estudos de estabilidade

Transcription

ESTUDOS DE ESTABILIDADE
MARILENE PECORA
Farmacêutica Bioquímica
Todos os direitos reservados
MERCADOS REGULAMENTADOS
Por que? É
obrigatório.
Estudos de Estabilidade são requisitos
regulatórios.
MAPA: Ministério da Agricultura, Pecuária e
Abastecimento
ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ALL QUALITY COMERCIAL E SERVIÇOS LTDA
1
ANVISA
Áreas de atuação
Agrotóxicos e Toxicologia
Alimentos
Cosméticos
Medicamentos
Produtos para a Saúde
Saneantes
http://www.anvisa.gov.br/
MAPA
Áreas de atuação
Produtos Veterinários
Produtos Biológicos
Agrotóxicos
Produtos vegetais industrializados
Bebidas e vinagres
http://www.agricultura.gov.br/
2
COSMÉTICO
Legislação – Histórico:
Portaria nº 348, de 18 de agosto de 1997
Produtos de Higiene Pessoal, Cosméticos e Perfumes
Manual de Boas Práticas de Fabricação
12.15 Programa escrito de estudo de estabilidade dos produtos
com registros apropriados
Condições dos testes, resultados, métodos analíticos, condições
de conservação das amostras, envase primário, periodicidade de
análises e data de vencimento
COSMÉTICO
Guia de Estabilidade de Produtos
Cosméticos
3
VETERINÁRIO
•
MAPA: Ato nº 10 - 16 de Setembro de 2005: - Roteiro para Inspeção
de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Veterinários de Natureza
Farmacêutica
•
MAPA: Instrução Normativa nº 13 - 3 de Outubro de 2003 Regulamento de Boas Práticas de Fabricação de Produtos de Uso
Veterinário
12 - ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Programa escrito de estudo de estabilidade, planos e métodos analíticos
indicadores de estabilidade
Amostras: embalagem final ou simulada de mercado / temperatura ambiente ou
na temperatura recomendada, em condições ambientais forçadas
FARMACÊUTICO
Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade
Resolução RE nº 1, de 29 de julho de 2005
revoga:
Resolução RE nº 398, de 12 de novembro de 2004
Resolução RE nº 560, de 02 de abril de 2002
Resolução RE n° 485, de 20 de março de 2002
4
FARMACÊUTICO
Resolução GMC N° 53/96 sobre Estabilidade de
Medicamentos harmonizada no âmbito do Mercosul
Boas Práticas de Fabricação
Resolução RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003
revoga:
Resolução RDC nº 134, de 13 de julho de 2001
http://www.anvisa.gov.br/e-legis/
5
6
FARMACÊUTICO
Legislação : RDC nº 210
Ítem 16.6 – Estudos de Estabilidade – Conceito de
Boas Práticas de Controle de Qualidade
Roteiro de Inspeção para as Empresas
Fabricantes de Medicamentos
Ítem 10.10 – Programa de Estudos de Estabilidade
EMEA
CPMP/QWP/122/02 – Guideline on Stability
Testing: Stability Testing of Existing Active
Substances and Related Finished Products.
EMEA –The European Agency for the Evaluation
of Medical Products – Evaluation of Medicines
for Human Use – December 2003.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/qwp/012202en.pdf
7
FDA
http://www.fda.gov/cder/guidance/1707dft.pdf
WHO GUIDELINES
http://www.who.int/medicinedocs/collect/edmweb/pdf/h18
13e/h1813e.pdf
8
ICH - ESTABILIDADE
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances
and Products
Q1B Stability Testing : Photostability Testing of
New Drug Substances and Products
Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability
Testing of New Drug Substances and Products
Q1E Evaluation of Stability Data
Q1F Stability Data Package for Registration
Applications in Climatic Zones III and IV
http://www.ich.org
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Europe, Japan and
the United States
GUIDELINES
Q1A(R2): Stability testing protocols including temperature, humidity and trial duration. Requirements for
stability testing in Climatic Zones III and IV.
Q1B: Basic testing protocol required to evaluate the light sensitivity and stability of new drugs and
products.
Q1C: Extends the main stability guideline for new formulations of already approved medicines and defines
the circumstances under which reduced stability data can be accepted.
Q1D: Describes general principles for reduced stability testing and provides examples of bracketing and
matrixing designs.
Q1E: Extends the main guideline by explaining possible situations where extrapolation of retest
periods/shelf-lives beyond the real-time data may be appropriate. Provides examples of statistical
approaches to stability data analysis.
Q1F: Provides guidance on specific stability testing requirements for Climatic Zones III and IV, acceptable
storage conditions for long-term and accelerated studies, data to cover situations of elevated temparerature
and/or extremes of humidity.
Revise Q1A (R) (1) a change in the relative humidity of intermediate storage condition from 60% RH to 65 %
