GDASKI UNIWERSYTET MEDYCZNY Andrzej Chamienia

Transcription

GDA SKI UNIWERSYTET MEDYCZNY
Andrzej Chamienia
OPTYMALIZACJA LECZENIA
NERKOZAST PCZEGO PRZY POMOCY
PRZESZCZEPIANIA NEREK
Rozprawa habilitacyjna
Katedra Piel gniarstwa
Gda skiego Uniwersytetu Medycznego
p.o. kierownika: dr med. Aleksandra Gaworska-Krzemi ska
Gda sk 2013
Wydano za zgod
Senackiej Komisji Wydawnictw
Gda skiego Uniwersytetu Medycznego
Wydawca: Gda ski Uniwersytet Medyczny
Druk: Sekcja ds. Wydawnictw GUMed
ul. Marii Skłodowskiej-Curie 3a,
Zlecenie KW/37/13
SPIS TRE CI
WYKAZ U YWANYCH SKRÓTÓW ..................................................................................... 5
SPIS OPUBLIKOWANYCH PRAC B D CYCH PODSTAW ROZPRAWY
HABILITACYJNEJ ............................................................................................................ 6
1.
WST P ................................................................................................................................ 7
1.1. Epidemiologia przewlekłej choroby nerek i dost pne mo liwo ci terapeutyczne...... 7
1.2. Przeszczep nerki jako najkorzystniejsza forma leczenia nerkozast pczego ............... 8
2.
CEL PRACY ..................................................................................................................... 10
3.
MATERIAŁ I METODY .................................................................................................. 11
4.
OMÓWIENIE WYNIKÓW .............................................................................................. 14
4.1. Wybór najlepszego czasu przeszczepienia – przeszczep wyprzedzaj cy ................. 14
4.2. Dobór optymalnego dawcy-dawcy ywi ................................................................... 15
4.3. Mo liwo ci przeszczepiania nerek starszym biorcom .............................................. 16
4.4. Odpowiedni dobór leczenia immunosupresyjnego ................................................... 18
4.5. Leczenie nefroprotekcyjne u chorych z przeszczepion nerk ................................. 20
5.
PODSUMOWANIE .......................................................................................................... 23
6.
PI MIENNICTWO ........................................................................................................... 26
7.
PRACE B D CE PRZEDMIOTEM ROZPRAWY HABILITACYJNEJ ...................... 33
WYKAZ U YWANYCH SKRÓTÓW
ABPM – ambulatory blood pressure monitoring / ci głe ambulatoryjne monitorowanie
ci nienia t tniczego
ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor / bloker enzymu konwertuj cego angiotensyn
AR – acute rejection / ostre odrzucanie
ARB – angiotensin receptor blocker / bloker receptora angiotensynowego AT1
CAD – chronic allograft dysfunction / przewlekłe uszkodzenie przeszczepu
CNI – calcineurin inhibitors / inhibitory kalcyneuryny
DGF – delayed graft function / opó niona funkcja przeszczepu
ECD – Extended Criteria Donor / dawca o rozszerzonych kryteriach
GFR – glomerular filtration rate / wielko
filtracji kł buszkowej
HLA – Human leucocyte antigen / antygeny zgodno ci tkankowej
ITT – intention to treat / populacja wszystkich chorych wł czonych do badania, którzy
otrzymali, co najmniej jedn dawk leku badanego
MMF – mycophenolate mofetil / mykofenolan mofetilu
MPA – mycophenolic acid / kwas mykofenolowy
NAG – N-acetylo- -D-glukozaminidaza
NTIDs – narrow therapeutic index drugs / leki o w skim zakresie st e terapeutycznych
PChN – przewlekła choroba nerek
PP – per protocol / populacja chorych, którzy uko czyli badanie zgodnie z protokołem
PRA – panel reactive antibody / ocena cz sto ci wyst powania przeciwciał cytotoksycznych w surowicy biorcy na podstawie testu z limfocytami pobranymi od grupy
dawców krwi.
RAAS – renin-angiotensin-aldosterone-system / układ renina-angiotensyna-aldosteron
TGF- – transforming growth factor
/ transformuj cy czynnik wzrostu
SPIS OPUBLIKOWANYCH PRAC B D CYCH PODSTAW
ROZPRAWY HABILITACYJNEJ
A.
D bska- lizie A., Wołyniec W., Chamienia A., Wojnarowski K., Milecka A., Zadrozny D., Pirski I., Moszkowska G., Sledzi ski Z., Rutkowski B.: A single center
experience in preemptive kidney transplantation. Transplant Proc. 2006, 38, 1, 49-52.
B.
Chamienia A., D bska- lizie A., Rutkowski B., Zadro ny D., Moszkowska G.: 11year single-center experience in living-donor kidney transplantation in Poland. Transplant Proc. 2011, 43, 8, 2911-2913.
C.
Debska-Slizie A., Jankowska M., Wołyniec W., Zietkiewicz M., Gortowska M.,
Moszkowska G., Chamienia A., Zadro ny D., Sledzi ski Z., Rutkowski B.: A singlecenter experience of renal transplantation in elderly patients: a paired-kidney analysis.
Transplantation. 2007; 83, 9, 1188-1192.
D.
Chamienia A., Biedunkiewicz B., Król E., Debska-Slizie A., Rutkowski B.: Oneyear observation of kidney allograft recipients converted from cyclosporine microemulsion to tacrolimus. Transplant Proc. 2006, 38, 1, 81-85.
E.
Durlik M., Paczek L., Rutkowski B., Lewandowska D., Debska-Slizien A.,
Chamienia A., Wyzgal J., Ognista-Gajda A., Niemczyk M.: The efficacy and safety of
ciclosporin (Equoral®) capsules after renal transplantation: A multicentre, open-label,
phase IV clinical trial. Ann Transplant. 2010; 15, 3, 51-59.
F.
Rutkowski B., Bzoma B., D bska- lizie A., Chamienia A.: Immunosuppressive
regimens containing generic mycophenolate mofetil (Myfenax) in de novo renal transplant recipients -- preliminary results of 6-month observation. Ann Transplant. 2011,
16, 4, 74-80.
G.
Chamienia A., D bska- lizie A., Rutkowski B.: Optymalizacja leczenia nerkozast pczego przy pomocy przeszczepienia nerki. Nefr. Dializoter Pol. 2012, 4, 164-171.
H.
Tylicki L., Biedunkiewicz B., Chamienia A., Wojnarowski K., Zdrojewski Z., Rutkowski B.: Randomized placebo-controlled study on the effects of losartan and
carvedilol on albuminuria in renal transplant recipients. Transplantation. 2006, 81, 1,
52-56.
I.
Tylicki L., Biedunkiewicz B., Chamienia A., Wojnarowski K., Zdrojewski Z., Aleksandrowicz E., Lysiak-Szydlowska W., Rutkowski B. Renal allograft protection with
angiotensin II type 1 receptor antagonists. Am J Transplant. 2007, 7, 1, 243-248.
J.
Chamienia A.: Nefroprotekcja w chorobach nerek własnych i w nerce przeszczepionej. Forum Nefrologiczne 2012, 5, 3, 218-231.
1. WST P
1.1. Epidemiologia przewlekłej choroby nerek i dost pne mo liwo ci
terapeutyczne
Opublikowane w ostatnich latach dane epidemiologiczne wskazuj na stały, znacz cy
wzrost liczby chorych z Przewlekł Chorob Nerek (PChN) w wi kszo ci regionów na wiecie, a tak e w Polsce. Poniewa do głównych przyczyn tego wzrostu zalicza si takie schorzenia jak cukrzyca i nadci nienie t tnicze, a tak e starzenie si populacji, prognozy na nast pne dziesi ciolecia przewiduj dalszy, szybki przyrost liczby chorych z PChN. W ci gu
ostatniej dekady ubiegłego stulecia, wiatowa populacja chorych dializowanych powi kszała
si
rednio o około 7% na rok. W roku 2001 leczonych dializami było na wiecie około
1 100 000 osób, w roku 2004 ju 1 370 000, natomiast w roku 2011 odpowiednio 2 164 000.
Liczebno
tej populacji według przybli onych szacunków ma wzrosn
niemal dwukrotnie
w ci gu nast pnych dziesi ciu lat [1,2]. Wyniki bada epidemiologicznych prowadzonych w
ró nych rejonach (NHANES III-USA, AusDiab-Australia, PREVEND-Holandia, POLNEFPolska etc.) wykazały, e ł cznie na wiecie przewlekłe choroby nerek wyst puj u ponad 600
mln ludzi, natomiast w Polsce problem ten dotyczy ponad 4 milionów osób [3]. Szczególnie
szybkiego wzrostu liczby chorych w zaawansowanych stadiach uszkodzenia nerek nale y
spodziewa si w krajach rozwijaj cych si , w których dodatkowym problemem s niewystarczaj ce rodki przeznaczane na ochron zdrowia.
Spowoduje to istotne zwi kszenie si liczby chorych w zaawansowanych stadiach PChN,
wymagaj cych rozpocz cia leczenia nerkozast pczego, głównie przy pomocy dializoterapii
(dializ pozaustrojowych i dializy otrzewnowej) i transplantacji nerek. Nie nale y przy tym
zapomina ,
e PChN stanowi istotny czynnik ryzyka wyst powania chorób sercowo-
naczyniowych i miertelno ci sercowo-naczyniowej, szczególnie w grupach chorych w starszym i podeszłym wieku i u chorych z cukrzyc .
Opisana sytuacja epidemiologiczna wymaga wdro enia wielokierunkowych działa , które maj na celu z jednej strony spowolnienie post pu uszkodzenia nerek (działania nefroprotekcyjne), a z drugiej strony optymalne wykorzystanie dost pnych mo liwo ci leczenia nerkozast pczego w celu wydłu enia ycia pacjentów i poprawy jego jako ci.
–7–
1.2. Przeszczep nerki, jako najkorzystniejsza forma leczenia
nerkozast pczego
Przeszczepianie nerek uwa ane jest za najlepszy sposób leczenia nerkozast pczego chorych z Przewlekł Chorob Nerek (PChN). Zarówno badania obserwacyjne jak te dane rejestrowe wskazuj na popraw prze ycia chorych po przeszczepieniu nerki w porównaniu do
chorych umieszczonych na li cie oczekuj cych, ale pozostaj cych na dializie. Wyniki takie
obserwowano w ró nych grupach pacjentów, niezale nie od wieku i czynników obci aj cych
[4,5]. Dost pne dane potwierdzaj tak e lepsz jako
ycia chorych po przeszczepieniu, w
porównaniu do okresu dializoterapii. Leczenie chorego z przeszczepion nerk jest te znacz co ta sze dla systemu opieki zdrowotnej, ni chorego dializowanego, za wyj tkiem pierwszego roku po przeszczepie. Koszt leczenia chorego z przeszczepion nerk jest o ok. 2/3 ni szy ni leczenie dializami.
Jednak w wi kszo ci krajów liczba przeszczepie jest zbyt niska w stosunku do rosn cego zapotrzebowania. Jest to tak e spowodowane tym, e czas prze ycia przeszczepionych
nerek jest wci
niezadowalaj cy. W rezultacie chorzy, u których dochodzi do upo ledzenia
funkcji przeszczepionej nerki wracaj na list oczekuj cych, co przyczynia si do wydłu enia
czasu oczekiwania. Dane z USA wskazuj , e liczba oczekuj cych na przeszczepienie nerki
wynosiła na koniec 2009 roku ponad 52000 osób (w tym 29000 nowych zgłosze w ci gu
roku). Jednocze nie w tym samym roku wykonano ł cznie 17 682 przeszczepy nerek. Podobnie dane Poltransplantu i innych rejestrów europejskich pokazuj rosn c dysproporcj pomi dzy liczb osób oczekuj cych, a liczb wykonywanych przeszczepie [6, 7].
Rodzi to konieczno
wnikliwego spojrzenia na aktualn praktyk kliniczn i prowadze-
nie działa , które przyczyni si mog do lepszego wykorzystania potencjału tej metody leczenia w ró nych grupach chorych. Jednym z wa nych czynników wpływaj cych na odległe
wyniki przeszczepiania jest wybór najlepszego czasu transplantacji. Najlepsze wyniki uzyskuj chorzy przeszczepiani przed rozpocz ciem dializoterapii (pre-emptive). Opublikowane dane z pi miennictwa, a tak e nasze własne obserwacje wskazuj na celowo
rozwijania tego
sposobu leczenia, zarówno w przypadku dawców ywych, jak i zmarłych. Kolejny obszar to
zapewnienie narz dów o najwy szej jako ci, co mo na uzyska poprzez zwi kszenie liczby
przeszczepie od dawców ywych. Jest to szczególnie istotne w Polsce, gdzie odsetek przeszczepie od ywych dawców nie przekracza 5%. Nie nale y tak e zapomina , e wiek chorych dializowanych stale wzrasta i najliczniejsz grup stanowi chorzy powy ej 60 roku y–8–
cia. Zapewnienie tym chorym dost pu do transplantacji pozwala na popraw wyników leczenia nerkozast pczego tak e w tej grupie. Tak e dobór najlepszego leczenia immunosupresyjnego (zastosowanie indukcji, wła ciwy wybór inhibitora kalcyneuryny, wykorzystanie leków
generycznych w celu obni enia kosztów terapii) mo e wpływa na utrzymanie funkcji przeszczepu w długim okresie obserwacji.
Trzeba jednocze nie zwróci uwag , e do głównych przyczyn utraty nerek przeszczepionych (obok zgonu z funkcjonuj cym graftem) nale y proces post puj cego uszkodzenia
przeszczepu (CAD – chronic allograft dysfunction), prowadz cy w wi kszo ci przypadków
do stopniowego pogarszania czynno ci przeszczepionej nerki i powrotu chorych do leczenia
dializami lub konieczno ci retransplantacji. Post powanie w tym przypadku obejmuje przede
wszystkim wykluczenie przyczyn immunologicznych (odrzucanie przewlekłe, podkliniczne) i
nieimmunologicznych (infekcje, problemy urologiczne, toksyczno
leków immunosupresyj-
nych); w dalszej kolejno ci nefroprotekcj tak jak w ogólnej populacji chorych z PChN.
Skuteczno
nefroprotekcji w grupie pacjentów po przeszczepieniu nerki jest słabiej udoku-
mentowana, a dost pne dane pochodz cz sto z bada obserwacyjnych prowadzonych na małych grupach chorych. Wydaje si jednak, e w ród wybranych chorych działania takie powinny by prowadzone dla wydłu enia czasu prze ycia przeszczepu.
–9–
2. CEL PRACY
1.
Ocena wyników przeszczepie wyprzedzaj cych w porównaniu do przeszczepów
wykonywanych po okresie leczenia dializami.
2.
Ocena wpływu rodzaju dawcy (dawca ywy) na wyniki przeszczepiania nerek.
3.
Ocena wyników przeszczepiania nerek u starszych biorców.
4.
Ocena wpływu zastosowanego leczenia immunosupresyjnego na wyniki przeszczepiania nerek z uwzgl dnieniem wykorzystania generycznych leków immunosupresyjnych.
5.
Ocena wpływu leczenia nefroprotekcyjnego z zastosowaniem blokady układu reninaangiotensyna-aldosteron na wielko
albuminurii i wydalania z moczem markerów
uszkodzenia cewek nerkowych u pacjentów po przeszczepie nerki.
– 10 –
3. MATERIAŁ I METODY
Praca A - Badanie obejmowało dwie grupy chorych przeszczepionych w okresie 20032005. Pierwsza składała si z 15 pacjentów przeszczepionych w trybie wyprzedzaj cym
(7 m czyzn, 8 kobiet, w wieku 18 - 68 lat). Dwóch pacjentów w tej grupie otrzymało przeszczep od dawcy ywego. St enie kreatyniny w surowicy wynosiło 6,6 ± 0,8 mg/dl, a wielko
wyliczonego klirensu kreatyniny 12,9 ± 3,1 ml/min. Grupa druga obejmowała 115 cho-
rych przeszczepionych po okresie dializoterapii (41 ± 38 miesi cy). W grupie tej było 77
m czyzn i 38 kobiet w wieku 19 - 71 lat. W grupie tej aden biorca nie otrzymał narz du od
dawcy ywego. Obie grupy nie ró niły si pod wzgl dem nefropatii b d cych przyczyn
uszkodzenia nerek. Nie stwierdzono istotnych ró nic w charakterystyce dawców zmarłych w
obu badanych grupach. Zastosowane leczenie immunosupresyjne nie ró niło si istotnie w
badanych grupach. W pracy oceniono czynniki wpływaj ce na mo liwo
przeszczepienia
wyprzedzaj cego oraz porównano wyst powanie ostrego odrzucania, opó nionej funkcji graftu i czynno
przeszczepionych nerek po 3 i 12 miesi cach.
Praca B – W pracy analizowano wyniki przeszczepie od ywych dawców wykonanych
w o rodku w Gda sku w latach 1999-2010. Grupa ta obejmowała 29 pacjentów w wieku 1558 lat dializowanych rednio 14 miesi cy przed przeszczepieniem. Wyniki przeszczepie porównano do grupy 876 chorych w wieku 13 – 73 lat, którzy otrzymali przeszczep od dawcy
zmarłego w tym samym okresie czasu. W analizie uwzgl dniono płe i wiek dawców, poziom
PRA, niezgodno ci antygenów HLA, czas niedokrwienia całkowitego, cz sto
wyst powania
ostrego odrzucania i opó nionej funkcji graftu. W grupie biorców nerek od ywych dawców
oceniono wielko
filtracji kł buszkowej po 1 miesi cu, 6 miesi cach, roku i 5 latach od prze-
szczepu. Analizowano tak e wyniki odległej obserwacji dawców ywych.
Praca C – Badaniem obj to 44 pary przeszczepów od tych samych dawców, w których
jednym z biorców był chory w starszym wieku (60 – 72 lata). Wiek młodszych biorców w
parach zawierał si w przedziale 14 – 59 lat. Badane grupy nie ró niły si w zakresie cz stoci wyst powania przyczyn uszkodzenia nerek, ani czasu i sposobu leczenia dializami przed
przeszczepem. W grupie starszych biorców zdecydowanie cz ciej wyst powały choroby
sercowo-naczyniowe. Czas oczekiwania na przeszczepienie był znacznie krótszy w tej grupie
chorych w porównaniu do młodszych biorców. W analizie wyników uwzgl dniono cz sto ci
ostrego odrzucania, opó nionej funkcji graftu, cukrzycy potransplantacyjnej, wyst powanie
powikła chirurgicznych. Oceniono tak e prze ycie biorców i przeszczepionych nerek i funk– 11 –
cj
przeszczepu po 3, 6 i 12 miesi cach. W analizie statystycznej wykorzystano testy
Chi-kwadrat, Manna-Whitneya oraz krzywe prze ycia Kaplana-Meiera.
Praca D – Badaniem obj to grup 21 pacjentów (15 m czyzn i 6 kobiet) po przeszczepieniu nerki, w wieku 38,2 ± 8,9 lat, leczonych cyklosporyn , ze stabiln funkcj graftu i poziomem kreatyniny < 3 mg/dl. Pacjentom w warunkach szpitalnych zamieniono cyklosporyn
na takrolimus. Głównym wskazaniem do zmiany leczenia było pogorszenie funkcji przeszczepu. W badaniu oceniano nast puj ce parametry przed konwersj i po 12 miesi cach:
ci nienie t tnicze, poziom kreatyniny, GFR szacowany na podstawie wzoru Cockrofta-Gaulta,
gospodark lipidow i poziomy glukozy. Głównymi punktami ko cowymi było prze ycie
pacjentów i przeszczepionych nerek oraz poziom kreatyniny i GFR po 12 miesi cach od
konwersji.
Praca E – Badanie to było wieloo rodkowym badaniem obserwacyjnym. Do badania
wł czono 54 pacjentów w wieku 23 – 61 lat poddanych zabiegowi przeszczepienia nerki, u
których zastosowano de novo generyczny preparat cyklosporyny A (Equoral, Teva
Pharmaceuticals). Obserwacja obejmowała 9 miesi cy. Analizowano populacj wszystkich
chorych, którzy otrzymali lek badany (ITT – intention to treat population) i osobno 52
pacjentów, którzy leczeni byli zgodnie z protokołem (PP – per protocol population). Cały
okres obserwacji uko czyło 46 chorych. Głównym punktem ko cowym była cz sto
wyst powania ostrego odrzucania. Ponadto oceniano bezpiecze stwo leczenia, parametry
farmakokinetyki leku oraz jako
zmiennych
analizowano
za
ycia za pomoc
pomoc
testów
kwestionariusza SF-36. Warto ci
parametrycznych
(test
t-Studenta)
i nieparametrycznych (test Wilcoxona), w zale no ci od rozkładu warto ci weryfikowanego
za pomoc
testu Shapiro-Wilk. Korelacje pomi dzy zmiennymi oceniano za pomoc
współczynnika korelacji Pearson-Spearman i analizy regresji liniowej. Wszystkie obliczenia
wykonano za pomoc programu SAS.
Praca F – W badaniu tym porównano wyniki leczenia generycznym preparatem mykofenolanu mofetilu (Myfenax, Teva Pharmaceuticals) i lekiem referencyjnym (CellCept, Roche)
w parach pacjentów, którzy otrzymali narz d do przeszczepu nerki od tego samego dawcy
(paired kidney analysis). Badanie obj ło 34 takie pary (wiek chorych 21-72 lat). Decyzj o
rodzaju leczenia podejmowano w sposób losowy. Oceniano cz sto
opó nionej funkcji graftu (DGF), cz sto
ostrego odrzucania,
wyst powania efektów ubocznych oraz parametry
funkcji nerek i poziomy MMF uzyskiwane w krwi. Dodatkowo cz sto
ostrego odrzucania,
DGF, zgonów i utraty graftu w grupie leczonych preparatem Myfenax porównano do grupy
– 12 –
127 chorych przeszczepionych w tym samym okresie, którzy leczeni byli innymi preparatami
MMF. W analizie statystycznej u yto testów: Fishera dla danych nieci głych, t-Studenta lub
U Manna-Whitney’a w zale no ci od rozkładu wariancji ocenianej testem Levena dla danych
ci głych.
Praca G – Praca ta jest prac pogl dow omawiaj c szczegółowo zagadnienia optymalizacji leczenia chorych z PChN za pomoc przeszczepienia nerki na podstawie szczegółowej
analizy opublikowanych danych i wyników bada własnych.
Prace H i I – Badania przeprowadzono w grupie 16 chorych po transplantacji nerki w
wieku 45,36 ± 3,04 lat leczonych przewlekle cyklosporyn , ze stabiln funkcj przeszczepu.
Było to badanie podwójnie lepe, randomizowane, typu cross – over składaj ce si z trzech
okresów leczenia, w których stosowano Losartan, Carvedilol lub Placebo. Dla uzyskania zało onych docelowych warto ci ci nienia t tniczego dodatkowo podawano doksazosyn .
Wszyscy chorzy byli leczeni blokerem kanału wapniowego (amlodypina). W trakcie badania
nie zmieniano dawki cyklosporyny. Osi gane warto ci ci nienia t tniczego oceniano na podstawie pomiarów w gabinecie i 24-godzinnego monitorowania ci nienia t tniczego (ABPM).
W pierwszym etapie (Praca H) głównym ocenianym punktem ko cowym była wielko
al-
buminurii. Dodatkowo mierzono poziomy kreatyniny, hemoglobiny, cyklosporyny i potasu.
Ponadto (Praca I) oceniano wska niki uszkodzenia cewek nerkowych poprzez pomiar wydalania w moczu NAG i -1-mikroglobuliny oraz markery włóknienia (wydalanie z moczem
transformuj cego czynnika wzrostu
– TGF- i ko cowego propeptydu prokolagenu typu III
– PIIINP). Uzyskane wyniki analizowano za pomoc analizy wariancji (ANOVA) z korekcj
Bonferroni dla wyników sparowanych.
Praca J – jest prac pogl dow omawiaj c szczegółowo zagadnienia działa nefroprotekcyjnych w chorobach nerek własnych i w nerkach przeszczepionych na podstawie dost pnego pi miennictwa i wyników bada własnych.
– 13 –
4. OMÓWIENIE WYNIKÓW
4.1. Wybór najlepszego czasu przeszczepienia – przeszczep wyprzedzaj cy
Jednym z wa nych czynników wpływaj cych na wyniki przeszczepiania nerek jest czas
trwania Przewlekłej Choroby Nerek (PChN), a w szczególno ci czas dializy przed przeszczepieniem. Dost pne dane rejestrowe, jak równie obserwacje poszczególnych o rodków transplantacyjnych wskazuj , e czas dializoterapii przed transplantacj wpływa na ryzyko wyst pienia opó nionej funkcji graftu (DGF) i istotnie pogarsza wyniki odległe. Wpływ ten jest
najbardziej zauwa alny dla pacjentów dializowanych dłu ej ni 6 miesi cy, chocia cz
publikacji wskazuje na fakt, e nawet krótszy czas dializ mo e mie niekorzystne nast pstwa
dla pó niejszej transplantacji [8, 9, 10, 11].
Jednym z działa maj cych na celu zmniejszenie wpływu dializoterapii na odległe wyniki przeszczepienia oraz zmniejszenie miertelno ci w ród pacjentów po transplantacji jest
program przeszczepie wyprzedzaj cych (pre-emptive transplantation), definiowanych jako
wykonane przed rozpocz ciem leczenia hemodializ lub dializ otrzewnow . Zgodnie z obowi zuj cymi w Polsce zaleceniami chory mo e by kwalifikowany do takiego przeszczepu,
je eli stwierdzono chorob nerek o przewlekłym i post puj cym przebiegu oraz eGFR poni ej
15 ml/min/m2 (lub poni ej 20 ml/min/m2 u chorych z nefropati cukrzycow ). Dane z pimiennictwa wskazuj jednak na stał tendencj do wzrostu wielko ci eGFR, przy którym
wykonywane s wyprzedzaj ce transplantacje [12]. Pacjenci z wy szym poziomem eGFR w
chwili zgłoszenia mieli znacz co wi ksze szanse na wyprzedzaj cy przeszczep niezale nie od
rodzaju dawcy ( ywego lub zmarłego). Wskazuje to na znaczenie odpowiednio wczesnego
przekazywania chorych do opieki nefrologa na ich dalsze losy [13]. Wi kszo
opublikowa-
nych bada wskazuje na lepsze krótko i długoterminowe wyniki przeszczepie wyprzedzaj cych, w porównaniu do przeszczepie wykonywanych u pacjentów uprzednio dializowanych,
szczególnie w przypadku długiego czasu dializ. W szczególno ci zwraca si uwag na ni sz
cz sto
DGF i konieczno ci dializ bezpo rednio po przeszczepieniu. W niektórych publika-
cjach stwierdzono równie mniejsz cz sto
subklinicznego ostrego odrzucania po 6 miesi -
cach od przeszczepu [14, 15]. W naszym o rodku aktywnie promowane jest wczesne zgłaszanie chorych na list oczekuj cych, co zwi ksza mo liwo
zarówno od ywego, jak i zmarłego dawcy [16].
– 14 –
przeszczepienia wyprzedzaj cego,
W pracy A przedstawiono analiz przeszczepie pre-emptive w naszym o rodku. Stwierdzono, e czynnikami sprzyjaj cymi dla przeszczepu wyprzedzaj cego były: młodszy wiek,
wy szy stopie edukacji i aktywno
opieki nefrologicznej. Cz sto
zawodowa, dawca ywy i dłu szy czas specjalistycznej
DGF była znacz co ni sza w grupie pacjentów przeszczepio-
nych w trybie wyprzedzaj cym (odpowiednio 20% i 42% w grupie pozostałych pacjentów),
za cz sto
ostrego odrzucania nie ró niła si w obu grupach. Czynno
przeszczepionych
nerek po 3 i 12 miesi cach oceniana na podstawie poziomu kreatyniny w surowicy była numerycznie lepsza w przypadku przeszczepie pre-emptive. Prze ycie pacjentów i przeszczepionych nerek było podobne do 12 miesi ca obserwacji w obu grupach [17]. Podobne wyniki
uzyskano bior c pod uwag tylko przeszczepienia od dawców zmarłych i analizuj c pary, w
których drug nerk od tego samego dawcy otrzymał chory dializowany [18].
4.2. Dobór optymalnego dawcy – dawcy ywi
Wi kszo
danych pochodz cych z rejestrów europejskich i ameryka skich wskazuje na
znacz cy wzrost wieku zmarłych dawców nerek akceptowanych do pobrania narz dów w
ostatnich latach. Podobne dane dotycz równie Polski [6, 19, 20]. Wzrastaj cy wiek dawców
niesie ze sob pogorszenie jako ci przeszczepianych nerek. Przewlekłe zmiany strukturalne i
czynno ciowe zwi kszaj podatno
pobranych nerek na uszkodzenie zwi zane z niedo-
krwieniem i reperfuzj oraz przechowywaniem w niskich temperaturach [21]. Wyniki bada
obserwacyjnych, jak równie dane rejestrowe jednoznacznie wskazuj , e wiek dawcy jest
niezale nym czynnikiem rokowniczym prze ycia nerki przeszczepionej w dłu szym czasie
[23, 24]. Dodatkowo wiele o rodków przeszczepiaj cych w coraz wi kszym zakresie akceptuje dawców o tzw. rozszerzonych kryteriach (Extended Criteria Donor – ECD). Grupa ta
obejmuje dawców w wieku >60 lat oraz dawców w grupie wiekowej 50-59 lat z chorobami
współistniej cymi, takimi jak nadci nienie t tnicze, udar mózgu, jako przyczyna zgonu oraz
obni ony wyj ciowy klirens kreatyniny.
Jednym z kierunków działa pozwalaj cych zwi kszy liczb dawców, a tak e w znacznym stopniu ograniczy wpływ niekorzystnych czynników zwi zanych z jako ci narz dów
pochodz cych od dawców zmarłych jest przeszczepianie nerek od dawców ywych. Do chwili obecnej programy przeszczepie od ywych dawców stały si powszechne w wielu krajach
europejskich i w Stanach Zjednoczonych i w niektórych programach transplantacyjnych daw– 15 –
cy ywi stanowi ponad 50% wszystkich dawców [6, 20]. Wyniki odległe przeszczepie od
dawców ywych, zarówno w danych rejestrowych, jak równie w obserwacjach prospektywnych s znacz co lepsze w porównaniu do przeszczepie od dawców zmarłych [4]. W wielu
przypadkach przeszczepienie nerki od dawcy ywego pozwala na skrócenie czasu oczekiwania na przeszczep, a nawet na przeszczep wyprzedzaj cy, bez potrzeby dializoterapii [10, 17,
24]. Podstawowe znaczenie dla rozwoju przeszczepie od ywych dawców ma bezpiecze stwo dawców, ich stan zdrowia i funkcja nerek w odległej perspektywie czasowej. Opublikowane dane dotycz ce dawców ywych wskazuj , e ryzyko pogorszenia stanu zdrowia, zgonu
lub wyst pienia przewlekłej choroby nerek jest bardzo niskie, pod warunkiem wnikliwej oceny stanu zdrowia dawcy w momencie kwalifikacji [25-27]. Liczba przeszczepie od dawców
ywych w Polsce jest niewielka, według danych Poltransplantu w 2010 roku było to 4,9%
wszystkich przeszczepie nerek [7]. W opublikowanych ostatnio wynikach z naszego O rodka (praca B) podsumowano program przeszczepie od ywych dawców rozpocz ty w 1999
roku. W tym okresie wykonano 29 przeszczepów od ywych dawców, co stanowiło 3,3%
wszystkich przeszczepie . Czas dializ przed przeszczepem był istotnie krótszy dla biorców
nerek od ywych dawców, w 18% przypadków procedura została wykonana w trybie wyprzedzaj cym. Wyniki 5-letniej obserwacji wykazały, e prze ycie biorców i graftów wynosiło
odpowiednio 100% i 89,6%, w porównaniu do 83% i 69% w grupie przeszczepie od zmarłych dawców. Obserwowano tak e bardzo dobr funkcj graftu, nie zidentyfikowano istotnych zagro e dla dawców [28]. Przedstawione dane wskazuj , e przeszczepienie od dawcy
ywego pozwala na uzyskanie bardzo dobrych wyników odległych i unikni cie wielu problemów zwi zanych z jako ci nerek pobranych do przeszczepienia od dawców zmarłych. Celowe jest wi c podj cie działa pozwalaj cych na zwi kszenie liczby dawców, zarówno spokrewnionych jak i niespokrewnionych.
4.3. Mo liwo ci przeszczepiania nerek starszym biorcom
Wraz ze wzrostem długo ci ycia w wi kszo ci regionów, w szczególno ci w krajach
rozwini tych, wzrasta liczba osób w wieku starszym, u których zgodnie z obowi zuj cymi
wytycznymi zdiagnozowano Przewlekł Chorob Nerek (PChN). Tak e cz sto
wyst powa-
nia zaawansowanej choroby nerek, wymagaj cej leczenia nerkozast pczego wzrasta z wiekiem. Dane z Europy i Stanów Zjednoczonych, a tak e z Polski wskazuj na istotny wzrost
– 16 –
zapadalno ci z wiekiem i wzrastaj c liczb chorych w wieku powy ej 65 r. . rozpoczynaj cych leczenie nerkozast pcze [6, 29, 30, 31].
Przeszczepienie nerki oferuje istotne korzy ci dla chorych (zmniejszenie chorobowo ci i
miertelno ci) w porównaniu do dializoterapii w ogólnej populacji chorych dializowanych.
Nale y oceni czy i jakie korzy ci odnosz starsi chorzy po transplantacji. W opublikowanych
ostatnio danych ze Stanów Zjednoczonych, Europy i Australii wykazano popraw prze ycia
przeszczepionych chorych w starszym wieku, w porównaniu do pozostaj cych na dializie.
[32-34]. Nie zostało to potwierdzone we wszystkich publikacjach [35]. Drugim wa nym elementem oceny wyników przeszczepiania w wieku starszym jest czas prze ycia graftu i przyczyny jego utraty. W ród starszych biorców dominuj c przyczyn jest zgon z funkcjonuj cym przeszczepem (głównie z powodu powikła sercowo-naczyniowych i infekcji). Je eli z
analizy wyeliminuje si pacjentów, którzy zmarli z funkcjonuj c nerk , prze ycia graftu w
grupie starszych biorców staj si porównywalne z młodszymi [36-38].
Na podstawie przedstawionych danych odnosz cych si zarówno do wydłu enia prze ycia biorców, jak i zadowalaj cych wyników prze ycia przeszczepów w wi kszo ci publikacji,
a tak e obserwowan popraw jako ci ycia pacjentów w starszym wieku po przeszczepie,
chorzy ci w coraz wi kszym stopniu akceptowani s na listy oczekuj cych w wi kszo ci programów transplantacyjnych [4, 19]. Analiza dost pu starszych pacjentów z zaawansowan
PChN do transplantacji wykazuje jednak, e jest ona znacznie gorsza ni w młodszych grupach wiekowych. Co ciekawe dla wielu ze starszych pacjentów mo liwe jest zidentyfikowanie odpowiedniego dawcy ywego, tym bardziej, e coraz cz ciej akceptowani s dawcy
ywi w wieku powy ej 55 lat [39, 40].
W opublikowanym podsumowaniu do wiadcze własnych (Praca C) uwzgl dniono 44
chorych w wieku 60 – 72 lata, przeszczepionych w okresie 2000 – 2005. Analizowano tylko
takie przeszczepienia, w których biorc drugiej nerki pochodz cej od tego samego dawcy był
pacjent <60 roku ycia ( rednio 40 (±12) lat). Podej cie takie eliminuje wpływ czynników
zale nych od dawcy na wyniki przeszczepienia. Podobnie do danych z pi miennictwa, najcz stsze powikłania w grupie starszych biorców dotyczyły układu sercowo-naczyniowego, a
zgon z funkcjonuj c nerk był najcz stsz przyczyn utraty graftu. Nie stwierdzono istotnych ró nic w rocznym prze yciu pacjentów i przeszczepów, tak e po odrzuceniu zgonów w
obu grupach chorych. Wyniki te potwierdzaj mo liwo
uzyskania zadowalaj cych krótko-
terminowych wyników w przeszczepianiu starszych biorców, pod warunkiem odpowiedniej
kwalifikacji i leczenia powikła sercowo-naczyniowych przed przeszczepieniem [41].
– 17 –
4.4. Odpowiedni dobór leczenia immunosupresyjnego
Sukces w transplantacji nerek jest nierozerwalnie zwi zany z odpowiednim leczeniem
immunosupresyjnym. Podstaw współczesnego leczenia immunosupresyjnego stanowi inhibitory kalcyneuryny (calcineurin inhibitors – CNI): cyklosporyna i takrolimus [42]. Drug
najcz ciej stosowan grup leków s pochodne kwasu mykofenolowego – MPA (mykofenolanu mofetilu i mykofenolanu sodu), które, stosowane razem z CNI wpłyn ły na dalsz redukcj cz sto ci epizodów ostrego odrzucania (do warto ci nawet < 10% w niektórych badaniach oceniaj cych leczenie skojarzone takrolimusem i MPA) [43, 44]. Dodatkowo na coraz
wi ksz skal stosowane jest tzw. leczenie indukcyjne, przy u yciu przeciwciał poliklonalnych lub monoklonalnych [45]. Od ponad 20 lat tzw. trójlekowe schematy immunosupresji
(CNI + MPA + steroidy), uzupełnione w wielu przypadkach o leczenie indukcyjne stanowi
podstaw leczenia immunosupresyjnego po przeszczepie nerki. Leczenie to pozwoliło osi gn
bardzo dobre krótko- i długoterminowe efekty przeszczepiania, chocia w ostatnim cza-
sie pojawiaj si w tpliwo ci, czy osi gni ty post p w zakresie wydłu enia czasu prze ycia
przeszczepu jest satysfakcjonuj cy [46].
W ród nieimmunologicznych przyczyn przewlekłego uszkodzenia przeszczepionej nerki
wa na rola przypisywana jest toksyczno ci leków immunosupresyjnych, głównie inhibitorów
kalcyneuryny. Ju w latach 70. ubiegłego wieku opisano ostre uszkodzenie nerek po zastosowaniu cyklosporyny, zale ne głównie od zmian hemodynamicznych. Podobne, cho mniej
nasilone zaburzenia (głównie obkurczenie naczy ) opisano w przypadku takrolimusu [47, 48].
W ostatnim czasie pojawiły si jednak sugestie, e chocia ostre objawy nefrotoksyczno ci
CNI s bezsporne, to znaczenie tego mechanizmu w długim okresie nie zostało jednoznacznie
dowiedzione [49, 50]. Nie bez znaczenia jest te wpływ cyklosporyny na czynniki ryzyka
sercowo-naczyniowego, głównie nadci nienie t tnicze, zaburzenia lipidowe i gospodark w glowodanow . Dane eksperymentalne i wyniki bada klinicznych, a tak e analizy niektórych
rejestrów wskazuj na mniejsz toksyczno
takrolimusu w porównaniu z cyklosporyn . Lek
ten w mniejszym stopniu wpływa na podniesienie ci nienia t tniczego i zaburzenia lipidowe,
zwi zany jest jednak z wi ksz cz sto ci nieprawidłowej tolerancji w glowodanów i cukrzycy [51].
Opublikowane dane dotycz ce zamiany cyklosporyny na takrolimus, dokonywanej
głównie w grupach chorych z pogarszaj c si czynno ci przeszczepionych nerek sugeruj
popraw
czynno ci graftu i korzystne zmiany w zakresie czynników ryzyka sercowo– 18 –
naczyniowego. Nasze własne roczne obserwacje (Praca D) w grupie 21 pacjentów z pogorszeniem czynno ci przeszczepu, u których dokonano zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus wskazywało na korzystny efekt takiej zmiany na stabilizacj funkcji graftu. rednie
st enie kreatyniny obni yło si z 2,13 (±0,4) mg/dl do 1,84 (±0,3) mg/dl, a obliczony klirens
kreatyniny wzrósł z 49,6 ± 14,4 do 56,2 ± 15,5 ml/min. Stwierdzono tak e popraw kontroli
ci nienia t tniczego i zaburze lipidowych (obni enie poziomu cholesterolu całkowitego i
cholesterolu frakcji LDL). Nie obserwowano wyst pienia przypadków nowo rozpoznanej
cukrzycy po konwersji leczenia [52].
Odpowiedni dobór leczenia immunosupresyjnego ma te wymiar ekonomiczny. Najwa niejszym składnikiem kosztów leczenia chorego po przeszczepieniu nerki s koszty refundacji
leków immunosupresyjnych, które chorzy ci musz przyjmowa długoterminowo. W wyniku
wyga ni cia w ostatnich latach szeregu patentów, chroni cych oryginalne leki immunosupresyjne, na rynku pojawiaj si kolejne preparaty generyczne, pocz tkowo cyklosporyny, pó niej tak e takrolimusu, a ostatnio mykofenolanu mofetilu. Wprowadzenie leków generycznych pozwala na znaczne ograniczenie kosztów leczenia immunosupresyjnego ponoszonych
przez płatników; w wielu krajach systemy ubezpieczeniowe wymuszaj stosowanie leków
generycznych w miejsce oryginalnych, wła nie ze wzgl du na spodziewane oszcz dno ci.
Najwa niejsze leki immunosupresyjne, przede wszystkim CNI, a w mniejszym stopniu
tak e mykofenolany, nale
do leków o tzw. w skim zakresie terapeutycznym (narrow thera-
peutic index drugs – NTIDs) i wymagaj
cisłego monitorowania poziomów. Zast powanie
tych leków preparatami generycznymi wzbudza kontrowersje w rodowisku transplantologów
i rodzi obawy o odległe wyniki przeszczepiania nerek [53]. Co prawda ostatnie wytyczne
FDA i EMA zaostrzyły kryteria biorównowa no ci dla leków z grupy NTID, do których naleprzede wszystkim inhibitory kalcyneuryny, jednak niektóre leki generyczne zostały zarejestrowane przed t zmian kryteriów. Ponadto trzeba pami ta , e do rejestracji wystarczy wykazanie biorównowa no ci leku generycznego i preparatu oryginalnego w grupach zdrowych
ochotników, co nie jest jednoznaczne z uzyskiwaniem podobnych wyników w grupach chorych po przeszczepieniu nerek, zarówno je eli chodzi o poziomy leków, jak te twarde punkty
ko cowe, jak prze ycie pacjentów i ich przeszczepów [54].
Dlatego wa ne jest prowadzenie obserwacji klinicznych dotycz cych stosowania generycznych leków immunosupresyjnych w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu.
Wyniki przeprowadzonego w Polsce badania wieloo rodkowego (Praca E) nowej, generycznej postaci cyklosporyny (Equoral) stosowanej de novo u chorych po przeszczepieniu
– 19 –
nerki wskazuj na porównywalne z lekiem oryginalnym wyniki leczenia. Cz sto
ostrego
odrzucania wynosiła poni ej 24%, tylko w dwóch przypadkach konieczne było leczenie surowic antytymocytarn . Poziom kreatyniny oceniany po 6 miesi cach wynosił 1,66 mg/dl u
chorych bez ostrego odrzucania i 1,73 mg/dl u pozostałych. W ocenie subiektywnej jako ci
ycia (badanej za pomoc formularza SF-36) stwierdzono tendencj do poprawy głównych
wska ników. Profil bezpiecze stwa leku badanego nie odbiegał od wyników dotycz cych
preparatu oryginalnego [55].
Nieliczne publikacje dotycz leczenia generycznymi preparatami pochodnych kwasu
mykofenolowego. Wst pne publikacje odnosiły si do stosowania generyków mykofenolanu
mofetilu u zdrowych ochotników.
Nasze własne wyniki (Praca F) porównuj ce stosowanie leku oryginalnego (CellCept) i
generycznego (Myfenax) w dwóch grupach chorych, którzy otrzymali nerki od tego samego
dawcy (paired kidney analysis) wykazały brak istotnych ró nic w zakresie cz sto ci odrzucania, opó nionej funkcji przeszczepu lub prze ycia pacjentów w ci gu 6-miesi cznej obserwacji. Nie obserwowano tak e istotnych ró nic w zakresie profilu działa niepo danych [56].
Przedstawione powy ej dane wskazuj na mo liwo
bezpiecznego stosowania gene-
rycznych preparatów leków immunosupresyjnych u chorych po przeszczepie nerki, niezb dne
jest jednak cisłe monitorowanie pacjentów i poziomów leków we krwi, wła ciwa edukacja
chorych i współpraca z farmaceutami wydaj cymi leki chorym, aby unikn
niekontrolowanej
zamiany preparatów oryginalnych i ró nych postaci leków generycznych [57].
Przedstawione powy ej wybrane aspekty optymalizacji leczenia Przewlekłej Choroby
Nerek przy pomocy przeszczepiania nerek zostały szczegółowo omówione w opublikowanej
ostatnio pracy pogl dowej (Praca G) [58].
4.5. Leczenie nefroprotekcyjne u chorych z przeszczepion nerk
Spowolnienie post pu progresji uszkodzenia nerek jest jednym z podstawowych celów
leczenia chorych z PChN i cz sto okre lane jest mianem nefroprotekcji. Do podstawowych
metod post powania nale y obni anie ci nienia t tniczego i redukcja białkomoczu, najcz ciej przez blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy u yciu leków o
ró nych punktach uchwytu, niejednokrotnie stosowanych w leczeniu skojarzonym. Dodatkowo stosuje si inne leki hipotensyjne, a tak e koryguje zaburzenia lipidowe i w glowodano– 20 –
we. Skuteczno
takiego post powania w cukrzycowej i niecukrzycowej PChN jest do
do-
brze udokumentowana m.in. na podstawie wyników randomizowanych bada prospektywnych [59-63].
W przypadku nerek przeszczepionych nefroprotekcja w przedstawionym wy ej znaczeniu zajmuje mniej eksponowane miejsce w diagnostyce i leczeniu chorych. Do głównych
przyczyn utraty przeszczepu zalicza si zgon z funkcjonuj cym graftem (głównie z przyczyn
sercowo-naczyniowych) oraz proces post puj cego uszkodzenia przeszczepu (CAD – chronic
allograft dysfunction), prowadz cy w wi kszo ci przypadków do stopniowego pogarszania
czynno ci przeszczepionej nerki i powrotu chorych do leczenia dializami lub konieczno ci
retransplantacji. Post powanie w tym przypadku obejmuje przede wszystkim wykluczenie
przyczyn immunologicznych (odrzucanie przewlekłe, podkliniczne) i nieimmunologicznych
(infekcje, problemy urologiczne, toksyczno
leków immunosupresyjnych), a potem dopiero
nefroprotekcj tak jak w ogólnej populacji chorych z PChN. Skuteczno
nefroprotekcji w
grupie pacjentów po przeszczepieniu nerki jest słabiej udokumentowana, a dost pne dane
pochodz cz sto z bada obserwacyjnych prowadzonych na małych grupach chorych. Stosowanie ACEI lub ARB u chorych po przeszczepie wydaje si jak najbardziej uzasadnione.
Blokada RAAS zmniejsza ci nienie wewn trz kł buszków i hiperfiltracj , a tak e ma korzystny wpływ na szereg mechanizmów zwi zanych z post puj cym włóknieniem. Leki tej
grupy s obecnie coraz cz ciej stosowane u chorych po przeszczepieniu i dost pne dane
wskazuj , e skutecznie obni aj ci nienie t tnicze, a jednocze nie s do
dobrze tolerowane
(szczególnie ARB), jednak brak dostatecznych danych odno nie korzy ci, je eli chodzi o
prze ycie pacjentów lub przeszczepów [64-66]. Tak e dane rejestrowe nie wykazały istotnego
wpływu blokady RAAS na prze ycie chorych lub przeszczepionych nerek [67]. Białkomocz
wyst puje u ok. 10-25% chorych po przeszczepieniu nerki i jest niekorzystnym czynnikiem
rokowniczym co do prze ycia graftu, celowe wi c jest leczenie pozwalaj ce na zmniejszenie
nasilenia lub remisj białkomoczu [68-70]. Blokada RAAS jest obecnie najwa niejszym sposobem leczenia zmniejszaj cym nasilenie białkomoczu i poprawiaj cym funkcj nerek u chorych z PChN. Dane eksperymentalne wskazuj na mo liwo
podobnego działania ACEI i
ARB w nerce przeszczepionej [71, 72]. Wyniki szeregu bada klinicznych, niestety w wi kszo ci retrospektywnych, wskazuj na istotne zmniejszenie białkomoczu pod wpływem blokady RAAS [64, 73]. Wiele bada prospektywnych, prowadzonych jednak zwykle na małych
grupach pacjentów, równie wskazuje na istotne obni enie białkomoczu u chorych po przeszczepieniu nerki [74-77].
– 21 –
Opublikowane wyniki badania cross-over przeprowadzonego w naszym o rodku (Praca
H) porównuj cego efekty losartanu, carvedilolu i placebo na wielko
albuminurii w grupie
stabilnych chorych po przeszczepieniu nerki leczonych inhibitorem kalcyneuryny (cyklosporyna) wykazały istotne zmniejszenie albuminurii o 44% w porównaniu z placebo u chorych w
grupie losartanu. Nie obserwowano takiego efektu w grupie placebo i grupie leczonej carvedilolem, mimo uzyskania porównywalnych warto ci ci nienia t tniczego. Obserwowano niewielki, ale statystycznie istotny spadek poziomu hemoglobiny w grupie chorych leczonych
losartanem. Nie stwierdzono zmian st enia potasu, kreatyniny lub wyliczonego wska nika
filtracji kł buszkowej. Poziomy cyklosporyny we krwi nie ró niły si w poszczególnych
okresach badania [78].
Powy sze badanie zostało uzupełnione o ocen wpływu leczenia trzema lekami (losartan,
carvedilol i placebo) na wydalanie z moczem markerów uszkodzenia cewek (NAG i alfa-1
mikroglobuliny) i po rednich wska ników włóknienia (TGF- i prokolagenu typu III) (Praca
I). Stwierdzono, e wydalanie wszystkich wska ników było znamiennie ni sze w trakcie leczenia losartanem, w porównaniu do placebo lub carvedilolu. Wyniki te mog
wiadczy o
korzystnym wpływie leczenia blokerem receptora AT 1 na stopie uszkodzenia cewek u chorych leczonych inhibitorem kalcyneuryny. Podobnie obni enie wydalania TGF- i PIIINP
sugeruje zmniejszenie nasilenia włóknienia. Wyniki tej pracy, wraz z opisanym powy ej
zmniejszeniem albuminurii wskazuj na mo liwe działanie nefroprotekcyjne ARB u chorych
po przeszczepieniu, wymaga to jednak potwierdzenia w wi kszej grupie chorych [79].
