Association of ultraviolet radiation and topical therapies

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REVIEWS
G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:89-95
Association of ultraviolet radiation
and topical therapies in the treatment of vulgar psoriasis
A review
F. KOKELJ, C. PLOZZER, E. MARTINELLI, G. TREVISAN
Most psoriatic patients require topical therapy. Topical drugs
may be the only treatment, but they can be also combined with
oral drugs or phototherapy. In this paper we examine the efficacy and tolerability of the most recent topical drugs (vitamin
D analogues and tazarotene) combined with phototherapy
(UVB and UVA) compared with phototherapy alone for the
treatment of chronic plaque psoriasis. We review previous literature on this subject and conclude that, at the moment, there
is sufficient evidence in support of the beneficial effects of combined treatment.
KEY WORDS: Calcipotriol - Tacalcitol - Tazarotene - UVA - UVB.
P
soriasis is a common dermatosis, affecting from
1% to 3% of the population. Although there is no
cure for psoriasis, a variety of treatments is available
to reduce the severity of symptoms and lessen their
impact on the patient’s quality of life.
For patients with less than 20% body surface involvement, topical therapy is the most appropriate choice for
initial treatment. Commonly used topical therapies
include vitamin D analogues, tazarotene (the first
retinoid to be approved for the topical treatment of
psoriasis), anthraline and steroids. Each of these treatments is effective in mild to moderate psoriasis. For
patients with more severe, extensive or recalcitrant
psoriasis, phototherapy and systemic therapies are
available.
In the present paper we present a review on the main
Address reprint requests to: Prof. G. Trevisan, Istituto di Clinica Dermatologica, Università degli Studi di Trieste, Ospedale di Cattinara, Strada di Fiume 447, 34100 Trieste, Italy. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
Institute of Dermatology
University of Trieste, Trieste, Italy
PUVA and UVB combined therapies with the most
recent topical drugs.
PUVA and vitamin D analogues
Calcipotriol and tacalcitol, vitamin D analogues,
not only act to inhibit cell proliferation and enhance cell
differentiation in the skin of patients with psoriasis, but
also appear to have effect on immunologic markers
that are thought to play a role in the etiology of the
disease.
Vitamin D analogues, combined with other systemic antipsoriatic agents, ultraviolet B or psoralen
ultraviolet A (PUVA) Phototherapy, improve the beneficial effects of the above drugs on overall disease
severity.1, 2 Furthermore calcipotriol combination therapy reduces the dosage of acitretin required to achieve
clearance of psoriasis and the duration of PUVA and
dosage of UVA phototherapy, potentially improving the
benefit/risk ratio for these antipsoriatic treatments.
Speight et al.3 in a right/left comparative study have
demonstrated that the combined treatment PUVA/calcipotriol allows to reduce the cumulative dosage of
UVA needed to clear psoriasis clinically. In particular
they have shown a decrease in the average cumula-
GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA
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KOKELI
ASSOCIATION OF ULTRAVIIOLET RADIATION AND TOPICAL THERAPIES
tive dosage by 26.5% and a significant reduction of the
adverse effects related to photochemiotherapy.
Two right/left open studies, that we carried out to
prove the efficiency of calcipotriol and tacalcitol associated to PUVA therapy, have confirmed the above
results and underlined the greater efficiency of the combined therapy compared with phototherapy alone. Furthermore, in such studies, we have been able to stress that
the length of the treatment to clear the disease clinically was significantly lower in the plaques on which the
topical drug was also applied; a general reduction in
side effects was also shown.4, 5 The findings are compared to other published studies,6-8 and lately Torras et
al. too have supported the same outcomes although in
their study the cream was used instead of the ointment.9
In 1997 Lebwohl et al., in their studies about the
interactions between UVA and vitamin D derivatives,
demonstrated that their use immediately before UVA
irradiation led to a decreased efficiency at a rate between
30% and 75%; due to this, nowadays, drug application
is advised several hours before exposure to UVA.10-12
In 1995 we noticed the appearance of an hyperpigmentation as an unexpected side effect following sun
exposure after topical application of calcipotriol.13
This side-effect was confirmed by other authors.14-16
For this reason we advice not to apply vitamin D analogues on the day of UV radiation.
The effectiveness of the combined treatment has
been further underlined by Lamba and Tzaneva in
2001: both studies have shown that vitamin D analogues lead to a significant improvement of psoriasis
compared to PUVA therapy alone.17, 18 As far as safety and tolerability are concerned, several short and
long term trials carried out on adults have confirmed
that adverse side effects are short term and of mild to
moderate intensity. The most common side effects due
to calcipotriol application affect the skin: lesional and
perilesional irritation, face and scalp irritative dermatitis, worsening of psoriasis.19
ments UVB/calcipotriol (19 outpatients) and UVB/tacalcitol (22 outpatients) versus UVB monotherapy 21, 22
confirming the Kragballe’s data.
Every patient was treated, for at least 8 weeks, with
the topical drug in a half-side distribution and the
whole body was irradiated with UVB 3 times a week.
Patients were evaluated fortnightly during the therapy.
The statistical analysis of modified psoriasis area and
severity index (PASI) and UVB cumulative dose, carried out at the end of the treatment, has revealed greater
and quicker clinical improvement compared with UVB
monotherapy; it has also confirmed a significant
decrease of the cumulative UVB dose necessary for the
clearance of the disease.21, 22
Similarly, also in the case of UVB therapy, it is
important not to apply such treatments on the skin
immediately before photoexposure as they may not
work due to UVB rays; in turn, the topical drugs may
significantly reduce the effect of UVB irradiation.11, 23
Ring et al. are among the several authors who have
confirmed these results: a 34% cumulative dose reduction of UVB in the photocombined therapy.24-28
Kerscher et al. disagree in their studies about the
additional effect of narrow-band UVB phototherapy on
treatment with calcipotriol ointment. They demonstrated that calcipotriol ointment does not improve
treatment with low-dose narrow-band UVB phototherapy.29, 30
These results could be due to the higher effectiveness
of UVB narrow-band compared to the broad-band
UVB.31, 32
Further reasearchers are needed in order to confirm these results, althought some authors hold the
view that there is an improvement with the combined
therapy. However, if the difference in the mean PASI
score reduction is not absolutely significant, the combining narrow-band UVB phototherapy with topical
calcipotriol has a significantly lower UVB sparing
effect.33-36
UVB and vitamin D analogues
Phototherapy and topical retinoids
In 1990 Kragballe et al., in their open study, involving 20 patients with psoriasis vulgaris, compared the
effectiveness and tolerability of calcipotriol ointment
alone or with UVB therapy: the photocombination
therapy has been found to be superior to UVB therapy alone.20
In our studies we have carried out combined treat-
Tazarotene is the first topical retinoid approved for
the treatment of plaque psoriasis; it normalizes keratinocyte differentiation, reverses keratinocyte hyperproliferation and has anti-inflammatory effects. It has
similar onset of action as strong topical steroids but it
has the advantage of a longer remission.37, 38 The main
side effects associated with the drug include local skin
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irritation (mostly pruritus, erythema and a burning
sensation), xerosis, cheilitis and congiuntivitis.
Many clinical data have shown that combined therapy with UV (PUVA, UVB, UVBTL1) enhance effectiveness and lower adverse side effects.18, 28, 39-42
er clinical improvement in comparison with UVB
monotherapy associated with a significant sparing
cumulative UVB dose needed to the clearance of psoriasis. During the study 3 cases of local skin irritation
were noticed in the areas where gel had been applied.
PUVA and tazarotene
Conclusions
In 1999, Hecker et al. demonstrated that the combined PUVA/tazarotene therapy increases the effectiveness in the clearance of psoriasis and spares dosage
of UVA treatment. They also showed that PUVA doesn’t modify the activity of this topical drug, as opposed
to what was observed with the vitamin D analogues.43
In an unpublished study carried out on adult patients
suffering from vulgar plaque psoriasis, we evaluated
symmetrical lesions, comparable by size, thickness
and scaling; we demonstrated the effectiveness of the
association PUVA therapy/tazarotene compared with
PUVA alone.
The patients underwent PUVA therapy 3 times weekly; tazarotene gel was applied on half side of the body
for at least 2 months. At the beginning and during the
treatment we evaluated the modified PASI index for
each half of the body. We also considered the total length
of treatment, the number of phototherapy sessions and
the cumulative UVA dosage needed to clear lesions.
The analysis of the data revealed that tazarotene
combined with photo-chemiotherapy brings about a
sparing UVA cumulative dose necessary to the clearance of psoriasis in comparison with the dose needed
for PUVA alone. Data have been confirmed by other
authors.18, 44, 45
Extensive clinical experience, along with several
short and long term clinical studies, has shown vitamin
D analogues and tazarotene to be an effective and well
tolerated topical agent in psoriatic adult patients. Furthermore, calcipotriol, tacalcitol and tazarotene have
proved beneficial in combination with phototherapy,
accelerate and enhance antipsoriatic efficacy, reducing
the dosage and/or duration of these treatments and
potentially improving their benefit/risk ratio.
UVB and tazarotene
The UVB-UVB narrow band/tazarotene combined
therapy has also shown better efficacy and tolerability in comparison with UVB therapy alone: it leads to
clearance of psoriasis in shorter time as well as significantly reduces the average cumulative dose of UVB
necessary to clinical remission. Furthermore, it has
fewer minor side effects.46-50 Clinical studies have
demonstrated that UVB therapy doesn’t affect the
activity of the drug.43
In a study that we carried out in 2001 on 31 patients
(unpublished data) we confirmed the data of the literature: the combined therapy led to a higher and quick-
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Le associazione raggi ultravioletti e terapia topica
nel trattamento della psoriasi volgare
L
a psoriasi è una dermatosi cronica, comune, con un’incidenza che varia dall’1% al 3% della popolazione. Sebbene non esistano cure definitive per questa malattia, le possibilità terapeutiche offerte, oggi, sono ampie e possono
92
valersi di una vasta gamma di trattamenti topici e/o sistemici in grado di controllare la malattia e migliorare il suo impatto sulla qualità di vita dei pazienti.
Nei casi di cui il coinvolgimento cutaneo non superi il
Aprile 2005
20%, nella psoriasi di lieve e media gravità, la terapia topica può risultare l’approccio più appropriato ed efficace: i farmaci oggi più comunemente utilizzati sono i derivati della
vitamina D — calcipotriolo e tacalcitolo — il tazarotene
(il primo retinoide topico a essere approvato per la cura della psoriasi), l’antralina e gli steroidi. Nei pazienti con psoriasi più severa, estesa e refrattaria vengono prese in considerazione la fototerapia e le terapie sistemiche orali o parenterali.
In questo articolo, presentiamo una revisione della letteratura sulle associazioni tra PUVA e UVB e i più recenti farmaci topici.
PUVA e analoghi della vitamina D
Calcipotriolo e tacalcitolo, analoghi della vitamina D,
esplicano la loro azione attraverso l’inibizione della proliferazione e la stimolazione della differenziazione delle cellule epiteliali nella cute psoriasica, ma anche attraverso interazioni con target immunologici che si ritiene giochino un
ruolo importante nell’eziologia della malattia.
Nelle terapie di associazione con altri agenti antipsoriasici
sistemici, con UVB o PUVA, i derivati della vitamina D
sono in grado di migliorare la risposta clinica alle terapie
sopra citate: il calcipotriolo associato a terapia sistemica con
acitretina permette di ridurne la dose complessiva totale
necessaria alla remissione clinica della psoriasi, mentre, in
combinazione con la PUVA terapia, è in grado di ridurre i
tempi di trattamento e la dose media totale di esposizione alle
radiazioni UVA, migliorando, quindi, il rapporto rischio/beneficio di altri trattamenti antipsoriasici 1, 2.
Nel 1994 Speight et al.3, in uno studio comparativo
destra/sinistra, hanno dimostrato come il trattamento combinato PUVA/calcipotriolo permetta di ridurre la dose cumulativa di UVA necessaria alla remissione clinica della psoriasi.
In particolare, hanno messo in evidenza una diminuzione
della dose cumulativa media del 26,5% e una riduzione significativa degli effetti indesiderati correlati alla fotochemioterapia.
In 2 studi aperti destra/sinistra, da noi svolti per valutare l’efficacia di calcipotriolo e tacalcitolo in associazione alla PUVA
terapia, abbiamo confermato tali risultati e dimostrato la maggiore efficacia della terapia di associazione rispetto alla sola
fotochemioterapia. In tali studi, inoltre, abbiamo evidenziato come la durata del trattamento per ottenere la guarigione
clinica era significativamente inferiore nelle placche su cui
veniva applicato anche il topico; si evidenziava anche una
riduzione complessiva degli effetti collaterali 4, 5. Altri Autori hanno confermato i nostri risultati 6-8; recentemente, Torras et al. li hanno riconfermati utilizzando la formulazione
del calcipotriolo crema 9.
Nel 1997 Lebwohl et al., studiando le interazioni tra UVA
e derivati della vitamina D, hanno dimostrato che la loro
applicazione, immediatamente prima dell’irradiazione UVA,
portava a una loro inattivazione in una percentuale compresa tra il 30% e il 75%; è per tali ragioni che oggi ne viene con-
Vol. 140 - N. 2
KOKELI
sigliato l’uso diverse ore prima dell’esposizione ai raggi
ultravioletti 10-12.
Nel 1995 abbiamo segnalato l’insorgenza di una indesiderata iperpigmentazione cutanea insorta a seguito di esposizione a radiazione solare dopo applicazione di calcipotriolo 13. Tale iperpigmentazione si autorisolveva in alcuni
mesi. Questo effetto collaterale è stato rilevato più volte in
letteratura 14-16. Per tale ragione, si consiglia di non applicare
il farmaco topico nella giornata in cui si esegue la fotochemioterapia.
La validità del trattamento combinato è stata ulteriormente confermata nel 2001 da Lamba e Tzaneva : entrambi
gli studi hanno evidenziato che l’utilizzo dei derivati della
vitamina D porta a un significativo miglioramento della psoriasi rispetto alla sola PUVA terapia 17, 18.
Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità di tali
farmaci topici, numerosi sono stati gli studi a breve e lungo termine condotti su pazienti adulti che le hanno confermate, evidenziando come la maggior parte degli effetti
collaterali sia da lieve a moderato in intensità e transitorio.
Gli effetti indesiderati più comuni connessi all’applicazione di calcipotriolo sono di natura dermatologica e includono irritazioni locali e perilesionali, dermatiti irritative, specie al volto e al cuoio capelluto, peggioramento della psoriasi 19.
UVB e analoghi della vitamina D
Nel 1990 Kragballe et al. pubblicarono il primo studio, su
20 pazienti, in cui veniva segnalata l’efficacia dell’associazione UVB e analoghi della vitamina D. Ponendo a confronto la terapia combinata UVB e analoghi della vitamina
D topici rispetto al trattamento con i soli UVB, gli Autori
segnalavano la maggior efficacia della terapia combinata
rispetto alla monoterapia con UVB 20.
Un’analisi del trattamento combinato UVB/calcipotriolo
(19 pazienti) e UVB/tacalcitolo (22 pazienti) è stata da noi
effettuata in 2 studi aperti destra/sinistra 21, 22: i risultati ottenuti hanno confermato i dati dello studio di Kragballe. Ogni
paziente veniva sottoposto, 3 volte alla settimana, a UVB
terapia; l’applicazione del topico doveva essere effettuata
su una sola metà del corpo per un periodo complessivo di 2
mesi. I controlli venivano effettuati dopo 15, 30, 45 e 60
giorni dall’inizio della terapia. I valori ottenuti dell’indice
PASI modificato e della dose cumulativa di UVB a fine trattamento, sottoposti ad analisi statistica, hanno evidenziato un
miglioramento clinico superiore e in tempi più rapidi rispetto alla sola terapia con UVB con una diminuzione significativa della dose cumulativa di UVB necessaria alla remissione clinica della psoriasi 21, 22.
Analogamente a quanto detto per l’associazione
PUVA/analoghi della vitamina D, anche nel caso dell’UVB
terapia è importante non utilizzare tali farmaci subito prima della fotoesposizione in quanto possono essere inattivati dai raggi UVB e, a loro volta, possono ridurre significativamente l’assorbimento degli UVB 11, 23.
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Ring et al. sono tra i numerosi Autori che, successivamente, hanno confermato questi dati: il risparmio della dose
cumulativa di UVB nella terapia di associazione può essere
stimata intorno al 34% 24-28.
Tra gli studi che hanno indagato l’associazione tra UVB
a banda stretta e analoghi della vitamina D segnaliamo
quelli di Kerscher et al. e Brands et al. nei quali si dimostra
come la terapia combinata con il topico (calcipotriolo) non
determini differenze significative nella remissione clinica
rispetto all’utilizzo della sola fototerapia 29, 30. In realtà, tale
risultato potrebbe essere imputabile alla maggior efficacia
dell’UVB a banda stretta rispetto all’UVB a banda larga,
efficacia tale da rendere non rilevante l’aggiunta di farmaci topici 31, 32. Ulteriori studi sono necessari per confermare tali risultati: altri Autori, infatti, hanno dimostrato la
maggiore e più efficace risposta clinica con il trattamento
combinato. Tuttavia, se, in letteratura, non c’è uniformità
nel registrare una differenza statisticamente significativa dell’indice PASI, tutti gli studi concordano nel sottolineare
che l’associazione con il calcipotriolo determina un risparmio significativo della dose complessiva di radiazioni UVB
somministrate 33-36.
Fototerapia e retinoidi topici
Il tazarotene è il primo retinoide topico approvato per il trattamento della psoriasi volgare in placche: promuove la normalizzazione della differenziazione cheratinocitaria, riduce l’iperproliferazione dei cheratinociti e ha effetto antiinfiammatorio. Dal punto di vista clinico, la sua efficacia è
simile a quella di un potente steroide topico, ma, a differenza di quest’ultimo, è in grado di indurre una più lunga remissione clinica 37 ,38. I principali effetti collaterali legati all’applicazione del farmaco si traducono in irritazioni cutanee
localizzate (più frequentemente prurito, eritema e sensazione di bruciore), secchezza cutanea severa, cheilite, congiuntivite.
Numerosi studi clinici evidenziano che la terapia di associazione con le radiazioni UV (PUVA, UVB, UVBTL1)
migliora l’efficacia terapeutica e riduce gli effetti collaterali indesiderati 18, 28, 39-42.
PUVA e tazarotene
Hecker et al., nel 1999, hanno dimostrato che la terapia
combinata PUVA più tazarotene porta a una risposta clinica
più rapida e a una diminuzione significativa della dose media
di UVA necessaria alla clearance della psoriasi. Hanno dimostrato, inoltre, che l’attività di questo farmaco, a differenza
di quanto osservato con gli analoghi della vitamina D, non
viene modificata dalla PUVA terapia 43.
In uno studio, non pubblicato, abbiamo valutato l’associazione di PUVA terapia/tazarotene in confronto con la
sola PUVA su pazienti affetti da psoriasi volgare, con
94
lesioni simmetriche, confrontabili per estensione, infiltrazione e desquamazione. I pazienti sono stati sottoposti
a PUVA terapia, 3 volte alla settimana; il tazarotene veniva applicato su una sola metà del corpo per un periodo di
8 settimane. All’inizio del trattamento e durante il decorso è stato calcolato l’indice PASI modificato per ciascuna
metà del corpo. Sono inoltre stati rilevati la durata complessiva della terapia, il numero di sedute di fototerapia e
la dose cumulativa di UVA necessari alla remissione delle lesioni.
L’analisi dei dati ha dimostrato che il tazarotene in combinazione con la fotochemioterapia porta a una riduzione
della dose cumulativa di UVA necessaria alla remissione
clinica della psoriasi rispetto a quella necessaria con la sola
fotochemioterapia. I nostri dati sono stati confermati da altri
Autori 18, 44, 45.
UVB e tazarotene
Anche l’applicazione di tazarotene in associazione con
gli UVB si è rilevata maggiormente efficace e tollerata rispetto alla sola UVB terapia: superiore per rapidità d’azione,
comporta una riduzione significativa della dose cumulativa
media di UVB necessaria alla remissione clinica ed è gravata
da minori effetti collaterali 46-50.
È stato dimostrato che l’attività del tazarotene non viene
alterata dall’esposizione ai raggi UVB 43.
I risultati di uno studio da noi effettuato concordano con
i dati della letteratura: l’uso combinato di UVB e tazarotene determina un miglioramento clinico superiore e in tempi
più rapidi rispetto alla monoterapia con UVB, con una diminuzione significativa della dose cumulativa di UVB necessaria alla clearance della psoriasi. Durante questo studio
abbiamo osservato 3 casi di irritazione cutanea nelle zone di
applicazione di tazarotene.
Conclusioni
Esperienze cliniche basate su studi, a breve e lungo termine, condotti su vaste casistiche, hanno dimostrato che i derivati della vitamina D e il tazarotene sono farmaci topici efficaci e ben tollerati nel trattamento della psoriasi. La loro
associazione con la fototerapia risulta particolarmente utile
e maneggevole e permette una riduzione della dose totale
cumulativa di radiazioni somministrate e della durata del
trattamento, migliorando il rapporto rischio/beneficio di queste terapie.
Riassunto
La maggior parte dei pazienti affetti da psoriasi necessita di trattamento farmacologico topico. I farmaci topici pos-
Aprile 2005
sono essere la sola opzione terapeutica, ma possono anche
essere associati a farmaci sistemici o alla fototerapia.
In questo lavoro vengono confrontate l’efficacia e la tollerabilità del trattamento topico (analoghi della vitamina D
e tazarotene) associato alla fototerapia (UVA-UVB) con
quelle della sola fototerapia nel trattamento della psoriasi
volgare.
I dati della letteratura permettono di concludere che la
Vol. 140 - N. 2
KOKELI
terapia di associazione è più vantaggiosa: perché è più efficace nell’indurre un miglioramento clinico delle lesioni psoriasiche; è in grado di potenziare l’efficacia terapeutica del
topico utilizzato senza incrementarne gli effetti collaterali;
è più sicura, permettendo di ridurre la durata del trattamento e la dose totale di farmaco e radiazioni somministrati.
Parole chiave: Calcipotriolo - Tacalcitolo - Tazarotene - UVA
- UVB.
95
ARTICOLI ORIGINALI
Factors related to the early diagnosis of cutaneous melanoma
P. ROSINA, S. PUGLIARELLO, S. MOZZO, C. CHIEREGATO, A. BARBA
Aim. Melanoma is a highly aggressive tumour, whose incidence
is in constant increase; in this study the factors affecting the early diagnosis of the cutaneous melanoma have been analysed.
Methods. One hundred patients have been evaluated (55 M
and 45 F): they have been asked to compile a questionnaire, to
evaluate the modalities and the diagnostic times. We have
besides registered the number of the moles, total and atypical,
place and the histological characteristics of the melanoma.
Results. In 28% of the cases the melanoma was accidentally
diagnosed by a doctor (dermatologist in 64% of the cases). These
patients were presenting an average middle age, a lower cultural level and a scarce information level about melanoma as
regards the others. Some of them went to the doctor for a systematic exam of the moles: in these cases the Breslow thickness
was lower. In 72% of the cases, instead, melanoma was self-diagnosed, or rather taken over from the patient himself or a relative.
The medical visit has been almost always required in quick
times. The localisation of melanoma was important: in a place visible or not. From this study, at last, the patient’s prognosis has
turned out to be little affected by possible mistakes of the doctors.
Conclusion. Our study suggest that awareness of the disease
among physicians and the population is very important for an
early diagnosis of melanoma.
KEY WORDS: Melanoma, epidemiology - Melanoma, diagnosis Melanoma, therapy.
M
elanoma is a malignant tumor very rare before
puberty: it affects mainly subjects belonging to
Received July 23, 2003.
Accepted for publication February 21, 2005.
Address reprint requests to: Dr. P. Rosina, Istituto di Dermatologia e
Venereologia, Ospedale Civile Maggiore, Piazzale Stefani 1, 37126 Verona. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
Section of Dermatology and Venereology
Department of Biomedical and Surgical Sciences
University of Verona, Verona, Italy
average-high society, aged between 30 and 60 years,
with a peak around 40-50 years. It represents about
1% of all malignant tumors and 5% of the cutaneous
ones. Once it was considered a rare tumor, now is progressively and continuously increasing. In Italy, the
incidence is between 8 and 14 cases/year/100 000 in
habitants with higher incidence in the north. An incidence 3-4 times higher is observed in Australia, in the
USA and in Northern Europe.1 This constant increase
in incidence is associated with a slowing down or a
block of mortality rates.2 This appearing discrepancy
between the incidence and mortality is explained by the
fact that only the incidence of thin melanomas is
increased associated to a favourable prognosis.3
Moreover, in these recent years, the percentage of
diagnosis of thin melanomas (<1 mm thickness)
increased, but the number of thick melanomas
remained the same, with a worse prognosis. In fact, the
treatment of advanced forms is less successful (1020%) and early diagnosis is therefore crucial (for thickness <1 mm the 5 year survival is over 90%).4, 5
This study aimed to evaluate times and diagnostic
modalities and therefore to discover factors, in particular linked to the patient or to relatives, favouring the
97
ROSINA
FACTORS RELATED TO THE EARLY DIAGNOSIS OF CUTANEOUS MELANOMA
early diagnosis or causing delays in the detection of the
suspect lesion and in the medical examination. Since
also according to other studies in the literature the
majority of melanomas are diagnosed by the patient
himself or by relatives, a proper education is important,
detecting subjects at high risk.
Materials and methods
Patients
One-hundred patients have been evaluated. They
were followed up in the oncologic dermatology unit of
Verona University, and have been visited between July
and December 2002. The following inclusion criteria
needed to be met: age ≥18 years, histologic confirmation of the diagnosis of melanoma, diagnosis made
between January 1995 and December 2002.
Methods
Patients were asked to fill in a form about times
and diagnostic modalities of melanoma. Every patient
was asked when he first noticed the lesion (t1), when
he realized that the lesion could be potentially dangerous (t2), when the lesion has been examined by a
physician, when the ablation has been proposed (t4)
and when the ablation of melanoma took place (t5).
The interval of time t1-t2 (to realize that the lesion
could be dangerous) and t2-t3 (to ask the medical
examination) have been considered under the patient’s
responsibility. In particular, the interval t2-t3 was
examined: if ≤ 2 months, the reason of the quick call
for the physician intervention was asked, if t3-t3 >2
months the reason of the delay was asked. The interval t3-t4 and t4-t5 were influenced by the patient but
also by the doctor. To distinguish the responsibilities
of an eventual delay in cases with t4-t5 >2 months it
was asked the reason of such a long wait; then the
knowledge that the patient had before its melanoma
was detected was evaluated as well as the sources of
information. The personal and family history about
melanomas, neoplasias and ablation of nevi was investigated. Furthermore, it was asked by whom the
melanoma was noticed, which were the characteristics that provoked suspicion and if a mole was present
before melanoma. Finally, it was asked which type
of doctor saw the lesion, if he suspected melanoma and
what he proposed.
98
Clinical examination
The phototype, the total number of moles and the
number of atypical moles has been evaluated. The site
of the lesion has been evaluated, according to the anatomic position it could be easily or difficulty visible for the
patient or its relatives. Furthermore, the characteristics
of the tumor have been registered: Breslow’s thickness,
ulceration, histologic type. For calculation, melanoma
in situ has been considered 0.1 mm in thickness. When
the patient showed that the melanoma was diagnosed by
physician during a general visit or during a visit for
another problem, the melanoma has been considered
casually diagnosed. The remaining melanomas have
been considered self diagnosed. The characteristics of
the patients and of the tumors have been compared
between the group of the self diagnosed melanomas
and the casually diagnosed melanomas. The role of the
patient and the characteristics of the tumor in a possible
delay of the diagnosis have been studied in the cases
of self diagnosed melanoma. We tried to identify all the
factors that allowed an early diagnosis.
Results
Characteristics of patients and melanoma
Among the 100 patients examined 55 were men and
45 were women. The average age at the diagnosis was
51.6 years, with an average for women of 49.27 years
(range 24-88 years) and for men of 53.49 years (range
19-83 years). To the first phototype belonged 18
patients, 43 to the second, 23 to the third, 5 to the
fourth, 10 to the fifth. As far as the educational level is
concerned, 22 patients finished primary school, 30
junior high school, 36 senior high school and 12 had
a degree. Of all the melanomas, 75 were superficial
spreading, 15 were in situ and 10 nodular; ulceration
was present in 5 cases. Average Breslow’s thickness
was 0.89 mm, with an average for women of 0.77 mm
and for men of 0.99 mm. Furthermore, out of 100
patients, 80 presented a melanoma with thickness <1
mm, 20 a melanoma with thickness ≥1 mm. The median of the thickness of the melanoma was 0.5 mm:
more in detail, 0.4 mm for men and 0.7 mm for women.
Circumstances of the diagnosis of melanoma
The lesion has been noticed by the patient itself in
39 cases (21 women and 18 men) and in 33 cases (10
Aprile 2005
ROSINA
TABLE I.—Patients with self detected melanoma and coincidentally diagnosed melanoma: comparison.
Patient’s characteristics
Number of patients
Sex
M
F
Mean age (years)
Education level
Previous information about melanoma
Previous melanoma
Previous resection of nevi
Melanoma in relatives
Atypical nevi
Number of nevi
Breslow mean (mm)
Histological type
Diameter
Site
Primary school
Secondary school
High school
University degree
Yes
No
Yes
No
Yes
No
Yes
No
Yes
No
<10
10-50
>50
Superficial spreading melaloma
Melanoma in situ
Nodular melanoma
<6 mm
>6 mm
Easily visible
Hardly visible
women and 23 men) by a relative (partner, sibling
etc.). All these belong to the group of self diagnosed
melanoma (72 patients: 31 women and 41 men). The
melanoma of the remaining 28 patients (14 women
and 14 men) has been casually discovered by the general practitioner in 5 cases, by the dermatologist in 18
cases and by other specialists in 5 cases. As far as self
diagnosed melanomas are concerned, only 1 patient
consulted the doctor and required ablation for esthetical reasons. All the others consulted the doctor because
they thought that the lesion was suspect. Among these,
10 directly required ablation and 61 required only one
control. The aspects that more frequently made rise
the suspect have been: bleeding, change in colour,
itch, increase of thickness, alteration of the shape
(irregular aspect), increase of diameter. The patients
with self diagnosed melanoma, in 44 cases went to
dermatologist, in 20 to the general practitioner and in
Vol. 140 - N. 2
Patients with self
detected melanoma
no. of patients (%)
Patients with
coincidentally melanoma
no. of patients (%)
72
41 (57)
31 (43)
49.56
10 (14)
25 (35)
27 (37)
10 (14)
13 (18)
59 (82)
1 (1)
71 (99)
6 (8)
66 (92)
3 (4)
69 (96)
41 (57)
31 (43)
16 (22)
31 (43)
25 (35)
0.98
56 (78)
7 (10)
9 (12)
15 (21)
57 (79)
40 (55)
32 (45)
28
14 (50)
14 (50)
56.82
12 (43)
5 (18)
9 (32)
2 (7)
11 (39)
17 (61)
0 (0)
28 (100)
5 (18)
23 (82)
1 (3)
27 (97)
17 (61)
11 (39)
5 (18)
16 (57)
7 (25)
0.66
19 (68)
8 (29)
1 (3)
7 (25)
21 (75)
16 (57)
12 (43)
8 to another specialist. As far as casually discovered
melanomas are concerned, in 10 cases the patients
went to the doctor for a screening, in 3 cases for another cutaneous lesion and in 15 cases the doctor discovered the melanoma during a visit for other reasons.
Comparison of the self-detected and the coincidentally
diagnosed melanoma
Between the 2 groups of patients a series of characteristics have been unerlined, as reported in Table I.
Patients with self diagnosed melanoma had a higher
educational level in comparison to patients with casually diagnosed melanoma and a higher level of information about melanoma, especially women (P<0.05);
moreover, also the macroscopic aspect of the lesion has
to turn out to be important for a self-diagnosis
(P<0.05).
99
ROSINA
TABLE II.—Influence of the characteristics of the patients on the tumor thickness and on the intervals t1-t2 and t2-t3 in patients with self detected melanoma.
Patient’s characteristics
No. of patients
Breslow mean
(mm)
Mean time to realize
a lesion is suspicious
(t1-t2) (months)
Mean time to seek
medical advice
(t2-t3) (months)
Sex
M
F
41
31
1.22
0.67
4.9
6.94
0.73
1.26
Age (years)
<35
35-49
50-64
≥65
16
19
23
14
0.74
0.75
0.99
1.55
3.38
6.42
7.22
5.31
1.13
1.21
0.91
0.46
Education level
Primary school
Secondary school
High school
University degree
10
25
27
10
0.83
0.94
0.84
1.62
4
7.76
4.96
4.78
1.3
0.48
0.67
2.74
Previous information about melanoma
Yes
No
13
59
1.35
0.9
6.54
7.56
0.31
3.12
Previous melanoma
Yes
No
1
71
0.7
0.99
1
5.87
1
0.97
Previous resection of nevi
Yes
No
6
66
1.86
0.9
3.5
6
1.17
0.94
Melanoma in relatives
Yes
No
3
69
0.55
1
18
5.25
0.33
0.99
Atypical nevi
Yes
No
41
31
0.94
1.04
6.88
4.33
1.12
0.73
Number of nevi
<10
10-50
>50
16
31
25
1.29
0.69
1.15
5
5.84
6.2
1
0.81
1.12
Factors that influenced the delay of the diagnosis
and tumor thickness
CHARACTERISTICS
The time elapsed between the moment when the
lesion has been noticed (t1) and when has been considered suspect (t2) has been 5.38 months (<5
months in 47 cases and >5 months in 25 cases). The
time elapsed between the moment when the lesion
has been considered suspect and the medical examination (t3) is considered short if <2 months, long if
>2 months. The reasons to explain these short interval have been: heightened awareness about melanoma, worry or anxiety, pressure by family etc.
Regarding the remaining 11 patients the interval
has been >2 months, because of misinformation
about melanoma, family or work commitments, fear
of results or of hospital. The interval elapsed
between the diagnosis (t4) and the ablation of
melanoma (t5) has been considered short if <2
months (91 cases), long if >2 months (9 cases). The
reasons to explain this delay have been long waiting
list, family or work reasons, wrong suggestions by
the physician.
The main characteristics of patients with self diagnosed melanoma are summarized in Table II.
100
OF PATIENTS WITH SELF DIAGNOSED
MELANOMA
CHARACTERISTICS OF MELANOMA
The most important characteristics of melanoma are
reported in Table III. As far as the diameter of melanoma
is concerned we divided the 100 patients into 2 groups:
in the first there are patients with melanoma <6 mm; in
the second patients with melanoma >6 mm. It is surely evident a relation between diameter and mean Breslow thickness, above all regarding melanomas with
diameter ≥6 mm (P<0.05).
ROLE OF THE PHYSICIAN
In 62 cases out of 100, the lesion has been examined
by a dermatologist, in 25 cases by a general practitioner
and in the remaining 13 cases by a different specialist. The
patients who were advised to survey their lesion were 5
Aprile 2005
ROSINA
TABLE III.—Influence of the melanoma characteristics on the tumor thickness and on the intervals t1-t2 and t2-t3 in patients with self detected melanoma.
Melanoma characteristics
No. of patients
Breslow mean
(mm)
Mean time to realize
a lesion is suspicious
(t1-t2) (months)
Mean time to seek
medical advice
(t2-t3) (months)
Histological type
Superficial spreading melanoma
Melanoma in situ
Nodular melanoma
56
7
9
0.68
0.1
3.57
6.25
2.57
5.37
1.02
1.14
0.38
Ulceration
Yes
No
5
67
2.8
0.84
9.8
5.55
0.5
0.98
Diameter
<6 mm
>6 mm
15
57
0.68
1.06
3.13
6.5
1.4
0.84
Site
Easily visible
Hardly visible
40
32
1.17
0.74
6.15
5.34
0.77
1.19
Clinical signs
Bleeding
Changing color
Increasing thickness
Increasing diamenter
7
28
14
38
2.25
0.92
1.76
1.1
3.14
7.87
8.3
8.08
0.43
0.78
1.13
1.14
(out of 100). Among them, 2 patients had melanoma in
situ, 1 patient had superficial spreading melanoma and the
remaining 2 patients had amelanotic nodular melanoma.
Probably, in these cases the lesion showed a morphologic appearance that made the diagnosis difficult.
Discussion and conclusions
This survey supplies precise information on the way
to diagnose melanoma: the data obtained allow to point
out the factors, in particular those linked to the patient,
that allowed an early diagnosis. Other studies aimed in
this direction: by a questionnaire (very similar to ours)
given to the patients, they analyzed the factors linked
with the diagnosis of the cutaneous melanoma and
studied the reasons of delay. In our study, in more than
2/3 of the cases (72 out of 100) the melanoma has been
detected by the patient itself or by its relative and the
time elapsed between the first time that the lesion have
been noticed and the medical examination is very long
(in average more than 6 months). Instead the time
elapsed between the moment then the lesion has been
considered suspect and the medical examination is, in
the majority of the patients (61 out of 72), <2 months.
These data are in agreement with the literature.3, 6-8 It
has to be underlined that the family and the relatives play
a vital role in the diagnosis of melanoma, as shown
also by other studies:8 in fact, in almost half of the cases of self diagnosed melanoma, the lesion has been
noticed or evidenced as suspect by a relative. In par-
Vol. 140 - N. 2
ticular, the percentage of melanomas discovered by
the partner was greater between men.3, 6, 7 A good level of information is therefore very useful not only in
order to get a self diagnosis, but also to detect suspect
lesions on others (relatives or friends). Among the
patients with melanoma diagnosed casually, instead,
prevail male patients, with a low educational level and
older, as shown also by the literature.8 Moreover, in
almost 40% the cases, these patients have declared they
did not get any information about melanoma before
the diagnosis: these subjects developed thicker tumors
in comparison to others and this demonstrate that there
is still the need of information about moles and
melanoma. Women are better informed than men:6, 8-10
in our study women detected their melanoma in almost
half of the cases (21 out of 45), while in men it was
more often noticed by the family (mainly the wife) or
by the doctor. The number of atypical moles and the
total number of moles did not show particular differences between the 2 groups (self diagnosed melanomas
and casually diagnosed melanomas); these data are not
in accordance with literature.8, 9 However, it should be
underlined that our 100 patients had a high mean number of moles (32% had <50 moles) and in 58% of the
cases had atypical moles. It is interesting to underline
that among patients with casually diagnosed melanoma,
36% were under dermatologic surveillance: these subjects showed a higher number of moles in comparison
to others and in 70% of the cases there were atypical
moles. The mean Breslow thickness was lower in these
patients in comparison to others and this demonstrate
101
ROSINA
that the selection of the endangered patients is fundamental, according to others studies.3, 6-9 Probably, an
important role in melanoma detection is played also
by psychological factors.7 In 21 patients out of 61 with
short t2-t3 interval (<2 months) it was anxiety to induce
them to call the doctor; on the contrary, 2 patients out
of 11 with t2-t3 interval >2 months postponed the call
because of anxiety. The time elapsed before the diagnosis is also related with some characteristics of the
tumor: diameter, site and aspect of the lesion. The diameter is almost always ≥6mm: in this study 78 patients
had a lesion ≥6 mm. The lesions localized in a hardly
visible site had often a larger diameter in comparison
to others and were usually noticed by relatives. If the site
was easily visible, in the majority of cases the patient
himself could detect the melanoma. Patients with nodular and/or ulcerated melanoma require an immediate
examination in comparison to others; however, these
tumors are very aggressive and tend to develop rapidly, even though, because of their alarming features, are
early detected. It is, however, fundamental to reduce the
interval of time between the first time the melanoma is
noticed and the medical examination. Both from our
study and the literature 3, 6-8 it is observed that intervals
are still long and that, despite the campaign of information, the messages often don’t reach the objectives.
The communication of future campaign should be rendered easy and should above all aim to certain subjects, as elderly males, with low educational level, living in the neighborhood or in the country, particularly
if alone: high risk patients should be informed and
inserted in surveillance programs. However, we must
always keep in mind that highly aggressive tumors are
almost never detected promptly because they are rapidly invasive. Furthermore, we remember that a delay in
the diagnosis of melanoma may be caused by medical
mistakes even though from this study the prognosis of
the patients is not much influenced. In fact, the delay in
diagnosis is more frequently linked to the patient,
because doctors, and in particular general practitioners,
often were prudent: even when the lesion seemed
benign, almost always has been requested a specialistic consultation (surgical or more frequently dermatological): this is in agreement with some studies,8, 11 but
not with others.9, 12 It has, however, to be pointed out that
the ability to diagnose a melanoma is not the same in
all doctors: for this reason the role of the dermatologist,
as it is underlined also by Carli et al.,3 is very important,
particularly in the early stages of the disease.
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Fattori condizionanti la diagnosi precoce di melanoma cutaneo
I
l melanoma è un tumore maligno rarissimo prima della
pubertà: colpisce prevalentemente soggetti di classe sociale medio-alta e di età compresa fra i 30 e i 60 anni, con un picco intorno ai 40-50 anni. Rappresenta circa l’1% di tutti i
tumori maligni e il 5% di quelli a sede cutanea.
Considerato in passato un tumore raro, è oggi in progres-
102
sivo e continuo aumento. In Italia, l’incidenza attuale è compresa tra 8 e 14 casi/anno/100 000 abitanti con valori più
elevati nelle regioni del Nord. Tassi di incidenza 3-4 volte
superiori si osservano in Australia, negli Stati Uniti e in alcune popolazioni del Nord Europa 1.
Questo costante incremento di incidenza è associato a un
Aprile 2005
rallentamento o arresto dei tassi di mortalità 2. Questa apparente discrepanza fra l’incidenza e la mortalità è spiegata dal
fatto che è aumentata l’incidenza soltanto dei melanomi sottili, associati a una prognosi favorevole 3. In questi ultimi
anni è purtroppo rimasto costante il numero assoluto di melanomi spessi, con prognosi peggiore. Infatti, il trattamento
delle forme avanzate presenta percentuali di successo molto
basse (10-20%) ed è pertanto cruciale la diagnosi precoce
(per spessori <1 mm la sopravvivenza a 5 anni è >90%) 4, 5.
