nove smernice u farmaceutskom lancu snabdevanja: uticaj na

NOVE SMERNICE U
FARMACEUTSKOM LANCU
SNABDEVANJA: UTICAJ NA
STABILNOST PROIZVODA
05 JUN 2014.
Mr ph spec. Nataša Knežević
UVOD
 Održavanje zadovoljavajućeg kvaliteta proizvoda kroz
ceo lanac snabdevanja je danas postao veliki izazov.
 Pre nego proizvod dođe do pacijenta, u lanac je
uključen veliki broj učesnika od proizvođača polaznih
materijala i gotovih proizvoda preko dobavljača i
distributera iz različitih delova sveta.
 Lekovi i polazni materijali koji se koriste u proizvodnji
lekova trebaju da se čuvaju i transportuju pod
uslovima koji će obezbediti da se njihov kvalitet održi
u predviđenom roku upotrebe.
UČESNICI U LANCU
SNABDEVANJA (1)
 U najjednostavnijem obliku, lanac obuhvata
transport od proizvođača do kupca ili krajnjeg
korisnika.
 U pravom životu ovakav lanac je jako redak.
 U kompleksnijoj formi uključuje brojne tranzitne i
skladišne lokacije, uključujuću aerodrome,
pristaništa, kao i različite metode transporta kao što
je avion.
UČESNICI U LANCU
SNABDEVANJA (2)
ZNAČAJ (1)
 Ogroman globalni značaj
farmaceutske industrije.
 Struktura lanca snabdevanja sve
kompleksnija.
 Osetljiva priroda leka zahteva
isporuku bezbednog, efikasnog i
visoko kvalitetnog proizvoda do
krajnjeg korisnika.
ZNAČAJ (2)
 Ključni učesnici u farmaceutskoj industriji:
1. Inovativne kompanije sa globalnim
prisustvom i patentno zaštićenim
proizvodima
2. Veliki generički proizvođači lekova kojima je
istekla patentna zaštita
3. Lokalne farmaceutske kompanije koje
posluju u okviru regulative svojih zemalja
proizvodeći i generičke proizvode i
brendirane proizvode po osnovu licence ili
ugovora sa inovativnim kompanijama
PROBLEMI
 Falsifikovani lekovi koji nisu istog kvaliteta kao i
originalan lek
 Neželjene reakcije pacijenata na lek
 Problemi povezani sa učesnicima u lancu
snabdevanja
 Različiti regulatorni propisi
 Nedovoljno harmonizovani regulatorni propisi
 Značajna razlika u svesti učesnika u lancu
snabdevanja kada je u pitanju implementacija
regulatornih propisa
POTENCIJALNI RIZICI TOKOM
TRANSPORTA
ZAŠTO JE VAŽNO?
CILJ
 Očuvanje kvaliteta proizvoda kroz distributivni lanac.
 Usklađivanje procesa sa zahtevima regulative.
 Unapređenje logističkih procedura za praćenje
temperature kao najkritičnijeg faktora tokom
transporta.
 Smanjenje ukupnih troškova sa ciljem očuvanja
poslovanja u uslovima velike konkurencije.
KAKO JE SVE POČELO???
 Globalizacija i traganje za sve efikasnijim načinima
snabdevanja je značajno uticalo na kompleksnost
lanca snabdevanja koji za posledicu može imati
smanjenje i znanja i razumevanja izloženosti riziku.
 Odgovornost je kompanije da obezbedi da dobavljači
isporučuju proizvode koji su prikladni za upotrebu
kroz ceo životni ciklus proizvoda.
 Primeri iz prošlosti su pokazali koliko je svaka karika u
lancu snabdevanja značajna.
SLUČAJ HEPARINA (1)
 Između Novembra 2007 i Februara 2008 zabeležen
je povećan broj smrti kao posledica primene
heparin injekcija.
 Baxter je povukao iz prometa serije heparina.
 Sprovedena je istraga koja je vodila prema
proizvođačima iz Kine.
 Najmanje deset kineskih kompanija je bilo
uključeno u lanac snabdevanja za kontaminirani
heparin, a serije su bile otpremljene u 11 zemalja.