W opublikowanej ostatnio pracy pogl dowej (Praca J), w pierwszej cz ci szeroko omówiono kierunki post powania nefroprotekcyjnego u chorych z przewlekł chorob nerek, ze
szczególnym uwzgl dnieniem leczenia wpływaj cego na hamowanie aktywno ci układu renina-angiotensyna-aldosteron. W drugiej cz ci tej pracy przedstawione zostały mechanizmy
przewlekłego uszkodzenia przeszczepionej nerki oraz mo liwo ci spowolnienia lub zahamowania tego procesu. Zwrócono uwag na odmienno ci w post powaniu nefroprotekcyjnym w
stosunku do chorób nerek własnych. Omówione zostało tak e aktualne pi miennictwo dotycz ce stosowania blokady RAAS u chorych po przeszczepie nerki z uwzgl dnieniem dowiadcze własnych [80].
– 22 –
5. PODSUMOWANIE
Liczba przeszczepie nerek, tak w Polsce jak i w innych regionach, jest wci
niewystar-
czaj ca, co spowodowane jest rosn c liczb chorych z PChN, leczonych zachowawczo i dializowanych. Jednocze nie uzyskiwane czasy prze ycia przeszczepionych nerek nie poprawiaj si znacz co w ostatnich latach, co prowadzi do wydłu ania si listy oczekuj cych na przeszczep i czasu oczekiwania. Wyniki omówionych bada (tabela 1) wskazuj , e wprowadzenie do praktyki klinicznej zmian post powania dotycz cych zarówno dawców jak i biorców
mo e przyczyni si do uzyskania poprawy w zakresie czasu prze ycia przeszczepionych
narz dów. Jedn z takich zmian mo e by zwi kszenie liczby przeszczepie wyprzedzaj cych; kolejn – skuteczniejsze pozyskiwanie ywych dawców. Zapewnienie starszym chorym
z PChN dost pu do transplantacji mo e poprawi ich prze ycie i jako
ycia. Bardzo du e
znaczenie ma dobór optymalnego sposobu leczenia immunosupresyjnego z wykorzystaniem
schematów o najwy szej skuteczno ci przy jednocze nie jak najmniejszej toksyczno ci. Odpowiedni wybór schematu leczenia immunosupresyjnego, wła ciwy dobór inhibitora kalcyneuryny, a tak e wykorzystanie nowych leków, mo e przyczyni si do ograniczenia rozwoju przewlekłych zmian w nerce przeszczepionej, a tym samym popraw odległych wyników.
Generyczne leki immunosupresyjne wprowadzone do leczenia w ostatnich latach przyczyniaj si do redukcji kosztów refundacji, co mo e stanowi przyczynek do zwi kszenia
bud etu programów transplantacyjnych i obj cia takim leczeniem wi kszej grupy chorych.
Nale y jednak pami ta , e leki te musz spełnia kryteria biorównowa no ci i zmiana preparatów oryginalnych na generyczne musi by przeprowadzona pod nadzorem lekarza specjalisty.
Poniewa jedn z głównych przyczyn utraty przeszczepionych nerek jest przewlekłe
uszkodzenie graftu (CAD), spowolnienie post pu tego procesu pozwoliłoby na popraw wyników przeszczepiania. Działania zmierzaj ce do spowolnienia post pu uszkodzenia nerek
własnych, okre lane cz sto mianem nefroprotekcyjnych, s dobrze udokumentowane, głównie
w nefropatiach przebiegaj cych z białkomoczem. Do najwa niejszych nale y blokada układu
renina-angiotensyna-aldosteron. Dost pne dane wskazuj na mo liwe korzystne efekty działa nefroprotekcyjnych, takich jak blokada RAAS, tak e w grupie chorych po przeszczepieniu
nerki, brak jednak wyników bada klinicznych o odpowiedniej sile. Bior c jednak pod uwag
– 23 –
dost pne informacje oraz omówione wyniki własnych bada mo na stwierdzi , e stosowanie
u wybranych chorych takich grup leków, jak inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany,
mo e przynie
po dane efekty w postaci wydłu enia czasu prze ycia przeszczepionych
narz dów.
Tabela 1. Zestawienie bada b d cych podstaw rozprawy habilitacyjnej z wyszczególnieniem najwa niejszych wniosków z nich wypływaj cych.
Praca
Publikacja
Praca A Transplant Proc. 2006
Główne wnioski
Analiza własnych wyników potwierdzaj ca korzy ci dla biorców wynikaj ce z przeszczepienia wyprzedzaj cego.
Przeszczepianie nerek od ywych dawców pozwala na uzy-
Praca B Transplant Proc. 2011
skanie bardzo dobrych efektów krótko- i rednioterminowych, przy zachowaniu bezpiecze stwa biorców i dawców.
W porównaniu do młodszych biorców uzyskano podobne
Praca C Transplantation. 2007
roczne prze ycie pacjentów i przeszczepionych nerek; główn przyczyn utraty graftu w grupie starszych biorców był
zgon z funkcjonuj c nerk .
Zmiana leczenia immunosupresyjnego z cyklosporyny na
takrolimus u biorców z pogorszeniem czynno ci nerki prze-
Praca D Transplant Proc. 2006
szczepionej pozwala uzyska stabilizacj czynno ci przeszczepu i popraw czynników ryzyka sercowonaczyniowego.
Wyniki leczenia de novo pacjentów po przeszczepieniu nerki
Praca E Ann Transplant. 2010
generycznym preparatem cyklosporyny s porównywalne do
uzyskiwanych przy leczeniu preparatem oryginalnym. Obserwowano podobny profil bezpiecze stwa terapii.
Wyniki leczenia de novo pacjentów po przeszczepieniu nerki
Praca F Ann Transplant. 2011
generycznym preparatem mykofenolanu mofetilu s porównywalne do uzyskiwanych przy leczeniu preparatem oryginalnym w obserwacji 6-cio miesi cznej.
– 24 –
Praca
Publikacja
Główne wnioski
Praca pogl dowa omawiaj ca zagadnienia optymalizacji le-
Praca G Nefr. Dializoter. Pol. 2012
czenia chorych z Przewlekł Chorob Nerek przeszczepieniem nerki.
Losartan zmniejsza albuminuri w stopniu wi kszym ni inne
Praca H Transplantation. 2006
leki hipotensyjne u osób po przeszczepie nerki; działanie to
jest przynajmniej cz ciowo niezale ne od obni enia ci nienia t tniczego.
Losartan poza zmniejszeniem wydalania albuminy z moczem
Praca I
Am J Transplant. 2007
obni a tak e wydalanie markerów uszkodzenia cewek i
włóknienia, co wskazuje na działanie nefroprotekcyjne.
Praca J
Forum Nefrologiczne 2012
Praca pogl dowa omawiaj ca zagadnienia leczenia nefroprotekcyjnego w nerkach natywnych i przeszczepionych.
– 25 –
6. PI MIENNICTWO
1.
Bommer J.: Prevalence and socio-economic aspects of chronic kidney disease.
Nephrol Dial Transplant. 2002, 17, Suppl. 11, 8-12.
2.
Lysaght M.J.: Maintenance dialysis population dynamics: current trends and long term
implications. J Am Soc Nephrol. 2002, 13 Suppl. 1, S37-40.
3.
Krol E., Rutkowski B., Czekalski S., Sulowicz W., Wiecek A., Lizakowski S., Czarniak P., Szubert R., Karczewska-Maksymienko L., Orlikowska M., Kraszewska E.,
Magdon R.: Early diagnosis of renal disease - preliminary results from the pilot study
PolNef. Przegl Lek. 2005, 62, 690-693.
4.
Wolfe R.A., Roys E.C. and Merion R.M.: Trends in Organ Donation and Transplantation in the United States, 1999–2008. Am J Transpl. 2010, 10, 2, 961–972.
5.
Johnson D.W., Herzig K., Purdie D., Brown A.M., Rigby R.J., Nicol D.L., Hawley
C.M.: A comparison of the effects of dialysis and renal transplantation on the survival
of older uremic patients. Transplantation. 2000, 69, 794–799.
6.
US Renal Data System: USRDS 2010 annual data report: atlas of chronic kidney disease and end-stage renal disease in the United States. Bethesda, Md: National Institute
of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, 2010.
7.
Centrum Organizacyjno-Koordynacyjne do spraw Transplantacji “Poltransplant”: Biuletyn Informacyjny 2011, 1, 19.
8.
Goldfarb-Rumyantzev A., Hurdle J.F., Scandling J., Wang Z., Baird B., Barenbaum L.,
Cheung A.K.: Duration of end-stage renal disease and kidney transplant outcome.
Nephrol Dial Transplant. 2005, 1, 167-175.
9.
Keith D.S., Cantarovich M., Paraskevas S., Tchervenkov J.: Duration of dialysis pretransplantation is an important risk factor for delayed recovery of renal function following deceased donor kidney transplantation. Transpl Int. 2008, 21, 2, 126-132.
10.
Meier-Kriesche H.U., Kaplan B.: Waiting time on dialysis as the strongest modifiable
risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis. Transplantation. 2002, 74, 10, 1377-1381.
11.
Meier-Kriesche H.U., Schold J.D.: The impact of pretransplant dialysis on outcomes
in renal transplantation. Semin Dial. 2005, 18, 6, 499-504.
12.
Grams M.E., Massie A.B., Coresh J., Segev D.L.: Trends in the timing of pre-emptive
kidney transplantation. J Am Soc Nephrol. 2011, 22, 9, 1615-1620.
13.
Fissell R.B., Srinivas T., Fatica R., Nally J., Navaneethan S., Poggio E., Goldfarb D.,
Schold J.: Preemptive renal transplant candidate survival, access to care, and renal
function at listing. Nephrol Dial Transplant. 2012, 27, 8, 3321-3329.
14.
Kessler M., Ladriere M., Giral M., Soulillou J.P., Legendre C., Martinez F., Rostaing
– 26 –
L., Alla F.: Does pre-emptive kidney transplantation with a deceased donor improve
outcomes? Results from a French transplant network. Transpl Int. 2011, 24, 3, 266-75.
15.
Rigo D.H., Ziraldo L., Di Monte L., Jimenez M.P., Giotto A.P., Gutierrez L., Rodriguez I., Orias M., Novoa P.A.: Preemptive kidney transplantation: experience in two
centers. Transplant Proc. 2011, 43, 9, 3355-3358.
16.
D bska- lizie A., Bzoma B., Rutkowski B.: Wyprzedzaj ce przeszczepianie nerek.
Forum Nefrologiczne. 2009, 2, 2, 84-89.
17.
Debska-Slizie A., Wołyniec W., Chamienia A., Wojnarowski K., Milecka A., Zadrozny D., Pirski I., Moszkowska G., Sledzi ski Z., Rutkowski B.: A single center
experience in preemptive kidney transplantation. Transplant Proc. 2006, 38, 1, 49-52.
18.
D bska- lizie A., Bzoma B., Rutkowski B.: Adult pre-emptive kidney transplantation: a paired kidney analysis. Transpl Int. 2011, 24, 7, e59-60.
19.
Centrum Organizacyjno-Koordynacyjne do spraw Transplantacji “Poltransplant”: Biuletyn Informacyjny 2012, 1, 20.
20.
Eurotransplant International Foundation. Annual Report, 2009.
21.
Timsit M.O., Yuan X., Floerchinger B., Ge X., Tullius S.G.: Consequences of transplant quality on chronic allograft nephropathy. Kidney Int Suppl. 2010, 119, S54-58.
22.
Basar H., Soran A., Shapiro R., Vivas C., Scantlebury V.P., Jordan M.L., Gritsch H.A.,
McCauley J., Randhawa P., Irish W., Hakala T.R., Fung J.J.: Renal transplantation in
recipients over the age of 60: the impact of donor age. Transplantation. 1999, 67,
1191–1193.
23.
Oppenheimer F., Aljama P., Asensio Peinado C., Bustamante Bustamante J., Crespo
Albiach J.F., Guirado Perich L.: The impact of donor age on the results of renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2004, 19, Suppl 3, 11–15.
24.
Davis C.L.: Preemptive transplantation and the transplant first initiative. Curr Opin
Nephrol Hypertens. 2010, 19, 6, 592-759.
25.
Gai M., Giunti S., Lanfranco G., Segoloni G.P.: Potential risks of living kidney donation—a review. Nephrol Dial Transplant. 2007, 22, 11, 3122-3127.
26.
Foley R.N., Ibrahim H.N.: Long-term outcomes of kidney donors. Curr Opin Nephrol
Hypertens. 2010, 19, 2, 129-133.
27.
Ibrahim H.N., Foley R., Tan L., Rogers T, Bailey R.F., Guo H., Gross C.R., Matas
A.J.: Long-term consequences of kidney donation. N Engl J Med. 2009, 360, 5, 459469.
28.
Chamienia A., D bska- lizie A., Rutkowski B., Zadro ny D., Moszkowska G.: 11Year Single-Center Experience in Living-Donor Kidney Transplantation in Poland.
Transplantation Proceedings. 2011, 43, 2911–2913.
29.
Byrne C., Ford D., Gilg J., Ansell D., Feehally J.: UK ESRD Incident rates in 2008:
national and centre-specific analyses. UK Renal Registry 12th Annual Report, 2009.
– 27 –
Bristol, UK.
30.
ERA-EDTA Registry: Annual report 2005: European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association, 2005.
31.
Rutkowski B., Lichodziejewska-Niemierko M., Grenda R. Czekalski S., Durlik M.,
Bautembach S.: Raport o stanie leczenia nerkozast pczego w Polsce - 2009. Drukonsul, Gda sk 2010.
32.
Johnson D.W., Herzig K., Purdie D., Brown A.M., Rigby R.J., Nicol D.L., Hawley
C.M.: A comparison of the effects of dialysis and renal transplantation on the survival
of older uremic patients. Transplantation. 2000, 69, 794–799.
33.
Rao P.S., Merion R.M., Ashby V.B., Port F.K., Wolfe R.A., Kayler L.K.: Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age: results from the Scientific
Registry of Transplant Recipients. Transplantation 2007, 83, 1069–1074.
34.
Oniscu G.C., Brown H., Forsythe J.L.: How great is the survival advantage of transplantation over dialysis in elderly patients? Nephrol Dial Transplant. 2004, 19, 945–
951.
35.
Veroux M., Grosso G., Corona D., Mistretta A., Giaquinta A., Giuffrida G., Sinagra
N., Veroux P.: Age is an important predictor of kidney transplantation outcome.
Nephrol Dial Transplant. 2012, 27, 4, 1663-1671.
36.
de Fijter J.W.: An old virtue to improve senior programs. Transpl Int. 2009, 22, 3, 259268.
37.
Keith D.S,. Cantarovich M., Paraskevas S., Tchervenkov J.: Recipient age and risk of
chronic allograft nephropathy in primary deceased donor kidney transplant. Transpl
Int. 2006, 19, 649–656.
38.
Meier-Kriesche H.U., Ojo A.O., Cibrik D.M., Hanson J.A., Leichtman A.B., Magee
J.C., Port F.K., Kaplan B.: Relationship of recipient age and development of chronic
allograft failure. Transplantation. 2000, 70, 306–310.
39.
Grams M.E., Kucirka L.M., Hanrahan C.F,. Montgomery R.A., Massie A.B., Segev
D.L.: Candidacy for kidney transplantation of older adults. J Am Geriatr Soc. 2012,
60, 1, 1-7.
40.
Knoll G.A.: Is kidney transplantation for everyone? The example of the older dialysis
patient. Clin J Am Soc Nephrol. 2009, 4, 12, 2040-2044.
41.
Debska-Slizie A., Jankowska M.M., Wołyniec W., Zietkiewicz M., Gortowska M.,
Moszkowska G., Chamienia A., Zadrozny D., Sledzi ski Z., Rutkowski B. A singlecenter experience of renal transplantation in elderly patients: a paired-kidney analysis.
Transplantation. 2007, 83, 9, 1188-1192.
42.
Meier-Kriesche H.U., Li S., Gruessner R.W., Fung J.J., Bustami R.T., Barr M.L.,
Leichtman A.B.: Immunosuppression: Evolution in practice and trends, 1994–2004.
Am J Transplant. 2006, 6, 1111–1131.
– 28 –
43.
Knight S.R., Russell N.K., Barcena L., Morris P.J.: Mycophenolate mofetil decreases
acute rejection and may improve graft survival in renal transplant recipients when
compared with azathioprine: a systematic review. Transplantation. 2009, 87, 6, 785794.
44.
Sharif A., Shabir S., Chand S., Cockwell P., Ball S., Borrows R.: Meta-analysis of calcineurin-inhibitor-sparing regimens in kidney transplantation. J Am Soc Nephrol.
2011, 22, 11, 2107-2118.
45.
Cai J., Terasaki P.I.: Induction immunosuppression improves long-term graft and patient outcome in organ transplantation: an analysis of United Network for Organ Sharing registry data. Transplantation. 2010, 90, 12, 1511-1515.
46.
Lamb K.E., Lodhi S., Meier-Kriesche H.U.: Long-term renal allograft survival in the
United States: a critical reappraisal. Am J Transplant. 2011, 11, 3, 450-462.
47.
Bloom R.D., Reese P.P.: Chronic kidney disease after nonrenal solid-organ transplantation. J Am Soc Nephrol. 2007, 18, 12, 3031-3041.
48.
Chapman J.R.: Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity-lest we forget. Am J
Transplant. 2011, 11, 4, 693-697.
49.
Gaston R.S.: Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving
paradigm. Clin J Am Soc Nephrol. 2009, 4, 12, 2029-2034.
50.
Matas A.J.: Chronic progressive calcineurin nephrotoxicity: an overstated concept. Am
J Transplant. 2011, 11, 4, 687-692.
51.
Webster A., Woodroffe R.C., Taylor R.S., Chapman J.R., Craig J.C.: Tacrolimus versus
cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane
Database Syst Rev. 2005, 4, CD003961.
52.
Chamienia A., Biedunkiewicz B., Król E., Debska-Slizie A., Rutkowski B.: One-year
observation of kidney allograft recipients converted from cyclosporine microemulsion
to tacrolimus. Transplant Proc. 2006, 38, 1, 81-85.
53.
van Gelder T.: ESOT Advisory Committee on Generic Substitution. European Society
for Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs. Transpl Int. 2011, 24, 12, 1135-1141.
54.
Harrison J.J., Schiff J.R., Coursol C.J., Daley C.J., Dipchand A.I,. Heywood N.M.,
Keough-Ryan T.M., Keown P.A., Levy G.A., Lien D.C., Wichart J.R., Cantarovich M.:
Generic immunosuppression in solid organ transplantation: a Canadian perspective.
Transplantation. 2012, 93, 7, 657-665.
55.
Durlik M., Paczek L., Rutkowski B., Lewandowska D., Debska-Slizien A., Chamienia
A., Wyzgal J., Ognista-Gajda A., Niemczyk M.: The efficacy and safety of ciclosporin
(Equoral®) capsules after renal transplantation: A multicentre, open-label, phase IV
clinical trial. Ann Transplant. 2010, 15, 3, 51-59.
56.
Rutkowski B., Bzoma B., D bska- lizie A., Chamienia A.: Immunosuppressive
– 29 –
regimens containing generic mycophenolate mofetil (Myfenax) in de novo renal transplant recipients-preliminary results of 6-month observation. Ann Transplant. 2011, 16,
4, 74-80.
57.
Ensor C.R., Trofe-Clark J., Gabardi S., McDevitt-Potter L.M., Shullo M.A.: Generic
maintenance immunosuppression in solid organ transplant recipients. Pharmacotherapy. 2011, 31, 11, 1111-1129.
58.
Chamienia A., D bska- lizie A., Rutkowski B:. Optymalizacja leczenia nerkozast pczego przy pomocy przeszczepienia nerki. Nefr Dializoter Pol. 2012, 4, 164-171.
59.
Lewis J.B., Berl T., Bain R.P., Rohde R.D., Lewis E.J.: Effect of intensive blood pressure control on the course of type 1 diabetic nephropathy. Collaborative Study Group.
Am J Kidney Dis. 1999, 34, 809–817.
60.
Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy.
The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet.
1997, 349, 1857-1863.
61.
Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. Oren S., Viskoper R., Watts R.W., Cooper
M.E.: Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the
candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ. 2000, 321, 7274,
1440-1444.
62.
Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., Keane W.F., Mitch W.E., Parving H.H.,
Remuzzi G., Snapinn S.M., Zhang Z., Shahinfar S. RENAAL Study Investigators.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes
and nephropathy. N Engl J Med. 2001, 345, 861-869.
63.
Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T., Pohl M.A., Lewis J.B., Ritz E., Atkins R.C., Rohde R., Raz I.: Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the
angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2
diabetes. N Engl J Med. 2001, 345, 12, 851-860.
64.
Cross N.B., Webster A.C., Masson P., O’Connell P.J., Craig J.C.: Antihypertensives for
kidney transplant recipients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Transplantation. 2009, 88, 7-18.
65.
Andres A., Morales E., Bosch I., Campo C., Ruilope L.M.: Valsartan in Renal Transplantation Group: Efficacy and safety of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist, in hypertension after renal transplantation: a randomized multicenter study.
Transplant Proc. 2006, 38, 2419–2423.
66.
Hiremath S., Fergusson D., Doucette S., Mulay A.V., Knoll G.A.: Renin angiotensin
system blockade in kidney transplantation: a systematic review of the evidence. Am J
Transplant. 2007, 7, 2350-60.
67.
Opelz G., Zeier M., Laux G., Morath C., Döhler B.: No improvement of patient or
– 30 –
graft survival in transplant recipients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers: a collaborative transplant study report. J Am Soc Nephrol. 2006, 17, 3257-3262.
68.
Bear R.A., Aprile M., Sweet J., Cole E.H.: Proteinuria in renal transplant recipients:
incidence, cause, prognostic importance. Transplant Proc. 1988, 20, 1235–1236.
69.
Fernandez-Fresnedo G., Plaza J.J., Sanchez-Plumed J., Sanz-Guajardo A., PalomarFontanet R., Arias M.: Proteinuria: a new marker of long-term graft and patient survival in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2004, 19, suppl 3, iii47-51.
70.
Hernandez D., Perez G., Marrero D., Porrini E., Rufino M., González-Posada J.M.,
Delgado P., Torres A.: Early Association of Low-Grade Albuminuria and Allograft
Dysfunction Predicts Renal Transplant Outcomes. Transplantation. 2012, 93, 297–303.
71.
Amuchastegui S.C., Azzollini N., Mister M., Pezzotta A., Perico N., Remuzzi G.:
Chronic allograft nephropathy in the rat is improved by angiotensin II receptor blockade but not by calcium channel antagonism. J Am Soc Nephrol. 1998, 9, 10, 19481955.
72.
Benediktsson H., Chea R., Davidoff A., Paul L.C.: Antihypertensive drug treatment in
chronic renal allograft rejection in the rat. Effect on structure and function. Transplantation. 1996, 62, 1634–1642.
73.
Heinze G., Mitterbauer C., Regele H. Kramar R., Winkelmayer W.C., Curhan G.C.,
Oberbauer R.: Angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II type 1 receptor antagonist therapy is associated with prolonged patient and graft survival after renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2006, 17, 889–899.
74.
Hausberg M., Barenbrock M., Hohage H., Müller S., Heidenreich S., Rahn K.H.: ACE
inhibitor versus beta-blocker for the treatment of hypertension in renal allograft recipients. Hypertension. 1999, 33, 862–868.
75.
el-Agroudy A.E., Hassan N.A., Foda M.A. Ismail A.M., el-Sawy E.A., Mousa O.,
Ghoneim M.A.: Effect of angiotensin II receptor blocker on plasma levels of TGFbeta 1 and interstitial fibrosis in hypertensive kidney transplant patients. Am J
Nephrol. 2003, 23, 300–306.
76.
del Castillo D., Campistol J.M., Guirado L., Capdevilla L., Martínez J.G., Pereira P.,
Bravo J., Pérez R.: Efficacy and safety of losartan in the treatment of hypertension in
renal transplant recipients. Kidney Int Suppl. 1998, 68, S135–139.
77.
Calvino J., Lens X.M., Romero R., Sanchez-Guisande D.: Long-term anti-proteinuric
effect of losartan in renal transplant recipients treated for hypertension. Nephrol Dial
Transplant. 2000, 15, 82–86.
78.
Tylicki L., Biedunkiewicz B., Chamienia A., Wojnarowski K., Zdrojewski Z.,
Rutkowski B.: Randomized Placebo-Controlled Study on the Effects of Losartan and
Carvedilol on Albuminuria in renal Transplant Recipients. Transplantation. 2006, 81,
52-56.
– 31 –
79.
Tylicki L., Biedunkiewicz B., Chamienia A., Wojnarowski K., Zdrojewski Z., Aleksandrowicz E., Lysiak-Szydlowska W., Rutkowski B.: Renal Allograft Protection with
Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonists. Am J Transpl. 2007, 7, 243-248.
80.
Chamienia A.: Nefroprotekcja w chorobach nerek własnych i w nerce przeszczepionej.
Forum Nefrologiczne. 2012, 5, 3, 218-231.
– 32 –
7. PRACE B D CE PRZEDMIOTEM ROZPRAWY
HABILITACYJNEJ
OUTCOMES
A Single Center Experience in Preemptive Kidney Transplantation
A. De˛bska-Ślizień, W. Wołyniec, A. Chamienia, K. Wojnarowski, A. Milecka, D. Zadrożny, I. Pirski,
G. Moszkowska, Z. Śledziński, and B. Rutkowski
ABSTRACT
Transplantation is recognized as preemptive if it takes place before the initiation of
chronic dialysis. This maneuver has the potential to avoid the morbidity and burden of
chronic dialysis. From November 2003 to April 2005, 15 (7 male, 8 female) end-stage renal
failure patients of mean age 40 6 14.8 years received preemptive grafts from 2
living–related and 13 cadaveric donors, constituting 11.5% of all kidney transplantations
performed in our center at that time. The period on the waiting list for preemptive recipients,
namely, 2 weeks to 6 months (mean, 2.4 months), was significantly shorter than that of other
patients (mean, 13.8 months). The mean creatinine clearance calculated from the Cockroft
Gault formula and the mean plasma creatinine level in preemptive recipients before
transplantation were 12.7 6 3.1 mL/min and 6.6 6 0.8 mg/dL, respectively. The donors for
preemptive and non-preemptive groups of recipients did not differ significantly in respect to
age, gender, and renal function. The mean number of mismatches of 3.73 and 3.25 and the
mean total ischemic times of 9.53 6 5 and 11.2 6 5 hours, in preemptive and non-preemptive
groups of recipients, respectively. The incidence of delayed graft function (dialysis in the first
week after transplantation) was significantly lower among preemptive recipients (20% versus
42%, respectively). The groups did not differ either in respect to the occurrence of acute
rejection episodes or graft and patient survivals. In preemptive patients the mean plasma
creatinine levels at 3 and 12 months were 1.37 6 0.3 and 1.09 6 0.3 mg/dL, and in
non-preemptive patients 1.7 6 0.5 and 1.4 6 0.4 mg/dL. In conclusion, these results are
promising, confirming the notion that preemptive kidney transplantation is the optimal
treatment for end-stage renal disease patients.
T
RANSPLANTATION is recognized as preemptive if it
takes place before the initiation of chronic dialysis. In
the past there was some concern that this strategy might be
associated with an increased risk of graft loss from rejection, because these patients would not experience the immunosuppressive effects of uremia.1 In addition, it has been
suggested that compliance after transplantation may be reduced if the patients had not experienced dialysis as the first
modality of renal replacement therapy. However, a number
of recent reports indicate that preemptive transplant gives
some clear benefits: not only avoidance of the morbidity
associated with dialysis, but also reduced costs of renal
replacement therapy. Some studies have reported that both
© 2006 by Elsevier Inc. All rights reserved.
360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710
Transplantation Proceedings, 38, 49 –52 (2006)
patient and graft survivals were significantly higher when
the transplantation was preemptive rather than performed
after starting dialysis.2 Moreover, the risk of rejection does
From the Departments of Nephrology, Transplantology and
Internal Diseases (A.D.-Ś., W.W., K.W., B.R.), General, Endocrine
and Transplant Surgery (D.Z., I.P., Z.Ś.), and Immunology (G.M.),
the Independent Unit of General Nursing (A.C.), and the Regional
Transplant Coordinator Center (A.M.), Gdańsk Medical University, Gdańsk, Poland.
Address reprint requests to Alicja De˛bska-Ślizień, Department
of Nephrology, Transplantology and Internal Diseases, Gdańsk
Medical University, ul. De˛binki 7, 80-211 Gdańsk, Poland. E-mail:
[email protected]
0041-1345/06/$–see front matter
doi:10.1016/j.transproceed.2005.11.073
49
50
DE˛BSKA-ŚLIZIEŃ, WOŁYNIEC, CHAMIENIA ET AL
not seem to be greater after preemptive procedures. Two
conditions must be fulfilled to perform a preemptive graft:
(1) the renal disease of the recipient should be definitely
irreversible and progressive, and (2) the creatinine clearance must be lower than 15 mL/min/173 m2. Taking into
account all these facts we decided to introduce preemptive
procedures in our center.
MATERIALS AND METHODS
The preemptive procedures included 11.5% of 130 transplants
performed in our center between November 2003 and April 2005:
namely, 10.2% of the 128 cadaveric and 100% of the 2 living donor
transplants.
The study compares the preemptive and non-preemptive groups.
The former group included 15 (7 male, 8 female) end-stage renal
failure patients aged from 18 to 68 years (mean, 40 6 14.8
years). In this group there were 2 living–related and 13 cadaveric
donor transplantations (Tables 1, 3). The comparative nonpreemptive group consisted of 115 (77 male, 38 female) patients
aged from 19 to 71 years (mean, 45.6 6 13.2 years). This group
had no living–related donor transplantations. The detailed
clinical characteristics of the preemptive recipients are presented in Table 1.
The groups did not differ with respect to the causes of the
underlying renal diseases, which were mostly glomerulonephritis
(50% and 45%, respectively); chronic interstitial nephritis (20%
and 25%, respectively); hypertensive nephropathy (7% and 10%,
respectively); and other nonspecified renal diseases (23% and
20%, respectively).
Among the preemptive recipients the mean plasma creatinine
clearance calculated from the Cockroft Gault formula and the
mean creatinine level before transplantation were 12.9 6 3.1
mL/min and 6.6 6 0.8 mg/dL, respectively. The recipients were
under the care of nephrologists for 7.52 6 4.9 years. In contrast, the
other recipients had been dialyzed for 41 6 38 months.
Before kidney transplantation all recipients were in stable clinical condition fulfilling all criteria for organ transplantation. The
period on the waiting list for preemptive recipients was 2 weeks to
6 months (mean, 2.3 months), which was significantly shorter than
non-preemptive cases (mean, 13.8 months).
The characteristics of the donors are presented in Tables 2 and 3.
The donors for preemptive transplants (11 male, 4 female) were
between 17 and 59 years (mean, 39.6 6 16.25 years), with mean
creatinine clearance and plasma creatinine levels of 110.7 6 36
mL/min and 0.97 6 0.2 mg/dL, respectively. Among the cadaveric
donors, 6 (46%) were of A category, 5 (39%) of B category, and 2
(15%) of C category.
The donors for non-preemptive transplants (78 male, 37 female)
were 40.4 6 14.8 years with 25% of A category, 54% of B category,
and 21% of C category. Their mean creatinine clearance and
plasma creatinine levels were 102.5 6 32.2 mL/min and 1.08 6 0.7
mg/dL, respectively. According to The Poltransplant Manual, a
donor of A category is characterized by systolic blood pressure .
100 mm Hg and spontaneous diuresis around 100 mL/h; a donor of
B category requires infusion of pressors for blood pressure and
diuretics for diuresis; a donor of C category is hemodynamically
unstable and oliguric despite administration of pressors and
diuretics.
The immunosuppressive protocols for preemptive cases utilized
mycophenolate mofetil (MMF), cyclosporine (CsA), and prednisone (P) in 47% of patients; azathioprine (Aza), CsA, and P in
33%; Aza, tacrolimus (FK), and P in 6.7%; MMF, FK, and P in
6.7%; and other protocols in 6.7%. The immunosuppressive protocols for the non-preemptive group were MMF, CsA, and P in
43%; Aza, CsA, and P in 42%; Aza, FK, and P in 3%; and MMF,
FK, and P in 12%. The mean number of mismatches was 3.73 for
preemptive versus 3.25 for non-preemptive cases. The mean total
ischemic time in preemptive cases was 9.53 6 5 and in nonpreemptive, 11.2 6 5 hours.
The preemptive group included 5 cases (30%) of acute rejection
episodes (ARE), followed by successful steroid treatment. In the
posttransplantation period 3 preemptive patients (20%) required
dialysis (from 1 to 3 sessions) and experienced most commonly
urinary tract infections and lymphoceles (Table 4). In two cases a
mechanic/adynamic ileus was observed, requiring reoperation to
Table 1. Characteristics of the Patients Receiving Preemptive Kidney Transplantation
Initials
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
KK
EW
TB
DH
AR
BW
EW
JC
AO
JN
AK
IR
KP
GJ
MK
Mean
SD
Gender
F
F
M
F
M
M
M
F
M
F†
M†
M
F
F
F
7 M/8 F
*Cockroft Gault formula.
†
Living transplantation.
Age (y)
26
55
30
39
50
18
29
20
43
35
57
45
55
68
30
40
14.8
Nephrologists’ Care
(months)
Creatinine Plasma Level
(mg/dL)
Creatinine Clearance*
(mL/min/1.73 m2)
Time on the Waiting List
(months)
38
161
98
90
162
220
96
35
23
35
60
48
120
132
36
6.3
6.5
7.14
6.4
6.6
7.2
7.9
6.5
6.0
7.65
6.9
7.3
5.6
5.32
5.33
10.25
7.41
15.49
11.18
13.07
15.06
13.02
15.76
14.37
8.29
15.04
18.98
13.44
10.51
10.96
3
6
2
1.5
3
5
0.5
1
1
1
2
3
3
2
0.5
90
58
6.6
0.79
12.86
3.1
2.4
1.6
PREEMPTIVE KIDNEY TRANSPLANTATION
51
Table 2. Characteristics of the Donors for Preemptive
Kidney Transplantation
No. of
Recipient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Gender
Age (y)
F
M
M
M
M
F
M
M
M
M
F
M
M
M
F
Mean
SD
24
55
17
56
58
22
17
32
31
44
56
24
59
55
46
11 M/4 F
39.6
16.25
Creatinine
Creatinine
Category Plasma Level
Clearance
(A, B, C)
(mg/dL)
(mL/min/1.73 m2)
A
C
B
A
B
B
A
A
A
Living
Living
A
C
B
B
0.9
0.7
0.9
1.1
1.2
0.8
0.7
0.7
1.1
0.9
1.0
1.1
1.1
1.2
1.1
125
144
128
97.5
75
86
170
171
110
88.86
75.9
125
66
146
68.45
0.97
0.2
110.7
36
The patient was returned to the waiting list and has not been
dialyzed yet up to the beginning of May 2005.
In the non-preemptive group there were 40 cases of ARE (35%)
which were mainly treated with steroids and in 1 case with
antilymphocyte antibodies. Delayed graft function with the necessity of dialysis occurred in 48 cases (42%). The most commonly
observed complications in both groups were lymphocele and
urinary tract infections. Six non-preemptive recipients (5%) lost
their grafts due to either renal vessel thrombosis or rejection.
Among the preemptive group the mean plasma creatinine levels
at 3 and 12 months were 1.37 6 0.3 and 1.09 6 0.3 mg/dL, and in
the non-preemptive group 1.7 6 0.5 and 1.4 6 0.4 mg/dL.
In addition, preemptive candidates were more likely among
young adults (students), educated patients, and those able to work.
DISCUSSION
lyse peritoneal adhesions probably related to a previous cholecystectomy. The interesting observation was that despite this procedure the symptoms of ileus persisted; finally replacement of MMF
with Aza relieved the abdominal symptoms. In 1 case (7%)
thrombosis of the renal artery was noticed demanding graftectomy.
We observed a greater likelihood of preemptive transplants
among patients who (1) had a living donor, (2) were young
adults (students), (3) were better educated and professionally active, and (4) most important, were under the care of
nephrologists for a long period of time.
It is obvious that it is easier to receive a preemptive graft
when a living donor is available. The waiting time for such
transplantation is short. In fact, it was somewhat surprising
that the mean waiting time for a cadaver kidney for a
preemptive candidate was significantly shorter than that for
a non-preemptive patient. It could be hypothesized that the
best HLA matching mandatory sharing policy reduced the
waiting time for some patients, allowing them to obtain a
Table 3. Characteristics of Preemptive Transplantation in Comparison to Non-preemptive Kidney Transplantation Performed
Between November 2003 and April 2005
Parameter
Mean age of recipients (y)
Range (y)
11Donors (M/F) (%)
Age (y)
Donors of A, B, C category (%)
Donor creatinine clearance (mL/min)
Time on dialysis (months)
Total ischemic time (h)
No. of mismatches HLA-A, B, DR
HLA A/HLA B/HLA DR
PRA max/before transplantation (%)
Types of immunosuppression* (n/%)
AZA, CsA, P
MMF, CsA, P
Aza, TAC, P
MMF, TAC, P
Other
Acute rejection (%)
Delayed graft function (%) (dialysis in the first
week after transplantation)
Graft survival (n/%)
Survival of recipients (n/%)
Creatinine levels at 3 and 12 months (mg/dL)
Preemptive Transplantation (n 5 15):
Cadaver 5 13 (6 M, 7 F);
Living 5 2 (1 M, 1 F)
Non-preemptive Transplantation (n 5 115):
Cadaver 5 115 (77 M, 38 F);
Living 5 0
40 6 14.8
18–68
M—11 (73), F—4 (27)
39.6 6 16.25
46/39/15
110.7 6 36
0
9.53 6 5
3.73 6 0.96
1.2/1.33/1.2
0/0
45.6 6 13.2
19–71
M—78 (68), F—37 (32)
40.4 6 14.8
25/54/21
102.5 6 32.2
41 6 38
11.2 6 5
3.25 6 0.89
1.04/1.37/0.83
11/2
5/33
7/47
1/6.7
1/6.7
1/6.7
30
20
14/93
15/100
1.37 6 0.3 and 1.09 6 0.3
*AZA, azathioprine; CsA, cyclosporine; MMF, mycophenolate mofetil; P, prednisone; TAC, tacrolimus.
48/42
49/43
4/3
14/12
35
42
109/95
114/99
1.7 6 0.5 and 1.4 6 0.4
52
DE˛BSKA-ŚLIZIEŃ, WOŁYNIEC, CHAMIENIA ET AL
Table 4. Complications Observed After Preemptive
Kidney Transplantation
Initials
Surgical Complications
Other Complications*
KK
EW
TB
DH
AR
BW
EW
JC
Stenosis of ureter—reoperation
Hematoma—reoperation?
–
Lymphocele
–
Lymphocele—reoperation
Lymphocele—reoperation
Lymphocele
9. AO
10. JN
11. AK
–
–
Stenosis of ureter—reoperation,
mechanic/adynamic
ileus—reoperation
–
Thrombosis of renal artery
Graftectomy
UTI
–
–
UTI
–
–
–
Seizures—CsA
neurotoxicity, CMV
–
UTI
MMF toxicity
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
12. IR
13. KP
14. GJ
15. MK
Mechanic/adynamic
ileus—reoperation
UTI
–
UTI, CMV, MMF
toxicity
–
*CMV, cytomegalovirus; CsA, cyclosporine; MMF, mycophenolate mofetil;
UTI, urinary tract infection.
preemptive graft. However, the number of mismatches in
preemptive recipients varied from 2 to 6 (mean, 3.73),
which was slightly higher than that in non-preemptive
recipients (mean, 3.25). These facts suggest that few patients received preemptive grafts as a result of the mandatory sharing program. The most probable explanation might
be the fact that dialysis patients suffer substantially more
co-morbidities than patients who were never dialyzed.
Therefore, even though non-preemptive patients were better matched, they had to overcome temporary contraindications for transplantation. This situation was advantageous
for potential preemptive recipients, despite their lower
position on the matching list.
End-stage renal disease patients referred for preemptive
transplant were under the care of nephrologists for a long
time (mean, 90 months). Their early referral to nephrologists probably resulted in thorough medical care, including
the treatment of co-morbidities, such as hypertension,
anemia, and hyperparathyroidism, and therefore they were
in a suitable clinical condition for transplantation. The
present study suggests that early referral was the most
important cause for a short waiting time for preemptive
transplant. According to many authors, early referral to
specialists allows optimal medical care of patients suffering
from end-stage renal disease.3–5
It has been reported that preemptive transplant is clearly
associated with improved patient and graft survivals compared with non-preemptive grafts.6 In our center the preemptive cases were associated with excellent graft and
patient survivals (93% and 100%, respectively). In nonpreemptive cases the graft and patient survivals were 95%
and 99%, respectively. Therefore, the groups did not differ
in these respects. Also the occurrence of ARE in the two
groups was practically similar. However, the incidence of
delayed graft function was significantly less in the preemptive cohort (20% versus 42%, respectively). Preemptive
recipients displayed mean plasma creatinine levels at 3 and
12 months of 1.37 6 0.3 and 1.09 6 0.3 mg/dL, parameters
that were slightly better than those of non-preemptive
recipients. Therefore, generally speaking our single center
results confirm that preemptive transplant from either
living or cadaveric donors results in equivalent (or even
better) patient and graft survivals than transplantations
performed after the start of dialysis.
At least some preemptive individuals are able to continue
their education or employment, another potential advantage of this treatment.7 As confirmed by our single center
experience, preemptive transplant may have other advantages not addressed in the present study: a less expensive
mode than dialysis8 and major benefits with regard to
quality of life and improved life expectancy. A widely
known fact is that mortality was lower in the population of
transplanted patients compared with those on dialysis.
Therefore, preemptive transplant may decrease mortality
by virtue of reduced time on dialysis.9
In conclusion, our single center results are promising for
preemptive transplant as the optimal, cheapest mode of
treatment for end-stage renal disease.
REFERENCES
1. Girndt M, Sester M, Sester U, et al: Molecular aspects of Tand B-cell function in uremia. Kidney Int 78:206, 2001
2. Roake JA, Cahill AP, Gray CM, et al: Preemptive cadaveric
renal transplantation— clinical outcome. Transplantation 62:1411,
1996
3. Valderrabano F: Anaemia management in chronic kidney
disease patients: overview of current clinical practice. Nephrol Dial
Transplant 17(suppl 1):13, 2002
4. Ismail N, Neyra R, Hakim R: The medical and economical
advantages of early referral of chronic renal failure patients to
renal specialists. Nephrol Dial Transplant 13:246, 1998
5. Roubicek C, Brunet P, Huiart L, et al: Timing of nephrology
referral: influence on mortality and morbidity. Am J Kidney Dis
36:35, 2000
6. Kasiske B, Snyder JJ, Matas AJ, et al: Preemptive kidney
transplantation: the advantage and advantaged. J Am Soc Nephrol
13:1358, 2002
7. Katz SM, Kerman RH, Golden D, et al: Preemptive
transplantation—an analysis of benefits and hazards in 85 cases.
Transplantation 51:351, 1991
8. Kasiske BL, Cohen D, Lucey MR, et al: Payment for immunosuppression after organ transplantation. American Society of
Transplantation. JAMA 283:2445, 2000
9. European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation. Part 1. Preemptive transplantation. Nephrol Dial Transplant
15(suppl 7):30, 2000
11-Year Single-Center Experience in Living-Donor Kidney
Transplantation in Poland
A. Chamienia, A. De˛bska-Ślizień, B. Rutkowski, D. Zadrożny, and G. Moszkowska
ABSTRACT
Living-donor kidney transplantation (LDKT) is a viable option that is characterized by
better short- and long-term results than cadaver-donor kidney transplantation (CKT). In
Poland number of LDKT is low (2%–3%). We collected data on all 29 LDKTs performed
in our center between 1999 and 2010; 82.7% were obtained from living related donors. The
mean recipient age was 34.4 6 12.8 years (range, 15–58) and mean donor age was 48.5 6
7 years. Most donors were women (n 5 17; 62%). In 3 cases the LDKT was a second
transplantation. The mean numbers of HLA class I and II mismatches were 2.18 6 0.98
and 0.93 6 0.6 respectively. The mean total ischemia time was 3.22 6 1.74 hours. Induction
therapy included antithymocyte globulin daclizumab 4; (13.7%) (n 5 7; 24.1%); 27.6% of
recipients were placed on cyclosporine based immunosuppression and the remaining
72.4% on tacrolimus with 69% also receiving mycophenolate mofetil. All recipients were
prescribed steroids. Delayed graft function was observed in 3 cases and an acute rejection
episode in 4 subjects. One-year patient and graft survivals were both 100% (98% and 83%
for CKT). Five-year patient and graft survival were 100% and 89.6%, respectively,
compared with 83% and 69% in CKT. The mean serum creatinine levels at 1, 6, 12, and
60 months were 1.59 6 0.4, 1.51 6 0.3, 1.51 6 0.4 and 1.49 6 0.3 mg/dL respectively. Our
results, albeit concerning a small group of patients, confirmed excellent outcomes of
LDKT, which should be actively promoted in our country.
enal transplantation is considered to be the best treatment for chronic kidney disease patients. The survival
and quality of life are better compared with wait-listed
patients remaining on dialysis.1,2 Unfortunately, the gap
between demand and availability of organs for transplantation has widened despite continued efforts to increase the
number of donors. One possible option to further increase
the number of donors is to expand living (both related and
unrelated) donor programs. Living-donor kidney transplantation (LDKT) has a long history, with the first successful
case performed in 1954 involving 2 23-year-old identical
twins.3 Since then, living donation initiatives have developed in many countries, with living donors accounting for
.50% of all donors in countries the Netherlands and the
USA.2,4 The number of living donations has increased with
advances in laparoscopic living-donor nephrectomy techniques which have become the routine procedure for kidney
procurement in many centers.5,6 LDKT conveys additional
benefits of possible preemptive transplantation, which has
led to “transplant first” initiatives.7–10 The potential risk for
the donor is a major concern in LDKT programs, but there
R
is abundant evidence showing the risk to be low for both
survival and long-term kidney function.11–13 Many transplant centers have adopted extended criteria for living
donors, leading to acceptance of candidates with hypertension, obesity, or even diabetes.14
The shortage of organs for kidney transplantation in
Poland is similar to that in other regions. The number of
LDKTs however is low, accounting for ,5% of all transplant procedures. According to the data published by the
National Center for Transplant Coordination “Poltransplant” for 2010, there were 2,581 patients on the waiting list
From the Department of Nephrology, Transplantation, and
Internal Diseases (A.C., A.D.-S., B.R.), Department of General
Nursing (A.C.), Department of General, Endocrine, and Transplant Surgery (D.Z.), and Department of Transplant Immunology
(G.M.), Gdańsk Medical University, Gdańsk, Poland.
Address reprint requests to A. Chamienia, Department of
Nephrology, Transplantation, and Internal Diseases, Gdańsk
Medical University, ul. De˛binki 7, 80-211 Gdańsk, Poland.
E-mail: [email protected]
0041-1345/–see front matter
Transplantation Proceedings, 43, 2911–2913 (2011)
2911
2912
CHAMIENIA, DEBSKA-SLIZIEN, RUTKOWSKI ET AL
Table 1. Donor, Recipient, and Transplantation-Related Data
for Living-Donor (LDKT) and Cadaveric (CKT)
Kidney Transplantations
Recipient age, y
(range)
Donor age, y (range)
Donor gender (%
female)
Dialysis before
transplantation,
mo
Number of HLA AB
mismatches
Number of HLA DR
mismatches
Mean total ischemia
time (h)
LDKT (n 5 29)
CKT (n 5 876)
34.4 6 12.8 (15–58)
45.0 6 14.0 (13–73)
48.4 6 6.8 (30–57)
62
41.7 6 12.7 (11–68)
34
14.1 6 21.1
34.3 6 39.7
2.18 6 0.98
2.39 6 1.05
0.93 6 0.6
0.99 6 0.65
3.22 6 1.7
12.56 6 5.5
Data presented as mean 6 SD where appropriate.
and 1,018 transplanted kidneys, including only 50 (4.9%)
LDKTs.15 These data show an enormous potential to
expand the living donor pool in our country. We initiated an
LDKT program in 1999. The aim of the present study was
to analyze our data on LDKTs performed in our center to
the end of 2010.
METHODS
All LDKTs performed in our center between 1999 and 2010 were
identified in our patient database. Data regarding both recipients
and donors included recipient age at the time of transplantation,
time on dialysis before transplantation, panel reactive antibodies,
relation to the donor, and donor gender and age. We also collected,
data regarding the transplantation procedure: number of HLA
class I and II mismatches, total ischemia time, delayed graft
function, acute rejection rate, and immunosuppression. Donor
follow-up data were also collected. In addition, available information regarding the group of cadaver-donor kidney transplantations
(CKTs) performed in the same period were included in the
analysis. Patient and graft survival rates were calculated for both
living-donor and cadaveric transplantations. Graft function at 1 and
6 months and 1 and 5 years, measured as serum creatinine levels
and creatinine clearance calculated by the Modification of Diet in
Renal Disease (MDRD) formula was also assessed among the
LDKT group.
RESULTS
There were 29 (3.33%) living-donor procedures among 876
kidney transplantations in the analyzed period. Most donors (n 5 24; 82.7%) were living related individuals; the
other 5 were spouses. In all cases we performed an open
donor nephrectomy using the left kidney (n 5 27; 93%). No
perioperative deaths or significant surgical complications
were observed among the donors. All donors were offered
in-center follow-up. Among 29 donors, 2 have died: one
because of suicide and the other due to malignancy which
was diagnosed 6 years after donation. The remaining 27
donors are known to be alive, but only 15 (55%) are
regularly followed in our outpatient clinic. In 3 cases, the
LDKT was a second transplant; in 5, it was a preemptive
procedure. The data regarding demographics and transplantation-related information are presented in Table 1.
Mean recipient age for LKDT was lower and donor age
higher compared with the CKT group. LDKT Patients had
a shorter dialysis time before transplantation and a substantially shorter total ischemia time compared with CKT
patients. There were more female donors in the LDKT
group recipients of LDKT. The induction therapy was
antithymocyte globulin (n 5 4; 13.7%) daclizumab (n 5 7;
24.1%); 27.6% of recipients were placed on cyclosporine
based immunosuppression, and the remaining 72.4% on
tacrolimus, with 69% also prescribed mycophenolate
mofetil. All of the recipients received steroids.
