Untitled - UKM Blutspende

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SKRIPT
1
Stand November 2002
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Leiter: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Otmar Schober
Albert-Schweitzer-Str. 33
D-48149 Münster
Tel.: +49-251-83-47362
Fax.: +49-251-83-47383
Email: [email protected]
Organisation:
Prof. Dr. Joachim Sciuk
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin,
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33
48129 Münster/Westf.
Telefon: 0251/83-47365/47375
Telefax: 0251/83-47383
E-mail: [email protected]
ab 1.7.2002:
Klinik für Nuklearmedizin ·
Klinikum Augsburg
Stenglinstr. 2 ·
86156 Augsburg
Telefon: 0821/400-2050 ·
Telefax: 0821/400-3057
E - mail: [email protected]
PD Dr. Matthias Weckesser
Zusammstellung des Skriptes:
Dr. Martin Pixberg
2
Programm
Freitag
Zeit
13:00
Thema
Begrüßung/Einführung
Sprecher
J. Sciuk
13:15 –
14:00
PET in Oncology:
From the beginning to the future
T. Jones
Methodik / Grundlagen
Moderation:
O. Schober
Zyklotron
J. Eckardt
Radiochemie
K. Kopka
PET-Scanner
K. Schäfers
14:00 –
14:20
14:20 –
14:40
14:40 –
15:00
15:00 –
16:30
PAUSE
Praktische Demonstrationen
in kleinen Gruppen
D. Burkert,
J. Eckardt,
•
M. Löffler,
M. Weckesser,
K. Schäfers,
S. Steinhoff,
U. Steinhoff,
S. Wagner
•
•
Akquisition und Rekonstruktion am
PET-Scanner
Abgleich und Fusion von Bilddaten
Radiochemie und Zyklotron
16:30 –
16:50
16:50 –
17:10
17:10 –
17:30
Praktische Aspekte der
Ganzkörper-PET
Physiologie und Pathophysiologie
der FDG-Aufnahme
Pitfalls
A. Exler
17:30 –
18:30
Klinische Falldemonstrationen
C. Franzius,
M. Weckesser,
S. Hermann,
M. Löffler,
M. Pixberg,
J. Sciuk
20:00 Uhr
ABENDESSEN
M. Weckesser
P. Matheja
3
Samstag
09:00 –
10:00
in kleinen Gruppen
•
•
•
D. Burkert,
S. Wagner,
J. Eckardt,
Akquisition und Rekonstruktion am M. Löffler,
M. Weckesser,
PET-Scanner
K.
Schäfers,
Abgleich und Fusion von Bilddaten
S. Steinhoff,
Radiochemie und Zyklotron
U. Steinhoff
Klinische Bedeutung der
onkologischen PET
Moderation
Klinische Berater
Kinderonkologie
Erwachsenenonkologie
Radioonkologie
Diagnostische Radiologie
.
10:00 –
10:30
10:30 –
10:45
10:45 –
11:00
11:00 –
11:15
Grundlagen und klinische Wertigkeit
der PET/CT
Bronchialkarzinom
A. Bockisch
P. Kies
Lymphom
S. Hermann
Gastrointestinaltrakt
M. Schäfers
11:15 –
11:45
Klinische Falldemonstrationen
C. Franzius,
M. Weckesser,
S. Hermann,
M. Löffler,
M. Pixberg,
J. Sciuk,
11:45 –
12:00
12:00 –
12:15
12:15 –
12:30
12:30 –
12:45
12:45 –
14:00
PAUSE
J. Sciuk
J. Ritter
R. Mesters
N. Willich
W. Heindel
Skelett
C. Franzius
Malignes Melanom
M. Löffler
Gynäkologie, Urologie
O. Schober
PAUSE
in kleinen Gruppen
• Akquisition und Rekonstruktion
am PET-Scanner
• Abgleich und Fusion von
Bilddaten
• Radiochemie und Zyklotron
D. Burkert,
J. Eckardt,
M. Löffler,
M. Weckesser,
K. Schäfers,
S. Steinhoff,
S. Wagner,
U. Steinhoff
4
Samstag
(Fortsetzung)
14:00 – Schilddrüse
14:15
14:15 – CUP
14:30
14:30 – Neuroonkologie
14:45
14:45 – Klinische Falldemonstrationen
15:30
Abschlussbesprechung
M. Pixberg
O. Schober
B. Riemann
C. Franzius,
M. Weckesser,
S. Hermann,
M. Löffler,
J. Sciuk,
M. Pixberg
J. Sciuk
5
Inhalt
Programm _____________________________________________________________ 3
Inhalt _________________________________________________________________ 6
Zyklotron ______________________________________________________________ 9
1. Einleitung: _________________________________________________________________ 9
2. Grundlagen ________________________________________________________________ 9
3. Satellitenkonzept und PET-Zentrum ____________________________________________ 13
4. Zusammenfassung _________________________________________________________ 14
5. Literatur __________________________________________________________________ 15
Korrespondenz: ______________________________________________________________ 15
Radiochemie in der onkologischen PET ___________________________________ 16
Einleitung ___________________________________________________________________
Radiopharmaka ______________________________________________________________
Prinzip eines Radiopharmakons _________________________________________________
Anwendungsspektrum der PET Tracer ____________________________________________
Beispiele pharmakokinetischer Studien ___________________________________________
Herstellung von Radiopharmaka _________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
16
16
16
17
18
20
21
Grundlagen PET-Scanner _______________________________________________ 22
Messprinzip _________________________________________________________________
Bilderzeugung _______________________________________________________________
Iterative Rekonstruktionsverfahren _______________________________________________
Quantitative Bildgebung _______________________________________________________
Normalisierung_______________________________________________________________
Totzeitkorrektur ______________________________________________________________
Absorptionskorrektur __________________________________________________________
Streustrahlungskorrektur _______________________________________________________
Kalibrierung _________________________________________________________________
Zusammenfassung ___________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
22
25
27
28
28
29
29
30
31
31
32
Praktische Aspekte der Durchführung _____________________________________ 33
Allgemeine Aspekte ___________________________________________________________
Ganzkörper - PET ____________________________________________________________
Dokumentation / Archivierung ___________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
33
33
34
35
Grundlagen der FDG-Aufnahme __________________________________________ 36
Bedeutung für die Akquisition und Bildinterpretation ________________________ 36
Zuckerstoffwechsel und Tumoren ________________________________________________
Quantifizierung_______________________________________________________________
SUV _______________________________________________________________________
Praktische Aspekte ___________________________________________________________
Besondere Bedeutung des Glukosestransports:_____________________________________
Spezifität ___________________________________________________________________
Literatur:____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
36
37
38
39
40
41
42
43
F-18 FDG-PET: Pitfalls __________________________________________________ 44
Physiologische FDG-Verteilung (immer oder gewöhnlich sichtbar) ______________________
Varianten der physiologischen Distribution _________________________________________
Literatur ____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
45
45
47
49
Bronchialkarzinom _____________________________________________________ 50
Dignität_____________________________________________________________________ 50
Staging_____________________________________________________________________ 50
Kosteneffizienz ______________________________________________________________ 51
6
Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle___________________________________________
Ausblick ____________________________________________________________________
Literatur:____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
51
51
52
53
F18-FDG-PET bei malignen Lymphomen ___________________________________ 54
Einteilung ___________________________________________________________________
Diagnose ___________________________________________________________________
Indikationen der F18-FDG-PET__________________________________________________
Cost-Effectiveness____________________________________________________________
Zusammenfassung ___________________________________________________________
Literatur:____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
54
55
55
57
57
58
60
Gastrointestinale Tumore _______________________________________________ 61
Ösophagus-Karzinom _________________________________________________________
Pankreas-Karzinom ___________________________________________________________
Kolorektales Karzinom_________________________________________________________
Konsensuskonferenz __________________________________________________________
Ösophagus-Karzinom _________________________________________________________
Pankreas-Karzinom ___________________________________________________________
Kolorektales Karzinom_________________________________________________________
Literatur:____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
61
61
62
63
63
63
63
63
64
Skelettdiagnostik ______________________________________________________ 65
Vorbemerkungen _____________________________________________________________
Literaturrecherche ____________________________________________________________
Klassifikation ________________________________________________________________
FDG-PET (Knochen- und Weichteiltumore) ________________________________________
Staging_____________________________________________________________________
Therapiekontrolle _____________________________________________________________
Rezidivdiagnostik_____________________________________________________________
Prognose ___________________________________________________________________
F-18-PET (primäre und sekundäre Knochentumore) _________________________________
Schlußbemerkung ____________________________________________________________
Literatur ____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
65
65
65
66
66
67
67
68
68
68
69
71
Malignes Melanom _____________________________________________________ 72
Tiefeninvasion nach Clark ______________________________________________________
TNM-Klassifikation____________________________________________________________
Stadieneinteilung mit Überlebenszeit (3)___________________________________________
Mögliche Einsatzgebiete der FDG-PET im diagnostischen Setting: ______________________
Kosten-Nutzen-Analyse________________________________________________________
Zusammenfassung: ___________________________________________________________
Literatur ____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
72
72
73
73
75
75
76
77
FDG-PET bei diagnostischen Fragestellungen in der Gynäkologie und der Urologie
_____________________________________________________________________ 78
Mamma-Karzinom ____________________________________________________________
Ovarial-Karzinom _____________________________________________________________
Nieren-, Harnblasenkarzinome __________________________________________________
Prostata-Karzinom ____________________________________________________________
Hodentumoren _______________________________________________________________
Literatur ____________________________________________________________________
78
79
79
80
80
81
CUP - Cancer of Unknown Primary________________________________________ 83
Literatur ____________________________________________________________________ 84
Korrespondenz: ______________________________________________________________ 85
Schilddrüsenkarzinom __________________________________________________ 86
I Thyreozytäre Karzinome: _____________________________________________________ 86
7
Therapie und Prognose: _______________________________________________________
Jodspeicherfähigkeit und Glukosemetabolismus: ____________________________________
Sensitivität / Spezifität der PET: _________________________________________________
Pitfalls der PET: ______________________________________________________________
Thyreoglobulin: ______________________________________________________________
TSH:_______________________________________________________________________
Prognostischer Wert der FDG-PET: ______________________________________________
Studien_____________________________________________________________________
Klinische Relevanz: ___________________________________________________________
Zusammenfassung: ___________________________________________________________
Konsensus-Konferenz ONKO-PET III _____________________________________________
Literatur:____________________________________________________________________
II Medulläres Schilddrüsenkarzinom (Medullary thyroid carcinoma, MTC) _________________
Zusammenfassung und klinische Relevanz: ________________________________________
Empfehlung der Konsensus-Konferenz Onko-PET III (8): _____________________________
Literatur:____________________________________________________________________
Korrespondenz: ______________________________________________________________
86
87
87
87
88
88
88
88
90
90
91
92
93
94
95
95
96
Hirntumoren __________________________________________________________ 97
Bedeutung der PET in der Hirntumordiagnostik _____________________________________ 97
Literatur ___________________________________________________________________ 100
Korrespondenz: _____________________________________________________________ 102
Index _______________________________________________________________ 103
8
Zyklotron
Jörg Eckardt
1. Einleitung:
Im momentanen Stand der Technik erfordert die Positronen-Emissions-Tomographie die
direkte oder indirekte Verbindung zu einem Zyklotron mit Radiochemie. Dort werden die
notwendigen Radiopharmaka hergestellt. Im Folgenden wird beschrieben, welche radioaktiven Nuklide für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Frage kommen und wie
diese hergestellt werden. Im letzten Abschnitt wird der Unterschied zwischen dem so
genannten Satellitenkonzept, d.h. einem PET-Gerät ohne direkten Zugang zu einem Zyklotron und einem voll ausgestatteten PET-Zentrum mit direktem Zugang zu einem Zyklotron
mit radiochemischem Labor erläutert werden.
2. Grundlagen
2.1 Nuklidauswahl
Die in der Positronen Emissions-Tomographie verwendeten Nuklide beschränken sich dem
Namen entsprechend auf Positronenemitter (β+-Strahler). Abbildungstechnisch lässt sich nur
hiermit des im Vergleich zur konventionellen Nuklearmedizin bessere Auflösungsvermögen
realisieren. Nicht alle β+-Strahler sind für die Bildgebung am Menschen geeignet, deshalb
werden die Kriterien für die Nuklidauswahl für bildgebende Verfahren hier allgemein
erläutert.
Abbildung 1: Nuklidkarte (Übersicht), jedes
bekannte Nuklid (etwa 3000) ist mit einem kleinen
Quadrat gekennzeichnet.
Abbildung 2: Schematische Darstellung der
+
Positronen- Anihilation: Das infolge einer β -Kernum+
wandlung ausgesandte Positron (e ) wird in der Materie durch Stöße abgebremst und anihiliert dann mit
einem Elektron zu 2 γ-Quanten.
9
Die Nuklidkarte (Abbildung 1) umfasst alle bekannten radioaktiven und nicht radioaktiven
Nuklide. Von diesen ca. 3000 Nukliden (ca. 1800 mit β+-Kernumwandlungen) sind jedoch nur
einige für die nuklearmedizinische Bildgebung im Allgemeinen sowie die PET im Besonderen
nutzbar:
1)Strahlungsart: die mit einer nuklearmedizinischen Kamera detektierbare Strahlung
beschränkt sich auf γ-Strahlung, da die Strahlung reiner α- oder β−-Strahler im Körper
absorbiert wird. Dabei eignen sich für die konventionelle Nuklearmedizin nur Nuklide, die
im Rahmen einer Kernumwandlung γ-Strahlung aussenden. In bezug auf die PET sind in
dieser Hinsicht alle β+-instabilen Kerne geeignet. Die emittierten Positronen werden im
Anihilationsprozess in γ-Strahlung umgewandelt.
2)Energie I: γ-Strahlung, die durch eine Gammakamera detektierbar ist, muss eine Energie
im Bereich zwischen 80 und 511 keV besitzen. Bei Positronenstrahlern ist dieses
Kriterium erfüllt (Eγ=511 keV), bei den anderen γ-Strahlern schränkt dieses Kriterium die
Auswahl der Nuklide weiter ein.
3)Energie II: Wie in Abbildung 2 dargestellt, bewegt sich das Positron durch die Materie,
bevor es zusammen mit einem Elektron anihiliert. Die Länge des zurückgelegten Weges
hängt dabei direkt mit der β+-Zerfallsenergie zusammen. Hohe Energien wirken sich dabei
negativ auf das Auflösungsvermögen aus.
4)Halbwertszeit: Um eine Bildgebung logistisch möglich zu machen, muss die Halbwertszeit
länger als etwa 60 Sekunden sein. Darüber hinaus implizieren allgemein langlebige
Nuklide eine relativ höhere Strahlenexposition für den Patienten. Für die konventionelle
Nuklearmedizin beschränkt sich daher die maximale Halbwertszeit der verwendbaren
Nuklide auf etwa 2 Tage, für die rein diagnostische PET aufgrund der hohen
Dosisleistungskonstante der β+-Strahler auf einige Stunden.
5)Biochemie: um einen metabolischen Prozess darzustellen, ist es oft sinnvoll, physiologische Markierungen durchzuführen, d.h. körpereigene oder pharmakologische
Substanzen im chemischen Sinne exakt darzustellen. Hierfür eignen sich besonders gut
radioaktive Nuklide, deren nicht radioaktives Pendant in der darzustellenden Substanz
vorkommt. Dieses sind in den meisten Fällen die klassischen Bausteine der organischen
Verbindungen wie Kohlenstoff (C), Stickstoff (N) und Sauerstoff (O).
Die unter Abwägung all dieser Punkte für die PET verwendeten Nuklide mit klinischer
Relevanz sind in Tabelle 1 angegebenen.
11
C
N
15
O
18
F
13
HWZ
/ min
20
10
2
110
Kernreaktion
14
11
N(p,α) C
13
O(p,α) N
15
15
14
15
N(p,n) O, N(d,n) O
18
18
O(p,n) F
16
β+-Energie
/MeV
1,982
2,220
2,754
1,613
Physiologie
+
+
+
-
Tabelle 1: Allgemein verwendete PET-Nuklide
2.2 Nukliderzeugung:
PET-Nuklide werden in größerem Maßstab meistens mit Zyklotronen hergestellt. Das Zyklotron ist ein spezieller Typ aus der Gruppe der Beschleuniger (Linearbeschleuniger, Kreisbeschleuniger), ein so genannter Kreisbeschleuniger. Kreisbeschleuniger eignen sich besonders, um geladene, relativ schwere Teilchen (Protonen, Atomkerne) auf in kern10
physikalischen Maßstäben niedrige Energien zu beschleunigen. Zyklotrone für die Nuklidherstellung sind seit der Verbreitung der PET kommerziell erhältlich.
Für die Herstellung von PET-Nukliden werden in den meisten Fällen Zyklotrone benutzt, die
Protonen (p) oder Protonen und Deuteronen (d, Kerne des Isotops 2H) beschleunigen
können. Dabei wird, wie in Abbildung 3 gezeigt, das positive geladene Teilchen (p oder d)
von einer Ionenquelle unter Plasmabedingungen (hohe Temperatur in Verbindung mit ausreichendem Druck) erzeugt.
Abbildung 3: Funktionsprinzip eines Zyklotrons, Erklärung siehe Text.
Die Konstruktion der Ionenquelle bedingt, dass das mit einer Energie von einigen keV
emittierte Ion (p oder d) zusätzlich von der positiv geladenen Ionenquelle abgestoßen und
von einer D-Elektrode (2 Platten, Dee) angezogen wird. Nachdem das Ion die D-Elektrode
passiert hat, wird diese D-Elektrode umgepolt; das Ion wird von dieser nun positiv geladenen
D-Elektrode abgestoßen und von der gegen den Uhrzeigersinn nächsten angezogen. Diese
Anziehungs- und Abstoßungseffekte verursachen eine starke Beschleunigung der Ionen.
Während der ganzen Bewegung wird das Ion durch die von einem äußeren Magnetfeld
vermittelte Lorentzkraft (senkrecht zur Bewegungsrichtung und senkrecht zum Magnetfeld)
auf eine Spiralbahn abgelenkt. Die so beschleunigten Ionen treffen auf das Target und
gehen dort verschiedene Kernreaktionen ein. Die letztendliche Energie der Ionen für
Zyklotrone zur PET-Radioisotopenproduktion liegt im Bereich von etwa 8 - 20 MeV.
2.3 Kernreaktionen
Wie in Tabelle 1 gezeigt, liegen der Herstellung verschiedene Kernreaktionen zugrunde, die
in der Form A(x,y)B beschrieben werden: Hierbei bezeichnet x das Teilchen, das auf den
Kern A trifft. Dieser wandelt sich unter Aussendung des Teilchens y zu dem Kern B um. Für
2 Reaktionen ist das hier dargestellt:
p+
18
O
d + 14N
18
F + e++ n
15
O + e++ n
18
O (p,n)18F -Reaktion
14
N (d,n) 15O -Reaktion
11
Für die Herstellung der PET-Nuklide werden wie in Tabelle 1 beschrieben außer bei der
Produktion von 15O ausschließlich (p,n)-Reaktionen ausgenutzt: Die Herstellung von 15O ist
auch durch die deuteroninduzierte Kernreaktion 14N(d,n)15O möglich. Wenn das Zyklotron
auch die Beschleunigung von Deuteronen erlaubt, ist die (d,n)-Reaktion der 15N(p,n)15OReaktion vorzuziehen, da natürliches N-Gas zu 99,6 % aus 14N und zu 0,4 % aus 15N
besteht. Für die Isotopenproduktion ist eine hoher Anreicherungsgrad des Ausgangsnuklids
(>95 %) sinnvoll, was für 15N hohe laufende Kosten verursacht.
2.4 Zyklotrontypen
In Tabelle 2 ist ein Überblick über kommerziell erhältliche Zyklotrone (Stand 1997, keine
substanziellen Änderungen gegenüber heute) gegeben. Gemeinsam ist diesen Geräten,
dass sie inzwischen in einem hohen Maße automatisiert und für hohe Nuklidausbeuten
optimiert sind.
Company Name
Energy
Beam Current Self-Shielded?
CTI
RDS 111
11 MeV (p)
50 µA
EBCO
TR19
13-19 MeV (p), opt. 9 MeV (d)>150 µA
GE
PETtrace
16.5 MeV (p) , 8.4 MeV (d)
75 µA
No
IBA
Cyclone 10/5
10 MeV (p), 5 MeV (d)
60 µA
No
Cyclone 18/5
18 MeV (p), 5 MeV (d)
80 µA
No
BC2010N
20 MeV (p), 10 MeV (d)
70 µA
No
NKK-Oxford
12 MeV (p)
50-100 µA
No
JSW
NKKOxford
Yes
Yes (opt.)
Tabelle 2: Liste kommerziell erhältlicher Zyklotronen nach [Mcc97]
Die in Tabelle 2 aufgeführten Geräte unterscheiden sich vor allem in 2 Punkten:
1)Selbstabschirmung: Einige Zyklotrone werden mit einer Selbstabschirmung angeboten.
Das bedeutet, dass ein Großteil der notwendigen baulichen Strahlenschutzmaßnahmen in
die unmittelbare Nähe des Zyklotrons gebracht werden. Dies reduziert die Baukosten und
erlaubt die Anwesenheit des Personals im Zyklotronraum während der Bestrahlung.
Platzaufwändige Umbauten am Zyklotron wie z.B. in der Targetforschung sind an solchen
selbst abgeschirmten Zyklotronen nicht möglich, da das Raumangebot innerhalb der
Selbstabschirmung sehr gering ist.
2)Deuteronen vs. Protonen. Zyklotrone, die nur Protonen beschleunigen können sind im
Allgemeinen kostengünstiger. Dem gegenüber steht, das die Produktion des 15O (s.o.)
preisintensiv ist und auch die Herstellung des [18F]F2 aufwändiger ist. Dieses ist für die
Herstellung des FDG allerdings ohne Bedeutung, da hierbei die chemische Ausgangsform
das [18F]F- ist.
Ein detailliertere Beschreibung der physikalischen Grundlagen ist z.B. in [Str00] zu finden.
12
3. Satellitenkonzept und PET-Zentrum
3.1 PET-Zentrum
Dieses beinhaltet neben dem oben beschriebenen Betrieb des PET-Scanners eine eigene
radiochemische Abteilung mit einem Zyklotron, einer radiopharmazeutischen
Produktionsstätte mit einem Qualitätskontrolllaboratorium. Der Aufwand der Installation
insbesondere für das radiochemische Laboratorium und das Zyklotron ist hoch, das
Zyklotron selbst stellt in Bezug auf den ausschließlichen physikalischen Prozess der
Nuklidherstellung (Abbildung 6) nur einen kleinen Teil eines komplexen Systems dar.
Ebenso ist der Personalaufwand für den Betrieb des Zentrums höher als für ein System im
Satellitenkonzept. Die Beantragung der notwendigen Genehmigungen nach StrlSchV und
vor allem nach AMG benötigen Zeit und einen hohen Personalaufwand. Der entscheidende
Vorteil ist die Möglichkeit des Zugangs zu allen oben beschriebenen Nukliden mit ihren
möglichen chemischen Verbindungen.
Abbildung 4: Das Zyklotron als Bestandteil eines Systems; nicht
berücksichtigt sind hier die nach dem AMG erforderlichen Systeme
Aufgrund der Verschiedenartigkeit der einzelnen PET-Zentren in Deutschland sowohl in
Bezug auf die Ausstattung als auch in Bezug auf die Finanzierungsmodelle ist es nicht
möglich, verallgemeinerte Aussagen zu den Kosten einer Installation anzugeben.
3.2 Satellitenkonzept
Dieses beinhaltet den ausschließlichen Betrieb des PET-Scanners. Notwendig hierfür ist der
Einbau der PET-Kamera, die höhere Anforderungen an den baulichen Strahlenschutz stellt
als eine konventionelle Gammakamera. Dieses muss beim Einbau berücksichtigt werden.
Der Zugang zu einer Produktionsstätte für FDG in einem Transportumkreis von bis zu 3 h.
muss vorhanden sein.
In Deutschland ist dieses für jeden Ort gewährleistet. Für den Betrieb eines PET-Scanners
ist geschultes Personal notwendig. Ein Nachteil diese Konzepts liegt aufgrund logistischer
Aspekte in der Beschränkung auf 18F-markierte Substanzen, momentan das einzig zugelassene PET-Radiopharmakon 18F-FDG.
13
Da die meisten PET-Installationen im Rahmen eines Satellitenkonzepts mit 18F-FDG
betrieben werden, soll dieses im Hinblick auf die Kosten noch weiter beschrieben werden.
Grundlage der dargestellten Fakten sind Veröffentlichungen, die sich auf die
Verbrauch
Transportverluste
Verluste in der
Klinik
22,00%
59,00%
19,00%
Kosten pro Untersuchung /Euro
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
2
3
4
5
FDG-PET Untersuchungen pro Tag
Satellitensituation in Münster (Distanz zum Lieferanten der Radiopharmaka: ca 2h., eine
Lieferung pro Tag) von Oktober 1997 bis September 1998 beziehen [Lot98] und [Lot00].
Abbildung 5: Verbrauch und Verluste des FDG in einem
Satellitenkonzept nach [Lot98]
Abbildung 6: Zusammenhang der Kosten pro Untersuchung und der mittleren Untersuchungsfrequenz nach
[Lot00]
Die Kosten für die PET teilen sich zu 43 % auf die Fixkosten (Beschaffung, Wartung), zu 15
% auf das Personal und zu 42 % auf das 18F-FDG auf. Wie aus Abbildung 5 zu erkennen ist,
besteht ein Hauptproblem in der Halbwertszeit des 18F-FDG; nur 22 % der Aktivität wird dem
Patienten appliziert. Da eine PET-Untersuchung mit einem Vollringscanner zwischen 1 und
2h dauert, wird für Patienten, die zu einem späten Zeitpunkt an dem Tag untersucht werden
relativ viel Aktivität zum Lieferzeitpunkt benötigt. Dieses bedeutet, dass wie in Abbildung 6
verdeutlicht, bis zur 4. Untersuchung die Kosten pro Patienten abnehmen, da die Einnahmen
proportional zu der Patientenzahl steigt; die Ausgaben setzen sich im Wesentlichen aus den
fixen Kosten und den Personalkosten zusammen. Ab dem 5. Patienten steigt jedoch der
Kostenanteil für das 18F-FDG so stark an, dass dieses die erhöhten Einnahmen durch diesen
Patienten übersteigt. Eine Lösung dieser Problematik liegt zum Beispiel in einer 2. Lieferung
18
F-FDG zu einem späteren Zeitpunkt des gleichen Tages.
4. Zusammenfassung
Die Positronen-Emissions-Tomographie ist auf den Zugang zu kurzlebigen Radioisotopen,
wie sie mit einem Zyklotron produziert werden können, angewiesen. Verschiedene Zyklotrontypen, die sich vor allem in der Art der beschleunigten Teilchen und der Möglichkeit der
Selbstabschirmung unterscheiden, sind kommerziell erhältlich.