RH, (2) introduction of the new intermediate storage condition as a suitable alternative to perform long-term
testing and (3) to introduce the new long term-storage condition for products in semi-permeable containers
as a suitable alternative to the one already described in Q1A (R).
9
TIPOS de ESTUDOS
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou
mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições
forçadas de armazenamento.
Avaliar efeitos químicos e
físicos prolongados em
condições não aceleradas
Efeito curtas
exposições
Transporte
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém
suas características físicas, químicas, biológicas,e microbiológicas
conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa
duração.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas,
biológicas e microbiológicas de um produto
farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade
esperado.
Prazo de validade
Condições de armazenamento
10
TESTE DE ESTRESSE
Estudo realizado para verificar o efeito de condições severas no
produto acabado.
• 50º ± 2º C / 90% ± 5% (RE 560)
(EMEA 75% ou maior)
• 3 meses
• 0, 30, 60 e 90 dias
• Pode ser realizado em um único lote
QUANDO?
Lançamento de novos produtos / Produtos a serem registrados
Produtos comercializados
Alterações de fórmula ou processo de fabricação
Substituição de matéria prima ou excipiente crítico ou troca
Controle de fornecedor
de
Mudança de material de embalagem primário (exemplo:
Alterações
substituição do material de envase de vidro por plástico)
Caso a empresa importe produtos a granel, comprovar a
estabilidade nas embalagens utilizadas
Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária,
estudos de estabilidade de acompanhamento em solo brasileiro
11
REGISTRO DE PRODUTOS
O prazo de validade de um produto a ser comercializado no
Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa
duração.
Prazo de validade provisório de 24 meses: estudo de estabilidade
de longa duração de 12 meses ou estudo de estabilidade
acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares
do estudo de longa duração.
O prazo de validade deve ser confirmado: estudo de estabilidade
de longa duração de 24 meses de duração. Necessário para a
renovação do registro.
ZONAS CLIMÁTICAS
As quatro zonas no mundo que são
distinguidas pelas suas predominantes
condições climáticas anuais características.
Define-se critérios de temperatura e umidade
aplicáveis quando da realização de estudos
de estabilidade.
O Brasil situa-se na Zona Climática IV
(quente/úmida).
12
Zona
climát
ica
I
Definição
II
Subtropical com
possível umidade
elevada
III
Quente Seca
IV
Quente Úmida
Temperada
13
ZONA CLIMÁTICA I e II - ICH
ZONA CLIMÁTICA III e IV - ICH
14
BRASIL
Novos parâmetros de temperatura e umidade para a
Zona IV :
30°C± 2ºC / 75%± 5%
Guia da OMS para a Zona IV (30ºC/65%) não refletem
as condições climáticas em muitos países que possuem
áreas quentes e muito úmidas, como Brasil, Cuba,
China, Índia e todos os países que fazem parte do
ASEAN (sudeste asiático).
BRASIL
RE nº 398
Estudo de longa duração
30º C ± 2ºC / 65% UR ± 5% UR
RE nº 560
Estudo de estabilidade de longa duração
30º ± 2 °C / 70 % UR ± 5% de UR
TRÊS MUDANÇAS EM
TRÊS ANOS!
15
BRASIL
ESTUDO ACELERADO
RE nº 1
RE nº 398
RE nº 560
40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR
Não sofreu alterações
CÂMARAS CLIMATIZADAS
Com sistema de
registro de suas
condições
operacionais
Qualificação prévia
16
A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores
ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros
relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e
químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos,
forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação,
tipo e propriedades dos materiais de embalagem.
DEFINIÇÃO
Conjunto de testes projetados para obter informações
sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando
definir seu prazo de validade e período de utilização
em embalagem e condições de armazenamento
especificadas.
17
DEFINIÇÕES
PRAZO DE VALIDADE
Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida
pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes
de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e
transporte estabelecidos.
PERÍODO DE UTILIZAÇÃO é a data limite de uso do produto
farmacêutico após sua abertura.
Aplica-se à uma preparação reconstituída ou um produto acabado
em uma embalagem de doses múltiplas.
EMBALAGEM
O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto
farmacêutico em sua embalagem primária.
Comentário:
