Præimplantationsdiagnostik

Transcription

148506-omslag.qxd
14/06/02
14:24
Side 1
– En medicinsk teknologivurdering
Rapporten "Præimplantationsdiagnostik – en medicinsk teknologivurdering" er resultatet af et
projekt, som i 1997 blev støttet af MTV-instituttets (nu Center for Evaluering og MTV – CEMTV)
MTV-pulje.Tilskuddet blev givet til Center for præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital (Fertilitetsklinikken på Skejby Sygehus og Klinisk genetisk afdeling, Århus Kommunehospital). I projektet deltog endvidere Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet, Odense; Center for Bioetik, Aarhus Universitet samt Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed,
Skejby Sygehus.
Rapporten er den anden rapport, som udgives i CEMTVs serie "Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter". Puljeprojekter er enten helt eller delvist finansieret af CEMTV, men udføres uden for
centrets regi. Før en rapport kan blive publiceret i serien, skal den gennemgå eksternt peer-review
hos relevante, typisk nordiske, eksperter.
Præimplantatitionsdiagnostik (PDG) skal ses som et alternativ til prænatal diagnostik (PND – forsterdiagnostik) for familier med kendte arvelige sygdomme.Ved præimplantationsdiagnostik analyseres det befrugtede æg for arvelige sygdomme før oplægning i livmoderen. Metoden anvendes
som en integreret del af en IVF-behandling (kunstig befugtning) for de relevante familier. I forhold
til PND giver det mulighed for at fravælge en graviditet med sygt foster før graviditeten er en realitet og derved undgå provokeret abort med de psykiske, fysiske og etiske konsekvenser en provokeret abort fører med sig for de berørte familier. Omvendt rejser præimplantationsdiagnostikken
nye etiske spørgsmål. Det er derfor vigtigt, at skabe grundlag for en debat og saglig vurdering af
de muligheder PGD tilvejebringer. Dette har netop været formålet med denne MTV-rapport, hvor
en drøftelse af de etiske spørgsmål helt naturligt har fået en central placering i rapporten.
Præimplantationsdiagnostik – En medicinsk teknologivurdering
Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter 2002; 2 (1)
Råd og vejledning i forbindelse med projekter gives af:
Yderligere eksemplarer af publikationen kan rekvireres hos:
Sundhedsstyrelsens Publikationer
c/o Schultz Information
Herstedvang 12
2620 Albertslund
Telefon: 7026 2636
Telefax: 4363 6245
E-mail: [email protected]
Hjemmeside: www.sundhed.schultz.dk
2002
Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering
Sundhedsstyrelsen
Islands Brygge 67
2300 København S
Telefon: 7222 7400
Telefax: 7222 7413
Hjemmeside: www.cemtv.dk
Sundhedsstyrelsen
Hans Jakob Ingerslev, overlæge, dr. med. 1
Peter Bo Poulsen, PhD, cand. oecon. 2
Astrid Højgaard, overlæge 1
Svend Andersen, professor, dr. theol. 3
Steen Kølvrå, professor, dr. med. 1
Johnny Hindkjær, cand. scient. 1
Rikke Juul Larsen, cand.oecon. 2
Jakob Dinesen, cand. med. 4
Cathrine Jespersgaard, cand. scient. 1
1. Center for Præimplantationsdiagnostik, Aarhus Universitetshospital
2. Institut for Sundhedstjenesteforskning, Sundhedsøkonomi, Syddansk Universitet, Odense
3. Center for Bioetik, Aarhus Universitet
4. Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Gynækologisk obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus
Sundhedsstyrelsen
PRÆIMPLANTATIONSDIAGNOSTIK
- EN MEDICINSK TEKNOLOGIVURDERING
© Hans Jacob Ingerslev, Peter Bo Poulsen, Astrid Højgaard ,
Svend Andersen, Steen Kølvrå, Johnny Hindkjær, Rikke Juul Larsen,
Jakob Dinesen, Cathrine Jespersgaard, 2002
Udgivet af Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering
Sundhedsstyrelsen
Islands Brygge 67
2300 København S
ISBN trykt udgave: 87-91232-00-7
ISBN elektronisk udgave: 87-91232-01-5
ISSN trykt udgave: 1601-5851
ISSN elektronisk: 1601-586X
Denne rapport citeres således:
Ingerslev HJ et al.
Præimplantationsdiagnostik – en medicinsk teknologivurdering.
Layout & sats: Schultz Grafisk
Tilrettelæggelse: Schultz Grafisk
Serietitel:
Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter
Serieredaktion:
Finn Børlum Kristensen, Mogens Hørder, Leiv Bakketeig
Indholdsfortegnelse
Forord fra Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering. . . . . . . . .7
Sammenfatning. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
Summary in English . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Indledning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Formål med undersøgelsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Teknologien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Det genetiske sygdomsspektrum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Kromosomsygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Typer af kromosomsygdomme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Monogene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Typer af monogene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Arvemønstre ved monogene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Monogene sygdomme hvor præimplantationsdiagnostik er relevant . . . . . . . 33
Polygene sygdomme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Arvegange ved polygene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Genetisk diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Genetisk laboratoriediagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Prænatal diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Lovgrundlag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Prænatale diagnostiske metoder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Diagnostisk sikkerhed ved moderkageprøve og fostervandsprøve . . . . . . . . . 46
Konsekvenser af påvisning af et abnormt foster ved prænatal diagnostik . . . 46
Fremtidsperspektiver for den prænatale diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Præimplantationsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Nordisk survey . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Lovgrundlag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Klinisk forløb af en præimplantationsbehandling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Embryobiopsi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Blastomer eller pollegemediagnostik ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Særlige aspekter i forbindelse med PGD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Sikkerhed på diagnosen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3
Risici ved teknikken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Aktuelle diagnostiske muligheder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Resultater af præimplantationsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Graviditeter og børn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Udviklingstendenser inden for præimplantationsdiagnostikken. . . . . . . . . . .
Diskussion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
61
62
65
70
70
72
74
Patienten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
– Etikken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Metode. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
IVF og PND som delteknologi, hhv. beslægtet teknologi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
In vitro fertilisation (IVF). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Genetisk fosterdiagnostik (PND) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Specifikke træk ved PGD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fravalg uden abort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Risiko for barnet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lavere fravalgstærskel? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Udvælgelse i stedet for fravalg? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Flyttes den reproduktive magt? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PGD og genetisk modifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ressourceforbrug . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Non-disclosure diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Test af personale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
75
76
78
78
82
86
86
87
89
90
92
93
94
96
98
98
Potentielle brugeres holdninger til præimplantationsdiagnostik. . . . . . . . 101
En spørgeskemaundersøgelse af to patientpopulationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Formålsbeskrivelse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Materiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Metode. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Resultater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105
Hvem besvarede spørgeskemaet ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Skal PGD være et fremtidigt tilbud i Danmark ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Vil de potentielle brugere anvende præimplantationsdiagnostik ?
- hypotetiske reproduktive valg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Faktorer af betydning for de hypotetiske reproduktive valg. . . . . . . . . . . . . . . . 109
Skønnet egen risiko for sygt barn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Sygdomseksposition, sygdoms sværhedsgrad og holdning . . . . . . . . . . . . . . . 111
Tidligere svangerskabsafbrydelser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
De faktiske reproduktive valg, parrene hidtil havde foretaget. . . . . . . . . . . . 114
Prænatal diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Familiestørrelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Holdninger til PGD blandt de, der afviste PND og selektiv abort . . . . . . . . . . 117
4
Faktorer af betydning for de faktiske reproduktive valg . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Sygdomseksposition og ønske om familieforøgelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Holdninger til livets begyndelse og fostrets status som menneske . . . . . . . . . 119
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Repræsentativitet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Ønsker de potentielle brugere præimplantation indført i Danmark ? . . . . . . 121
Vil potentielle brugere gøre brug af præimplantationsdiagnostik ?. . . . . . . . 121
Hvilke valg har potentielle brugere af præimplantationsdiagnostik
taget indtil nu ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
At få et sygt barn og konsekvens for den efterfølgende reproduktive
adfærd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Subjektiv risikovurdering, risikovillighed og konsekvens
for reproduktiv adfærd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Sygdomseksponering – betydningen af sygdommens sværhedsgrad . . . . . . 126
Betydningen af personlig etik, psykologiske faktorer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Kunne indførelse af præimplantationsdiagnostik betyde, at nogle
potentielle brugere ville foretrække PGD frem for usikre valg ?. . . . . . . . . . . . 128
Sammenfatning og konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Taksigelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Økonomien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
– en sundhedsøkonomisk analyse af præimplantationsdiagnostik sammenlignet med prænatal diagnostik ved risiko for cystisk fibrose . . . . . . . 131
Indledning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Materiale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Metode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
Den rekursive beslutningsmodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Omkostninger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Resultater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Følsomhedsanalyser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Organisationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Organisatoriske processer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Lokal organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Henvisningsmønstre. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Personalemæssige aspekter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Andre organisatoriske aspekter. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
Strukturmæssige forhold. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Den aktuelle spredning af PGD-teknologien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Organisation af PGD i Danmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
5
Sammenfattende diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Referencer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Taksigelser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
Appendiks 1: Den rekursive beslutningsmodel for PGD og PND . . . . . . . . . 205
Appendiks 2: Sygdomme, der er søgt tilladelse hos Den centrale Videnskabsetiske Komité til at undersøge med præimplantationsdiagnostik . . 206
Ordliste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
6
Forord fra Center for Evaluering og
Medicinsk Teknologivurdering
Rapporten ”Præimplantationsdiagnostik – en medicinsk teknologivurdering” er resultatet af et projekt, som i 1997 blev støttet af MTV-instituttets
(nu Center for Evaluering og MTV – CEMTV) MTV-pulje. Tilskuddet
blev givet til Center for præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital (Fertilitetsklinikken, Skejby Sygehus og Klinisk genetisk
afdeling, Århus Kommunehospital). I projektet deltog endvidere Institut
for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet, Odense; Center for
Bioetik, Aarhus Universitet samt Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Skejby Sygehus.
Rapporten er den anden rapport, som udgives i CEMTVs serie ”Medicinsk
Teknologivurdering – puljeprojekter”. Puljeprojekter er enten helt eller
delvist finansieret af CEMTV, men udføres uden for centrets regi. Før en
rapport kan blive publiceret i serien, skal den gennemgå eksternt peerreview hos relevante, typisk nordiske, eksperter.
Præimplantatitionsdiagnostik (PDG) skal ses som et alternativ til prænatal
diagnostik (PND – fosterdiagnostik) for familier med kendte arvelige sygdomme. Ved præimplantationsdiagnostik analyseres det befrugtede æg for
arvelige sygdomme før oplægning i livmoderen. Metoden anvendes som
en integreret del af en IVF-behandling (kunstig befugtning) for de relevante familier. I forhold til PND giver det mulighed for at fravælge en graviditet med sygt foster før graviditeten er en realitet og derved undgå provokeret abort med de psykiske, fysiske og etiske konsekvenser en provokeret abort fører med sig for de berørte familier. Omvendt rejser præimplantationsdiagnostikken nye etiske spørgsmål. Det er derfor vigtigt, at
skabe grundlag for en debat og saglig vurdering af de muligheder PGD tilvejebringer. Dette har netop været formålet med denne MTV-rapport, hvor
Teknologiaspektet i rapporten er belyst ved en indsamling af den kendte
viden om prænatal diagnostik og præimplantationbsdiagnostik – bl.a. via
det europæiske reproduktionsselskab ESHRE. Der er desuden udført en
spørgeskema undersøgelse på nordisk plan blandt 65 fertilitetsklinikker
7
om viden om og erfaringer med præimplantationsdiagnostik. Men selve
kernen i projektets belysningen af teknologien er en analyse af erfaringerne efter en over to år lang (1999-2001) projektperiode på Center for
præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital.
Patientaspektet er belyst dels ved en etisk analyse, dels ved en holdningsundersøgelse blandt potentielle brugere. Den etiske analyse er i tre led;
nemlig en analyse af de etiske relevante egenskaber ved PDG; en beskrivelse af de etiske problemer ved PDG og sluttelig en etisk vurdering af
teknologien. Holdningsundersøgelsen er gennemført som en spørgeskemaundersøgelse af potentielle brugeres holdning til henholdsvis PDG og
PND.
Den sundhedsøkonomiske analyse udgøres af henholdsvis en omkostningsminimeringsanalyse og to omkostningseffektivitetsanalyser, og er
udført som modelbaserede beslutningsanalyser baseret på et rekursivt
beslutningstræ, der beskriver i alt 92 mulige patientforløb, som et par har
mulighed for at gennemgå, når de skal vælge mellem PGD-metoden eller
prænatal diagnostik .
Sluttelig er organisationsaspektets belyst ved en organisatorisk analyse i
forhold til PDG’s betydning og konsekvenser for struktur og proces. Der er
i analysen taget udgangspunkt i arbejdstilrettelæggelsen på Skejby Sygehus. Processerne er analyseret ved at afdække arbejds- og patientflow og
personaleaspekter; mens strukturerne er afdækket i en vurdering af PDG’s
spredning i Danmark og internationalt samt en vurdering af det fremtidige
behov for og mulige organisering af PDG i Danmark. Materiale fra spørgeskemaundersøgelsen blandt de nordiske IVF-klinikker indgik i organisationsanalysen.
CEMTV finder på dette grundlag, at rapporten med en MTV-tilgang giver
en grundig og bred belysning af væsentlige aspekter til brug for en vurdering af præimplantationsdiagnostikkens fremtid i Danmark.
Finn Børlum Kristensen, Centerchef
Juni 2002
8
Sammenfatning
Familier med kendte arvelige sygdomme har allerede i dag en række valgmuligheder, hvis de ikke ønsker børn med familiens sygdom. Hyppigst
vælger parrene at tage imod tilbud om fosterdiagnostik, også kaldet prænatal diagnostik (PND), som indebærer moderkageprøve (chorion villus
biopsi) eller fostervandsprøve (amniocentese) og efterfølgende mulighed
for svangerskabsafbrydelse, hvis der påvises et sygt foster. I 1999 fik ca.
11% af danske gravide foretaget PND i form af fostervands- eller moderkageprøve. De etiske, fysiske og psykiske problemer i forbindelse med
provokeret abort medfører dog, at PND for nogle familier ikke er en
acceptabel løsning. Parrene kan også fravælge at få børn. Et valg, som ikke
tilfredsstiller det fundamentale behov, de fleste har for at have en familie.
Adoption er et anden mulighed, som dog ikke kan opfylde ønsket om at
have ”egne” børn. Anvendelse af donorsæd eller -æg for at udelukke sygdomsrisikoen er forbundet med samme problematik.
Siden begyndelsen af 1990’erne har det været muligt at diagnosticere visse
sygdomme på befrugtede æg inden de sætter sig fast i livmoderen. Denne
metode – præimplantationsdiagnostik (PGD) – repræsenterer en ny valgmulighed for familier med kendte arvelige sygdomme. Siden 1997 har
PGD været tilladt i Danmark i forbindelse med videnskabelige projekter
(Lov om Kunstig Befrugtning, 1997). I 1999 oprettedes Center for Præimplantationsdiagnostik på Skejby Sygehus, hvor den første behandling gennemførtes og første danske graviditet blev opnået Den entydige fordel ved
PGD er, at den kan muliggøre, at familier med arvelige sygdomme kan få
børn uden familiens sygdom og uden, at svangerskabsafbrydelse indgår
som et muligt element. En ulempe ved metoden synes at være, at den kræver kunstig befrugtning (IVF).
PGD er blot én af de mange muligheder, som er et resultat af den bioteknologiske udvikling. Det er vigtigt, at der på samfundsplan foregår en debat
og åben vurdering af disse nye muligheder, som bl.a. berører dette samfunds værdisæt, mellemmenneskelige relationer og økonomi. Nærværende
medicinske teknologivurdering (MTV) er et forsøg på at danne et grundlag
for at kunne vurdere PGD i disse aspekter. Er det noget, vi skal have i Danmark – og hvis ja, i hvilket omfang?
9
Formål med undersøgelsen
Med henblik på at bidrage med information og oplæg til beslutningstagerne har formålet med denne MTV-rapport været at vurdere præimplantationsdiagnostik (PGD) på basis af en indsamling af den kendte viden på
området og ved analyse af erfaringer efter en projektperiode over to år ved
Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital, hvor
PGD er blevet udbudt til par med specifikke arvelige sygdomme. Endvidere belyses og analyseres de etiske spørgsmål som PGD-teknikken rejser, og holdningen til PGD hos potentielle brugere. Organiseringen af
PGD i Danmark og i Norden er beskrevet, og dens mulige fremtidige organisering berøres. De økonomiske implikationer og konsekvenser for sundhedsvæsenet af indførelse af et tilbud om PGD til par med risiko for at få
et barn med cystisk fibrose undersøges i en sundhedsøkonomisk modelanalyse. For alle delelementer er MTV-analysen baseret på en sammenligning mellem PGD og PND (moderkageeller fostervandsprøve), som er
det aktuelle tilbud for par med risiko for at få et barn med en alvorlig
monogent arvelig sygdom eller sygdom betinget af strukturelle kromosomfejl.
Materiale og metoder
Med udgangspunkt i en systematisk og alsidig ramme for MTV er følgende materiale og metoder benyttet i denne MTV.
Teknologien
Undersøgelsen baseres på indsamling af den kendte viden om og erfaringer med prænatal diagnostik og præimplantationsdiagnostik. Erfaringerne
med PGD på europæisk plan stammer fra det europæiske reproduktionsselskab ESHRE. For viden om og erfaringer med PGD på nordisk plan
blev der gennemført en spørgeskemaundersøgelse til samtlige 65 fertilitetsklinikker i Norden. Med hensyn til danske erfaringer med PGD baseres
undersøgelsen på en analyse af de hidtidige erfaringer efter en projektperiode over to år ved Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital, hvor PGD er blevet udbudt til par med specifikke arvelige
sygdomme. I perioden februar 1999 til juni 2001 er henvist 62 par til centret.
Patienten – etisk analyse
Metoden for den etiske analyse kan opdeles i tre led. I første omgang gøres
opmærksom på de etisk relevante egenskaber ved PGD som teknologi,
dvs. de egenskaber, der giver anledning til etiske spørgsmål og overvejelser. Med udgangspunkt i en væsentlig del af den internationale litteratur
om emnet redegøres der dernæst deskriptivt for de etiske problemer, der
knytter sig til de etisk relevante egenskaber. Det sidste led i behandlingen
10
af de etiske aspekter er den etiske vurdering, dvs. denne rapports stillingtagen til de etiske problemer. Der anlægges altså her en normativ synsvinkel (normativ etik). Som normativt grundlag vælges fire principper: autonomi, ikke-skade, godgørenhed, retfærdighed. De kan betragtes som en
væsentlig del af den grundlæggende etik, dansk lovgivning forudsætter.
De tre led i den etiske analyse vil forekomme i forbindelse med hvert
enkelt etisk relevant træk ved PGD. Den etiske analyse afsluttes med en
samlet etisk vurdering.
– holdningsundersøgelse af potentielle brugere
Den anden del af patient-elementet består i en undersøgelse af potentielle
brugeres holdning til henholdsvis PGD og prænatal diagnostik (PND). Der
er taget udgangspunkt i to populationer af personer med hver sin arvelige
sygdom i familien, nemlig cystisk fibrose, som er en autosomal recessiv
arvelig sygdom og blødersygdom (hæmofili) som er en recessiv X-bunden
arvelig sygdom. Som undersøgelsespopulationer er valgt henholdsvis
medlemmerne af Landsforeningen til bekæmpelse af cystisk fibrose og
personer behandlet eller rådgivet for Hæmofili A eller B ved Center for
Hæmofili og Trombose på Skejby Sygehus. Den anvendte metode i forhold til disse to populationer er i begge tilfælde survey-metoden i form af
postale spørgeskemaer, der udsendtes anonymt.
Økonomien
Den sundhedsøkonomiske analyse, der udgøres af en omkostningsminimeringsanalyse og to cost-effectiveness analyser, bygger på de hidtidige erfaringer opnået med PGD ved Center for Præimplantationsdiagnostik på
Skejby Sygehus og de europæiske erfaringer fra ESHRE. I alle analyser
sammenlignes PGD ud fra et sundhedssektor perspektiv med det nuværende alternativ – prænatal diagnostik. De opgjorte cost-effectiveness ratioer er henholdsvis omkostninger per fødsel og omkostninger i forhold til
en reduktion i abortrisiko (undgåede aborter). Den sundhedsøkonomiske
analyse er gennemført som modelbaserede beslutningsanalyser baseret på
et rekursivt beslutningstræ, der beskriver i alt 92 mulige patientforløb som
et par/en kvinde har mulighed for at gennemgå, når de/hun skal vælge mellem PGD-metoden eller prænatal diagnostik.
Organisationen
Der er som del af nærværende MTV gennemført en organisatorisk analyse
i forhold til PGD’s betydning og konsekvenser for proces og struktur. Analysen havde to formål. For det første skulle den organisatoriske analyse,
med udgangspunkt i den aktuelle organisering i Skejby Sygehus og de indhentede erfaringer i studieperioden, afdække de organisatoriske processer
ved PGD i form af arbejds- og patientflow (henvisningsmønstre), personaleaspekter (ressourcer og uddannelse). Det andet vigtige formål med den
11
organisatoriske analyse er at undersøge strukturen omkring PGD i Danmark. Dette gøres ved at vurdere PGD’s spredning i Danmark og internationalt, samt ved at skønne over det fremtidige behov for og mulige organisering af PGD i Danmark. Information fra spørgeskemaundersøgelsen til
de nordiske IVF-klinikker indgik i organisationsanalysen.
Resultater
Teknologien
PGD-metoden har i dag en høj sikkerhed. Familier med arvelige sygdomme vil med PGD typisk nedsætte deres risiko for at få et sygt barn fra
25-50% til 1% eller derunder. Den indlysende fordel ved PGD sammenlignet med PND er, at metoden ikke indebærer, at familierne skal tage stilling
til svangerskabsafbrydelse. Omvendt indebærer PGD, at der skal foretages
kunstig befrugtning (IVF), og mange par skal igennem flere behandlinger
før graviditet opnås, og for nogle par vil graviditet slet ikke opleves.
Resultaterne, hvad angår etablering af graviditet og fødte børn efter præimplantationsdiagnostik, er ude i verden stort set lige så gode som efter
IVF behandling for barnløshed. Resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik, Skejby Sygehus, omfatter 27 påbegyndte behandlingsforløb med otte positive graviditetstests til følge. På baggrund af erfaringer
fra barnløshedsbehandlingen ville man forvente, at de seks var blevet til
kliniske graviditeter. At kun fire i stedet for seks i vort materiale fortsatte
med en klinisk graviditet, må vurderes til at være en tilfældighed. Det må
anses for sandsynligt, at omkring 70% fremover vil kunne opnå graviditet
inden for 3 behandlinger. PGD skønnes ikke at indebære risiko for børnene, som måtte blive født efter behandlingen, men langtidsobservation
mangler som ved IVF behandling i øvrigt.
PND derimod indebærer et indgreb på en etableret graviditet (moderkageeller fostervandsprøve) med en deraf følgende risiko for spontan abort.
Endvidere vil den logiske konsekvens af at der påvises et foster med sygdom være, at graviditeten afbrydes. Provokeret abort er et indgreb, som
både fysisk og psykologisk er ledsaget af komplikationer og belastning.
Patienten
De etiske problemer omkring PND kan sammenfattes i tre grupper: 1. Problemer ved selve fravalget af embryoner, herunder risiko for det kommende barn som følge af mikromanipulation. 2. Usikre følgevirkninger,
dvs. ændrede holdninger og ændrede valg ved planlægning af familieforøgelse. 3. Retfærdighedsproblemer, f.eks. anvendelsen af økonomiske ressourcer til bestemte patientgrupper. Foruden disse særlige problemer ved
PGD ’overtages’ et grundlæggende problem fra kunstig befrugtning (IVF),
nemlig spørgsmålet om det tidlige menneskelivs værdi. Dansk lovgivning
12
vedrørende svangerskabsafbrydelse og kunstig befrugtning tager ikke
udgangspunkt i en bestemt opfattelse af det begyndende menneskelivs
værdifuldhed, men bærer præg af den liberale opfattelse af det begyndende
menneskelivs status. Denne opfattelse indebærer et såkaldt gradualistisk
syn på det begyndende menneskelivs status: det begyndende menneskeliv
har et gradvist stigende værd fra befrugtningen til fødslen.
Fra tidligere former for genetisk test som fosterdiagnostik ’overtages’ problemet om fravælgelse af potentielle børn med bestemte (sygelige) egenskaber. Det Etiske Råd har i dets redegørelse Foster-diagnostik og etik
fremført det synspunkt, at hvis en genetisk eller kromosomal afvigelse er
ensbetydende med en alvorlig lidelse, kan fravalget af et foster være etisk
berettiget. Man kan sige, at rådet med dette synspunkt formulerede grundlaget for de i Danmark gældende regler for PND. Dette kan formentlig
meget vel overføres til PGD. Men spørgsmålet om, fra hvornår og i hvilket
omfang det begyndende menneskeliv har krav på beskyttelse, beror på en
fortolkning, der i høj grad afhænger af det enkelte menneskes livsforståelse eller livsanskuelse. Indførelse af PGD falder således inden for de lovmæssige rammer, der er for bl.a. PND i Danmark. Lovgivningsmæssigt
synes der i mange lande at være to afgørende principper bag abortlovgivningen – respekten for den enkeltes autonomi og respekten for menneskelivets iboende værdi. Da respekten for menneskelivets værdi er afhængig
af den enkeltes samvittighedsindstilling, anser de fleste at autonomiprincippet bør have forrang. Dette synspunkt kunne også anvendes på spørgsmålet omkring, hvorvidt PGD skulle indføres i Danmark.
Hvad de tre særlige problemgrupper angår, konkluderer den etiske analyse, at (1) anvendelsen af PGD forudsætter, at der foreligger egentlige
risikoanalyser for følgerne for de kommende børn, (2) det må sikres (evt.
ved lovgivning), at PGD kun anvendes til at teste embryoner for den genetiske afvigelse, som et givet par har en kendt risiko for, (3) ressourceforbruget ved eventuel indførelse af PGD bedømmes i sammenhæng med de
samlede prioriterings-etiske problemstillinger.
