcinoembryonic antigen predicts outcomes in nodenegative colon cancer
patients: a multivariate analysis of
572 patients. J Am Coll Surg 1997 ; 185 : 55-59.
114. Hould R. Techniques d’histopathologie et de cytopathologie 1993.
115. Protocole de macroscopie. Association internationale de pathologie.
Division française. Mai 2006.
116. Siffroi J-P, Chanto-Bastaraud S. L’avenir de la cytogénétique après le
séquençage du génome humain. Morphologie : 2004 ; 88, 280,19-23.
117. Monges G, Piard F. Recommandations pour la rédaction des comtes
rendu anatomopathologiques des cancers coliques. Gastroenterol Clin Biol.
1998 : 22 (suppl) :124-8.
118. NACS Wron, N J Mayer, S Mackell, H M Gilmour and D J Harrison.
Immunohistochemical assesssement of ki67 and p53 expression assists
diagnosis and grading of ulcerative colitis –related dysplasia. Histopathology
2000; 37,108-114.
119. Françoise PIARD , Laurent MARTIN , Caroline CHAPUSOT , Tibor
PONNELLE , Geneviève MONGES. Nouveaux facteurs histopronostiques des
cancers colorectaux. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:B62-B73.
172
120. F. PIARD, G. MONGES. Quels sont les facteurs histo-pronostiques utiles
à la décision thérapeutique dans les cancers du côlon ? Ann Pathol 1998 ;18 :
5 : 404 – 404.
121. Valérie BOIGE , David MALKA , Julien TAÏEB , Jean-Pierre PIGNON, Michel
DUCREUX.
Cancer
colorectal
:
altérations
moléculaires
pronostiques.
Gastroenterol Clin Biol 2004; 28:21-32.
122. United States Cancer Statistics Working Group. United States Cancer
Statistics: 2002 Incidence and Mortality. Atlanta, GA: Department of Health
and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and
National Cancer Institute; 2005.
123. Temeika L, Fairley, PhD , Cheryll J and al. Colorectal cancer in U.S.
Adults younger than 50 years of age, 1998-2001. Volume 107, Issue S5,
Pages 1153-1161.
124.
Jonathan
Hamilton.Clinical
Cleary,
Tim
features
J.
of
Peters,
colorectal
Deborah
cancer
Sharp
before
and
William
emergency
presentation: a population-based case–control study. Family Practice, 2007
24(1):3-6.
125. Ulmer A, Metzger S, Fierlbeck G. Successful palliation of stenosing
anorectal melanoma by intratumoral injections with natural interferon beta.
Melanoma Res 2002; 12:395–398.
173
126. Malik A, Hull TL, Milsom J. Long-term survivor of anorectal melanoma.
Dis Colon Rectum 2002; 45:1412–1417.
127. Tworek JA, Goldblum JR, Weiss SW et al. Stromal tumors of the
abdominal colon: a clinicopathologic study of 20 cases. Am. J.Surg. Pathol.
1999; 23; 937–945.
128.
Rosine
Guimbaud.
Indications
et
intérêt
de
la
consultation
d’ontogénétique. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:711-714.
129. Donald C, McMillan, Colin S, McArdle. Epidemiology of colorectal liver
metastases. Surgical Oncology (2007) 16, 3–5.
130. P.Jackson, M.Greeen, A.Pouli and al.Relation between stage, grade,
proliferation and expression of p53 and CD44 in adenomas and carcinomas
of the colorectum. Clin Pathol1995;48:1098-1101.
131. I.Daas, J.Mulder, G.Offerarhauss, B.Yogeslstein.An evalulation of six
antibodies for immunohistochemistry of mutant p53 gene product n archival
colorectal neoplasms.Pathol 1994;172:5-12.
174