A partir desta norma é aceito estudos de estabilidade realizados
na embalagem primária, ainda que em outras normas vigentes
utilize-se a embalagem final de comercialização.
18
DEFINIÇÕES
1- Embalagem Primária: Envoltório ou recipiente que se encontra
em contato direto com os produtos.
2- Embalagem Secundária: É a embalagem destinada a conter a
embalagem primária ou as embalagens primárias.
3- Rótulo: Identificação impressa ou litografada, bem como
dizeres pintados ou gravados, decalco sob pressão ou outros,
aplicados diretamente sobre recipientes, embalagens, invólucros,
envoltórios ou qualquer outro protetor de embalagens.
Forma Farmacêutica
Condição
de
armazenamento
*
Embalagem
Temperatura e umidade Acelerado
**
Temperatura
Longa
Duração **
Sólido
15°C -30°C
Semi-permeável
40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5%UR
30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5%
UR
Sólido
15°C -30°C
Impermeável
40ºC ± 2ºC
30ºC ± 2ºC
Semi-sólido ***
15°C -30°C
Semi-permeável
40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR
30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5%
UR
Semi-sólido
15°C -30°C
Impermeável
40ºC ± 2ºC
30ºC ± 2ºC
Líquidos ***
15°C -30°C
Semi-permeável
40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR
30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5%
UR
Líquidos
15°C -30°C
Impermeável
40ºC ± 2ºC
30ºC ± 2ºC
Gases
15°C -30°C
Impermeável
40ºC ± 2ºC
30ºC ± 2ºC
Todas
as
farmacêuticas
formas
2°C - 8°C
Impermeável
25ºC ± 2ºC
5ºC ± 3ºC
Todas
as
farmacêuticas
formas
2°C - 8°C
Semi-permeável
25ºC ± 2ºC / 60 % UR ± 5%UR
5ºC ± 3ºC
Todas
as
farmacêuticas
formas
-20 °C
To d a s
- 20ºC ± 5ºC
- 20ºC ± 5ºC
e
umidade
19
* Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura
dentro destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura
recomendada não exime de que os testes de estabilidade sejam
realizados com as temperaturas definidas nas duas últimas colunas
da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são
inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por
eventuais aberturas para retirada ou colocação de material.
*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo
com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o
valor da perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.
SELEÇÃO DE LOTES
•
•
•
•
•
Registro / alterações pós-registro:
Estudos de estabilidade acelerado e longa duração: um ou três
lotes.
Lotes representativos do processo de fabricação, tanto em escala
piloto quanto escala industrial.
Princípio ativo abaixo de 0,99 miligramas por unidade posológica: não
serão permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes
industriais. Não aplicável a soluções.
Os lotes deverão ser fabricados com diferentes lotes do fármaco (RE
560)
Lotes de no mínimo, dez por cento do lote industrial (RE 560)
20
FREQUÊNCIA DOS TESTES
•
ESTUDO ACELERADO:
0, 3 e 6 meses - doseamento, quantificação de produtos de degradação,
dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável).
Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao
momento zero.
•
ESTUDO DE LONGA DURAÇÃO:
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de produtos
de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável).
Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade
requerido comparativo ao momento zero.
•
ESTUDO DE ACOMPANHAMENTO:
A cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório
de estudo de estabilidade.
Estudos de Acompanhamento
Produto acabado
nenhuma alteração
• Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
• Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15
lotes/ano.
• Produtos com diferentes concentrações e formulações
proporcionais: aquele que apresentar o maior número
de lotes produzidos ao ano.
21
ESPECIFICAÇÕES
Lista de testes, referências a métodos analíticos e critérios de aceitação
apropriados, como limites numéricos, faixas ou outros, que o produto
acabado deve atender para ser considerado aprovado para uso. Em
conformidade com as especificações significa que o produto acabado,
quando testado com os métodos analíticos referenciados atende os critérios
de aceitação propostos.
Aplica-se o conceito de especificações diferentes para liberação e vida útil.
Os critérios de aceitação internos são mais restritivos para a liberação, para
fornecer maior garantia que o produto permanecerá conforme ao longo da
vida útil.
A especificação de vida útil deriva de todas as informações disponíveis.
Diferenças justificáveis baseiam-se na avaliação de estabilidade e
mudanças observadas ao longo do armazenamento.
ATRIBUTOS
Os estudos de estabilidade devem incluir os atributos susceptíveis