Det er åbenbart, at der blandt mennesker med førstehåndsviden og herunder potentielle brugere af PGD er stor interesse for denne mulighed. Et
flertal af medlemmerne af Foreningen til bekæmpelse af cystisk fibrose
(90%) og personer med risiko for at få børn med blødersygdom (75%) gav
udtryk for, at de mente, at PGD skal indføres i Danmark. Iblandt familier
med risiko for Cystisk fibrose (CF) ønskede omkring 50% at gøre brug af
PGD som første valg, hvis der var mulighed herfor, mens kun ca. 25%
ville vælge PND. At holdningerne var helt anderledes blandt familier med
risiko for blødersygdom er nok ikke en overraskelse. Data fra Dansk Cytogenetisk Centralregister viser således, at par med risiko for blødersygdom
oftest fravælger abort, hvis der ved PND påvises et foster med hæmofili. I
nærværende undersøgelse fandt vi da også, at PGD i form af kønsdiagnostik er en langt mindre attraktiv valgmulighed end PND for familier med
13
risiko for blødersygdom. Ydermere fravalgte en stor del af bløder familierne enhver form for diagnostik og ønskede at tage chancen. Spørgeskemaundersøgelsen giver således et stærkt indicium for, at kun par med
risiko for et barn med svær arvelig sygdom i familien vil vælge PGD,
mens par med risiko for lettere sygdomme enten helt fravælger enhver
form for diagnostik eller vil vælge PND som første mulighed.
De potentielle brugeres valg stemmer fint overens med et tungtvejende
etisk argument for PGD, idet en gruppe af par med risiko for sygt barn kan
blive hjulpet til at få et barn uden en bestemt sygdom uden at det nødvendiggør et etisk problematisk indgreb som provokeret abort. Overfor dette
står to etiske argumenter imod PGD, nemlig dels at en mulig langsigtet
risiko for fostret ved PGD proceduren stadig ikke er fuldt belyst, dels problemet omkring retfærdighed i prioriteringen af sundhedsvæsenets ressourcer.
Økonomien
Med henblik på at belyse retfærdighedsproblematikken og prioriteringsspørgsmålet er der udført en sundhedsøkonomisk analyse som del af den
medicinske teknologivurdering. Analysen er dog alene gennemført for én
arvelig sygdom, nemlig cystisk fibrose (CF). Analysen viste, at den forventede omkostning for sundhedsvæsenet af, at et par, ved risiko for at
føde et barn med CF, vælger at gennemgå op til tre PGD cykli, kan beregnes til 112.390 kr. sammenlignet med 78.608 kr. for PND-alternativet,
hvortil er medregnet livstidsomkostningerne for sundhedssektoren af, at et
barn fødes med CF. Dette betyder, at hvert par, som vælger PGD frem for
PND koster sundhedsvæsenet 33.782 kr. ekstra på grund af de større
omkostninger til PGD. Medregnes livstidsomkostningerne ved CF ikke,
øges forskellen, og meromkostningen, til 89.338 kr.
Frigives PGD som et alternativ til PND skønnes det, at omkring 57 par
årligt vil vælge PGD. For 30 par ”spares” omkostningen til selve IVFbehandlingen, idet de i forvejen vil være i behandling for barnløshed og
må forventes at vælge PGD på grund af påvist risiko for translokationer.
Samlet set betyder det, at ekstra omkostningen for sundhedsvæsenet for
behandling af alle 57 par med PGD, og forudsat, at der kun er tale om CFsygdommen, bliver i størrelsesordenen 1,5 mio. kr. pr. år eller 4,7 mio. kr.
uden indregning af de fremtidige sundhedssektoromkostninger ved CF, der
spares. Omvendt undgås fødsel af ét barn med CF-sygdommen, hvorved
der spares 2,9 mio. kr. til medicin, behandling, etc. Ved blødersygdommen
må det også forventes, at en tocifret million udgift til blandt andet faktorpræparat for en enkelt bløder kan spares med brug af PGD. Sammenlignet
med andre nye tiltag i sundhedsvæsenet synes ekstra omkostningen ved
PGD (1,5 mio. kr.) at være beskeden, især når de undgåede provokerede
aborter med PGD inddrages i prioriteringsovervejelsen. Konklusioner om
ekstraordinært høje omkostninger ved PGD, som i litteraturen hidtil alene
14
har været fremsat på baggrund af skøn, kan derved ikke bekræftes i forhold til PGD i en dansk kontekst.
Organisationen
PGD udføres i dag i omkring 50 centre verden over, og der er udført
mange tusinde behandlinger. Præimplantationsdiagnostik kan uden større
tekniske problemer implementeres i Danmark. Der synes ikke at være
væsentlige argumenter for at samle alle behandlinger på det ene af de to
eksisterende centre, som i projektsammenhæng udfører PGD, men det
synes på den anden side heller ikke hensigtsmæssigt, at metoden på nuværende tidspunkt tages i brug flere steder. Det skønnede behov for PGD svarer til ca. 171 behandlinger om året eller ca. 2 behandlinger om ugen i
hvert center (heri indregnet de 90, som alligevel skal have foretaget IVF),
såfremt PGD blev frigivet som et alternativ til PND.
Konklusion
Teknologisk kan præimplantationsdiagnostik umiddelbart indføres i Danmark, men ikke uden meromkostninger for sundhedsvæsenet. Meromkostningerne er dog begrænsede, for eksempel sammenlignet med priserne på
mange nye lægemidler. Teknikken er meget ønsket af brugerne (familier
med risiko for et sygt barn), men vil formentlig kun blive brugt af en
begrænset gruppe af personer med risiko for at få et barn med forholdsvis
alvorlige sygdomme. Ud fra et gradualistisk synspunkt er metoden etisk
set at foretrække. En lille usikkerhed om mulige langsigtede risici forbundet med teknikken begrunder ikke et forbehold. Samfundsøkonomisk vil
præimplantationsdiagnostik som et tilbud i det offentlige sundhedsvæsen
betyde en forholdsvis beskeden merudgift, som må afvejes overfor de fordele metoden indebærer for brugerne. Herunder de undgåede provokerede
aborter, hvilket også må forventes at have en værdi.
15
16
Summary in English
Today, a variety of reproductive choices are eligible to families with a
known hereditary disease to avoid children with that condition. Most couples will choose to have a prenatal diagnosis (PND), which implies either a
chorionic villus biopsy (CVS) or an amniocentesis (AM). The possible
consequence of both tests is termination of pregnancy in case an affected
foetus is diagnosed. In 1999 PND was performed in about 11 per cent of
Danish pregnancies – either as a CVS or AM. However, PND is not an
acceptable solution for some families due to ethical, physical and psychological problems associated with an induced abortion. These couples may
therefore choose to stay voluntary childless, although such a choice evidently does not not satisfy a fundamental wish to reproduce. Adoption is
another option, but does not fulfil a wish to have your ”own” children. The
same draw-back is associated with the use of donor gametes.
Since the beginning of the 1990’s it has been possible to perform preimplantation genetic diagnosis (PGD) on embryos, before they are transferred to the uterus. This technique represents a new alternative for families with known hereditary diseases. Since 1997 PGD has been permitted
in Denmark within the framework of a research protocol (Act on ART,
1997). In 1999 at Aarhus University Hospital a Centre for Preimplantation
Genetic Diagnosis was established, where the first PGD in Denmark was
performed leading to pregnancy with a subsequent delivery of two healthy
children. The evident advantage of PGD is that it allows families with a
hereditary disease to have children without that particular disease without
the perspective of a termination of pregnancy. On the other hand, the disadvantage of PGD is that in-vitro fertilization (IVF) is required.
PGD is only one of many possibilities made available by the development
in biotechnology. Since the values, the interpersonal relations and the
economy of the society are challenged by the consequences of these new
developments, it is important that an open public debate and assessment is
facilitated. The present health technology assessment (HTA) should make
it possible to perform a comprehensive assessment of PGD in these
aspects. Should PGD be a future option in the Danish health care sector?
And if so, on what terms?
17
Purpose of the study
The overall purpose of this HTA report on PGD was to contribute with
information and input for decision-making by analysis of the existing litterature on PGD and evaluation of the experience obtained during a two
year project period at the Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus
University Hospital, offering PGD to couples with selected hereditary diseases. Another issue was the ethical questions derived from PGD as well
as attitudes to PGD among potential consumers of the technique. Furthermore it was decided to analyse the present organisation of PGD in Denmark and in the Nordic countries with an attempt to outline a future organisation of PGD in Denmark. Finally, using a model-based health economic
analysis, it was intended to evaluate the economic implications for the
public health care system of introducing PGD to couples at risk of offspring with a particular hereditary disease – cystic fibrosis. For each element of the HTA (technology, patient, organisation, economy) the HTAanalysis was based upon a comparison between PGD and PND (CVS or
AM), the latter being the present option to couples at risk of diseased offspring due to monogenic hereditary disease or to structural chromosomal
aberrations.
Materials and methods
The systematic and comprehensive framework of an HTA was used covering each of the following aspects of PGD: the technology, the patient, the
organisation, the economy.
The technology
This part of the study was based on a review of the literature covering
existing knowledge and experiences with prenatal and preimplantation
diagnosis. Much experience with PGD in Europe has been collected under
the auspices of the European Society for Human Reproduction (ESHRE).
To obtain knowledge and experiences with PGD at the Nordic level a
questionnaire survey was mailed to all 65 fertility clinics in the Nordic
countries. The Danish experience with PGD was based on an analysis of
data obtained during a two-year period at Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus University Hospital offering PGD to couples with selected
hereditary diseases. From February 1999 to June 2001 62 couples were
referred to the centre.
The patient
– Ethical analysis of PGD
The method used for the ethical analysis can be divided into three parts.
The aim of the first part was to draw attention to the ethically relevant
18
characteristics of PGD as a technology, i.e. the characteristics that give
rise to ethical questions and considerations. Based on a considerable
amount of international literature on this subject, the ethical problems that
are connected to the ethical relevant characteristics were accounted for
descriptively. The last part of the analysis of the ethical aspects was the
ethical assessment, i.e. the position of the present report on the ethical
questions. A normative point of view was subsequently chosen (normative
ethics). Four principles were chosen as normative basis: autonomy, no
harm, charity, and justice. They can be considered as an essential part of
the fundamental ethic principles upon which Danish legislation is based.
The three parts of the ethical analysis will appear in connection to each of
the ethical relevant characteristics of PGD. The ethical analysis was concluded with an overall ethical assessment.
– Survey of the attitude of potential users towards PGD
The second part of the patient-related aspects of PGD consisted of an
investigation of attitudes and preferences to PGD and PND among potential users. Two populations with hereditary disease in the family were
investigated. One was families with cystic fibrosis, which is an autosomal
recessive hereditary disease, and the second had a risk of haemophilia,
which is a recessive sex-linked disease. The populations invited to participate in this investigation were members of the Danish Cystic Fibrosis
Association, and people treated and advised for haemophilia A or B at the
Centre for Haemophilia and Thrombosis at Aarhus University Hospital.
The survey method using postal questionnaires was employed. Answers to
the questionnaires were anonymous.
The economy
The health economic analysis – a cost-minimization analysis and two costeffectiveness analyses – was based upon experience with PGD obtained at
Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus University Hospital, and
upon the European experiences from ESHRE. All three analyses were performed from the perspective of the health care sector and compared PGD
with the existing alternative – prenatal diagnosis. Cost-effectiveness ratios
were calculated in terms of costs per delivery and costs of a reduction of
the risk of legal abortion (abortions avoided). The health economic analysis was designed as a modelled decision analysis based on a recursive
decision tree. This recursive decision tree describes a total of 92 possible
theoretical pathways that the couple/woman may follow choosing either
PGD or PND.
The organisation
The present HTA included an analysis of organisational aspects related to
PGD and its influence on and consequences for processes and structure.
19
First, the analysis intended to analyse the organisational processes related
to PGD, both in terms of work- and patient flow (referral patterns) and of
aspects related to the personnel (resources and education) based upon the
present organisation at Aarhus University Hospital, and the experiences
obtained in the study period. The second issue was to investigate the
present structure for PGD in Denmark. This was done by assessing the diffusion of PGD in Denmark and internationally, as well as by making estimates of the future need for PGD and the potential organisation of PGD in
Denmark. The information from the Nordic questionnaire survey was a
part of the data used in the analysis of organisational aspects.
Results
The technology
Today PGD seems to have a high diagnostic accuracy. Using PGD, members of families with hereditary diseases can reduce their risk of having an
affected child from 25-50 per cent to 1 per cent or lower. The obvious
advantage of PGD compared to PND is that the families do not have to
consider an element of pregnancy termination. On the other hand, PGD
presupposes IVF and many couples may need to have more than one treatment before a pregnancy is achieved. The ESHRE data show pregnancy
and delivery rates following PGD very similar to those following IVF in
an infertile population. The results from the Centre for Preimplantation
Diagnosis at Aarhus University Hospital comprise 27 PGD cycles with
eight subsequent positive pregnancy tests. According to experiences from
normal IVF treatment the expected number og clinical pregnancies from
eight positive prenancy tests would be six. The fact that only four pregnancies developed to a clinically detectable stage seems insignificant. Accordingly, is seems likely that around 70 per cent of the couples can expect
clinical pregnancy within three PGD-treatments. PGD does not seem to be
associated with a known later risk for the children born after this treatment, but long-term observation is lacking as is the case for IVF in general.
PND, on the other hand, involve intervention in an established pregnancy
with the risk of spontaneous abortion. Furthermore, the logical consequence of a diagnosis of an affected foetus is termination of pregnancy. A
legal abortion is an intervention that is accompanied by complications and
strain, both physically and psychologically.
The patient
The ethical problems associated with PND can be summarized in three
types: 1. Problems associated with selection of embryos, including a risk
for the future child due to micromanipulation. 2. Uncertain derived effects,
20
i.e. change of attitudes and choices connected to reproduction. 3. Problems
associated with prioritisation of for example the use of economic resources
on specific patient groups. Besides these special problems with PGD there
is one fundamental IVF-derived problem with PGD, namely the question
of the moral value of the early human life. Danish legislation on termination of pregnancy and artificial insemination is not based on a defined
understanding of the moral value of early human life, but contains indications of the liberal understanding of the status of the beginning of a human
being. This understanding implies a so-called gradualistic point of view
on the status of the beginning of a human being: human life has a gradually increasing moral value from fertilisation to birth.
The problem of discarding potential children with specific (unhealthy)
characteristics are similar in PGD and hitherto known types of genetic
testing like amniocentesis. The Danish Council of Ethics has in a report on
embryo diagnosis and ethics (Foster-diagnostik og etik) put forward the
viewpoint that abortion may be ethically justified in case a genetic or chromosomal aberration leading to a severe illness is diagnosed. One may say
that the Council by this viewpoint did formulate the foundation for the
Danish legislation in respect to PND. A point of view which supposedly
may be transferred to PGD. However, the issue of when and to what extent
the beginning human life has a claim to protection, depend on an interpretation, which is connected to the understanding of life or philosophy of life
of the individual. Accordingly, the introduction of PGD seems to be compatible with the Danish legislative framework for PND. In many countries
there seem to be two crucial principles behind the legislation regarding
abortion – the respect for the autonomy of the individual and the respect
for the inherent value of human life. Because the respect of the value of
the human life is dependent upon the individual attitude towards conscience, most people believe that the principle of autonomy ought to have
precedence. This point of view could also be used upon the question
whether PGD should be introduced in Denmark.
With respect to the three special groups of problems, the ethical analysis
concludes that (1) the use of PGD presupposes that actual analyses of the
risk for the future children exist, (2) it has to be assured (eventually by legislation) that PGD should only be used for testing embryos for that particular genetic defect for which a couple has a known risk, (3) the resource
consumption as a consequence of a possible introduction of PGD should
be evaluated together with the ethical aspects of the total priority-setting.
There was an impressive interest for PGD among potential users with firsthand knowledge of the technique. A majority of the members of the Danish Cystic Fibrosis Association (90%) and people with a risk of having
children with haemophilia (75%) expressed that they wanted PGD to be
introduced in Denmark. Among families with a risk of cystic fibrosis (CF)
about 50% wished to use PGD as a first choice if it was possible, but only
21
25% had PND as a preference. It is not surprising that the attitude among
families with a risk for haemophilia was different in this aspect. Data from
the Danish Cytogenetic Central Register show that couples with a risk for
haemophilia mostly abstain from legal abortion if a foetus with haemophilia is diagnosed by PND. Accordingly, the present study revealed that
in families with a risk for haemophilia, PGD by sex selection is a much
less attractive alternative than PND. Moreover, many of the families with
haemophilia did not want any diagnostic testing, but preferred to take the
risk of a diseased child. Based on these data, the questionnaire survey
seem to provide a strong indication that PGD is preferred by couples with
a risk of having a child with a severe hereditary disease, whereas couples
with a risk for less severe diseases either choose PND as their first choice
or abstain from any kind of diagnostic testing.
The choice of the potential users is in good accordance with a weighty ethical argument for PGD being that a group of couples at risk of having a
sick child can have a child without that specific disease without an ethically problematic intervention such as legal abortion. Against this are two
ethical arguments against PGD, namely a possible long-term risk for the
foetus since the safety of the PGD procedure is not fully evaluated, and
secondly that a problem exists with respect to the justice in the prioritysetting of the resources within the health care sector.
The economy
In order to elucidate the issue of justice and the question of priority-setting
a health economic analysis was carried out as part of this HTA. However,
the analysis was only performed for a single hereditary disease – cystic
fibrosis (CF). The analysis showed that the expected health care costs for a
couple with a risk of having a child with CF choosing up to three PGD
cycles, is DKK 112,390 compared with DKK 78,608 for the PND alternative. In this analysis was included, the life time costs for the health care
sector of a child born with CF. This means that each couple that choose to
have PGD instead of PND implies an extra cost for the health care sector
of DKK 33,782 due to the higher costs of PGD. Excluding the lifetime
costs of CF the difference between PGD and PND is increased to DKK
89,338.
If PGD is introduced as an alternative to PND it is estimated that around
57 couples per year will choose PGD. For 30 of these couples where the
indication for PGD is a translocation, the cost for IVF will be ”saved” as
they are already eligible to IVF due to infertility. Totally, this means that
the extra cost for the Danish health care sector for the treatment of all 57
couples with PGD – using cystic fibrosis as a model – is expected to be in
the order of 1.5 million DKK per year or 4.7 million DKK, if the saved
future life time costs of CF are not included. If one delivery of a child with
cystic fibrosis is avoided, then 2.9 million DKK to medicine, treatment,
22
etc. will be saved. However, in case of haemophilia it is also expected that
a double figured million expenditure can be saved by the use of PGD. The
extra cost of 1.5 million DKK seem to be moderate, compared with costs
associated with the introduction of other new technologies in the health
care sector, especially when the avoided legal abortions are included in the
considerations of the priority setting. The claimed extraordinary high costs
related to PGD that have been put forward in the literature could not be
confirmed in a Danish context.
The organisation
Today around 50 centres in the World offer PGD and several thousands of
cycles have been performed. It seems that preimplatation genetic diagnosis
without any technical problems can be introduced in Denmark. The analysis indicated that there are no important arguments for further centralization of PGD, which is presently performed in two centres in Denmark. On
the other hand presently it does not seem appropriate to establish new
PGD centres in Denmark. If a free access to PGD as an alternative to PND
was established, the estimated need for PGD corresponds to about 171
treatments per year or about two treatments per week in each of the two
centres (including 90 couples with translocations already eligible for IVF
due to infertility).
Conclusion
Technologically, preimplantation diagnosis can be introduced in Denmark,
but not without increasing costs for the health care sector. However, these
extra costs are moderate, especially when compared with the costs of
many new pharmaceuticals. The PGD technique is very much demanded
by potential users (families with a risk of having a diseased child), but
presumably the method will be employed by a limited group of people
only with a risk of having a child with relatively severe disease. From a
gradualistic point of view the method is ethically preferable. A minor
uncertainty concerning the possible long-term risk associated with PGD
does not justify a reservation. Introduction of PGD in the public health
care sector can be implemented with relatively moderate extra costs,
which has to be balanced against the advantages of the method. Among
these are the avoided legal abortions that are expected to have a value also.
23
24
1
Indledning
Næsten alle mennesker ønsker at få børn. Det skal helst være genetisk set
egne børn og de skal helst være raske. I familier med kendte arvelige sygdomme er disse forventninger til livet forbundet med en større usikkerhed
end for andre. I nogle af disse familier kender man sin risiko for at få et
barn med familiens sygdom – en risiko, som typisk vil være mellem 25 og
50%.
Familier med kendte arvelige sygdomme har allerede i dag en række valgmuligheder, hvis de ikke ønsker børn med familiens sygdom. Hyppigst
vælger parrene at tage imod tilbud om fosterdiagnostik, også kaldet prænatal diagnostik (PND), som indebærer moderkageeller fostervandsprøve
og efterfølgende mulighed for svangerskabsafbrydelse, hvis der påvises et
sygt foster.
Parrene kan også fravælge at få børn. Et valg, som ikke tilfredsstiller det
fundamentale behov, de fleste har for at have en familie. Adoption er et
anden mulighed, som dog ikke kan opfylde ønsket om at have ”egne”
børn. Anvendelse af donorsæd eller -æg for at udelukke sygdomsrisikoen
er forbundet med samme problematik. At lade stå til og tage hvad, der
måtte komme uanset sygdom eller ej kan være en mulighed for de familier,
hvor den arvelige sygdom ikke er invaliderende eller livsforkortende –
eller for de par, hvor alternativerne er uacceptable.
Siden slutningen af 1960érne har det været muligt at foretage kromosomundersøgelser og biokemiske undersøgelser på fostervand og celler heri,
og fra begyndelsen af 1980érne har polymerase chain reaction (PCR) teknikken muliggjort undersøgelse af specifikke gener.
Den prænatale diagnostik er i dag i Danmark et tilbud til alle gravide, som
har øget risiko for at få et sygt barn som følge af kromosom- eller genfejl.
I 1999 fik ca. 11% af danske gravide foretaget prænatal diagnostik i form
af fostervands- eller moderkageprøve – i langt de fleste tilfælde på grundlag af en aldersbetinget øget risiko for kromosomfejl. Disse undersøgelser
foretages i henholdsvis ca. 10. og 15. graviditetsuge. Som det fremgår af
det senere, er det meget få af disse undersøgelser, der foretages på grund-
25
lag af såkaldt monogent arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl,
som det er muligt at undersøge for ved præimplantationsdiagnostik.
Et fravalg af et foster med sygdom indebærer afbrydelse af svangerskabet,
dvs. abort. De etiske, fysiske og psykiske problemer i forbindelse med provokeret abort medfører, at den prænatale diagnostik for nogle familier ikke
er en acceptabel løsning. Andre kan acceptere denne løsning, men oplever
gentagne graviditeter, hvor der påvises et sygt foster, og den fysiske og
psykiske belastning gør, at de må sige stop.
Siden begyndelsen af 1990’erne har det været muligt at diagnosticere visse
sygdomme på befrugtede æg inden, de sætter sig fast i livmoderen. Denne
metode, som teknisk betegnes præimplantationsdiagnostik – og på dansk
lidt fejlagtigt kaldes ægsortering – repræsenterer en ny valgmulighed for
familier med kendte arvelige sygdomme. Siden 1997 har præimplantationsdiagnostik (PGD) været tilladt i Danmark i forbindelse med videnskabelige projekter (Lov om Kunstig Befrugtning, 1997). I 1999 oprettedes
Center for Præimplantationsdiagnostik, hvor den første behandling gennemførtes og graviditet blev opnået i Danmark (Ingerslev et al., 2001).
Betegnelsen ægsortering kan med nogen ret kaldes forførende, da der ikke
er tale om, at der sorteres mellem raske og syge ubefrugtede, men befrugtede æg, hvilket kan have en etisk betydning, hvis livets begyndelse defineres fra befrugtningen. Om end frasortede æg ved præimplantationsdiagnostik således er blevet betegnet ”virtuelle aborter”, er den iøjnefaldende
fordel ved teknikken, at den kan muliggøre, at familier med arvelige sygdomme kan få børn uden familiens sygdom og uden, at svangerskabsafbrydelse indgår som et muligt element. En ulempe ved metoden synes på
den anden side at være, at den kræver kunstig befrugtning.
Præimplantationsdiagnostik er blot én af de mange muligheder, som er et
resultat af den bioteknologiske udvikling. Det er vigtigt, at der på samfundsplan foregår en debat og åben vurdering af disse nye muligheder,
som bl. a. berører dette samfunds værdisæt, mellemmenneskelige relationer og økonomi. Nærværende MTV rapport er et forsøg på at danne et
grundlag for at kunne vurdere præimplantationsdiagnostikken i disse
aspekter. Er det noget, vi skal have i Danmark – og hvis ja, i hvilket
omfang?
26
2
Formål med undersøgelsen
Formålet med nærværende rapport er at vurdere præimplantationsdiagnostik (PGD) i henhold til definitionen på medicinsk teknologivurdering som
en alsidig, systematisk vurdering af forudsætningerne for og konsekvenserne af at anvende medicinsk teknologi (Poulsen, 1999; Statens Institut
for Medicinsk Teknologivurdering, 2000). Det er hensigten at vurdere teknologien på basis af en indsamling af den kendte viden på området og ved
analyse af erfaringer efter en projektperiode over to år ved Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital, hvor præimplantationsdiagnostik er blevet udbudt til par med specifikke arvelige sygdomme.
Patientelementet i MTV analysen belyses ved analyse af de etiske spørgsmål teknikken rejser samt ved en spørgeskemaundersøgelse med henblik
på at afklare holdninger hos potentielle brugere af præimplantationsdiagnostik. Den mulige organisation af præimplantationsdiagnostikken vil
blive beskrevet, herunder overvejelser om, hvor mange centre for præimplantationsdiagnostik, som bør etableres. De økonomiske implikationer og
konsekvenser af etablering af præimplantationsdiagnostik undersøges i en
modelanalyse, der har udgangspunkt i de opnåede erfaringer med teknikken ved Center for Præimplantationsdiagnostik.
Vurderingen af præimplantationsdiagnostikken vil blive foretaget med
reference til prænatal diagnostik, dvs. i form af genetisk undersøgelse på
materiale udhentet ved moderkageprøve (chorion villus biopsi) eller
fostervandsprøve (amniocentese).