Inzwischen sind Zyklotrone nicht den physikalischen Instituten als Forschungsinstrumente
vorbehalten, sondern oft Bestandteil eines PET-Zentrums. Bei dem Betrieb eines PETScanners im Rahmen eines Satellitenkonzepts (externe Anlieferung von 18F-FDG) setzen
sich die Kosten vor allem aus den Kosten für Anschaffung und Instandhaltung des Gerätes
sowie den Radiopharmakakosten zusammen. Hierbei gibt es eine Anzahl von Patientenuntersuchungen pro Tag, bei dem der PET-Scanner betriebswirtschaftlich optimal ausgenutzt wird.
14
Der Wissenschaftsrat hat die PET im Rahmen eines Satellitenkonzepts als Bestandteil der
klinischen Maximalversorgung eingestuft [Wis01]. Die in den Konsensunskonferenzen
beschriebenen Indikationen [Res01] und die für die deutsche Situation angestellten Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen [Die 01], [Die00], [Die00a] und [Die99] lassen erwarten, das
sich die PET als hochqualifiziertes Untersuchungsverfahren weiter etabliert.
5. Literatur
[Die01]
Dietlein M, Moka D, Weber K, Theissen P, Schicha H. Cost-Effectiveness of PET in the
Management Algorithms of Lung Tumors: Comparison of Health Economic Data. Nucl
Med. 2001; 40:122-8
[Die00] Dietlein M, Weber K, Gandjour A, Moka D, Theissen P, Lauterbach KW, Schicha H.
Cost-Effectiveness of FDG-PET for the Management of Potentially Operable Non-Small
Cell Lung Cancer: Priority for a PET-Based Strategy After Nodal-Negative CT Results.
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Korrespondenz:
Jörg Eckardt
Westfälische Wilhelms-Universität Münster
48149 Münster
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15
Radiochemie in der onkologischen PET
Klaus Kopka
Einleitung
Das Fachgebiet Radiochemie in der Nuklearmedizin (namentlich: radiopharmazeutische
Chemie) hat in den letzten Jahren in der Anwendung bei onkologischen Fragestellungen an
Stellenwert gewonnen.
Nicht zuletzt durch die Entwicklung und das Design neuerer Radiotracer für die PET scheint
die Funktionsdiagnostik in der Nuklearmedizin gefestigt zu werden.
Diese Darstellung soll eine kurze Übersicht über das Fachgebiet der radiopharmazeutischen
Chemie in der Nuklearmedizin wiedergeben und einige in der Onkologie verwendbaren PET
Radiotracer beschreiben.
Radiopharmaka
Die in der Nuklearmedizin angewendeten Radiopharmaka (engl. radiopharmaceuticals)
können im übertragenen Sinne als „Nahrung der Nuklearmedizin“ bezeichnet werden.
Zurecht wird der Ausdruck radioaktives Arzneimittel verwendet, der im Arzneimittelgesetz
fest verankert ist. In §4 (8) des Arzneimittelgesetzes (AMG) werden Radiopharmaka
definiert: “Radioaktive Arzneimittel sind Arzneimittel, die radioaktive Stoffe sind ... und
ionisierende Strahlen spontan aussenden und die dazu bestimmt sind, wegen dieser
Eigenschaften angewendet zu werden ...“ In §2 (1) AMG wird bereits zwischen
diagnostischen und therapeutischen Arzneimitteln unterschieden: „ Arzneimittel sind Stoffe
..., die dazu bestimmt sind, ... die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des
Körpers oder seelische Zustände erkennen zu lassen ... oder zu beeinflussen.“
Bei den radioaktiven Arzneimitteln, die als PET Radiopharmaka angewendet werden,
handelt es sich um Arzneimittel für rein diagnostische Zwecke. Daher soll sich das ideale
Radiopharmakon wie ein Tracer (Stichwort: Tracerprinzip) verhalten. Das Anliegen in der
nuklearmedizinschen Anwendung ist die Begleitung der biochemischen in vivo Prozesse bei
gleichzeitiger Darstellung der Physiologie. Aufgrund der verabreichten geringen
Substanzmengen im subphysiologischen Bereich (10-6 bis 10-9 M) sind durch die applizierten
PET Tracer keinerlei pharmokodynamische Auswirkungen zu erwarten.
Bei der Entwicklung von radioaktiven Arzneimitteln ist es wichtig, dass die Verbindung in vivo
definiert oder gar nicht verstoffwechselt wird, um ausreichend genau quantifizieren zu
können. Die F-18-FDG beispielsweise bleibt in vivo stabil und wird nach der aktiven
Anreicherung über Glukosetransportproteine in der Hexokinase-Reaktion phosphoryliert
(‚metabolic trapping‘). Die gemessene Aktivität kann also der - in vivo stabilen - Verbindung
zugeordnet werden.
Um auf die kurzlebigen Positronenstrahler C-11, F-18, N-13 und O-15, die in der PET
eingesetzt werden, zurückgreifen zu können, muss das entsprechende Radionuklid vor Ort
mittels Zyklotron produziert werden. Eine bedingte Ausnahme bildet F-18, das über das sog.
Satellitenkonzept verfügbar gemacht werden kann.
Prinzip eines Radiopharmakons
Grundsätzlich kann ein Pharmakon als Träger der Adresse (kurz: Adressant) definiert
werden, die es dem Molekül ermöglicht, sein Ziel im Organismus (Zellmenbran, Antigen,
Rezeptor, Transportsystem, RNA etc.) zu erreichen. In der radiopharmazeutischen Chemie
werden also – ähnlich wie bei der Wirkstoffentwicklung - Biomechanismen als
Anreicherungsmedien ausgenutzt, um den biologischen Tracer in das Zielgewebe zu
transportieren. Durch eine radioaktive Markierungsreaktion wird das Pharmakon zum
Radiopharmakon umgesetzt. Um dieses ‚radiolabelling‘ zu realisieren, müssen oft in
16
Abhängigkeit von dem einzuführenden Radionuklid (Metall, Halogen, physiologisches
Element) organisch-chemische Fragmente (sog. Linker oder Spacer) in das Molekül
eingeführt oder organisch-chemische Modifizierungen vorgenommen werden. Die erhaltenen
Vorläuferverbindungen (Precursor) können (meistens) direkt radioaktiv markiert werden.
Vergleicht man die Radionuklide, die in der PET (z.B. C-11, F-18) und in der SPECT (z.B. I123, Tc-99m) eingesetzt werden, erkennt man eindeutig, dass die zu markierenden
Pharmaka durch die Markierungsreaktionen mittels C-11-Methyliodid oder F-18-Fluorid in der
PET Chemie im Vergleich zur konventionellen Radiochemie weniger bis gar nicht verändert
werden. Es können sogar authentische Markierungsreaktionen durchgeführt werden, die das
Pharmakon chemisch nicht verändern, so dass das biochemische Verhalten der radioaktiven
Verbindung identisch bleibt.
Anwendungsspektrum der PET Tracer
Das wohl verbreitetste PET Radiopharmakon und Working Horse in onkologischdiagnostischen Fragestellungen ist die 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glukose (kurz: F-18-FDG). F18-FDG findet breiten Einsatz in der Detektion, im Staging und im Restaging maligner
Tumoren. Im Anreicherungsprozess in die Zellen wird der Glukosetransport und das
Metabolic Trapping durch die Phosphorylierung während der Hexokinase-Reaktion
ausgenutzt. Die in die Zellen aufgenommene F-18-FDG kann somit mit der
Glukoseverbrauchsrate korreliert werden.
Gerade weil die F-18-FDG eine breite Anwendung in allen möglichen klinischen
Fragestellungen findet, weist dieses Radiopharmakon neben einer hohen Sensitivität eine
relativ geringe Spezifität z.B. bei der Unterscheidung von benignen und malignen Prozessen
auf.
Klinische Fragestellungen in der Onkologie bestimmen daher die methodischen
Herausforderungen für die Entwicklung neuer Radiotracer. Zwei wichtige Ansätze zur
Etablierung neuer radioaktiver Arzneimittel werden durch die Begriffe Pharmakokinetik und
Pharmakodynamik gegeben.
Mittels pharmakokinetischer Studien ist es möglich, die Wirkstoff-Distribution neuer
Therapeutika in Tumoren und gesundem Gewebe abzuschätzen. Mit authentisch markierten
Radiotracern könnten somit die Wirkmechanismen neuer Wirkstoffe schneller aufgeklärt
werden.
Andererseits beschäftigen sich die PET Untersuchungen mit der Abschätzung der
Wirksamkeit von Therapeutika. Mit Markern einzelner biologischer oder biochemischer
Prozesse kann der therapeutische Verlauf gemessen werden. F-18-FDG wird
bekannterweise für die Vorhersage der Tumor Response und als prognostischer Indikator
verwendet. Zur Messung dieser Parameter können allerdings auch Radiotracer verwendet
werden, die z.B. den Blutfluss, den Aminosäuremetabolismus oder den Nukleosid-Transport
simulieren.
17
Beispiele pharmakokinetischer Studien
H
N
O
HN
18
F
O
Das synthetische Pyrimidin 5-Fluoruracil (5-FU) ist ein sehr häufig angewendetes
Chemotherapeutikum bei der Behandlung gastrointestinaler Tumoren. Durch die Einführung
eines Fluoratoms anstelle eines Wasserstoffatoms wird das zytotoxische Potenzial der
Verbindung erzeugt. In einer Aktivierungsroute wird 5-FU enzymatisch zu FdUMP (5-Fluor2‘-desoxyuridin-monophosphat) umgesetzt, das kompetitiv die Thymidylatsynthetase
inhibiert. Dies verhindert die DNA Synthese und resultiert in Zelltod (Route 2). Eine zweite
zytotoxische Wirkungsweise von 5-FU verläuft über die Bildung von FUR (Fluoruridin) und
die vermutliche Inkorporation des Triphosphats FUTP in die RNA (Route 3). 60 bis 90 % des
5-FU werden jedoch durch das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) durch Bildung
von Fluordihydrouracil eliminiert, das schließlich als F-BAL (α-Fluor-β-alanin) ausgeschieden
wird (Route 1).
Die Inhibition von DPD mit entsprechenden Enzymhemmern wirkt sich auf den Katabolismus
und damit auf die Pharmakokinetik von 5-FU aus. Mit dem authentisch markierten PET
Tracer 5-[18F]FU kann die Verschiebung des Katabolismus von 5-FU in Richtung
zytotoxische Aktivierung gemessen werden und darüber die Veränderung der WirkstoffDistribution abgeschätzt werden.
Hypoxie:
OH
N
N
18
F
+
O
-
N
O
Hypoxie tritt in den meisten menschlichen Tumoren auf und ist auf eine desorganisierte
Gefäßbildung im Tumor zurückzuführen, die mit einer beeinträchtigten Sauerstoffversorgung
einhergeht. Eine nicht-invasive Methode zur Detektion von Tumorhypoxie kann die
Anwendung unterschiedlicher Therapieformen lenken: z.B. Applikation bioreduktiver
Wirkstoffe, Radiotherapie, antivaskuläre Therapie oder Gentherapie. [18F]Fluormisonidazol
([18F]FMISO) ist als Nitroimidazol ein bioreduktives Agens und kann als Marker der Hypoxie
in der PET verwendet werden. Im Bereich hypoxischer Tumoren wird die Nitrogruppe von
[18F]FMISO reduziert und kann in lebende Zellen des Tumors kovalent gebunden werden.
Der Anreicherungsgrad von [18F]FMISO bestimmt also das Ausmaß der Hypoxie. Die
langsame Anreicherung in hypoxisches Gewebe sowie ein relativ geringes Tumor-zu-NichtTumor-Verhältnis limitieren allerdings den klinischen Einsatz von [18F]FMISO.
18
Proliferation:
O
CH3
HN
O
N
O
HO
18
F
Ein Marker der Zellproliferation ist die Thymidin-analoge Verbindung 3’-Desoxy-3’[18F]fluorthymidin ([18F]FLT). [18F]FLT wird in proliferierendem Gewebe zurückgehalten,
indem es durch das Enzym Thymidin Kinase 1 phosphoryliert wird (Metabolic Trapping).
[18F]FLT wird nur sehr langsam katabolisiert und kann zur Therapieverlaufskontrolle
herangezogen werden.
Östrogen- und Progesteronrezeptoren:
CH3
OH
18
H
H
F
H
HO
Die Entwicklung radiomarkierter Steroide für PET Studien rezeptorpositiver Tumore kann in
der Früherkennung, im Staging sowie in der Behandlung von Mamma- und
Prostatakarzinomen nützlich sein. Östrogen- und Progesteronrezeptor-Targeting ist speziell
bei der Unterscheidung in rezeptor-positive und –negative Tumoren hilfreich. Tumoren, die
keine Östrogen- und Progesteronrezeptoren exprimieren, sprechen i. Allg. nicht auf eine
Hormontherapie an, solche die entsprechende Rezeptoren tragen zeigen eine höhere
Ansprechrate.
Die Östrogenrezeptoren sind im Nucleus und im Cytosol der Zelle lokalisiert. Der selektive
Radioligand 16 -[18F]Fluor-17 -estradiol ([18F]FES) kann die Zellmembran durchdringen und
an die Östrogenrezeptoren binden.
Aminosäuretransport / Proteinsynthese:
OH
11
S
H3 C
O
NH2
Radiomarkierte Aminosäuren bieten die Möglichkeit einer spezifischeren Anreicherung in
lebende Tumorzellen. Die Anreicherung im Gehirn ist beispielsweise niedriger als die von F18-FDG, was die Detektion einer Reihe von Hirntumoren begünstigt. Der authentische PET
Tracer [S-methyl-11C]-L-Methionin verhält sich wie die natürliche essentielle Aminosäure LMethionin. [S-methyl-11C]-L-Methionin wird entsprechend einer erhöhten Protein- und RNASyntheserate in malignem Gewebe aktiv über das L-Transportsystem in die Zellen
aufgenommen.
19
Herstellung von Radiopharmaka
Bei der Radiosynthese mit kurzlebigen Positronenemittern wie O-15, N-13, C-11 und F-18,
die in der Herstellung von PET-Radiopharmaka münden, steht der Strahlenschutzaspekt der
Automation der methodischen Abläufe im Vordergrund.
Mehrere Stufen der Produktion müssen bei der Herstellung eines radiopharmazeutischen
Produktes durchlaufen werden, bei denen nicht zuletzt auf die Aspekte der ‚good
manufacturing pratice’ (GMP) zurückgegriffen werden muss: 1. Radionuklidproduktion, 2.
Radiomarkierung der Precursorverbindung (Radiosynthese), 3. Abfüllung des
Radiopharmakons, 4. Qualitätskontrolle.
Im Folgenden wird auf die Unterpunkte Radiosynthese und Qualitätskontrolle näher
eingegangen, um den Herstellungsablauf und die Arbeitsweisen zur Synthese eines
radioaktiven Arzneimittels für die PET (hier speziell: F-18-FDG) zu vermitteln.
Die Radiosynthese von F-18-FDG wird in einer automatischen Syntheseeinheit durchgeführt,
die über eine geeignete Steuersoftware kontrolliert wird. Die Syntheseeinheiten sind in
ausreichend abgeschirmten Bleizellen (z.B. Abschirmdicke 75 mm) untergebracht. Das no
carrier added F-18-Fluorid wird zur Umsetzung der geschützten Vorläuferverbindung
(Precursor) 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethan-sulfonyl-β-D-mannopyranose (kurz:
Mannosetriflat) mittels großer Kationen (z.B. Tetrabutylammonium-Kation Bu4N+ oder
Kalium-Aminopolyether K+-KryptofixTM 2.2.2) in eine reaktivere (nukleophile) Form überführt.
Nach der Kationen-vermittelten nukleophilen Fluorierungsreaktion (Nukleophile Substitution)
erfolgt die Hydrolyse des Zwischenprodukts zum eigentlichen Radiopharmakon. Zur
Aufreinigung wird die Reaktionslösung über ein Kartuschensystem geleitet, das Anionenund Kationaustauscherharze, Aluminiumoxid sowie reversed-phase-Harze enthält, und
schließlich in eine physiologische Injektionslösung überführt. Üblicherweise beträgt die
Markierungsausbeute der F-18-FDG 50 % der eingesetzten Aktivitätsmenge.
OAc
H
O
OTf
AcO
H
AcO
K+-KryptofixTM 2.2.2, 18F-,
OAc
H
H
OAc
H
H
CH3CN, 85°C, 5 min.
AcO
H
AcO
O
H
OAc
18
F
H
H
1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethan-sulfonyl-βD-mannose
OAc
H
AcO
H
AcO
H
O
H
0.3 N NaOH,
OAc
18
OH
H
F
H
RT, 5 min.
HO
H
HO
H
O
H
18
F
OH
F-18-FDG
Qualitätskontrolle
Die Freigabe der Produktcharge erfolgt erst nach der Prüfung der Qualitätsmerkmale der F18-FDG-Injektionslösung, die in der Monographie „[18F]Fludeoxyglucose-Injektionslösung /
Fludeoxyglucosi [18F] solutio iniectabilis“ der Europäischen Pharmakopöe (1999, 1325)
beschrieben sind. Die schnellen Prüfungen beinhalten u.a. pH-Wert Bestimmung, Prüfung
auf chemische und radiochemische Verunreinigungen, Prüfung auf Radionuklidreinheit. Die
Prüfung auf pyrogene Inhaltsstoffe und speziell die Prüfung auf Sterilität wird erst
vorgenommen, wenn die Injektionslösung bereits appliziert worden ist, da diese
20
Qualitätskontrollen mehr Zeit in Anspruch nehmen als die Abklingzeit der F-18-FDG zulässt.
Die jeweilige Produktcharge wird demnach bereits freigegeben, noch bevor alle
Qualitätsmerkmale überprüft worden sind. Voraussetzung für diese parametrische Freigabe
ist die vorherige Absicherung des Herstellungsablaufs (Prozess-Optimierung) zur sicheren
Erzeugung eines sterilen Produkts mit einer anschließend laufend aufrecht zu erhaltenen InProzess-Kontrolle des validierten Systems.
Korrespondenz:
Dr. Klaus Kopka
48149 Münster
Germany
Tel
++ 49 (0)251 8347351
Fax
++ 49 (0)251 8347383
21
Grundlagen PET-Scanner
Klaus Schäfers
Messprinzip
Das Grundprinzip der Positronen-Emissions-Tomographie liegt in der Detektion der durch
Positron-Elektron-Annihilation entstehenden beiden Gammaquanten, also elektromagnetischer Strahlung. Diese Photonen werden in entgegengesetzter Richtung und mit
einer genau definierten Energie von 511 keV emittiert und bewegen sich mit
Lichtgeschwindigkeit auseinander.
Gammastrahlung kann mit Hilfe eines Detektorsystems erfasst werden. Dieses besteht
üblicherweise aus einem Kristall mit nachgeschalteter Elektronik, wie in Abbildung 1 zu
sehen.
Abbildung 1. Detektion eines Photons über einen Kristall mit nachgeschaltetem
Sekundärelektronen-vervielfacher
Im Kristall (z.B. Wismuthgermanat, BGO) wird die übertragene Gammaenergie in Lichtblitze
umgewandelt, die von einer nachgeschalteten Photokathode in Elektronen umgesetzt
werden. Diese Elektronen werden in mehreren Dynodenstufen vervielfacht und können an
der Anode als Strom gemessen werden. Da die Energie der absorbierten Gammastrahlung
direkt proportional zur Anzahl der Sekundärelektronen ist, kann über die Höhe des
Anodenstroms die Energie der eingestrahlten Gammastrahlung bestimmt werden. Um nur
die "wahren", ungestreuten Gammaquanten von 511 keV zu messen, wird die Strahlung mit
einer Energie unterhalb und oberhalb einer definierten Schwelle (z.B. 300-600 keV, siehe
auch Abbildung 2) ausgeblendet.
Das Prinzip der Koinzidenzdetektion besteht nun darin, mit zwei gegenüberliegenden
Detektoren gleichzeitig die beiden abgestrahlten Gammaquanten der Annihilation zu
erfassen. Dabei wird über ein schmales Zeitfenster (z.B. 12 ns) entschieden, ob die beiden
gemessenen Quanten von einer einzigen Annihilation stammen oder nicht (Abbildung 2).
22
Abbildung
2.
Prinzip
der
Koinzidenzdetektion.
Die
Impulse
zweier
gegenüberliegender Detektoren werden als wahre Koinzidenz gewertet, wenn sie
innerhalb eines Zeitfensters erkannt worden sind ( 1 und 2) und zusätzlich jeder
Einzelimpuls eine bestimmte Energie nicht unter- oder überschreitet (gestreutes
Ereignis, 3).
Auf diese Weise ist zwar der Ort der Annihilation noch nicht genau bestimmbar, aber durch
die Anordnung der Detektoren kennt man die Linie (line of response, LOR), auf der der
Zerfall stattgefunden haben muss. Um die räumliche Auflösung zu erhöhen, werden die
Kristalle immer weiter verkleinert, so dass bei neuen Scannern Kristalle mit ca. 4 mm
Kantenlänge üblich sind. Diese werden in Blöcken zu einer Detektoreinheit
zusammengefasst (Abbildung 3).
Abbildung 3. Kristallblock eines Scanners des Typs HR+ der Firma CTI, 64
Kristallelemente sind in einer 8x8 Matrix zusammengefasst und bilden eine
Detektoreinheit
Bei einem Vollring-PET werden die Detektoren in einem Ring angeordnet, um so die
gesamte vom Messobjekt emittierte Strahlung zu erfassen (Abbildung 4). Je nach
23
Ausstattung des Scanners werden eine Reihe solcher Detektoren hintereinander gesetzt, so
dass man ein komplettes dreidimensionales Volumen erfassen kann.
Abbildung 4. Aufbau eines Vollring-PET-Scanners. Links: Die Detektoren sind in
einem Kreis angeordnet, wobei theoretisch zwischen jeder Kombination aus zwei
Einzelkristallen eine Koinzidenz gemessen werden kann. Rechts: Dreidimensionaler
Aufbau der Detektoren. Dies erlaubt auch Koinzidenzmessungen zwischen
verschiedenen Kristallen unterschiedlich tief angeordneter Detektorringe.
Bisher wurden Scanner vorwiegend im sog. 2D-Modus betrieben. Dabei werden zwischen
den einzelnen Kristallelementen transversal angeordnete Wolfram-Septen positioniert, um
den Anteil der Streustrahlung zu verringern, sowie eine große Interaction zwischen weit
auseinanderliegenden Kristallen zu verhindern.
Da aber durch eine gute Koinzidentdetektion eine Art "elektronische Kollimierung" möglich
ist, können PET-Scanner auch komplett ohne Septen (3D-Modus) betrieben werden.
Scanner neuerer Bauart haben entweder die Möglichkeit, zwischen 2D und 3D zu wechseln,
oder sie akquirieren ausschließlich in 3D. Dies hat allerdings den Nachteil erhöhter
Streustrahlung, insbesondere durch Strahlung von ausserhalb des Scanners. Ein großer
Vorteil der 3D-Scanner ist allerdings die deutliche Strahlenreduktion für den Patienten, da
durch die größere Sensitivität im 3D-Modus weniger Radioaktivität injiziert werden muss.
24
Bilderzeugung
Gefilterte Rückprojektion
Abbildung 5. Erzeugung von Rohdaten-Matrizen (Sinogramm). In einer Sinogrammmatrix (Bild rechts) werden einzelne Projektionen der Radioaktivitätsverteilung auf
eine Ebene außerhalb des Scanners zusammengefasst. Als Beispiel wurden zwei
"heiße" Quellen im PET (Bild links) positioniert. Projektion A ist eine Projektion in
einem Winkel von -90 Grad. Diese findet sich im Sinogramm in der untersten Zeile
wieder. Entsprechend kann man Projektion B und C bei den zugehörigen Winkeln in
der Matrix einfügen. Typisch für die Sinogramme sind die sinusförmigen
Aktivitätsverteilungen.
Die von der Scannerelektronik erfassten Koinzidenzen werden zunächst in einer Rohdatenmatrix (Sinogramm) gespeichert. Betrachtet man mit einem "radioaktiv-empfindlichen Auge"
die Aktivitätsverteilung im Scanner von ausserhalb, erhält man zunächst nur eine Projektion
der 2D-Verteilung auf einer Linie (Abbildung 5A). Führt man das "Auge" in kleinen Winkelschritten einmal um die Hälfte des Scanners herum, so erhält man jeweils Projektionen
entsprechend des Winkels der Betrachtung. Diese Projektionslinien werden üblicherweise in
einer Matrix, dem sog. Sinogramm, gespeichert. Dieses enthält die komplette Information
über alle innerhalb eines Zeitintervalls erfassten Koinzidenzen.
Um aus den akquirierten Sinogramm-Daten die entsprechenden Schnittbilder der Aktivitätsverteilung zu berechnen, bedarf es einer mathematischen Operation, deren Grundlagen im
Jahre 1917 das erste Mal von dem österreichischen Mathematiker Johann Radon entwickelt
wurden.
25
Die nach ihm benannte Radon-Transformation erlaubt eine Rekonstruktion der Bilddaten
über eine Rückprojektion der Sinogramm-Projektionen.
Abbildung 6. Prinzip der gefilterten Rückprojektion. A. PET Schnittbild mit
entsprechenden Projektionen (B). C. Eine Rückprojektion von sechs Projektionen auf
die Bildebene führt schon zu einem brauchbaren Bildergebnis. Erst eine Filterung der
Projektionslinien (Rampenfilter; Cutoff 0.6) bewirkt eine mathematisch exakte
Bildwiedergabe (D). Die Benutzung vieler gefilterter Projektion (E: 30 Projektionen, F:
180 Projektionen) führt letzendlich zu dem gewünschten Ergebnis F.
Dabei werden alle Projektionen entsprechend ihrem Winkel rückprojiziert, d.h. quasi
verschmiert auf die Bildebene (Abbildung 6 C). Eine exakte mathematische Rekonstruktion
des ursprünglichen Bildes erhält man, indem man die Projektionen filtert (Abbildung 6 D).
Dies führt bei Anwendung der richtigen Filterparameter sowie entsprechend vieler
26
Projektionen (Abbildung 6 E) zu dem gewünschten Ergebnis, nämlich dem ursprünglichen
Schnittbild.
Rein mathematisch ist ein Rampenfilter ein idealer Filter, der eine exakte Rekonstruktion
eines akquirierten Schnittbildes ermöglicht. Jedoch werden beim Rampenfilter hohe
Frequenzen, d.h. kleine Änderungen in den Bildpunkten wie z.B. Rauschen, sehr stark
verstärkt. Deshalb ist ein Rampenfilter nur bei Aufnahmen mit sehr wenig statistischem
Rauschen sinnvoll. Hier bieten sich Filter an, die die hohen Frequenzanteile dämpfen, wie
z.B. Hanning-, oder Butterworth-Filter. Je nach Art der PET-Aufnahme muss man einen Filter
individuell an die Bedürfnisse anpassen.
