Chemioterapia ad Alte Dosi e Trapianto di Midollo

Transcription

Università – Azienda Ospedaliera di Padova
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Ematologia e Immunologia Clinica
Chemioterapia ad Alte Dosi
e
Trapianto di Midollo
Teoria di Goldie e Coldman
cellule resistenti
clone resistente
mutazione
morte cellulare
chemioterapici
cellule sensibili
Protocolli di Chemioterapia in Pazienti
con Linfomi non Hodgkin
CVP
FARMACI
1
1
2
3
4
2
5
6
7
8
9
10
11
settimane
12
13
14
15
16
17
4
3
18
19
20
21
22
23
24
25
26
Ciclofosfamide 400 mg/mqos
♦ ♦ ♦ ♦ ♦
♦ ♦ ♦ ♦ ♦
VINCRISTINA 1,4 mg/mq ev
↑
↑
PREDNISONE 100 mg/mq os
♦ ♦ ♦ ♦ ♦
♦ ♦ ♦ ♦ ♦
CHOP
1
2
settimane
1
Ciclofosfamide 750 mg/mqev
↑
↑
ADRIAMICINA 50mg/mq ev
↑
↑
↑
↑
PREDNISONE 100 mg os
♦ ♦ ♦ ♦ ♦
♦ ♦ ♦ ♦ ♦
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
28
27
28
4
3
FARMACI
2
27
19
20
21
22
23
24
25
26
Protocolli di Chemioterapia
in Pazienti con Linfoma non Hodgkin
VACOP-B
settimane
1-5-9
FARMACI
VP16 50 mg/mq
1
2
3
4
5
2-6-10
6
7
8
9
10
11
12
4-8-12
3-7-11
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
24
25
26
27
↑
ev
♦ ♦
VP16 100 mg/mq os
ADRIAMICINA 50 mg/mq ev
↑
CICLOFOSFAMIDE 350 mg/mq ev
↑
↑
↑
↑
BLEOMICINA 10 U/mq ev
↑
↑
PREDNISONE 45 mg/mq os*
23
♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
28
DHAP
giorni
FARMACI
DOSE
Cisplatino
Ara-C
Desametazone
VIA somm.
1
100 mg/mq
IV 24hr
X
2 g/mq x 2
IV 3 hr
40 mg
IV bolo
2
3
4
X
X
X
X
X
5
DHAP: schema di idratazione
SOLUZIONI e QUANTITA'
MANNITOLO 18%
0
giorni
1
2
3
4
5
6
X
100 ml/10 min (preCisplatino)
FISIOLOGICA
1000 ml
1
2
2
2
2
2
1
FISIOLOGICA 500
KCl 2 fl/24 hr
0
1
0
0
0
0
0
GLUCOSATA 500
MgSO4 2fl/24 hr
0
1
0
0
0
0
0
Bicarbonato 1.4%
500 ml
1
2
2
1
1
1
1
Cellula
staminale
Globuli
rossi
Linfociti
CD34
Globuli
bianchi
granulociti
Piastrine
Monociti
Altre
Tipi Di Trapianto Di Midollo
Trapianto Autologo
Trapianto Allogenico
Trapianto Autologo di Midollo
Trapianto Allogenico di Midollo
Indicazioni al Trapianto di Midollo (1)
¾Emopatie
¾Neoplasie
Solide
¾Immunodeficienze
congenite
anemia aplastica - leucemie acute LMC - LLC - MDS - Mieloma multiplo
-LNH - Mielofibrosi - Talassemia - an
falciforme
infantili: neuroblastoma
rabdomiosarcoma - S. di Ewing
dell’adulto: ca mammella - ovaio polmone - testicolo
SCID (tra cui deficit di ADA)
Sdr di Wiscott-Aldrich; linfoistiocitosi
emof.; Sdr di Chediak-Higashi
Sdr Linfopr-X-linked
Indicazioni al Trapianto di Midollo (2)
¾Immuno
deficienze
congenite
Linfoistiocitosi emofagocitica
Agranulocitosi di Kostman
Mal. Granulomatosa Cronica
Deficit CD11/CD18
Mucopolissacaridosi
¾Disordini
Metabolici Leucodistrofie (sdr di Krabbe,
Lipidosi (sdr di Gaucher, etc)
Altre (Sdr Lesh Nyhan,
Adenoleucodistrofia)
¾Osteopetrosi
Tipi Di Trapianto Di Midollo
Trapianto Autologo
Trapianto Allogenico
DEFINIZIONE RISCHIO PROGNOSTICO:
biopsia linfonodale
biopsia osteo-midollare
tipizzazione immunofenotipica
tipizzazione molecolare
stadiazione della malattia
fattori di rischio
Fattori con valore prognostico sfavorevole indipendente:
• performance status > 2
• LDH > normale
• siti extranodali ≥ 2
• stadio III o IV
• età > 60 anni
No. di fattori presenti
Tipo di rischio prognostico
0-1 basso (L)
2
intermedio-basso (LI)
3
intermedio-alto (HI)
4-5 alto (H)
Overall Survival in DLCL according
to risk group defined by Age-Adjusted IPI
(PS, stage, LDH)
Score
CR
Rate
(%)
5-yr
survival
(%)
Low
0
92
83
Low-intermediate
1
78
69
High-intermediate
2
57
46
High
3
46
32
Risk group
IIL prognostic system
• Age (< vs. > 60 vs)
• Sex (F vs M)
• Extranodal sites (0-1 vs ≥ 2)
• Serum LDH (normal vs elevated)
• B symptoms (absent vs present)
• ESR (less than 30 vs at least 30)
Factors with independent prognostic value
for survival in lymphomas of both
high and low grade histology
Prognostic
classification
Factor
IPI
age >60
performance status
serum LDH level
Ann Arbor stage
extranodal involvement
aa I P I
Performance status
serum LDH level
Ann Arbor stage
IIL
Age (>60)
Sex (male)
ESR (↑)
Serum LDH level (↑)
Systemic symptoms
extranodal involvement
(New Engl J Med 1993)
(New Engl J Med 1993)
(Blood 2000)
FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI
PRE-TRATTAMENTO (LH)
–
–
–
Stadio III-IV
Varietà clinica B
Istotipo: varietà comune
a deplezione
linfocitaria
– Età > 60 anni
– Linfoma quantitativamente rilevante
• Dimensioni bulky (> 6 cm)
• Multiplo interessamento splenico
• Malattia extranodale (osso, polmone fegato)