Delayed graft function was observed in 3 cases (10%) and
acute rejection episodes in 4 (13.7%). All acute rejection
episodes were successfully treated with steroids; 1 case of
hemolytic-uremic syndrome was probably related to tacrolimus toxicity. One-year patient and graft survivals among
the LDKT group were both 100% versus 98% and 83%,
respectively, for CKT. Five-year values were 100% and
89.6%, respectively, compared with 83% and 69% in the
CKT group. Serum creatinine levels and calculated GFR
values (MDRD formula) are shown in Table 2.
DISCUSSION
One method to close the widening gap between organ
supply and demand in renal transplantation is to increase
the number of living donations.16 –18 LDKT has a number of
advantages for the recipient: shorter waiting time; opportunity for a preemptive procedure and short cold ischemia
time. These advantages lead to better long-term results
compared with patients receiving cadaver-donor grafts.2 In
addition, preemptive transplantation without dialysis offers
additional benefits to the recipients of LDKT.8,10 Our
results showed a low number of LDKTs, accounting for only
3.33%, which was similar to data from other centers in
Poland.15 One possible contributing factor could be the fact
that most donor nephrectomies are open procedures. It has
been reported that the availability of a laparoscopic procedure increases the number of potential donors.5 Problems
with outpatient donor evaluation as well as the existing
Table 2. Renal Function in LDKT Recipients
Serum creatinine mg/dL
Calculated GFR (MDRD) mL/min
All data presented as mean 6 SD.
1 Month
6 Months
1 Year
5 Years
1.59 6 0.39
51.7 6 11.9
1.51 6 0.35
62.1 6 21.7
1.51 6 0.36
62.4 6 23.7
1.49 6 0.32
59.5 6 15.5
LIVING-DONOR KIDNEY TRANSPLANTATION EXPERIENCE
reimbursement system for diagnostic procedures are the
most commonly raised obstacles to living donation both in
our country and elsewhere.19 Most living donors were
females as previously observed.20 No unrelated or altruistic
donors were identified, which contrasts with renal transplant programs in other centers in Europe and the USA,
where .30% of donors are unrelated. This may be due to
Polish law, which requires a court decision before transplantation for all unrelated donors except spouses. No
major risks to the donor were identified; however, only
low-risk donors were accepted in our center. Time on
dialysis before transplantation was shorter for LDKT; 5
procedures (18%) were performed preemptively. Our results agree with previously published results.10 Graft function followed up to 5 years was excellent among the LDKT
group based on both serum creatinine levels and calculated
glomerular filtration rate.
Our results, albeit in a small cohort of LDKTs, confirmed
good long-term outcomes with minimal or no risk to the
donor. The program of living donation should be further
expanded both in our center and nationwide.
REFERENCES
1. ERA-EDTA Registry: Annual report 2005: European Renal
Association–European Dialysis and Transplant Association, 2005
2. US Renal Data System: USRDS 2010 annual data report:
atlas of chronic kidney disease and end-stage renal disease in the
United States. Bethesda, Md: National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, 2010
3. Merrill JP, Murray JE, Harrison JH, et al: Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins.
JAMA 160:277, 1956
4. Eurotransplant International Foundation Annual Report,
2009
2913
5. Eng M: The role of laparoscopic donor nephrectomy in renal
transplantation. Am Surg 76:349, 2010
6. Dols LFC, Kok NFM, Ijzermans JNM. Live donor nephrectomy: a review of evidence for surgical techniques. Transpl Int
23:121, 2010
7. Meier-Kriesche HU, Kaplan B: Waiting time on dialysis as
the strongest modifiable risk factor for renal transplant outcomes:
a paired donor kidney analysis. Transplantation 74:1377, 2002
8. Davis CL: Preemptive transplantation and the transplant first
initiative. Curr Opin Nephrol Hypertens 19:592, 2010
9. Debska-Slizień A, Wolyniec W, Chamienia A, et al: A single
center experience in preemptive kidney transplantation. Transplant
Proc 38:49, 2006
10. Liem YS, Weimar W: Early living-donor kidney transplantation: a review of the associated survival benefit. Transplantation
87:317, 2009
11. Gai M, Giunti S, Lanfranco G, Segoloni GP: Potential risks
of living kidney donation—a review. Nephrol Dial Transplant
22:3122, 2007
12. Ibrahim HN, Foley R, Tan L, et al: Long-term consequences
of kidney donation. N Engl J Med 360:459, 2009
13. Foley RN, Ibrahim HN: Long-term outcomes of kidney
donors. Curr Opin Nephrol Hypertens 19:129, 2010
14. Textor S, Sandra Taler S: Expanding criteria for living
kidney donors: what are the limits? Transplant Rev 22:187, 2008
15. Centrum Organizacyjno-Koordynacyjne do spraw Transplantacji “Poltransplant”: Biuletyn Informacyjny 2011, 1(19) Mar
16. Klein AS, Messersmith EE, Ratner LE, et al: Organ donation and utilization in the United States, 1999 –2008. Am J Transplant 10(4 Pt 2):973, 2010
17. Davis CL: How to increase living donation. Transpl Int
24:344, 2011
18. González Monte E, Delgado I, Polanco N, et al: Results of
a living donor kidney promotion program. Transplant Proc 42:
2837, 2010
19. Davis CL: Living kidney donors: current state of affairs. Adv
Chronic Kidney Dis 16:242, 2009
20. Tuohy KA, Johnson S, Khwaja K, Pavlakis M: Gender
disparities in the live kidney donor evaluation process. Transplantation 82:1402, 2006
A Single-Center Experience of Renal Transplantation
in Elderly Patients: A Paired-Kidney Analysis
Alicja De˛bska-Ślizień,1,4 Magdalena M. Jankowska,1 Wojciech Wołyniec,1 Marcin Zie˛tkiewicz,1
Marzena Gortowska,2 Grażyna Moszkowska,3 Andrzej Chamienia,1 Dariusz Zadrożny,2
Zbigniew Śledziński,2 and Bolesław Rutkowski1
Background. Chronic renal failure is a disease of the elderly. The elderly are the fastest growing population among
dialysis patients and also on waiting lists for kidney transplantation. The objective for this study was to analyze the
results of the renal transplantation in recipients elder than 60 years. To minimize the donor variability and bias, a paired
kidney analysis was used.
Methods. The older renal transplantation (ORT) group included 44 patients (30 men, 14 women) aged 60 to 72 (mean
6463) years. Their pairs created a younger renal transplantation (YRT) group consisting of 44 patients (30 men, 14
women) aged 14 to 59 (mean 40612) years.
Results. Graft function estimated 1 year after transplantation applying abbreviated Modification of Diet in Renal
Disease formula was significantly better in ORT (46.8610.2 ml/min) versus YRT (43.7616.8 ml/min). Studied groups
(ORT vs. YRT) did not differ significantly with respect to 1-year patient survival (93.2% vs. 95.5%), 1-year graft survival
(88.6% vs. 86.3%), 1-year death-censored graft survival (93% vs. 90.1%), and the incidences of delayed graft function
and acute rejection. The most common complications noticed after ORT were cardiovascular complications, surgical
complications, and infections.
Conclusions. Our single-center results confirm that renal transplantation is a good option of renal replacement therapy
in patients older than 60 years. Thorough recipient selection and preparation as well as customized immunosuppressive
protocols are particularly important in that group of renal transplant recipients.
Keywords: Renal transplantation, Elderly, Paired kidney.
(Transplantation 2007;83: 1188–1192)
ata have shown recently that there are neither medical
nor ethical grounds for avoiding kidney transplantation
in patients in their 60s and even 70s (1). When the transplantation is performed in experienced transplantation centers,
the survival rate in older transplant recipients is good and the
survival rate of grafts is comparable to those in younger recipients (2). Long-term survival rate of elderly transplanted
patients is better, their quality of life is improved, and also the
treatment process is cheaper than in comparable elderly patients maintained on dialysis (3– 6). The predominant cause
of graft loss in the elderly is the death of the recipient with a
functioning graft (50%) (7). In terms of frequency, these
deaths are attributed to a cardiovascular disease, infections
(mainly during the first year), and malignant diseases (incidence rate is proportional to posttransplantation time) (7).
Therefore, before inclusion the patient into the waiting list, a
careful evaluation is mandatory to detect and treat cardiovascular diseases (both cardiac and peripheral ones) (1, 8 –10).
There is also a general consensus concerning the prevention
and treatment of specific and modifiable risk factors for de-
D
1
Department of Nephrology, Transplantology, and Internal Diseases,
Gdańsk Medical University, Gdańsk, Poland.
2
Department of General, Endocrine and Transplant Surgery, Gdańsk Medical University, Gdańsk, Poland.
3
Department of Immunology, Gdańsk Medical University, Gdańsk, Poland.
4
Address correspondence to: Alicja De˛bska-Ślizień, Department of Nephrology, Transplantology, and Internal Medicine, Gdańsk Medical University, 80-211 Gdańsk ul. De˛binki 7, Poland.
Received 12 December 2006. Revision requested 16 January 2007.
Accepted 30 January 2007.
Copyright © 2007 by Lippincott Williams & Wilkins
ISSN 0041-1337/07/8309-1188
DOI: 10.1097/01.tp.0000260619.12790.a4
1188
veloping posttransplant cardiovascular diseases that include:
pretransplant cardiovascular disease, arterial hypertension,
graft dysfunction, hyperlipidemia, diabetes mellitus, and also
smoking and immunosuppressive treatment (9, 10).
The optimum immunosuppressive regimens for the elderly have not been determined. Even though in the group of
elderly patients such factors as a lower rejection rate, a higher
susceptibility to chronic allograft nephropathy compared
with younger individuals and also the changed pharmacokinetics of drugs should be taken into account (11). A longterm general medical care in older recipients should also
include a close monitoring and prophylaxis of infections,
screening for cancers, and also avoidance of immunosuppressant toxicity as well as drug interactions (9 –11).
Taking into consideration all of the above-mentioned
issues, the program of older renal transplantation was introduced in our unit. Introduction of the program resulted in an
increased proportion of graft recipients aged 60 and older
from 2.7% (in the years 1994 –1999) to 13.8% (in the years
2000 –2005). The outcome of the kidney transplantation in
patients aged 60 or more (ORT) in comparison to their
younger pairs (YRT) is evaluated in the presented paper.
PATIENTS AND METHODS
The ORT procedures constituted 13.8% of 433 cadaver
transplantations performed in our center between January
2000 and December 2005. In this study, only those older recipients who had younger pairs are included.
Recipient Characteristics
The ORT group included 44 (30 male, 14 female) endstage renal failure patients aged 60 to 72 (mean 6463) years.
Transplantation • Volume 83, Number 9, May 15, 2007
De˛bska-Ślizień et al.
© 2007 Lippincott Williams & Wilkins
ORT recipients were significantly older than YRT recipients
(P,0.0001). Among them, 14 (32%) patients were 65 or
more years old. The modalities of renal replacement therapy
before the transplantation were: hemodialysis 86.4% (38/44),
peritoneal dialysis 11.4% (5/44); but one patient 2% (1/44)
was not dialyzed then. A total of 43 patients underwent the
kidney transplantation for the first time; only one was retransplanted within 1 year (the first graft got lost due to graft
vessels thrombosis). The underlying renal diseases in the
ORT group were chronic glomerulonephritis (32%); chronic
interstitial nephritis (25%); diabetic nephropathy (11%);
polycystic kidney disease (16%); hypertensive nephropathy
(7%) and other nonspecified renal diseases (9%). ORT recipients were dialyzed for 25.5614.5 (range 0 – 65) months.
YRT group consisted of 44 (30 male, 14 female) patients aged 14 to 59 (mean 40612) years. The modalities of
renal replacement therapy before the transplantation were:
hemodialysis 84.1% (37/44), peritoneal dialysis 11.4% (5/44);
but 2 (4.5%) patients were not dialyzed then. For 1 of the 44
patients, it was his second transplantation (the first graft was
lost due to hemolytic-uremic syndrome). YRT recipients
were dialyzed for 29.3626.5 (range 0 – 65) months.
Before the kidney transplantation all recipients (both
ORT and YRT) were in a stable clinical condition and the
patients fulfilled all criteria qualifying for organ transplantation. The comorbidities which could influence the ORT outcome included: cardiovascular disease in 29/44 (66%) and
type 2 diabetes mellitus in 9/44 (20.5%) (Table 1). In YRT
group, 10/44 patients suffered from cardiovascular disease
(23%) and none of them were diabetic.
The time on the waiting list for ORT recipients was
from 1 month to 144 months (mean 17621 months) and was
significantly shorter than in their pairs (mean 45648
months). The mean number of mismatches was 3.3 in ORT
and 3.6 in YRT (Table 1). One patient from ORT group and
two patients from YRT group underwent preemptive kidney
transplantations.
The types of initial immunosuppressive protocols applied in ORT and YRT are presented in Table 1. Substantially
more nonstandard immunosuppressive protocols (cyclosporin A, azathioprine, prednisone) were applied in YRT
group (66%) than in ORT group (48%), respectively. The
mean total ischemic time was 12.565.5 hours in ORT and
12.465.5 hours in YRT.
Acute rejection was diagnosed based on clinical criteria
and results of Doppler ultrasound examination (rise of Resistive Index (RI) and organ enlargement). Clinical symptoms
other than fall in urinary output were extremely rare.
Donor Characteristics
The donors for ORT and YRT recipients (30 males, 14
female) were aged between 19 and 68 (mean 46.1613) years.
Their mean creatinine clearance (calculated by CockroftGault formula) and plasma creatinine level were 108638 ml/
min and 0.8960.3 mg/dl, respectively. The cause of death was
traumatic in 48%. Cerebral stroke was responsible for death
in 41%, other causes in 11%.
Among the donors, there were 7 (16%) donors of A
category, 22 (50%) of B category, and 15 (34%) of C category.
According to Poltransplant Manual, Warszawa 1998, donor
of A category is characterized by systolic blood pressure .100
1189
TABLE 1. Comorbidities diagnosed and treated prior
to renal transplantation, immunological status, and initial
immunosuppressive protocols in the groups of older
transplant recipients (ORT) and their younger pairs (YRT)
Parameter
Comorbidities diagnosed and
treated pretransplant (n/%)
Coronary artery disease (treated
conservatively)
by PTCA)
by CABG)
Cerebral stroke
Type 2 diabetes mellitus
Panel reactive antibodies (%)
Maximum
Pretransplantation
Number of HLA mismatches (n)
HLA-A
HLA-B
HLA-DR
Immunosuppressive protocols (n)
AZA, CsA, pred
MMF, CsA, pred
AZA, tacrolimus, pred
MMF, tacrolimus, pred
CsA, rapamycin, pred
MMF, rapamycin, pred
Tacrolimus, rapamycin, pred
MMF, CsA, pred, basiliximab
AZA, CsA, pred, antithymocyte
globulins
Other than CsA, AZA, pred
ORT
group
YRT
group
18 (40.9)
5 (11.4)a
3 (6.8)
5 (11.4)
2 (4.5)
0a
3 (6.8)
9 (20.5)
3 (6.8)
0a
6.3
0.6
3.360.7
0.95
1.3
1.0
5.5
1.8
3.660.9
1.1
1.1
0.9
23
15
0
3
2
1
0
0
0
21 (48%)
15
15
2
7
2
0
1
1
1
29 (66%)
a
P,0.05.
PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass grafting; HLA, human leukocyte antigen; AZA, azathioprine; CsA, cyclosporine A; Pred, prednisone; MMF, mycophenolate mofetil.
mmHg and spontaneous diuresis around 100 ml/h. A donor
of B category requires infusion of pressors for maintaining
blood pressure and diuretics for maintaining diuresis. A donor of C category is hemodynamically unstable and oliguric
despite administration of pressors and diuretics.
Statistical Analyses
Categorical data were expressed both in numbers (n
values) and respective percentages. Continuous data were
expressed as mean values and SD. Categorical data were compared with chi-square test, continuous data with MannWhitney U test. The Kaplan-Meier and log-rank tests were
applied for description and comparison of patient survival and
graft survival. All analyses were performed using STATISTICA
software for WINDOWS (Statsoft version 7.1).
1190
RESULTS
Posttransplantation Follow-Up in the ORT Group
In the ORT group, there were diagnosed 22 cases (50%)
of acute rejection (AR) episodes. In the early posttransplantation period, 21 ORT patients (44.7%) required dialysis. The
most common complications were: cardiovascular complications (stroke, stable angina and nonstable angina, peripheral
vascular disease), surgical complications (hematoma, lymphocele, urinary leakage, wound healing), and cytomegalovirus (CMV) infections (Table 2). Posttransplant diabetes
mellitus (PTDM) and impaired fasting glucose (IFG) appeared in 4 (9.3%) and 9 (20.5%) patients, respectively.
Three patients died during their first year after transplantation (Table 3). In the following years, six other patients
died. Cardiovascular events were the most common cause of
death during whole period of observation: five of nine patients (55.5%) died due to cardiovascular events.
During the first year after transplantation, five grafts
were lost (including deaths). In the following years, six other
grafts were lost (all due to deaths). Altogether 73% of grafts (8
of 11) were lost due to the death of recipients, with 5 of 11
TABLE 2. Number of major complications observed in
elder transplant recipients (ORT) and in their younger
pairs (YRT) in the first year after transplantation
Complications
ORT group
(%)
YRT group
(%)
Delayed graft function
Acute rejection
Cardiovascular complications
Surgical complications
CMV infection
Posttransplant diabetes mellitus
Impaired glucose tolerance
Impaired fasting glucose
Hospitalizations
One-year graft survival
Death censored 1-year graft survival
One-year patient survival
21 (47.7)
22 (50)
9 (20.5)
25 (59.5)
7 (16.7)
4 (9.3)
—
9 (20.5)
32 (75)
39 (88.6)
41 (93.2)
41 (93.2)
24 (54.5)
16 (36.4)
3 (6.9)a
21 (47.7)
10 (23.3)
6 (13.9)
1 (2.3)
2 (4.7)a
32 (75)
38 (86.4)
38 (86.4)
42 (95.5)
a
grafts (45%) lost due to death of recipients caused by cardiovascular event.
The mean plasma creatinine levels at 3 and 12 months
were 1.660.4 mg/dl and 1.560.3 mg/dl, respectively. Estimated
glomerular filtration rate (eGFR according to the abbreviated
Modification of Diet in Renal Disease formula) was 45.3 ml/min
and 46.8 ml/min at 3 and 12 months, respectively.
Posttransplantation Follow-Up in the YRT
Recipients
In the YRT group, 16 cases (36.4%) of AR episodes were
diagnosed. In the early posttransplantation period, 24 patients
(54.5%) required dialysis. The most common complications
were: surgical complications (hematoma, lymphocele, urinary leakage), CMV infections, and PTDM (Table 2). PTDM
and IFG occurred in six (13.9%) and two (4.7%) patients,
respectively.
Two patients died with a functioning graft in the first
year after transplantation (Table 3). In the following years, no
other patients died.
During whole period of observation, 9 of 44 grafts were
lost (including deaths). The majority of lost grafts (78%) occurred due to a graft failure and 22% of graft losses occurred
due to the death of the recipient.
The mean plasma creatinine levels at 3 and 12 months
were 2.060.9 mg/dl and 2.161.6 mg/dl, respectively. eGFR
was 41.5 ml/min and 43.7 ml/min at 3 and 12 months,
respectively.
Comparison of Patient Survival and Graft
Survival
The studied groups (ORT vs. YRT) did not differ significantly with respect to: 1-year patient survival (93.2% vs.
95.5%), 1-year graft survival (88.6% vs. 86.3%), and 1-year
death-censored graft survival (93% vs. 90.1%).
In both groups (ORT and YRT), the Kaplan-Meier
curves of patient survival, graft survival, and death-censored
graft survival did not differ significantly (Figs. 1 and 2).
P,0.05.
TABLE 3. Changes of eGFRa and changes in plasma
creatinine concentration in older transplant recipients
(ORT) and in their younger pairs (YRT)
eGFR
(ml/min)
Period of time
3 months
6 months
12 months
a
Creatinine
concentration
(mg/dl)
ORT
group
YRT
group
ORT
group
YRT
group
45.3613.9
44.0614.2
46.8610.2
41.5615.2b
45.7613.3
43.7616.8b
1.660.4
1.760.9
1.560.3
2.060.9b
1.760.5
2.161.6b
From the Modification of Diet in Renal Disease abbreviated formula.
b
P,0.05.
FIGURE 1. Patient survival (Kaplan-Meier) in months for
older transplant recipients (ORT) and in their younger pairs
(YRT).
FIGURE 2. Graft survival (Kaplan-Meier) in months for
older transplant recipients (ORT) and in their younger pairs
(YRT).
Comparison of Graft Function in ORT and Their
Younger Pairs
Changes of eGFR and plasma creatinine concentration
in ORT and their younger pairs are presented in Table 3. In
the two groups (ORT and YRT), both plasma creatinine concentrations and eGFR (also slope of 1/creatinine; data not
presented) show better graft function in ORT in comparison
to YRT group.
DISCUSSION
From the time of initial study concerning ORT published by Tersigni et al. in 1976 (12) to the present, the number of graft recipients over 60 years of age considerably
increased. This is because chronic renal failure is a disease of
the elderly and the elderly are the fastest growing population
among dialysis patients (13, 14). Additionally, much progress
has been made in understanding the specific problems related
to transplantation in the elderly (15, 16). However, the number of ORT procedures varies from country to country (from
several percent up to even more than 20%). Renal transplantation is the treatment of choice for many elderly patients. It
has been reported that transplantation in elderly is clearly
associated with improved patient survivals in comparison to
dialysis (3, 4).
Death of the recipient with a functioning graft is the
most common cause of graft loss among elder transplant patients. Cardiovascular complications and the infections in the
elderly are the leading causes of death. Therefore, the pretransplant screening and treatment of cardiovascular disease
become of great importance in improving the outcome in this
population of patients (1, 9, 10). Posttransplant surveillance,
prevention, and treatment of cardiovascular diseases and infections do play an important role in patients’ morbidity and
mortality. Management of posttransplant hypertension, hyperlipidemia, diabetes, and graft dysfunction are among the
most important preventative tasks. To minimize adverse effects while avoiding graft rejection, immunosuppressive protocols should be customized for this particularly vulnerable
population.
De˛bska-Ślizień et al.
1191
According to European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation, a center’s annual patient survival and
graft survival in an unselected renal transplant population
should exceed 90% and 80%, respectively. A total of 66% of
our ORT recipients suffered from cardiovascular disease and
20.5% were diabetic. Therefore, it was rather a high-risk
group for renal transplantation. Despite this, our center’s
1-year ORT patient survival rate was quite good (93.2%),
almost similar to the survival of their significantly younger
pairs (95.5%). The Kaplan-Meier curve of patient survival did
not differ between pairs. A thorough selection of potential
recipients and the treatment of symptomatic and asymptomatic coronary artery disease, as well as asymptomatic peripheral artery disease, attributed to these results in our elder
recipients. The causes of death differ between older and
younger recipients. During the observation period, 55.5% of
deaths in the older group but none in the younger group were
related to cardiovascular events.
Also, the causes of graft loss in older recipients differ
from the causes in younger recipients. In younger recipients,
the predominant cause of graft loss is graft failure, whereas in
the elderly it is the death of the recipients with a functioning
graft (7). Our center’s 1-year graft survival in the older recipient group was 88.6%, whic did not differ from that of their
younger pairs (86.3%). Death-censored 1-year graft survival
was even slightly better in older recipients (93%) than in their
younger pairs (86.4%). During the whole period of observation, the predominant cause of graft loss in elder recipients
was a death of a recipient with functioning graft in 73% (8 of
11), and 62.5% (five of eight) of these deaths were related to
cardiovascular events. In younger pairs, the majority of grafts
(78%; seven of nine) were lost due to the graft failure (all
causes of graft failure) and 22% (two of nine) were due to
death of recipients with a functioning graft. The majority of
the grafts (77%) in YRT group were lost during the first year
after transplantation.
The incidence of AR episodes and delayed graft function episodes (the necessity of dialysis in the early posttransplantation period) did not differ significantly between pairs.
However, AR was diagnosed in 22 of 44 (50%) of elder recipients and 16 of 44 (36.4%) of younger recipients. The diagnosis of AR in vast majority of patients was based on clinical
symptoms and Doppler ultrasound evaluation. Therefore, in
some cases acute tubular necrosis could have been diagnosed as AR and the percentage of AR in both groups may
be overestimated.
Mean plasma creatinine levels in elderly recipients at 3
and 12 months were respectively 1.660.4 mg/dl and 1.560.3
mg/dl; in their pairs, mean plasma creatinine levels were
2.060.9 mg/dl and 2.161.6 mg/dl. The differences were statistically significant. Differences in eGFR were also significant. Therefore, both plasma creatinine concentration and
eGFR as well as the slope of 1/creatinine show better graft
function after 3 and after 12 months in the ORT group in
comparison to their pairs. However, all parameters mentioned above did not differ between groups at 6 months posttransplantation. The differences at 3 and 12 months were
negligible from clinical point of view and the observation
time was as short as 1 year. Thus, the interpretation of the data
should be very cautious. There is strong evidence that out-
1192
come in both groups is at least comparable in the first year
The most frequently observed complications in ORT
group were cardiovascular complications, surgical complications, and infections. Therefore, our study confirms that cardiovascular disease and various infections are the leading
cause of death in older patients.
Transplantation in the elderly may also bring some
other advantages not discussed in the present study. Kidney
transplantation is less expensive than dialysis (17). Therefore,
avoiding dialysis could help reducing the cost of renal replacement therapy, taking into account that elderly patients are the
fastest growing population in the world. Additionally, older patients derive major benefits from transplantation with regard to
quality of life and improved life expectancy (1, 4, 6).
In conclusion, it is worth mentioning that our singlecenter results confirm that renal transplantation is a good
option for renal replacement therapy in patients older than 60
years. A thorough recipient selection and preparation as well
as customized immunosuppressive protocols are particularly
important in that group of renal transplant recipients. Posttransplant prevention and treatment of specific and modifiable risk factors for developing posttransplant cardiovascular
diseases reduce morbidity and mortality in this population of
patients.
REFERENCES
1.
2.
European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation (Part 1).
Individual risk factors. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (suppl 7): 24.
Cameron JS. Renal transplantation in elderly. Int Urol Nephrol 2000;
32: 193.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Ismail N, Kakim RM, Helderman JH. Renal replacement therapies in
the elderly: Part II: Transplantation. Am J Kidney Dis 1994; 23: 1.
Schaubel D, Desmeules M, Mao Y, et al. Survival experience among
elderly end-stage renal disease. A controlled comparison of transplantation and dialysis. Transplantation 1995; 60: 1389.
Bonal J, Cleries M, Velea E, et al. Transplantation versus haemodialysis
in elderly patients. Nehrol Dial Transplant 1997; 12: 261.
Rebollo P, Ortega F, Baltar JM, et al. Health-related quality of life
(HRQOL) in end stage renal disease (ESRD) patients over 65 years.
Geriatr Nephrol Urol 1998; 8: 85.
Jassal JV, Opeltz G, Cole E. Transplantation in the elderly: A review.
Geriatr Nephrol Urol 1997; 7: 157.
Januszko-Giergielewicz B, De˛bska-Ślizień A, Forfa J, et al. Diagnostic
approach to asymptomatic coronary heart disease in hemodialysis patients. Int J Artif Organs 2004; 27, 7: 619.
De˛bska-Ślizień A. Renal transplantation in elderly. Gerontology Pol
2005; 13, 4: 238.
European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation (Part 2).
Cardiovascular risks. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (suppl 4): 24.
Bernardo JF, McCauley J. Drug therapy in transplant recipients. Special
consideration in the elderly with comorbid conditions. Drugs Aging
2004; 21: 323.
Tensigni R, Kjellstrand CM, Simmons RL, et al. Renal transplantation
in high risk patients older than sixty years. Am J Surg 1976; 131: 648.
Puka J, Rutkowski B, Lichodziejewska-Niemierko M, et al. Report on
renal replacement therapy in Poland – 2003. MAK, Media Gdansk;
2004.
Rutkowski B. Changing pattern of end stage renal disease in Central
and Eastern Europe. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 156.
Schratzberger G, Mayer G. Age and renal transplantation: An interim
analysis. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 471.
Opelz G. The influence of recipient age on kidney transplant outcome.
Nephrology 1998; 2: s211.
Kasiske BL, Cohen D, Lucey MR, Neylan JF. Payment for immunosuppression after organ transplantation. American Society of Transplantation. JAMA 2000; 283: 2445.
One-Year Observation of Kidney Allograft Recipients Converted From
Cyclosporine Microemulsion to Tacrolimus
A. Chamienia, B. Biedunkiewicz, E. Król, A. De˛bska-Ślizień, and B. Rutkowski
ABSTRACT
The results from previous trials suggested that tacrolimus-based treatment in kidney
transplantation was associated with a significantly lower incidence of acute rejection, and
that cyclosporine microemulsion (CsA-Me)-treated patients converted to tacrolimus had
numerically better 6-year graft survival than those remaining on CsA-Me. Death with a
functioning graft and chronic graft nephropathy are the leading causes of late allograft
loss. While standard cardiovascular risk factors are relevant, renal function itself becomes
an important risk factor for cardiovacular morbidity and mortality in kidney transplantation patients. Expected benefits of the conversion from CsA-Me to tacrolimus with respect
to renal function and cardiovascular status were the rationale for this observational study.
Twenty one patients underwent conversion due to nephrotoxicity of cyclosporine (n 5 18)
or side effects (n 5 3). Two out of 21 patients did not complete the study. The patient
survival after 1 year was 100% in this group of patients; graft survival 94.7%. No cases of
de novo diabetes mellitus were identified. Mean serum creatinine fell from 2.13 6 0.4 to
1.84 6 0.3 mg/dL (P , .02) and calculated glomerular filtration rate increased from 49.6
6 14.4 to 56.2 6 15.5 mL/min (P , .01). Total cholesterol decreased from 229.4 6 50.1 to
195.9 6 28.5 mg/dL (P , .005) and, low-density lipoprotein cholesterol from 125.7 6 37.3 to
104.4 6 22.6 mg/dL (P , .02). No significant changes in mean systolic or diastolic pressure
or blood glucose levels were observed. The results of this observational study showed that
in a group of patients with raised creatinine levels at entry, conversion to tacrolimus
resulted in improved graft function and a more favorable cardiovascular risk profile.
R
ENAL TRANSPLANTATION is considered the best
treatment option for patients with chronic renal
failure. Available data show better survivals of transplanted
patients compared to those remaining on dialysis. In addition the quality of life is considerably better after renal
transplantation.1 Long-term survival of a kidney allograft is
dependent on continuous use of immunosuppressive medications. One particular group of drugs, called calcineurin
inhibitors (cyclosporine and tacrolimus) is used in most
immunosuppressive regimens. Of those, cyclosporine-based
combinations are most frequently used as first-line treatment in kidney allograft recipients. Despite the fact that
both calcineurin inhibitors produce low acute rejection
rates and good long-term graft survivals, they are not free
from side effects and toxicities. However, the profile of
possible unfavorable actions is somewhat different for both
drugs. Both in animals and humans cyclosporine conveys
considerable nephrotoxicity, the mechanism of which is not
clear, but renal microvasculature vasoconstriction is thought to
Transplantation Proceedings, 38, 81– 85 (2006)
be of major importance.2 In addition cyclosporine-treated
patients tend to have higher blood pressures and increases
in both total and low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol
levels.3 The adverse cosmetic aspects— hirsutism and
gingival overgrowth—may be important to some patients.
Cyclosporine-treated kidney allograft recipients seem to
have a substantial risk of developing chronic allograft
nephropathy (CAN), which may lead to graft loss, possibly
due to a higher rate of early acute rejection. Other causes
From the Department of Nephrology, Transplantology and
Internal Medicine (B.B., E.K., A.D.-S., B.R.), and Independent
Unit of General Nursing (A.C.), Gdansk Medical University,
Gdansk, Poland.
This was an Investigator Driven Study, financially supported
by Fujisawa GmbH.
Address reprint requests to Andrzej Chamienia, Independent
Unit of General Nursing, Gdansk Medical University, ul. De˛binki
7, 80-211 Gdansk, Poland. E-mail: [email protected]
0041-1345/06/$–see front matter
81
CHAMIENIA, BIEDUNKIEWICZ, KRÓL ET AL
82
include nonimmunological factors like hyperlipidemia and
high blood pressure.4 Tacrolimus is considered to be less
nephrotoxic; however, the incidences of glucose intolerance
and de novo posttransplant diabetes mellitus have been
reported to be higher with its use.5
The results from previous trials suggest that tacrolimus
regimen was associated with a significantly lower incidence
of early acute rejection when compared to cyclosporine
microemulsion (CsA-Me). In some studies patients treated
with tacrolimus after transplantation showed better graft
survival and function than those on cyclosporine.6,7 Additionally CsA-Me-treated patients converted to tacrolimus
had numerically better 6-year graft survival than those
remaining on CsA-Me. Conversely, tacrolimus-treated patients converted to CsA-Me suffered significantly worse
6-year graft survival than those continuing on tacrolimus
(44% vs 83%).8 On the contrary, a recent analysis published
by Kaplan and coworkers did not show a significant difference in 5-year graft survival among renal transplant patients
initially placed on CsA-Me or tacrolimus.9
In addition to CAN, death with a functioning graft
becomes one of the leading causes of late allograft loss with
cardiovascular events accounting for most deaths in this
population. Both standard cardiovascular risk factors (hypertension, lipids, diabetes, obesity) and renal function
itself have great impacts on cardiovascular morbidity and
mortality in kidney transplant patients. Previous studies
suggested the superiority of tacrolimus over CsA-Me for
lipid and blood pressure profiles.10 The results of previous
studies also suggested a more favorable cardiovascular risk
profile. This observational study sought to investigate the
impact of late conversion from CsA-Me to tacrolimus on
graft function and selected cardiovascular risk factors in
adult kidney allograft recipients.
This was a one-center, open-label, nonrandomized, prospective
study of male or female patients, minimum 18 years old, and at
least 6 months after kidney transplantation from cadaveric or living
donors. The patients had to have stable plasma creatinine levels of
no more than 3 mg/dL during the preceding 3 months. Main
exclusion criteria were pregnancy, breastfeeding, known allergies
to tacrolimus, uncontrolled diabetes mellitus, history of seizures,
and any significant gastrointestinal condition likely to influence
drug absorption. Patients with suspicion of acute rejection episodes
with planned high-dose steroid or antithymocyte globulin treatment were not included. All patients gave signed and dated
informed consent. The study was approved by a local Ethics
Committee.
The study patients were admitted to the hospital for the conversion. The office blood pressure was measured in a sitting position
after at least 5 minutes rest by the Korotkoff method. Blood
samples for baseline laboratory assessments were taken after an
overnight fast 24 hours before the last dose of cyclosporine
(Neoral, Novartis). The following parameters were measured:
serum creatinine, cyclosporine whole blood trough level, total
cholesterol, LDL-cholesterol, and fasting plasma glucose. Cyclosporine level was measured by immunoassay (Abbott Laboratories)
and the other tests by routine laboratory methods. Creatinine
clearance was estimated according to Cockroft-Gault formula.
On the day of conversion patients received their last dose of
cyclosporine in the morning. Then cyclosporine was withdrawn and
the first dose of tacrolimus (Prograf, Fujisawa, 0.1 to 0.15 mg/kg
body weight) was administered in the evening. Tacrolimus trough
level was first measured on day 3 by immunoassay (Abbott Laboratories). The dose was adjusted to achieve blood levels of 5 to
10 ng/mL. The patients were then discharged and followed for 12
months. Their antihypertensive and lipid-lowering medications
were adjusted according to local practice. At 12 months the office
blood pressure measurement and laboratory tests were repeated,
including the trough level of tacrolimus.
All data are given as mean values 6 SD unless otherwise stated.
Paired Student t tests were used for statistical analysis of normally
distributed values. The differences were considered statistically
significant when P , .05.
RESULTS
Twenty one consecutive patients were eligible for the study
between January and May 2003. Their baseline characteristics are given in Table 1 The principal reason for conversion was nephrotoxicity of cyclosporine (18 cases) and
cyclosporine side effects (three cases). All were successfully
converted from cyclosporine to tacrolimus. Data for 19
patients were available at the end of follow-up. Two patients did not complete the study: one had moved abroad
and one had lost his graft due to chronic rejection at 6
months after conversion.
The overall patient survival after 1 year was 100% in this
group of patients, and graft survival, 94.7%. Mean serum
creatinine decreased from 2.13 6 0.4 to 1.84 6 0.3 mg/dL
(P , .02) and calculated glomerular filtration rate increased
from 49.6 6 14.4 to 56.2 6 15.5 mL/min (P , .01) (Figures 1
and 2, respectively). No cases of acute rejection episodes
were observed after conversion.
Mean total cholesterol level decreased from 229.4 6 50.1
to 195.9 6 28.5 mg/dL (P , .005) and LDL-cholesterol
from 125.7 6 37.3 to 104.4 6 22.6 mg/dL (P , .02). The
number and dose of lipid-lowering drugs did not differ
between the two time points. Changes in total and LDLcholesterol are shown in Figure 3.
Both systolic and diastolic blood pressures were lower at
the end of 1-year observation (125.59 6 12.36 vs 122.06 6
Table 1. Baseline Characteristics of Patients Converted From
Cyclosporine to Tacrolimus
Male/female
Mean age (y)
Time from transplantation, mo (range)
% patients on mycophenolate mofetil (%)
No. of mismatches
No. of DR mismatches
PRA max (%)
PRA pretransplant (%)
Cyclosporine dose (mg/kg/bw)
Cyclosporine trough level (ng/mL)
PRA, panel-reactive antibodies; bw, body weight.
15/6
38.2 6 8.9
28.7 6 30.2 (6–132)
57
3.0 6 1.1
0.75 6 0.77
4.12 6 11.05
0.94 6 3.88
2.58 6 1.18
114.34 6 48.41
CONVERSION FROM CYCLOSPORINE TO TACROLIMUS
83
Fig 1. Serum creatinine at the
time of conversion and at 1 year in
patients converted from CsA-Me
to tacrolimus (mean 6 SD).
DISCUSSION
10.16 and 81.76 6 6.36 vs 80.59 6 6.34 mm Hg for systolic
and diastolic blood pressure, respectively), but the differences did not reach statistical significance. There was a
tendency toward decreased numbers of antihypertensive
medications comparing the time of conversion with the end
of follow-up: 1.71 6 0.92 vs 1.41 6 0.87, a difference that
also failed to reach statistical significance.
No significant changes in fasting blood glucose levels
were observed (93.8 6 3.7 and 94.0 6 15.95 mg/dL at the
beginning and end of observation). No case of de novo
diabetes mellitus was observed in the study population.
None of the patients included in the study required glucoselowering agents.
The mean daily dose of tacrolimus at the beginning of
observation was 7.29 6 1.99 mg (0.1 6 0.02 mg/kg body
weight) and after 1 year, 2.97 6 1.48 mg (0.04 6 0.02 mg/kg
body weight). Mean tacrolimus trough blood level was
12.65 6 4.24 ng/dL at the beginning of the study and fell
to 5.4 6 1.95 ng/dL at the end of 1-year observation.
Recent advances in the management of kidney allograft
recipients have resulted in lower rates of early acute
rejection with excellent short-term patient and graft survivals.11,12 However, achieving long-term success is by far
more challenging. Both cardiovascular disease and CAN
are the leading causes of late graft loss, thus limiting the
grafted kidney half-life.13,14 It has been clear for some time
that the choice of both initial and maintenance immunosuppressive regimens may be of crucial importance for
long-term results. Calcineurin inhibitors (cyclosporine and
tacrolimus) remain the cornerstone of most immunosuppressive schemes. Of the two, tacrolimus seems to show a
lower rate of early acute rejection episodes, which could
contribute to a reduced risk and severity of CAN and thus
better graft survival. It has also been suggested that tacrolimus is less nephrotoxic and possesses a better cardiovascular risk profile when compared to cyclosporine. This difference may reduce the risk of cardiovascular events and the
Fig 2. Calculated creatinine clearance at the time of conversion
and at 1 year in patients converted from CsA-Me to tacrolimus
(mean 6 SD).
Fig 3. Serum total cholesterol (TCH) and LDL-cholesterol (LDLCH) at the time of conversion and at 1 year in patients converted
from CsA-Me to tacrolimus (mean 6 SD).
CHAMIENIA, BIEDUNKIEWICZ, KRÓL ET AL
84
severity and rate of progression of CAN in kidney allograft
recipients.4,15
The results of this nonrandomized, prospective study
performed in a relatively small group of patients with initially
impaired renal function (mean creatinine level of .2 mg/dL
at 28 months posttransplant) showed that late conversion
from CsA-Me to tacrolimus may be of benefit. The results
of our study showed improved graft function at 1 year after
conversion and additionally in a number of cardiovascular
risk factors.
Some studies suggested that tacrolimus used as part of
the initial immunosuppressive therapy can lead to a significantly better long-term renal graft survival compared to
cyclosporine, but this effect was not confirmed by all
authors.6,7 In the recently published analysis of Hariharan
et al, tacrolimus was not a significant factor contributing to
improved graft survival.16 Also Kaplan et al did not observe
significant differences in 5-year graft survivals between
tacrolimus- and cyclosporine-treated patients.9 Possible
mechanisms by which tacrolimus could induce improved
graft survival include reduction in the incidence and severity of acute rejection episodes,6,17 differential effects on
renal hemodynamics leading to diminished renal vasoconstriction by tacrolimus,2 a reduction in blood pressure and
serum lipid levels,4 and a reduction in interstitial fibrosisinducing cytokines such as transforming growth factor-b.18
Some studies have shown beneficial effects of late conversion from cyclosporine to tacrolimus on renal function, an
effect that was also observed in our study. One possible
explanation for this could be that the tacrolimus doses and
levels were relatively lower compared to previously applied
cyclosporine dosages. This did not seem to be the case since
in this group of patients cyclosporine trough levels before
conversion were already low (114.34 6 48.41 ng/dL). Our
tacrolimus trough levels were comparable with the levels
achieved in earlier studies6, the maintenance tacrolimus
dose was sufficient to prevent acute rejection episodes in all
patients. Thus the improvement of renal function after
conversion in our study seemed to depend on differential
properties of the two calcineurin inhibitors regarding their
nephrotoxicity. Longer follow-up of these patients will be
necessary to confirm that this effect is sustained.
After conversion to tacrolimus, the serum total and
LDL-cholesterol levels were reduced. Cyclosporine increases serum LDL-cholesterol level by inhibiting the synthesis of LDL receptors in the liver, thereby interfering with
the LDL receptor-mediated catabolism in the liver.19 The
improvement in serum LDL-cholesterol level after conversion to tacrolimus might be due to the withdrawal of this
inhibition of LDL receptor production. One other possible
explanation could be the reduced dosage of steroids seen in
our group of patients (data not shown). In our study no
change in the use of lipid-lowering medications was seen. In
addition to lower levels of LDL-cholesterol in tacrolimustreated patients, the oxidizability of the LDL particles was
shown to be reduced in tacrolimus- when compared to
cyclosporine treated patients.20 This effect can add to a
potential beneficial influence of conversion to tacrolimus on
cardiovascular risk profile.
Hypertension is another risk factor for cardiovascular
disease in the renal transplant population. The manually
measured systolic and diastolic blood pressures were decreased at 1 year after conversion in our study, although this
was not significant. This change occurred in the face of
somewhat lesser numbers of antihypertensive medications.
Similar effects on blood pressure were shown after conversion from cyclosporine to tacrolimus in some previous
studies.20 In agreement with these findings, a recent study
in healthy volunteers showed that in contrast to cyclosporine, tacrolimus did not increase blood pressure.2 Posttransplant diabetes mellitus or impaired glucose tolerance are
other possible cardiovascular risk factors that have both
been reported to occur more frequently in tacrolimustreated patients. In the group of patients included in our
study no cases of diabetes mellitus occurred; none of the
patients required any antidiabetic treatment. One possible
reason for this was the small size of the study population.
Another may be the relatively low dosages and trough blood
levels of tacrolimus during the study. We know from previous
studies that tacrolimus influences glucose metabolism by
reducing pancreatic insulin secretion in a dose-dependent
manner.21 Initially, an increased insulin resistance was also
reported,5 but this seems to be the result of the coadministration of steroids.21 At standard maintenance trough
levels, no difference between cyclosporine and tacrolimus
was observed with regard to diabetogenic properties.22
Therefore, in the majority of patients, conversion from
cyclosporine to tacrolimus is safe with regard to the development of diabetes.
The improvements in the cardiovascular risk profile
are likely to be of benefit for long-term graft function.
CAN is the main cause of late graft loss in renal
transplantation. The pathogenesis of CAN is multifactorial with the initiating factors being mainly immunological, whereas the perpetuating factors are considered to
be largely nonimmunological, including hyperlipidemia
and hypertension.23 Increased levels of LDL-cholesterol
and triglycerides are associated with the occurrence of
CAN after renal transplantation. The reduction of LDLcholesterol achieved in this study by conversion of immunosuppression to tacrolimus may be of benefit for
long-term graft survival.
In conclusion, this study demonstrated that conversion
from cyclosporine to tacrolimus resulted in an improved
cardiovascular risk profile, with regard to serum lipid levels
and blood pressure. Furthermore, renal function improved.
The diabetogenic effect of tacrolimus was not seen.
REFERENCES
1. Fiebiger W, Mitterbauer C, Oberbauer R: Health-related
quality of life outcomes after kidney transplantation. Health and
Quality of Life Outcomes 2004, p 2
CONVERSION FROM CYCLOSPORINE TO TACROLIMUS
2. Klein IH, Abrahams A, van Ede T, et al: Different effects of
tacrolimus and cyclosporine on renal hemodynamics and blood
pressure in healthy subjects. Transplantation 73:732, 2002
3. Woo YM, Jardine AG, Clark AF, et al: Early graft function
and patient survival following cadaveric renal transplantation.
Kidney Int 55:692, 1999
4. Ligtenberg G, Hene RJ, Blankestijn PJ, et al: Cardiovascular
risk factors in renal transplant patients: cyclosporin A versus
tacrolimus. J Am Soc Nephrol 12:368, 2001
5. Weir MR, Fink JC: Risk for posttransplant diabetes mellitus
with current immunosuppressive medications. Am J Kidney Dis
34:1, 1999
6. Mayer A: Chronic rejection and graft half-life: five-year
follow- up of the European tacrolimus multicenter renal study.
Transplant Proc 34:1491, 2002
7. Vincenti F, Jensik SC, Filo RS, et al: A long-term comparison
of tacrolimus (FK506) and cyclosporine in kidney transplantation:
evidence for improved allograft survival at five years. Transplantation 73:775, 2002
8. Jurewicz WA: Tacrolimus versus ciclosporin immunosuppression: long-term outcome in renal transplantation. Nephrol Dial
Transplant 18(suppl 1):i7, 2003
9. Kaplan B, Schold JD, Meier-Kriesche HU: Long-term graft
survival with Neoral and tacrolimus: a paired kidney analysis. J Am
Soc Nephrol 14:2980, 2003
10. Kramer BK, Zulke C, Kammerl MC, et al: Cardiovascular
risk factors and estimated risk for CAD in a randomized trial
comparing calcineurin inhibitors in renal transplantation. Am J
Transplant 3:982, 2003
11. Meier-Kriesche HU, Kaplan B: Cyclosporine microemulsion
and tacrolimus are associated with decreased chronic allograft
failure and improved long-term graft survival as compared with
sandimmune. Am J Transplant 2:100, 2002
12. Knoll GA, Bell RC: Tacrolimus versus cyclosporin for
immunosuppression in renal transplantation: meta-analysis of randomised trials. BMJ 318:1104, 1999
85
13. Lindholm A, Albrechtsen D, Frodin L, et al: Ischemic heart
disease—major cause of death and graft loss after renal transplantation in Scandinavia. Transplantation 60:451, 1995
14. Pascual M, Theruvath T, Kawai T, et al: Strategies to
improve long-term outcomes after renal transplantation. N Engl
J Med 346:580, 2002
15. McCune TR, Thacker-LR II, Peters TG, et al: Effects of
tacrolimus on hyperlipidemia after successful renal transplantation: a Southeastern Organ Procurement Foundation multicenter
clinical study. Transplantation 65:87, 1998
16. Hariharan S, McBride MA, Cherikh WS, et al: Post-transplant renal function in the first year predicts long-term kidney
transplant survival. Kidney Int 62:311, 2002
17. Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, et al: A comparison of
tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after
cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study
Group. Transplantation 63:977, 1997
18. Baboolal K, Jones GA, Janezic A, et al: Molecular and
structural consequences of early renal allograft injury. Kidney Int
61:686, 2002
19. Rayyes OA, Wallmark A, Floren CH: Cyclosporine inhibits
catabolism of low-density lipoproteins in HepG2 cells by about
25%. Hepatology 24:613, 1996
20. Artz MA, Boots JM, Ligtenberg G, et al: Improved cardiovascular risk profile and renal function in renal transplant patients
after randomized conversion from cyclosporine to tacrolimus. J Am
Soc Nephrol 14:1880, 2003
21. Boots JMM, van Duijnhoven EM, Christiaans MHL, et al:
Glucose metabolism in renal transplant recipients on tacrolimus:
the effect of steroid withdrawal and tacrolimus trough level reduction. J Am Soc Nephrol 13:221, 2002
22. van Duijnhoven EM, Christiaans MHL, Boots JMM, et al:
Glucose metabolism in the first 3 years after renal transplantation
in patients receiving tacrolimus versus cyclosporine-based immunosuppression. J Am Soc Nephrol 13:213, 2002
23. Massy ZA, Guijarro C, Wiederkehr MR, et al: Chronic renal
allograft rejection: Immunologic and nonimmunologic risk factors.