SLUČAJ HEPARINA (2)
 Koristeći novu metodu za ispitivanje identifikovan je
veliki molekul sličan heparinu čije je procenat u API
bio između 5% i 20%.
 Kontaminanat se nije mogao detektovati
korišćenjem standardne procedure ispitivanja koja
je bila u upotrebi.
 Posle opsežne istrage i laboratorijskih analiza
konstatovano je da je heparin kontaminiran sa
presulfatisanim hondroitin sulfatom, slične
strukture heparinu, a dobija se iz životinjske
hrskavice. Najčešće se koristi u terapiji artritisa.
SLUČAJ HEPARINA (4)
 Preuslfatisani hondroitin sulfat nije prirodni
molekul, postupak dobijanja je mnogo jeftiniji, tako
da je skoro izvesno da je u pitanju falsifikovanje
heparina.
 Ovaj slučaj pokazuje koliko je važno za svaku
kompaniju da poznaje do detalja lanac snabdevanja
za sve polazne metrijale.
 Naročito je važno u manje uređenim zemljama.
GLOBALNE SMERNICE DOBRE
DISTRIBUTIVNE PRAKSE
Dobra Distributivna praksa (GDP) je deo obezbeđenja kvaliteta kojim
se postiže da su proizvodi konzistentno čuvani i transportovani pod
uslovima kako se zahteva u dozvoli za stavljanje leka u promet (MA)
ili specifikaciji proizvoda.
UK
Guidance in the Transportation of Medicinal
Products, ambient and refrigerated
Medicines and Healthcare products
Regulatory Agency (MHRA)
CANADA
Guidelines for Temperature Control of Drug
Products during Storage and Transportation
(GUI-0069)
Health Canada
UNITED STATES
USP General Chapter ˂1079˃ Good Storage
and Shipping Practices
USP General Chapter ˂1083˃ Good
Distribution Practices – Supply Chain Integrity
United Staates Pharmacopeia (USP)
BRAZIL
Opens public consultation on GMP and GDP
Requirements on January 15.
Deadline for comments March 12, 2013
The National Health Surveillance Agency
(Anvisa)
ARGENTINA
ANMAT Ley 26.492, Regulacion de la cadena
de frio de los medicamentos, 2009
Natioanl Administration of Drugs, Foods and
Medical Devices (ANMAT)
IRELAND
IMB – Medicinal products (Prescription and
Control of Supply) (Amendment)
Regulations 2007 (SI 201 of 2007)
IMB Guide to Control and Monitoring of
Storage and Transportation Temperature
Conditions for Medical Products and Active
Substances
Irish Medicines Board (IMB)
IATA
Chapter 17 „Air Trasport Logistics for Time
and Temperature Sensitive Healthcare
Products“
IATA Perishable Cargo Regulations (PCR)
EUROPEAN COMMISSION
Revised Commission guidelines on the
distribution of medicinal products in the EU
will enter into force September 8, 2013
Guidelines on Good Distribution Practice of
Medicinal Products for Human Use
The principles of GDP are stated in Directive
92/25/EEC
European Medicines Agency (EMA)
Regulatory Agency (MHRA)
DENMARK
Executive Order No. 823 (IDRAC 148449):
Distribution of Medicinal Products, August
2012
Danish Health and Medicines Agency
WORLDWIDE
WHO
Good Distribution Practices for pharmaceutical
products TRS No. 957, Annex 5 (2010)
Model requiremnts for the storage and transport
of time and temperature sensitive pharmaceutical
products TRS No.961, Annex 9 (2011)
World Health Organization (WHO)
CHINA
Coming Soon: The newly revised Goos Supply
Practice for Pharmaceutical Products (GSP)
will go into effect as of June 1, 2013
State Food and Drug Administration, P. R.