Chemioterapia ad alte dosi (HDT)
VP16
2gr/m2
MTX
8gr/m2
2APO
CY
7gr/m2
MITO 60 mg/m2 +
L-PAM 180mg/m2
Autografting
2DHAP
Dexamethasone
40mg
G-CSF
G-CSF
0
giorni
120
140
180
Intervallo libero
da chemioterapia
MRD ANALISI
G-CSF
230
PBPC
harvesting
300
Chemioterapia ad alte dosi (HDT)
CY
7gr/m2
2APO
Ara-C
4gr/mq x 6 gg
2DHAP
G-CSF
0
giorni
120
140
VP16
2,4g/mq
Cis-platino
100 mg/mq
G-CSF
MITO 60 mg/m2 +
L-PAM 180mg/m2
Autografting
G-CSF
180
G-CSF
230
PBPC
harvesting
PBPC
MRD ANALISI
300
Studio randomizzato che compara
R-HDS ed autotrapianto vs R-CHOP-14 come
terapia di prima linea in pazienti ad alto rischio
con LnH a grandi cellule B
• Fase III
• prospettico, randomizzato
• multicentrico Æ centri GITIL
• durata: circa 6 anni (2 anni di follow up)
• dimensione del campione: 240 pazienti
Studio randomizzato R-HDS vs R-CHOP14 in LnH a grandi cellule B ad alto rischio
Obiettivi Primari
Valutare comparativamente il rapporto rischio
beneficio dei due trattamenti sperimentali utilizzando i
seguenti obiettivi:
1. Remissioni complete (CR) e durata della
remissione (DFS)
2. Sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza
libera da eventi (EFS)
3. Tossicità
Criteri di inclusione (I)
• Diagnosi istologica di LNH a grandi cellule B diffuso (CD20+) o
diffuso a grandi cellule B con residuo a basso grado
• stadio clinico avanzato (> II B-bulk secondo Ann Arbor), con
malattia misurabile bidimensionalmente
• age-adjusted IPI 2-3
• Età tra 18-60 anni con ECOG 0-3
• Età tra 60-65 anni con ECOG 0-2
• Condizioni ematologiche accettabili una settimana prima dello
studio (Hb > 9 g/dL, GB > 3.0x109, N > 1.5x109/L, PLT >
100x109/L)
Criteri di inclusione (II)
• funzione polmonare adeguata ( DLCO > 50%)
• funzione cardiaca adeguata (FE > 45 %)
• consenso informato scritto
Criteri di esclusione (I)
• gravi patologie concomitanti: cardiache (cardiopatia
congestizia, ischemica, aritmia non controllata dalla
terapia, IMA negli ultimi 6 mesi, cardiopatia classe III o
IV del NYHA); epatiche non dipendenti dalla malattia;
insufficienza renale (creatininemia > 2 mg/dL)
• infezioni opportunistiche in atto (sierologia HIV, HBsAg,
HCV, HCV-RNA, HBV-DNA)
• altra neoplasia (eccetto melanoma e carcinoma in situ
della cervice)
Criteri di esclusione (II)
• storia di anafilassi o reazione allergica grave dopo
infusione di sieri
• epilessia
non
controllata,
disordini
SNC,
turbe
psichiatriche (a giudizio dello sperimentatore)
• impossibilità a seguire un normale follow-up
RANDOM
4 R-CHOP-14
TAC > PR
TAC < PR
3 APO
Hd EDX + Hd Ara-C
TAC > CRu
4 R-CHOP-14
+ IFRT
TAC - oppure
TAC + e PET -
TAC + e PET +
e biopsia +
osservazione
Trap. Allogenico
Altra terapia
HdVP16+Cisp
+Mito+LPAM+PBMC
+2 Rituximab+IFRT
TAC < CRu
Trap. Allogenico
Altra terapia
TAC - oppure
TAC + e PET -
TAC + e PET +
e biopsia +
osservazione
Trap. Allogenico
Altra terapia
Studio randomizzato
R-HDS vs R-FC
nella LLC a cattiva prognosi alla diagnosi
• Fase III
• prospettico, randomizzato
• multicentrico Æ centri GITIL
• centro coordinatore: Istituto Nazionale dei Tumori – Milano
• dimensione del campione: 96 pazienti
• sponsor: Roche Italia
Studio randomizzato R-HDS vs R-FC nella LLC a cattiva prognosi alla diagnosi
Obiettivi Primari
• Migliorare il tasso di risposta completa (RC)
• Migliorare il tasso di risposta molecolare
midollare a 1 anno dalla fine del trattamento
Criteri di inclusione
• consenso informato scritto
• età > 18 anni e < 65 anni
• diagnosi istologica di LLC all’esordio, IF CD5+ CD19+ CD23+
• CD20+
• Sonda molecolare per PCR
• Binet, stadio B con interessamento di milza e/o fegato o C con
una delle seguenti alterazioni: 17p-del (FISH), oppure 11q-del
(FISH), oppure omologia della regione ipervariabile del gene
IgVH > 98%, indipendentemente dal cariotipo
• se donna in età fertile, test di gravidanza negativo e impiego di
metodi anticoncezionali per tutta la durata dello studio.
Classificazione di Binet
Stadio
clinico A
Vengono rilevate meno di tre aree di
ingrandimento linfonodale senza anemia o
trombocitopenia (parzialmente
sovrapponibile agli stadi 0, 1 e 2 di Rai).
x
Stadio
clinico B
+ milza e/o fegato
x
Stadio
clinico C
+ 17p-del
11q-del
SHM < 2%
Vengono rilevate tre o più aree di
interessamento linfonodale, senza anemia
o trombocitopenia (parzialmente
sovrapponibile agli stadi 2 e 3 di Rai).
Presenza di anemia e/o trombocitopenia,
indipendentemente dal numero di aree
linfonodali interessate.