Kidney Int 49:518, 1996
The efficacy and safety of ciclosporin (Equoral®)
capsules after renal transplantation: A multicentre,
open-label, phase IV clinical trial
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Received: 2010.03.03
Accepted: 2010.05.08
Published: 2010.09.30
Original Paper
Magdalena Durlik1, Leszek Pączek2, Bolesław Rutkowski3,
Dorota Lewandowska1, Alicja Dębska-Ślizień3, Andrzej Chamienia3,4,
Janusz Wyzgał5, Anna Ognista-Gajda1, Mariusz Niemczyk2
1
Department of Transplantation Medicine and Nephrology, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland
Department of Immunology, Transplantology and Internal Medicine, Medical University of Warsaw,
Warsaw,Poland
3
Department of Nephrology Transplantology and Internal Medicine, Medical University of Gdansk, Gdańsk,
Poland
4
Department of General Nursing, Chair of Nursing, Medical University of Gdańsk, Gdańsk, Poland
5
Department of Nephrological Nursing, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland
2
Summary
Background:
Material/Methods:
Results:
The use of bioequivalent generic ciclosporin is a cost-effective alternative to nongeneric ciclosporin in renal transplant patients. This study aims to explore the
efficacy, safety and tolerability of Equoral®, a generic ciclosporin, in adult de novo
renal transplant patients.
This was a multicentre, open label, phase IV clinical study consisting of a 6-month
treatment and 3-month follow-up periods. Patients underwent renal transplantation supported by an immunosupressive regimen of azathioprine (or mofetil
mycophenylate [MMF]), prednisolone and Equoral® (10 mg/kg/day, given 12
hours before patients’ surgical procedure, and a maintenance ciclosporin dose
of 4–6 mg/kg/day thereafter). The primary endpoint was the rate of occurrence
of acute graft rejection over the 6-month period after renal transplantation.
A total of 54 patients were enrolled and constituted the intention-to-treat/safety
population, while 52 patients forming the per-protocol population were assessed
for efficacy. There were 13 episodes of acute graft rejection reported in 12 patients,
and two of these episodes resulted in withdrawal from the study. The probability of
acute rejection in patients was less then 24% for the duration of the study including the observation period which is within the usual range. There were no deaths
and one graft loss during the study, and the safety and tolerability profile reported was typical of that of ciclosporin in use in de-novo renal transplant patients.
The use of the generic ciclosporin Equoral® is effective and is associated with the
usual safety and tolerability profile of ciclosporin when used as the calcineurininhibitor component of an immunosuppressive regimen in de novo renal transplant patients.
3(
HISCOPYISFORPERSONALUSEONLYDISTRIBUTIONPROHIBITED4HISCOPYISFORPERSONALUSEONLYDISTRIBUTIONPROHIBITED4HISCOPYISFORPERSONALUSEONLYDISTRIBUTIONPROHIBITED4HISCOPYISFORPERSONALUSEONLYDISTRIBUTIONPROHIBITED4HISCOPYISFORPERSONALUSEONLYDISTRIBUTION
© Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
Conclusions:
Key words:
Full-text PDF:
Word count:
Tables:
Figures:
References:
Author’s address:
ciclosporin • generic drugs • renal transplantation
http://www.annalsoftransplantation.com/fulltxt.php?ICID=881166
2889
6
3
16
Magdalena Durlik, Nowogrodzka 59 Str, 02-006 Warsaw, Poland, e-mail: [email protected]
51
%LECTRONIC0$&SECURITYPOWEREDBY)3,SCIENCECOM
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
BACKGROUND
studies in which stable adult renal transplant patients switched from Neoral® to Equoral®, demonstrating equivalent pharmacokinetics with the
two ciclosporin formulations [9,11]. It is desirable, however, to conduct longer-term studies to
check the potential clinical benefits of Equoral®.
To this effect, a small, 6-month study in de novo
renal transplant patients (n=10) has shown patient and allograft survival rates of 100% [12].
Thus, the present study investigates clinical outcomes in larger number of renal transplant patients given Equoral® during a 9-month period
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
The use of ciclosporin in transplant patients heralded the modern age of solid-organ transplantation, increasing both graft and patient survival
[1]. Moreover, despite the introduction of newer immunosuppressants, the use of calcineurin
inhibitors such as ciclosporin or tacrolimus incorporated into immunosupressive regimens remain the proven standard of car [2,3]. The original oil-based oral formulation of ciclosporin
(Sandimmun®) was characterised by widely varying bioavailability and pharmacokinetics – both
within the same patient and between different patient [4,5]. Intra-individual variability, in particular, is a critical issue associated with acute and
chronic graft rejection [6]. As such, Sandimmun®
has largely been superseded by a microemulsion
formulation (Neoral®) that circumvented these
problems and consolidated ciclosporin’s position as the mainstay immunosupressive therapy
in all types of solid organ transplantation [3–5].
The cost of generic immunosuppressive agents
is, however, particularly important for transplant
patients: life-long maintenance immunosuppression is generally required to prevent renal transplant rejection, and this is associated with a substantial financial cost per patient [7,8]. The high
cost of immunosuppressive maintenance therapy may also contribute to a lack of compliance
with prescribed medical regimens, and thus the
introduction of lower-cost generic versions may
improve patient outcomes in some healthcare
environments as well as lowering treatment costs
[8]. It is vital, however, that generic products are
both pharmaceutically equivalent and bioequivalent to well-established original drugs. This is
a particular challenge for ciclosporin as it has a
narrow therapeutic index and pharmacokinetics which are non-linear and highly variable between individuals [6]. Nevertheless, if bioequivalence is proven according to European and/or
US bioequivalence guidelines, then original and
generic ciclosporin formulations should generally be equivalent with regard to clinical benefits and risks [6,8].
3(
Original Paper
A patented soft gelatin capsule (SGC) formulation of ciclosporin has been developed (Equoral®
SGC; IVAX Pharmaceuticals, Miami, Florida,
USA) and approved by regulatory authorities
[9]. Bioequivalence of Equoral® and Neoral® capsules were proven following single-dose comparative studies for both formulations in healthy volunteers [10] and steady-state pharmacokinetic
MATERIAL AND METHODS
Study design and patients
This was a multicentre, open label, phase IV clinical study which was designed to evaluate the efficacy and safety of Equoral® capsules after de novo
renal transplantation in adult recipients, consisting of a 6 month treatment period and 3 months
of follow-up. The protocol was conducted according to the Declaration of Helsinki (1964) and its
subsequent amendments and revisions as well as
Good Clinical Practice guidelines, and was approved by local independent ethics committees.
Patients who gave their written, informed consent
were recruited from three centres in Poland (2
in Warsaw; 1 in Gdansk).
Patients were invited to participate if they were
aged between 18 and 65 years and about to undergo a planned de novo renal transplantation from
either a cadaveric or living donor. Additional inclusion criteria were: no history of alcohol or drug
abuse or signs of alcohol-induced organ damage;
no history of a malignancy or significant infection, or sign of active hepatitis; normal blood pressure on antihypertensive treatment; able to communicate freely with the study investigators and
to comply with the study procedures. Exclusion
criteria included: a history of hypersensitivity to
ciclosporin or related products, gastrointestinal
illness or other illness that could affect the absorption or pharmacokinetics of ciclosporin, recent myocardial infarction or uncontrolled arrhythmia; uncontrolled hypertension; multi-organ
transplant (more than one kidney); pregnant or
lactating women or pre-menopausal women of
childbearing potential who were not using safe
contraception (abstinence was allowed); exposure to drugs that interfere with ciclosporin pharmacokinetics; patients with significant medical
problems or unstable disease states.
52
Durlik M et al – The efficacy and safety of ciclosporin (Equoral®)…
Monitoring, assessments and endpoints
The initial ciclosporin dose of 10 mg/kg/day (given as two doses) was administered 12 hours before patients’ surgical procedure, and a mmaintenance ciclosporin dose (4–6 mg/kg/day, given
as two doses) was given thereafter, adjusted to
maintain whole blood ciclosporin trough levels
between 200–300 ng/mL. Ciclosporin was given as part of a triple regimen in combination
with azathioprine (or mofetil mycophenylate
[MMF]) and prednisolone. Intravenous (i.v.)
prednisolone was given as follows: 500 mg (day
1), 250 mg (day 1), 125 mg (day 2), and then
prednisolone tablets (0.5 mg/kg/day) from
day 3 until 2 weeks after the transplantation,
tapering thereafter to 15 mg/day at the beginning of the third month, and to 10 mg/day at
6 months. The initial azathioprine dose of 150
mg/day at day 0 was adjusted within the range
100–150 mg/day thereafter according to patients’ neutrophil counts. A change from azathioprine to MMF capsules, 750–1000 mg twice
daily, was permitted in cases of neutrophil depletion or because of lack of effect of azothioprine. If acute rejection occurred, the protocol
specified i.v. methylprednisolone, 500 mg, for
3 days. In cases of steroid-resistant acute rejection, investigators could continue with methylprednisolone or administer a rabbit antihuman thymocyte globulin preparation or other
approved monoclonal antibodies, given according to manufacturers’ recommendations. Acute
rejection episodes were diagnosed by the presence of the following criteria and according to
the proposed consensus for definitions and endpoints for clinical trials of acute kidney transplant rejection: increase of creatinine in excess
of 29 µmol/L or 30% over baseline; exclusion
of other causes of renal function impairment
(i.e., drug toxicity, cytomegalovirus infection,
dehydration, mechanical obstruction); and biopsy-proven episodes [13]. A kidney biopsy was
performed according to an investigator’s recommendation or request at any time during
the trial, but was mandatory if acute rejection
criteria outlined above were fulfilled. The use
of additional concomitant medications was permitted, and recorded in case report forms, although if known to interfere with the activity of
cytochrome P450 (CYP) 3A4, bile metabolism or
gastric emptying, then additional trough blood
ciclosporin levels were determined and, if necessary, adjustments of ciclosporin doses were
made to keep concentrations within pre-specified target blood levels.
The primary study objective was to evaluate the efficacy of Equoral® capsules, whilst the secondary objectives were to ascertain the safety and tolerability
of Equoral® capsules, as performed in de novo adult
renal transplant patients. Specifically, the primary
endpoint was expressed as rate of occurrence of
acute graft rejection over the 6-month period after
renal transplantation. Secondary endpoints consisted of the number of patient deaths and graft losses; daily doses of ciclosporin and number of dose
adjustments; trough ciclosporin blood levels; laboratory values and serum creatinine levels; blood
pressure and vital signs; adverse events and quality-of-life assessments (Short Form [SF]-36). The sequence and timing of study events, including screening, hospitalization and monitoring of efficacy and
safety, were conducted as outlined in Table 1.
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Treatments
3(
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
All patients underwent a screening visit before
they were hospitalized (day 0 of the study) for their
transplant procedure, and if the aforementioned
criteria for inclusion were met and the exclusion
criteria were not fulfilled then they were allowed
to enter the study. The hospitalization period after
transplantation was left to individual investigator’s
discretion. Patients returned to the study centers at
weeks 4, 7, 10, 13, 19, 24 and 36 after hospitalization when the following were assessed: ciclosporin
trough levels, serum creatinine, blood pressure, laboratory parameters, vital signs, adverse events, rejection episodes, clinical symptoms and tolerability.
Safety assessments included the monitoring of vital signs: body weight; systolic and diastolic blood
pressure (measured once always using the same
arm by a trained nurse with a mercury sphygmomanometer in patients after sitting quietly for
5 minutes); radial pulse rate after 5 minutes sitting, measured manually by a trained nurse at the
same time as blood pressure; body temperature.
All adverse events, including observed, elicited or
volunteered problems, complaints or symptoms,
were recorded. Each adverse event was evaluated
by the study investigator for date of onset, duration, intensity (mild, moderate or severe), seriousness and causal relationship with study drug
(e.g., definite, probable, possible, not assessable
or none). All adverse events were followed up
by study investigators until the events resolved.
Statistical analyses
Statistical analyses were performed using SAS®
software. Two populations were defined. The
53
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
Table 1. Outline of sequence and timing of study events, including screening, hospitalization and monitoring of efficacy and safety.
Screening
Hospitalization
Visit
Day
0
Treatment period
Follow-up period
1
2
3
4
5
6
7
4
7
10
13
19
24
36
0–14 (35)
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Week (after hospitalisation)
Informed consent
X
Patient selection criteria
X
General medical history
X
Demographic data
X
Physical examination,
including vital signs
X
1, 3, 7 day and then every
week
X
X
X
X
X
X
X
Haematology, biochemistry,
urine chemistry
X
Every week, X
X
X
X
X
X
X
X
Pregnancy test
(urine or blood)
X
Ciclosporin blood trough
level
X
Every week
X
X
X
X
X
X
Drug dispensing
At hospital discharge
X
X
X
X
X
X
Adverse events assessment
Daily
X
X
X
X
X
X
X
Daily
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Concomitant medication
X
Quality of life assessment
X
intent-to-treat (ITT) population consisted of all
patients who received at least one dose of study
medication whilst the per-protocol (PP) population comprised of all ITT patients excluding
those who incurred a major protocol violation
(defined as an event or behaviour of the patient
or the investigator which makes the evaluation of
the patient impossible or unreliable). Regarding
the primary endpoint, rejection episodes were
analysed on the ITT population using survival statistics including Kaplan-Meier curve estimation of probability of an occurrence of acute
rejection. Changes in variables from baseline
throughout the study were analysed by two-sided
parametric and non-parametric tests (Student’s
t-test and Wilcoxon test where appropriate) according to normal or non-normal distribution of
variables verified by Shapiro-Wilk test. P values
less than 5% were considered statistically significant. Demographic characteristics at baseline,
drug blood levels, number of dose adjustments,
daily doses of ciclosporin, incidence of adverse
events, laboratory variables and changes of these
variables were presented using descriptive statistics (mean, standard deviation, median, minimum
3(
Original Paper
X
and maximum) and analyzed using parametric
(paired and non-paired Student’s t-tests) or nonparametric tests (Wilcoxon rank-sum tests, if data
did not meet the assumptions required for normality). The relationship between the analysed
variables was estimated by Pearson-Spearman coefficients of correlation and by analysis of linear regression.
RESULTS
Patient disposition
Patient recruitment started in May 2004 and ended in December 2005. A total of 54 patients were
enrolled. As they all gave their informed consent
and received at least one dose of ciclosporin, the
ITT population thus consisted of 54 patients. The
baseline demographic characteristics for the ITT
population are shown in Table 2. The main causes of renal failure were glomerulonephritis (19 of
54 patients; 35.2%), uropathy (6 patients; 11.1%),
polycystic disease (6 patients; 11.1%) and congenital nephropathy (4 patients; 7.4%). The most
common concomitant active disease reported
54
Characteristic
37 (68.5%)
Race, Caucasian
54 (100%)
Mean age, years
42 years
(SD 9.92; range 23–61 years)
Mean cold ischaemia time,
hours
Mean number of HLA
mismatches*
Donor type:
Cadaveric
Living
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Sex, male
Probability of graft survival without rejection
Table 2. Baseline demographic characteristics for the intentionto-treat (ITT) population (n=54). Data are presented as
number(percentage) unless otherwise specified.
21.8 hours
(SD 10.0; range 0–38.5)
3.1
(SD 0.86; range 2–5)
53* (100%)
0 (0%)
0.5
0
20
40 60 80 100 120 140 160 180
Time from transplantation (days)
Figure 1. Kaplan–Meier curve estimation of probability of an occurrence of acute rejection.
Efficacy
at patients’ screening visit was hypertension (47
patients; 87.0%), anemia (39 patients; 72.2%),
cardiomyopathy (8 patients; 14.8%), hyperlipidaemia (8 patients; 14.8%) and secondary hyperparathyroidism (6 patients; 11.1%).
The efficacy evaluation was performed for the 52
patients who completed the study or who withdrew from the study according to protocol. The
primary endpoint of the trial was acute graft rejections in the first 6 months of the study and 13
of these episodes occurred in 12 patients. Twelve
rejection episodes took place during the hospitalization period with the remaining episode occurring 169 days after transplantation. One prolonged steroid-resistant rejection episode was
recorded as two separate episodes, and the remaining rejection episodes lasted between 4 and
11 days with a mean value of 6.5 days. In two cases treatment with methylprednisolone was ineffective and anti-thymocyte globulin (ATG) was
given. Only two episodes of acute rejection resulted in the discontinuation from study procedures and premature withdrawal from the study
of these two patients. The probability of graft rejection in patients after renal transplantation and
treatment with Equoral® is less than 24% for the
duration of the study including the observation
period (Figure 1).
Two major protocol violations occurred. (One patient who was pregnant entered the study against
the exclusion criteria, and received study medication but did not undergo a kidney transplant;
one patient with history of malignancy entered
the study against the exclusion criteria and was
withdrawn from the study 7 weeks after hospitalization for transplantation.) Of the 52 patients
who completed the study without major protocol violation (the PP population), 46 patients
completed the entire course of the treatment as
specified in the protocol and eight patients discontinued. Reasons for patient withdrawal are
listed in Table 3.
The mean daily dose of ciclosporin was 365 mg
(364 mg in the 40 patients without a rejection episode and 369 mg in the 12 patients who experienced a rejection episode.) There was an average
of 9.2 dose changes per 100 days’ therapy (7.9 in
the 40 patients without a rejection episode and
13.5 in the 12 patients who experienced a rejection episode.) There no were significant differences between the ‘rejection’ and ‘no rejection’
groups for mean daily dose or average number of
dose changes, though there was a higher degree
of variability in the rejection episode group (results not shown). Moreover, ciclosporin trough
concentrations (C0) were generally maintained
HLA – human leukocyte antigen. * One patient in the ITT population (n=54) did not undergo a kidney transplant procedure.
Table 3. Patient withdrawals from the study.
Reason for withdrawal
Number (%) of
patients
Screening failure/violation of entry criteria:
Pregnancy before the study
History of malignancy before the study
1 (12.5%)
1 (12.5%)
Withdrawal according the protocol:
Acute rejection episode
Insufficient response to treatment
Patient ineligible to continue treatment
Other
2 (25.0%)
2 (25.0%)
1 (12.5%)
1 (12.5%)
3(
Durlik M et al – The efficacy and safety of ciclosporin (Equoral®)…
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
55
Serum creatinine concentration (ng/mL)
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
400
300
200
100
0
0
7
6
5
4
3
2
1
0
Discharge
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Ciclosporin trough concentration (ng/mL)
50
100
150
200
250
Figure 2. Mean ciclosporin trough concentrations (C0).
0
100
200
300
Figure 3. Mean serum creatinine levels.
Table 4. Mean ciclosporin 2-hour post-dose (C2) and area under the curve (AUC) values at day 7 and day 14 after hospitalisation.
N
Mean
(ng/mL)
SD
Minimum
(ng/mL)
Maximum
(ng/mL)
Median
(ng/mL)
Ciclosporin 2-hour post-dose (C2) concentrations
Day 7
Day 14
51
1191
452
268
2480
1205
48
1306
492
326
2142
1345
Ciclosporin area under the curve (AUC) values*
Day 7
Day 14
43
3260
1118
1172
6030
–
43
4050
1285
1722
6285
–
* The difference between AUC measured at day 7 and 14 was statistically significant (P=0.0260).
within target range (Figure 2). Ciclosporin 2-hour
postdose (C2) concentrations were also measured
at day 7 and day 14 (mean values of 1191 and 1306
ng/mL, respectively) in addition to AUC values
(Table 4). Note that the difference between AUC
measured at day 7 and 14 was statistically significant (P=0.0260) but there was no corresponding significant difference for C2 values.
3(
Original Paper
Quality of life was measured using the SF-36 at
screening and throughout the study. Whilst there
was a general trend towards improved quality-oflife scores, the only significant improvements were
in the SF-36 general health scale at 24 weeks and
at 36 weeks vs the score at screening (P<0.0174
and P<0.0213, respectively).
Safety
Mean serum creatinine concentrations throughout the study are shown in Figure 3. This shows
a rapid decline in serum creatinine levels following the transplantation to discharge, suggesting
good kidney graft function. There were no statistical correlations between concentration of
ciclosporin (parameters C0 and C2) and serum
creatinine levels. Moreover, at the final follow-up
visit, mean serum creatinine concentrations were
very similar among patients with (n=9) and without (n=35) a history of graft rejection (1.66 and
1.73 ng/mL, respectively; P=0.61). There was no
statistical correlation between the concentration
of ciclosporin (parameter C0) and the number
of lymphocytes or patients’ blood pressure. The
results of other laboratory tests were generally as
expected for renal transplant patients. For example, secondary anaemia typically developed after transplantation (as shown by haemocrit and,
more importantly, haemoglobin levels [14] with
patients recovering to levels approximately 80%
of normal levels in healthy individuals. Serum
uric acid and bilirubin levels tended to increase
significantly (P<0.0001), though bilirubin levels
remained within the normal range and increases in uric acid levels are a well-known effect of
ciclosporin therapy [15].
A total of 587 adverse events were reported. Of
these, 210 were assessed as being possibly, probably or definitely related to ciclosporin therapy
and the remainder of adverse events were considered as not related (n=167) to the study drug or
56
Table 5. Serious adverse events, regardless of relationship with ciclosporin.
Number of patients
% of patients vs ITT population
Urinary tract infection
11
7
13.0
Hypercreatininaemia
10
10
18.5
Renal lymphocele
4
2
3.7
Complications of transplanted kidney
3
3
5.6
Intestinal obstruction
3
2
3.7
Renal vein thrombosis
3
1
1.9
Therapeutic agent toxicity
3
3
5.6
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Number of events
ITT – intention to treat (n=54).
Table 6. All non-serious adverse events occurring in at least 10% of patients, regardless of relationship with ciclosporin.
Number of events
Number of patients
% of patients vs ITT population
Urinary tract infection
47
25
46.3
Anaemia
27
22
40.7
Hypertension
23
18
33.3
Hyperglyceridaemia
23
17
31.5
Hyperbilirubinaemia
18
14
25.9
Peripheral oedema
18
12
22.2
Hypercholesterolaemia
16
13
24.1
Upper respiratory tract infections
16
12
22.2
Hyperlipidaemia
15
15
27.8
Transaminases increased
14
11
20.4
Constipation
12
9
16.7
Hyperuricaemia
11
9
16.7
Hypertrichosis
9
9
16.7
Pyrexia
8
7
13.0
Renal lymphocele
6
6
11.1
Complications of transplanted kidney
6
6
11.1
Abdominal pain
6
6
11.1
3(
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
ITT – intention to treat (n=54).
the relationship between the study drug and adverse event was not clear (n=210). There were 72
serious adverse events. The most frequent serious
adverse events were urinary tract infections (11
of 72 events; 15.3%) and high creatinine levels
(10 of 72 events; 13.9%) (Table 5). Amongst nonserious adverse events the most common were
urinary-tract infections, anaemia, hypertension
and hyperglyceridaemia (Table 6). There were
no deaths during the study, though one patient
who lost his graft and was withdrawn from the
study died from sepsis 4 months later.
DISCUSSION
The current study was designed to explore the
efficacy and safety of the generic ciclosporin
Equoral® in de novo renal transplantation. The
results show that it appears to be both effective
and associated with a reasonable safety and tolerability profile. One obvious drawback of the study
design is that there is no comparator group, so
it is not appropriate to speculate regarding comparisons of efficacy and safety of Equoral® with
other ciclosporin formulations such as Neoral®.
57
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
Nevertheless, the present study extends the results of previous studies which were either conducted in healthy volunteers and comparing
Equoral® and Neoral® [10] or were short-term
Equoral®/Neoral® switching studies in renal transplant patients [9,11] or a longer term (6 month)
noncomparative study in small numbers of renal
transplant patients (n=10) [12].
CONCLUSIONS
REFERENCES:
1. Burke JF Jr, Pirsch JD, Ramos EL et al: Long-term
efficacy and safety of cyclosporine in renal-transplant recipients. N Engl J Med, 1994; 331: 358–63
2. Srinivas TR, Meier-Kriesche HU: Minimizing immunosuppression, an alternative approach to reducing side effects: objectives and interim result.
Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3(Suppl.2): S101–16
3. Dunn CJ, Wagstaff AJ, Perry CM et al: Cyclosporin:
an updated review of the pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability of a microemulsion-based formulation (neoral)1 in organ
transplantation. Drugs, 2001; 61: 1957–2016
4. Kovarik JM, Mueller EA, van Bree JB et al: Reduced inter- and intraindividual variability in cyclosporine pharmacokinetics from a microemulsion formulation. J Pharm Sci, 1994; 83: 444–46
5. Mueller EA, Kovarik JM, van Bree JB et al: Improved dose linearity of cyclosporine pharmacokinetics from a microemulsion formulation. Pharm
Res, 1994; 11: 301–4
6. Christians U: Generic immunosuppressants: the
European perspective. Transplant Proc, 1999; 31:
19S–22S
7. Orme ME, Jurewicz WA, Kumar N, McKechnie TL:
The cost effectiveness of tacrolimus versus microemulsified cyclosporin: a 10-year model of renal
transplantation outcomes. Pharmacoeconomics,
2003; 21: 1263–76
8. Alloway RR, Isaacs R, Lake K et al: Report of the
American Society of Transplantation conference
on immunosuppressive drugs and the use of generic immunosuppressants. Am J Transplant, 2003;
3: 1211–15
9. Perlik F, Masri MA, Rost M, Kamarad V: Pharmacokinetic conversion study of a new cyclosporine
formulation in stable adult renal transplant recipients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc
Czech Repub, 2005; 149: 309–13
10. Andrysek T, Masri M, Jegorov A et al: Equoral, new
cyclosporine drug delivery system, versus Neoral: a
bioequivalence study in healthy volunteers. Transplant Proc, 2003; 35: 207–9
11. Masri MA, Haberal M, Rizvi A et al: The pharmacokinetics of Equoral versus Neoral in stable renal transplant patients: a multinational multicenter study. Transplant Proc, 2004; 36: 80–83
12. Zadrazil J, Jabry SA, Bachleda P, Gibejova A: Use of
Equoral in de novo renal transplant recipients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech
Repub, 2004; 148: 171–73
13. Guttmann RD, Soulillou JP, Moore LW et al: Proposed consensus for definitions and endpoints for
clinical trials of acute kidney transplant rejection.
Am J Kidney Dis, 1998; 31: S40–46
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
The present study showed that the risk of an
acute rejection episode was acceptable (less
than 24% in the 9 months after transplantation) when Equoral® is used as a calcineurin inhibitor component of a standard immunosuppression regimen in renal transplant patients.
Furthermore, there were only two acute rejection episodes in two patients that resulted in
their withdrawal, one graft loss and no deaths
during the study. Ciclosporin concentrations
varied from patient to patient and required
significant number of dose adjustments (7–25
dose changes for patients completing the trial), but no correlation was detected between
the number of changes in dosage and occurrence of acute graft rejection. Furthermore,
the immunosupressant regimen incorporating
Equoral® in this study resulted in several wellknown and previously described laboratory and
clinical adverse events which reflect the severity of end-stage renal failure and the effects of
ciclosporin regardless of formulation.
Thus, in conclusion, Equoral® appears to be
effective with a predictable safety and tolerability profile typical of ciclosporin use in renal
transplant patients. Whilst Equoral® has been
approved in 10 European Union (EU) and 20
non-EU countries and has been proven to be
bioequivalent to and switchable with Neoral®,
a few doubts still remain concerning the use of
bioequivalent generic ciclosporin in all groups
of patients [8,16]. To address these concerns
a further study such as a randomised, doubleblind trial of Equoral® and Neoral® is desirable in a large population of renal transplant
patients.
3(
Original Paper
Acknowledgements
The study was performed by an independent
CRO and supported by Ivax Pharmaceuticals.
Vitruvius Medical Writing Ltd. provided editorial assistance for this publication.
58
16. Pollard S, Nashan B, Johnston A et al: A pharmacokinetic and clinical review of the potential clinical impact of using different formulations of cyclosporin A. Berlin, Germany, November 19, 2001.
Clin Ther, 2003; 25: 1654–69
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
14. Kelleher BP, Wall C, O’Broin SD: Haemoglobin,
not haematocrit, should be the preferred parameter for the evaluation of anaemia in renal patients.
Nephrol Dial Transplant, 2001; 16: 1085–87
15. Abdelrahman M, Rafi A, Ghacha R et al: Hyperuricemia and gout in renal transplant recipients.
Ren Fail, 2002; 24: 361–67
3(
Ann Transplant, 2010; 15(3): 51-59
59
Received: 2010.10.15
Accepted: 2011.10.06
Published: 2011.12.30
Immunosuppressive regimens containing generic
mycophenolate mofetil (Myfenax) in de novo renal
transplant recipients – preliminary results of 6-month
observation
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Authors’ Contribution:
A Study Design
B Data Collection
C Statistical Analysis
D Data Interpretation
E Manuscript Preparation
F Literature Search
G Funds Collection
Original Paper
Bolesław RutkowskiACDE, Beata BzomaBCEF, Alicja Dębska-ŚlizieńABCDE,
Andrzej ChamieniaBDE
Department of Nephrology, Transplantology and Internal Medicine, Medical University of Gdansk, Gdansk,
Poland
Summary
Background:
Material/Methods:
Results:
The aim of the findings presented below is to show the preliminary outcomes of
transplantation in patients treated with the generic formulation of mycophenolate mofetil (Myfenax, Teva).
Over the past 2 years 34 patients received generic mycophenolate mofetil (Myfenax)
after renal transplantation at the Gdansk Transplantology Center. During the
same time period another 127 kidney transplantations were performed in our
Department and these patients were treated with other formulations of mycophenolate (CellCept, Myfortic or Mycophenolate mofetil Apotex) as a part of the immunosuppressive scheme. Fifteen of the Myfenax patients received a pair of kidneys from the same donor and received original mycophenolate mofetil Cell-Cept.
The outcomes of the renal transplants in both groups (Myfenax vs. pair) were
good; with satisfactory function of grafts, and no instances of graft loss were reported. There was no difference in the incidence of acute renal graft rejection
(AR) in either group. Moderate adverse reactions to immunosupression were observed in both groups.
On the other hand, a comparison between the 34 patients with Myfenax and the
127 other patients with other formulations of mycophenolate revealed no differences in the incidence of AR, delayed graft function (DGF), graft loss and death.
There were no differences in the incidence of AR, DGF, graft loss and death in patients with Myfenax vs. original CellCept and other formulations of mycophenolate.
In order to confirm its complete biological and pharmacokinetic equivalence
with the reference medicine, long-term, randomized observations carried out
on larger renal transplant patients groups are needed.
3(
© Ann Transplant, 2011; 16(4): 74-80
Conclusions:
,FZXPSET
'VMMUFYU1%'
Word count:
Tables:
Figures:
3FGFSFODFT
Author’s address:
LJEOFZUSBOTQMBOUBUJPOt.ZGFOBYtNZDPQIFOPMBUFNPGFUJM
http://www.annalsoftransplantation.com/fulltxt.php?ICID=882222
1761
5
—
21
Boleslaw Rutkowski, Department of Nephrology, Transplantology and Internal Medicine, Gdansk Medical
University, Debinki 7 St., 80-211 Gdansk, Poland, e-mail: [email protected]
74
BACKGROUND
Rutkowski B et al – Immunosuppressive regimens containing generic…
2 weeks after kidney transplantation and then
during the next month ambulatory control was
performed every week, later twice monthly, and
after three months every month.
Statistical analysis – categorical data were compared with the Fisher test, while continuous data
were compared with Student’s T test or the MannWhitney U test (when variances were not homogenous on the basis of Levene test).
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Kidney transplantation is the best form of renal
replacement therapy; it extends life expectancy,
improves quality of life and is more cost-effective
than hemodialysis. Post-renal transplant immunosuppressive treatment is based on simultaneous
administration of several medications according
to regimens dependent on the degree of immunological risk, severity of metabolic disorders, comorbid conditions and graft function. Typically,
triple immunosuppression with steroids, calcineurin inhibitors and mycophenolic acid derivates
is used. The adjunctive use of mycophenolate
mofetil (MMF) with calcineurin inhibitors lowers
the percentage of acute rejection episodes and
the related rates of kidney graft loss [1–4], improves both one-year and multi-year survival of
patients with a functioning renal graft [5], and
reduces the risk of chronic graft failure, irrespective of the decrease in acute rejection incidence
[6]. On the other hand, some studies failed to
confirm a beneficial influence of MMF on the reduction of AR and chronic allograft dysfunction
in comparison to azathioprine [7,8].
In some cases, MMF permits reduction of doses
of calcineurin inhibitors [9], and reduction or
withdrawal of glucocorticosteroids [10,11]. The
clinical studies underlying the above-mentioned
observations were conducted using the reference
medicine containing mycophenolate mofetil
(CellCept, Roche). An increasing number of generics are currently entering the market. This is
also true for medicines used in immunosupression following renal transplantation [12]. Simple
comparison of pharmacokinetic properties may
not necessarily equate to therapeutic equivalence
[13]. The aim of the present study was to show
the preliminary outcomes of transplantation in
patients treated with the generic formulation of
mycophenolate mofetil (Myfenax, Teva).
3(
Ann Transplant, 2011; 16(4): 74-80
MATERIAL AND METHODS
Between 24 April, 2009 and 19 January, 2011, in
the Department of Nephrology, Transplantology
and Internal Medicine of Gdansk Medical
University, 161 kidney transplantations were
performed, and 34 patients received generic mycophenolate mofetil (Myfenax) as one of the immunosuppressants used. Fifteen of them received
a pair of kidneys from the same donor and received original MMF Cell-Cept. The follow-up
period after transplantation was 6–26 months.
Generally, patients were hospitalized at least for
Characteristics of all patients treated with
Myfenax (n=34)
The average age of the kidney donors for the
whole group treated with Myfenax in our centre
(34 patients) was 45 years (range, 18–71). The donors were 22 men and 12 women. The causes of
donor death were 18 craniocerebral traumas and
16 cerebrovascular causes. Mean number of HLA
mismatches (MM) in the Myfenax group was 2.88
(1–5), the mean warm ischemia time was 28 minutes (range, 15–44), and the mean total ischemia
time (TIT) was 851 minutes (range, 310–1707).
During the same time, 127 other patients were
transplanted in our centre and received Cell-Cept,
Myfortic or Mycophenolate mofetil Apotex. We
established that Myfenax is given to about 20%
of patients transplanted in our Department; patients were randomized to particular groups with
mycophenolate. The characteristics of patients on
Myfenax therapy are presented below (Table 1).
Data concerning donor characteristics, ischemia
times and number of MM were comparable to
the rest of the group of patients (n=127) transplanted in our unit during the above-mentioned
period of time (detailed data not presented).
Characteristics of patients on Myfenax therapy
who received a pair of kidneys from the same
donor, receiving original mycophenolate
mofetil Cell-Cept
The average age of the kidney donors for the
above mentioned 15 recipients was 50 years
(range, 25–71). Donors were 8 men and 7 women. The causes of donor death were 5 craniocerebral traumas, 10 cerebrovascular causes. The
mean number of HLA mismatches in the Myfenax
group was 2.9 (range, 2–5), the mean warm ischemia time was 27 minutes (range 15–35), and
the mean TIT was 891 minutes (range, 395–1692).
In the Cell-Cept group the mean number of HLA
mismatches was 3.9 (range, 2–5), the mean warm
ischemia time was 27 minutes (range, 17–38), and
the mean TIT was 839 minutes (range, 347–1465).
75
Ann Transplant, 2011; 16(4): 74-80
Table 1. The clinical characteristics of patients on Myfenax therapy (n=34).
28–72 (mean 50.7)
Sex
12f/22m
Cause of ESRD
11 GN primary/secondary
7 ADPKD
7 HN
4 DM
2 congenital defect
3 unknown
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Age (years)
Prior renal replacement therapy
28 HD
4 DO
2 PREE
0–124 (mean 33.1)
2nd kidney transplantation
1 female patient
Immunosuppression
1 – ATG steroids tacrolimus Myfenax
1 – Simulect steroids tacrolimus Myfenax
1 – Simulect steroids cyclosporine Myfenax
22 – steroids tacrolimus Myfenax
9 – steroids tacrolimus Myfenax
Mean serum creatinine concentrations/eGFR On 3rd month after transplantation 1.3 mg%/57 ml/min/1.73 m2
On 6th month after transplantation 1.28 mg%/60 ml/min/1.73 m2
RESULTS
Analysis of incidence of AR and delayed graft
function (DGF) in all patients treated with
Myfenax (n=34) vs. patients on Cell-Cept,
Myfortic, Mycophenolate mofetil Apotex
(n=127) – 6-month observation
During 6 months of observation there were no
differences in the incidence of AR, DGF, graft
loss and death in patients with Myfenax (n=34)
vs. patients with other formulations of mycophenolate (n=127) (Table 2).
3(
Original Paper
Analysis of patients on Myfenax therapy who
received pair of kidneys from the same donor,
receiving original mycophenolate mofetil CellCept – 6-month observation
No instances of graft loss were reported. AR
was observed in 4 patients (26.6%) receiving
Myfenax. In 3 patients AR was diagnosed on the
bases of clinical manifestations, in 1 patient the
diagnosis was confirmed by biopsy (Banff IIA),
basal immunosupression was in 3 cases – steroids, tacrolimus, Myfenax and in 1 case – steroids, cyclosporin, Myfenax. AR was treated successfully with boluses of methylprednisolone. In
Cell-Cept patients acute rejection occurred in 3
patients (20%) and in 2 cases were confirmed histopathologically (Banff IA), in 1 - diagnosis based
Table 2. The incidence of acute rejection (AR), delayed graft function (DGF), graft loss and death in all patients treated
with Myfenax (n=34) vs. patients on other formulation
of mycophenolate (n=127).
Myfenax
Others
Fisher test
AR
7/34 (21%) 36/127 (28%)
NS
DGF
12/34 (35%) 46/127 (36%)
NS
Graft loss
0/34
(0%)
4/127 (3%)
NS
Death
1/34
(3%)
1/127 (0.8%)
NS
on clinical symptoms. In all cases basal immunosuppression was tacrolimus, steroids, Cell-Cept,
treatment of AR boluses of methylprednisolone.
There was no statistical difference between the
incidence of AR in the Myfenax group and CellCept group (Fisher Test, p>0.05).
Delayed graft function (DGF), defined as the
need for dialysis in the first week after transplantation, was observed more often in the Myfenax
group than in the Cell-Cept group (6/15–40%
vs. 3/15–20%), but it was not significant (Fisher
Test, p>0.05).
The clinical characteristics and comparison of
the investigated groups of kidney recipients are
presented below in Table 3.
76
Table 3. Characteristics and comparison of investigated kidney recipients (Myfenax vs. the same kidney donor pair).
Myfenax
Pair
5f 10m
4f 11m
Cause of ESRD
4 ADPKD
5 GN
3 HA
1 DM
1 congenital defect
1 unknown
4 ADPKD
5 GN
3 HA
2 interstitial nephritis
1 unknown
Prior renal replacement therapy
13 HD
2 PD
14 HD
1 PD
BMI
28.1 (20–33.6)
26 (20–34)
NS
Age years (min–max)
54.1 (28–71)
49 (21–66)
NS
33.4 (7–64)
42 (4–108)
NS
MM
2.7
3.9
Test U Mann-Witney
p<0.05
1–41%
14–0%
1–53%
1–10%
13–0%
TIT min (min-max)
891 (395-1692)
839 (347-1465)
Immunosuppression
1 – Simulect, steroids, Prograf,
Myfenax
10 – steroids, Prograf, Myfenax
4 – steroids, Neoral, Myfenax
1 – Simulect, steroids, Prograf,
CellCept
1 – Simulect, steroids, Neoral,
CellCept
12 – steroids, Prograf, CellCept
1 – steroids, Neoral, CellCept
2nd transplantation
0
1 male patient
History of pre-transplant cardiovascular
complications
2 – stroke
1 – myocardial infarct, PTCA
1 – coronary heart disease
1 – aortic valve defect
15 – HA
1 – coronary hart disease
14 – HA
PRA last
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
Sex
3(
Ann Transplant, 2011; 16(4): 74-80
NS
Immunosuppressive adverse effects occurring in
the investigated group within 6 months of the kidney transplantation are presented in Table 4. The
incidence of gastrointestinal adverse effects was
equal – 2/15 (13.3%) in both groups.
Mean serum creatinine concentrations, eGFR
and levels of cyclosporine or tacrolimus on days
14 and month 3 and 6 are presented in Table 5.
Overall, the dose of Myfenax was reduced in
8/15 patients and Cell-Cept in 11/15 patients, on
the basis of high mycophenolic acid (MPA) level (mean C0 before reduction – 6.7mg/l in the
Myfenax group and mean C0 7.15 mg/l in the
Cell-Cept group; target level 1–3.5 mg/l [14])
and adverse reactions in the form of diarrhea,
anemia, vomiting/nausea, mucosal lesions, and
acute infection (UTI, respiratory truck infections, CMV, herpes zoster). One patient in the
Myfenax group and 2 patients in the Cell-Cept
group required reoperation, including a peritoneal fenestration to treat lymphocele formation.
The outcomes of the renal transplants in both
groups (Myfenax vs. pair) were good; after 6
months mean creatinine levels were 1.29 mg/dl
(eGFR 61 ml/min/1.73m2) and 1.36 mg/dl
(eGFR 47.4 ml/min/1.73 m2), respectively. There
were no differences in AR during 6-month observation after renal transplantation in patients receiving Myfenax in comparison with their pairs
receiving Cell-Cept and in comparison with all
patients transplanted in our Department in the
same period of time (treated with other formulations of mycophenolate). The frequency of AR in
selected patients on Myfenax (these having their
DISCUSSION
77
Ann Transplant, 2011; 16(4): 74-80
Table 4. Complications in renal transplant patients.
Complication
Myfenax
Pair
AR
4
Biopsy
1
DGF
6
(40%)
3
(20%)
NS
ATN
4
(26.6%)
3
(20%)
NS
infections
7
(46.7%)
7
(46.7%)
NS
UTI
5
(353.3%)
6
(40%)
NS
CMV
0
6
(40%)
Fisher Test p<0.05
Gastrointestinal symptoms
2
2
(13.3%)
NS
Lymphocele fenestration
1
2
NS
PTDM
4
1
NS
Graft loss
0
0
NS
Death
1
1
NS
Reduction of MMF
8
11
NS
(26.6%)
3
(20%)
NS
NS
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
2
(13.3%)
Table 5. Mean serum creatinine concentrations, eGFR (4 points MDRD) and levels of cyclosporine or tacrolimus on days 14 and months
3 and 6.
Groups
Myfenax
CellCept
Parameter
Day 14
Month 3
Month 6
creat [mg/dl]
eGFR
Tac [ug/l]
CsA [ug/l]
2.36
48.0
12.7
196.1
1.3
61.0
11.9
227.1
1.3
63.0
7.3
205.5
creat [mg/dl]
eGFR
Tac [µg/l]
CsA [µg/l]
2.06
40.7
13.0
187.9
1.45
55.3
9.9
160.6
1.36
58.3
10.79
Data unknown
Significance
NS
NS
3(
Original Paper
donor pairs, n=15) was 26.6%, in all, 34 patients
treated with Myfenax in our Department – 21%.
General frequency of AR in our Department during the study period was 28.6% (43/161).
The majority of diagnosis of AR was performed
on the basis of clinical symptoms (reduction of diuresis, decreasing of GFR, data from Doppler ultrasonography of graft), and good response to the
methylprednisolone treatment was the confirmation of AR. In the investigated groups (Myfenax
vs. kidney donor pair with Cel-Cept), biopsy was
performed once in the Myfenax group (Banff IIA)
and twice in the Cell-Cept group (both IA). In the
literature, the frequency of acute rejection diagnosis up to 6 months after renal transplantation
is reported to be in the range of 10–35% [6,15].
NS
DGF (defined as the need for dialysis during the
first week after kidney transplantation) occurred in
almost 40% of patients receiving Myfenax (6/15)
and in 20% of those receiving Cell-Cept (3/15).
Although the difference was not significant (Fisher
Test, >0.05), we should stand that patients with
Myfenax (n=15) had higher cardiovascular morbidity and it could have influenced more frequent
development of DGF. Analyzing the whole group
treated with Myfenax (n=34) vs. others (n=127),
there was no difference in DGF (35% vs. 36%).
We did not observe graft loss in pair analysis
(n=15). In the Cell-Cept group and the Myfenax
group there was 1 lethal case in each group. In the
Myfenax group 1 female patient died 3 months
after renal transplantation due to Pseudomonas
78
Complications of the mycophenolate in pair analysis did not differ. The most common were infections, mainly urinary tract infections (UTIs)
(43% and 50%) which are the most common infection in renal graft recipients. The incidence of
UTIs after renal transplantation varies from 36%
to 60% [17,18]. A significant difference was observed in CMV infection – it was diagnosed in 6
patients in the Cell-Cept group, but there were
no such case in the Myfenax group.
Gastrointestinal symptoms (diarrhea, vomiting/
nausea, abdominal pain) requiring reduction of
the dose of mycophenolate occurred in 2 cases
in both groups. Gastrointestinal symptoms in the
course of mycophenolate mofetil therapy have
been reported at 20–40% [18–20].
CONCLUSIONS
2. Tricontinental Mycophenolate Mofetil renal Transplantation Study Group: A blinded, randomized
clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation, 1996; 61: 1029–37
3. US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study
Group, Sollinger H: Mycophenolate Mofetil for
acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation, 1995; 60: 225–32
4. The International Mycophenolate Mofetil Renal
Trasplant Study Groups, Halloran P, Mathew T,
Tomlanovich S et al: Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a polled efficacy analysis
of three randomized, double-blind clinical studies
in prevention of rejection. Transplantation, 1997;
63: 39–47
5. Mycophenolate Mofetil Acute Renal Rejection
Study Group: Mycophenolate mofetil for the treatment of a first acute renal allograft rejection. Transplantation, 1998; 65: 235–41
6. Ojo A, Meier-Kriesche H, Hanson J et al: Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independently of acute rejection. Transplantation,
2000; 69(11): 2405–9
7. Remuzzi G, Lesti M, Gotti E et al: Mycophenolate
mofetil versus azatioprine for prevention of acute
rejection in renal transplantation (MYSS): A randomized trial. Lancet, 2004; 354: 503–12
8. Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M et al: Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention
of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2007; 18:
1973–85
9. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A et al:
ELITE-Symphony Study. Reduced exposure to
calcineurin inhibitors in renal transplantation. N
Engl J Med, 2007; 357(25): 2562–75
10. Squifflet J, Vanrenterghem Y, van Hooff J et al:
Safe withdrawal of corticosteroids or mycophenolate mofetil: results of a large, prospective, multicenter study. Transplantation Proceedings, 2002;
34(5): 1584–86
11. Matas AJ, Ramcharan T, Paraskevas S et al: Rapid discontinuation of steroids in living donor kidney transplantation: a pilot study. Am J Transplant,
2001; 1(3): 278–83
12. Masri MA, Andrysek T, Rizk S et al: The Role of
Generics in Transplantation: TM-MMF Versus Cellcept in Healthy Volunteers. Transplantation Proceedings, 2004; 36: 84–85
13. Holt D: Generic Formulations of Immunosuppressive. Is it always safe to swith? Ann Transplant, 2009;
14(Suppl.1): 11
14. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of
Kidney Transplant Recipients. Am J Transpl, 2009;
9(Suppl.3): s20
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
aeruginosa sepsis, following several vascular procedures because of Candida albicans arteritis of
the renal graft anastomosis. This is a particularly rare complication, occurring in 1/1000 renal
grafts [15] and it is difficult to know whether it
was related to the immunosupression regimen applied. In the Cell-Cept group (n=15) the death was
caused in a male patient 2 weeks after transplantation by rapid hemorrhage from arterial anastomosis of the kidney graft, also connected with candida arteritis. Both patients had received kidney
transplantation from the same multiorgan donor.
Summarizing the above analysis of the preliminary
treatment outcomes, we can conclude there were
no differences in the incidence of AR, DGF, graft
loss and death in patients with Myfenax vs. original CellCept (pairs n=15) and there were no differences in the incidence of AR, DGF, graft loss and
death in patients with Myfenax (n=34) vs. patients
with other formulations of mycophenolate (n=127).
3(
Ann Transplant, 2011; 16(4): 74-80
At the same time, it must be emphasized that
in order to confirm its complete biological and
pharmacokinetic equivalence with the reference
medicine, long-term, randomized observations
carried out on larger renal transplant patient
groups are needed.
REFERENCES:
1. European Mycophenolate Mofetil Study group:
Placebo-controlled study of mycophenoate mofetil
combined with cyclosporine and corticosteroids
for prevention of acute rejection. Lancet, 1995;
345: 1321–25
79
Ann Transplant, 2011; 16(4): 74-80
18. Veroux M, Giuffrida G, Corona D et al: Infective
complications in renal allograft recipients: epidemiology and outcome. Transplant Proc, 2008; 40:
1873–76
19. Hardinger K, Brennan D, Lowell J et al: Long-term
outcome of gastrointestinal complications in renal transplant patients treated with mycophenolate mofetil. Transpl Int, 2004; 17(10): 609–16
20. Pelletier R, Akin B, Henry M et al: The impact of
mycophenolate mofetil dosing patterns on clinical
outcome after renal transplantation. Clin Transplant, 2003; 17(3): 200–5
21. Tierce J, Porterfield-Baxa J, Petrilla A et al: Impact
of mycophenolate mofetil (MMF)-related gastrointestinal complications and MMF dose alterations
on transplant outcomes and healthcare costs in
renal transplant recipients. Clin Transplant, 2005;
19(6): 779–84
5
62
2 1
1 $
/< /
8
6(
15. Gonwa T, Johnson C, Ahsan N et al: Randomized
trial of tacrolimus + mycophenolate mofetil or azathioprine versus cyclosporine + mycophenolate
mofetil after cadaveric kidney transplantation: results at three years. Transplantation, 2003; 75(12):
2048–53
16. Albano L, Bretagne S, Mamzer-Bruneel MF et al:
Evidence that graft-site candidiasis after kidney
transplantation is acquired during organ recovery: a multicenter study in France. Clin Infect Dis,
2009; 48(2): 194–202
17. Sorto R, Irizar SS, Gelgadilo G et al: Risk factors
for urinary tract infections during the first year after kidney transplantation. Transplant Proc, 2010;
42: 280–81
3(
Original Paper
80
PRACE
POGL¥DOWE
Optymalizacja leczenia nerkozastêpczego przy
pomocy przeszczepienia nerki
Andrzej CHAMIENIA1,2
Alicja DÊBSKA LIZIEÑ1
Przeszczepianie nerek uwa¿ane jest za najlepszy sposób leczenia chorych
z Przewlek³¹ Chorob¹ Nerek (PChN), jednak liczba przeszczepieñ nerek, tak w
Polsce jak i w innych regionach, jest wci¹¿ niewystarczaj¹ca. Tak¿e uzyskiwane
czasy prze¿ycia przeszczepionych nerek nie poprawiaj¹ siê znacz¹co w ostatnich latach. Odpowiednie dzia³anie w niektórych obszarach zwi¹zanych z leczeniem chorych przeszczepianiem nerek mo¿e przynieæ korzystne zmiany. Do
dzia³añ takich mo¿na zaliczyæ: zwiêkszenie liczby przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych, które zapewniaj¹ najlepsze wyniki odleg³e dla biorców, skuteczniejsze
pozyskiwanie ¿ywych dawców, co nie tylko pozwoli na przeszczepy wyprzedzaj¹ce, ale zapewnia narz¹dy znacznie lepszej jakoci, w porównaniu do dawców
zmar³ych. Kolejnym dzia³aniem mo¿e byæ zapewnienie dostêpu do transplantacji chorym starszym i w podesz³ym wieku, które mo¿e poprawiæ ich prze¿ycie i
jakoæ ¿ycia. Bardzo du¿e znaczenie ma dobór optymalnego sposobu leczenia
immunosupresyjnego z wykorzystaniem schematów o najwy¿szej skutecznoci przy jednoczenie jak najmniejszej toksycznoci. Generyczne leki immunosupresyjne wprowadzone do leczenia w ostatnich latach przyczyniaj¹ siê do
redukcji kosztów, co mo¿e stanowiæ przyczynek do zwiêkszenia bud¿etu programów transplantacyjnych i objêcia takim leczeniem wiêkszej grupy chorych.
Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e leki te musz¹ spe³niaæ kryteria biorównowa¿noci i
zmiana preparatów oryginalnych na generyczne musi byæ przeprowadzona pod
nadzorem lekarza specjalisty.
(NEFROL. DIAL. POL. 2012, 16, 164-171)
Optimalization of renal replacement therapy by kidney
transplantation
Boles³aw RUTKOWSKI1
Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób
Wewnêtrznych, Gdañski Uniwersytet Medyczny
Kierownik:
Prof. dr hab. med. Boles³aw Rutkowski
1
Zak³ad Pielêgniarstwa Ogólnego
Katedry Pielêgniarstwa,
Gdañski Uniwersytet Medyczny.
Kierownik: Dr n. med. Andrzej Chamienia
2
S³owa kluczowe:
przeszczep wyprzedzaj¹cy
przeszczepienie od dawcy ¿ywego
starsi biorcy przeszczepów
leczenie immunosupresyjne
generyczne leki immunosupresyjne
Key words:
preemptive transplantation
living kidney donor transplantation
elderly kidney transplant recipients
immunosuppression
generic immunosuppresive drugs
Transplantation is considered the best treatment for Chronic Kidney Disease (CKD) patients, however the number of transplantations both in Poland
and other regions is still insufficient. In addition the survival of renal allografts
has not improved significantly in recent years. Activity in selected areas of renal
transplant programme may lead to favourable changes. Increasing the number
of preemptive transplantations and recruitment of living donors may improve
long term outcomes. Better access of elderly CKD patients to transplantation
may prolong their lives and increase their quality of life. The choice of optimal
immunosupression is crucial to the success of transplant programmes.
Immunosupressive regimens of highest efficacy and, at the same time, lowest
possible toxicity should be sought, with the utilization of new classes of drugs.
Introduction of generics into the field of renal transplantation may lead to substantial savings for healthcare providers and contribute to increased numbers
of transplants. However it must be remembered, that those drugs must fulfill
strict bioequivalence criteria and switch to new formulations of immunosupressants must be carefully supervised by trained professionals.
(NEPHROL. DIAL. POL. 2012, 16, 164-171)
Wstêp
Przeszczepianie nerek uwa¿ane jest za
najlepszy sposób leczenia chorych z Przewlek³¹ Chorob¹ Nerek (PChN), zapewniaj¹cy im zarówno d³u¿sze prze¿ycie, jak te¿
lepsz¹ jakoæ ¿ycia. Jednak wobec rosn¹cej liczby pacjentów z PChN, co wynika m.in.
ze starzenia siê spo³eczeñstwa oraz wzrostu czêstoci zachorowañ na cukrzycê i
nadcinienie têtnicze, liczba przeszczepieñ
i czas prze¿ycia przeszczepionych nerek s¹
wci¹¿ niezadowalaj¹ce. Rodzi to koniecznoæ wnikliwego spojrzenia na aktualn¹
praktykê kliniczn¹ i wdro¿enia zmian, które
164
przyczyni¹ siê do lepszego wykorzystania
potencja³u tej metody leczenia w ró¿nych
grupach chorych. W tej pracy na podstawie
w³asnych dowiadczeñ oraz danych z pimiennictwa przedstawiamy wybrane
aspekty optymalizacji leczenia przeszczepieniem nerki, takie jak wybór optymalnego
czasu przeszczepu, wykorzystanie dawców
¿ywych, mo¿liwoæ przeszczepiania chorych
w wieku starszym oraz dobór najbardziej
odpowiedniego leczenia immunosupresyjnego z uwzglêdnieniem leków generycznych, których stosowanie powoduje obni¿enie kosztów leczenia.
Adres do korespondencji:
Andrzej Chamienia
Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób
Wewnêtrznych, Gdañski Uniwersytet Medyczny
ul. Dêbinki 7, 80-259 Gdañsk
Tel. 58 3492550, Fax. 58 3492551
e-mail: [email protected]
A. Chamienia i wsp.
Wybór najkorzystniejszego czasu
przeszczepu - wyprzedzaj¹ce
przeszczepianie nerek
Jednym z wa¿nych czynników wp³ywaj¹cych na wyniki przeszczepiania nerek jest
czas trwania Przewlek³ej Choroby Nerek
(PChN), a w szczególnoci czas dializy
przed przeszczepieniem. Dostêpne dane
rejestrowe, jak równie¿ obserwacje poszczególnych orodków transplantacyjnych wskazuj¹, ¿e czas dializoterapii przed transplantacj¹ wp³ywa na ryzyko wyst¹pienia opónionej funkcji graftu ((ang. Delayed Graft
Function-DGF) i istotnie pogarsza wyniki
odleg³e. Wp³yw ten jest najbardziej zauwa¿alny dla pacjentów dializowanych d³u¿ej ni¿
6 miesiêcy, chocia¿ czêæ publikacji wskazuje na fakt, ¿e nawet krótszy czas dializ
mo¿e mieæ niekorzystne nastêpstwa dla
póniejszej transplantacji. Wiêkszoæ opublikowanych badañ wskazuje tak¿e na wiêksze ryzyko zgonu pacjentów dializowanych
w porównaniu do grupy chorych przeszczepionych. Jedynie w okresie oko³ooperacyjnym ryzyko zgonu jest wy¿sze u chorych
poddanych zabiegowi przeszczepienia [34,
48, 59, 62].
Istotny wp³yw na ryzyko zgonu chorych
z PChN w okresie przeddializacyjnym i po
rozpoczêciu dializ ma czas objêcia wysokospecjalistyczn¹ opiek¹ nefrologiczn¹.
Najwiêksze korzyci odnosz¹ chorzy obci¹¿eni dodatkowymi schorzeniami, takimi jak
cukrzyca i choroba sercowo-naczyniowa,
oraz chorzy w starszym wieku. Wiele opublikowanych badañ ocenia³o wp³yw czasu
rozpoczêcia leczenia nerkozastêpczego na
prze¿ycie pacjentów, jednak w wiêkszoci
nie potwierdzono znacz¹cych korzyci z
wczeniejszego w³¹czenia chorych do programów dializacyjnych. W zwi¹zku z tym
nale¿y stwierdziæ, ¿e brak jest dostatecznych podstaw do ustalenia cis³ych kryteriów rozpoczêcia leczenia np. na podstawie
wyliczonych czy mierzonych klirensów kreatyniny (eGFR) i w ka¿dym przypadku,
oprócz danych laboratoryjnych, nale¿y wnikliwie oceniæ stan kliniczny chorego i obecnoæ powik³añ i chorób wspó³istniej¹cych,
w szczególnoci cukrzycy [11, 56, 83, 84].
Jednym z dzia³añ maj¹cych na celu zmniejszenie wp³ywu dializoterapii na odleg³e wyniki przeszczepienia oraz zmniejszenie
miertelnoci wród pacjentów po transplantacji jest program przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych (ang. pre-emptive transplantation),
definiowanych jako wykonane przed rozpoczêciem leczenia hemodializ¹ lub dializ¹
otrzewnow¹. Podobnie jak w przypadku
wszystkich chorych z PChN, kwalifikowanych do leczenia nerkozastêpczego, brak
jest dostatecznych danych odnonie stopnia zaawansowania PChN, przy którym najlepiej wykonaæ przeszczep wyprzedzaj¹cy.
Zgodnie z obowi¹zuj¹cymi w Polsce zaleceniami chory mo¿e byæ kwalifikowany do
takiego przeszczepu, je¿eli stwierdzono chorobê nerek o przewlek³ym i postêpuj¹cym
przebiegu oraz eGFR poni¿ej 15 ml/min/
1,73m2 (lub poni¿ej 20 ml/min/1,73m2 u chorych z nefropati¹ cukrzycow¹). Dane z pimiennictwa wskazuj¹ jednak na sta³¹ tendencjê do wzrostu wielkoci eGFR, przy którym wykonywane s¹ wyprzedzaj¹ce transplantacje [37]. Interesuj¹c¹ analizê charakterystyki pacjentów zg³oszonych na listê
oczekuj¹cych przed rozpoczêciem dializ i
prawdopodobieñstwa przeszczepu wyprzedzaj¹cego przedstawili badacze z Cleveland. Sporód wielu czynników zwi¹zanych
z szansami na przeszczepienie (wiek, p³eæ,
rasa, status spo³eczny, wykszta³cenie i miejsce zamieszkania) zwrócili oni uwagê na
fakt, ¿e pacjenci z wy¿szym poziomem
eGFR w chwili zg³oszenia mieli znacz¹co
wiêksze szanse na wyprzedzaj¹cy przeszczep niezale¿nie od rodzaju dawcy (¿ywego lub zmar³ego). Wskazuje to ponownie na znaczenie odpowiednio wczesnego
przekazywania chorych do opieki nefrologa
na ich dalsze losy [27]. Wiêkszoæ opublikowanych badañ wskazuje na lepsze krótko i d³ugo-terminowe wyniki przeszczepieñ
wyprzedzaj¹cych, w porównaniu do przeszczepieñ wykonywanych u pacjentów
uprzednio dializowanych, szczególnie w
przypadku d³ugiego czasu dializ. W szczególnoci zwraca siê uwagê na ni¿sz¹ czêstoæ DGF i koniecznoci dializ bezporednio po przeszczepieniu, niektórzy autorzy
stwierdzili równie¿ mniejsz¹ czêstoæ subklinicznego ostrego odrzucania po 6 miesi¹cach od przeszczepu [50, 78].
W analizie przeszczepieñ pre-emptive
w naszym orodku uzyskano podobne wyniki, w szczególnoci, je¿eli chodzi o czêstoæ DGF. Czynnikami sprzyjaj¹cymi dla
przeszczepu wyprzedzaj¹cego by³y: m³odszy wiek, wy¿szy stopieñ edukacji i aktywnoæ zawodowa, dawca ¿ywy i d³u¿szy czas
specjalistycznej opieki nefrologicznej [16].
Podobne wyniki uzyskano bior¹c pod uwagê tylko przeszczepienia od dawców zmar³ych i analizuj¹c pary, w których drug¹ nerkê otrzyma³ chory dializowany [18].
Wyniki z pimiennictwa, a tak¿e nasze
w³asne dowiadczenia wskazuj¹ na bardzo
dobre wyniki przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych. Ta opcja leczenia powinna byæ oferowana wszystkim pacjentom pozostaj¹cym
pod opiek¹ nefrologa jako równorzêdna do
dializoterapii. Jak najwczeniejsze zg³oszenie na listê oczekuj¹cych istotnie zwiêksza
szanse pacjenta na przeszczepienie wyprzedzaj¹ce. Bior¹c pod uwagê dostêpne
dane dotycz¹ce przewagi przeszczepienia
wyprzedzaj¹cego w przypadku pierwszej
transplantacji, nale¿a³oby spodziewaæ siê
podobnych wyników w przypadku retransplantacji. Jednak¿e Goldfarb-Rumyantzev i
wsp. w opublikowanej analizie retrospektywnej danych ze Stanów Zjednoczonych wykazali gorsze wyniki prze¿ycia przeszczepu (ale nie pacjentów) w przypadku wyprzedzaj¹cej retransplantacji w porównaniu do
ponownych przeszczepieñ wykonanych po
okresie dializoterapii [35].
Optymalny wybór dawcy
- przeszczepianie od dawców ¿ywych
Dawca zmar³y
Wiêkszoæ danych pochodz¹cych z rejestrów europejskich i amerykañskich wskazuje na znacz¹cy wzrost wieku zmar³ych
dawców nerek akceptowanych do pobrania
narz¹dów w ostatnich latach. Podobne dane
dotycz¹ równie¿ Polski [2, 26, 88]. Wzrastaj¹cy wiek dawców niesie ze sob¹ pogorszenie jakoci przeszczepianych nerek.
Wraz z wiekiem dochodzi do rozwoju prze-
Nefrologia i Dializoterapia Polska 2012 16 Numer 4
wlek³ych zmian w nerkach, takich jak zmniejszenie liczby czynnych nefronów, w³óknienie ródmi¹¿szu i zmiany naczyniowe. Prowadzi to do pogorszenia czynnoci nerek,
wyra¿aj¹ce siê podwy¿szeniem poziomu
kreatyniny w osoczu i obni¿eniem wartoci
wyliczonego lub mierzonego klirensu kreatyniny. Zmniejszeniu ulega tak¿e rezerwa nerkowa, zapewniaj¹ca adaptacjê narz¹dów do
zmieniaj¹cych siê warunków rodowiskowych. Przewlek³e zmiany nasilane s¹ przez
wspó³istniej¹ce obci¹¿enia, takie jak nadcinienie têtnicze, mia¿d¿yca naczyñ têtniczych i cukrzyca. Przewlek³e zmiany strukturalne i czynnociowe zwiêkszaj¹ podatnoæ pobranych nerek na uszkodzenie zwi¹zane z niedokrwieniem i reperfuzj¹ oraz
przechowywaniem w niskich temperaturach
[86]. Wyniki badañ obserwacyjnych, jak równie¿ dane rejestrowe jednoznacznie wskazuj¹, ¿e wiek dawcy jest niezale¿nym czynnikiem rokowniczym prze¿ycia nerki przeszczepionej w d³u¿szym czasie [1, 74]. U
biorców nerek od starszych dawców czêciej obserwuje siê opónione podjêcie funkcji graftu i ostre odrzucanie, co wi¹zane jest
miêdzy innymi ze zwiêkszon¹ wra¿liwoci¹
tych narz¹dów na czynniki uszkadzaj¹ce i
ekspresj¹ antygenów HLA i moleku³ adhezyjnych na komórkach ródb³onków naczyniowych. Dodatkowo wiele orodków przeszczepiaj¹cych w coraz wiêkszym zakresie
akceptuje dawców o tzw. rozszerzonych kryteriach (ang. Extended Criteria Donor-ECD).
Grupa ta obejmuje dawców w wieku >60 lat
oraz dawców w grupie wiekowej 50-59 lat z
chorobami wspó³istniej¹cymi, takimi jak nadcinienie têtnicze, udar mózgu jako przyczyna zgonu oraz obni¿ony wyjciowy klirens
kreatyniny. Szczególn¹ grupê dawców ECD
stanowi¹ dawcy po zatrzymaniu kr¹¿enia
(ang. Non Heart Beating Donor-NHBD) [77].
Ta kategoria dawców nie jest w chwili obecnej akceptowana w Polsce. U biorców nerek od dawców ECD, czêciej nawet ni¿ w
przypadku dawców starszych, spodziewaæ
siê nale¿y wyst¹pienia DGF, a nawet braku
podjêcia funkcji przez przeszczepion¹ nerkê. W niektórych orodkach wykonuje siê
tzw. biopsjê zerow¹, która w przypadku dawców wysokiego ryzyka oceniana jest przed
ostateczn¹ decyzj¹ o u¿yciu narz¹dów do
przeszczepienia; w przypadku stwierdzenia
zaawansowanych zmian histopatologicznych nerek takich siê nie przeszczepia. Nieliczne orodki w takich przypadkach decyduj¹ siê na jednoczasowe przeszczepienie
dwóch nerek jednemu biorcy. Zabieg taki jest
znacznie bardziej skomplikowany i niesie
zwiêkszone ryzyko powik³añ, g³ównie naczyniowych, jak zakrzepica têtnicza i ¿ylna. Publikowane wyniki odleg³e s¹ gorsze ni¿ w
przypadku przeszczepu pojedynczej nerki
[15, 22].
Trzeba jednak podkreliæ, ¿e nawet w
przypadku narz¹dów pochodz¹cych od dawców ECD niedawne publikacje wskazuj¹ na
poprawê prze¿ycia biorców w porównaniu
do pacjentów dializowanych pozostaj¹cych
na licie oczekuj¹cych. Prze¿ycie biorców
jest jednoczenie porównywalne z grup¹
pacjentów poddanych standardowej terapii, obejmuj¹c¹ ³¹cznie pacjentów pozostaj¹cych na licie oczekuj¹cych (dializowanych) i biorców nerek od dawców nie-ECD.
Korzyci te s¹ najbardziej zaznaczone w
165
grupie pacjentów w wieku >40 lat i z cukrzyc¹, a tak¿e w Centrach Transplantacyjnych
o najd³u¿szym okresie oczekiwania. Chocia¿
badanie to oparte jest na danych ze Stanów
Zjednoczonych, sugerowany przez autorów
algorytm pomocny w decyzji o akceptacji
dawcy ECD przez biorcê, mo¿e byæ przydatny tak¿e w innych krajach [64].
Wiele programów transplantacyjnych, w
tym tak¿e Eurotransplant, wprowadzi³o zasadê przeszczepiania nerek od starszych
dawców dobranym wiekowo biorcom (Old
to Old), rezygnuj¹c w wielu przypadkach z
kryterium doboru immunologicznego, a
zwracaj¹c wiêksz¹ uwagê na czas zimnego niedokrwienia. Wyniki takiego podejcia
nie s¹ zadowalaj¹ce i sugeruje siê zwrócenie wiêkszej uwagi na zgodnoæ w uk³adzie
HLA, tak¿e w tej grupie pacjentów. Podejcie takie zwiêksza szanse na przeszczepienie dla biorców w starszym i podesz³ym
wieku, jednak¿e wymaga zaakceptowania
prawdopodobnie gorszej czynnoci przeszczepu i skrócenia jego prze¿ycia [14, 66].
Dawca ¿ywy
Jednym z kierunków dzia³añ pozwalaj¹cym zwiêkszyæ liczbê dawców, a tak¿e w
znacznym stopniu ograniczyæ wp³yw niekorzystnych czynników zwi¹zanych z jakoci¹
narz¹dów pochodz¹cych od dawców zmar³ych jest przeszczepianie nerek od dawców
¿ywych. Ten sposób leczenia ma d³ug¹ historiê, bowiem w pierwszym udanym przeszczepie nerki w 1954 roku dawc¹ by³ 23letni brat bliniak chorego [65]. Do chwili
obecnej programy przeszczepieñ od ¿ywych
dawców sta³y siê powszechne w wielu krajach europejskich i w Stanach Zjednoczonych i w niektórych programach transplantacyjnych dawcy ¿ywi stanowi¹ ponad 50%
wszystkich dawców [26, 88]. Jednym z czynników pozwalaj¹cych zwiêkszyæ liczbê ¿ywych dawców, by³o wprowadzenie w wielu
orodkach pobrañ metod¹ laparoskopow¹.
Metoda ta zmniejsza nasilenie dolegliwoci
dawcy po pobraniu i istotnie skraca czas
hospitalizacji i rekonwalescencji [19, 23].
Wyniki odleg³e przeszczepieñ od dawców
¿ywych, zarówno w danych rejestrowych, jak
równie¿ w obserwacjach prospektywnych s¹
znacz¹co lepsze w porównaniu do przeszczepieñ od dawców zmar³ych [97]. W wielu przypadkach przeszczepienie nerki od
dawcy ¿ywego pozwala na skrócenie czasu
oczekiwania na przeszczep, a nawet na
przeszczep wyprzedzaj¹cy, bez potrzeby
dializoterapii [13, 16, 59]. Podstawowe znaczenie dla rozwoju przeszczepieñ od ¿ywych dawców ma ich bezpieczeñstwo, stan
zdrowia i funkcja nerek w odleg³ej perspektywie czasowej. Opublikowane dane dotycz¹ce dawców ¿ywych wskazuj¹, ¿e ryzyko
pogorszenia stanu zdrowia, zgonu lub wyst¹pienia przewlek³ej choroby nerek jest
bardzo niskie, pod warunkiem wnikliwej oceny stanu zdrowia dawcy w momencie kwalifikacji [30, 28, 44]. W ostatnim czasie
w wielu orodkach transplantacyjnych akceptowani s¹ tak¿e ¿ywi dawcy obci¹¿eni
dodatkowymi schorzeniami, przede wszystkim nadcinieniem têtniczym i cukrzyc¹ typu
2. Trzeba jednak pamiêtaæ, ¿e w przypadku
tej grupy dawców brak jest dostatecznie d³ugich okresów obserwacji pozwalaj¹cych w
166
pe³ni oszacowaæ ryzyko odleg³e [85]. Podobnie jak w przypadku dawców zmar³ych obserwuje siê wzrost wieku dawców ¿ywych,
co zwi¹zane jest z czêstszym wystêpowaniem bia³komoczu u biorców, gorsz¹ czynnoci¹ nerki przeszczepionej po 1 roku oraz
gorszym prze¿yciem graftu w grupie biorców poni¿ej 50 roku ¿ycia [69]. Liczba przeszczepieñ od dawców ¿ywych w Polsce jest
niewielka, wed³ug danych Poltransplantu w
2010 roku by³o to 4,9% wszystkich przeszczepieñ nerek [7]. Ró¿nica w liczbie dawców ¿ywych pomiêdzy naszym krajem, a
innymi krajami europejskimi, czy Stanami
Zjednoczonymi pokazuje istotny potencja³
mo¿liwoci zwiêkszenia liczby dawców, a
tym samym liczby przeszczepieñ. W opublikowanych ostatnio wynikach z naszego
Orodka podsumowano program przeszczepieñ od ¿ywych dawców rozpoczêty w 1999
roku. W tym okresie przeszczepy od ¿ywych
dawców stanowi³y 3,3% wszystkich przeszczepieñ. Czas dializ przed przeszczepem
by³ istotnie krótszy dla biorców nerek od
¿ywych dawców, w 18% przypadków procedura zosta³a wykonana w trybie wyprzedzaj¹cym. Wyniki 5-letniej obserwacji wykaza³y bardzo dobr¹ funkcjê graftu, nie zidentyfikowano istotnych zagro¿eñ dla dawców
[9]. Przedstawione dane wskazuj¹, ¿e przeszczepienie od dawcy ¿ywego pozwala na
uzyskanie bardzo dobrych wyników odleg³ych i unikniêcie wielu problemów zwi¹zanych z jakoci¹ nerek pobranych do przeszczepienia od dawców zmar³ych. Celowe
jest wiêc podjêcie dzia³añ pozwalaj¹cych na
zwiêkszenie liczby dawców, zarówno spokrewnionych jak i niespokrewnionych.
Przeszczepienie nerki jako
optymalna terapia nerkozastêpcza
u chorych w wieku starszym:
Wraz ze wzrostem d³ugoci ¿ycia w
wiêkszoci regionów, w szczególnoci w
krajach rozwiniêtych, wzrasta liczba osób w
wieku starszym, u których zgodnie z obowi¹zuj¹cymi wytycznymi zdiagnozowano
Przewlek³¹ Chorobê Nerek (PChN). W wiêkszoci rozpoznanie takie stawiane jest na
podstawie obni¿onej wartoci wyliczonego
klirensu kreatyniny (eGFR) poni¿ej 60 ml/
min i zdecydowana wiêkszoæ chorych klasyfikowana jest w stadium 1-3 PChN. Wed³ug niektórych publikacji liczba chorych z
PChN, rozpoznan¹ na podstawie wytycznych KDIGO, siêga 35% populacji w wieku
> 65 lat. U wiêkszoci tych osób, o ile nie
zadzia³aj¹ dodatkowe czynniki uszkadzaj¹ce (zmiany naczyniowe, odwodnienie, badania z u¿yciem kontrastu) funkcja nerek
pozostaje stabilna i progresja w kierunku
zaawansowanych stadiów choroby nerek
jest rzadka. Obserwacje te sk³oni³y niektórych nefrologów do sugestii, aby w grupie
wiekowej >65 roku ¿ycia, a w szczególnoci u chorych powy¿ej 80 roku ¿ycia, zmodyfikowaæ kryteria rozpoznawania PChN i
nie ograniczaæ siê jedynie do oceny eGFR
w odniesieniu do wartoci przyjêtych dla
populacji ogólnej. Autorzy ci proponuj¹ zwrócenie wiêkszej uwagi na to czy poziom funkcji nerek u danego chorego jest wystarczaj¹cy do utrzymania homeostazy (tzn. czy nie
wystêpuj¹ nastêpstwa pod postaci¹ zaburzeñ gospodarki wodno-sodowej, niedokrwi-
stoæ z niedoboru erytropoetyny lub wtórna
nadczynnoæ przytarczyc) oraz czy wystêpuj¹ nastêpstwa uszkodzenia nerek, z których najbardziej istotnym rokowniczo wydaje
siê wystêpowanie bia³komoczu. Przy takim
podejciu rozpoznanie PChN zostanie w tej
populacji ograniczone do pacjentów zagro¿onych postêpuj¹c¹ utrat¹ funkcji nerek,
którzy prawdopodobnie mog¹ odnieæ korzyæ z objêcia opiek¹ specjalistyczn¹. Trzeba jednak pamiêtaæ, ¿e chorzy starsi (>65
r.¿., a w szczególnoci >80 r.¿.) charakteryzuj¹ siê zmniejszeniem rezerwy nerkowej,
co zwiêksza ryzyko przedawkowania niektórych leków, jak równie¿ ostrego uszkodzenia nerek i koniecznoci leczenia nerkozastêpczego [32, 41, 45, 87, 96].
Pomimo wspomnianych problemów
zwi¹zanych z definicj¹ i diagnozowaniem
PChN u starszych osób, czêstoæ wystêpowania zaawansowanej choroby nerek, wymagaj¹cej leczenia nerkozastêpczego wzrasta z wiekiem. Dane brytyjskie wskazuj¹ na
znacz¹cy wzrost zapadalnoci wraz z wiekiem; wynosi³a ona 150 pmp w grupie wiekowej 45-64 lat i 325 pmp wród chorych
>65 r.¿). Podobna tendencja obserwowana
jest w innych krajach europejskich i Stanach
Zjednoczonych. Tak¿e w Polsce liczba pacjentów w wieku powy¿ej 65 r.¿. rozpoczynaj¹cych leczenie nerkozastêpcze, jak równie¿ wród chorych pozostaj¹cych na dializie znacz¹co wzros³a w ostatnich latach i
nale¿y s¹dziæ, ¿e tendencja ta bêdzie siê
utrzymywa³a [5, 25, 80, 88].
Poniewa¿ przeszczepienie nerki oferuje istotne korzyci dla chorych (zmniejszenie chorobowoci i miertelnoci) w porównaniu do dializoterapii w ogólnej populacji
chorych dializowanych, w wietle przytoczonych danych epidemiologicznych, nale¿y
oceniæ czy i jakie korzyci odnosz¹ starsi
chorzy po transplantacji. We wczeniejszych
publikacjach oceniaj¹cych prze¿ycie chorych po przeszczepie w stosunku do kandydatów do przeszczepu, pozostaj¹cych na
licie oczekuj¹cych, liczba chorych z tej grupy wiekowej by³a niewielka [98]. W opublikowanej ostatnio pracy Rao i wsp. opartej o
rejestr OPTN/SRRTR ze Stanów Zjednoczonych autorzy wykazali wród chorych w wieku > 70 lat istotnie mniejsz¹ miertelnoæ
po przeszczepie w stosunku do chorych
pozostaj¹cych na dializie. Co wiêcej szacowane wyd³u¿enie prze¿ycia w grupie przeszczepionych pacjentów w wieku >75 lat
wynios³o 4 lata [76]. Podobne dane opublikowali Oniscu i wsp. w populacji chorych >
60 roku ¿ycia. Chocia¿ miertelnoæ w
pierwszych 30 dniach by³a wy¿sza w grupie
chorych przeszczepionych, to w okresie 30365 dnia, a szczególnie powy¿ej 1 roku by³a
istotnie ni¿sza w porównaniu do chorych
pozostaj¹cych na dializie [71]. Podobne
dane dotycz¹ tak¿e populacji Australii [46].
W przeciwieñstwie do powy¿szych danych
niedawno opublikowana analiza Veroux i
wsp. z W³och wskazuje na gorsze prze¿ycie przeszczepionych chorych powy¿ej 65
r.¿. w 3 letniej obserwacji w porównaniu do
pozostaj¹cych na dializie. Najgorsze wyniki
dotycz¹ce prze¿ycia pacjentów i nerek zaobserwowano u biorców, dla których dawc¹ by³a osoba w wieku >65 lat [91]. Obserwowane ró¿nice czêciowo mog¹ wynikaæ
z faktu, ¿e miertelnoæ wród chorych na
A. Chamienia i wsp.
licie oczekuj¹cych w orodkach europejskich jest ni¿sza ni¿ w Stanach Zjednoczonych, a jednoczenie w Europie w wiêkszym
stopniu akceptowani s¹ biorcy o rozszerzonych kryteriach. Drugim wa¿nym elementem oceny wyników przeszczepiania w wieku starszym jest czas prze¿ycia graftu i przyczyny jego utraty. Zale¿ne jest ono od wielu
czynników, zarówno po stronie biorcy, jak i
dawcy. Dostêpne dane wskazuj¹ na gorsze
prze¿ycie przeszczepionych nerek w populacji starszych biorców w porównaniu do
grupy o ni¿szym wieku, jednak¿e przyczyny utraty przeszczepów w tych dwóch grupach s¹ odmienne. Wród starszych biorców dominuje zgon z funkcjonuj¹cym przeszczepem (g³ównie z powodu powik³añ sercowo-naczyniowych i infekcji), wród m³odszych przyczyny immunologiczne (ostre
odrzucanie, nawrót glomerulopatii i glomerulopatia de novo, niestosowanie siê do zaleceñ itp.). Je¿eli z analizy prze¿ycia graftu
wyeliminuje siê pacjentów, którzy zmarli z
funkcjonuj¹c¹ nerk¹, prze¿ycia graftu w grupie starszych biorców staj¹ siê porównywalne z m³odszymi. T³umaczone jest to czêciowo mniejsz¹ reaktywnoci¹ uk³adu immunologicznego zwi¹zan¹ z procesem starzenia i mniejsz¹ czêstoci¹ odrzucania. Wyj¹tkiem s¹ przeszczepy pochodz¹ce od starszych dawców o rozszerzonych kryteriach,
przeszczepiane w programach Old to Old
np. w systemie Eurotransplant [14, 49, 61,
63, 72, 99].
Na podstawie przedstawionych danych
odnosz¹cych siê zarówno do wyd³u¿enia
prze¿ycia biorców, jak i zadowalaj¹cych
wyników prze¿ycia przeszczepów w wiêkszoci publikacji, a tak¿e obserwowan¹ poprawê jakoci ¿ycia pacjentów w starszym
wieku po przeszczepie, chorzy ci w coraz
wiêkszym stopniu akceptowani s¹ na listy
oczekuj¹cych w wiêkszoci programów
transplantacyjnych. W Stanach Zjednoczonych na przestrzeni dekady 1998-2008 liczba oczekuj¹cych w wieku >65 lat podwoi³a
siê, podobnie jak liczba przeszczepionych
biorców. Równie¿ dane Poltransplantu i rejestrów europejskich wskazuj¹ na szybko
rosn¹c¹ liczbê zg³oszonych pacjentów w tej
grupie wiekowej [2, 97]. Analiza dostêpu
starszych pacjentów z zaawansowan¹
PChN do transplantacji wykazuje, ¿e jest ona
znacznie gorsza ni¿ w m³odszych grupach
wiekowych. Co ciekawe dla wielu ze starszych pacjentów mo¿liwe jest zidentyfikowanie odpowiedniego dawcy ¿ywego, tym
bardziej ¿e coraz czêciej akceptowani s¹
dawcy ¿ywi w wieku powy¿ej 55 lat [36, 52].
Osobnym problemem pozostaje wybór
leczenia immunosupresyjnego u starszych
biorców. Wczeniejsze publikacje wskazywa³y na mniejsz¹ czêstoæ ostrego odrzucania w tej grupie pacjentów, jednak¿e ró¿nice te uleg³y zmniejszeniu w ostatnich latach. Co wiêcej, wyst¹pienie epizodu odrzucania wydaje siê mieæ istotny wp³yw na wyniki odleg³e, w wiêkszym stopniu ni¿ u m³odszych biorców. Szczególnie istotne jest to
tak¿e w przypadku wzrastaj¹cego wieku
dawców. Na podstawie obecnego stanu wiedzy nale¿y stwierdziæ, ¿e dla wiêkszoci biorców w wieku >65 roku ¿ycia podstawowym
schematem immunosupresji pozostaje terapia trójlekowa, uzupe³niona w zale¿noci od
preferencji orodka o indukcjê przeciwcia-
³ami mono- lub poliklonalnymi, przy czym
profil dzia³añ niepo¿¹danych wskazuje na
wiêksze bezpieczeñstwo tych pierwszych w
tej grupie chorych. Ze wzglêdu na ryzyko
powik³añ, takich jak cukrzyca potransplantacyjna oraz potencjalna nefrotoksycznoæ
prowadzone s¹ próby zastosowania protoko³ów immunosupresyjnych z eliminacj¹ lub
ograniczeniem inhibitorów kalcyneuryny i
opublikowane wyniki s¹ zachêcaj¹ce. Decyzja o wyborze immunosupresji musi
uwzglêdniaæ stopieñ ryzyka wyst¹pienia
dwóch najczêstszych nastêpstw leczenia u
starszych biorców: infekcji i chorób nowotworowych. Mimo, ¿e stosowanie Sirolimusu i Ewerolimusu zmniejsza ryzyko nowotworów u chorych po przeszczepie, brak jest
dostatecznych danych w odniesieniu do stosowania tych leków u biorców w wieku starszym i podesz³ym. W ka¿dym przypadku
decyzja o leczeniu immunosupresyjnym i
formie indukcji musi uwzglêdniaæ indywidualne czynniki ryzyka wystêpuj¹ce u biorcy,
jego stan immunizacji oraz wiek dawcy i jakoæ przeszczepianego narz¹du. Zagadnienia dotycz¹ce immunosupresji w wieku starszym i mo¿liwych interakcji lekowych i farmakologii leków immunosupresyjnych zosta³y szczegó³owo omówione w niedawnych
publikacjach [12, 53].
W ka¿dym przypadku chory w wieku
starszym i podesz³ym, w zaawansowanym
stadium PChN, kwalifikowany do leczenia
nerkozastêpczego powinien byæ rozwa¿any jako potencjalny biorca nerki. Dane z pimiennictwa wskazuj¹, ¿e obecnie dostêp
tej grupy chorych do transplantacji jest niedostateczny. Wynika to czêciowo z koniecznoci bardzo wnikliwego procesu kwalifikacji, uwzglêdniaj¹cego wystêpuj¹ce u
danego chorego choroby wspó³istniej¹ce i
powik³ania, w szczególnoci choroby uk³adu sercowo-naczyniowego i wywiad chorób
nowotworowych, a tak¿e stan psychiczny,
rodzinny, mo¿liwoæ wspó³pracy z chorym i
jego otoczeniem. Wydaje siê jednak, ¿e przy
uwzglêdnieniu starannego procesu kwalifikacyjnego, przeszczepianie nerek u coraz
starszych chorych mo¿e byæ optymalnym
sposobem leczenia [29].
W opublikowanym podsumowaniu dowiadczeñ w³asnych uwzglêdniono 44 chorych w wieku 60-72 lata, przeszczepionych
w okresie 2000-2005. Analizowano tylko
takie przeszczepienia, w których biorc¹ drugiej nerki pochodz¹cej od tego samego dawcy by³ pacjent <60 roku ¿ycia (rednio 40±12
lat). Podejcie takie eliminuje wp³yw czynników zale¿nych od dawcy na wyniki przeszczepienia. Podobnie do danych z pimiennictwa, najczêstsze powik³ania w grupie starszych biorców dotyczy³y uk³adu sercowonaczyniowego, a zgon z funkcjonuj¹c¹ nerk¹ by³ najczêstsz¹ przyczyn¹ utraty graftu.
Nie stwierdzono istotnych ró¿nic w rocznym
prze¿yciu pacjentów i przeszczepów, tak¿e
po odrzuceniu zgonów w obu grupach chorych. Wyniki te potwierdzaj¹ mo¿liwoæ uzyskania zadowalaj¹cych krótkoterminowych
wyników w przeszczepianiu starszych biorców, pod warunkiem odpowiedniej kwalifikacji i leczenia powik³añ sercowo-naczyniowych przed przeszczepieniem [18].
Optymalizacja leczenia
immunosupresyjnego:
Sukces w transplantacji nerek jest nierozerwalnie zwi¹zany z odpowiednim leczeniem immunosupresyjnym. W pocz¹tkowym
okresie historii transplantacji brak odpowiednio silnych leków hamuj¹cych odpowied
immunologiczn¹ na przeszczepiony narz¹d
skutkowa³ bardzo wysok¹ czêstoci¹ ostrego odrzucania i utraty przeszczepów w
pierwszym roku po transplantacji. Dopiero
wprowadzenie do leczenia nowej grupy leków, inhibitorów kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors-CNI)- pocz¹tkowo cyklosporyny, a nastêpnie takrolimusu, pozwoli³o na znacz¹c¹ redukcjê czêstoci odrzucania i uzyskanie satysfakcjonuj¹cego prze¿ycia przeszczepionych nerek i pacjentów.
Skutecznoæ tej grupy leków zosta³a potwierdzona w licznych randomizowanych
badaniach klinicznych, a tak¿e w danych
rejestrowych [59]. Kolejna istotna zmiana w
leczeniu immunosupresyjnym sta³a siê faktem w latach 90. wraz z wprowadzeniem do
szerokiego stosowania pochodnych kwasu
mykofenolowego-MPA (mykofenolanu mofetilu i mykofenolanu sodu), które, stosowane razem z CNI wp³ynê³y na dalsz¹ redukcjê czêstoci epizodów ostrego odrzucania
(do wartoci nawet < 10% w niektórych badaniach oceniaj¹cych leczenie skojarzone
takrolimusem i MPA) [51, 81]. W chwili obecnej pochodne MPA praktycznie ca³kowicie
wypar³y wczeniej stosowan¹ azatioprynê z
leczenia chorych po przeszczepie narz¹dów
unaczynionych. Dodatkowo na coraz wiêksz¹ skalê stosowane jest tzw. leczenie indukcyjne, przy u¿yciu przeciwcia³ poliklonalnych lub monoklonalnych. Przeciwcia³a poliklonalne (ATG, Thymoglobulina) wp³ywaj¹
na zmniejszenie liczby limfocytów (g³ównie
limfocytów T) i zmniejszaj¹ ryzyko wyst¹pienia ostrego odrzucania, szczególnie w
grupach chorych podwy¿szonego ryzyka
immunologicznego (wczeniejsza immunizacja, drugi i kolejne przeszczepy). Wprowadzone do leczenia póniej przeciwcia³a
monoklonalne (daklizumab i basiliximab) s¹
skierowane przeciwko receptorom dla interleukiny 2 (IL-2) na aktywowanych limfocytach T. Ich dzia³anie jest bardziej wybiórcze,
a obserwowane skutki uboczne, takie jak infekcje czy, w d³u¿szym okresie obserwacji,
choroby nowotworowe wystêpuj¹ z mniejsz¹ czêstoci¹ ni¿ w przypadku przeciwcia³
poliklonalnych [6]. Od ponad 20 lat tzw. trójlekowe schematy immunosupresji (CNI +
MPA + steroidy), uzupe³nione w wielu przypadkach o leczenie indukcyjne stanowi¹
podstawê leczenia immunosupresyjnego po
przeszczepie nerki. Leczenie to pozwoli³o
osi¹gn¹æ bardzo dobre krótko- i d³ugoterminowe efekty przeszczepiania, chocia¿ w
ostatnim czasie pojawiaj¹ siê w¹tpliwoci,
czy osi¹gniêty postêp w zakresie wyd³u¿enia czasu prze¿ycia przeszczepu jest satysfakcjonuj¹cy. Dostêpne dane rejestrowe
wskazuj¹ jednak na sta³¹ poprawê uzyskiwanych wyników, chocia¿ zmiany te nie s¹
spektakularne. Trzeba jednak pamiêtaæ, ¿e
w okresie ostatnich dwóch dekad nast¹pi³y
g³êbokie zmiany demograficzne w populacji kandydatów oczekuj¹cych na przeszczep, o czym wspomniano ju¿ wczeniej.
Znacz¹co te¿ zmieni³ siê profil dawców
167
(wzrost wieku, zmiana przyczyn zgonu, dawcy ECD), co tak¿e omówiono we wczeniejszej czêci artyku³u. Uzyskiwany w tym kontekcie postêp w d³ugoci prze¿ycia przeszczepów nerek nale¿y wiêc uznaæ za znacz¹ce osi¹gniêcie [54].
Jednym z najwa¿niejszych mechanizmów pogarszaj¹cych d³ugoterminowo funkcjê przeszczepionej nerki jest proces przewlek³ego uszkodzenia przeszczepu, okrelany pocz¹tkowo mianem przewlek³ej nefropatii przeszczepu (ang. chronic allograft
nephropathy-CAN), potem w³óknieniem
ródmi¹¿szowym i zanikiem cewek (ang. interstitial fibrosis/tubular atrophy-IF/TA), a
ostatnio znany jako przewlek³e uszkodzenie nerki przeszczepionej (ang. chronic allograft dysfunction-CAD). Jest to niespecyficzny proces prowadz¹cy do stopniowej
utraty funkcji przeszczepionej nerki, wyra¿aj¹cej siê stopniow¹ utrat¹ czynnych nefronów i spadkiem GFR. Uwa¿a siê obecnie, ¿e jest on wynikiem wypadkowej dzia³ania ró¿nych czynników uszkadzaj¹cych,
zarówno immunologicznych, jak i nie immunologicznych. Wród tych pierwszych wymieniæ nale¿y ostre i podkliniczne odrzucanie, wystêpowanie przeciwcia³ specyficznych dla antygenów dawcy (DSA-donor specific antibodies) u biorcy przed przeszczepieniem lub pojawiaj¹cych siê de novo po
przeszczepie, proces zapalny w nerce przeszczepionej i epizody pónego ostrego odrzucania zwi¹zane czêsto z niedostateczn¹
immunosupresj¹, która spowodowana mo¿e
byæ nadmiernym obni¿eniem dawek leków
lub wynika z nie stosowania siê pacjentów
do zaleceñ (ang. non compliance) [38].
Wród przyczyn nieimmunologicznych
oprócz tych samych czynników, które odgrywaj¹ rolê w progresji uszkodzenia nerek
w³asnych, jak nadcinienie têtnicze, zaburzenia lipidowe czy palenie tytoniu, wa¿na
rola przypisywana jest toksycznoci leków
immunosupresyjnych, g³ównie inhibitorów
kalcyneuryny. Ju¿ w latach 70. ubieg³ego
wieku opisano ostre uszkodzenie nerek po
zastosowaniu cyklosporyny, zale¿ne g³ównie od zmian hemodynamicznych. Podobne, choæ mniej nasilone zaburzenia (g³ównie obkurczenie naczyñ) opisano w przypadku takrolimusu. Wydaje siê, ¿e te ostre zmiany s¹, przynajmniej czêciowo, odwracalne.
Przewlek³¹ nefrotoksycznoæ cyklosporyny
opisano po raz pierwszy wród biorców
przeszczepów innych narz¹dów ni¿ nerka,
a w póniejszym okresie wiele publikacji
wskazywa³o na ten w³anie mechanizm, jako
g³ówn¹ przyczynê przewlek³ego uszkodzenia przeszczepionych nerek [3, 10].
W ostatnim czasie pojawi³y siê sugestie,
¿e chocia¿ ostre objawy nefrotoksycznoci
CNI s¹ bezsporne, to znaczenie tego mechanizmu w d³ugim okresie nie zosta³o jednoznacznie dowiedzione [31, 57]. Nie bez
znaczenia jest te¿ wp³yw cyklosporyny na
czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego,
g³ównie nadcinienie têtnicze, zaburzenia
lipidowe i gospodarkê wêglowodanow¹.
Dane eksperymentalne i wyniki badañ klinicznych, tak¿e analizy niektórych rejestrów
wskazuj¹ na mniejsz¹ toksycznoæ takrolimusu w porównaniu z cyklosporyn¹. Lek ten
w mniejszym stopniu wp³ywa na podniesienie cinienia têtniczego i zaburzenia lipidowe, zwi¹zany jest jednak z wiêksz¹ czêsto-
168
ci¹ nieprawid³owej tolerancji wêglowodanów
i cukrzycy [95]. Opublikowane dane dotycz¹ce zamiany cyklosporyny na takrolimus, dokonywanej g³ównie w grupach chorych z pogarszaj¹c¹ siê czynnoci¹ przeszczepionych
nerek sugeruj¹ poprawê czynnoci graftu i
korzystne zmiany w zakresie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Tak¿e nasze
w³asne roczne obserwacje grupy 21 pacjentów z pogorszeniem czynnoci przeszczepu, u których dokonano zmiany leczenia z
cyklosporyny na takrolimus wskazywa³o na
korzystny efekt takiej zmiany na stabilizacjê
funkcji graftu i poprawê kontroli cinienia têtniczego i zaburzeñ lipidowych [8]. W pracach
z dostatecznie d³ugim okresie obserwacji po
konwersji leczenia immunosupresyjnego nie
stwierdzono jednak istotnych zmian w prze¿yciu przeszczepu. Tak¿e opublikowane
dane rejestrowe nie wykaza³y istotnych ró¿nic w d³ugoci prze¿ycia pacjentów i przeszczepionych nerek pomiêdzy dwoma inhibitorami kalcyneuryny [47, 73].
W zwi¹zku z powszechnie akceptowanym pogl¹dem, ¿e d³ugoterminowe stosowanie CNI przyczynia siê do pogorszenia funkcji przeszczepu wskutek nefrotoksycznoci
tej klasy leków, podejmowano próby zastosowania leczenia immunosupresyjnego z
wy³¹czeniem inhibitorów kalcyneuryny. Wyniki wczesnych badañ, w których stosowano
steroidy i azatioprynê nie by³y zachêcaj¹ce.
Tak¿e póniejsze badania, w których jako
leczenie podtrzymuj¹ce, po odstawieniu CNI
oparte by³o na MMF i steroidach, wykazywa³y wyranie gorsze prze¿ycie przeszczepu w porównaniu do kontynuacji CNI. Jednym z powodów by³ wzrost czêstoci ostrego odrzucania po odstawieniu CNI. Podobne badania oparte na inhibitorach mTOR (sirolimus), wykaza³y znacznie wy¿sz¹ czêstoæ
ostrego odrzucania, a wyniki 12 i 24-miesiêcznej obserwacji nie wykaza³y istotnych
ró¿nic w prze¿yciu przeszczepu, mimo numerycznie wy¿szych wartoci GFR [4, 33,
55]. W badaniu SYMPHONY w grupie pacjentów leczonych indukcj¹ daklizumabem,
MMF i sirolimusem obserwowano gorsze
wyniki w porównaniu z pacjentami otrzymuj¹cymi cyklosporynê, a w szczególnoci niskie dawki takrolimusu [21]. Tak¿e wyniki retrospektywnej analizy danych rejestrowych
wskazuj¹ na gorsze wyniki w grupach pacjentów leczonych rapamycyn¹ i MMF, w porównaniu do otrzymuj¹cych CNI w skojarzeniu z MMF. Z drugiej strony wyniki niektórych prospektywnych badañ oceniaj¹cych
efekt wczesnej konwersji (3-6 miesiêcy od
przeszczepienia) z leczenia CNI na ewerolimus lub sirolimus wykazuj¹ lepsz¹ funkcjê
przeszczepu ocenian¹ przy pomocy wyliczonego lub mierzonego klirensu kreatyniny. W
badaniach tych nie obserwowano jednak
istotnie lepszego prze¿ycia pacjentów lub
przeszczepów, a okresy obserwacji by³y stosunkowo krótkie [39, 70]. Mo¿na wiêc stwierdziæ, ¿e w chwili obecnej leczenie immunosupresyjne z wy³¹czeniem CNI nie ma dostatecznie udokumentowanej przewagi nad
standardowymi protoko³ami immunosupresji,
na co wskazuje tak¿e opublikowana niedawno meta-analiza [81].
Nie nale¿y jednak zapominaæ o nowych
lekach immunosupresyjnych, które znajduj¹
siê w trakcie badañ klinicznych. Nale¿y do
nich belatacept, selektywny bloker sygna³u
kostymulacji. Opublikowane ostatnio wyniki 3-letniej obserwacji pacjentów w badaniach BENEFIT i BENEFIT-EXT wskazuj¹
na znacz¹co lepsz¹ funkcjê przeszczepionych nerek w grupach leczonych ró¿nymi
dawkami belataceptu w porównaniu do leczonych cyklosporyn¹, przy podobnym
prze¿yciu pacjentów z funkcjonuj¹cym
przeszczepem. Wród chorych leczonych
belataceptem obserwowano wy¿sz¹ czêstoæ choroby limfoproliferacyjnej (Post
Transplant Lymphoproliferative DisorderPTLD); dotyczy³o to wy³¹cznie chorych, u
których w chwili przeszczepu nie wykrywano przeciwcia³ anty-EBV. Byæ mo¿e taki
sposób leczenia pozwoli wyeliminowaæ CNI
w wybranych grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki i wp³yn¹æ na poprawê
odleg³ych wyników, wymaga to jednak dalszych badañ [90, 92].
Wyniki wstêpnych badañ innych nowych leków i przeciwcia³ wydaj¹ siê obiecuj¹ce, jednak ich zastosowanie w praktyce klinicznej wymaga przeprowadzenia
odpowiednio liczebnych i dobrze zaprojektowanych badañ klinicznych [94].