Questo studio ha l’obiettivo di valutare i tempi e le modalità diagnostiche e di individuare, quindi, gli elementi, in
particolare legati al paziente o ai familiari, che favoriscono
la diagnosi precoce o che inducono i ritardi nell’individuazione della lesione sospetta e nella presentazione a una visita medica. Poiché anche da altri studi eseguiti in letteratura
risulta che la maggioranza dei melanomi sono autodiagnosticati dal paziente stesso o dai familiari, risulta cruciale
un’educazione corretta della popolazione, individuando i
gruppi di soggetti più a rischio.
Materiali e metodi
Pazienti
Sono stati valutati 100 pazienti seguiti in follow-up presso l’Ambulatorio di Dermatologia Oncologica dell’Istituto
di Dermatologia dell’Università di Verona, visitati in modo
consecutivo tra luglio e dicembre 2002, che rispondessero ai
seguenti criteri di inclusione: età ≥18 anni, conferma istologica della diagnosi di melanoma, data di diagnosi compresa fra gennaio 1995 e dicembre 2002.
ROSINA
Veniva, inoltre, chiesto da chi era stato notato il melanoma, quali erano state le caratteristiche che avevano fatto
insorgere il sospetto e se era presente un neo prima del melanoma. Infine è stato chiesto quale tipo di medico aveva visto
la lesione, se aveva subito sospettato il melanoma e cosa
aveva proposto.
Esame clinico
Sono stati registrati il fototipo, il numero totale di nei e il
numero di nei atipici. È stata valutata la sede della lesione,
la quale, in base alla posizione anatomica, poteva essere
facilmente o difficilmente visibile per il paziente e/o per i
familiari. Sono state, inoltre, registrate le caratteristiche del
tumore: spessore di Breslow, presenza o meno di ulcerazione, tipo istologico. Per convenienza di calcolo, il melanoma
in situ è stato standardizzato a 0,1 mm di spessore. Quando
il paziente ha segnalato che il melanoma è stato diagnosticato
da un medico durante un esame clinico sistematico o durante una visita per un problema indipendente, il melanoma è stato considerato casualmente diagnosticato.
I rimanenti melanomi sono stati considerati autorilevati.
Sono state confrontate le caratteristiche (dei pazienti e dei
tumori) del gruppo dei melanomi autorilevati con quelle dei
melanomi diagnosticati casualmente. Il ruolo del paziente e
delle caratteristiche del tumore in un eventuale ritardo alla diagnosi sono stati studiati nei casi con melanoma autorilevato. Si è cercato così di identificare tutti i fattori che hanno permesso una diagnosi precoce.
Risultati
Caratteristiche dei pazienti e del melanoma
Metodi
Ai pazienti è stato chiesto di compilare un questionario sui
tempi e modalità di diagnosi del melanoma. A ogni paziente è stato chiesto di ricordare 5 date: quando ha notato la
lesione per la prima volta (t1), quando si è reso conto che la
lesione poteva essere potenzialmente pericolosa (t2), quando la lesione è stata esaminata da un medico (t3), quando è
stata proposta l’asportazione (t4) e quando è avvenuta la
rimozione del melanoma (t5). Gli intervalli di tempo t1-t2 (per
realizzare che la lesione poteva essere pericolosa) e t2-t3
(per chiedere la visita medica) sono stati considerati sotto la
responsabilità del paziente. In particolare, è stato preso in esame l’intervallo t2-t3: se ≤2 mesi, veniva richiesto il motivo
della rapidità della chiamata al medico, se t2-t3 >2 mesi,
venivano chieste le motivazioni del ritardo. Gli intervalli t3t4 e t4-t5 sono stati influenzati dal paziente, ma anche dal
medico. Per distinguere le responsabilità di un eventuale
ritardo, nei casi con t4-t5 >2 mesi, è stato chiesto il motivo
di una così lunga attesa; sono state poi valutate le conoscenze che il paziente aveva prima che il suo melanoma fosse rilevato e da quali fonti provenissero le eventuali informazioni. È stata indagata l’anamnesi personale e familiare per
melanomi, neoplasie e asportazioni di nei.
Vol. 140 - N. 2
Fra i 100 pazienti presi in esame, 55 erano di sesso maschile e 45 di sesso femminile.
L’età media alla diagnosi era di 51,6 anni, con una media
per il sesso femminile di 49,27 anni (range 24-88 anni) e
per il sesso maschile di 53,49 anni (range 19-83 anni). Al primo fototipo appartenevano 18 pazienti, al secondo 43, al
terzo 23, al quarto 5 e al quinto 10. Per quanto riguarda il livello di istruzione, 22 pazienti avevano la licenza elementare,
30 la licenza media, 36 il diploma superiore e 12 la laurea.
Di tutti i melanomi, 75 erano a diffusione superficiale,
15 in situ e 10 nodulari; l’ulcerazione era presente in 5 casi.
Lo spessore medio di Breslow era di 0,89 mm, con una media
per il sesso femminile di 0,77 mm e per il sesso maschile di
0,99 mm. Inoltre, su 100 pazienti, 80 presentavano un melanoma con spessore <1 mm, 20 un melanoma con spessore ≥1
mm. La mediana dello spessore del melanoma era 0,5 mm:
in particolare, per il sesso maschile 0,4 mm e per il sesso
femminile 0,7 mm.
Circostanze della diagnosi del melanoma
La lesione è stata notata dal paziente stesso in 39 casi (21
donne e 18 uomini) e in 33 casi (10 donne e 23 uomini) da
un parente (coniuge figlio, ecc.). Questi pazienti formano il
103
ROSINA
gruppo dei pazienti con melanoma autodiagnosticato (72
pazienti: 31 di sesso femminile donne e 41 di sesso maschile). Il melanoma dei rimanenti 28 pazienti (14 di sesso femminile e 14 di sesso maschile) è stato scoperto casualmente
dal medico di base (in 5 casi), dal dermatologo (in 18 casi)
o da altri specialisti (in 5 casi).
Per quanto riguarda i melanomi autodiagnosticati, soltanto 1 paziente ha consultato il medico e richiesto l’asportazione per motivi estetici. Tutti gli altri hanno consultato il
medico perché hanno ritenuto che la lesione fosse sospetta.
Fra questi ultimi, 10 hanno direttamente richiesto l’asportazione e 61 hanno richiesto solo un controllo. Gli aspetti che
più frequentemente hanno fatto sorgere il sospetto sono stati: sanguinamento, cambiamento di colore, prurito, aumento di spessore, variazione della forma (aspetto irregolare),
aumento del diametro.
I pazienti con melanoma autodiagnosticato, in 44 casi si
sono rivolti a un dermatologo, in 20 al medico di base e nei
restanti 8 a un altro specialista. Per quel che riguarda, invece, i
melanomi scoperti casualmente, in 10 casi il paziente era andato dal medico per un esame sistematico dei nei, in 3 casi per un
consulto su un’altra lesione cutanea e in 15 casi il medico aveva scoperto il melanoma durante una visita per altri motivi.
Confronto: melanoma autodiagnosticato e melanoma diagnosticato casualmente
Fra i 2 gruppi di pazienti è stata evidenziata una serie di
caratteristiche, riportate in Tabella I. I pazienti con melanoma autodiagnosticato avevano un livello di istruzione superiore rispetto ai pazienti con melanoma diagnosticato casualmente e un grado di informazione sul melanoma (soprattutto le donne) molto più alto (P<0,05); inoltre anche l’aspetto macroscopico della lesione è risultato importante ai fini di
un’autodiagnosi (P<0,05).
Fattori che hanno influenzato il ritardo della diagnosi e lo
spessore del tumore
L’intervallo trascorso tra il momento in cui la lesione è stata notata (t1) e il momento in cui è stata considerata sospetta (t2) è stato di 5,38 mesi (<5 mesi in 47 casi e > 5 mesi in
25 casi). L’ intervallo trascorso fra il momento in cui la lesione è stata considerata sospetta (t2) e la visita medica (t3) è
stato considerato breve se <2 mesi, lungo se >2 mesi.
Per 61 pazienti (su 72) l’intervallo è stato <2 mesi. I motivi per spiegare questo breve intervallo sono stati: buona
informazione sul melanoma, preoccupazione o ansia, pressioni da parte della famiglia e altro. Per i restanti 11 pazienti, l’intervallo è stato >2 mesi, per disinformazione sul melanoma, impegni familiari o di lavoro, timore dei risultati o
dell’ambiente ospedaliero.
L’intervallo trascorso fra diagnosi (t4) e asportazione del
melanoma (t5) è stato considerato breve se <2 mesi (91 casi),
lungo se >2 mesi (9 casi).
I motivi per spiegare questo ritardo sono stati: lunga lista
d’attesa, motivi familiari o di lavoro, negligenza e informazioni sbagliate da parte del medico.
104
CARATTERISTICHE
DEI PAZIENTI CON MELANOMA AUTODIA-
GNOSTICATO
Le principali caratteristiche dei pazienti con melanoma
autodiagnosticato sono riassunte in Tabella II.
CARATTERISTICHE DEL MELANOMA
Le più importanti caratteristiche del melanoma sono riportate in Tabella III. Per quanto riguarda il diametro del melanoma, i 100 pazienti sono stati divisi in 2 gruppi: nel 1° rientrano i pazienti con melanoma di diametro <6 mm; nel 2° i
pazienti con melanoma con diametro ≥6 mm. È sicuramente evidente una correlazione fra diametro e spessore medio
di Breslow, soprattutto per quel che riguarda i melanomi
con diametro ≥6 mm (P<0,05)
RUOLO DEL MEDICO
In 62 casi su 100 la lesione è stata esaminata da un dermatologo, in 25 casi da un medico di base e nei restanti 13
casi da un altro specialista.
I soggetti ai quali è stato solamente consigliato di sorvegliare la lesione sono stati 5 in tutto (su 100 totali). Effettivamente, fra questi, 2 pazienti avevano un melanoma in situ,
1 paziente aveva un melanoma a diffusione superficiale e i
restanti 2 pazienti avevano un melanoma nodulare amelanotico. Probabilmente in questi casi la lesione presentava
un aspetto morfologico che ha reso difficoltosa la diagnosi.
Discussione e conclusioni
Questa indagine fornisce informazioni precise sulle modalità di diagnosi del melanoma: i dati ottenuti permettono di
mettere a fuoco i fattori, in particolare legati al paziente, che
hanno permesso una diagnosi precoce. Altri studi si sono
impegnati in questo senso: mediante un questionario (molto simile a quello di questo studio) proposto ai pazienti, hanno analizzato i fattori collegati con la diagnosi del melanoma cutaneo e hanno indagato i motivi di eventuali ritardi.
Nel nostro studio, in più di 2/3 dei casi (72 su 100), il
melanoma è stato rilevato dal paziente stesso o dai familiari e l’intervallo di tempo fra la prima volta che la lesione è stata notata e la visita medica è molto lungo (in media più di 6
mesi). Il tempo trascorso, invece, fra il momento in cui la
lesione è stata considerata sospetta e la visita medica è, nella maggioranza dei pazienti (61 su 72), <2 mesi. Questi dati
concordano con quelli della letteratura 3, 6-8.
Deve essere sottolineato che la famiglia e i parenti svolgono
un ruolo cruciale nella diagnosi del melanoma, come evidenziato anche da altri studi 8: infatti, in quasi la metà dei
casi di melanoma autodiagnosticato, la lesione è stata rilevata,
o è stata evidenziata come sospetta, da un familiare. In particolare, la percentuale dei melanomi scoperti dal partner era
maggiore fra gli uomini 3, 6, 7. Un buon livello di informazione,
quindi, è molto utile non solo per una auto-diagnosi, ma
anche per rilevare lesioni sospette su altri (parenti o amici).
Aprile 2005
Fra i pazienti con melanoma diagnosticato casualmente,
invece, prevalgono soggetti di sesso maschile, con un basso
livello di istruzione e con età più avanzata, come evidenziato anche dalla letteratura 8. Inoltre, in quasi il 40% dei casi,
questi pazienti hanno dichiarato di non aver avuto alcuna
informazione sul melanoma prima della diagnosi: questi
soggetti hanno sviluppato tumori più spessi rispetto agli altri
e questo dimostra che c’è ancora un grande bisogno di informazione sul melanoma e sui nei in generale.
Le donne risultano meglio informate rispetto agli uomini 6, 8-10: nel nostro studio hanno rilevato il loro melanoma
in quasi la metà dei casi (21 donne su 45 totali), mentre negli
uomini è stato notato più spesso dalla famiglia (soprattutto
dalla moglie) o dal medico.
Il numero dei nei atipici e il numero totale dei nei non
presentavano particolari differenze fra i 2 gruppi (melanomi
autodiagnosticati e casualmente diagnosticati); questi dati
contrastano con la letteratura 8, 9. Bisogna, tuttavia, specificare che questi 100 pazienti avevano un numero medio di nei
elevato (ben il 32% di essi aveva un numero di nei >50) e nel
58% dei casi presentavano nei atipici. A questo proposito, è
interessante sottolineare che, fra i pazienti con melanoma
diagnosticato casualmente, una buona parte (36%) era sotto sorveglianza dermatologica: questi soggetti presentavano
un numero di nei maggiore rispetto a tutti gli altri e nel 70%
dei casi erano presenti nei atipici. Lo spessore medio di Breslow è risultato inferiore in questi pazienti rispetto agli altri
e ciò dimostra che la selezione delle persone a rischio è fondamentale, in accordo con altri studi 3, 6-9.
Probabilmente un ruolo importante nella rilevazione del
melanoma è svolto anche da fattori psicologici 7. In 21 pazienti su 61 con intervallo t2-t3 breve (<2 mesi) è stata l’ansia a
motivare la chiamata del medico; per contro, 2 pazienti su 11
con intervallo t2-t3 >2 mesi hanno rimandato la chiamata a
causa dell’ansia.
I tempi della diagnosi sono in rapporto, inoltre, con alcune caratteristiche del tumore: il diametro, la sede e l’aspetto della lesione. Il diametro è quasi sempre ≥6 mm: in questo studio 78 pazienti su 100 avevano una lesione ≥6 mm.
Le lesioni localizzate in sede difficilmente visibile avevano
un diametro spesso maggiore rispetto alle altre e venivano di
solito notate dai familiari.
Se la sede era facilmente visibile, nella maggioranza dei
casi, era il paziente stesso a rilevare il melanoma. I pazienti con melanoma nodulare e/o ulcerato richiedono una visita in tempi molto più brevi rispetto agli altri; tuttavia questi
tumori sono molto aggressivi e tendono a svilupparsi rapidamente, anche se, per le loro caratteristiche preoccupanti,
vengono rilevati precocemente.
È, comunque, nel complesso, fondamentale ridurre il tempo che trascorre fra la prima volta che il melanoma viene
notato dal paziente e la visita medica.
Sia dal nostro studio che dalla letteratura 3, 6-8 emerge che
gli intervalli sono ancora molto lunghi e che, malgrado i tentativi delle campagne di informazione, i messaggi spesso
non hanno raggiunto i loro obiettivi. Le comunicazioni delle campagne future dovrebbero essere facilitate e dovreb-
Vol. 140 - N. 2
ROSINA
bero puntare soprattutto su determinate tipologie di soggetti, quali soggetti di sesso maschile anziani, con basso livello di istruzione, che vivono in periferia o in campagna, soprattutto se da soli: i pazienti ad alto rischio devono essere informati e inseriti in reti di sorveglianza.
Tuttavia, bisogna, sempre tenere presente che i tumori
altamente aggressivi sfuggono a tutti i programmi di formazione, a causa della loro rapida invasività.
Giova ricordare, inoltre, che un eventuale ritardo nella diagnosi del melanoma può essere dovuto anche a errori medici, anche se, da questo studio, la prognosi del paziente è risultata esserne poco influenzata. Nel complesso, infatti, il ritardo nella diagnosi è risultato molto più frequentemente legato al paziente, poichè i medici e, in particolare, i medici di base,
hanno spesso tenuto un atteggiamento prudenziale: anche
nei casi di lesioni apparentemente benigne, quasi sempre è stata richiesta una visita specialistica (chirurgica o, più frequentemente, dermatologica): questo è in accordo con alcuni studi 8, 11, ma in disaccordo con altri 9, 12. È, tuttavia, opportuno precisare che la capacità di diagnosticare un melanoma
non è la stessa in tutti i medici: per questo il ruolo del dermatologo, come è evidenziato anche da Carli et al. 3, è fondamentale, soprattutto nelle fasi più precoci di malattia.
Riassunto
Obiettivo. Il melanoma è un tumore maligno altamente
aggressivo, la cui incidenza è in costante aumento; in questo
studio sono stati analizzati i fattori che influenzano la diagnosi
precoce del melanoma cutaneo.
Metodi. Sono stati valutati 100 pazienti (55 di sesso
maschile e 45 di sesso femminile), a cui è stato chiesto di
compilare un questionario, per valutare le modalità e i tempi diagnostici. È stato registrato il numero totale dei nei, il
numero dei nei atipici, la sede e le caratteristiche istologiche
del melanoma.
Risultati. Nel 28% dei casi il melanoma è stato diagnosticato casualmente da un medico (dermatologo nel 64%
dei casi). Questi pazienti presentavano un’età media maggiore, un livello socio-culturale più basso e un minore livello di informazione sul melanoma rispetto agli altri. Tra questi, alcuni si erano recati dal medico per un esame sistematico dei nei: in questi casi lo spessore medio di Breslow è risultato nettamente inferiore. Nel 72% dei casi, invece, il melanoma è stato autodiagnosticato (rilevato dal paziente stesso
o da un familiare). La visita medica è stata richiesta quasi sempre in tempi rapidi. Importante si è dimostrata la sede del
melanoma: sede facilmente o difficilmente visibile. Da questo studio, infine, la prognosi del paziente è risultata poco
influenzata da eventuali errori dei medici.
Conclusioni. Questo studio evidenzia che la consapevolezza della malattia da parte dei medici e della popolazione
è fondamentale per la diagnosi precoce del melanoma.
PAROLE CHIAVE: Melanoma cutaneo, diagnosi - Prevenzione
primaria - Diagnosi precoce.
105
The wasp-mosquito syndrome:
amino acid sequence homology and HLA system
F. GUARNERI, C. GUARNERI, B. GUARNERI
Aim. The term “wasp-mosquito syndrome” identifies the crossreactivity between allergens of wasps and mosquitoes (and,
very likely, horsefly), whose molecular basis is, up to date,
unknown. In our study, we searched for possible homologies
between proteins of the 3 different kinds of insects, which could
explain the phenomena observed in vivo and in vitro. Moreover, we correlated the above data to some HLA haplotypes,
known in literature as risk factors for the development of allergy to wasps.
Methods. We used public domain softwares to reveal amino
acid sequence homologies of primary structure between proteins
and custom softwares to search, within amino acid sequences
of proteins, for binding motifs of MHC molecules produced
by specific HLA haplotypes.
Results. We demonstrated significant homologies and correlations with HLA DRB1*1104 for hyaluronidases—in agreement with literature data—and for lipases of several species
of wasps and mosquitoes; significant homology, but no sharing of binding motifs specific for the HLA haplotypes studied,
was revealed for phospholipases and cytochrome oxidases
(subunit 1).
Conclusion. Our in silico study of the properties of wasp and
mosquito proteins confirms the data reported in literature by
Sabbah et al. in 1999, and allows to formulate new, interesting
pathogenic hypotheses, suggesting new directions where, to
achieve resource optimization, experiments and future researches should be primarily concentrated.
KEY WORDS: Wasp-mosquito syndrome - Cross-reactivity - Allergy - Amino acid sequence homology - HLA.
Received July 20, 2004.
Accepted for publication April 20, 2005.
Address reprint requests to: Dr. F. Guarneri, Viale Annunziata, Residence
dei Fiori, Villa 7, 98168 Messina. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
Istitute of Dermatology
University of Messina, Messina, Italy
T
he term “wasp-mosquito syndrome” identifies the
allergenic cross-reactivity between wasp venom
and mosquito extract, described for the first time in
1999 by Sabbah et al.1 In their study, the authors pointed out the high frequency of simultaneous sensitization
to both kinds of insects: they not only documented 3
clinical cases, but also found, using laboratory techniques, raised levels of mosquito-specific IgE in 3 out
of 10 serum samples of subjects with wasp allergy, as
well as wasp-specific IgE in the serum of 10 out of
11 mosquito-allergic patients. Cross-reactivity was
then confirmed by antibody binding inhibition techniques, and, using electrophoresis and immunoblotting,
a protein with a molecular weight of approximately 44
Kd was identified as putatively responsible for the
above phenomenon (the authors suggested that it could
be a hyaluronidase).
Some months later, in January 2000, the same workgroup presented a case of suspect cross-sensitization
to wasp, mosquito and horsefly, showing with laboratory techniques the existence of an unknown crossreacting protein shared by the 3 insects.2
No other studies were successively performed on
this syndrome, thus leaving many unanswered questions about its pathogenesis. We aimed, on the basis
113
GUARNERI
THE WASP-MOSQUITO SYNDROME
of existing data but extending our research to all
species of wasp, mosquito and horsefly, to verify the
correctness of hypothesis made by Sabbah et al. about
the role of hyaluronidase in the wasp-mosquito syndrome, and to search for other proteins shared by the
aforementioned insect and, for this reason, potentially cross-reactive. Moreover, we correlated our results
to HLA alleles reported in literature as risk factors
for the development of wasp allergy,3 to verify the
relevance of the homologies found in the pathogenesis of cross-reactivity and to possibly identify, in the
group of wasp-allergic subjects, a subgroup of individuals genetically predisposed to the wasp-mosquito syndrome.
For the first part of our study, i.e. the search for
homologies between proteins of the different insects
considered, we extracted from public domain protein databases all known amino acid sequences
belonging to Vespula spp. (wasps), Aedes spp,
Anopheles spp, Culex spp., Deinocerites spp.,
Wyeomyia spp. (mosquitoes), Tabanus spp. (horseflies): a total of 43 wasp proteins, 35 784 mosquito
proteins and 5 horsefly proteins were found. Then, we
compared all proteins of each type of insect with all
proteins of the others, using the basic local alignment search tool (BLAST) software4 with custom
parameters (matrix: BLOSUM62; gap costs: existence 11, extension 1; Expect: 0.001; word size: 3;
low-complexity filter: on).
In the second part of our study, we searched for
eventual correlations between the homologies found
and the HLA alleles considered as risk factors for wasp
allergy, HLA DRB1*11 (DRB1*1101 and DRB1*1104).3
To this aim, we searched the literature for amino acid
motifs binding to MHC molecules produced by the
above alleles: “Y/F, X, X, L/V/M/A/F/Y, X, R/K/H, X,
X, A/G/S/P” or “Y/F, X, X, X, X, R/K, X, R/K” for
HLA DRB1*1101,5, 6 “I/L/V, X, X, L/V/M/A/F/Y, X,
R/K/H, X, X, A/G/S/P” for HLA DRB1*1104 5 (amino
acids in motifs are specified according to standard
one-letter code; “X” represents any aminoacid). Using
a software created by ourselves, we analyzed all homologous proteins of the different insects, searching for the
eventual presence of the above mentioned binding
motifs.
114
Results
Hyaluronidase of Vespula vulgaris, also known as
allergen Ves v 2, resulted extensively and significantly homologous to the protein ENSANGP00000014924
of Anopheles gambiae (identity 48%, similarity 69%,
E=4×10-74) and to the putative salivary hyaluronidase
of Culex pipiens quinquefasciatus (identity 43%, similarity 65%, E=6×10-61), as shown in Figure 1.
For which concerns other proteins, we found the
following significant homologies:
— phospholipases of Vespula maculifrons and
Vespula vulgaris (also known as allergens Ves m 1
and Ves v 1) with a protein of Aedes aegypti, a protein
of Culex pipiens quinquefasciatus and, respectively, 26
and 12 proteins of Anopheles spp. (Table I);
— lipases (also known as allergens, with the common name of “venom allergen 5”) of several species
of the genus Vespula (Vespula vidua, Vespula
squamosa, Vespula pensylvanica, Vespula maculifrons,
Vespula germanica, Vespula flavopilosa, Vespula vulgaris) with 27 proteins of Anopheles spp., a protein of
Aedes aegypti and a protein of Culex pipiens quinquefasciatus (Table II shows, as an example, homologies of the lipase of Vespula vulgaris; values are almost
identical for lipases of other wasp species);
— subunit 1 of cytochrome oxidase of Vespula
squamosa and Vespula maculifrons with 7 proteins of
Anopheles spp., and subunit 1 of cytochrome oxidase
of Vespula germanica with 4 proteins of Anopheles
spp. (Table III).
We found no homology between known proteins of
Tabanus spp. and wasp or mosquito proteins.
Binding motifs of MHC molecules derived by HLA
DRB1*1101 (“Y/F, X, X, L/V/M/A/F/Y, X, R/K/H, X,
X, A/G/S/P” and “Y/F, X, X, X, X, R/K, X, R/K”)
were never present in both elements of a couple of
homologous proteins. Instead, the binding motif of
MHC molecules derived by HLA DRB1*1104 was
found in:
— hyaluronidase of Vespula vulgaris (amino acids
88-96 and 105-113) and homologous proteins
ENSANGP00000014924 of Anopheles gambiae
(amino acids 9-17 and 303-311) and “putative salivary hyaluronidase” of Culex pipiens quinquefasciatus (amino acids 136-144, 180-188, 264-272, 300308) (Figure 1);
— lipases of Vespula vulgaris (amino acids 36-44),
Vespula pensylvanica, Vespula maculifrons, Vespula
germanica, Vespula flavopilosa (amino acids 13-21)
Aprile 2005
GUARNERI
A
B
Figure 1.—A) Amino acid sequence homology between hyaluronidase of Vespula vulgaris (Ves v 2) and protein ENSANGP00000014924 of Anopheles gambiae (E14924); B) Amino acid sequence homology between hyaluronidase of Vespula vulgaris (Ves v 2) and “putative salivary hyaluronidase”
of Culex pipiens quinquefasciatus (PSH). “Similarity” refers to identical amino acids plus conservative amino acid replacements. Binding motifs for
HLA DRB1*1104 are underlined.
and their homologous proteins putative secreted
protein of Aedes aegypti (amino acids 41-49),
(amino acids 41-49), ENSANGP00000021178 of
Vol. 140 - N. 2
Anopheles gambiae (amino acids 222-230),
(amino acids 104-112), ENSANGP00000018746 of
Anopheles gambiae (amino acids 118-126 and 240-
115
GUARNERI
TABLE I.—Homologies between wasp phospholipases and mosquito proteins. [L=length of homologous segment; aa=aminoacids; I=identity; S=similarly (identical plus similar aminoacids)].
“Lipase-like protein ” of Aedes aegypti - 278 aa
Protein ENSANGP00000010825 of
Anopheles gambiae - 428 aa
“Putative salivary lipase” of Culex
pipiens quinquefasciatus - 342 aa
116
Phospholipase precursor of Vespula
vulgaris (allergen Ves v 1) - 336 aa
Phospholipase of Vespula maculifrons
(allergene Ves m 1) - 300 aa
L = 213 aa; I = 62/213 (29%), S = 93/213
(43%), gaps = 19/213 (8%), E = 5×10-14
L = 251 aa; I = 89/251 (35%), S = 117/251
(46%), gaps = 15/251 (5%), E = 2×10-32
L = 202 aa; I = 72/202 (35%), S = 113/202
(55%), gaps = 15/202 (7%), E = 8×10-28
L = 256 aa; I = 83/256 (32%), S = 125/256
(48%), gaps = 22/256 (8%), E = 6×10-28
L = 320 aa; I = 99/320 (30%), S = 133/320
(41%), gaps = 41/320 (12%), E = 6×10-24
L = 200 aa; I = 76/200 (38%), S = 103/200
(51%), gaps = 13/200 (6%), E = 2×10-25
L = 251 aa; I = 85/251 (33%), S = 120/251
(47%), gaps = 22/251 (8%), E = 10-27
L = 201 aa; I = 73/201 (36%), S = 106/201
(52%), gaps = 16/201 (7%), E = 7×10-26
L = 192 aa; I = 74/192 (38%), S = 97/192
(50%), gaps = 15/192 (7%), E = 10-24
L = 181 aa; I = 71/181 (39%), S = 98/181
(54%), gaps = 20/181 (11%), E = 8×10-25
L = 291 aa; I = 93/291 (31%), S = 131/291
(45%), gaps = 48/291 (16%), E = 10-23
—
L = 213 aa; I = 61/213 (28%), S = 93/213
(43%), gaps = 19/213 (8%), E = 5×10-14
L = 255 aa; I = 90/255 (35%), S = 121/255
(47%), gaps = 23/255 (9%), E = 3×10-31
L = 255 aa; I = 79/255 (30%), S = 132/255
(51%), gaps = 18/255 (7%), E = 10-27
L = 311 aa; I = 95/311 (30%), S = 144/311
(46%), gaps = 45/311 (14%), E = 2×10-27
L = 320 aa; I = 102/320 (31%), S = 139/320
(43%), gaps = 41/320 (12%), E = 9×10-27
L = 200 aa; I = 76/200 (38%), S = 103/200
(51%), gaps = 13/200 (6%), E = 5×10-26
L = 200 aa; I = 75/200 (37%), S = 106/200
(53%), gaps = 20/200 (10%), E = 9×10-26
L = 201 aa; I = 72/201 (35%), S = 105/201
(52%), gaps = 16/201 (7%), E = 3×10-25
L = 192 aa; I = 72/192 (37%), S = 96/192
(50%), gaps = 15/192 (7%), E = 5×10-24
L = 181 aa; I = 71/181 (39%), S = 94/181
(51%), gaps = 20/181 (11%), E = 6×10-24
L = 273 aa; I = 88/273 (32%), S = 127/273
(46%), gaps = 45/273 (16%), E = 2×10-23
L = 306 aa; I = 87/306 (28%), S = 133/306
(43%), gaps = 66/306 (21%), E = 10-22
L = 199 aa; I = 68/199 (34%), S = 100/199
(50%), gaps = 14/199 (7%), E = 3×10-21
L = 199 aa; I = 68/199 (34%), S = 100/199
(50%), gaps = 14/199 (7%), E = 3×10-21
L = 263 aa; I = 80/263 (30%), S = 107/263
(40%), gaps = 54/263 (20%), E = 10-20
L = 257 aa; I = 75/257 (29%), S = 117/257
(45%), gaps = 26/257 (10%), E = 2×10-20
L = 229 aa; I = 72/229 (31%), S = 104/229
(45%), gaps = 40/229 (17%), E = 10-19
L = 232 aa; I = 66/232 (28%), S = 116/232
(50%), gaps = 25/232 (10%), E = 2×10-19
L = 197 aa; I = 68/197 (34%), S = 98/197
(49%), gaps = 20/197 (10%), E = 10-17
L = 232 aa; I = 69/232 (29%), S = 100/232
(43%), gaps = 26/232 (11%), E = 2×10-16
L = 260 aa; I = 76/260 (29%), S = 123/260
(47%), gaps = 22/260 (8%), E = 5×10-16
L = 196 aa; I = 59/196 (30%), S = 91/196
(46%), gaps = 16/196 (8%), E = 7×10-15
L = 260 aa; I = 76/260 (29%), S = 117/260
(45%), gaps = 32/260 (12%), E = 7×10-15
L = 168 aa; I = 57/168 (33%), S = 81/168
(48%), gaps = 14/168 (8%), E = 4×10-13
L = 325 aa; I = 81/325 (24%), S = 120/325
(36%), gaps = 77/325 (23%), E = 3×10-12
L = 160 aa; I = 46/160 (28%), S = 74/160
(46%), gaps = 16/160 (10%), E = 8×10-6
L = 132 aa; I = 30/132 (22%), S = 66/132
(50%), gaps = 15/132 (11%), E = 3×10-5
L = 218 aa; I = 72/218 (33%), S = 101/218
(46%), gaps = 27/218 (12%), E = 2×10-18
L = 199 aa; I = 70/199 (35%), S = 101/199
(50%), gaps = 14/199 (7%), E = 9×10-23
L = 199 aa; I = 70/199 (35%), S = 101/199
(50%), gaps = 14/199 (7%), E = 10-22
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
L = 218 aa; I = 75/218 (34%), S = 103/218
(47%), gaps = 27/218 (12%), E = 6×10-20
Aprile 2005
GUARNERI
TABLE II.—Homologies between lipase of Vespula vulgaris and mosquito proteins. [L=length of homologous segment; aa=aminoacids; I=identity; S=similarly (identical plus similar aminoacids)].
Lipase of Vespula vulgaris
(“venom allergen 5”, allergen Ves v 5) - 227 aa
“Putative secreted protein” of Aedes aegypti - 259 aa
“Antigen 5-related salivary protein” of Anopheles darlingi - 262 aa
“Putative gVAG protein precursor” of Anopheles gambiae - 260 aa
Protein ENSANGP00000021028 of Anopheles gambiae - 253 aa
“Salivary antigen-5 related protein” of Anopheles stephensi - 259 aa
“Antigen 5-related 2 protein” of Anopheles gambiae - 257 aa
“Antigen 5-related 2 salivary protein” of Anopheles dirus B - 230 aa
“Antigen 5-related 1 protein” of Anopheles gambiae - 178 aa
“Putative salivary antigen 5 family protein 1” of Culex pipiens quinquefasciatus - 255 aa
Vol. 140 - N. 2
L = 224 aa; I = 71/224 (31%), S = 105/224 (43%), gaps = 11/224 (4%),
E = 3×10-21
L = 237 aa; I = 73/237 (30%), S = 108/237 (45%), gaps = 28/237 (11%),
E = 10-17
L = 212 aa; I = 71/212 (33%), S = 93/212 (43%), gaps = 17/212 (8%), E
= 2×10-17
L = 212 aa; I = 71/212 (33%), S = 93/212 (43%), gaps = 17/212 (8%), E
= 4×10-17
L = 232 aa; I = 72/232 (31%), S = 103/232 (44%), gaps = 21/232 (9%),
E = 2×10-16
L = 211 aa; I = 67/211 (31%), S = 89/211 (42%), gaps = 16/211 (7%), E
= 10-15
L = 209 aa; I = 69/209 (33%), S = 97/209 (46%), gaps = 26/209 (12%),
E = 2×10-15
L = 227 aa; I = 57/227 (25%), S = 101/227 (44%), gaps = 15/227 (6%),
E = 3×10-15
L = 202 aa; I = 65/202 (32%), S = 94/202 (46%), gaps = 20/202 (9%), E
= 9×10-15
L = 170 aa; I = 59/170 (34%), S = 79/170 (46%), gaps = 18/170 (10%),
E = 10-14
L = 234 aa; I = 67/234 (28%), S = 99/234 (42%), gaps = 26/234 (11%),
E = 10-14
L = 216 aa; I = 63/216 (29%), S = 89/216 (41%), gaps = 26/216 (12%),
E = 2×10-14
L = 211 aa; I = 60/211 (28%), S = 87/211 (41%), gaps = 16/211 (7%), E
= 2×10-14
L = 202 aa; I = 65/202 (32%), S = 93/202 (46%), gaps = 20/202 (9%), E
= 3×10-14
L = 205 aa; I = 69/205 (33%), S = 96/205 (46%), gaps = 26/205 (12%),
E = 4×10-14
L = 188 aa; I = 59/188 (31%), S = 85/188 (45%), gaps = 19/188 (10%),
E = 5×10-14
L = 211 aa; I = 65/211 (30%), S = 91/211 (43%), gaps = 15/211 (7%), E
= 2×10-13
L = 221 aa; I = 60/221 (27%), S = 102/221 (46%), gaps = 23/221 (10%),
E = 6×10-13
L = 180 aa; I = 55/180 (30%), S = 85/180 (47%), gaps = 14/180 (7%), E
= 10-12
L = 208 aa; I = 67/208 (32%), S = 98/208 (47%), gaps = 28/208 (13%),
E = 10-12
L = 213 aa; I = 63/213 (29%), S = 96/213 (45%), gaps = 33/213 (15%),
E = 2×10-12
L = 166 aa; I = 54/166 (32%), S = 72/166 (43%), gaps = 17/166 (10%),
E = 5×10-11
L = 149 aa; I = 53/149 (35%), S = 64/149 (42%), gaps = 13/149 (8%), E
= 10-10
L = 197 aa; I = 54/197 (27%), S = 88/197 (44%), gaps = 25/197 (12%),
E = 3×10-10
L = 207 aa; I = 61/207 (29%), S = 88/207 (42%), gaps = 25/207 (12%),
E = 6×10-10
L = 163 aa; I = 47/163 (28%), S = 76/163 (46%), gaps = 35/163 (21%),
E = 10-6
L = 116 aa; I = 39/116 (33%), S = 52/116 (44%), gaps = 9/116 (7%), E
= 10-6
L = 208 aa; I = 56/208 (26%), S = 85/208 (40%), gaps = 29/208 (13%),
E = 5×10-6
L = 237 aa; I = 73/237 (30%), S = 111/237 (46%), gaps = 18/237 (7%),
E = 5×10-14
117
GUARNERI
TABLE III.—Homologies between subunit 1 of cytochrome oxidase of Vespula squamosa and Vespula maculifrons and mosquito proteins.
[L=length of homologous segment; aa=aminoacids; I=identity; S=similarly (identical plus similar aminoacids)].
Cytochrome c oxidase (subunit
I) of Anopheles punctimacula 301 aa
I) of Anopheles minimus A - 296
aa
I) of Anopheles atropos - 301
aa
I) of Anopheles intermedius - 301
aa
I) of Anopheles judithae - 301
aa
I) of Anopheles cruzii - 301
aa
I) of Anopheles funestus - 298 aa
Subunit 1 of
cytochrome oxidase of
Vespula squamosa - 66 aa
Subunit 1 of
Vespula maculifrons - 69 aa
Subunit 1 of
Vespula germanica - 79 aa
L = 66 aa; I = 37/66 (56%), S =
48/66 (72%), gaps = 0/66 (0%),
E = 6×10-12
L = 66 aa; I = 37/66 (56%), S =
48/66 (72%), gaps = 0/66 (0%),
E = 9×10-12
L = 66 aa; I = 36/66 (54%), S =
48/66 (72%), gaps = 0/66 (0%),
E = 9×10-12
L = 66 aa; I = 36/66 (54%), S =
48/66 (72%), gaps = 0/66 (0%),
E = 10-11
L = 66 aa; I = 36/66 (54%), S =
48/66 (72%), gaps = 0/66 (0%),
E = 10-11
L = 66 aa; I = 36/66 (54%), S =
48/66 (72%), gaps = 0/66 (0%),
E = 2×10-11
L = 66 aa; I = 36/66 (54%), S =
48/66 (72%), gaps = 0/66 (0%),
L = 69 aa; I = 40/69 (57%), S =
51/69 (73%), gaps = 0/69 (0%),
E = 5×10-14
L = 69 aa; I = 40/69 (57%), S =
51/69 (73%), gaps = 0/69 (0%),
E = 6×10-14
L = 69 aa; I = 39/69 (56%), S =
51/69 (73%), gaps = 0/69 (0%),
E = 6×10-14
L = 69 aa; I = 39/69 (56%), S =
51/69 (73%), gaps = 0/69 (0%),
E = 7×10-14
L = 69 aa; I = 39/69 (56%), S =
51/69 (73%), gaps = 0/69 (0%),
E = 10-13
L = 69 aa; I = 39/69 (56%), S =
51/69 (73%), gaps = 0/69 (0%),
E = 10-13
L = 69 aa; I = 39/69 (56%), S =
51/69 (73%), gaps = 0/69 (0%),
E = 10-13
L = 79 aa; I = 48/79 (60%), S =
60/79 (75%), gaps = 0/79 (0%),
E = 10-18
L = 79 aa; I = 48/79 (60%), S =
60/79 (75%), gaps = 0/79 (0%),
E = 2×10-18
L = 79 aa; I = 47/79 (59%), S =
60/79 (75%), gaps = 0/79 (0%),
E = 2×10-18
L = 79 aa; I = 47/79 (59%), S =
60/79 (75%), gaps = 0/79 (0%),
E = 2×10-18
—
248), ENSANGP00000012670 of Anopheles gambiae (amino acids 216-224).
Discussion
Our results confirm and extend current knowledge
about the possible cross-reactivity between wasp and
mosquito found in laboratory experiments by Sabbah
et al.,1 adding some data useful for the comprehension of the pathogenic mechanisms of the wasp-mosquito syndrome.
The hypothesis, formulated by the above mentioned
French researchers, that the cross-reactive protein
could be the hyaluronidase,1 is confirmed by our finding of extensive and significant amino acid sequence
homologies between hyaluronidase of Vespula vulgaris and 2 proteins, probably having a similar function, of 2 mosquito species (Anopheles gambiae and
Culex pipiens quinquefasciatus). The same hypothesis is also supported by the presence, in all the above
proteins, of a binding motif specific for MHC molecules produced by HLA DRB1*11 (reported in literature as a risk factor for the development of allergic
reactions to wasp3).
Particularly interesting is that, among HLA
118
—
—
DRB1*11 alleles for which a binding motif is known,
i.e. DRB1*1101 and DRB1*1104,5, 6 only the latter
has its binding motifs in the above mentioned proteins: this could mean that this allele is the only one
responsible for the results obtained by Faux et al.,3 or
that it identifies, among subjects genetically predisposed to the development of wasp allergy, a group at
higher risk for the wasp-mosquito syndrome.
Similarities between wasp and mosquito proteins are
not restricted to hyaluronidase: we found significant
homologies also in amino acid sequences of phospholipase, lipase and subunit 1 of cytochrome oxidase of the 2 insects. Phospholipase and lipase are
already known as wasp venom allergens:7, 8 it is likely, because of the high similarity, that their counterparts produced by mosquitoes have also allergenic
properties, still not identified, and are possibly
involved in the pathogenesis of wasp-mosquito cross
reactivity. Interestingly, amino acid sequences of lipases, from both some wasps and some mosquitoes, contain, similarly to those of hyaluronidases, binding
motifs specific for MHC molecules derived from HLA
DRB1*1104, and appear for this reason as the more
probable candidates, among the above mentioned proteins, for a role of cross-reactive allergens. On the
other hand, the presence, in their amino acid
Aprile 2005
GUARNERI
sequences, of binding motifs specific for HLA
DRB1*1104, but not for HLA DRB1*1101, strenghtens the hypothesis that HLA DRB1*1104 can be a
genetic marker of increased risk for the wasp-mosquito
syndrome.