Criteri di esclusione
• Insufficienza renale (creatininemia > 1.5 v.n.) - Insufficienza
epatica (AST e/o ALT > 2.5 v.n.; bilirubina > 1.5 v.n.) - Grave
malattia SNC o psichiatrica
• Malattia cardiaca significativa o IMA negli ultimi 12 mesi. Normale
FE
del ventricolo sinistro (esame ecocardiografico o
radioisotopico)
• Epatite B o C, o test HIV positivo
• I pazienti di età < 50 anni, con donatore familiare HLA identico,
possono essere inclusi dallo studio a discrezione del Centro, nel
caso che il centro preveda in questi casi un programma di
trapianto allogenico.
Principali esami
• stadio (Binet e RAI)
• BOM e aspirato midollare
• conta GB con conteggio prolinfociti
• tempo di raddoppiamento dei linfociti (>12 mesi vs < 12 mesi)
• LDH, β2-microglobulina
• sonda molecolare per analisi PCR
• cariotipo; determinazione con FISH della “del-17p” o “del-11q”
• determinazione SHM
• prelievo di cellule per banca-del-tessuto (Ficoll Æ DMSO)
• prelievo di siero per banca-di-siero
• immunofenotipo su BM e PB, CD38, ZAP-70
• markers virali
Trattamento sperimentale (R-HDS)
• APO x 1
• DHAP x 2
• R-CTX (7 g/m2) con rituximab (prima dose 375 mg/m2; seconda
dose 500 mg/m2) Æ RACCOLTA CD34+
• R-AraC (2 g/m2) Q12H per 6 gg) con Rituximab (500 mg/m2) x 2
Æ AUTOTRAPIANTO Æ RACCOLTA CD34+
• R-FM (fludarabina 25 mg/m2 per 5 gg; melfalan 140 mg/m2)
Æ AUTOTRAPIANTO
• Rituximab (375 mg/m2) x 4
Trattamento convenzionale (R-FC)
• R-FC: fludarabina (30 mg/m2) – ciclofosfamide (300 mg/m2) per
3 gg, rituximab (375 mg/m2 1a dose e 500 mg/m2 per 4 cicli)
• R-CTX (4 g/m2) con rituximab (500 mg/m2) x 2 Æ RACCOLTA
CD34+
• R-FC: fludarabina (30 mg/m2) – ciclofosfamide (300 mg/m2) per
3 gg, rituximab (500 mg/m2 per 2 cicli)
• Rituximab 375 mg/m2 per 4 cicli
FATTORI PROGNOSTICI
POSITIVI

Stadio precoce
SHM+
ZAP70CD38Attività telomerasica
normale
13q +12
NEGATIVI

Stadio avanzato
SHMZAP70+
CD38+
Aumento dell’attività
telomerasica
11q 17p-
SOLUZIONI
Primolut (nelle donne)
SOLUZIONE III +
KCl 30 mEq/L
NaHCO3 30 mEq/L
DIAMOX 250 mg per os
0
1
2
3
4
1c
1c
1c
1c
1c
dalle ore 24 del
giorno 0 alle ore 24
del giorno 1
(3.000 ml/mq/24
ore)
dalle ore 24 del
del giorno 2
(3.000 ml/mq/24
ore)
dalle ore 24 del
del giorno 3
(1.500 ml/mq/24
ore)
FINE
IDRATAZIONE alle
ore 24
ore 6 - 12 - 18 - 24
ore 6 - 12 - 18 - 24
ore 6 - 12
ENDOXAN : 5
somministrazioni di 1.4 g/mq
in 100ml glucosata al 5%
(infusione 1 ora)
--------------------------------------Totale Endoxan = 7 g/mq
ore
10 - 13 - 16 - 19 22
UROMITEXAN
1.5 gr in bolo
ore
11 - 14 - 17 - 20 23
1 gr in bolo
ore 2 - 5 - 8 - 11
14 - 17 - 20
1 fl x 2
1fl x 2
al bisogno
↑
↑
↑
ZOFRAN
G-CSF 5μg/kg/die sc
Ciproxin 500 x 2 per os
↑
↑
↑
↑
Diflucan 150 mg per os
↑
↑
↑
↑
500 x 2 ev
500 x 2 ev
800 x 2 os
800x2
os
ZOVIRAX
SOLUZIONI
SOLUZIONE III +
KCl 30 mEq/L
NaHCO3 30 mEq/L
VINCRISTINA 1.4 mg/mq (max
2 mg) ev in bolo
METHOTREXATE
8 g/mq in 750 ml glucosata al
5% (infusione 6 ore)
da infondere se:
- se urine>100 ml/ora e
- pH urine > 7
0
1
2
3
dalle ore 24 del
del giorno 1
(4000 ml/mq/24 ore)
dalle ore 24 del
del giorno 2
(3000 ml/mq/24 ore)
dalle ore 24 del
del giorno 3
(3000 ml/mq/24 ore)
dalle ore 24 del
del giorno 3
(1500 ml/mq/24 ore)
ore 6 - 12 - 18 - 24
ore 6 - 12
QUESTRAN 1 bust os
5
ore 3 - 9
15 - 21
ore 3
ore 9.30
ore 10
infusione 125 ml/ora
(totale 6 ore)
ore 9 - 15 - 21
ore 3 - 9 - 15 - 21
(dosaggio MTX
sierico)*
(dosaggio MTX
sierico)*
1 fl x 2
1fl x 2
al bisogno
ore 9 - 15 - 21
ore 3
LEDERFOLIN
9 mg/mq ev in bolo
ZOFRAN
4
SOLUZIONI
SOLUZIONE III +
KCl 30 mEq/L
NaHCO3 30 mEq/L
SOLUMEDROL 125 mg ev
0
1
2
3
dalle ore 24 del
del giorno 1
(3000 ml/mq/24 ore)
dalle ore 24 del
del giorno 2
(3000 ml/mq/24 ore)
dalle ore 24 del
del giorno 3
(3000 ml/mq/24 ore)
dalle ore 24 del
del giorno 3
(1500 ml/mq/24 ore)
4
5
ore 6 - 15 - 23
ore 6 - 12 -18 -24
ETOPOSIDE 2 g/mq indiluito
(in pompa), da infondere se:
- se urine>100 ml/ora e
- pH urine > 7
ore 12:
infusione in 10 ore
attraverso CVC
ore 6 - 12 - 18
CIPROXIN 500 mg x 2 os
↑
↑
↑
↑
↑
DIFLUCAN 200 mg os
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
G-CSF 2,5 μg/kg/die sc
FASI DEL TRAPIANTO DI MIDOLLO
1. prelievo di cellule staminali
2. ricovero
3. condizionamento
4. reinfusione delle cellule staminali
5. aplasia
6. ricostituzione ematologica
1. prelievo di cellule staminali
2. ricovero
3. condizionamento
4. reinfusione delle cellule staminali
5. aplasia
6. ricostituzione ematologica
trapianto di cellule staminali
emopoietiche
Trapianto autologo, o autotrapianto
donatore e ricevente sono la stessa persona. Le cellule staminali
vengono prelevate in un momento opportuno, durante la remissione
della malattia, e vengono poi reinfuse al momento del trapianto.
