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Síndrome de ovario poliquístico
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C A P Í TU L O 14 • GINECOLOGÍA
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Capítulo 14 - Ginecología
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Síndrome de ovario poliquístico
SíNDROME DE OVARIO POLIQUíSTICO
Drs. Pilar Vigil P(1), Manuel E. Cortés C(2), María José del Río V(3), Ana Godoy R(4).
1. Ginecoobstetra. Unidad de Reproducción y Desarrollo, Depto de Ciencias Fisiológicas,
Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2. Unidad de Reproducción y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas,
Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
3. Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
4. Bioquímico. Fundación Médica San Cristóbal, Santiago, Chile.
[email protected]
I. INTRODUCCIÓN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es
una alteración endocrino-metabólica que se define
como una disfunción ovulatoria causada por un
hiperandrogenismo o hiperandrogenemia. Se considera
una de las alteraciones más frecuentes entre las
mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia de
5 a 10%(1,2), pudiendo también manifestarse en etapas
prepuberales(3,4). El SOP se caracteriza por una secreción
de andrógenos ováricos y adrenales aumentada,
síntomas hiperandrogénicos tales como hirsutismo,
acné y/o alopecia, irregularidades menstruales y, en
una significativa proporción de pacientes, resistencia
a la insulina (RI).
Los antecedentes históricos del SOP se pueden
encontrar en el siglo XVII, cuando el artista español
Jusepe de Ribera pinta en 1631 su conocida obra
“La mujer barbuda”(5), donde retrató a una mujer que
padecía un evidente hirsutismo, quizás con origen
en un SOP. Posteriormente, en 1721, el investigador
italiano Antonio Vallisneri reportó a «mujeres jóvenes
campesinas casadas, medianamente obesas e infértiles,
con dos ovarios más grandes de lo normal, abultados,
lustrosos y blanquecinos, tal como los huevos de
pichón»(6). Luego, en 1844, Achille Cherèau describió
variaciones escleroquísticas en el ovario humano(7).
Después de casi 80 años, Charles Achard y Joseph Thiers
mostraron la relación entre RI e hiperandrogenismo al
estudiar a la “mujer diabética barbuda”(8), condición
presente en algunas mujeres con SOP. Sin embargo,
las primeras descripciones científicas de este síndrome
se hicieron sólo a mediados de los años treinta por
los ginecólogos estadounidenses Irving F. Stein y
Michael L. Leventhal, quienes efectuaron estudios
sobre mujeres que presentaban todos o algunos de
los siguientes síntomas: ausencia de menstruación,
ciclos menstruales irregulares, ausencia de ovulación,
hirsutismo y tendencia a la obesidad, asociados a
múltiples quistes ováricos e infertilidad(9). Este conjunto
de síntomas y signos se conoció desde entonces como
“Síndrome de Stein y Leventhal”. Estudios realizados
en los años sesenta, evidenciaron que no todas las
pacientes manifestaban todos los síntomas descritos
por estos investigadores(10). Se determinó también que
numerosas pacientes presentaban además hipertensión
arterial, dislipidemias (aumento de la concentración de
una, varias o todas las fracciones lipídicas del plasma),
secreción de una mayor cantidad de andrógenos
por parte de los ovarios hiperestimulados. Este
aumento en los niveles de andrógenos, junto con la
contribución de esteroides sexuales por parte de las
glándulas suprarrenales, originaría acné, hirsutismo
y alopecia.
En 1990 se llegó a una definición consensuada
del SOP por parte del NICHD de EE.UU., en que se
establecía como criterio fundamental para su diagnóstico
anovulación e irregularidad menstrual causada por
hiperandrogenismo, con o sin hiperandrogenemia(11).
Recientemente, en el año 2003, el Consenso de
Rotterdam estableció que el SOP es un síndrome de
disfunción ovárica que requiere dos de los tres siguientes
criterios para ser diagnosticado: 1) oligo o anovulación,
2) hiperandrogenismo con o sin hiperandrogenemia;
y 3) aspecto de ovarios poliquísticos al efectuar el
examen ultrasonográfico(12,13).
II. ETIOPATOGENIA
A pesar de que han pasado varias décadas desde
las primeras descripciones del SOP, su etiología
aún se mantiene en discusión, aunque es habitual
encontrar ovarios poliquísticos e hiperandrogenemia
en hermanas e hijas de mujeres con SOP(14). Mediante
nuevas aproximaciones genómicas, como la tecnología
de microarreglos de DNA, se han podido identificar
los genes que están sobreexpresados o suprimidos
diferencialmente en pacientes con SOP en comparación
con pacientes controles(15). Estos genes están relacionados
con un amplio espectro de funciones biológicas tales
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como la expresión de genes/proteínas, el metabolismo, la
señalización y la comunicación celular, lo cual concuerda
con la compleja naturaleza del SOP. Específicamente,
genes como el codificante para CYB5 (citocromo b5)
–que actúa como un efector alostérico activador de la
actividad liasa de la enzima CYP17 (citocromo P450c17
o 17α-hidroxilasa/17,20-liasa)– estaría incrementado,
mientras que la expresión del gen codificante de la
fosfoproteína fosfatasa 2A (PP2A) que revierte la
fosforilación en los residuos de serinas de CYP17 y
que se asocia con un aumento de la actividad liasa,
estaría disminuido(16). Las alteraciones de estas proteínas
llevan a un aumento de la síntesis esteroidogénica,
junto a una alteración en la función del receptor de
insulina por alteración de la fosforilación de residuos
de serina presentes en él. Si bien, como se ha dicho, son
varios los genes que mostrarían alteraciones en esta
patología, los más probables candidatos serían: StAR
(proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis)(17),
CYP17, CYP11A1 (colesterol desmolasa o citocromo
P450 de clivaje de la cadena lateral de colesterol),
CYP21B (citocromo P450c21 o 21-hidroxilasa), SHBG
(globulina transportadora de hormonas sexuales),
INSR (receptor de insulina), INS (insulina), INS VNTR
(regiones en tándem de número variable del gen de
la insulina)(18), IRS1 e IRS2 (substratos del receptor
de insulina 1 y 2)(19,20) (Figura 1), FST (folistatina),
Capn10 (calpaína-10), TNF-R (receptor del factor
necrótico tumoral), PPARγ2 (receptor activado por
proliferadores peroxisomales γ2) y AR (receptor de
andrógenos), entre muchos otros(2). Recientemente,
datos de expresión génica han demostrado que tanto
ligandos como antagonistas de múltiples vías de
señalización celular, entre ellas la vía Wnt, estarían
alterados en las pacientes con SOP(21-23). También habría
un aumento de factores de traducción en los ovarios de
Capítulo 14 - Ginecología
mujeres con SOP que concordaría con una apoptosis
disminuida y una mitogénesis incrementada(15).
La definición de SOP debe excluir otros desórdenes
causantes de hiperandrogenismo como la hiperplasia
suprarrenal congénita, hiperprolactinemia, hipotiroidismo
y síndrome de Cushing(12,13). En el SOP, así como en
otras patologías, la disfunción ovulatoria se manifiesta
por ciclos irregulares, ciclos anovulatorios, aspecto
poliquístico de los ovarios en el examen ecográfico
de éstos y disminución del potencial fértil. Debido
a la hiperandrogenemia se puede presentar acné,
aumento del vello o hirsutismo, piel y cabello graso,
tendencias compulsivas, cambios antropométricos,
cambios de ánimo y alopecia. En el SOP, la presencia
de hiperandrogenemia/hiperandrogenismo es
causa de disfunción ovárica. Sin embargo, es
importante tener presente que hay diferentes causas
de hiperandrogenemia/ hiperandrogenismo. Éstas se
pueden clasificar en:
i. Adrenales: Es la causa más frecuente de
hiperandrogenismo. Dentro de las causas de
disfunción de las glándulas adrenales, la más común
es la hiperplasia suprarrenal congénita, la que se
debe a una alteración de varias enzimas –también
denominadas citocromos–, cuya transcripción está
determinada por diferentes genes (véase capítulo
13, Hiperandrogenismo). La hiperplasia suprarrenal
congénita a su vez puede ser clásica (deficiencia
de la 21-hidroxilasa), y no clásica, la que se
divide en las de expresión precoz (deficiencia en
la aromatasa placentaria, lo que genera genitales
ambiguos en el caso de fetos femeninos) y en las
de expresión tardía deficiencia en las enzimas
3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa II (3β-HSD
II) y 11-β-hidroxilasa.
ii. Ováricas: La hiperandrogenemia por causas
ováricas puede ser causada principalmente por
células tumorales y/o por hipertrofia de las células
de la teca, siendo esta última más frecuente que
Figura 1. Genes implicados en el SOP. Los genes probablemente
involucrados en el desarrollo del SOP pertenecen principalmente
a dos grupos: el primero corresponde a aquellos que participan
en la vía de los efectos fisiológicos mediados por la insulina,
lo cual implica que al presentarse un polimorfismo o mutación
en algunos de estos genes, podrían generarse problemas en
el metabolismo de carbohidratos. En el otro grupo están los
genes que codifican para las enzimas que regulan la biosíntesis
esteroidal y que, al presentar un problema, explicarían
la hiperandrogenemia presente en las pacientes con SOP.
Además, es probable que existan otros grupos génicos que
participen en el desarrollo de esta patología. Adaptado de
ref. 2, 17-20, 24.
Síndrome de ovario poliquístico
la anterior. Esta hipertrofia se observa en estados
de hiperinsulinemia y de aumento de la hormona
luteinizante (LH).
Por lo tanto, es importante realizar un diagnóstico
diferencial para establecer otras patologías o condiciones
no relacionadas con el SOP, tales como:
• Hiperprolactinemia.