Aspekty ekonomiczne - stosowanie
generycznych leków
immunosupresyjnych
Jak ju¿ wspomniano wczeniej w tym
artykule, przeszczepianie nerek stanowi
najlepsz¹, z punktu widzenia korzyci dla
pacjenta, metodê leczenia nerkozastêpczego. Jednoczenie ten sposób leczenia pozwala na oszczêdnoci dla systemu opieki
zdrowotnej, gdy¿ koszty opieki nad chorym
po przeszczepie s¹ o ponad 50% ni¿sze,
w porównaniu do leczenia hemodializami,
czy te¿ dializ¹ otrzewnow¹. Najwa¿niejszym sk³adnikiem kosztów leczenia chorego po przeszczepieniu nerki s¹ koszty refundacji leków immunosupresyjnych, które
chorzy ci musz¹ przyjmowaæ d³ugoterminowo. W wyniku wyganiêcia w ostatnich latach szeregu patentów, chroni¹cych oryginalne leki immunosupresyjne, na rynku
pojawiaj¹ siê kolejne preparaty generyczne, pocz¹tkowo cyklosporyny, póniej tak¿e takrolimusu, a ostatnio mykofenolanu
mofetilu. Wprowadzenie leków generycznych pozwala na znaczne ograniczenie
kosztów leczenia immunosupresyjnego
ponoszonych przez p³atników; w wielu krajach systemy ubezpieczeniowe wymuszaj¹ stosowanie leków generycznych w miejsce oryginalnych, w³anie ze wzglêdu na
spodziewane oszczêdnoci.
Najwa¿niejsze leki immunosupresyjne,
przede wszystkim CNI, a w mniejszym stopniu tak¿e mykofenolany, nale¿¹ do leków o
tzw. w¹skim zakresie terapeutycznym (narrow therapeutic index drugs-NTIDs) i wymagaj¹ cis³ego monitorowania poziomów.
Zastêpowanie tych leków preparatami generycznymi wzbudza kontrowersje w rodowisku transplantologów i rodzi obawy o
odleg³e wyniki przeszczepiania nerek. Z
tego powodu pojawi³y siê ostatnio wytyczne towarzystw naukowych odnosz¹ce siê
do procesu zamiany preparatów oryginalnych NTID na generyki [89]. Co prawda
ostatnie wytyczne FDA i EMA zaostrzy³y
kryteria biorównowa¿noci dla leków z grupy NTID, do których nale¿¹ przede wszyst-
A. Chamienia i wsp.
kim inhibitory kalcyneuryny, jednak niektóre
leki generyczne zosta³y zarejestrowane
przed t¹ zmian¹ kryteriów. Ponadto trzeba
pamiêtaæ, ¿e do rejestracji wystarczy wykazanie biorównowa¿noci leku generycznego i preparatu oryginalnego w grupach zdrowych ochotników, co nie jest jednoznaczne
z uzyskiwaniem podobnych wyników w grupach chorych po przeszczepieniu nerek,
zarówno je¿eli chodzi o poziomy leków, jak
te¿ twarde punkty koñcowe, jak prze¿ycie
pacjentów i ich przeszczepów [42].
Dlatego wa¿ne jest prowadzenie obserwacji klinicznych dotycz¹cych stosowania
generycznych leków immunosupresyjnych w
leczeniu pacjentów po przeszczepieniu.
Pierwsze opublikowane obserwacje dotyczy³y porównania ró¿nych preparatów cyklosporyny z oryginalnym preparatem (Neoral) u stabilnych biorców przeszczepu nerki, a nastêpnie równie¿ pacjentów przeszczepionych de novo. Wyniki tych obserwacji wskazywa³y na koniecznoæ modyfikacji dawek u znacznej czêci chorych, jednak nie wykazano istotnego wp³ywu zmiany
preparatu na wyniki leczenia lub wystêpowania reakcji niepo¿¹danych [43, 75, 93].
Tak¿e wyniki przeprowadzonego w Polsce
badania wieloorodkowego nowej, generycznej postaci cyklosporyny wskazuj¹ na
porównywalne z lekiem oryginalnym wyniki
leczenia (je¿eli chodzi o czêstoæ ostrego
odrzucania, prze¿ycie pacjentów i przeszczepów oraz profil dzia³añ niepo¿¹danych) [20].
Znacznie mniej obserwacji dotyczy stosowania generycznych preparatów takrolimusu. Wczeniejsze badania prowadzone
by³y w wiêkszoci w krajach rozwijaj¹cych
siê i dotyczy³y niewielkich grup pacjentów
[40, 68]. Ostatnio opublikowane wyniki badania Momper i wsp. u 103 stabilnych pacjentów po przeszczepieniu w¹troby lub nerki wskazuj¹ na du¿¹ zmiennoæ uzyskiwanych poziomów takrolimusu po konwersji na
lek generyczny. Co prawda nie obserwowano incydentów ostrego odrzucania, ale autorzy zwracaj¹ uwagê na koniecznoæ cis³ego monitorowania poziomów leku w trakcie konwersji, gdy¿ redni spadek poziomów
leków wynosi³ 1.98 ng/mL i 0.87 ng/mL odpowiednio u chorych po przeszczepie w¹troby i nerki [67]. McDevitt i wsp. opublikowali podobne wyniki obserwacji wieloorodkowej; w tym przypadku ró¿nice poziomów
by³y mniejsze, jednak 21% pacjentów wymaga³o modyfikacji dawek [58].
Nieliczne publikacje dotycz¹ leczenia
generycznymi preparatami pochodnych
kwasu mykofenolowego. Wstêpne publikacje odnosi³y siê do stosowania generyków
mykofenolanu mofetilu u zdrowych ochotników. Nasze w³asne wyniki porównuj¹ce stosowanie leku oryginalnego (Cell Cept) i
generycznego (Myfenax) w dwóch grupach
chorych, którzy otrzymali nerki od tego samego dawcy (paired kidney analysis) wykaza³y brak istotnych ró¿nic w zakresie czêstoci odrzucania, opónionej funkcji przeszczepu lub prze¿ycia pacjentów w ci¹gu 6cio miesiêczne obserwacji [79].
Przedstawione powy¿ej dane wskazuj¹
na mo¿liwoæ bezpiecznego stosowania
generycznych preparatów leków immunosupresyjnych u chorych po przeszczepie nerki, niezbêdne jest jednak cis³e monitorowanie pacjentów i poziomów leków we krwi,
w³aciwa edukacja chorych i wspó³praca z
farmaceutami wydaj¹cymi leki chorym, aby
unikn¹æ niekontrolowanej zamiany preparatów oryginalnych i ró¿nych postaci leków
generycznych [24].
Podsumowanie
Liczba przeszczepieñ nerek, tak w Polsce jak i w innych regionach, jest wci¹¿ niewystarczaj¹ca, co spowodowane jest rosn¹c¹ liczb¹ chorych z PChN, leczonych zachowawczo i dializowanych. Tak¿e uzyskiwane czasy prze¿ycia przeszczepionych
nerek nie poprawiaj¹ siê znacz¹co w ostatnich latach. Prowadzi to do wyd³u¿ania listy
oczekuj¹cych na przeszczep i czasu oczekiwania. Zwrócenie uwagi na niektóre problemy zwi¹zane z leczeniem chorych przeszczepianiem nerek mo¿e przynieæ korzystne zmiany. Zwiêkszenie liczby przeszczepieñ wyprzedzaj¹cych, które zapewniaj¹ najlepsze wyniki odleg³e dla biorców,
mo¿e przyczyniæ siê do uzyskania poprawy
w zakresie czasu prze¿ycia przeszczepionych narz¹dów i opóniæ rozwój przewlek³ych zmian w przeszczepionych narz¹dach. Pomocne mo¿e byæ skuteczniejsze
pozyskiwanie ¿ywych dawców; przeszczepianie narz¹dów od takich dawców nie tylko pozwala na przeszczepy wyprzedzaj¹ce, ale zapewnia narz¹dy znacznie lepszej
jakoci, w porównaniu do dawców zmar³ych.
Poniewa¿ w ostatnim czasie znacz¹co
zwiêkszy³ siê wiek chorych leczonych nerkozastêpczo, zapewnienie tak¿e tej grupie
chorych dostêpu do transplantacji mo¿e
poprawiæ ich prze¿ycie i jakoæ ¿ycia. Bardzo du¿e znaczenie ma dobór optymalnego sposobu leczenia immunosupresyjnego
z wykorzystaniem schematów o najwy¿szej
skutecznoci przy jednoczenie jak najmniejszej toksycznoci. Odpowiedni dobór
inhibitora kalcyneuryny, stosowanie leczenia indukcyjnego, wczesna rezygnacja z
leczenia podtrzymuj¹cego inhibitorem kalcyneuryny z u¿yciem inhibitorów mTOR, a
tak¿e wprowadzenie nowych leków, takich
jak Belatacept, mo¿e przyczyniæ siê do ograniczenia rozwoju przewlek³ych zmian w nerce przeszczepionej, a tym samym poprawê
odleg³ych wyników. Nie bez znaczenia pozostaj¹ te¿ aspekty ekonomiczne. Wprawdzie koszty leczenia chorego z przeszczepion¹ nerk¹ s¹ znacz¹co ni¿sze od tych
ponoszonych na dializoterapiê, to koszt refundacji leków immunosupresyjnych stanowi istotne obci¹¿enie dla p³atników. Generyczne leki immunosupresyjne wprowadzone do leczenia w ostatnich latach przyczyniaj¹ siê do redukcji kosztów, co mo¿e stanowiæ przyczynek do zwiêkszenia bud¿etu
programów transplantacyjnych i objêcia takim leczeniem wiêkszej grupy chorych. Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e leki te musz¹ spe³niaæ kryteria biorównowa¿noci i zmiana
preparatów oryginalnych na generyczne
musi byæ przeprowadzona pod nadzorem
lekarza specjalisty.
Pimiennictwo
1. Basar H., Soran A., Shapiro R. et al.: Renal transplantation in recipients over the age of 60: the impact of donor age. Transplantation 1999, 67, 1191.
2. Biuletyn Informacyjny Centrum OrganizacyjnoKoordynacyjne do spraw Transplantacji
Poltransplant. 2012, 1, 20.
3. Bloom R.D., Reese P.P.: Chronic kidney disease after nonrenal solid-organ transplantation. J. Am. Soc.
Nephrol. 2007, 18(12), 3031.
4. Büchler M., Caillard S., Barbier S. et al.: Sirolimus
versus cyclosporine in kidney recipients receiving
thymoglobulin R , mycophenolate mofetil and a 6month course of steroids. Am. J. Transplant. 2007;
7, 2522.
5. Byrne C., Ford D., Gilg J., Ansell D., Feehally J:
UK ESRD Incident rates in 2008: national and centre-specific analyses. UK Renal Registry 12th Annual
Report, 2009, Bristol, UK Renal Registry.
6. Cai J., Terasaki P.I.: Induction immunosuppression
improves long-term graft and patient outcome in organ transplantation: an analysis of United Network
for Organ Sharing registry data. Transplantation
2010, 90, 1511.
7. Centrum Organizacyjno-Koordynacyjne do spraw
Transplantacji "Poltransplant": Biuletyn Informacyjny.
2011, 1, 19.
8. Chamienia A., Biedunkiewicz B., Król E. et al.: Oneyear observation of kidney allograft recipients converted from cyclosporine microemulsion to tacrolimus. Transplant. Proc. 2006, 38, 81.
9. Chamienia A., Dêbska-lizieñ A., Rutkowski B. et
al.: 11-Year Single-Center Experience in Living-Donor Kidney Transplantation in Poland. Transplant.
Proc. 2011, 43, 2911.
10. Chapman J.R. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity-lest we forget. Am. J. Transplant. 2011, 11,
693.
11. Cooper B.A., Branley P., Bulfone L. et al.: A
randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 609.
12. Danovitch G.M., Gill J., Bunnapradist S.: Immunosuppression of the elderly kidney transplant recipient. Transplantation 2007, 84, 285.
13. Davis C.L: Preemptive transplantation and the transplant first initiative. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.
2010, 19, 592.
14. de Fijter J.W.: An old virtue to improve senior programs. Transplant. Int. 2009, 22, 259.
15. De Serres S.A., Caumartin Y., Noël R. et al.:. Dualkidney transplants as an alternative for very marginal
donors: long-term follow-up in 63 patients. Transplantation 2010, 90, 1125.
16. Debska-Slizieñ A., Wo³yniec W., Chamienia A. et
al.:. A single center experience in preemptive kidney transplantation. Transplant. Proc. 2006, 38, 49.
17. Debska-Slizieñ A., Jankowska M.M., Wo³yniec W.
et al.: A single-center experience of renal transplantation in elderly patients: a paired-kidney analysis.
Transplantation. 2007, 83, 1188.
18. Dêbska-lizieñ A., Bzoma B., Rutkowski B.: Adult
pre-emptive kidney transplantation: a paired kidney
analysis. Transpl. Int. 2011, 24, e59.
19. Dols L.F.C., Kok N.F.M., Ijzermans J.N.M.: Live
donor nephrectomy: a review of evidence for surgical techniques. Transpl. Int. 2010, 23, 121.
20. Durlik M., Paczek L., Rutkowski B. et al.: The efficacy and safety of ciclosporin (Equoral®) capsules
after renal transplantation: A multicentre, open-label,
phase IV clinical trial. Ann. Transplant. 2010, 15, 51.
21. Ekberg H., Tedesco-Silva H., Demirbas A. et al.:
ELITE-Symphony study. Reduced exposure to
calcineurin inhibitors in renal transplantation. N. Engl.
J. Med. 2007, 357, 2562.
22. Ekser B., Furian L., Broggiato A., Silvestre C. et
al.: Technical aspects of unilateral dual kidney transplantation from expanded criteria donors: experience
of 100 patients. Am. J. Transplant. 2010, 10, 2000.
23. Eng M: The role of laparoscopic donor nephrectomy
in renal transplantation. Am. Surg. 2010, 76, 349.
24. Ensor C.R., Trofe-Clark J. et al.: Generic maintenance immunosuppression in solid organ transplant
recipients. Pharmacotherapy 2011, 31, 1111.
25. ERA-EDTA Registry: Annual report 2005: European
Renal Association-European Dialysis and Transplant
Association, 2005.
26. Eurotransplant International Foundation Annual Report, 2009.
27. Fissell R.B., Srinivas T., Fatica R. et al.: Preemptive
169
renal transplant candidate survival, access to care,
and renal function at listing. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 3321.
28. Foley R.N., Ibrahim H.N.: Long-term outcomes of
kidney donors. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2010,
19, 129.
29. Friedman A.L.: Cautious renal transplantation for
the elderly is realistic. Nephron Clin. Pract. 2011, 119
(Suppl. 1), c14.
30. Gai M., Giunti S., Lanfranco G., Segoloni G.P.:
Potential risks of living kidney donation-a review.
Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22, 3122.
31. Gaston R.S.: Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving paradigm. Clin. J.
Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2029.
32. Glassock R.J., Oreopoulos D.G.: Aging and chronic
kidney disease. Nephron Clin. Pract. 2011, 119
(Suppl. 1), c1.
33. Glotz D., Charpentier B., Abramovicz D. et al.:
Thymoblobulin induction and sirolimus versus
tacrolimus in kidney transplant recipients receiving
mycophenolate mofetil and steroids. Transplantation
2010, 89, 1511.
34. Goldfarb-Rumyantzev A., Hurdle J.F., Scandling
J. et al.: Duration of end-stage renal disease and
kidney transplant outcome. Nephrol. Dial. Transplant.
2005, 20, 167.
35. Goldfarb-Rumyantzev A.S., Hurdle J.F., Baird B.C.
et al.: The role of pre-emptive re-transplant in graft
and recipient outcome. Nephrol. Dial. Transplant.
2006, 21, 1355.
36. Grams M.E., Kucirka L.M., Hanrahan C.F. et al.:
Candidacy for kidney transplantation of older adults.
J. Am. Geriatr. Soc. 2012, 60, 1.
37. Grams M.E., Massie A.B., Coresh J., Segev D.L.:
Trends in the timing of pre-emptive kidney transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1615.
38. Grinyó J.M., Bestard O., Torras J., Cruzado J.M.:
Optimal immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction. Kidney. Int. Suppl. 2010, 119,
S66.
39. Guba M., Pratschke J., Hugo C. et al.: SMARTStudy Group. Early conversion to a sirolimus-based,
calcineurin-inhibitor-free immunosuppression in the
SMART trial: observational results at 24 and 36
months after transplantation. Transpl. Int. 2012, 25,
416.
40. Guleria S., Kamboj M., Chatterjee A. et al.: Generic tacrolimus (Pan Graf) in renal transplantation:
an experience of 155 recipients in India. Transplant.
Proc. 2008, 40, 2237.
41. Hallan I.S., Orth S.R.: The conundrum of chronic
kidney disease classification and end-stage renal risk
prediction in the elderly - what is the right approach?
Nephron Clin. Pract. 2010, 116, c307.
42. Harrison J.J., Schiff J.R., Coursol C.J. et al.: Generic immunosuppression in solid organ transplantation: a Canadian perspective. Transplantation
2012, 93, 657.
43. Hibberd A.D., Trevillian P.R., Roger S.D. et al.:
Assessment of the bioequivalence of a generic
cyclosporine A by a randomized controlled trial in
stable renal recipients. Transplantation 2006, 81,711.
44. Ibrahim H.N., Foley R., Tan L. et al.: Long-term
consequences of kidney donation. N. Engl. J. Med.
2009, 360, 459.
45. James M.T., Hemmelgarn B.R., Tonelli M.: Early
recognition and prevention of chronic kidney disease.
Lancet 2010, 375, 1296.
46. Johnson D.W., Herzig K., Purdie D. et al.: A comparison of the effects of dialysis and renal transplantation on the survival of older uremic patients. Transplantation 2000, 69, 794.
47. Kaplan B., Schold J.D., Meier-Kriesche H.U.: Longterm graft survival with neoral and tacrolimus: a paired
kidney analysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2980.
48. Keith D.S., Cantarovich M., Paraskevas S.,
Tchervenkov J.: Duration of dialysis pre-transplantation is an important risk factor for delayed recovery
of renal function following deceased donor kidney
transplantation. Transpl. Int. 2008, 21, 126.
49. Keith D.S., Cantarovich M., Paraskevas S.,
170
Tchervenkov J.: Recipient age and risk of chronic
allograft nephropathy in primary deceased donor kidney transplant. Transpl. Int. 2006, 19, 649.
50. Kessler M., Ladriere M., Giral M. et al.: Does preemptive kidney transplantation with a deceased donor improve outcomes? Results from a French transplant network. Transpl. Int. 2011, 24, 266.
51. Knight S.R., Russell N.K., Barcena L., Morris P.J.:
Mycophenolate mofetil decreases acute rejection and
may improve graft survival in renal transplant recipients when compared with azathioprine: a systematic review. Transplantation 2009, 87, 785.
52. Knoll G.A.: Is kidney transplantation for everyone?
The example of the older dialysis patient. Clin. J. Am.
Soc. Nephrol. 2009, 4, 2040.
53. Kuypers D.R.: Immunotherapy in elderly transplant
recipients: a guide to clinically significant drug interactions. Drugs Aging 2009, 26, 715.
54. Lamb K.E., Lodhi S., Meier-Kriesche H.U.: Longterm renal allograft survival in the United States: a
critical reappraisal. Am. J. Transplant. 2011, 11, 450.
55. Larson T.S., Dean P.G,. Stegall M.D. et al.: Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal
transplantaiton: A randomized trial comparing
sirolimus and tacrolimus. Am. J. Transplant. 2006,
6, 514.
56. Liberek T., Warzocha A., Galgowska J. et al.: When
to initiate dialysis-is early start always better?
Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26, 2087.
57. Matas A.J.: Chronic progressive calcineurin nephrotoxicity: an overstated concept. Am. J. Transplant.
2011, 11, 687.
58. McDevitt-Potter L.M., Sadaka B., Tichy E.M. et al.:
A multicenter experience with generic tacrolimus
conversion. Transplantation 2011, 92, 653.
59. Meier-Kriesche H.U., Kaplan B.: Waiting time on
dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis. Transplantation 2002, 74, 1377.
60. Meier-Kriesche H.U., Li S., Gruessner R.W. et al.:
Immunosuppression: Evolution in practice and
trends, 1994-2004. Am. J. Transplant. 2006, 6, 1111.
61. Meier-Kriesche H.U., Ojo A.O., Cibrik D.M. et al.:
Relationship of recipient age and development of
chronic allograft failure. Transplantation. 2000, 70,
306.
62. Meier-Kriesche H.U., Schold J.D.: The impact of
pretransplant dialysis on outcomes in renal transplantation. Semin. Dial. 2005, 18, 499.
63. Mendonca H.M., Dos Reis M.A., de Castro de
Cintra Sesso R. et al.: Renal transplantation outcomes: a comparative analysis between elderly and
younger recipients. Clin. Transplant. 2007, 21, 755.
64. Merion R.M., Ashby V.B., Wolfe R.A. et al.: Deceased-donor characteristics and the survival benefit of kidney transplantation. JAMA. 2005, 294, 2726.
65. Merrill J.P., Murray J.E., Harrison J.H. et al.: Successful homotransplantation of the human kidney
between identical twins. JAMA. 1956, 160, 277.
66. Moers C., Kornmann N.S., Leuvenink H.G., Ploeg
R.J.: The influence of deceased donor age and oldfor-old allocation on kidney transplant outcome.
Transplantation 2009, 88, 542.
67. Momper J.D., Ridenour T.A., Schonder K.S. et al.:
The impact of conversion from prograf to generic
tacrolimus in liver and kidney transplant recipients
with stable graft function. Am. J. Transplant. 2011,
11, 1861.
68. Müller H., Solari S., Zuniga C., Pedreros C. et al.:
Immunosuppression with generic tacrolimus and
mycophenolate mofetil in renal transplant recipients:
preliminary report in Chile. Transplant. Proc. 2008,
40, 705.
69. Noppakuna K., Cosioa F.G., Deanc P.G. et al.: Living donor age and kidney transplant outcomes. Am.
J. Transpl. 2011, 11, 1279.
70. Novoa P.A., Grinyó J.M., Ramos F.J. et al.: De novo
use of everolimus with elimination or minimization of
cyclosporine in renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2011, 43, 3331.
71. Oniscu G.C., Brown H., Forsythe J.L.: How great
is the survival advantage of transplantation over di-
alysis in elderly patients? Nephrol. Dial. Transplant.
2004, 19, 945.
72. Oniscu G.C., Brown H., Forsythe J.L.: How old is
old for transplantation? Am. J. Transplant. 2004, 4,
2067.
73. Opelz G., Döhler B.: Collaborative Transplant Study.
Influence of immunosuppressive regimens on graft
survival and secondary outcomes after kidney transplantation. Transplantation. 2009, 87, 795.
74. Oppenheimer F., Aljama P., Asensio Peinado C.
et al.: The impact of donor age on the results of renal transplantation. Nephrol. Dial. Transplant. 2004,
19(Suppl 3), 11.
75. Qazi Y.A., Forrest A., Tornatore K., Venuto R.C.:
The clinical impact of 1:1 conversion from Neoral to
a generic cyclosporine (Gengraf) in renal transplant
recipients with stable graft function. Clin. Transplant.
2006, 20, 313.
76. Rao P.S., Merion R.M., Ashby V.B. et al.: Renal
transplantation in elderly patients older than 70 years
of age: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplantation. 2007, 83, 1069.
77. Rao P.S., Ojo A.: The alphabet soup of kidney transplantation: SCD, DCD, ECD--fundamentals for the
practicing nephrologist. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.
2009, 4, 1827.
78. Rigo D.H., Ziraldo L., Di Monte L. et al.: Preemptive
kidney transplantation: experience in two centers.
Transplant. Proc. 2011, 43, 3355.
79. Rutkowski B., Bzoma B., Dêbska-lizieñ A.,
Chamienia A.: Immunosuppressive regimens containing generic mycophenolate mofetil (Myfenax) in
de novo renal transplant recipients-preliminary results of 6-month observation. Ann. Transplant. 2011,
16, 74.
80. Rutkowski B., Lichodziejewska-Niemierko M.,
Grenda R. et al.: Raport o stanie leczenia nerkozastêpczego w Polsce- 2009. Drukonsul, Gdañsk,
2010.
81. Sharif A., Shabir S., Chand S. et al.: Meta-analysis
of calcineurin-inhibitor-sparing regimens in kidney
transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 2107.
82. Sommerer C., Glander P., Arns W. et al.: Safety
and efficacy of intensified versus standard dosing
regimens of enteric-coated mycophenolate sodium
in de novo renal transplant patients. Transplantation
2011, 91, 779.
83. Stel V.S., Dekker F.W., Ansell D. et al.: Residual
renal function at the start of dialysis and clinical outcomes. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 3175.
84. Tattersall J., Greenwood R., Farrington K.: Urea
kinetics and when to commence dialysis. Am. J.
Nephrol. 1995, 15, 283.
85. Textor S., Sandra Taler S.: Expanding criteria for
living kidney donors: what are the limits? Transplant.
Rev. 2008, 22, 187.
86. Timsit M.O., Yuan X., Floerchinger B. et al.: Consequences of transplant quality on chronic allograft
nephropathy. Kidney Int. Suppl. 2010, 119, S54.
87. Tonelli M. et al., for the Alberta Kidney Disease
Network: Using proteinuria and estimated glomerular filtration rate to classify risk in patients with chronic
kidney disease. Ann. Intern. Med. 2011, 154, 12.
88. US Renal Data System: USRDS 2010 annual data
report: atlas of chronic kidney disease and end-stage
renal disease in the United States. Bethesda, Md:
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, 2010.
89. van Gelder T.: ESOT Advisory Committee on Generic Substitution. European Society for Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on
generic substitution of immunosuppressive drugs.
Transpl. Int. 2011, 24, 1135.
90. Vanrenterghem Y., Bresnahan B., Campistol J. et
al.: Belatacept-based regimens are associated with
improved cardiovascular and metabolic risk factors
compared with cyclosporine in kidney transplant recipients (BENEFIT and BENEFIT-EXT studies).
Transplantation. 2011, 91, 976.
91. Veroux M., Grosso G., Corona D. et al.: Age is an
important predictor of kidney transplantation outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 1663.
A. Chamienia i wsp.
92. Vincenti F., Larsen C.P., Alberu J. et al.: Threeyear outcomes from BENEFIT, a randomized, activecontrolled, parallel-group study in adult kidney transplant recipients. Am. J. Transplant. 2012, 12, 210.
93. Vítko S., Ferkl M.: Interchangeability of ciclosporin
formulations in stable adult renal transplant recipients: comparison of Equoral and Neoral capsules in
an international, multicenter, randomized, open-label trial. Kidney. Int. Suppl. 2010, 115, S12.
94. Webber A., Hirose R., Vincenti F.: Novel strategies
in immunosuppression: issues in perspective. Transplantation. 2011, 91, 1057.
95. Webster A., Woodroffe R.C., Taylor R.S. et al.:
Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients.
Cochrane Database Syst. Rev. 2005, 19, CD003961.
96. Winearls C.G., Glassock R.J.: Classification of
chronic kidney disease in the elderly: pitfalls and errors. Nephron Clin. Pract. 2011, 119 (Suppl. 1), c2.
97. Wolfe R.A., Roys E.C. Merion R.M.: Trends in organ donation and transplantation in the United
States, 1999-2008. Am. J. Transpl. 2010, 10, 961.
98. Wolfe R.A., Ashby V.B., Milford E.L. et al.: Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients
on dialysis awaiting transplantation, and recipients
of a first cadaveric transplant. N. Engl. J. Med. 1999,
341, 1725.
99. Wu C., Shapiro R., Tan H, Basu A. et al.: Kidney
transplantation in elderly people: the influence of recipient comorbidity and living kidney donors. J. Am.
Geriatr. Soc. 2008, 56, 231.
171
Randomized Placebo-Controlled Study on the Effects
of Losartan and Carvedilol on Albuminuria in Renal
Transplant Recipients
Leszek Tylicki,1,3 Bogdan Biedunkiewicz,1 Andrzej Chamienia,2 Klaudiusz Wojnarowski,1
Zbigniew Zdrojewski,1and Boleslaw Rutkowski1
Background. The renoprotective effects of agents inhibiting the renin-angiotensin system in renal transplant recipients
have been supposed but not finally proven. To shed more light on this issue, we performed a double-blind, placebocontrolled, crossover study to evaluate the influence of the AT-1 angiotensin II receptor blocker, losartan, on the
surrogate marker of kidney injury, albuminuria, in patients after renal transplantation. The safety of this therapy was
also evaluated.
Methods. Fourteen of 16 patients (nine male, five female), age 45.3663.04 years, 65.5610.0 months after kidney
transplantation, with hypertension and stable serum creatinine 12364 mmol/L without proteinuria, completed the
protocol. Each patient underwent two 8-week treatment periods (one with losartan 50 –100 mg and one with carvedilol
12.5–25 mg) in random order, allowing an 8-week placebo washout between treatments. The target office trough blood
pressure was below 130/85 mmHg.
Results. The ambulatory blood pressure did not differ in the treatment periods. Losartan significantly reduced albuminuria relative to placebo and carvedilol (27.62617.58 vs. 49.55625.33 v. 44.77621.9 mg/g creatinine; P,0.01). A
significant but not clinically relevant decrease in hemoglobin level after losartan was observed (losartan: 12963.1 g/l,
placebo: 134.263.2, carvedilol: 137.163.7; P,0.001). Serum potassium, creatinine, creatinine clearance, and trough
blood cyclosporine levels were unaffected.
Conclusion. Losartan decreases microalbuminuria in renal transplant recipients with clinically minimal side effects.
Keywords: Losartan, Angiotensin receptor blocker, Renal transplant recipients, Albuminuria.
(Transplantation 2006;81: 52–56)
hronic allograft nephropathy represents the cardinal
cause of graft loss after kidney transplantation (1). Although the functional and morphological findings in this pathology are well characterized, no effective therapy exists so
far to prevent, limit, or reverse graft lesions. Potential nonimmunological risk factors for this nephropathy include hypertension, inadequate functional nephron mass, drug toxicity,
and de novo or recurrent progressive renal disease. Targeting
the above mechanisms may have therapeutic implications
(2).
Agents inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone
system (RAAS) prevent and retard the progression of both
diabetic and nondiabetic native kidney disease (3). Although
the fundamental role of angiotensin II in the processes associated with the development of chronic allograft nephropathy—such as hypertension, arteriosclerosis, atherosclerosis,
and cyclosporine toxicity— has been proven, the nephroprotective benefits of either angiotensin converting enzyme in-
C
The study was supported by a grant from the Polish Committee for Scientific
Research (KBN) via the Medical University of Gdansk (ST-4 and W-65).
1
Department of Nephrology, Transplantology, and Internal Medicine, Medical University of Gdansk, Poland.
2
Independent Unit of General Nursing, Medical University of Gdansk, Poland.
3
Address correspondence to: Leszek Tylicki, M.D., Ph.D., Department of
Nephrology, Transplantology, and Internal Medicine, Medical University of Gdansk, ul. Debinki 7, 80-211 Gdansk, Poland.
Received 31 July 2005. Revision requested 18 August 2005.
Accepted 15 September 2005.
Copyright © 2006 by Lippincott Williams & Wilkins
ISSN 0041-1337/06/8101-52
DOI: 10.1097/01.tp.0000188137.50178.7d
52
hibitors (ACEI) or angiotensin II receptor antagonists (ARB)
in renal transplant recipients have not been clearly shown (4).
To shed more light on this issue, we performed a prospective
controlled study on the effects of the ARB losartan on albuminuria, the surrogate marker of glomerular injury and the
important risk factor for allograft and patient outcome.
Patients
Renal transplant recipients were recruited from a cohort that successively attended our outpatient department.
The inclusion criteria were as follows: transplantation period
more than 6 months, cyclosporine-based immunosuppression, stable cyclosporine trough level in the last 6 months (no
variations above 25 ng/ml), normal or slightly impaired renal
function defined as serum creatinine below 155 mmol/L, stable renal function in the last 6 months (no variations above 22
mmol/L), arterial hypertension treated with one or two antihypertensive agents, absence of proteinuria (albuminuria ,
300 mg/g creatinine). In none of the patients was graft biopsy
available. Patients with graft artery stenosis, unstable coronary heart disease or decompensated congestive heart failure
in the previous 6 months, subjects with an episode of malignant hypertension or stroke in the history and diabetics were
excluded. Given a sample size calculation, 16 patients were
recruited.
General Protocol
The study was a randomized, double-blind, controlled
233 crossover trial in which the renal effects of therapy with
losartan (L), carvedilol (C) and placebo (P) were compared. It
Transplantation • Volume 81, Number 1, January 15, 2006
consisted of an 8-week run-in period, 8 weeks of active treatment with losartan or carvedilol (period 1), 8 weeks of active
treatment with the alternative medication (period 2), and an
8-week placebo administration (Fig. 1). At the beginning,
subjects who met the inclusion criteria entered the 8-week
run-in period, during which any previously used ACEI or
ARB and b-blockers were stopped. Long-acting dihydropyridine calcium channel blockers (CCB) were continued or
newly administered to those patients who had not received
these agents previously (Table 1). Dosage of CCB was titrated
up to achieve target office trough blood pressure (BP) of
130/85 mmHg or less, introducing additionally doxazosin
when necessary. None of the patients received diuretics. At
the end of the run-in period, patients were randomly allocated to one of the two treatment sequences: L/P/C (sequence
1) or C/P/L (sequence 2). The study medications were added
(instead of doxazosin) to the treatment with CCB, the dosage
of which, once adjusted in the run-in period, was left unchanged throughout the study. The target BP was an office
trough BP of 130/85 mmHg or less. For the first week, losartan was used at a dose of 50 mg and carvedilol was administered at a dose of 12.5 mg. The dosages of the study medications were doubled at 1-week intervals if the target blood
pressure was not achieved. Drug compliance was assessed by
tablet counts. To achieve a comparable BP level during all of
the three treatment periods, adjuvant antihypertensive treatment with doxazosine was used as needed in the placebo period. Patients were recommended not to change their usual
daily protein and sodium intake during the study period.
Dosage of cyclosporine was not allowed to change either. At
the end of each of the three treatment periods, office trough
BP, 24-h ambulatory BP, albuminuria, serum creatinine, potassium, hemoglobin, cyclosporine and creatinine clearance
were determined. The study was approved by the local ethical
committee (NKEBN/4/99) and the investigated patients all
gave their informed consent.
Methods
The office trough BP was measured by mercury sphygmomanometer in a sitting position after 10 min of rest and
expressed as a mean value of two consecutive measurements
taken 2 minutes apart. Ambulatory BP was measured contin-
FIGURE 1. Study design. A randomized cross-over trail
with losartan (L), carvedilol (C) and placebo (P). Three examinations were performed (*) after period 1, period 2, and
after placebo treatment period.
53
Tylicki et al.
TABLE 1. Patient characteristics
Characteristic
Data
n
Age (years)
Female/male
Reasons for renal transplant
Chronic glomerulonephritis
Chronic pyelonephritis
Autosomal dominant polycystic
kidney disease
Unknown
Body mass index (kg/m2)
Transplantation period (months)
Serum creatinine (mmol/l)
Creatinine clearance (ml/s)
Albuminuria (mg/g creatinine)
Immunosuppressive regimen (n)
Prednisone/cyclosporine/azathioprine
Prednisone/cyclosporine/mycophenolate
mofetil
Prednisone/cyclosporine
Basic hypotensive therapy, calcium
channel blocker (n)
Amlodipine 2.5 mg/5 mg/10 mg
Nitrendipine 10 mg
14
45.3663.04
9/5
6
2
2
4
25.38 6 1.06
65.5610.0
12364
0.98 6 0.05
51.05625.6
28
23
23
4/7/2
1
uously for 24 hours using the Mobil-o-graph (version 12)
monitoring system. BP was measured every 15 min during the
day (7:00 a.m. to 10:00 p.m.) and every 30 min during the
night (10:00 p.m. to 7.00 a.m.). Results of office BP measurements were analyzed for systolic (SBP) and diastolic (DBP)
values; those of ambulatory BP measurements for 24-hour
SBP, 24-hour DBP, as well as daytime and nighttime values.
Albumin excretion was measured in the first morning spot
urine sample as commonly recommended (5). A first morning urine specimen is preferred because it correlates best with
24-hour protein excretion and is required to avoid postural
albuminuria. The authors calculated the ratio of albumin to
creatinine to correct for variations in urinary concentration
due to hydration. The concentration of albumin was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using
an Albumin (Immunodiagnostic AG, Bensheim, Germany)
kit in accordance with manufacturer’s recommendations.
The intra-assay and interassay coefficients of variations for
this assay were 5.0% and 8.0%, respectively. The measurements of the two samples collected within one week were
averaged. Hemoglobin level, serum creatinine, cyclosporine
and potassium were measured by the standard laboratory
techniques. Creatinine clearance was calculated according to
the Cockroft-Gault formula (6). Adverse effects were recorded at each visit in response to questionnaires or as observed by the investigators.
Statistics
Data from our pilot measurements were used for the
sample size calculation. A baseline albuminuria of renal
transplant recipients without proteinuria of 108 mg/24 hours
was predicted. Assuming a 30% reduction with losartan as
compared to carvedilol and placebo, we predicted a decrease
in albuminuria from 108 mg/24 hours to 75.6 mg/24 hours
54
with losartan and no changes with placebo and carvedilol
treatment. To give the study an 80% power to detect such a
difference as statistically significant (P,0.05; two-tailed)
with expected standard deviation of 25 mg/24 hours, 12 patients had to complete the study. The primary end point of the
study was a difference in albuminuria in the measurements
available for each patient. In addition, a safety analysis of the
therapy with losartan involving influence on serum creatinine, potassium, and hemoglobin level was performed.
The normality and homogeneity of the variances were
verified by the Shapiro-Wilk test and the Levene test, respectively. Because of their skewed distribution, values of albuminuria were logarithmically transformed before statistical
analysis. In the per-protocol design, the variable differences
were assessed by analysis of variance (ANOVA) for repeated
measurements with Bonferroni corrections for paired comparisons. A P,0.05 (two-tailed) was considered statistically
significant. Data were evaluated using a STATISTICA (version 6.0 Stat Soft Inc.) software package. The results were
expressed as means 6 SEM.
To prevent or limit the possibility of a “period effect,”
we introduced a degree of balance into the study design, with
a scheme of randomization allowing every treatment sequence to be represented in every period with the same frequency. Overall, we had two different therapy sequences with
the three treatment periods (Fig. 1). Equal numbers of patients (n58) per sequence were randomized. Because two
patients were prematurely withdrawn, this balance was fully
respected at the study end. To prevent or limit the risk of
“carryover” effect, we planned each treatment period for 8
weeks. Previous studies demonstrated that the effects of ARB
on albuminuria and glomerular permselectivity are fully reversible within 4 weeks (7). Thus, prolonging each treatment
period to 8 weeks allowed us to rule out any residual effect of
previous treatment at the end of the eighth week, when albuminuria was measured.
RESULTS
Of the 16 patients who entered the study, 14 (87.5%)
completed the protocol. Their characteristics are presented in
Table 1. Two patients were withdrawn from the study, one
subject from each of the two treatment sequences. One person was excluded due to infective complications and one subject was excluded as a result of side effects during b-blocker
withdrawal in the run-in period. The losartan dose was in-
creased from 50 mg to 100 mg in 1/14 patients (7.14%),
whereas the carvedilol dose was changed from 12.5 mg to 25
mg in 2/14 (14.29%) subjects. To achieve the target BP, doxazosin had to be supplemented in 10 of 14 patients in the
placebo treatment period (average dose of 3.060.53 mg
daily). Before data analysis, the “period effect” and “carryover
effect” were tested and found to be not significant.
Blood Pressure
The control of BP was adequate in all study periods; all
patients reached the target office trough BP below 130/85
mmHg. There were no differences in office trough systolic
and diastolic BP between the treatments. There were also no
differences in ambulatory BP measurements between the
treatments (Table 2).
Albuminuria
Therapy with losartan decreased albuminuria more effectively than placebo (27.62617.58 mg/g creatinine vs.
49.55625.33; posthoc: P,0.05) and more effectively than
carvedilol (27.62617.58 mg/g creatinine vs. 44.77621.9;
posthoc: P,0.05). In ten patients, the greatest reduction in
albuminuria was achieved with losartan treatment, in three
subjects with carvedilol therapy, while in one with placebo.
There were no correlations between albuminuria changes and
numerical blood pressure changes.
Renal Function and Cyclosporine Blood Level
Renal function assessed by means of serum creatinine
and creatinine clearance remained stable during the three
study periods. No changes of the cyclosporine blood levels
during the study were observed (Table 2).
Adverse Effects
The study treatments were well tolerated by all patients.
Adverse effects were not reported during losartan therapy.
During carvedilol treatment, one patient experienced headache, one subject experienced malaise and sex dysfunction,
and one patient reported short-lasting gastrointestinal complaints. There were no differences in potassium concentration between the treatments. In none of the patients was a
potassium level above 5.0 mmol/L observed. Hemoglobin
level decreased significantly after losartan as compared to placebo (posthoc analysis: P,0.01) and carvedilol (posthoc
analysis: P,0.001). This, however, was not associated with
TABLE 2. Influence of therapy on patients
Office trough SBP (mm Hg)
Office trough DBP (mm Hg)
ABPM SBP (mm Hg)
ABPM DBP (mm Hg)
Creatinine (mol/l)
Creatinine clearance (ml/s)
Hemoglobin (g/l)
Potassium (mmol/l)
Cyclosporine (ng/ml)
Losartan
Placebo
Carvedilol
P value
124.6 6 2.7
79.6 6 1.9
118.662.7
73.761.8
27.62617.58
10463
1.01 6 0.05
129 6 3.1
4.3860.08
163.5613.44
127.162.8
79.5 6 2.0
120.462.6
76.761.2
49.55625.33
10264
1.03 6 0.05
134.263.2
4.1260.08
176.1610.73
123.662.5
80.5 6 2.8
118.762.0
75.961.3
44.77621.9
10565
1 6 0.04
137.163.7
4.3660.11
169.8613.54
NS
NS
NS
NS
,0.05
NS
NS
,0.001
NS
NS
SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; ABPM, ambulatory blood pressure monitoring.
anemia symptoms and none of the patients needed treatment
for anemia (Table 2).
DISCUSSION
In double-blind, controlled fashion, the authors demonstrated that losartan significantly reduced urine albumin
excretion in comparison with placebo and the b-blocker,
carvedilol. In this way, the study may support the hypothesis
that ARBs are more beneficial than other groups of antihypertensive agents in the field of nephroprotection in patients
after kidney transplantation.
Hypertension is a common problem in renal transplant
recipients (8). Its prevalence ranges from 60% to 85% in successfully transplanted patients who were treated with calcineurin inhibitors. Hypertension has also been shown to
correlate with increased mortality and morbidity. It has been
implicated as an important risk factor for chronic graft nephropathy and graft loss (9). Optimal management of posttransplant hypertension remains to be defined. CCB have
been proven to be effective in ameliorating cyclosporine-associated nephrotoxicity, controlling hypertension and preventing posttransplant acute tubular necrosis (4). The nephroprotective potential of ACEI and ARB has been
evidenced in native kidney diseases of different origins (10 –
12). It is no wonder that agents inhibiting RAAS have
emerged as an attractive addition in renal graft recipients as
well (4).
Animal studies have shown that RAAS inhibition can
help to prevent chronic graft injury in rat models (13, 14). In
addition, the inhibition of angiotensin II synthesis induced a
complete normalization of graft function and, to some degree, remission of proteinuria, and stabilized kidney structural changes even if started late in the course of the disease,
when lesions are already established (15). The nephroprotective benefits of an RAAS blockade both reflect the hemodynamic effects, i.e. a decrease in intraglomerular pressure,
which is translated into a decrease in proteinuria, and result
from nonhemodynamic consequences, i.e. an inhibition of
proinflammatory, promitogenic and profibrotic signals mediated by angiotensin II (3). For a long time, nevertheless,
ACEI and ARB had not gained wide acceptance in the treatment of hypertension in renal transplant recipients because of
a potential for decreased renal blood flow and glomerular
filtration rate associated with concomitant cyclosporine use
(4).
The clinical studies from the last decade have shown
that ACEI and ARB are safe, well-tolerated, and effective for
BP control in hypertensive renal transplant recipients (16).
Moreover, it has been suggested that therapy with ACEI or
ARB slows progression of renal insufficiency in patients with
biopsy-proven chronic allograft nephropathy (17). Furthermore, patients receiving agents inhibiting RAAS during the
immediate posttransplantation course had a more rapid and
complete recovery of graft function (18). Other authors suggest that ACEI, when used early, may prevent the development of chronic allograft nephropathy (19). Nevertheless, the
above studies, although very interesting, were hampered by
retrospective design. To evidence the nephroprotective potential of agents inhibiting RAAS in renal transplant recipients, prospective controlled studies are necessary.
Tylicki et al.
55
The measurement of urinary albumin excretion provides a sensitive marker of many types of native kidney disease from early to advanced stages, indicating glomerular injury with impaired glomerular permselectivity (5). In renal
transplant recipients, albuminuria was also shown to be an
excellent marker of poor long-term allograft prognosis (20).
The prospective studies of other authors indicate that ARB
decrease albuminuria in renal transplant recipients. Inigo et
al. (21) demonstrated that proteinuria was reduced during
losartan treatment, as compared to CCB, amlodipine therapy. Quite recently, Hetzel et al. (22) demonstrated that the
ARB, candesartan, decreased filtration fraction and improved
glomerular permselectivity. In the present study, we demonstrated that the ARB losartan decreased albuminuria, as compared to b-blocker and placebo. This effect was independent
of the blood pressure changes because all study treatments
controlled blood pressure to a similar degree. In the placebo
period, blood pressure was controlled by doxazosin, known
not to affect renal hemodynamic and glomerular barrier size
selectivity (23). No confounding changes in renal function,
cyclosporine level, smoking habit, and BMI were observed
either.
It is worthy of note that the patients enrolled to the
study presented with urine albumin excretion in the lowest
pathological range of 30-300 mg/g creatinine, the category
defined as microalbuminuria. Although some reports indicate that microalbuminuria is a sensitive marker of renal dysfunction in renal transplantation (24 –26), it should be remembered that there is yet no clear evidence associating
microalbuminuria with poor outcome in renal transplant recipients.
None of the patients received diuretics during the
study. To achieve similar sodium intakes during all treatment
periods, patients were advised not to change their dietary behavior during the study. One may speculate, however, that
either salt restriction or diuretic coadministration could significantly affect the extent of albuminuria during losartan
treatment because it is well known that volume depletion
increases the efficacy of RAAS intervention (27).
In conclusion, the ARB losartan decreases microalbuminuria in renal transplant recipients with clinically minimal
side effects. Given the strong prognostic value of albuminuria
for graft outcome (20), and the fact that albuminuria is considered as an important risk factor for cardiovascular complications (28), the present study may support the hypothesis
that ARB improves allograft and patient outcome.
ACKNOWLEDGMENTS
The authors thank Krka and Merck, Sharp & Dome for
providing drugs. The authors are indebted to Prof. Malgorzata
Sznitowska from the Department of Pharmaceutical Technology
for placebo preparation and drug blinding.
REFERENCES
1. Solez K, Vincenti F, Filo RS. Histopathologic findings from 2-year protocol biopsies from a U.S. multicenter kidney transplant trial comparing tarolimus versus cyclosporine: a report of the FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation 1998; 66(12): 1736.
2. Paul LC. Chronic allograft nephropathy: An update. Kidney International 1999; 56(3): 783.
3. Tylicki L, Larczynski W, Rutkowski B. Renal protective effects of the
56
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
renin-angiotensin-aldosterone system blockade: from evidence-based
approach to perspectives. Kidney Blood Press Res 2005; 28: 230.
Tylicki L, Habicht A, Watschinger B, Horl W. Treatment of hypertension in renal transplant recipients. Curr Opin Urol 2003; 13: 91.
Bailie GR, Uhlig K, Levey AS. Clinical practice guidelines in nephrology: evaluation, classification, and stratification of chronic kidney disease. Pharmacotherapy 2005; 25(4): 491.
Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16(1): 31.
Gansevoort R, De Zeeuw D, De Jong P. Is the antiproteinuric effect of
ACE inhibition mediated by interference in the renin-angiotensin system ? Kidney Int 1994; 45: 861.
Schwenger V, Zeier M, Ritz E. Hypertension after renal transplantation. Curr Hypertens Rep 2001; 3(5): 434.
First MR, Neylan JF, Rocher LL, Tejani A. Hypertension after renal
transplantation. J Am Soc Nephrol 1994; 4(8 Suppl): S30.
Tylicki L, Renke M, Rutkowski P, et al. Randomized, controlled study
of the effects of losartan versus enalapril in small doses on proteinuria
and tubular injury in primary glomerulonephritis. Med Sci Monit 2005;
11: PI31.
Tylicki L, Rutkowski P, Renke M, Rutkowski B. Renoprotective effect
of small doses of losartan and enalapril in patients with primary glomerulonephritis. Am J Nephrol 2002; 22(4): 356.
Rutkowski P, Tylicki L, Renke M, et al. Low-dose dual blockade of the
renin-angiotensin system in patients with primary glomerulonephritis.
Am J Kidney Dis 2004; 43: 260.
Ziai F, Nagano H, Kusaka M, et al. Renal allograft protection with
losartan in Fisher–.Lewis rats: hemodynamics, macrophages, and cytokines. Kidney Int 2000; 57(6): 2618.
Amuchastegui SC, Azzollini N, Mister M, et al. Chronic allograft nephropathy in the rat is improved by angiotensin II receptor blockade
but not by calcium channel antagonism. J Am Soc Nephrol 1998; 9(10):
1948.
Noris M, Mister M, Pezzotta A, et al. ACE inhibition limits chronic
injury of kidney transplant even with treatment started when lesions
are established. Kidney Int 2003; 64(6): 2253.
Stigant CE, Cohen J, Vivera M, Zaltzman JS. ACE inhibitors and angiotensin II antagonists in renal transplantation: an analysis of safety
and efficacy. Am J Kidney Dis 2000; 35(1): 58.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Lin J, Valeri AM, Markowitz GS, et al. Angiotensin converting enzyme
inhibition in chronic allograft nephropathy. Transplantation 2002;
73(5): 783.