Trapianto allogenico, o allotrapianto
donatore e ricevente sono due persone distinte. Esistono diversi tipi di
trapianto allogenico, a seconda del donatore:
9
9
9
donatore è un fratello (o sorella) identico del ricevente.
Il donatore è un familiare, ma non è perfettamente compatibile.
Ildonatore non è un parente, e viene selezionato mediante una ricerca
sul registro dei donatori di midollo.
Il donatore è..... un cordone ombelicale. Il cordone ombelicale può
venire selezionato mediante una ricerca sul registro dei cordoni, simile
al registro dei donatori.
FONTI DI CELLULE STAMINALI
da midollo osseo
dal sangue periferico mediante un separatore
cellulare.
dal sangue del cordone ombelicale.
Come si preleva il midollo?
Si preleva dalle creste iliache posteriori, sotto la
regione lombare e da quelle anteriori;
Si aspira una quantità di midollo (3 - 5 ml) per volta, si
eseguono molti aspirati (700 - 1000 ml).
Questo comporta anche una certa perdita di sangue;
pertanto, al termine del prelievo, può essere
necessario fare una trasfusione di globuli rossi. Per
questo motivo, nei giorni precedenti il prelievo, tutti
coloro che non sono troppo anemici faranno un predeposito (una donazione di sangue da riutilizzare per
se stessi) da reinfondere dopo l’espianto.
Prelievo di Midollo
Raccolta di Cellule Staminali
Caratteristiche delle Cellule
staminali
¾ cellule fresche
¾ criopreservazione
¾ purging
¾ manipolazione/selezione
¾ espansione
1. Il prelievo di cellule staminali
Quando il paziente ha già le sue cellule congelate e
conservate, si può ricoverare per il trapianto.
2. Il ricovero
I primi 2 - 3 giorni saranno necessari per completare
qualche esame del sangue o qualche accertamento
che non avevamo potuto eseguire fuori e per mettere il
catetere venoso centrale.
Il trapianto va fatto in una
camera sterile?
Questo dipende dal tipo di trapianto: per l’autotrapianto
non serve la camera sterile, e nemmeno la singola; si
fanno ormai tranquillamente in camera doppia.
Naturalmente, quando i "valori" scendono al minimo,
bisogna usare una serie di precauzioni (cibi cotti, visite
limitatissime, massima igiene).
Per l’allotrapianto invece si usa una camera "protetta",
singola, a cui l’accesso è regolato. In particolari malattie,
in cui il sistema immunitario del paziente è molto
danneggiato, è invece necessaria la camera sterile.
Come prevenire le infezioni?
Ruolo dell’Infermiere
accertamenti di laboratorio
9 tutti i giorni: emocromo + creatinina + ioni + bilirubina + glicemia
9
1 volta alla settimana: coagulazione
tampone nasale, faringeo, coprocoltura, urinocoltura
(per batt. e miceti)
9
In caso di febbre > 38°C: emocolture per batteri e miceti (3)
tampone nasale, faringeo
urinocoltura, coprocoltura
9
In caso di diarrea: coprocoltura
ricerca Clostridium
es. feci per parassiti (3)
9
In caso di tosse: es. escreato per batteri, miceti, b.K.
TRAPIANTO DI MIDOLLO
controlli infermieristici
9 stix urinario (pH e ematuria): 2 v/dì (h8,20) fino al g. 0
(i pazienti trattati con Endoxan continuano stix per
ematuria 1 v/dì per tutto il ricovero)
9 bilancio E/U: fino a g. + 5 e poi su richiesta medica
9 P.A. e F.C.: 2v/dì (h8,20) fino a g. +2 e poi 1 v/dì fino a
dimissione
9 peso: 2 v/dì fino a dimissione
3. Il condizionamento
L’inizio vero e proprio è rappresentato dall’inizio della
terapia di condizionamento, cioè dalla chemioterapia,
eseguita da sola o associata a una radioterapia, che ha
l’obiettivo di distruggere tutte le cellule malate presenti
nell’organismo.
Esistono
diversi
tipi
di
condizionamento, ognuno con farmaci diversi e dosi
diverse, scelti in base alla malattia da cui è affetto il
paziente.