• Hiperplasia adrenal congénita (HAC).
• Tumores secretores de andrógenos de tipos ováricos
o adrenales.
• Consumo de drogas.
• Hipertecosis.
• Síndromes de RI severos.
• Enfermedades genéticas.
• Falla ovárica prematura.
• Deficiencia en la aromatasa placentaria.
En el diagnóstico del SOP, al determinar si hay o
no hiperandrogenemia, habitualmente se encuentra
una discordancia entre los rangos de testosterona
total definidos como normales para la mujer (hasta
40 ng/dL), y los rangos aceptados como normales en
los diferentes laboratorios clínicos, en los que con
cierta frecuencia valores de 90 ng/dL son incluidos
dentro de la normalidad(25). Por lo tanto, al definir el
SOP como una disfunción ovulatoria causada por una
hiperandrogenemia, deben definirse los rangos de
andrógenos que un determinado centro considerará
normales. Es aconsejable para ello que los centros
especializados determinen sus propios estándares de
normalidad según la población a la cual enfoquen su
atención y según la técnica que utilicen para efectuar
la determinación de andrógenos.
En las pacientes con SOP el motivo principal
de consulta es la irregularidad menstrual en sus
distintas manifestaciones: amenorrea, oligomenorrea,
polimenorrea, hipermenorrea, junto con acné,
hirsutismo y obesidad, entre otros. Dentro de estas
irregularidades menstruales el principal motivo de
consulta es la oligomenorrea, con una frecuencia del
44,5%(26).
III. OBESIDAD EN EL SÍNDROME DE OVARIO
POLIQUÍSTICO
La obesidad es un problema de salud pública que
está presente tanto en países desarrollados como en
aquéllos con economías emergentes. Su etiología
incluye factores genéticos y de estilo de vida, dieta
y actividad física. La obesidad se presenta en las
pacientes con SOP en un porcentaje variable que,
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según los diferentes autores, oscila entre un 31 y
60%(27). Es importante mencionar que este rango se
debe probablemente al sesgo de selección introducido
al estudiar pacientes de distintos centros, los cuales
tienen enfoques clínicos específicos y diferentes
unos de otros, e.g., un centro puede especializarse en
obesidad y otro en trastornos reproductivos(28,29). Sin
embargo, es un hecho reconocido que la prevalencia
de obesidad en poblaciones de pacientes con SOP, pese
a ser variable, es alta. Además, es importante dejar
claramente establecido que la presencia de obesidad
no necesariamente conlleva a la presencia del SOP.
La obesidad se ha definido como un índice de masa
corporal o índice de Quetelet (IMC) mayor o igual
a 30 kg/m 2 (30). Éste se calcula como el peso/(talla)2,
donde el peso se mide en kilogramos y la talla en
metros. La condición de obesidad no es una condición
homogénea; de acuerdo a la distribución de la grasa
corporal se distinguen dos tipos:
i. Andrógena o central: Se presenta en el 63% de las
mujeres con SOP y se caracteriza por presentar
un Índice Cintura/Cadera (ICC) mayor a 0,85. En
estas mujeres el exceso de grasa está en el tronco,
ya sea en el tejido subcutáneo o en las vísceras
abdominales(31,32).
ii. Ginecoide: Es caracterizada por una acumulación
de grasas en la mitad inferior del cuerpo, de manera
especial en el bajo vientre, muslos y caderas. El
ICC para esta distribución es menor a 0,85(31,32).
Algunos estudios han demostrado que el tejido
adiposo subcutáneo (TAS) puede tener distintas formas
de distribución: andrógena, infantil y ginecoide. Las
dos primeras se encuentran en pacientes con SOP.
El patrón andrógeno de distribución del TAS se
caracteriza por un aumento de este tejido en el muslo
y en el tronco, presentándose con frecuencia en las
pacientes con SOP que son obesas. El patrón infantil
en cambio, se presenta con mayor frecuencia en las
pacientes con SOP que son delgadas y se caracteriza por
una disminución del TAS en el tronco, especialmente
en los muslos, y un aumento de éste a nivel de las
vísceras abdominales. El tercer patrón, el ginecoide,
se caracteriza por un aumento del TAS en las caderas,
sin embargo, como se mencionó anteriormente, por lo
general no se presenta en las pacientes con SOP(33).
Aquellas mujeres con SOP que presentan mayor
prevalencia de obesidad central o andrógena tienen
mayor riesgo cardiovascular(34), con una predisposición
a sufrir infarto al miocardio siete veces mayor(35).
Algunos estudios(36) han mostrado un mayor riesgo de
síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS) en
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mujeres con SOP obesas en comparación con mujeres
controles obesas sin SOP(36). Se ha descrito además que
SAOS se asocia con un riesgo mayor de hipertensión,
infarto miocárdico y accidente cerebrovascular.
Probablemente sería la hiperandrogenemia el factor
causal de la distribución central de las grasas; lo
que produciría un aumento del ICC(37). También,
en mujeres con SOP, se han observado alteraciones
electrocardiográficas, un síntoma temprano de
enfermedad coronaria, lo que podría contribuir a un
riesgo cardiovascular aumentado(38).
Otra asociación existente es entre SOP, obesidad
y riesgo de dislipidemias. Al analizar los perfiles
lipídicos de mujeres con SOP, obesas y no obesas,
se ha demostrado que éstos presentan una mayor
alteración en pacientes obesas con SOP, que en aquéllas
obesas sin SOP. Esta alteración del perfil lipídico no
se observa de manera tan significativa en obesas sin
SOP, ni tampoco en el grupo control de no obesas
sin SOP. Estos análisis muestran el efecto aditivo de
SOP y obesidad, en cuanto al riesgo de presentar una
dislipidemia(39,40).
En resumen, el SOP, definido como una disfunción
ovulatoria causada por hiperandrogenismo y/o
hiperandrogenemia puede asociarse a obesidad
porque:
i) La hiperandrogenemia conduce a un aumento del
tejido adiposo, especialmente en el tronco,
ii) El tejido adiposo favorece la RI por un incremento
en los ácidos grasos libres, los cuales elevan la
glicemia,
iii) En las pacientes con SOP se han encontrado
alteraciones en los adipocitos, los cuales tendrían
una actividad lipolítica disminuida,
iv) Existe una asociación con RI, la cual se sabe que
está correlacionada con obesidad, y
v) Existen alteraciones genéticas que explican una
hiperandrogenemia y la presencia concomitante de
una RI, ambos factores implicados en la génesis
de la obesidad.
Lept ina, obesidad y síndrome de ovario
poliquístico
La leptina es una hormona proteica de M ≈ 16 kDa,
producto del gen LEP (descubierto inicialmente como
gen ob en el ratón), y que ha sido cartografiado en el
locus 7q31.3. Está constituida por 166 aminoácidos,
contiene un puente disulfuro necesario para su
actividad biológica y es producida principalmente
por los adipocitos. Su nombre deriva de la raíz griega
leptos, que significa delgado, lo cual se debe a su
Capítulo 14 - Ginecología
evidente función en el control del peso corporal a
través de la regulación del apetito y la termogénesis(41),
además, mutaciones en el gen LEP ocasionan estados
de obesidad mórbida.
Los receptores de leptina han sido identificados en
regiones del cerebro como el hipotálamo y la hipófisis,
así como en tejidos periféricos como el hígado y
páncreas. El receptor de leptina humano se denomina
LEP-R, aunque primero fue identificado su homólogo
en ratón, conocido como Ob-R(42). Actualmente se sabe
que existen múltiples formas del receptor, incluyendo
tanto formas cortas como largas.
Su expresión depende de manera importante de
los depósitos de grasa del organismo. La cantidad
de triglicéridos almacenados en el adipocito es
proporcional a la cantidad de leptina producida por
cada uno de ellos; su secreción varía de acuerdo al
ritmo circadiano y es secretada en forma de pulsos,
con una frecuencia aproximada de un pulso cada
45 min(43). La concentración de leptina aumenta
paulatinamente durante el día y alcanza su cúspide
alrededor de la medianoche, para decrecer hasta
el inicio de un nuevo ciclo, que comenzará con la
aparición de la luz solar.
En sujetos obesos un significativo porcentaje de
leptina circula en forma libre, a diferencia de individuos
delgados(44), y la cantidad de leptina libre aumenta con
el IMC, sugiriendo que las proteínas unidas a la leptina
son saturadas en presencia de obesidad(45). Existe un
dimorfismo sexual en los niveles de leptina en humanos,
las mujeres muestran mayores niveles de leptina que
los hombres, aun después de ajustar el IMC; este
dimorfismo sexual en las concentraciones de leptina
sérica puede deberse a los siguientes factores:
i) La amplitud de pulso de la secreción de leptina
por el tejido adiposo es dos o tres veces más alta
en mujeres que en hombres(46),
ii) La distribución de grasa es mayor en las mujeres y
esta diferencia podría ser explicada por el aumento
de la razón de grasa subcutánea/visceral, debido a
que la expresión del mRNA de la leptina es mayor
en los depósitos de grasa subcutánea que en los
viscerales(47),
iii) Las mujeres presentan altos niveles de leptina sérica
total, pero muestran menores niveles de leptina
unida a proteínas que los hombres, indicando que
los niveles de leptina libres son altos(44), y
iv) El tejido adiposo en las mujeres podría ser más
sensible a hormonas como la insulina y los
glucocorticoides o a otras substancias que estimulen
la producción de leptina.