Denne MTV analyse beskæftiger sig alene med undersøgelser i forbindelse med genetisk sygdom. Præimplantationsdiagnostikkens mulige
anvendelse i forbindelse med forbedring af resultaterne ved ægtransplantationsbehandling ved såkaldt aneuploidiscreening indgår således ikke i
nærværende analyse.
27
28
3
Teknologien
Steen Kølvraa, Hans Jakob Ingerslev, Johnny Hindkjær og Cathrine
Jespersgaard
Det genetiske sygdomsspektrum
De enkelte arvelige sygdomme er som hovedregel sjældne, men da der er
mange forskellige typer, er den totale hyppighed af helt eller delvist arvelige
sygdomme ikke ubetydelig. Således er det vist, at hyppigheden af helt eller
delvist arvelige sygdomme i et materiale af patienter indlagt på en ikke specialiseret børneafdeling var så høj som ca. 25% (Hall et al. 1978). På den
anden side er forekomsten i almenbefolkningen væsentlig lavere (Tabel 1).
Traditionelt inddeles de genetiske sygdomme i 3 klasser, nemlig: kromosomfejl, enkeltgenssygdomme (monogene sygdomme) og flergenssygdomme (polygene sygdomme) (Tabel 1).
TABEL 1
Typer og hyppigheder af helt eller delvist arvelige sygdomme
(Wheatherall 1985)
Typer af sygdomme
Hyppighed pr. 1000 fødsler
Kromosomsygdomme
6.1
Antalsfejl
3.6
Strukturelle fejl
2.5
Balancerede
1.9
Ubalancerede
0.6
Monogene sygdomme
4.5 – 14.0
Autosomalt dominante
1.8 – 9.5
Autosomalt recessive
2.2 – 2.5
X-bundne sygdomme
0.5 – 2.0
Polygene (multifaktorielle) sygdomme
10 – 30
29
Kromosomsygdomme
Disse sygdomme skyldes tab eller overskud af store stykker arvemateriale
indeholdende mange gener. Menneskets arvemasse er fordelt på 23 kromosompar, hvor et medlem af hvert par kommer fra hver af forældrene. Menneskets godt 30.000 gener er fordelt – noget ujævnt – over disse 23 kromosompar. Det mandlige kønskromosom, Y-kromosomet, adskiller sig fra
alle andre kromosomer ved kun at indeholde et meget lille antal gener,
som for de flestes vedkommende har med kønsdifferentieringen at gøre.
Blandt de andre kromosomer har kromosom nr. 21 formentligt det laveste
antal gener, nemlig knap 300 mens kromosom nr. 1 har det største antal
gener, ca. 3000. Det er derfor åbenbart, at tab af hele eller større stykker af
kromosomer vil give tab af en betydelig mængde gener. Også overskydende kromosomer eller kromosomdele er skadelige for individet, idet der
herved vil være en ekstra kopi af mange gener, hvilket på samme måde
som tab af gener forstyrrer normal funktion.
Typer af kromosomsygdomme
Kromosomsygdommene underinddeles i dels antalsfejl, hvor et helt kromosom er i under- eller overskud, dels strukturelle fejl, hvor de enkelte
kromosomer er brudt op og eventuelt rearrangeret (Tabel 1).
Antalsfejl
Kun for 5 af menneskets 23 kromosomer kendes antalsfejl hos levendefødte børn. Det drejer sig om kromosomerne 13, 18, 21 og herudover Xog Y-kromosomerne. Blandt de autosome kromosomer (13, 18, 21) er det
kun trisomier, som kendes. Af disse er trisomi 21 langt den hyppigste og
giver anledning til Down’s syndrom, der viser sig ved let psykomotorisk
retardering, specielle ydre træk og større eller mindre misdannelser af de
indre organer. Trisomi 13 og trisomi 18 giver anledning til meget svære
sygdomstilstande, hvor børn, der fødes med disse, sjældent lever mere end
få uger. Med hensyn til antalsfejl for kønskromosomerne X og Y, stiller
billedet sig anderledes. På grund af specielle forhold omkring kønskromosomerne (X og Y) kan mennesket tolerere endda betydelig ubalance med
hensyn til antalsfejl her. De mest kendte tilstande er XXY (Klinefelter),
XXX (triple-X kvinder) og XO (Turner syndrom). For disse kønskromosomfejl gælder, at de kliniske symptomer er lette. Ofte er disse individer
således helt normalt begavede og kun med en lidt påfaldende ydre fremtoning.
Strukturelle fejl
Strukturelle fejl indebærer abnormiteter, hvor der er det normale antal kromosomer, men hvor der er strukturfejl i enkelte kromosomer. Det kan dreje
30
sig om tab af kromosomstykker (deletioner), ekstra kopier af kromosomstykker (duplikationer) og endelig translokationer, hvor stykker af et kromosom er flyttet over på et andet kromosom. For translokationer gælder
det, at en ombytning af to stykker DNA mellem to kromosomer, men uden
at der fremkommer tab af materiale, ikke giver sygdom. Det eneste problem for mennesker, der har en sådan balanceret translokation er, at de har
en øget risiko for at få afkom med abnorm kromosombesætning. Dette
skyldes, at der under kønscelledelingen kan fremkomme ubalancerede
kønsceller, fordi der er vanskelighed med at dele arvematerialet korrekt,
når der forefindes en balanceret translokation. Et barn, der på denne måde
har fået forkert mængde kromosommateriale fra den af sine forældre, der
har en balanceret translokation, siges derfor at have en sygdomsgivende,
ubalanceret translokation. Ubalancerede tilstande, hvad enten disse er på
basis af tab eller overskud af kromosommateriale, giver som hovedregel
svære symptomer så som psykomotorisk retardering og misdannelser. Som
nævnt giver balancerede tilstande ingen symptomer bortset fra reproduktionsproblemer.
Arvemønstre ved kromosomfejl
Som hovedregel giver de kromosomfejl, der forekommer på basis af en
ubalanceret karyotype ikke anledning til afkom, og de kan altså ikke forekomme som nedarvede egenskaber, men optræder kun som nyopståede
fejl, kaldet de novo. De eneste kromosomfejl, der giver et egentligt arvemønster, er de balancerede translokationer. Forældre, der bærer sådanne
abnormiteter, kan få såvel raske som syge børn. De raske børn kan selv
være bærere af den balancerede translokation eller være helt normale.
Resultatet er, at en forekomst af en balanceret translokation i et familiestamtræ resulterer i, at der her og der – og på helt uforudseelig måde –
dukker ubalancerede og dermed syge individer op i slægtstræet. Ind imellem de syge individer kan der være flere generationer med kun normale
individer.
Kromosomsygdomme, hvor præimplantationsdiagnostik er relevant
Som det fremgår af afsnittet ovenfor, vil præimplantationsdiagnostik kun
være relevant for forældrepar, hvor den ene er bærer af en balanceret translokation. Her er prænatal/præimplantationsdiagnostik til gengæld velmotiveret, idet der en risiko for, at et ventet barn kan have en ubalancerede kromosomfejl med alle dertil hørende symptomer.
Monogene sygdomme
Som nævnt ovenfor skyldes monogene sygdomme en defekt i et enkelt
gen, ofte i form af en ”stavefejl” i den genetiske kode. Resultatet af stave-
31
fejlen er, at proteinet, der produceres udfra genet, er forkert. Da proteiner
er de helt fundamentale byggesten i cellen, vil defekter i disse medføre
funktionelle forstyrrelser, der viser sig som sygdomme. Da det ved de
monogene sygdomme kun er ét gen, der er lidende, er symptomatologien i
højere grad end ved kromosomfejlene isoleret til enkelte funktioner i kroppen. Der kendes derfor monogene sygdomme af alle sværhedsgrader,
strækkende sig fra helt ubetydelige, nærmest kosmetiske defekter til svære
sygdomsbilleder, der på det nærmeste er uforeneligt med liv. Som eksempler på monogene sygdomme kan nævnes Chorea Huntington, cystisk
fibrose og blødersygdom.
Typer af monogene sygdomme
De monogene sygdomme inddeles traditionelt efter deres arvegang. Arvegangen bestemmes af, hvordan proteindefekten virker på cellen. Som tidligere nævnt gælder det for alle vore kromosomer (fraset kønskromosomerne hos mænd), at vi har arvet en kopi fra både vores far og fra vores
mor. Da disse to kromosomer er identiske i deres gen-indhold, har vi altså
arvet to gener for en bestemt egenskab, en fra hver af vore forældre. Det
forventelige mønster ville derfor være, at hvis det ene gen havde en genetisk defekt, ville cellen stadig kunne trække på det andet gen, der altså
kunne ”vikariere” og holde patienten rask. Dette er da også det, der ses ved
de såkaldte autosomalt recessivt arvelige sygdomme som for eksempel
cystisk fibrose. For disse sygdomme gælder det derfor, at stavefejlen skal
være til stede på begge gener for at sygdommen udvikles, og at man altså
kun bliver syg, hvis man har arvet et sygt gen fra begge sine forældre. For
andre monogene sygdomme gælder det, at det defekte protein fra det syge
gen ødelægger funktionen også for et normalt protein produceret fra det
raske gen. I dette tilfælde bliver man altså syg, blot man har arvet ét sygt
gen fra den ene af sine forældre, også selvom man har arvet et rask gen fra
den anden. Dette giver anledning til den autosomalt dominante arvegang,
som for eksempel kendes fra sygdommen Chorea Huntington. Hvis et
recessivt sygdomsgen sidder på X-kromosomet, bliver arvegangen mere
indviklet, idet kvinden har to X-kromosomer og derfor reagerer recessivt.
En kvinde bliver derfor kun syg, hvis begge X-kromosomer bærer det
defekte gen. Mænd, der kun har ét X-kromosom, reagerer dominant på et
sådant sygdomsgen. Dette kaldes X-bunden recessive arvegang. Hvis et
dominant gen sidder på X-kromosomet, fås en arvegang, der meget ligner
den autosomalt dominante arvegang, i. e. den X-bundne dominante arvegang.
Arvemønstre ved monogene sygdomme
Ved den autosomalt dominante arvegang passerer sygdommene lodret ned
gennem stamtræet, ideelt set uden overspringninger. Risikoen for at en
32
person, der bærer et autosomalt dominant sygdomsgen, giver dette videre
til sit barn, er 50%. Ved den autosomalt recessive arvegang er stamtræsmønstret vandret, idet sygdommen ses hos søskende, altså i samme generation. Forældrene – og disses forfædre – er raske, men forældrene begge
er bærere. Et forældrepar, der har fået et barn med en autosomal recessiv
sygdom, har 25% risiko for, at næste barn også får sygdommen. Ved den
X-bunden recessive arvegang passerer sygdommen gennem raske bærerkvinder til syge sønner. En kvinde, der via tidligere fødsel af en syg søn
eller via andre stamtræsoplysninger, vides at være bærer, har 50% risiko
for sygt barn, hvis næste barn er en dreng. Hvis det er en pige, vil denne
være rask, men med 50% risiko for at bære sygdomsgenet videre. Ved Xbunden dominant arvegang vil en syg kvinde have 50% risiko for at få et
sygt barn, uanset kønnet. En syg mands døtre vil alle være syge, mens sønnerne alle vil være raske.
Monogene sygdomme hvor præimplantationsdiagnostik er relevant
For alle typer monogene sygdomme vil præimplantationsdiagnostik være
mulig, blot genet kendes. Både til præimplantationsdiagnostik og den prænatale diagnostiske undersøgelse knytter der sig nogle særlige problemstillinger, som kort skal omtales her. For autosomalt recessivt arvelige og Xbunden recessivt arvelige sygdomme er situationen helt ligetil, idet vi her
taler om klinisk raske forældre, der har en 25% risiko for at få et sygt barn.
For de dominante sygdomme kunne der være et problem i, at forældrene
ikke ønsker et barn med en sygdom, som en af dem selv har. For en række
af de vigtigste dominante lidelser gælder det imidlertid, at de debuterer
senere i livet og derefter har et svært forløb. Det er derfor ikke usædvanligt, at en voksen person er vidende om, at han eller hun bærer et sådant
sygdomsgen og altså senere vil få en svær sygdom og ønsker at få et barn,
der ikke bærer dette gen. Bæreren vil – i fald intet gøres – have 50% risiko
for at barnet bærer sygdomsgenet, og altså selv senere i livet udvikler sygdom. Det er på den anden side ikke ualmindeligt, at familiemedlemmer
med sent debuterende dominant arvelige sygdomme ikke ønsker at kende
deres status. I disse tilfælde kan præimplantationsdiagnostik i princippet
muliggøre, at parret uden at få information om status kan få raske børn.
Men der knytter sig en række vanskelige overvejelser til denne mulighed
(Sørensen, 2000).
Et specielt aspekt ved de X-bundne sygdomme er, at man i tilfælde, hvor
den specifikke diagnostik er vanskelig eller umulig, kan undgå fødsel af et
sygt barn alene ved at fravælge det ene køn.
Polygene sygdomme
Som nævnt er polygene sygdomme tilstande, hvor adskillige gener spiller
sammen. Hver af disse gener skal næppe kaldes et sygdomsgen, da de ikke
33
giver sygdom alene. Det drejer sig derimod om gener, der giver anledning
til et proteinprodukt af let forringet kvalitet. Dette suboptimale protein vil
– i samspil med optimalt fungerende proteiner fra andre gener – ikke give
problemer, men vil – hvis det uheldigvis rammer sammen med suboptimale varianter af andre proteiner – samlet give funktionsnedsættelse. Man
taler også om, at disse gener er disponerende for sygdom, men hver for sig
ikke sygdomsudløsende. Den polygene sygdomsgruppe adskiller sig også
fra kromosomsygdommene og de monogene sygdomme ved, at sygdomsudviklingen ofte sker som et samspil mellem gener og miljø, og ikke på
basis af gener alene. Et bedre navn er derfor de multifaktorielle sygdomme. Endelig adskiller de polygene sygdomme sig fra kromosomsygdommene og de monogene sygdomme ved deres langt større hyppighed
(Tabel 1). Som eksempel på polygene sygdomme kan nævnes åreforkalkning, hjertesygdomme, skizofreni og lignende.
Arvegange ved polygene sygdomme
Da disse sygdomme skyldes uheldige sammenfald af en række – hver for
sig hyppige, men ikke fuldt sygdomsfremkaldende – genvarianter, er arvegangen uforudsigelig. Typisk optræder den polygene sygdom med en vis
familieophobning, som udtryk for at en sådan familier huser mange af
disse disponerende gener, men der er ikke noget sikkert mønster i arvegangen.
De polygene sygdomme har været en sygdomsgruppe, der har været svær
at få dechifreret rent DNA-mæssigt. Dette skyldes det komplekse sammenspil af mange gener og ydre miljø, og det er derfor meget få af disse
sygdomme, hvor man virkelig med sikkerhed kender de for sygdomsudviklingen betydende kombinationer af genvarianter. På nuværende tidspunkt må det derfor siges, at der ikke foreligger sygdomme i den polygene
gruppe, der forstås så godt rent DNA-mæssigt, at prænatal- eller præimplantationsdiagnostik kan komme på tale. Den viden, der i de seneste år er
blevet genereret fra det humane genom projekt, kan imidlertid hurtigt forandre dette billede.
Genetisk diagnostik
Der er principielt tre forskellige situationer, hvor genetisk diagnostik kan
være aktuel. Den ene situation er den, man normalt forbinder med diagnostik – nemlig at en syg person henvender sig til lægen, og derefter udspørges om sit sygdomsbillede og endelig underkastes forskellige supplerende
prøver for at fastslå en diagnose. I denne situation kombineres oplysninger
fra sygehistorien med fund ved almindelig undersøgelse og endelig mere
avancerede laboratoriefund, og man når herefter frem til den endelige
diagnose. I denne situation er laboratoriediagnostikken kun ét af flere elementer, der tilsammen bygger diagnosen op. En anden situation – der nok
34
er mere speciel for genetiske sygdomme – er, hvor diagnostikken foregår
på en personer, der ikke har erkendtbar sygdom. For allerede fødte personers vedkommende kan det dels dreje sig om mistanke om sent debuterende sygdomme, hvor patienten altså ikke endnu har udviklet noget tegn
på sygdommen, men hvor man mistænker, at personen er bærer af et sygdomsgenet. Som nævnt ovenfor, er en del af de autosomalt dominante sygdomme af denne type. En anden situation, hvor ikke-erkendbart syge personer ønskes diagnostiseret er ved diagnostik af anlægsbærere ved autosomal recessivt arvede sygdomme. Som ovenfor nævnt kan dette være relevant ved autosomal recessivt arvede sygdomme, hvor man for at udvikle
manifest sygdom skal have et sygdomsgen fra hver af sine forældre. En
person der har et sygt og et rask gen, er anlægsbærer, men fuldstændig
rask. I en række situationer er det diagnostisk betydningsfuldt at fastslå om
sådanne raske personer har sygdomsgenet i sig. En tredie situation, hvor
man vil udføre genetisk diagnostik på personer uden erkendtbar sygdom,
er når man ønsker at fastslå om et ikke-født individ er bærer af en genetisk
sygdom. På grund af at individet endnu ikke er født, er det ikke muligt at
fastslå sygdomstilstedeværelse ved hjælp af normale symptomer, og man
må basere diagnostikken alene på påvisning af et sygdomsgen ved laboratorieanalyse. Præimplantationsdiagnostik kan opfattes som en meget tidlig
prænatal diagnostik, som alene baseres på et laboratoriefund.
Hvordan går det nu til, at det overhovedet kommer på tale at foretage
genetisk laboratoriediagnostik på personer som ikke er erkendtbare syge?
Eller sagt på en anden måde: hvordan ved man, at der er risiko for en arvelig defekt, når der ikke er sygdomstegn? Grundlæggende er der to situationer, som kan udløse denne type diagnostik. I det ene tilfælde drejer det sig
om medlemmer af en familie, hvori man véd at en bestemt genetisk sygdom forefindes. I denne situation kan raske familiemedlemmer udgøre en
risikopopulation med en høj sandsynlighed for at bære et sygdomsgen.
Den anden situation, hvor genetisk laboratoriediagnostik på ikke-erkendtbare syge individer kan komme på tale, er i de såkaldte screeningprogrammer. Også her er der tale om at undersøge ”raske” personer i en risikogruppe. I populationsscreeningen er risikogruppen defineret som en
gruppe ”raske” mennesker, der pga. fælles træk har en øget risiko for en
genetisk defekt. Der kan være tale om bestemte etniske grupper, om
bestemte aldersgrupper og i yderste konsekvens kan man for visse hyppigt
forekommende genetiske lidelser anse hele populationen for at være en
risikopopulation og altså foretage en total populationsscreening.
Når man på sådanne ikke-erkendtbare syge individer har foretaget en diagnostisk laboratorietest, kan der komme et af to mulige svar ud, nemlig
enten at personen er abnorm eller personen er normal, hvad angår den
pågældende genstatus (patienten er enten ”positiv” eller ”negativ”).
Især når diagnosen baseres på kun en enkelt test, er der en risiko for at
foretage en fejldiagnose. Principielt er der to muligheder for fejl, nemlig
35
enten at et rask individ fejltolkes som sygt (falsk positiv) eller at et sygt
individ fejltolkes som rask (falsk negativ). Ambitionen ved enhver test er
selvsagt at forsøge at holde såvel hyppigheden af falske positive som hyppigheden af falske negative så lav som mulig.
Når der tales om prænatal diagnostik eller præimplantationsdiagnostik,
hvor sigtet er – ved enten abortering eller fravalg af et befrugtet æg – at
undgå fødsel af et barn med en svær sygdom eller misdannelse, vil den
højeste prioritet være at undgå falske negative, idet dette ville medføre en
uønsket fødsel af et sygt barn. De test, der benyttes i den prænatale diagnostik og i præimplantationsdiagnostikken, er derfor for en stor del designet
til at holde forekomsten af falske negative yderst lav, dvs. testen har en høj
sensitivitet. Også falsk positiv hyppigheden søges holdt lavt, men i en
række test må man foretage et valg mellem disse to typer fejl (og derved
mellem sensitiviteten og specificiteten), idet en sænkning af sandsynligheden for den ene type fejl, vil øge sandsynligheden for den anden type fejl.
Valget går da ofte i retning af primært at holde hyppigheden af falske
negative lav (høj sensitivitet). Den heraf følgende lidt højere hyppighed af
falske positive og en lavere specificitet (dvs. fostre der fejlagtigt dømmes
syge og derfor aborteres eller fravælges) er i særdeleshed et problem ved
screening-programmer, hvor hyppigheden af sande positive er lav (lav
specificitet). Hvis eksempelvis både hyppigheden af falske positive (metodens unøjagtighed) og sande positive (sygdomshyppigheden i den screenede population) er 1:1000, vil nemlig hvert andet foster, der bliver fundet
sygt, i virkeligheden være rask. Overvejelser over hvor stor fejl, en test må
kunne have, afhænger derfor i høj grad af hvilken gruppe, den bruges på.
Genetisk laboratoriediagnostik
Cytogenetik
Den cytogenetiske diagnostik, også kaldet kromosomanalysen, er basisteknikken til diagnostik af kromosomsygdomme. Som nævnt ovenfor er
den menneskelige arvemasse fordelt på 46 enkelte stykker DNA, som i en
normal celle findes som lange sammenfiltrede tråde, lokaliseret i cellens
kerne. Hver gang en celle skal dele sig, skal dette kromosommateriale fordeles ens i de to døtreceller, hvorfor det enkelte kromosom, der på dette
tidspunkt består af to identiske strenge (en til hver døtrecelle), kortes op og
bliver korte og tykke, ganske simpelt for at undgå sammenfiltring af de
lange tråde under separationsprocessen. Omtrent midtvejs ind i en cellens
delingsfase findes arvematerialet derfor som 46 relativt korte H-formede
figurer (Figur 1), som tydeligt ses i et mikroskop. I første omgang dyrkes
en celleprøve fra patienten, gerne under stimulation. Herved deler alle celler sig hurtigst muligt. Derefter tilsættes en cellegift, der bremser celledelingen netop i den fase, hvor kromosomerne er korte og tykke. På denne
måde kan man opnå at få en cellepopulation, hvor op mod 5% af cellerne
indeholder arvemasse i 46 adskilte kromosomer. På dette tidspunkt tilsæt-
36
tes cellerne en vandig opløsning med meget lav saltkoncentration, hvilket
får cellerne til at svulme og de enkelte kromosomer til at fjerne sig betydeligt fra hinanden. Efter fiksering udstryges cellerne herefter på et mikroskopglas, og efter farvning kan man se de enkelte kromosomer som klare, Hformede figurer. Alle kromosomerne kan skelnes fra hinanden dels på
deres størrelse, dels hvor forsnævringen midt på kromosomet sidder og
endelig på basis af forskellige båndmønstre, der kan fremkomme ved farvninger. En kromosomanalyse består herefter i, at man affotograferer og
derefter analyserer en række af disse celler med de 46 spredte kromosomer, idet man dels ved tælling sikrer, at antallet er 46, dels inspicerer samtlige kromosomer for at se, at der ikke er strukturelle fejl i dem. Et normalt
svar på en kromosomundersøgelse dækker således over, at der er fundet 46
kromosomer af normal form og størrelse i et større antal celler (ofte 10) fra
patienten.
FIGUR 1
Eksempel på metafasekromosomer (t.v.) og en karyotype (t.h.)
FISH
Fluorescens in situ hybridisering (FISH) anvendes til at bestemme typen
og antallet af udvalgte kromosomer i cellekerner. Metoden er baseret på, at
der til hvert kromosom er udviklet specifikke kopier af DNA stykker,
hvortil der er koblet et fluorescende farvestof. Disse DNA stykker kaldes
”prober”. Da der ikke findes 23 forskellige fluorescerende farvestoffer, er
det ikke muligt med FISH teknikken at foretage analyse af alle kromosomer samtidigt. Derfor må man udvælge de prober, der er relevante for den
analyse, der ønskes foretaget.
Ved præimplantationsdiagnostik anvendes FISH teknikken typisk til kønsdiagnostik i forbindelse med X-bundne sygdomme samt ved kromosomale
rearrangementer, for eksempel ved translokationer. Ved disse analyser
37
anvendes der typisk 2 – 3 prober der visualiserer 3 forskellige kromosomer
i forskellige farver. Metoden kan også anvendes ved screening for antalsanomalier (aneuploidiscreening), men det begrænsede antal farver, som i
øjeblikket er tilgængelige betyder, at der med en acceptabel sikkerhed
højest kan screenes for fejl med hensyn til 5 kromosomer.
I den prænatale diagnostik anvendes metoden til hurtigt at bestemme
antallet af bestemte kromosomer, da dyrkningstiden er kortere end til
karyotypering.
Ved præimplantationsdiagnostik fikseres efter blastomerbiopsien cellen
eller cellerne, der skal analyseres på et objektglas. Herefter opløses cellemembranen (lyseres) i en blanding af saltsyre og detergent (sæbelignende stof) (0.02 M HCl, 0.1 M Tween-20). Cellekernen forbehandles nu
med en protease (pepsin), med efterfølgende fiksering i paraformaldehyd.
Proben i hybridiseringsbuffer påsættes nu objektglasset og et dækglas lægges på. Cellekernens og probens DNA varme denatureres derpå ved 750C.
Herved går de to DNA strenge i cellekernen fra hinanden og bliver enkeltstrenget. Derpå sænkes temperaturer, hvorved den farvede probe bindes til
de komplementære DNA sekvenser i cellekernen, som derved farves. Cellekernen analyseres herefter i et fluorescensmikroskop, hvor farven og
antallet af signaler indikerer typen og antallet af de kromosomer, man har
valgt prober til.
Polymerase Chain Reaction (PCR)
Polymerase Chain Reaction (PCR) er en reaktion hvormed man kan
kopiere et bestemt område på kromosomerne. I en enkelt celle, som undersøges ved PGD, har man kun 2 kopier af hvert kromosom og dermed kun 2
kopier af hvert gen. For at kunne analysere fostrets DNA for eventuel tilstedeværelse af sygdomsfremkaldende mutationer behøves imidlertid
langt mere end de 2 kopier, og det er her PCR teknikken kommer ind, da
man med denne teknik kan kopiere et ønsket område af DNA’et millionfold i et reagensglas. Syntetisk fremstillede korte stykker af DNA bruges
til at afgrænse det område, man ønsker at kopiere og med et enzym og
DNA'ets byggesten kan man herefter opformere det ønskede område.