Condizionamento del Trapianto
di Midollo
con TBI
senza TBI
ex TBI + Cy TBI 12Gy (frazionate)
Cy 60 mg/kg/di per 2gg
ex Mitoxantrone + Melphalan
BEAM
Melphalan
SCHEMA IDRATAZIONE e SOMMINISTRAZIONE FARMACI
(MITOXANTRONE, alte dosi di MELPHALAN E PBSC)
SOLUZIONI
SOLUZIONE III +
KCl 30 mEq/L
NaHCO3 30 mEq/L
-5
(3000
ml/mq/24ore)
dalle ore 6 del
giorno -5 alle ore
24 del giorno -4
-4
(3000 ml/mq/24
ore)dalle ore 24
del giorno -4 alle
ore 15 del giorno
-3
MITOXANTRONE:
20mg/mq in 100 mL di
fisiologica (infusione 1
ora)
(totale: 60 mg/mq ev
diviso in 3
dosi pari 20 mg/mq per
dose)
ore 10 - 12 14
ore 6 - 12 -18
-24
-3
(1500 ml/mq/24
ore)dalle ore 15
del giorno -3 alle
ore 24 del giorno
-2
-2
(3000 ml/mq/24
ore)dalle ore 24
del giorno -2 alle
ore 24 del giorno
-1
ALKERAN 60 mg/mq ev
in bolo
ogni 2 ore per 3 dosi (tot
180 mg/mq)
-1
0
(3000 ml/mq/24
ore)dalle ore 24
del giorno -1 alle
ore 24 del giorno
0
(3000 ml/mq/24
ore)dalle ore 24
del giorno 0 alle
ore 24 del giorno
+1
ore 6 - 12 -18
- 24
ore 6 - 12 -18
-24
+1
+2
↑
↑
ore 10 - 12 14
↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑
INFUSIONE PBSC
G-CSF 5 μg/kg/die sc
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
NO
↑
↑
CIPROXIN 500 mg x 2 os
↑
↑
DIFLUCAN 150 mg os
↑
↑
MYCOSTATIN os 10 mL x
4
↑
↑
↑
↑
ZYLORIC 300 mg
ZOVIRAX 250 mg/mq
ogni 8 ore
Zofran 1fl x 2
↑
↑
↑
↑
4.
La reinfusione delle cellule staminali
Il giorno della reinfusione è il giorno del trapianto. La
reinfusione è molto simile a una trasfusione; le cellule
staminali congelate vengono portate dal laboratorio al
reparto, vengono scongelate con un sistema che ricorda
molto il cosiddetto "bagno-maria" e vengono poi reinfuse
attraverso il catetere venoso centrale.
Il tutto deve avvenire in tempi abbastanza rapidi, in modo
che le cellule tornino nel nostro organismo subito dopo
essere state scongelate senza che si danneggino. Per lo
più,
tutta
la
procedura
dura
qualche
ora.
Durante e dopo la reinfusione si può avere qualche
disturbo: cefalea, nausea, vomito.
Infusione di cell. staminali e/o midollo
9 pH urinario pre-infusione >7.5
9 premedicazione (circa 15’ prima) con:
Mannitolo 18%: 50 ml
Zofran 8 mg: 1 fl
Lasix 20 mg: 1 fl
Trimeton: 1 f in fis 100 ml
Solumedrol: 250 mg ev
9 (dopo ogni sacca infusa fare lavaggio CVC con eparinata)
9 al termine dell’infusione somministrare Lasix 1 f (o più) in
base a: volume di liquido infuso, diuresi, P.A.
9 Dopo l’infusione il paziente va in bagno se accompagnato
controlli infermieristici:
P.A. e F.C. e diuresi al termine di ogni sacca infusa, e poi
ogni 30 min. per le 2 ore successive e poi ogni ora fino alla
fine della giornata + sorveglianza generale del paziente
5. L’aplasia
Più o meno in coincidenza con la reinfusione, o subito
dopo, inizia il periodo di citopenia, in cui i valori
dell’emoglobina, dei globuli bianchi e delle piastrine
scendono come conseguenza della chemioterapia. È
questo il periodo più problematico, peraltro non
troppo diverso da quello che si presenta dopo una
chemioterapia "convenzionale".
Manifestazioni cliniche dell’aplasia
La febbre
È quasi la regola, poichè può rappresentare il primo
sintomo di una infezione.
Le emorragie
Sono una conseguenza dell’abbassamento delle
piastrine. Le più frequenti sono sulla cute e sulle
mucose: petecchie, ecchimosi ed ematomi.
L’anemia
midollo osseo non produce i globuli rossi e potrà
essere necessario fare delle trasfusioni quando
l’emoglobina scende sotto un certo limite.
La mucosite
Si tratta di una infiammazione delle mucose della
bocca e della gola causata dai farmaci.
APLASIA MIDOLLARE
prevenzione ambientale (primaria)
1. Pulizia della stanza e dei servizi igienici
- disinfezione periodica (acqua con ipoclorito di Na) dei
mobili e dei servizi igienici
2. Igiene del paziente
- cavo orale
- genitali esterni
3. Alimentazione del paziente
4. Accessi del personale al paziente:
- infermieristico: mascherina e disinfezione mani sempre
+ cuffia durante l’aplasia
- visitatori:
a) limitare le visite
c) stato di salute dei visitatori
b) mascherina, cuffia, camici sterili, calzari e
disinfezione mani
ALIMENTAZIONE E APLASIA
Alimenti da evitare
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
salumi
prosciutto crudo
formaggi freschi
sottaceti
funghi
fritti
cibi piccanti (peperoni, pepe)
frutti di mare e crostacei
insalata fresca
dolci con creme
frutta candita
frutta sciroppata
frutta secca
cioccolata
gelato
yogurt
caramelle
vino, alcolici, birra
Alimenti consigliati
Zuccheri:
Grassi:
• pane
• olio di oliva
• fette biscottate
• olio di semi (da usare sempre crudo
• grissini
Metodi cottura:
• dolci senza creme
(sempre senza aggiunta di grassi e olio)
• zucchero
• lessatura
• miele
• in forno
• marmellate
• alla griglia
• crostate
• al vapore
• biscotti secchi
• ai ferri
• pasta
• arrosto
• riso
Bevande:
• patate e carote cotte
• acquanon gassata
• frutta fresca sbucciata.
• tè
Proteine:
• camomilla
• pesce bollito (evitare molluschi e • spremute di frutta
crostacei)
• carne magra
• pollo
• coniglio
• uova
• latte solo pre
viamente bollito e se
tollerato
• parmigiano e gruviera.