The lack of binding motifs specific for MHC molecules produced by the 2 HLA alleles considered
does not allow, however, to exclude that phospholipase and cytochrome oxidase are involved in the
pathogenesis of cross-reactivity between wasp and
mosquito: in fact, no studies were ever done about
HLA haplotypes of patients with wasp-mosquito syndrome, and the cited paper by Faux et al.3 is the only
one we can found about HLA of wasp-allergic subjects. It is then possible that, in future, other HLA
genotypes relevant for the syndrome will be identified, allowing a more exact evaluation of the real significance of the amino acid sequence homologies
found in our study.
Although in silico studies can be, in many cases, a
valid support for research, current limits of informatic tools and incomplete knowledge on biology of some
organisms prevent from defining a possible molecular
explanation for all in vivo and/or in vitro phenomena
observed.
In our case, it was not possible to identify the protein common to wasp, mosquito and horsefly, evidenced in vitro by Sabbah et al.2 and thought to be the
cause of the cross-reactivity of the 3 insects, observed
in vivo: this negative result was certainly influenced by
the almost complete lack of data about Tabanus spp.
(only 5 proteins sequenced).
Another limit of the methods used is that, at present, is impossible to reveal non linear epitopes, i.e. epitopes formed by the juxtaposition, in the tertiary structure of the protein, of distant amino acid segments:
this limit is particularly important in the study of allergens, since it is known that IgE antibodies recognize
three-dimensional epitopes. Comparison of primary
structures of proteins, in fact, can produce valid results
about cross-reactivity only when homologies are extensive and highly significant and, consequently, tertiary
structures are likely to be similar, at least in homologous segments: it is, however, possible that some crossreactive proteins, not extensively homologous but with
shared non linear epitopes, are not revealed by the
method we used. Unfortunately, no enough affordable
public domain software tool for the identification of
these epitopes is currently available.
Vol. 140 - N. 2
Conclusions
After the embryonal phase of its life, in the ‘80s, the
in silico biological research is nowadays a scientifically valid method, with proved affordability: it strictly depends on laboratory research and on the always
irreplaceable in vivo research, and can significantly
support them, suggesting pathogenic mechanisms and
new hypotheses and allowing a better use of the available resources. Conceived for the evaluation of the
evolutionary distance between species, it has successively been successfully used to study the hypotheses
about microbic triggering of some autoimmune diseases through molecular mimicry mechanisms and to
define the functions of unknown proteins,9-13 and, very
likely, it will be useful also in dermatological and allergological research.
The wasp-mosquito syndrome is, in our opinion, a
paradigmatic example of the potential of this methodology: our study, in fact, produced quantitative data that
perfectly agree with biologic data reported in literature,
giving at the same time a possible explanation for
them, and, moreover, suggests new hypotheses, with
quantifiably high relevance, on which in vivo and in vitro research should be –for resource optimization– prioritarily focused.
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horsefly. Allerg Immunol (Paris) 2000;32:16-9.
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responses to the bee and wasp venom and HLA DRB1 and DPB1. Clin
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thyroid sodium-iodide symporter with bacterial and viral proteins. J
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La sindrome wasp-mosquito: omologie di sequenza aminoacidica e sistema HLA
C
on il termine «wasp-mosquito syndrome» viene indicata la reattività crociata allergenica fra veleno di vespa
ed estratto di zanzara, descritta per la prima volta nel 1999
da Sabbah et al. 1. Nel loro lavoro, gli Autori segnalarono
l’elevata frequenza di sensibilizzazione contemporanea ai
2 tipi di insetti: oltre a fornire la documentazione relativa
a 3 casi clinici, essi riscontrarono in laboratorio elevati
livelli di IgE specifiche per zanzara in 3 di 10 campioni di
siero di soggetti allergici a vespa, nonchè IgE specifiche per
vespa nel siero di 10 su 11 pazienti allergici a zanzara. La
reattività crociata fu poi confermata attraverso tecniche di
inibizione del legame anticorpale, e, con l’uso di elettroforesi e immunoblotting, fu indicata come possibile
responsabile del fenomeno una proteina di circa 44 Kd (gli
Autori suggerirono che potesse trattarsi di una ialuronidasi).
Alcuni mesi dopo, nel gennaio 2000, lo stesso gruppo di
lavoro presentò un caso di sospetta sensibilizzazione crociata a vespa, zanzara e tafano, dimostrando con tecniche
di laboratorio l’effettiva esistenza di una proteina cross-reattiva, non precisamente identificata, nei 3 insetti 2.
Nessun altro studio è stato in seguito condotto su tale
fenomeno, lasciando così irrisolti numerosi interrogativi sulla sua patogenesi. Il nostro obiettivo è stato, partendo dai
dati degli studi esistenti ma estendendo la ricerca a tutte le specie di vespa, zanzara e tafano, verificare l’esattezza delle
ipotesi di Sabbah et al. riguardo al ruolo della ialuronidasi nella wasp-mosquito syndrome, nonchè di individuare altri elementi comuni, anch’essi quindi potenzialmente cross-reattivi, nel corredo proteico dei citati insetti. Sono stati, inoltre,
correlati i risultati ottenuti agli alleli HLA segnalati in letteratura come fattori di rischio per allergia a vespa 3, sia per
una verifica della rilevanza, nella patogenesi della reattività
crociata, delle omologie trovate, sia per identificare, ove
possibile, nell’ambito dei soggetti allergici alle vespe, un
sottogruppo di individui geneticamente predisposti a sviluppare la wasp/mosquito syndrome.
Materiali e metodi
Per la prima parte di questo studio, ossia la ricerca di
omologie fra le proteine dei diversi insetti considerati, sono
120
stati anzitutto estratte dalle banche dati di pubblico dominio
tutte le sequenze aminoacidiche note riconducibili a Vespula spp. (vespe), Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Deinocerites spp., Wyeomyia spp. (zanzare), Tabanus spp. (tafano): complessivamente, sono state considerate 43 proteine di
vespa, 35 784 di zanzara e 5 di tafano. Sono, quindi, state
comparate tutte le proteine di ciascun tipo di insetto con tutte quelle appartenenti agli altri 2, utilizzando il programma
informatico basic local alignment search tool (BLAST) 4
con parametri personalizzati (matrix: BLOSUM62; gap
costs: existence 11, extension 1; Expect: 0.001; word size: 3;
low-complexity filter: on).
Nella seconda parte dello studio è stata cercata un’eventuale correlazione fra le omologie trovate e gli alleli HLA considerati fattori di rischio per allergia a vespa, ossia HLA
DRB1*11 (DRB1*1101 e DRB1*1104) 3. A tale scopo,
sono stati ricercati in letteratura i motif aminoacidici di legame alle molecole MHC codificate da tali alleli: «Y/F, X, X,
L/V/M/A/F/Y, X, R/K/H, X, X, A/G/S/P» o «Y/F, X, X, X,
X, R/K, X, R/K» per HLA DRB1*1101 5, 6, «I/L/V, X, X,
L/V/M/A/F/Y, X, R/K/H, X, X, A/G/S/P» per HLA
DRB1*1104 5 (gli aminoacidi nei motif sono indicati secondo la notazione standard a una lettera, X indica un aminoacido qualsiasi). Con un programma appositamente realizzato, sono state analizzate tutte le proteine omologhe dei
diversi insetti per verificare l’eventuale presenza dei suddetti motif.
Risultati
La ialuronidasi di Vespula vulgaris, nota anche come allergene Ves v 2, è risultata, per gran parte della sua estensione,
significativamente omologa alla proteina ENSANGP000
00014924 di Anopheles gambiae (identità 48%, similarità
69%, E=4×10-74) e alla putative salivary hyaluronidase di
Culex pipiens quinquefasciatus (identità 43%, similarità
65%, E=6×10-61), come illustrato in Figura 1.
Relativamente alle altre proteine, sono state riscontrate
le seguenti significative omologie:
— fosfolipasi di Vespula maculifrons e Vespula vulgaris
(note anche come allergeni Ves m 1 e Ves v 1) con una proteina di Aedes aegypti, una di Culex pipiens quinquefascia-
Aprile 2005
GUARNERI
tus e, rispettivamente, 26 e 12 proteine di Anopheles spp.
(Tabella I);
— lipasi (anch’esse già note come allergeni, con il nome
collettivo di venom allergen 5) di diverse specie del genere
Vespula (Vespula vidua, Vespula squamosa, Vespula pensylvanica, Vespula maculifrons, Vespula germanica, Vespula flavopilosa, Vespula vulgaris) con 27 proteine di Anopheles spp., una di Aedes aegypti e una di Culex pipiens quinquefasciatus (la Tabella II riporta, a titolo esemplificativo, le
omologie della lipasi di Vespula vulgaris; i valori sono pressochè uguali a quelli delle altre lipasi di vespa);
— subunità 1 della citocromo ossidasi di Vespula squamosa e Vespula maculifrons con 7 proteine di Anopheles
spp., e subunità 1 della citocromo ossidasi di Vespula germanica con 4 proteine di Anopheles spp. (Tabella III).
Non è stata, invece, trovata alcuna omologia tra proteine
note di Tabanus spp. e proteine di vespa o zanzara.
I motif di legame alle molecole MHC codificate da HLA
DRB1*1101 («Y/F, X, X, L/V/M/A/F/Y, X, R/K/H, X, X,
A/G/S/P» e «Y/F, X, X, X, X, R/K, X, R/K») non erano mai
presenti in entrambi gli elementi di una coppia di proteine
omologhe. Viceversa, il motif di legame per molecole MHC
prodotte da HLA DRB1*1104 è stato trovato in:
— ialuronidasi di Vespula vulgaris (posizioni 88-96 e
105-113) e proteine omologhe ENSANGP00000014924 di
Anopheles gambiae (posizioni 9-17 e 303-311) e putative
salivary hyaluronidase di Culex pipiens quinquefasciatus
(posizioni 136-144, 180-188, 264-272, 300-308) (Figura 1);
— lipasi di Vespula vulgaris (posizione 36-44), Vespula
pensylvanica, Vespula maculifrons, Vespula germanica,
Vespula flavopilosa (posizione 13-21) e loro omologhe putative secreted protein di Aedes aegypti (posizione 41-49),
ENSANGP00000021983 di Anopheles gambiae (posizione 41-49), ENSANGP00000021178 di Anopheles gambiae
(posizione 222-230), ENSANGP00000024498 di Anopheles gambiae (posizione 104-112), ENSANGP00000018746
di Anopheles gambiae (posizioni 118-126 e 240-248),
ENSANGP00000012670 di Anopheles gambiae (posizione 216-224).
Discussione
I risultati ottenuti confermano ed estendono le conoscenze sulle possibili cross-reattività vespa-zanzara individuate
in laboratorio da Sabbah et al.1, e forniscono nuovi spunti per
la comprensione dei meccanismi patogenetici della waspmosquito syndrome.
L’ipotesi, avanzata dagli studiosi francesi, che la proteina
cross-reattiva da loro individuata possa essere la ialuronidasi 1, trova una conferma nel nostro riscontro di omologie
di sequenza aminoacidica, estensive e molto significative, fra
la ialuronidasi di Vespula vulgaris e 2 proteine, con funzione verosimilmente analoga, di 2 specie di zanzare (Anopheles gambiae e Culex pipiens quinquefasciatus). Un ulteriore supporto a tale ipotesi è fornito dal riscontro, in tutte le suddette proteine, di un motif di legame alle molecole MHC
Vol. 140 - N. 2
codificate da HLA DRB1*11 (segnalato in letteratura come
fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni allergiche a
vespa 3).
È di particolare interesse sottolineare che, fra gli alleli
HLA DRB1*11 per cui è noto il motif di legame, ossia
DRB1*1101 e DRB1*1104 5, 6, solo il secondo ha propri
motif di legame nelle proteine suddette: ciò potrebbe significare che tale allele sia l’unico responsabile dei risultati
ottenuti da Faux et al. 3 o, in alternativa, che esso identifichi,
fra i soggetti geneticamente predisposti a sviluppare allergia
a vespa, un gruppo a maggiore rischio per wasp-mosquito syndrome.
Le similitudini fra proteine di vespe e zanzare non sono
limitate alla ialuronidasi: significative omologie si riscontrano
anche nelle sequenze aminoacidiche di fosfolipasi, lipasi e
subunità 1 della citocromo ossidasi dei 2 tipi di insetti. Fosfolipasi e lipasi sono già note in letteratura come allergeni del
veleno di vespa 7, 8: appare verosimile, alla luce dell’elevata somiglianza, che i loro corrispettivi di zanzara abbiano, a
loro volta, proprietà allergeniche, non ancora identificate, e
appare altresì possibile un loro coinvolgimento nella patogenesi della cross-reattività vespa-zanzara. Particolarmente
interessante è il caso delle lipasi, che, similmente alle ialuronidasi, presentano nella loro sequenza, sia in alcune specie di vespe che in alcune specie di zanzare, motif di legame
per le molecole MHC codificate da HLA DRB1*1104, e
appaiono, quindi, come le più probabili candidate a un ruolo di allergeni cross-reattivi fra i 2 tipi di insetti. La presenza, al loro interno, di motif di legame specifici di HLA
DRB1*1104 e non di HLA DRB1*1101 rafforza altresì l’ipotesi che il primo possa costituire un marcatore genetico di
rischio per la wasp-mosquito syndrome.
L’assenza di motif di legame alle molecole MHC codificate dai 2 alleli HLA citati non consente, tuttavia, di escludere che fosfolipasi e citocromo ossidasi siano coinvolte
nella patogenesi della reattività crociata vespa-zanzara: non
sono mai stati condotti, in effetti, studi sugli aplotipi HLA dei
pazienti e il lavoro di Faux et al. 3 è l’unico trovato in letteratura relativamente a HLA e allergia a vespa. È possibile,
dunque, che futuri, necessari studi sulla popolazione permettano di identificare altri genotipi HLA rilevanti per la
wasp-mosquito syndrome, consentendo una più precisa valutazione della reale importanza delle omologie di sequenza da
noi riscontrate.
Sebbene gli studi in silico possano costituire, in molti
casi, un valido supporto alla ricerca, gli attuali limiti delle
metodiche informatiche impiegate e delle conoscenze sulla
biologia di alcuni organismi impediscono, talvolta, di definire una possibile spiegazione molecolare di tutti i fenomeni osservati in vivo e/o in vitro.
Nel nostro caso, non è stato possibile identificare la proteina comune a vespa, zanzara e tafano che è stata evidenziata
in vitro da Sabbah et al. 2 ed è ritenuta responsabile della
reattività crociata fra i 3 insetti osservata in vivo: su tale
risultato ha sicuramente influito la quasi totale mancanza di
dati della letteratura su Tabanus spp., di cui sono state sequenziate solo 5 proteine.
121
GUARNERI
Un altro limite delle metodiche impiegate è l’impossibilità di rilevare epitopi non lineari, ossia formati dalla giustapposizione, nella struttura terziaria della proteina, di segmenti aminoacidici anche molto distanti fra loro: ciò è un
limite particolarmente significativo nel caso delle allergie,
essendo stato dimostrato che le IgE riconoscono appunto
epitopi tridimensionali. Il confronto delle strutture primarie delle proteine può, dunque, fornire dati validi sulla crossreattività solo in caso di omologie estese e molto significative, che rendono altamente probabile una struttura terziaria
simile, almeno nei segmenti omologhi; è possibile, tuttavia,
che esistano proteine non estensivamente omologhe, ma con
uno o più epitopi non lineari in comune, la cui cross-reattività non è rilevabile con la metodica utilizzata in questo studio. Sfortunatamente, non sono in atto pubblicamente disponibili strumenti informatici sufficientemente attendibili di
rilevazione di tali epitopi.
Conclusioni
Superata la fase embrionale della sua vita, risalente agli
anni ‘80, la ricerca biologica in silico si propone oggi come
strumento scientificamente valido e di comprovata efficacia: essa si affianca alla ricerca di laboratorio e alla sempre
insostituibile ricerca in vivo, dalle quali dipende strettamente
e alle quali può fornire valido supporto, suggerendo meccanismi patogenetici e nuove ipotesi e consentendo un migliore impiego delle risorse disponibili. Nata come strumento
per la valutazione della distanza evolutiva fra le diverse specie, è stata in seguito applicata con successo per lo studio delle ipotesi di patogenesi microbica di alcune malattie autoimmuni tramite meccanismi di mimesi molecolare e per la definizione delle funzioni di proteine sconosciute 9-13, ed è altamente verosimile che possa rivelarsi utile nella ricerca dermatologica e allergologica.
La wasp-mosquito syndrome rappresenta, a parere degli
Autori, un esempio paradigmatico delle potenzialità della
metodica: questo lavoro fornisce, infatti, dati quantitativi in
accordo con i dati della letteratura, indicando anche una pos-
122
sibile spiegazione di questi ultimi e, inoltre, suggerisce nuove ipotesi, di importanza statisticamente quantificabile come
elevata, su cui prioritariamente –nell’ottica di una ottimizzazione delle risorse– indirizzare la sempre necessaria ricerca in vitro e in vivo.
Riassunto
Obiettivo. Il termine «wasp-mosquito syndrome» identifica la cross-reattività allergenica tra vespe e zanzare (e verosimilmente anche tafano), la cui base molecolare è a tutt’oggi sconosciuta. Questo studio ha ricercato l’esistenza di omologie fra proteine dei diversi tipi di insetti, che potessero
fornire una valida spiegazione dei fenomeni osservati in vivo
e in vitro. Sono stati, inoltre, correlati i dati rilevati agli aplotipi HLA noti come fattori di rischio per allergia a vespe.
Metodi. Sono stati utilizzati programmi informatici di
pubblico dominio per la rilevazione di omologie di struttura primaria fra proteine e programmi personalizzati per la
ricerca, nelle sequenze aminoacidiche delle proteine, di motif
di legame a molecole MHC codificate da specifici aplotipi
HLA.
Risultati. Viene dimostrata significativa omologia e correlazione con HLA DRB1*1104 per le ialuronidasi — in
accordo con i dati della letteratura — e per le lipasi di varie
specie di vespa e zanzara; significativa omologia, ma senza
condivisione di motif di legame specifici degli aplotipi HLA
considerati, si riscontra, invece, per le fosfolipasi e per le
citocromo ossidasi (subunità 1).
Conclusioni. Lo studio in silico delle proprietà delle proteine di vespa e zanzara conferma i dati pubblicati nel 1999
da Sabbah et al. e consente di formulare nuove interessanti
ipotesi patogenetiche, suggerendo nuove direttrici su cui
concentrare prioritariamente, nel quadro di una ottimizzazione
delle risorse, gli esperimenti di conferma e le future ricerche
sulla wasp-mosquito syndrome.
PAROLE CHIAVE: Wasp-mosquito sindrome - Reattività crociata
- Allergia - Omologia di sequenza aminoacidica - HLA.
Aprile 2005
Topical treatment of psoriasis with a new keratolitic agent
R. SODA, I. F. NETO, A. GIUNTA, S. CHIMENTI
Aim. The effectiveness of a new topical gel based on glycerin
(Anidril gel) as keratolytic agent in patients with psoriasis was
evaluated.
Methods. Thirty patients (18 males and 12 females) aged
between 35 and 60 years old (mean age 47.5), affected by stable plaque psoriasis, were enrolled in this study. Glycerin gel was
applied once a day and washed out after 6-8 h until disappearance of hyperkeratosis.
Results. All patients, evaluated according to visual assessment
score (VAS) showed the following results: a complete recovery
(regression ≥80% of stratum corneum thickness) was obtained
in 80% of the patients and a partial regression (regression
≥50%) in 20%. None of the patients were treatment resistant.
The mean time of treatment was 10 days (7-13 days).
Conclusion. On the basis of our experience, the conslusion is
drawn that glycerin gel is effective and well tolerated in most
of the patients, representing a useful therapeutical procedure
in stable plaque psoriasis with significant stratum corneum
thickness.
KEY WORDS: Glycerol - Psoriasis, diagnosis - Psoriasis, therapy.
T
opical treatment of plaque-type psoriasis, when
strongly hyperkeratotic, often requires emollient
or keratolitic agents in order to increase skin penetration by topical drugs. The most common used and
Paper presented at the 78th Congress SIDEV. June 25-28, 2003.
Rome, Italy.
Received: June 13, 2003.
Accepted for publication: December 26, 2004.
Address reprint requests to: S. Chimenti, Clinica Dermatologica, Università di Roma “Tor Vergata”, viale Oxford 81, 00133 Roma.
E-mail [email protected]
Vol. 140 - N. 2
Department of Dermatology
Tor Vergata University, Rome, Italy
effective agents are salicylic acid, often in a vaseline
based compound, at variable concentration from 5% to
15%, and urea from 10% to 20%.1
Glycerol is a polyoxidrilate highly hydro-soluble
alcohol. Its ester form, because of its strong hygroscopic action, is commonly used in many cosmetic
preparations, in various foods as humectant agent
and in soaps as emollient. As a consequence of its
chemical structure, glycerol has a strong hydrating
power which determine a reduction of the transepidermal water loss (TEWL) and, consequently, a
water accumulation in corneum stratum. Consequently, glycerol determines a reduction of scale
component and an improvement of skin elasticity
and distensibility with a protective action on skin
integrity.2
The aim of our study was to evaluate the efficacy of
a topical glycerol gel in the treatment of psoriasis,
either as keratolytic agent and as emollient.
Material and methods
We enrolled 30 patients (18 males and 12 females),
age ranging from 35 to 60 years (mean 47.5), affected by mild-to-moderate plaque-type psoriasis. Patients
considered eligible to the trial showed a BSA<20%.
107
SODA
TOPICAL TREATMENT OF PSORIASIS WITH A NEW KERATOLITIC AGENT
Figure 1 (A,B).—Erythematous-desquamative lesions with a remarkable hyperkeratosis at the elbows.
Figure 2 (A,B).—Results of treatment after 7 days.
Sites of psoriatic lesions were trunk (40%), arms (25%)
and legs (35%).
The compound, in a glycerin gel base, was applied
daily as monotherapy and washed out after 6-8 h from
application. The drug was administered as occlusive
medication in order to avoid an involvement of perilesional skin or clothes absorption of the agent. The
patient was then clinically evaluated. The treatment
was administered until hyperkeratosis resolved and
then followed by an antipsoriatic topical therapy.
Results
All patients, evaluated by a visual assessment score
(VAS), achieved a remission of hyperkeratosis: 80%
108
of patients showed a complete remission (reduction
>80% of lesional hyperkeratosis), 20% of patients
showed a partial remission (reduction of hyperkeratosis >50%). None of the patients was unresponsive to the treatment (Figure 1A, 1B, Figure 2A, 2B).
The mean response time was 10 days (range: 7-13
days). Different lesions of the same patients responded in different times, depending of hyperkeratosis
severity.
Adverse events, in particular mild pruritus and
perilesional irritation, were observed in 10% of
patients, but no patients dropped-out from the study
and they did not affect patients compliance to treatment. Treatment tolerability, as referred by patients,
was excellent in 45% of patients, good in 40% and
insufficient in 15%.
Aprile 2005
Skin mechanical properties normalization is essential in the topical treatment of those diseases, such as
psoriasis, in whom the hyperkeratosis, the dehydration and a reduction of plasticity are particularly
expressed.
The proximate principle of the gel-formulated compound is glycerol, a polyoxidrilate alcohol, with a
CH2OHCHOHCH2OH chemical structure and an
equivalent weigh of 1.26.
Glycerol, because of its hygroscopic properties,
absorbs corneum stratum water leading to a reduction
of TEWL resulting in a water accumulation in corneum
stratum. Consequently, glycerol increase the hydration of the corneum stratum reducing the inter-corneocytic cohesion facilitating an improvement of
hyperkeratosis. The keratolitic action is mainly due
to a physical mechanism which leads to desmosomes
degradation and intercellular cohesion reduction via a
water accumulation in the corneum stratum.3
Moreover, glycerol influences the skin mechanic proprieties improving skin distensibility and elasticity and
restoring skin protective functions.4 In fact, hydration and
corneum thickness are correlated and have a strong
influence on skin morphology. Water homeostasis is
considered the most important factor of skin integrity and
glycerol, normalizing superficial homeostasis, is a natural bio-regulator of epidermis.5, 6
Glycerol hydrating and emollient properties and the
resulting keratolytic action are very useful to facilitate topical agents skin penetration in the treatment
of thick infiltrated psoriatic lesions. Moreover, com-
SODA
pound formulation is important and should be easy to
apply and wash-out, no irritating and cosmetically
acceptable. In fact, an agent cosmetically unpleseant
negatively influences patients compliance. The gel
formulation of the compound evaluated in our experience was considered tolerable and cosmetically pleasant by patients. Only mild local irritating phenomena,
the major limitation for the use of alcohols in dermatological practice, were observed.
In our experience, glycerin gel showed a high efficacy and a good tolerability suggesting that it could be
a valid therapeutic option in mild plaque type psoriasis with a predominant hyperkeratosis component both
when a pharmacological treatment is inappropriate or
when a synergic action is required to enhance efficacy of topical or systemic pharmacological therapies.
References
1. Leigheb G, Gattoni M. Terapia galenica. In: Dubertret L editor. Psoriasis. Brescia: ISED, 1993;17.p.98-101.
2. Fluhr JW, Gloor M, Lehmann L, Lazzerini S, Distante F, Berardesca
E. Glycerol accelerates recovery of barrier function in vivo. Acta
Derm Venereol 1999;79:418-21.
3. Gloor M, Bettinger J, Gehring W. Modification of stratum corneum
quality by glycerin-containing external ointments. Hautarzt 1998;49:69.
4. Bettinger J, Gloor M, Peter C, Kleesz P, Fluhr J, Gehring W. Opposing effects of glycerol on the protective function of the horny layer
against irritants and on the penetration of hexyl nicotinate. Dermatology
1998;197:18- 24.
5. Sato J,Yanai M, Hirao T, Denda M. Water content and thickness of the
stratum corneum contribute to skin surface morphology. Arch Dermatol
Res 2000;292:412-7.
6. Pedersen LK, Jemec GB. Plasticising effect of water and glycerin on
human skin in vivo. J Dermatol Sci 1999;19:48-52.
Un nuovo agente cheratolitico nel trattamento topico della psoriasi
I
l trattamento topico delle placche psoriasiche, in presenza di una notevole componente ipercheratosica, spesso
prevede il ricorso a prodotti emollienti ed a agenti cheratolitici in grado di consentire l’allontanamento delle squame che
ostacolano la penetrazione dei farmaci utilizzati localmente.
Gli agenti più comunemente utilizzati ed efficaci sono l’acido
salicilico, veicolato in vaselina o in creme ed unguenti base
ad una concentrazione compresa tra il 5% ed il 15%, e l’urea a concentrazioni del 10-20% 1.
Il glicerolo, alcol poliossidrilato fortemente idrosolubi-
Vol. 140 - N. 2
le, è comunemente utilizzato, sotto forma di estere, in preparazioni cosmetiche, come agente umidificante negli alimenti e come emolliente nei comuni saponi, in virtù della sua
elevata igroscopicità.
Le sue caratteristiche chimiche gli conferiscono un elevato
potere idratante che si traduce nella riduzione della perdita
transepidermica di acqua (TEWL) con conseguente accumulo nello strato corneo. Questo determina l’eliminazione
delle squame, l’aumento della distensibilità e dell’elasticità
della cute ed assicura anche un’azione protettiva 2.
109
SODA
Scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’efficacia
di un gel a base di glicerina nel trattamento topico della psoriasi sia come agente cheratolitico, che come emolliente e
riparatore di barriera.
Materiali e metodi
In questo studio clinico controllato sono stati arruolati 30
pazienti di entrambi i sessi (18 di sesso maschile e 12 di sesso femminile) di età compresa tra i 35 ed i 60 anni (età media:
47,5 anni) affetti da psoriasi volgare di lieve e moderata entità.
Nel campione sono stati inclusi pazienti con una o più lesioni psoriasiche con un interessamento cutaneo <20% della
superficie corporea. Le lesioni erano, all’interno del campione, uniformemente distribuite nei vari distretti corporei: tronco (40%), arti superiori (25%) ed arti inferiori (35%).
Il prodotto, formulato in gel di glicerina, veniva applicato
in monosomministrazione giornaliera e rimosso con acqua
dopo 6-8 ore. Per evitare possibili coinvolgimenti della cute
perilesionale o l’assorbimento da parte degli indumenti veniva prescritto in occlusione. La corretta modalità di impiego del
farmaco prevedeva inoltre l’applicazione su cute asciutta,
avendo cura di evitare le aree non interessate dalle lesioni.
Ad ogni controllo veniva valutata la risposta clinica e si
acquisiva il materiale fotografico.
Il trattamento, continuato fino a scomparsa dell’ipercheratosi, proseguiva con la prescrizione di una terapia topica specifica.
Risultati
In tutti i pazienti, valutati clinicamente in base a un visual
assessment score (VAS), si è osservata una remissione dell’ipercheratosi: nell’80% dei casi tale risposta è stata considerata completa (scomparsa ≥80% dello strato ipercheratosico lesionale), nel 20% parziale (scomparsa ≥50%). Nessun
paziente è risultato resistente al trattamento (Figure 1A e
1B, 2A e 2B). Il tempo medio di trattamento è stato di 10 giorni (7-13 giorni). Differenti lesioni, anche dello stesso paziente, hanno risposto con tempi diversi, in rapporto all’entità dell’ipercheratosi.
Gli effetti indesiderati osservati hanno riguardato il 10%
dei casi e si sono limitati a prurito ed lieve irritazione in sede
perilesionale che, comunque non hanno comportato la sospensione della terapia e non hanno compromesso la compliance dei pazienti. La tollerabilità del trattamento, espressa dal
paziente è risultata ottima nel 45%, buona nel 40% e scarsa
nel 15% dei casi.
La normalizzazione ed il ripristino delle proprietà meccaniche della cute rivestono estrema importanza nel tratta-
110
mento topico di patologie come la psoriasi, in cui risultano
particolarmente evidenti gli aspetti correlati all’ipercheratosi,
alla diminuita idratazione ed alla ridotta plasticità dello strato corneo.
Il prodotto testato in questo studio è un gel che ha come
principio attivo il glicerolo, un alcol poliossidrilato, la cui formula chimica è CH2OHCHOHCH2OH ed il peso specifico
è 1,26.
Il glicerolo per le sue proprietà igroscopiche è capace di
assorbire l’acqua a livello dello strato corneo, riducendone
la perdita transepidermica (TEWL) e, di conseguenza, determinandone un accumulo nello strato corneo.
Il risultato è un aumento dell’idratazione dello strato corneo con riduzione della coesione inter-corneocitaria, che
facilita l’eliminazione della componente ipercheratosica.
L’effetto cheratolitico è legato in gran parte ad un meccanismo di tipo fisico che comporta, attraverso l’accumulo di
acqua nello strato corneo, la degradazione dei desmosomi e
la riduzione della coesione cellulare 3.
Anche le proprietà meccaniche della cute sono influenzate
dall’effetto del glicerolo che migliora la distensibilità e ne
aumenta l’elasticità, consentendo il ripristino della funzione della barriera cutanea 4. Infatti il contenuto in acqua e lo
spessore dello strato corneo sono correlati tra loro ed influenzano le caratteristiche morfologiche della superficie cutanea. La modulazione del flusso d’acqua è probabilmente il
fattore più importante nella riparazione della barriera cutanea ed in tal senso il glicerolo, ottimizzando l’omeostasi di
superficie, si comporta come un bioregolatore naturale dell’epidermide 5, 6.
Queste proprietà idratanti ed emollienti e l’effetto cheratolitico si rivelano utili in presenza di lesioni psoriasiche
infiltrate e con evidente componente ipercheratosica, quando si vuole favorire la penetrazione di principi attivi topici.
Accanto alle proprietà chimiche, grande importanza riveste il tipo di formulazione, che dovrebbe essere facile da
applicare e rimuovere, non irritante e cosmetologicamente
gradevole.
Infatti la scarsa gradevolezza cosmetica di un trattamento topico influisce negativamente sulla compliance
del paziente, che deve essere valutata prima e durante la
terapia. In questo senso il prodotto da noi testato consente di seguire un trattamento più accettabile da parte del
paziente sia per la tollerabilità locale, che per le caratteristiche cosmetiche.
I fenomeni irritativi locali, che sono sempre stati i principali fattori limitanti per quanto riguarda l’uso degli alcoli
in dermatologia, nel nostro studio sono stati di entità trascurabile.
Nella nostra esperienza il gel a base di glicerina ha mostrato un’elevata efficacia nella maggior parte dei casi trattati ed
una buona tollerabilità, rivelandosi una valida alternativa in
tutti quei quadri di psoriasi a placche caratterizzati da notevole ipercheratosi sia quando non si intende ricorrere ad una
terapia farmacologica, che in quei casi in cui è richiesta un’azione sinergica con trattamenti farmacologici, topici o sistemici.
Aprile 2005
Riassunto
Obiettivo. Valutare l’efficacia di un nuovo prodotto topico formulato in gel contenente glicerina (Anidril gel) come
agente cheratolitico in pazienti affetti da psoriasi volgare a
placche.
Metodi. Sono stati trattati 30 pazienti di entrambi i sessi
(18 di sesso maschile e 12 di sesso femminele) di età compresa tra i 35 ed i 60 anni (età media: 47,5 anni) affetti da psoriasi volgare di lieve e moderata entità. Il prodotto, formulato
in gel di glicerina veniva applicato in monosomministrazione giornaliera e rimosso con acqua dopo 6-8 ore fino a
scomparsa dell’ipercheratosi.
Risultati. In tutti i pazienti, valutati in base ad un Visual
Assessment Score (VAS), si è osservata una remissione del-
Vol. 140 - N. 2
SODA
l’ipercheratosi: nell’80% dei casi tale risposta è stata considerata completa (scomparsa ≥80% dello strato ipercheratosico), nel 20% parziale (scomparsa ≥50%). Nessun paziente è risultato resistente al trattamento. Il tempo medio di trattamento è stato di 10 giorni (7-13 giorni).
Conclusioni. Nella nostra esperienza il gel a base di glicerina ha mostrato un’elevata efficacia nella maggior parte
dei casi trattati ed una buona tollerabilità, rivelandosi una
valida alternativa in tutti quei quadri di psoriasi a placche
caratterizzati da notevole ipercheratosi sia quando non si
intende ricorrere ad una terapia farmacologica, sia quando è
richiesta un’azione sinergica con trattamenti farmacologici,
topici o sistemici.
PAROLE CHIAVE: Glicerolo - Psoriasi, diagnosi - Psoriasi,
terapia.
111
Topical photodynamic therapy in cutaneous lymphomas
M. MORI 1, L. MAVILIA 1, P. CAMPOLMI 1, R. ROSSI 1, P. CAPPUGI 1, N. PIMPINELLI 2
Aim. Photodynamic therapy (PDT) is a treatment based upon
the accumulation of a photosensitizing compound in the target
cells and their selective destruction by irradiation with visible
light. We report herein about the PDT treatment of 5 patients.
Methods. Five patients were treated with PDT: 1 with MF stage IIB,
relapsing with localized tumours in the upper inner right thigh after
radiotherapy and chemotherapy (gemcitabine); 1 with primary
cutaneous PTL-U, relapsing with a single, extending plaque in
the inner right thigh, close to the area successfully treated with local
radiotherapy and chemotherapy at presentation; 3 with indolent
cutaneous B-cell lymphoma, marginal zone lymphoma type, presenting with localized plaques of the left flank, anterior chest and
face, were treated with PDT as first line therapy.
Results. The treatment was well tolerated by all patients without local anesthetics.
Conclusion. Our preliminary experience seems to confirm the possible usefulness of PDT as a further tool in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma, based upon stage-adapted therapies like
PUVA, radiotherapy, chemotherapy, and – more recently – novel
retinoids (like bexarotene) and immunotoxins, as palliative treatment in selected cases of pretreated, stage IIB MF and PTL-U.
KEY WORDS: Photodynamic therapy - Lymphomas - Skin.
P
hotodynamic therapy (PDT) is a treatment modality based upon the administration of a photosen-
This work was supported by the Ministero dell’Istruzione, Università
e Ricerca (MIUR) and Ente Cassa di Risparmio di Firenze.
Received: July 20, 2004.
Accepted for publication: April 22, 2005.
Address reprint requests to: Prof. N. Pimpinelli, Dipartimento di Scienze Dermatologiche, Via degli Alfani 37, 50121 Firenze.
E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
1Physical Therapy Unit
University of Florence, Florence, Italy
2Department of Dermatological Sciences
sitizing compound, which accumulates in the target
cells, followed by selective irradiation of the lesion
with visible light. The combination of 2 individually
nontoxic elements, drug and light, is responsible for
PDT-mediated tissue destruction,1 presumably via
apoptotic cell death as major mechanism,2 with minimal or no necrotic changes.
PDT has already been estabilished for the treatment
of different types of precancerous lesions (first of all,
solar keratoses) or malignant epithelial tumors of the
skin.3, 4 The efficacy of hematoporphyrin-based systemic PDT for the treatment of mycosis fungoides
(MF), distinctive type of cutaneous T-cell lymphoma
(CTCL), was first demonstrated by Dougherty.3 Forbes
et al. confirmed this observation, reporting the successful use of PDT of multiple MF tumors.5 Hematoporphyrin derivative (HPD) photosensitization of T
cells estabilished from patients with MF was shown to
inhibit the lymphocyte proliferation, similarly to PUVA
therapy.6
Aminolevulinic acid (ALA)-induced in vitro photosensitization was first demonstrated in 1987.7 Subsequently, ALA-PDT was used in cutaneous disorders, including the successful treatment of various
malignant skin lesions.8 The standard procedure of
123
MORI
TOPICAL PHOTODYNAMIC THERAPY IN CUTANEOUS LYMPHOMAS
TABLE I.—Results of treatment.
1
2
3
4
5
Patient
Sex
Disease/stage
Previous treatment
PDT sessions
Substance
Results
Disease-free survival
(months)
CL
TV
CS
BG
QF
M
F
F
M
M
CBCL (MZL)
CBCL (MZL)
CBCL (MZL)
MF, stage IIB
PTL-U (CD4+SMPC)
None
None
None
RT, CT
RT, CT
2
1
1
3
2
ALA
Metvix®
ALA
ALA
ALA
CR
CR
CR
PR
CR
24
5
17
—
6
topical ALA-PDT for skin tumors involves the application of 20% ALA in a oil-in-water emulsion. The
exogenous application of ALA, photosensitizing porphyrin precursor, increases porphobilinogen in rapidly proliferating cells, selectively destroyed by subsequent exposure to photoactivating light. In 1994, Wolf
et al. first proposed the use of ALA-PDT in the treatment of MF.9 In the last 10 years, numerous MF
patients (both in the plaque- and in the tumor-stage) and
2 patients with CD30+ CTCL have been successfully
treated.10-15
We report herein about the ALA-PDT treatment of
1 patient with MF (stage IIB), 1 patient with primary
cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified
(PTL-U, CD4+ small/medium pleomorphic cell –
SMPC – variant), and 3 patients with primary cutaneous B-cell lymphoma (CBCL).
Five patients were treated with PDT, whose data
are summarized in Table I: 1 patient with MF stage
IIB, relapsing with localized tumours in the upper
inner right thigh after radiotherapy (total skin electron beam irradiation + boost) and chemotherapy (gemcitabine); 1 patient with primary cutaneous PTL-U
(CD4+ SMPC), relapsing with a single, extending
plaque in the inner right thigh, close to the area successfully treated with local radiotherapy and
chemotherapy (CHOP) at presentation; 3 patients with
indolent CBCL, marginal zone lymphoma (MZL) type,
presenting with localized plaques of the left flank,
anterior chest and face, were treated with PDT as first
line therapy. The diagnosis was made according to
new, consensus WHO-EORTC classification of primary cutaneous lymphomas.16
Twenty percent ALA (aminolevulinic acid), dissolved in a oil-in-water emulsion, was applied topically
to the lesion and to adjacent skin under occlusive and
124
light-shielding dressing for 4 hours in 4/5 patiens. In
1 patient only (n. 2), the methylesther of ALA
(Metvix®) was applied. The red fluorescence of porphyrins was visualized with Wood’s light before treatment. Fluorescence was seen in al cases. The ALAtreated areas were then exposed to incoherent light
using Aktilite® CL128 lamp (Photocure ASA, Norvey) emitting light with a maximum around 630 nm.
The patients were examined with an interval of 2 weeks
and, depending on the clinical results, the treatment was
repeated. Four-mm punch biopsies were taken before
treatment and after the best clinical improvement.
After completion of PDT, clinical evaluation was performed monthly, with a 5-24 months follow-up
Results
The treatment was well tolerated by all patients
without local anesthetics. The results are summarized
in Table I. Four of 5 patients - 3 CBCL (Figure 1A, 1B),
1 PTL-U (CD4+ SMPC) - underwent complete remission, and 1 of 5 (MF) partial remission (Figure 2A,
2B). Complete remission was defined as the absence
of clinically and histologically evident skin infiltration at the site of treatment. Partial remission was
defined as marked reduction (>50%) of treated lesion(s)
or clinical remission without evidence of complete
histological remission.
PDT consists of the application of a photosensitizing agent and irradiation with noncoherent light
sources. Photoactivation of photosensitizing porphyrins, which selectively accumulate in tumour cells,
induces healing with minimal or no necrotic changes.
PDT has been successfully used in CTCL (MF and
CD30+ CTCL).10-15
Aprile 2005
MORI
Figure 1.—Patient 1 (primary cutaneous B-cell lymphoma, MZL type) beforte (A) and after (B) PDT treatment.
Figure 2.—Patient 4 (Mycosis Fungoides, stage IIB) before (a) and after (b) PDT treatment.
We treated 5 patients with primary cutaneous lymphoma (1 MF; 1 PTL-U - CD4+ SMPC; 3 CBCL,
MZL type). A complete remission was achieved in
4/5 of them (1 PTL-U - CD4+ SMPC; 3 CBCL) after
max. 2 PDT sessions, while a partial remission was
obtained after 3 PDT sessions in one patient with stage
IIB (tumour stage) MF relapsed after radiotherapy and
chemotherapy.
Our preliminary experience seems to confirm the
possible usefulness of PDT as a further tool in the
treatment of CTCL, based upon stage-adapted therapies like PUVA, radiotherapy, chemotherapy, and –
more recently – novel retinoids (like bexarotene) and
immunotoxins,16 as palliative treatment in selected
cases of pretreated, stage IIB MF and PTL-U. The
successful use of ALA-PDT in indolent CBCL, report-
Vol. 140 - N. 2
ed here for the first time, suggests the possible role of
PDT in the treatment of localized, thin plaques as an
alternative to local radiotherapy, which remains the
treatment of choice in these primary cutaneous lymphomas. Further studies on larger series will hopefully contribute to clarify this issue.