Efter PCR reaktionen er der flere mulige metoder til af foretage detektion
af forskellene mellem den raske og den syge allel. Hvis forskellen mellem
allelerne afspejler sig i en længdeforskel mellem de opformerede DNAstykker, kan man udnytte det faktum, at DNA er negativt ladet og derfor
vil vandre mod en positiv pol, hvis man sætter det i et spændingsfelt, og at
DNA’ets vandring sker som funktion af længden. De kunstige stykker
DNA, der bruges i PCR reaktionen, kan mærkes med et fluorochrom. I en
speciel maskine, hvor DNA bliver sat i et spændingsfelt, er monteret en
laser, der skyder på disse fluorochromer, der derefter udsender lys, som et
lille kamera tager billeder af. Denne information sendes fra maskinen til en
38
computer, der omregner vandringstiden i maskinen til størrelsen af DNA,
idet man bruger en intern standard i hver prøve. En fordel ved denne
metode er, at der ikke behøver at være ret meget DNA for, at maskinen vil
kunne detektere det. Desuden så vil man med denne maskine kunne detektere ændringer i en størrelse på helt ned til én byggesten (nukleotid).
FIGUR 2
PCR for cystisk fibrose.
Figuren viser, hvorledes testresultatet ser ud ved en homozygot
rask (øverst), heterozygot syg (midten), og en heterozygot rask
bærer (nederst)
PCR bruges altså i de tilfælde, hvor der er størrelsesforskelle på det raske
og syge gen. Hvis fejlen er en enkelt ændring i DNA'et kan denne metode
imidlertid også bruges. Der findes nemlig enzymer, der genkender
bestemte rækkefølger af DNA byggesten. Når de genkender en sådan rækkefølge, klipper de DNA'et over. Hvis den sygdomsgivende fejl i DNA'et
netop ændrer i den sekvens, som er afgørende for et enzyms evne til at
skære på et bestemt sted i DNA’et, vil et forsøg på klipning resultere i forskellig længde af DNA-stykkerne afhængigt af sekvensen, og dette kan
udnyttes i diagnostikken. For eksempel kan fejlen medføre, at enzymet
ikke længere kan skære i DNA'et. Efter PCR reaktionen, hvor det pågældende område er kopieret, kan man så blande enzymet med PCR-produktet. Det raske kromosom vil blive skåret i 2 stykker, og det syge kromosom
vil forblive som ét stykke. Igen vil der så i størrelsen af PCR-produktet
være en forskel, som kan udnyttes.
39
Enzymer/metabolitter
En undergruppe af de genetiske sygdomme skyldes genetisk betingede
mangler eller defekter af enzymer. Enzymer er de proteinstoffer, der katalyserer de biokemiske processer i kroppens enkelte celler. De biokemiske
processer, der foregår i den enkelte celle, er karakteriseret ved at det stof,
der omsættes via disse processer, modificeres gennem en række små trin,
hvor hvert af disse trin katalyseres af et enzym. Hvis derfor en genetisk fejl
giver anledning til, at et enzym midt i en sådan biokemisk kædereaktion er
defekt, medfører dette, at der sker en ophobning af metabolitterne lige før
defekten, og en mangel på metabolitterne efter defekten. En sygdom der
skyldes manglende funktion af et enzym (en ”inborn error of metabolism”), kan derfor – udover ved DNA-diagnostik af selve gendefekten –
diagnosticeres ved enten at påvise den nedsatte enzymaktivitet i den
enkelte celler eller at påvise ophobning og/eller mangel på metabolitter i
vævsvæsker i patienten. Mens enzymanalyserne foregår på cellemateriale
fra patienten, foregår metabolitanalyser på enten blod eller urin fra patienten. En række medfødte stofskifte sygdomme diagnosticeres fortsat på
denne måde, omend DNA-diagnostikken i disse år vinder betydeligt frem
på bekostning af enzym- og metabolitdiagnostik.
Sortering af sædceller
Ved X-bundne sygdomme er det som nævnt i praksis kun drenge, som bliver syge. Som følge heraf er der gjort mange forsøg på at frasortere Ybærende sædceller inden befrugtningen og kun anvende X-bærende sædceller, hvorved det teoretisk er muligt at undgå syge drenge. Selv en forøgelse af andelen af X-bærende sædceller kunne være en fordel i forbindelse med præimplantationsdiagnostikken, idet man herved kunne opnås
flere hunlige embryoner og dermed en potentiel forbedret graviditetschance på grund af bedre mulighed for at udvælge optimale embryoner.
Hvis andelen af X bærende sædceller kunne blive tilstrækkelig høj, evt.
nær 100%, kunne man teoretisk set undgå præimplantationsdiagnostik og
nøjes med at inseminere, hvilket ville være en lettere løsning for parret.
Der er publiceret ganske mange undersøgelser vedrørende sædcellesortering med henblik på at opnå en kønsselektion. Ved mere traditionelle
metoder, hvor sædprøven oprenses ved gradientcentrifugering er det
muligt at opnå en berigelse af X-bærende sædceller. Der opnås dog kun
maksimalt en 60/40 ratio af X og Y bærende sædceller (Andersen et al.,
1997), hvilket ikke er tilstrækkeligt til inseminering.
Ved mere avancerede teknikker baseret på inkorporering af et fluorescerende farvestof i sædcellers DNA er det muligt efterfølgende at udføre
såkaldt flow aktiveret celle sortering, som sikrer en meget høj separation
af X og Y bærende sædceller. I gennemsnit er 85% af sædcellerne X
bærende efter separation (Fugger et al., 1998).
40
I et klinisk forsøg, hvor sædcellerne blev anvendt til IUI (intrauterin insemination), eller IVF blev 13 ud af 14 gravide med et hunligt foster (92,9%)
(Fugger et al., 1998). På nuværende tidspunkt kan det vække bekymring,
at farvestoffet indbygges i DNA og det er uvist, om metoden kunne indebære risici, omend dyreforsøg, herunder 3 successive generationer af svin
(Fugger, et al., 1998) og 5 successive generationer af kaniner (Morrell et
al., 1989) ikke har vist, at det er tilfældet.
Indtil videre anvendes sortering af sædceller ikke i praksis i forbindelse
med arvelige sygdomme, men der pågår videnskabelige undersøgelser af
metoden i USA.
Prænatal diagnostik
Uvidenhed om et ventet barns tilstand var før i tiden vilkårene for alle gravide og deres familie. Med tanke på at op til ca. 2% (afhængig af optællingsmåden) af alle nyfødte ikke er normale og at en lang række arvelige
sygdomme og misdannelser faktisk ikke lader sig behandle, er det ikke
forbavsende, at der har været et stort ønske om at kunne konstatere svær
sygdom hos fostre så tidligt, at parret kan vælge at afbryde graviditeten.
Egentlig kan den prænatale diagnostik udføres ud fra to forskellige
angrebsvinkler. For det første kan man ved en invasiv prøvetagning
udhente fosterceller og udføre genetiske laboratoriediagnostik på disse
(kromosomanalyse, DNA-analyse, enzymanalyse). For det andet kan man
studere fosterets grovere anatomi med en ultralydundersøgelse. På det
seneste er herudover fremkommet nogle teknikker, hvor man ved måling
af stoffer i moderens blod kan få en mere indirekte indikation af fosterets
tilstand.
Første succes med invasiv prøvetagning på fosteret opnåedes af to danskere, der i 1956 udtog fostervandsceller fra en gravid og på disse
bestemte det ventede barns køn (Fuchs and Riis, 1956). Tre år senere blev
det fastslået, at sygdom kunne skyldes et forkert antal kromosomer
(Down’s syndrom på grund af 3 kopier af kromosom 21) (Lejeune et al.
1959), og i de følgende år lykkedes det at udvikle en teknik, hvor fosterceller isoleret fra udtaget fostervandsprøve kunne sættes i kultur og resultere i produktion af kromosompræparater. Den første prænatale kromosomdiagnose stilledes således i 1968, hvor man konstaterede Down’s syndrom hos et foster (Valenti et al., 1968). Senere tilkom fosterdiagnostik på
basis af såvel enzymmålinger som DNA-analyser af fostervandscellerne.
Erkendelsen af at kromosomfejl kunne diagnosticeres prænatalt kombineret med det faktum at hyppigheden af børn født med Down’s syndrom stiger med moderens alder, skabte i de følgende år et ønske om at kunne tilbyde prænatal kromosomanalyse til visse grupper risikogravide. Allerede i
1970 foretog således i Danmark de første 8 fosteranalyser af denne type.
41
Brugen af fosterdiagnostik ekspanderede kraftigt de følgende år, og i 1981
kom den første vejledning fra Sundhedsstyrelsen, som fastlagde, hvorledes
denne aktivitet burde foregå. Vejledningen revideredes i 1994 og gælder
stadig. Et udvalg i Sundhedsstyrelsens regi arbejder i øjeblikket med at
revidere betænkningen fra 1994.
Lovgrundlag
Som nævnt hviler tilbudet om prænatal diagnostik i Danmark på Sundhedsstyrelsens vejledning ”Prænatal Genetisk Information, Rådgivning og
Undersøgelse” fra 1994. I denne fastslås det, at kun kvinder med en risiko
på over 1% for at få et abnormt foster kan tilbydes fosterdiagnostik. På
dette grundlag opstilles indikationerne for fosterdiagnostik, som – hvad
angår genetiske sygdomme – er: 1) par der tidligere har født et barn med
en svær arvelig betinget sygdom, har svær arveligt betinget sygdom i familien, eller har haft tre eller flere aborter, 2) kvinder over 35 år.
Hvad angår valg af testen, anbefales udtagelse af fosterceller undtagen ved
forekomst af kromosomfejl i fjernere familie, hvor den såkaldte tripletest i
stedet rekommanderes. Ved risiko for svære misdannelser af ikke arvelig
genese anbefales ultralydundersøgelse.
I vejledningen understreges derudover behovet for, at disse par får fyldestgørende information såvel før som efter prøvetagningen.
Påvises alvorlig sygdom eller handicap hos fosteret, kan den gravide – evt.
efter anmodning ifald graviditeten er fremskreden – få svangerskabet
afbrudt ved provokeret abort (Lov om svangerskabsafbrydelse, 1973).
Som det fremgår af vejledningen, vil prænatal genetisk diagnostik for
genetiske sygdomme komme i betragtning ved mere end 1% risiko for
fødsel af et barn med enten svær kromosomfejl eller svær monogen/polygen sygdom. I det første tilfælde drejer det sig om en kromosomanalyse på
fostercellerne og i det andet tilfælde om analyse af DNA fra fostercellerne
eller i sjældne tilfælde enzymaktivitetsmålinger på fostercellerne. Det
typiske klientel for kromosomsygdomsdiagnostikken er par, hvor kvinden
er over 35 år, par hvor en af parterne bærer en balanceret translokation og
endelig par, der tidligere har født et barn med en kromosomfejl. Denne
gruppe udgør hovedparten af de 7-8000 prænatale diagnostiske undersøgelser, der årligt udføres i Danmark. Ifølge Dansk Cytogenetisk Centralregister blev der i 1995 udført prænatal diagnostik 117 gange på indikation
af monogent arvelig sygdom og i 42 tilfælde på indikation af balanceret
translokation. For dominante sygdomme drejer det sig om par, hvor en af
forældrene (eller for sent debuterende sygdomme i en af bedsteforældrene)
har en svær sygdom. For de recessive sygdomme vil det næsten udelukkende være par, hvor det – ofte på grund af at de har født et sygt barn –
vides at begge er bærere.
42
Hvad angår befolkningens ønsker om at få foretaget en fostervandsundersøgelse, kan det bedst bedømmes ved at se, hvor mange af de > 35-årige
gravide, der vælger at få foretaget en fostervandsundersøgelse. Som nævnt
er alle kvinder, der er gravide og mere end 35 år gamle, berettiget til at få
foretaget en fostervandsundersøgelse, og formentlig er langt de fleste også
bekendte med, at tilbudet forefindes. Der har aldrig været 100% acceptrate
af tilbudet. Tilbage i 80'erne var accept-raten på landsplan ca. 75% med en
noget højere rate i den østlige del af Danmark og en lavere rate i den vestlige del. I de senere år har vi set et jævnt fald i acceptraten, således at nu
kun mellem 50-60% af de gravide kvinder over 35 år vælger at få foretaget
en prænatal undersøgelse (Dansk Cytogenetisk Centralregister, Jan Hansen, personlig meddelelse).
En væsentlig grund til dette jævne fald er formentlig, at andre metoder,
specielt ultralydundersøgelser er blevet mere udbredte, og at mange kvinder vælger at nøjes med mere uspecifikke risikoscreeninger. Det kan dog
ikke afvises, at der i befolkningen er et holdningsskred over mod i større
udstrækning at ville acceptere skæbnens tilskikkelser uden brug af
moderne teknologi.
Prænatale diagnostiske metoder
Som nævnt kan de prænatalt diagnostiske metoder inddeles i dels den
ikke-invasive metode, nemlig ultralydundersøgelsen og dels de invasive
tests, der omfatter blodprøver på moderen og invasive udtagninger af
fosterceller fra graviditeten. I det følgende afsnit vil de invasive tests vil
blive beskrevet en efter en. Hvad angår ultralydundersøgelser vil undersøgelsen for grove anatomiske abnormiteter bliver ikke omtalt her. Kun den
specielle ultralyd-baserede måling af nakkefold, der specifikt kan pege
mod risiko for kromosomsygdom omtales.
Fostervandsprøve (amniocentese)
Amniocentese betyder udtagning af fostervand. Amniocentesen udføres
som ofte i 15.-16. graviditetsuge, hvor der normalt er ca. 200 ml fostervæske. I denne fostervæske findes en del celler – såvel levende som døde –
som alle stammer fra fosteret. Selve indgrebet er simpelt og kræver ikke
bedøvelse og foregår ved at man under ultralydvejledning fører en lang
kanyle ind i fosterhulen og udtager 15-20 ml fostervand. Cellerne i dette
fostervand isoleres og sættes i kultur. Den levende fraktion af cellerne vil
herefter dele sig, og man kan herefter fremstille såvel kromosompræparater eller DNA fra disse. Cellerne kan også bruges til enzymmålinger. Selve
fostervandet bliver anvendt til at bestemme proteinstoffet alfaføtoprotein,
som findes forhøjet, hvis fosteret har en huddefekt.
Amniocentese anses generelt for at være en meget sikker procedure. Den
er uden nogen risiko for moderen, mens der er 0,5% eller 1% risiko for at
43
fremkalde en utilsigtet abort ved indgrebet (Tabor et al., 1986, Tabor,
1988). Ved amniocentese kan der opstå en utæthed af fosterhinderne med
afgang af fostervand. Idet der er et ret beskedent antal levende celler, tager
opdyrkningen af amnioncellerne temmelig lang tid, og prøvesvar efter en
amniocentese kommer som regel først 2-3 uger efter, at prøven er taget.
Moderkageprøve (chorion villus biopsi, CVS)
Efter befrugtningen af ægget deler denne første celle sig hurtigt til en lille
cellehob. Ret hurtigt begynder cellemassen at dele sig i to distinkte dele,
nemlig en indre cellemasse, der bliver til fosteret, og en ydre cellemasse,
der bliver til hinder og moderkage. Hinderne og moderkagen er altså
udviklet fra samme befrugtede æg som fosteret, og cellerne i dette væv vil
derfor have samme genetiske sammensætning som fosteret. En biopsi af
chorion villus betyder at man tager en prøve af moderkagevævet og undersøger arvemassen her for at kunne undersøge fosterets genetiske status.
Chorion villus biopsien udføres i 10.-12. graviditetsuge. Teknisk er den
lidt vanskeligere end amniocentese. Den foretages ved indstik gennem
bughulen under ultralydvejledning. Da man udtager væv fra overgangen
mellem foster og moder, er der en beskeden risiko for, at man får moderens celler ud sammen med eller i stedet for fosterets celler.
Risikoen ved chorion villus biopsien er også ganske lille. Der anses ikke at
være risiko for moderen, men der en abortrisiko på 0,5-1% ligesom for
amniocentesen (Smidt-Jensen et al., 1992). Meget tidlig prøvetagning med
CVS (før 9. uge) har været mistænkt for at give risiko for misdannelser.
Svartiden for en chorion villus biopsi er betydelig kortere end for en
amniocentese, idet man får flere celler ud ved chorion villus biopsien.
Typisk varierer svartiderne ved en chorion villus fra 1 dag (ved DNA-analyser) til 2 uger (kromosomanalyser).
Prænatal risikovurdering for Down’s syndrom
Bortset fra ovennævnte invasive tests, der giver et finalt svar på om et
foster har en given sygdom, eksisterer der flere tests, som giver en risikovurdering, men ikke er finale tests. Disse tests er primært udviklet til at
vurdere risikoen for Down’s syndrom og er derfor mest pålidelige ved
denne sygdom.
Ultralydscanning af nakkefold
Ved ultralydundersøgelsen af den gravide er det muligt at måle tykkelsen
af den såkaldte nakkefold hos fosteret. Man har konstateret, at denne nakkefold er noget tykkere end normalt, hvis fosteret har Down’s syndrom.
Således er en tykkelse på over 3 mm i 10.-11. uge og over 6 mm i 16.-18.
44
uge ensbetydende med, at der er øget risiko for at fosteret har Down’s syndrom. Risikovurderingen forbedres betydeligt, hvis man kombinerer nakkefoldsmålingen med moderens alder, som vi i forvejen ved er en risikomarkør. Nogle undersøgelser antyder således, at man med denne kombination kan påvise op mod 80% af alle fostre med Down’s syndrom og desuden et betydeligt antal fostre med andre kromosomfejl (Pandya et al.,
1995). Det skal dog understreges, at normale fostre kan have øget nakkefold og at fostre med Downs syndrom kan have normal nakkefold. En
diagnose baseret på nakkefold-måling er altså ikke final.
Risikovurdering med maternel serumscreening (triple test)
I 1984 blev det påvist, at koncentrationen af alfaføtoprotein i den gravide
kvindes serum var lavere ved tilstedeværelse af Down’s syndrom hos
fosteret, end hvis fosteret var normalt. Dette fænomen er siden blevet søgt
udviklet til en risikovurderingsmarkør, dels alene, men i særdeleshed i
kombination med andre tests. Det blev således hurtigt klart, at testen
kunne forbedres, såfremt målingen af alfaføtoprotein kombineres med
målinger af humant chorion gonadotropin og ukonjungeret østriol i den
gravides serum. Testen fik derefter navnet triple test.
Triple testen er en blodprøve, der udtages i 15.-18. graviditetsuge. Resultatet foreligger efter få dage. Hvis resultatet tyder på en øget risiko for
Down’s syndrom, bør der følges op med en egentlig invasiv test (amniocentese eller chorion villus biopsi), idet det også for tripletesten gælder, at
den ikke er så diagnostisk sikker som de invasive tests. Flere videnskabelige undersøgelser har dog vist, at to ud af tre fostre med Down’s syndrom
vil kunne findes ved brug af denne test (Cuckle, 2000). Kun omkring én ud
af 50 tilfælde med forhøjet risikotal opnået ved tripletesten har imidlertid
Down’s syndrom, ligesom Downs syndrom kan forekomme, selv hvis tripletesten er normal.
I dag tilbydes triple testen i en vis udstrækning til kvinder, der ønsker prænatal diagnostik, men ikke opfylder de anbefalede kriterier for amniocentese eller chorion villus biopsi, samt til kvinder der af en eller anden grund
helst vil undgå den invasive prøve. En klar ulempe ved triple testen er, at
den tages så sent i graviditeten. Hvis udfaldet viser øget risiko og man herefter må lave en invasiv test og vente på svaret fra denne, kan en eventuel
afbrydelse af svangerskabet ende med at skulle foregå på et meget sent
tidspunkt i graviditeten. Der arbejdes derfor intenst på at udvikle en screening metode af samme type som triple testen, men som kan anvendes tidligere i graviditeten. Præliminære resultater tyder på, at serummålinger på
humant choriongotropin og PAPP-A tidligere i graviditeten kan bringes til
at fungere lige så godt som triple testen. Formentlig er den bedste kombination denne tidlige serumtest kombineret med nakkefoldsmålinger og
korrektion for moderens alder.
45
Diagnostisk sikkerhed ved moderkageprøve og fostervandsprøve
Hvad angår kromosomdiagnostik anses kromosomanalysen på fostervandsceller og moderkagevæv for at være yderst pålidelige metoder, hvad
det rent analysetekniske angår. Som tidligere nævnt er hovedparten af de
kromosomabnormiteter, man finder ved prænatal diagnostik, antalsfejl,
hvor det skal afgøres om der er 46 eller ikke 46 kromosomer i hver celle.
Dette indebærer en simpel tælling, og da man ofte tæller på 10 adskilte
celler, er den diagnostiske sikkerhed ved selve denne procedure ekstrem
høj. Hvad angår DNA-diagnostik på fostervandsceller og moderkagevær
gælder ligeledes, at disse metoder rent teknisk er yderst sikre. De væsentligste fejlkilder er af biologisk art, nemlig at de udtagne celler ikke er
repræsentative for fostret. En mere banal grund til dette er, hvis man får fat
i moderens celler i stedet for fosterceller, når man udtager prøvemateriale.
Fejl af denne type er dog relativt lette at forebygge. En anden og mere
besværlig måde at få ikke repræsentative celler ud på er, hvis der i fostret
findes mosaik. Mosaikker er tilfælde, hvor forskellige celler i et individ
har forskellig kromosombesætning eller sygdomsgens indhold. I fosteret
er dette fænomen relativt sjældent, men erfaringen har vist, at der er en
temmelig høj hyppighed af mosaik i moderkage-vævet (ca 1%), hvor dette
er en fejlkilde til moderkagebiopsier. I fostervandsceller er mosaik-hyppigheden lavere (under 0,25%) Fejl på grund af tilstedevær af mosaik
indebærer, at man kan får falske positive fund, som – hvis man finder en
blanding af syge og raske celler – senere må verificeres eller afkræftes
med en efterfølgende fostervandsprøve.
Hvad angår rene metodefejl (prøveforbytninger, aflæsningsfejl etc.) er
disse langt sjældnere (under 0.1%). Den samlede hyppighed af falske positive ved PND er således omkring 1%, en hyppighed der i mange tilfælde
mindskes via en ny prøve, da fund af mosaik i prøven foranlediger ny
prøve taget. Den samlede hyppighed af falsk negative er yderst lav, i et
større arbejde fundet til at være ca 0,03% (Hahnemann et al., 1997).
Konsekvenser af påvisning af et abnormt foster ved prænatal diagnostik
I den genetiske rådgivning, der forudgår den prænatale undersøgelse, er
det helt naturligt sammen med parret at komme ind på, hvilke konsekvenser et par vil tage af et positivt fund. Det sker under disse samtaler, at parret erkender, at de ikke vil tage en konsekvens (der næsten altid vil være
afbrydelse af svangerskabet) af et positivt fund, og som følge heraf fravælger overhovedet at få foretaget testen.
De par, der vælger at få foretaget prænatal undersøgelse, kan imidlertid
opdeles i to forskellige kategorier. Den ene er par, der får foretaget undersøgelsen på grund af forekomst i familien af en arvelig sygdom, og den
anden er par, der – som det eksempelvist er tilfældet ved aldersindikationerne – har en noget øget risiko for at få et barn med en af flere mulige
46
sygdomme, der ikke før er set i familien. De par, der kender sygdommen,
vil selvsagt være langt bedre rustede til at foretage valget abort/ikke abort i
tilfælde af positivt fund, end parrene med den mere difuse risiko for en for
dem helt ukendt sygdom. Dette afspejler sig i valgene.
I den første gruppe, hvor der oftest er tale om en monogen sygdom, som er
kendt i familien vælger stort set alle abortering, hvis fostret er abnormt
(Tabel 2). Eneste undtagelse for dette er blødersygdommen, hvor grunden
til undersøgelsen ofte er et ønske fra fødselslægen om at vide, om det ventede barn har blødningstendens.
I den anden gruppe vil der oftest være tale om fund af et foster med en kromosom-fejl, hvor undersøgelsen er blevet foretaget på grund af kvindens
alder. Parret har derfor ingen forudgående viden om sygdommen, og da
visse kromosom-sygdomme (især kønskromosomfejl) har lettere sygdomsbilleder, varierer hyppigheden af abort langt mere i denne gruppe
(Tabel 2). Det ses således, at trisomier for kromosomerne 13, 18 og 21, der
giver svære sygdomsbilleder, næsten altid fører til abortering, mens aborthyppigheden er langt mindre ved kønskromosom-abnormiteterne.
47
TABEL 2
Hyppigheden i Danmark af abortering efter fund af afficeret foster, opgjort
efter diagnose. Årene 1998 og 1999, fraset Fyns Amt (Jan Hansen,
Cytogenetisk Centralregister, personlig meddelelse)
Prænatal diagnose
Monogene sygdomme
Alfa-1 antitrypsin mangel
Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Beta-thalassæmi
Chorea Huntington
Myoton dystrofi
Opticus atrofi
Osteogenesis imp type 1
Congenit osteogenesis imperfectum
21-OH defect
Cystisk fibrose
Factor X defect
Morquio syndrom
Spinal muskelatrofi type 1
Tyrosinæmi
Alports syndrom
Hæmofili A
Lesch-Nyhans sygdom
Hunters sygdom
Fragilt X sygdom
Duchennes muskel dystrofi
Kromosomsygdomme
Trisomi 21
Trisomi 18
Trisomi 13
Markerkromosom
XXY
XYY
XXX
X
X/XY/XYY
XXYY
69 eller 92 kromosomer
Andre typer ekstra kromosomer
Ubalancerede fejl i kromosomstruktur
Kromosom brud
Ubalanceret translokation
Mangler i kromosomer
Nyopstået translokation
Balanceret translokation
Balancerede inversioner
48
Antal
tilfælde
Andel
aborterede (%)
1
2
2
4
3
1
3
1
2
7
1
1
3
2
1
4
1
1
3
2
100
50
100
100
100
100
100
100
50
100
0
100
100
100
100
25
100
100
100
100
122
43
18
8
20
6
7
23
10
1
10
12
5
2
8
5
16
74
31
98
100
100
63
70
67
71
96
50
100
100
67
40
0
100
60
44
1
0
Svangerskabsafbrydelse som konsekvens af positive fund
Resultatet af en CVS kan foreligge i 11.-12. uge, mens svaret på en amniocentese først vil foreligge i graviditetens 17.-18. uge.