Lorenz M, Billensteiner E, Bodingbauer M, et al. The effect of ACE
inhibitor and angiotensin II blocker therapy on early posttransplant
kidney graft function. Am J Kidney Dis 2004; 43(6): 1065.
Montanaro D, Gropuzzo M, Tulissi P, et al. Renal allograft protection
with early angiotensin-converting enzyme inhibitors administration.
Transplant Proc 2004; 36(3): 692.
Fernandez-Fresnedo G, Plaza JJ, Sanchez-Plumed J, et al. Proteinuria: a
new marker of long-term graft and patient survival in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(suppl 3): iii47.
Inigo P, Campistol JM, Lario S, et al. Effects of losartan and amlodipine
on intrarenal hemodynamics and TGF-beta(1) plasma levels in a crossover trial in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2001; 12(4):
822.
Hetzel GR, Plum J, Fussholler A, et al. Effects of candesartan on glomerular hemodynamics and permselectivity in patients with favorable
renal allograft function. Transplantation 2005; 79(6): 710.
Krusell LR, Christensen CK, Pedersen OL. Alpha-adrenoceptor blockade in patients with mild to moderate hypertension: long-term renal
effects of doxazosin. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20(3): 440.
Morelet L, Legendre C, Kreis H, Lacour B. Sequential measurements of
urinary albumin in recipients of renal allografts. Clin Chem 1991;
37(3): 472.
Fischbach M, Desprez P, Mengus L, et al. Evaluation of combination of
biologic markers (C-reactive protein, neopterin, and microalbuminuria) in the follow-up of kidney transplantation in children: four years
of clinical experience. Transplant Proc 1994; 26(1): 72.
Martinez-Ocana JC, Bonet J, Castellote E, et al. Microalbuminuria as a
marker of kidney dysfunction in renal transplant patients. Transplant
Proc 1995; 27(4): 2233.
Butter H, Hemmelder M, Navis G, et al. The blunting of the antiproteinuric efficacy of ACE inhibition by high sodium intake can be restored by hydrochlorothiazide. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1682.
Fernandez-Fresnedo G, Escallada R, Rodrigo E, et al. The risk of cardiovascular disease associated with proteinuria in renal transplant patients. Transplantation 2002; 73(8): 1345.
American Journal of Transplantation 2007; 7: 243–248
Blackwell Munksgaard
Brief Communication
°
C 2006 The Authors
C 2006 The American Society of
Journal compilation °
Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons
doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01588.x
Renal Allograft Protection with Angiotensin II Type 1
Receptor Antagonists
L. Tylickia, ∗ , B. Biedunkiewicza , A. Chamieniab ,
K. Wojnarowskia , Z. Zdrojewskia ,
E. Aleksandrowiczc , W. Lysiak-Szydlowskac
and B. Rutkowskia
a
Department of Nephrology, Transplantology and Internal
Medicine,
b
Independent Unit of General Nursing, and
c
Department of Clinical Nutrition and Laboratory
Diagnostics, Medical University of Gdansk, Poland
∗ Corresponding author: Leszek Tylicki,
[email protected]
The renal benefits of agents inhibiting the reninangiotensin-aldosterone system in renal transplant recipients, i.e. preventing the development of chronic
graft nephropathy, are supposed but not finally
proven. In a double-blind, placebo-controlled, crossover study, we evaluated the influence of losartan
on surrogate markers of tubular injury, urine excretion of transforming growth factor b -1 (TGF-b 1) and
amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) in 16 patients after transplantation. The patients
received randomly either losartan (50–100 mg daily) or
the b -blocker carvedilol (12.5–25 mg) for 8 weeks, allowing a placebo washout between treatments. The
target office through blood pressure (BP) was below
130/85 mmHg. The BP did not differ in the treatment
periods. Losartan significantly decreased N-acetyl-b D-glucosaminidase and alfa-1 microglobulin excretion
relative to placebo and carvedilol. Urine excretion of
TGF-b 1 and PIIINP was significantly lower after losartan. In conclusion, losartan reduces urine excretion
of proteins associated with tubular damage and graft
fibrosis.
Key words: Angiotensin receptor blocker, chronic allograft nephropathy, fibrosis, losartan, renal transplant
recipients, tubules
Received 8 February 2006, revised 7 September 2006
and accepted for publication 8 September 2006
Introduction
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockade and systemic blood pressure (BP) reduction are cur-
rently the best-documented treatment strategies to delay the progression of chronic native kidney diseases
associated with proteinuria (1). The renoprotective efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)
and angiotensin II type-1 receptor antagonists (ARB)
has been demonstrated both in diabetic and nondiabetic
nephropathies (1). In a comparison with other antihypertensive agents, the RAAS-inhibiting drugs appear to be superior in reducing proteinuria and slowing renal failure progression when a comparable effect on BP was achieved. It
was shown that the protective renal effects of the RAASinhibiting drugs are in part independent of the reduction in
systemic BP. Several explanations for such an effect have
been offered, including the normalization of glomerular hyperperfusion and hyperfiltration, the restoration of altered
glomerular barrier function and limiting of the nonhemodynamic effects of angiotensin II and aldosterone, such as
mitogenesis, inflammation and fibrosis (1). It seems likely
that combination therapy with concomitant use of ACEI
and ARB can provide additive renoprotection beyond BP
control, at least in patients with nondiabetic nephropathies
(2,3).
A beneficial effect of the RAAS inhibiting agents in the prevention and the retardation of the long-term decline in renal function has not yet been proven in renal transplant
recipients. It is, however, reasonable to assume that in
these patients both ACEI and ARB display properties similar to those seen in nontransplanted patients with native
renal diseases (4). Chronic allograft nephropathy (CAN) is
the main cause of late kidney graft loss and angiotensin
II and aldosterone are associated with the pathogenetic
processes seen in CAN, such as hypertension, arteriosclerosis, atherosclerosis and cyclosporine nephrotoxicity (5).
Quite recently, the authors documented that the ARB,
losartan, decreases albuminuria, a marker of long-term allograft prognosis (6). It is known, however, that the main
pathological changes of CAN develop in tubules and interstitium (7). Furthermore, an injury to tubular epithelial
cells was identified as the first step of the complex process leading to the development of interstitium fibrosis,
the final stage of CAN. Given these facts, the authors
extended their original work (6) and addressed the influence of losartan on tubular damage. The influence of
losartan on indirect markers of interstitial fibrosis was also
evaluated.
243
Tylicki et al.
random
L
L
C
C
Sequence 1 (LPC)
Sequence 2 (CPL)
8-weeks
8-weeks
Run-in
Period-1
*
8-weeks
Placebo
*
8-weeks
*
Period-2
Figure 1: Study design. A randomized cross-over trail with
losartan (L), carvedilol (C) and placebo (P). Three examinations
were performed (asterisks), i.e. after period 1, period 2 and after
placebo treatment period.
Material and Methods
The study was a randomized, double-blind, controlled 2 × 3 cross-over
trial in which the renal effects of therapy with losartan (50–100 mg) (L),
b-blocker, carvedilol (12.5–25 mg) (C) and placebo (P) were compared.
The general protocol was previously described in detail (6) (Figure 1).
Shortly, at the beginning, subjects entered the 8 weeks run-in period during which any previously used ACEI or ARB and b-blockers were stopped.
At the end of the run-in period, patients were randomly allocated to one
of the two treatment sequences: losartan/placebo/carvedilol (sequence 1)
or carvedilol/placebo/losartan (sequence 2). The study medications were
added to the treatment with calcium channel blockers, the dosage of which
once adjusted in the run-in period was left unchanged throughout the study.
The target BP was an office trough BP of 130/85 mmHg or less. To achieve
a comparable BP level during all of the three treatment periods, adjuvant
antihypertensive treatment with doxazosin was used as needed. At the
end of each of the three treatment periods 24-h ambulatory BP, serum creatinine, cyclosporine, creatinine clearance, urine excretion of N -acetyl-bD-glucosaminidase (NAG), alfa-1 microglobulin (a1m), transforming growth
factor b-1 (TGF-b1) and amino-terminal propeptide of type III procollagen
(PIIINP) were determined.
The inclusion criteria were previously described (6). Shortly, it was as follows: transplantation period above 6 months, cyclosporine-based immunosuppression, stable cyclosporine through level in the last 6 months, normal or slightly impaired renal function defined as serum creatinine below
1.75 mg/dL, stable renal function in the last 6 months, arterial hypertension
treated with one or two antihypertensive agents, absence of proteinuria
(albuminuria <300 mg/g creatinine).
The ambulatory BP was measured continuously for 24 h using the Mobil-ograph (version 12) monitoring system as previously described (6). Creatinine
and cyclosporine levels were determined using standard methods. Creatinine clearance was calculated according to Cockroft-Gault formula. The first
morning urine sample was collected for the determination of TGF-b1 and
PIIINP. The samples were stored at –75◦ C until assayed. TGF-b1 urine concentration was analyzed using a commercially available solid-phase enzymelinked immunosorbent assay (Quntykine; R&D Systems, Minneapolis, MN).
The minimum detectable level of TGF-b1 with the test was 7 pg/mL. Urinary PIIINP was measured radioimmunoassay using a kit obtained from
Orion Diagnostica (Espoo, Finland). The intra- and interassay coefficients of
variation were 3.0% and 6.5% for 2.8 lg/L and 2.7 lg/L, respectively. The
244
measuring range of the assay is from 1.0 to 50 lg/L, and the detection limit
is 0.3 lg/L. NAG and a1m were analyzed in the second morning spot urine
sample. NAG was determined by the spectrophotometric method according to Maruhn (8). Incubation medium contained, in a final volume of 0.4 mL,
5 mmol/L p-nitrophenyl-2-acetamido-b-D-glucopyranoside as a substrate in
50 mmol/L citrate buffer (pH 4.14). The reaction was started by the addition
of 0.2 mL of undialyzed urine, carried out for 15 min at 37◦ C, and then terminated with 1 mL of glycine buffer, pH 10.5. Absorbance was measured
at 405 nm against a sample terminated at time zero. The calculation of the
NAG level was done from the molar extinction coefficient of the product
the reaction, p-nitrophenol, equal to 18.5 cm2 /lmol. From the preliminary
experiments it was clear that the dialysis of urine did not affect NAG level
in urine. Immunoturbidimentric test (Tina-quant a1-microglobulin, Roche,
Basel, Switzerland) was used for the quantitative determination of a1m in
urine. Detection limit of the method was 2 mg/L. Urinary NAG, a1m, PIIINP
and TGF-b1 were reported per mg or g of urine creatinine to correct the
variation in urine concentration.
The primary endpoint of this study was urine NAG and a1m urine excretion
as markers of tubular injury assessed at the end of either three treatment
periods. Secondary endpoints included TGF-b1 and PIIINP urine excretion
as an indirect markers of graft fibrosis. A sample size of 16 patients adequally allowed a power of 80% to detect a difference in means across the
levels of repeated measures factor equal to 100% of the standard deviation,
that is a standardized effect size of 1.0 at a significance level of 0.05 (two
tailed). In the per-protocol design the variable differences were assessed
by analysis of variance for repeated measurements with Bonferroni corrections for paired comparisons. The results were expressed as means ±
SEM.
Results
Of the 16 patients who entered the study, 14 (87.5%)
completed the protocol. Their characteristic is presented
in Table 1. Two patients were withdrawn from the study,
one subject from each of two treatment sequences. One
person was excluded due to infective complications; one
subject was excluded as a result of side effects during bblocker withdrawal in the run-in period. The losartan dose
was increased from 50 to 100 mg in one of 14 patients
(7.14%), the carvedilol dose was changed from 12.5 to 25
mg in two of 14 (14.29%) subjects. To achieve the target
BP, doxazosin had to be supplemented in 10 of 14 patients
in the placebo treatment period (average dose of 3.0 ±
0.53 mg daily). Before data analysis, the ‘period effect’
and ‘carryover effect; were tested and found to be not
significant.
Blood pressure
The control of BP was adequate in all study periods; all
study patients reached the target office trough BP below
130/85 mmHg. There were no differences between the
treatments in ambulatory SBP and DBP as well as in day
and night values (Table 2).
Urinary NAG and a1m excretion
Therapy with losartan decreased NAG excretion more
effectively than placebo (post hoc analysis: p < 0.05)
and more effectively than carvedilol (post hoc analysis:
Angiotensin Receptor Blocker After Renal Transplantation
Table 1: Characteristic of patients
N
Age (years)
Gender female/male
Reasons of renal transplant:
Chronic glomerulonephritis
Chronic pyelonephritis
ADPKD
Unknown
BMI (kg/m2 )
Transplantation period (months)
Serum creatinine (mg/dL)
Creatinine clearance (mL/min)
Immunosuppressive therapy (n)
P/Cys/A
P/Cys/MMF
P/Cys
Basic hypotensive therapy, CCB (n)
Amlodipine 2.5 mg/5 mg/10 mg
Nitrendipine 10 mg
14
45.36 ± 3.04
9/5
6
2
2
4
25.38 ± 1.06
65.5 ± 10.0
1.39 ± 0.05
58.50 ± 3.19
51.05 ± 25.6
−8
−3
−3
4/7/2
1
ADPKD = autosomal dominant polycystic kidney disease; BMI =
body mass index; P = prednisone; Cys = cyclosporine; A =
azathioprine; MMF = mycophenolate mofetil; CCB = calcium
channel blocker.
p < 0.05). In 10 patients highest reduction in NAG excretion
was achieved with losartan treatment, in three subjects
with carvedilol therapy, while in one with placebo. a1m excretion was lower after losartan therapy as compared to
placebo (post hoc analysis: p < 0.05) and to the regimen
including carvedilol (post hoc analysis: p < 0.05). In nine
patients maximal a1m excretion reduction was achieved
with losartan treatment, in three subjects with carvedilol
therapy, while in one with placebo.
TGF-b1 excretion
TGF-b1 urine excretion was significantly lower after losartan relative to placebo (post hoc analysis: p < 0.05) and
relative to carvedilol (post hoc analysis: p < 0.05). In nine
patients the lowest TGF-b1 excretion was achieved after
losartan treatment, in three subjects after carvedilol therapy, in one patients after placebo.
PIIINP
PIIINP urine excretion was significantly lower after losartan as compared to placebo (post hoc analysis: p < 0.05).
In eight patients the lowest PIIIN excretion was achieved
after losartan treatment, in four subjects after treatment
with carvedilol, in two patients after placebo.
Renal function and cyclosporine blood level
Renal function assessed by means of serum creatinine and
creatinine clearance remained stable during three study
periods. No changes of the cyclosporine blood levels during
the study were observed (Table 2).
Discussion
CAN is characterized by a progressive decline in kidney
function and is recognized as the principal cause of late
graft loss after the first year of renal transplantation. Albuminuria is one of the first symptoms of the development
of CAN (5). In our recent report, the ARB, losartan, was
shown to decrease microalbuminuria, which may suggest
that such therapy may influence beneficially the graft outcome (6). One should remember, however, that although
some reports indicate that microalbuminuria is a sensitive
marker of renal dysfunction in renal transplant recipients,
there is yet no evidence associating microalbuminuria with
poor graft outcome. Considering that tubular epithelial cells
Table 2: Influence of therapy on the ambulatory blood pressure, renal function, urine NAG, a1m, TGF-b1, PIIINP and cyclosporine level
SBP (mmHg)
DBP (mmHg)
Day SBP (mmHg)
Day DBP (mmHg)
Night SBP (mmHg)
Night DBP (mmHg)
Creatinine (mg/dL)
Creatinine clearance (mL/min)
Cyclosporine (ng/mL)
NAG iu/g creatinine
Alfa-1 microglobulin mg/g creatinine
TGF-b1 pg/mg creatinine
PIIINP mcg/g creatinine
Losartan
Placebo
Carvedilol
P
118.6 ± 2.7
73.7 ± 1.8
119.1 ± 2.7
74.7 ± 2.0
109.3 ± 3.7
67.3 ± 2.2
1.37 ± 0.04
60.76 ± 3.10
163.5 ± 13.44
3.24 ± 0.561,2
4.3 ± 1.921,2
16.43 ± 2.181,2
2.45 ± 0.31
120.4 ± 2.6
76.7 ± 1.2
121.3 ± 2.4
76.7 ± 1.0
115.3 ± 3.9
70.7 ± 1.9
1.34 ± 0.05
61.84 ± 3.09
176.1 ± 10.73
6.18 ± 1.24
12.98 ± 3.38
27.91 ± 18.33
4.7 ± 1.28
118.7 ± 2.0
75.9 ± 1.3
120.6 ± 1.8
76.8 ± 1.1
112.7 ± 2.5
70.4 ± 1.3
1.38 ± 0.06
60.04 ± 2.69
169.8 ± 13.54
4.61 ± 0.8
8.88 ± 4.02
28.8 ± 14.36
3.07 ± 0.51
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
ANOVA (p < 0.05)
ANOVA (p < 0.05)
ANOVA (p < 0.05)
ANOVA (p < 0.05)
SBP = systolic blood pressure; DBP = diastolic blood pressure; NAG = N-acetyl-b-D-glucosaminidase; TGF-b1 = transforming growth
factor b1; PIIINP = amino-terminal propeptide of type III procollagen.
1 Significant relative to placebo (post hoc: p < 0.05).
2 Significant relative to carvedilol (post hoc: p < 0.05).
245
Tylicki et al.
injury may initiate the fibrosis process in the renal graft
(7), and the fact that the extent of tubulointersitial damage is a fundamental predictor of graft outcome (9), tubular cells have become a renal graft site of particular interest. To evaluate the tubular effects of losartan, two different markers of tubular injury were analyzed. NAG is an
enzyme of the hydrolase class which is abundant in the
kidney, predominantly in the lysosomes of the proximal
tubular cells. It is physiologically excreted in low amounts
in urine as a consequence of the normal exocytosis process (10). The increased excretion of NAG is thought to be
a specific marker of tubular injury in many renal pathologies, including renal transplant rejection (11,12). Increased
urinary excretion of a1m, a low-weight protein physiologically filtered and reabsorbed by tubular cells, might indicate the reduced capacity of its reabsorption by such cells
and it might be the marker of established tubular damage, with greater urinary concentrations pointing to greater
severity of damage (13). Accordingly, the a1m/creatinine
ratio was shown to be an early and sensitive indicator of
poor long-term outcome in renal transplant patients (14).
In the present study, losartan was shown to decrease
both NAG and a1m as compared to placebo and carvedilol
and this effect was completely independent of the BP
changes. Thus, the authors have expanded the evidence
of the beneficial impact of ARB on graft beyond looking at
albuminuria.
The question arises, however, how ARB may improve tubular status. Given the absence of proteinuria in the study
patients, the tubular effects of losartan may derive from
nonhemodynamic mechanisms, i.e. antagonizing the proinflammatory and profibrotic effects of angiotensin II. To
gain an insight into this process, we evaluated the influence of losartan on urine TGF-b1 excretion. TGF-b1 is
a key profibrotic cytokine involved in the pathogenesis
of CAN. A significant correlation between intragraft TGFb1 mRNA and renal allograft interstital fibrosis was reported (15). Furthermore, it was shown that TGF-b1 levels in plasma and urine were increased in overt CAN (16).
Increased renal tubular expression of TGF-b1 was also
found to correlate with cyclosporine toxicity (17). In detail,
TGF-b1 increases the production of endothelin-1, which is
considered to be the most potent vasoconstrictor known
to date, with a crucial role in the control of vascular tone
and a potential involvement in the development of cyclosporine toxicity. In the present study, we demonstrated
that despite excellent and similar control of BP with losartan, carvedilol and placebo, only losartan decreased TGFb1 urine excretion. In other studies, losartan was shown
to reduce the plasma levels of TGF-b1 in patients with
CAN as well as in subjects with normal graft function
(18,19).
The mechanism by which losartan may decrease urine
TGF-b1 excretion is, presumably, a blockade of TGF-b1 renal formation. This assumption is based on the fact that
AT1 receptors play a decisive role in the synthesis of the
246
cytokine. The quantification study of intragraft expression
of TGF-b1 revealed that losartan significantly decreases
synthesis of this cytokine in grafts of patients diagnosed
to have CAN (20). One should consider that urine TGF-b1
excretion may also decrease as a consequence of declining renal function or proteinuria reduction. In the present
study, however, none of the patients presented with proteinuria, whereas creatinine clearance was stable during all
study periods.
Reduction in TGF-b1 synthesis may play a fundamental role
in protecting against graft fibrosis. To verify this hypothesis,
we analyzed the influence of losartan on urine excretion of
PIIINP, a noninvasive marker of interstitial fibrosis (21). During the synthesis and deposition of type III collagen, PIIINP
is degraded from the collagen and secreted into the surroundings. Teppo et al. demonstrated that urinary PIIINP
does not originate from blood but is locally synthesized in
the renal grafts (22). They also found a close association
between urinary PIIINP excretion and the degree of interstitial fibrosis. In the present study, the authors demonstrated
that losartan significantly decreased PIIINP excretion. This
protective effect has not been observed with carvedilol and
antihypertensive regimen including placebo.
Our findings, that losartan reduces urinary excretion of
proteins associated with tubular damage and graft fibrosis suggest that pharmacological antagonizing angiotensin
II effects may be important in the prevention of CAN.
The first preliminary evidence for such an assumption
exists. In the controlled study involving 162 renal transplant recipients with hypertension, the extent of transplant
glomerulopathy, interstitial fibrosis, tubular atrophy, arteriosclerosis and arteriolar hyalinosis was scored. The
study demonstrated that the rate of histopathological progression was significantly lower in the losartan group in
12-month follow-up as compared to other antihypertensive
regimens (23). Nevertheless, prospective studies with the
use of ARB in the immediate posttransplant period with
consecutive renal biopsies would be the only way to confirm the hypothesis that blockade of angiotensin II effects
could prevent the development of CAN in renal transplant
recipients.
Carvedilol, the third generation b-blocker, was used in the
present study as a control. Besides being a potent antihypertensive agent, it displays powerful antioxidant properties. Evidence for the role of oxidative stress in kidney
diseases has led to the concept that carvedilol might be
applied therapeutically as a nephroprotective strategy (24).
Two experimental studies have shown a favorable effect of
carvedilol with regard to reduction of the renal expression
of TGF-b1, collagen I and III, fibronection. The attenuation
of glomerulosclerosis and fibrosis was also observed and
attributed to carvedilol administration (25,26). Although,
carvedilol was shown to decrease oxidative stress and
TGF-b1 production in renal transplant recipients (27), no
beneficial effect of this agent on graft outcome has been
Angiotensin Receptor Blocker After Renal Transplantation
demonstrated to date (28). In the present study, a trend to
decrease NAG, a1m and PIIINP excretion after carvedilol
treatment was observed; however, the differences did not
reach significance level. Therefore, the nephroprotective
potential of carvedilol needs to be further addressed in future studies.
A potential limitation of the study is the relatively small
sample size, which is sufficiently powered to detect a significant difference equal to the standard deviation value
between treatment periods. We realize, therefore, that the
effect size of 1.0 in such a case is relatively large and only
allows a conclusion of pilot character. Another limitation
may be the relatively short treatment periods during which
beneficial renal effects may not yet fully develop. The fact
should also be taken into account that the authors chose
for their study a series of stable renal transplant recipients
with excellent graft function. It might be more interesting to focus on the treatment response and renal effects
in patients with proteinuria or impaired graft function. In
addition, one should realize that the potential benefits for
tubules and interstitium were extrapolated from presumptive early surrogates. Evidence may be provided only by
histological examinations.
In conclusion, the study results suggest that losartan exerts a beneficial effect against tubular injury and graft fibrosis and thus may have a role in preventing CAN.
Acknowledgments
The authors thank Krka and Merck, Sharp & Dome for providing the drugs.
The authors are indebted to Professor Malgorzata Sznitowska from the
Department of Pharmaceutical Technology for placebo preparing and drug
blinding.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
References
19.
1. Tylicki L, Larczynski W, Rutkowski B. Renal protective effects
of the renin-angiotensin-aldosterone system blockade: From
evidence-based approach to perspectives. Kidney Blood Press
Res 2005; 28: 230–242.
2. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura
T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and
angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): A randomised controlled trial. Lancet 2003;
361: 117–124.
3. Rutkowski P, Tylicki L, Renke M, Korejwo G, Zdrojewski Z,
Rutkowski B. Low-dose dual blockade of the renin-angiotensin
system in patients with primary glomerulonephritis. Am J Kidney
Dis 2004; 43: 260–268.
4. Tylicki L, Habicht A, Watschinger B, Horl W. Treatment of hypertension in renal transplant recipients. Curr Opin Urol 2003; 13:
91–98.
5. Paul LC. Chronic allograft nephropathy: An update. Kidney Int
1999; 56: 783–793.
6. Tylicki L, Biedunkiewicz B, Chamienia A, Wojnarowski K, Zdrojewski Z, Rutkowski B. Randomized placebo-controlled study on the
20.
21.
22.
23.
24.
effects of losartan and carvedilol on albuminuria in renal transplant
recipients. Transplantation 2006; 81: 52–56.
Vongwiwatana A, Tasanarong A, Rayner DC, Melk A, Halloran PF.
Epithelial to mesenchymal transition during late deterioration of
human kidney transplants: The role of tubular cells in fibrogenesis.
Am J Transplant 2005; 5: 1367–1374.
Maruhn D. Rapid calorimetric assay of b-galactosidase and Nacetyl-b-D-glucosaminidase in human urine. Clin Chim Acta 1976;
73: 453–461.
Bohle A, Mackensen-Haen S, von Gise H et al. The consequences of tubulo-interstitial changes for renal function in
glomerulopathies. Pathol Res Pract 1990; 186: 135–144.
Price R. Urinary enzymes, nephrotoxicity and renal disease. Toxicology 1982; 23: 99–134.
Edwards L, Heldermann J, Hamm L, Ludwin D, Gailinas P, Hull A.
Non-invasive monitoring of renal transplant function by analysis
of beta-2-microglobulin. Kidney Int 1983; 23: 767–770.
Tylicki L, Manitius J, Lysiak-Szydlowska W, Rutkowski B. Tubular
injury—the first symptom of hypertensive kidney involvement?
Med Sci Monit 2003; 9: CR135–CR141.
Teppo AM, Honkanen E, Ahonen J, Gronhagen-Riska C. Changes
of urinary alpha1-microglobulin in the assessment of prognosis
in renal transplant recipients. Transplantation 2000; 70: 1154–
1159.
Teppo AM, Honkanen E, Finne P, Tornroth T, Gronhagen-Riska C.
Increased urinary excretion of alpha1-microglobulin at 6 months
after transplantation is associated with urinary excretion of transforming growth factor-beta1 and indicates poor long-term renal
outcome. Transplantation 2004; 78: 719–724.
Sharma VK, Bologa RM, Xu GP et al. Intragraft TGF-beta 1 mRNA:
A correlate of interstitial fibrosis and chronic allograft nephropathy.
Kidney Int 1996; 49: 1297–1303.
Boratynska M. Urine excretion of transforming growth factorbeta1 in chronic allograft nephropathy. Ann Transplant 1999; 4:
23–28.
Pankewycz OG, Miao L, Isaacs R et al. Increased renal tubular
expression of transforming growth factor beta in human allografts
correlates with cyclosporine toxicity. Kidney Int 1996; 50: 1634–
1640.
Campistol JM, Inigo P, Jimenez W et al. Losartan decreases
plasma levels of TGF-beta1 in transplant patients with chronic
allograft nephropathy. Kidney Int 1999; 56: 714–719.
Inigo P, Campistol JM, Lario S et al. Effects of losartan and amlodipine on intrarenal hemodynamics and TGF-beta(1) plasma levels in a crossover trial in renal transplant recipients. J Am Soc
Nephrol 2001; 12: 822–827.
Mas VR, Alvarellos T, Maluf DG et al. Molecular and clinical response to angiotensin II receptor antagonist in kidney transplant
patients with chronic allograft nephropathy. Transpl Int 2004; 17:
540–544.
Soylemezoglu O, Wild G, Dalley AJ et al. Urinary and serum type III
collagen: Markers of renal fibrosis. Nephrol Dial Transplant 1997;
12: 1883–1889.
Teppo AM, Tornroth T, Honkanen E, Gronhagen-Riska C. Urinary
amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) as a
marker of interstitial fibrosis in renal transplant recipients. Transplantation 2003; 75: 2113–2119.
el-Agroudy AE, Hassan NA et al. Effect of angiotensin II receptor
blocker on plasma levels of TGF-beta 1 and interstitial fibrosis in
hypertensive kidney transplant patients. Am J Nephrol 2003; 23:
300–306.
Tylicki L, Rutkowski B, Horl W. Antioxidants: A possible role in
kidney protection. Kidney Blood Press Res 2003; 26: 303–314.
247
Tylicki et al.
25. Brooks DP, Short BG, Cyronak MJ et al. Comparison between
carvedilol and captopril in rats with partial ablation-induced chronic
renal failure. Br J Pharmacol 1993; 109: 581–586.
26. Wong VY, Laping NJ, Nelson AH et al. Renoprotective effects
of carvedilol in hypertensive-stroke prone rats may involve inhibition of TGF beta expression. Br J Pharmacol 2001; 134: 977–
984.
248
27. Calo L, Giacon B, Davis PA et al. Oxidative stress and TGFbeta in
kidney-transplanted patients with cyclosporin-induced hypertension. Effect of carvedilol and nifedipine. Clin Nephrol 2002; 58:
103–110.
28. Zezina L, Vessby B, Larsson E, Backman U, Fellstrom B. Carvedilol
treatment of kidney graft recipients with chronic rejection. Clin
Transplant 1999; 13: 484–490.
PRACA POGLĄDOWA
Forum Nefrologiczne
2012, tom 5, nr 3, 218–231
Copyright © 2012 Via Medica
ISSN 1899–3338
www.fn.viamedica.pl
Andrzej Chamienia
Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Zakład Pielęgniarstwa Ogólnego Katedry Pielęgniarstwa Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Nefroprotekcja w chorobach nerek własnych
i w nerce przeszczepionej
Nephroprotection in chronic kidney disease
and in transplanted kidney
ABSTRACT
Both incidence and prevalence of chronic kidney disease (CKD) have increased considerably in recent
years, mostly as a result of widespread hypertension
and diabetes. The number of patients requiring renal
replacement therapies (dialysis and transplantation)
has risen in parallel. Nephroprotection, comprising
interventions focused on slowing the progression of
CKD, is considered a cornerstone of contemporary
standard of care. The effects of renin-angiotensinaldosterone (RAA) system blockade, control of blood
pressure and diabetes and correction of metabolic
abnormalities are well documented in both diabetic
and non-diabetic CKD patients. In transplanted patients nephroprotection in its “classic” form is less
important, since immunologic (acute and chronic
WSTĘP
Adres do korespondencji:
dr n. med. Andrzej Chamienia
Katedra i Klinika Nefrologii,
Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
Gdański Uniwersytet Medyczny
ul. Dębinki 7, 80–211 Gdańsk
e-mail: [email protected]
218
Opublikowane w ostatnich latach dane
epidemiologiczne wskazują na znaczący wzrost
liczby pacjentów z przewlekłą chorobą nerek
(CKD, chronic kidney disease) w większości regionów na świecie, a także w Polsce. Ponieważ
do głównych przyczyn tego wzrostu zalicza się
takie schorzenia, jak cukrzyca i nadciśnienie
tętnicze, to prognozy na następne dziesięciolecia przewidują dalszy, szybki przyrost liczby
chorych z CKD. Spowoduje to istotne zwiększenie się liczby chorych z CKD w zaawansowanych stadiach wymagających rozpoczęcia le-
rejection) and non-immunologic (infections, surgical
complications, toxicity of immunosuppresive medications) factors play key role in graft injury. Available
data show possible beneficial effects of blood pressure lowering, reducing proteinuria and inflammation
as a result of RAA system blockade and tight diabetes control also in this population of patients. Unfortunately, adequately powered, prospective, controlled
trials of the effects of nephroprotective measures in
renal transplantation are missing. However cautious
use of interventions verified in the general population
of CKD patients may contribute to slowing down the
pace of chronic graft injury and increase the lifespan
of transplanted kidneys.
Forum Nefrologiczne 2012, vol. 5, no 3, 218–231
Key words: nephroprotection, kidney transplantation,
chronic allograft dysfunction
czenia nerkozastępczego, głównie za pomocą
dializoterapii i transplantacji nerek.
Spowolnienie postępu progresji uszkodzenia nerek jest jednym z podstawowych celów leczenia chorych z CKD i często określa
się je mianem nefroprotekcji. Do podstawowych metod postępowania należą obniżanie
ciśnienia tętniczego i ograniczanie białkomoczu, najczęściej przez blokowanie układu
renina–angiotensyna–aldosteron przy użyciu
leków o różnych punktach uchwytu, niejednokrotnie stosowanych w terapii skojarzonej.
Dodatkowo stosuje się inne leki hipotensyjne,
a także koryguje zaburzenia lipidowe i węglo-
Rycina 1. Miejsce nefroprotekcji w postępowaniu z pacjentami z przewlekłą chorobą nerek (CKD, chronic kidney disease);
POZ — podstawowa opieka zdrowotna
wodanowe. Skuteczność takiego postępowania
w cukrzycowej i niecukrzycowej CKD jest dość
dobrze udokumentowana, między innymi na
podstawie wyników randomizowanych badań
prospektywnych. Miejsce działań nefroprotekcyjnych w leczeniu chorych z CKD przedstawiono na rycinie 1.
W przypadku nerek przeszczepionych
nefroprotekcja w przedstawionym wyżej znaczeniu zajmuje mniej eksponowane miejsce
w diagnostyce i leczeniu chorych. W ostatnich
dziesięcioleciach znacząco poprawiły się krótkoterminowe wyniki uzyskiwane w pierwszym
roku po przeszczepieniu nerki. Poprawa ta jest
w dużym stopniu związana z istotnym zmniejszeniem częstości ostrego odrzucania, wynikającym z wprowadzenia do użytku nowych
leków immunosupresyjnych — przede wszystkim inhibitorów kalcyneuryny (CNI, calcineurin inhibitors) i leków stosowanych w indukcji.
Dodatkowym czynnikiem stała się także poprawa diagnostyki i leczenia wczesnych powikłań,
głównie infekcji bakteryjnych i wirusowych,
na przykład zakażenia wirusem cytomegalii
(CMV, cytomegalovirus). Nadal jednak nie są
zadowalające długoterminowe wyniki przeszczepiania nerek, gdyż średni czas przeżycia
graftu, pochodzącego zarówno od żywego, jak
i zmarłego dawcy, wydłużył się tylko nieznacznie. Należy jednak pamiętać, że nastąpiło to
w okresie, w którym jakość przeszczepianych
narządów znacznie się pogorszyła, między innymi zwiększyły się wiek dawców czy liczba
dawców marginalnych, obciążonych takimi schorzeniami, jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze
czy choroby układu sercowo-naczyniowego.
Także wśród biorców znacznie wzrosła średnia
wieku i liczba dodatkowych obciążeń, takich
jak cukrzyca czy choroby układu sercowo-naczyniowego.
Do głównych przyczyn utraty przeszczepu po okresie przekraczającym rok zalicza
się zgon z funkcjonującym graftem (głównie
z przyczyn sercowo-naczyniowych) oraz proces postępującego uszkodzenia przeszczepu
(CAD, chronic allograft dysfunction), prowadzący w większości przypadków do stopniowego pogarszania czynności przeszczepionej
nerki i powrotu chorych do leczenia dializami lub konieczności retransplantacji. Postępowanie w tym przypadku obejmuje przede
wszystkim wykluczenie przyczyn immunologicznych (odrzucanie przewlekłe, podkliniczne)
i nieimmunologicznych (infekcje, problemy
urologiczne, toksyczność leków immunosupresyjnych), a dopiero potem taką neuroprotekcję, jak w ogólnej populacji chorych z CKD
(ryc. 2). Skuteczność nefroprotekcji w grupie
pacjentów po przeszczepieniu nerki jest słabiej udokumentowana, a dostępne dane często pochodzą z badań obserwacyjnych prowadzonych w małych grupach chorych.
Andrzej Chamienia, Nefroprotekcja w chorobach nerek własnych i w nerce przeszczepionej
v vDo głównych
przyczyn utraty
przeszczepu
po okresie
przekraczającym
rok zalicza się zgon
z funkcjonującym
graftem (głównie
z przyczyn sercowo-naczyniowych) oraz
proces postępującego
uszkodzenia
przeszczepuc c
219
Rycina 2. Nefroprotekcja jako element wielokierunkowego postępowania w przypadku dysfunkcji przeszczepionej nerki;
GFR (glomerular filtration rate) — wskaźnik filtracji kłębuszkowej; CMV (cytomegalovirus) — wirus cytomegalii; BK — wirus Polyoma BK; CNI (calcineurin inhibitors) — inhibitory kalcyneuryny
v vW aktualnych
zaleceniach wskazuje
się na celowość
obniżania ciśnienia
tętniczego do
wartości poniżej
130/80 mm Hg
u większości
chorych z CKD,
a w przypadku chorych
z białkomoczem
dobowym
przekraczającym
1 g — nawet poniżej
125/75 mm Hgc c
220
W pierwszej części pracy przypomniano
główne kierunki nefroprotekcji w CKD, zaś
w dalszej części omówiono immunologiczne
i nieimmunologiczne czynniki ryzyka progresji
uszkodzenia przeszczepionej nerki oraz przegląd aktualnych danych z piśmiennictwa wskazujących na możliwe interwencje terapeutyczne w tej grupie chorych.
NEFROPROTEKCJA
W NEFROPATIACH PRZEWLEKŁYCH
KONTROLA CIŚNIENIA TĘTNICZEGO
I BIAŁKOMOCZU
Nadciśnienie tętnicze, które może być
zarówno skutkiem, jak i przyczyną CKD, jest
udokumentowanym czynnikiem progresji przewlekłych nefropatii [1, 2]. Stopień uszkodzenia
nerek zależy od wysokości ciśnienia tętniczego,
a istotną rolę odgrywają: wielkość białkomoczu, czynniki nasilające włóknienie kłębuszków,
czynniki genetyczne i wiek [3]. Jafar i wsp. [4]
w metaanalizie badań obejmujących prawie
2000 pacjentów stwierdzili najniższe ryzyko progresji uszkodzenia nerek w przypadku wartości
Forum Nefrologiczne 2012, tom 5, nr 3
ciśnienia skurczowego 110–120 mm Hg. Podobne wyniki uzyskano w grupie pacjentów z cukrzycową chorobą nerek [5, 6]. Także w cukrzycy typu 2, jak wykazano w badaniu IDNT, ryzyko
wystąpienia podwojonego stężenia kreatyniny
lub konieczności dializy było istotnie mniejsze
u osób z niższymi wartościami ciśnienia, przy
czym optymalny efekt wykazano dla wartości ciśnienia skurczowego w granicach 120–130 mm
Hg [7]. Jednym z głównych mechanizmów wpływu obniżenia ciśnienia na ochronę funkcji nerek
jest ograniczenie białkomoczu, które występuje
niezależnie od zastosowanej grupy leków, pod
warunkiem uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia [8, 9]. Najlepsze efekty obniżenia ciśnienia tętniczego obserwowano u chorych z najwyższą wyjściową wartością białkomoczu [8].
W aktualnych zaleceniach wskazuje się na celowość obniżania ciśnienia tętniczego do wartości poniżej 130/80 mmHg u większości chorych
z CKD, a w przypadku chorych z białkomoczem
dobowym przekraczającym 1 g — nawet poniżej
125/75 mm Hg.
Aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) odgrywa istotną rolę
w regulacji ciśnienia tętniczego u chorych
z CKD, szczególnie poprzez aktywację receptora AT1 przez angiotensynę II, jak również
oddziaływanie aldosteronu na receptory mineralokortykoidowe. Pobudzenie tego układu
powoduje skutki hemodynamiczne (obkurczenie tętniczki odprowadzającej kłębuszków
nerkowych i obkurczenie pozostałych naczyń
tętniczych), prowadząc do wzrostu systemowego ciśnienia tętniczego, a także ciśnienia
wewnątrzkłębuszkowego, co przyczynia się do
nasilenia białkomoczu. Zarówno angiotensyna
II, jak i aldosteron przyczyniają się również
do nasilenia stresu oksydacyjnego, procesów
zapalnych, a w konsekwencji — włóknienia,
które doprowadza do nieodwracalnych zmian
w kłębuszkach nerkowych i śródmiąższu. Ponieważ zarówno wysokość ciśnienia tętniczego,
jak i wielkość białkomoczu są najważniejszymi
czynnikami progresji przewlekłych nefropatii,
blokada układu RAA jest logicznym wyborem
w postępowaniu ukierunkowanym na spowolnienie tego procesu [10, 11]. W ostatnim czasie
pojawia się coraz więcej publikacji, w których
zwraca się uwagę na (niezależny od działania
angiotensyny II i aldosteronu) udział proreniny i reniny oraz receptora (pro)reniny [(P)RR,
(pro)renin receptor] w patofizjologii uszkodzeń
narządowych związanych z aktywacją układu RAA, szczególnie u chorych na cukrzycę
[12–14]. Farmakologiczna blokada układu
RAA (za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny [ACE, angiotensin-converting enzyme] i blokerów receptora angiotensynowego
AT1 [ARB, angiotensin II type 1 receptor blockers]) jest obecnie standardem leczenia nefroprotekcyjnego w przewlekłych chorobach nerek, szczególnie przebiegających ze znacznym
białkomoczem. Dowiedziono, że wykazują one
silniejsze niż inne leki hipotensyjne działanie
hamujące postęp przewlekłych nefropatii oraz
że efekt ten jest przynajmniej częściowo niezależny od stopnia redukcji ciśnienia. Korzystne
działanie inhibitorów ACE i ARB udowodniono zarówno w cukrzycowej chorobie nerek, jak
i w wielu nefropatiach niezwiązanych z cukrzycą [5, 15–18]. Opublikowana ostatnio analiza
wyników przeprowadzonych badań wskazuje,
że dwie wymienione grupy leków cechują porównywalne efekty nefroprotekcyjne, jednak
ARB zazwyczaj są lepiej tolerowane i rzadziej zachodzi konieczność ich odstawienia ze
względu na działania niepożądane. Zarówno
inhibitory ACE, jak i ARB skuteczniej niż leki
z innych klas leków hipotensyjnych ograniczają
białkomocz [19]. Stosunkowo mało randomi-
zowanych badań klinicznych przeprowadzono
wśród pacjentów we wczesnych stadiach uszkodzenia nerek (stadia 1.–3. wg Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative [KDOQI]). W opublikowanej niedawno metaanalizie, do której
ostatecznie zakwalifikowano wyniki 4 (ze 126)
randomizowanych badań klinicznych obejmujących łącznie ponad 2000 pacjentów, autorzy stwierdzili brak dostatecznych podstaw
do uznania, że stosowanie inhibitorów ACE
lub ARB u chorych z CKD w 1.–3. stadium,
u których nie występuje białkomocz, przynosi
korzystne efekty w zakresie spowolnienia postępu choroby lub zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego [20].
Ze względu na odmienne punkty uchwytu działania różnych leków blokujących układ
RAA zwrócono uwagę na możliwość skojarzonego stosowania leków z różnych klas, najczęściej inhibitorami ACE i ARB, lub skojarzenia
z blokerami receptora aldosteronu, a w ostatnim czasie — także z bezpośrednimi inhibitorami reniny. W większości badań włączonych
do metaanalizy Kunz i wsp. zaobserwowano
znamiennie większą redukcję białkomoczu
w przypadku skojarzonego leczenia inhibitorami ACE i ARB, co autorzy często interpretują
jako substytut twardych punktów końcowych,
takich jak podwojenie wartości kreatyninemii
lub konieczność leczenia nerkozastępczego.
Jednym z pierwszych badań, w którym wykazano zmniejszenie częstości tak zdefiniowanych
zdarzeń w przypadku podwójnej blokady układu RAA było badanie COOPERATE (Combination treatment of angiotensin-II receptor
blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease). Wyniki te
ostatnio zakwestionowano i w rezultacie przeprowadzonego dochodzenia instytucjonalnego
uznano, że badanie zostało przeprowadzone
nierzetelnie [21, 22]. Opublikowane niedawno
wyniki badania ONTARGET (Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril
global endpoint trial) wskazują na lepszą kontrolę białkomoczu i ciśnienia tętniczego w grupie
pacjentów leczonych skojarzeniem inhibitora
ACE i ARB, jednak właśnie w tej grupie obserwowano najwyższą częstość niekorzystnych zdarzeń końcowych, w szczególności zgonów i konieczności leczenia dializami. Do tego badania
włączono jednak chorych obciążonych bardzo
wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [23].
Kontrowersje wokół wyników badań, w których
na podstawie wielkości redukcji białkomoczu
oceniano stopień nefroprotekcji, spowodowały
zakwestionowanie takiego podejścia [24].
v vFarmakologiczna
blokada układu
RAA jest obecnie
standardem leczenia
nefroprotekcyjnego
w przewlekłych
chorobach nerek,
szczególnie
przebiegających
ze znacznym
białkomoczemc c
221
v vCukrzyca,
szczególnie typu 2,
stała się wiodącą
przyczyną CKD
i konieczności
leczenia
nerkozastępczegoc c
222
Stosowanie bezpośrednich inhibitorów reniny (DRI, direct renin inhibitors), na przykład
aliskirenu, wydaje się mieć uzasadnienie teoretyczne, gdyż leki te, oprócz hamowania syntezy
angiotensyny I i II, nie wywołują hiperreninemii. Aliskiren jest lekiem skutecznie obniżającym ciśnienie tętnicze, a także zmniejsza białkomocz w badaniach na zwierzętach, a także
u pacjentów z nefropatią cukrzycową [25, 26].
W jedynym randomizowanym badaniu klinicznym, którego wyniki dotychczas opublikowano,
wykazano, że aliskiren dołączony do losartanu
powodował około 20-procentowe zmniejszenie
albuminurii u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek [27]. Zatem, jak do tej pory, brakuje
dostatecznych danych klinicznych oceniających
nefroprotekcyjne działanie DRI, szczególnie
u osób bez cukrzycowej choroby nerek. Podobnie blokowanie receptorów mineralokortykoidowych za pomocą spironolaktonu, także
w skojarzeniu z inhibitorem ACE lub ARB,
chociaż prowadzi do zmniejszenia białkomoczu, to nie wykazuje jednoznacznego wpływu na
postęp nefropatii lub śmiertelność. Głównym
ograniczeniem stosowania leków z tej grupy
jest ryzyko hiperkaliemii, szczególnie u chorych ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR, glomerular filtration rate) poniżej
30 ml/min. O ile nie stanowiło to istotnego
problemu w ściśle kontrolowanych badaniach
klinicznych, to w codziennej praktyce klinicznej
ryzyko istotnej hiperkaliemii, także wymagającej hospitalizacji, było znaczące [28, 29].
Nowym celem leczenia hipotensyjnego
i nefroprotekcji mogą się stać leki blokujące receptory endoteliny, przede wszystkim selektywne blokery receptora ET-A, odpowiedzialnego
za skurcz naczyń, wzrost ciśnienia tętniczego,
uszkodzenie podocytów i aktywację układu
RAA. Opublikowane wyniki wskazują na działanie hipotensyjne leków z tej grupy (darusentan, avosentan). Ponadto stwierdzono zmniejszenie białkomoczu i poprawę przepływu krwi
przez nerki [30]. Niestety, w części badań obserwowano tendencję do retencji płynów i zwiększoną częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych
[31]. Tym niemniej w badaniu ASCEND trwającym 6 miesięcy zaobserwowano tendencję do
spowolnienia postępu CKD, co uzasadnia kontynuację badań nad tymi związkami [32].
wpływ intensywnego leczenia hipoglikemizującego, zarówno na występowanie mikroalbuminurii, jak i progresji cukrzycowej choroby nerek w cukrzycy typu 1 (DCCT, Diabetes
Control And Complications Trial), a także typu
2 (UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study), wykazano, że w grupie chorych
osiągających lepszą kontrolę glikemii częstość
tych powikłań jest niższa. Co więcej, podobne
znaczenie ma zmienność odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) świadcząca o gorszym
wyrównaniu metabolicznym cukrzycy [33, 34].
W ostatnich publikacjach podkreśla się występowanie zjawiska „pamięci metabolicznej”
w cukrzycy, co zwraca uwagę na znaczenie
metabolicznego wyrównania choroby w jej
początkowej fazie [35]. W badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease:
preterAx and diamicoN-MR Controlled Evaluation) u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych
intensywnie osiągnięto niższą wartość HbA1c
i stwierdzono 21-procentową redukcję występowania „nerkowych” punktów końcowych
[36]. Znaczenie obniżenia HbA1c w odniesieniu do postępu uszkodzenia nerek poddano
w wątpliwość na podstawie analizy wyników
kolejnych dużych badań w grupach chorych
na cukrzycę (VADT, Veterans Affairs Diabetes
Trial; ACCORD, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Do badań tych włączono jednak pacjentów chorujący długo, u których w momencie randomizacji występowały
znaczące powikłania narządowe.
Wśród leków stosowanych w terapii hiperglikemii u pacjentów z cukrzycową chorobą
nerek zwrócono ostatnio uwagę na glitazony.
Stwierdzono, że leki te, oprócz działania obniżającego glikemię, w modelach zwierzęcych
niecukrzycowej choroby nerek z białkomoczem zmniejszają stopień uszkodzenia podocytów. Wyniki te wstępnie potwierdzono także
u osób z niecukrzycową CKD [37–39].
Potwierdzeniem znaczenia ścisłej kontroli
glikemii w postępie uszkodzenia nerek jest obserwacja chorych na cukrzycę typu 1, którym
jednocześnie przeszczepiono nerkę i trzustkę.
W grupie chorych, którzy dzięki przeszczepieniu trzustki osiągali dobrą kontrolę glikemii, obserwowano znacząco dłuższe przeżycie
przeszczepu i niższą śmiertelność [40].