Iterative Rekonstruktionsverfahren
Die konventionelle gefilterte Rückprojektion (filtered back projection, FBP) setzt eine
idealisierte Mess-Situation voraus, unter deren Bedingungen eine exakte Rekonstruktion der
Schnittbilder möglich ist. Jedoch ist die FBP limitiert durch verschiedene Faktoren wie eine
räumlich unterschiedliche Systemantwort des Scanners oder ungenügende Einbeziehung
statistischen Rauschens. Die sog. iterativen Rekonstruktionsverfahren, oder besser
statistische Rekonstruktionsverfahren, inkorporieren gerade diese Effekte, wie unterschiedlichen Systemantworten und statistisches Rauschen etc., in die Rekonstruktion mit ein.
Dazu sind im wesentlichen fünf Komponenten notwendig:
1. Eine Parametrisierung der Positron-Annihilationsverteilung und seine Repräsentation als
ein diskretes Bild
2. Ein Systemmodell, welches das unbekannte und zu bestimmende Schnittbild mit einem
Erwartungswert jeder einzelnen Koinzidenzlinie verknüpft
3. Ein statistisches Modell, wie die Detektormessungen um ihren Erwartungswert streuen
4. Eine Objective Function zur Bestimmung des Erwartungswertesbildes, also des zu
berechnenden Schnittbildes. Diese Funktion gilt es zu maximieren.
5. Ein Algorithmus, typischerweise iterativ, zur Maximierung des Objective Function, mit
einer Spezifikation des Anfangsschätzbildes und einem Abbruchkriterium für die Iteration.
Auf die Bedeutung der einzelnen Schritte soll nachfolgend eingegangen werden.
zu 1. Die Parametrisierung der Annihilationsverteilung ist ein wichtiger Schritt statistischer
Verfahren, um jeden einzelnen Bildpunkt (voxel) zu definieren. Dabei wird jedem Voxel eine
Verteilung der Vernichtungsstrahlung zugeordnet. Üblich sind rechteckige Voxel, die nicht zu
klein gewählt werden sollten, um nicht zu einer numerischen Instabilität zu führen.
zu 2. Die Definition des Systemmodells führt zur eigentlichen Definition der sog.
Systemmatrix P. Ein Element pij der Systemmatrix steht für die Wahrscheinlichkeit, dass eine
Annihilation im voxel j von dem Detektorpaar (LOR) i erkannt wird. In diese Systemmatrix
können Effekte eingehen wie Detektorsensitivität, Detektorunschärfe, geometrische Verknüpfungen, Photonenschwächung, Positronenweg, etc.
zu 3. Das statistische Modell beschreibt die Streuung jedes Messwertes um seinen Mittelwert. Es bestimmt daher auch das Maß für die Ähnlichkeiten zwischen den aktuellen gemessenen und den berechneten Projektionen. Üblicherweise geht man davon aus, dass die
gemessenen Projektionen einer Poisson-Verteilung genügen. Darauf aufbauend haben sich
verschiedene Rekonstruktionsmethoden entwickelt.
zu 4. Die Objective Function stellt ein Art Gütefunktion dar, die das gerade berechnete
Ergebnis bewerten soll. Dabei gibt es verschiedene Gütekriterien, z.B. einmal, inwieweit die
berechneten Projektionen mit den gemessenen übereinstimmen, zum anderen, wie
27
verrauscht das Bild ist. Üblicherweise muss ein Kompromiss zwischen beiden Kriterien erfüllt
sein, um ein optimales Ergebnis zu erhalten. Dies entspricht einer Filterwahl mit
entsprechendem cutoff bei der gefilterten Rückprojektion.
zu 5. Da man ein optimales Ergebnis in der Regel nicht in einem Rechenschritt erhält,
versucht man, sich dem optimalen Ergebnis schrittweise anzunähern, d.h. man berechnet
die Lösung iterativ.
In der Regel versucht man, die Objective Function zu maximieren, d.h. ein lokales oder
globales Maximum zu erreichen.
Quantitative Bildgebung
Die quantitative Bildgebung ist einer der wirklichen Vorteile der Positronen-EmissionsTomographie gegenüber anderen bildgebenden Verfahren. Sie erlaubt die Bestimmung
physiologischer Parameter des biologischen Meßsystems direkt aus den nichtinvasiv
ermittelten PET-Aufnahmen. Eine Vorraussetzung für die Quantifizierung der PET ist ihre
Fähigkeit, jeden einzelnen Bildpunkt des Messobjektes in absoluten Radioaktivitätseinheiten
( 1 Bq = 1 Zerfall pro Sekunde) messen zu können. Dazu sind allerdings einige Korrekturen
für physikalische Effekte notwendig, die im folgenden erklärt werden sollen.
Insbesondere soll eingegangen werden auf: Normalisierung, Totzeitkorrektur, Absorptionskorrektur, sowie Streuungstrahlungskorrektur.
Normalisierung
Abbildung 7. Unterschiedliche Detektorpaare reagieren unterschiedlich auf dieselbe
Aktivität. Über eine Normalisierung kann das Verhalten aller Detektoren
homogenisiert werden.
Detektoren antworten unterschiedlich auf dieselbe radiaktive Quelle. Dies liegt zum einen an
Unterschieden innerhalb des Kristalls und der Ausleseelektronik, zum anderen aber auch an
der unterschiedlichen Geometrie. Die Prozess der Normalisierung sorgt dafür, dass alle
Detektoren auf ein homogenes Phantom in gleicher Weise reagieren. Die Normalisierung ist
die erste Korrektur, die auf jede gemessene Emission angewendet wird. Die entsprechenden
Korrekturwerte werden in regelmäßigen Abständen über Phantommessungen bestimmt.
28
Totzeitkorrektur
Totzeit bezeichnet die Zeit, in der ein Detektor unfähig ist, ein hineinkommendes Ereignis zu
verarbeiten. Dies liegt insbesondere an einer bestimmten Abklingzeit, die ein Kristall braucht,
um wieder neue Lichtimpulse weiterzuleiten, aber auch an der Geschwindigkeit der
nachgeschalteten Elektronik, die nur in der Lage ist, Impulse bis zu einer maximalen
Frequenz zu verarbeiten. Man kann das Totzeitverhalten einer Kamera messen, indem man
eine sehr "heiße" radioaktive Quelle im Scanner positioniert und die aufgenommenen
Ereignisse solange misst, bis die Radioaktivität der Quelle abgeklungen ist. Man erhält
folgende charakteristische Kurve:
Abbildung 8. Gemessene Zählcharakteristik einer PET-Kamera. Bei hohen
Aktivitäten ist das Meßsystem nicht mehr in der Lage, alle Koinzidenzen zu
erfassen, d.h. es gibt eine Totzeit, in der die Detektoren keine Koinzidenzen messen
können.
Über die gemessene Totzeitcharakteristik kann dieser Effekt für jede gemessene Aktivität
korrigiert werden.
Absorptionskorrektur
Photonen werden in einem Medium geschwächt und verlieren durch Interaktion mit anderen
Molekülen ihre Energie. Je nach Dichte des durchlaufenden Mediums ist diese Schwächung,
bzw. Absorption unterschiedlich groß. Um die Absorption der Gammastrahlung innerhalb des
PET-Scanners zu bestimmen, wird üblicherweise eine externe Stabquelle benutzt, die innerhalb des PET-Ringes einmal um das Meßobjekt bewegt wird (sog. Transmissionsmessung).
Auf diese Weise kann die Absorption auf jeder Koinzidenzlinie direkt gemessen werden.
Üblicherweise benutzt man als Transmissionsquellen Stabquellen des Positronenstrahlers
Ga-68, welcher ein Tochternuklid des langlebigen Ge-68 ist
(Halbwertszeit 270 Tage).
Abbildung 9 zeigt das Prinzip einer Transmissionsmessung mit einer rotierenden Quelle. Die
entsprechenden Absorptionswerte werden von den Detektoren gegenüber der radioaktiven
Quelle gemessen.
29
Abbildung 9. Prinzip der Absorptionskorrektur mittels Transmissionsmessung. Eine
radioaktive Quelle wird innerhalb der Scannerrings um das Meßobjekt
herumgeführt. Dabei wird die Aktivität auf der gegenüberliegenden Seite erfasst.
Über eine zusätzliche Leer-Messung ohne Objekt im Scanner (Blankscan) kann eine
Korrekturmatrix für den Absorptionsverlust jeder einzelnen Koinzidenzlinie über den
Quotienten aus Blank- und Transmissionscan berechnet werden.
Streustrahlungskorrektur
Durch Streuung einzelner Gammaquanten innerhalb des Meßobjektes entstehen oft
Koinzidenzlinien, die eine falsche Position der Aktivität vortäuschen. Diese Konzidenzlinien
können sowohl innerhalb des Meßobjektes aber auch komplett außerhalb liegen. Im wesentlichen wird durch Streustrahlung ein Untergrundrauschen erzeugt, welches eine Bestimmung
der absoluten Aktivität verfälscht. Es gibt verschiedene Verfahren, um Streustrahlung zu
korrigieren, auf die soll hier allerdings nicht weiter eingegangen werden soll. Üblicherweise
wird eines der folgenden Verfahren angewendet: "Dual Window", "Convolution Subtraction"
oder "Direct Calculation".
Streuung ist im sog. 3D-Modus erheblich größer als im 2D-Modus, da durch das Fehlen der
kollimierenden Septen ein sehr viel größerer Winkelbereich möglicher Koinzidenzlinien
erfasst wird. Aus diesem Grund ist eine Streustrahlkorrektur bei einer 3D-Kamera unbedingt
notwendig, kann aber bei einer 2D-Kamera unter bestimmten Umständen vernachlässigt
werden.
30
Abbildung 10. Effekt der Streuung eines einzelnen Gammaquants. Durch die
Erfassung einer falschen Koinzidenzlinie wird auch ein falschen Ort der Aktivität
außerhalb des Objektes vorgetäuscht.
Kalibrierung
Um die Messung mit einer PET-Kamera vergleichbar zu machen mit anderen Meßmethoden,
wie z.B. einem Gamma-Counter, muss jedes PET kalibriert werden. Dabei werden
letztendlich kleine Unterschiede und statistische Schwankungen unterschiedlicher
Meßmethoden ausgeglichen. Wichtig dabei ist, sich auf ein gemeinsames Normal innerhalb
einer Abteilung zu einigen, auf das dann alle übrigen Systeme kalibriert werden. Bei einer
PET-Kamera wird dazu ein auf ein solches Normal kalibriertes Phantom gemessen und ein
entsprechender Korrekturfaktor bestimmt. Dies ist insbesondere wichtig, wenn man
Blutproben, die während einer PET-Untersuchung genommen wurden, für die absolute
Quantifizierung physiologischer Parameter einsetzen will.
Zusammenfassung
Die Möglichkeit der quantitative Analyse mittels Positronen-Emissions-Tomographie ist eine
der besonderen Stärken dieser Technik, die neben der sehr hohen Sensitivität
nuklearmedizinischer Verfahren einen erheblichen Vorteil gegenüber anderen bildgebenden,
nichtinvasiven Verfahren darstellt. Allerdings sind eine Reihe von Parametern zu
berücksichtigen, die die Aussagekraft von PET-Studien beeinflussen können. Die
Weiterentwicklung
neuer
Techniken,
wie
3D-Akquisition,
neue
iterative
Rekonstruktionsverfahren oder auch die Einführung neuer Detektortechniken, wird den
Einsatz in der klinischen Routine weiter vereinfachen und sicherlich zu einer noch größeren
Akzeptanz in der klinischen Diagnostik führen.
31
Korrespondenz:
Dr. Klaus Schäfers
48149 Münster
Germany
Tel
++ 49 (0)251 8347852
Fax
++ 49 (0)251 8347383
32
Praktische Aspekte der Durchführung
Anne Exler
Allgemeine Aspekte
Im Vorfeld der Untersuchung muß die Indikation geklärt sein. Hierbei können unter anderem
Konsensuspapiere eine Hilfestellung sein. Es können Untersuchungen des ZNS, des
Herzens sowie des Ganzkörpers durchgeführt werden. Im folgenden wird der Ablauf der
Ganzkörper- PET dargestellt.
Zunächst muß die Untersuchbarkeit des Patienten geklärt werden. Ein wichtiger Aspekt ist
hierbei die Kooperation des Patienten (Säugling, Kleinkind, Demenz, Sedierung, Narkose?).
Als weitere Punkte die der Abklärung bedürfen, sind Adipositas (Scannerapertur),
Claustrophobie (Zeitaufwand, Sedierung?), Inkontinenz (Blasenkatheter, Windeln) und der
Blutzuckerspiegel ( < 120 mg/dl ) zu nennen.
Zu Beginn einer Untersuchung muß eine sorgfältige Planung erfolgen. Zu berücksichtigen ist
u.a. die Untersuchungskonstellation. Unterschiedliche Modalitäten (Transmission ?) im
Verlauf eines Untersuchungstages haben sich als besonders günstig erwiesen. So kann z.B.
bei einer Hirnuntersuchung die Transmissionsmessung schon vor Anlieferung (Zyklotron) der
F-18-FDG erfolgen.
Im weiteren muß die Aktivität pro Patient bestimmt werden. Diese ist abhängig vom
Körpergewicht und Alter des Patienten, sowie von der Untersuchungsart.
Schließlich muß die für den gesamten Untersuchungstag benötigte Aktivitätsmenge
errechnet werden.
Dabei sind folgende Parameter zu beachten:
- Zusammensetzung und Reihenfolge der Untersuchungen
- Aktivitätsbestimmung pro Patient
- Aktivitätsbestimmung für die Untersuchungsart (2D-3D Akquisition)
- die Halbwertszeit ( HWZ) von F-18
Ganzkörper - PET
Die häufigsten Indikationen zur PET sind onkologische Fragestellungen. Bei dem
Akquisitionsprotokoll unterscheidet man zwei Aufnahmemöglichkeiten
- OSEM (Ordered Subset Exspectation Maximization/ Extremwertmaximierung). Bei
diesem 2D-Aufnahmeverfahren werden z.B. 10 Minuten pro Bettposition akquiriert.
Emission (E) 6 Minuten; Transmission (T) 4 Minuten (ETTEETTE)
- Die Akquisitionszeit der Transmission richtet sich nach der Stärke der
Transmissonsquellen
- FBP (Filtered Backprojection) Bei diesem Verfahren werden z.B. 5 Minuten pro
Bettposition akquiriert, dabei ist zu beachten, daß keine absolute Quantifizierung
vorgenommen werden kann.
Die Bilddaten werden jeweils online rekonstruiert.
Eine Stunde vor Applikation der F-18-FDG werden die Patienten einbestellt. Der Patient
sollte möglichst nüchtern sein und einen Blutzuckerspiegel von unter 120mg/dl haben. Der
Blutzucker wird direkt vor der Applikation noch einmal gemessen.
Nach einem
Aufklärungsgespräch durch den Arzt legen sich die Patienten in einen Ruheraum. Eine
Entspannungszeit ist wichtig, um eine Anreicherung von Aktivität in der Muskulatur zu
vermeiden. Optional kann 5mg Diazepam als Muskelrelaxans gegeben werden.
Danach werden den erwachsenen Patienten ca 400 MBq F-18-FDG i.v. appliziert, bei
Kindern ist die Aktivitätsmenge entsprechend zu reduzieren. Generell richtet man sich nach
33
dem ALARA Prinzip („As low as reasonable achievalble„). Aus Strahlenschutzgründen
befindet sich die Spritze bei der Injektion in einer Wolframabschirmung.
Um eine ausreichende Hydratation zu erreichen, werden den Patienten 500 ml einer
0.9%igen NaCL- Lösung infundiert. Außerdem werden eine halbe Stunde vor Akquisition 20
mg Lasix i.v. appliziert, um das Nierenbeckenkelchsystem (NBKS) um die Blase von der
überschüssigen Aktivität zu befreien.
Die Lasixgabe wird in dem UK Münster nur bei Patienten mit einem Befund im Becken (z.B.
Blasen-CA) durchgeführt. Die Bildakquisition erfogt eine Stunde nach Injektion der Aktivität,
die Blase sollte direkt vor der Aufnahme entleert sowie Metallteile und der venöse Zugang
entfernt werden.
Das FOV (Field of View) hat eine Länge von 16,2 cm und entspricht einer Bettposition. Für
eine Ganzkörper- PET- Untersuchung wird der Körperrumpf in OSEM Technik gefahren (6-7
Bettpositionen entsprechen einer Messzeit von ca. 1h). Die einzelnen Bettpositionen sind
dabei überlappend, um kleine Läsionen nicht zu übersehen. Diese Technik bietet den Vorteil
der Möglichkeit der absoluten Quantifizierung (z.B. Osteosarkome). Die erste Bettposition,
die der Hirnregion entspricht, ermöglicht eine gesonderte Auswertung des Gehirns.
Zusätzlich ist so eine bessere Normierung möglich (hohe Differenz zwischen dem zerebralen
und peripheren Metabolismus).
Auf die Messung der Beine wird in der Nuklearmedizin des UK Münster in der Regel
verzichtet.
Bei einigen Fragestellungen (z.B. Malignes Melanom) werden die Beine in FBP Technik
gemessen (5-7 Bettpositionen entsprechen einer Messzeit von ca. 30 min). Die Messung der
Beine in OSEM Technik ist nur dann notwendig, wenn man quantifizieren muss.
Wichtig ist auch, daß der Patient während der Aufnahme ruhig liegen bleibt. Er sollte deshalb
bequem gelagert werden.
Als Ergebnis der Bildrekonstruktion erhält man sowohl einen 3 D - Projektionsfile als auch
einen Volumefile (s. Dia)
Dokumentiert werden für den Ganzkörperscan z.B. die koronaren Schnittbilder mit einer
Schichtdicke von 4,2 cm. Es besteht auch die Möglichkeit zur transaxialen und sagittalen
Darstellung. Das Gehirn wird in transaxialen und koronaren Schnitten abgebildet.
Dokumentation / Archivierung
Zur Bilddokumentation stehen ein Trockenlaser - Imager und ein Farblaserdrucker zur
Verfügung. Alle Aufnahmen müssen archiviert werden.
Zur Archivierung der Roh- und Bilddaten dienen z.B. 8mm Tapes und „Optical discs“.
Dadurch besteht der Vorteil, auch retrospektiv noch auf die Daten zurückgreifen zu können.
Die Filme werden in Archivtaschen mit entsprechender Beschriftung (Patientendaten,
Untersuchungsnummer, Untersuchungsjahr) aufbewahrt.
Probleme
Zum Abschluß sei noch einmal darauf hingewiesen, daß nur durch eine entsprechende
Patientenvorbereitung die Untersuchung ein optimales Ergebnis bringen kann. Besonders
wichtig ist die Vermeidung einer Hyperglykämie. Die Blase muß zum Untersuchungszeitpunkt entleert sein, gegebenenfalls muß der Patient katheterisiert werden. Die Bildqualität wird auch durch Kontamination oder Bewegung des Patienten verschlechtert. Bei
sehr großen und adipösen Patienten stellt die Scannerapertur ein Limit dar.
34
Korrespondenz:
Anne Exler
48149 Münster
Germany
Tel
++ 49 (0)251 8347370
Fax
++ 49 (0)251 8347383
35
Grundlagen der FDG-Aufnahme
Bedeutung für die Akquisition und Bildinterpretation
Matthias Weckesser
Zuckerstoffwechsel und Tumoren
Bereits zu Beginn des vorigen Jahrhunderts zeigte der Chemiker und Mediziner Otto Warburg, dass maligne Tumoren ihren Energiestogffwechsel über die anaerobe Glykolyse
decken. Bereits damals war klar, dass Tumorzellen einen hohen Glukoseverbrauch aufweisen. Wie gut dieser zur Tumordiagnostik geeignet ist, stellte sich jedoch erst mit der Entwicklung der Messtechnik heraus.
In den letzten Jahren hat die Positronenemissionstomographie (PET) mit der 18Fluor
markierten Desoxyglukose (FDG) einen erheblichen Zuwachs erlebt, der vor allem auf den
Erfolgen bei der Diagnose und Verlaufskontrolle maligner Tumoren beruht. Die 2Desoxyglucose wird seit den 70er Jahren mit 14C markiert für autoradiographische Studien
des Glukosestoffwechsels eingesetzt (Sokoloff et al. 1976). Ihr biochemisches Verhalten läßt
sie zur Untersuchung des Zuckerstoffwechsels besonders geeignet erscheinen: Auch nach
der Markierung mit 18Fluorid wird die Fluordesoxyglukose (FDG) ebenso wie die Glukose
größtenteils über erleichterte Diffusion (Glukosetransporter, Glut-1-5,7) in die Zelle
aufgenommen und dort durch das Enzym Hexokinase phosphoryliert. Während nicht
desoxygeniertes Glukosephosphat weiter verstoffwechselt wird und letztlich CO2 und Wasser
als Endprodukte die Zelle verlassen, erfolgt bei der FDG nach der Phosphorylierung keine
weitere Verstoffwechselung (Abbildung 1).
Glukose
Glukose-Phosphat
Hexokinase
FDG
FDG-Phosphat
Abbildung 1: Vergleich des Stoffwechselweges der Glukose mit dem der FDG.
Das FDG-6-P kann allerdings die Zelle auch nicht mehr verlassen und wird somit über die
Zeit intrazellulär akkumuliert. Die Akkumulation ist dem Glukoseverbrauch proportional,
wobei strenggenommen nicht der gesamte Abbau der Glukose mit der FDG dargestellt wird
sondern nur deren Aufnahme und Phosphorylierung. Nur durch den stoffwechselabhängigen
Trapping-Mechanismus ist es möglich, mit der FDG stoffwechseläquivalente statische Bilder
anzufertigen, da bei weiterer Degradation auch 18F-haltige Metabolite oder freies 18F entstehen würden, die einerseits die Zelle verlassen würden und andererseits eine Umverteilung über die Zeit verursachen könnten. Ohne ein solches „Trapping“ wäre auch eine
Ganzkörperdarstellung undenkbar.
36
Quantifizierung
Es muss zwischen der physikalischen Quantifizierung und der biochemischen Quantifizierung unterschieden werden. Die physikalische Quantifizierung ist bei den heutigen PET
Scannern in der Routine implementiert, sofern regelmäßige Kalibrierungsmessungen
erfolgen und individuell die Abschwächung gemessen und korrigiert wird. Unter diesen
Voraussetzungen kann bei der Darstellung der Radioaktivitätsverteilung genau angegeben
werden, wieviele Zerfälle pro Zeit- und Volumeneinheit in einer bestimmten Region gemessen werden. Diese Angabe ist Voraussetzung für die biochemische Quantifizierung, deren
Ziel im Idealfall eine Angabe von absoluten Glukoseverbrauchswerten ist. Aus der
Besonderheit der Desoxyglukose ergibt sich allerdings, daß dieser „Glukoseverbrauchswert“
nur die Aufnahme und Phosphorylierung der Glukose beschreibt und nicht die vollständige
Degradation des Moleküls. Da unabhängig von der weiteren Verstoffwechselung (aerob,
anaerob, Glykogenaufbau) die Aufnahme und Phosphorylierung ein gemeinsamer Schritt ist,
den jedes Glukosemolekül durchläuft, ist jedoch der Begriff Glukoseverbrauch durchaus
legitim.
Die Quantifizierung beruht auf einer Modellbildung, die die Kinetik der FDG-Anreicherung im
Gewebe in Abhängigkeit vom arteriell zur Verfügung stehenden FDG beschreibt
(Abbildungen 2 und 3). Mißt man sowohl die arterielle FDG-Konzentration und die
Anreicherung im Gewebe über die Zeit so können die im Modell angenommenen
Ratenkonstanten durch iterative Kurvenanpassung abgeschätzt werden und es kann mit
ihrer Hilfe der Glukoseverbrauch errechnet werden.
*
t
Abbildung 2: Schematische Darstellung der FDG-Aufnahme in das Gewebe
(durchgezogene Linie) im Verhältnis zur arteriellen FDG-Konzentration (gepunktete Linie). Je
höher das Integral der Gewebskurve im Verhältnis zum Integral der Blutkurve ist, desto
höher ist der Glukoseverbrauch.
Bei dem Modell (Abbildung 3) beschreibt die Ratenkonstante K1 den Transport mit dem
arteriellen Blut sowie die initiale Aufnahme der FDG in das Gewebe. Durch die
Ratenkonstante k3 wird die FDG-Phosphorylierung beschrieben und somit die Aktivität des
Enzyms Hexokinase. Die Ratenkonstanten k2 und k4 beschreiben die jeweilige Rückreaktion,
37
wobei k4 in den meisten Fällen vernachlässigbar klein ist und in der Regel mit 0
angenommen wird. Das phoshorylierte FDG ist wie oben beschrieben ein schlechtes
Substrat für den Glukosetransporter und verbleibt als hydrophiles Molekül intrazellulär.
K1
FDGa
k3
FDGi
k2
FDG-6-Pi
k4
Abbildung 3: Modell zur Quantifizierung des Glukoseverbrauches (FDGa: arterielle FDGKonzentration, FDGi: intrazelluläre FDG-Konzentration, FDG-6-Pi:Phosphoryliertes
intrazelluläres FDG, K1-k4: Ratenkonstanten die die Reaktionsgeschwindigkeit beschreiben)
Zur Vereinfachung der Glukosesverbrauchsberechnung wurde von Patlak 1983 ein
Linearisierungsverfahren vorgestellt, das durch einfaches Auftragen der auf die Zeit
normalisierten Blut- und Gewebekonzentrationen der FDG die Abschätzung einer
Einflußkonstante Ki ermöglichen, mit deren Hilfe der Glukoseverbrauch in jedem Voxel eines
PET-Bildes errechnet werden kann. Voraussetzung für die Anwendung dieses Verfahrens ist
das Vorhandensein eines irreversiblen Kompartimentes in dem die Glukose festgehalten
wird. In diesem Falle wird der aufgetragene Plot linear und durch einfaches Ablesen der
Steigung kann die Ki abgeschätzt werden. Aufgrund der fehlenden Rückreaktion von FDG-6P zu FDG ist die Voraussetzung bei der FDG eingehalten.
Voraussetzung der Quantifizierung ist die dynamische Messung einer arteriellen oder
arterialisiert venösen Blutaktivität sowie eine ebenfalls dynamische PET-Aufnahmesequenz.
Diese Voraussetzung ist bei Ganzkörpermessungen naturgemäß nicht gegeben, so dass die
genannten Verfahren zur Quantifizierung überwiegend bei Messungen des Hirnstoffwechsels
eingesetzt werden. Weiterhin muss für die biochemische Quantifizierung eine Konstante
(Lumped constant (LC)) zum Ausgleich der unterschiedlichen Enzymaffinitäten für Glukose
und FDG angewendet werden, die für die Untersuchung des Glukosestoffwechsels des
Gehirns ursprünglich mit 0.42 ermittelt wurde. Diese Konstante ist organabhängig. Bei den
meisten malignen Tumoren ist eine zuverlässige Abschätzung der LC nicht erfolgt, so daß es
bislang nicht üblich ist, den Glukosestoffwechsel von Tumoren biologisch zu quantifizieren.