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MORI
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La terapia fotodinamica nei linfomi primitivi cutanei
L
a terapia fotodinamica (PDT) è un trattamento che prevede l’impiego locale o sistemico di un composto fotosensibilizzante, che si accumula preferenzialmente all’interno delle cellule neoplastiche, e la successiva irradiazione
della lesione con luce visibile. La combinazione di due elementi individualmente non tossici, sostanza e luce, è responsabile della selettiva distruzione tissutale 1, attraverso un
meccanismo presumibilmente legato all’apoptosi 2, con danno necrotico minimo o addirittura assente.
La PDT trova un efficace impiego nel trattamento di differenti tipi di lesioni cancerizzabile (soprattutto le cheratosi solari) e di tumori maligni epiteliali della cute 3, 4. L’efficacia della PDT con l’uso sistemico di derivati dell’ematoporfirina nel trattamento della micosi fungoide (MF) è stata descritta per la prima volta nel 1978 da Dougherty 3 e
successivamente confermata da Forbes 5. È stato dimostrato che la fotosensibilizzazione con ematoporfirine di cellule T neoplastiche ottenute da pazienti con MF determina
una inibizione della loro proliferazione paragonabile a quella ottenuta con la PUVA terapia 6.
Nel 1987 venne per la prima volta dimostrata l’attività
fotosensibilizzante in vitro dell’acido aminolevulinico (ALA)
7; agli inizi degli anni 90 venne proposto il trattamento con
PDT per numerosi tumori epiteliali superficiali impiegando
l’applicazione locale di ALA al 20% in soluzione O/A. L’applicazione locale di ALA, precursore fotosensibilizzante
delle porfirine coinvolto nella sintesi dell’eme, determina
l’accumulo di protoporfirina IX all’interno delle cellule rapidamente proliferanti con conseguente distruzione selettiva
dopo esposizione alla luce visibile 8. Wolf et al. hanno proposero nel 1994 l’impiego della ALA-PDT nel trattamento
126
della MF 9. Negli ultimi 10 anni sono stati descritti numerosi
casi di linfoma cutaneo a cellule T (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) - MF con lesioni cutanee sia iniziali (stadio di
chiazza/placca) che avanzate (stadio nodulo-tumorale) e
CD30+ CTCL - trattati con successo con ALA-PDT 10-15.
Nel nostro studio sono riportati i risultati ottenuti con
ALA-PDT in 5 pazienti affetti da linfoma primitivo cutaneo, di cui 2 affetti da CTCL (1 MF; 1 peripheral T-cell
lymphoma, unspecified; PTL-U) e 3 da linfoma primitivo
cutaneo a cellule B (CBCL).
Materiali e metodi
Sono stati trattati 5 pazienti affetti da linfoma cutaneo, i
cui dati sono sintetizzati nella Tabella I: un paziente affetto
da MF in stadio IIB, con ricaduta limitata dopo radioterapia
(total skin electron beam irradiation + RT convenzionale) e
chemioterapia (gemcitabina); un paziente affetto da PTL-U
(variante CD4+ small/medium pleomorphic cell, SMPC),
con ricaduta in placca nelle adiacenze degli esiti della lesione precedentemente trattata con radioterapia convenzionale
e chemioterapia (CHOP); 3 pazienti affetti da CBCL della
zona marginale (MZL), al momento della prima diagnosi, con
placche localizzate non trattate in precedenza. La diagnosi è
stata formulata sulla base della nuova classificazione di consenso WHO-EORTC dei linfomi cutanei 16.
Un’emulsione estemporanea O/A contenente ALA al 20%
è stata applicata sulle lesioni e nell’area immediatamente
adiacente ad esse; le lesioni sono state ricoperte con pellicola
Aprile 2005
occlusiva (Tegaderm®) e chiuse con garza e cerotto per evitare il passaggio della luce. In un solo paziente (n. 2) è stato applicato l’estere metilico dell’ALA (Metvix®) e ricoperto con la stessa procedura. Le sostanze sono rimaste a
contatto con la cute per circa 4 ore. Mediante l’impiego di
lampada di Wood è stato possibile in tutti i casi visualizzare la fluorescenza rossa della porfirina al termine dell’applicazione della sostanza. Le zone trattate con fotosensibilizzante sono state poi esposte a luce incoerente (Aktilite®
CL128, Photocure ASA, Norvey) emettente luce con picco
massimo a 630 nm. I pazienti sono stati ricontrollati con
intervallo di 2 settimane dopo la PDT. In base ai risultati
ottenuti (vedi tabella) l’applicazione è stata eventualmente
ripetuta. Una biopsia di 4 mm di diametro è stata effettuata
dopo il trattamento, al raggiungimento della massima risposta clinica delle lesioni, al fine di valutare l’eventuale concomitante regressione istologica. I pazienti sono stati controllati ad intervallo mensile dopo la fine del trattamento
con PDT, con un follow-up compreso tra 5-24 mesi.
MORI
massimo 2 trattamenti, mentre una risposta parziale è stata
ottenuta con 3 trattamenti in un paziente con MF stadio IIB
ricaduto dopo radioterapia e chemioterapia.
La nostra esperienza preliminare conferma la possibile
utilità della PDT nel trattamento dei CTCL, basato su terapie adattate allo stadio di malattia come PUVA, radioterapia,
chemioterapia e – più recentemente – nuovi retinoidi (come
il bexarotene) e immunotossine 16, a titolo palliativo in casi
selezionati di MF avanzata e di PTL-U trattati in precedenza con metodi convenzionali. L’efficacia della ALA-PDT
nel trattamento di forme indolenti di CBCL, qui riportata
per la prima volta, suggerisce il possibile impiego di questa
metodica nel trattamento di lesioni localizzate modestamente infiltrate come alternativa alla radioterapia, che rimane il trattamento di prima scelta in questo tipo di linfoma
cutaneo. Ulteriori studi su gruppi più numerosi di pazienti
contribuiranno alla conferma eventuale di questa esperienza preliminare.
Riassunto
Risultati
Tutti i pazienti hanno tollerato bene il trattamento senza
l’impiego di un anestetico locale. I risultati sono riportati
nella Tabella I. Quattro dei 5 pazienti - 3 CBCL (Figura 1A,
B), 1 PTL-U, CD4+ SMPC - sono andati incontro a remissione completa, mentre uno (MF, stadio IIB) ha ottenuto
una remissione parziale (Figura 2 A, B). E’ stata definita
come “remissione completa” l’assenza di evidenza clinica ed
istologica di malattia al termine del trattamento, e come
“remissione parziale” una marcata riduzione delle dimensioni
della lesione (>50%) oppure una persistenza a livello istologico della malattia di base.
La PDT si basa sull’impiego di una sostanza fotosensibilizzante e sulla irradiazione con una sorgente luminosa non
coerente. La fotoattivazione delle porfirine fotosensibilizzanti, che selettivamente si accumulano all’interno delle cellule neoplastiche in attiva proliferazione, determina la guarigione delle lesioni con minimo o assente danno necrotico.
Sono stati a tutt’oggi pubblicati numerosi casi di pazienti
affetti da CTCL (MF e CD30+ CTCL) trattati con successo
con PDT 10-15.
Nel nostro studio sono stati trattati con PDT 5 pazienti
con linfoma cutaneo. Una risposta completa è stata ottenuta in 4/5 pazienti (1 PTL-U, CD4+ SMPC; 3 CBCL) dopo
Vol. 140 - N. 2
Obiettivo. La terapia fotodinamica è un trattamento che si
basa sull’accumulo di un agente fotosensibilizzante all’interno
di cellule target e sulla loro selettiva distruzione attraverso l’irradiazione con luce visibile. La terapia fotodinamica non è
mai stata utilizzata per il trattamento di linfomi cutanei a
cellule B. In questo lavoro riportiamo i risultati del trattamento
con terapia fotodinamica di 5 pazienti.
Metodi. Sono stati trattati 5 pazienti affetti da linfoma
cutaneo: 1 affetto da micosi fungoide (MF) in stadio IIB,
con ricaduta limitata dopo radioterapia (total skin electron
beam irradiation + RT convenzionale) e chemioterapia (gemcitabina); 1 affetto da PTL-U, con ricaduta in placca nelle
adiacenze degli esiti della lesione precedentemente trattata
con radioterapia convenzionale e chemioterapia; 3 affetti da
linfoma primitivo cutaneo a cellule B della zona marginale,
al momento della prima diagnosi, con placche localizzate
non trattate in precedenza.
Risultati. Tutti i pazienti hanno tollerato bene il trattamento senza l’impiego di un anestetico locale.
Conclusioni. La nostra esperienza preliminare conferma
la possibile utilità della terapia fotodinamica nel trattamento dei linfoma cutaneo a cellule T, basato su terapie adattate allo stadio di malattia come PUVA, radioterapia, chemioterapia e – più recentemente – nuovi retinoidi (come il
bexarotene) e immunotossine, a titolo palliativo in casi selezionati di MF avanzata e di PTL-U trattati in precedenza
con metodi convenzionali
PAROLE CHIAVE: Terapia fotodinamica - Linfomi - Cute.
127
Granuloma annulare:
a study on different etiopathogenetic factors in eight patients
R. SATTA 1, G. MASALA 2, G. SATTA 2, A. LISSIA 3, F. COTTONI 1
Aim. The aim of this study is to investigate on associated pathologies and triggering or predisposing factors in a group of 8
patients affected by multiple lesion granuloma annulare (GA).
Methods. Our study enrolled 8 patients (2 males and 6 females),
aged between 18 and 60 years (median age: 48 years), all of
whom were HIV-negative and affected by multiple lesion GA
(between 5 and 20 lesions).
Results. Our data revealed that the patients had no family
precedent for GA and there was no correlation between the
initiation of lesions and the taking of drugs or local trigger factors.
Conclusion. The conclusion is drawn that, actually, following the
literature and on the basis of our results, the cause of GA
remains unknown, although many associations continue to be
sporadically reported.
KEY WORDS: Granuloma annulare, diagnosis - Granuloma annulare,
ethiology - Inflammation.
G
ranuloma annulare (GA) is a cutaneous inflammatory manifestation whose etiology remains
unknown. Different pathogenetics factor have been
suggested: a delayed hypersensitivity reaction, a vascular damage, a metabolic disorder and primary collagen e/o elastin alteration mediated through an
immunologic alteration.
Several reports have shown an increased frequency
Received: November 29, 2004.
Indirizzo per la richiesta di estratti: Dr. F. Cottoni, Istituto di Clinica Dermatologica, Università degli Studi di Sassari, Via Carbonazzi 14, 07100 Sassari. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
1Department of Dermatology
University of Sassari, Sassari, Italy
2Zooprophylaxis Institute of Sardinia, Sassari, Italy
3Department of Pathology
University of Sassari, Sassari, Italy
of GA in patients with metabolic disorder, hematologic and solid tumors or multiple infections. Aside
from these predisposing factors, trigger factors seem
to play an important role in the development of the
disease. GA may appear following other disease or
trauma at the same cutaneous site: mycobacterial and
fungal infections, herpes simplex infection, herpes
zoster, insect bites and scabies.1-3
Here we report the results of our study on triggering
or predisposing factors in a group of 8 patients affected by multiple lesion GA.
The subjects of our study were 8 patients (2 males
and 6 females), aged between 18 and 60 years (median age: 48 years), all of whom were HIV-negative and
affected by multiple lesion GA (between 5 and 20
lesions). All the patients were asked to give detailed
case-histories so as to identify both the presence of
other pathologies, trigger factors or assumption of
drugs. Subsequently, the patients underwent bioptic
129
SATTA
GRANULOMA ANNULARE
examination: on the one hand, to evaluate for hematoxilin and eosin levels; on the other, for immunohistochemical investigation. Paraffin-embedded sections
were anlyzed for the expression of CD3 (DAKO 1:60),
CD4, (Novocastra 1:100), and CD8 (DAKO1:50) by
using avidin-biotin peroxidase method (Hus). Furthermore, the biopsy piece was used for bacterioscopic
investigation and polymerase chain reaction (PCR)
for acid-alcohol resistent bacilli.
All patients underwent the following tests:
hemochrome, glycemia, liver function (including markers for hepatitis B and C, kidney profile), thyroid, lymphocytic subpopulations, and tumor markers.
Finally, search was made for antimycoplasma antibodies, and for anti-borrelia and anti-bartonella antibodies.
These latter were also checked in 24 controls comprising both healthy individuals and patients affected
by different dermatological pathologies: psoriasis,
eczema, and fungoid mycoses matches for age and
sex.
Results
Our data revealed that the patients had no family
precedent for GA and there was no correlation between
the initiation of lesions and the taking of drugs or local
trigger factors.
The skin biopsies of all cases included in the study
by standard hematoxilin and eosin stain confirmed the
clinical diagnosis. In all cases there were of collagen
degeneration in the superficial and mid dermis surrounded by histiocytes in a palisading or radial arrangement and an infiltrate containing lymphoid cells and
fibroblast was evident. Within the area of complete
collagen degeneration, the collagen appeared pale and
homogeneous. One case showed a heavy granulomatous infiltrate in which a number of macrophages,
multinucleated giant cell ands elastotic material were
present.
Immunostaining for investigating the nature of the
infiltrate showed a significant number of mononucleatear cells within the cutaneous granulomas, with a
slight predominance of CD4+.
Bacterioscopic investigation, PCR study on gene
sequences, and cultural examination for mycobacteria
gave negative results on all the samples.
No patient demonstrated alterations at hematochemical level with the exception of one who showed
130
anti-thyroid antibodies. The search for circulating antibodies for mycoplasms and borrelia proved negative.
In 7 of the 8 cases (87.5%), values of between 1:40
and 1:80 for IgG anti-bartonella antibodies were found.
On the other hand, these antibodies were found in 21
of the 24 controls examined (87.5%).
Different pathologies such as diabetes mellitus,4
autoimmune thyroiditis,5 neoplasms,6-8 human immunodeficiency virus, hepatitis C, Ebstein Barr virus, herpes viruses, parvovirus, and mycobacterial infections
have been found with increased frequency in patients
with GA.9-13 The significance of these findings remains
to be clarified especially as the data reported is often
at discordant. For examples, many investigators have
attempted to determine a relationship between GA
and diabetes mellitus and found varying degrees of
linkage, other control studies have failed to reveal any
statistically significant correlation.4, 14 Yet other studies found from 6% to 13% of GA patients with thyroid
disease but do not established a definitive correlation.2
Again, in the literature, we found several reports on
the association between GA and neoplasias, especially of the hematopoietic system. This would suggest a
possible role for tumoral antigens in the induction of
the granulomatosous reaction.6
So far as infective agents are concerned, in the past
it was hypothesized that tubercolosis could be a possible etiologic factor in GA on the basis of the coincidental occurence of granulomatous histologic features, but more recent studies have excluded such a
causal role.10 Even more recently, a possible correlation (in vivo) between GA and Bartonella infection has
been posited, given that it has been demonstrated that
injection of the Bartonella antigen in human skin produces a granulomatous pattern. Recent studies using
PCR amplification for the presence of sequence specific failed to detect Bartonella DNA and although
sporadic associations continue to be reported it seems
that GA does not represent a direct cutaneous infection.15 Other studies showed DNA specific for Borrelia
in the urine sample of patients with GA and this data
suggests that GA is associated with borrelia infection. On the other hand, other serological studies
found no evidence of an association between Borrelia and GA.16, 17
The literature often contains reports on single cas-
Aprile 2005
GRANULOMA ANNULARE
SATTA
es or small patient groupings where one etiopathogenentic or triggering factor alone is evaluated. Our aim
was to investigate in a single patient grouping various potential triggering or etiopathogenetic factors.
Our results show no correlation between pharmacological factors, nor associations with other pathologies, nor indeed with infective factors or other trigger. Of particular note as regards the 87.5% positivity for IgG anti-bartonella in the GA patients is the fact
that we found the same value in the controls (χ2 Yates:
0.38 P=0.53570).
In conclusion, actually, following the literature and
on the basis of our results, the cause of GA remains
unknown. Infact, although many associations continue to be sporadically reported, it seems that GA does
not be specifically related to any infective agent, nor
a immune condition, nor indeed metabolic factors or
local trigger factors.
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Granuloma anulare:
studio su differenti fattori eziopatogenetici in 8 pazienti
I
l granuloma anulare (GA) è un’affezione cutanea infiammatoria la cui eziologia è a tutt’oggi sconosciuta. Sono state suggerite diverse ipotesi patogenetiche tra cui una reazione
di ipersensibilità ritardata di tipo 4°; un danno vascolare; un
disordine metabolico; un’alterazione primaria del collagene o
dell’elastina mediata attraverso meccanismo immunologico.
In letteratura, numerose patologie metaboliche, tumorali
e infettive vengono segnalate con frequenza aumentata in
corso di GA. Inoltre, sono riportati fattori trigger in grado di
indurre l’insorgenza di lesioni da GA. Infatti, il GA può
comparire nel sito cutaneo di diverse patologie: infezioni
fungine o micobatteriche, infezioni da herpes simplex, herpes zoster, punture di insetto e scabbia 1-3.
Questo studio si propone di indagare patologie in associazione e alcuni fattori eziopatogenetici, tra quelli riportati in letteratura, in una casistica di 8 pazienti affetti da GA a
lesioni multiple.
Vol. 140 - N. 2
Materiali e metodi
Sono stati valutati 8 pazienti (2 di sesso maschile e 6 di sesso femminile), affetti da GA a lesioni multiple (in numero
compreso tra le 5 e le 20 lesioni), di età compresa tra i 18 e
i 60 anni (mediana 48 anni), tutti HIV negativi. È stata effettuata un’accurata anamnesi familiare, farmacologica e patologica prossima e remota per individuare eventuali malattie
sistemiche o fattori scatenanti locali. Tutti i pazienti sono
stati sottoposti a esame bioptico per lo studio in ematossilina ed eosina e immunoistochimico. Sezioni paraffinate sono
state analizzate per l’espressione del CD3 (DAKO 1:60),
CD4 (Novocastra:100) e CD8 (DAKO1:50) con il metodo
avidina biotina perossidasi (Hus). Un frustolo cutaneo è stato sottoposto a esame colturale per ricerca di bacilli acidoalcool resistenti.
In tutti i pazienti sono stati valutati i parametri ematochi-
131
SATTA
GRANULOMA ANNULARE
mici relativi alla funzionalità epatica (inclusi i marker B e C),
renale e tiroidea, l’emocromo, la glicemia, le sottopopolazioni
linfocitarie e i marker tumorali. Sono stati ricercati, inoltre,
anticorpi IgM e IgG antimicoplasma, antiborrelia e antibartonella circolanti. Gli anticorpi IgG antibartonella sono stati ricercati anche in una popolazione di controllo.
Risultati
Dai dati ottenuti risultava che nessun paziente presentava
precedenti anamnestici familiari di GA o correlava l’insorgenza delle lesioni all’assunzione di particolari farmaci o a
fattori trigger locali. Il quadro istologico con colorazione
ematossilina cosina confermava la diagnosi clinica in tutti i
casi e mostrava nel derma superficiale e medio un infiltrato
di linfociti e istiociti con disposizione a palizzata attorno ad
aree di collagene degenerato. In un caso si osservava un
infiltrato marcato granulomatoso con macrofagi, cellule
giganti con fenomeni di elastofagocitosi. L’immunoistochimica per investigare la natura dell’ infiltrato mostrava un
numero significativo di cellule mononucleate con lieve predominanza di CD4+. Lo studio batterioscopico, lo studio
PCR sulle sequenze geniche e l’esame colturale su frustolo
di tessuto per la ricerca di micobatteri tubercolari e non
tubercolari dava esito negativo su tutti i campioni.
Nessuno dei pazienti risultava affetto da diabete mellito,
2 presentavano patologia tiroidea di natura autoimmunitaria,
nessuno presentava positività dei marker tumorali. Relativamente alle patologie infettive, nessuno dei pazienti presentava anticorpi circolanti nei confronti di Borrelia e micoplasmi. Degli 8 pazienti studiati 7 (87,5%) presentavano
positività con titolo significativo per anticorpi IgG antibartonella. Lo studio sulla popolazione sana di controllo per
valutare la significatività di tale reperto ha evidenziato la
stessa percentuale di positività (87,5).
Riguardo alle patologie infettive, in passato era stato ipotizzato un ruolo del micobatterio tubercolare nell’induzione
delle lesioni granulomatose del GA, sulla base dell’aspetto
granulomatoso delle infezioni, ma studi più recenti hanno
escluso tale correlazione 10. Più recentemente, Bartonella
spp. è stata oggetto di studio in relazione all’osservazione di
lesioni granulomatose cutanee simil-GA nella sede di inoculo
del batterio. La ricerca del DNA batterico con metodica PCR
su frustoli di tessuto affetto da GA non hanno, però, confermato, al momento attuale, questa osservazione sperimentale e il GA non sembra sembra rappresentare un’infezione cutanea diretta 15. Altri studi hanno focalizzato l’attenzione su Borrelia burgdorferi, riscontrata nelle urine di
pazienti affetti da GA 16. Altri studi sierologici non hanno confermato tali dati 16, 17.
Dalla revisione della letteratura emerge che le numerose
patologie in associazione con il GA sono spesso state riscontrate in piccole casisistiche o in casi singoli. In questo studio
abbiamo voluto valutare in un singolo gruppo di pazienti
diversi ipotetici fattori eziopatogenetici tra quelli più comunemente segnalati della letteratura.
Dai risultati ottenuti, non risultano fattori farmacologici,
altre patologie o agenti infettivi o fattori trigger correlati in
maniera significativa. L’unico dato degno di nota è la positività IgG per Ac antibartonella riscontrata nell’87,5% dei
pazienti. Tale valore è stato riscontrato anche nella popolazione generale di controllo e, pertanto, appare privo di significato statistico (χ2 Yates 0,38 P=0,53570).
In conclusione, attualmente, sulla base della letteratura e
dei nostri dati, le cause del GA rimangono poco chiare. Infatti, sebbene molte patologie in associazione continuino a
essere sporadicamente riportate, il loro significato resta dubbio. Allo stato attuale delle conoscenze, sembra che il GA non
sia il risultato diretto di qualche infezione cutanea, di una specifica alterazione immunologica o metabolica.
Riassunto
Alcune patologie metaboliche tra cui il diabete mellito 4
e la tiroidite autoimmune 5, neoplasie solide ed ematologiche 6-8, le infezioni da HIV, da epatite B e C, da herpes virus,
da parvovirus o da micobatteri 9-13, sono riportate con aumentata frequenza nei pazienti affetti GA. Attualmente, il significato di tali segnalazionni è incerto, vista la discordanza
dei dati riportati in letteratura. Per esempio, l’aumentata
incidenza di diabete mellito tipo 2 nei pazienti affetti da GA,
tradizionalmente riportata, è stata recentemente contestata da
un grosso studio caso-controllo condotto affetti da GA 4, 14.
Altri studi hanno trovato una percentuale di pazienti affetti
da patologia tiroidea dal 6% al 13% ma non hanno stabilito
una relazione significativa 2. Relativamente alle patologie
tumorali, specialmente del sistema ematopoietico, i dati sono
più uniformi. Tale osservazione potrebbe suggerire un ruolo patogenetico di alcuni antigeni tumorali nell’induzione
della reazione granulomatosa 6.
132
Obiettivo. Questo studio si propone di indagare patologie
in associazione e alcuni fattori eziopatogenetici, tra quelli
riportati in letteratura, in una casistica di 8 pazienti affetti da
granuloma anulare (GA) a lesioni multiple.
Metodi. Sono stati valutati 8 pazienti (2 di sesso maschile e 6 di sesso femminile), affetti da GA a lesioni multiple (in
numero compreso tra le 5 e le 20 lesioni), di età compresa tra
i 18 e i 60 anni (mediana 48 anni), tutti HIV negativi.
Risultati. Dai dati ottenuti risultava che nessun paziente
presentava precedenti anamnestici familiari di GA o correlava l’insorgenza delle lesioni all’assunzione di particolari farmaci o a fattori trigger locali.
Conclusioni. Attualmente, sulla base della letteratura e
dei dati ottenuti, le cause del GA rimangono poco chiare,
sebbene molte patologie in associazione continuino a essere sporadicamente riportate.
PAROLE CHIAVE: Granuloma anulare, diagnosi - Granuloma
anulare, eziologia - Infiammazione.
Aprile 2005
CASI CLINICI
Cyclosporin A in the treatment of lichen amyloidosus
C. GUARNERI, F. LAPA, S. P. CANNAVÒ
Lichen amyloidosus is a form of cutaneous amyloidosis, characterised by hyper-keratotic pruriginous papules, typically
located on the pretibial surfaces; the etiopathogenesis is still
uncertain. The case is reported of a man aged 60 suffering
from papulous lesions confluent into plaques, located at the
lower third of the legs and characterised by intractable itching,
which was resistant to numerous treatments (topical corticosteroids, and oral antihistamine and psycholeptics). The diagnostic hypothesis of lichen amyloidosus was confirmed by
histological examination and, after short and ineffective topical treatment with etretinate, the patient was subjected to treatment with oral cyclosporin A at an initial dose of 3 mg/kg/day;
this provided significant reduction in itching and objective
improvement of the skin condition.
In the light of this experience, which is in agreement with a
case already described in the literature, the authors propose
cyclosporin A as a drug that may be of use in treating lichen
amyloidosus.
KEY WORDS: Lichen amyloidosus - Cutaneous amyloidosis, therapy - Cyclosporin A.
A
myloidosis is a disease characterised by extracellular accumulation of a fibrous protein substance, amyloid, at one or more sites of the organism.
Amyloidoses may be responsible for different clinical
pictures depending on the organ involved, and are
Received November 21, 2003.
Accepted for publication April 15, 2005.
Address reprint requests to: Prof. S. P. Cannavò, Dipartimento di Medicina Sociale del Territorio, Sezione di Dermatologia, Policlinico Universitario, Via C. Valeria, Gazzi 98125 Messina.
Vol. 140 - N. 2
Unit of Dermatology
Department of Community Social Medicine,
today classified on the basis of the nature of the principal protein constituting the amyloid fibril. As of
today at least 19 types have been described: some of
these, in which deposits form in different organs and
tissues, produce systemic clinical conditions with progressive and inevitably fatal outcome. Others, on the
contrary, give rise to localised forms, the most significant of which are those with cerebral location (Alzheimer’s disease and some prion diseases).1
The systemic forms include primary systemic amyloidosis, characterised by deposits of AL proteins; this
is chiefly observed in light-chain myelomas, in multiple myelomas and in proliferative syndromes with
monoclonal IgM; secondary systemic amyloidosis,
characterised by deposits of AA proteins and correlated to chronic inflammatory and/or infective processes;
inherited amyloidosic syndromes, in which some diseases of a hereditary character, such as the Muckle-Wells syndrome, or familiar paroxystic polyserositis, may
in some cases present skin manifestations. Prognosis
of these forms is closely correlated to the degree of
damage to the bone marrow or kidneys and treatment
is aimed at controlling the organic disease.
The cutaneous forms are classified into: a) primary,
subdivided into papular (lichen amyloidosus), macu-
133
GUARNERI
CYCLOSPORIN A IN THE TREATMENT OF LICHEN AMYLOIDOSIS
Figure 1.—Clinical appearance before treatment with cyclosporin: macular papules of a reddish brown colour, with a verrucous surface, disposed in
plaques at the lower third of the leg. Lesions due to scratching are also visible. Figure 2.—Histology of the biopsy specimen: deposits of PAS positive material among fibroblasts in the papillary derma (staining with PAS; ×200). Figure 3.—Clinical appearance after treatment with cyclosporin:
significant reduction of the papular lesions and of the verrucous component of the plaques. Lack of lesions due to scratching confirms the improved
symptoms reported subjectively by the patient.
lar and nodular amyloidoses; b) secondary to other
skin diseases, and c) cutaneous amyloidosis associated to systemic amyloidosis.2 Treatment employs corticosteroids at mid to high strength for topical or intralesional use and, in circumscribed forms, laser therapy. Lichen amyloidosus, the commonest form of
cutaneous amyloidosis, chiefly affects men, above all
after the 6th decade of life. Clinically, it presents as
persistent papular pruritic eruptions located symmetrically on the anterior surface of the tibia and, more
rarely, the extensor surfaces of the thighs, forearms, and
the upper part of the arms. Variants localised at the
auricular concha 3, 4 and vulva 5 have recently been
described. The papules, with smooth surface or fine
scaly appearance, of colour varying from pink to yellowish, brown or grey, may be isolated or confluent in
plaques, of a hard elastic consistency.
Diagnosis is simple in the typical forms; in doubtful cases it is confirmed by histological examination to
detect the presence of amyloid, which can be evidenced with specific histochemical techniques (Congo
Red, PAS, Sirius Red, Thioflavin T) in the papillary
derma and clearly separated from the epidermis by a
thin layer; in this connection, the distinction between
the exclusively cutaneous and the systemic forms is
based on the presence of diffuse deposits throughout
the thickness of the derma, hypoderma and around
the vascular structures in the latter case. Ultrastructural examination reveals the amyloid interposed between
134
the dermal fibroblasts, in the form of linear fibrillate
aggregates; these are 7.5-10 nm thick and are deposited in a rather loose network.6 Numerous attempts at
treatment have been reported 7-10 without any unanimous protocol guaranteeing a solution having been
agreed upon.
In this connection a case that presented to our observation and was treated with low-dosage oral cyclosporin A appears to be of some interest.
Case report
A man aged 60, with no significant family or personal
medical history, presented to our observation due to the
onset, approximately 4 years previously, of persistent itching
with intense attacks, resistant to topical steroid treatment
and to oral antihistamine and hydroxyzine hydrochloride,
associated, for approximately the last 3 years, with micropapular eruptions located symmetrically on the anterior and
lateral faces of the shins.
Objective dermatological examination revealed the presence of macular-papular lesions of a brownish colour, confluent in plaques, of hard consistency, on the antero-lateral
surfaces of the lower and middle third of both lower legs
(Figure 1). Routine blood chemistry tests showed nothing
abnormal. Histological examination of the biopsy specimen
revealed moderate hyperkeratosis and acanthosis of the epidermis and, in correspondence with the papillary dermis,
focal deposits of PAS-positive material positive to staining
with Congo Red (Figure 2). Based on clinical and histological
data, a diagnosis of lichen amyloidosus was made.
Aprile 2005
In the light of the disappointing results the patient had
achieved with previous treatment, and after a short period of
topical treatment with etretinate, interrupted after 2 months
for lack of clinical response, the patient was given oral cyclosporin A at 3 mg/kg/day; after approximately 2 weeks there was a significant reduction in itching; after 1 month there was moderate improvement of the skin appearance (Figure 3). However, treatment had to be suspended due to a sudden crisis of hypertension after 40 days, and during the following 2 months the subjective symptoms gradually and
progressively returned.
The pathogenesis of lichen amyloidosus is fluid: it
is generally thought to be due to the itching, acting at
the same time as a promoting factor and a promoting
effect (chronic scratching is thought to be responsible for the filamentous degeneration of the keratinocytes, with consequent apoptosis and conversion of
the colloid bodies to k amyloid in the papillary dermis);11-14 or to a viral infection (indicative correlation
between lichen amyloidosus and EBV infection);15, 16
or again to drug ingestion (multivitamin complex taken
for a 10-year period).17 In consequence, treatment has
been purely symptomatic and has not always met with
success. Corticosteroids, with or without occlusal bandage, usually produce only a slight and transitory
improvement; dermabrasion is essentially indicated
in the form localised in the legs;18 10% dimethylsulphoxide 8, 19 has given moderate results in forms
of recent onset; and etritinate, for topical use, has been
found capable of controlling itching only temporarily.9 Lastly, the use of cyclophosphamidine, at 50 mg
per day, is still experimental,20 as is acitretine at 30
mg per day 9 and, recently, cyclosporin A at an initial
dose of 5 mg/kg/day.5
The efficacy of this latter drug against the pruritic
symptoms appears to be linked to its ability to check
release of pruritogenic cytokines 21 and to interact
with the neuropeptides released in situ at the cutaneous level.22 Indeed, thanks to its immunomodulatory activity, it inhibits activation of the T CD4 +
lymphocytes by the antigen. The effect of the molecule should be attributed to the transcription block of
genes codifying cytokines, in particular IL2, by bonding with an intracellular protein, cyclofillin. Once
activated, this complex inhibits the calcineurin involved in nuclear translocation of the cytoplasmatic
component NF-AT, essential transcription factor for
Vol. 140 - N. 2
GUARNERI
the IL2 gene. The lack of synthesis of IL-2 impedes
activation and proliferation of T cells as well as the
secondary synthesis of other cytokines (IL-4, IFN-β,
GM-CSF). Furthermore, cyclosporin reduces expression of E-selectins on endothelial cells, causing reduced adhesion of nucleophiles to the endothelium.23
Lastly, it is possible that the anti-inflammatory action
is also due to inhibition of the synthesis and liberation of histamine, enzymes and leucotrienes (LTC4)
and prostaglandin (PGD2), by basophiles and mast
cells.24
Cyclosporin is now successfully used to treat human
and canine atopical dermatitis 21, 25 and it has been
proposed to treat senile itching.26 Its use to treat lichen
amyloidosus appears particularly indicated because, in
some way, it enables the pathogenic mechanism to be
interpreted: by sedating the itching and through drugmediated modulation of the inflammatory phenomena, it might support the hypothesis formulated by
Weyers et al.11 of the primary role of itching in the
formation of deposits of amyloid. With regard to our
case, moreover, this interesting hypothesis receives
further support from the patient’s medical history, which indicated onset of the objective skin symptoms 1
year after that of the subjective itching.
In conclusion, the good therapeutic response to
cyclosporin A obtained in this case, although the treatment period was curtailed by the sudden onset of one
of the expected side-effects (arterial hypertension)
appears encouraging for its use on a larger series.
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Potenziale terapeutico della ciclosporina nel lichen amiloidosus
L
’amiloidosi è una malattia da accumulo caratterizzata
da deposito extracellulare
di una sostanza proteica fibrosa, l’amiloide, in una o più
sedi dell’organismo.
Responsabili di quadri clinici differenti, in relazione all’organo coinvolto, le amiloidosi vengono attualmente classificate in base alla natura della proteina principale, costituente la fibrilla di amiloide, e di cui finora ne sono state descritte almeno 19: alcune di esse, determinando depositi in diversi organi e tessuti, producono quadri clinici sistemici con
decorso progressivo e inesorabilmente fatale; altre, invece,
danno luogo a forme localizzate, tra le quali le più rilevanti
sono a localizzazione cerebrale (malattia di Alzheimer e
alcune malattie da prioni) 1.
Le forme sistemiche comprendono: amiloidosi sistemica
primitiva, caratterizzata da depositi di proteine AL, osservata
principalmente nei mielomi a catena leggera, nel mieloma
multiplo e nelle sindromi proliferative con IgM monoclonale;
amiloidosi sistemica secondaria, caratterizzata da depositi di
proteine AA e correlata a processi cronici infiammatori e/o
infettivi; le sindromi amiloidosiche ereditarie in cui patologie a carattere ereditario, quali la sindrome di Muckle-Wells o la polisierosite parossistica familiare possono presentare, in qualche caso, manifestazioni cutanee.
La prognosi di queste forme è strettamente correlata al
grado di compromissione midollare o renale e la terapia è
mirata al controllo della patologia d’organo.
Le forme cutanee vengono classificate in a) primitive,
distinte in amiloidosi papulosa (lichen amiloidosus), maculosa e nodulare, b) secondarie ad altre patologie cutanee e c)
136
amiloidosi cutanea associata ad amiloidosi sistemica 2. La
terapia si avvale di corticosteroidi a media e alta potenza
per uso topico o intralesionale, e, nelle forme circoscritte, della laser terapia.
Il lichen amiloidosus, forma più comune di amiloidosi
cutanea, colpisce prevalentemente il sesso maschile, soprattutto dopo la 6° decade di vita. Clinicamente si presenta
come eruzione papulare persistente e pruriginosa, localizzata simmetricamente alla superficie anteriore della tibia
e, più raramente, alle superfici estensorie di cosce, avambracci e parte superiore delle braccia; recentemente è stata
descritta una variante localizzata in corrispondenza della
conca del padiglione auricolare 3, 4 e della vulva 5. Le papule, a superficie liscia o finemente desquamante, di colorito
variabile dal roseo al giallognolo, marrone o grigio, possono essere isolate o confluenti in placche, di consistenza
duro-elastica.
La diagnosi, semplice nelle forme tipiche, trova conferma
nei casi dubbi nell’esame istologico, contrassegnato dalla
presenza di amiloide, evidenziata con specifiche tecniche
istochimiche (Rosso Congo, PAS, Rosso Sirius, Tioflavina
T), nel derma papillare e separata dall’epidermide da una
sottile banda di rispetto; a tal proposito, la distinzione tra
forma esclusivamente cutanea e sistemica si basa, in quest’ultimo caso, sulla presenza di depositi diffusi a tutto spessore nel derma, ipoderma e attorno le strutture vascolari.
L’esame ultrastrutturale consente l’individuazione dell’amiloide interposta tra i fibroblasti dermici sotto forma di
aggregati fibrillari lineari, dello spessore di 7,5-10 nm, disposti in una rete piuttosto lassa 6.
Aprile 2005
In tema di terapia, a fronte di svariati tentativi riportati in
letteratura 7-10, non si è giunti a un protocollo unanime che
ne garantisca la risoluzione.
A questo proposito, ci pare di un certo interesse riferire di
un caso, giunto alla nostra osservazione, trattato con ciclosporina A a basso dosaggio per os.
Caso clinico
Un paziente di 60 anni, senza dati anamnestici familiari e
personali degni di nota, riferiva, da circa 4 anni, prurito persistente con accessi parossistici, resistente a steroidi topici,
anti-istaminici e a idroxizina cloridrato per via orale, associato, da circa 3 anni, a eruzione micropapulosa localizzata
simmetricamente alla faccia anteriore e laterale della regione tibiale.
L’esame obiettivo dermatologico ha evidenziato la presenza di lesioni maculo-papulose, di colorito brunastro, confluenti in placche, di consistenza dura, disposte alla superficie
antero-laterale del terzo inferiore e medio di entrambe le
gambe (Figura 1).
Nulla di patologico risultava agli esami ematochimici di
routine.
L’esame istologico di frammento bioptico ha messo in evidenza modica ipercheratosi e acantosi dell’epidermide e, in corrispondenza del derma papillare, focali depositi di materiale
PAS-positivo colorabile con Rosso Congo (Figura 2).
Sulla base dell’obiettività clinica e del quadro istologico
è stata posta diagnosi di lichen amiloidosus.
Considerati i deludenti risultati riferiti con le precedenti
terapie e dopo un breve trattamento topico con etretinato,
interrotto dopo 2 mesi per assenza di risposta clinica, il
paziente è stato sottoposto a terapia per via orale con ciclosporina A, alla dose di 3 mg/kg/die, con significativa riduzione
del prurito dopo circa 2 settimane e discreto miglioramento
dell’obiettività cutanea (Figura 3) dopo un mese. L’insorgenza di crisi ipertensive dopo 40 giorni ha, però, costretto
alla sospensione del trattamento, alla quale ha fatto seguito,
nell’arco di circa 2 mesi, un progressivo ripristino della sintomatologia subiettiva.
Tenuto conto della fluidità patogenetica del lichen amiloidosico, ricondotta dai più al sintomo prurito, in quanto a un tempo promoting factor e promoting effect (il grattamento cronico sarebbe responsabile della degenerazione filamentosa dei
cheratinociti, con conseguente apoptosi e conversione dei corpi colloidi in amiloide k nel derma papillare) 11-14, ovvero a
un’infezione virale (suggestiva correlazione tra lichen amiloidosico e infezione da EBV) 15, 16, o ancora ad assunzione
di farmaci (complesso multivitaminico assunto per un arco
di tempo di circa 10 anni) 17, la terapia è stata, di conseguenza, puramente sintomatica e non sempre coronata da succes-
Vol. 140 - N. 2
GUARNERI
so. I corticosteroidi, infatti, con o senza bendaggio occlusivo,
sortiscono di solito un miglioramento lieve e transitorio; la
dermoabrasione trova indicazione essenzialmente nella forma
localizzata alla gamba 18, il dimetil-sulfossido al 10% 8, 19 ha
dato discreti risultati nelle forme a insorgenza recente e l’etretinato, per uso topico, si è rivelato capace di controllare il
prurito solo temporaneamente 9; ancora sperimentale, infine,
l’uso della ciclofosfamide, alla dose di 50 mg/die 20, della
acitretina alla dose di 30 mg/die 9 e, recentemente, della ciclosporina A alla dose iniziale di 5 mg/kg/die 5.
L’efficacia di quest’ultimo farmaco sulla sintomatologia
pruriginosa sembra correlata alla capacità di controllare il rilascio di citochine pruritogeniche 21 e di interagire con neuropeptidi rilasciati in situ a livello cutaneo 22. Grazie, infatti, alla sua attività immunomodulatrice inibisce l’attivazione dei linfociti T CD4+ da parte dell’antigene. L’effetto della molecola è da attribuire al blocco trascrizionale di geni
codificanti citochine, in particolare l’IL-2, mediante il legame della stessa a una proteina intracellulare, la ciclofillina.
Tale complesso attivato inibisce la calcineurina coinvolta
nella traslocazione nucleare del componente citoplasmatico
NF-AT, fattore di trascrizione essenziale per il gene IL-2.
La mancata sintesi di IL2 impedisce l’attivazione e la proliferazione delle cellule T come pure la sintesi secondaria di
altre citochine (IL-4, IFN-β, GM-CSF). La ciclosporina riduce, inoltre, l’espressione delle E-selectine sulle cellule endoteliali, determinando una ridotta adesione dei neutrofili
all’endotelio23. È possibile, infine, che l’azione anti-infiammatoria sia dovuta anche all’inibizione della sintesi e della
liberazione di istamina, di enzimi, di leucotrieni (LTC4) e di
prostaglandine (PGD2), da parte di basofili e mastociti 24.