Además de las acciones metabólicas de esta
Síndrome de ovario poliquístico
hormona, existen evidencias de una cercana interacción
fisiológica entre la leptina y el eje hipotálamo-hipófisisgónada (HHG) en humanos. Se sabe que el estradiol
induce la producción de leptina(48), mientras que los
andrógenos la suprimen(49), lo cual proporciona una
explicación adicional para el dimorfismo sexual en
los niveles de leptina. Esta hormona juega un rol
importante en el eje HHG a nivel central y periférico.
A nivel central, la isoforma del receptor LEP-R de
leptina está altamente expresada en el hipotálamo,
y dicha expresión es considerada una evidencia en
relación al papel de la leptina en la regulación del eje
HHG, debido a que se ha encontrado que la leptina
acelera la pulsatibilidad de la GnRH, pero no su
amplitud de pulso en las neuronas del hipotálamo.
Además, se cree que la leptina induciría la liberación
de GnRH mediante mecanismos indirectos sobre
el hipotálamo; éstos se llevarían a cabo a través de
interneuronas secretoras de neuropéptidos y de óxido
nítrico. Aparte del efecto estimulante de la leptina a
nivel hipotalámico, esta hormona ejerce un efecto
directo sobre la adenohipófisis(50); es por esta razón que
la leptina podría estimular directamente a la LH y, en
menor proporción, a la FSH liberada por la hipófisis
vía óxido nítrico sintasa en los gonadotrofos(51).
Además, la leptina es capaz de cumplir un rol a
nivel periférico en las gónadas y en el metabolismo
intracelular, así como también en el endometrio, placenta
y glándula mamaria. Ciertos efectos endocrinos y/o
paracrinos de la leptina sobre las gónadas han sido
propuestos ya que existe expresión de receptores de
leptina funcionales sobre la superficie de las células
foliculares ováricas, incluyendo a las células de la
granulosa, de la teca y las intersticiales(52), así como
las células de Leydig. Recientes estudios indican
que la leptina antagonizaría el aumento mediado
por IGF1 (factor de crecimiento símil a la insulina
1) de la esteroidogénesis en las células de la teca
y granulosa en el ovario(53) (Figura 4). Además, las
altas concentraciones de leptina en el ovario podrían
suprimir la producción de estradiol e interferir en el
desarrollo del folículo dominante y en la maduración
del ovocito(54).
Estudios epidemiológicos han demostrado que en
el período fértil las mujeres obesas frecuentemente
presentan alteraciones en el ciclo menstrual, anovulación
intermitente o crónica y signos de hiperandrogenemia;
por lo que hay algunos trabajos que plantean que una
resistencia a la leptina podría ser la causa tanto de las
irregularidades menstruales como de la obesidad en las
mujeres y ésta desempeñaría una importante función
en el mecanismo patogénico del SOP. Sin embargo,
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otras investigaciones(55) han informado que los niveles
de leptina en el SOP no difieren a los encontrados
en mujeres normales con edad e IMC similares(55).
Es importante destacar que ha sido demostrado que
los niveles séricos de leptina varían a lo largo del
ciclo menstrual y alcanzan su cúspide en la fase
lútea(56), coincidiendo con las altas concentraciones
de progesterona.
En definitiva, recientes investigaciones han
demostrado que la leptina juega un rol en la fisiología
normal del sistema reproductivo humano. Sin embargo,
en relación a estados fisiopatológicos tales como el
SOP y, a pesar de la creciente cantidad de estudios que
se están desarrollando, la participación de la leptina
en este síndrome aún no está definida.
IV. R ESISTENCIA INSULÍNICA EN EL
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
Se sabe que tanto SOP como obesidad se asocian
a RI, que se define como una condición en la cual
una concentración normal de insulina produce un
efecto biológico atenuado en términos de homeostasis
glucídica, disminuyendo la capacidad de esta hormona
para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos
diana típicos como el músculo esquelético, el hígado
o el tejido adiposo. Sin embargo, cabe preguntarse
cuál de estas dos patologías (SOP u obesidad) es más
determinante en la expresión de una RI.
La RI es un factor de riesgo para múltiples
patologías, tales como diabetes tipo II, hipertensión,
intolerancia a la glucosa, obesidad, SOP, disfunciones
endometriales, acantosis nigricans, defectos fibrinolíticos
en la coagulación, dislipidemias y ateroesclerosis. Es
importante tener presente que la RI debe ser estudiada
en toda paciente con SOP. También es importante
mencionar que la pérdida de peso corporal es el
tratamiento más eficaz para la RI en mujeres obesas,
tengan o no SOP. Se han descrito tres tipos principales de RI, que
afectan a los receptores de insulina o a las señales
involucradas antes o después del receptor, y que
denominaremos RI-A, RI-B y RI-C. La RI-A es
debida a una mutación genética en el receptor de
insulina y genera una RI severa. La RI-B es de causas
inmunológicas. La RI-C es poligénica, multifactorial y
sería una alteración en los mecanismos post-receptor.
Ésta sería la más frecuente en el SOP.
Para entender mejor la RI presente en algunas
pacientes con SOP es útil destacar la función que
cumple esta hormona a nivel fisiológico: La insulina se
une a receptores de membrana, en tejidos periféricos
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y del sistema nervioso central (SNC). El receptor de
insulina es un heterotetrámero compuesto por dos
dímeros α-β; a su vez, cada dímero se compone
de una subunidad extracelular α, involucrada en la
fijación de la hormona, y una subunidad intracelular
β, que transduce la señal a la célula. Luego de haberse
fijado la insulina a la subunidad α, la subunidad β
expresa su actividad tirosina-quinasa al activar,
mediante una fosforilación, diversas proteínas de
señalización intracelular, siendo las principales las de
la familia IRS (substratos receptores de insulina)(57).
Éstas, tras fosforilarse se unen a proteínas efectoras
en dominios SH2, con lo cual se desencadena una
cascada de señales que da origen a la acción fisiológica
de la insulina en el organismo (Figura 2). Se conocen
seis substratos receptores de insulina: IRS-1, IRS-2,
IRS-3, IRS-4, IRS-5 e IRS-6, que se expresan de
manera diferencial en el sistema nervioso central
y en los tejidos periféricos. La proteína IRS-1 se
expresaría de preferencia en neuronas y en el tejido
periférico; IRS-2 está presente en casi todas las células
y tejidos, teniendo importancia en el metabolismo y
la reproducción; IRS-3 está presente principalmente
en el tejido adiposo; IRS-4 se expresaría en ratones,
mayoritariamente en la glándula pituitaria, cerebro
y timo(57). Algunos trabajos(58) indican que IRS-5
se encuentra principalmente en el hígado y riñón,
mientras que IRS-6 se expresaría preferentemente
en el músculo esquelético(58). Varios estudios(18-20) han
propuesto que defectos en los IRS podrían explicar
en parte la RI e hiperinsulinemia presente en algunas
pacientes con SOP.
Capítulo 14 - Ginecología
En el SNC, además de las proteínas IRS, se
encuentra la proteína neuronal codificada por el gen
TUB, la que también es fosforilada en su tirosina,
en respuesta a la activación del receptor de insulina,
activándose diferentes vías metabólicas sensibles
a esta hormona, lo que lleva a la transcripción de
determinados genes. Algunos estudios han demostrado
que defectos en el gen TUB pueden constituir una de
las causas genéticas de obesidad(62).
Para comprender algunos efectos de la RI es
importante especificar el papel que juega la insulina
en el SNC, específicamente en el hipotálamo. En
los tejidos periféricos, principalmente en el tejido
adiposo, se generan señales según el contenido de grasa
corporal. Estas señales son las llamadas hormonas
adipostáticas, las que llegan al cerebro regulando
el apetito, la ingesta de comida y la reproducción.
La leptina y la insulina son consideradas hormonas
adipostáticas y son secretadas de manera proporcional
a la cantidad de grasa del organismo, desde donde se
dirigen al SNC y luego actúan específicamente en el
núcleo arcuato del hipotálamo. Si no se ha comido,
disminuirá la lipogénesis, disminuyendo también la
secreción de leptina e insulina, por lo que al hipotálamo
no llegará señal y se liberará neuropéptido Y (NPY),
generándose sensación de hambre, con lo cual tendemos
a ingerir comida. Por el contrario, luego de una comida
aumentan los niveles de insulina y leptina, las que
al llegar al hipotálamo inhiben la secreción de NPY,
generando la sensación de saciedad(63).
Cepas de ratones mutantes, conocidos como NIRKO
(Neuronal Insulin Receptor Knockout), han permitido
Figura 2. Mecanismos moleculares a nivel de receptor de insulina
y a nivel post-receptor, que explican los efectos fisiológicos
producidos por la insulina sobre la regulación glicémica.
Cuando la insulina se une a su receptor, la tirosina-quinasa
del receptor es activada y conduce a una autofosforilación
de los residuos de tirosina de la subunidad β (59). Lo anterior
induce un aumento de la actividad catalítica de la subunidad
β que, a su vez, fosforila diversos substratos proteicos como
los IRS, Gab1, Cb1, p60dok, entre otros(60), que actúan como
proteínas de anclaje para otras proteínas y estimulan una serie
de cascadas de reacciones de fosforilación y desfosforilación
catalizadas por enzimas como la fosfatidilinositol-3 quinasa
(PI3-quinasa), o por enzimas quinasas asociadas a microtúbulos,
desencadenándose así todas las funciones biológicas de la
insulina(61), i.e., transporte de glucosa, síntesis de glicógeno,
síntesis proteica y de ácidos grasos, crecimiento celular,
transcripción y funciones tardías como la expresión génica(59-61).
Abreviaciones: Gab-1: growth factor receptor bound 2-associated
binder-1, GLUT4: transportador de glucosa 4, PTPβ1: proteína
tirosina-fosfatasa beta 1. Figura adaptada de ref. 60.