Weiterhin wurde in unterschiedlichen Organsystemen gezeigt, daß der Wert der LC von den
Untersuchungsbedingungen abhängig ist. So sind unterschiedliche Glukose- und
Insulinspiegel Faktoren, die durchaus diese Konstante verändern können. Der Begriff
„Konstante“ ist somit irreführend und eine biologische Quantifizierung nur dann auf andere
Studien übertragbar, wenn die genauen Bedingungen der Untersuchung beachtet werden.
Es gibt sogar Studien, die zeigen, daß pathologische Stoffwechselmuster nur Ausdruck
regional unterschiedlicher LC sein können. Aufgrund der genannten Einschränkungen muß
in Frage gestellt werden, ob die exakte Angabe von Glukoseverbrauchswerten bei klinischen
Fragstellungen erforderlich und hilfreich ist.
Die Quantifizierung absoluter Glukoseverbrauchswerte wird in der Routine bei der
onkologischen Diagnostik nicht verwendet.
SUV
In der Praxis spielt die Ermittlung von Ratenkonstanten keine wesentliche Rolle, es hat sich
aber bei klinischen Arbeiten die Berechnung von „standardisierten Uptake Werten“
(standardised uptake values, SUV) durchgesetzt. Hierbei wird die physikalisch quantifizierte
regionale Radioaktivität in ein Verhältnis zur injizierten Aktivität gesetzt wobei zum
interindividuellen Vergleich natürlich eine Korrektur für das Körpergewicht (KG) oder die
Körperoberfläche erforderlich ist.
38
Eine häufig verwendete Formel lautet demnach:
SUV = Aktivitätskonzentration im Gewebe(Bq/g) / injizierte Aktivität (Bq/g KG)
Mit Hilfe solcher Werte soll eine Unterscheidungshilfe z.B. bei der Differenzierung maligner
Tumore von benignen Läsionen gegeben werden. Auch dieser Wert ist allerdings stark von
der verwendeten Technik abhängig. So konnte für Mammakarzinome gezeigt werden, daß
die SUV zwischen 40 und 180 Minuten noch um 79% im Mittel ansteigt. Auch hier ist ein
Vergleich unterschiedlicher SUV nur bei Berücksichtigung der Untersuchungsbedingungen
möglich. Schwierigkeiten kann bei Ganzkörpermessungen die Tatsache bereiten, daß vom
Beginn bis zum Ende der Messung ca. 90 Minuten vergehen können, so daß die zuletzt
akquirierten Schichten anders zu bewerten sind als die anfangs aufgezeichneten.
Die Vor- und Nachteile einer Quantifizierung im Vergleich zur Berechnung eines SUV und
der einfachen Bildgebung sind in Tabelle 1 gegenübergestellt.
Tabelle 1: Vergleich unterschiedlicher Auswertungsverfahren.
Quantifizierung
des SUV
Glukoseverbrauches
Unterscheidung einzelner
++
Komponenten der FDG-Aufnahme
Interindividueller Vergleich
++
+
Einfache
Bildgebung
-
Aufwand
Hoch
Niedrig
Niedrig
Möglichkeit der Ganzkörpermessung
-
+
++
Praktische Aspekte
Die in der Modellierung angewendeten Überlegungen können dazu dienen, die einzelnen
Faktoren, die die zelluläre FDG-Akkumulation beeinflussen besser zu verstehen und bei der
Akquisition und Bildinterpretation zu berücksichtigen.
In der Ratenkonstante K1 wird nicht zwischen einzelnen Komponenten unterschieden, die die
initiale FDG-Aufnahme beeinflussen. Zu diesen zählen die Organperfusion, der erleichterte
Glukosetransport (s.u.) aber auch die Kapillarpermeabilität, die durchaus Ursache einer
vermehrten Extravasation sein kann und zu einer stoffwechselunabhängigen FDGAkkumulation führen kann. Bei der Bildbetrachtung kann natürlich nicht zwischen
intrazellulärer Aktivität und einer FDG-Retention im Interzellulärraum unterschieden werden.
Es ist allgemein akzeptiert, daß zur Darstellung des Glukosestoffwechsels eine Wartezeit
von wenigstens 30 Minuten nach der FDG-Injektion einzuhalten ist. Die initiale Anreicherung
in der Peripherie zeigt zwar auch das regionale Blutvolumen an, hier kann es aber im Falle
einer vermehrten Permeabilität in der Endstrombahn eines Entzündungsherdes oder eines
Tumors schnell zu einer flächigen Retention des Radiopharmakons kommen, die nicht mit
der tumorösen Infiltration korrelieren muß. In diesem Falle scheint eine bessere Spezifität
durch eine längere Wartezeit zwischen Injektion und Messung erreichbar. Da die spezifisch
aufgenommene Glukose intrazellulär akkumuliert wird, erfolgt auch bei den meisten Tumoren
vermutlich kein wesentliches Auswaschen des Tracers, während die Aktivität im
Extrazellulärraum und im Blutpool über die Zeit abnimmt. Bei einigen Tumoren konnte
bereits gezeigt werden, daß die Spezifität und wahrscheinlich auch die Sensitivität der
Untersuchung steigt, wenn Spätaufnahmen angefertigt werden. Als Empfehlung kann hier
bei onkologischen Ganzkörpermessungen ein Intervall zwischen Injektion und Meßbeginn
von wenigstens 60 Minuten empfohlen werden. Dieser einfache Zusammenhang wird
vielfach leider nicht berücksichtigt, so wird in den Empfehlungen der Society of Nuclear
Medicine eine Wartezeit von 30-40 Minuten bei onkologischen Fragestellungen als
39
ausreichend angesehen. Dem Zerfall des relativ kurzlebigen 18Fluor muß bei späterer
Messung natürlich Rechnung getragen werden, durch eine längere Meßzeit, durch eine
etwas höhere injizierte Dosis oder durch Optimierung der Scannersensitivität (3D-Modus).
Auch ohne Verwendung einer Quantifizierung kann somit durch Kenntnis der einzelnen
Komponenten der FDG-Aufnahme eine statische Untersuchung optimiert werden.
Besondere Bedeutung des Glukosestransports:
Der Glukosetransport ist für die FDG Untersuchung von erheblicher Bedeutung, da dieser
eine beeinflußbare Größe darstellt, die je nach Fragestellung eine spezielle „Konditionierung“
des Patienten möglich und erforderlich macht. In den meisten Organen erfolgt die
intrazelluläre Aufnahme der FDG über die erleichterte Diffusion entlang eines
Konzentrationsgradienten mit Hilfe der Glukosetransporter (Glut-1,-5,7). In unterschiedlichen
Organen werden auch unterschiedliche Subtypen der Glukosetransporter exprimiert. Diese
unterscheiden sich hinsichtlich Ihrer Affinität zur Glukose sowie ihrer Stimulierbarkeit durch
Insulin. Der Insulin-sensitive Transporter Glut-4 wird überwiegend in Myozyten,
Kardiomyozyten und Fettzellen gefunden. Durch Wirkung des Insulins kommt es somit zu
einer gesteigerten Glukoseaufnahme in die Muskulatur und in Fettgewebe. Die Kenntnis um
die Insulinabhängigkeit der FDG-Aufnahme im Herzmuskel wird schon seit Jahren zur
Optimierung der Vitalitätsdiagnostik eingesetzt. Untersucht man nüchterne Patienten, so
stellt sich der myocardiale Stoffwechsel zu wenig intensiv dar, um die Vitalität aller
Wandabschnitte hinreichend sicher beurteilen zu können. Aus diesem Grunde muß eine
erhöhte Expression des Glut-4 an der Oberfläche der Kardiomyozyten induziert werden. Die
einfachste Möglichkeit hierzu ist die Steigerung des Insulinspiegels durch vorherige orale
Glukosesgabe. Dies führt aber zu einer Hyperglycämie, die wiederum durch Konkurrenz um
die Bindungsstellen an den Glukosestransportern eine verminderte FDG-Aufnahme zur
Folge haben kann. Aus diesem Grunde wird heute entweder Insulin infundiert unter
Aufrechterhaltung einer Euglycämie mittels simultaner Glukoseinfusion (euglycaemischer
hyperinsulinaemischer Clamp) oder es wird ein Abfall der freien Fettsäuren und eine
vermehrte Ausschüttung körpereigenen Insulins durch ein Nicotinsäurederivat (Acipimox)
induziert. FDG wurde sogar schon verwendet um die Insulinwirkung am peripheren Muskel
im Hinblick auf die Pathophysiologie der Insulinresistenz zu untersuchen.
Die Applikation von Insulin vor onkologischen PET-Untersuchungen zur Senkunge erhöhter
Glukosespiegel, kann demnach zu einer Kontrastverschlechterung führen, wenn der Tumor
von Muskulatur oder Fettzellen umgeben ist. Der bei Tumoren häufiger exprimierte Glut-1 ist
nicht insulinabhängig. Die besondere Bedeutung einer ausreichend langen Fastenzeit vor
der Injektion wird hieraus evident. Bei der Untersuchung des Gehirns, das ebenfalls die
Glukose über erleichterte Diffusion mit Hilfe des Glut-1 aufnimmt, ist ebenfalls unter
Verwendung von Insulin eine vermehrte Weichteil und Muskelaufnahme des FDG zu
erwarten, so daß hier ebenfalls eine eingeschränkte Beurteilbarkeit resultieren kann. Die
Untersuchung von Entzündungsherden ist möglicherweise weniger durch Glukose
(respektive Insulin) beeinflusst. Untersuchungen an isolierten menschlichen Monozyten, im
Tiermodell und retrospektiv in der Klinik zeigen, dass Entzündungsherde eine konstante
FDG-Aufnahme auch bei höheren Glukosespiegeln aufweisen. Dies steht im Gegensatz zu
den malignen Tumoren.
Eine Besonderheit des Glukosetransports von FDG stellt die tubuläre Rückresorption dar.
Hierbei handelt es sich im Gegensatz zu desn bisher genannten Transportsystemen um
einen aktiven Transport gegen einen Gradienten (Natrium/Glukose-Transporter SGLT1 und
2). Dieser nimmt die 2-Deoxyglucose als Substrat nicht an, es kommt daher zu einer renalen
Ausscheidung, die die Beurteilbarkeit des Urogenitaltraktes erschwert. Dank des breiten
Einsatzes
iterativer
Rekonstruktionsverfahren
ist
allerdings
die
perivesikale
Bildverschlechterung (Sternartefakt bei gefilterter Rückprojektion) heute kein wesentliches
Problem mehr. Dennoch sollte bei Untersuchung des kleinen Beckens die Akquisition caudal
40
begonnen werden (Blasenfüllung während der Messung) und ggf. Lasix zur Diurese
eingesetzt werden.
Spezifität
Der Glukosestoffwechsel ist natürlich kein metabolischer Schritt, der für ein bestimmtes
Gewebe spezifisch ist. Bei der Untersuchung von Gehirn und Herz wird in der Regel nach
regionalen Verminderungen des Stoffwechsels gefahndet, deren Muster für bestimmte
degenerative Erkrankungen oder Nekrosen spezifisch ist.
Die Frage der Spezifität ist bei der Untersuchung von Tumoren von zentraler Bedeutung.
Hier wird nicht selten eine Differenzierung zwischen entzündlichen und neoplastischen
Läsionen gefordert, die aus grundsätzlichen Erwägungen mit der FDG nur eingeschränkt
möglich ist. Bekannt ist, dass akute Entzündungen wegen des Glukoseverbrauches von
Makrophagen zu einer hohen FDG-Akkumulation führen können. Weiterhin ist auch aktives
Granulationsgewebe nicht immer gegen einen Tumor differenzierbar. Der Glukosestoffwechsel entzündlicher Läsionen kann sogar zu deren Identifikation herangezogen
werden, beispielsweise bei Patienten mit Fieber unklarer Ursache. Da die Aufnahme der
Desoxyglukose in diesen Fällen stoffwechselassoziiert ist, ist ein vermehrtes Auswaschen
nicht zu erwarten. Grundsätzlich spricht natürlich ein hoher Stoffwechsel immer für einen
malignen Tumor, es ergeben sich aber immer wieder Grenzsituationen, in denen eine
entzündliche Genese eines Tumors nicht auszuschließen ist. Aus diesem Grund muß die
Befundung immer im klinischen Kontext erfolgen und die Morphologie der Läsion mit
berücksichtigen.
Auch bei der Beurteilung eines Therapieeffektes bei Tumoren muß zwischen einer
Verminderung des Glukosestoffwechsels aufgrund eines Absterbens der Tumorzellen und
einer reversiblen Funktionsschädigung der Tumorzellen unterschieden werden. Beide
Situationen führen zu einer Stoffwechselreduktion im Tumor haben aber eine unterschiedliche Bedeutung hinsichtlich der Prognose und der Rezidivwahrscheinlichkeit.
Dies soll allerdings nicht bedeuten, daß die FDG zum Therapiemonitoring nicht geeignet
wäre. Eine Reduktion des „Glukosestoffwechsels“ spricht in jedem Falle für eine Effizienz der
Therapie, ein Verschwinden des Glukosestoffwechsels muß aber nicht immer gleichbedeutend mit einem vollständigen Absterben aller Tumorzellen sein. Systematische Untersuchungen zum optimalen Zeitpunkt einer Kontrolluntersuchung gibt es bislang leider nicht,
es ist zu erwarten, dass dieser auch von der Tumorentität und der eingesetzten Therapie
abhängt.
41
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Korrespondenz:
PD Dr. Matthias Weckesser
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43
F-18 FDG-PET: Pitfalls
Peter Matheja
Die F-18-FDG-Ganzkörper-PET wird als eine nuklearmedizinische Ganzkörperuntersuchung
zunehmend in der Diagnostik von Multiorganerkrankungen wie systemische Entzündungen
und maligne Tumorerkrankungen eingesetzt. Der gewöhnlich hohe Läsion-HintergrundKontrast führt in der Regel zu einer guten Abgrenzbarkeit von hypermetabolen Prozessen,
doch die geringe Spezifität eines lokal erhöhten Glukosetransports oder –metabolismus kann
zu Fehlinterpretationen führen. Daher sollten nicht-pathologische "hot-spots", die eine
krankheitsbedingte Anreicherung überdecken oder vortäuschen könnten, vermieden,
reduziert oder richtig interpretiert werden. Damit die FDG-PET eine maximale Information
liefern kann, ist die Kenntnis der physiologischen, artifiziellen und pathologischen, aber
benignen Anreicherungsmuster notwendig.
Wie bereits in den methodisch orientierten Kapiteln ausführlich beschrieben, wird FDG durch
die Hexokinase zu FDG-6-Phosphat umgewandelt. Die umgekehrte Reaktion erfolgt durch
das Enzym Glukose-6-Phosphatase, deren Konzentration in menschlichen Organen stark
variiert: so weisen z.B. Herz, Hirn und die meisten malignen Zellen eine niedrige
Konzentration dieses Enzyms auf, was in einer intensiven Akkumulation des
Radiopharmakons FDG resultiert („metabolisches Trapping“); somit ist die FDGOrgankonzentration in diesen Systemen fast ausschließlich von der Glykolyserate abhängig.
Demgegenüber haben insbesondere Leber, Niere, Darm, Skelettmuskulatur, sowie manche
Tumorzellen höher ausgeprägte Phosphataseaktivität, so daß, verglichen mit Myokard und
Hirngewebe, eine intensive FDG-Anreicherung kaum beobachtet wird. Diese Tatsache kann
auch bei der Wahl des Acquisitionszeitpunktes genutzt werden, da mit zunehmender Zeit
nach Injektion der Kontrast zwischen den meisten Malignomen und der Umgebung zunimmt;
limitierend dabei ist nur die relativ kurze Halbwertszeit des F-18, so daß erfahrungsgemäß
eine Aufnahmezeit zwischen der ersten und zweiten Stunde p.i. aufnahmetechnisch als
optimal gilt. Aus den genannten Gründen zeigten Untersuchungen von Tumoren der Brust,
der Lunge und des Pankreas in der Regel höhere FDG-Uptakewerte (SUV) und längere
FDG-Retention der malignen Zellen, wobei ein signifikanter Overlap und zum Teil
kontroverse Daten (Pankreas-Carzinome) die Zuverlässigkeit und somit die klinische
Relevanz der zweizeitigen oder verzögerten Acquisition relativieren.
Die Stoffwechselaktivität der dem Fokus benachbarter Organe, führt zu einer unterschiedlichen Kontrastierung angrenzender Strukturen in den FDG-Tomogrammen: so bedingt die
niedrige Glykolyserate der Knochen eine gute Abgrenzung dieser von der Muskulatur, deren
FDG-uptake sich proportional zu der muskulären Aktivität verhält. Das Problem der
unterschiedlich aktiven Muskulatur betrifft vorwiegend die Hals/Thorax-Region, in der die
Isolation der pathologischen von artifiziellen Foki oft Schwierigkeiten bereitet. Genannt seien
hier vor allem die Stoffwechselaktivität im Kehlkopf, im Thymus und in den Weichteilen des
zerviko-thorakalen Übergangs und der Thoraxwand. Diese wurden über viele Jahre
ausschließlich als FDG-Anreicherungen innerhalb der entsprechenden Muskulaturschicht
angesehen. Erst die direkte Fusion von Morphe und Metabolismus der PET/CT-Systeme
demaskierte diese Pitfalls auch als Anreicherungen im braunen Fettgewebe und in den
Gelenken des Schultergürtels und des Thorax (z.B.: Costo-transversal-Gelenke).
Neben den physikalischen Einflüssen auf die Glykolyserate im Gewebe (Kontraktion, Stoß,
Schnitt, Radiatio usw.), gibt es viele pharmakologische Faktoren, die die FDG-Aufnahme in
Organe beeinflussen können. Sedativa und Antiepileptika können eine regionale und globale
Reduktion des Glukoseverbrauchs des Gehirns verursachen, während Chemotherapeutika
unter Umständen bereits nach wenigen Stunden den Glukosestoffwechsel des Tumors
beeinflussen können (cave FDG-PET unter bereits laufender Chemotherapie als
Ausgangsbefund!).
Intravenöse
Gabe
von
Glukokortikoiden
beeinflußt
den
Kohlenhydratstoffwechsel und somit den FDG-Uptake: Serum-Glukose und FDG werden
kompetitiv aus dem extrazellulärem Raum in die Zelle aufgenommen.
44
Physiologische FDG-Verteilung (immer oder gewöhnlich sichtbar)
• Zentrales Nervensystem
Cortex (Zerebrum, Zerebellum), Basalganglien, Rückenmark
• Harnabflußsystem
Nierenbecken-Kelch-System (NBKS), Ureter, Harnblase, Harnableitung über Katheter
• Kardiopulmonal
Myokard, Lungenparenchym
• Gastrointestinal
Magen, Coecum, Colon, Leber
• Muskulatur
Hals, Kehlkopf, Thorax, Extremitäten
• Fettgewebe (vor allem cerviko-thorakal)
• Immunsystem
Makrophagen im Entzündungsfokus, Thymus, Lymphatisches Gewebe im Coecum,
Knochenmark
Varianten der physiologischen Distribution
Vortäuschung oder Verdeckung der Pathologie
• Harn
Produktion und Fluß, Depots
• Myokard
Insulin, Fettsäuren, Glukose -> Beeinflussung der FDG-Aufnahme
• Magen-Darm-Trakt
glatte Muskulatur / Schleimhaut / lymphatisches Gewebe ?
• Skelettmuskulatur
Aktivität: Gehen, Sprechen, Kauen, psychische Anspannung: M. Trapezius und
Halsmuskulatur, Hyperventilation: Zwerchfell
• Mamma, Ovar, Uterus, Testes
Zyklus, Laktation, Hormonstatus. Testesdarstellung, insbesondere bei jungen Patienten
normal.
• Thymus, Knochenmark, Tonsille, Lymphknoten
Alter, Immunstatus, Therapieeffekt (Z.n. Chemo und/oder Radiatio; Therapie mit
Knochenmarksaktivatoren). Eine reaktive Knochenmarksdarstellung (homogene
Anreicherung) kann insbesondere in einer sagittalen Schichtführung von einer
multifokalen ossären Metastasierung differenziert werden. Thymus: typische
pfeilspitzenförmige FDG-Anreicherung bei jungen Patienten. Axilläre Lymphknoten
können nach einer paravenösen Injektion des Radiopharmakons zur Darstellung
kommen.
Beeinflussung der FDG-Aufnahme
• Harntrakt
Hydrierung (z.B. 500 ml NaCl i.v. nach FDG-Injektion), Furosemid, ggf. Blasenkatheter.
Bei speziellen Fragestellungen zusätzliche Lavage der Harnblase.
• Myokard
positive Beeinflussung: orale Glukosegabe (Glukose-Load), Insulininfusion unter
Blutzuckerkontrollen und Gegenregulation mit 20%-Glukoselösung (Insulin-Clamp),
Nikotinsäurederivate. Vorsicht bei inhomogener Myokarddarstellung trotz eines
nüchternen Zustands: Mißinterpretation als mediastinale LK. Zur Untersuchung des
Thorax wird eine mindestens 12-stündige Nahrungskarenz empfohlen, wobei trotz
nüchternen Zustandes eine variable Myokarddarstellung beschrieben wird.
• Skelettmuskulatur
45
Nüchterner Zustand (>4 h vor Beginn), Ruhephase vor Beginn der Untersuchung (ca. 1
h), 10 mg Diazepam oral zur Muskelrelaxation, cave bei Insulingabe wegen
Hyperglykämie: gleichzeitige Erhöhung der FDG-Muskulaturaufnahme über den
insulinabhängigen GLU4-Transporter, somit Reduktion des Kontrastes zwischen
pathologischen Prozessen und der Umgebung
Pathologische benigne Prozesse mit FDG-Aufnahme
• Ureter, Blase
Divertikel: Harndepot
• Knochen
Heilende Fraktur (Rippen, Sternum, Extremitäten), M. Paget, Knochenmarkshyperplasie,
Aktivierte Arthrose (insbesondere Schultergürtel). Reaktive Sternumanreicherung kann
bis 6 Monate nach Sternotomie beobachtet werden
• Schilddrüse, Nebenschilddrüse
M. Basedow, Nebenschilddrüsenadenom, Thyreoditis
• Lunge
Sarkoidose, Tuberkulose, Pneumonie (in der Regel diffuser diskreter Uptake, jedoch
fokal bei Nekrose)
• Magen-Darm-Trakt
Tonsillen (Wintermonate), Kehlkopf (Asymmetrie bei Recurrensparese: SD-Ca,
Bronchial-Ca), M. Crohn, Kolitis, Pankreatitis (akut: intensiv und fokal, chronisch: diskret
und diffus)
• Haut
Operative Zugänge, Stoma, Injektion, Infektionen (z.B. Herpes zoster)
• Gefäße
Venenthrombose, Gefäßprothesen
• Global
Infektionen vor allem durch Makrophagenaktivität, Reparaturvorgänge (Frakturen,
Radiatio, Operation, Stoß). Insbesondere Beurteilung von vitalen Tumoranteilen bzw.
Resttumor bei erfolgter Radiatio kann bis zu 6 Monaten nach erfolgter Radiotherapie
durch reaktive Entzündungen erschwert sein. Postoperative Veränderungen können
einige Wochen nach erfolgter Operation mittels FDG-PET nachgewiesen werden;
insbesondere sollten postoperative Heilungsstörungen anamnestisch registriert werden.
46
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Korrespondenz:
Priv. – Doz. Dr. med. Peter Matheja
Chefarzt der Klinik für Nuklearmedizin
St. Franziskus-Hospital Münster
Hohenzollernring 72
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Tel.: 0251 / 9354236
Fax: 0251 / 9354436
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49
Bronchialkarzinom
Peter Kies
Die FDG-Positronen Emissions-Tomographie (PET) hat beim Staging des nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinoms (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) einen hohen Stellenwert und ist
für die meisten Fragestellungen die Methode mit der höchsten Sensitivität und Spezifität.
Richtig eingesetzt kann sie dabei auch kosteneffektiv sein.
Dignität
Ein wichtiger Aspekt in der Diagnostik und Therapie des NSCLC ist die Frage der Dignität
neu entdeckter pulmonaler Rundherde. Eine im Jahr 2001 veöffentlichte Meta-Analyse
zeigte, dass die FDG-PET im Mittel mit einer Sensitivität von knapp 97% und einer Spezifität
von knapp 78% hierbei allen Konkurrenzverfahren überlegen ist [1]. Es wurden
darüberhinaus keine Unterschiede im Bezug auf die Grösse der Raumforderungen, sowie
die Auswertungsmethode (quantitativ/semiquantitativ) festgestellt. Eine Einschränkung
stellen Raumforderungen < 1cm Durchmesser dar. Für RF dieser Grösse reichen die
momentan zur Verfügung stehenden Daten noch nicht aus, um eine sichere Aussage über
den Nutzen der FDG-PET treffen zu können. Auch muss darauf hingewiesen werden, das
der negative bzw. positive prädiktive Wert der Untersuchung ganz entscheidend vom
Risikoprofil der Patienten (»Vor-Test Wahrscheinlichkeit«) abhängig ist. Für Hoch-Risiko
Patienten zeigt die Untersuchung einen hohen negativen prädiktiven Wert. Falsch positive
Ergebnisse können bei einigen granulomatösen Veränderungen, die mit einer hohen
entzündlichen Aktivität verbunden sind (z.B. Sarkoidose, TBC), sowie bei Pilzinfektionen
auftreten. Falsch negative Ergebnisse beobachtet man bei einigen malignen Prozessen mit
niedrig-gradiger Expression der Glucose-Transporter (z.B. bronchoalveoläres BC,
Karzinoid,..). Deshalb ist die Information über weitere klinische Parameter (z.B.
Entzündungszeichen) für die Beurteilung einer FDG-PET Untersuchung nützlich.
Staging
T-Staging
Bei der Feststellung der genauen Ausmaße des Tumors (T-Staging) ist die FDG-PET
aufgrund des relativ schlechten Auflösungsvermögens nicht die Methode der Wahl.
N-Staging
Ein Gebiet, auf dem die FDG-PET den konventionellen bildgebenden Verfahren überlegen
ist, betrifft die Suche nach befallenen Lymphknoten (N-Staging). Eine 1999 veröffentlichte
Meta-Analyse [2] zeigt die Überlegenheit des Verfahrens gegenüber der
Computertomographie mit einer Sensitivität von 79% (CT=60%) und einer Spezifität von 91%
(CT=77%). Dies führte zu einem korrekten N-Staging in 92% der Fälle (CT=75%).
Vansteenkiste et al. konnten 1998 [3] zeigen, dass durch den zusätzlichen Einsatz der FDGPET zur CT die Rate der korrekt eingestuften Patienten von 59% auf 87% gesteigert werden
konnte. Die Ergebnisse des Stagings wurden bei dieser Studie invasiv mittels Thorakotomie
gesichert.