China (SFDA)
INDIA
Guidelines on Good Distribution Practices for
Biological Products
DRAFT: Guidelines on Good Distribution Practices
for Pharmaceutical Products
Central Drugs Standard Control Organzation
(COSCO)
SINGAPORE
DRAFT Guidance notes on Good Distribution
Practice
Health Science Authority (HSA)
IPEC Europe
The IPEC – Europe Good Distribution Practices Audit
Guideline FOR PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 2011
International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC)
PDA Technical Report TR 52 (Aug 2011) Guidance for Good
Distribution Practices (GDPs) for the Pharmaceutical Supply
Chain
PDA Technical Report TR 53 Guidance for Industry: Stability
Testing to Support Distribution of New Drug Products
PDA Technical Report TR 58 Risk Management for
Temperature-Controlled Distribution
Parenteral Drug Association (PDA)
AUSTRALIA
Australian code of good wholesaling practice
for therapeutic goods for human use
Therapeutic Goods Administration (TGA)
REGULATIVA (1)
 Usmeravan je zahtevima Evropske agencije za
lekove (EMA), Američke agencije za hranu i lekove
(FDA) i regulatornim organima ostalih zamelja.
 Council Directive 92/25/EEC se odnosi na
distribuciju medicinskih proizvoda namenjenih za
humanu upotrebu veletrgovinama koja obuhvata
aktivnosti od nabavke, čuvanja, snabdevanja i
izvoza medicinskih proizvoda ne uključujući
distribuciju do krajnjeg korisnika.
REGULATIVA (2)
 „Guidelines on Good Distribution Practice of
Medicinal Products for Human Use”, usaglašena sa
članom 10. direktive 92/25/EEC odnose se na
distribuciju lekova koji se koriste u humanoj
medicini.
 Medicines Control Agency (MCA) je izdala smernicu
za farmaceutsku industriju.
 British Association of Pharmaceutical Wholesalers
izdao protokol za svoje članove.
REGULATIVA (3)
 Značajan doprinos napretku znanja doprineli su
dokumenti Parenteral Drug Association (PDA).
 “Efekti temperaturnih odstupanja, izvan
deklarisanih uslova čuvanja mogu biti evaluirani na
bazi ispitivanja stabilnosti za taj lek. Zbog mogućih
variranja temperature u toku distribucije leka,
program stabilnosti treba da ustanovi profil
stabilnosti za svaki proizvod.”
REGULATIVA (4)
 Parenteral Drug Association Technical Report 39,
Revised 2007 je najbolji dokument koji upućuje na
plan ispitivanja proizvoda pod temperaturnim
ciklusima i evaluaciju uticaja temperaturnih
odstupanja. Sledeći predložene testove, proizvođač
može proceniti osetljivost proizvoda na
temperaturne varijacije kao što su one koje se
dešavaju za vreme transporta.
REGULATIVA (5)
 Food and Drug Administration (FDA) dozvoljava da
se uslovi transporta mogu razlikovati od uslova
čuvanja uz obezbeđenje adekvatnih podataka.
 „Guidelines on Good Distribution Practice of
Medicinal Products for Human Use”su prevedene na
srpski jezik kao „Smernice Dobre prakse u
distribuciji lekova” i odnosi se na distribuciju lekova
koji se koriste u humanoj medicini. Smernice Dobre
prakse u distribuciji lekovima, „Službeni glasnik RS”
br. 28/2008 od 18.03.2008.
REGULATIVA (6)
 PDA Technical report 46, 2009 Last Mile: Guidance
for Good Distribution Practices for Pharmaceutical
Products to the End User obezbeđuje praktične
smernice i uputstva kako transportovati proizvode.
 Annex 5: WHO good distribution practices for
pharmaceutical products, WHO Technical Report
Series, No. 957, 2010. “Guide to good storage
practices for pharmaceuticals” ima za cilj da
pomogne u obezbeđenju kvaliteta i identiteta
farmaceutskih proizvoda uzimajući u obzir sve
aspekte distributivnog procesa.
REGULATIVA (7)
 Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima definiše
Smernice dobre prakse u distribuciji kao sistem
smernica za obezbeđenje kvaliteta koje se odnose
na organizovanje i sprovođenje nadzora u
distribuciji lekova od proizvođača do krajnjeg
korisnika. Svaki proizvođač leka dužan je da
proizvodi lekove u skladu sa dozvolom za
proizvodnju, Smernicama dobre proizvođačke
prakse i Dobre prakse u distribuciji lekova, kao i da
za proizvodnju lekova koristi samo one aktivne
supstance i određene pomoćne supstance koje su
proizvedene u skladu sa Smernicama Dobre
proizvođačke prakse za aktivne supstance.