Hvor der er påvist abnormitet, tilbydes genetisk rådgivning, og vælger parret svangerskabsafbrydelse, kan denne i henhold til abortlovgivningen
umiddelbart iværksættes, hvis graviditeten ikke er nået ud over udgangen
af 12. uge (11+6), mens der i tilfælde efter dette tidspunkt skal ansøges om
samrådstilladelse, som sædvanligvis gives i tilfælde af arvelige sygdomme
med en øvre grænse for svangerskabets længde – i praksis ved udgangen
af 23. uge (22+6).
Svangerskabsafbrydelse efter CVS foretages som enhver anden provokeret abort før 12. uge, hvor kvinden normalt bedøves, hvorefter livmoderhalsen udvides mekanisk, og graviditeten fjernes med sug.
Efter amniocentese vil kvinden være i 17.-18. graviditetsuge, når prøvesvaret fremkommer. Svangerskabsafbrydelsen gennemføres som en ”minifødsel”. Livmoderhalsen blødgøres, og der fremkaldes veer medikamentelt med bl.a. prostaglandin. Næsten alle har aborteret inden for 24 timer.
Fysiske komplikationer til svangerskabsafbrydelse
Komplikationsrisikoen ved abort indgreb er stigende med stigende graviditetslængde. I en større dansk undersøgelse af 5.851 første trimester
abortindgreb fandt man, at 356 (6,1%) var kompliceret af blødning, feber,
perforation af livmoderen, udrift af livmoderhals eller persisterende graviditet. Disse 356 komplicerede indgreb medførte 1889 indlæggelsesdage
(middelværdi 5,3 (1-36)) (Heisterberg og Kringelbach, 1987). Komplikationsfrekvensen svarer til den, der er oplyst fra 1995 af Sundhedsstyrelsen,
hvor frekvensen for alle aborter var 5,5%, men dog højere efter indgreb i
11.-12. svangerskabsuge, hvor den var 7,1%. Andre skandinaviske undersøgelser har vist komplikationsrater på et tilsvarende niveau (Nesheim,
1984).
Hyppigheden af komplikationer efter medikamentelt induceret 2. trimester
abort synes i nogle undersøgelser lavere end ved abort i 1. trimester (Jerve
& Fylling, 1978), men i en stor dansk undersøgelse af 225 kvinder, som fik
foretaget provokeret abort i 2. trimester optrådte alvorlige komplikationer
umiddelbart i tilslutning til indgrebet hos 22 (11%) og 15 (12%) af 127
kvinder, der kontaktede egen læge efter udskrivelsen optrådte alvorlige
komplikationer inden for den første måned efter udskrivelsen. De hyppigste komplikationer var blødning og underlivsbetændelse (Jensen et al.,
1987).
49
Psykosociale følger af svangerskabsafbrydelse
Der findes en temmelig omfattende litteratur vedrørende psykologiske
konsekvenser af at få foretaget provokeret abort, men konklusionerne er
modstridende og fundamentalt set mangler pålidelige oplysninger vedrørende frekvens af episoder af psykiatrisk sygdom efter provokeret abort
(Stotland, 1997). Det er således ikke muligt at angive sikre morbiditetsdata.
Nogle case studier antyder dog forholdsvis høje frekvenser af psykologiske reaktioner. I en stor dansk registerbaseret undersøgelse, hvor man samkørte registrerede førstegangsindlæggelser på psykiatriske afdelinger 3
måneder efter provokeret aborter (n=27.234) eller fødsel (n=71.370) og
for alle kvinder mellem 15 og 49 år (n=1.169.819) fandt David et al.
(1985), at abortsøgende indlægges to en halv gang hyppigere (18,4/
10.000) på psykiatrisk afdeling inden for en tre-månedersperiode efter indgrebet end baggrundsbefolkningen (7,5/10.000) bestående af alle kvinder i
Danmark mellem 15 og 49 år.
I en efterundersøgelse af 86 kvinder påvistes sværere varige psykiatriske
forstyrrelser hos fem procent otte måneder efter provokeret abort, mens
halvdelen havde forbigående symptomer i form af bl.a. sorgreaktion og
skyldfølelse (Ashton, 1980). I dette forholdsvist lille materiale søgte to
procent konsultation hos psykiater, mens 10 procent henvendte sig hos
deres egen læge med følelsesmæssige problemer. Også i en nyere større
dansk undersøgelse fandt man, at 18 ud af 61 kvinder var psykologisk
påvirket fire måneder efter abortindgrebet (Schleiss et al., 1997). Udelod
man kvinder, som havde haft psykiske problemer forud for aborten, var
der ti (16%), der havde psykiske problemer efter aborten. Tidligere psykologiske eller psykiatriske problemer og ambivalens overfor aborten udgør
risikofaktorer.
To år efter 2.-trimesterabort fandt White-van Mourik et al. (1992), at
omkring 20% af kvinderne stadig var i en følelsesmæssig ustabil tilstand
med grådanfald, tristhed og irritabilitet. Ægtefællen havde tilsvarende
symptomer i op til 12 måneder. Parforholdet var hyppigt truet og parrene
havde tendens til at isolere sig.
I en litteraturoversigt i Science konkluderer Adler et al. (1990), at selv om
der kan være fortrydelse, tristhed og skyldfølelse efter abort, så viser den
væsentlige videnskabelige dokumentation, at abort ikke udgør en væsentlig psykologisk trussel for de fleste kvinder. Risikoen for svære, negative
reaktioner er lille. Der er dog ikke tvivl om, at nogle kvinder oplever forholdsvis svære reaktioner efter abort, og noget kunne tyde på, at den følelsesmæssige påvirkning er større efter 2. trimesters abort end abort i 1. trimester.
50
Fremtidsperspektiver for den prænatale diagnostik
Som nævnt har det prænatale tilbud over de sidste 20 år i det væsentlig
handlet om amniocentese og chorion villus biopsi. De seneste år er disse
tilbud blevet suppleret med risikovurderingstests såsom nakkefoldsmålinger og triple test.
I den nære fremtid vil man formentlig se et skift hen imod at flere og flere
gravide kvinder, eventuelt alle gravide, får tilbudt disse risikovurderinger
(eventuelt kombineret med at 35-års grænsen ophæves), og at man kun
foretager invasive tests på de kvinder der er kommet ud med en høj risiko
ved risikoscreeningerne. Dette vil, alt andet lige, formentlig indebære en
vis reduktion i antallet af prænatale, invasive prøver.
På grund af den ovenfor beskrevne risiko på 1% risiko for at udløse abort,
har man også af andre veje forsøgt at nå frem til at foretage prænatal diagnostik uden at anvende invasive teknikker. Størst forventning er der til et
koncept, hvor man kan påvise kromosomabnormiteter og anden genetisk
sygdom hos fostret på fosterceller isoleret fra moderens blod (Bianchi,
1999). Teknikken bygger på det faktum, at der i blodcirkulationen hos en
gravid kvinde til stadighed findes et lille antal fosterblodsceller, som formentlig er passeret over via moderkagen. Man har i mange år vidst, at
fosterceller fandtes i moderens blod, men da de findes i et meget lille antal,
har der hidtil ikke været mulighed for at opbygge et diagnostisk system på
basis af disse. Antallet vides efterhånden at være i størrelsesordenen 1 kerneholdig fostercelle pr. 107 kerneholdige maternelle celler. I de senere år
har mange grupper forsøgt at udvikle en prænatal diagnostik på basis af
disse celler. Der findes imidlertid to væsentlige forhindringer, der skal
overvindes, før en sådan teknik vil kunne fungere. Den første er, at man
skal opnå en betydelig berigelse af fosterblodscellerne i forhold til moderens blodceller. Det andet er, at man skal udvikle en fosterspecifik markør,
så man blandt de tilbageværende celler efter berigelsen helt utvetydigt kan
identificere, hvilke der er fosterceller.
Man har forsøgt at berige for fosterceller ved hjælp af fostercelle specifikke antistoffer enten via separationer baseret på magnetkorn eller via det
såkaldte celle sorter system. Hvad angår fostercelle specifikke markører,
har man forsøgt med forskellige antistoffer dels rettet mod de føtale og
embryonale hæmoglobinvarianter, som normalt ikke ses hos voksne mennesker, dels mod forskellige tidligt forekommende vævstype antigener,
som kun ses på fosterceller, og endelig mod antigener, som findes på celler
deriveret fra moderkagen. Status for denne udvikling er fortsat, at berigelsesmetoderne ikke er tilstrækkeligt effektive til at kunne give en ren
fostercellepopulation, hvorfor der stadig er behov for en meget fostercelle
specifik markør. Ingen af ovenfor nævnte markører har dog vist sig at være
tilstrækkelig specifik, idet der blandt celler, der efter berigelse er markerede som fosterceller, fortsat er en betydeligt overvægt af maternelle celler,
51
dvs. falske positive celler. Med nye og hurtige scanningsystemer kombineret med forbedrede antistoffer kan det dog ikke afvises, at denne teknik en
dag i fremtiden vil kunne afløse de invasive teknikker.
Selv om prænatal diagnostik og præimplantationsdiagnostik tjener samme
formål, er der en række væsentlige forskelle mellem de to undersøgelsesprincipper. Mens påvisning af et sygt foster ved PGD blot medfører, at det
ikke oplægges i livmoderen, vil der ved PND blive tale om svangerskabsafbrydelse. Mens der ved PND foretages analyse på tusindvis af celler,
foretages PGD undersøgelsen på enkelt-celle niveau. Hvor PND foretages
under en igangværende graviditet, sker PGD inden graviditet etableres.
Mens konceptionen indtræder under naturlige forhold forud for PND, kræver PGD kunstig befrugtning.
Udviklingen af in vitro fertilisationsteknikken (IVF) var således en forudsætning for præimplantationsdiagnostikken. Den indebærer stimulation af
kvindens æggestokke til dannelse af 8-10 oocytter (æg), befrugtning i
laboratoriet og dyrkning af de befrugtede æg. Det første barn efter IVF
behandling blev født i 1978 efter mange års forudgående laboratorieforsøg
(Edwards og Steptoe, 1978). Få år efter omtaltes muligheden for PGD for
første gang i litteraturen (McLaren, 1985), og i 1989 og 1990 publiceredes
henholdsvis den første kliniske anvendelse og den første fødsel af et barn
efter PGD (Handyside et al., 1989, Handyside et al., 1990). Antallet af
centre, der udfører PGD, og antallet af behandlinger er øget år for år (Harper og Handyside, 1994, Harper, 1996). Der er afholdt adskillige internationale møder og under European Society for Human Reproduction and
Genetics (ESHRE) er der etableret et ”konsortium”, som skal sikre samarbejde mellem de grupper, som arbejder med PGD, monitorering af udviklingen inden for området (ESHRE PGD Consortium, 1999, 2000, 2001) og
medvirke til multicenterundersøgelser med henblik på bl.a. opfølgning af
de børn, som fødes efter PGD (Southcliffe, A., personlig meddelelse).
Nordisk survey
I forbindelse med nærværende MTV analyse har projektgruppen gennemført en spørgeskemaundersøgelse med henblik på afdækning af en række
forhold vedrørende PGD i Norden. Spørgeskemaet udsendtes i novemberdecember 2000 til alle 65 fertilitetsklinikker i Norden. I spørgeskemaet
bad man i første omgang om oplysning om, hvorvidt klinikken aktuelt
udførte PGD eller planlagde en sådan aktivitet. Hvis klinikken udførte
PGD, bad man om en række oplysninger vedrørende, hvor mange centre
der var i landet, regelsæt for anvendelse af PGD i landet, hvornår klinikken udførte sin første PGD, hvilken type af sygdomme, man udførte PGD
ved, hvor mange cykli, der var påbegyndt og gennemført samt succesrate
mål ved kliniske graviditeter. Endelig udbad man sig oplysninger om vur-
52
deret pris for en PGD cyklus samt hvor mange arbejdstimer, der anvendtes
per uge til henholdsvis klinisk og forskningsrelateret PGD for læger, biologer, laboranter, sygeplejersker og sekretærer. Spørgeskemaet blev besvaret af 53 klinikker (81,5%) og med stor sikkerhed alle klinikker, som aktuelt udfører PGD. Resultaterne af denne spørgeskemaundersøgelse anvendes i det følgende i forbindelse med beskrivelse af de aktuelle diagnostiske
muligheder inden for PGD, resultater af PGD samt i organisationsafsnittet.
Lovgrundlag
I Lov om kunstig befrugtning af 10. Juni 1997 Kap. 2 § 7 stk. 1 gives tilladelse til genetisk undersøgelse af et befrugtet æg, som kun må foretages i
de tilfælde, hvor der er en kendt og væsentlig øget risiko for, at barnet får
en alvorlig, arvelig sygdom. I stk. 2 åbnes op for mulighed for at foretage
genetisk undersøgelse i forbindelse med IVF behandling på grund af
ufrugtbarhed, hvor en sådan undersøgelse kan påvise eller udelukke en
væsentlig kromosomabnormitet. I Sundhedsstyrelsens vejledning af 30
september 1997 om kunstig befrugtning og anden reproduktionsfremmende behandling beskrives de nærmere retningslinier i et særligt afsnit.
Det fremgår heraf blandt andet, at præimplantationsdiagnostik alene må
finde sted i forskningsregi, dvs. efter en videnskabelig protokol, vurderet
og godkendt i det videnskabsetiske komitésystem. Ønskes metoden herefter videreført uden for forskningsmæssigt regi, forudsættes Sundhedsministerens godkendelse.
I vejledningen specificeres i øvrigt følgende: – at det skal foreligge en
kendt risiko, – at der skal tilbydes forudgående prænatal genetisk rådgivning, – at man forudser, at behovet for PGD forventes at gælde de ganske
særligt belastede slægter, – at der lægges vægt på sygdommens sværhedsgrad i den ramte familie og ikke sygdomsdiagnosen alene, – at man afstår
fra at opstille en ”positivliste” på grund af risiko for stigmatisering og variabilitet i sygdomsbilledernes sværhedsgrad fra familie til familie. Desuden
nævnes eksempler på en række arvelige sygdomme, hvor PGD kunne
overvejes, herunder cystisk fibrose, Huntington’s Chorea, Hæmofili A og
B, Multipel endokrin neoplasi eller ved translokationer. Endelig forbydes
genetisk screening for andre alvorlige arvelige sygdomme end den i familien kendte.
I et efterfølgende afsnit uddybes lovens §7 stk. 2, hvor muligheden for
aneuploidiscreening i forbindelse med IVF behandling.
Klinisk forløb af en præimplantationsbehandling
En PGD behandling forløber over fire faser. Først gennemgår kvinden hormonel stimulation af æggestokkene efterfulgt af ægudtagning og befrugtning af æggene i laboratoriet (IVF). I anden fase foretages blastomerbiopsi, dvs. at der ved mikromanipulation udtages én eller to celler (blasto-
53
merer) fra det tidlige befrugtede æg (embryon). I tredje fase foretages den
genetiske diagnostik med FISH eller PCR teknik afhængig af sygdomsproblematikken, og i fjerde fase oplægges ét eller to raske embryoner.
Det kliniske forløb af en præimplantationsdiagnostik svarer altså til en in
vitro fertilisationsbehandling (IVF). Alle behandlingscykli starter med
nedregulering med Suprecur nasal spray 0,1 mg fire gange per 24 timer fra
cyklusdag 21. To uger efter bliver patienten skannet og FSH stimulation
påbegyndes postmenstruelt med en start dosis på 100-150 IE FSH (Puregon®) per dag eller tilpasset individuelt. Efter påbegyndt stimulation reduceres Suprecurdosis til tre pust i døgnet. Efter 9 dages stimulation bliver
ovarieresponset vurderet ved vaginalskanning og derefter efter behov, idet
der gives HCG (Profasi®, 10.000 IU s.c.) ved tilstedeværelse af et passende antal follikler > 18 mm 37 timer før ægudtagning. Der bliver i forbindelse med ægudtagningen givet Petidin i.v. (25-50 mg) og Midazolam
(1,25-2,5 mg), og der anlægges paracervikalblokade med Lidocain. Hver
follikel tømmes transvaginalt med en dobbeltløbet kanyle (Cook®, 16G) i
høstmedium (Medicult®), idet hver follikel om nødvendigt bliver skyllet
omhyggeligt.
Oocytterne flyttes herefter over i dyrkningsmedium (Medicult®) i Nunc®
firebrøndsbakker og inkuberes ved 37oC i en fugtet atmosfære indeholdende 5% CO2. To timer senere tilsættes 150.000 spermatozoer til hvert
æg. Sædprøverne behandles med gradient centrifugering (Puresperm®).
I de tilfælde, hvor den senere diagnostik foretages med PCR (se ovenfor),
bliver befrugtning foretaget ved ICSI efter standard procedurer (Van Steirteghem et al., 1996) med anvendelse af pipetter fra SWEMED LAB International AB og mikromanipulatorer fra Narishige Co. Dette skyldes, at
man er nødt til at fjerne de cumulusceller og eventuelle sædceller, som kan
sidde på æggets overflade. Ved den senere blastomerbiopsi risikerer man
ellers tilblanding af disse celler og fejlagtig opformering af moderens
DNA fra disse celler. Et døgn senere flyttes oocytterne til en anden brønd
med rent medium og inspiceres for tegn til befrugtning. Tredje døgn efter
ægudtagningen foretages embryobiopsi (se nedenfor).
På baggrund af den genetiske undersøgelse udvælges de to raske embryoner, der morfologisk bedømmes til at give størst graviditetschance. Disse
transfereres til livmoderen med et kateter (embryotransfer catheter,
Cook®). Fertilisationsrater beregnes på grundlag af andel af æg med to
pronuclei og/eller deling, også i tilfælde af ICSI (hvor kun metafase II æg
blev injiceret).
Der gives progesteron som lutealfasestøtte (Progestan®, 100mg x 4 vaginalt) startende to dage efter ægudtagning. To uger efter embryo transfer
(ET) tages en blodprøve til måling af S-HCG, og et niveau >20 IU defineres som en positiv graviditetstest. Gravide skannes rutinemæssigt transva-
54
ginalt 5 uger efter ET. En klinisk graviditet defineres som tilstedeværelsen
af mindst ét levende foster intrauterint.
Da PGD indebærer frasortering af sygdomsbærende embryoner er antallet
af udtagne oocytter kritisk. Ved normal IVF udtages i gennemsnit 8-10
oocytter, hvoraf ca. 5 vil blive befrugtet efter tilsætning af sædceller. Ud af
de 5 vil ofte kun 4 dele sig, men måske kun 3 være egnet til blastomerbiopsi. Udvælgelse af et eller to raske embryoner skal altså ske blandt
disse tre embryoner, som måske ikke alle har udviklet sig optimalt. Hvis
der udtages færre æg, er der dårlig embryoudvikling eller er en usædvanlig
overvægt af ”syge” embryoner er risikoen tilstede for, at der ikke er
egnede embryoner til oplægning og behandlingsforsøget må aflyses. Erfaringer fra Bruxelles viser, at PGD bør opgives, hvis der udtages færre end
6 oocytter, og patienterne bør informeres om en lille graviditetschance,
hvis der udtages under 9 oocytter (Vandervorst et al., 1998). Disse forhold
understreger, at PGD patienter i højere grad end ved almindelig IVF skal
hormonstimuleres meget målbevidst og at særdeles omhyggelig ægudtagning er nødvendig, da hvert æg er afgørende. Ikke desto mindre er frekvensen af aflyste cykli ved PGD højere end ved IVF (se senere). Disse
forhold medfører, at patienter med et forventeligt dårligt ovarieresponse på
hormonstimulation (små ovarier, forhøjet basalt FSH) bør frarådes denne
behandling.
Embryobiopsi
Tre døgn (dag 4) efter ægudtagningen har embryonerne typisk delt sig til
mellem 2 og 8 celler. På dette tidspunkt fjernes 1 – 2 celler fra befrugtede
æg, der har delt sig til 4 celler eller mere. Fra embryoner på 4 – 5 celler
fjernes der højst en celle, medens der fra embryoner med 6 celler eller flere
fjernes 1-2 celler afhængig af den diagnose, som skal foretages (se under
FISH og PCR). Biopsi af to blastomerer fra embryoner med > 7 celler ser
ikke ud til at influere på implantationspotentialet (Van de Velde et al.,
2000). Fjernes mere end fire blastomerer fra et 8-celle embryon er overlevelsen ringe både in vivo og in vitro (Liu et al., 1993).
Før embryobiopsien overføres embryonet til biopsimedie i en petriskål.
Biopsimediet er forskelligt fra dyrkningsmediet ved ikke at indeholde calcium og magnesium, hvilket medfører, at de enkelte celler løsnes fra hinanden og derved er lettere at udtage. Dette er en reversibel proces, således
at cellebindingerne gendannes, når embryonet efter biopsi overføres til
dyrkningsmedie indeholdende calcium og magnesium.
Embryonet biopseres under et mikroskop (500 x forstørrelse), hvor det
fastholdes med en tynd glaspipette ved hjælp af mikromanipulationsudstyr. Derpå laves der et hul i zona pellucida på ca. 30 – 40 µm, enten med
acidified Thyrodes solution (pH 2,2 – 2,4) eller med en infrarød laser
(1460 nm). Der er ikke forskel på graviditetsrater mellem PGD foretaget
55
efter biopsi med laser og Tyrode’s solution (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000). En tynd glaspipette (åbning 35 µm) føres hen til
hullet, og der udtages 1 – 2 celler fra embryonet. Petriskålen overføres til
en sterilbænk, hvor de udtagne celler præpareres til FISH eller PCR analyse. Embryonet overføres til friskt dyrkningsmedie og dyrkes videre til
næste dag, hvor udvælgelsen af de raske og egnede embryoner sker med
henblik på oplægning i livmoderen.
Blastomer eller pollegemediagnostik ?
Præimplantationsdiagnostik kan udføres på celler (blastomerer) udtaget
fra et 4-8 celle embryon, men genetisk information kan også opnås ved
udtagning af det første og/eller andet pollegeme, der fremkommer ved de
to meiotiske reduktionsdelinger. Pollegemebiopsi anvendes specielt til
aneuploidiscreening, da langt de fleste aneuploide embryoner skyldes fejl i
meiosen hos kvinden. Da fejl kan opstå i begge meiotiske delinger, bør
begge pollegemer imidlertid undersøges. Begge pollegemer er tilstede få
timer efter befrugtningen. Det betyder, at biopsien kan foretages inden celledelingerne begynder, og der skal ikke fjernes nogle af blastomererne.
Ulempen ved metoden er, at den kun siger noget om moderens arveanlæg
og ikke om faderens. Metoden kan anvendes til genspecifik diagnostik ved
PCR. Det kræver, at både første og anden pollegeme undersøges, da
udveksling af arvemateriale (rekombination) kan forekomme, hvilket gør
analysen af kun ét pollegeme uanvendeligt.
Langt hovedparten af alle PGD centre i verden anvender blastomerbiopsi.
Et par store centre anvender pollegemebiopsi, men hovedsageligt til aneuploidiscreening, hvor kvinden er over 35 år, der i IVF sammenhæng er en
høj alder (over 35 år). Ifølge rapport fra ESHRE PGD Steering Committee
(2001), er der i alt i forbindelse med diagnose for arvelige sygdomme foretaget blastomerbiopsi ved 388 behandlinger og pollegemebiopsi ved 2
behandlinger.
Særlige aspekter i forbindelse med PGD
PGD adskiller sig fra PND ved at diagnosen stilles på blot én kopi af genomet, nemlig det arvemateriale, der er i cellekernen på en udtagen blastomer. Ved PND er det derimod muligt at foretage analyse på tusinder af celler udtaget fra fostervandet eller moderkagen. Ved genspecifik PCR analyse ved PGD må der derfor tages særlig forholdsregler ved præparationen
af blastomererne. Tilblanding af blot én kopi af fremmed DNA fra omgivelserne eller fra den person, der præparerer blastomererne og udfører
PCR analysen vil medføre risiko for en fejldiagnose. Ved PCR i forbindelse med PND har forurening af få DNA kopier derimod ingen indflydelse, da selve materialet, her findes i tusinder af kopier, og mindre forurening vil derfor ikke opdages.
56
Hvis der ved en analyse for cystisk fibrose (CF) tilblandes DNA (én celle
er nok) fra en person, der ikke har CF, kan et sygt embryo fejlagtigt diagnostiseres som rask anlægsbærer. Oplægges et sådant fejldiagnosticeret
embryon i livmoderen, vil der blive født et barn med CF.
For at minimere risikoen for kontaminering arbejdes i sterilbænke, som
inden anvendelse belyses med UV lys, der ødelægger DNA. Derudover er
personen, der arbejder ved bænken, iført kittel, sterile handsker, mundbind
og hårnet. De reagenser, der anvendes til PCR analysen, er testet fri for
DNA ved at analysere 100 blindprøver, inden reagenserne anvendes til klinisk PGD.
For at kunne opdage evt. DNA forurening undersøges DNA fra parret, der
er i behandling med PGD analyseret med polymorfe DNA markører
(anvendes til retsgenetik). En informativ markør anvendes ved PGD
behandlingen sammen med den genspecifikke analyse i en multiplex PCR.
Dette gøres for med stor sikkerhed at kunne sikre, at det DNA, der analyseres stammer fra parret. Markøren skal i analysen vise et mønster, der
svarer til det kendte fra parret. Desuden analyseres to celler fra det samme
embryon, hvis det er muligt. Hvis resultaterne stemmer overens, er det en
yderligere sikkerhed på, at prøven ikke er forurenet.
Betydningen af selve embryonets kvalitet må ikke undervurderes. Total
opformeringssvigt kan ske ved embryoner, der er apoptotiske eller nekrotiske, dvs. de er gået i stå eller er fragmenterede. Man skal kunne se en tydelig kerne ved biopsien. Det er indlysende, at problemer også kan opstå,
hvis blasterne er flerkernede. Mosaicisme og aneuploidi kan føre til fejldiagnose ved både FISH og PCR analyse. Monosomi for det kromosompar, hvor et sygdomsgen er placeret kan give anledning til fejldiagnose ved
dominant arvelige sygdomme. Ved monosomi vil et bærer embryon af en
recessive sygdom fejlagtigt blive diagnosticeret som sygt eller normalt.