KONTROLA GLIKEMII
Cukrzyca, szczególnie typu 2, stała się
w ostatnich dziesięcioleciach wiodącą przyczyną CKD i konieczności leczenia nerkozastępczego. W badaniach, w których oceniano
KOREKCJA ZABURZEŃ LIPIDOWYCH
Zaburzenia lipidowe bardzo często występują u chorych z CKD, szczególnie w przypadku znacznego białkomoczu lub zespołu
nerczycowego. Dane eksperymentalne, a tak-
że niektóre obserwacje kliniczne, wskazują na
możliwy wpływ podwyższonych stężeń cholesterolu całkowitego (TC, total cholesterol),
cholesterolu frakcji LDL (LDL, low-density
lipoprotein) i triglicerydów na nasilenie zmian
zapalnych w kłębuszkach nerkowych, zmiany
w mezangium i zmiany naczyniowe. Statyny,
poprzez swoje działanie hipolipemizujące oraz
dzięki udowodnionej skuteczności w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym
w populacji ogólnej, stały się oczywistym tematem zainteresowania także w grupie chorych z CKD. Dane eksperymentalne wskazują
na możliwe nefroprotekcyjne działania statyn
[41–43]. Dane kliniczne są rozbieżne; niektóre opublikowane wyniki badań wskazują
na zmniejszenie białkomoczu lub zwolnienie
progresji CKD, ale wyniki dużych randomizowanych badań nie są tak jednoznaczne.
W metaanalizie Sandhu i wsp. [44] stwierdzili
spowolnienie szybkości obniżania estymowanego GFR wśród pacjentów z CKD leczonych
statynami w porównaniu z przyjmującymi placebo. Wyniki były statystycznie znamienne
w grupie osób ze stwierdzoną chorobą układu
sercowo-naczyniowego, ale nie wśród chorych
na cukrzycą, z nadciśnieniową chorobą nerek
czy kłębuszkowym zapaleniem nerek. Autorzy ci potwierdzili także umiarkowany wpływ
statyn na zmniejszenie białkomoczu. Analiza
wykazała także różnice w zakresie efektów poszczególnych statyn, zwracając uwagę na fakt,
że największe efekty zaobserwowano w trzech
z włączonych do niej badań, w których stosowano atorwastatynę, co może wskazywać na
różnice między lekami z tej grupy [44]. W innej metaanalizie, opublikowanej w Cochrane
Collaboration, autorzy stwierdzili ograniczenie
śmiertelności całkowitej i liczby incydentów
sercowo-naczyniowych u chorych leczonych
statynami, w porównaniu z przyjmującymi placebo, oraz zmniejszenie białkomoczu, ale także brak wpływu na zmiany GFR [45]. Opublikowane ostatnio wyniki badania Study of Heart
and Renal Protection (SHARP), w którym
łącznie stosowano simwastatynę i ezetimib, nie
potwierdziły istotnej różnicy w zakresie liczby
chorych wymagających leczenia dializami lub
transplantacji [46].
KOREKCJA ZABURZEŃ METABOLICZNYCH
U chorych z przewlekłym upośledzeniem
funkcji nerek obserwuje się wiele zaburzeń
metabolicznych, takich jak zmiany stężeń
elektrolitów (wapnia, fosforanów, sodu, po-
tasu, magnezu i in.) i kwasu moczowego.
Wyrównywanie tych zaburzeń należy do standardu opieki nad chorymi z CKD, jednak nie
ma jednoznacznych danych wskazujących na
wpływ takiego postępowania na spowolnienie postępu choroby. Innym, bardzo częstym,
zaburzeniem typowym dla CKD jest kwasica
metaboliczna, której wyrównywanie zaleca
się przy stężeniu wodorowęglanów poniżej
22 mEq/l. Celem takiego leczenia jest zapobieganie następstwom kwasicy, takim jak na
przykład zaostrzenie choroby kości, uszkodzenie mięśni, nasilanie stanu zapalnego.
W ostatnim czasie zwrócono uwagę na możliwy korzystny wpływ leczenia kwasicy na
progresję uszkodzenia nerek w CKD, czyli
działanie nefroprotekcyjne [47]. Opublikowane ostatnio wyniki kilku badań klinicznych, w których porównywano leczenie wodorowęglanem sodu ze stosowaniem placebo,
z okresem obserwacji 3–60 miesięcy, u chorych CKD o różnym stopniu zaawansowania,
wskazują na poprawę GFR w leczonej grupie.
Jednocześnie stwierdzano obniżenie stężeń
potasu i chlorków, bez zmian w zakresie stężeń sodu. W badaniach tych nie obserwowano
wpływu leczenia na wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego lub konieczność intensyfikacji leczenia hipotensyjnego
[48–51]. W podsumowaniu opublikowanej
metaanalizy tych badań autorzy wskazują na
konieczność przeprowadzenia wieloośrodkowego badania klinicznego, którego celem
byłoby potwierdzenie powyższych obserwacji
w dużej grupie pacjentów [52].
PALENIE TYTONIU
Palenie tytoniu jest niewystarczająco branym pod uwagę czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego wśród chorych z CKD, ryzyka
wystąpienia CKD i jej progresji. Epidemiologia palenia tytoniu wśród chorych z CKD oraz
możliwe interwencje w celu zmniejszenia liczby palących przedstawili ostatnio Stack i Murthy [53]. W wielu publikacjach wskazuje się na
istotny wzrost ryzyka progresji nefropatii u palaczy, zarówno w pierwotnych, jak i wtórnych
nefropatiach [54–57]. Niestety, brakuje wyników badań klinicznych, w których oceniono by
wpływ zaprzestania palenia na rozwój i progresję CKD. Należy jednak sądzić, że programy
edukacyjne i inne interwencje mogą skłonić
pacjentów z CKD do zaprzestania palenia
i zmniejszyć ryzyko postępu do zaawansowanych stadiów choroby.
v vStatyny, poprzez
swoje działanie
hipolipemizujące oraz
dzięki udowodnionej
skuteczności
w zapobieganiu
powikłaniom sercowo-naczyniowym
w populacji
ogólnej, stały się
oczywistym tematem
zainteresowania także
w grupie chorych
z CKDc c
v vBardzo częstym,
zaburzeniem
typowym dla
CKD jest kwasica
metaboliczna, której
wyrównywanie
zaleca się
przy stężeniu
wodorowęglanów
poniżej 22 mEq/lc c
223
NEFROPROTEKCJA
W PRZESZCZEPIONEJ NERCE
v vCzynnikiem ryzyka
jest nadciśnienie
występujące przed
przeszczepieniem
oraz takie elementy
związane z samym
przeszczepem, jak:
stosowanie leków
(CNI i steroidy),
ostre odrzucanie,
opóźniona czynność
graftu, retencja soli
i płynów, a także
istotne zwężenie
tętnicy nerki
przeszczepionejc c
CZYNNIKI RYZYKA PRZEWLEKŁEGO
USZKODZENIA PRZESZCZEPIONEJ NERKI
Większość wymienionych w pierwszej części artykułu czynników, niekorzystnie wpływających na postęp CKD, występuje także w przypadku nerki przeszczepionej. Trzeba przy tym
pamiętać, że zwykle przeszczepia się pojedynczą nerkę, która z racji oczywistego zmniejszenia liczby nefronów jest bardziej podatna na
uszkodzenie. Ponadto, szczególnie w przypadku przeszczepień od zmarłych dawców, takie
czynniki, jak uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, długi czas zimnego niedokrwienia oraz skutki ostrej toksyczności niektórych
leków immunosupresyjnych, dodatkowo prowadzą do zmniejszenia liczby czynnych nefronów. Powoduje to istotne zmiany funkcjonalne
pozostałych nefronów, często prowadząc do
nadciśnienia wewnątrz kłębuszków oraz hiperfiltracji. Należy też mieć na uwadze fakt,
że niektóre z „tradycyjnych” czynników uszkadzających występują ze zwiększoną częstością
i nasileniem w przypadku nerki przeszczepionej. Nadciśnienie tętnicze może być indukowane przez takie leki, jak CNI i steroidy;
mogą wystąpić cukrzyca potransplantacyjna
(NODM, new onset diabetes mellitus), białkomocz związany z nawrotem glomerulopatii lub
jej wystąpieniem de novo, jak również nasilenie
zaburzeń lipidowych przez leki (np. steroidy
i cyklosporynę).
W przypadku nerki przeszczepionej
występują także dodatkowe zagrożenia. Na
pierwszym miejscu należy wymienić czynniki immunologiczne, prowadzące do wystąpienia ostrego lub przewlekłego odrzucania;
szczególnie groźne jest odrzucanie związane
z obecnością przeciwciał przeciwko antygenom
dawcy (DSA, donor specific antibodies). Przeszczepienie i związana z nim immunosupresja
zwiększają ryzyko infekcji — zarówno typowych, takich jak zakażenie dróg moczowych
(bakteryjne, grzybicze), jak i specyficznych (zakażenia wirusowe: CMV, BK — wirus Polyoma
BK). Kolejnym jest nefrotoksyczność leków
immunosupresyjnych, głównie CNI, a w mniejszym stopniu inhibitorów mTOR.
KONTROLA CIŚNIENIA TĘTNICZEGO
I BIAŁKOMOCZU
Nadciśnienie tętnicze jest bardzo częste
u chorych po przeszczepieniu nerki (70–90%
pacjentów) [58]. Czynnikiem ryzyka jest nad-
224
ciśnienie występujące przed przeszczepieniem
oraz takie elementy związane z samym przeszczepem, jak: stosowanie leków (CNI i steroidy), ostre odrzucanie, opóźniona czynność
graftu, retencja soli i płynów, a także istotne
zwężenie tętnicy nerki przeszczepionej. Opublikowane dane wskazują, że niekontrolowane
ciśnienie tętnicze zmniejsza przeżycie zarówno
przeszczepionych nerek, jak i pacjentów [59,
60]. Podobnie jak ma to miejsce w populacji
chorych z CKD, należy sądzić, że obniżenie
ciśnienia tętniczego powinno mieć korzystny
wpływ na funkcję nerki przeszczepionej i progresję jej uszkodzenia. Niestety, brakuje odpowiednich badań klinicznych jednoznacznie
potwierdzających te przypuszczenia. Według
zaleceń KDOQI cel leczenia nadciśnienia to
uzyskanie wartości ciśnienia 130/85 mm Hg
u chorych bez białkomoczu i 120/75 mm Hg
w przypadku białkomoczu, jednak zalecenia te
są oparte na danych pochodzących z populacji
chorych z CKD, a nie chorych po przeszczepieniu [61]. Leczenie nadciśnienia tętniczego
u chorych po przeszczepieniu nerki powinno
się rozpoczynać od interwencji niefarmakologicznych, podobnie jak w populacji ogólnej,
jednak w większości przypadków konieczne
okazuje się leczenie farmakologiczne. Stosowanie diuretyków wydaje się uzasadnione
u chorych z retencją sodu i przewodnionych.
Niektórzy autorzy sugerują zastosowanie tiazydów, ze względu na ich działanie wazodylatacyjne, wydaje się jednak, że diuretyki pętlowe są skuteczniejsze i wykazują mniej działań
niepożądanych. Dodatkową zaletą stosowania
diuretyków jest ich wpływ na hiperkaliemię.
Większość chorych wymaga dodatkowego leczenia. Niestety, nie ma dostatecznie dużych
badań, w szczególności randomizowanych,
w których porównano by poszczególne klasy
leków hipotensyjnych w tej grupie pacjentów.
W leczeniu pierwszego rzutu często zaleca
się antagonistów wapnia. Leki te ograniczają
skurcz naczyń związany ze stosowaniem CNI
i zwiększają przepływ krwi przez przeszczepioną nerkę. Cross i wsp. [62], w opublikowanej
niedawno metaanalizie obejmującej ponad
2000 pacjentów, stwierdzili mniejsze ryzyko
utraty graftu u chorych leczonych antagonistami wapnia w porównaniu z podawaniem
placebo lub brakiem interwencji terapeutycznej. Leki te mogą niekorzystnie wpływać na
nasilenie białkomoczu; należy także pamiętać
o interakcjach z cyklosporyną i takrolimusem, szczególnie w przypadku pochodnych
niedihydropirydynowych. Do typowych nie-
pożądanych działań należą obrzęki obwodowe
i zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (refluks żołądkowo-przełykowy). Stosowanie inhibitorów ACE lub ARB u chorych
po przeszczepieniu wydaje się jak najbardziej
uzasadnione. Blokada układu RAA zmniejsza
ciśnienie wewnątrz kłębuszków i hiperfiltrację,
a także korzystnie wpływa na wiele mechanizmów związanych z postępującym włóknieniem [63]. Leki z tej grupy są obecnie coraz
częściej stosowane u chorych po przeszczepieniu i dostępne dane wskazują, że skutecznie
obniżają ciśnienie tętnicze, a jednocześnie są
dość dobrze tolerowane (szczególnie ARB)
[64]. Hiremath i wsp. [65] w niedawnej publikacji podsumowali wyniki randomizowanych badań klinicznych i stwierdzili istotny
wpływ inhibitorów ACE i ARB na obniżenie
GFR, jednak brakuje dostatecznych danych
odnośnie do korzyści dotyczących przeżycia
pacjentów lub przeszczepów. Podobne wyniki
przedstawili Cross i wsp. [62]. W obu pracach
zwrócono uwagę na istotnie częstsze występowanie hiperkaliemii i istotne obniżenie stężenia hemoglobiny. W jednym z randomizowanych badań klinicznym wykazano lepsze wyniki
po 2 latach u chorych leczonych nifedipiną niż
u leczonych lisinoprilem [66]. Także dane rejestrowe nie wykazały istotnego wpływu blokady układu RAA na przeżycie chorych lub
przeszczepionych nerek [67]. Jedynie analiza
dotycząca 2031 pacjentów poddanych przeszczepieniu w latach 1990–2003 w Wiedniu wykazała lepsze przeżycie zarówno pacjentów, jak
i przeszczepionych nerek [68]. Zatem brakuje
jednoznacznych dowodów na przewagę leków
z tej grupy w leczeniu nadciśnienia tętniczego
u chorych po przeszczepieniu i zagadnienie to
wymaga dalszych badań. Prowadzone obecnie
w Kanadzie wieloośrodkowe prospektywne,
randomizowane badanie kliniczne, w którym
porównuje się ramipril i placebo u chorych po
przeszczepieniu nerki, z GFR 20–55 ml/min/1,73m2 i białkomoczem, powinno dostarczyć
nowych informacji na ten temat [69]. Chorzy
po przeszczepieniu nerek często wymagają
skojarzonej terapii także lekami z innych grup,
takich jak b-adrenolityki, a-adrenolityki czy
leki o działaniu centralnym, w celu osiągnięcia
zalecanych wartości ciśnienia.
Białkomocz występuje u 10–25% chorych po przeszczepieniu nerki i zwykle jest
skutkiem uszkodzenia kłębuszków nerkowych
przez proces zapalny (także indukowany przez
czynniki immunologiczne), nawrót glomerulopatii lub toksyczność leków (CNI i inhibito-
rów mTOR). Występowanie białkomoczu jest
niekorzystnym czynnikiem rokowniczym co
do przeżycia graftu, celowe więc jest leczenie
pozwalające na zmniejszenie nasilenia lub remisję białkomoczu [70–72]. Blokada układu
RAA, co omówiono szczegółowo w pierwszej
części artykułu, jest obecnie najważniejszym
leczeniem zmniejszającym nasilenie białkomoczu i poprawiającym funkcję nerek u chorych
z CKD. Dane eksperymentalne wskazują na
możliwość podobnego działania inhibitorów
ACE i ARB w przeszczepionej nerce [73,
74]. Wyniki wielu badań klinicznych, niestety
— w większości retrospektywnych, wskazują na istotne zmniejszenie białkomoczu pod
wpływem blokady układu RAA [62, 65, 68].
Wyniki wielu prospektywnych badań, zwykle jednak prowadzonych w małych grupach
pacjentów, również wskazują na istotne obniżenie białkomoczu u chorych po przeszczepieniu nerki. W jednym z nich porównywano
chinapril z atenololem i w 2-letniej obserwacji
stwierdzono istotne zmniejszenie białkomoczu w grupie leczonej inhibitorem ACE [75].
Podobnie el-Agroudy i wsp. [76], w trwającym
12 miesięcy badaniu 162 pacjentów leczonych
amlodipiną, kaptoprilem lub losartanem, tylko w dwóch ostatnich grupach obserwowali
redukcję białkomoczu, której wielkość nie zależała od obniżenia ciśnienia tętniczego. W innych badaniach potwierdzono wpływ losartanu na obniżenie białkomoczu [77, 78]. Także
niedawno opublikowane wyniki badania cross-over, w którym porównywano efekty działania
losartanu, karwedilolu i placebo na wielkość
albuminurii w grupie chorych w stabilnym stanie po przeszczepieniu nerki leczonych CNI,
wykazały istotne zmniejszenie albuminurii
o 44%, w porównaniu ze stosowaniem placebo, u chorych leczonych losartanem. Takiego
efektu nie obserwowano w grupie leczonej
karwedilolem, mimo porównywalnych wartości ciśnienia tętniczego [79]. W cytowanym już
badaniu el-Agroudy i wsp. [76] stwierdzono
także istotne obniżenie stężeń transformującego czynnika wzrostu b (TGF-b, transforming
growth factor b) u chorych leczonych losartanem. Podobnie u chorych we wspomnianym
wyżej badaniu cross-over Tylicki i wsp. [63]
stwierdzili, że wydalanie TGF-b, prokolagenu
typu III (PIIINP, amino-terminal propeptide of
type III procollagen), NAG i a1-mikroglobuliny było znamiennie mniejsze w trakcie leczenia losartanem w porównaniu ze stosowaniem
placebo lub terapią karwedilolem. Wyniki te
wskazują na możliwe działanie nefroprotek-
v vBlokada układu
RAA zmniejsza
ciśnienie wewnątrz
kłębuszków
i hiperfiltrację, a także
korzystnie wpływa
na wiele
mechanizmów
związanych
z postępującym
włóknieniemc c
225
v vNie należy
zamieniać
cyklosporyny
lub takrolimusu
na sirolimus,
gdyż wykazano,
że pogarsza on
insulinoopornośćc c
v vW leczeniu NODAT
można stosować
wszystkie dostępne
leki doustne, zawsze
jednak należy mieć
na uwadze funkcję
przeszczepionej
nerki i odpowiednie
dostosowanie
dawkic c
226
cyjne ARB u chorych po przeszczepieniu [63].
Pojedyncze retrospektywne obserwacje wskazują na możliwy korzystny wpływ wczesnego
zastosowania blokady układu RAA na stężenia
kreatyniny oraz długookresowe wyniki przeszczepienia u chorych z opóźnioną czynnością
graftu [68, 80]. Niektórzy autorzy wskazują na
fakt, że postępujące uszkodzenie przeszczepionej nerki, związane z wykładnikami włóknienia i szkliwienia kłębuszków oraz podwyższonymi stężeniami cytokin, takich jak TGF-b,
ma cechy wspólne z innymi postępującymi
nefropatiami. Dlatego zastosowanie leczenia,
które może modyfikować stan zapalny, a także zmniejszać ekspresję prozapalnych cytokin,
wydaje się uzasadnione. Brakuje jednak odpowiednich badań klinicznych potwierdzających
to przypuszczenie [82].
CUKRZYCA I KONTROLA GLIKEMII
Za czynniki ryzyka przedwczesnej utraty przeszczepionej nerki uważa się cukrzycę
i zaburzenia kontroli glikemii, jednak wiąże
się to przede wszystkim z wysoką śmiertelnością (głównie sercowo-naczyniową) w tej
grupie pacjentów. Dotyczy to zarówno chorych, u których cukrzyca występowała przed
przeszczepieniem, jak i tych, u których zaburzenia glikemii wystąpiły po przeszczepieniu
(NODAT, new onset diabetes after transplantation). Jeżeli z analizy zostaną wyłączone zgony osób z funkcjonującym graftem, to wtedy
nie stwierdza się istotnych różnic w przeżyciu
przeszczepionej nerki do 9. roku po transplantacji, czyli czasu potrzebnego na rozwinięcie
się powikłań mikroangiopatycznych. Oprócz
„klasycznych” czynników ryzyka cukrzycy (takich jak: nadwaga, obciążenia genetyczne, styl
życia) u chorych po przeszczepieniu występuje wiele dodatkowych czynników. Należą do
nich: stosowanie leków immunosupresyjne
(wymienia się steroidy oraz CNI — głównie
takrolimus, sirolimus i basiliximab), wielotorbielowatość nerek jako choroba podstawowa,
zakażenie wirusem wątroby typu C (HCV, hepatitis C virus) i CMV. Częstość występowania
NODAT jest szacowana na 10% do nawet 24%
w 1. roku po transplantacji, chociaż zależy to
między innymi od przyjętej definicji. Według
aktualnych zaleceń KDOQI do rozpoznawania
NODAT należy stosować kryteria American
Diabetes Association (ADA) [83]. Związek
między występowaniem hiperglikemii i postępem uszkodzenia nerek opisano w pierwszej
części artykułu; należy sądzić, że podobne zależności dotyczą nerki przeszczepionej, nieza-
leżnie od tego, czy cukrzyca była obecna przed
przeszczepieniem, czy wystąpiła po nim. Brakuje jednak odpowiednich prospektywnych
badań klinicznych w tej grupie pacjentów.
Leczenie cukrzycy po przeszczepieniu (NODAT), w ramach uzupełnienia typowego postępowania (leczenie niefarmakologiczne, leki
doustne i insulina), powinno także obejmować
analizę i możliwości modyfikacji leczenia immunosupresyjnego, szczególnie redukcji dawki
lub odstawienia steroidów i CNI czy zamianę
takrolimusu na cyklosporynę lub mykofenolan
mofetilu (MMF, mycophenolate mofetil). Nie
należy zamieniać cyklosporyny lub takrolimusu na sirolimus, gdyż wykazano, że pogarsza
on insulinooporność. Wydaje się, że w leczeniu
NODAT można stosować wszystkie dostępne
leki doustne, zawsze jednak należy mieć na
uwadze funkcję przeszczepionej nerki i odpowiednie dostosowanie dawki. W szczególności
dotyczy to metforminy i ryzyka wystąpienia
kwasicy mleczanowej. Zagadnienie cukrzycy
potransplantacyjnej zostało szczegółowo omówione w innej publikacji [84].
ZABURZENIA LIPIDOWE
Zaburzenia lipidowe dotyczą znacznej
części chorych po przeszczepieniu nerki (ok.
60%). Oprócz czynników ryzyka hiperlipidemii, występujących u wszystkich chorych
z CKD, tej grupy pacjentów dodatkowo dotyczą takie czynniki, jak stosowane leki (steroidy,
cyklosporyna, takrolimus, inhibitory mTOR),
zwiększenie masy ciała po przeszczepieniu
i zaburzenia glikemii. Opublikowane dane
wskazują na wpływ zaburzeń lipidowych, głównie hipertriglicerydemii, na wyniki przeszczepiania [85]. W pierwszej części artykułu wspominano, że część badań wskazuje na korzystny
wpływ leczenia statynami na białkomocz i częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z CKD. Niestety, brakuje dostatecznych
danych w tym zakresie dotyczących chorych po
przeszczepieniu nerki. W jedynym, dużym randomizowanym badaniu klinicznym, obejmującym ponad 2000 chorych (ALERT, Assessment
of LEscol in Renal Transplantation), porównywano wpływ leczenia fluwastatyną i stosowania
placebo na śmiertelność z powodu choroby
serca, częstość wystąpienia zawału serca niezakończonego zgonem i interwencji wieńcowych
[86]. W badaniu tym nie stwierdzono zależności między leczeniem fluwastatyną i funkcją lub
przeżyciem przeszczepionej nerki. W opublikowanych niedawno wynikach mniejszego badania, obejmujących 89 chorych, stwierdzono
korzystny wpływ leczenia fluwastatyną (80 mg)
na występowanie waskulopatii w przeszczepionych nerkach [87]. Metaanaliza opublikowana
przez Cochrane Collaboration wskazuje na tendencję do zmniejszonego ryzyka sercowo-naczyniowego, jednak wyniki nie były znamienne
statystycznie [88]. W przedstawionych badaniach nie obserwowano istotnej toksyczności
statyn, chociaż trzeba pamiętać, że większość
z nich, poza fluwastatyną i rosuwastatyną, jest
metabolizowana przez cytochrom P450, więc
trzeba brać pod uwagę interakcje z lekami
immunosupresyjnymi. Podsumowując, można
powiedzieć, że obecnie — z powodu braku odpowiednich badań — nie można jednoznacznie ocenić ewentualnego wpływu leczenia hiperlipidemii na funkcję i przeżycie graftu.
PALENIE TYTONIU
Podobnie jak u chorych z CKD, co wyżej
opisano, palenie tytoniu stanowi niedostatecznie uwzględniany, modyfikowalny czynnik ryzyka uszkodzenia graftu i jego utraty, a także
wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych,
chociaż danych dotyczących tego problemu
jest niewiele. Opublikowane wyniki wskazują
na znacząco wyższe ryzyko utraty przeszczepionej nerki u pacjentów będących aktywnymi
palaczami, gdy są poddawani przeszczepieniu,
jak również tych, którzy zaczęli palić tytoń po
transplantacji [89, 90]. Niewiele wiadomo także
na temat palenia tytoniu wśród pacjentów oczekujących na przeszczep i zmian tego nawyku
oraz czynników wpływających na skuteczne zaprzestanie palenia po przeszczepieniu [91]. Pojedyncze doniesienia dotyczą instytucjonalnych
programów wspomagających rzucenie palenia
przez chorych po transplantacji nerki [92].
CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE
I LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Szczegółowe omówienie mechanizmów
immunologicznych związanych z uszkodzeniem przeszczepionej nerki i wpływających na
odległe wyniki transplantacji przekracza ramy
niniejszego artykułu. Trzeba jednak pamiętać, że działania mające na celu zapobieganie
procesowi odrzucania, szczególnie subklinicznego, i wczesne wykrywanie go, także w odległym czasie po przeszczepieniu, jest kluczowe
dla osiągnięcia sukcesu. Do istotnych czynników wpływających na ryzyko immunologicznego uszkodzenia przeszczepionej nerki
należą: dobór dawca–biorca i czułe metody
wykonywania badania cross-match, identyfikacja pacjentów immunizowanych i określa-
nie specyficzności występujących przeciwciał,
odpowiedni dobór leczenia immunosupresyjnego (z indukcją lub bez), monitorowanie
występowania u pacjentów po przeszczepieniu przeciwciał DSA i odpowiednio wczesne
wykonywanie biopsji nerki w przypadku pogorszenia jej funkcji. Ważne znaczenie ma
kontrola stosowania się pacjentów do zaleceń (compliance) i stała edukacja, gdyż błędy
w przyjmowaniu leków immunosupresyjnych
są częste i mogą być przyczyną odrzucania
i pogorszenia czynności graftu bądź jego utraty. Ważnym elementem jest także toksyczność
leków immunosupresyjnych, głównie CNI i,
w mniejszym stopniu, inhibitorów mTOR.
Dobór sposobu leczenia immunosupresyjnego, dawek i stężeń leków oraz, w uzasadnionych przypadkach, zmiana schematu leczenia
mogą wpływać na poprawę funkcji przeszczepionej nerki [93].
PODSUMOWANIE
Obserwowany w ostatnich latach wzrost
częstości zachorowań na cukrzycę i nadciśnienie tętnicze stanowi główny czynnik zwiększania się liczby chorych z CKD w większości krajów, także w Polsce. Zwiększa się także liczba
chorych z uszkodzeniem nerek w zaawansowanych stadiach wymagających leczenia nerkozastępczego, za pomocą dializoterapii i przeszczepienia nerek. Ta ostatnia metoda leczenia
jest uważana za najbardziej optymalne postępowanie u większości chorych z CKD. Jednak
długoterminowe efekty przeszczepiania nerek
są wciąż niezadowalające, a uszkodzenie przeszczepionych nerek prowadzi do utraty funkcji
i konieczności ponownego leczenia dializami
lub retransplantacji, co powoduje wydłużenie kolejki oczekujących na przeszczep i czasu oczekiwania. Jedną z głównych przyczyn
utraty przeszczepionych nerek (poza zgonem
chorego z funkcjonującym przeszczepem) jest
przewlekłe uszkodzenie graftu (CAD, chronic
allograft dysfunction). Zmniejszenie tempa postępu tego procesu pozwoliłoby na poprawę
wyników przeszczepiania.
Działania zmierzające do spowolnienia
postępu uszkodzenia nerek własnych, często
określane mianem nefroprotekcyjnych, są dobrze udokumentowane zarówno w nefropatii cukrzycowej, jak i w innych nefropatiach,
szczególnie przebiegających z białkomoczem.
Do najważniejszych należy blokada układu
RAA. Inne działania, takie jak kontrola glikemii, kontrola zaburzeń lipidowych i ogra-
v vOpublikowane
wyniki wskazują
na znacząco wyższe
ryzyko utraty
przeszczepionej
nerki u pacjentów
będących aktywnymi
palaczami, gdy
są poddawani
przeszczepieniu, jak
również tych, którzy
zaczęli palić tytoń
po transplantacjic c
227
niczenie palenia tytoniu, także mogą wpływać
na spowolnienie rozwoju przewlekłych zmian
w nerkach.
W przypadku nerek przeszczepionych postępowanie związane z wystąpieniem objawów
uszkodzenia obejmuje głównie wykluczenie
wielu przyczyn immunologicznych i nieimmunologicznych, a dopiero na kolejnym etapie
nefroprotekcję — taką jak w ogólnej populacji
chorych z CKD. Dostępne dane wskazują na
możliwe korzystne efekty działań nefroprotekcyjnych, takich jak blokada układu RAA, także
w grupie chorych po przeszczepieniu nerki, ale
STRESZCZENIE
W ostatnich latach znacznie wzrosła liczba pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD), głównie za
sprawą rozpowszechnienia takich schorzeń, jak cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Powoduje to szybki
wzrost liczby osób leczonych nerkozastępczo, za
pomocą dializoterapii i transplantacji nerek. Działania mające na celu spowolnienie postępu przewlekłego uszkodzenia nerek, określane mianem
nefroprotekcji, stanowią podstawę współczesnego
standardu postępowania, a ich efekty w cukrzycowej i niecukrzycowej CKD są dobrze udokumentowane. Opierają się głównie na blokadzie układu
renina–angiotensyna–aldosteron (RAA), korekcji
nadciśnienia oraz wyrównaniu glikemii i zaburzeń
metabolicznych. Omówiono je w pierwszej części
pracy. W przypadku przeszczepionych nerek omówione wcześniej działania nefroprotekcyjne mają
mniejsze znaczenie, gdyż głównymi czynnikami
Piśmiennictwo
uszkadzającymi są mechanizmy immunologiczne
(ostre i przewlekłe odrzucanie) i nieimmunologiczne (infekcje, problemy urologiczne i chirurgiczne,
toksyczność leków). Dostępne dane wskazują na
możliwe korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia
tętniczego, zmniejszenia białkomoczu i hamowania stanu zapalnego pod wpływem blokady układu
RAA, a także dobrego wyrównania metabolicznego
cukrzycy. Wciąż brakuje odpowiednio liczebnych,
randomizowanych badań klinicznych, w których
oceniono by wpływ leczenia nefroprotekcyjnego
w tej grupie chorych. Wydaje się jednak, że rozważne stosowanie interwencji sprawdzonych w ogólnej
populacji chorych z CKD może się przyczynić do
spowolnienia postępu przewlekłego uszkodzenia
przeszczepu i wydłużenia czasu przeżycia przeszczepionych nerek.
Forum Nefrologiczne 2012, tom 5, nr 3, 218–231
Słowa kluczowe: nefroprotekcja, przeszczepienie
nerek, przewlekła nefropatia przeszczepionej nerki
1. Jacobsen P., Rossing K., Tarnow L. i wsp. Progression of
6. Deferrari G., Ravera M., Berruti V. Treatment of diabetic
diabetic nephropathy in normotensive type 1 diabetic pa-
nephropathy in its early stages. Diabetes Metab. Res. Rev.
tients. Kidney Int. Suppl. 1999; 71: S101–S105.
2003; 19: 101–114.
2. Klahr S., Levey A.S., Beck G.J. i wsp. The effects of dietary
7. Pohl M.A., Blumenthal S., Cordonnier D.J. i wsp. Independ-
protein restriction and blood pressure control on the pro-
ent and additive impact of blood pressure ,control and
gression of chronic renal disease. N. Engl. J. Med. 1994;
angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the
330: 877–884.
Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: clinical implications
3. Bidani A.K., Griffin K.A. Long-term renal consequences of
and limitations. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 3027–3037.
hypertension for normal and diseased kidneys. Curr. Opin.
8. Peterson J.C., Adler S., Burkart J.M. i wsp. Blood pressure
Nephrol. Hypertens. 2002; 11: 73–80.
4. Jafar T.H., Stark P.C., Schmid C.H. i wsp.; AIPRD Study
Group. Progression of chronic kidney disease: the role of
control, proteinuria, and the progression of renal disease.
The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann. Intern.
Med. 1995; 123: 754–762.
blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-con-
9. Atkins R.C., Briganti E.M., Lewis J.B. i wsp. Proteinuria re-
verting enzyme inhibition:: a patient-level meta-analy-
duction and progression to renal failure in patients with type
sis. Ann. Intern. Med. 2003; 139: 244–252.
2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Am. J. Kidney
5. Lewis J.B., Berl T., Bain R.P., Rohde R.D., Lewis E.J.; Col-
228
brakuje wyników odpowiednio zaprojektowanych, randomizowanych badań klinicznych
w dostatecznie dużych grupach chorych. Biorąc jednak pod uwagę dostępne informacje,
można stwierdzić, że takie działania, jak kontrola ciśnienia tętniczego i białkomoczu z wykorzystaniem różnych grup leków hipotensyjnych, także oddziałujących na układ RAA,
ścisła kontrola glikemii, ograniczenie palenia
tytoniu przez chorego i wnikliwa analiza czynników immunologicznych, mogą przynieść
pożądane efekty w postaci wydłużenia czasu
przeżycia przeszczepionych narządów.
Dis. 2005; 45: 281–287.
laborative Study Group. Effect of intensive blood pressure
10. Brewster U.C., Perazella M.A. The renin-angiotensin-aldos-
control on the course of type 1 diabetic nephropathy. Am.
terone system and the kidney: effects on kidney disease.
J. Kidney Dis. 1999; 34: 809–817.
Am. J. Med. 2004; 116: 263–272.
11. Tylicki L., Larczyński W., Rutkowski B. Leki hamujące układ
27. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B., Lewis E.J., Hollenberg
renina-angiotensyna-aldosteron w leczeniu przewlekłych
N.K. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and
chorób nerek: podstawy patofizjologiczne. Nefrol. Dial. Pol.
2004; 8: 102–106.
nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433–2446.
28. Navaneethan S.D., Nigwekar S.U., Sehgal A.R., Strippoli G.F.
12. Lizakowski S., Tylicki T. Aliskiren — nowe możliwości nefroprotekcji? Forum Nefrologiczne 2011; 4: 153–160.
13. Estacio R.O. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade in diabetes: role of direct renin inhibitors. Postgrad.
Med. 2009; 121: 33–44.
Aldosterone antagonists for preventing the progression of
chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 542–551.
29. Bomback A.S., Kshirsagar A.V., Amamoo M.A., Klemmer
P.J. Change in proteinuria after adding aldosterone blockers
14. Hollenberg N.K. Direct renin inhibition and the kidney. Nat.
Rev. Nephrol. 2010; 6: 49–55.
to ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers in CKD:
a systematic review. Am. J. Kidney Dis. 2008; 51: 199–211.
15. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on
30. Goddard J., Johnston N.R., Hand M.F. i wsp. Endothe-
decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal
lin-A receptor antagonism reduces blood pressure and
failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN
increases renal blood flow in hypertensive patients with
Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrolo-
chronic renal failure:: a comparison of selective and com-
gia). Lancet 1997; 349: 1857–1863.
bined endothelin receptor blockade. Circulation 2004; 109:
16. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. i wsp. Randomised
1186–1193.
controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin sys-
31. Wenzel R.R., Littke T., Kuranoff S. i wsp. Avosentan reduces
tem in patients with hypertension, microalbuminuria, and
albumin excretion in diabetics with macroalbuminuria.
non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br. Med. J. 2000; 321:
1440–1444.
J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20: 655–664.
32. Mann J.F., Green D., Jamerson K. i wsp. Avosentan for
overt diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21:
17. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. i wsp. Effects of
527–535.
losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients
33. Kilpatrick E.S., Rigby A.S., Atkin S.L. HbA1c variability and
with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med.
the risk of microvascular complications in type 1 diabetes:
2001; 345: 861–869.
data from the Diabetes Control and Complications Trial. Dia-
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. i wsp. Collaborative
betes Care 2008; 31: 2198–2202.
Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-recep-
34. Bilous R. Microvascular disease: what does the UKPDS
tor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to
tell us about diabetic nephropathy? Diabet. Med. 2008;
type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 851–860.
25 (supl. 2): 25–29.
19. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J. Meta-analysis:
35. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil
effect of monotherapy and combination therapy with inhibi-
H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type
tors of the rennin-angiotensin system on proteinuria in renal
disease. Ann. Intern. Med. 2008; 148: 30–48.
2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1577–1589.
36. Poulter N.R. Blood pressure and glucose control in subjects
20. Sharma P., Blackburn R.C., Parke C.L. i wsp. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor
with diabetes:: new analyses from ADVANCE. J. Hypertens. Suppl. 2009; 27: S3–S8.
blockers for adults with early (stage 1 to 3) non-diabetic
37. Kanjanabuch T., Ma L.J., Chen J. i wsp. PPAR-gamma ago-
chronic kidney disease (review). Cochrane Database Syst.
nist protects podocytes from injury. Kidney Int. 2007; 71:
Rev. 2011; CD007751.
1232–1239.
21. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. i wsp. Combination
38. Joy M.S., Gipson D.S., Dike M. i wsp. Phase I trial of
treatment of angiotensin-II receptor blocker and angioten-
rosiglitazone in FSGS: I. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;
sin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. Lancet
2003; 361: 117–124.
4: 39–47.
39. Peyser A., Machardy N., Tarapore F. i wsp. Follow-up of
phase I trial of adalimumab and rosiglitazone in FSGS: III.
22. Retraction. Combination treatment of angiotensin-II recep-
Report of the FONT study group. BMC Nephrol. 2010; 11: 2.
tor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor
40. Morath C., Zeier M., Döhler B. i wsp. Metabolic control im-
in nondiabetic renal disease (COOPERATE): a randomized
proves long-term renal allograft and patient survival in type
controlled trial. Lancet 2009; 374: 1226.
1 diabetes. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19: 1557–1563.
23. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M. i wsp. Renal out-
41. Campese V.M., Nadim M.K., Epstein M. Are 3-hy-
comes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high
droxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors renopro-
vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, ran-
tective? J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16 (supl. 1): S11–S17.
domized, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372:
42. Zoja C., Corna D., Camozzi D. i wsp. How to fully protect
547–553.
the kidney in a severe model of progressive nephropathy:
24. Messerli F.H., Staessen J.A., Zannad F. Of fads, fashion,
surrogate endpoints and dual RAAS blockade. Eur. Heart J.
2010; 31: 2205–2209.
a multidrug approach. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13:
2898–2908.
43. Vazquez-Perez S., Aragoncillo P., de Las Heras N. i wsp.
25. Persson F., Rossing P., Schjoedt K.J. i wsp. Time course
Atorvastatin prevents glomerulosclerosis and renal endothe-
of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct
lial dysfunction in hypercholesterolaemic rabbits. Nephrol.
renin inhibition in type 2 diabetes. Kidney Int. 2008; 73:
1419–1425.
26. Persson F., Rossing P., Reinhard H. i wsp. Renal effects of
aliskiren compared with and in combination with irbesartan
in patients with type 2 diabetes,, hypertension,, and albuminuria. Diabetes Care 2009; 32: 1873–1879.
Dial. Transplant. 2001; 16 (supl. 1): 40–44.
44. Sandhu S., Wiebe N., Fried L.F., Tonelli M. Statins for improving renal outcomes:: a meta-analysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 2006–2016.
45. Navaneethan S.D., Pansini F., Perkovic V. i wsp. HMG CoA
reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney
229
disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst.
Rev. 2009; CD007784.
46. Baigent C., Landray M.J., Reith C. i wsp. The effects of
graft protection with angiotensin II type 1 receptor antagonists. Am. J. Transpl. 2007; 7: 243–248.
lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in
64. Andres A., Morales E., Morales J.M. i wsp. Efficacy and
patients with chronic kidney disease (Study of Heart and
safety of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist,
Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial.
in hypertension after renal transplantation: a randomized
Lancet 2011; 377: 2181–2192.
multicenter study. Transplant. Proc. 2006; 38: 2419–2423.
47. Phisitkul S., Khanna A., Simoni J. i wsp. Amelioration of
65. Hiremath S., Fergusson D., Doucette S., Mulay A.V.,
metabolic acidosis in patients with low GFR reduced kidney
Knoll G.A. Renin angiotensin system blockade in kidney
endothelin production and kidney injury, and better pre-
transplantation: a systematic review of the evidence. Am.
served GFR. Kidney Int. 2010; 77: 617–623.
J. Transplant. 2007; 7: 2350–2360.
48. Mahajan A., Simoni J., Sheather S.J. i wsp. Daily oral sodi-
66. Midtvedt K., Hartmann A., Foss A. i wsp. Sustained improve-
um bicarbonate preserves glomerular filtration rate by slow-
ment of renal graft function for two years in hypertensive re-
ing its decline in early hypertensive nephropathy. Kidney Int.
nal transplant recipients treated with nifedipine as compared
2010; 78: 303–309.
to lisinopril. Transplantation 2001; 72: 1787–1792.
49. De Brito-Ashurst I., Varagunam M., Raftery M.J., Yaqoob
67. Opelz G., Zeier M., Laux G., Morath C., Döhler B. No im-
M.M. Bicarbonate supplementation slows progression of
provement of patient or graft survival in transplant recipi-
CKD and improves nutritional status. J. Am. Soc. Nephrol.
ents treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors
2009; 20: 2075–2084.
or angiotensin II type 1 receptor blockers: a collaborative
50. Mathur R.P., Dash S.C., Gupta N. i wsp. Effects of correction
of metabolic acidosis on blood urea and bone metabolism
transplant study report. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17:
3257–3262.
in patients with mild to moderate chronic kidney disease:
68. Heinze G., Mitterbauer C., Regele H. i wsp. Angiotensin-con-
a prospective randomized single blind controlled trial. Ren.
verting enzyme inhibitor or angiotensin II type 1 receptor
Fail. 2006; 28: 1–5.
antagonist therapy is associated with prolonged patient
51. Disthabanchong S., Treeruttanawanich A. Oral sodium bicarbonate improves thyroid function in predialysis chronic
kidney disease. Am. J. Nephrol. 2010; 32: 549–556.
and graft survival after renal transplantation. J. Am. Soc.
Nephrol. 2006; 17: 889–899.
69. Knoll G.A., Cantarovitch M., Cole E. i wsp. The Canadian
52. Susantitaphong P., Sewaralthahab K., Balk E.M., Jaber B.L.,
ACE-inhibitor trial to improve renal outcomes and patient
Madias N.E. Short- and long-term effects of alkali therapy in
survival in kidney transplantation — study design. Nephrol.
chronic kidney disease: a systematic review. Am. J. Nephrol. 2012; 35: 540–547.
53. Stack A.G., Murthy B.V. Cigarette use and cardiovascular
risk in chronic kidney disease: an unappreciated modifiable
lifestyle risk factor. Semin. Dial. 2010; 23: 298–305.
Dial. Transplant. 2008; 23: 354–358.
70. Bear R.A., Aprile M., Sweet J. i wsp. Proteinuria in renal
transplant recipients: incidence, cause, prognostic importance. Transplant. Proc. 1988; 20: 1235–1236.
71. Fernandez-Fresnedo G., Plaza J.J., Sanchez-Plumed J.
54. Tylicki L., Puttinger H., Rutkowski P., Rutkowski B., Horl
i wsp. Proteinuria: a new marker of long-term graft and pa-
W.H. Smoking as a risk factor for renal injury in essential
tient survival in kidney transplantation. Nephrol. Dial. Trans-
hypertension. Nephron Clin. Pract. 2006; 103: c121–c128.
plant. 2004; 19 (supl. 3): iii47–iii51.
55. Yacoub R., Habib H., Lahdo A. i wsp. Association between
72. Hernandez D., Perez G., Marrero D. i wsp. A. Early asso-
smoking and chronic kidney disease: a case control study.
ciation of low-grade albuminuria and allograft dysfunction
BMC Public Health 2010; 10: 731.
predicts renal transplant outcomes. Transplantation 2012;
56. Yamamoto R., Nagasawa Y., Shoji T. i wsp. Cigarette smoking and progression of IgA nephropathy. Am. J. Kidney
Dis. 2010; 56: 313–324.
57. Hallan S.I., Orth S.R. Smoking is a risk factor in the progression to kidney failure. Kidney Int. 2011; 80: 516–523.
93: 297–303.
73. Amuchastegui S.C., Azzollini N., Mister M. i wsp. Chronic
allograft nephropathy in the rat is improved by angiotensin II
receptor blockade but not by calcium channel antagonism.
J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 1948–1955.
58. Tedla F., Hayashi R., McFarlane S.I., Salifu M.O. Hyperten-
74. Benediktsson H., Chea R., Davidoff A., Paul L.C. Antihyper-
sion after renal transplant. J. Clin. Hypertens. (Greenwich)
tensive drug treatment in chronic renal allograft rejection
2007; 9: 538–545.
in the rat. Effect on structure and function. Transplantation
59. Opelz G., Döhler B. Collaborative Transplant Study. Im-
1996; 62: 1634–1642.
proved long-term outcomes after renal transplantation as-
75. Hausberg M., Barenbrock M., Hohage H. i wsp. ACE inhibi-
sociated with blood pressure control. Am. J. Transplant.
tor versus beta-blocker for the treatment of hypertension in
2005; 5: 2725–2731.
renal allograft recipients. Hypertension 1999; 33: 862–868.
60. Mange K.C., Cizman B., Joffe M., Feldman H.I. Arterial hy-
76. el-Agroudy A.E., Hassan N.A., Foda M.A. i wsp. Effect of
pertension and renal allograft survival. JAMA 2000; 283:
angiotensin II receptor blocker on plasma levels of TGF-beta
633–638.
1 and interstitial fibrosis in hypertensive kidney transplant
61. Bakris G.L., Williams M., Dworkin L. i wsp.; National Kidney
patients. Am. J. Nephrol. 2003; 23: 300–306.
Foundation Hypertension and Diabetes Executive Commit-
77. del Castillo D., Campistol J.M., Guirado L. i wsp. Efficacy
tees Working Group. Preserving renal function in adults with
and safety of losartan in the treatment of hypertension in
hypertension and diabetes: a consensus approach. Am.
renal transplant recipients. Kidney Int. Suppl. 1998; 68:
J. Kidney Dis. 2000; 36: 646–661.
230
63. Tylicki L., Biedunkiewicz B., Chamienia A. i wsp. Renal allo-
S135–S139.
62. Cross N.B., Webster A.C., Masson P., O’Connell P.J., Craig
78. Calvino J., Lens X.M., Romero R., Sanchez-Guisande D.
J.C. Antihypertensives for kidney transplant recipients: sys-
Long-term anti-proteinuric effect of losartan in renal trans-
tematic review and meta-analysis of randomized controlled
plant recipients treated for hypertension. Nephrol. Dial.
trials. Transplantation 2009; 88: 7–18.
Transplant. 2000; 15: 82–86.
79. Tylicki L., Biedunkiewicz B., Chamienia A. i wsp. Rand-
86. Holdaas H., Fellstrom B., Jardine A.G. i wsp. Effect of flu-
omized placebo-controlled study on the effects of losar-
vastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients:
tan and carvedilol on albuminuria in renal transplant reci-
a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet
pients. Transplantation 2006; 81: 52–56.
2003; 361: 2024–2031.
80. Lorenz M., Billensteiner E., Bodingbauer M. i wsp. The ef-
87. Seron D., Oppenheimer F., Pallardo L.M. i wsp. Fluvastatin
fect of ACE inhibitor and angiotensin II blocker therapy on
in the prevention of renal transplant vasculopathy: results
early posttransplant kidney graft function. Am. J. Kidney
of a prospective, randomized,, double-blind, placebo-con-
Dis. 2004; 43: 1065–1070.
trolled trial. Transplantation 2008; 86: 82–87.
81. Heinze G., Collins S., Benedict M.A. i wsp. The association
88. Navaneethan S.D., Perkovic V., Johnson D.W. i wsp. HMG
between angiotensin converting enzyme inhibitor or an-
CoA reductase inhibitors (statins) for kidney transplant re-
giotensin receptor blocker use during postischemic acute
transplant failure and renal allograft survival. Transplantation
2006; 82: 1441–1448.
cipients. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; CD005019.
89. Sung R.S., Althoen M., Howell T.A. i wsp. Excess risk of renal allograft loss associated with cigarette smoking. Trans-
82. Salzberg D.J. Is RAS blockade routinely indicated in hypertensive kidney transplant patients? Curr. Hypertens. Rep.
2007; 9: 422–429.
plantation 2001; 71: 1752–1757.
90. Hurst F.P., Altieri M., Patel P.P. i wsp. Effect of smoking on
kidney transplant outcomes: analysis of the United States
83. American Diabetes Association. Standards of medical care
Renal Data System. Transplantation 2011; 92: 1101–1107.
in diabetes — 2011. Diabetes Care. 2011; 34 (supl. 1):
91. Banas M.C., Banas B., Wolf J. i wsp. Smoking behaviour of
S11–S61.
patients before and after renal transplantation. Nephrol. Dial.
84. Räkel A., Karelis A.D. New-onset diabetes after transplantation: risk factors and clinical impact. Diabetes Metab. 2011;
37: 1–14.
bacco use and dependence in kidney transplant recipients:
85. Del Castillo D., Cruzado J.M., Manel Diaz J. i wsp. The
effects of hyperlipidaemia on graft and patient outcome
in renal transplantation. Nephrol. Dial. Transplant. 2004;
19 (supl. 3): iii67–iii71.
Transplant. 2008; 23: 1442–1446.
92. Ehlers S.L., Rodrigue J.R., Patton P.R. i wsp. Treating todevelopment and implementation of a program. Prog. Transplant. 2006; 16: 33–37.
93. Nankivell B.J., Kuypers D.R.J. Diagnosis and prevention of
chronic graft loss. Lancet 2011; 378: 1428–1437.
231

GDASKI UNIWERSYTET MEDYCZNY Andrzej Chamienia

Transcription

Similar documents

Marcin Renke

Polska

Pobierz darmowy fragment

grzegorz witek autoreferat praca dydaktyczna pl/eng

Pokaż treść!

pure revolution - DIY Conspiracy

Wersja PDF do pobrania