REGULATIVA (8)
 Annex 9: Guide to good storage practices for
pharmaceuticals, WHO Technical Report Series, No.
908, 2003., “Model guidance for the storage and
transport of time- and temperature-sensitive
pharmaceutical products” postavljaju se osnovni
zahtevi za bezbedno čuvanje i distribuciju
vremenski i temperaturno osetljivih farmaceutskih
proizvoda (TTSPPs).
REGULATIVA (9)
 Nova smernica „Guidelines on Good Distribution
Practice of Medicinal Products for Humane Use“
(94/C 63/03), mart 2013. se primenjuje ne samo na
veletrgovce i proizvođače lekova već takođe
inkorporira specifične zahteve za brokere.
Odgovornost za proizvod za vreme čuvanja i
distribucije ostaje na proizvođaču sve do prodaje,
kada veletrgovci postaju vlasnici proizvoda.
Struktura finalnog dokumenta obuhvata 10
poglavlja.
REGULATIVA (10)
 Sistem praćenja u distribuciji lekova treba da
obezbedi lako pronalaženje proizvoda sa
nedostacima.
 Postupak za povlačenje iz prometa treba da bude
efikasan i brz.
 Smernica opisuje do detalja sve aspekte logističkih
procedura počev od skladišta kod proizvođača do
poslednjeg nivoa u lancu snabdevanja.
 Definiše pravila kroz zahteve za osoblje,
dokumentaciju, prostor i opremu, isporuke
kupcima, povraćaj robe i interne provere.
RESPONSIBLE PERSON FOR
GDP
 Po novoj smernici zahteva se da veletrgovina
imenuje odgovornu osobu za GDP.
 Odgovornosti su najmanje sledeće: da obezbedi da
je sve u skladu sa izdatom dozvolom, da svi procesi
ne utiču na kvalitet proizvoda, da je uspostavljen
sistem kvaliteta, da prati sistem kvaliteta i sprovodi
nezavisne provere, da se održavaju zapisi, da je
osoblje obučeno, da obezbedi tesnu saradnju sa
MAH u slučaju povlačenja leka iz prometa.
REGULATIVA (11)
 United States Pharmacopoeia :
<1079> “Good Storage and Shipping Practices”
preporučuje hladni lanac za obezbeđenje neophodnih
uslova transporta kao i njihovo održavanje tokom
distribucije sa napomenom da ekstremne temperature
treba izbegavati.
<1083> “Good Distribution Practices – Supply Chain
Integrity”
REGULATIVA (12)
 United States Pharmacopoeia :
<1118> “ Monitoring Devices—Time, Temperature,
and Humidity”
<1077> “Good Packaging Practices”
<1150> “Pharmaceutical Stability”
REGULATIVA (13)
 Nema raspoloživih smernica za medicinske
proizvode osetljive na vibracije, šokove ili X-zrake.
 Opšte metode ispitivanja za transport su opisane od
International Safe Transit Association (ISTA) i
American Society for Testing and Materials (ASTM).
REGULATIVA (14)
 Koliko se regulativa vezana za oblast koju uređuju
Smernice Dobre distributivne prakse u kontinuitetu
menja sa ciljem nedvosmislenog definisanja
pojedinih segmenata iz ove oblasti pokazuje i
revizija “Guideline on Good Distribution Practice of
Medicinal Product for Human Use” od 07.03.2013.
već nakon osam meseci pa je tako nova verzija
stupila na snagu 05.11.2013.
REGULATIVA (15)
 Najnovija smernica samo daje dodatna pojašnjenja
koja se odnose na subpoglavlja 5.5. i 6.3.
 5.5. lekovi koji su blizu isteka roka upotrebe moraju
biti povučeni iz raspoloživih zaliha i odvojeni fizički
ili elektronski kroz sistem.