La ciclosporina è ormai utilizzata, con successo, nella
terapia della dermatite atopica umana e canina 21, 25 ed è
stata proposta per il trattamento del prurito senile 26. Il suo
impiego nella terapia del lichen amiloidosico appare particolarmente suggestivo in quanto consente, in qualche modo,
di interpretarne il meccanismo patogenetico: la sedazione
del prurito e l’attività modulatrice dei fenomeni infiammatori, mediate dal farmaco, potrebbero, infatti, sostenere quanto formulato da Weyers et al. 11 sul ruolo primario del prurito nella formazione dei depositi di amiloide. Relativamente
al nostro caso, peraltro, tale suggestiva ipotesi troverebbe
ulteriore sostegno nel dato anamnestico della comparsa dell’obiettività cutanea a distanza di un anno dall’esordio della sintomatologia subiettiva pruriginosa.
In conclusione, la buona risposta terapeutica alla ciclosporina A ottenuta nel nostro caso, pur nella brevità del trattamento, resa necessaria dalla brusca comparsa di uno dei previsti effetti collaterali (ipertensione arteriosa), sembra incoraggiarne l’utilizzo su più ampia casistica.
Riassunto
Potenziale terapeutico della ciclosporina nel lichen amiloidosus.
Il lichen amiloidosico è una amiloidosi cutanea, caratte-
137
GUARNERI
rizzata da papule ipercheratosiche, pruriginose, tipicamente localizzate alle superfici pretibiali, a eziopatogenesi a
tutt’oggi incerta.
Gli Autori presentano il caso di un paziente di 60 anni,
affetto da lesioni papulose confluenti in placche, localizzate al terzo inferiore delle gambe e caratterizzate da incoercibile
prurito, resistente a svariate terapie (corticosteroidi topici,
anti-istaminici e psicolletici per via orale). L’ipotesi diagnostica di lichen amiloidosico è stata confermata dall’esame istologico e, dopo un breve e inefficace trattamento topi-
138
co con etretinato, il paziente è stato sottoposto a terapia con
ciclosporina A per os, alla dose iniziale di 3 mg/kg/die, con
significativa riduzione del prurito e miglioramento della
obiettività cutanea.
Alla luce di tale esperienza, conforme a un altro caso già
descritto in Letteratura, gli Autori propongono la ciclosporina A come farmaco utile per il trattamento del lichen amiloidosico.
Parole chiave: Lichen amiloidosico - Amiloidosi cutanea,
terapia - Ciclosporina.
Aprile 2005
Neurofibromatosis type 1 and cutaneous metastasis
of malignant peripheral nerve sheath tumor
L. DIVONA, S. GIUSTINI, R. PORCIELLO, G. OTERI, C. DI PERNA D. INNOCENZI, S. CALVIERI
Malignant peripheral nerve sheath tumor is defined as malignant tumor arising from or differentiating toward cells of the
peripheral nerve sheath; misleading synonyms are neurofibrosarcoma, neurogenic sarcoma and malignant schwannoma. The authors report the immunohistochemical results (S100,
CD34, EMA, Ki67) obtained analyzing cutaneous metastases
of brachial plexus neurofibrosarcoma in patients with neurofibromatosis type 1.
KEY WORDS: Skin neoplasms - Metastases - Neurofibromatosis.
M
alignant peripheral nerve sheath tumour
(MPNST) is defined as malignant tumor arising from or differentiating toward cells of the peripheral nerve sheath; misleading synonyms are neurofibrosarcoma, neurogenic sarcoma and malignant
schwannoma.1, 2 The incidence rate quoted as 0.001%
in the general clinical population and 5% in patients
with neurofibromatosis type 1 (NF 1).3 Most of these
tumors occur in the extremities and trunk; the head
and neck are involved rarely.1, 4 MPNST carries a great
risk of local recurrence (38% to 45%). Distant metastases are also common (40-80%), they are most frequently found in lung, lymphnodes and liver. Less
common locations are bone, soft tissue, abdomen,
This paper has been supported by ARRD (Associazione Romana Ricerca Dermatologica).
Received: November 4, 2002
Accepted for publication: March 30, 2005
Department of Dermatology and reconstructive Surgery
University of Rome “La Sapienza”, Rome, Italy
adrenal glands, diaphragm, mediastinum, brain,
ovaries, kidneys, and skin retroperitoneum.2
NF 1 or Von Recklinghausen disease is a genetic
pathology with autosomic dominant transmission characterized by a variable phenotype.5 The gene identified
on chromosomal region 17q11.2,6-8 the protein encoded by NF1, neurofibromin, controls cellular proliferation and cellular differentiation, leading activity of protooncogene p21ras negatively.9, 10
Patients with NF 1 develop neurofibrosarcoma by the
end of the 4th decade 8, 9 of life with a survival of 5
years only in 16% of cases.3 The prognosis factors
are: histological grading, seat, size of tumors and their
association with neurofibromatosis,2, 11 in particular
the high expression of Ki67.12
We report the immunohistochemical results (S 100,
CD 34, EMA, Ki67) obtained analyzing cutaneous metastases of brachial plexus neurofibrosarcoma in patients
with NF1. In particular immunohistochemical detection
of the cell proliferation antigen Ki67 was used to evaluate the growth fraction of the tumor mass; the positive
staining Ki67 is an important prognostic value in MPNST,
correlated with a reduced survival rate.12
Case report
Address reprint requests to: Prof. S. Calvieri, Via del Policlinico 155,
00161 Roma. E-mail: stefano [email protected]
Vol. 140 - N. 2
A patient 27 years old, affected by NF 1, in observation
since 1998, reported episodes of giddiness with difficulty
139
DIVONA
NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 AND CUTANEOUS METASTASIS OF MALIGNANT PERIPHERAL NERVE SHEATH TUMOR
Figure 1.—Hematoxylin-Eosin (40×).
Figure 3.—Hematoxylin-Eosin (40×).
Figure 2.—Skin metastases due to neurofibrosarcoma in a patient with NF 1.
Figure 4.—Ki67 (40×).
in deambulation. An MR of the rachis emphasized the presence of multiple neurofibromas in the cervical region with a
high compression of the spinal marrow. After the appearance of a right cervical neck mass of hard texture; the patient
showed a reaggravation of clinical symptoms, with the
appearance of spastic tetraparesis. In February 1999 a right
cervical neck neoformation was removed with the resolution of spastic tetraparesis. The histological test showed the
presence of MPNST (Figure 1) characterized by cellular
proliferation consisting, in particular, of spindle cells nodular aggregated and reciprocally intersected in bends (Figure
2). The cells showed an eosinophil and granular cytoplasm
with hyperchromic and pleomorphic nuclei. Moreover many
foci with high mitotic activity were evident. Local intralesional postsurgery radiotherapy followed. Following the
onset of strength deficiency and pain in the right upper limb,
a cranium-spine MR that highlighted a tumoral relapse along
the cervical stretch (C2-C5) infiltrating both conjugation
foramens with obliteration of subarachnoid areas were carried out. The patient also presented numerous nodular cutaneous lesions localized in the laterocervical and right supraclavear region (Figure 3), histological examination of which
showed an infiltrate on the dermo-ipodermic junction containing pleomorphic elements of histiocytoid appearance
(Figure 4), with atypical nuclei and many mitotic figures
(Figure 5), S 100+, Ki67+ (Figure 6), EMA- e CD34-.
Later the rapid growth of the tumoral mass on the upper
thoracic region raised a weighty dysphagia and rapid decline
in physical condition.
The patient died due to cardiorespiratory failure.
140
In patients with NF 1, neurofibrosarcomas can arise
as original tumors or more frequently as malignant
Aprile 2005
trasformations of plexiform neurofibromas present in
26.7% cases, and mainly located on the brachial and
pelvic plexus.13 Most malignant tumors of the peripheral nerve sheath begin from Schwann cells, although
some authors support an origin from perineural fibroblasts.1, 14 Recent immunohistochemical studies, using
antibodies for S 100 protein, for epithelial antigen
membrane and for CD 34, were performed to understand which components of the peripheral nerve sheath
proliferate in this neoplasia.15 Some authors evidence
a correlation between S 100 protein and Schwann cells
and between EMA and perineural cells, while the meaning of CD 34 in MPNST is unclear. Nevertheless CD
34 is expressed in the nerve and in neurofibromas. A
positivity for S 100 was proved in 70-90% of cases
with NF1 and MPNST.1, 15 In our case immunohistochemical analysis of cutaneous metastasis highlighted
a positivity for S 100 protein, while the EMA and CD
34 stains were negative. Recently Watanabe et al.12
proved that Ki67, the index of cellular proliferation,
represents a significant marker for the prognosis of
MPNST. In fact its high expression also noticed in our
case correlates to reduced survival. We describe this
case for the rare presence of MPNST cutaneous metastasis in a patient with NF1 and for a high degree of cellular atypia related to a high tumor positivity to Ki67.
3.
4.
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Neurofibromatosi di tipo 1 e metastasi cutanee di neurofibrosarcoma
I
l neurofibrosarcoma, il sarcoma neurogenico, lo schwannoma maligno, il neurinoma maligno rappresentano un
gruppo di neoplasie che origina dalle guaine nervose dei nervi periferici, classificate come tumori maligni delle guaine dei
nervi periferici (malignant peripheral nerve sheath tumours,
MPNST) 1, 2. Rare nella popolazione generale (0,001%), tali
neoplasie sono maggiormente frequenti nei soggetti affetti
da neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) (5%) 3 e si localizzano
principalmente a livello del tronco e degli arti, più raramente a livello della testa e del collo 1, 4. Le MPNST presentano,
Vol. 140 - N. 2
inoltre, un elevato rischio di recidive locali (38-45%) e di
metastasi a distanza (40-80%) soprattutto a livello linfonodale,
polmonare ed epatico. Più raramente le metastasi possono
interessare ossa, tessuti molli, addome, surreni, diaframma,
mediastino, encefalo, ovaie, reni, retroperitoneo e cute 2.
La NF1 o malattia di Von Recklinghausen è una patologia genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da un fenotipo variabile 5. Il gene identificato nella
regione cromosomica 17q11.2 6-8, codifica per una proteina la neurofibromina che svolge un ruolo determinante nel
141
DIVONA
controllo della proliferazione cellulare e della differenziazione cellulare, attività principale del protoncogene p21ras
negativo 9, 10.
I pazienti con NF1 sviluppano il neurofibrosarcoma entro
la 4° decade di vita 8, 9 con una sopravvivenza di 5 anni nel
16% dei casi 3.
I fattori prognostici sono: il grado istologico, la sede, la
dimensione dei tumori e la loro associazione con la neurofibromatosi 2, 11, in particolare l’elevata espressione del
Ki67 12.
Gli autori riportano i risultati immunoistochimici (S 100,
CD 34, EMA, Ki67) ottenuti per mezzo dell’analisi di metastasi cutanee di neurofibrosarcoma a livello del plesso brachiale in un paziente con NF1. In particolare, il riscontro
immunoistochimico della proliferazione cellulare dell’antigene Ki67 è stato usato per valutare la frazione di crescita
della massa tumorale; la colorazione positiva del Ki67 è un
importante valore prognostico nei MPNST, legata a una percentuale ridotta di sopravvivenza 6.
Caso clinico
M. M., paziente di 27 anni, affetto da NF 1, giunto alla
nostra osservazione nel 1998, riferiva episodi di vertigini
con difficoltà alla deambulazione. Una RM del rachide evidenziava la presenza di neurofibromi multipli in regione cervicale con notevole compressione del midollo spinale. In
seguito alla comparsa di una tumefazione laterocervicale
destra di consistenza duro lignea, il paziente presentava un
peggioramento del quadro clinico con comparsa di tetraparesi spastica. Nel febbraio 1999 veniva eseguito intervento
chirurgico di asportazione della neoformazione latero-cervicale destra con risoluzione del quadro di tetraparesi spastica.
L’esame istologico rivelava la presenza di tumore maligno
delle guaine nervose caratterizzato da una proliferazione
cellulare definita composta principalmente da cellule fusate aggregate in noduli e talora in bande intersecate tra loro.
Le cellule apparivano caratterizzate da un citoplasma eosinofilo e granuloso con nuclei ipercromici e pleomorfi: inoltre erano evidenti numerosi focolai ad alta attività mitotica
(Figura 1) con focali aree di necrosi. Successivamente veniva praticata radioterapia locale intralesionale postchirurgica.
In seguito alla comparsa di deficit di forza e dolore all’arto superiore destro, il paziente veniva sottoposto nuovamente
a una RM del cranio e della colonna vertebrale che evidenziava lungo il tratto cervicale (C2-C5) una recidiva della
lesione tumorale, infiltrante bilateralmente i forami di coniugazione con obliterazione dello spazio subaracnoideo. Il
paziente presentava, inoltre, numerose lesioni nodulari cutanee localizzate a livello della regione laterocervicale e sopraclaveare destra (Figura 2), il cui esame istologico mostrava
in corrispondenza del derma medio la presenza di un infiltrato caratterizzato da elementi pleomorfi di aspetto istiocitoide, con nuclei atipici e numerose figure mitotiche (Figura 3), S100+, Ki67+ (Figura 4) EMA- e CD34-.
142
Successivamente il rapido accrescimento della massa
tumorale nella regione toracica superiore causava l’insorgenza di una disfagia ingravescente e lo scadimento delle
condizioni generali.
L’insufficienza cardiorespiratoria causava il decesso del
paziente.
Nei pazienti affetti da NF1, il neurofibrosarcoma può
insorgere come tumore primitivo o, più frequentemente, per
trasformazione maligna del neurofibroma plessiforme che,
presente nel 26,7% dei casi, si localizza principalmente a
livello del plesso brachiale e pelvico 13.
La maggior parte dei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici origina dalle cellule di Schwann, tuttavia alcuni
Autori ipotizzano un’origine dai fibroblasti perineurali 1, 14.
Recenti studi di immunoistochimica, utilizzando anticorpi per
la proteina S100, per l’antigene epiteliale di membrana
(EMA) e per il CD34 hanno cercato di chiarire quali componenti della guaina dei nervi periferici proliferano in queste neoplasie 15. Alcuni autori dimostrano una correlazione
tra la proteina S100 e la cellula di Schwann e tra l’EMA e le
cellule perineurali, mentre la significatività del CD34 nei
MPNST non è chiara, tuttavia tale marker è espresso nell’endonervio e nei neurofibromi 15.
Nei soggetti con NF1 e MPNST è stata dimostrata una positività per S100 nel 70-90% dei casi 1, 15. Nel caso presentato l’analisi immunoistochimica effettuata sulle metastasi cutanee
ha evidenziato una positività per la proteina S100, mentre le
colorazioni per l’EMA e il CD34 sono risultate negative.
Recentemente Watanabe et al. hanno dimostrato che il
Ki67, indice di proliferazione cellulare, rappresenta un marker
significativo per la prognosi dei MPNST, dal momento che
la sua elevata espressione (>25%), riscontrata anche nel caso
presentato, è correlata a una ridotta sopravvivenza 12.
Questo caso è stato presentato per il raro riscontro di metastasi cutanee da MPNST in paziente con NF1 e per l’alto
grado di atipia cellulare correlato a un’elevata positività del
tumore al Ki67.
Riassunto
Il neurofibrosarcoma, il sarcoma neurogenico, lo schwannoma maligno, il neurinoma maligno rappresentano un gruppo di neoplasie che origina dalle guaine nervose dei nervi periferici, classificate come tumori maligni delle guaine dei nervi periferici (malignant peripheral nerve sheath tumours,
MPNST).
Gli Autori presentano i risultati immunoistochimici (S100,
CD34, EMA, Ki67) ottenuti con l’analisi di metastasi cutanee di neurofibrosarcoma a livello del plesso brachiale in
un paziente con neurofibromatosi di tipo 1.
PAROLE CHIAVE: Neoplasie - Cute - Metastasi - Neurofibromatosi.
Aprile 2005
A case of annular elastolytic giant cell granuloma
in not sun-exposed skin
P. RUBEGNI, P. SBANO, M. RISULO, M. FIMIANI
Annular elastolytic giant cell granuloma (AEGCG) is a granulomatous skin disease more common in sun-exposed skin.
The histological feature is characterized by phagocytosis of
elastic fibers by multinucleate giant cells. The etiopathogenesis of the disease is unclear. However, on the basis of the frequent
manifestations on sun exposed skin, it was hypothesised that UV
radiation may cause a mutation of elastic fibers in the dermis,
triggering an immune-mediate response by T lymphocytes. We
report the case of a 45-year-old woman with a 12-month history
of annular plaques on the abdomen that met the clinical and histological criteria of AEGCG. The pathogenesis of the disease is
discussed on the basis of this unusual localization.
KEY WORDS: Annular elastolytic giant cell granuloma - UV light
- Sun-exposed skin - Elastophagocytosis.
A
nnular elastolytic giant cell granuloma (AEGG)
is a rare granulomatous skin disease, described for
the first time by Dowling and Wilson-Jones in 1967 as
“atypical lipoid necrobiosis”, and subsequently defined
as AEGG by Hanke et al. in 1979.1, 2 Only about 30 cases are reported in the literature, most in sun-exposed
skin.1 The etiopathogenesis of the disease is unclear,
however the preponderance of sun-exposed sites has
suggested a solar-triggered inflammatory process targeting dermal elastic tissue. We report a case of
AEGCG involving skin never exposed to the sun in a
Received: November 26, 2002.
Accepted for publication: March 30, 2005.
Address reprint requests to: P. Rubegni, MD, Istituto di Scienze Dermatologiche, Università degli Studi di Siena, Policlinico Le Scotte, 53100
Siena, Italy. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
Section of Dermatology
Department of Clinical Medicine
and Immunological Sciences
University of Siena, Siena, Italy
45-year-old woman and discuss the pathogenesis of the
disease.
Case report
A 45-year-old woman, fond of gardening, was referred
to us with a 12-month history of annular plaques on the
abdomen, where the skin had never been exposed to sunlight or UV radiation. The lesions had appeared as small
erythematous plaques that increased in diameter. Dermatological examination revealed 2 oval, slightly atrophic patches, with diameters of 6×4 and 12×8 cm, in the hypogastric
region (Figure 1). They had mildly erythematous margins,
slightly raised with respect to the surrounding healthy skin.
Hair follicles were conserved within the lesions, which were
not painful. Two biopsy specimens were obtained, one from
the border and the other from the center of a lesion. The
preparations were stained with hematoxylin-eosin and
Weigert-van Gieson reagent. Histological examination of
the hematoxylin-eosin stained preparation of the first specimen showed granulomatous infiltrate composed prevalently of lymphocytes, histiocytes and multinucleate giant cells
in the superficial and middle dermis (Figure 2A). Weigertvan Gieson staining showed marked elastorexis and
elastophagocytosis by multinucleate giant cells (Figure 2B).
The second specimen showed a dense collagen formation
with complete loss of elastic fibers and with no granuloma-
143
RUBEGNI
A CASE OF ANNULAR ELASTOLYTIC GIANT CELL GRANULOMA IN NOT SUN-EXPÔSED SKIN
Figure 1.—AEGCG in a 45 year-old woman: annular plaques, slightly
atrophic, with mildly erythematous and raised margins.
tous inflammation. A diagnosis of AEGCG was based on
the clinical and histological features.
AEGCG is characterized clinically by annular
lesions of variable size, as single elements or in groups,
with raised erythematous margins and slight central
atrophy.2 Clinical appearance varies considerably, with
some lesions reported as reticular 3 and others as being
associated with erythemato-papular manifestations,
lichenoid papules or plaques.4 The course of the disease is chronic progressive, though cases of spontaneous remission have been reported.5 Histological
findings are pathognomonic, characterised by granu-
144
Figure 2.—A) Hematoxylin-eosin staining, 5X magnification: granulomatous infiltrate composed prevalently of lymphocytes, histiocytes and
multinucleate giant cells in the superficial and middle dermis. B) Weigertvan Gieson staining, 15X magnification: marked elastorexis and fragmentation of elastic fibers.
Aprile 2005
lomatous inflammation with many multinucleate giant
cells, histiocytes and lymphocytes. Elastophagocytosis is observed with fragmentation and progressive
destruction of elastic tissue.6 Clinically, AEGG needs
to be differentiated from diseases such as granuloma
annulare, lipoid necrobiosis, sarcoidosis, centrifugal
annular erythema, lichen planus, nummular dermatitis, syphilis and tinea corporis. Granulomatous diseases that may be associated with elastophagocytosis, such as lipoid necrobiosis, granulomatous slack
skin and O’Brien granuloma, must be excluded on a
histological basis.6 Other aspects of the histological picture indicate the correct diagnosis. For example, lipoid
necrobiosis can be excluded due to involvement of the
whole dermis with many multinucleate giant cells and
plasma cells, perivascular lymphocytic infiltration,
vessel wall thickening and lipid deposition. In slack
skin granulomatosis, on the other hand, abundant lymphocytic infiltration and multinucleate giant cells,
sometimes with lymphocytes in their cytoplasm, are
observed throughout the dermis and subcutaneous
region, with vascular changes and lipid deposits.6
The pathogenesis of AEGCG is still unclear. For
many years UV radiation was thought to be involved,
because lesions always seemed to occur on sun exposed
skin. It was hypothesised that UV radiation caused a
mutation of the antigenicity of elastic fibers in the dermis, triggering an immune response mediated by CD4+
T lymphocytes.7 This seems to be supported by the
immunohistochemical finding that CD4+ cells predominate over CD8+ cells in the inflammatory infiltrate. Consequently, elastophagocytosis and granuloma formation might be a reflection of the inflammatory process targeting dermal elastic tissue.7 However, the fact that some cases of AEGCG, like the present
one, have been reported in non-exposed skin 1, 5, 8, 9
suggests that actinic damage is not the only etiological factor of AEGCG. This seems to be further con-
RUBEGNI
firmed by 2 cases recently reported by Herron et al. in
children under the age of 11 years, where actinic damage could not have triggered the disease.10 It therefore seems that in predisposed subjects, different etiological factors, one of which is certainly UV radiation,
may trigger similar immune responses against elastic
tissue which manifest as AEGCG. In conclusion, UV
exposure is probably a major trigger of AEGCG, but
other factors are involved because not all lesions are
limited to sun-exposed skin. Additional studies are
required to determine whether a certain genetic substrate is associated with phenotypic expression of the
disease.
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Un caso di granuloma anulare elastolitico a cellule giganti insorto
su cute non fotoesposta
I
l granuloma anulare elastolitico a cellule giganti (annular
elastolytic giant cell granuloma, AEGCG) è una rara dermatosi granulomatosa descritta per la prima volta da Dowling e Wilson-Jones nel 1967 come “atypical lipoid necrobiosis” e, successivamente, definita come AEGCG da Hanke
Vol. 140 - N. 2
et al. nel 1979 1, 2. Fino ad oggi ne sono stati descritti circa
30 casi, la maggior parte dei quali locati su cute fotoesposta.
L’eziopatogenesi dell’AEGCG non è del tutto chiara, tuttavia la preponderanza con la quale questa dermatosi insorge
in sedi soggette a fotoesposizione cronica ha suggerito che
145
RUBEGNI
l’elastolisi sia elicitata proprio dalle radiazioni UV. Viene
presentato un caso di AEGCG locato in sede non fotoesposta, insorto in una paziente di 45 anni. L’inconsueta localizzazione offre lo spunto per discutere la patogenesi della
malattia.
Caso clinico
Una paziente di 45 anni, appassionata di giardinaggio,
giungeva alla nostra osservazione per la presenza di placche anulari asintomatiche a livello dell’addome, insorte da
circa 12 mesi. La paziente riferiva che tale area cutanea non
era mai stata esposta al sole e/o a radiazioni UV da fonti
artificiali. Le lesioni si erano manifestate inizialmente in
forma di piccole placche eritematose e successivamente erano aumentate di diametro assumendo gradualmente un aspetto anulare. All’esame obiettivo dermatologico erano apprezzabili 2 placche di forma ovalare, di dimensioni rispettivamente di 6×4 e di 12×8 cm, locate in regione ipogastrica
(Figura 1). I margini delle suddette lesioni erano leggermente eritematosi e apparivano lievemente rilevati rispetto
alla cute sana circostante. La porzione centrale delle placche
assumeva il tipico aspetto a carta di sigaretta con i follicoli
piliferi risparmiati. Sono stati eseguiti 2 prelievi bioptici,
rispettivamente dal margine e dalla porzione centrale di una
delle lesioni. L’esame istopatologico del frammento prelevato
dal margine mostrava, alla colorazione con ematossilinaeosina, la presenza di un infiltrato infiammatorio granulomatoso nel derma superficiale e medio, composto prevalentemente da linfociti, istiociti e cellule giganti multinucleate
(Figura 2A). La colorazione con Weigert-van Gieson evidenziava nelle stesse sezioni una marcata elastoressi con
elastofagocitosi da parte delle cellule giganti multinucleate
(Figure 2B). L’esame istopatologico del secondo frammento, prelevato dal centro della lesione, mostrava la presenza di
un collagene denso e la completa scomparsa delle fibre elastiche. Sulla base delle caratteristiche clinico-patologiche è
stata posta diagnosi di AEGCG.
L’AEGCG clinicamente si presenta con lesioni anulari di
dimensioni variabili, in singoli elementi o raggruppate, con
margini eritematosi leggermente rilevati e un’area centrale
atrofica 2. Sono stati tuttavia descritti casi atipici, in cui le
lesioni assumevano un aspetto reticolare 3 o in cui prevalevano aspetti eritemato-papulosi o papulari/in placche lichenoidi 4. L’AEGCG tende ad assumere un andamento cronico-progressivo, benchè siano stati riportati casi con risoluzione spontanea 5. Il quadro istopatologico è patognomonico,
costituito da un infiltrato granulomatoso composto prevalentemente da linfociti, istiociti e cellule giganti multinucleate localizzato nel derma superficiale e medio. Caratteristica è l’elastofagocitosi, con frammentazione progressi-
146
va delle fibre elastiche dalla periferia verso il centro della
lesione 6.
Da un punto di vista clinico l’AEGCG deve essere differenziato da numerose dermatosi che possono assumere aspetti anulari, quali: il granuloma anulare, la necrobiosi lipidica,
la sarcoidosi, l’eritema anulare centrifugo, il lichen planus,
l’eczema numulare, la sifilide e la tinea corporis. Da un punto di vista istopatologico, invece, la diagnosi differenziale si
pone soprattutto con patologie granulomatose che possono
associarsi a elastofagocitosi, quali soprattutto la necrobiosi
lipoidica, la “granulomatous slack skin” e il granuloma di
O’Brien 6. In questi casi, alcuni particolari aspetti del quadro istopatologico permettono di giungere a una diagnosi
corretta. In particolare la necrobiosi lipoidica può essere
esclusa per il coinvolgimento del derma a tutto spessore con
presenza di numerose cellule giganti multinucleate, plasmacellule e linfociti in sede perivascolare e per l’ispessimento della parete vasale con depositi lipidici. La “granulomatous slack skin”, invece, si differenzia dall’AEGCG
per l’abbondante infiltrato infiammatorio che interessa il
derma a tutto spessore fino ai tessuti sottocutanei, costituito prevalentemente da linfociti e cellule giganti multinucleate nel cui citoplasma è possibile evidenziare linfociti.
Tale infiltrato è spesso associato anche ad alterazioni vascolari e depositi lipidici 6.
La patogenesi dell’AEGCG rimane a tutt’oggi sconosciuta. Per molti anni, sulla base del frequente coinvolgimento di aree fotoesposte, i raggi UV sono stati ritenuti
un’importante causa eziopatogenetica della dermatosi.
Infatti è stato ipotizzato che i raggi UV possano, in qualche modo, determinare una mutazione della antigenicità
delle fibre elastiche dermiche, dando origine a una risposta di tipo autoimmune nei confronti di queste ultime
mediata dai linfociti T CD4+ 7. Tale ipotesi sembra supportata dall’evidenza immunoistochimica della predominanza dei linfociti T CD4+ rispetto a quelli CD8+ a livello dell’infiltrato dei soggetti affetti da AEGCG. In questa
ottica, la formazione del granuloma e l’elastofagocitosi
potrebbero essere il risultato di un processo infiammatorio che colpisce le fibre elastiche dermiche 7. Tuttavia il fatto che siano stati riportati in letteratura alcuni casi di
AEGCG, come il nostro, insorti in sedi cutanee non fotoesposte 1, 5, 8, 9, suggerisce che il danno attinico non sia il
solo fattore eziologico in grado di provocare l’AEGCG.
Questa ipotesi sembra confortata anche dalla recente segnalazione da parte di Herron et al. di 2 casi di AEGCG insorti in bambini sotto gli 11 anni di età, nei quali evidentemente non è possibile attribuire al danno attinico la causa
scatenante la patologia 10. Sulla base di quanto detto, ci
sembra plausibile che, in soggetti predisposti, differenti fattori causali, fra i quali sicuramente anche i raggi UV, possano scatenare una reazione immunitaria rivolta contro le
fibre elastiche, provocando, in tal modo, l’AEGCG. Tuttavia solo ulteriori studi, volti a determinare se un particolare substrato genetico sia associato alla differente espressione fenotipica dell’AEGCG, potranno meglio chiarificare
l’eziopatogenesi di questa patologia.
Aprile 2005
Riassunto
Il granuloma anulare a cellule giganti (annular elastolytic giant cell granuloma, AEGCG) è una dermatite
granulomatosa che generalmente insorge su cute fotoesposta. Da un punto di vista istopatologico l’AEGCG è
caratterizzato da infiltrato granulomatoso ed elastofagocitosi da parte di cellule giganti multinucleate. L’eziopatogenesi della malattia rimane a tutt’oggi poco conosciuta, tuttavia, proprio sulla base della frequente localizzazione
Vol. 140 - N. 2
RUBEGNI
in sedi fotoesposte, è stato ipotizzato che i raggi UV possano determinare una modificazione delle fibre elastiche,
inducendo in tal modo una risposta immunomediata da
parte dei linfociti T. Viene presentato un caso di AEGCG
locato in sede non fotoesposta (placche anulari a livello dell’addome), insorto da 12 mesi in una paziente di 45 anni.
L’inconsueta localizzazione ci offre lo spunto per discutere
la patogenesi della malattia.
PAROLE CHIAVE: Granuloma anulare elastolitico a cellule
giganti - Raggi UV - Fotoesposizione - Elastofagocitosi.
147
Acquired tufted angioma of the thigh in an adult
A. PATRIZI, E. VAROTTI, A. PARLANGELI, C. MISCIALI
Tufted angioma (TA) is a rare, benign vascular tumour, mostly
occurring in children or young adults, usually located on the
neck, shoulders and upper trunk. TA is usually characterized by
a slowly growing erythematous or violaceous macule or plaque
which become stable in size after several years. Spontaneous
regression has rarely been reported. We report here a case of
acquired TA. A 44 year-old woman referred to our department for
evaluation of an angiomatous lesion involving the right thigh,
started 18 months before and progressively increased in size in the
last 2 months. The lesion was asymptomatic and clinically
appeared as a solitary, dome shaped, oval, reddish and livid
plaque, 15 mm in diameter. The lesion was surgically removed and
histology showed small, circumscribed angiomatous lobules and
tufts, with a cannonball appearance, distributed throughout the
dermis. Immunohistochemical study showed that the endotelial
cells in capillary tufts were positive for CD31, CD34 and weakly
positive for factor VIII-related antigen. A diagnosis of TA was
made. TA rarely occurs on the legs in adults, but such a location
has been previously reported. Differential diagnoses of TA include:
cellular haemangioma, glomeruloid haemangioma, pyogenic
granuloma, angioeccrine hamartoma, angiosarcoma and other
vascular neoplasms, but the most important differential diagnoses are kaposiform emangioendotelioma in children and
Kaposi’s sarcoma or angiosarcoma in adults. Surgical excision
seems to be successful in most of smaller, circumscribed lesions.
KEY WORDS: Benign vascular tumour - Tufts of capillaries - Caveolins - Kaposiform hemangioendothelioma - Surgical excision.
This case was presented at the 11th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2002 October 2-6; Prague, Czech Republic.
Received: September 22, 2003.
Indirizzo per la richiesta di estratti: A. Patrizi, Dipartimento di Medicina
Clinica Specializzata e Sperimentale, Sezione di Dermatologia, Via Massarenti 1, 40131 Bologna. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
Dermatology Unit
Department of Experimental and Clinical Medicine
University of Bologna, Bologna, Italy
T
ufted angioma (TA) is a rare, benign, sometimes
congenital vascular tumor. AT appears as a red or
violaceous plaque, a few centimetres in diameter and
mainly located on the neck, shoulders and trunk. In
5% of reported cases the lesion showed a rapid growth
ratebecoming very large in size; in about 15% of
patients spontaneous regression was observed.1-6 We
report a case of acquired TA in an adult.
Case report
In May 1999, a 44-year-old woman referred to us with a
red angiomatous lesion on the right thigh which had appeared
18 months before (Figure 1). During the last 2 months the
patch had grown in size. Clinical examination revealed a
red-violaceous, round, asymptomatic, flat, indurated plaque,
15 mm in diameter.
No evidence of hyperhidrosis or hypertrichosis was
observed the lesion was not painful spontaneously or to palpation.
The lesion was surgically removed.
Histological examination (Figure 2) showed small and
circumscribed lobules in the middle and deep dermis arranged
in tufts and made up of spindled endothelial cells without
cytologic atypia or mitoses. Typical clefts characterized by
lymphatic vessels without erythrocytes at the periphery of the
lobules were observed.
149
PATRIZI
ACQUIRED TUFTED ANGIOMA OF THE THIGH IN AN ADULT
Figure 1.— Red-violaceous angiomatous plaque on the right thigh. Figure 2.—Round and oval lobules arranged in tufts and made up of spindled endothelial cells. Hematoxylin-eosin × 250.
Immunohistochemical analysis revealed endothelial cell
positivity for CD 34 and CD 31 and low positivity for Antigen VIII factor and negativity for Glut 1.
A diagnosis of AT made. No recurrence was noted after 5
years of follow-up.
TA, also known as Nakagawa’s angioblastoma, is a
rare, benign, vascular tumor, which predominately affects
children under 10 years (under 1 year of age in more
than 50% of cases), but also adults, without gender
predilection.4, 6 TA is often sporadic, but in the literature 2 cases of familial TA inherited with an autosomal
dominant trait have been reported.7, 8 Rare cases of congenital TA have also been described in the literature.4, 9
The lesions are located on the chest, back, shoulders,
upper extremities, neck, and rarely the head; 2 cases
with oral localization have been reported.4, 6, 10, 11 TA
can also arise on previous vascular malformations.12
Acquired TAs localized on a thigh, as in our case,
although rare, have been previously reported and there
have also been reports of some children with congenital TA located on the legs and associated with marked
sclerosis.6, 13-15 Although TA can arise on the mucous
membranes, unlike kaposiform hemangioendotelioma
(KHA), the retroperitoneal localization of TA has never been reported, except in a 8-month-old infant where
immunohistochemical staining with antibodies to the
Ki-67 antigen showed a low proliferative activity,
whereas the antiapoptotic bcl-2 protein was diffusely
expressed in the tumoral cells.16
150
Clinical presentations of TA varies from a solitary
nodule to one or more port wine stain-like patches,
but the most typical clinical feature is an asymptomatic, indurated plaque, round or ovular in shape,
sometimes with raised borders and a flattened central
area.17 Within the plaque one or more red-violaceous
nodules may be observed. On the skin surface, hairs
and hyperhidrosis are sometimes present.16, 17
Histological examination is diagnostic. Histopathology shows, in the middle and deep dermis, a proliferation of discrete structures of endothelial cells that are
concentrically whorled along the preexisting vascular plexus, giving the lesion the characteristic appearance of cannonballs; each lobule is composed of small,
spindle-shaped cells without significant atypia or mitosis. These capillary tufts have small, cleft-like lumina,
which contain very few erytrocytes; microthrombi and
emosiderin deposits are sometimes observed. Areas
of lymphangiomatosis and aberrant lymphatic vessels
are typically seen. Tufts show low positivity or are
negative for Factor VIII-related antigen, but are strongly positive for lectina I Ulex Aeuropaeus (UEA-I), for
monoclonal antibodies EN4, CD31 and CD34 suggesting an endothelial origin.
Electron microscopy shows the presence of crystalloid inclusions or lamella within the endothelial
cells in addition to Weibel-Palade bodies.4, 6, 10, 11 Crystalloid bodies are not prominent findings and could
represent immature endothelial cells.18
Some histological findings of TA overlap with congenital hemangioma.
Differential diagnoses of TA include Kaposi’s sar-
Aprile 2005
PATRIZI
TABLE I.—Main differential diagnoses of tufted angioma.
Immunohistochemistry
Tufted angioma
Kaposiform hemangioendoteliima
Angiosarcoma
Age
Children and young adults
Children
Localization
Trunk and neck
Trunk, extremities, head, neck, frequen- Head and neck
tly retroperitoneal
Histology
Capillary tufts with cannonball-like Proliferation of spindle-shaped endo- Proliferation of endothelial cells with
distribution
thelial cells, with cleft-like lumina con- nuclear atypia,
taining fibrina thrombi
irregular vascular lumina
Immunohistochemistry
Positive for CD31, CD34, factor VIII Positive for CD31 and lectina, but very Positive for CD31, Ulex aeuropeus, but
related antigen (low positivity), lectina low positivity for Caveolins
negative for Caveolins
(Uleux europaeusI),
EN4, Caveolins
Incidence
Rare
coma, in particular in the plaque phase, infantile
hemangioma, pyogenic granuloma, smooth muscle
amartoma and vascular malformations.4, 10, 19 All these
diagnoses are easily excluded by histological examination. Moreover there is a marker, GLUT1 (erythrocyte-type glucose transporter protein), which is always
negative in TA and in congenital nonprogressive
hemangioma, but positive in typical infantile hemangioma.20, 21 The main differential diagnosis of TA is
KHA because of the overlapping histological findings, and with angiosarcoma. In this latter case, Morgan et al.22 have found another parameter for the distinction of tumors, represented by positivity for antibodies to caveolins; the caveolins are a group of cell
membrane scaffolding proteins assembled to generate
invaginations of the cell membrane called caveolae. The
caveolins are functionally implicated to regulate a
variety of signal transduction proteins including Gprotein, Ha-Ras, Src family tyrosine kinases, EGF-R
and protein kinase C isoforms. Down regulation of
caveolins is thought be an important step in the pathway toward endothelial cell proliferation apropos to the
mechanism of tumor neovascularization, metastases
and could be relevant in the pathogenesis of malignant vascular tumors.
In malignant tumors the caveolins are few (as in
Kaposi’s sarcoma) or not represented (as in angiosarcoma).22
The most important characteristics of TA, KHE and
angiosarcoma are summarized in Table I.
The natural history of TA is characterized by 3 phases: in the 1st, named the growing phase, TA slowly
expands over time, sometimes involving a large area,
especially on the trunk; the 2nd phase is of stabilization,
the 3rd phase, rare, is characterized by spontaneous
Vol. 140 - N. 2
Old adults
regression.4, 6, 10, 11, 16, 23 The prognosis is benign, since
TA usually grows but then stops and stabilizes; in the
follow-up the bFGF urinary can be useful, being a
good indicator of tumoral growth, but is rarely used due
to its high cost. Sometimes the evolution of TA is
unpredictable, with sudden clinical variations associated with painful episodes, which are stopped by low
doses of aspirin.
TA is sometimes associated with Kasabach-Merritt
syndrome (KMS), severe thrombocytopenia and consumption of coagulation factors, in particular during
early infancy.8 The KMS drastically arises soon after
birth or during the first 6 months of life, in a baby in
good health, but with a large hemangioma present
since birth or appearing during the first weeks of life.
All the available histologies of KMS showed the picture of either KHE and/or TA; in the partially resolved
lesions of those patients cured of their KMS, TAs predominated while many lesions both active and cured
had overlapping features of both KHE and TA, so that,
these 2 aspects are thought to be in a histological continuum.24-26
Therapeutic guidelines for the treatment of TA have
been established. The type of treatment depends on
the extension of the lesions. Surgical excision is indicated for smaller lesions;4, 6, 10, 11, 27, 28 systemic corticosteroids (Prednisone 1-3 mg/kg/die) 4, 6, 10, 29 and/or
intralesional or systemic interferon alfa2a (2-3 millions U/mq/die 6-12 months) are indicated for larger
lesions but results are conflicting.4, 6, 10, 27, 30, 31 In
SKM,Vincristin is indicated (1mg/mq weekly).
The results of pulsed dye and argon lasers have been
inconsistent.27, 32
151
PATRIZI
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Angioma tufted acquisito dell’adulto
L
’angioma tufted (AT) è un raro tumore vascolare benigno osservabile soprattutto in bambini e giovani adulti
e prevalentemente localizzato al collo, alle spalle e alla parte superiore del tronco. Raramente si osserva spontanea
regressione. L’AT appare tipicamente come una placca violacea o di colore rosso vivo del diametro di pochi centimetri, solo di rado la lesione può crescere più rapidamente e raggiungere dimensioni ragguardevoli 1-6. Viene riportato un
caso di AT acquisito dell’adulto.
152
Caso clinico
Una paziente di sesso femminile di 44 anni di età, in buone condizioni generali, giungeva alla nostra osservazione
nel maggio 1999, per una lesione angiomatosa localizzata a
livello della parte interna della coscia destra (Figura 1), insorta da un anno e mezzo. Negli ultimi 2 mesi, la paziente riferiva un aumento di volume della lesione. All’esame obiettivo dermatologico era presente una placca di colorito rosso
Aprile 2005
violaceo del diametro maggiore di 15 mm, asintomatica,
non rilevata sul piano cutaneo, ma apprezzabile alla palpazione, il restante esame obiettivo era nella norma. Veniva
eseguita l’asportazione in toto della placca e l’esame istologico (Figura 2) mostrava la presenza nel derma, soprattutto medio e profondo, di piccoli e ben circoscritti lobuli
rotondi e ovalari, a forma di gomitolo (tuft), costituiti da
aggregati di cellule endoteliali fusate senza particolari atipie
o mitosi. Alla periferia dei lobuli erano presenti fissurazioni vascolari semilunari di probabile natura linfatica, dilatate e beanti, pressoché prive di emazie; tale aspetto si associava
a discreta fibrosi dermica. L’esame immunocitochimico
mostrava positività delle cellule endoteliali per CD34 e CD31
e più debole per l’antigene del fattore VIII e negatività per
GLUT1. Tali dati permettevano di porre diagnosi di AT. A 5
anni dall’asportazione non si sono osservate recidive.