To andre fejlkilder ved PCR på enkeltcelleniveau er allel dropout (ADO)
og præferentiel opformering (PA). ADO betyder, at det ene allel ikke er
blevet opformeret og PA betyder at det ene allel er opformeret i langt
højere grad end det andet allel. PA kan medføre, at det ene allel ikke kan
erkendes ved analysen. Risikoen for at denne situation opstår, er minimeret ved indførelse af flourescens PCR og anvendelse af polymorfe, informative markører (Handyside et al., 1992, Sherlock et al., 1998). Opstår
ADO og PA ved et heterozygot embryon, vil det diagnosticeres som enten
homozygot rask eller syg, da kun det ene allel erkendes.
Ved en autosomal recessiv sygdom betyder dette blot, at et heterozygot
embryon, som er rask, vil blive kasseret i tilfælde af ADO eller dårlig
opformering af det raske allel. Derimod vil embryonet blive anvendt til
oplægning i livmoderen i tilfælde af ADO eller dårlig opformering af det
syge allel, hvilket dog i denne situation kun vil medføre graviditet med et
raskt barn, der er bærer.
57
Ved en dominant sygdom vil ADO af det syge allel medføre, at det ikke
erkendes, at der er tale om et embryon, der vil udvikle sig til et sygt barn.
ADO af det raske allel vil medføre, at embryonet kasseres, hvilket det
imidlertid også ville være blevet uden ADO eller PA, da det jo korrekt
diagnosticeres som sygt, uanset ADO eller PA. ADO og PA synes afhængig af, hvilket DNA område, dvs. gen, der analyseres. ADO og PA kan
ikke undgås, og der accepteres generelt ADO eller PA med en hyppighed
på 10% (Van de Velde et al., 2000). Frekvensen af ADO og PA for et
givent gen undersøges ved at analysere celler fra en heterozygot cellelinie.
Til kønsdiagnostik ved X-bundne sygdomme og til translokationsdiagnostik anvendes ved PND kromosomanalyse, hvor de enkelte kromosomer
kan identificeres i et mikroskop. En normal kromosomanalyse kan ikke
foretages ved PGD, da præparation af en celle ikke umiddelbart kan lade
sig gøre, så alle kromosomer er synlige. Derfor anvendes der til PGD i stedet FISH analyse, hvor det er muligt at visualisere et begrænset antal kromosomer i forskellige farver. Til kønsdiagnostik farves kønskromosomerne i hver sin farve, således at det er muligt at skelne hanlige fra hunlige
embryoner. Ved translokationsdiagnostik farves de to kromosompar, der er
involveret i translokationen i hver sin farve (Robertsonske translokationer). På denne måde kan det ses, om der er tale om en balanceret kromosombesætning i cellen eller om kromosombesætningen er ubalanceret,
hvilket vil føre til et sygt foster, der i øvrigt oftest aborteres spontant.
Ved PND undersøges normalt mindst ti celler ved en kromosomanalyse,
som er meget sikker, medens der ved PGD kun undersøges 1-2 celler med
FISH. Der er derfor visse risici for fejldiagnose ved FISH. Der kan på cellen være en lysende plet, der i virkeligheden er en forurening, men tolkes
som et kromosom. En anden fejlkilde er svage signaler og opsplittede pletter. Det kan også forekomme, at to kromosomer ligger så tæt på hinanden,
at de to prikker analyseres som én prik. Dette vil oftest medføre, at et normalt hunligt embryon, diagnosticeres til at have kun ét X kromosom (Turner syndrom). Konsekvensen er derfor, at det vil blive kasseret, selv om
det i virkeligheden er normalt. Ved translokationer, hvor der findes mange
ubalancerede varianter, kan sammenfald af to signaler med samme farve
medføre, at et ubalanceret embryon fejlagtigt diagnosticeres som normalt.
Hvis embryonet indeholder > 6 celler, analyseres der derfor altid to celler
ved PGD ved translokationer (Van de Velde et al., 2000).
Sikkerhed på diagnosen
Internationale erfaringer
I rapporten fra ESHRE PGD konsortiet for 2001 redegøres der for resultaterne af opfølgning af kliniske graviditeter med præ- eller postnatal diagnostik. Rapporten omfatter i alt 266 fødsler eller igangværende graviditeter (> 12 uge), i alt 359 fostre/børn. I alt er der foretaget prænatal diagnose
58
i 226 tilfælde og postnatal diagnose i 39 tilfælde, dvs. hos 74% (265/359)
af fostrene/børnene. Der er i alt fundet 7 fejldiagnoser ved disse undersøgelser svarende til en risiko på mellem 2.6% (7/265) og 1,9% (7/359) for
en fejldiagnose. Derudover er der observeret en ubalanceret translokation
hos et spontant aborteret foster, hvor faderen var bærer af en 11;22 translokation (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2001).
I opgørelsen indgår 145 FISH cykli. Der er her observeret 2 fejldiagnoser
(1,3%) i form af en 46, XX, som fejlagtigt var diagnosticeret som 46, XY
og et embryon, der ved aneuploidiscreening var diagnosticeret normalt
viste sig at være en trisomi 21.
Med PCR er der foretaget analyse 81 tilfælde, og der er observeret 5 fejldiagnoser svarende til 6,1% (5/81). Imidlertid er fejldiagnosen i 2 af de 5
tilfælde forekommet ved en forældet PCR analyse for køn, som stort set
ikke anvendes i dag, hvor kønsdiagnose stilles ved FISH analyse.
Erfaringer fra Center for Præimplantationsdiagnostik
Der er udført 27 PGD behandlinger ved Center for Præimplantationsdiagnostik, heraf 8 for CF, 11 kønsdiagnoser og 9 for kromosomsygdomme.
Resultater ved CF analyse på blaster (ialt 31 med konklusivt svar) har vist
at 9 ( 29%) var raske, 6 (19%) var bærere og 16 (52%) var syge. I alt 24
(44%) gav ikke et konklusivt svar.
Ved ialt 16 af de 31 analyser kunne celler fra det overskydende embryon
analyseres (reanalyse). Alle raske og alle bærere viste samme resultat. Dog
viste det sig at der var allel-dropout i 6 (38%) tilfælde, hvor et embryon
var diagnosticeret som sygt, hvilket betyder, at de 6 i virkeligheden var
raske og kunne have været iblandt de embryoner, der kunne have været
transfereret. Der var ingen fejldiagnoser, hvor et embryon der var diagnosticeret som raskt eller bærer i virkeligheden var sygt. Den høje rate af
allel dropout kan uden tvivl tilskrives, at man i indkøringsperioden formentlig har biopseret for mange underlødige (apoptotiske) embryoner.
Der er undersøgt 116 blaster med FISH til kønsdiagnose. I alt 95 (82%)
gav et konklusivt svar, hvor der fandtes 34 (36%) hunlige embryoner, 39
(41%) hanlige embryoner og 22 (23%) aneuploide embryoner. Der er i alt
reanalyseret 47 embryoner, og der var ingen fejldiagnoser. I alt 28% af de
reanalyserede embryonerne var mosaiske. I ét tilfælde indeholdt et hanligt
mosaisk embryon en celle med den hunlige karyotype, hvilket kunne føre
til en fejldiagnose.
Der er undersøgt 1-2 blastomerer fra 47 embryoner med henblik på at
diagnosticere translokationer. Alle 100% gav et konklusivt svar. I alt 16
(34%) var balancerede og derfor egnede til transferering. I alt 31 (66%)
var ubalancerede. Der kunne foretages reanalyse på 33 embryoner. Alle i
gruppen af embryoner, der var diagnosticeret som balancerede blev verifi-
59
ceret ved reanalysen. I gruppen af embryoner diagnosticeret som værende
ubalancerede, indeholdt 3 mosaiske embryoner både balancerede og ubalancerede blastomerer. I to tilfælde diagnosticeredes embryoner som ubalancerede, selv om henholdvis 7 af 8 og 12 af 13 viste en balanceret karyotype.
Metodemæssige overvejelser
Sikkerheden på diagnosen er som nævnt ovenfor afhængig af mange parametre så som kontamination fra operatør eller reagenser, mangel på amplifikation (ADO, PA), aneuploide celler og rekombination. Lewis et al.
(2001) har opstillet en model til at udregne risikoen for at et embryon, der
diagnostiseres raskt, alligevel er sygt. Modellen omfatter både recessiv og
dominant arvegang. I modellen indgår fire komponenter: cellens kromosomer, rekombination, kontamination og amplifikation. Ud fra litteraturen
fastsættes værdier for disse parametre. Sandsynligheden for at en celle er
diploid for det relevante kromosompar sættes til 0,8, sandsynligheden for
rekombination sættes til 0,001, sandsynligheden for kontamination sættes
til 0.05 og sandsynligheden for amplifikation af sygdomsgenet og en linked-polymorf marker sættes henholdsvis til 0,9 og 0,7. Sandsynligheden
for at et sygt embryon diagnosticeres som raskt kan udregnes ved hjælp af
disse parametre ved en matematisk formel (Bayes). Resultaterne (angivet i
Lewis et al., 2001, tabel III) viser, at ved en recessiv sygdom er risikoen
for en fejldiagnose 5,8%, hvis én celle udelukkende analyseres genspecifikt. Ved samtidig anvendelse af en markør sænkes risikoen til 0,4%. Ved
en dominant sygdom er risikoen for fejldiagnose 10,9% ved udelukkende
genspecifik diagnose, og 0,1% ved genspecifik diagnose plus markør. Hvis
der ikke anvendes markør kan risikoen for fejldiagnose reduceres til ca.
1% ved at udføre genspecifik diagnose på to celler. Lewis et al. anbefaler,
at der som minimum er diagnose på én celle med både genspecifik og markør analyse, eller genspecifikt på to celler. De beregninger, der er opgivet i
Lewis et al. vil især variere på grund af opformeringseffektiviteten og
mængden af kontamination, hvilket kan være forskelligt fra laboratorium
til laboratorium. Den forholdsvis høje rate af fejldiagnoser i ESHRE materialet skyldes formentlig, at de af Lewis et al. beskrevne anbefalinger ikke
er blevet overholdt. Ved Center for Præimplantationsdiagnostik testes 100
blindprøver for kontamination, og kun hvis alle er fri for kontamination
frigives det til klinisk anvendelse til PGD. På trods af denne kontrol kan
op til 3% kontamination overses (se tabel IV i Lewis et al., 2001). Sammenfattende må det konstateres, at hvis anbefalingerne af Lewis et al. følges, vil risikoen for fejldiagnoser kunne holdes på under 1%.
60
Risici ved teknikken
Biopsi risiko
En række observationer og undersøgelser synes at dokumentere, at der
ikke er nogen langsigtet risiko forbundet med bioptering af en eller to blastomerer på 8-cellestadiet. Destruktion af den ene blastomer i 2-celle rotteog kaninembryoner har vist sig ikke at forhindre udvikling af normale
fostre, da disse celler er totipotente (Nicholas & Hall, 1940, Seidel, 1952,
1959). Indtil omkring 8 cellestadiet anses den enkelte celle i embryonet for
at være totipotent, selvom genomet er aktiveret (Mottla et al., 1995,
Edwards and Beard, 1997, Braude et al., 1988). Op til en fjerdel af et
humant embryo kan på dette stadie fjernes uden at den videre udvikling
forhindres (Hardy et al., 1990).
I forbindelse med de almindelige barnløshedsbehandlinger observeres
ofte, at én eller flere blastomerer er gået til grunde under dyrkning af
embryonet eller efter optøning af nedfrosne embryoner. Opfølgning af
børn i 18 måneders alderen født efter nedfrysning på 4-8 cellestadiet viste
normal udvikling og vækst sammenlignet med normale børn (Wennerholm
et al., 1998). Dette tyder stærkt på, at det meget hyppige tab af blastomerer
under nedfrysning og efterfølgende optøning ikke har betydning senere i
livet. Raske børn er født efter transferering af embryoner, hvor kun 3 af 8
blastomerer havde overlevet optøning (Veiga et al., 1987).
Risiko ved IVF og ICSI
Der er ikke kendte langtidsrisici ved selve IVF proceduren. Der er i en stor
dansk registerbaseret undersøgelse ikke fundet øget risiko for forstadier til
kræft i æggestokkene hos kvinder, som har fået hormonhandlinger i forbindelse med barnløshedsbehandling (Mosgaard et al., 1998). I en stor
hollandsk undersøgelse fandt man umiddelbart i forbindelse med IVF
behandling risiko for hospitaliseringskrævende ovariel hyperstimulationssyndrom (1,8%), infektion (0,4%) og intraperitoneal blødning (0,2%)
(Govaerts et al., 1998).
Misdannelser er ikke hyppigere hos IVF børn, når der sammenlignes med
en kontrolgruppe tilpasset for moderens alder, paritet og flerfoldsgraviditeter (Westergaard et al., 1999). Der blev observeret misdannelser hos
4,8% af børnene i IVF gruppen og 4,6% i den matchede kontrolgruppe.
Intracytoplasmatisk sædcelle injektion (ICSI) anvendes som befrugtningsmetode i de tilfælde, hvor der er ekstremt få sædceller i mandens sædprøve
(<1 million sædceller totalt). I forbindelse med PGD anvendes metoden
desuden ved genspecifik diagnose ved PCR metoden for at undgå forurening af de granulosaceller fra ægblæren og sædceller, som klistrer på
ægget, og som derfor risikerer at blive suget med, når blastomererne udtages ved embryobiopsien. ICSI metoden blev først anvendt klinisk i 1992
61
(Palermo et al., 1992), men har siden fået stor udbredelse indenfor
ægtransplantationsbehandlingen, hvor nu cirka en tredjedel af alle behandlinger i Danmark foregår med ICSI. Der er foretaget adskillige undersøgelser om ICSI metoden kan medføre flere kromosomfejl hos fostre eller misdannelser hos børn end normalt. Den største undersøgelse omfatter et studie af 2995 IVF børn og 2899 ICSI børn og er baseret på misdannelsesundersøgelse ved fødsel samt fysisk undersøgelse, når barnet er 2 måneder, 1
år og 2 år gamle (Bonduelle et al., 2001). Undersøgelsen viste, at der ikke
var øget risiko for neonatale komplikationer eller misdannelser ved ICSI.
Øvrige data i undersøgelsen var ligeledes sammenlignelige. Kromosomanalyse på 1082 prænatale undersøgelser (Bonduelle et al., 1998) viste en
signifikant forøgelse af kønskromosomfejl (0,83%) i forhold til det der er
beskrevet i litteraturen (0,23%) (Nielsen og Wohlert, 1991). Der er imidlertid tale om en ikke helt sammenlignelig kontrolgruppe. En anden undersøgelse af kromosomfejl og misdannelser hos 1290 ICSI børn viste kromosomfejl hos 1,9%, hvilket var lidt højere end i baggrundsbefolkningen
(Antoni og Hamori, 2001). Antallet at alvorlige misdannelser (3,0%) var
ikke forskelligt fra baggrundsbefolkningen. En undersøgelse omkring
ICSI børns psykomotoriske intellektuelle udvikling er påbegyndt. De foreløbige resultater viser at der ikke er forskel på børn født efter ICSI i forhold til børn født efter IVF eller normal undfangelse (Plance og Englert,
2001).
Det må konkluderes, at der på grundlag af de foreliggende opfølgningsundersøgelser ikke synes at være forbundet nogen sikkert øget risiko for misdannelser efter ICSI, men at den normale meget lille risiko for kønskromosomfejl muligvis er en smule forøget.
Aktuelle diagnostiske muligheder
Det er i dag teknisk muligt ved PGD at diagnosticere mange af de sygdomme, hvor der i dag udføres prænatal diagnostik. Alle kønsbundne sygdomme kan diagnostiseres ved én teknik, nemlig FISH, som dog har den
begrænsning, at den ved kønsbundne sygdomme blot kan diagnosticere
køn og ikke den genspecifikke defekt, der fører til sygdommen. Ved at
anvende FISH frasorteres alle hanlige embryoner, selv om kun halvdelen i
princippet er syge og den anden halvdel raske. Desuden kan det ikke ses,
om de hunlige embryoner (der alle vil blive raske) bærer sygdomsgenet.
For at kunne se, om de hunlige embryoner er bærere og for at kunne tilvælge raske hanlige embryoner, skal der anvendes en genspecifik PCR
analyse. PCR anvendes til alle sygdomme hvor der er en kendt mutation,
eller hvor arvegangen af det syge allel kendes, således at koblingsanalyse
kan udføres.
I tilfælde, hvor en af forældrene er bærere af en strukturelle kromosomfejl,
for eksempel ved translokationer, anvendes FISH teknikken til at frasortere embryoner med en ubalanceret kromosombesætning, der oftest vil
62
medføre tidlig spontan abort eller sjældnere fødsel af et misdannet barn.
FISH teknikken kan også anvendes til en generel screening for kromosomantalsvarianter i embryoner. Dette kan have til formål at forbedre
implantationsraten ved at muliggøre identifikation af embryoner med forkert antal kromosomer, og dermed sikre oplægning af embryoner med normalt kromosomtal. Dette forhindrer, at der i fertilitetsgruppen vil blive
født f. eks. mongolbørn (Munne et al., 1999).
I 1999 blev antallet af sygdomme, der kunne diagnosticeres ved PGD
opgjort til 51 (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 1999).
Diagnostiske tilbud ved Center for Præimplantationsdiagnostik
Efter i 1995 at have modtaget afslag fra den lokale videnskabsetiske
komite for Århus Amt om tilladelse til at foretage præimplantationsdiagnostik, genfremsendte man i 1997 protokollen for projektet. Lov om kunstig befrugtning af 10. Juni gav som omtalt mulighed for PGD, og den nye
lov om videnskabsetiske komiteer muliggjorde videresendelse af ikkeenstemmige afslag i lokale komiteer til den Centrale Videnskabsetiske
Komite (CVK) med henblik på flertalsafgørelse. I august 1998 forelå tilladelse fra CVK til i første omgang at udføre PGD ved cystisk fibrose,
Duchenne’s muskeldystrofi og ved hæmofili. Den Centrale Videnskabsetiske Komité ønskede imidlertid en specificeret liste over og en beskrivelse
af de øvrige sygdomme, man ønskede at anvende PGD på. Centret udarbejdede herefter en liste over sygdomme (se appendiks 2), som man aktuelt havde konkrete patienter til, og som man forventede at kunne udvikle
laboratoriemetode til. Der var tale om følgende kønsbundne sygdomme:
Lesh-Nyhan’s sygdom, kronisk granulomatøs sygdom, anhidrotisk ektodermal dysplasi og retinoschisis samt monogent arvelige sygdomme: Chorea Huntington, Spinal muskelatrofi, Spielmeyer-Vogt’s sygdom, Dystrofia myotonica, Thalassæmi og alfa-1-antitrypsinmangel. Desuden ønskedes tilladelse ved balancerede translokationer hos forældre og ved DiGeorges syndrom. Komiteen udbad sig en beskrivelse af hver sygdom med
hensyn til alder ved debut af sygdommen, symptomer på sygdommen,
behandlingsmuligheder og overlevelsesmuligheder. Efter en sådan skriftlig (se appendiks 2) og mundtlig redegørelse gav komiteen tilladelse til
disse sygdomme (dog ved alfa-1-antitrypsinmangel og dystrofia myotonica kun i familier med den svære form), men ikke ved anhidrotisk ectodermal dysplasi og retinoschisis. I oktober 2000 ansøgte Center for Præimplantationsdiagnostik på ny om udvidelse af antallet af sygdomme på baggrund af konkrete henvendelser, og tilladelsen udvidedes denne gang med
anhidrotisk ectodermal dysplasi, Brutons agammaglobulinæmi og Menkes
sygdom, mens der ikke kunne gives tilladelse til retinoschise, fragilt X og
Alports syndrom. De sygdomme, hvor der aktuelt kan tilbydes PGD ved
Center for Præimplantationsdiagnostik er anført i Tabel 3.
63
Der skal i øvrigt nævnes, at man på Rigshospitalet ved den lokale videnskabsetiske komite på et tidligt tidspunkt havde fået en ubegrænset tilladelse til PGD.
TABEL 3
Liste over de 15 sygdomme, som Center for Præimplantationsdiagnostik har tilladelse til at udføre PGD ved
X-BUNDNE SYGDOMME
Hæmofili
Duchenne’s Muskeldystrofi
Lesch-Nyhan’s syndrom
Kronisk granulomatøs sygdom
Brutons agammaglobulinæmi
Menkes syndrom
MONOGENE SYGDOMME
Cystisk fibrose
Chorea Huntington
Spinal muskelatrofi
Alfa-1-antitrypsinmangel, den særlige svære form, tidlig debut, skrumpelever
Spielmeyer-Vogt’s sygdom
Dystrofia myotonica, svær form
Thalassæmi
KROMOSOMSYGDOMME
Balancerede translokationer hos forældre
DiGeorges syndrom
Diagnostiske muligheder i Norden
På baggrund af den nordiske spørgeskemaundersøgelse har man kortlagt,
hvilke sygdomme, som i øjeblikket kan diagnosticeres ved PGD i de nordiske lande (Tabel 4). Centrene planlægger udvikling af diagnostik til en
række yderligere sygdomme.
64
TABEL 4
Aktuelle diagnostiske tilbud i Norden fordelt på centre. Listen
omfatter i alt 21 sygdomme
Sygdomme, hvor der kan tilbydes PGD
DK
Rigshospitalet
Cystisk fibrose, Spinal muskelatrofi, Chorea Huntington,
Dystrofia myotonica, Fragilt X, Familiær adenomatøs polypose
DK
Center for
Hæmofili A, Duchennes muskeldystrofi, Lesch Nyhan’s sygPræimplanta- dom, Kronisk granulomatøs sygdom, Cystisk fibrose, Chorea
tionsdiagnostik Huntington, Alfa-1-antitrypsinmangel, Dystrofia myotonica,
Translokationer, Bruton’s agammaglobulinæmi, Anhidrotisk
ektodermal dysplasi, Menke’s sygdom
S
Karolinska
Translokationer, inversioner, DiGeorges, Dystrofia myotonica,
Fragilt X
S
Sahlgrenska
X-linked, translokationer og inversioner, Rh-immunisering
F
Helsingfors
Infantil neuronal ceroid lipofuscinosis, Aspartylglucosaminuri,
translokationer, kønsbestemmelse
F
Tampere
Translokationer
F
Helsingfors
Translokationer, Infantil neuronal ceroid lipofuscinosis, kønsbestemmelse
Resultater af præimplantationsdiagnostik
Der blev i perioden februar 1999 til juni 2001 henvist 62 par til Center for
Præimplantationsdiagnostik (se organisationsafsnit). Der er i Tabel 5 og 6
redegjort for resultater af PGD på nordisk plan (resultat af survey) og for
de seneste data fra Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital fra perioden februar 1999 til juni 2001 opstillet sammen med
data indsamlet af en interessegruppe under det europæiske reproduktionsselskab ESHRE (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2001).
65
TABEL 5
Antal behandlinger og resultat heraf i aktive nordiske centre
opgjort i november 2000. Totalt er den kliniske graviditetsrate
10,2% per påbegyndt cyklus, 15,7% per ægoplægning. Den
forventede fødselsrate (fødsler + 2 igangværende graviditeter) er
8,8% per påbegyndt cyklus og 13,5% per ægoplægning
Antal
påbegyndte
behandlinger
Positiv
graviditetstest per
startet
behandling
Kliniske
graviditeter
per startet
behandling
Fødsler
DK
Rigshospitalet
19
11
2 (10,5%)
0 (0%)
0
DK
Center for Præimplantationsdiagnostik
20
15
6 (30,0%)
21 (10%)
12
S
Karolinska
45
30
8 (17,8%)
6 (13,3%)
63
S
Sahlgrenska
44
24
6 (13,6%) 51 (11,4%)
3
F
Helsingfors
3
3
F
Tampere
1
1
F
Helsingfors
5
5
137
89
I alt
1
66
Antal ægoplægninger
igangværende, 2 gemelli, 3 4 singleton, 2 gemelli.
1 (33,3%)
1 (20%)
1 (20%)
0
23 (16,8%) 14 (10,2%)
10 (13
børn)
TABEL 6
Resultater af præimplantationsdiagnostik i Center for
præimplantationsdiagnostik (juni 2001) og fra EHSRE konsortiets
opgørelse (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2001)
ESHRE
1999-2001
Århus
1999-2001
-
13
Påbegyndte behandlinger
1223
27
Behandlinger med genetisk
diagnose
1187
27
FISH diagnostik
547
19
PCR diagnostik
558
8
16084 (100%)
367 (100%)
Insemineret
14215 (88%)
339 (92%)
Fertiliseret
10083 (63%)
234 (64%)
Biopseret
8039 (50%)
202 (55%)
Biopseret succesfuldt
7830 (49%)
200 (55%)
Diagnosticeret
6724 (42%)
174 (47%)
Embryoner egnet til ægoplægning
2810 (17%)
66 (18%)
Embryoner oplagt
2026 (13%)
36 (10%)
Antal par
Antal æg udtaget
Antal ægoplægninger
985
20
Positiv graviditetstest
279
8
Foster med hjerteaktion
(23%/ behandling)
(30%/ behandling)
(28%/
ægoplægning)
(40%/
ægoplægning)
226
4
(18%/ behandling)
(15%/ behandling)
(23%/
ægoplægning)
(20%/
ægoplægning)
67
Det mest komplette billede af den øjeblikkelige internationale standard
inden for præimplantationsdiagnostik fås fra ESHRE PGD Consortium
Data collection II og III, som er en rapport baseret på data indsamlet af en
interessegruppe under det europæiske reproduktionsselskab ESHRE
(ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000 og 2001). Her
beskrives i alt 1223 PGD cykli fra i alt 25 centre i perioden maj 1999 – maj
2001. Cykli med henblik på screening for aneuploidi er ikke medtaget her,
da formålet med nærværende rapport er at beskrive PGD på indikation af
arvelig sygdom.
Jævnfør Tabel 6 er der en meget stor lighed mellem de basale resultater i
ESHRE rapporten og fra Center for Præimplantationsdiagnostik, omend
sidstnævnte repræsenterer relativt få cykli. Der udtages stort set lige
mange oocytter og et sammenligneligt antal embryoner er egnede til
biopsi.