 6.3. vraćena roba može biti stavljena na raspoložive
zalihe jedino u slučaju da je vraćena u okviru
prihvatljivog vremenskog perioda, na primer 10
dana.
ŽIVOTNI CIKLUS PROIZVODA (1)
RAZVOJNA FAZA (1)
 Fizičke i hemijske osobine lekovite supstance
 Kompatibilnost lekovite supstance sa ekscipijensima
 Proces proizvodnje lekovitog proizvoda
 Interakcije proizvoda sa materijalom za pakovanje
 Tercijarno pakovanje kao mehanička zaštita
proizvoda
RAZVOJNA FAZA (2)
 Pomoćni sistemi uz tercijarno pakovanje sa ciljem
održavanja temperature tokom transporta.
 Aktivni sistemi sa aktivnom kontrolom temperature
kao što su teretni kontejneri za vazduh i vodu ili
hladnjače:
RAZVOJNA FAZA (3)
 Pasivni sistemi bez aktivne kontrole temperature
kao što su izolovani kontejenri od polistirena ili
poliuretana sa ili bez rashladnih sredstava:
RAZVOJNA FAZA (4)
 Cilj svih sprovedenih studija u razvojnoj fazi jeste da
se obezbedi da proizvod zadrži odgovarajući kvalitet
u prihvatljivom opsegu za predloženu formulaciju i
pakovanje, za ceo rok upotrebe, za sve serije, kada
se proizvodi na svim registrovanim mestima i posle
bilo koje odobrene izmene.
POSLE RAZVOJNE FAZE (1)
 Stres ispitivanje Q1A
 Fotostabilnost Q1B
 Redovne studije Q1A,
 Intermedijeri
 Zamrzavanjeodmrzavanje
 Kompatibilnost
pakovanja
 Formulacija
 Klinička ispitivanja
 Transport (vibracije,
radijacije)
 In use



Q1D, Q1E, Q1F, Q5C
Ubrzane
Long-term
Novi dozirani oblici Q1C
 Follow-up
 Izmene
Nije opisan u ICH / Opisan u ICH
UPOZNAVANJE PROFILA
STABILNOSTI (1)
 Pored studija stabilnosti u skladu sa preporukama
ICH/WHO smernica (definisanje uslova čuvanja),
sprovode se i studije sa ciljem definisanja načina
rukovanja sa proizvodom tokom njegove izrade i
transporta:
1. Proizvođač mora dokumentovati uticaj temperature za
vreme rukovanja intermedijernim i bulk proizvodima
kao i upakovanim proizvodima koji se čuvaju u
deklarisanim uslovima.
UPOZNAVANJE PROFILA
STABILNOSTI (2)
 Pored studija stabilnosti u skladu sa preporukama
ICH/WHO smernica (definisanje uslova čuvanja),
sprovode se i studije sa ciljem definisanja načina
rukovanja sa proizvodom tokom njegove izrade i
transporta.
2. Studije stabilnosti za donošenje odluke o postupanju sa
proizvodom posle temperaturnih odstupanja.
PARAMETRI KOJI SE ISPITUJU
TOKOM TRANSPORTA (1)
TABELA 1: PRIMER USLOVA KOJI TREBA DA SE ISPITUJU TOKOM TRANSPORTA
PROIZVODA
temperatura
vlaga
svetlost
pritisak
vibracije
šokovi
Čvrst/bočica
+
0
-
-
0
0
Čvrst/blister
+
0
-
+
0
0
Tečan/ampule
+
-
-
-
0
+
Tečan/bočica
+
-
-
-
0
+
Tečan/sprej
+
0
-
+
0
-
Gel/plastična tuba
+
-
-
0
0
-
Farmaceutski oblik/pakovanje
-
uslovi koji ne zahtevaju ispitivanje
0
uslovi koji verovatno zahtevaju ispitivanje
+
uslovi koji definitivno zahtevaju ispitivanje
PROBLEMI PRILIKOM
TRANSPORTA (1)
 Vremenski uslovi mogu biti nepredvidivi
 Uobičajene procedure transporta mogu
trajati duže nego što je predviđeno
 Nepredviđene situacije mogu
prouzrokovati poremećaje
 Trasa koja se koristi za transport može biti
neplanirano izmenjena
 Transport se može zaustaviti na
nepredviđenim mestima
PROBLEMI PRILIKOM
TRANSPORTA (2)
 Sistem za kontrolu temperature može doživeti zastoj ili kvar
 Komunikacija između različitih transportnih kompanija
uključenih u transportni sistem može blokirati proizvod (npr.