L’AT, noto anche come angioblastoma di Nagakawa, è
un tumore vascolare benigno, raro, che si manifesta prevalentemente in bambini sotto i 10 anni (di età inferiore a 1 anno
in oltre il 50% dei casi), con minor frequenza colpisce anche
adulti, senza predilezione di sesso 4-6. L’AT è quasi sempre
sporadico, in letteratura sono stati riportati unicamente 2
casi di AT familiare a trasmissione apparentemente autosomica dominante, sebbene, in ambito genetico, sia possibile
un modello poligenico più complesso 7, 8. Sono stati anche
descritti alcuni casi di AT congenito 4, 9.
Le lesioni si sviluppano soprattutto a livello della metà
superiore del corpo: parte alta del torace e del dorso, spalle,
collo, più raramente capo 4-6, 10. Inoltre, in letteratura sono
stati riportati 2 casi con localizzazione al cavo orale 11, infine, l’AT può anche svilupparsi su macchie a vino di porto o
associato ad esse 12. La localizzazione a un arto inferiore
dell’AT acquisito dell’adulto, sebbene più rara, è tuttavia
già stata riportata in letteratura 6, 13, 14. Inoltre, sono stati di
recente descritti alcuni bambini con AT congenito o insorto
nelle prime settimane di vita, localizzato a un arto inferiore
e associato a sclerosi marcata 15. Sebbene l’AT possa interessare le mucose 11, a differenza dell’emangioendotelioma
kaposiforme, la localizzazione retroperitoneale non è mai
stata riportata tranne che in un infante di 8 mesi in cui le
cellule tumorali mostravano debole positività immunocitochimica per anticorpi contro l’antigene Ki/67, mentre l’antiapoptotica proteina bcl-2 appariva diffusamente espressa 16.
Sono state descritte varie presentazioni cliniche dell’AT:
nodulo solitario, port wine stain-like, ma la manifestazione
clinica più tipica è costituita da placche infiltrate o noduli sottocutanei di colorito rosso-bluastro, di forma circolare o ovalare, talora con bordo rilevato e palpabile e una zona centrale
depressa 17; sulla superficie cutanea sovrastante, a volte,
sono presenti peli e può osservarsi iperidrosi 16, 17. La sintomatologia soggettiva è per lo più assente e per porre una diagnosi certa e definitiva è necessario ricorrere all’esame istologico.
Vol. 140 - N. 2
PATRIZI
L’esame istologico dell’AT mostra nel derma, specie
medio e profondo, numerosi aggregati di cellule endoteliali concentricamente raggomitolate intorno al plesso vascolare, conferendo così al derma un tipico aspetto a palle di cannone; ogni lobulo è costituito da piccole cellule fusiformi
in assenza di significativi segni di atipia o mitosi. Questi
gomitoli cellulari (tuft) sono caratteristicamente circondati
da piccole fissurazioni semilunari contenenti pochi o scarsi
eritrociti; microtrombi e depositi di emosiderina sono reperto frequente ma non costante. La presenza in percentuale
variabile di distinte aree di linfangiomatosi e vasi linfatici
aberranti costituiscono ulteriore caratterizzazione del quadro
istologico. I tuft rilevano marcatura debolmente positiva o
negativa per l’antigene correlato al fattore VIII, viceversa
marcano in modo fortemente positivo per lectina I Ulex Aeuropaeus (UEA-I), per l’anticorpo monoclonale EN4, CD31
e CD34, avvallando l’ipotesi di un’origine endoteliale.
La microscopia elettronica mostra la presenza di inclusioni
cristalloidi o lamelle all’interno delle cellule endoteliali,
oltre ai corpi di Weibel-Palade 4, 6, 10, 11. I corpi cristalloidi
non sono un reperto costante dell’AT e alcuni autori credono che potrebbero essere espressione di immaturità endoteliale 18. Alcuni quadri istologici dell’AT possono essere in
qualche modo sovrapponibili all’emangioma congenito.
L’AT entra in diagnosi differenziale con il sarcoma di
Kaposi soprattutto nello stadio di placca, l’emangioma infantile, l’emangioma congenito, il granuloma piogenico, l’amartoma del muscolo liscio, le malformazioni vascolari 4, 10,
19. Tutte queste diagnosi sono facilmente escluse dall’esame
istologico, esiste inoltre un marker, GLUT1 (erythrocytetype glucose transporter protein), assolutamente negativo
nell’AT, che rappresenta una forma intrinseca di fenotipo
endoteliale espresso unicamente nell’emangioma infantile e,
in maniera lieve-moderata, in alcuni angiosarcomi 20, 21.
La principale diagnosi differenziale si pone con l’emangioendotelioma kaposiforme, resa particolarmente difficile
dal quadro istologico talora sovrapponibile e con l’angiosarcoma. A tal proposito, è stato recentemente scoperto da
Morgan et al.22 un ulteriore parametro di distinzione tra le 3
forme tumorali, rappresentato dalla positività per gli anticorpi diretti contro le caveoline; queste ultime sono proteine di membrana così chiamate perché assemblate in invaginazioni dette caveole. Le caveoline sono implicate nella
regolazione delle proteine di trasduzione del segnale, come
le proteine G, Ha-Ras, Src, EGF-R e proteina chinasi C. Le
caveoline hanno un ruolo importante nell’inibire l’angiogenesi tumorale, inoltre la loro down-regulation porta all’attivazione di meccanismi di vascolarizzazione del tumore,
quindi alle metastasi. Nei tumori maligni le caveoline sono
poco (come nel sarcoma di Kaposi) o per nulla (come nell’angiosarcoma) rappresentate 22. Le caratteristiche principali dell’AT, dell’emangioendotelioma kaposiforme e dell’angiosarcoma sono riportate nella Tabella I.
La storia naturale dell’AT è caratterizzata da 3 fasi: la 1°,
detta di crescita, è molto lenta, infatti si protrae per alcuni anni
e le lesioni possono estendersi su una larga area specie al
tronco; la 2° è di stabilizzazione e la 3°, rara, porta, in talu-
153
PATRIZI
ni casi, alla regressione spontanea 4, 6, 10, 11, 16, 23. La prognosi
è benigna, dal momento che l’AT, raggiunto un moderato
livello di crescita, si stabilizza nella maggior parte dei casi;
utile nel controllo evolutivo sarebbe anche il monitoraggio
urinario del bFGF (basic growth factor) valente indicatore di
crescita tumorale, scarsamente utilizzato per via degli alti
costi laboratoristici. L’AT ha tuttavia un’evoluzione non ben
prevedibile e può persistere nel tempo con variazioni di
aspetto e accompagnato da episodi dolorosi che talora si
spengono assumendo piccole dosi di aspirina. Tuttavia si
può associare a sindrome di Kasabach-Merritt (SKM) con
severa trombocitopenia e coagulopatia da consumo, soprattutto quando si sviluppa nella prima infanzia 8. La SKM si
instaura in genere brutalmente, in qualche ora o giorno, in un
neonato o in un lattante entro i primi 6 mesi, in buono stato
di salute fisica sino a quel momento, portatore di un angioma congenito o comparso nelle prime settimane di vita.
Pazienti con SKM mostrano, talora, all’istologia un quadro
ove sono presenti allo stesso tempo quadri di AT e/o di emangioendotelioma kaposiforme; nei casi di SKM risolti, tuttavia, sembrava predominare il quadro del TA. In alcune lesioni sia attive che trattate si riscontravano caratteristiche sovrapponibili appartenenti a entrambe le forme, ciò è da interpretarsi come un continuum istologico 24, 25. D’altra parte, casi
di overlap o di passaggio tra TA ed emangioendotelioma
kaposiforme sono stati riportati in letteratura 26.
Per quanto riguarda la terapia, sono state stabilite linee guida. In particolare, il tipo di trattamento è in relazione all’estensione delle lesioni. Le lesioni piccole possono essere
escisse chirurgicamente 4, 6, 10, 11, 27, 28; le lesioni più grandi
possono essere trattate con corticosteroidi sistemici (Prednisone 1-3 mg/Kg/die) 4, 6, 10, 29 e/o con interferon β sia intralesionale che sistemico (2-3 milioni di U/mq/die dai 6 ai 12
mesi) con risultati contrastanti 4, 6, 10, 27, 30, 31. Risultati non
sempre soddisfacenti sono stati ottenuti con i laser vascolari (soprattutto pulsed dye-laser) e con l’argon laser 27. Nel-
154
la SKM, sostenuta da AT, trova buona efficacia l’uso della vincristina (1 mg/mq a settimana per via intravenosa lenta),
alcaloide della pervinca, che, legandosi alla tubulina, interferisce con le mitosi provocando così apoptosi delle cellule
tumorali 32.
Nel caso presentato ha avuto successo l’escissione chirurgica, che resta la terapia di elezione per lesioni di limitate dimensioni che possono essere completamente rimosse.
Riassunto
L’angioma tufted (AT) è un raro tumore vascolare benigno
talora congenito, prevalentemente osservabile in bambini o
giovani adulti. Una paziente di 44 anni giungeva alla nostra
osservazione per una lesione angiomatosa della faccia mediale della coscia destra, presente da 18 mesi, aumentata di
volume negli ultimi 2 mesi. L’esame obiettivo dermatologico mostrava una placca asintomatica di 15 mm di diametro
di colorito rosso violaceo. L’esame immunocitochimico
mostrava positività delle cellule endoteliali per CD34 e CD31
e più debole per l’antigene del fattore VIII: tali dati permettevano di porre diagnosi di AT. A 5 anni dall’asportazione non
si sono osservate recidive. L’AT delle gambe nell’adulto è
raro, sebbene già riportato in letteratura. Le principali diagnosi
differenziali sono: emangioendotelioma kaposiforme, sarcoma di Kaposi, granuloma teleangectasico, emangioma
infantile, emangioma glomerulare, granuloma piogenico,
amartoma del muscolo liscio, malformazioni vascolari. L’escissione chirurgica è la terapia di elezione nelle lesioni piccole, come nel caso presentato.
PAROLE CHIAVE: Tumore vascolare benigno - Tufts di capillari - Caveoline - Emangioendotelioma kaposiforme - Escissione chirurgica.
Aprile 2005
Childhood psoriasis: a case with linear distribution
C. GUARNERI, R. SCUDERI, S. P. CANNAVÒ
Psoriasis in childhood is uncommon. Several exogenous and
endogenous factors such as upper respiratory infection,
stress, skin injury, and xerosis play important roles in the
outcome of childhood psoriasis. We report the case of a 14
year-old girl who presented with erythematosquamous
lesions, linearly distributed, on the left upper limb. The linear distribution can cause problems in differential diagnosis
with other dermatoses having a similar disposition. In our
case, the clinical picture and histological examination, showing a typical psoriatic pattern, was determinant for the diagnosis of linear psoriasis.
KEY WORDS: Child - Psoriasis, diagnosis - Linear psoriasis - Lines
of Blaschko.
P
soriasis is a common chronic-relapsing disease,
affecting about 3% of population. Its onset can
occur in every moment of the life, but only in 30% of
the patients the first clinical manifestations appeare
before 15 years of age. Genetic factors, although still
not well defined, surely play an important role in its
pathogenesis, expecially for early onset forms: Siba et
al.1 reported that 68.2% of 223 subjects with pediatric
onset psorias had a family history positive for the disease, compared to 54% of a group of 484 patients with
adult onset psoriasis. An up-to-date study 2 showed a
Received: March 22, 2204
Address reprint requests to: S. P. Cannavò, MD, Sezione di Dermatologia, Policlinico Universitario, 98125 Gazzi, Messina (Italy).
Vol. 140 - N. 2
Section of Dermatology
Department of Territorial Social Medicine
clear correlation with some HLA haplotypes: HLACw6 homozygotes are more frequently affected by
psoriasis than HLA-Cw6 heterozygotes and, in particular, HLA-Cw*0602 is considered a predisposing
factor for pediatric onset psoriasis.
Several other factors, such as physical trauma (napkin’s psoriasis), streptococcal pharyngitis, stress, xerosis may play an important role in the onset and evolution of childhood psoriasis.
The onset of disease before the second decade of
life seems to predict more severe involvement of body
surface and a worse response to therapy.
Clinical presentation is very variable, ranging from
more common forms (guttate, napkin, plaque), to less
frequent ones (pustular psoriasis, psoriatic arthropathy,
exfoliative erythroderma, linear psoriasis, and cases
with a minimal distribution).
Linear psoriasis is an atypic form,3 in which lesions
are characteristically distributed along the lines of
Blaschko; its differential diagnosis on an only clinical
basis is sometimes difficult and histological examination is often required.
We report a case of pediatric onset psoriasis, clinically presenting with linear distribution, and discuss the
importance of correlating clinical and histopathologic data for a correct diagnosis.
155
GUARNIERI
CHILDHOOD PSORIASIS: A CASE WITH LINEAR DISTRIBUTION
Figure 1.—Erythemato-desquamative plaque linearly distributed on the left
upper limb.
Figure 3.—Histological examination: typical psoriatic pattern.
biopsy was obtained. Routine sections stained with hematoxylin and eosin demonstrated acanthosis and parakeratosis, some zones of agranulosis, Munro micro-abscesses,
elongated papillae, dilated tortous capillaries, and moderate lymphohistiocytic infiltration in papillary dermis (Figure
3).
On the basis of clinical and histological appearance we
made diagnosis of linear psoriasis.
Figure 2.—Particular of the clinical aspect.
Case report
A 14 year-old girl presented an eruption localized on the
left upper limb.
Her medical history revealed that the first lesions appeared
since the age of 4 on the left hand and progressively extended proximally, until realizing the current clinical picture.
She reported that the condition was asymptomatic and
the disease had a minimal improvement during summer and
temporary relief with corticosteroid treatment and emollients.
Her family history was negative for psoriasis or any other dermatosis.
Physical examination showed numerous confluent erythematosquamous plaque, round-oval shaped, 2-3 mm in
diameter, with sharply dermarcated, red-brownish border,
linearly distributed on the dorsal surface of the left hand and
upper limb (Figures 1, 2).
The eruption was sometime pruritic.
Routine laboratory exams resulted normal. A 3 mm punch-
156
Psoriasis is an erythemato-desquamative dermatosis with a chronic-relapsing evolution, whose onset
can occur at any age, although a higher incidence is
found in patients between 22 and 55 years.
Pediatric onset is relatively rare; the form with minimal extension and linear distribution (minimal psoriasis) is exceptional and can cause problems in differential diagnosis with other dermatoses having a
similar disposition, like inflammatory linear verrucous epidermal nevus (ILVEN), linear porokeratosis of
Mibelli, linear lichen striatus, linear Darier’s disease.
Ginarte et al.4 stressed the difficult of differentiating
between the psoriasis and ILVEN. It is particularly
true when the Altman and Mehregan’s 5 criteria for
the diagnosis of ILVEN (early onset before 5 years of
age, M/F=1/4, leg frequently affected, psoriasiform
aspect of lesions, pruritus, resistant to treatment) are satisfied.
Ginarte et al.4 have suggested that the pattern of
involucrin expression in the epidermis is useful for
differential diagnosis between ILVEN and linear pso-
Aprile 2005
riasis: in the first case involucrin is increased in orthokeratotic regions while in linear psoriasis in parakeratotic areas.
In linear porokeratosis of Mibelli, which generally
presents at birth or in childhood, the lesions are distributed following Blaschko lines. Histopathology
shows the cornoid lamella, a characteristic column of
parakeratotic cells, overlying epidermal cells having
picnotic nuclei and perinuclear edema. The granular
layer is absent at the site of parakeratotic column and
central areas of liquefaction degeneration with colloid body formation is possible observed.6
Lichen striatus is an uncommon dermatosis of
unknown etiology that generally affects children. It is
characterized with an inflammatory skin eruption distributed following Blaschko lines.7-9 The histologic
examination shows bandlike inflammatory lymphocytic infiltrate in the upper dermis, exocytosis, focal
parakeratosis, and spongiotic epidermal changes.10, 11
Darier’s disease is an autosomal dominantly inherited genodermatoses. Clinically is possible observed
multiple keratotic papules, more frequently on the
trunk, flexures, scalp, and forehead. The segmental
form is a rare type of Darier’s disease, in which lesions
are localized in a linear pattern following Blaschko’s
lines. Histological findings consist in altered keratinization with tonofilament detachment and acantholysis.12
Other linear dermatosis, belonging to epidermal
nevus syndromes,13 involving other organs or apparatus, can be easily ruled out.
In conclusion, the diagnosis of psoriasis is usually
easy, on the basis of positive family history, typical
clinical features and chronic relapsing nature. The
diagnosis tends to be difficult in cases with linear or
GUARNIERI
minimal distribution, or when the family history is
not relevant. In these cases, such as in the our case, the
histological examination is useful for the differential
diagnosis with other acquired linear inflammatory dermatosis.
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onset psoriasis with adult onset psoriasis. Pediatr Dermatol
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13. Happle R. Epidemal nevus syndromes. Semin Dermatol 1995;14:11121.
Psoriasi infantile: un caso a distribuzione lineare
L
a psoriasi è una patologia cronico-recidivante, che coinvolge circa il 3% della popolazione. Può insorgere a
qualsiasi età, ma solo nel 30% dei pazienti le prime manifestazioni cliniche appaiono prima dei 15 anni. Fattori genetici, ancora non del tutto identificati, sembrano giocare un ruolo importante nella patogenesi della malattia, soprattutto
nelle forme a insorgenza precoce: Siba et al.1 hanno riportato la loro esperienza su un’ampia popolazione di pazienti
psoriasici, dei quali 223, con insorgenza della malattia in
Vol. 140 - N. 2
età pediatrica, presentavano anamnesi familiare positiva nel
68,2% dei casi e 484, con insorgenza in età adulta, rivelavano
familiarità nel 54% dei casi. È stata, inoltre, osservata una
stretta correlazione con alcuni aplotipi HLA: gli HLA-CW6
omozigoti sono più frequentemente affetti dalla malattia
rispetto agli HLA-CW6 eterozigoti e, inoltre, l’HLACW*0602 è considerato un fattore predisponente per la psoriasi a insorgenza precoce 2.
Ulteriori fattori, come traumi fisici (napkin’s psoriasis),
157
GUARNIERI
faringiti da streptococco, stress e xerosi cutanea, possono
intervenire nel favorire l’insorgenza della malattia o modulandone l’evoluzione.
Sembra, peraltro, che l’esordio precoce predisponga a
una maggiore gravità del decorso e minore risposta alla terapia.
Il quadro clinico-morfologico può spesso variare, andando da forme più comuni (guttata, napkin, a placche), ad altre
meno frequenti (psoriasi pustolosa, artropatia psoriasica,
eritrodermia esfoliativa, psoriasi lineare, e casi con distribuzione minima). In quest’ultimo caso, piuttosto raro 3, nel
quale possono essere prospettate diverse diagnosi differenziali con altre patologie infiammatorie, clinicamente simili
per distribuzione lineare, l’esame istologico costituisce un aiuto prezioso.
Viene riportato il caso di una ragazza, affetta da psoriasi
insorta in età infantile, localizzata lungo l’arto superiore con
disposizione lineare e alla cui diagnosi ha contribuito in
modo determinante l’esame istologico.
Caso clinico
Ragazza di 14 anni: fa risalire l’insorgenza dell’attuale
quadro clinico all’età di 4 anni, epoca in cui comparvero, in
corrispondenza del dorso della mano sinistra, lesioni che,
progressivamente, nel tempo, sono aumentate di numero
fino a realizzare il corrispondente quadro clinico.
La paziente riferisce, inoltre, di aver notato modico miglioramento durante il periodo estivo e transitoria risposta alla
terapia topica steroidea e con emollienti.
La storia familiare per psoriasi e per altre dermatosi risulta negativa.
All’esame obiettivo si evidenziano lungo l’arto superiore sinistro, in corrispondenza della superficie dorsale (Figure 1, 2), numerose lesioni eritemato-desquamative, di colorito rosso bruno, di forma rotondeggiante o ovalare, del diametro di 2-3 mm, in parte confluenti in placche, con bordi
periferici netti e regolari. L’eruzione cutanea risulta talora pruriginosa.
Gli esami ematochimici di routine sono nella norma. L’esame istologico di un frammento di cute lesionale, prelevato mediante punch biopsy (3 mm Ø ) evidenzia acantosi e
paracheratosi, aree focali di agranulosi, sporadici microascessi di Munro, papille allungate, capillari dilatati e tortuosi e un moderato infiltrato linfoistiocitario nel derma
papillare (Figura 3).
Sulla scorta dell’obiettività cutanea e del reperto istologico
viene posta diagnosi di psoriasi.
La psoriasi è una dermatosi eritemato-desquamativa a
evoluzione cronico-recidivante, a esordio variabile, ma più
frequente tra i 22 e i 55 anni.
158
L’insorgenza in età pediatrica è relativamente rara e la
localizzazione circoscritta (psoriasi minima) a disposizione lineare, oltre che essere un’evenienza eccezionale, può porre problemi di diagnosi differenziale con altre dermatosi
aventi simile disposizione, quali il nevo verrucoso infiammatorio lineare (inflammatory linear verrucous epidermal
nevus, ILVEN), la porocheratosi lineare di Mibelli, il lichen
striatus, e la malattia di Darier.
Relativamente all’ILVEN, Ginarte et al.4 sottolineano le
difficoltà diagnostiche con la psoriasi, particolarmente quando tutti i criteri clinici proposti da Altman e Mehregan 5 sono
soddisfatti (esordio prima dei 5 anni di vita, rapporto M:F di
1:4, localizzazione delle lesioni prevalentemente alle gambe, prurito e resistenza alle comuni terapie).
Ginarte et al.4 hanno suggerito che l’espressione dell’involucrina (marker di differenziazione epidermica) è utile
per la diagnosi differenziale tra ILVEN e psoriasi lineare:
nel primo caso, infatti, l’involucrina è espressa fortemente nei
tratti ortocheratosici, mentre è deficitaria in quelli paracheratosici, dove, invece, in corso di psoriasi è ben rappresentata.
La porocheratosi lineare di Mibelli si presenta generalmente alla nascita o nella prima infanzia con lesioni che
assumono una distribuzione lineare lungo le linee di Blaschko.
L’esame istologico mostra la caratteristica lamella cornoide (cellule paracheratosiche a pila di piatti), sovrastante
cellule discheratosiche e corneociti vacuolizzati, assenza
dello strato granuloso e sporadici corpi colloidi 6.
Il lichen striatus, a rara incidenza e a eziologia ancora
incerta, si manifesta prevalentemente in età pediatrica ed è
caratterizzato da un’eruzione eritemato-papulosa, asintomatica, localizzata lungo le linee di Blaschko 7-9. L’esame
istologico mostra un infiltrato infiammatorio linfocitario nel
derma superiore, esocitosi, paracheratosi e spongiosi in sede
epidermica 10, 11.
La malattia di Darier è una patologia trasmessa con carattere autosomico dominante. Clinicamente è possibile osservare papule multiple cheratosiche, più frequentemente localizzate in corrispondenza di tronco, pieghe, cuoio capelluto
e fronte. Nella forma a disposizione lineare le lesioni presentano una tipica disposizione lungo le linee di Blaschko.
Istologicamente si osservano acantolisi e distacco dei filamenti, espressivi di alterata cheratinizzazione 12.
Altre dermatosi lineari, appartenenti alle sindromi dei
nevi epidermici 13, contrassegnate dal coinvolgimento di
altri organi e apparati, sono facilmente escludibili.
In conclusione, la diagnosi di psoriasi, sulla scorta delle
caratteristiche tipiche clinico-evolutive e, soprattutto, se
confortati dai dati anamnestici familiari significativi, è di
norma agevole. L’orientamento diagnostico è, invece, più
complesso in presenza di morfe cliniche inconsuete, a espressività minima o a disposizione lineare. In questi casi, così
come in quello presentato, trova indicazione l’esame istologico, attraverso il quale è possibile orientarsi nel complesso capitolo delle dermatosi infiammatorie, disposte lungo le linee di Blaschko.
Aprile 2005
Riassunto
La psoriasi è una patologia piuttosto rara in età pediatrica. Un complesso numero di fattori, sia esogeni che endogeni,
quali infezioni respiratorie, stress, traumi meccanici e xerosi, interagiscono tra loro nel determinismo e nell’evoluzione della malattia. Viene riportato il caso di una ragazza di 14
anni, affetta da lesioni eritemato-desquamative disposte lungo l’arto superiore sinistro.
Vol. 140 - N. 2
GUARNIERI
La distribuzione lineare può causare problemi nella diagnosi differenziale con altre dermatosi che presentano una
disposizione analoga.
Dirimente, in questo caso, è stato l’esame istologico che
ha permesso di evidenziare il tipico pattern psoriasico e di
escludere in diagnostica differenziale altre dermatiti con
analoga morfa clinica.
PAROLE CHIAVE: Psoriasi pediatrica - Dermatosi lineari Linee di Blaschko - Diagnosi differenziale.
159
Triangular worn-down nails: report of 14 cases
B. M. PIRACCINI, S. TULLO, M. IORIZZO, G. RECH, A. TOSTI
The aim of this paper is to report how the nails can be worn out
by a repetitive rubbing against a surface. In the last 13 years we
have observed 14 patients with similar nail abnormalities affecting several fingernails. The nails presented a triangular area of
marked thinning that extended from the middle nail plate to the
distal margin, which showed a wedge-shaped incision. All
patients were in good health. Six of them were taylors and
referred to rub the nails against cloth while sewing. One other patient had the habit of rubbing the fingernails against the
anterior surface of the tight when nervous. They were instructed to cut their nail short, to avoid the rubbing habit and to
apply a 10% urea containing ointment and to take oral biotin
5 mg/ daily. Evaluation after 6 months revealed improvement
of the nail abnormalities in 9 patients and complete cure in 5.
The follow-up revealed complete cure of all patients. Recurrences were observed in 3 patients. Triangular worn down nails
represent a new variety of brittle nails which can be occupational or self-induced. The improvement of onychodystrophy
after cutting the nails short and after paying them attention
proofs the importance of a mechanical trauma. However,
although environmental factors usually precipitate nail lesions,
the fact that this type of nail brittleness does not occur in all subjects exposed to these noxae indicates an individual intrinsic susceptibility to nail plate damage.
KEY WORDS: Brittle nails - Nail traumas - Environmental damage.
T
he hand are continuously exposed to environmental damage due to their functions and use.
Professional or accidental traumas may damage
both the skin and the nails.
Address reprint requests to: A. Tosti, MD, Dipartimento di Dermatologia, Università degli Studi di Bologna, Via Massarenti 1, 40138 Bologna,
Italy. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
University of Bologna, Bologna, Italy
Mechanical and chemical traumas to the nail usually
affect the nail epithelia, which are quite susceptible
to damage. Damage to the hyponychium and the nail
bed produce onycholysis and/or subungual hyperkeratosis; traumas to the nail matrix produce abnormalities in the newly formed superficial or intermediate
nail plate and traumas to the nail folds produce paronychia.1
The chemical composition and the physical structure
of the nail plate make it quite resistant to exogenous
traumas. However, since the nail plate is a completely keratinized, dead structure, every damage to its
structure can not be repaired and is added to the previous ones rendering the nail plate more and more
weak. The damaged portion is cured only when it
grows out and is cut away.
We report here an example of how the nails can be
worn out by repetitive rubbing against a surface.
Case series
From 1991 to 2003 we have observed 14 patients with
similar nail abnormalities. Details about these patients are
listed in Table I. They were 12 females and 2 males, aged
32 to 56 years (mean age 42.9). Duration of nail symp-
161
PIRACCINI
TRIANGULAR WORN-DOWN NAILS
TABLE I.—Clinical data of patients affected by triangular worn-down nails.
Case
Age
(years)
Sex
Occupation
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
32
37
56
40
48
35
56
42
38
52
39
44
42
40
F
F
F
F
F
F
M
M
F
F
F
F
F
F
Clerk
Nurse
Taylor
Clerk
Taylor
Clerk
Retired
Physician
Taylor
Taylor
Taylor
Clerk
Taylor
Clerk
Affected fingers
2nd, 3rd, 4th right hand
3rd, 4th, 5th right hand
1st, 2nd, 3rd, 4th right hand
2nd, 3rd, 4th, 5th right hand
2nd, 3rd right hand
3rd right hand
2nd, 4th right hand 4th left hand
2nd, 3rd right hand
3rd right hand
2nd, 3rd right hand
3rd right hand
toms ranged from 4 months to 3 years (mean 22 months).
In 13 patients the onychodystrophy involved the dominant
hand (always the right) and in 1 both the right and the left
hands. Three or 4 nails were affected in most patients, usually the 2nd, 3rd and 4th, and only 1 patient had involvement of just one nail (the 3rd). Five patients worked in an
office as clerks, 6 were tailors, 1 a nurse, 1 a physician and
1 was retired.
The clinical features were similar in all patients. The
affected nails presented a triangular area of marked thinning that extended from the middle nail plate to the distal margin, which showed a wedge-shaped incision. A mild erythema of the nail bed surrounding the incision of the distal
margin was also evident. The onychodystrophy was more
marked in patients who kept the nails long.
Examination of skin and mucosae did not reveal any other abnormalities. All patients were in good health. Routine
biochemical and hematological investigations were normal,
including iron, ferritin and zinc levels.
One patient (patient 8) spontaneously referred to have the
habit of rubbing the right fingernails against the anterior
side of the tight. The 6 tailors referred to utilize the dorsum
of the nails to smooth the cloth while sewing. All the other
7 patients denied to rub the nails against any surface or to be
excessively worried by personal cleanliness.
Patients were instructed to cut the nail short and apply
once or twice a day a 10% urea containing ointment. Oral
biotin 5 mg/daily was also prescribed. The patients in which
the mechanical trauma that caused the onychodystrophy
was found were advised to interrupt the habit (patient 8) or
to avoid rubbing cloth with fingernails (patients 3, 5, 9,10,
11, 13).
Evaluation after 9 months revealed improvement of the nail
abnormalities in 9 patients and complete cure in 5. The follow-up revealed complete cure of all patients within a year
from our first visit. Recurrences were observed in 3 patients,
in none of them we were able to identify the source of trauma (Figures 1-3).
162
Duration
of disease
Follow-up
(years)
4 months
3 years
3 years
2 years
3 years
1 year
7 years
2 years
8 months
3 years
2 years
1 year
9 months
7 months
2
2
4
1
1
1
3
4
2
1
2
2
1
1
The nail plate is a fully keratinized hard structure
produced by the germinative epithelium of the nail
matrix that, similarly to the hair matrix, keratinizes
without the formation of a granular layer. Nail matrix
keratinization follows an oblique axis, since during
the process of maturation and differentiation cells
move upward and distally. Proximally and laterally,
the nail plate is surrounded by the nail folds, which protect the matrix from the environment.2
Under normal conditions, the mean growth rate of
a fingernail is 3 mm/month. The fingernail plate is
0.5-1 mm thick and its surface is normally smooth; it
is made up of 3 layers:
— the dorsal nail plate, which is produced by the
proximal portion of the nail matrix and is 0.08-0.1
mm thick, consisting of tight, flattened cells. This portion gives the nail hardness and sharpness;
— the intermediate nail plate, which is produced
by the distal matrix and is 0.3-0.5 mm thick, consisting of wide and irregular cells. This portion gives the
nail flexibility and elasticity;
— the ventral nail plate, which is produced by the
nail bed and is 0.06-0.08 mm thick, consisting of keratynocytes derived from nail bed keratinization. This
portion is necessary for the adhesion of the nail plate
to the nail bed.
The nail plate keratynocytes are made up of 80-90%
hard hair-type keratin filaments and 10-20% soft skintype keratin filaments. The keratin fibers are oriented
into 3 layers. In the dorsal and ventral nail plate the
skin-like keratin filaments are oriented in 2 directions,
Aprile 2005
PIRACCINI
Figure 1.—Triangular worn-down nails: the 3rd, 4th and 5th fingernails
show a triangular area of marked thinning that extends from the middle nail
plate to the distal margin, which shows a wedge-shaped incision.
Figure 2.—Triangular worn-down nails: the 2nd, 3rd, 4th, 5th fingernails
show more severe changes that in Figure 1.
parallel and perpendicular to the growth axis. In the
intermediate nail plate the hair-like keratin filaments
are oriented perpendicularly to the growth axis.3, 4 The
numerous function of the nails are possible thanks to
their hardness and strengt together with elasticity.
Nail hardness is mainly due to the high content of
high sulphur aminoacids, particularly cystine, and
tight keratin cross-links. Adhesion between cells is
facilitated by membrane-coating granules with linkage
by lipids, such as acylceramides.
Due to its chemical and physical structure, the nail
plate is very resistent to environmental damage, however, ripetute raumas to the nail plate may be responsible for some varieties of brittle nails such as onychFigure 3.—Close up figure of a worn-down nail showing nail thinning
orrhexis, lamellar onychoschizia and superficial fri- progressing distally to proximally in a wedge-shape.
ability.
Although environmental factors such as mechanical
traumas and wet exposure usually precipitate the devel- shown by our patients.7 Bidet nails are nails with a
opment of nail lesions, nail fragility does not occur in distal portion worn down by the frequent rubbing
all subjects exposed to these noxae indicating an indi- against the glazed earthenware of the bidet. They affect
vidual intrinsic susceptibility to nail plate damage.5
women excessively obsessed about personal hygiene.
Idiopathic nail brittleness is due to a defect in the
In our series of patients with the same nail abnorintercellular cement that holds nail plate keratyno- malities we were able to detect the causative mechancytes attached to each other. Ultrastructural studies of ical trauma only in 7 patients. One patient had the
these cases show an abnormal nail plate structure with habit of rubbing his fingernails against the tight, and
a disorganized protein and lipid layers and dishomo- 6 patients rubbed the dorsal nails against the cloth, in
geneous orientation of keratin filaments.6
order to smooth it during their work as tailors. We
The nail abnormalities reported here represent an were not able to identify the repetitive movement that
additional clinical variety of nail brittleness.
had progressively worn down the nails in the other 7
In 1999 Robert Baran coined the term “bidet nails” patients. The improvement of onychodystrophy after
to describe an onychodystrophy similar to the one cutting the nails short and after paying them attention
Vol. 140 - N. 2
163
PIRACCINI
by the use of ointment suggest a mechanical trauma of
which the patient may be aware or unaware of. Oral
biotin may have helped by increasing nail strength
making the nails more resistant to trauma.
Triangular worn-down nails represent a new variety
of both occupational and self-induced nail diseases.
Riassunto
Assottigliamento triangolare dell’unghia. Descrizione di 14
casi
Dal 1991 ad oggi, sono stati esaminati 14 pazienti (12
di sesso femminile e 2 di sesso maschile) con un assottigliamento distale a forma triangolare dell’unghia di alcune
dita delle mani. Il margine ditale dell’unghia presentava
un’incisione a forma di cuneo, circondata da un modesto eritema del letto ungueale. Tale onicodistrofia si è rivelata
molto più accentuata nei pazienti che tenevano le unghie
lunghe.
Dall’anamnesi è emerso che 6 pazienti erano sarte e riferivano di essere abituate a sfregare la superficie dorsale delle unghie contro il tessuto quando cucivano. Un paziente ha
spontaneamente riferito l’abitudine a strofinare le unghie
contro il vestito quando era nervoso. Negli altri 7 casi non è
stato individuato nessun meccanismo traumatico di tipo professionale o auto-provocato che potesse giustificare la comparsa di tale onicodistrofia.
A tutti i pazienti è stato suggerito di tenere le unghie corte ed evitare eventuali traumi meccanici da sfregamento. Inoltre è stata consigliata l’applicazione di una crema all’urea al
10% (2 vv/die) e l’assunzione orale di biotina (5 mg/die).
In questo modo è stato possibile ottenere, dopo 6 mesi, un
netto miglioramento in 9 pazienti e una guarigione completa negli altri 5. Dopo 1 anno tutti i 14 pazienti erano guariti. Solo 3 pazienti sono andati incontro a una recidiva anche
se in nessuno di questi è stato possibile individuare la fonte
del trauma.
L’importanza dei fattori traumatici è dimostrata dal miglio-
164
ramento dell’onicodistrofia che si ottiene tenendo le unghie
corte ed evitando il danneggiamento conseguente allo strofinamento ripetuto del margine distale su una superficie dura.
La fragilità triangolare dell’unghia è stata inizialmente descritta da Baran nel 1999 in pazienti che, ossessionate da un’eccessiva igiene, sfregavano ripetutamente le mani contro la
superficie dura del bidet.
Data la sua struttura chimico-fisica, la lamina ungueale è
molto resistente ai danni ambientali, tuttavia traumi ripetuti possono danneggiarne la struttura rendendola via via sempre più fragile.
Dal momento che tale tipo di fragilità compare anche in
soggetti non esposti a particolari noxae traumatiche, questo
indica che esiste una suscettibilità individuale al danneggiamento della lamina ungueale dovuta a una disorganizzazione della normale architettura dell’unghia.
L’assottigliamento triangolare dell’unghia rappresenta,
quindi, una nuova varietà di fragilità ungueale che può essere sia professionale che auto-provocata.
PAROLE CHIAVE: Unghie - Trauma - Ambiente.
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Aprile 2005
NOTE DI TERAPIA
Effectiveness of arsenical-ferrouginous waters on psoriasis:
histologic, immunohistochemical and non-invasive assessment
G. P. VIGNOLI 1, O. CIOCCA 1, D. TRESPIOLLI 1, A. SELMI 2, R. ROSSO 3, G. BORRONI 1
Aim. The aim of this study was to evaluate the effective efficacy on psoriasis of arsenical-ferrouginous water from Terme di
Levico e Vetriolo (Levico and Vetriolo Spa).
Methods. The study was performed using 3 distinct approaches: the non-invasive, instrumental approach, evaluating the
transepidermal water loss (TEWL) and superficial blood flow
(laser-Doppler technology); and the histopatology, and the
immunohistochemical techniques. We examined 40 volunteers
(27 males and 13 females), age range 18 and 78 (mean 49 years),
with a diagnosis of mild psoriasis, without any local or systemic treatment for at least 30 days before double-blind trial
recruitment.
Results. After a cycle of 12 applications there were no substantial clinical alterations, while there was a statistically significant TEWL decrease (P<0.001); moreover, immunhistochemical analysis allowed us to detect a statistically significant
(P<0.02) numerical decrease of proliferating keratinocyte
nuclei.
Conclusion. According to pathogenesis of psoriasis, characterized by keratinocyte hyperproliferation (among other
mechanisms), the arsenical-ferrouginous balneotherapy
effects of improving skin barrier function and reducing cellular proliferation represent an interesting alternative treatment, but with longer cycles of application a those considered
in this study.
KEY WORDS: Psoriasis - Transepidermal water loss, Lasers- Doppler
velocimetry - Arsenical - Ferrouginous waters - Skin barrier function - Keratinization.
Received: February 16, 2004
Address reprint requests to: Prof. G. Borroni, Clinica Dermatologica,
Università degli Studi di Pavia, IRCCS Ospedale Policlinico San Matteo,
Piazzale Golgi 2, 27100 Pavia.
Vol. 140 - N. 2
1Department
of Dermatology, San Matteo Polyclinic, IRCCS
University of Pavia, Pavia, Italy
2Levico and Vetriolo Spa, Levico (Trento), Italy
3Institute of Pathology, University of Pavia, Pavia, Italy
P
soriasis is a chronic, relapsing disorder of the skin,
affecting 3% of the western population.1 It is clinically characterized by erythemato-squamous lesions
of varying dimensions which present usually in the
lumbar-sacral region, extensor surface of the limbs,
of the scalp, the palmar-plantar surfaces and the nail
complex. The clinical presentations are varied, including localized pustular formations, a generalized form,
an erithrodermic form, a guttata, a figured, and a form
prevalently involving skin folds. It is often associated
with arthritis, involving interphalangeal articulations,
the knee, the elbow, the coxo-femoral articulation and
the spine. Psoriasis is genetically determined and can
be triggered by various factors (bacterial, viral, traumatic, metabolic, and pharmacologic). From a pathogenetic point of view, it is caused by functional alterations of T lymphocytes, which induce keratinocyte
hyperproliferation with acanthosis, hypercheratosis,
paracheratosis, all these aspects associated with papillomatosis and vascular neogenesis. Chronicity, tendency to relapse following treatment, the presence of
side effects due to the several drugs applied, and the disease resistance towards these drugs concur to make
psoriasis a complex therapeutic problem. It is therefore
important to investigate new treatment strategies, which
165
VIGNOLI
EFFECTIVENESS OF ARSENICAL-FERROUGINOUS WATERS ON PSORIASIS
might aid in controlling the short and long term clinical manifestations of psoriasis, minimizing treatment
resistance and side-effects. In recent years, scientific
medical research has led to a precise evaluation of sulphureous, salted-bromo-iodine and oligo-mineral thermal waters in dermatological disorders and in psoriasis, in particular.2 This study was aimed at evaluating
the therapeutic efficacy of arsenical-ferruginous water
from Levico and Vetriolo Spa in the treatment of psoriasis.3 A dermatologic protocol was applied, divided
in 3 distinct approaches: a non-invasive, non-instrumental approach, evaluating the transepidermal water
loss (TEWL) expression of the skin barrier, and superficial blood flow (laser-Doppler technology);
histopathologic investigations and immunohistochemical studies (use of monoclonal antibodies, the
MIB1 cellular proliferation index which recognizes
the Ki-67 nuclear antigen).4
Forty volunteers affected by psoriasis (27 males and
13 females, average age 49 years), with informed consent, were recruited for this double blind study. Five
volunteers, 2 males and 3 females (which were found
to be part of the placebo group at the end of the study)
dropped out of the study, and did not terminate the
protocol. A first group of patients was treated with a
cycle of arsenical-ferruginous balneotherapy at the
Thermal Spa of Levico and Vetriolo, for a cycle of 12
consecutive baths. The baths consisted of 15 min
immersions daily, at a temperature of 37°C, with a
progressively increasing concentration (in degrees)
from the 2nd degree to the 4th, using from 25 to 60 L of
thermal water. The pH of the water was between 1.7
and 1.9. After the bath, the subject was invited to rest
for a period of 20 min. The same procedure was applied
to a group of volunteers who was treated with placebo. This group was treated with non-thermal water,
coloured with eosin, at non-therapeutic concentrations
to simulate the typical red colour of the arsenical-ferruginous water. The patients were included in the therapeutic (T) protocol or the placebo (P) protocol according to alternating criteria by the Levico Thermal Spa
personnel, unknown to the investigators. Prior to the
beginning of the trial and 10 days after the end of the
treatment, the skin of the subjects was evaluated using
non-invasive methods in areas presenting psoriasis
and apparently healthy perilesional areas, using TEWL
166
assessment and superficial blood flow velocity by laser
Doppler technology. In addition, 2 skin biopsies were
performed in local anesthesia (1 before and 1 after the
experiment) for the histologic examination (hematoxilin-eosin staining) and the use of monoclonal antibody MIB1, index of cell proliferation, recognizing
nuclear antigen Ki-67. Statistical analysis of data
obtained was performed using Student t-test.