APLASIA MIDOLLARE
1. Profilassi antinfettiva:
- terapia antibiotica: ciprofloxacina (Ciproxin) 500 mg x 2 os
- terapia antifungina: fluconazolo (Diflucan) 50 mg x 3 os
- terapia antivirale: aciclovir (Zovirax) 750 mg x 3
2. Terapia antinfettiva:
- terapia antibiotica:
Ceftriaxone (Rocefin) 2g x 2
Amikacina (BBK8) 500 mg x 2
Teicoplanina (targosid) 600 mg
- terapia antifungina: fluconazolo 50 mg x 3 per os
- terapia antivirale: aciclovir: 750 mg x 3 ev
APLASIA MIDOLLARE
3. Terapia antipiretica:
- paracetamolo (tachipirina) 500mg al bisogno o ogni 4-6 ore
- Ketoprofene (Orudis) 1-2 fl in fisiologica da 500 cc (infusione 24 ore)
4. Trattamento della mucosite:
- mettere a riposo il tubo gastroenterico (NPT)
- igiene cavo orale (bicarbonato, colluttori)
- terapia analgesica:
- ketorolac (toradol)
- analgesici oppiacei (morfina)
5. Terapia trasfusionale:
- concentrati piastrinici
- concentrati di GR
sempre irradiati
FATTORI CHE INFLUENZANO LA DURATA DELL’APLASIA
a. tipo di malattia
b. fase della malattia (prima remissione, seconda ecc.)
c. quantità di terapia precedentemente ricevuta
d. tipo di condizionamento
CASO CLINICO
- SOGG. DI SESSO MASCHILE
- ETA’ 32 anni
- DATA PRIMA VISITA :APRILE 2001
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA:
- 1988 POLIPO CORDA VOCALE
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA :
PRESENZA DA CIRCA 15GG DI TUMEFAZIONI SOVRACLAVEARI
BILATERALI.( NO FEBBRE NO SUDORAZIONI NO PRURITO NO
PERDITA DI PESO)
ESAME OBIETTIVO:
LINFONODO DI CONSISTENZA PARENCHIMATOSA IN SEDE LATERO
CERVICALE DESTRA DI CIRCA UN CM, LINFOADENOMEGALIA DIFFUSA
IN SEDE LATERO CERVICALE SINISTRA
CON
LINFONODO
DEL
DIAMETRO MAX DI 2 CM; NON EPATOSPLENOMEGALIA ;
ACCERTAMENTI
Accertamenti bioumorali
ESAMI EMATOCHIMICI
Accertamenti strumentali
BIOPSIA LINFONODALE
BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE
MIELOGRAMMA
IMMUNOFENOTIPO SU SANGUE MIDOLLARE
TAC torace e addome
BIOPSIA LINFONODALE
(esame istologico)
LFN
SOVRACLAVEARE
SN:
LINFOMA
NON-
HODGKIN ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE B
CD30 POSITIVO
Accertamenti (1)
ESAMI EMATOCHIMICI:
emocromo: GB 5860/mm3 (N78%, L12%, Mo 7%, Eo 1%, Ba0,9 %), Hb
14g/L, PLT 273000,
VES 51 mm/H,
PCR 55,7,
PROT TOT 67,0 g/L (zona a1 8,3%, a2 11,9%,)
APTOGLOBINA 3,55 g/L,
CREATININA 90 ,
LDH 290 U/ L,
RAME 17,1 U/L.
BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE: MIDOLLO EMOPOIETICO ESENTE DA LNH
MIELOGRAMMA
QUADRO NON DIAGNOSTICO
IMMUNOFENOTIPO SU SANGUE MIDOLLARE:
RID % CELL T, NELLA NORMA %LINF B, AUMENTO CELL NK
Accertamenti (2)
TAC TOTAL BODY :
MODESTO VERSAMENTO PLEURICO A SINISTRA, VOLUMINOSA MASSA
SOLIDA
DI
NATURA
LINFONODALE CON AREE IPODENSE DI TIPO
COLLIQUATIVO, DI DIM. MASSIME ASSIALI DI 10 CM DALL’EMERGENZA DEI
VASI EPIAOTICI FINO AL TRONCO DELL’ARTERIA POLMONARE. ALTRI
LINFONODI DI CIRCA 2,5 CM DI LATO ALL’ARCO DELL’AORTA. ALTRI IN
SEDE RETROSTERNALE INFERIORE (MAX 3 CM) E IN SEDE RETRO
CRURALE. UN ALTRO LFN DI CIRCA UN CM ALL’ILO EPATICO ED ALTRI IN
SEDE INTERAORTOCAVALE.
prima della terapia
dopo la terapia
Survival of Patients with FL Receiving HD-Chemotherapy
1
overall survival
1
0,8
0,6
% surviving
% surviving
0,8
0,4
0,2
24
36
48
60
00
12
months
1
progression-free survival
24
36
48
60
event-free survival
0,8
% surviving
% surviving
0,4
72
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0,6
0,2
0
12
0
months
1
disease-free survival
0,6
0,4
0,2
12
0
months
24
36
48
60
72
0
0
12
months
24
36
48
60
72
M. Ladetto et al. (GITMO), Blood (in press)
1
overall survival
% surviving
0,8
0,6
0,4
aaIPI 0,1
0,2
aaIPI 2,3
0
1
0 months 12
24
36
48
60
72
disease-free survival
% surviving
0,8
0,6
0,4
aaIPI 0,1
0,2
aaIPI 2,3
0
0
months
12
24
36
48
60
1
DFS for patients
according to PBPC harvest
% surviving
0,8
P<0.01
0,6
0,4
PCR negative
0,2
PCR positive
0
0 months
12
24
36
48
60
1
0,8
P<0.001
DFS according to
molecular remission
% surviving
0,6
0,4
PCR negative
0,2
PCR positive
0
0 months
M. Ladetto et al. (GITMO), Blood (in press)
12
24
36
48
60
OUTCOME IN GENE EXPRESSION PROFILING
(GEP)
Defined myeloma subgroups
AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION VS
CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY
Results of randomized trials
SINGLE VS DOUBLE AUTOLOGOUS STEM CELL
TRANSPLANTATION (ASCT)
Results of randomized studies
AUTOLOGOUS (ASCT) FOLLOWED BY
ALLOGENIC TRANSPLANTATION WITH
REDUCED - INTENSITY CONDITIONING
ABMT
(TT 3) FOR NEWLY DIAGNOSED MYELOMA:
LITTLE ROCK EXPERIENCE
•TREATMENT SCHEDULE
• VTD‐PACE x 2 cycles for PBSC collection;
• MEL 200 x 2 cyces
•VTD‐PACE and VTD maintenance;
•RESULTS
• 57 patients
•nCR 16% after 1 cycle VTD‐PACE
•nCR 26% after 2 cycles VDT‐PACE
• nCR 40% after first MEL200
• stem cell collection after 1° VTD‐PACE >2° VTD PACE
TT3: Conclusions
• VDT-PACE as induction regimen
– stem cell mobilization after Cycle 1
– stem cell collection after 1° VTD-PACE >2° VTD
PACE
• TT3 compares favorably to TT2 as historical control
– 57 patients
– nCR 16% after 1 cycle VTD-PACE
– nCR 26% after 2 cycles VDT-PACE
– nCR 40% after first MEL200
– nCR 80% after first MEL200
– Estimated CR rate after TT3: 80% vs ~60% for TT2
– Time to 99% M-protein reduction faster in TT3 than TT2
Bartlogie et al. ASH 2004 Abstract 538
(p= .02)
MOLECULAR REMISSIONS (m-CR) after TT2
• TT2 (VAD, DCEP, CAD, DCEP) followed by
MEL200
• m-CR 50% among 40 reported allotransplant
• m-CR 15% among 75 reported autotransplants
• m-CR 77% in 10/13 pts with hematologic CR after
TT2
•4/6 abnormal cytogenetics
•6/7 normal cytogenetics
• m-CR 40% after ABMT??