transport podugovoren sa lancem transportnih učesnika
kao što su prevoznici, špediteri, primaoci robe, vazdušni
prevoznici…)
 Temperaturni senzori u kvaru
 Informacije o uslovima transporta neegzaktne ili nedovoljne
 Ostali nepredviđeni faktori
FAKTORI KOJIMA JE PROIZVOD
IZLOŽEN (1)
 Temperatura je glavni fokus za ispitivanje jer je najveći broj
proizvoda osetljiv na njenu promenu.
 Vlažnost za vreme transporta obično nije kritična zbog
kratkog vremenskog perioda kada se proizvod čuva na
visokoj/niskoj vlažnosti.
 Svetlost obično nije parametar za ispitivanje jer se proizvodi
transportuju u unutrašnjem i spoljašnjem pakovanju
otpornom na svetlost.
FAKTORI KOJIMA JE PROIZVOD
IZLOŽEN (2)
 Kiseonik obično nije parametar za ispitivanje, jer se
proizvodi čuvaju i transportuju u kontejnerima
nepropustljivim za vazduh.
 Visok ili nizak pritisak može oštetiti proizvode ukoliko se
pakovanje nije ispitivalo na deformacije ili curenja pod
visokim ili niskim pritiskom. Blisteri su primer osetljivog
pakovanja na ovaj parametar.
FAKTORI KOJIMA JE PROIZVOD
IZLOŽEN (3)
 Vibracije mogu oštetiti čvrste farmaceutske oblike za vreme
transporta ukoliko su oni podložni habanju. Za vibracije je
pokazano da povećavaju pojavljivanje čestica u rastvorima
koji sadrže proteine i utiču na njihove terapeutske osobine.
Za osetljive farmaceutske ili biotehnološke proizvode,
vibracije su svakako parametar koji treba evaluirati.
 Šokovi mogu oštetiti proizvode ukoliko pakovanje nije
ispitano na otpornost prema šokovima. Šok može oštetiti
čvrste farmaceutske oblike za vreme transporta ukoliko su
oni frijabilni.
FAKTORI KOJIMA JE PROIZVOD
IZLOŽEN (4)
 Radijacija: X-zracima može biti izložen proizvod u avionu i
na aerodromima. Ukoliko je poznato da je proizvod osetljiv
na energiju X-zraka, proizvođač mora da preduzme
odgovarajuće mere predostrožnosti za vreme transporta u
smislu ekstra zaštite od ovih uticaja.
 Radio frekventno zračenje: FDA zahteva da farmaceutske
kompanije izvode studije sa RF zračenjem za biološke
proizvode.
TRANSPORTNI LANAC PREKO
AVIOKOMPANIJE (1)
TRANSPORTNI LANAC PREKO
AVIOKOMPANIJE (2)
 Pritisak u avionu
varira u zavisnosti od
nadmorske visine i
podešavanja
kompresije.
STANDARDNI TESTOVI ZA
VIBRACIJU, ŠOK I ATMOSFERSKE
USLOVE (1)
 ISTA (International Safe Transit Association) i ASTM
(American Society for Testing and Materials)
predlažu standardne testove za vibraciju, šok i
atmosferske uslove.
 Procedura IA podrazumeva ispitivanje individualnog
pakovanja težine 68kg ili manje kada se priprema za
otpremu i predstavlja test integriteta pakovanja.
 Pre testiranja potrebno je definisati šta predstavlja
oštećenje proizvoda, koji je dozvoljeni nivo
oštećenja kao i metodologiju za određivanje stanja
u kome se proizvod nalazi nakon testa i zaključke.