M-Staging
Bei der Durchführung einer FDG-PET Untersuchung bei BC Patienten wird in der Regel eine
Ganzkörper-Untersuchung durchgeführt (»whole body«). Somit können auch gleichzeitig
Fernmetastasen erkannt werden. Marom et al. konnten 1999 zeigen, dass auch bei der
Suche nach Fernmetastasen (M-Staging) die FDG-PET in den meisten Fällen sensitiver ist
als konventionelle bildgebende Verfahren [4]. Die höhere Anzahl korrekt eingestufter
Patienten ist dabei in erster Linie auf die deutlich gesteigerte Sensitivität bei der Entdeckung
50
von Skelett-Metastasen (92% gegenüber 50% bei der Skelett-Szintigraphie als übliche
Methode) zurückzuführen. Eine Einschränkung bilden jedoch die cerebralen Metastasen, die
aufgrund der hohen physiologischen FDG-Aufnahme im Gehirn schlecht zu diagnostiziern
sind.
Kosteneffizienz
Die genauere Feststellung des korrekten N- bzw. M-Stagings führt zu einer Zunahme der
Patienten, die in das Stadium IV (mit Fernmetastasen) eingeordnet werden und zu einer
Abnahme der Patienten in Stadium I [5]. Dietlein et al. zeigten in Ihrer Arbeit, dass diese
veränderte Verteilung die FDG-PET kosteneffektiv macht, da die Patienten, bei denen ein
kurativ operativer Therapieansatz gewählt wird, mit Hilfe der FDG-PET besser selektiert
werden können, und sich die Zahl der unnötigen Operationen dadurch verringert [6].
Darüberhinaus verbessert sich auch die statistische Überlebenszeit der in Stadium I
eingeteilten Patienten, da viele Stadium IV Patienten, die ohne FDG-PET fälschlicherweise
dem Stadium I zugeordnet würden, nun aus dieser Gruppe heraus selektiert werden können.
Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle
Weitere Einsatzmöglichkeiten der FDG-PET betreffen die Rezidivdiagnostik [7] und
Therapiekontrolle [8]. Auch korreliert die FDG-Aufnahme mit einigen Parametern, wie der
Überlebensrate oder histologischen Malignitätskriterien [9], so dass auch prognostisch
wertvolle Informationen aus der Untersuchung gewonnen werden können.
Konsensuskonferenz
Zu den verschiedenen Einsatzmöglichkeiten der FDG-PET beim Bronchialkarzinom hat die
3. Konsensuskonferenz "PET in der Onkologie" Empfehlungen heraus gegeben [10]. Wie
bereits beschrieben ist der Einsatz beim NSCLC in den Bereichen Primärdiagnostik, NStaging, M-Staging (ohne Hirnmetastasen) sowie Lokalrezidivdiagnostik sinnvoll.
Ausblick
Für die Zukunft ist anzumerken, dass der Einsatz von kombinierten PET/CT-Geräten eine
weitere Verbesserung in der Diagnostik und Kontrolle von verschiedenen Karzinomen
bringen wird, da hierbei die Vorzüge aus beiden Methoden in einem Gerät vereint werden.
51
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Korrespondenz:
Dr. Peter Kies
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Tel
++ 49 (0)251 8347376
Fax
++ 49 (0)251 8347383
53
F18-FDG-PET bei malignen Lymphomen
Sven Hermann
Einteilung
Hodgkin Lymphome (HD)
Befall: 99% nodal, nur 1% extranodal (Milz, Leber, Lunge, Knochenmark…)
Histologische Klassifikation: Nodulär sklerosierend
Mischzell
lymphozytenreich
lymphozytenarm
Staging nach Ann-Arbor-Klassifikation
I
II
III
IV
wesentlich für die Therapie !
einzelne LK-Region
einzelnes extralymphatisches Organ (IE)
2 LK-Gruppen einseits d. Zwerchfells,
lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs + 1 LK Gruppen einseits d. Zwerchfells
LK-Regionen beidseits d. Zwerchfells
zusätzlicher Milzbefall (IIIS)
zusätzlich extralymphes Organ (IIIE) oder beides (IIIES)
Diffuser Befall extralymphatischer Organe mit oder ohne LK-Befall
zusätzliche Einteilung: A= ohne Allgemeinsymptome, B= mit Allgemeinsymptomen
Therapie:
Chemo-, Radiotherapie, Knochenmarktransplantation
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)
Klassifikation:
nach Malignitätsgrad: niedrig, intermediär, hoch maligne
nach Ursprungszellen und Differenzierungsgrad:
Kiel-Klassifikation, WHO-Klassifikation 2001 (berücksichtigt R.E.A.L.Klassifikation = Revised-European-American-Lymphoma)
z.B. (rel. Häufigkeit, Tumorregister München):
diffuses großzell. Lymphom 27,3 %
follikuläres Lymphom
25,6 %
B-CLL
23,1 %
Staging nach Ann-Arbor (-Varianten, insb. im Kindesalter): s.o.
Therapie:
Chemo-, Radiotherapie, Knochenmarktransplantation
54
Diagnose
Diagnose-Sicherung: immer Biopsie
Bildgebende Diagnostik:
Morphologie:
Sonographie, konventionelles Röntgen, CT, MRT
Funktion:
Skelett-, Knochenmark-, Ga-67-Citrat - Szintigraphie,
F18-FDG-PET (andere Tracer: z.B. C-11-Methionin -PET)
Probleme der morphologischen Bildgebung:
- Beurteilung des Befalls von LK anhand von Kriterien “Größe und Struktur” : sind LK <
1 cm befallen ?, DD benigne Lymphadenopathien
- „schwierige“ LK-Stationen: Mesenterialwurzel, Leberhilus, Milzhilus, etc.
- extranodaler, insb. diffuser Befall, z.B. Leber, Knochenmark, Milz, ZNS,…
- Response-Kontrolle:
Delay der Parameter: Größenreduktion, Strukturnormalisierung
Stichwort: Prognose
- Posttherapeutische residuelle Masse, Frage: Vitalität ?
- Frühzeitige Rezidiv-Erkennung
F-18-FDG-PET:
Wesentlich für den Einsatz der F-18-FDG-PET ist die Tatsache, dass Lymphome
besonders „zuckerliebende“ Tumoren sind, deren „aktivierter Glukosestoffwechsel“ in
aller Regel zu guten Abbildungsmöglichkeiten mit dieser Technik führt.
Fallstricke, Fehlerquellen der F-18-FDG-PET: siehe Kurs-Beitrag Pitfalls
Indikationen der F18-FDG-PET
Staging (initial / Rezidiv)
Dem Staging kommt eine entscheidende Rolle für die Stadieneinteilung und die weitere
Therapieentscheidung zu. Auf der einen Seite ist eine möglichst hohe Sensitivität zu
fordern, andererseits aber auch eine möglichst hohe Spezifität, da nicht alle
Manifestationsorte bioptisch überprüft werden können.
Bei Untersuchungen zum nodalen Befallsmuster detektiert die PET im Vergleich zum
konventionellen Staging meistens mehr befallene Lymphknotenstationen und führt
konsekutiv häufiger zu einem Up-Staging.
Buchmann et al. untersuchten prospektiv 52 Patienten (27 HD, 25 NHL) im Rahmen des
Primärstagings. Bei insgesamt 853 untersuchten LK-Stationen zeigten PET und CT bei 103
diskordante Befunde. Die PET-Untersuchung lag bei 29 der 30 verifizierten LK richtig (22
RP, 7 RN) und ergab einen FN Befund. In Bezug auf die extranodalen Lokalisationen (total:
392) ergaben sich 27 diskordante Befunde, von denen 11 verifiziert wurden. Hierdurch
wurde bei 8 Lokalisationen der PET-Befund (4 RP, 4 RN) bestätigt. Die drei FP PETBefunde wurden durch verursacht durch: diff. Milzuptake, chron. Gastritis, Adenom d.
Dünndarms.
Insgesamt zeigt sich die diagnostische Überlegenheit der PET gegenüber der CT bzgl. des
Stagings. Ein Upstaging durch die PET erfolgte bei 4 der 52 Patienten (8%).
Moog et al. verglichen bei 60 konsekutiven Patienten mit unbehandeltem Lymphom (27 M.
Hodgkin, 33 NHL)
PET und CT im Initialstaging. Von 740 evaluierten
Lymphknotenstationen waren 160 konkordant positiv, 25 nur in der PET und 6 nur in der
55
CT. Die 31 diskordanten Befunde wurden in 9 Fällen histopathologisch und in 3 Fällen
durch follow-up validiert. Die PET führte in 5 Fällen (8%) zu einer Änderung des Stagings
(4 Upstaging, 1 Downstaging) und in 2 Fällen zu einem falsch positiven Befund.
Knochenmarkbefall kann lokalisiert oder disseminiert sein. Er wird in der Regel durch eine
Stanzbiopsie gesichert, die jedoch nur positiv ist, wenn ein diffuser Befall vorliegt. In einer
Untersuchung an 98 biopsierten Patienten konnten Hoane et al. zeigen, dass die MRT bei
75 negativen Stanzbefunden in 25 Fällen eine positiven Befund ergab, der in 15 Fällen
verifiziert wurde. Andererseits fand sich bei 10 positiven Stanzbefunden ein unauffälliges
MRT infolge einer Mikroinfiltration. Einen gleichfalls hohen Stellenwert in der Diagnostik der
Knochenmarkinfiltration hat die PET. In einer Untersuchung bei 78 konsekutiv biopsierten
Lymphompatienten fanden Moog et al. 14 diskordante Befunde. 4 Patienten hatten eine
positive Zytologie und ein negatives PET. Alle vier Patienten hatten ein low-grade NHL und
eine nur diskrete Knochenmarkinfiltration von <10%. Bei 8 der 10 Patienten, die ein
positives PET und eine negative Stanzbiospie hatten, wurde der Befall gesichert, was im
Gesamtkollektiv zu einem Upstaging von 10% führte.
Therapie - Monitoring / Vitalität residueller Massen / Prognose
Diese Themen bilden aufgrund ihrer engen Verknüpfung miteinander den folgenden
Themenkomplex.
Liegen initial größere Lymphomkonglomerate vor, insbesondere mediastinale „bulks“, so
bleiben posttherapeutisch in vielen Fällen residuelle Gewebsformationen, bei denen die
Schnittbildgebung nicht zwischen persistent vitalem Lymphomgewebe und regressiven
Bindegewebs- oder Narbenformationen unterscheiden kann. Dies ist aber für die
Entscheidung zur Beendigung, Fortsetzung oder Änderung der Therapie von elementarer
Bedeutung.
In einem posttherapeutischen Vergleich zwischen PET und CT fanden Stumpe et al. bei 33
korrespondierenden Untersuchungen (24 HD, 9 NHL) eine Sensitivität und Spezifität der
PET von 92% und 100% (M. Hodgkin) bzw. 100% und 100% (NHL) während sie bei der CT
nur 75% und 38% (M. Hodgkin) bzw. 100% und 83% (NHL) betrugen. Bei vergleichbaren
Sensitivitäten zeigt die PET somit eine deutliche Überlegenheit in der Spezifität, da
residuelle Massen in der CT häufig nicht näher zu differenzieren sind, während die PET
anhand der Stoffwechselinformation Narbengewebe von vitalem Tumor trennen kann.
Neben dem primären Glukoseuptake als Parameter für Malignität oder Prognose, ergibt
sich insbesondere durch die Bewertung des frühen Therapieansprechens und der
posttherapeutisch verbliebenen Lymphomvitalität (s.o.) eine Aussagemöglichkeit zum
weiteren Krankheitsverlauf
Spaepen et al. zeigten bei der Untersuchung von 93 Patienten (NHL) nach first-lineTherapie dass der prognostische Wert der F18-FDG-PET bzgl. des progressionsfreien
Überlebens hoch ist. Von den 26 Patienten mit einer positiven PET zeigten alle einen
Progress, 56 von 67 Patienten mit einer negativen PET blieben in klinischer Remission.
Vergleichbare Ergebnisse ergab eine Studie von Naumann et al., bei der 58 Patienten (43
HD, 15 NHL) posttherapeutisch mit residuellen Massen (CT) in der PET untersucht
wurden. Der negative Vorhersagewert wurde für Hodgkin-Lymphome mit 100 %, für NHL
mit 88% ermittelt.
Vereinzelte Studien geben Hinweise darauf, dass der prognostische Wert der PET auch
schon bei frühzeitiger Kontrolle der Therapie (Jerusalem et al., nach wenigen Zyklen
Chemotherapie) vergleichbar gut ist.
56
Noch keine klaren Studienergebnisse:
Es gibt Untersuchungen, die bei unbehandelten Lymphomen eine Korrelation zwischen der
Intensität der gesteigerten Glykolyse und der Tumor-Aggressivität bzw. dem
Malignitätsgrad der Lymphome gefunden haben und hieraus auch Rückschlüsse auf die
Krankheitsprognose ableiten. Diese Daten reichen noch nicht für eine definitive Aussage.
Eine Sonderstellung scheint das low-grade-NHL einzunehmen, welches häufig einen
geringeren Glukosemetabolismus aufweist als die übrigen Lymphome
Cost-Effectiveness
Studien, welche die F18-FDG-PET bei der Diagnostik von malignen Lymphomen einer
Kosten-Nutzen-Analyse unterziehen, fehlen.
Eine erste Studie von Klose et al. liefert keine eindeutigen Ergebnisse bzgl. der costeffectiveness.
Zusammenfassung
Der Stellenwert der PET in der Lymphomdiagnostik wird von der III. Konsensus –
Konferenz – Onko-PET 2000 wie nachfolgend eingeordnet.
Diese Bewertungen sind keine dogmatischen Richtlinien für die Indikation zur PET und
müssen der sich ständig ändernden Datenlage angepasst werden.
Staging:
Hodgkin
high-grade NHL
low-grade NHL
1b
1b
3
Therapie-Kontrolle:
Hodgkin
high-grade NHL
low-grade NHL
1b
1a
3
Wertvoll ist die FDG-PET auch als prognostischer Faktor bei der Bewertung eines
Therapieansprechens von Hodgkin-Lymphomen und aggressiven NHL.
Studienbedarf besteht insbesondere noch in Hinblick auf die low-grade NHL und KostenNutzen-Analysen der PET.
57
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Korrespondenz:
Sven Hermann
48149 Münster
Germany
Tel
++ 49 (0)251 8347362
Fax
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60
Gastrointestinale Tumore
Michael Schäfers
Ösophagus-Karzinom
Das Ösophagus-Karzinom ist weltweit der 9. häufigste maligne Tumor. Jedes Jahr werden in
Deutschland bei 2500 Männern und 700 Frauen Ösophagus-Karzinome neu diagnostiziert
(Inzidenz: 6/100 000/Jahr bei Männern; 1,6/100 000/Jahr bei Frauen). Obwohl es damit nur
für weniger als 1% aller neuen Karzinom-Fälle verantwortlich ist, sind 2% aller durch
Karzinome verursachte Todesfälle auf das Ösophagus-Karzinom zurückzuführen. Die 5Jahres-Überlebensraten betragen 75% im Stadium 0, 50% im Stadium 1, 40% in Stadium
2a, 20% in Stadium 2b, 15% in Stadium 3 und 0% in Stadium 4.
Therapieansätze sind kurativ in den frühen Stadien und palliativ/lebensverlängernd in den
späteren Stadien.
Ösophagus-Karzinome haben ähnlich wie die meisten anderen epithelialen Karzinome einen
hohen Glucose-Verbrauch und zeigen damit auch einen hohen FDG-Uptake.
Fragestellungen, bei denen die FDG-PET zum Einsatz kommt, betreffen zum einen die
Feststellung der Dignität eines Herdes im Bereich des Ösophagus (Primärdiagnostik), die
Untersuchung eines möglichen Lymphknotenbefalls (N-staging), die Suche nach
Fernmetastasen (M-Staging) oder auch Rezidivdiagnostik bzw. Therapiekontrollen. Die
Sensitivität bei der Primärdiagnostik lag bei verschiedenen Studien im Mittel bei 95-100%,
jedoch ist der Nutzen bei der Feststellung einer genauen Zuordnung bezüglich der
Tumorausbreitung (T-Staging) aufgrund der schlechten Auflösung nur sehr begrenzt. Auch
die Ergebnisse der Diagnostik eines Befalls von lokoregionären Lymphknoten sind aufgrund
des hohen FDG-Uptakes der Primärtumoren nur eingeschränkt beurteilbar. Im Gegensatz
dazu hat die FDG-PET bei der Suche nach einem distalen Lymphknotenbefall bzw. einer
Fernmetastasierung einen hohen Stellenwert mit einer höheren Spezifität als die
Kombination aus Endosono und CT (76-88% gegenüber 62-69%). Die kann bei einigen
Patienten (berichtet: 17-20%) zu einem veränderten Therapiekonzept aufgrund eines Up/Down-Staging führen. Im Bezug auf die Rolle der FDG-PET bei einer Rezidivdiagnostik bzw.
Therapiekontrolle reichen die bislang vorliegenden Daten noch nicht aus, um eine gesicherte
Empfehlung geben zu können.
Pankreas-Karzinom
Die Inzidenz des Pankreas-Karzinoms beträgt ca. 9-10/100000/Jahr. Es handelt sich um
einen sehr aggressiven Tumor (5-Jahres-Überlebensrate 8% im lokalisiertem Stadium bzw.
1,5% im fortgeschrittenem Stadium). Therapieziele sind deshalb Lebensverlängerung in
Stadien, die noch einer chirurgischen Therapie zugänglich sind, sowie rein palliativ für
fortgeschrittenere Karzinome.
Die wichtigste Differentialdiagnose ist die chronische Pankreatitis. Eine genaue und
möglichst frühzeitige Klärung ist bei der Primärdiagnostik aufgrund der unterschiedlichen
Therapieansätze sowie der verschiedenen Prognosen beider Erkrankungen von
entscheidender Bedeutung.
Sensitivität und Spezifität der FDG-PET bei der Primärdiagnose des Pankreas-Karzinoms
liegen bei 85-92% bzw. 78-88% und damit signifikant über den Ergebnissen des CT. Es
muss jedoch darauf geachtet werden, dass bei der FDG-Injektion der Blutglukosespiegel im
Bereich unter 130 mg/dl liegt, da höhere Serumspiegel sich negativ auf die
Untersuchungsergebnisse auswirken. Ein weiterer Störfaktor bei der Interpretation der
Untersuchung stellt das Vorhandensein eines akuten Entzündungsschubs im Rahmen einer
chronischen Pankreatitis dar. Um dies auszuschließen, sollten zusätzlich Entzündungsparameter (CRP, Leukozyten) mitbestimmt werden.
61
Kolorektales Karzinom
Bei etwa 29000 Frauen und 23000 Männern wird in Deutschland jährlich ein kolorektales
Karzinom diagnostiziert. Die Inzidenz beträgt 11-14/100000/Jahr. Die 5-JahresÜberlebenrate beträgt im Mittel ca. 50%. In frühen Stadien können Überlebenraten bis zu
90% erreicht werden. Im Gegensatz dazu kann sie im Falle einer Metastasierung auf ca. 1520% sinken. Therapieziele sind in frühen Stadien (Dukes A und B) kurativ, im Stadium Dukes
C wird eine Lebensverlängerung angestrebt und im Stadium Dukes D sind die Ansätze
palliativ. Resektionen isolierter Lebermetastasen steigern die Überlebenrate.
In mehreren Studien konnte nachgewiesen werden, dass die FDG-PET verlässlich in der
Rezidivdiagnostik der kolorektalen Karzinome eingesetzt werden kann (z.B. bei
ansteigenden Tumormarkern) und sich damit auch sehr gut zur Therapiekontrolle eignet
(Sensitivität: 93-100%, Spezifität: 95-98%).
62
Konsensuskonferenz
Die 3. Konsensuskonferenz PET in der Onkologie (2000) hat den Nutzen von FDG-PET
Untersuchungen für verschiedene Fragestellungen bei malignen Tumoren untersucht und
eine Empfehlung für deren Einsatz herausgegeben.
Die Klassifizierung gliedert sich wie folgt:
Klasse 1a = meistens angemessen und von klinischem Nutzen
Klasse 1b = akzeptabel, der Nutzen ist jedoch weniger gut belegt
Klasse 2a = überwiegende Aussagekraft spricht für klinischen Nutzen
Klasse 2b = kann hilfreich sein, der Nutzen ist jedoch weniger gut belegt
Klasse 3 = Datenlage für eine Beurteilung nicht ausreichend
Klasse 4 = im allgemeinen ohne Nutzen
Für den Einsatz bei gastrointestinalen Tumoren ergeben sich folgende Einteilungen:
Ösophagus-Karzinom
Differenzialdiagnose (benigne/maligne)
Staging Lymphknoten/Fernmetastasen
Therapiekontrolle
Rezidivdiagnostik
3
1a
3
3
Pankreas-Karzinom
Differenzialdiagnose (Karzinom/Entzündung)
Staging Lymphknoten/Fernmetastasen
Rezidivdiagnostik
1a
3
1b
Kolorektales Karzinom
Therapiekontrolle
Rezidivdiagnostik
1b
1a
Literatur:
Reske SN, Kotzerke J.
FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus
Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000.
Eur J Nucl Med. 2001 Nov;28(11):1707-23. Review.
63
Korrespondenz:
Univ.-Prof. Dr. Michael Schäfers MD
Head of Experimental Nuclear Medicine
Department of Nuclear Medicine
Westfälische Wilhelms-Universität
48129 Münster
Germany
Tel.: 0(+049)-251-83-47362
Fax.: 0(+049)-251-83-47383
eMail: [email protected]
64
Skelettdiagnostik
Christiane Franzius
Vorbemerkungen
Muskuloskelettale Tumore bilden eine heterogene Gruppe, in der verschiedene
Tumorentitäten unterschiedlicher Tumorbiologie, Malignität und therapeutischer Option
zusammengefaßt werden. Die Inzidenz der malignen primären muskuloskelettalen Tumore
ist mit 1/100 000 für die primären Knochentumore und mit 3/100 000 für die primären
Weichteiltumore sehr niedrig. Für die einzelnen Tumorentitäten gibt es unterschiedliche
Altersverteilungen. So kommen einzelne Tumortypen gehäuft oder auch nahezu
ausschließlich im Kindes- und Jugendalter vor (z.B. embryonales Rhabdomyosarkom,
Osteosarkom oder Ewing Sarkom); andere Tumortypen hingegen überwiegen im höheren
Lebensalter (z.B. Chondrosarkom oder malignes fibröses Histiozytom).
Prospektive Studien an einem pädiatrischen Patientenkollektiv waren bis 2001 in
Deutschland aus strahlenhygienischen Gründen (StrSchV) auch dann nicht zulässig, wenn
diese Tumore nahezu ausschließlich im Kindes- und Jugendalter vorkommen.
Literaturrecherche
Die Klassifizierung des gegenwärtigen Stands der PET in der Diagnostik der Knochen- und
Weichteiltumore wurde im Rahmen der 3. Konsensuskonferenz „PET in der Onkologie“ an
Hand der in der internationalen Literatur dokumentierten Studienergebnisse erarbeitet (8,
28). Hierbei wurde die Literatur bis Ende 1999 berücksichtigt. Publikationen, die von einer
internationalen Fachzeitschrift für den Druck im Jahr 2000 angenommen worden waren,
wurden - soweit sie der Arbeitsgruppe bekannt waren - berücksichtigt. Die Artikel mußten die
zuvor festgelegten Qualitätskriterien erfüllen. Abstracts, Kasuistiken und Übersichtsartikel
wurden von der Evaluation ausgeschlossen.
Klassifikation
Als Klassifizierungsschema wurde die bei den ersten beiden Konsensuskonferenzen „PET in
der Onkologie“ 1995 (27) und 1997 (21) benutzte Einteilung modifiziert:
1a
klinischer Nutzen erwiesen,
1b
die Studienergebnisse sprechen überwiegend für klinischen Nutzen,
2
klinischer Nutzen wahrscheinlich (1995/97: 2a),
3
(noch) keine Bewertung möglich, Datenlage unzureichend (1995/97: 2b),
4
im allgemeinen ohne Nutzen (1995/97: 3).
Für eine Einteilung in Klasse 1 oder 2 wurden mindestens zwei relevante Originalarbeiten
aus mindestens zwei verschiedenen Arbeitsgruppen gefordert. Die anderen potentiellen
Indikationen, die diese Voraussetzung nicht erfüllten, wurde in Klasse 3 eingeteilt.
Expertenmeinungen, die nicht durch entsprechende Literaturdaten abgesichert werden
konnten, wurden dann formuliert, wenn (a) nur eine Originalarbeit oder mehrere
Originalarbeiten aus der gleichen Arbeitsguppe vorlagen, (b) die bisherigen Publikationen
zwar nicht die Qualitätskriterien erfüllten (z.B. zu kleine Patientenzahlen), aber dennoch für
einen möglichen Nutzen sprachen und/oder (c) in absehbarer Zukunft weitere Publikationen
zu erwarten waren (eingereichte, jedoch noch nicht akzeptierte Veröffentlichungen).
65
FDG-PET (Knochen- und Weichteiltumore)
Grading
Schon Ende der 80er Jahre war bekannt, daß zwischen der Glukoseaufnahme und dem
Malignitätsgrad muskuloskelettaler Tumore eine enge Beziehung besteht (17). Diese
Korrelation wurde später von mehreren Autoren - Ausnahme ist die Arbeit von Kole et al.
(18) - bestätigt (1, 20), wobei einige Autoren angeben, mit der FDG-PET sei eine sichere
Differenzierung zwischen malignen und benignen Tumoren möglich (2, 12). Die meisten
Autoren berichten jedoch über eine Überschneidung der Bereiche, so daß nur eine
Differenzierung hochgradig maligner Prozesse von niedriggradig malignen / benignen
möglich ist, nicht jedoch die Differenzierung zwischen niedriggradig malignen und benignen
Prozessen (3, 22, 23, 26, 34, 35). Da die meisten der genannten Publikationen nur geringe
Patientenzahlen aufweisen (n < 35) wurden sie nicht bei der Evaluation berücksichtigt.
Lediglich die Studien von Eary et al. (3) mit 70 Patienten und Schulte et al. (34, 35) mit 102
und 202 Patienten dienten als Grundlage für die Einteilung in Klasse 1b (die
Studienergebnisse sprechen überwiegend für klinischen Nutzen). In diesen Studien konnte
mit der FDG-PET zwischen hochgradig malignen und benignen Läsionen unterschieden
werden. Schulte et al. geben eine Sensitivität von 0,97 und eine Spezifität von 0,66 für die
Erkennung maligner Weichteilprozesse an (34). Für maligne ossäre Prozesse lagen
Sensitivität und Spezifität bei 0,93 und 0,67 (35). Lediglich aggressive benigne Tumore
zeigten zum Teil eine Stoffwechselaktivität vergleichbar mit der eines Sarkoms, wodurch die
geringere Spezifität begründet ist.