I ESHRE materialet var 17% af de udtagne oocytter egnede til transferering, hvilket er sammenligneligt med Århus materialet (18%). Disse tal
understreger vigtigheden af, at der udtages mange oocytter i forbindelse
med PGD (Vandervorst et al., 1998).
Med hensyn til graviditetschance målt ved frekvens af positiv graviditetstest eller klinisk graviditet per påbegyndt cyklus eller per transferering er
resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik sammenlignelige
både med resultaterne i ESHRE rapporten (Tabel 6). Dog er andelen af
positive graviditetstest, der efterfølgende udviklede sig til klinisk graviditet lidt lav i materialet fra Århus, men tallene er små. Efter normal barnløshedsbehandling på Fertilitetsklinikken, Skejby Sygehus vil ca. 75% af
positive graviditetstests fortsætte til erkendelse af en klinisk graviditet
med et levende foster i livmoderen.
Centret i Bruxelles, som er det største i Europa, foretager ca. 60 PGD
behandlinger per år (Vandervorst et al., 2000). I en opgørelse derfra af et
femårsmateriale bestående af i alt 188 påbegyndte PGD cykli og 146
ægoplægninger (78%) var frekvensen af positiv graviditetstest 18,6% per
påbegyndt cyklus og 24% per ægoplægning, mens den kliniske graviditetsrate var henholdvis 16,5% og 21,2% med en gennemsnitlig implantationsrate på 12%. I Århus materialet var implantationsraten 14%. De lavere
implantationsrater her sammenlignet med de, der ses efter IVF behandling
kan umiddelbart forklares ved en højere gennemsnitsalder i PGD materialerne.
De europæiske data bekræfter, at PGD ved translokationer er vanskelig på
grund af en meget høj fraktion af genetisk abnorme embryoner (Conn et
al., 1998). Således var kun 28% af de embryoner, som undersøgtes for
translokationer egnede til oplægning (i modsætning til 43% i totalmatarialet). I Århusmaterialet var dette tal 34%. Dette indebærer, at der ved translokationsdiagnostik vil være forholdsvis færre embryoner at vælge imel-
68
lem, og at kvaliteten af de oplagte embryoner alt andet lige må forventes at
være dårligere med deraf følgende lavere implantationsrate. Frekvensen af
positiv graviditetstest per cyklus (20%) og den kliniske graviditetsrate per
cyklus (15,3%) var dog ikke påfaldende lav i denne gruppe til trods for, at
der blev transfereret færre embryoner (1,9) per oplægning.
En forholdsvis beskeden andel af de påbegyndte cykli (65%) i det nordiske
materiale førte til ægoplægning (89/137). Både i ESHRE og Århus materialet resulterede ca. 75% af de påbegyndte behandlinger i oplægning af ét
eller flere embryoner. Omvendt var 25% af de påbegyndte cykli således
forgæves. Ved almindelig IVF foretages ægoplægning ved ca. 85% af
påbegyndte cykli. Den lavere frekvens af ægoplægninger ved PGD kan
formentlig forklares ved frasortering af sygdomsbærende embryoner, hvilket fører til, at i nogle tilfælde ikke er oplægningsegnede raske embryoner
blandt de diagnosticerede.
Mange centre uden for Norden lægger tilsyneladende mere end to embryoner tilbage til livmoderen, når dette er muligt. Således viser ESHRE rapporten (2000), at der i gennemsnit blev der oplagt 2,1 embryon per ægoplægning. Det er ikke muligt med sikkerhed at bedømme implantationsraten
på grundlag af de europæiske data. Det oplyses, at der per graviditet i
totalmaterialet (inkl. resultater af aneuploidiscreening) var 1,39 gestationer, hvilket betyder, at der kunne forventes 193 implantationer i de 141
kliniske graviditeter, hvilket ville give en implantationsrate på 15%. Den
kliniske graviditetsrate per embryo transfer når ét embryon transfereredes
var 15%, ved to 24%, ved tre 40%, ved fire 39% og ved fem 44%. I alt
transfereredes > 3 embryoner ved 347/661 (52%) af transfereringerne i
ESHRE materialet og det maksimale antal embryoner transfereret var 8.
Resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik målt ved kliniske
graviditetsrate per påbegyndt cyklus og per embryo transfer er meget tilfredsstillende i betragtning af, at der er tale om nye teknikker med en forventelig ”learning curve”. De nordiske tal bærer også præg af, at metoden
er forholdsvis nyetableret, idet den kliniske graviditesrate per påbegyndt
behandling er forholdsvis lav (14/137 = 10,2%), men også målt per ægoplægning (14/89 = 15,7%) er resultaterne under det normale ved IVF.
ESHRE tallene (16,5% klinisk graviditetsrate per cyklus og 22% per
embryo transfer) og resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik (15% klinisk graviditetsrate per cyklus og 20% per embryo transfer) er
lavere end det, der normalt opnås ved IVF. De nationale danske IVF resultater ligger på en klinisk graviditetsrate på omkring 24% per påbegyndt
cyklus i 2000 (http://www.fertilitetsselskab.dk/). Andelen af positive graviditetstests, der efterfølgende udviklede sig til klinisk graviditet var som
anført lavere end forventet i materialet fra Århus, hvilket resulterer i et tilsyneladende mindre tilfredsstillende resultat målt med klinisk graviditetsrate.
69
Den lidt lavere succesrate ved PGD – især målt per påbegyndt cyklus –
kan delvist tilskrives en højere frekvens af aflyste cykli ved PGD sammenlignet med konventionel IVF betinget af et gradvist tab af oocytter og
embryoner efter hvert trin i PGD proceduren, hvilket også medfører et forholdsvist lavt antal embryoner per transferering. Således transfereredes
kun 1,7 embryon i gennemsnit i Århus materialet, mens dette tal er 1,9 ved
konventionel IVF. Hullet i zona pellucida efter biopsien eller selve biopsien kan have betydning for vitaliteten af embryonet og den længere dyrkningstid kunne også medføre at embryonerne kunne have et dårligere
implantationspotentiale. Endelig bør det bemærkes, at der i sammenligningerne mellem data i de forskellige materialer ikke er taget højde for forskelle på kvindens alder, hvilket kan have en markant selvstændig betydning for graviditetschancen.
Graviditeter og børn
I ESHRE materialet (2000) redegøres for 163 graviditeter, 224 gestationssække og 162 levendefødte børn. I alt 138 graviditeter fortsatte ind i II. trimester af graviditeten, svarende til et tidligt graviditetsstab på ca. 15%,
hvilket er normalt. Der blev foretaget reduktion af fire trillinge- og én firlingegraviditet. To af de 138 graviditeter blev afbrudt, da prænatal diagnostik afslørede, at diagnosen ved præimplantationsdiagnostik var forkert,
mens 5 andre graviditeter gik til grunde af naturlige årsager. Udover en
øget forekomst af kendte komplikationer betinget af flerfoldsgraviditeter
(37 tvillinger og én trilling), herunder bl.a. for tidlig fødsel er der intet særligt at bemærke vedrørende graviditetsforløbene. Også andre har fundet
upåfaldende graviditetsforløb, når der ses bort fra øget forekomst af flerfoldsgraviditeter, men med øget risiko for placenta prævia og forløsning
ved kejsersnit (Strom et al., 2000 a).
Der foreligger oplysninger om 123 fødsler, i alt 162 levendefødte børn.
Der var ikke øget forekomst af neonatale problemer eller misdannelser i
forhold til kendte materialer, hvilket heller ikke er iagttaget i et andet
materiale bestående af i alt 109 børn født efter pollegemebiopsi (Strom et
al., 2000 b). Tre raske børn er indtil nu født ved to naturlige fødsler efter
behandling på Center for Præimplantationsdiagnostik.
Udviklingstendenser inden for præimplantationsdiagnostikken
Udviklingen har de seneste år gået på at udvikle metoder til at forbedre
sikkerheden. Stadig flere laboratorier anvender i dag fluorescens PCR og
DNA sekvenator til at analysere PCR produkterne, da denne metode er
yderst sensitiv. Dette betyder, at risikoen for manglende analyse af en blastomer enten på grund af amplikationsfejl eller ADO mindskes væsentligt.
Tendensen er også at der analyseres to blastomerer, hvis embryonet er på 6
celler eller mere, og der analyseres en informativ markør ud over den gen-
70
specifikke allel. ESHRE PGD konsortiet arbejder på at lave retningslinier
for, hvorledes den største diagnosesikkerhed opnås.
Som omtalt tidligere er der kun en kopi af genomet til rådighed til diagnosen, hvilket for eksempel betyder, at diagnosen ikke kan gentages ved tvivl
om analysesvaret. Derfor arbejdes der til stadighed på at opformere det
genomiske DNA (Whole Genome Amplification, WGA) (Wells et al.,
1999) fra én celle til mange kopier, således at det vil være muligt at foretage en ny analyse. En anden fordel ved en komplet opformering af genomet er, at der kan foretages separate PCR analyser for sygdomsgenet og
den informative markør, hvilket betyder optimale reaktionsbetingelser for
begge PCR reaktioner. Ved multiplex PCR, som anvendes i dag, skal
begge PCR reaktioner kunne foregå ved samme reaktionsbetingelser. På
længere sigt kunne denne metode anvendes ved polygene sygdomme, hvor
flere arveanlæg er involveret i sygdommen.
WGA kunne også anvendes i forbindelse med DNA chip teknologien. En
DNA chip er en lille plade, hvorpå der er påsat forskellige syntetisk fremstillede genvarianter. Ved at påsætte DNA vil de genvarianter, der findes i
DNA prøven, binde sig til de tilsvarende syntetiske DNA stykker på pladen. Med en scanner aflæses herefter hvilke varianter, der er til stede i
DNA prøven. DNA fra en blastomer opformeret med WGA kunne anvendes til dette, og det kunne aflæses om embryonet var sygt, raskt eller
bærer. Chip teknologien vil kunne anvendes til at analysere et meget stort
antal gener samtidigt, i princippet alle vore gener. WGA teknikken er
imidlertid problematisk på nuværende tidspunkt, da det er vanskeligt at få
en jævn opformering og måske også en total opformering af DNA fra én
kopi af genomet. Dette skyldes, at ikke alle områder på kromatinet er lige
tilgængelige for de PCR primere, der anvendes til opformeringen, så man
får det der svarer til ADO eller PA. Disse tekniske vanskeligheder vil
måske forhindre, at WGA produkter kan anvendes i forbindelse med PGD
i stedet for multiplex PCR og i forbindelse med Chip teknologien.
Indenfor analysen af kromosomfejl pågår der intensiv forskning på forskellige fronter. Komparativ genomisk hybridisering (CGH) (Kallioniemi
et al., 1992., Wells et al., 1999) er en teknik, hvorved ubalance i genomet
kan observeres. Det kan være en kromosomantalsfejl eller en ubalanceret
translokation. Ved CGH mærkes det DNA, der skal testes med et fluorescerende farvestof (grønt) og blandes med et normalt kontrol DNA mærket
med et andet fluorescerende farvestof (rødt). Der foretages en FISH analyse på normale metafaser. Hvis test DNA’et er normalt, vil der ses en
blandingsfarve (ratio 1:1). Hvis der er en ubalance (for eksempel et ekstra
kromosom(del)), vil denne ratio forskubbes, og en computer analyse vil
vise, hvilken kromosomfejl, der er i det testede DNA. Da en kopi af genomet ikke er nok til denne analyse, skal blastomerens DNA opformeres
først ved WGA. Til denne analyse er det ikke væsentligt, om små områder
71
ikke er opformeret, da opløseligheden af FISH metoden ikke er på enkeltgens niveau.
En anden metode til at foretage en (mere) komplet kromosomanalyse fra
en blastomer er ved interfase chromosome conversion (Evsikov og Verlinsky, 1999; Villadsen et al., 1999). Normalt foretages en kromosomanalyse
på kromosomer i metafase. Kromosomerne er kun i metafase i en kort
periode i cellecyklus, og derfor vil den ene celle (blastomer), der fjernes
fra et embryon, ofte ikke indefolde metafase kromosomer. Ved at elektrofusionere en blastomer med en oocyt, hvor kernen er fjernet, kan metafasekromosomdannelse induceres. Metafasekromosomerne kan herefter spredes på et objektglas og analyseres enten med almindelig båndfarvningsteknik, med avancerede FISH teknikker (spektral karyotypering; SKY) (Schrock et al., 1996) eller multi-fluorochrome karyotyping (M-FISH) (Speicher et al., 1996), der farver alle kromosomer i hver sin farve, hvorefter
analysen foregår i en computer. Problemet ved denne metode er, at det er
vanskeligt at få en god spredning af disse specielle metafasekromosomer
hvorfor det på nuværende tidspunkt er sjældent, at der opnås total kromosomanalyse fra én blastomer eller ét pollegeme.
CGH og chromosome conversion teknikkerne har begge det problem at
analyserne på nuværende tidspunkt tager flere dage. Dette er et problem
ved IVF behandlingen, hvor æggene helst skal oplægges efter 5-6 døgns
dyrkning for at have en god graviditetschance. Da embryobiopsien foretages efter 3 døgn, kan det være vanskeligt at færdiggøre analysen til tiden,
hvilket betyder, at embryonerne må nedfryses. Nedfrysning reducerer normalt graviditetschancen med op til 50%.
Diskussion
Teknologiafsnittet i denne MTV rapport har i første omgang haft til formål
at indføre læseren i det genetiske univers. Der er således redegjort for det
genetiske sygdomsspektrum og for basale genetiske diagnostiske metoder,
herunder deres anvendelse i forbindelse med prænatal og præimplantationsdiagnostik.
Det har længe været et stort ønske for de mange familier, som har kendskab til, at de har en stor risiko for at få børn med sværere genetiske sygdomme at kunne få stillet diagnosen så tidligt i svangerskabet som muligt
med henblik på at have muligheden for svangerskabsafbrydelse i tilfælde
af påvist sygdom hos fostret. De traditionelle prænatale diagnostiske
undersøgelser (moderkageprøve og fostervandsprøve) har en højere diagnostisk sikkerhed (promilleniveau) end PGD (procentniveau), men indebærer en risiko på ca. 1% for spontan abort, hvor der i de fleste tilfælde
mistes en normal graviditet. Desuden indebærer prænatal diagnostik i tilfælde af et påvist abnormt foster, at kvinden skal igennem en provokeret
72
abort. Langt de fleste par, som vælger prænatal diagnostik vælger denne
konsekvens. Et sådant indgreb har fysiske og psykiske komplikationer.
Således har man fundet, at 6,1% af abortindgreb er ledsaget af en eller
flere komplikationer (Heisterberg og Kringelbach, 1987). De psykosociale
konsekvenser af indgrebet er noget vanskeligere at kvantitere, men det ser
ud til, at risikoen for indlæggelse på psykiatrisk afdeling er øget med to en
halv gang inden for de første tre måneder efter en provokeret abort (David
et al., 1985).
Præimplantationsdiagnostik kunne være en alternativ valgmulighed til den
prænatale diagnostik ved monogent arvelige sygdomme og visse kendte
kromosomfejl.
Metoden har været under udvikling de sidste ti år og udføres på nuværende
tidspunkt på omkring 50 centre verden over. Anvendelsen i Danmark er
reguleret ved Lov om Kunstig befrugtning fra 1997 og skal indtil videre
foregå i videnskabeligt regi efter protokoller godkendt i det videnskabsetiske komitesystem. Præimplantationsdiagnostik indebærer som forudsætning, at kvinden gennemgår en ægtransplantationsbehandling (IVF), idet
diagnostikken jo foregår på de befrugtede æg uden for kroppen, hvorefter
der udvælges et eller to raske befrugtede æg (embryoner), som lægges tilbage i kvindens livmoder. Selve IVF behandlingen er forbundet med visse
gener i form af bivirkninger af de hormoner, der gives samt smerter i forbindelse med ægudtagningen, men forløbet er i princippet det samme, som
kvinder i barnløshedsbehandling gennemgår. Den genetiske diagnostik
foregår på én eller to celler udtaget fra de befrugtede æg tre dage efter
æggene er taget ud. I forbindelse med diagnostik af enkeltgenssygdomme
vil befrugtningen ske ved den såkaldte ICSI metode, som også anvendes
ved barnløshedsbehandling. Denne teknik synes ikke i sig selv at medføre
nogen reel risiko for de senere børn, om end der ved opfølgning af fostre
og børn efter barnløshedsbehandling efter ICSI er påvist lidt højere forekomst af kønskromosomabnormiteter.
Cellen eller cellerne til den genetiske undersøgelse udtages fra det befrugtede æg ved, at der gennem et hul i skallen omkring ægget indføres en tynd
kanyle, hvorigennem én eller flere celler suges ud. Tabet af én eller to celler fra et embryon på dette stadium ses også i forbindelse med almindelig
barnløshedsbehandling og har efter alt at dømme ikke betydning for de
børn, som senere fødes. De foreløbige opgørelser viser, at der er tale om
raske børn, men der bør foretages løbende opfølgning, hvilket også er
planlagt. Der foreligger på nuværende tidspunkt kun oplysning om 123
fødsler af i alt 162 børn, hvor der ikke blev påvist øget hyppighed af misdannelser eller problemer i øvrigt i den første periode efter fødslen (Strom
et al., 2000b). Ved præimplantationsdiagnostik vil risikoen for at føde et
barn med familiens sygdom reduceres fra typisk 25-50% til omkring 1%.
Da diagnostikken udføres på basis af en eller to celler, er der således denne
lille risiko for fejldiagnose. Globalt er der mulighed for anvendelse af
73
PGD ved en meget lang række sygdomme (mindst 51), som hver især er
ganske sjældne. På nordisk plan er PGD aktuelt mulig ved 21 sygdomme.
Chancen for at blive gravid i forbindelse med en præimplantationsbehandling er på niveau med den chance, der er for graviditet efter normal IVF
behandling. Således er den kliniske graviditetsrate per ægoplægning
omkring ca. 20%, hvilket må siges at være tilfredsstillende. I Danmark er
der indtil nu født tre raske børn efter behandling på Center for Præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital.
Konklusion
Præimplantationsdiagnostik kan på nuværende tidspunkt tilbydes ved en
række arvelige sygdomme samt ved mange strukturelle kromosomfejl.
Den iøjnefaldende fordel ved teknikken er, at undersøgelsen og fravælgelsen af fostre med sygdom sker inden graviditet etableres, mens ulempen
er, at dette forudsætter IVF behandling med hormonstimulation og ægudtagning. Sikkerheden på diagnosen er rimelig høj. Med den forhåndenværende viden og på grundlag af de hidtidige erfaringer synes teknikken ikke
at indebære risiko for børnene, som fødes efter denne undersøgelse. Imidlertid er det foreløbige erfaringsgrundlag beskedent, og en fortsat opfølgning af de fødte børn anbefales. Graviditetschancen ved præimplantationsdiagnostik må forventes at være på et kun lidt lavere niveau sammenlignet
med ved IVF behandling, hvor omkring 70% opnår en klinisk graviditet
inden for tre gennemførte forsøg.
74
4
Patienten
– Etikken
Svend Andersen
I den danske MTV-model har etikken ikke en klart defineret plads. Det er
baggrunden for, at der for øjeblikket gennemføres et projekt under Center
for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering med titlen ”Integreringen af etikdimensionen i MTV”. Indtil dette projekt er afsluttet, er det
mest hensigtsmæssigt at tage udgangspunkt i den plads, der tildeles etikken i den ”gældende” beskrivelse af MTV. Denne indebærer som bekendt,
at en MTV omfatter fire elementer: teknologien, patienten, organisationen
og økonomien. I denne beskrivelse optræder etikken under elementet
patienten (Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering, 2000).
Begrundelsen herfor må være en antagelse om, at det er i forholdet til de
patienter, en given medicinsk teknologi anvendes på, de eventuelle etiske
problemer findes. Det ligger i god forlængelse af en klassisk opfattelse af
medicinsk etik som knyttet til forholdet mellem læge og patient. Denne
opfattelse kan der stilles mange spørgsmålstegn ved, men det skal ikke ske
i nærværende rapport. Der er dog grund til at gøre opmærksom på to forhold, der peger ud over behandler – patient relationen.
For det første er det nærliggende at skelne mellem to typer af teknologi,
når man betragter medicinsk teknologi ud fra en etisk synsvinkel. Den ene
type er teknologi, der i sig selv er, hvad man kan kalde etisk ukontroversiel, men hvor anvendelsen alligevel kan rejse visse etiske spørgsmål. Som
eksempel kunne nævnes anvendelsen af f.eks. kikkertkirurgi i bughulen.
Den rejser nogle velkendte spørgsmål vedrørende informeret samtykke o.l.
Den anden type medicinsk teknologi er derimod i sig selv etisk kontroversiel (Se hertil Andersen, 2000). En sådan teknologi er PGD. Dens kontroversielle karakter fremgår bl.a. af, at den ikke er tilladt i Tyskland, hvor
der netop i denne tid foregår en intens debat om den.
For det andet betyder tilstedeværelsen af teknologi, at en etiske analyse
bliver mere kompliceret, end det ofte er tilfældet. Normalt forudsættes det
i en etisk analyse, at genstanden for analysen er personer og disse personers handlinger. Et typisk eksempel er en læge, der informerer en patient
75
om resultatet af en undersøgelse. Det kan synes nærliggende at opfatte teknologisk betingede procedurer på samme måde og f.eks. sige, at lægen
undersøger en kvinde ved hjælp af PGD. På den måde overser man imidlertid nogle afgørende træk ved teknologien. Teknologi er ikke en enkeltstående størrelse som et traditionelt redskab, men er altid en kompleks
størrelse, der består af et større eller mindre antal delelementer. Og endvidere befinder teknologien sig i bestandig udvikling. Det sidste betyder, at
det ikke er tilstrækkeligt at underkaste de aktuelle anvendelsesmuligheder
en etisk analyse. Den etiske analyse må, netop som del af en teknologivurdering, inddrage mulige fremtidige udviklinger af en given teknologi.
Metode
Den etiske analyse adskiller sig metodisk fra de andre dele af MTV’en,
både de sundhedsvidenskabelige og de økonomiske. Det skyldes bl.a., at
begrebet etik er kendetegnet af en vigtig dobbelthed. Etik kan for det første
betyde de normer eller værdiforestillinger, som mennesker faktisk handler
efter i deres private og professionelle liv. Man kan i denne forbindelse tale
om praktiseret etik. Men for det andet er etik også en akademisk disciplin,
der traditionelt hører hjemme i filosofi og teologi. Som akademisk disciplin er etik ikke morallære, men derimod en videnskabelig undersøgelse af
den praktiserede etik.
Personers etiske opfattelse kan ganske vist gøres til genstand for empiriske
undersøgelser, sådan som det i beskedent omfang sker i den i denne rapport indeholdte spørgeskemaundersøgelse (se side 104). En sådan undersøgelse vil forholde sig deskriptivt til de etiske holdninger, dvs. den vil
ikke vurdere, om de er velbegrundede eller ej. Som oftest vil etik som akademisk praksis dog have karakter af filosofisk undersøgelse. En filosofisk
undersøgelse vil ofte bestå af begrebsanalyse og analyse af argumenters
holdbarhed (f.eks. med hensyn til konsistens, hhv. modsigelsesfrihed). Når
sådanne analyser gennemføres inden for etikken, kan også de kaldes
deskriptive i den forstand, at de ikke indeholder en stillingtagen til etiske
vurderingers gyldighed. En sådan stillingtagen indgår derimod i den
såkaldte normative etik. Den normative etik er altså en filosofisk (eller teologisk) begrundet opfattelse af, hvad der er den rigtige måde at handle på.
I etikken som akademisk disciplin er der udbredt enighed om, at normer
og principper har en vigtig rolle. Normer og principper er handlingsregler.
De adskiller sig i henseende til generalitet: normer er specifikke regler
som f.eks. ”Man skal altid sige sandheden”, medens principper er mere
generelle som f.eks. ”Man skal aldrig skade andre”. En grundlæggende
uenighed i etikken vedrører spørgsmålet, om det er muligt at formulere et
enkelt eller nogle få fundamentale principper. Denne uenighed viser sig
f.eks. i den ofte fremstillede forskel mellem såkaldt nytteetik og såkaldt
pligtetik. Ifølge nytteetikken (utilitarismen) kan etikkens normer føres til-
76
bage til et eneste grundprincip: ”Man skal altid handle således, at man får
den bedste balance af lykke (velvære, ønskeopfyldelse) og ulykke (smerte,
lidelse), når alle berørte parter tages i betragtning”. Ifølge den pligtetik,
som går tilbage til den tyske filosof Immanuel Kant (1724-1804) er etikkens grundprincip derimod ”Du skal altid behandle menneskeheden, både
i dig selv og i enhver anden, som mål i sig selv og aldrig kun som middel”.
Sådanne filosofisk udarbejdede opfattelser af grundlaget for etisk stillingtagen kaldes normative etiske teorier. Der findes dog mange normative
opfattelser i moralfilosofien, som ikke kan indpasses i sondringen mellem
pligt- og nytteetik (Om de forskellige aspekter af etikbegrebet se Andersen
1998, kapitel 1. Om etiske metoder og teorier se Klint Jensen, Andersen
1999, kapitel 8, 9 og 10).
Det synes som om, der er i den normative etik er størst mulighed for konsensus, når det drejer sig om det, der kaldes principper på mellemniveau,
dvs. principper, der befinder sig mellem overordnede principper og konkrete normer. Det formentlig mest indflydelsesrige forslag til formulering
af sådanne principper i medicinsk etik er fremsat af T. Beauchamp og J.
Childress. De opererer med følgende fire principper:
•
Respekt for autonomi
•
Ikke skade (non-maleficence)
•
Godgørenhed (beneficence)
•
Retfærdighed
Medens de tre første principper er relevante for det direkte forhold mellem
læge og enkelt patient (men ikke kun her), vedrører retfærdighedsprincippet forholdet mellem flere personer og evt. grupper. F.eks. er spørgsmålet
om fordeling af ressourcer i sundhedsvæsenet et typisk retfærdighedsspørgsmål (Om de fire principper se Beauchamp, Childress, 1993).