STANDARDNI TESTOVI ZA
VIBRACIJU, ŠOK I ATMOSFERSKE
USLOVE (2)
ASTM IA
Test ispuštanja
Vertikalni šok test
Alternativni nagibni test
Alternativni horizontalni
test
TIP OPREME
STANDARD
ASTM D 5276
ASTM D 5487
ASTM D 880
ASTM D 4003
OSETLJIVOST PROIZVODA NA
DISTRIBUCIJU
 Zasnovan je na:
Projektovanim osobinama proizvoda
Poznavanju distributivnih kanala
STUDIJA MORA DA OBUHVATI SVE DISTRIBUTIVNE
KANALE I DEVIJACIJE KOJE SE MOGU POJAVITI ZA
VREME TRANSPORTA PROIZVODA.
OSETLJIVOST PROIZVODA NA
DISTRIBUCIJU KROZ:
 Studije temperaturnih odstupanja i studije ciklusa
(Temperature excursion studies and cycling studies)
 Studije zamrzavanje-odmrzavanje (Freez-thaw
studies) posebna vrednost za biološke i
biotehnološke proizvode.
 Studije koje se izvode simulacijom stvarnih uslova
transporta (Real time studies) za vreme letnjeg i
zimskog vremena u situacijama kada proizvođač
poznaje dosta precizno distributivne kanale.
STUDIJA TEMPERATURNOG ODSTUPANJA
USLOVI ČUVANJA
USLOVI ISPITIVANJA
ICH Q1A
USLOVI ISPITIVANJA
WHO ANNEX 5
Kontrolisana sobna T
20 do 25°C
1.
2.
-20°C za 2 dana
60°C/75% RH za 2 dana
/
2 do 8 °C
1.
2.
-20°C za 2 dana
40°C/75% RH za 2 dana
/
-20 do -10 °C
RH-relativna vlaga
1.
25°C/60% RH za 2 dana
/
STUDIJA TERMALNOG CIKLUSA
USLOVI ČUVANJA
USLOVI ISPITIVANJA
ICH Q1A
Kontrolisana sobna T
20 do 25°C
-20°C za 2 dana praćeno sa /
40°C/75% RH za 2 dana
USLOVI ISPITIVANJA
WHO ANNEX 5
Ponavljaju se 3 ciklusa
2 do 8 °C
-20°C za 2 dana praćeno sa
25°C/60% RH za 2 dana
/
Ponavljaju se 3 ciklusa
-20 do -10 °C
-20°C za 2 dana praćeno sa
5°C za 2 dana
Ponavljaju se 3 ciklusa
RH-relativna vlaga
/
DODATNI TESTOVI ZA
TRANSPORT (2)
 Odabrana temperatura transporta različita od long-term
temperature: uslovi moraju biti u potpunosti ispitani i pokazati
da su pogodni za nameravanu upotrebu.
 Simulacija uslove transporta poznavanjem vremena i
transportnih puteva uz korišćenje meteoroloških ekstrema
između dve lokacije.
 Klasične studije koriste dva profila, jedan za simulaciju zimskih
i jedan za simulaciju letnjih uslova.
 Proizvod se stavlja u odabrani kontejner u vremenskom
periodu koje odgovara najdužem vremenu trajanja transporta
 Temperaturni ciklusi simuliraju dnevne i noćne spoljašnje
temperature.
DODATNI TESTOVI ZA
ODSTUPANJA (1)
 Sprovode se sa ciljem provere uticaja dodatnog
stresa na proizvod kao posledica ekstremnih
situacija izvan standardnih uslova.
 Pripremiti takve testove je teško jer razlog koji je
doveo do pojavljivanja devijacije nije poznat.
 MKT pristup je indirektan pristup i razmatra uticaj
fiksne temperature koja simulira efekte
temperaturnih varijacija u određenom vremenskom
periodu kojoj je proizvod bio izložen.
 MHRA daje odgovor na pitanje kada koristiti MKT.
DODATNI TESTOVI ZA
ODSTUPANJA (2)
 MKT ne bi trebalo da se koristi za opravdavanje loše
kontrole temperature prilikom transporta ili skladištenja
proizvoda. Može se koristiti u situacijama kada je
kontrola dobra ali se pojavljuju povremene ekskurzije.
