Meting van 25-OH vitamine D spiegels en adequat is

pro / con
PRO
Stelling: Meting van 25-OH vitamine D spiegels is essentieel in de behandeling van predialyse E
en tekort aan vitamine D speelt een belangrijke rol
in de pathogenese van CKD-MBD (chronic kidney
disease, mineral and bone disorder), een syndroom
dat bestaat uit afwijkingen in de calcium, fosfaat,
parathormoon (PTH) en vitamine D-stofwisseling,
afwijkingen van botturnover, -mineralisatie en –volume, en
het ontstaan van calcificaties van vaten en weke delen.
Lang is de endocriene functie van actief vitamine D centraal gesteld in de pathofysiologie van CKD-MBD waarbij een lage 1,25D
spiegel verantwoordelijk is voor minder calciummobilisatie uit
de botten, minder intestinale calciumabsorptie en secundaire
hyperparathyreoïdie met verhoogde botomzet.
Vrij nieuw is het concept dat vitamine D ook een minstens zo
belangrijke autocriene functie heeft. Dit is gebaseerd op het feit
dat het enzym 1-alpha-hydroxylase en de vitamine D kernreceptor zich intracellulair bevinden in de meeste weefsels van het
lichaam. Onvoldoende aanwezigheid van het substraat 25D kan
daardoor grote gevolgen hebben op vele processen, zoals proliferatie, RAAS activatie, insuline-secretie, auto-immuun fenomenen en inflammatie. Dit vormt de verklaring voor de sterke associatie tussen vitamine D deficiëntie en het optreden van heel
veel aandoeningen onder andere hypertensie, hart- en vaatziekten, diabetes, auto-immuunziekten, infecties en maligniteiten.
Behandeling met alfacalcidol
Van oudsher worden patiënten met nierinsufficiëntie in Nederland routinematig behandeld met uitsluitend alfacalcidol,
meestal in een dosering van 0.25 µg/dag. Samen met fosfaat-
beperking en zo nodig fosfaatbinders kan hiermee progressieve
hyperparathyreoïdie voorkomen worden bij de meeste patiënten
met CNS stadium 3-4, maar lang niet altijd bij dialysepatiënten.
Het belangrijkste nadeel van deze strategie is dat de bovengenoemde autocriene effecten van vitamine D onvoldoende
gedekt en mogelijk zelfs geremd worden. Osteomalacie met
spierzwakte, valneiging en risico op fracturen wordt daardoor
onvoldoende behandeld met actief vitamine D. Een ander nadeel van actief vitamine D zijn de bijwerkingen. Bij forse calcium
of fosfaat inname bestaat het risico op hypercalciëmie en hyperfosfatemie en een te sterke onderdrukking van het PTH, met het
risico op vaatwandcalcificaties. Recent is bovendien vastgesteld
dat bij dialysepatiënten de FGF-23 spiegels stijgen bij het gebruik
van actief vitamine D waardoor een aantal positieve vitamine D
effecten mogelijk teniet worden gedaan.
RCTs die op mortaliteit een meerwaarde van actief vitamine D
ten opzichte van cholecalciferol of placebo aantonen ontbreken.
Behandeling met cholecalciferol
In de KDIGO richtlijn wordt geadviseerd wordt om bij elke patiënt periodiek naast het calcium, fosfaat en PTH ook de 25(OH)
D spiegel te meten. Vitamine D deficiëntie, gedefinieerd als een
spiegel lager dan 75 nmol/l, komt bij CNS veel voor en is in
observationele studies geassocieerd met hyperparathyreoïdie,
nierfunctieverlies en mortaliteit.