Es wird darauf hingewiesen, daß die FDG-PET nicht die Gewinnung einer Histologie
ersetzen kann. Das therapeutische Vorgehen und die Planung einer Probenentnahme bzw.
operativen Entfernung des Tumors können jedoch ganz wesentlich von den Informationen
zum Malignitätsgrad des Tumors abhängen. So ist es z.B. bei heterogenen Tumoren mit
unterschiedlich differenzierten Anteilen entscheidend, daß bei einer Probenentnahme die
aggressivsten Anteile erfaßt werden. Hier sprechen die genannten Publikationen für einen
klinischen Nutzen. Die Voraussetzung für eine FDG-PET ist ein ausreichender
Malignitätsverdacht nach klinischen und apparativen Untersuchungen. Bei pädiatrischen
Tumoren spielt das Grading eine untergeordnete Rolle, da es sich in dieser Altersgruppe
überwiegend um high-grade Tumore handelt. Nach Expertenmeinung ist jedoch auch bei
Kindern ein präbioptischer und prätherapeutischer Ausgangsbefund für eine
Therapiekontrolle sinnvoll.
Staging
T-Stadium
Wie auch für die meisten anderen Tumorentitäten sind morphologische Kriterien
(Tumorgröße und Durchbrechen von Organstrukturen) für die Einteilung in das T-Stadium
entscheidend, so daß hier die morphologisch orientierte Bildgebung der funktionellen
überlegen ist und für die FDG-PET keine Indikation gesehen wird (Klasse 4, im allgemeinen
ohne Nutzen). Nach Expertenmeinung ist eine FDG-PET des Primärtumors als
Ausgangsbefund für eine Therapiekontrolle während/nach neoadjuvanter Chemotherapie
sinnvoll.
Eine Besonderheit des Osteosarkoms ist die intraossäre Ausbreitung mit ‚skip lesions‘. Diese
werden wegen ihrer geringen Größe mit der Skelettszintigraphie häufig nicht detektiert. Mit
der MRT gibt es bei pädiatrischen Patienten häufig diagnostische Schwierigkeiten in der
Differenzierung zu hämatopoetischem Knochenmark, so daß hier eine mögliche Indikation
für die FDG-PET gesehen wird. Da bisher zu dieser Thematik keine Studienergebnisse
vorliegen, erfolgte die Klassifikation mit 3, d. h. (noch) keine Bewertung möglich,
unzureichende Datenlage. Wegen der klinischen Relevanz wird die Notwendigkeit
prospektiver Studien gesehen.
66
N-Stadium
Da eine lymphogene Metastasierung bei den primären Knochentumoren eine Rarität
darstellt, wurde diese Indikation mit 4 klassifiziert (im allgemeinen ohne Nutzen). Für die
Weichteiltumore, bei denen eine lymphogene Filiarisierung etwas häufiger vorkommt, wurde
wegen des Fehlens von Studien zu dieser Fragestellung mit 3 klassifiziert, d. h. (noch) keine
Bewertung möglich, unzureichende Datenlage.
M-Stadium
Auch für die Beurteilung der FDG-PET in der Diagnostik von Fernmetastasen wurde bei
ungenügender Datenlage die Einteilung in Klasse 3 vorgenommen, d. h. (noch) keine
Bewertung möglich, unzureichende Datenlage. Für spezielle Fragestellungen liegen
Publikationen vor. Lucas et al. (24) zeigten an 62 Patienten, daß die FDG-PET hinsichtlich
der Erkennung von Lungenmetastasen von Weichteiltumoren keine Überlegenheit
gegenüber der CT bietet. In der Studie von Franzius et al. (6) (zum Zeitpunkt des
Konsensustreffens noch nicht zur Publikation angenommen), ergab sich an 71 Patienten
eine Überlegenheit der Spiral-CT in der Detektion von Lungenmetastasen primärer
Knochentumore. So betrugen Sensitivität und Spezifität für die FDG-PET 0,50 und 0,98, für
die Spiral-CT 0,75 und 1,0. Für die Detektion von Knochenmetastasen des Ewing Sarkoms
zeigten Franzius et al. (10) an 70 Patienten eine deutliche Überlegenheit der FDG-PET
gegenüber der Skelettszintigraphie. Hier lagen die Werte für Sensitivität und Spezifität für die
FDG-PET bei 1,0 und 0,96, für die Skelettszintigraphie bei 0,68 und 0,87.
Die Besonderheit der intraossären Metastasierung des Osteosarkoms (skip lesions) wurde
bereits im Abschnitt T-Stadium behandelt. In allen genannten Arbeiten werden die Vorteile
der FDG-PET als Ganzkörperverfahren beim Staging mit Erfassung von Knochen und
Weichteilmetastasen im gesamten Körper mit einer Untersuchungsmodalität unterstrichen (6,
10, 24).
Therapiekontrolle
Das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie ist bei Osteo- und Ewing Sarkomen
ein entscheidender prognostischer Faktor und wesentlich für das weitere
Therapiemanagement. Bei der heterogenen Gruppe der Weichteilsarkome werden in
bestimmten klinischen Situationen nicht-operative Therapiemodalitäten durchgeführt
(systemische Chemotherapie, regionale Chemotherapie mit Extremitätenperfusion, Radiatio).
Auch bei diesen Tumorentitäten ist eine Aussage über das Ansprechen für eine weitere
Therapieplanung wichtig. Es liegen bisher wenige Studien zu dieser Fragestellung bei
Knochen- bzw. Weichteiltumoren vor (9, 16, 20, 36, 38). In den genannten Publikationen hat
sich ein positiver Zusammenhang zwischen der FDG-Aufnahme und dem Ausmaß vitalen
Tumorgewebes gezeigt. Es scheint daher möglich zu sein, mit der FDG-PET den Effekt der
Therapie zu beurteilen und Patienten, die gut bzw. schlecht auf eine Therapie ansprechen,
voneinander zu unterscheiden. Da die genannten Studien jedoch alle mit Patientenzahlen n
< 35 durchgeführt wurden, wurden sie bei der Evaluation nicht berücksichtigt. Es wurde die
Einteilung in Klasse 3 vorgenommen, d. h. (noch) keine Bewertung wegen fehlender Daten
möglich. Wegen der klinischen Relevanz und des zu erwartenden Nutzens sind prospektive
(multizentrische) Studien mit größeren Patientenzahlen dringend erforderlich. Nach der
Konsensuskonferenz sind zwei weitere Publikationen zum Therapiemonitoring erschienen,
jedoch ebenfalls mit Patientenzahlen < 35 (14, 25). Beide Arbeiten unterstreichen die
Ergebnisse der älteren Publikationen.
Rezidivdiagnostik
Hinsichtlich der Differenzierung zwischen Rezidiv und posttherapeutischen Veränderungen
liegen insgesamt fünf Studien vor, die bisher - bis auf eine Publikation über ein gemischtes
Kollektiv von Patienten mit Knochen- und Weichteiltumoren (11) - an Patienten mit
Weichteilläsionen durchgeführt wurden (13, 19, 24, 37). In diesen Arbeiten zeigte sich, daß
67
die oben genannte Differenzierung mit der FDG-PET gelingt. Wegen kleiner Patientenzahlen
(n < 35) konnten jedoch drei der fünf Arbeiten nicht weiter berücksichtigt werden. In der
Arbeit von Garcia et al. (11) war eine Unterscheidung posttherapeutischer Veränderungen
von aktivem Tumorgewebe möglich. Weiterhin zeigte sich für diese Fragestellung eine
Überlegenheit der FDG-PET gegenüber der Tc-99m-MIBI-SPECT. In der Studie von Lucas
et al. (24) wurde die Frage nach Lokalrezidiv bei einer ganz speziellen Subgruppe von
Patienten untersucht, bei denen wegen eines Weichteilsarkoms eine ExtremitätenAmputation durchgeführt wurde. Hier zeigte sich an 62 Patienten eine Überlegenheit der
MRT gegenüber der FDG-PET in der Erkennung eines Lokalrezidivs. Dieses Ergebnis wurde
jedoch nur an dieser Subgruppe gezeigt und ist sicher nicht auf die Patienten mit malignen
Knochentumoren übertragbar, bei denen nach endoprothetischer Versorgung die
Aussagekraft der MRT deutlich limitiert ist (Artefakte). Die Fragestellung Rezidivdiagnostik
wurde insgesamt mit 3 bewertet. d. h. (noch) keine Bewertung möglich, unzureichende
Datenlage. Auch hier wurden wegen der klinischen Relevanz bei endoprothetischer
Versorgung prospektive Studien gefordert, insbesondere angesichts des Fehlens eines
diagnostischen Standards. In einer aktuellen, nach der Konsensuskonferenz erschienenen
Arbeit wird die FDG-PET als Ganzkörpermethode mit der konventionellen Bildgebung (MRT
der Primärtumorlokalisation, CT-Thorax im Spiralmodus, Skelettszintigraphie) bei der
Erkennung von Lokal- und Fernrezidiven der primären Knochentumore Osteosarkom und
Ewingsarkom verglichen (7). Hier zeigt sich eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit
der FDG-PET verglichen mit der konventionellen Bildgebung. FDG-PET ist in der Erkennung
von ossären und Weichteilrezidiven überlegen, während die konventionelle Bildgebung in der
Erkennung der pulmonalen Rezidive überlegen ist. Alle Lokalrezidive wurden mit beiden
Verfahren, FDG-PET und konventionelle Bildgebung diagnstiziert. Die Patientenzahl in
dieser Arbeit ist jedoch auch < 35 (n = 27).
Prognose
Im Jahr 2002 (nach der Konsensus-Konferenz) zeigten 2 Publikationen, daß die initiale FDGAufnahme von Osteosarkomen (5) und von Sarkomen unterschiedlicher Histologie (4) eine
prognostische Aussage ermöglicht. Dabei geht eine hohe FDG-Anreicherung mit einer
schlechten Überlebenswahrscheinlichkeit einher.
F-18-PET (primäre und sekundäre Knochentumore)
Daß die F-18-PET der herkömmlichen planaren Skelettszintigraphie mit Tc-99m-markierten
Phosphonaten, aber auch der SPECT hinsichtlich der Erkennung, Lokalisation und
Artdiagnostik von Knochenläsionen überlegen ist, steht außer Frage und ist in der höheren
räumlichen Auflösung der PET gegenüber der planaren Aufnahmetechnik und auch
gegenüber der SPECT begründet. Für diese Fragestellung liegen derzeit einige wenige
Publikationen vor (15, 29-33), von denen aufgrund der Qualitätskriterien zwei Publikationen
von Schirrmeister et al. als relevant angesehen wurden (29, 31). Da beide
Veröffentlichungen aus derselben Arbeitsgruppe stammen, wurde mit 3 bewertet, d. h.
(noch) keine Bewertung möglich, unzureichende Datenlage. Ob jedoch der höhere Aufwand
und die deutlich höheren Kosten für eine F-18-PET im Vergleich zur Skelettszintigraphie die
Indikation rechtfertigen und sich hieraus ein Nutzen für die Patienten ergibt, kann noch nicht
bewertet werden.
Schlußbemerkung
Die gegebene Klassifikation kann nur global den Stellenwert der PET bei einzelnen
Indikationen widerspiegeln. Selbstverständlich muß im Einzelfall eine Entscheidung immer
unter Berücksichtigung der individuellen Patientensituation getroffen werden. Sie unterliegt
daher weiterhin der Freiheit und Verantwortlichkeit des/r betreuenden Arztes/Ärztin.
68
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70
Korrespondenz:
Dr. Christiane Franzius
48149 Münster
Germany
Tel
++ 49 (0)251 8347362
Fax
++ 49 (0)251 8347383
71
Malignes Melanom
Markus Löffler
Das maligne Melanom ist ein sehr häufiger Hauttumor mit steigender Tendez. Zunächst als
multivarianter Hauttumor in Erscheinung tretend, erfolgt die initale Abklärung inspektorisch
unter Zuhilfenahme der Auflichtmikroskopie. Die Ultrasonografie vereinfacht durch die relativ
genaue Einschätzung der Tumordicke die Operationsplanung erheblich (10). Der Umfang
der Operation und der Resektionsrand orientieren sich an der Tumordicke nach Breslow.
Die definitive Tumordiagnostik erfolgt histologisch. Zum Staging ist neben der Sentinel-nodeSzintigrafie, dem abdominellen Ultraschall, der Thorax-CT und MRT des Schädels auch die
FDG-PET gebräuchlich.
Tiefeninvasion nach Clark
Clark-Level
I
II
III
IV
V
Invasionstiefe
Melanoma in situ, Befall der Epidermis (oberhalb der Basalmembran)
Befall des Stratum papillare
Ausfüllen des Stratum papillare
Invasion des Stratum reticulare
Ivasion der Subcutis
TNM-Klassifikation
(AJCC 2001, wird vermutlich von UICC übernommen werden) (3)
Tumor
pT1
pT2
pT3
pT4
1 mm
> 1 - 2 mm
> 2 - 4,0 mm
4 mm
a: ohne Ulceration und Clark-Level II / III
b: mit Ulzeration oder Clark-Level IV / V
a: ohne Ulzeration, b: mit Ulceration
Lymphknoten
N1
1 Lymphknoten
N2
2 - 3 Lymphknoten
N3
a: Mikrometastase, b: Makrometastase
a: Mikrometastase
b: Makrometastase
c: Intransit- / Satellitenmetastase ohne metastastische
Lymphknoten
4 metastatische Lymphknoten, oder plattenartig oder Intransit- /
Satellitenmetastase mit metastatischen Lymphknoten
72
Metastasen
M1a
Fernmetastase(n) der Haut, subcutan, nodale Metastase, LDH normal
M1b
Lungenmetastasen, LDH normal
M1c
alle anderen visceralen Metastasen, LDH normal
jede Fernmetastase, LDH erhöht
Stadieneinteilung mit Überlebenszeit (3)
Stadium
0
IA
IB
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
pTNM
Tis
pT1a
pT1b / 2a
pT2b / 3a
pT3b / 4a
pT4b
jedes pTa
jedes pTb
jedes pTa
jedes pTb
jedes pT
jedes pT
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1a / 2a
N1a / 2a
N1b / 2bc
N1b / 2bc
N3
jedes N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b
5-JÜR
95%
~ 90%
~ 78%
~ 65%
45%
67%
52%
54%
~ 26%
27%
19%
6,7%
Mögliche Einsatzgebiete der FDG-PET im diagnostischen Setting:
•
•
•
•
Dignitätsabschätzung suspekter Läsionen
TNM-Staging
Therapiemonitoring
Rezidivdiagnostik
Wichtiger Faktor: Kosten-Nutzen-Relation
Dignitätsabschätzung
Suspekte Läsionen werden inspektorisch und mit Auflichtmikroskopie untersucht. Bei V.a.
Melanom wird reseziert, nach Schnellschnittdiagnose wird der Tumorrand abhängig von der
Tumordicke ebenfalls reseziert. Ein Vorteil der FDG-PET gegenüber den genannten
Methoden zeichnet sich nicht ab.
T-Staging
aufgrund geringer Auflösung der PET im Millimeterbereich besteht kein diagnostischer
Vorteil der FDG-PET bezüglich des Tumorstadiums. Da die Vorstellung des Patienten in der
Regel postoperativ erfolgt, können reaktive Veränderungen im Tumorbett nicht sicher von
Restgewebe unterschieden werden. Deshalb kann Resttumorgewebe oft nicht sicher ausgeschlossen werden. Im Bereich des Primärtumors ist daher derzeit kein Nutzen der PET
nachweisbar.
N-Staging
Die AJCC empfiehlt das Sentinel-node-Staging bei allen pT1b-pT4, da signifikante Unterschiede der Rezidivwahrscheinlichkeit zwischen N0 und N1-3 bestehen (6, 11, 14).
73
- PET
Bis vor kurzem wurde die PET hier als sehr aussagekräftig eingeschätzt (12, 24). Die damals
erhobenen Sensitivitäten und Spezifitäten von bis zu 100% wurden allerdings ohne Berücksichtigung der Sentinel-node-Szintigrafie erhoben und lassen sich in der neueren Literatur
nicht bestätigen. (Sensitivität zwischen 0% und 16,7%, Spezifität 85 % - 95,8%(1, 4, 23)) Die
FDG-PET erkennt in der Regel nur LK > 5 mm (25).
- Sentinel-node-Szintigrafie
zugrunde liegt das Modell der primär lymphogenen Metastasierung. Die Szintigrafie ist der
reinen Färbung überlegen, Kombinationen sind sinnvoll (20). Sie zeigt zwar nur drainierene
LK, aber diese mit deutlich höherer Sensitivität (94,4 - 94%) als die FDG-PET (1, 14, 16),
eine Metastasierung abseits der Sentinels ist selten. Es besteht jedoch die Möglichkeit falsch
negativer Szintigrafien bei massiver LK-Infiltration (5).
M-Staging
Summe mehrerer Arbeiten 1995 – 2000 (9, 13, 19), n insg. 181
FDG-PET
konventionelle Bildgebung*
SN
94,3
57,1
SP
76,2 - 81,2
67,6
In den einzelnen Publikationen wurden unterschiedliche morphologische Bildgebungen
berücksichtigt. CT oder MRT war immer vorhanden, kombiniert und zusätzlich ThoraxRöntgen und/oder US.
Bei visceralen Metastasen hat die FDG-PET sehr hohe Sensitivität und Spezifität. Eine
Metastasendetektion ist z.T. deutlich früher möglich als mit konventionellen Verfahren (7).
Dabei wird durch die FDG-PET ein up-/downstaging von bis zu 42% der Patienten erreicht
(7, 22).
Cave: Metastasen < 5 mm sind oft schlecht zu sehen, insb. pulmonale und cerebrale
Metastasen. Metastasen im Stadium I und II werden oft nicht erkannt (2, 7, 17, 21)
Daher ist die FDG-PET nur im fortgeschrittenen Tumorstadium 1,5 mm (z.Z. pT3) sowie
zum Ausschluss von Fernmetastasen bei positiver Lymphknotenbiopsie vor kurativ
intendierter Resektion des Lymphknotenbettes wirklich indiziert.
Pulmonale und cerebrale Metastasen, insbesondere Mikrometastasen, entgehen dem
Nachweis häufiger und müssen deshalb mit CT bzw. MRT ausgeschlossen werden.
Therapiemonitoring
Bei einer geringen Ansprechrate der Chemotherapien von ca. 20% ist das
Therapiemonitoring sicherlich sinnvoll, allerdings bisher noch nicht an großen
Patientenkollektiven evaluiert.
Mercier et al. fanden bei drei Patienten nach ILP 28 detektierbare Residuen mit der PET,
während das konventionelle Staging nur 14 darstellen konnte. Allerdings stellten sich 5 der
Läsionen als falsch positiv heraus, 4/5 wurden nur in der PET gesehen (15).
Dimitrakopoulou-Strauss et al. zeigten, dass einige Melanom-Metastasen aus unklaren
Gründen nach Chemotherapie keine Glucose aufnehmen, sondern ihren Energiebedarf über
Aminosäuren oder Fettsäuren decken. Diese sind selten (ca. 20% bei patientenbasierter
Analyse, 5% bei läsionsbasierter Analyse (8)), aber im FDG-PET negativ und entgehen
somit der Nachsorge.
74
Rezidivdiagnostik
Hervorragende Eignung der PET (Sensitivität 100%, Spezifität 95,5%, Exaktheit 97,9%) (18).
In einer Untersuchung kann der gesamte Körper abgebildet werden, was bei morbiden
Patienten die Belastung durch die Diagnostik sehr reduziert.
Kosten-Nutzen-Analyse
Beim Staging ist ein zusätzliches PET kosteneffizient, da durch upstaging sinnlose
Operationen vermieden, durch downstaging Operationen ermöglicht werden können. Hierbei
liegt die Kostenersparnis bei > 2:1 (22). Bei Elimination der CT-Abdomen aus dem Staging
steigt sie weiter.
Zusammenfassung:
Staging und Prognose
• Staging des Primärtumors histologisch
• Lymphknotenstaging mit Sentinel-node-Szintigrafie und Biopsie bei pT1b-pT4,
Eignung der FDG-PET, befallene LK darzustellen
• FDG-PET zum Fernmetastasen-Staging bei Primarius 1,5 mm oder Fernmetastasen
• CT zum pulmonalen M-Staging
• MRI zum cerebralen M-Staging
Therapiekontrolle
• Bisher keine ausreichende Datenlage
Rezidivdiagnostik
• FDG-PET gut geeignet
Limitierung der PET
• Primärtumor (Dignität, Resttumor)
• niedriges Tumorstadium
• Lymphknotenstaging bei Mikrometastasen
• begleitende Entzündungen
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Dr. Markus Löffler
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77
FDG-PET bei diagnostischen Fragestellungen in der Gynäkologie und
der Urologie
Klaudia Lang, Otmar Schober
Viele Studien bewerten derzeit die Indikation der FDG-PET bei onkologischen
gynäkologischen und urologischen Fragestellungen.
Erste Hinweise deuten auf einen hohen Stellenwert der FDG-PET im Rahmen des T- N- und
M-Stagings sowie in der Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle hin, die Daten sind aber
noch nicht durch multizentrische Studien gesichert.
Mamma-Karzinom
Bei der Primärdiagnostik des Mamma-Karzinoms ist die Erkennung noch sehr kleiner
Tumoren am wichtigsten. Der Einsatz der FDG-PET konnte sich daher aufgrund der
eingeschränkten räumlichen Auflösung bei der Primärdiagnostik des Mamma-Karzinoms bis
heute nicht richtig durchsetzen. Der Goldstandard sind weiterhin die klinische Untersuchung,
die Sonographie und die Mammographie, letztere ist bei hoher diagnostischer Wertigkeit
eine kostengünstige Methode. Weitere etablierte Untersuchungsverfahren sind die MRMammographie und auch die Projektionsradiographie. Vergleicht man erste
Studienergebnisse, haben aber auch die FDG-PET und die Mamma-Szintigraphie eine hohe
Sensitivität und Spezifität bei der Primärdiagnostik, so dass diese Verfahren den
herkömmlichen nicht unterlegen zu sein scheinen.
Untersuchung
Sonographie/ Mammographie
MR-Mammographie
Mamma-Szintigraphie
FDG-PET
SN (%)
32-75
93-100
83
68-94
SP (%)
95
65-100
81
83-97
Khalkhali et al., 2002, Avril et al., 1996; Dose et al., 1997; Rostom et al., 1999; Fischer et al.,
1999, Schirrmeister et al., 1991; Fischer et al., 1999; Rieber et al., 2002 ; Kolb et al., 2002
Diagnostisch hilfreich ist die FDG-PET insbesondere bei der Untersuchung von dichtem oder
bestrahltem Brustdrüsengewebe und bei Mamma-Implantaten. Die dadurch bedingten
morphologischen Gewebeänderungen bzw. die Artefakte der Mamma-Implantate in der CT
schränken die diagnostische Sicherheit der konventionellen Diagnostik ein. Da die Sensitivtät
der FDG-PET hiervon im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, ist hier der Einsatz lohnend.
Der Einsatz der PET bei der Lymphknotendiagnostik (N-Staging) hat inzwischen auch in der
3. Konsensuskonferenz 2001 einen hohen Stellenwert (1b). Hier kommt die Möglichkeit der
differentialdiagnostischen Unterscheidung zwischen tumorbefallenenen und tumorfreien LK
relativ unabhängig von ihrer Größe zum Tragen. Hier scheint sie der CT überlegen zu sein
(Eubank et al., 2001; Smith et al., 1998; Bender et al.,1997; Schirrmeister et al., 2001; Greco
et al., 2001).
Das M-Staging, die Rezidivdiagnostik bei Patientinnen mit klinischen Auffälligkeiten oder bei
ansteigendem Tumormarker sowie das Ansprechen auf die Chemotherapie sind weitere
diagnostisch sinnvolle Anwendungen der PET. Bei einem guten Ansprechen auf die
Chemotherapie zeigt sich meist schon nach dem 1. Zyklus eine Reduktion der FDGAufnahme als Abnahme des SUV (Standard Uptake Value). Ist der SUV konstant oder steigt
er sogar an, spricht dies für ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie, so dass diese dann
frühzeitig umgestellt wird. Mit den radiologischen bildgebenden Verfahren (CT. MRT) kann
der Therapieeffekt erst an einer Tumorverkleinerung abgelesen werden, die sich aber im
78
Vergleich zur Abnahme des Glukosestoffwechsels erst deutlich später zeigt. Aber sowohl bei
der Therapiekontrolle als auch bei dem M-Staging und der Rezidivdiagnostik, hier weisen
erste Studien auf den großen Nutzen der PET hin, ist der Stellenwert der FDG-PET noch
nicht gesichert (daher Grad 3 in der Onko-PET III).
Die FDG-PET zeigt sich in der Prognoseabschätzung der konventionellen Bildgebung
überlegen, wie die folgende Kaplan-Meier-Kurve zeigt (Vranjesevic et al., 2002).
Untersuchungen mit Rezeptor-Antagonisten bzw. –Liganden und anderen Radionukliden
(z.B. C11-Methionin oder C11-Thymidin) sind derzeit klinisch noch nicht etabliert, hier fehlen
größere klinische Studien zur Überprüfung ihres Stellenwertes. Da der Rezptorstatus ein
wichtiger prognostischer Faktor beim Mamma-Karzinom ist, sind erste Untersuchungen mit
radioaktiv markierten Rezeptorliganden (z.B. F18-markiertes Östradiol oder Norprogesteron)
initiiert worden, verlässliche Ergebnisse stehen aber noch aus.
Ovarial-Karzinom
Bislang liegen zu wenige größere Studien vor, um den Stellenwert der FDG-PET bei der
Primärdiagnostik des Ovarialkarzinoms festzulegen. Erste Untersuchungen an kleinen
Patientenkollektiven zeigen eine gute Sensitivität der PET bei der Primärdiagnostik, die der
CT überlegen ist (Barzen et al., 1990, Method et al., 1996), so dass sich hier evtl. die PET
etablieren kann. Weitere Studien untersuchen derzeit die Sensitivität der PET zur
Rezidivdiagnostik eines Ovarialkarzinoms. Hierbei deutet sich an, dass die PET früher als
andere Verfahren ein Rezidiv nachweisen kann, insbesondere bei Auftreten einer
Peritonealkarzinose scheint hier die Sensitivität der PET anderen diagnostischen Verfahren
überlegen zu sein.
Ovarialabzsesse, -zysten und eine Endometriose schränken die Spezifität der PET ein.
Nieren-, Harnblasenkarzinome
Tumoren der Nieren und ableitenden Harnwege eignen sich nicht zur Untersuchung mittels
FDG-PET, da F18-Desoxy-Glukose renal eliminiert wird. Oft beobachtet man trotz
Hydrierung des Patienten (0,5 l NaCL) und forcierter Diurese (Lasix 20 mg) vor
Aufnahmebeginn eine Nuklidakkumulation im Nierenbeckenkelchsystem und in der
Harnblase, so dass diese Organe nur eingeschränkt beurteilt werden können. Hier ist die
79
FDG-PET anderen bildgebenden Verfahren unterlegen und hat bislang auch in der 3.