IMPACT OF AGE ON SURVIVAL AFTER
ABMT: THE SPANISH EPERIENCE
PATIENTS: 356 pts (55.5%) age <60 yrs
281 pts (44.5%) age 61‐70 yrs
RESULTS: TRM > for age 61‐70 vs <60 (8%vs 3%, p=0.01)
CR < for age 61‐70 vs <60 (27% vs 32%, p=0.02)
EFS@2yrs < for age 61‐70 vs <60 (52% vs 62, p=0.02) OS@2yrs < for age 61‐70 vs <60 (72% vs 77%, p=0.05)
THIRD AUTOTRANSPLANT FOR MYELOMA:
LITTLE ROCK EXPERIENCE
•PATIENTS
•1358 received prior tandem ABMT
• 98 received third transplant
• VARIABLES ANALYSED FOR PROGNOSIS
• CA, laboratory features (LDH, creatinine, B2m, CRP, albumin, Hb),
time interval from 2nd to 3rd ABMT, front line therapy (TT1, TT2, etc)
• RESULTS OF MULTIVARIATE ANALYSIS
• time interval from 2nd to 3rd (TI2-3)
• albumin
• CONCLUSIONS
• best outcome: TI2-3 > 3 yr, albumin > 3 g/dl (EFS 21 mo, OS @ 5yr 20%
• intermediate outcome (EFS 10 mo, OS @ 3yr 20%)
• worst outcome: TI2-3 < 3 yr, albumin < 3 g/dl (EFS 3 mo, OS < 12 mo)
Allotrapianto
9
Il Donatore
Prima del prelievo di cellule staminali, il donatore
riconosciuto idoneo dovrà sottoporsi a una serie di
esami, che serviranno a cautelare lui prima di essere
sottoposto al prelievo, ma anche il ricevente che
riceverà il suo midollo.
in questo caso, come accade per l’autotrapianto,
9 Anche
il donatore farà prima dell’espianto un pre-deposito del
suo sangue (una classica donazione), che gli verrà
reinfuso il giorno del prelievo di midollo.
prelievo di
9 Ilsuccessivamente
midollo dura circa due ore;
il donatore resta ricoverato per un
massimo di 24 ore.
si iniziano a usare anche per l’allotrapianto
9 Oggi
cellule staminali prelevate dal sangue periferico.
le
Le cellule staminali allogeniche
reinfusione di cellule staminali provenienti da un
9 La
altro essere umano comporta una serie di differenze
importanti
rispetto
nell’autotrapianto:
a
quanto
compatibilità: deve esistere un adeguato
9 la
compatibilità tra donatore e ricevente;
avviene
grado di
9 la
reazione contro il ricevente: le cellule reinfuse,
anche quando la compatibilità è completa, possono
dar luogo a delle reazioni contro l’organismo del
ricevente;
rischio di infezioni: per far convivere nel ricevente le
9 ilcellule
staminali provenienti da un altro essere umano
bisogna abbassare molto le difese immunitarie;
La Compatibilità
La compatibilità viene valutata attraverso la
tipizzazione HLA: questo esame è il primo passo
necessario prima di poter parlare di trapianto
allogenico. La tipizzazione è un esame del sangue
(fatto quindi con un normale prelievo da una vena),
in cui vengono analizzate le caratteristiche del
nostro assetto genetico e quelle dell’eventuale
donatore per capire se esiste una compatibilità
adeguata a permettere l’attecchimento delle cellule
staminali del donatore nel nostro organismo.
Complesso
à
Complesso Maggiore
Maggiore Di
Di Istocompatibilit
Istocompatibilità
Alleli:
A
B
CLASSE I
C
DR
DP
DQ
CLASSE II
possibilità che un paziente abbia un fratello identico: 30%
possibilità che un paziente abbia un donatore MUD: 40%
(donatori 5,2 milioni, maggio ‘00)
Importanza
Importanza dell’HLA
dell’HLA Matching
Matching
HLA gen
identico
attecchimento/
<1%
graft failure
GVHD
40%
HLA fen
1 Ag
2 o 3 Ag
identico Mismatched Mismatched
5%
7-10%
15-25%
50%
75%
80-90%
N.B. un ruolo molto importante è giocato dagli antigeni minori!