de mudança durante o armazenamento e com probabilidade de
influenciar a qualidade, segurança ou eficácia do produto
acabado. O estudo deve cobrir, quando apropriado, atributos
físicos, químicos, microbiológicos e teor de preservativo. O
preservativo deve permanecer inalterado e efetivo durante o
prazo de validade.
Deve-se avaliar, também, a presença ou formação qualitativa e
quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradação,
utilizando-se metodologia adequada. O método deve ser
específico para o composto em exame, com sensibilidade
adequada.
22
FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDOS:
Dissolução
Dureza
LÍQUIDOS E SEMI SÓLIDOS:
pH
Sedimentação pós agitação em suspensões
Claridade em soluções
Separação de fase em emulsões e cremes
Perda de peso em produtos de base aquosa
RELATÓRIO DE ESTABILIDADE
• Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem
primária
• Número do lote para cada lote envolvido no estudo
• Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
• Aparência
• Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma
• Data de início do estudo
• Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
• Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
23
INTERPRETAÇÃO
O teste é positivo quando não se observa nenhuma degradação
significativa ou mudanças nas propriedades físicas e químicas e o
produto se mantém dentro das especificações.
INTERPRETAÇÃO
Em geral, mudança significativa no produto acabado é definida como:
1. Perda de 5 % de teor a partir do valor inicial, ou fora do critério de aceitação
para potência usando procedimentos biológicos ou imunológicos;
2. Qualquer produto de degradação excedendo o critério de aceitação;
3. Falha em atender o critério de aceitação para aspecto, atributos físicos, e
testes funcionais (ex: cor, separação de fases, resuspendibilidade,
aglutinação,dureza, etc); contudo, mudanças em atributos físicos (ex:
amolecimento de supositórios, derretimento de cremes), podem ser
esperadas em condições aceleradas
E quando apropriado para a forma farmacêutica:
4.
Falha em atender o critério de aceitação de pH; ou
5.
Falha em atender o critério de aceitação para dissolução em 12 unidades.
24
PRAZO DE VALIDADE
Provisório de 24 meses:
Relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que
apresentar variação menor ou igual a 5,0 % do valor de análise da liberação
do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de
doseamento estejam entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade
acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja,
será de 12 meses.
Definitivo:
Variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações
farmacopeicas e/ou proveniente de método validado do produto, e mantidas
as demais características.
Atributo que é esperado decrescer com o tempo:
determinar o ponto no qual o limite de confiança inferior
monocaudal de 95% para a curva média de degradação
atinge o limite inferior da especificação
25
ADEQUAÇÃO
Primeira renovação de registro após 01 de agosto de 2007
Parâmetros de umidade distintos: estudos de estabilidade de
acompanhamento em um lote
Parâmetros de temperatura e umidade distintos: estudos de
estabilidade de longa duração de 12 meses, ou estudo acelerado
de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração
MODELOS REDUZIDOS
26
“BRACKETING” ( AGRUPAMENTO)
Planejamento de um estudo de estabilidade de
modo que somente os extremos de certos
fatores, ex: dosagem, tamanho da embalagem,
são testados em todos os pontos como um
modelo completo. O esboço assume que a
estabilidade dos níveis intermediários está
representada pelos extremos estudados. Quando
uma faixa de dosagens é verificada, o
agrupamento é aplicável quando a formulação é
idêntica ou muito próxima.
27
MATRIZ
Planejamento de um estudo de estabilidade de modo que
um sub-grupo do total de amostras possíveis para
todas as combinações é testado em certo ponto, e no
subseqüente outro sub-grupo é selecionado. O esboço
assume que a estabilidade do sub-grupo representa
todas as amostras em dado ponto. As diferenças entre
as amostras de um mesmo produto acabado devem ser
identificadas, como exemplo, cobrindo diferentes lotes,
dosagens diferentes ou tamanhos de embalagem, e em
alguns casos diferentes embalagens.
FOTOESTABILIDADE
É necessário um equipamento com qualificação prévia.
Xenon instrument in a table-top design for conducting
accelerated lightfastness and photostability testing
28
FOTOESTABILIDADE
Pertinente de acordo com as propriedades do produto.
A não apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir
acompanhada de justificativa técnica com evidência científica de
que o(s) ativos(s) não sofre (m) degradação em presença de luz
ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.
O teste tem como objetivo demonstrar que uma exposição
à luz não resulta em alterações significantes no produto
29
Espectrofotometria Ultra-Violeta/
Visível
30
CROMATOGRAFIA
Vantagem
ESPECIFIDADE
Habilidade de avaliar sem equívoco o analíto na
presença de componentes que são esperados estar
presentes (impurezas, degradantes, matriz).
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA
31
Cromatografo Líquido - Visão Geral
Gabinete para
os Solventes
Desgaseificador
Bomba
Módulo
de
Controle
Amostrador
Automático
Solubilidade da
amostra
Compartimento
da Coluna
Detector
Detector de Arranjo de Diodos
Diagrama Esquemático
Lâmpada de Tungstênio
Lâmpada de Deutério
Arranjo de
Diodos
Lentes
Sistema
de
Lentes
Filtro de Hólmio
Cela do Detector
Fenda Ótica
Rede de
Difração
32
CROMATOGRAFIA A GÁS
Limitações
Compostos
termolábeis
Volatilidade da
amostra
MÉTODO INDICATIVO DE
ESTABILIDADE
Método seletivo e específico, discrimina entre o analíto, precursores de
síntese, contaminantes do processo e produtos de degradação.
Não é necessariamente o mesmo empregado na determinação do teor.
A legislação requer que métodos analíticos usados para estudos de
estabilidade sejam validados, a qual deve ser realizada em
presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação.
Na ausência de padrões deve-se submeter as amostras a condições de
estresse: luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação.
33
Conclusions
There’s nothing magic about stability indicating assays. They’re just
LC methods for analysing trace components. Many combinations of
test variables are possible, so it is important to use a systematic
approach for developing a complex separation. First look at the
variables that are both easy to change and likely to yield the most
dramatic changes in selectivity. Early elimination of variables with
little effect upon the separation will greatly reduce the work involved
in method development. For example, early selection of mobilephase pH or column type could cut the number of experiments by
one-half or more.
34
CONDIÇÕES DE ESTRESSE
• É necessário tentar decompor o princípio ativo e o branco da matriz.
• Se a condição de estresse não produz decomposição significativa
do princípio ativo ou da matriz não é possível testar a especificidade
do método.
• Se as condições selecionadas são muito severas o princípio ativo
pode estar muito degradado ou formar produtos de degradação que
não são prováveis de ocorrer nas condições normais de
armazenagem.
• É desejável obter-se a degradação que representa o que ocorreria
ao longo da vida útil do produto e depois, em torno de 10 a 20% de
perda do princípio ativo ( teor 80 a 90%).
• Calor (50º C) , Luz (600 FC), Ácido ( HCl 0,1 N) , Base ( NaOH
0,1N), Oxidante (3% H2O2) são condições de estresse típicas para
produtos farmacêuticos a granel.
35
36
37
38
MARILENE PECORA
Farmacêutica Bioquímica graduada pela Universidade de São
Paulo, com Pós-graduação em Administração Industrial pela
Mauá e Especialização em Marketing pela ESPM. Atuou
durante 13 anos nas áreas de Controle e Garantia da
Qualidade e Desenvolvimento de Produtos nos segmentos
cosmético, químico e farmacêutico. Trabalhou por 7 anos na
Agilent, onde atualmente ministra cursos. Especialista em
Química Analítica Instrumental, com aprimoramento a nível
de pós-graduação e treinamentos no exterior.
Atualmente presta assessoria nas áreas de Controle, Garantia
da Qualidade e Validação.
Telefone: (11) 3865-1255
Celular: (11) 9607- 6277
e-mail:
[email protected]
Futuro site: www.allquality.srv.br
Participe do grupo:
ALL QUALITY_Qualidade Regulamentada
http://groups.yahoo.com/group/allquality/
39

estudos de estabilidade

Transcription

Similar documents

mapa-feimafe-2015

production central new york san francisco woody woodpecker`s

Untitled

PORTFOLIO WR ENGENHARIA

Rogério Philippi

Manual do Usuário Edição 1.3 PT-BR

pistola fi-140 pneumatic flex air gun fi-140

23118.001247/2013-54 CONTRATO DE EDO() DE LIVRO EM

Gurus da Qualidade Mundial

- Barueri

Sumário Ministério da Agricultura, Pecuária e

Sumário Atos do Senado Federal Presidência da República

XvII Prêmio Minas – Desempenho Empresarial destaca as Melhores

Construindo um relógio de madeira

International SOS

Expoentes da cadeia do plástico têm encontro

Nota - Americanas.com

Revista CRO_DEZEMBRO.indd

Baixe a Edição 3870

Relatório de Atividades

Sumário Presidência da República

Agência do Banco do Povo tem melhor desempenho no Estado