Konsensus-Konferenz noch keinen Stellenwert.
Prostata-Karzinom
Aufgrund des geringen Glukosemetabolismus ist diese Tumorentität keine Indikation zur
FDG-PET-Untersuchung. Außerdem ist die Prostata durch die Nähe zur Harnblase meist
durch Überstrahlungsartefakte (Urinakkumulation in der Blase) auch nicht sicher beurteilbar.
C11-Cholin wird derzeit als diagnostischer PET-Tracer zur Diagnostik des ProstataKarzinoms überprüft.
Hodentumoren
Bislang hat die FDG-PET nur einen geringen Stellenwert bei der Primärdiagnostik der
Keimzelltumoren und zur Abklärung eines vitalen Tumorrestes insbesondere nach Therpie
von lokoregionalen oder Fernmetastasen. Zu diesen Fragestellungen wird derzeit eine
Multizenterstudie des UKE Hamburg (M. de Wit) durchgeführt, gesicherte Daten liegen aber
noch nicht vor. Nach ersten Ergebnissen scheint die FDG-PET insbesondere bei der Frage
nach der Vitatität eines Tumorrestes nach Chemotherapie oder Radiatio diagnostisch
wertvoll zu sein. Die PET weist hierbei durch Darstellung des Glukosestoffwechsels vitales
Tumorrestgewebe nach, in Abhängigkeit von diesem Befund wird dann das weitere
Prozedere bestimmt. Im Gegensatz hierzu sind die CT oder MRT der PET unterlegen, da
diese Untersuchungen primär die Morphologie des Tumors, aber nicht seine Vitalität
beurteilen können.
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CUP - Cancer of Unknown Primary
Klaudia Lang, Otmar Schober
Die Diagnose des Cancer of unknown primary wird gestellt, wenn nach bioptischer
Sicherung eines tumorösen Geschehens (meist LK-Biospie) mit weiterer Diagnostik kein
Primärtumor detektiert werden kann. Insbesondere bei Befall zervikaler Lymphknoten gibt es
einige Untersuchungen an kleinen Patientenkollektiven, die den Stellenwert der FDG-PET
bei der Primariussuche bei Kopf-Hals-Tumoren überprüften. Größere Studien oder
Untersuchungen bei Patienten mit anderen Tumorentitäten liegen noch nicht vor.
Die FDG-PET weist Tumoren mit gesteigertem Glukosestoffwechsel bzw. gesteigerter
Makrophagenaktivität nach. Sie kann somit auch schon kleine Tumorherde, z.B. kleine LKMetastasen, mit erhöhtem Stoffwechsel identifizieren, die aufgrund ihrer Kleinheit dem
Nachweis mit der CT oder MRT entgehen können oder bei diesen Untersuchungen noch
nicht als pathologisch eingestuft werden. Der Nachteil der FDG-PET ist die geringe
Sensitivität bei der Diagnostik hochdifferenzierter Tumoren, da bei diesen der
Glukosestoffwechsel nicht so stark gesteigert ist, und bei Mikrometastasen.
Die bisher veröffentlichten Ergebnisse zeigen erhebliche Differenzen bzgl. der Einschätzung
des klinischen Nutzens der FDG-PET bei der CUP-Diagnostik. In einer Untersuchung von I.
Haas 2002 haben weder die PET noch die CT oder MRT zur Verbesserung der
Tumordetektion beigetragen. Andere Gruppen wiederum beschreiben eine Detektion des
Primärtumors mit Hilfe der PET bei 24-50% der CUP-Patienten (Rades et al., 2001; Kole et
al., 1998; Stokkel et al., 1999). Diese Unterschiede könnten auf der zuvor erfolgten
Primärdiagnostik beruhen, die bei den einzelnen Gruppen nicht ganz einheitlich und
vermutlich auch unterschiedlich sensitiv ist. Es hat sich aber mehrfach bestätigt, dass eine
erfolgreiche Tumorlokalisation zu einer Änderung des therapeutischen Prozedere bei 10-70
% der Patienten führt, und dass die Patienten, bei denen ein Tumor detektiert werden
konnte, eine deutlich bessere Prognose haben (100 % 3-Jahresüberlebensrate vs. 58 % bei
Patienten mit weiterhin okkultem Primarius).
Einer Studie von Manolidis et al., 1998 zeigte eine im Vergleich zur CT sehr hohe Sensitivität
und Spezifität der FDG-PET bei der Tumorlokalisation und bei der Detektion von regionalen
Metastasen und Fernmetastasen.
FDG-PET
SN (%)
SP (%)
CT
SN (%)
SP (%)
Lokaler Tumor *
87
80
88
50
Regionale
Metastasen
80
85
57
77
Fernmetastasen
90
94
Histologie als Goldstandard Manolidis et al., 1998
Die Nachteile der PET liegen in der relativ schlechten Ortsauflösung, so dass eine gezielte
Biopsie nach der PET-Diagnostik nicht sicher möglich ist. Hier ist die Korrelation zur CT
wünschenswert, so dass mittels Bildfusion durch die bessere anatomische Information eine
gezieltere Biopsie erfolgen kann. Es ist zu erwähnen, dass eine Biopsie besser erst nach der
FDG-PET erfolgen sollte, da die PET sonst viele falsch-positive Befunde, reaktiv durch die
Biopsie bedingt, zeigen wird.
Bisher gibt es in der Literatur nur Angaben über die Diagnostik bei CUP mit Hilfe der PET,
vermutlich weil die CT und die MRT in der Regel nicht als Ganzkörperdiagnostik
durchgeführt werden und als primär morphologische Diagnostikverfahren bei der
Tumorsuche der PET unterlegen sind.
Die Onko-PET III weist der FDG-PET bei der CUP-Diagnostik eine 1a Indikation zu.
83
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Korrespondenz:
Dr. Klaudia Lang
48149 Münster
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85
Schilddrüsenkarzinom
Michaela Pixberg
I Thyreozytäre Karzinome:
Papilläres und Follikuläres Schilddrüsenkarzinom (Differenziertes SD-Ca bzw. differentiated
thyroid carcinoma, DTC):
Papilläres SD-Ca (PTC): 50 – 80 %,
Follikuläres SD-Ca (FTC). 20 – 40 % (8)
Die Funktionsdiagnostik und die nuklearmedizinische Therapie des DTC beruhen auf der
Anwendung von Radioisotopen. Die Tumorzellen haben die Fähigkeit zur Jodaufnahme und
Thyreoglobulin-Synthese und unterliegen der Regulation durch TSH. Eine spezielle Variante
des papillären oder des follikulären Karzinoms stellt das Hürthle-Zell-Karzinom dar,
Synonym: onkozytäre bzw. oxyphile Variante. Häufig speichert dieser Tumor kein Radiojod,
sezerniert jedoch Thyreoglobulin als reliablen Tumormarker.
Therapie und Prognose:
Die Standardtherapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Differentiated thyroid
cancer, DTC) ruht auf drei Säulen.
1. Chirurgie,
2. I-131-Therapie, die dazu dient, möglicherweise verbliebene Tumorzellen im
Schilddrüsenrestgewebe auszuschalten, und
3.Suppressionstherapie mit L-Thyroxin, die die Unterdrückung der hypothalamischen
Produktion von TSH als wichtigen Wachstumsfaktor für das DTC zum Ziel hat.
In bestimmten Fällen kommen therapeutisch auch die perkutane Radiatio und die
Redifferenzierungstherapie mit Retinsäure zum Einsatz.
Die drei hervorragenden Standard-Therapieoptionen bedingen die sehr gute Prognose.
10-Jahres-Überlebensraten betragen nach (8) für das papilläre Karzinom: 85 – 90%, für das
follikuläre Karzinom: 60 – 70%. Ungünstiger ist die 10-Jahres-Überlebensrate bei primär
nicht jodspeichernden Tumoren, z.B. dem Hürthle-Zell-Karzinom: 50 – 60%.
.
Radiojod (I-131)-Therapie und –Diagnostik (3):
Durch die Ablation des Schilddrüsenrestes entsteht ein „leeres“ Schilddrüsenbett, wodurch
ein Lokalrezidiv szintigraphisch oder sonographisch leichter erkannt werden kann.
Elimination der Thyreoglobulin (Tg)-Produktion durch den Schilddrüsenrest, wodurch Tg als
hochempfindlicher Tumormarker im weiteren Verlauf eingesetzt werden kann.
Nachweis von differenzierten, jodspeichernden regionalen Metastasen oder Fernmetastasen
durch fokale I-131 Anreicherung.
Falsch positive Befunde im Jodscan:
Eine Jodspeicherung im Schilddrüsenbett oder in anderen Körperregionen ist in hohem
Grade spezifisch für das Vorliegen von DTC, ausgenommen:
physiologische Speicherung z.B. in Speicheldrüsen und Thymus,
Retention im Magen-Darm-Trakt und in den ableitenden Harnwegen
fokale Jodkontamination
Die FDG-PET kommt v.a. bei I-131-negativen Befunden zum Einsatz.
86
Ursachen für falsch negative Befunde im I-131-Scan können sein:
Als wichtigste Ursache ist zu nennen: Geringe oder fehlende Jodspeicherung des
differenzierten Schilddrüsenkarzinoms wie z.B. beim Hürthle-Zell-Tumor oder bei Vorliegen
von entdifferenzierten Tumoranteilen. Auch primär jodspeichernde Tumoren können im
Verlauf die Fähigkeit zur Jodspeicherung verlieren und zunehmend entdifferenzieren.
Daneben kommen noch technisch bedingte Ursachen bzw. ungünstige Untersuchungsbedingungen in Betracht:
Unzureichende TSH-Stimulation: TSH < 30 µU/ml
Jodkontamination z.B. durch jodhaltige Röntgenkontrastmittel: Jodausscheidung im Urin: >
100 – 150 µg/g Kreatinin
zu geringe Aktivitätsmenge: für den Nachweis mancher Metastasen können bis zu 3000 MBq
I-131 diagnostisch erforderlich sein.
zu geringer zeitlicher Abstand zwischen I-131-Applikation und Jod-Scan: mindestens 48 bis
72 h
Jodspeicherfähigkeit und Glukosemetabolismus:
Bereits in den ersten Untersuchungen (7) zeigte sich die negative Korrelation zwischen
Jodspeicherfähigkeit und Steigerung des Glukosemetabolismus, das sogenannte Flip-FlopPhänomen (6). Eine Tumormanifestation hat entweder vorwiegend einen hohen Jod-Uptake
bei schwachem bis fehlendem Glukosemetabolismus, oder umgekehrt. Im Laufe der Zeit
zeigen Herde mit vorwiegendem Glukosemetabolismus auch aufgrund der mangelnden
Therapierbarkeit mit I-131 eine stärkere Progredienz.
Sensitivität / Spezifität der PET:
Die Angaben sind unterschiedlich, je nach Zahl der Patienten mit jod-negativen Metastasen.
Aufgrund der im Vegleich zu anderen Publikationen deutlich höheren Patientenzahl sollen an
dieser Stelle die von Grünwald et al (7) in einer deutschen Multicenterstudie erhobenen
Zahlen genannt werden:
Bei 222 Patienten mit DTC wurde postoperativ und nach durchschnittlich 3maliger I-131Therapie (jeweils 3 GBq) eine Ganzkörper-FDG-PET durchgeführt. Von den 222 Patienten
waren 166 jod-negativ.
Die Sensitivität der PET betrug für das Gesamtkollektiv 75 %, für die Gruppe der jodnegativen Patienten 85 %. Die Spezifität lag für die gesamte Patientengruppe bei 90 %.
Die Sensitivität bzw. Spezifität für den I-131-Scan lag für das gesamte Kollektiv bei 50% bzw.
99%. (s.u.)
Pitfalls der PET:
Falsch positive Befunde durch:
• postoperative Veränderungen,
• entzündliche Prozesse, z.B. auch die radiogene Thyreoiditis nach hochdosierter I131-Therapie,
• Z.n. perkutaner Radiatio des Schilddrüsenbettes (randständiges Granulationsgewebe)
Falsch negtive Befunde:
• v.a. beim Nachweis von mikronodulären disseminierten Lungenmetastasen.
Die Kombination von Thorax-CT und FDG-PET erreicht bei negativem Jodscan und
erhöhtem Tg eine Sensitivität beim Nachweis der mikronodulären pulmonalen
Metastasierung von mehr als 90% (5)
87
Thyreoglobulin:
Tg stellt einen hochsensitiven und –spezifischen Tumormarker dar, da es ausschließlich von
epithelialen Schilddrüsenzellen synthetisiert wird.
Die Tg-Bestimmung im Serum kann allerdings aus bestimmten Gründen trotz Vorhandenseins von Tumor negativ sein:
• Nicht ausreichende TSH-Stimulation
• das Vorhandensein von Serum Anti-Tg Antikörpern, die mit dem Immunoassay
interferieren,
• Produktion von abnormem Tg durch den Tumor
• Fehlende bzw. geringe Tg Produktion durch den Tumor (beim entdifferenzierten oder
gering differenzierten Schilddrüsenkarzinom).
Mehrere Arbeiten belegen, daß die Sensitivität der FDG-PET mit zunehmendem Tg-Spiegel
ansteigt: Als Cut-off-Wert für die Sensitivität geben Dietlein et al 4 ng/ml unter TSHSuppression und 10 ng/ml unter Stimulation an (5), Altenvoerde et al 20 ng/ml unter
Stimulation sowie xxx ng/ml unter Suppression (2).
TSH:
Der Einfluß der Stoffwechsellage – stimuliertes oder supprimiertes TSH – auf die Sensitivität
der PET ist bislang nicht eindeutig geklärt. Die Publikationen konnten bisher weder einen
positiven Effekt der TSH-Stimulation noch der TSH-Suppression auf die FDG-Aufnahme des
DTC eindeutig belegen.
Prognostischer Wert der FDG-PET:
Es konnte gezeigt werden, daß bei high-risk-Patienten, hohem Thyreoglobulin oder bereits
vorhandenen Fernmetastasen das Volumen des FDG-positiven Tumorgewebes den
stärksten prognostischen Wert im Hinblick auf das Überleben hat (13).
Studien
Mehrere Studien befaßten sich mit dem Einsatz der FDG-PET beim DTC. Im folgenden sind
einige der Publikationen kurz zusammengefaßt (3):
Deutsche multizentrische Studie (Grünwald et al.):
222 Patienten mit DTC, bei denen postoperativ und nach durchschnittlich 3maliger I-131Therapie (jeweils 3 GBq) eine Ganzkörper-FDG-PET durchgeführt wurde. Bei 112 Patienten
wurde zusätzlich eine MIBI-Szintigraphie, bei 5 zusätzlich eine Tl-Szintigraphie durchgeführt.
Von den 222 Patienten waren 166 jodnegativ. Die Sensitivität der PET war für das
Gesamtkollektiv von 222 Pat. 75 %, bei den jodnegativen Patienten 85 %. Die Spezifität lag
für die gesamte Patientengruppe bei 90 %. Die Sensitivität bzw. Spezifität für den I-131-Scan
lag bei 50% bzw. 99%. MIBI/Tl erreichten eine Sensitivität von 53 % und eine Spezifität von
92%. (Selection Bias in beiden Fällen, da vorwiegend Problemfälle mit negativer I-131 und
MIBI-Szintigraphie eine PET erhielten!)
Die FDG-PET konnte bei 28 % von 166 Patienten mit negativen Jod-Scans (3 GBq I-131)
Tumormanifestationen nachweisen. Die Methode war besonders sensitiv bei Hürthle-ZellKarzinomen, bei denen in 12 von 18 Fällen mit negativen I-131-Scans bislang nicht bekannte
Tumorläsionen erkannt wurden. Im Vergleich zu anderen nicht tumorspezifischen Tracern
wie 201-Thallium und 99m-Tc-methoxyisobutylisonitrile (MIBI) war die FDG-PET überlegen.
(7)
88
Feine et al. werteten prospektiv 41 Patienten mit DTC aus, die entweder ein hTg > 1 ng/ml
oder malignitätsverdächtige Raumforderungen im Ultraschall des Halsbereiches aufwiesen.
Bei Patienten mit erhöhtem Tg wurden FDG-positive Metastasen mit einer Sensitivität von 94
% nachgewiesen. Als wichtiger Faktor wird von den Autoren das sogenannte ‘Flip-flop
Phänomen“ genannt. Das bedeutet, dass bei mehr als 90% aller nachgewiesenen malignen
Läsionen entweder ein überwiegender I-131-Uptake bei geringem oder keinem FDG-Uptake
oder eine überwiegende FDG-Anreicherung bei geringer oder nicht vorhandener I-131Speicherung vorliegt. Vermutlich besteht dabei ein Zusammenhang mit dem Grad der
zellulärem (De-)differenzierung (6).
In einer kleineren Studie an unserer eigenen Klinik (Altenvoerde et al.) konnten durch die
PET bislang unbekannte Läsionen bei 6 von 12 Patienten mit erhöhtem hTG (Mittelwert 20
ng/ml, Range 1.5 –277 ng/ml) und negativen I-131-Szintigraphien, entdeckt werden. Alle 6
FDG-positiven Patienten hatten Serum hTG Werte von über 20 ng/ml unter TSH-Stimulation
(2).
Chung et al. überprüften 54 Patienten mit vermutetem metastatiertem DTC und negativen I131 Ganzkörperszintigraphien (48 h; 74 – 111 MBq) mit FDG-PET. Die PET deckte
Metastasen bei 31 Patienten auf und war bei nur 2 Patienten falsch negativ. Von den 31
PET-positiven Patienten hatten 14 hTG Level von < 10 ng/ml unter Stimulation bzw. < 1
ng/ml unter TSH-Suppression. Nur in einem Fall von aktiver Tuberkulose war ein
mediastinaler Lymphknoten in der FDG-PET falsch positiv (3).
Alnafisi et al. analysierten 11 asymptomatische Schilddrüsen-Ca-Patienten mit positivem
hTG (Mittelwert 61 ng/dl; Range 25 – 12000 unter TSH-Stimulation), negativem GanzkörperI-131-Scan nach Applikation von therapeutischen Aktivitäten (3.7 – 7.4 GBq) und negativer
morphologischer Bildgebung (zervikaler Ultraschall und Hals-Thorax-CT). In der PET wurde
bei allen 11 Patienten eine fokale Glukosemehranreicherung im Hals oder im oberen
Mediastinum gesehen. Morphologische Korrelate konnten durch Ultraschall oder CT bei 9
Patienten nachgewiesen werden. Punktionszytologisch konnte bei 6 Patienten maligner
Tumor nachgewiesen werden. Von den 11 Patienten wurden 6 operiert und/oder unterzogen
sich einer perkutanen Strahlentherapie, 1 Patient lehnte den chirurgischen Eingriff ab und die
restlichen 4 Patienten wurden verlaufskontrolliert. Interessanterweise handelte es sich bei
den histopathologischen Präparaten, die bei 7 Patienten operativ und durch
Feinnadelpunktion gewonnen wurden, bei fast allen - mit Ausnahme eines einzigen - um
Absiedlungen eines differenzierten papillären Schilddrüsenkarzinoms. (1)
In einer ähnlichen Analyse von Wang et al bei 37 Patienten mit negativem diagnostischen I131-Scan (74 – 205 MBq), führte die FDG-PET bei 19 von 37 Patienten zu einer
Therapieänderung im Sinne von chirurgischer Resektion, Biopsie, Radiojod-Therapie oder
Redifferenzierungstherapie (14).
In einer anderen Studie der gleichen Gruppe (s.o.) zeigte sich, dass bei 125 Patienten mit
high-risk- DTC, erhöhtem hTg oder bekannten Metastasen das Volumen des FDGstoffwechselaktiven Tumorgewebes (Cut off: 125ml) in einer Multivarianz-Analyse der
stärkste prognostische Faktor im Hinblick auf das Überleben war (13).
Schlüter et al. führten FDG-PET Studien bei 64 Patienten durch, von denen 48 Patienten
hTg-Spiegel von > 2 ng/dl und negative I-131-Ganzkörperszintigraphien hatten. 44 von
diesen Patienten waren in der FDG-PET positiv. 34 Patienten hatten richtig positive Befunde,
was bei 19 von ihnen eine Therapieänderung zur Folge hatte (Chirurgische Sanierung bei
18, perkutane Strahlentherapie bei 4 Pat.) (11).
Shiga et al. identifizierten 47 bösartige Läsionen bei 32 Patienten mit DTC durch
Kombination von morphologischen und funktionsorientierten bildgebenden Verfahren. 23
89
Läsionen wurden durch I-131-Scans alleine erkannt, während 24 zusätzliche jodnegative
Tumormanifestationen durch die FDG-PET nachgewiesen wurden (12).
Klinische Relevanz:
Die in der PET in vielen Fällen zusätzlich erkannten Läsionen sind bei diesem schwierig zu
therapierenden Patientenkollektiv durchaus von klinischer Relevanz: Bei fehlender
therapeutisch nutzbarer I-131-Speicherung sind die einzigen therapeutischen Optionen die
Chirurgie – welche einen kurativen Ansatz darstellt - oder die Redifferenzierungs-Therapie,
die perkutane Strahlentherapie oder die Chemotherapie, die allesamt palliativ sind. Zum
einen ist es wesentlich, keine kurative Option zu versäumen, zum anderen ist es ebenso
wichtig, Patienten nicht mit kurativer Intention zu operieren, wenn nur noch ein palliativer
Effekt erzielt werden kann (3).
Zusammenfassung:
In der präoperativen Primärdiagnostik des Differenzierten Schilddrüsenkarzinoms hat die F18-FDG-PET keinen Platz. Die PET kann das I-131-Szintigramm in der Nachsorge des
Patienten mit thyreozytärem Schilddrüsenkarzinom nicht ersetzen. Sie ist in der Nachsorge
bei der Frage nach Resttumor/Lokalrezidiv und nach Metastasen unter bestimmten
Voraussetzungen indiziert: (entsprechend den Ergebnissen der Konsensus-Konferenz
ONKO-PET III (10)):
90
Konsensus-Konferenz ONKO-PET III
1a: (Nachgewiesener klinischer Nutzen)
bei Patienten mit negativem I-131-Scan (Gruppe 1) für den Nachweis I-131-negativer
Metastasen
1b: (Wahrscheinlicher klinischer Nutzen)
bei Patienten mit I-131-Speicherung in manchen Metastasen (Gruppe 2) für den
Nachweis
zusätzlicher I-131-negativer Metastasen, die relevant für das weitere therapeutische
Vorgehen sind
In beiden Gruppen führt die FDG-PET sowohl bei erhöhten als auch bei nicht erhöhten
Serum-Tg-Spiegeln zu einer korrekteren Einschätzung des Tumors.
3rd German Interdisciplinary Consensus Conference „ONKO-PET III“ (10)
Differentiated thyroid carcinoma:
Differential diagnosis (benign/malignant) of the primary tumour:
4
Therapy control
3
Restaging in radioiodine-negative lesions
1a
Radioiodine-positive lesions
1b
.
Grade
Description
1a
Established clinical use
1b
Clinical use probable
Useful in individual cases
Not yet assessale owing to missing or incomplete data
Clinical use rare (as inferred from theoretical considerations or as demonstrated by published
data
91
Literatur:
Alnafisi NS, Driedger AA, Coates G, Moote DJ, Raphael SJ. FDG PET of recurrent or
metastatic 131Inegative papillary thyroid carcinoma. J Nucl Med 2000; 41:1010-5.
Altenvoerde G, Lerch H, Kuwert T, Matheja P, Schafers M, Schober O. Positron emission
tomography with F-18-deoxyglucose in patients with differentiated thyroid carcinoma,
elevated thyroglobulin levels, and negative iodine scans. Langenbecks Arch Surg 1998;
383:160-3.
Biermann M, Schober O. Is there a diagnostic gain with FDG-PET in thyroid cancer? FDGPET and Tumor Markers in the Diagnosis and Follow-up of Neoplasia EANM 2001 Congress
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Chung JK, So Y, Lee JS, et al. Value of FDG PET in papillary thyroid carcinoma with
negative 131I whole-body scan. J Nucl Med 1999; 40:986-92.
Dietlein M, Scheidhauer K, Voth E, Theissen P, Schicha H. Follow-up of differenriated thyroid
cancer: what is the value of FDG and Sestamibi in the diagnostic algorithm? Nuklearmedizin
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Feine U, Lietzenmayer R, Hanke JP, Held J, Wohrle H, Muller Schauenburg W. Fluorine-18FDG and iodine-131-iodide uptake in thyroid cancer. J Nucl Med 1996; 37:1468-72.
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tomography in thyroid cancer: results of a multicentre study. Eur J Nucl Med 1999; 26:154752.
Joensuu H, Ahonen A. Imaging of metastases of thyroid carcinoma with Fluorine-18fluorodeoxyglucose. J Nucl Med 1987,28:910-914
Pfannenstiel P, Hotze LA, Saller B. Schilddrüsenkrankheiten. Berliner Medizinische
Verlagsanstalt, 4. Aufl, 1999
Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary
Consensus Conference “Onko-PET III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Mec
2001 Nov;28(11):1707-23
Schlüter B, Bohuslavitzki KH, Beyer W, Plotkin M, Buchert R, Clausen M. Impact of FDGPET on patients with differentiated thyroid cancer who present with elevated thyroglobulin
and negative I-131 scan. J Nucl Med 2001; 42:71-76.
Shiga T, Tsukamoto E, Nakada K, et al. Comparison of F-18-FDG, I-131-Na, and Tl-201 in
diagnosis of recurrent or metastatic thyroid carcinoma. J Nucl Med 2001; 42:414-419.
Wang W, Larson SM, Fazzari M, et al. Prognostic value of [18F]fluorodeoxyglucose positron
emission tomographic scanning in patients with thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab
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emission tomography localizes residual thyroid cancer in patients with negative diagnostic
(131)I whole body scans and elevated serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84:2291-302.
92
II Medulläres Schilddrüsenkarzinom (Medullary thyroid carcinoma, MTC)
Das MTC macht 4- 10% aller Schilddrüsenkarzinome aus (4). Es handelt sich dabei um
einen neuroendokrinen, Calcitonin-produzierenden Tumor der parafollikulären C-Zellen.
Diese Zellen haben naturgemäß keine Fähigkeit zur Jodspeicherung. Als Vorläuferläsion gilt
die multifokale C-Zell-Hyperplasie.
Das MTC kommt entweder sporadisch oder familiär gehäuft vor. Die familiäre Form (FMTC)
tritt entweder im Rahmen einer MEN (multiple endokrine Neoplasie) oder als einzige
Manifestation (FMTC-only) auf.
Die möglichst frühzeitige und stadienangepaßte radikale Operation sämtlicher
Tumorabsiedlungen ist die einzige Heilungschance (5).