Síndrome de ovario poliquístico
ampliar el conocimiento de la acción de la insulina
en el sistema nervioso central. En estos estudios(64),
basándose en la evidencia de que los receptores de
la familia IRS están ampliamente distribuidos en el
SNC, se generaron ratones con una deleción específica
en el receptor de insulina del cerebro. Estos ratones
mostraron una mayor ingesta de comida, desarrollando
una obesidad sensible a la dieta, con aumento de la
grasa corporal y altos niveles de leptina. En los ratones
NIRKO también se observó una RI leve junto a elevados
niveles de insulina plasmática e hipertrigliceridemia.
Además se observaron defectos en la fertilidad de
los ratones: en los machos, hubo un deterioro en la
espermatogénesis y, en las hembras, deterioro en la
maduración folicular. Estos efectos se atribuyen a la
desregulación hipotalámica en la secreción de LH,
ya que se encontraron bajos niveles plasmáticos de
esta hormona en los ratones NIRKO en comparación
con los controles. Las neuronas del núcleo arcuato
en el hipotálamo –que secretan hormona liberadora
de gonadotrofinas (GnRH)–, expresan el receptor de
insulina y, al no existir éste en los ratones NIRKO,
se afecta la liberación de GnRH y, por lo tanto, de
LH, lo cual lleva a una disminución de la fertilidad.
Estos estudios(64) permitieron concluir que la insulina
cumple en el SNC un importante rol en la regulación
de la disposición de energía, combustible metabólico
y también en la reproducción(64).
Dentro de los tejidos sensibles a la insulina
están el SNC, músculo, hígado y gónadas. Como
se ha mencionado anteriormente, las proteínas
intracelulares IRS se distribuyen de manera diferente
en los tejidos, con lo que cada subtipo tiene distinta
importancia según su ubicación. El IRS-2 es el que
más se asocia a reproducción y metabolismo(65). Esto
se vio en experimentos con ratones knockout sólo
para la proteína IRS-2 (IRS-2-/-). En ellos se observó
a temprana edad RI periférica y también reducción
en el contenido de células β en el páncreas. Tanto
machos como hembras IRS-2-/- desarrollaron diabetes
y trastornos en la fertilidad. Sin embargo, los trastornos
de la fertilidad se observaron especialmente en las
hembras. Es interesante destacar que se produjo un
dimorfismo sexual en el tiempo en que se desarrolló
la diabetes: en machos se dio a temprana edad (10
semanas), en cambio, las hembras desarrollaron
diabetes al cumplir los cuatro o cinco meses de edad.
Es importante recalcar el hecho de que la disfunción
de la fertilidad en las hembras se observó antes de que
éstas desarrollaran diabetes, atribuyéndose así esta
alteración a los defectos en la acción y producción de
la insulina, y no a las complicaciones de la diabetes(65).
569
Estos estudios demuestran que la deleción en la proteína
IRS-2 causa efectos tanto en el metabolismo como en
la reproducción, presentando estas hembras síntomas
muy similares a los observados en mujeres con SOP.
Por lo tanto, un daño en los receptores de insulina, o
en sus mecanismos post-receptor podría ser una de las
causas del SOP (Figura 5), debido al rol que cumple
esta hormona en el metabolismo y reproducción, tanto
en tejidos periféricos como en el SNC.
En relación a la prevalencia clínica de RI, algunos
estudios han mostrado que, en pacientes con SOP
(N = 60), las alteraciones en la respuesta a la insulina
están presentes en un 56,7% de ellas [RI y/o RI +
baja tolerancia a la glucosa (BTG)](66), concordante
con el 50% descrito en otras investigaciones(67-68),
a pesar de que la población que fue estudiada era
joven, con un bajo porcentaje de obesidad (6,6%).
Lo anterior refuerza el hecho de que las alteraciones
en la respuesta a la insulina junto a una BTG, deben
ser consideradas en estas pacientes, siendo ambas
predisponentes a diabetes mellitus 2(60). Es importante
destacar que en las pacientes estudiadas la proporción
de alteraciones metabólicas no se diferenció entre los
grupos con IMC normal y sobrepeso. A partir de lo
anterior, proponemos que las alteraciones metabólicas
son propias del SOP, sin ser totalmente determinadas
por el IMC(66). Dentro de la población de mujeres con
SOP parece haber dos o tres subpoblaciones cuyos
principales factores diferenciadores serían el peso, los
niveles de RI e intolerancia a la glucosa y probablemente
la concentración plasmática de andrógenos.
Recientes trabajos(70) llevados a cabo utilizando
el Test de Supresión Insulínica de Reaven (TSI)
modificado con octreótido(71), –donde se determina la
glicemia plasmática en estado estacionario (GPPE),
la cual se relaciona con el índice de sensibilidad a la
insulina, ya que a mayor GPEE, menor sensibilidad a
la insulina– han arrojado los siguientes resultados: en
un total de 52 pacientes con SOP, la GPEE fue 156,5
mg/dL; un 53,85% mostró una respuesta normal a la
insulina (i.e., GPEE < 150 mg/dL), con una media de
GPEE igual a 86,93 mg/dL; mientras que un 46,15%
mostró una respuesta anormal (valores de GPPE ≥
150 mg/dL), con una media de GPEE igual a 237,66
mg/dL (Figura 3). Con respecto a aquellas pacientes
que mostraron una respuesta anormal a la insulina,
un 79,17% mostró una RI moderada (150 mg/dL ≤
GPPE < 300 mg/dL), con una media de GPPE igual
a 209,5 mg/dL, mientras que el restante 20,83%
mostró una RI severa (GPPE ≥ 300 mg/dL), con una
media de GPEE igual a 344,65 mg/dL (Figura 3). Los
resultados anteriores sugieren que en las pacientes con
570
SOP existe un rango en la RI presente, por lo que se
sugiere que este síndrome es una entidad heterogénea
que agrupa probablemente a subpoblaciones diferentes
con respecto al estado de RI(70).
Capítulo 14 - Ginecología
y glucocorticoides, pertenecen a la súper-familia de
receptores nucleares. Los PPAR forman un complejo
heterodimérico con el receptor nuclear de ácido retinoico
para ejercer su función sobre el DNA, regulando la
expresión de gran cantidad de genes(74-75). Tres
isoformas se han descrito para los PPAR: α,
δ y γ. El receptor PPARα está presente en el
corazón, hígado y en cantidad más reducida en el
músculo esquelético; PPARδ (también conocido
como PPARβ) se encuentra prácticamente en
la totalidad de los tejidos y regularía las otras
dos isoformas de PPAR y la apoptosis. Por su
parte, PPARγ (considerado el gen maestro de la
diferenciación de adipocitos)(76-77) se expresaría
principalmente en el tejido adiposo blanco y
pardo, donde muestra una actividad lipogénica(74).
Esta isoforma también se encontraría en menor
cantidad en células del sistema inmune, donde
tendría una importante función en la respuesta
inflamatoria(75). Normalmente PPARγ se encuentra
inactivado por una proteína represora. La insulina
Figura 3. Respuestas glicémicas de pacientes con SOP (N = 52) a activa mediante una fosforilación a PPARγ y,
las cuales se les efectuó el TSI. Se puede observar la presencia de tres luego de su activación, éste interactúa con un
subpoblaciones en relación a RI. En verde se observa la respuesta gen que produce la expresión de una proteína
promedio (± EE) a distintos tiempos para pacientes (n = 28) que son
estimuladora de la lipogénesis. Por esto, ante
sensibles a la insulina, ya que poseen una GPEE menor a 150 mg/dL;
una hiperinsulinemia, la mayor activación de
en azul se observan las respuestas glicémicas promedio a distintos
tiempos para pacientes (n = 19) con RI moderada; finalmente, en PPARγ favorece la lipogénesis, con el respectivo
rojo, se observan las respuestas glicémicas promedio a distintos aumento en el depósito de grasa, favoreciendo
la obesidad(74-75). Recientemente se ha propuesto
tiempos para pacientes (n = 5) con RI severa.
que un polimorfismo Pro12Ala para el PPARγ2
En las pacientes con SOP también se ha encontrado
(una de las dos formas descritas de PPARγ) podría
una falla genética a nivel de los adipocitos, lo que
atenuar la hiperinsulinemia e hiperglicemia crónica
lleva a una disfunción en la lipólisis. En los adipocitos
en mujeres susceptibles de sufrir SOP(78), lo cual apoya
del tejido graso subcutáneo de estas pacientes, se ha
la participación de estos receptores en los desórdenes
observado una disminución de la actividad lipolítica
en el metabolismo de carbohidratos presentes en estas
(72)
inducida por catecolaminas . Ésta es atribuida a
pacientes. Además, la utilización de drogas denominadas
una disminución de la sensibilidad del receptor β2
tiazolidinedionas (TZD) –también conocidas como
adrenérgico y a una baja capacidad de activación por
glitazonas– como tratamiento para la RI se basa en
cAMP del complejo proteína quinasa A/lipasa sensible
que éstas actuarían a nivel de los PPAR(79).