Esami pretrapianto (1)
Per il donatore e per il ricevente:
Azotemia-Glicemia-Creatininemia-ALT-ASTSideremia-Na-K-CPK-LDH-Bilirubina
Marcatori epatite (HAV, HBV, HCV)
Gruppo sanguigno, Fattore Rh, Fenotipo
eritrocitario completo
Emocromocitometrico completo e piastrine
Dosaggio Immunoglobuline
VES, PCR
Quick-PTT-Fibrinogeno
Complementemia (C3-C4)
Elettroforesi proteine sieriche
Reaz. Di Wassermann
Anti HIV
Esami pretrapianto (2)
Per il donatore e per il ricevente:
Toxotest
Titoli antivirali (Herpes Simplex-VaricellaZoster-Citomegalovirus)
Esame urine completo e Bence Jones
Elettrocardiogramma e visita cardiologica
Radiografia del torace in duplice proiezione
Per le donne:
Test di gravidanza
Solo per il paziente:
Spirometria con DLCO
Ecocardio
Condizionamento per il TMO
con TBI
senza TBI
ex TBI + Cy TBI 12Gy (frazionate)
Cy 60 mg/kg/di per 2gg
ex By-Cy
Bu 4 mg/Kg/di per 4 gg
Cy 60 mg/kg/ev per 2gg
Rigetto di trapianto di midollo
DIRETTO :
(graft failure)
INVERSO:
- neutrofili < 500 mm3 al gg +21 (+28)
- biopsia ossea con midollo vuoto
graft vs host disease (GVHD)
Cause di rigetto diretto
¾procedure relative al trapianto
- intensità del condizionamento
- barriere di istocompatibilità
- numero inadeguato di cellule infuse
- deplezione di cellule T
¾condizioni correlate alla malattia di base
- Anemia Aplastica
(mielosoppressione
immuno mediata)
- Mielofibrosi
(alterazione del
microambiente)
- Infezioni Virali (EBV, HBV, HCV,
Parvovirus)
¾ precedente alloimmunizzazione da trasfusioni
¾GVHD
(per danno al microambiente)
¾farmaci mielosoppressori (immunosoppressori,
antivirali)
Valutazione dell’Attecchimento
Del Trapianto di midollo
¾sesso, se differente
¾VNTR
¾ gruppo sanguigno, se differente
Cause di rigetto inverso di midollo
GVHD:
i linfocti del donatore che riconoscono come
estranei gli antigeni dell’ospite
Fattori che aumentano il rischio di GVHD;
-età adulta
-donatrice F e ricevente M
-donatore MUD
- infezioni post trapianto
-gravidanza della donatrice
-mismatched HLA
-condizionamento intenso
- esposizione a luce solare
Profilassi della GvHD
Ciclosporina A
+/+/-
Metotrexate
Prednisone
T cell depletion
Globulina anti-linfocitaria T (ATG)
GvHD acuta (entro 100 gg)
CUTE:
rash
desquamazione
INTESTINO: diarrea
FEGATO:
ittero
Grading clinico:
1+
rash <25%
diarrea 0.5l
bili2-3mg%
2+
rash >25%
1l
3-6 mg%
3+
4+
rash > 50% desquamazione
1,5l
dolore ed ileo
>6 mg%
aumento GOT/GPT
GvHD acuta (entro 100 gg)
Grading Clinico
Cute
I
II
III
IV
1+/2+
1+/2+/3+
2+/3+
2+/3+/4+
Intestino
0
1+
2+/3+
2+/3+/4+
Fegato
e/o
e/o
e/o
0
1+
2+/3+
2+/3+/4+
altri fattori aggravanti -immunosoppressione
-piastrinopenia
-nausea e vomito (f. iperacuta)
Terapia della GvHD acuta
gli steroidi ad alte dosi rappresentano
la terapia cardine, in aggiunta alla ciclosporina
nei casi resistenti agli sterodi
-ATG
- FK506
-Rapamicina
-Desossispergualina
-AcMo (anti-CD3, ant-CD2, anti-CD5
+ricina, anti-CD25, anti-IL-1R,
anti-TNFα, anti-LFA1)
GvHD cronica
cute:
alterazioni lichenoidi - depigmentazionesclerodermia - contratture articolari
bocca:
secchezza, lichen, ulcerazioni, parodontiti
occhio:
secchezza,
cheratite
fegato:
colestasi,
cirrosi
tratto GI: stenosi esofagea - disfagia - malassorb.
polmone: bronchiolite obliterante, PNX spontaneo
patologia simil LES, AR, polimiosite, tiroidite,
autoim.
piastrinopenia, sierositi (pericardio,
pleura, sinovia)
Terapia della GvHD cronica
¾ steroidi
¾ ciclosporina
¾ talidomide
¾ PUVA
¾ fotoferesi
Complicanze precoci del TMO
- da condizionamento
pancitopenia (infezioni, emorragie)
mucosite - nausea - vomito - diarrea - dolori
cistite emorragica (soprattutto Cy)
VOD epatica (ittero, epatomegalia dolente, aum. peso)
tossicità d’organo
renale (IRA da staminali infuse)
epatica
cardiaca (insufficienza, ipertensione, endocardite)
cutanea (alopecia, eritema da TBI)
neurologica (emorragia, convulsioni)
polmonare (ARDS, polmonite interstiziale, embolia)
- Sindrome emolitico uremica, simil TTP
Complicanze infettive del TMO
polmonite
batteriche
virus
HSV
miceti
non batteriche
interstiziale (CMV)
CMV - adenovirus
VZV
candida - aspergillo
capsulati
batteri
fattori di
rischio
neutropenia
mucosite, CVC
0
GVHD acuto
ter. immunosop
50g
GVHD cronico
def. IgG
100g
1a
Complicanze tardive del TMO (1)
¾ GVHD cronico
¾ deficit di crescita e sviluppo
¾ menopausa precoce, deficit ormonali, sterilità
¾ patologia tiroidea (ipotiroidismo, adenomi)
¾ leucoencefalopatia multifocale
¾ polineuropatia
¾ cataratta
Complicanze tardive del TMO (2)
¾osteoporosi
¾necrosi asettica della testa del femore
¾polmonite interstiziale, bronchiolite obliter.
¾seconda neoplasia
¾alterazioni mielodisplastiche midollari
¾disturbi psicologici
¾alterazione della qualità di vita
Minitrapianto di Midollo
¾ Allotrapianto di midollo caratterizzato da
condizionamento non mieloablativo (possibile per età
anche “avanzate”) per minore tossicità
¾ Lo scopo è di ottenere un attecchimento completo/
parziale da parte delle cellule del donatore, con
conseguente graft vs tumore (eventuale DLI)
¾ Le complicanze relative ai problemi di graft sono
+/- comparabili a quelle dell’allotrapianto tradizionale