 Devijacija T je obično na dva načina: trenutno
odstupanje gde se odstupanje T javlja iznenada (pik) i
brzo vraća u zahtevani opseg i odstupanje u dužem
vremenskom intervalu (plato). Odstupanja imaju različit
uticaj na proizvod.
 Nije reprezentativno za stres kome je proizvod bio
izložen, pa iz tog razloga ne daje dovoljno informacija za
procenu posledica odstupanja.
KOMBINACIJE STUDIJA
 Proizvod se podvrgava uslovima transporta na
početku, sredini i/ili na kraju long-term studije
stabilnosti.
 Studije temperaturnih odstupanja u različitim
vremenskim tačkama long-term studije da bi se
simulirali uslovi iz stvarnog života.
FORMIRANJE ZNANJA ILI
POSEDOVANJE JASNE VIZIJE
ZNANJA O STABILNOSTI NA
SAMOM POČETKU
vreme
36 meseci
6 meseci
3 meseca
1 mesec
2 nedelje
1 nedelja
3 dana
2 dana
1 dan
8 sati
1 sat
Temeperatura
°C
<8
2-
8-
13-
23-
27-
32-
38-
42-
50-
62-
79
79>
SA DEFINISANJEM
BEZBEDNOSNE MARGINE
vreme
36 meseci
6 meseci
3 meseca
1 mesec
2 nedelje
1 nedelja
3 dana
2 dana
1 dan
8 sati
1 sat
Temeperatura
°C
<8
2-
8-
13-
23-
27-
32-
38-
42-
50-
62-
79
79>
SA ICH/WHO PROGRAMOM
STABILNOSTI
vreme
36 meseci
6 meseci
3 meseca
1 mesec
2 nedelje
1 nedelja
3 dana
2 dana
1 dan
8 sati
1 sat
Temeperatura
°C
<8
2-
8-
13-
23-
27-
32-
38-
42-
50-
62-
79
79>
SA IZRADOM DISTRIBUTIVNOG
PLANA
vreme
36 meseci
6 meseci
3 meseca
1 mesec
2 nedelje
1 nedelja
3 dana
2 dana
1 dan
Neispitani opseg
Ispitani opseg
Pakovanje
Transportovanje
Vreme čuvanja
Specifičan događaj
8 sati
1 sat
Temeperatura
°C
<8
2-
8-
13-
23-
27-
32-
38-
42-
50-
62-
79
79>
SA KOMPLETIRANJEM SVIH
TESTOVA
vreme
36 meseci
6 meseci
3 meseca
1 mesec
2 nedelje
1 nedelja
3 dana
2 dana
1 dan
8 sati
1 sat
Temeperatura
°C
<8
2-
8-
13-
23-
27-
32-
38-
42-
50-
62-
79
79>
SA ODSTUPANJEM BEZ UTICAJA
NA KVALITET
vreme
36 meseci
6 meseci
3 meseca
1 mesec
2 nedelje
1 nedelja
3 dana
2 dana
1 dan
8 sati
1 sat
Temeperatura
°C
<8
2-
8-
13-
23-
27-
32-
38-
42-
50-
62-
79
79>
SA ODSTUPANJEM SA
UTICAJEM NA KVALITET
vreme
36 meseci
6 meseci
3 meseca
1 mesec
2 nedelje
1 nedelja
3 dana
2 dana
1 dan
8 sati
1 sat
Temeperatura
°C
<8
2-
8-
13-
23-
27-
32-
38-
42-
50-
62-
79
79>
ZAKLJUČAK
 Kompleksnost lanca snabdevanja ima za posledicu
složeniji transport lekova kroz distributivne kanale.
 Razvoj regulative koja uređuje ovu oblast
napredovao u poslednje dve decenije
 Poznavanje stabilnosti izuzetno zahtevan proces i
počinje sa razvojnom fazom proizvoda
 Transportne studije stabilnosti pokazuju profil
stabilnosti u distributivnom lancu
 Risk Management treba da omogući kontrolu i
eliminaciju značajnih rizika kao i identifikaciju
svakog novog rizika ili procesa.
HVALA VAM NA PAŽNJI