(72,73)
a hormonas (PKA/HSL)
. Además, los adipocitos
de las mujeres con SOP muestran un aumento de
V. H I P E R A N D R O G E N E M I A E
tamaño en un 25% al ser comparados con los de
HIPERANDROGENISMO EN EL SÍNDROME
(73)
mujeres controles . Asociado a la disminución de
DE OVARIO POLIQUÍSTICO
la lipólisis mediada por el mecanismo ya descrito, la
RI e hiperinsulinemia presente en el SOP llevan a un
La hiperandrogenemia, causa de la disfunción
aumento en la lipogénesis a través de la activación de los
ovulatoria de las pacientes con SOP, aumenta la
receptores activados por proliferadores peroxisomales
grasa abdominal (obesidad central), la cual tiene una
(PPAR). En los últimos años se han desarrollado varios
alta actividad lipolítica(33,80), aumentando los ácidos
estudios con el fin de determinar la participación de
grasos libres en la circulación(81). Éstos compiten con
los PPAR en las alteraciones metabólicas presentes
la glucosa en el músculo esquelético y tejido adiposo,
en las pacientes con SOP. Los PPAR son factores de
lo que ocasiona una baja en el transporte de glucosa
transcripción que, al igual que el receptor de estrógenos
en dichos tejidos, con un consecuente aumento de su
Síndrome de ovario poliquístico
concentración en el plasma. Este aumento persistente
de la glicemia puede llevar secundariamente a una
hiperinsulinemia. En estas pacientes también aumenta
la concentración sérica de estrógenos ya que la grasa
abdominal está asociada a la producción de éstos.
Además, las altas concentraciones plasmáticas de
insulina disminuyen la producción hepática de SHBG,
la que en condiciones normales une estrógenos,
disminuyendo su concentración en el plasma. El aumento
en las concentraciones plasmáticas de estrógenos tiene
una retroalimentación positiva sobre la secreción de
LH, la cual, al igual que la insulina y que IGF1(73),
estimula la producción de andrógenos en el ovario
(Figura 3), reforzando la hiperandrogenemia(82).
Otro factor importante de considerar en la génesis
del SOP sería una alteración en el mecanismo de
acción del citocromo P450c17 (codificado por el gen
CYP17). En la glándula suprarrenal y en el ovario este
citocromo participa en la formación de andrógenos(83).
Tiene una actividad 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, y su
función es convertir la progesterona en androstenediona.
Ante la presencia de insulina, IGF y LH, tanto en el
ovario como en la glándula suprarrenal, el citocromo
P450c17 aumenta su expresión (Figura 4). En ambos
órganos, este citocromo, al sobreexpresarse debido a la
presencia de las hormonas anteriormente mencionadas,
es fosforilado en su residuo de treonina y/o serina,
llevando a una producción diferente de andrógenos(83).
Se ha demostrado que al fosforilarse el residuo de
serina en mayor proporción que el de treonina, se
incrementa la actividad 17,20-liasa del citocromo
571
P450c17, con el consiguiente aumento en la producción
de andrógenos(83).
Por otra parte, el receptor de insulina, al ser activado
por esta hormona, se fosforila en un residuo de tirosina.
Sin embargo, este receptor también posee residuos
de serina y treonina, los cuales al ser fosforilados
disminuyen las señales de transducción post-receptor
(Figura 5). Existen evidencias que en pacientes con
SOP habría un aumento en la fosforilación del residuo
de serina del receptor de insulina(83). Por lo tanto, el
aumento en la fosforilación de los residuos de serina
tanto en el citocromo P450c17 como en el receptor
de insulina podría explicar, mediante un mismo
mecanismo, el hiperandrogenismo y la RI observada
en el SOP(83).
Figura 5. Mecanismos moleculares a nivel del receptor
de insulina que explicarían la RI presente en algunas
pacientes con SOP. En cultivos de fibroblastos de pacientes
con SOP se ha encontrado que la autofosforilación basal
de serina de la subunidad β del receptor de insulina y la
autofosforilación dependiente de insulina de la tirosina
de la subunidad β del receptor de insulina se encuentran
aumentadas y disminuidas, respectivamente. Esto sucedería
en aproximadamente en el 50% de las mujeres con SOP
e impediría una transducción de señales eficaz en la
regulación glicémica(59). Figura adaptada de ref. 60.
Figura 4. Mecanismo de acción de algunas hormonas sobre la célula de la teca ovárica y su relación con la biosíntesis
de esteroides sexuales. La insulina amplificaría la respuesta a LH y, junto a IGF1, conduciría a la sobreexpresión del
citocromo P450c17 (CYP17). Esta sobreexpresión llevaría a un aumento en la síntesis de androstenediona, la que se
metaboliza a testosterona mediante 17HSD III, originando un microambiente androgénico en el ovario. En relación a la
leptina, se ha propuesto que esta hormona provocaría una inhibición del aumento por parte de IGF1 de la producción
de andrógenos estimulada por LH(53). Figura adaptada de ref. 73.
572
A nivel gonadal, en el ovario de una mujer con SOP,
el ambiente hiperandrogénico originará un desarrollo
folicular continuo, ocasionalmente anovulatorio. El
aumento en la producción de andrógenos por parte de
las células de la teca genera una producción continua
aumentada de estrógenos por parte de las células de la
granulosa, resultando en concentraciones de estrona y
estradiol más altas, lo cual tiene como efecto, mediante
retroalimentación positiva sobre la hipófisis, niveles
de LH mayores. Los andrógenos podrían ejercer, por
lo tanto, un efecto nocivo en la fertilidad a un nivel
hipofisiario, endometrial y ovárico(84). Por esta razón,
la paciente portadora de un SOP muestra signos de
hiperestrogenismo continuo, que se traduce en un
patrón de moco cervical fértil persistente o presencia
de parches de moco fértil en distintos días del ciclo.
Estos parches de moco reflejan diferentes ondas de
desarrollo folicular. Los ciclos pueden ser ovulatorios,
con una fase folicular larga, o anovulatorios. Los
niveles de progesterona, medidos en su forma de
glucurónidos urinarios, aun en ciclos anovulatorios
se encontrarán en valores basales sobre los rangos
normales (4 μmol/24 h)(85).
La menorragia es bastante común en el SOP
a causa de la anovulación y de una alta actividad
estrogénica. La ausencia de ciclos menstruales regulares
a causa de la baja progesterona puede desencadenar
una hiperplasia endometrial y sangrado continuo(86).
Algunos investigadores han postulado que los
andrógenos pueden tener un efecto nocivo sobre la
función del endometrio, oponiéndose a un desarrollo
endometrial normal en la fase folicular como en la
lútea. Estudios en esta área han demostrado el efecto
inhibitorio de los andrógenos sobre el crecimiento
celular del endometrio y su actividad(87). Esto, junto
a los trastornos ovulatorios y a la RI ocasionalmente
asociada explicaría, en parte, la menor tasa de embarazo
y una mayor incidencia de aborto espontáneo en estas
pacientes. Debido a las anomalías encontradas en el
desarrollo endometrial existiría un riesgo de cáncer de
endometrio(88) (Figura 6) que se ha demostrado es, a lo
menos, cuatro veces más común en mujeres con SOP,
pudiendo manifestarse tan pronto como en la segunda
década de la vida(86). También algunos trabajos han
señalado la posibilidad de un incremento en el riesgo
de cáncer de mama en las pacientes con SOP(89).
La relación entre hiperandrogenemia y RI también
ha sido demostrada por algunos estudios retrospectivos,
mostrando que un 82% de mujeres con diabetes mellitus
tipo II tenía ecografías efectuadas previamente al
diagnóstico de su diabetes con imágenes de ovarios tipo
poliquísticos(90). También se observó que un 52% de estas
Capítulo 14 - Ginecología
pacientes había presentado alteraciones menstruales
y/o acné e hirsutismo durante su juventud(90). Por lo
tanto, existiría una relación significativa entre diabetes
y SOP, la cual puede potenciarse por la ya aceptada
relación entre obesidad y diabetes. Sin embargo, es
importante recalcar que la presencia de RI por sí sola
no es suficiente para que una mujer presente un SOP, ya
que el 20% de las mujeres diabéticas premenopáusicas
no tienen SOP.
La progresión de los trastornos relacionados con
el hiperandrogenismo y las alteraciones metabólicas
en las pacientes con SOP se observa en la figura 6.
Figura 6. Alteraciones relacionadas con el SOP durante
las etapas de desarrollo de la mujer. Adaptado de ref.
66, 89, 91, 105.
VI. ABORTO ESPONTÁNEO Y SÍNDROME DE
OVARIO POLIQUÍSTICO
Es un hecho conocido que las mujeres con SOP
presentan un potencial de fertilidad disminuido y una
mayor incidencia de abortos tempranos. Se estima
que el riesgo de presentar un aborto en el primer
trimestre de embarazo estaría aumentando tres veces
en mujeres con SOP en relación a la población general,
existiendo una tasa de aproximadamente 30 a 50%
de abortos espontáneos del total de embarazos en
mujeres con SOP.
Años atrás se planteó como una de las causas de
la mayor incidencia de abortos en la pacientes con
SOP el aumento en la secreción de LH presente en
estas mujeres. Sin embargo, estudios posteriores, que
buscaban asociación entre niveles de LH e incidencia
de abortos en mujeres con SOP, no pudieron confirmar
esta hipótesis. Lo anterior, asociado al hecho de que no
se ha demostrado un beneficio en el uso de análogos
de GnRH como terapia para el incremento de LH(92),
573
Síndrome de ovario poliquístico
hace suponer que el aumento en la secreción de LH
no es la causa de la mayor incidencia de abortos en
estas pacientes.
Recientemente se ha observado que la hiperinsulinemia que, como ya se ha dicho, está presente
con gran frecuencia en mujeres con SOP, sería
un factor de riesgo independiente para abortos de
primer trimestre(93), así como también se ha visto que
afectaría la adecuada implantación y sobrevivencia del
embrión en estado de blastocisto. Estudios efectuados
por Jakubowicz y cols(94), han observado que la RI
presente en algunas pacientes con SOP disminuiría
ciertos factores esenciales para la implantación, como
glicodelinas y la proteína transportadora del factor de
crecimiento símil a la insulina 1 (IGFBP-1)(94).