Evaluation methods used
TEWL
TEWL reflects the integrity of the corneal layer’s
barrier function.5 From a functional point of view,
TEWL represents the water evaporated through the
skin surface and is thus correlated to conditions of
skin dehydration and irritation present in some forms
of inflammatory dermatitis. An evaporimeter (Evaporimeter EP 1 Servomed, Sweeden) is used to evaluate TEWL, permitting to assess water vapor flow across
a specific surface unit. It consists of a measurement
probe that is laid on the skin for at least 30 s; air is
able to flow freely through a teflon capsule that serves
only to delimit an area protected from currents. Two
pairs of transducers are located in 2 vertically positioned points at different distances from the skin surface, one to measure humidity and the other to measure
environmental temperature.
The instrument uses a series of measurements to
determine the rate of evaporation, which is expressed
in g/m2/h.
LASER-DOPPLER VELOCIMETRY
The evaluation of the degree of functionality of
superficial blood flow is measured using the laserDoppler velocimeter.6 This technique measures superficial blood flow of the skin by measuring the degree
of refraction of a band of laser He-NE light projected
by optic fibers applied to the skin. The band of light
penetrates to a depth of about 1.5 mm under the skin
surface. A probe containing 7 optic fibres transporting
laser light is applied to the skin surface: the more the
light is refracted by the erythrocytes that transit in the
blood capillaries, the higher the blood flow will be
through these. The instrument (Periflux PFIIB, Perimed, Sweeden) is connected to a computer with specific software for flow detection (visualization) and
calculates the unit of perfusion, furnishes realtime
average value of perfusion of a skin area of about of 5
Aprile 2005
mm in diameter. This method is widely used for the
study of the micro-blood flow and its modifications in
various physiopathologic conditions.
HISTOPATHOLOGIC EXAM
Histopathologic study performed on a biopsy sample performed on patches of skin affected by psoriasis permits to evaluate the microscopic features of
the lesion. Two skin biopsies from the same lesion of
psoriasis were taken from each subject, 1 before and
1 after treatment with arsenical-ferruginous waters or
with placebo. The bioptic material, obtained after
local anesthesia (carbocain + adrenalin) with a 4 mm
punch, was conserved in 10% buffered formalin, and
successively included in paraffin. Samples were then
cut into 5 µm sections, stained with hematoxilineosin.
Histopathologic evaluation of these preparations
investigated the following histological criteria: hypercheratosis, presence or absence of the granulous layer, papillomatosis, acanthosis, neutrophilic exocytosis, dermal lymphocytic inflammatory infiltrate,
presence of dilated vessels (all characteristic histopathologic features of psoriasis). These parameters
received a gradation from 1 to 3. A total score was
calculated, resulting from the sums of the single
parameters.
IMMUNOHISTOCHEMICAL SURVEY
The bioptic samples (obtained for each patient before
and after the treatment) for immunohistochemical survey were obtained with the same method used for the
histological exam. The immunohistochemical techniques permit evaluation of the percentage of keratinocytes with nuclear positivity for the cellular proliferation antigen Ki-67. The streptavidir β-peroxidase procedure was used for this evaluation.7 Pratically speaking, the sections were de-paraffined and
rehydrated, immersed in 10 mM citrated buffer and
thus subjected to 2 cycles of thermal treatment of antigenic recuperation, for a total of 20 min, using pressure
cookers in microwave oven.8 Successively, the sections were washed in saline solution with phosphate
buffer (PBS) and thus incubated with primary monoclonal antibody MIB-1, versus nuclear proliferation
antigen Ki-67,9 diluted 1:50 for 30 min at room temperature. After incubation with the primary antibody,
the sections were rinsed with PBS and incubated with
Vol. 140 - N. 2
VIGNOLI
the secondary biotinylated mouse anti-immunoglobulin antibody for another 30 min at room temperature.
Following ulterior washings with PBS, the sections
were incubated with streptavidine conjugated with
rafano peroxidase enzyme. Finally, the peroxidase
enzymatic activity was demonstrated by using
diaminobenzidine cromogen (DAB). Nuclear contrast
coloration was obtained with Mayer hematoxylin. The
immunohistochemical preparations were examined
with a microscope with powerful magnification (×400).
The marking index for the MIB-1 antibody was determined by counting the cells with immunomarked nuclei
on a total of 100 epidermic cells.4 Specificity of the
immunohistochemical results was tested with oppurtune positive and negative controls, evaluating expression of ki-67 antigen in normal skin or performing
immunoreactions with omission of an incubation with
the primary antibody.
Results
Evaluation with non-invasive methods
TEWL
There was a statistically significant reduction
(P<0.001), in the loss of transepidermal water after a
cycle of 12 applications of balneotherapy with arsenical-ferruginous waters while there was no variation
in apparently healthy skin (P<0.11). No variation in
TEWL was observed in the placebo group, on both
skin with psoriasis or apparently healthy perilesional
skin (respectively P<0.58 and P<0.12) (Figure 1).
LASER-DOPPLER VELOMETRY
There was no variation of the superficial blood flow
after treatment with arsenical-ferruginous water
(P<0.14) or with placebo (P<0.37) on skin affected
by psoriasis. Nor was there any variation of the superficial blood flow in apparently healthy perilesional
skin after treatment with thermal waters or placebo
(P<0.107 and P<0.414) (Figure 2).
Histopathologic examination
There was no statistically significant histopathologic variation after treatment with arsenical-ferruginous waters (P<0.08) nor after treatment with placebo (P<0.4) (Figure 3).
167
VIGNOLI
25
22.5
20
17.5
No.
15
12.5
10
7.5
5
2.5
0
Basal T
Basal P
Basal T (c.a.s.)
Basal P (c.a.s.)
Final T (c.a.s.)
Final T
Final P (c.a.s.)
Final P
Final P
Final T (c.a.s.)
Final P (c.a.s.)
TEWL
Figure 1.—TEWL.
160
140
120
No.
100
80
60
40
20
0
Basal T
Basal P
Basal T (c.a.s.)
Basal P (c.a.s.)
Final T
Laser
Figure 2.—Laser Doppler velocimetry.
Immunehistochemistry
Marking index with monoclonal antibody MIB-1 versus nuclear proliferation antigen ki-67, demonstrated a
statistically significant reduction in the number of proliferating epidermal cell nuclei after balneotherapy with
arsenical-ferruginous water (P<0.02) with respect to the
placebo group (P<0.67) (Figure 4).
In addition to clinical criteria, assessment of efficacy of thermal treatment of dermatological disorders
has also been performed with objective, instrumental
and laboratory evaluations which indicate precise therapeutic indications correlated to the efficacy of thermal
waters in various dermatological pathologies. Stud-
168
ies to date prevalently regard sulphureous, salted-bromo-iodine and oligomineral waters.3, 10 The present
study was aimed at investigating the therapeutic efficacy of arsenical-ferruginous waters in psoriasis. It is
believed that their action is probably due to the action
of arsenic on the skin. Arsenic is, in fact, a metalloid
with marked dermotropism which blocks sulfihydrilic
groups of enzymes essential for cellular metabolism
with consequent block of keratogenesis.10
The results of this experimentation of the efficacy of
arsenical-ferruginous waters of the Levico and Vetriolo Thermal Spas on psoriasis do not lead to unanimous
conclusions.
Together with the absence of improvement in
histopathologic parameters (acanthosis, hyperkeratosis, parakeratosis, papillomatosis, absence of the granulous layer, inflammatory infiltrate, vessel alterations),
Aprile 2005
VIGNOLI
12
12
10
10
8
8
No.
No.
6
6
4
4
2
2
0
0
Basal T
Basal P
Final T
Final P
ISTO
Basal T
Final T
Basal P
Marking index
Final P
Figure 3.—Histopathologic examination.
Figure 4.—Immunohistochemistry.
there is the statistical significance of 2 tests, one noninvasive (TEWL), the other immunohistochemical
(cell proliferation index).
As known, psoriasis is a chronic disorder, which
presents with areas of epidermic hyperproliferation, due
to incomplete maturation of the keratins in the corneal
layer. Incomplete maturation of the keratins results in
a morphologic alteration, in the absence of the granulous layer, and that is the presence of a parakeratotic
hyperkeratosis. These alterations present functional
implications, for example reduced function of the skin
barrier with decreased capacity, to retain water, which
passes from superficial dermal vessels through the
epidermis and the corneal layer and evaporates in the
environment (perspiratio insensibilis). The evaporimetric method we used to calculate the perspiratio
insensibilis, or TEWL, reveals a decrease in this parameter, expressing an improvement of the barrier function after balneotherapy. Its statistically significant
reduction (P<0.001), in our case, can be interpreted
on the base of a very early preclinical improvement of
the keratinization, which may be expressed by the
construction of a functional corneal barrier in the more
superficial layers of the epidermis. The importance of
this instrumental data is confirmed by the lack of
improvement of the skin barrier function (TEWL is a
sensitive parameter of this function) with the placebo
treatment. The other significant variations were
obtained with the immunohistochemical study. The
marking index with the monoclonal antibody MIB-1,
which recognizes nuclear proliferation antigen ki-67,
presented a significant reduction of the number of ker-
atinocyte nuclei after balneotherapy with arsenicalferruginous waters, while there was no variation in
skin affected by psoriasis after placebo.
If we were to refer to the pathogenesis of psoriasis,
characterized by keratinocytic hyperproliferation and
expansion of the mytotic compartment, the effectiveness of the arsenical-ferruginous balneotherapy on the
improvement of the barrier function and on the statistically significant reduction (P<0.02) of proliferation
of psoriasis, after 12 sessions, is encouraging and noteworthy. Infact, these results indicate the usefulness of
this treatment for clinical use, but for longer periods of
time than those considered in this study, so that there
may be a more favourable outcome also of the other
histopathologic parameters, more directly involved in
the morpho-structural alterations of the epidermis,
dermis and subcutaneous tissue of the psoriatic lesion.
Vol. 140 - N. 2
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169
VIGNOLI
2003;149:492-7.
7. Shi ZR, Itzkowitz SH, Kin YS. A comparison of three immunoperoxidase techniques for antigen detection in colorectal carcinoma tissues. J Histochem Cytochem 1988;36:317-22.
8. Miller K, Auld J, Jessup E, Rhodes A, Ashton-Key M. Antigen
unmasking in formalin-fixed routinely processed paraffin waxembedded sections by pressure cooking: a comparison with
microwave oven heating and traditional methods. Adv Anat Pathol
1995;2:60-4.
9. Key J, Becker MH, Baron B, Duchrow M, Schluter C, Flad HD et al.
New Ki-67-equivalent murine monoclonal antibodies (MIB 1-3) generated against bacterially expressed parts of the Ki-67 cDNA containing three 62 base pair repetitive elements encoding for the Ki-67
epitope. Lab Invest 1993;68:629-36.
10. Messina B, Grossi F. Cure termali in dermatologia. Elementi di idrologia medica. Roma: SEU; 1984.
Azione delle acque arsenicali-ferruginose sulla lesione psoriasica:
un approccio istopatologico, immunoistochimico e strumentale non invasivo sui loro effetti
L
a psoriasi è un’affezione dermatologica a decorso cronico recidivante, che colpisce circa il 3% della popolazione occidentale 1. Clinicamente è caratterizzata da
chiazze eritemato-squamose di dimensioni variabili che
compaiono prevalentemente a livello della regione lombosacrale, delle superfici estensorie degli arti, del cuoio capelluto, delle sedi palmo-plantari e del complesso ungueale.
L’espressività clinica è variabile, da una forma pustolosa
localizzata a una generalizzata, a una eritrodermica, a una
guttata, a una figurata, a una che interessa prevalentemente le pieghe. Spesso si associa ad artrite delle articolazioni interfalangee e delle grandi articolazioni quali il ginocchio, il gomito, l’articolazione coxo-femorale e la colonna
vertebrale. La psoriasi è un’affezione geneticamente determinata, che può essere scatenata da disparati fattori (batterici, virali, traumatici, metabolici, farmacologici). Dal
punto di vista patogenetico, risulta immunomediata e causata da alterazioni funzionali dei linfociti T, che inducono
una iperproliferazione cheratinocitaria con acantosi, ipercheratosi, paracheratosi, aspetti associati, nel derma, a
papillomatosi e neogenesi vascolare. La cronicità, la tendenza a recidivare dopo terapia, gli effetti indesiderati di
molti dei farmaci impiegati e la resistenza che la malattia
spesso sviluppa nei loro confronti, rendono la psoriasi un
complesso problema terapeutico. È importante, quindi,
verificare la possibilità di nuove strategie terapeutiche, che
consentano di controllare le manifestazioni cliniche della
psoriasi, nel breve e nel lungo periodo, minimizzando le
resistenze ai trattamenti e i loro effetti collaterali. Negli
ultimi anni la ricerca scientifica nel campo della medicina
termale ha consentito una valutazione precisa degli effetti
terapeutici delle acque termali sulfuree, salso-bromo-iodiche e oligominerali nelle malattie dermatologiche e, in particolare, nella psoriasi 2.
In questo studio è stata valutata l’efficacia terapeutica
delle acque arsenicali-ferruginose delle Terme di Levico e
Vetriolo 3 nella psoriasi mediante l’applicazione di un pro-
170
tocollo dermatologico articolato in 3 distinti approcci investigativi: strumentale non invasivo (mediante valutazione
dell’evaporazione transepidermica (transepidermal water
loss, TEWL), espressione della funzione di barriera cutanea; della velocimetria laser-Doppler, (espressione del microcircolo cutaneo); invasivo (istopatologico); immunoistochimico (mediante l’impiego dell’anticorpo monoclonale, indice di proliferazione cellulare MIB1, che riconosce l’antigene nucleare Ki-67) 4.
Materiali e metodi
Quaranta soggetti volontari affetti da psoriasi (27 di sesso maschile, 13 di sesso femminile, età media 49 anni), previo consenso informato, sono stati reclutati per lo studio,
eseguito in doppio cieco. Cinque volontari, 2 di sesso maschile e 3 di sesso femminile (che si sono rivelati, al termine
dello studio, appartenenti al gruppo placebo), sono usciti
dalla sperimentazione, non avendo portato a termine il protocollo. I pazienti non dovevano aver effettuato terapia locale e/o sistemica da almeno 3 settimane. Un primo gruppo di
pazienti è stato sottoposto a un ciclo di balneoterapia con
acque arsenicali-ferruginose presso lo stabilimento termale
di Levico e Vetriolo, per la durata di 12 bagni consecutivi. Il
bagno per immersione è stato effettuato quotidianamente
per 15 min, a una temperatura di 37° C, con una concentrazione crescente (gradi) dalla 2° gradazione alla 4°, utilizzando dai 25 ai 60 litri d’acqua termale. Il pH dell’acqua
era compreso tra 1,7 e 1,9. Dopo il bagno il testando veniva
mantenuto a riposo per un periodo di 20 min. La stessa procedura è stata applicata al gruppo di volontari destinato al placebo. Per questo gruppo è stata impiegata acqua non termale colorata con eosina a concentrazione non terapeutica per
simulare il colore rossastro tipico dell’acqua arsenicale-ferruginosa. L’inserimento dei pazienti nel protocollo terapeutico (T) o nel protocollo placebo (P) è stato effettuato con cri-
Aprile 2005
terio di alternanza ed era sconosciuto agli sperimentatori,
essendo a cura del personale medico delle terme di Levico.
Prima dell’inizio della sperimentazione e dopo 10 giorni
dalla fine della terapia, sono state effettuate valutazioni
mediante metodiche non invasive su cute affetta e su cute
apparentemente sana perilesionale, con la valutazione della
TEWL e della velocità del flusso ematico superficiale mediante velocimetria laser-Doppler. Sono state inoltre effettuate 2
biopsie cutanee in anestesia locale (1 prima e 1 dopo la fine
della sperimentazione) per l’esecuzione dell’esame istologico
(colorazione ematossilina-eosina) e l’impiego dell’anticorpo monoclonale, indice di proliferazione cellulare MIB1,
che riconosce l’antigene nucleare Ki-67. L’elaborazione statistica dei dati ottenuti è stata effettuata mediante test-t di Student.
Metodiche d’indagine applicate
TEWL
Le perdite idriche transepidermiche (TEWL) riflettono l’integrità della funzione di barriera dello strato corneo
5 . Dal punto di vista funzionale, la TEWL rappresenta
l’acqua evaporata attraverso la superficie cutanea ed è,
pertanto, correlata a condizioni di disidratazione e irritazione cutanea presente in alcune dermatiti infiammatorie.
Per la valutazione della TEWL viene impiegato un evaporimetro (Evaporimeter EP 1 Servomed, Svezia), che
permette di rilevare il flusso di vapore acqueo attraverso una
determinata unità di superficie. Esso si compone di una
sonda di rilevazione che viene appoggiata sulla cute per
almeno 30 s; l’aria può fluire liberamente attraverso una
capsula di teflon che serve solo a delimitare un’area protetta dalle correnti. In 2 punti posti verticalmente, a diversa distanza dalla superficie cutanea, sono situate 2 coppie di trasduttori: una per la misurazione dell’umidità e
l’altra per la misurazione della temperatura ambientale.
L’apparecchio ricava da una serie di misurazioni il tasso di
evaporazione, che è espresso in g/m2/h.
VELOCIMETRIA LASER-DOPPLER
La valutazione del grado di funzionalità del microcircolo viene misurata mediante velocimetria laser Doppler 6. La
tecnica misura il flusso sanguigno superficiale della cute
mediante fascio di luce laser He-Ne che raggiunge una
profondità di circa 1,5 mm. Una sonda contenente 7 fibre ottiche che trasportano luce laser viene applicata sulla superficie cutanea: quanto più la luce viene rifratta dagli eritrociti
che transitano nei capillari sanguigni, tanto più sarà elevato
in questi il flusso ematico. L’apparato (Periflux PFIIB, Perimed, Svezia) collegato con computer e apposito software di
visualizzazione del flusso e calcolo delle unità di perfusione, fornisce in tempo reale il valore medio di perfusione di
un’area cutanea di circa 5 mm di diametro. Questa metodica è largamente utilizzata per lo studio del microcircolo e delle sue modificazioni in svariate condizioni fisiopatologiche.
Vol. 140 - N. 2
VIGNOLI
ESAME ISTOLOGICO
L’esame istologico eseguito su prelievo bioptico effettuato su una lesione psoriasica consente di valutare le caratteristiche microscopiche delle lesioni.
Sono state eseguite su ogni soggetto 2 biopsie cutanee
della stessa lesione psoriasica, 1 prima e 1 dopo trattamento con acque arsenicali-ferruginose o con placebo. Le biopsie
sono state eseguite in anestesia locale (carbocaina + adrenalina), mediante punch del diametro di 4 mm; il pezzo bioptico è stato conservato in formalina al 10% tamponata, e in
seguito incluso in paraffina. Sono poi state effettuate sezioni dello spessore di circa 5 µm, colorate con ematossilinaeosina.
La valutazione istopatologica di questi preparati ha tenuto conto dei seguenti parametri istologici: ipercheratosi,
paracheratosi, presenza o assenza dello strato granuloso,
acantosi papillomatosi, esocitosi neutrofila, infiltrato infiammatorio linfocitario dermico, presenza di vasi tortuosi (tutte caratteristiche istopatologiche fondamentali della lesione
psoriasica). A questi parametri è stata attribuita una gradazione da 1 a 3 +. È stato, quindi, calcolato un punteggio totale, risultante dalla somma dei valori dei singoli parametri.
INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA
L’indagine immunoistochimica è stata effettuata utilizzando sezioni dello spessore di 5 µm ottenute da inclusioni
in paraffina delle biopsie cutanee iniziali e finali in soggetti psoriasici trattati con acque arsenicali-ferruginose o con placebo, fissate in formalina tamponata.
Essa consente di valutare la percentuale di cheratinociti con
nuclei positivi per l’antigene di proliferazione cellulare Ki67. Per effettuarle si è seguita la procedura della streptavidir
β-perossidasi 7.
In pratica, le sezioni sono state sparaffinate e reidratate,
immerse in tampone citrato 10 mM e quindi sottoposte a 2
cicli di trattamento termico di recupero antigenico, per 20 min
complessivi, mediante pentola a pressione posta in forno a
micronde 8.
Successivamente, le sezioni sono state lavate in soluzione salina con tampone fosfato (phosphate buffer, PBS) e
quindi incubate con l’anticorpo monoclonale primario MIB1,
diretto contro l’antigene nucleare di proliferazione Ki-67 9,
diluito 1:50 per 30 min a temperatura ambiente.
Dopo l’incubazione con l’anticorpo primario, le sezioni
sono state lavate con PBS e incubate con l’anticorpo secondario biotinilato anti-immunoglobuline di topo per altri 30
min a temperatura ambiente.
Dopo ulteriori lavaggi con PBS le sezioni sono state incubate con streptavidina coniugata all’enzima perossidasi di
rafano. Infine, l’attività enzimatica perossidasica è stata messa in evidenza utilizzando il cromogeno diaminobenzidina
(DAB). Per ottenere una colorazione nucleare di contrasto si
è utilizzata ematossilina di Mayer. I preparati immunoistochimici sono stati esaminati al microscopio a forte ingrandimento (×400).
171
VIGNOLI
Si è rilevato l’indice di marcatura per l’anticorpo MIB1
contando il numero di cellule con nuclei immunomarcati su
un totale di 100 cellule epidermiche 4.
La specificità dei risultati immunoistochimici è stata testata con opportuni controlli positivi e negativi, valutando l’espressione dell’antigene Ki-67 in cute normale o procedendo a immunoreazioni con omissione dell’incubazione con
anticorpo primario.
Risultati
Valutazione con le metodiche non invasive
TEWL
La perdita di acqua transepidermica, dopo ciclo di 12
sedute di balneoterapia con acqua arsenicale-ferruginosa, si
è ridotta in maniera statisticamente significativa (P<0,001)
mentre nessuna variazione si è osservata sulla cute apparentemente sana (P<0,11). Nessuna variazione di TEWL si
è osservata nel gruppo placebo, sia sulla cute psoriasica che
sulla cute apparentemente sana perilesionale (rispettivamente P<0,58 e P<0,12) (Figura 1).
VELOCIMETRIA LASER-DOPPLER
Nessuna variazione di funzionalità del microcircolo superficiale cutaneo è stata rilevata dopo terapia con acqua arsenicale–ferruginosa (P<0,14) o con placebo (P<0,37) a carico della chiazza psoriasica. Nessuna variazione del microcircolo è stata registrata anche a carico della cute apparentemente sana perilesionale, sia dopo trattamento termale che
con placebo (P<0,107 e P<0,414) (Figura 2).
Valutazione istopatologica
Nessuna variazione istopatologica statisticamente significativa è stata riscontrata sia dopo il trattamento con acqua
arsenicale-ferruginosa (P<0,08), sia dopo bagno con placebo (P<0,4) (Figura 3).
Valutazione immunoistochimica
L’indice di marcatura con anticorpo monoclonale MIB1,
che riconosce l’antigene nucleare di proliferazione Ki-67, ha
evidenziato una riduzione statisticamente significativa del
numero dei nuclei delle cellule epidermiche proliferanti
dopo balneoterapia con acqua arsenicale-ferruginosa (P<0,02)
rispetto al gruppo placebo (P<0,67) (Figura 4).
Da tempo la terapia termale per alcune affezioni dermatologiche si è avvalsa, oltre che dei criteri clinici di valutazione dell’efficacia, anche di valutazioni oggettive, stru-
172
mentali e/o di laboratorio che permettono di definire l’efficacia dell’azione delle acque termali in diverse patologie
dermatologiche. Gli studi finora condotti riguardavano prevalentemente l’azione terapeutica delle acque sulfuree, salso-bromo-iodiche o oligominerali 3, 10. Nel presente studio
si è voluto valutare l’efficacia terapeutica delle acque arsenicali-ferruginose non tanto sulla psoriasi, quanto sulla lesione psoriasica. Si ritiene che la loro azione sia da ricondurre
prevalentemente all’azione dell’arsenico sulla cute. L’arsenico, infatti, è un metalloide dotato di un notevole dermotropismo che blocca i gruppi sulfidrilici di enzimi essenziali per il metabolismo cellulare, con conseguente blocco della cheratinogenesi 10.
I risultati della sperimentazione sull’efficacia delle acque
arsenicali-ferruginose delle terme di Levico e Vetriolo sulla psoriasi non permettono conclusioni univoche.
All’assenza di un miglioramento dei parametri istopatologici, cioè dell’acantosi, ipercheratosi, paracheratosi, papillomatosi, assenza di strato granuloso, infiltrato infiammatorio,
alterazioni vasali, fa riscontro la significatività statistica di 2
test, uno non invasivo (TEWL) e l’altro immunoistochimico, indice di proliferazione cellulare.
Come è noto, la psoriasi è un’affezione cronica, che si
estrinseca con aree di iperproliferazione epidermica, che
mettono capo a una incompleta maturazione delle cheratine
a livello dello strato corneo. L’incompleta maturazione delle cheratine ha un riscontro morfologico nell’assenza di strato granuloso e nella presenza di una ipercheratosi paracheratosica. Queste alterazioni morfologiche si legano a una
ridotta funzione di barriera cutanea, con ridotta capacità, tra
l’altro, di trattenere acqua, che passa dai vasi superficiali
dermici attraverso l’epidermide e il corneo ed evapora nell’ambiente (perspiratio insensibilis). La metodica evaporimetrica impiegata in questo studio per il calcolo della perspiratio insensibilis, o TEWL, evidenzia una riduzione di
questo parametro, espressione, questa, di un miglioramento
della funzione di barriera dopo balneoterapia. La sua riduzione, statisticamente significativa (P<0,001), sembrerebbe, nella nostra casistica, un fatto da interpretare sulla base
di un miglioramento assai precoce, preclinico, della cheratinizzazione, che ha tra le sue espressioni quella di costituire negli strati più superficiali dell’epidermide una barriera cornea funzionale. Che questo dato strumentale sia importante
è confermato dalla negatività del miglioramento della funzione di barriera cutanea (di cui la riduzione della TEWL è
parametro sensibile) con il bagno placebo. Le altre variazioni significative sono state ottenute con l’indagine immunoistochimica. L’indice di marcatura con l’anticorpo monoclonale MIB1, che riconosce l’antigene nucleare di proliferazione Ki-67, ha presentato una significativa riduzione del
numero dei nuclei delle cellule epidermiche proliferanti
dopo balneoterapia con acque arsenicali-ferruginose, mentre nessuna variazione è stata evidenziata nella cute psoriasica dopo placebo.
Se si fa riferimento alla patogenesi della psoriasi, caratterizzata da iperproliferazione cheratinocitaria ed espansione del compartimento mitotico, l’effetto della balneotera-
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pia arsenicale-ferruginosa sul miglioramento della funzione
di barriera e sulla significativa riduzione statistica (P<0,02)
della proliferazione psoriasica, dopo 12 sedute, risulta incoraggiante e degno di interesse, al punto tale da farne prospettare l’utilizzazione nell’impiego clinico, ma con periodi di cura più prolungati rispetto a quelli considerati in questo lavoro, che ha significato investigativo e, solo in parte, terapeutico.
Riassunto
Obiettivo. In questo studio è stata effettuata una valutazione
sugli effetti delle acque arsenicali-ferruginose delle Terme di
Levico e Vetriolo sulla lesione psoriasica.
Metodi. Sono stati usati 3 distinti approcci: strumentale non
invasivo, attraverso la valutazione dell’evaporazione transepidermica (transepidermal water loss, TEWL) e della velocità del flusso ematico superficiale (velocimetria laser Doppler); istopatologico e immunoistochimico. Sono stati esaminati 40 soggetti (27 di sesso maschile e 13 di sesso femminile), di età compresa fra 18 e 78 anni (età media 49 anni),
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VIGNOLI
clinicamente omogenei in quanto affetti da psoriasi di entità
lieve o media, non trattati da almeno un mese né topicamente né per via sistemica. Lo studio è stato effettuato in
doppio cieco, dopo consenso informato del paziente.
Risultati. Dopo 12 sedute non è stato possibile evidenziare significative variazioni cliniche, mentre si è osservata la riduzione statisticamente significativa della TEWL (P<0,001).
Le indagini immunoistochimiche hanno evidenziato una riduzione statisticamente significativa (P<0,02) del numero dei
nuclei delle cellule epidermiche proliferanti.
Conclusioni. Se si fa riferimento alla patogenesi della
psoriasi, caratterizzata, tra l’altro, da iperproliferazione cheratinocitaria, l’effetto della balneoterapia arsenicale-ferruginosa sul miglioramento della funzione di barriera e sulla
riduzione della proliferazione cellulare risulta degno di interesse, al punto di far prospettare l’utilità di un suo impiego
clinico, ma con periodi terapeutici più prolungati, rispetto a
quelli considerati in questo lavoro.
PAROLE CHIAVE: Psoriasi - Balneoterapia arsenicale-ferruginosa - Perdita di acqua transepidermale - Velocimetria laserDoppler - Valutazione istopatologica - Valutazione immunoistochimica - Cheratinizzazione - Barriera cutanea.
173
Clinical and instrumental study of the activity
of a lotion containing lithium succinate,
climbazole and zinc PCA for seborrheic dermatitis of the scalp
L. AMATO, C. CHIARINI, S. BELLANDI, M. TERRANOVA, P. FABBRI
Aim. A 45-days not comparative study designed primarily to
assess a treatment of scalp seborrheic dermatitis with a new topical lotion was conducted.
Methods. We performed a clinical trial in 15 patients (7 men and
8 women) affected by seborrheic dermatitis of the scalp, assessing clinical activity and corneometric and sebometric evaluation after application of Sebofree Lotion® (Pfizer) containing
lithium succinate, an anti-inflammatory agent, climbazole, an
antifungal inhibiting ergosterol synthesis, zinc PCA (proline, 5oxo, zinc salt) and salycilic acid to normalize sebum production,
and acetylcysteine, to repair the epidermal damage. Treatment
consisted of 2 daily applications for 45 days.
Results. After only 30 days of treatment, the following parameters were significantly reduced: erythema, scaling and oily
scalp. Subjective symptoms were improved at first 15-day
check-up. Corneometric values were not significantly reduced
after 15 days and went back to baseline at 30 days. Sebometry
showed a 25% reduction at 15 days and continued to decrease
during following weeks, although slowly.
Conclusion. Sebofree lotion was efficacious as local therapy of
seborrheic dermatitis without significant side effects.
KEY WORDS: Seborrheic dermatitis - Scalp - Lithium succinate Climbazole - Zinc PCA - Acetylcysteine.
S
eborrheic dermatitis (SD) is a common, chronic
relapsing dermatitis which can be distinguished
on the basis of 2 clinical criteria: the morphology of the
eruptive elements (erythematous-squamous lesions
Received: January 17, 2003.
Accepted for publication: March 29, 2005.
Address reprint requests to: Prof. P. Fabbri, Clinica Dermatologica II,
Via della Pergola 58, 50121 Firenze.
Vol. 140 - N. 2
which are fairly distinct) and the location of the lesions
(margins of the scalp, nose, eyebrows, glabella, ear,
sternal and interscapular regions).1-3
Location on the scalp is not only the most frequent
zone but it is usually the first area affected. This variety occurs most frequently in males and is characterized initially by the appearance of erythematous-squamous perifollicular lesions which expand and form
patches of various dimensions which have sharp margins showing a further tendency to confluence with
infiltration and greased-impregnated whitish-yellow
scaling.1-3
The disease can involve most of the scalp or remain
limited to the margins of the hair and extend onto the
skin around the hair by a few centimeters (seborrheic
crown of Unna). In patients who have androgenetic
alopecia, the disease usually ends at the margins of
their baldness.2
The lesions can extend to the region around the ear
(in particular in the retroauricolar fold) where they
become cracked, covered by a squamous crust, extending to the ear lobe and to the auditory canal. SD can
cause pruritus and result in linear scabbing.
Pityriasis simplex capitis (common dandruff) is considered the initial noninflammatory phase of SD of
175
AMATO
CLINICAL AND INSTRUMENTAL STUDY OF THE ACTIVITY OF A LOTION CONTAINING LITHIUM SUCCINATE
the scalp and can precede the previously described
inflammatory type for months or years.1-2, 4
The treatment of SD is difficult and requires much
patience. It is generally agreed that systemic drugs
should be used only in particular cases (extensive and
particularly serious forms, patients non-responders to
topical therapy). None of systemic treatments (ketoconazol, terbinafine, steroids) has been shown to produce definitive results and the side effects due to prolonged administration can be quite serious.1, 5-7
The administration of a combination of vitamin E
(150 mg), selenium (0.125 mg) and methionine (300
mg) orally which seemed efficacious in pilot studies
was not validated in later studies.6, 8
The purpose of the present study was to evaluate
the efficacy and tolerability of a topical dermatological product (Sebofree lotion, Pfizer), containing several active ingredients (zinc PCA, lithium succinate,
climbazole, salicylic acid and acetylcysteine) for therapy of adults with SD of the scalp, using both clinical
and instrumental evaluation of 2 significant parameters
(sebometry and corneometry).
Fifteen outpatients of the Dermatology Clinic of
the University of Florence affected by SD of the scalp
were enrolled in this study. Inclusion criteria included: a) age between 18-50 years; b) clinical morphological diagnosis of SD of the scalp; c) subjects who
were capable of carrying out the therapy correctly
(mode and time of application of the product). Exclusion criteria were: a) subjects with condition incompatible with the treatment according to the specialist;
b) subjects with possible allergy to one of the components of the study product; c) subjects treated with
systemic corticosteroids or antifungals, aromatic
retinoids, psoralens + UVA, systemic hypocholesterolizing drugs, or those exposed to UVA or UVB
radiation 3 weeks before treatment begining.
Seven males and 8 females aged between 22 and
50 years (mean 35.8 years), after they have gave their
informed consent to participate in the study, were
enrolled. All these subjects used the study product,
Sebofree lotion, containing the following active ingredients: 1) lithium succinate which has anti-inflammatory action by blocking free fatty acids of the tissues
and reduce the release of prostaglandin E2, 6-cheto
PGF, PGE1 and thromboxane TXB2 in the skin; 2)
176
climbazole, an antifungal which blocks the synthesis
of ergosterol and is thus able to act selectively on Pityrosporum ovale (PO); 3) zinc PCA and salycilic acid
able to normalize sebum activity; 4) acetylcysteine
which favors cheratin synthesis and contributes to
repair the epidermis damaged by cutaneous inflammatory process.
Mode of use
The product was applied uniformly on the scalp
twice daily, massaging gently until complete absorption.
Evaluation
All patients were evaluated according to the following clinical-morphological parameters: oiliness of
skin, erythema and scaling. Patients were also evaluated for the following subjective parameters: itchiness, burning and tightness of skin.
Before beginning treatment, baseline sebometric
and corneometric values of the predetermined cutaneous area were made (the middle-frontal area near
where the hair is attached). Each clinical factor was
scored from 1 to 3 (0=absent and 3=severe). The corneometric results were expressed in capacitance values while the sebometric evaluations were expressed
in conventional units.
The clinical evaluations (objective and subjective)
were accumulated over time, beginning at time 0 (T0=
first visit and registration of baseline cutaneous values),
after 15 days (T15), after 30 days (T30) and finally
after 45 days (T45=final evaluation), by noting the
variations in score. Moreover, at T15, T30 and T45
the corneometric and sebometric determinations were
carried out in the same cutaneous area.
At T45 we expressed the following final assessments: a) tolerability (0=little, 1=sufficient, 2=good,
3=excellent); b) subjective assessment of the acceptability and easy application of the product; c) any side
effects (type, timing, severity, duration).
Instrumentals methods
We used corneometry and sebometry to measure
the previously defined functional parameters. We used
a CM 420 corneometer formed by a central unit for data
registration linked to a probe by a flexible cable. The
probe is comprised of parallel gold-covered electrodes
forming a grill which act as a condenser. In the horny
Aprile 2005
AMATO
TABLE I.—Most significant clinical characteristics of 15 selected patients with scalp SD, before treatment (T0) and morphological modifications induced by Sebofree lotion after 15 days (T15), after 30 days (T30), and after 45 days (T45).
Patient
P.A.
C.L.
B.G.
D.D.I.
G.C.
C.L.
P.F.
I.G.
S.A.
S.M.
P.B.
A.M.
L.A.
P.C.
L.C.
Localization
Scalp
Scalp, earlobe
Scalp, forehead
Scalp
Scalp
Scalp
Scalp, earlobes, eyebrows
Scalp
Forehead
Scalp, forehead
Scalp, sternum, forehead
Scalp, sternum, forehead
Scalp, cheeks
Scalp, cheeks
Scalp, cheeks
Mean
SD*
Length
(years)
1
>5
1
1
1
>2
>10
>4
1
>3
2
>3
>3
1
2
Erythema
Scaling
Oiliness
T0
T15
T30
T45
T0
T15
T30
T45
T0
T15
T30
T45
1
2
2
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0
1
1
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0.33
±0.5
0.13
±0.3
1.27
±0.77
0.93
±0.68
0.87
±0.72
0.6
±0.49
0.27
±0.44
1.25
0.93
0.6
±0.43 ±0.9 ±0.6
1.
±0.7
0.73
0.27
±0.7 ±0.4
*) SD: standard deviation.
and epidermal layers of the skin an electric field is
established at low and variable frequency (40-75 KHz).
Measurement is carried out by holding the probe perpendicular to the skin and effecting a light pressure
that switch on the instrument automatically. Measurement occurs in 1 s and the capacitance values relative to the degree of cutaneous hydration appear on a
display converted into arbitrary units. The instrument
furnishes hydration values between 30 and 60 for very
dry skin, 60-70 for dry skin, 70-90 for hydrated skin
and over 90 for very hydrated skin.
A reflectometric sebometer (Dermotest-Sit 3) was
used to evaluate sebometric parameters. The instrument has 2 main parts: the base unit and a measurement box containing opaque synthetic tape 0.1 mm
thick which samples sebum. The tape is wound up in
a cartridge and is kept in tension by 2 spindles which
present a portion of 1 cm2 for every measurement.
The used portion of the tape is then rolled up on one
spool. Under the portion of the tape used for measurement is a mirror slightly larger than the measuring head by about 1 mm; this is connected to a spring
with constant pressure with the measuring box so that
equal pressure on the cutaneous area is assured during measurement. After starting the machine at zero,
measuring begins: first the measuring tape is pressed
for 30 s on the selected skin area and then the measuring head is inserted in the base unit. This turns on
Vol. 140 - N. 2
a lamp whose light is projected onto the tape on which
sampled sebum adheres which is amplified by reflection in the mirror. The reflected light is reported onto
a photocell of a microamperometer. We can thus obtain
a variation in the transparency values reported on the
indicator in relation to the quantity of sebum present
on the tape. The reading scale is from 0 to 600; values
over 600 indicate absolute transparency of the film.
Values between 95 and 325 units are considered normal.
Statistical analysis
Statistical analyses were performed by the STATA
package (Stata Corporation, USA). A P value ( 0.05
was considered statistically significant.
Results
Tables I-IV synthesize the results of this study. Table
I shows the most significant characteristics of our
patients and the clinico-morphological modifications
induced by the test product on the scalp. All morphological parameters examined underwent a significant
reduction of their initial score after 1 month of treatment (T30), which continued to go down after 45 days
(T45). In particular, erythema and scaling were affect-
177
AMATO
TABLE II.—Subjective symptoms of SD patients following treatment with Sebofree lotion before treatment (T0), after 15 days (T15), after 30
days (T30) and after 45 days (T45).
Erythema
Patient
P.A.
C.L.
B.G.
D.D.I.
G.C.
C.L.
P.F.
I.G.
S.A.
S.M.
P.B.
A.M.
L.A.
P.C.
L.C.
Scaling
Oiliness
Sex
F
F
M
M
F
F
M
F
F
F
M
M
F
M
M
Mean
SD*
T0
T15
T30
T45
T0
T15
T30
T45
T0
T15
T30
T45
1
2
2
1
2
1
1
2
1
2
2
2
1
2
2
0
1
1
1
1
0
1
2
1
1
2
1
1
1
1
0
1
1
1
1
0
0
1
1
0
1
1
1
1
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
2
2
1
0
0
0
0
0
0
1
1
0
1
1
1
2
2
1
0
0
0
0
0
0
0
1
0
1
1
1
1
2
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
1
1
1
0
0
0
0
0
0
1
0
1
0
0
1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1.6
±0.49
1
±0.52
0.67
±0.47
0.07
±0.25
0.67
±0.7
0.6
±0.71
0.33
±0.6
0.4
±0.49
0.27
±0.44
0.13
±0.34
0.13
±0.34
0.2
±0.4
TABLE III.—Corneometric evaluation before (T0), during (T15 and
T30) and after (T45) treatment with Sebofree lotion in 15 patients
with scalp SD.
TABLE IV.—Sebometric evaluation before (T0), during (T15 and T30)
and after (T45) treatment with Sebofree lotion in 15 patients with
scalp SD.
Patient
Sex
T0
T15
T30
T45
Patient
Sex
T0
T15
T30
T45
P.A.
C.L.
B.G.
D.D.I.
G.C.
C.L.
P.F.
I.G.
S.A.
S.M.
P.B.
A.M.
L.A.
P.C.
L.C.
F
F
M
M
F
F
M
F
F
F
M
M
F
M
M
158
163
191
78
91
82
64
61
52
97
102
118
73
123
95
139
148
150
50
88
110
68
48
60
95
100
115
71
115
98
162
150
150
80
75
110
73
100
58
100
110
110
114
118
100
150
150
160
78
80
100
80
110
65
105
115
120
120
120
105
P.A.
C.L.
B.G.
D.D.I.
G.C.
C.L.
P.F.
I.G.