Behandeling met voldoende gedoseerd ergo- of cholecalciferol
gaat bij CNS 3-4 niet alleen gepaard met afname van het PTH,
maar ook met reductie van linker ventrikel massa en proteïnurie
en een lagere ESA behoefte. Een 25(OH)D stijging van meer
dan 25 procent door suppletie gaat gepaard met een afname
van cardiovasculaire mortaliteit. In vergelijkende studies met
actief vitamine D is goed gedoseerde cholecalciferol samen met
fosfaatbeperking vaak voldoende voor de behandeling van hyperparathyreoïdie, vooral omdat bijschildkliercellen zelf ook de
machinerie bevatten om bij voldoende substraat ter plaatse 1,25
te produceren. Voor een goede werking van cholecalciferol is,
rekening houdend met vitamine D resistentie, een langer bestaande spiegel boven de 100 nmol/l nodig. Hiervoor is veelal
een dosering van 50000 IE/ml elke twee weken nodig. Dialysepatiënten kunnen bij progressieve hyperparathyreoïdie naast
cholecalciferol een lage dosis actief vitamine D of cinacalcet
nodig hebben. Ook voor cholecalciferol geldt dat level 1 bewijs
Yvo Sijpkens
12
Lees verder op pagina 14
NTvN jaargang 2 nr 4 | december 2012
NTVN_2012-4_dec12_02.indd 12
27-11-12 18:08
e
e
s
en adequate suppletie met colecalciferol
en dialysepatiënten.
V
itamine D is grotendeels afkomstig uit de huid onder invloed van UV-B licht en voor een klein deel
uit de voeding. Dit cholecalciferol wordt vervolgens
gehydroxyleerd op de carbon-25 positie door de lever, via een ongereguleerd hoge capaciteitssysteem.
Het aldus gevormde 25-hydroxycholecalciferol (25vitD, calcidiol)
wordt vervolgens afgegeven aan de circulatie en is veruit de
belangrijke metaboliet in kwantitatieve zin: een duizendvoudig
hogere concentratie dan actief vitamine D (1,25-dihydroxycholecalciferol, calcitriol). Het vaststellen van de vitamine D status
wordt bepaald aan de hand van de plasma calcidiolconcentratie. Naarmate de nierfunctie verslechtert, neemt de prevalentie
van een lage 25vitD-spiegel toe. Het suppleren hiervan middels
cholecalciferol bij patiënten met een verminderde nierfunctie is
de laatste jaren vermoedelijk fors toegenomen. De wetenschappelijke onderbouwing hiervan blijkt bij gedetailleerde beschouwing vrijwel te ontbreken, onder andere door onzorgvuldige extrapolatie van studieresultaten die actief vitamine D gebruikten
in plaats van cholecalciferol of ergocalciferol. Het toenemende
gebruik van cholecalciferol is dan ook vooral gebaseerd op ‘geloof’ enerzijds en de aanname dat deze interventie vrijwel geen
nadelen heeft anderzijds.
Het gebruik van actief vitamine D (of analoga zoals alfacalcidol)
heeft een historie van vele decennia. De traditionele indicatie
binnen de nefrologie voor het gebruik is secundaire hyperparathyreoïdie en renale osteodystrofie. Buiten de nefrologie wordt
actief vitamine D gebruikt voor de primaire of secundaire profylaxe van osteoporose. De rationale voor deze laatstgenoemde
indicatie is, dat er aldus enige mate van onafhankelijkheid is van
de renale activatie van niet-actief vitamine D en er theoretisch
suprafysiologische spiegels kunnen worden behaald.
Nadat verschillende observationele studies bij dialysepatiënten
een associatie vonden tussen het gebruik van verschillende analoga van actief vitamine D, en afname van mortaliteit (1), kreeg
dit vitamine gunstige pleiotrope effecten toegedicht. Dit werd
ondersteund doordat een deel van het overlevingsvoordeel niet
werd gemedieerd via effecten op de bijschildklier of het bot (2).