La hiperinsulinemia y la RI como causa de abortos
tempranos en mujeres con SOP es además avalada por
los resultados observados en estudios que han usado
metformina como tratamiento. En ellos se vio que la
terapia de disminución de los niveles de insulina con
metformina durante el embarazo logra una reducción
significativa en la tasa de abortos espontáneos en
mujeres con SOP(95,96).
Los resultados descritos anteriormente avalan el
uso de metformina durante el embarazo en mujeres con
SOP, para disminuir el riesgo de abortos. Además, no
se han demostrado efectos teratogénicos relacionados
con la ingesta de este fármaco.
VII. TRATAMIENTO
Debido a la condición heterogénea de las
pacientes con SOP, el tratamiento de esta patología
debe ser personalizado para cada una de ellas. Sin
embargo, existen lineamientos generales que deben
tenerse presente. La alteración genética presente en
algunas de estas mujeres no puede ser modificada,
sin embargo, se puede prevenir la expresión de esta
alteración genética con un estilo de vida saludable, lo
cual requiere modificar ciertos hábitos, con conductas
tales como:
1) Controlar situaciones de estrés: es sabido que las
situaciones de tensión aguda intensa provocan
alteraciones en el metabolismo de carbohidratos,
lo cual puede ocasionar graves problemas en las
pacientes que padecen diabetes(97) y SOP.
2) Adecuada alimentación: una dieta baja en
carbohidratos es fundamental para estas pacientes.
Además, se debe tener especial atención en considerar
las oscilaciones naturales de las hormonas energéticas
durante el día, pues estos ritmos determinan en
qué momento del día los alimentos se incorporarán
como energía para el organismo y cuándo lo harán
en forma de grasas(98), considerando que muchas de
las pacientes con SOP tienen problemas metabólicos
como BTG y que también se ha demostrado que
la secreción de insulina en respuesta a la ingesta
de alimentos no es igual en la mañana que en la
noche(98).
3) Implementación de un programa de ejercicios
dirigido: la actividad física es un pilar fundamental
en el tratamiento del SOP. Sin embargo, debe tenerse
presente que no todo programa de actividad física
provoca el mismo tipo de respuesta. Por esto son
recomendables tanto el ejercicio aeróbico como el
de resistencia(99), a intervalos regulares no superiores
a dos días y con una duración mínima de 15 a 30
minutos por sesión(99).
A las medidas anteriores generalmente se asocia
un tratamiento médico farmacológico adecuado.
Actualmente existen diversas alternativas para las
pacientes SOP, siendo éstas:
• Combinación de estrógenos y progestágenos, cuyo
efecto será aumentar los niveles de SHBG, suprimir
los niveles alterados de LH y FSH y, según el tipo
de progestágeno asociado, éste puede actuar como
antiandrógeno(100). Debe tenerse presente que los
estrógenos, en dosis farmacológicas, aumentan
la secreción de insulina por parte de la célula β
pancreática(101), pudiendo generar de esta manera
efectos adversos en las pacientes con SOP.
• Antiandrógenos, que inhiben la unión de los
andrógenos a su receptor(100).
• Glucocorticoides, que suprimen a la hormona
adrenocorticotrófica (ACTH), con lo que disminuye
la síntesis de andrógenos adrenales(100).
• Inhibidores de la 5α-reductasa (SRD5A)(100).
• D-quiro-inositol, el cual mejora la acción de la
insulina(100).
• Biguanidas –como metformina–, que reducen la
producción de glucosa hepática y disminuyen los
niveles de insulina(100).
• Tiazolidinedionas (TZD), que mejorarían la acción
de la insulina a nivel del tejido diana (adipocito,
músculo). También existen algunas evidencias
de acciones directas sobre la esteroidogénesis
ovárica(100).
VIII. CONCLUSIONES
A modo de síntesis, se puede decir que el SOP
es el trastorno más común en las mujeres en edad
reproductiva en la mayor parte del mundo, con una
574
sintomatología bastante heterogénea y con una etiología
que no ha sido completamente determinada. Es un
desorden complejo que no sólo afecta a la mujer en
su aspecto reproductivo, pues también puede originar
problemas endocrino-metabólicos importantes,
especialmente cuando se encuentra asociado a RI, siendo
los principales de éstos obesidad, diabetes, problemas
cardiovasculares, los cuales pueden empeorar si no se
recibe un tratamiento adecuado, trayendo consigo un
mayor riesgo para la salud de la mujer, con el probable
desarrollo de síndrome metabólico. También debe
tenerse en cuenta que el estado emocional y la calidad
de vida de las pacientes con SOP se ven notablemente
afectados cuando sufren esta patología.
Hoy en día se están desarrollando nuevas
técnicas genómicas, como la expresión diferencial
de genes, que tienen la ventaja por sobre los análisis
de genética molecular comunes ya que el resultado
integra la presencia de anormalidades en la genética
molecular, así como en las interacciones gen-gen y
gen-ambiente(102). Dichas técnicas aplicadas a una
emergente disciplina conocida como ginecología
molecular(102), caracterizada por el estudio de los
genes y las vías de señalización celular en el tracto
reproductor femenino tanto en estados normales
como patológicos(102), prometen contribuir de manera
significativa a una comprensión más profunda del
SOP y de patologías asociadas.
La heterogeneidad del grupo de pacientes que
actualmente son diagnosticadas con SOP hace necesario
estudios posteriores para dilucidar diferentes subgrupos
cuyo pronóstico y tratamiento probablemente serán
diferentes. Un diagnóstico temprano del SOP puede
ser obtenido mediante el autorreconocimiento de la
fertilidad por parte de la mujer(103-104), el cual no sólo
puede ayudar a mejorar los problemas de fertilidad,
sino que también puede ayudar en el diagnóstico y
tratamiento de otras patologías tales como desórdenes
endocrinos y metabólicos(103-104). Finalmente, podemos
decir que tanto el síndrome de ovario poliquístico como
la obesidad son probablemente trastornos poligénicos,
influenciados por factores ambientales. Debido a la
gran importancia de estos factores ambientales, en
estas pacientes es recomendable promover conductas
que favorezcan un estilo de vida saludable con el fin
de disminuir los niveles de insulina y andrógenos.
Dentro de estas conductas es fundamental promover
el ejercicio físico diario, ya que se ha demostrado que
éste, entre otros efectos, puede disminuir el estado
de RI. Con ésta y otras medidas se puede mejorar
notablemente la calidad de vida de las personas que
padecen SOP.
Capítulo 14 - Ginecología
BIBLIOGRAFÍA
1. Biro FM. Body morphology and its impacts on adolescent
and pediatric gynecology, with a special emphasis on
polycystic ovary syndrome. Curr Opin Obstet Gynecol
2003; 15(5): 347.
2. Amato P, Simpson JL. The genetics of polycystic ovary
syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;
18(5): 707.
3. Ibáñez L, Potau N, Francois I, De Zegher F. Precocious
pubarche, hyperinsulinism, and ovarian hyperandrogenism
in girl: relation to reduced fetal growth. J Clin Endocrinol
Metab 1998; 83(10): 3558.
4. Ibáñez L, Valls C, Potau N, Marcos MV, De Zegher F.
Sensitization to insulin in adolescent girls to normalize
hirsutism, hyperandrogenism, oligomenorrhea,
dyslipidemia, and hyperinsulinism after precocious
pubarche. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(10):
3526.
5. de Ribera J. La mujer barbuda. Óleo sobre lienzo.
Museo Tavera, Toledo, España, 1631.
6. Vallisneri A. Storia della generazione dell’ uomo e dell’
animale… (1721). Citado en: Battaglia C. The role of
ultrasound and Doppler analysis in the diagnosis of
polycystic ovary syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol
2003; 22(3): 225.
7. Cherèau A. Memoires pour Servir a L’Etude des
Maladies des Ovaries. Fortin Mason et Cie, París,
1844.
8. Achard C, Thiers J. Le virilisme pilaire et son association
à l’insuffisance glycolytique (diabète des femme á
barbe). Bull Acad Natl Med 1921; 86: 51.
9. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with
bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;
29: 181.
10. Goldzieher JW, Axelrod LR. Clinical and biochemical
features of polycystic ovarian disease. Fertil Steril
1963; 14: 631.
11. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic
ovary syndrome; towards a rational approach. In: Dunaif
A, Givens JR, Haseltine F, Merriam G. Polycystic
ovary syndrome. Boston, Blackwell Scientific, 1992;
pág. 377-384.
12. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS
Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus
on diagnostic criteria and long-term health risk related
to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;
81(1): 19.
13. The Rotterdam ESHRER/ASRM-Sponsored PCOS
consensus workshop group. Revised 2003 consensus
on diagnostic criteria and long-term health risks related
to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod
2004; 19(1): 41.
14. Salmi DJ, Zisser HC, Jovanovic L. Screening for and
treatment of polycystic ovary syndrome in teenagers.
Exp Biol Med 2004; 229(5): 369.
15. Diao FY, Xu M, Hu Y, Li J, Xu Z, Lin M, Wang L, Zhou
Síndrome de ovario poliquístico
Y, Zhou Z, Liu J, Sha J. The molecular characteristics
of polycystic ovary syndrome (PCOS) ovary defined
by human ovary cDNA microarray. J Mol Endocrinol
2004; 33(1): 59.
16. Wood JR, Nelson VL, Ho C, Jansen E, Wang CY,
Urbanek M, McAllister JM, Mosselman S, Strauss JF.
The molecular phenotype of polycystic ovary syndrome
(PCOS) theca cells and new candidate PCOS genes
defined by microarray analysis. J Biol Chem 2003;
278(29): 26380.