S.A.
S.M.
P.B.
A.M.
L.A.
P.C.
L.C.
F
F
M
M
F
F
M
F
F
F
M
M
F
M
M
280
298
305
225
151
177
385
225
165
224
247
266
155
260
50
250
250
280
200
139
85
160
208
130
190
200
250
111
248
238
248
230
250
200
99
90
170
103
120
180
180
230
98
230
200
230
220
230
180
110
95
160
100
100
150
150
215
100
200
180
103.2
±39.23
97
±32.23
107.33
±28.72
110.53
±27.1
240.07
±61.53
194.4
±56.27
175.2
±56.86
161.33
±49.34
Mean
SD*
ed, with significant reduction of basal values from
0.93 to 0.13 (P=0.008) and from 1.27 to 0.27 (P=0.002)
respectively. Skin oiliness was reduced in a statistically significant way (P=0.062) after 1 month of treatment (from 0.93 to 0.60), which continued after 45
days (0.27, P=0.002) (Figures 1-3).
178
Mean
SD*
Itching was reduced by the treatment already after
the first 15 days (Table II). Instead burning and a feeling of tension (not always present) were reduced only
at the end of treatment (Table II).
At the end of our study, our patients expressed a
positive opinion about the acceptability and the easy
Aprile 2005
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
p=0.062
p=0.016
p=0.008*
0
15
30
Days of treatment
45
Figure 1.—Modifications of erythema inducted by Sebofree lotion in 15
patients with scalp SD after 15 days (T15), after 30 days (T30) and after
45 days (T45) of treatment.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
p=1.000
p=0.062
p=0.002*
0
15
30
Days of treatment
45
Figure 3.—Modifications of oilness inducted by Sebofree lotion in 15
patients with scalp SD after 15 days (T15), after 30 days (T30) and after
45 days (T45) of treatment.
140
1.4
120
1.0
p=0.062
p=0.039
0.8
0.6
p=0.002*
0.4
Corneometric units
1.2
0.2
0.0
AMATO
100
90
p=0.458
80
p=0.199
p=0.157
60
40
20
0
15
30
Days of treatment
0
45
Figure 2.—Modifications of scaling inducted by Sebofree lotion in 15
patients with scalp SD after 15 days (T15), after 30 day (T30) and after 45
days (T45) of treatment.
0
15
30
Days of treatment
45
Figure 4.—Corneometric variations during (T15 and T30) and after (T45)
treatment with Sebofree lotion in 15 patients with scalp SD.
Conventional units
300
application of the product. No patient had appreciable
side effects during the experiment. We pronounced a
250
final judgment between good and excellent at the end
of the study (final score 2.2).
200
The clinical study was accompanied by corneometric and sebometric evaluations in this group of
150
p=0.0052*
patients. The corneometric values (Table III, Figure
p=0.0001*
100
4) measured in the middle-frontal region of the marp<0.0001*
gins of the scalp showed a slight decrease after 15
50
days of treatment, although this was not statistically significant (P=0.157). After 30 days and at the final check0
0
15
30
45
up at 45 days, these levels returned to baseline without
Days of treatment
appreciable changes.
After 15 days of treatment sebometric values (Table Figure 5.—Sebometric variations during (T15 and T30) and after (T45)
IV, Figure 5) were reduced by about 25% (P=0.0052) treatment with Sebofree lotion in 15 patients with scalp SD.
Vol. 140 - N. 2
179
AMATO
TABLE V.—Clinical varieties of SD in adults.
1) SD of the scalp and adjacent areas
2) SD of the face
3) SD of the trunk
3) — Petaloid type
3) — Anular type
3) — Pityriasiform type
3) — Follicular type
4) SD of folds
5) Disseminated SD
6) Sebopsoriasis
7) Atopical-seborrheic prurigo
TABLE VI.—General guidelines for therapy of SD.
1. Local therapy is preferred. When general therapy is used, try to avoid
topical treatment which can result too aggressive
2. Reassure the patient, helping them to control their anxiety, insecurity
and depression
3. Avoid local irritants such as contact with wool, synthetic fabrics,
aggressive alcohol-based or oily topical products or occlusive conditions
4. Prescribe mild topical therapy for the scalp, trunk and face
5. Carry out prolonged maintenance therapy once good results have
been reached
and decreased slowly in the following weeks. By the
end of the treatment the sebometric values were significantly reduced (P=0.0001) by about 1/3. There
was a close correlation between the clinico-morphological and instrumental parameters, with a significant reduction in sebometric values and in skin
oiliness.
SD is a common, chronic relapsing dermatitis which
can be distinguished on the basis of 2 clinical criteria:
the morphology and the location of the lesions. Table
V shows the clinical classification of the disease. Location on the scalp is not only the most frequent zone but
is usually the first area affected.
Notwithstanding the large amount of research conducted in recent years, it is not possible to define completely the etiology and the pathogenesis of SD. The
most recent experimental results seem to indicate the
role of a common lipophilic saprophyte of the seborrheic areas (PO), as well as metabolic alterations of
180
TABLE VII.—Products for topical use which have demonstrate some
success in the therapy of SD.
1) Selenium sulfate
2) Zinc pyrithione
3) Sulfur
4) Tar
5) Salycylic acid
6) Propylene glycol
7) Litium succinate
8) Benzyl peroxide
9) Antifungal agents
10) Corticosteroids
some essential fatty acids in relation to psychosomatic, hormonal, nutritional and environmental factors.1,
3, 8-14 Researches carried out by our group documented that cutaneous lesions are conditioned by a specific immunological lymphocyte-mediated reaction to
some PO antigens.1, 15, 16
The treatment of SD is difficult and requires much
patience, although there are some acknowledged guidelines (Table VI).1, 5-7 It is generally agreed that systemic drugs should be used only in particular cases
because the frequent and serous side effects due to
prolonged administration. Topical therapy of SD is
carried out with various chemical agents (Table VII)
which have a common mechanism of action: their
activity against PO.7
In conclusion, Sebofree lotion appeared to be especially efficacious in the treatment of SD of the scalp.
It produced an evident reduction in the subjective
symptoms and in some of the most relevant clinicomorphological parameters characterizing the disease.
The product did not cause any side effects during the
45 days of the study and it was well accepted by the
patients. The study of 2 instrumental parameters, as corneometry and sebometry, demonstrated a significant
reduction in sebometric values that was in agreement
with the marked reduction in oily skin seen clinically.
The corneometric values were not changed by the
product (demonstrating an altered barrier function of
stratum corneum in SD), while one of the most significant clinical parameters, scaling, was clearly
improved with a significant reduction comparing to
the initial score.
Finally, we find particularly interesting the strict
correlation between clinical-morphological and instrumental data: the marked reduction in oily skin seen
clinically was associated with a significant reduction
in sebometric values.
Aprile 2005
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Studio clinico e strumentale (corneometria e sebometria)
dell’attività di una lozione contenente litio succinato, climbazolo e zinco PCA
nella dermatite seborroica del cuoio capelluto
L
a dermatite seborroica (DS) è una comune dermatosi a
decorso cronico-recidivante a poussèes definita principalmente sulla base di 2 criteri clinici: la morfologia degli
elementi eruttivi (chiazze eritemato-squamose a limiti abbastanza netti) e la localizzazione delle lesioni (margini del cuoio
capelluto, solchi naso-genieni, regioni sopracciliari, gabella,
conca auricolare, regione sternale e interscapolare) 1-3.
La localizzazione al cuoio capelluto non è solo la più frequente, ma è abitualmente la sede topografica iniziale. Questa varietà predilige il sesso maschile e si caratterizza inizialmente per la comparsa di lesioni eritemato-squamose
perifollicolari che poi si espandono a formare chiazze di
varie dimensioni a limiti netti, tendenti alla confluenza, talora modicamente infiltrate con una desquamazione biancogiallastra, di diversa entità 1-3.
L’affezione può interessare gran parte del cuoio capelluto o rimanere limitata ai confini del capillizio estendendosi
sulla cute circostante di qualche centimetro (corona seborroica di Unna). Nei pazienti con alopecia androgenetica
segue caratteristicamente il confine della calvizie 2.
Le lesioni possono estendersi alla regione retroauricolare, dove possono determinare una ragade sottile spesso coperta da squamo-croste, al padiglione auricolare (specie la conca auricolare) e al condotto uditivo.
La DS presenta un variabile grado di prurito e può associarsi a lesioni da trattamento (crosticine ematiche lineari).
La cosiddetta pitiriasi simplex capitis (forfora comune) è
ormai considerata la fase iniziale non flogistica della DS del
cuoio capelluto e può precedere di mesi o addirittura di anni
la forma flogistica precedentemente descritta 1-2, 4.
Vol. 140 - N. 2
La terapia della DS rimane tutt’oggi problematica: i farmaci sistemici devono, a nostro avviso, essere utilizzati solo
in casi particolari (forme estese e di particolare gravità, non
responders alla terapia topica), infatti nessun trattamento generale (ketoconazolo, terbinafina, steroidi) possiede la capacità
di determinare un risultato definitivo e gli effetti collaterali
conseguenti a prolungate somministrazioni (anche autosomministrazioni) possono essere di notevole gravità 1, 5-7.
L’associazione di vitamina E (150 mg), selenio (0,125
mg) e metionina (300 mg) per os valutata favorevolmente in
una serie di studi pilota non è stata successivamente convalidata 6, 8.
Lo scopo del presente studio è stato dimostrare l’efficacia
e la tollerabilità di un prodotto per uso topico dermatologico (Sebofree lozione, Pfizer) contenente una serie combinata di principi attivi (come lo zinco PCA, il litio succinato,
il climbazolo, l’acido salicilico e l’acetil-cisteina) nella terapia della DS dell’adulto localizzata al cuoio capelluto mediante una valutazione clinica affiancata a una rilevazione strumentale di 2 parametri ritenuti significativi (sebometria e
corneometria).
Materiali e metodi
Oggetto di questa ricerca sono stati 15 pazienti provenienti dagli ambulatori della Clinica Dermatologica II dell’Università degli Studi di Firenze affetti da DS del cuoio
capelluto.
I criteri di inclusione prevedevano: a) un’età compresa
181
AMATO
tra 18 e 50 anni; b) una diagnosi certa di DS del cuoio capelluto (su base clinico-morfologica); c) la scelta di soggetti
capaci di rispettare le procedure pianificate (modalità e tempi di applicazione del prodotto).
I criteri di esclusione erano, invece, rappresentati da: a) soggetti in condizioni non compatibili con il trattamento secondo il giudizio dello specialista; b) soggetti con anamnesi di
ipersensibilità nota a qualcuno dei componenti del prodotto
in studio; c) soggetti in trattamento con corticosteroidi e
antimicotici sistemici, retinoidi aromatici, psoralenici +
UVA, ipocolesterolemizzanti sistemici, esposti a radiazioni
UVA, UVB nelle 3 settimane precedenti.
Sono stati, pertanto, arruolati, dopo aver fornito il loro
consenso informato, 7 pazienti di sesso maschile e 8 di sesso femminile, di età compresa tra i 22 e i 50 anni (media
35,8). Tutti questi soggetti hanno utilizzato un prodotto per
uso topico dermatologico (Sebofree lozione) contenente
un’associazione di principi attivi come: 1) il litio succinato
che svolge un’attività anti-infiammatoria attraverso il blocco degli acidi grassi liberi dei tessuti e contribuisce alla riduzione nella cute della liberazione di prostaglandine E2, 6-cheto PGF, PGE1 e trombossano TXB2; 2) il climbazolo, un
antimicotico che agisce attraverso il blocco della sintesi dell’ergosterolo e, quindi, è in grado di agire selettivamente sul
Pityrosporum ovale (PO); 3) lo zinco PCA e l’acido salicilico ad attività sebonormalizzante; 4) l’acetil-cisteina che
favorisce la sintesi delle cheratine e, quindi, contribuisce
alla riparazione dell’epidermide indotta dal processo flogistico cutaneo.
Modalità d’uso
Il prodotto è stato applicato uniformemente sul cuoio
capelluto (massaggiandolo fino a completo assorbimento) 2
volte al giorno.
Modalità di valutazione
In tutti i pazienti sono stati valutati i seguenti parametri clinico-morfologici: untuosità, eritema e desquamazione. Inoltre, in tutti i pazienti sono stati valutati i seguenti parametri
soggettivi: prurito, bruciore e senso di tensione.
Prima di iniziare il trattamento sono stati valutati i valori
sebometrici e corneometrici basali in un’area cutanea predeterminata (regione medio-frontale nelle immediate vicinanze dell’attaccatura dei capelli). A ciascuno dei parametri clinici è stato attribuito un punteggio da 1 a 3 in rapporto alla gravità (0=assente; 3=grave) i risultati della corneometria sono stati espressi in valori di capacitanza, mentre la
valutazione sebometrica è stata espressa in unità convezionali.
La valutazione dei parametri clinici (obiettivi e soggettivi) è stata eseguita al tempo 0 (T0=visita di ammissione e di
registrazione dei parametri fisiopatologici cutanei basali),
dopo 15 giorni di applicazione del prodotto (T15), dopo 30
giorni (T30) e, infine, 45 giorni (T45=valutazione finale)
annotando le variazioni del punteggio attribuito dallo specialista sperimentatore per i parametri clinici obiettivi e sog-
182
gettivi. Inoltre, a T15, T30 e T45 sono state eseguite nella stessa area cutanea prescelta le determinazioni corneometriche
e sebometriche.
In occasione del controllo T45 sono stati espressi allo
sperimentatore: a) un giudizio di tollerabilità (0=scarsa;
1=sufficiente; 2=buona; 3=ottima); b) un giudizio soggettivo sull’accettabilità/gradevolezza/praticità del prodotto; c)
eventuali manifestazioni collaterali (tipo, momento d’insorgenza, gravità, durata).
Metodi strumentali
Per la determinazione dei 2 parametri funzionali precedentemente definiti sono stati utilizzati un corneometro e
un sebometro.
Il corneometro utilizzato in questo studio (CM 420) è formato da un’unità centrale per la registrazione dei dati collegata a una sonda misuratrice attraverso un cavo flessibile. La
sonda è costituita da una griglia di elettrodi rivestiti d’oro,
disposti in parallelo e funzionanti come un condensatore.
Nella cute (strato corneo ed epidermide) si stabilisce un
campo elettrico di bassa e variabile frequenza (40-75 KHz).
La misurazione viene attivata ponendo la sonda in posizione perpendicolare alla cute ed effettuando una pressione che
accende automaticamente l’apparecchio; il tempo di misurazione ha la durata di 1 s e i valori di capacitanza relativi al
grado di idratazione cutanea appaiono sul display convertiti in unità arbitrarie.
Lo strumento fornisce valori di idratazione tra 30 e 60
per pelle molto secca, tra 60 e 70 per pelle secca, tra 70 e 90
per pelle idratata e superiore a 90 per pelli ben idratate.
Il sebometro usato in questa ricerca è un sebometro riflettometrico (Dermotest-Sit 3). L’apparecchio è costituito da 2
parti principali: un’unità di base e una cassetta misuratrice
contenente un nastro di materiale sintetico opaco con spessore di 0,1 mm che serve per il prelievo del sebo. Il nastro si
trova avvolto in una cartuccia, è mantenuto teso da un sistema a 2 rulli e presenta un dispositivo che permette la disponibilità della porzione integra (1 cm2) per ogni misurazione.
La parte utilizzata del nastro viene, quindi, arrotolata da un
rullo. Sotto la porzione di nastro che serve per la misurazione si trova uno specchio che sopravanza il profilo della
testa misuratrice di circa 1 mm; esso è collegato tramite una
molla con pressione costante con la cassetta misuratrice,
cosicché durante la misurazione viene assicurata un’uguale
pressione nell’area cutanea in cui si esegue la misurazione.
Dopo azzeramento dell’apparecchio si procede alla misurazione: si preme prima il nastro misuratore per 30 s sulla
zona cutanea prescelta, quindi, si inserisce la testa misuratrice
nell’unità di base. Ciò determina l’accensione di una lampada
di controllo il cui raggio luminoso, proiettandosi sul nastro
su cui ha aderito il sebo prelevato, viene amplificato per
riflesso da uno specchio. Il raggio riflesso viene riportato
da una fotocellula su un microamperometro. In rapporto alla
quantità di sebo presente sul nastro si ottiene una variazione della trasparenza il cui valore viene riportato sull’indicatore. La scala di lettura va da 0 a 600; valori superiori a 600
Aprile 2005
indicano un’assoluta trasparenza del film. Sono considerati normali per la regione esaminata valori compresi tra 95 e
325 unità convenzionali.
Analisi statistica
Per l’analisi statistica dei risultati è stato utilizzato il programma STATA (Stata Corporation, USA). È stato considerato statisticamente significativo un valore di P<0,05.
la IV, Figura 5). Già dopo 15 giorni il valore della sebometria si riduceva di circa il 25% (P=0,0052) che diminuiva
più lentamente nelle settimane successive. Al termine del
trattamento i valori sebometrici erano ridotti di circa 1/3 (P=
0,0001). Degna di nota pare la stretta correlazione tra i parametri clinico-morfologici e strumentali: a una netta riduzione dello score riguardante l’untuosità si associava una
significativa riduzione dei valori sebometrici.
Risultati
I risultati di questa ricerca sono stati sinteticamente riportati nelle Tabelle I-IV.
Nella Tabella I sono state riportate le caratteristiche più
significative della casistica selezionata e le modificazioni
clinico-morfologiche indotte dal prodotto in studio a livello
del cuoio capelluto. I parametri morfologici esaminati subivano tutti una netta riduzione dello score iniziale dopo 1
mese di trattamento (T30) che continuava ulteriormente a
diminuire dopo 45 giorni (T45). In particolare, risultavano
influenzate dal trattamento le componenti eritematosa e
desquamativa, con riduzione dei parametri basali di studio
rispettivamente da 0,93 a 0,13 (P=0,008) e da 1,27 a 0,27 (P=
0,002). Una diminuizione del parametro untuosità era documentabile in modo statisticamente significativo (P=0,062)
solo dopo 1 mese di trattamento (da 0,93 a 0,60). Questa
riduzione proseguiva ulteriormente dopo 45 giorni (0,27,
P=0,002) (Figure 1-3).
La sintomatologia soggettiva (Tabella II) era rappresentata
soprattutto da prurito che subiva con il trattamento una netta riduzione già al primo controllo dopo 15 giorni. Il bruciore
e la sensazione di tensione erano presenti a livelli molto più
modesti e subivano, comunque, una netta riduzione durante e al termine del trattamento.
A conclusione della sperimentazione i pazienti hanno
espresso un giudizio positivo sull’accettabilità e sulla praticità del prodotto.
Nessuno dei pazienti durante la sperimentazione ha manifestato effetti collaterali apprezzabili. Da parte degli sperimentatori, in occasione del controllo finale a 45 giorni è stato espresso un giudizio di tollerabilità tra buono e ottimo
(punteggio finale 2,2).
Insieme alla valutazione clinica è stata eseguita in questa
stessa casistica una valutazione strumentale di 2 parametri,
ritenuti di particolare significato funzionale nella DS, la corneometria e la sebometria.
I valori della corneometria cutanea (Tabella III, Figura 4)
misurata nella regione medio-frontale al limite con l’inserzione del cuoio capelluto hanno documentato una modesta
diminuizione, peraltro non statisticamente significativa (P=
0,157), dopo 15 giorni. Dopo 30 giorni e al controllo finale
dopo 45 giorni, i valori ritornavano ai livelli basali senza
subire modificazioni apprezzabili.
Del tutto diversa è stata, invece, la dinamica dei parametri sebometrici nel periodo della nostra osservazione (Tabel-
Vol. 140 - N. 2
AMATO
La DS) è una dermatosi a decorso cronico-recidivante a
poussèes definita sulla base di 2 criteri clinici: la morfologia
e la localizzazione degli elementi eruttivi che determinano una
delle più comuni classificazioni cliniche (Tabella V). Il cuoio
capelluto rappresenta, tuttavia, non solo la sede più frequente
ma la localizzazione topografica iniziale. Nonostante la grande quantità di ricerche condotte negli ultimi anni, non è ancora possibile definire con sicurezza l’eziologia e la patogenesi
della DS. Tuttavia, i risultati sperimentali più recenti sembrano privilegiare, da una parte, il ruolo di un comune saprofita lipofilo delle aree seborroiche (il PO), dall’altra, le alterazioni del metabolismo di alcuni acidi grassi essenziali
associati all’effetto scatenante di fattori psicosomatici, ormonali, nutrizionali, ambientali 1, 3, 8-14.
Una serie di ricerche del nostro gruppo ha, infine, documentato che la tipica lesione cutanea sarebbe condizionata dalle caratteristiche della reazione immunologica specifica linfocito-mediata rivolta contro alcuni antigeni del PO 1, 15, 16.
La terapia della DS rimane a tutt’oggi problematica, anche
se, recentemente, sono state elaborate alcune linee guida
che sono state ampiamente condivise in successivi lavori
comparsi in letteratura 1, 5-7 (Tabella VI). La terapia sistemica
può essere utilizzata solo in casi particolari per la frequenza e la gravità degli effetti collaterali amplificati dalla necessità di prolungate somministrazioni. La terapia locale della
DS si avvale di numerosi presidi terapeutici (Tabella VII)
capaci, in gran parte, di svolgere la loro attività con un comune meccanismo d’azione: la loro attività anti PO 7.
Il prodotto esaminato è risultato particolarmente efficace
nel trattamento della DS del cuoio capelluto, con un’evidente riduzione della sintomatologia soggettiva e dei più
rilevanti parametri clinico-morfologici caratterizzanti la
patologia.
Il prodotto non ha presentato nei 45 giorni di utilizzo
alcun effetto collaterale ed è stato ben accettato dai pazienti. Lo studio di 2 significativi parametri strumentali, come la
corneometria e la sebometria, ha dimostrato una riduzione
significativa dei valori sebometrici che ben si accorda con la
notevole riduzione dell’untuosità rilevata clinicamente. I
valori corneometrici non sono stati modificati dal prodotto
(a dimostrazione di un’alterata funzione barriera dello strato corneo in questa affezione), mentre uno dei più significativi
parametri clinici, la desquamazione, era nettamente influenzato dal prodotto con una riduzione dei valori rispetto allo score iniziale statisticamente significativo.
183
AMATO
Degna di nota appare, infine, la stretta correlazione tra i
parametri clinico-morfologici e strumentali analizzati in
questa ricerca: a una netta riduzione dello score riguardante il dato clinico «untuosità» si associava una significativa
riduzione dei valori sebometrici.
Riassunto
Obiettivo. È stato condotto uno studio non comparativo della durata di 45 giorni, per valutare il trattamento della dermatite seborroica (DS) del cuoio capelluto con una nuova
lozione per uso topico.
Metodi. È stata eseguita una ricerca su 15 pazienti (7 di sesso maschile e 8 di sesso femminile) affetti da dermatite
seborroica del cuoio capelluto valutando l’attività clinica ed
eseguendo una ricerca corneometrica e sebometrica del prodotto Sebofree lozione (Pfizer) contenente litio succinato
dotato di attività anti-infiammatoria, climbazolo, un antimicotico capace di inibire la sintesi dell’ergosterolo, zinco
184
PCA (proline, 5-oxo, zinc salt) e acido salicilico, ad attività
sebonormalizzante, e acetil-cisteina che contribuisce alla
riparazione dell’epidermide danneggiata dalla malattia. Il
trattamento è stato eseguito 2 volte al giorno per un periodo
di 45 giorni.
Risultati. Già dopo 30 giorni di applicazione era possibile rilevare una riduzione particolarmente significativa dei
seguenti parametri: eritema, desquamazione e untuosità. La
sintomatologia soggettiva subiva una netta riduzione già al
primo controllo dopo 15 giorni. I valori della corneometria,
diminuiti non significativamente dopo 15 giorni, ritornavano ai livelli basali dopo 30 giorni, mentre la sebometria si
riduceva del 25% dopo 15 giorni e diminuiva progressivamente anche se in maniera più lenta nelle settimane successive.
Conclusioni. Sebofree lozione ha dimostrato tutta la sua
efficacia nella terapia locale della dermatite seborroica, senza effetti collaterali apprezzabili.
PAROLE CHIAVE: Dermatite seborroica - Cuoio capelluto Litio succinato - Climbazolo - Ergosterolo - Acetilcisteina.
Aprile 2005
NOTE DI TECNICA
Evaluation of the efficacy and tolerability of a topical product
for treatment of seborrheic dermatitis of the face
M.BARBARESCHI, F. GREPPI, M.INNOCENTI
Aim. Seborrheic dermatitis (SD) is a very common skin disorder that has its peak during adult life. There is no specific treatment and patients suffer from frequent relapses. The aim of this
study was to evaluate the efficacy and the tolerability of a new
O/W emulsion specifically formulated for SD.
Methods. An open study was carried out: 20 patients (12 males
and 8 females) affected with a mild form of SD were enrolled.
The treatment consisted in an application of the product twice
a day for 30 days. The levels of erythema and desquamation
were evaluated at the beginning of the study and after 15 and
30 days. Standardized macro-photographs were taken at the
beginning and end of the study.
Results. The emulsion reduced the grade of erythema and
desquamation by 55% and 75% respectively in treated patients.
Conclusion. This study demonstrates the efficacy of an O/W
emulsion specifically formulated for treating facial SD, where the
phenomena associated with this latter condition are compounded
by damaging physical and chemical environmental factors. Given the characteristics of the formulation used, this emulsion may
be recommended as a tool for managing the clinical manifestations of SD where one wishes to minimise the use of drugs.
KEY WORDS: Seborrheic dermatitis, diagnosis - Seborrheic dermatitis, therapy - Skin.
S
eborrheic dermatitis (SD) is a very common disorder with a peak incidence occurring in young
adulthood.1
Received: July 16, 2003
Accepted for publication: April 20, 2005
Address reprint requests to: Dr. M. Barbareschi, Istituto Scienze Dermatologiche, Università degli Studi di Milano, IRCCS, Ospedale Maggiore,
Policlinico, V. Pace 9, 20122 Milano. E-mail: [email protected]
Vol. 140 - N. 2
Department of Dermatological Sciences
University of Milan, IRCCS
Ospedale Maggiore, Polyclinic, Milan, Italy
Among the possible sites of SD the face is the most
frequently affected area. Consequently, in addition to
causing subjective symptoms, SD objectively constitutes a psychological problem that warrants serious
attention from the specialist.
Moreover, SD is a chronic condition characterized
by frequent flare-ups and remissions.
Therefore, dermatologists must constantly adapt
the therapy based on the course of the dermatosis,
which involves planning out a therapeutic strategy.
Controlling SD in the acute phase or widespread
and/or resistant forms of SD may require a systemic
treatment.2 However, in the case of mild and moderate
forms or during phases of remission, the treatment
should pursue the objective of improving the clinical
pattern or preventing acute outbreaks. The products
best suited to this purpose are topical ones providing
a functional rather than pharmacological action, well
tolerated by patients, to be used regularly and formulated taking into account that they will be applied on
inflamed skin. Correct use of these functional cosmetic products should be based on the requirement of
a) regularly applying a small amount of the product and
b) massaging it into the skin until it is completely
absorbed.
This study aimed to assess an O/W emulsion pos-
185
BARBARESCHI
EVALUATION OF THE EFFICACY AND TOLERABILITY OF A TOPICAL PRODUCT FOR TREATMENT
TABLE I.—Composition.
100
Water
Caprylic/capric ester
Ethoxylated stearyl alcohol - 2 (OE)
Iso-hexadecan
Fluid hydrocarbons
Ethoxylated stearyl alcohol -21 (OE)
Polyacrylamide
Cetylstearyl alcohol
Isoparaffin
Salix nigra
Propoxylated stearyl alcohol 15 (OP)
Polydocanol
Propylene glycol
Panthenol
Fluid silicone oil
Bisabolol
Lauril 7 (OE)
Imidazolinidyl urea
Xantane rubber
Glycyrrhetinic acid
Methylparaben
Propylparaben
Ethylparaben
90
5
6
80
11
70
60
%
8
50
12
40
30
8
7
20
10
0
2
1
T0
Tab 2/Grade E
T1
+++
T2
++
+
-
Figure 1.—Grade of erythema (E).
Piroctolamina piroctone olamine
Butylhydroxyanisol
100
sessing these characteristics, conceived for the treatment and control of mild and/or moderate forms of
facial SD.
90
80
10
10
70
15
60
An open clinical study was conducted on 20
immunocompetent patients of both sexes (12 males
and 8 females), ranging in age from 17 to 55 years
(mean age 26) and affected with facial SD.
Patients undergoing systemic/topical treatment for
SD, phototherapy or who had suspended such treatment
less than 2 weeks earlier were not admitted to the
study.
The enrolled patients applied the emulsion as only
topical substance in the morning and evening for a
period of 30 days without changing the detergent in use
until the end of the study.
The patients were instructed to apply 0.5 cm of the
product in each cosmetological zone (forehead, right
cheek, left cheek) and rub it in until completely
absorbed.
Table I shows the composition of the emulsion.
186
%
50
40
30
10
10
20
5
10
0
T0
Tab 2/Grade E
T1
+++
T2
++
-
Figure 2.—Grade of desquamation (D).
Patients suffering from others dermatosis except
DS were not admitted to the study.
The enrolled patients were evaluated on the basis
of a graduated scale of erythema (E: - absent; + mild;
++ moderate; +++ intense) and desquamation (D: -
Aprile 2005
BARBARESCHI
Figure 3.—Clinical results obtained. A) Before treatment. B) After treatment.
absent; + mild; ++ moderate) at the beginning of
treatment (T0), after 15 days (T1) and after 30 days
(T2).
The clinical observations were objectivated via standard macrophotographs, taken at the beginning and
end of treatment.
At the end of the treatment patients were asked their
opinion about the efficacy and tolerability of the product.
Results
All the patients completed the study.
A clinical examination performed at the time of
enrolment (T0) allowed patients to be classified
according to the grade of erythema (E) and desquamation (D) (Figures 1, 2). At T1 and T2, patients
were clinically assessed and classified after the treatment based on the severity of erythema (E) and
desquamation (D); the resulting groups are shown
in Figure 1, 2.
The erythema values improved in 11 patients (55%).
The desquamation values improved in 15 patients
(75%).
The clinical findings are summarized in Figure 3
(A, B) and Figure 4 (A,B).
During use of the product, no patients showed signs
of intolerance such as to require them to stop the treatment.
All but one of the patients judged the product to
have been well tolerated.
Vol. 140 - N. 2
The O/W emulsion evaluated in this study, specifically formulated for treatment and control of SD,
showed to be effective against mild and moderate
forms.
The formulation of the product, which contains
moisturising, anti-inflammatory, calming, keratolytic
and seboregulating ingredients as well as components
active against Pityrosporum yeasts, makes it suitable
for countering the pathogenetic factors which cause
SD.3
The moisturising effect is achieved above all thanks
to the use of a liquid crystal O/W emulsion which
serves to enhance skin hydration and maintain this
effect over time.
A vehicle with these characteristics not only acts
as a carrier of functional substances but also represents an effective cosmetological treatment. It has
been observed that applications on inflamed and thus
highly reactive skin require a carefully chosen vehicle.
To this, it should be added that, on the face the course
of SD is inevitably influenced by damaging physical
and chemical environmental factors that tend to cause
dryness.
The use of bisabolol and glycyrrhetinic acid in the
emulsion provides an anti-inflammatory effect, as previously reported in the literature.4, 5
In several clinical trials, polydocanal has shown to
provide an effective soothing action and relieve itchiness.6
The mildly keratolytic action of willow extract (sal-
187
BARBARESCHI
Figure 4.—Clinical results obtained. A) Before treatment. B) After treatment.
icylic acid) is complemented by the sebo-regulating
action of bark and nettle extracts.
Finally, an effective action against Pityrosporum
yeasts has been obtained by adding piroctone olamine.7
As may be seen from the erythema and desquamation data shown in the Figures 1, 2, regular use of the
product in question can improve both clinical symptoms.
Erythema and desquamation disappeared in some
cases and lessened in others, resulting in an improvement in the overall clinical situation.
The obtained improvement may be judged appreciable considering that the tested product is a cosmetic.
Therefore, based on the results achieved, this emulsion may be deemed useful for the treatment and control of facial SD when:
188
— the clinical manifestations are of mild to moderate
severity;
— one wishes to adopt a maintenance strategy, in
cases where SD is subject to frequent exacerbation;
— one wishes to avoid immediate or exclusive use
of pharmacological treatments.
The efficacy and tolerability of the product appear
consistent with these aims.
The product has a formulation based on numerous
functional ingredients and it is impossible to consider one component as the most important one in term of
efficacy respect the others.
It should be stressed that as the product has a formulation based on numerous functional ingredients
the patients must thus be educated as to its proper use.
To start with, it must be made clear that it is not a simple moisturiser and thus overuse in terms of quantity
Aprile 2005
or frequency of application may result in undesirable
phenomena such as skin irritation that we have not
observed in the present study.
References
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Dermatol 1993;11:243-51.
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BARBARESCHI
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anti-pruriginoso di un olio da bagno contenente polidocanolo in pazienti affetti da dermatite atopica. Cosmesi Dermatologica 1993;47:1924.
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Valutazione dell’efficacia e della tollerabilità di un prodotto topico
per il trattamento della dermatite seborroica del volto
L
a dermatite seborroica (DS) è una patologia estremamente diffusa con un picco di incidenza che si colloca
nell’età giovane-adulta 1.
Tra le varie localizzazioni della DS il volto risulta essere
l’area più frequentemente colpita e ne consegue che, al di là
dei sintomi soggettivi, la DS oggettivamente costituisce un
problema psicologico che merita ampia considerazione da
parte dello specialista.
Inoltre, la DS è caratterizzata da un decorso cronico con
frequenti acuzie e remissioni.
Pertanto, il dermatologo deve continuamente adattare la
terapia in base all’andamento della dermatosi, predisponendo una vera e propria strategia terapeutica.
Il controllo della DS nella fase acuta o nelle forme diffuse e/o
resistenti può richiedere il trattamento sistemico 2. Di contro,
nel trattamento delle forme lievi e moderate o nelle fasi di
remissione, richiede una gestione che dovrebbe assolvere il
compito di migliorare il quadro clinico o prevenire le fasi di acuzie. I prodotti atti a questo scopo dovrebbero essere topici dotati di attività funzionale e non farmaci, ben tollerati dai pazienti, da usarsi regolarmente e formulati partendo dal principio che
la loro applicazione avverrà su cute flogosata. Il corretto uso di
tali prodotti prevede, inoltre, alcune attenzioni particolari come:
a) regolare applicazione di piccole quantità di prodotto; b)
massaggio, fino al completo assorbimento.
In questo lavoro è stata valutata un’emulsione O/A formulata per il trattamento e il controllo della DS lieve e/o
moderata, con localizzazioni al volto.
le e 8 di sesso femminile) di età compresa tra 17 e 55 anni (età
media 26) affetti da DS con localizzazioni al volto.
Sono stati esclusi dallo studio pazienti in trattamento farmacologico topico e/o sistemico che potesse interferire con
la DS (antimicotici, anti-istaminici, steroidi, immunomodulatori) o in trattamento fototerapico.
Ai pazienti arruolati è stato chiesto di applicare, come unico prodotto, l’emulsione al mattino e alla sera per un periodo
di 30 giorni senza modificare, fino al termine dello studio, il tipo
di detersione in atto al momento dell’arruolamento.
È stato, inoltre, richiesto ai pazienti che l’applicazione
fosse fatta stendendo 0,5 cm di prodotto per unità cosmetologia (fronte, guancia destra, guancia sinistra) fino al completo assorbimento.
Nella Tabella I è riportata la composizione dell’emulsione secondo la denominazione INCI.
Non sono stati ammessi allo studio pazienti in trattamento sistemico/topico per patologie cutanee diverse dalla DS.
I pazienti arruolati sono stati valutati mediante scala clinica graduata per l’eritema (E: - assente ; + lieve; ++ moderato; +++ intenso) e la desquamazione (D: - assente; + lieve;
++ moderato) all’inizio del trattamento (T0), dopo 15 giorni (T1), e 30 giorni (T2).
Le osservazioni cliniche sono state oggettivate da macrofotografia mediante inquadrature standard all’inizio e al termine
del trattamento.
Alla fine del trattamento è stato chiesto al paziente un
giudizio circa l’efficacia e la tollerabilità del prodotto.
Materiali e metodi
Risultati
È stato condotto uno studio clinico aperto su 20 pazienti
immunocompetenti di entrambi i sessi (12 di sesso maschi-
Vol. 140 - N. 2
Tutti i pazienti hanno portato a termine lo studio.
Al momento dell’arruolamento (T0) l’esame clinico ha
189
BARBARESCHI
permesso di classificare i pazienti in base al grado di eritema (E) e di desquamazione (D) (Figure 1, 2). A T1 e a T2
la valutazione clinica ha permesso di classificare i pazienti, dopo il trattamento, in base al grado di eritema (E) e
desquamazione (D) come riportato dalla Figura 1 e dalla
Figura 2.
I valori di eritema sono migliorati in 11 pazienti (55%).
I valori di desquamazione sono migliorati in 15 pazienti
(75%).
La Figura 3 (A, B) e la Figura 4 (A, B) riassumono i risulati clinici ottenuti.
Non sono state rilevate intolleranze al prodotto durante l’uso da comportare la sospensione da parte dei pazienti.
Tutti i pazienti tranne uno hanno giudicato il prodotto ben
tollerato.
Discussioni e conclusioni
L’emulsione O/A valutata nel presente studio e specificatamente formulata per la cura e il controllo della DS nelle forme di grado lieve e moderato ha dimostrato di essere efficace.
La formulazione del prodotto contenente principi idratanti, anti-infiammatori, lenitivi, cheratolitici, sebonormalizzanti e in grado di ridurre la carica di lieviti del genere
Pityrosporum è adatta a contrastare i fattori patogenetici alla
base della DS 3.
L’effetto idratante è stato ottenuto grazie all’impiego di
un’emulsione O/A a cristalli liquidi così da aumentare l’idratazione epidermica e mantenere a lungo tale effetto nel
tempo. In questo modo il veicolo, non solo funge da carrier
di prodotti funzionali, ma contribuisce al trattamernto.
L’ applicazione su cute flogosata, e, perciò, estremamente
reattiva, richiede particolare attenzione al veicolo scelto e l’emulsione utilizzata non ha prodotto sintomi oggettivi quali
esacerbazione dell’eritema. L’effetto idratante in corso di DS
contribuisce al trattamento perché la dermatosi viene inevitabilmente influenzata dai fattori ambientali di tipo fisico-chimico che comportano disidratazione (ambienti riscaldati con
circolazione d’aria forzata, detersione eccessiva …).
L’uso nella emulsione del bisabololo e dell’acido glicirretico trae il razionale per via della loro azione anti-infiammatoria come già dimostrato dalla letteratura 4, 5.
Il polidocanolo come lenitivo e antipruriginoso ha dimostrato di essere efficace in alcune esperienze cliniche 6.
L’azione blandamente cheratolitica dell’estratto di salice (acido salicilico) è stata complementata dall’azione sebonormalizzante degli estratti di china e ortica.
Infine, l’azione nei confronti dei lieviti del genere Pityrosporum è stata ottenuta aggiungendo piroctone-olamina 7.
L’osservazione delle Figure 1 e 2 che riportano i valori di
eritema e desquamazione mostra come l’uso regolare del
prodotto in esame sia in grado di migliorare entrambi i parametri clinici.
In particolare, si registra la scomparsa dell’eritema e della desquamazione in alcuni casi, il miglioramento in altri
190
attraverso il passaggio a un livello clinico migliore (diminuzione dell’eritema e della desquamazione).
Il miglioramento ottenuto può essere ritenuto apprezzabile
considerato che l’emulsione esaminata è un prodotto cosmetico.
I risultati raggiunti fanno, quindi, ritenere questa emulsione
utile per il trattamento e il controllo della DS del volto quando:
— le manifestazioni cliniche sono di grado lieve- moderato;
— si voglia effettuare il mantenimento nei casi in cui la DS
tenda a frequenti esacerbazioni;
— non si vogliano utilizzare da subito o solamente trattamenti farmacologici.
L’efficacia e la tollerabilità del prodotto è apparsa adatta
a questi scopi.
Si sottolinea che il prodotto ha una formulazione basata su
numerosi principi funzionali e, quindi, non è possibile stabilire
quale dei componenti scelti per la formulazione detenga il
ruolo principale nel determinare gli effetti clinici registrati.
Infine, per il fatto stesso che i componenti svolgono un ruolo funzionale, è necessario che il paziente venga educato a un
corretto uso della emulsione. Partendo dal fatto che non è un
idratante semplice, eccedere nella quantità o nella frequenza di applicazione potrebbe comportare fenomeni indesiderati, quali intolleranza, che, comunque, non si è verificata nei
pazienti che hanno partecipato al presente studio.
Riassunto
Obiettivo. La dermatite seborroica (DS) è una patologia
estremamente diffusa con un picco di incidenza che si colloca nell’età giovane-adulta. Non esiste un trattamento specifico. Scopo di questo studio è valutare l’efficacia e la tollerabilità di un’emulsione O/A specificatamente formulata
per il trattamento della DS del volto.
Metodi. Uno studio clinico in aperto è stato condotto su 20
pazienti di entrambi i sessi affetti da DS del volto classificabile
come lieve e moderata. I pazienti hanno applicato il prodotto 2 volte al giorno per un periodo di un mese e la valutazione
è stata fatta all’arruolamento, dopo 15 giorni e dopo 30 giorni rilevando il grado di eritema e di desquamazione e mediante macrofotografia secondo inquadrature standard.
Risultati. Il prodotto in esame è stato in grado di ridurre i
parametri di eritema e di desquamazione rispettivamente nel
55% e 75% dei casi trattati.
Conclusioni. Questo studio dimostra l’efficacia di un’emulsione O/A specificatamente formulata per il trattamento
della DS del volto dove, oltre ai fenomeni propri della DS, coagiscono fattori aggressivi fisico-chimici provenienti dall’ambiente. L’emulsione, per le sue caratteristiche formulative, può essere proposta nella gestione del decorso clinico della DS con lo scopo di minimizzare l’uso dei farmaci.
PAROLE CHIAVE: Dermatite seborroica, diagnosi - Dermatite
seborroica, terapia - Cute.
Aprile 2005

Association of ultraviolet radiation and topical therapies

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