Calcitonin im Serum, ggf. nach Stimulation mit Pentagastrin, und das Serum-CEA dienen als
Tumormaker in der Verlaufskontrolle (3)
Diagnostische Verfahren beim MTC:
Nuklearmedizinische, funktionsorientierte Verfahren:
Z.B.:
Indium-111-Octreotide (Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie, SRS)
99m Tc DMSA
F18 DOPA PET
F18 FDG PET
99m Tc MIBI
Radiologische, morphologisch orientierte Verfahren:
Sonographie
CT / MRT
Invasive Verfahren:
Selektive Venenkatheterisierung
Laparotomie (Ausschluß hepatischer Mikrometastasierung)
PET beim MTC:
Zur Rolle der FDG-PET beim MTC gibt es nur wenige Daten. Die meisten Studien, die sich
mit PET beim MTC beschäftigen, weisen mit zwei Ausnahmen nur geringe Patientenanzahlen auf. (2, 3)
Wie beim DTC findet sich auch beim MTC eine negative Korrelation zwischen In-111Octreotide-Uptake und Glukosemetabolismus, mutmaßlich in Abhängigkeit von der zellulären
(De)differenierung. Der Tumor hat entweder einen hohen Uptake in der SRS bei geringem
bzw. fehlendem Uptake in der F-18-FDG-PET oder vice versa.
Generell finden sich in den publizierten Arbeiten richtig positive Befunde der FDG-PET in 70
– 100% aller Fälle. Die Sensitivität ist allerdings stark abhängig von der Tumorlokalisation.
Die FDG PET bietet im Vergleich zu planaren nukl.med. Verfahren und SPECT den Vorteil
der wesentlich höheren örtlichen Auflösung (4-10 mm verglichen mit 10 – 15 mm bei
SPECT). Die Stärke der PET liegt im Nachweis kleiner Lymphknotenfiliae cervikal und im
Mediastinum, insbesondere nicht nur mit F-18-FDG, sondern insbesondere auch mit F-18DOPA (4).
Organmetastasen wurden mit der PET mit geringerer Sensitivität nachgewiesen, hier zeigte
sich die CT / MRT überlegen (4, 6). Insbesondere bei diffuser Leberfilialisierung ist die
Lokalisationsdiagnostik häufig mit allen bildgebenden Verfahren schwierig.
Es konnte allerdings gezeigt werden, daß teilweise signifikant vergrößerte, morphologisch
auffällige cervikale und mediastinale Lymphknotenmetastasen FDG-negativ waren,
andererseits aber morphologisch unauffällige Metastasen in Lympknoten und Leber in der
PET erkannt werden konnten, ohne daß das unterschiedliche Speicherverhalten durch
93
histologische Aufarbeitung und Analyse der tumoralen Glucosetransportproteine erklärt
werden konnte (7).
Folgende Studien befaßten sich u.a. mit dem Thema:
Diehl et al. werteten retrospektiv 100 FDG-PET-Studien von 85 Patienten mit erhöhtem
Calcitonin und CEA und/oder pathologischen Befunden in anderen bildgebenden Verfahren
aus. 82 Patienten wurden postoperativ, 3 präoperativ untersucht. Die FDG-PET wurde mit
folgenden anderen Verfahren verglichen: Indium-111-Pentetreotide (SMS), Tc-99m-DMSA,
Tc-99m-MIBI, CT und MRT. Insgesamt wurden 181 Läsionen mit allen bildgebenden
Methoden detektiert, 55 davon histologisch bestätigt. Für die FDG-PET ergab sich die
höchste Gesamtgenauigkeit bei einer Sensitivität von 78 % und einer Spezifität von 79 %.
Die MRT erreichte eine Sensitivität von 82% bei einer Spezifität von 67 % und lag damit in
der Gesamtgenauigkeit etwas hinter der PET. MIBI und SMS waren hochspezifisch bei
geringer Sensitivität, die CT mäßig sensitiv und wenig spezifisch (3).
Brandt-Mainz et al. untersuchten prospektiv 20 MTC-Patienten mit erhöhten
Calcitoninspiegeln oder sonographisch auffälligen Läsionen im Halsbereich. Positive FDGPET-Befunde wurden durch Histologie, CT oder selektive Venenkatheterisierung validiert.
Bezogen auf alle detektierten Läsionen, lag die Sensitivität der FDG-PET bei 76% (2).
Hoegerle et al. verglichen bei 11 Patienten mit MTC F-18-DOPA-PET mit F-18-FDG-PET,
SRS und CT / MRT. Die Auswertung erfolgte ohne Kenntnis vorangegangener
Untersuchungsbefunde. Es wurden 27 Läsionen entdeckt, davon 3 im Bereich des
Primärtumors/Lokalrezidivs, 16 Lymphknoten- und 8 Organmetastasen. Insgesamt schnitt
die F-18-DOPA-PET im Vergleich zur F-18-FDG-PET mit richtig positiven Befunden von
17/27 im Vgl. zu 12/27 und einer Sensitivität von 63% im Vgl. zu 44% deutlich besser ab, war
jedoch der morphologischen Bildgebung mit 22 richtig positiven Befunden und einer
Sensitivität von 81 % unterlegen. Aufgeschlüsselt nach Tumorlokalisationen war bei der
Detektion von Lymphknotenfiliae die F-18-DOPA-PET überlegen, beim Nachweis von
Lokalrezidiv und Organmetastasen die CT / MRT (6).
Adams et al. schlossen in einer Studie über PET bei neuroendokrinen Tumoren 8 Patienten
mit MTC mit ein. Die F-18-FDG-PET wurde mit 99mTc-DMSA in Kombination mit SRS
verglichen (DNS). Bei recurrenten und rasch wachsenden MTCs mit steigenden
Tumormarkern zeigte sich die PET der DNS eindeutig überlegen: Mittels PET wurden bei 7
Patienten 98 Tumormanifestationen entdeckt, mittels DNS bei nur 2 Patienten 3 Läsionen
(1).
Zusammenfassung und klinische Relevanz:
Die Lokalisationsdiagnostik ist beim metastasierenden medullären Schilddrüsenkarzinom
stets aufwendig, sie erfordert den Einsatz multipler bildgebender Verfahren. Die PET stellt
eine sinnvolle Ergänzung des Repertoires dar. Von klinischer Relevanz sind vor allem
zusätzlich detektierte Lymphknotenmetastasen im Halsbereich, da diese Läsionen noch
einer kurativen Therapie (Operation) zugänglich sind. Organmetastasen sind in der Regel
nicht mehr kurativ therapierbar.
94
Empfehlung der Konsensus-Konferenz Onko-PET III (8):
Medullary thyroid carcinoma, phaeochromocytoma, carcinoid,
Merkel cell tumour: all questions.
3 (missing data)
Literatur:
Adams S, Baum R, Rink T, Schumm-Dräger PM, Usadel KH, Hör G. Limited value of
fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the imaging of
neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med; 25, 1, Jan 1998
Brandt-Mainz K, Muller SP, Gorges R, Saller B, Bockisch A. The value of fluorine-18fluorodeoxyglucose PET in patients with medullary thyroid cancer. Eur J Nucl Med 2000
May;27(5):490-6
Diehl M, Risse JH, Brandt-Mainz K, Dietlein M, Bohuslavizki K, Matheja P, Lange H, Bredow
J, Körber C, Grünwald F. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in
medullary thyroid cancer: results of a multicentre study. Springer Verlag 2001
Feldkamp J, Scherbaum WA, Schott M (Hrsg.). Medulläres Schilddrüsenkarzinom. De
Gruyter, 2002-11-11
Frank-Raue K. Das medulläre Schilddrüsencarcinom. Endokrinologie und Diabetologie
(Hrsg.: Voigt K, Schatz H) Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg, Leipzig, 1998
Hoegerle S, Altenhoefer C, Ghanem N, Brink I, Moser E, Nitzsche E. 18-F-DOPA positron
emission tomography for tumour detection in patients with medullary thyroid carcinoma and
elevated calcitonin levels. Eur J Nucl Med 28;1, Jan 2001
Musholt TJ, Musholt PB, Dehdashti F, Moley JF. Evaluation of fluorodeoxyglucose-positron
emission tomographic scanning and ist association with glucose transporter expression in
medullary thyroid carcinoma and pheochromocytoma: a clinical and molecular study. Surgery
1997 Dec;122(6):1049-60
Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary
Consensus Conference “Onko-PET III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Mec
2001 Nov;28(11):1707-23
95
Korrespondenz:
Dr. Michaela Pixberg
48149 Münster
Germany
Tel
++ 49 (0)251 8347362
Fax
++ 49 (0)251 8347383
96
Hirntumoren
Burkard Riemann
Die häufigsten intrakraniellen Tumoren sind die Gliome mit 51%, gefolgt von den Meningeomen mit 21% und den Metastasen mit 11%.
In der Diagnostik intrakranieller Raumforderungen wird in der Regel zuerst die morphologische Bildgebung der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie
(MRT) eingesetzt. Die CT und MRT weisen allerdings häufig Schwierigkeiten in der
Differentialdiagnostik kontrastmittelanreichernder Prozesse auf. So ist zum Beispiel eine
Differenzierung zwischen einem Toxoplasmoseherd und einem Lymphom oder zwischen
einer Entzündung und einem höhergradigen Gliom nicht immer sicher mittels CT/MRT zu
treffen. Auch die genaue Tumorausdehnung kann mittels MRT oft nicht korrekt angegeben
werden. Daher ist es bei vielen Fragestellungen sinnvoll, die Diagnostik um funktionelle
Verfahren der Nuklearmedizin, insbesondere die SPECT und die PET zu erweitern. Im
Rahmen der 3. Interdisziplinären Konsensuskonferenz Onko-PET III von 9/2000 wurden alle
zur Verfügung stehenden Daten zum Einsatz der PET bei onkologischen Fragestellungen
gesammelt und ausgewertet. Auf diese Weise konnten für Hirntumoren gesicherte
Indikationen und Fragestellungen für den Einsatz der 18F-FDG PET definiert werden (Reske
2001).
Für andere PET-Tracer, besonders für Aminosäuren liegen weit weniger Daten vor, und
offizielle Empfehlungen zum Einsatz der Aminosäure-PET in der Hirntumordiagnostik liegen
bisher noch nicht vor.
Bedeutung der PET in der Hirntumordiagnostik
Im Folgenden soll die Bedeutung der PET in der Hirntumordiagnostik in Bezug auf die unten
stehenden fünf Fragestellungen erläutert werden:
1) Artdiagnostik, Differentialdiagnostik kontrastmittelanreichernder Läsionen
6) Grading von Gliomen
7) Lokalisation des geeigneten Biopsieortes
8) Tumorausdehnung
9) Rezidivdiagnostik nach Therapie
1) Artdiagnostik, Differentialdiagnostik kontrastmittelanreichernder Läsionen
Kontrastmittelanreichernde Prozesse der MRT stellen häufig ein differentialdiagnostisches
Problem dar. Man muß zum einen an entzündliche Prozesse wie z.B. Abszesse oder die
intrakranielle Toxoplasmose denken, zum anderen kommen benigne und maligne
Hirntumoren, wie z.B. Meningeome, Astrozytome, Lymphome oder Metastasen anderer
Primärtumoren in Frage.
Die 18F-FDG PET zeigt in der Artdiagnostik kontrastmittelanreichernder Läsionen im ZNS
eine relativ gute Sensitivität von 81% bei einer Spezifität von 89%. Als Kriterium wird das
Verhältnis zwischen dem Glukosemetabolismus der Raumforderung und derjenigen des
kontralalateralen Cortex verwendet (Olivero 1995). Nach der Konsensuskonferenz wird die
18
F-FDG PET in der Frage der Differenzierung zwischen zerebralem Lymophom und
Toxoplasmose als 1b-Indikation klassifiziert, d.h. der klinische Nutzen der 18F-FDG PET wird
als wahrscheinlich eingestuft.
2) Grading von Gliomen
Auch beim präoperativen Grading von Hirntumoren weisen CT und MRT häufig
Schwierigkeiten auf, da etwa 30% der niedriggradigen Gliome (WHO II) wider Erwarten eine
Kontrastmittelanreicherung zeigen. Die Spezifität der MRT beträgt damit nur etwa 80%. Ein
exaktes Grading ist jedoch für die Operationsplanung entscheidend. Nach den Daten in der
Literatur liegen die entsprechenden Sensitivitäten und Spezifitäten bei der 18F-FDG PET mit
95% bzw. 78% deutlich höher als die der CT/MRT. Neben einer Schwellenwertberechnung
97
der Tumoranreicherung im Verhältnis zu derjenigen des Cortex oder der weißen Substanz
wurde in der Literatur teilweise auch ein einfaches visuelles Grading beschrieben (Delbeke
1995, Di Chiro 1986, Olivero 1995, Woesler 1997). Die Konsensus-Konferenz hat für die 18FFDG PET in der Frage des Grading den klinischen Nutzen als wahrscheinlich eingestuft, da
in Einzelfällen auch benigne Tumoren wie z.B. pilozytische Astrozytome ähnlich hohe
Stoffwechselaktivitäten aufweisen wie hochmaligne Gliome und sogar akute Entzündungen
(Fulham 1993).
3) Lokalisation des geeigneten Biopsieortes
Für die stereotaktische Biopsie von Hirntumoren ist die vorhergehende exakte Festlegung
des Biopsieortes erforderlich. Geschieht dies ausschließlich mittels CT/MRT, ist mit einer
Fehlbiopsierate von 5-10% zu rechnen, wobei aufgrund der Tumorheterogenität
insbesondere das Problem des sogenannten Undergrading von Bedeutung ist. Die Biopsie
an einer metabolisch aktiven Stelle führt zu einer signifikant besseren Ausbeute an
aussagefähigem Gewebe als die Orientierung nach rein morphologischen Kriterien, da
sowohl Zellreichtum als auch Grad der Anaplasie mit der FDG-Aufnahme korrelieren
(Goldman 1996, Herholz 1993). So fand sich bei 103 Biopsien nach vorhergehender
Diagnostik mittels 18F-FDG PET eine diagnostische Ausbeute von 100% (Hanson 1991,
Levivier 1995, Maciunas 1992). Für die Lokalisation eines geeigneten Biopsieortes wird die
18
F-FDG PET als 1a-Indikation (klinischer Nutzen gesichert) eingestuft.
4) Tumorausdehnung
Für die Operationsplanung von Hirntumoren sind darüber hinaus die genaue Bestimmung
der Tumorausdehnung und die Abgrenzung zum Randödem entscheidend. Auch in diesem
Punkt weisen CT und MRT erhebliche Schwächen auf. Die PET mit Aminosäuren scheint
hier einen deutlichen diagnostischen Zugewinn zu liefern (Ericson 1985, Ogawa 1996). Die
18
F-FDG PET ist zur Beurteilung der Tumorausdehnung hingegen nicht geeignet.
Ein weiterer wichtiger Punkt in der Operationsplanung von Hirntumoren ist die Lokalisation
wichtiger Funktionszentren wie z.B. der Sprachregion. Mit dem funktionellen MRT ist dies in
begrenztem Ausmaß möglich (Formisano 2002). Analog können durch die Darstellung der
Blutflußänderung in der 15O-H2O PET eloquente Areale präoperativ erfaßt und während der
Operation geschont werden (Herholz 1997, Nariai 1997, Seitz 1995).
5) Rezidivdiagnostik nach Therapie
Beim Follow-up von Hirntumorpatienten spielen das Therapiemonitoring und die
Rezidivdiagnostik eine zentrale Rolle. Mittels CT/MRT sind Frühfolgen der Therapie nicht
erfaßbar. Dies wäre jedoch z.B. für die Identifikation eines Resttumors nach einer Operation
wünschenswert. Es konnte gezeigt werden, daß sich der gesteigerte Glukosemetabolismus
zum Nachweis eines stoffwechselaktiven Resttumors nach einer Operation eignet (im Sinne
einer 1b-Indikation) (Hölzer 1993, Langen 1989, Mineura 1987, Rozental 1993).
Auch für die Identifikation der Entdifferenzierung eines Tumorrezidivs ist der Einsatz der 18FFDG PET als 1a klassifiziert worden. Vom Ergebnis der 18F-FDG PET hängt oft die
Entscheidung zu einem aggressiveren therapeutischen Vorgehen, ggf. unter Einbeziehung
der Strahlen- und Chemotherapie ab (Barker 1997, Francavilla 1989, Di Chiro 1987).
Die Differenzierung zwischen einem Rezidiv des Tumors und einer Radionekrose ist mittels
CT/MRT nicht immer zuverlässig möglich. Für die 18F-FDG PET werden dagegen in der
Literatur für die Diagnostik eines Lokalrezidivs eine sehr gute Sensitivität von 96% und eine
Spezifität von 86% angegeben (Di Chiro 1988, Doyle 1987, Kahn 1994, Mogard 1994,
Ogawa 1991). Für hochgradige Gliome gilt der Nutzen der 18F-FDG PET in der Frage der
Differenzierung eines Lokalrezidivs von einer Nekrose als gesichert im Sinne einer 1aKlassifikation.
An großen Patientenkollektiven konnte zudem für die 18F-FDG PET eine hochsignifikante
Korrelation des Glukosemetabolismus nach der Operation der Hirntumoren mit der
Überlebenszeit der Patienten nachgewiesen werden (Alavi 1988, Barker 1997, Di Chiro
1986, Mineura 1994, Patronas 1985, Schifter 1993).
98
Zusammenfassend kann man sagen, daß die PET mit 18F-FDG ihren festen Stellenwert in
der Primär- und Rezidivdiagnostik von Hirntumoren hat und in vielen Fragestellungen den
morphologischen Verfahren CT/MRT überlegen ist. Nach den Ergebnissen der
3.
Interdisziplinären Konsensuskonferenz Onko-PET III gilt der Einsatz der 18F-FDG PET in der
Frage der Differenzierung des Rezidivs von einer Nekrose bei hochgradigen Gliomen, in der
Frage der Diagnostik einer Tumorentdifferenzierung bei einem Rezidiv und in der
Identifikation geeigneter Biopsieorte als gesichert im Sinne einer 1a-Klassifikation. Auch im
Grading, in der Abschätzung residualer Tumormassen nach der Operation und in der
Differenzierung zwischen cerebralem Lymphom und der Toxoplasmose ist der klinische
Nutzen wahrscheinlich (1b-Klassifikation).
Weitere Radiopharmaka, besonders Aminosäuren stehen für die PET zur Verfügung, ihr
Nutzen für die Praxis muß allerdings an Studien noch weiter validiert werden.
99
Literatur
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101
Korrespondenz:
Dr. Burkard Riemann
48149 Münster
Germany
Tel
++ 49 (0)251 8347376
Fax
++ 49 (0)251 8347383
102
Index
A
Abklingzeit · 29
Absorption · 29
Absorptionskorrektur · 29
Absorptionsverlust · 30
Acipimox · 40
Acquisitionszeitpunkt · 44
Adipositas · 33
Akquisitionsprotokoll · 33
ALARA Prinzip · 34
Aminosäuremetabolismus · 17
Aminosäuren · 19
anaerobe Glykolyse · 36
Ann-Arbor-Klassifikation · 54
Annihilation · 22
Annihilationsverteilung · 27
Anreicherungsmuster · 44
Anti-Tg Antikörper · 88
Artdiagnostik · 97
Astrozytom · 97
Auflichtmikroskopie · 72
B
Beschleunigung · 11
Bettposition · 34
biochemische Quantifizierung · 37
Biopsie · 83
Biopsieort · 98
Blankscan · 30
Blutflußänderung · 98
Blutzuckerspiegel · 33
Bronchialkarzinom · 50
bulk · 56
Butterworth-Filter · 27
C
Calcitonin · 93
Cancer of Unknown Primary · 83
cerebrale Metastasen · 51
Clark-Level · 72
Claustrophobie · 33
Convolution Subtraction · 30
Cost-Effectiveness · 57
CUP · 83
Cut-off-Wert · 88
C-Zellen · 93
D
D-Elektrode · 11
Desoxyglukose · 36
Detektoreinheit · 23
Detektorsensitivität · 27
Detektorunschärfe · 27
Deuteronen · 11
Differenzierung · 66
Dignitätsabschätzung · 73
Direct Calculation · 30
Dual Window · 30
Dynodenstufen · 22
E
elektronische Kollimierung · 24
embryonales Rhabdomyosarkom · 65
endoprothetische Versorgung · 68
Entdifferenzierung · 98
Entzündungen · 44
Entzündungsherde · 40
Entzündungszeichen · 50
erleichterte Diffusion · 40
euglycaemischer hyperinsulinaemischer Clamp · 40
extranodal · 54
Extravasation · 39
F
Fehlinterpretationen · 44
Fettzellen · 40
Field of View · 34
filtered back projection, FBP · 27
Flip-Flop-Phänomen · 87
Fluorierungsreaktion · 20
Fluormisonidazol · 18
Follikuläres SD-Ca · 86
Funktionszentren · 98
G
Gammaquanten · 22
gefilterte Rückprojektion · 27
geometrische Verknüpfungen · 27
Gliome · 97
Glukose-6-Phosphatase · 44
Glukosephosphat · 36
Glukosesverbrauchsberechnung · 38
Glukosetransporter · 36
Glukoseverbrauch · 36
good manufacturing pratice · 20
Grading · 97
H
Hanning-Filter · 27
Hauttumor · 72
Hexokinase · 36, 44
Hexokinase-Reaktion · 16, 17
Hirntumoren · 97
Histologie · 66
Hodgkin Lymphome · 54
Hürthle-Zell-Karzinom · 86
Hydratation · 34
Hypoxie · 18
I
I-131-Therapie · 86
103
Immunoassay · 88
Inkontinenz · 33
Insulin · 40
intrazelluläre Aufnahme · 40
Ionenquelle · 11
Iterative Rekonstruktionsverfahren · 27
J
Jodaufnahme · 86
Jodkontamination · 87
Jodspeicherfähigkeit · 87
Johann Radon · 25
K
Kalibrierung · 31
Kapillarpermeabilität · 39
Kardiomyozyten · 40
Kationaustauscherharze · 20
Kernreaktion · 11
Kiel-Klassifikation · 54
Knochenmark · 66
Knochenmarkbefall · 56
Koinzidenzdetektion · 23
Konsensuskonferenz · 51, 65, 91...
Kooperation · 33
Korrekturfaktor · 31
Korrekturmatrix · 30
Kosteneffezienz · 51
kovalent · 18
Kristall · 22
L
Leer-Messung · 30
Lichtimpulse · 29
Lieferzeitpunkt · 14
line of response · 23
Linker · 17
Lokalrezidiv · 68
Lumped constant · 38
Lungenmetastasen · 67, 87
Lymphknotenbiopsie · 74
Lymphomkonglomerate · 56
Lymphomvitalität · 56
lymphozytenarm · 54
lymphozytenreich · 54
M
Makrophagenaktivität · 83
maligne Lymphomen · 54
Malignitätsgrad · 66
Mamma-Karzinom · 78
Mannosetriflat · 20
Markierungsreaktionen · 17
Medulläres Schilddrüsenkarzinom · 93
MEN · 93
Meningeome · 97
Messprinzip · 22
metabolic trapping · 16
metabolisches Trapping · 44
Mischzell · 54
Monozyten · 40
Multiorganerkrankungen · 44
multiple endokrine Neoplasie · 93
Myozyten · 40
N
neoadjuvante Chemotherapie · 67
neoadjuvanter Chemotherapie · 66
NHL · 54
Nodulär sklerosierend · 54
Non-Hodgkin-Lymphome · 54
non-small cell lung carcinoma, NSCLC · 50
Normalisierung · 28
Nuklidauswahl · 9
O
onkozytäre Variante · 86
Operationsplanung · 98
Organperfusion · 39
OSEM · 33
Osteosarkom · 66
Östrogen- und Progesteronrezeptoren · 19
Otto Warburg · 36
oxyphile Variante · 86
P
Papilläres SD-Ca · 86
Pentagastrin · 93
perivesikale Bildverschlechterung · 40
perkutane Radiatio · 86
PET-Radioisotopenproduktion · 11
PET-Zentrum · 13
Phantommessungen · 28
Pharmakodynamik · 17
Pharmakokinetik · 17
Phosphataseaktivität · 44
Photokathode · 22
Photonen · 29
Photonenschwächung · 27
physikalische Quantifizierung · 37
pilozytische Astrozytome · 98
Pilzinfektionen · 50
Pitfalls · 44
Plasmabedingungen · 11
Poisson-Verteilung · 27
Positron-Elektron-Annihilation · 22
Positronenemitter · 9
Positronenstrahler · 16
Precursor · 17
Precursorverbindung · 20
Primariussuche · 83
Projektionslinien · 25
Proliferation · 19
Protonen · 11
pulmonale Rundherde · 50
Pyrimidin 5-Fluoruracil · 18
pyrogene Inhaltsstoffe · 20
104
Q
Syntheseeinheit · 20
Qualitätskontrolle · 20
Qualitätskontrolllaboratorium · 13
Quantifizierung · 37
Quantitative Bildgebung · 28
T
R
R.E.A.L. · 54
Radiochemie · 16
radiolabelling · 16
Radionekrose · 98
radiopharmaceuticals · 16
Radiopharmaka · 16
Radiotracer · 16
Radon-Transformation · 26
Rampenfilter · 27
Randödem · 98
Ratenkonstante · 37
Redifferenzierungstherapie · 86
Retinsäure · 86
Revised-European-American-Lymphoma · 54
Rezidiv · 98
Rezidivdiagnostik · 51, 67, 75, 98
Risikoprofil · 50
Rohdatenmatrix · 25
Rückprojektion · 26
Ruheraum · 33
TBC · 50
Therapeutika · 17
Therapiekontrolle · 51, 67
Therapiemanagement · 67
Therapiemonitoring · 98
Therapieplanung · 67
Thymidylatsynthetase · 18
Thyreoglobulin-Synthese · 86
Tiefeninvasion nach Clark · 72
Totzeitkorrektur · 29
Totzeitverhalten · 29
Toxoplasmoseherd · 97
Tracer · 16
Trapping · 36
tubuläre Rückresorption · 40
Tumorausdehnung · 97
Tumordicke nach Breslow · 72
Tumorhypoxie · 18
Ü
Überlebenszeit · 98
Undergrading · 98
Untergrundrauschen · 30
S
V
Sarkoidose · 50
Sarkom · 66
Satellitenkonzept · 13
Scannerelektronik · 25
Schilddrüsenkarzinom · 86
Selbstabschirmung · 12
Sentinel-node-Szintigrafie · 74
Sinogramm · 25
Skelettdiagnostik · 65
skip lesions · 66
Spacer · 17
Sprachregion · 98
Stabquelle · 29
Staging · 66
statistische Rekonstruktionsverfahren · 27
stereotaktische Biopsie · 98
Strahlenreduktion · 24
Streuung · 30
Suppressionstherapie · 86
Vollring-PET · 23
W
Weichteilsarkom · 67
Weichteiltumoren · 67
Wismuthgermanat · 22
Wolfram-Septen · 24
Z
Zeitfenster · 22
Zellproliferation · 19
Zuckerstoffwechsel · 36
Zyklotron · 9
Zyklotrontypen · 12
105

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