17. Kahsar-Miller MD, Conway-Myers BA, Boots LR, Azziz
R. Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in the
ovaries of healthy women and those with polycystic
ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 2001; 185(6):
1.381.
18. Franks S, Gharani N, McCarthy M. Genetic abnormalities
in polycystic ovary syndrome. Ann Endocrinol (París)
1999; 60(2): 131.
19. Ehrmann DA, Tang X, Yoshiuchi I, Cox NJ, Bell GI.
Relationship of insulin receptor substrate-1 and -2
genotypes to phenotypic features of polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(9):
4297.
20. Jaffiol C, Rouard M, Macari F, Lautier C, Ait el Mkadem
S, Mechaly I, Brun JF, Renard E, Cros G, Bringer J,
Grigorescu F. La resistance a l’insuline: du diagnostic
clinique a la genetique moleculaire. Implications dans
le diabete sucre. Bull Acad Natl Med 1999; 183(9):
1761.
21. Wood JR, Ho CK, Nelson-Degrave VL, McAllister
JM, Strauss JF. The molecular signature of polycystic
ovary syndrome (PCOS) theca cells defined by gene
expression profiling. J Reprod Immunol 2004; 63(1):
51.
22. Cortón M, Botella-Carretero JI, Benguría A, Villuendas
G, Zaballos A, San Millán JL, Escobar-Morreale
HF, Peral B. Differential Gene Expression Profile in
Omental Adipose Tissue in Women with Polycystic
Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;
92(1): 328.
23. Hughes C, Elgasim M, Layfield R, Atiomo W. Genomic
and post-genomic approaches to polycystic ovary
syndrome--progress so far: Mini Review. Hum Reprod
2006; 21(11): 2.766.
24. Xita N, Georgiou I, Tsatsoulis A. The genetic basis of
polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2002;
147(6): 717.
25. Caro C, Fuhrer J, Sáez R, Rubio V, Moreno L, Cumsille
M. Efectos de la metformina en el síndrome de ovario
poliquístico asociado a insulino resistencia. Rev Chil
Obstet Ginecol 2002; 67(1): 34.
26. Vigil P, Kolbach M, Aglony M, Kauak S, Villarroel L.
Hiperandrogenismo e irregularidades menstruales en
mujeres jóvenes. Rev Chil Obstet Ginecol 1999; 64(5):
389.
27. Hoeger K. Obesity and weight loss in Polycystic Ovary
Syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28(1):
575
85.
28. Cronin L, Guyatt G, Griffith L, Wong E, Azziz R,
Futterweit W, Cook D, Dunaif A. Development of a
Health-Related Quality-of-life Questionnaire (PCOSQ)
for Women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS).
J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(6): 1.976.
29. Legro RS. Detection of Insulin Resistance and its
Treatment in Adolescents with Polycystic Ovary
Syndrome. J Pediatric Endocrinol Metab 2002; 15(Suppl
5): 1.367.
30. National Institutes of Health (NIH), National Heart,
Lung, and Blood Institute (NHLBI). Clinical guidelines
on the identification, evaluation, and treatment of
overweight and obesity in adults. HHS, Public Health
Service; 1998: 226 pp. Ver: http://www.nhlbi.nih.
gov/guidelines/obesity/ob_gdlns.pdf
31. Yildirim B, Sabir N, Kaleli B. Relation of intraabdominal fat distribution to metabolic disorders in
nonobese patients with polycystic ovary syndrome.
Fertil Steril 2003; 79(6): 1.358.
32. Tafeit E, Moller R, Rackl S, Giuliani A, Urdl W, Freytag
U, Crailsheim K, Sudi K, Horejsi R. Subcutaneous
adipose tissue pattern in lean and obese women with
polycystic ovary syndrome. Exp Biol Med 2003; 228(6):
710.
33. Bouchard C, Després JP, Mauriège P. Genetic and
nongenetic determinants of regional fat distribution.
Endocr Rev 1993; 14(1): 72.
34. Conway GS, Agrawal R, Betteridge DJ, Jacobs HS.
Risk factors for coronary artery disease in lean and
obese women with the polycystic ovary syndrome.
Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37(2): 119.
35. Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, Lapidus L, Oden
A. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial
infarction. Evaluated from a risk factor model based on
a prospective population study of women. Acta Obstet
Gynecol Scand 1992; 71(8): 599.
36. Fogel RB, Malhotra A, Pillar G, Pittman SD, Dunaif
A, White DP. Increased Prevalence of Obstructive
Sleep Apnea in Obese Women with Polycystic Ovary
Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(3):
1175.
37. Santos E, Laparte C, Salvador J. Síndrome del ovario
poliquístico. Toko-Gin Práct 2002; 61(8): 467.
38. Carmina E, Lobo RA. Polycystic ovaries in hirsute
women with normal menses. Am J Med 2001; 111(8):
602.
39. Mahabeer S, Naidoo C, Norman RJ, Jialal I, Reddi K,
Joubert SM. Metabolic profiles and lipoprotein lipid
concentrations in non-obese and obese patients with
polycystic ovarian disease. Horm Metab Res 1990;
22(10): 537.
40. Vigil P, Kauak S, Kolbach M, Invernizze X, González
J. Hyperandrogenism and insulin resistance in Young
Women. Int J Gynaecol Obstet 2000; 70 (Suppl. 1):
A132, P1.15.17.
41. Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn
576
P. Recombinant mouse OB protein: evidence for a
peripheral signal linking adiposity and central neural
networks. Science 1995; 269(5223): 546.
42. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper
J, Devos R, Richards GJ, Campfield LA, Clark FT,
Deeds J, Muir C, Sanker S, Moriarty A, Moore KJ,
Smutko JS, Mays GG, Wool EA, Monroe CA, Tepper
RI. Identification and expression cloning of a leptin
receptor, OB-R. Cell 1995; 83(7): 1263.
43. Licinio J, Mantzoros C, Negrao AB, Cizza G, Wong
ML, Bongiorno PB, Chrousos GP, Karp B, Allen C,
Flier JS, Gold PW. Human leptin levels are pulsatile
and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat
Med 1997; 3(5): 575.
44. McConway MG, Johnson D, Kelly A, Griffin D, Smith J,
Wallace AM. Differences in circulating concentrations
of total, free and bound leptin relate to gender and body
composition in adult humans. Ann Clin Biochem 2000;
37(Pt5): 717.
45. Houseknecht KL, Mantzoros CS, Kuliawat R, Hadro
E, Flier JS, Kahn BB. Evidence for leptin binding to
proteins in serum of rodents and humans: modulation
with obesity. Diabetes 1996; 45(11): 1638.
46.Licinio J, Negrao AB, Mantzoros C, Kaklamani V,
Wong ML, Bongiorno PB, Negro PP, Mulla A, Veldhuis
JD, Cearnal L, Flier JS, Gold PW. Sex differences in
circulating human leptin pulse amplitude: clinical
implications. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(11):
4140.
47. Montague CT, Prins JB, Sanders L, Digby JE, O’Rahilly
S. Depot- and sex-specific differences in human leptin
mRNA expression: implications for the control of
regional fat distribution. Diabetes 1997; 46(3): 342.
48. Shimizu H, Shimomura Y, Nakanishi Y, Futawatari
T, Ohtani K, Sato N, Mori M. Estrogen increases in
vivo leptin production in rats and human subjects. J
Endocrinol 1997; 154(2): 285.
49. Machinal F, Dieudonne MN, Leneveu MC, Pecquery
R, Giudicelli Y. In vivo and in vitro ob gene expression
and leptin secretion in rat adipocytes: evidence for a
regional specific regulation by sex steroid hormones.
Endocrinology 1999; 140(4): 1567.
50. Jin L, Burguera BG, Couce ME, Scheithauer BW,
Lamsan J, Eberhardt NL, Kulig E, Lloyd RV. Leptin
and leptin receptor expression in normal and neoplastic
human pituitary: evidence of a regulatory role for leptin
on pituitary cell proliferation. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84(8): 2903.
51. Yu WH, Kimura M, Walczewska A, Karanth S, McCann
SM. Role of leptin in hypothalamic-pituitary function.
Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(20): 11108.
52. Karlsson C, Lindell K, Svensson E, Bergh C, Lind
P, Billig H, Carlsson LM, Carlsson B. Expression of
functional leptin receptors in the human ovary. J Clin
Endocrinol Metab 1997; 82(12): 4144.
53. Agarwal SK, Vogel K, Weitsman SR, Magoffin DA.
Leptin antagonizes the insulin-like growth factor-I
Capítulo 14 - Ginecología
augmentation of steroidogenesis in granulosa and theca
cells of the human ovary. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84(3): 1072.
54. Duggal PS, Van Der Hoek KH, Milner CR, Ryan NK,
Armstrong DT, Magoffin DA, Norman RJ. The in vivo
and in vitro effects of exogenous leptin on ovulation
in the rat. Endocrinology 2000; 141(6): 1971.
55. Rouru J, Anttila L, Koskinen P, Penttila TA, Irjala K,
Huupponen, Kuolo M. Serum leptin concentrations
in women with polycystic ovary syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 1997; 82: 1697.
56. Macut D, Micic D. Leptin and human reproduction.
Med Pregl 1998; 51: 410.
57. Font de Mora J, Burks D. Las rutas de señales de la
insulina: mecanismos de integración de la homeostasis
energética y la reproducción. Endocrinol Nutr 2001;
48(10): 295.
58. Cai D, Dhe-Paganon S, Meléndez PA, Lee J, Shoelson
SE. Two new substrates in insulin signaling, IRS5/DOK4
and IRS6/DOK5. J Biol Chem 2003; 278(28): 25323.
59. Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG. Molecular
mechanisms of insulin resistance in polycystic ovary
syndrome. Trend Mol Med 2006; 12(7): 324.
60. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the
regulation of glucose and lipid metabolism. Nature
2001; 414(6865): 799.
61. Corbatón Anchuelo A, Cuervo Pinto R, Pérez Méndez
N, Serrano Ríos M. Síndrome metabólico: una
situación multifactorial (genes y ambiente). De los
criterios diagnósticos a la prevención y tratamiento.
En: Enfermedades Metabólicas. Mayor Zaragoza F,
Cascales Angosto M (eds). Realigraf, S.A. Monografía
XX, Instituto de España, Real Academia de Farmacia,
Madrid, España, 2006, pp: 57-89. Véase: http://www.
ranf.com/pdf/mono/metabolica.pdf
62. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin
DG. Central nervous system control of food intake.
Nature 2000; 404(6778): 661.
63. Legro R. The genetics of obesity. Lessons for polycystic
ovary syndrome. Ann N Y Acad Sci 2000; 900:
193.
64.Brüning JC, Gautam D, Burks DJ, Gillette J, Schubert
M, Orban PC, Klein R, Krone W, Müller-Wieland D,
Kahn CR. Role of brain insulin receptor in control of
body weight and reproduction. Science 2000; 289(5487):
2122.
65. Withers DJ, Gutiérrez JS, Towery H, Burks DJ, Ren
JM, Previs S, Zhang Y, Bernal D, Pons S, Shulman
GI, Bonner-Weir S, White MF. Disruption of IRS-2
causes type 2 diabetes in mice. Nature 1998; 391(6670):
900.
66. del Río MJ, Ramírez JP, Cortés ME, Martí G, Godoy
A, Vigil P. Análisis de resistencia insulínica, tolerancia
a la glucosa y testosterona en mujeres jóvenes con
síndrome de ovario poliquístico agrupadas por índice
de masa corporal. Rev Chil Obstet Ginecol 2006; 71(5):
299.
Síndrome de ovario poliquístico
67. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary
syndrome: mechanism and implications for pathogenesis.
Endocr Rev 1997; 18(6): 774.
68. Cataldo NA, Abbasi F, McLaughlin TL, Basina M,
Fechner PY, Giudice LC, y cols. Metabolic and ovarian
effects of rosiglitazone treatment for 12 weeks in insulinresistant women with polycystic ovary syndrome. Hum
Reprod 2006; 21(1): 109.
69. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan
MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose
tolerance and diabetes in women with polycystic ovary
syndrome. Diabetes Care 1999; 22(1): 141.
70. Cortés ME, Godoy A, Vigil P, Contreras P. Assessment
of Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome
(PCOS) with the Insulin Suppression Test (IST). Libro
de Resúmenes XVII Reunión Anual Sociedad Chilena
de Reproducción y Desarrollo, Conference Town,
Reñaca, Chile, 10-12 de agosto, 2006, p. 114.
71. Pei D, Jones CNO, Bhargava R, Chen YDI, Reaven
GM. Evaluation of octreotide to assess insulin-mediated
glucose disposal by the insulin suppression test.
Diabetologia. 1994; 37(8): 843.
72. Faulds G, Rydén M, Ek I, Wahrenberg H, Arner P.
Mechanisms behind lipolytic catecholamine resistance
of subcutaneous fat cells in the polycystic ovarian
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(5):
2269.
73. Yen SSC. Polycystic Ovary Syndrome (Hyperandrogenic
Chronic Anovulation). En: Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri
RL (eds). Reproductive Endocrinology, Physiology,
Pathophysiology, and Clinical Management. WB
Saunders, 1999, pág. 447.
74. Ferré P. The biology of peroxisome proliferator-activated
receptors: relationship with lipid metabolism and insulin
sensitivity. Diabetes 2004; 53(1): 43.
75. Houseknecht KL, Cole BM, Steele PJ. Peroxisome
proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and
its ligands: A review. Domest Anim Endocrinol 2002;
22(1): 1.
76. Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Stimulation of
adipogenesis in fibroblasts by PPARγ2, a lipid-activated
transcription factor. Cell 1994; 79(7): 1147.
77. Hu E, Tontonoz P, Spiegelman BM. Transdifferentation
of myoblasts by the adipogenic transcription factors
PPARγ and C/EPBα. Proc Natl Acad Sci USA 1995;
92(21): 9856.
78. Tok EC, Aktas A, Ertunc D, Erdal EM, Dilek S.
Evaluation of glucose metabolism and reproductive
hormones in polycystic ovary syndrome on the basis of
peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ2
Pro12Ala genotype. Hum Reprod 2005; 20(6): 1590.
79. Froment P, Gizard F, Defever D, Staels B, Dupont J,
Monget P. Peroxisome proliferator-activated receptors in
reproductive tissues: from gametogenesis to parturition.
J Endocrinol 2006; 189(2): 199.
80. Vague J. The degree of masculine differentiation of
obesities: a factor determining predisposition to diabetes,
577
atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am
J Clin Nutr 1956; 4: 20.
81. Evans DJ, Hoffmann RG, Kalkhoff RK, Kissebah
AH. Relationship of body fat topography to insulin
sensitivity and metabolic profiles in premenopausal
women. Metabolism 1984; 33(1): 68.
82. Morin-Papunen L. Insulin resistance in polycystic
ovary syndrome. Acta Universitatis Ouluensis D
Medica 2000; 605 (89 págs). Véase: http://herkules.
oulu.fi/isbn9514257405/isbn9514257405.pdf
83. Zhang L, Rodríguez H, Ohno S, Miller WL. Serine
phosphorylation of human P450c17 increases 17,20-lyase.
activity: Implications for adrenarche and the polycystic
ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92(23):
10619.
84. Van der Spuy ZM, Dyer SJ. The pathogenesis of
infertility and early pregnancy loss in polycystic ovary
syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;
18(5): 755.
85. Vigil P. La Fertilidad de la Pareja Humana. Tercera ed.
Ediciones Universidad Católica de Chile. Vicerrectoría
Académica, Santiago, Chile, 2004, 116 pp.
86. Norman RJ, Wu R, Stankiewicz MT. 4: Polycystic
ovary syndrome. Med J Aust 2004; 180(3): 132.
87. Tuckerman EM, Okon MA, Li T, Laird SM. Do androgens
have a direct effect on endometrial function? An in
vitro study. Fertil Steril 2000; 74(4): 771.
88. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer. Hum
Reprod Update 2001; 7(6): 522.
89. Anderson KE, Sellers TA, Chen PL, Rich SS, Hong CP,
Folsom AR. Association of Stein-Leventhal syndrome
with the incidence of postmenopausal breast carcinoma
in a large prospective study of women in Iowa. Cancer
1997; 79(3): 494.
90. Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS. The prevalence of
polycystic ovaries in women with type 2 Diabetes
Mellitus. Clinical Endocrinol (Oxf) 2000; 52(1): 81.
91. Cheung AP. Ultrasound and menstrual history in
predicting endometrial hyperplasia in polycystic ovary
syndrome. Obstet Gynecol 2001; 98(2): 325.
92.Cliffor K, Rai R, Watson H, Franks S, Regan L.
Randomized controlled trial of pitituary suppression
of high LH concentrations in women with recurrent
miscarriage. Abstracts of the 12th Annual Meeting
ESHRE, Maastricht, 25-6; 1996; A054.
93. Nestler J. Should patients with polycystic ovarian
syndrome be treated with metformin? An enthusiastic
endorsement. Hum Reprod 2002; 17(8): 1950.
94. Jakubowicz DJ, Seppala M, Jakubowicz S, RodríguezArmas O, Rivas-Santiago A, Koistinen H, Koistinen R,
Nestler JE. Insulin reduction with metformin increases
luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth
factor-binding protein 1 concentrations and enhances
uterine vascularity and blood flow in the polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(3): 1126.
95. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA,
Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy
578
loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87(2): 524.
96. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L,
Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy
in women with polycystic ovary syndrome appears to
safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a
pilot study. Fertil Steril 2001; 75(1): 46.
97. Vargas Fernández L. ¿Es la diabetes del adulto tipo2 una variedad de la diabetes idiohipofisiaria?: Una
proposición. Rev Méd Chile 2000; 128(3): 330.
98. Jakubowicz D. ¡Ni una dieta más! Editorial Planeta
Venezolana. Caracas, Venezuela, 2006, 183 pp.
99. Colberg SR. The impact of exercise on insulin action
in Type 2 Diabetes Mellitus: relationship to prevention
and control. Insulin 2006; 1: 85.
100.Pharmacologic Treatment of Polycystic Ovary Syndrome.
Semin Reprod Med 2003; 21(3): 277. Véase: http://www.
Capítulo 14 - Ginecología
medscape.com/content/2003/00/46/60/466019/466019_
tab.html
101. Nadal A, Rovira JM, Laribi O, León Quinto T, Andreu
E, Ripoll C, Soria B. Rapid insulinotropic effect of 17
β-estradiol via plasma membrane receptor. FASEB J
1998; 12: 1341.
102.Kitajewski J, Sassoon D. The emergence of molecular
gynecology: homeobox and Wnt genes in the female
reproductive tract. BioEssays 2000; 22(10): 902.
103.Vigil P, Ceric F, Cortés ME, Klaus H. Usefulness of
monitoring fertility from menarche. J Pediatr Adolesc
Gynecol 2006; 19(3): 173.
104.Vigil P, Ceric F, Cortés ME, Klaus H. Usefulness of
monitoring fertility from menarche. Bull Ovul Meth
Res Ref Centre Australia 2006; 33(2): 21.
105.Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: syndrome
XX? Trends Endocrinol Metab 2003; 14(8): 365.