In de speurtocht naar verklaringen voor deze gunstige pleiotrope effecten kwam naar voren dat veel weefsels de vitamine-Dreceptor (VDR) tot expressie brengen, maar ook dat vele weefsels zelf in staat zijn tot intracellulaire activatie van niet-actief
naar actief vitamine D (3). Voor de proponenten van het gebruik
van cholecalciferol is nu een moeizame gedachtesprong nodig,
namelijk dat deze weefsels afhankelijk zijn van een voldoende
CON
hoge spiegel van calcidiol in het plasma (supply-dependency).
Hoewel rationeel, spreken de feiten deze aanname tegen, omdat de bovenvermelde grote observationele studies met actief
vitamine D uitgevoerd werden in populaties die vrijwel universeel depleet zijn aan calcidiol. Desalniettemin werden de gunstige pleiotrope effecten juist hier gezien.
Verschillende organisaties hebben target level voor calcidiol
gedefinieerd(4). Deze aanbevelingen blijken slechts te berusten
op associaties die werden gevonden tussen calcidiollevels en de
prevalentie van bijvoorbeeld fracturen (ondergrens 50 nmol/l)
histologische botafwijkingen, hyperparathreoïdie (ondergrens
75 nmol/l). Dit betekent dus geenszins dat het actief verhogen
van deze waarde ook is geassocieerd met een betere uitkomst.
In de grote NHANES (5) en Framingham cohorten leek een
waarde van 75 nmol/l optimaal wat betreft associatie met respectievelijk mortaliteit cardiovasculaire complicaties (6). Dit is
wezenlijk anders dan de bovenvermelde associatie tussen behandeling met actief vitamine D en deze ‘eindpunten’. Om die
reden kan er ook geen beleidsconsequentie worden verbonden
aan het vaststellen van een lage waarde van calcidiol in het plasma, middels een prijzige bepaling. Verschillende meta-analyses
die de mortaliteitseffecten onderzochten van cholecalciferol,
vonden geen effect van de interventie, bij chronisch nierfalen,
noch bij dialyse-afhankelijk nierfalen (7,8).
Uit bovenstaande blijkt dat het niveau van bewijs niet uitstijgt
boven ‘expert-opinion’. Farmacologische interventies met een
dergelijk laag bewijs-niveau zijn vervolgens slechts te rechtvaardigen bij overtuigend bewijs van veiligheid. Helaas staat de veiLees verder op pagina 15
Marc Vervloet
NTVN jaargang 2 nr 4 | december 2012
NTVN_2012-4_dec12_02.indd 13
13
27-11-12 18:08
PRO
Vervolg van pagina 14
op harde eindpunten bij nierfalen ontbreekt. Met de huidige inzichten lijkt echter het risico van niet behandelen veel groter te
zijn dan adequate suppletie met cholecalciferol.
Yvo Sijpkens, internist(-nefroloog), Bronovo, Den Haag
Literatuur
Chonchol et al. Extra-skeletal effects of vitamin D deficiency in
chronic kidney disease. Ann Med. 2011;43:273-82.
Bjelakovic G et al. Vitamin D supplementation for prevention of
mortality in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2011;7
Moe SM et al.,A randomized trial of cholecalciferol versus
doxercalciferol for lowering parathyroid hormone in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:299-306.
Kim MJ et al. Oral cholecalciferol decreases albuminuria and
urinary TGF-β1 in patients with type 2 diabetic nephropathy on
established renin-angiotensin-aldosterone system inhibition.
Kidney Int. 2011;80:851-60
Pilz S et al. Vitamin D status and mortality risk in CKD: a metaanalysis of prospective studies. Am J Kidney Dis 2011;58:374-82
Marckmann P et al. Randomized controlled trial of cholecalciferol supplementation in chronic kidney disease patients with
hypovitaminosis D. Nephrol. Dial. Transplant. 2012;2:3523-3531
Alvarez JA et al. High-dose cholecalciferol reduces parathyroid
hormone in patients with early chronic kidney disease: a pilot,
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin
Nutr 2012;96:672–9
Hansen D et al. Changes in fibroblast growth factor 23 during
treatment of secondary hyperparathyroidism with alfacalcidol or
paricalcitol.
Nephrol Dial Transplant. 2012;6:2263-9.
Nigwekar SU et al. Ergocalciferol and cholecalciferol in CKD. Am
J Kidney Dis. 2012; 139-56
Op de stelling: Meting van 25-OH vitamine D spiegels en
adequate suppletie met colecalciferol is essentieel in de
behandeling van predialyse en dialysepatiënten’ zijn 109
reacties binnengekomen.
  
  

  





  
    
14
NTVN jaargang 2 nr 4 | december 2012
NTVN_2012-4_dec12_02.indd 14
27-11-12 18:08
CON
Vervolg van pagina 13
ligheid van cholecalciferol niet helemaal vast. Bovenvermelde
meta-analyses vonden wel een toename van de incidentie van
hypercalciëmie, hyperfosfatemie en nefrolithiasis, het laatste
vooral indien er tevens calciumsupplementen werden gebruikt.
Het voorkomen of behandelen van hypercalciëmie bij patiënten
met chronische nierziekte is een van de weinige aanbevelingen
uit de recente KDIGO treatment guidelines voor CKD-MBD die
een level 1 bewijskracht hebben. Aanvankelijk was het mechanisme van aldus geïnduceerde hypercalciëmie onduidelijk, maar
recente inzichten in de competitieve binding van vitamine-Dmetabolieten aan D-bindend protein (DBP) kunnen dit mogelijk
verklaren (9).
Tenslotte wordt er soms gewezen op de (vermoedelijk) lage prevalentie van cardiovasculaire ziekte populaties met hoge vitamine D spiegels, zoals in peri-equatoriale gebieden en zelfs in de
prehistorie. Gemakshalve wordt dan voorbijgegaan aan het verschijnsel van competing risks: in deze populaties is er oversterfte
aan bijvoorbeeld infecties, traumata of ondervoeding. Dat is iets
heel anders dan een beschermend effect van vitamine D op cardiovasculaire ziekte.
Concluderend blijkt er weinig wetenschappelijke basis te bestaan voor het gebruik van cholecalciferol bij patiënten met een
verminderde nierfunctie, en staat de veiligheid ervan niet vast.
Voor een patiëntencategorie waar polyfarmacie eerder regel is
dan uitzondering, kan cholecalciferol beschouwd worden als
een voorschrift met weinig prioriteit, en niet zonder risico.
Marc Vervloet, VU Medisch Centrum, afdeling nefrologie
Amsterdam
Literatuur
1. Vervloet MG, Twisk JW. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end-stage renal disease: a commentary on
the robustness of current data. Nephrol Dial Transplant 2009;
24(3):703-706.
2. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am
Soc Nephrol 2005; 16(4):1115-1125.
3. Andress DL. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic
role for selective vitamin D receptor activation. Kidney Int 2006;
69(1):33-43.
4. Brandenburg VM, Vervloet MG, Marx N. The role of vitamin
D in cardiovascular disease: From present evidence to future
perspectives. Atherosclerosis 2012.
5. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin
D levels and the risk of mortality in the general population. Arch
Intern Med 2008; 168(15):1629-1637.
6. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL et al. Vitamin D deficiency and
risk of cardiovascular disease. Circulation 2008; 117(4):503-511.
7. Palmer SC, McGregor DO, Craig JC, Elder G, Macaskill P,
Strippoli GF. Vitamin D compounds for people with chronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev
2009;(4):CD008175.
8. Palmer SC, McGregor DO, Craig JC, Elder G, Macaskill P,
Strippoli GF. Vitamin D compounds for people with chronic
kidney disease requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev
2009;(4):CD005633.
9. Brown AJ, Coyne DW. Bioavailable vitamin D in chronic kidney
disease. Kidney Int 2012; 82(1):5-7.
NTVN jaargang 2 nr 4 | december 2012
NTVN_2012-4_dec12_02.indd 15
15
27-11-12 18:08