Den følgende etiske analyse vil foregå på den måde, at der i første omgang
gøres opmærksom på de etisk relevante egenskaber ved PGD som teknologi. Ved etisk relevante egenskaber menes de egenskaber, der giver anledning til etiske spørgsmål og overvejelser. I udtrykket ”etisk relevant” ligger ikke nogen vurdering, hverken positivt eller negativt. Redegørelsen
starter med de egenskaber, der gør PGD til en etisk kontroversiel teknologi. Disse egenskaber er et resultat af, at PGD kan siges at være en kombination af to elementer, hvoraf det ene er en tidligere anvendt teknologi,
medens det andet er beslægtet med en tidligere anvendt teknologi. De to
teknologier må hver for sig siges at være etisk kontroversielle. Det vil derfor være nærliggende at gøre rede for disse to teknologier og deres etisk
relevante egenskaber, for derefter at pege på de specifikke egenskaber ved
PGD, der er etisk relevante.
77
Efter fremlæggelsen af de etisk relevante egenskaber gøres der rede for de
etiske problemer, der knytter sig til disse egenskaber. Denne redegørelse
bygger på en væsentlig del af den internationale litteratur om emnet. Redegørelsen er altså deskriptiv i den forstand, at den fremstiller de problemer,
som er diskuteret i litteraturen. Det må være den primære opgave for den
etiske del af vurderingen af PGD som teknologi at behandle de etisk relevante egenskaber, som er specifikke for PGD. Men da PGD omfatter to
delelementer, der hver for sig er etisk kontroversielle, vil det være rigtigt at
berøre nogle af de etiske problemer, de så at sige overfører på PGD.
Det sidste led i behandlingen af de etiske aspekter er den etiske vurdering.
Denne er nærværende rapports stillingtagen til de etiske problemer. Der
anlægges altså her en normativ synsvinkel. Hvordan det sker i lyset af
uenigheden inden for normativ etik vil der blive gjort rede for i forbindelse
med den første etiske problemstilling, det begyndende menneskelivs status.
De tre led i den etiske analyse vil forekomme i forbindelse med hvert
enkelt etisk relevant træk ved PGD.
Analysen afsluttes med en samlet etisk vurdering.
IVF og PND som delteknologi, hhv. beslægtet teknologi
De to tidligere anvendte og derfor velkendte teknologier, som dels er et
delelement af PGD, dels er beslægtet med PGD, er in vitro fertilisation
(IVF) og PND. Som det fremgår af den tekniske beskrivelse ovenfor, kan
en PGD-behandling inddeles i fire faser. Første og fjerde fase er IVFbehandlingen, således at IVF direkte er en delteknologi af PGD. I anden
og tredje fase (blastomerbiopsi og genetisk diagnostik) er der tale om teknologier, der har samme formål som PND (se side 23). Selv om PND kun
bruges som kontrol i forbindelse med PGD, er det ud fra en etisk synsvinkel nærliggende at inddrage PND, idet de to teknologier anvendes med
samme formål: undgåelse af fødslen af et barn med en genetisk afvigelse. I
det følgende skal de vigtigste etisk relevante egenskaber ved IVF og PGD
nævnes. Derefter følger de etiske problemer og den etiske vurdering.
In vitro fertilisation (IVF)
Etisk relevante egenskaber
Den mest iøjnefaldende etisk relevante egenskab ved IVF er, at selve
befrugtningen af det menneskelige æg foregår uden for en kvindes krop,
således at de tidligste stadier af menneskelivets udvikling ligger åbne for
indgreb af forskellig art. Den enkleste form for anvendelse af teknikken
ville være den, hvor et enkelt æg fra den kvinde, der ønsker at blive mor,
bliver befrugtet med sæd fra den mand, hun ønsker at få det pågældende
78
barn sammen med, og at det befrugtede æg anbringes i kvindens livmoder
uden videre påvirkning. Imidlertid anvendes teknikken næppe nogensinde
på denne enkle måde. Der findes tværtimod en hel række tænkte og reelle
muligheder for en mere kompleks anvendelse. De fra en etisk synsvinkel
vigtigste af disse muligheder er:
•
der befrugtes flere æg end der anbringes i kvinden
•
de fremkomne overskydende befrugtede æg kan anvendes på anden
måde:
– de kan opbevares i nedfrosset tilstand
– de kan doneres til behandling af en anden kvinde
– de kan doneres til forskning
– de kan destrueres
•
der kan ved ægdonation og nedfrysning opnås graviditet hos kvinder
langt over ”normal” fødedygtig alder
•
hvis der er flere befrugtede æg til rådighed end det antal, der anbringes
i kvindens livmoder, kan der foretages en udvælgelse.
•
hvis der anbringes et tilstrækkelig stort antal befrugtede æg i kvindens
livmoder er der mulighed for flerfoldsgraviditet, hvorved fosterreduktion kan komme på tale.
Det overordnede etiske problem: det begyndende menneskelivs status
Når både de nyere diagnoseteknikker (PND) og de nye teknikker til
behandling af barnløshed (IVF) er etisk kontroversielle, skyldes det for en
stor del, at de omfatter et grundlæggende etiske problem, som er af langt
ældre dato. Problemet vedrører, hvilken etisk og retlig status det begyndende menneskeliv har. For at sikre en klar problemformulering er det
nødvendigt at definere de anvendte begreber omhyggeligt. Det er eksempelvis ikke adækvat at spørge ”hvornår begynder livet?”. Livet er et alt for
omfattende og derfor vagt begreb. Som ofte fremført i debatten må både
æg- og sædceller før befrugtningen betragtes som ”liv”. Spørgsmålet om
”begyndelse” er ligeledes inadækvat, idet det foregiver, at der spørges
efter et tidspunkt i en endimensional udviklingsproces. Spørgsmålet er
imidlertid mere komplekst, idet det drejer sig om, hvorvidt der kan angives
et tidspunkt i en biologisk proces, fra hvilket det er berettiget at anvende et
etisk-retligt begreb som ”beskyttelsesværdighed”. I denne analyse bruges i
stedet udtrykket begyndende menneskeliv. Det sker ud fra den betragtning,
at der fra og med befrugtningen af en menneskelig ægcelle foreligger
noget, som har mulighed for at udvikle sig til et menneskeligt individ, hhv.
en menneskelig person.
Problemet om det begyndende menneskelivs status er grundproblemet i
abortdebatten ligesom det er et centralt problem i forbindelse med kunstig
79
befrugtning. I det sidste tilfælde hænger problemet bl.a. sammen med tilladeligheden af at destruere befrugtede menneskeæg.
Ud fra den omfangsrige litteratur (oversigt i Feinberg, 1983) kan der skelnes mellem tre grundopfattelser af det begyndende menneskelivs status.
De tre opfattelser kan kaldes hhv. konservativ, ultraliberal og liberal.
Den konservative opfattelse går ud fra, at det afgørende punkt i fosterudviklingen er selve befrugtningen. Da denne indebærer, at det genetiske
grundlag for udviklingen af et menneskeligt individ foreligger, siger man,
at der fra og med befrugtningen er tale om en potentiel menneskelig person. Den potentielle person tillægges samme beskyttelsesværdighed som
en virkelig (født) person. Både abort og destruktion et befrugtet æg er dermed ensbetydende med drab af et menneske.
Den ultraliberale opfattelse går ud fra, at det afgørende punkt i fosterudviklingen er fødslen, evt. fostrets levedygtighed. Før dette tidspunkt har
fostret principielt ikke et andet værd end biologisk materiale. Abort kan
derfor på ingen måde sammenlignes med/betegnes som drab.
Den liberale opfattelse går ud på, at et foster før levedygtigheden ikke kan
sidestilles et født menneske med hensyn til beskyttelsesværdighed. På den
anden side erkendes det, at et foster fra befrugtningen ikke blot kan betragtes som et ligegyldigt biologisk materiale. Den liberale opfattelse indebærer et såkaldt gradualistisk syn på det begyndende menneskelivs status: det
begyndende menneskeliv har et gradvist stigende værd fra befrugtningen
til fødslen. Men spørgsmålet om, fra hvornår og i hvilket omfang det
begyndende menneskeliv har krav på beskyttelse, gives der ikke noget
indiskutabelt svar på. Svaret beror på en fortolkning, der i høj grad afhænger af det enkelte menneskes livsforståelse eller livsanskuelse.
Hvad situationen i Danmark angår, kan man sige, at vi her i landet med
loven om svangerskabsafbrydelse fra 1973 har tilsluttet os den liberale
opfattelse. Inden for det første trimester er det den gravide kvindes frie
afgørelse, om der skal foretages en svangerskabsafbrydelse. På den anden
side kan kravet om information, hhv. rådgivning om støttemuligheder i tilfælde af gennemførelse af svangerskabet ses som udtryk for en anerkendelse af, at det begyndende menneskeliv ikke kan frakendes ethvert værd.
Den liberale opfattelse kan synes anfægtet af loven om Det Etiske Råd,
idet denne i sin første paragraf siger, at rådet skal arbejde ud fra den forudsætning, ”at menneskelivet begynder med befrugtningen”. Det er dog –
bl.a. i svar på spørgsmål i Folketinget – blevet fastslået, at denne formulering ikke strider mod abortloven. Man må altså tolke den i overensstemmelse med den liberale opfattelse, at det begyndende menneskeliv ganske
vist ikke kan frakendes værd, men at dette ikke er så tungtvejende, at det
udelukker abort. Det kan ligeledes betragtes som udtryk for den liberale
opfattelse, at loven om kunstig befrugtning åbner mulighed for forsøg på
befrugtede æg inden for de første 14 dage.
80
Man kan således konkludere, at det grundlæggende problem om det
begyndende menneskelivs status ifølge dansk lovgivning ikke kan
begrunde en afvisning af PGD. Det udelukker naturligvis ikke, at andre
etiske problemer ville kunne gøre det.
Etisk vurdering
Ved den etiske vurdering af spørgsmålet om det begyndende menneskelivs
status skal der tages udgangspunkt i den engelske retsfilosof Ronald
Dworkins analyse af problemet (Dworkin, 1993). Ifølge Dworkin må der
skelnes mellem ret til liv og livs iboende værd. Ret til liv kan der kun tales
om ved et væsen, der har interesser, idet retten er en beskyttelse af interessen i at leve eller i ikke at blive slået ihjel. Interesser forudsætter imidlertid
et bevidsthedsliv, hvorfor det ikke giver mening at tale om et fosters interesser, i hvert fald ikke, før nogen form for nervefunktion er udviklet. Det
giver altså ikke mening at sige, at der fra befrugtningen er tale om et
væsen med ret til liv. At menneskeliv har iboende værd hænger sammen
med, at det kan siges at være værdifuldt på to måder. Det er værdifuldt i
kraft af selve sin biologiske eksistens, dvs. fra befrugtningen. Og det er
endvidere værdifuldt i kraft af den personlige investering, der lægges i det,
både af andre (f.eks. forældre) og den, der lever livet. Afbrydelse af liv er
tilsvarende en ”forpurring” (frustration) på to planer: dels en biologisk forpurring og dels en forpurring af personlige investeringer.
Uenigheden om det begyndende menneskelivs status beror for Dworkin på
en forskellig fortolkning af de to dimensioner ved livets iboende værd.
Den konservative opfattelse lægger den afgørende vægt på livets tilstedeværelse ved befrugtningen; hvis opfattelsen er religiøs, vil den betragte
livets biologiske tilblivelse som udtryk for guddommelig skabelse. Den
liberale opfattelse vil derimod også tillægge den personlige investering
afgørende betydning og derfor betragte provokeret abort som en i visse tilfælde berettiget afbrydelse af menneskeligt liv.
Ifølge Dworkin kan man ikke nøjes med at betragte spørgsmålet om det
begyndende menneskelivs status som et personligt-etisk spørgsmål, men
må inddrage det samfundsmæssige aspekt. Dermed bevæger man sig ind i
forholdet mellem etik og ret. Retligt set er tolkningen af det begyndende
menneskelivs status beslægtet med religion: begge dele drejer sig om
grundlæggende livsfortolknings- eller livsanskuelsesspørgsmål. Derfor
bør lovgivningen ifølge Dworkin behandle de to ting analogt. I et demokratisk og liberalt samfund indebærer lovgivning om religion – f.eks. i
grundloven – at denne er det enkelte menneskes personlige og samvittighedsmæssige anliggende, som der ikke kan udøves tvang over for. Tilsvarende kan lovgivningen ifølge Dworkin ikke påtvinge den enkelte kvinde
en bestemt opfattelse af menneskelivets iboende værdifuldhed (eller hellighed som han også kalder det). Den må overlade det til hendes egen
81
ansvarlige beslutning. Dette er for Dworkin den etisk-retlige begrundelse
for legalisering af provokeret abort, som findes i eksempelvis USA og
Danmark. Men han betoner, at abortlovgivningen bør have to komponenter: dels en anerkendelse af den enkelte kvindes ret til at have sin egen
opfattelse af menneskelivets iboende værd og dermed ret til at finde det
etisk forsvarligt at afbryde et svangerskab – og dels en betoning af, at menneskelivet under alle omstændigheder har iboende værd, hvorfor afgørelsens alvor bør gøres klart for den kvinde, der overvejer abort.
Overfører man denne argumentation på spørgsmålet om embryoners status
i forbindelse med IVF, kan man sige, at lovgivningen ikke kan tage
udgangspunkt i en bestemt opfattelse af det begyndende menneskelivs
værdifuldhed ved f.eks. at forbyde forsøg på befrugtede æg, destruktion af
overskydende æg osv.
Foruden argumentationen i forhold til det konkrete spørgsmål om det
begyndende menneskelivs status rummer Dworkins overvejelse et vigtigt
bidrag til problemet om, hvordan man kan betragte en etisk opfattelse som
gyldig, når der er så stor uenighed om de normativt-etiske teorier. Ved at se
de etiske problemer i sammenhæng med et samfunds lovgivning går han
ud fra en normativ enighed (konsensus), der faktisk findes. Han betragter
lovgivningen – især dens centrale dele som grundloven – som udtryk for
bestemte etiske principper. En normativt-etisk argumentation behøver dermed ikke nødvendigvis at binde sig til en bestemt filosofisk teori, men kan
bestå i at fremtolke de etiske principper, der implicit eller eksplicit er indeholdt i samfundets lovgivning. I det konkrete tilfælde kan man sige, at
Dworkin finder to afgørende principper i mange landes lovgivning om
abort, nemlig dels respekten for den enkeltes autonomi, dels respekten for
menneskelivets iboende værdi. Da respekten for menneskelivets værdi er
afhængig af den enkeltes samvittighedsindstilling, må autonomiprincippet
have forrang.
Den etiske analyse i nærværende MTV-rapport er foretaget ud fra den
opfattelse, at en betragtningsmåde som Dworkins er det bedste grundlag
for at indkredse en normativ etik, som der kan siges at være konsensus om.
Det er ydermere opfattelsen, at de tidligere nævnte fire mellemniveau principper – autonomi, ikke-skade, godgørenhed og retfærdighed – udgør en
væsentlig del af det normative grundlag, dansk lovgivning kan siges at
bygge på.
Genetisk fosterdiagnostik (PND)
Den anden delteknologi, der indgår i PGD – der i virkeligheden er flere
teknikker – nemlig genetisk diagnostik, er som tidligere nævnt beslægtet
med de tidligere kendte former for fosterdiagnostik. Der skal derfor i det
følgende gøres rede for de etisk relevante egenskaber ved PND.
82
De vigtigste etisk relevante egenskaber ved genetisk fosterdiagnostik i
form af f.eks. fostervandsprøve eller moderkagebiopsi er:
•
både gen- og kromosomundersøgelser kan påvise afvigelser, der befinder sig på en skala fra fatale lidelser til ”bagatelagtige” varianter
•
de anvendte testteknikker kan opspore normalegenskaber som f.eks.
køn
•
fødsel af et barn med en påvist afvigelse kan kun forhindres gennem
provokeret abort, i visse tilfælde på et sent tidspunkt
•
der lever mennesker med en række af de afvigelser, der fungerer som
indikation for selektiv abort
•
den genetiske undersøgelse ændrer den gravide kvindes forhold til
fostret
•
i visse tilfælde bevirker undersøgelsen udløsning af abort.
Etisk problem: Det specifikke fravalg
Det grundlæggende etiske problem ved PND kan kaldes problemet om det
specifikke fravalg. Problemet består i, at der sker et fravalg af mulige
fremtidige børn. Ved de gængse PND-teknikker sker fravalget i form af
abort. Denne betegnes ofte ”selektiv abort” for at skelne den fra den
såkaldte ”frie abort”. Det har været et vigtigt emne i debatten, om der er
nogen etisk relevant forskel mellem de to slags abort, herunder, om selektiv abort er etisk mere eller mindre betænkelig end fri abort.
At selektiv abort er mindre betænkeligt end fri abort er der blevet argumenteret for på følgende måde. Ved fri abort afbrydes en udvikling, der
med stor sandsynlighed fører til fødslen af et sundt barn. Ved abort efter
fosterdiagnostik ønsker forældrene sig derimod et barn; hvad der forhindres er fødslen af et sygt eller handicappet barn. Det må være mindre
betænkeligt at forhindre et sygt/ handicappet barn i at blive født end at forhindre et rask barn i det.
At selektiv abort er mere betænkeligt end fri abort er der blevet argumenteret for på følgende måde. Når en genetisk eller kromosomal afvigelse,
der korresponderer med en ganske bestemt sygdom eller et ganske bestemt
handicap, fungerer som begrundelse for at afbryde udviklingen hen imod
det pågældende barn, udtrykkes dermed en holdning, ikke blot til dette
bestemte barn, men generelt til mennesker med den pågældende sygdom
eller det pågældende handicap. At afvigelsen fungerer som abortindikation
er udtryk for den holdning, at det må foretrækkes, at et menneske med den
pågældende sygdom, hhv. det pågældende handicap slet ikke findes. Et liv
med det pågældende handicap betragtes med andre ord som værre end
83
ikke at være til. Dermed frakendes personer med sådanne handicap deres
menneskeværd. Med mere populær sprogbrug er dette argument fremført
under betegnelsen ”stigmatisering af bestemte grupper af mennesker”.
Hvis man tilslutter sig det det første argument, er der ikke særlige etiske
problemer knyttet til PND med efterfølgende abort. Hvis man tilslutter sig
det sidste argument, rejser der sig det yderligere spørgsmål, om argumentet er ensbetydende med, at selektiv abort under ingen omstændigheder
kan være etisk acceptabelt. Et udbredt synspunkt er, at denne radikale konsekvens ikke følger af argumentet. Hvis en genetisk eller kromosomal
afvigelse er ensbetydende med en alvorlig lidelse, kan fravalget af et barn
tværtimod være etisk berettiget.
Det sidstnævnte synspunkt blev fremført af Det Etiske Råd i dets redegørelse Foster-diagnostik og etik (Det Etiske Råd, 1990). Man kan sige, at
rådet med dette synspunkt formulerede grundlaget for de i Danmark gældende regler for prænatal diagnostik. Reglerne er overført til PGD og indebærer bl.a., at ”genetisk undersøgelse af et befrugtet æg kun må finde sted,
hvor der er en kendt, væsentligt øget risiko for fødsel af et barn med alvorlig arvelig sygdom (Sundhedsstyrelsen, 1997). Synspunkt rejser det
spørgsmål, hvad man nærmere skal forstå ved ”alvorlig lidelse”, og hvordan man sikrer sig, at det kun er udsigten til alvorlig lidelse, der fungerer
som begrundelse for fravalg. Et forslag til svar på disse spørgsmål kunne
være en såkaldt positivliste, altså en liste over de genetiske afvigelser, der
kan fungere som abortindikation. Mod denne løsning er det blevet indvendt, at hvis man ønsker at undgå stigmatisering af bestemte grupper, vil
netop en positivliste virke imod hensigten. En sådan liste vil nemlig sende
det signal, at mennesker med de lidelser, der er optaget på listen, ikke har
et liv, der er værd at leve (Munthe, 1999).
Etisk vurdering
Det, som adskiller ”selektiv” fra ”fri” abort er som nævnt, at begrundelsen
i det førstnævnte tilfælde er, at fostret har en genetisk afvigelse, som svarer
til en bestemt sygdom eller retardering. Den pågældende sygdom eller
retardering vil i mange tilfælde forekomme hos mennesker, der lever.
Spørgsmålet er derfor, om det at gøre en given afvigelse til abortindikation
er ensbetydende med at fælde den dom over den tilsvarende gruppe mennesker, at deres liv ikke er værd at leve.
Et svar på dette spørgsmål er at sige, at der faktisk findes liv, som det –
også ud fra det pågældende menneskes egen synsvinkel – ikke er værd at
leve. Det er der tale om, når livet udelukkende består af lidelse og det
pågældende menneske ville foretrække ikke at være født. I tilfælde af
genetisk betingede sygdomme kan man tænke på sygdomme, der både er
lidelsesfyldte og forårsager barnets død meget tidligt. Om de sygdomme,
som der oftest testes for – Cystisk fibrose, muskelsvind, Down’s m.fl. – vil
84
man imidertid ikke kunne sige, at et liv med sygdommen ikke er værd at
leve (Munthe, 1999).
Ved disse sidstnævnte sygdomme må der skelnes mellem PND som mulighed for det individuelle par og som generel policy. Som generel policy i
forhold det bestemte genetiske afvigelser vil PND være ensbetydende med
manglende respekt for bestemte grupper af mennesker. Det strider mod et
grundlæggende princip i ethvert demokratisk samfund. Man kan kalde det
princippet om respekt for ethvert menneskes lige værd. Det kan siges at
ligge til grund for menneskerettighedserklæringernes formulering om, at
alle mennesker er født lige. Hvis PND derimod har karakter af individuel
mulighed, vil fravalg af et barn med en bestemt genetisk afvigelse være
begrundet med, at familien ikke er i stand til at påtage sig den opgave det
vil være at sætte barnet i verden og tage sig af det. Den nødvendige sondring mellem individuel mulighed og generel policy har konsekvenser for
den genetiske rådgivning. Som det er blevet fremhævet (Munthe, 1999)
ligger der en latent modsigelse eller i det mindste spænding i den genetiske
rådgivning, der er knyttet til PND. Det etisk berettigede mål med den
genetiske rådgivning må være at støtte forældrenes autonomi. Rådgivningen må derfor være neutral (non-directive). Men denne målsætning strider
mod et evt. ønske om at bruge PND til at reducere den statistiske forekomst af genetiske sygdomme. Uanset, om et sådant ønske giver mening
eller ej, skal det fremhæves, at der inden for den kliniske genetik er
udbredt enighed om, at genetisk rådgivning skal være ”non-directive”.
(Om denne problemstilling, se Harper, 1993).
Etisk problem: Tentativ graviditet
Især fra feministisk side er det blevet fremført, at genetisk fosterdiagnostik
indebærer en væsentlig ændring i forholdet mellem den gravide kvinde og
fostret, en ændring, som er blevet betegnet tentativ graviditet (Katz Rothman, 1993). PND bevirker et ambivalent forhold til graviditeten, idet kvinden ønsker sig et barn, men dette skal måske aborteres som et genetisk
afvigende foster. Især når det drejer sig om fostervandsprøve vil der i graviditeten være en lang tentativ periode, hvor kvinden netop ikke ved, om
hun er kommende mor eller bærer af et afvigende foster. At være gravid er
dermed ikke ensbetydende med en bevidsthed om at skulle have et barn.
Der skydes et ekstra led ind i processen: ”Hvis testen er negativ, skal jeg
have et barn”. Derfor vil kvindens tilknytning til barnet være tøvende, den
etableres først for alvor, når diagnosen er faldet heldigt ud. Der ligger endvidere en distance til graviditeten, idet spørgsmålet, om alt er i orden med
graviditeten, ikke afgøres af kvindens opfattelse af egen krop, men af den
medicinske information om den genetiske test.
85
Etisk vurdering
Der vil ikke blive foretaget en etisk vurdering af den tentative graviditet
som sådan. Men i forbindelse med PGD er der tale om beslægtede ændringer af forholdet mellem kvinden og hendes graviditet/barn. Ved redegørelsen for disse ændringer i det følgende vil der blive givet en etisk vurdering.
Specifikke træk ved PGD
Foruden de egenskaber, der overføres fra delteknologien IVF og den
beslægtede teknologi PND, rummer PGD særlige træk, som svarer til etisk
relevante egenskaber.
Fravalg uden abort
Selv om IVF indgår i PGD, har in vitro fertilisationen i denne sammenhæng (i de fleste tilfælde) et andet formål end ”normalt”. IVF har normalt
som formål et give barnløse par mulighed for at få biologisk egne børn.
Som del af PGD er IVF derimod ikke (normalt) en behandling af barnløshed, men et middel til at kunne foretage en test på et tidspunkt før implantation og svangerskab. Dermed er PGD nært beslægtet med prænatale
diagnostikker. Den afviger fra disse netop derved, at testen foretages præimplantatorisk. Selve testen er principielt den samme: en eller flere celler
fra det kommende barn undersøges med henblik på genetiske afvigelser
eller kromosomfejl. Men rent teknisk tilvejebringes den undersøgte celle
på en anden måde: den udtages fra et 8-cellet embryon. Det tidlige testtidspunkt betyder, at fravalget af et eventuelt barn med gen- eller kromosomdefekt foregår uden provokeret abort. Muligheden for abort er dog ikke
helt udelukket, idet der i forsøgsperioden som sikkerhed foretages prænatal diagnostik i tilfælde af graviditet, hvorved det teoretisk kan vise sig
nødvendigt at foretage abort hos måske 1%.
Etiske problemer
At fravalget af et muligt sygt eller handicappet barn sker i form af fravalg
af et afficeret embryo betragtes af mange som et positivt ”problem”. Forholdet er formuleret præcist af Draper og Chadwick. De fremhæver følgende punkter: (i) PGD gør det muligt for et par at grundlægge en familie
med større fortrøstning til, at de hverken vil føde et sygt/handicappet barn
eller blive nødt til at indlade sig på flere svangerskabsafbrydelser; (ii) det
sidste er en fordel, fordi hvert aborteret foster potentielt er et ønskebarn;
(iii) undladelsen af at implantere et foster betragtes som mindre alvorligt
end at dræbe et mere udviklet foster, hvis man har en gradualistisk opfattelse af fostrets status; (iv) mange ser en klar forskel mellem aktivt at
86
afbryde liv og undladelse af at bevare liv: vi taler om at ”tillade embryoner
at gå til grunde” ikke om ”embryo drab” (Draper, Chadwick, 1999, p. 114.
Jvf. Robertson, 1992, p. 2).
Etisk vurdering
Hvis man betragter dette træk ved PGD – at forebyggelsen af fødslen af et
kommende sygt barn sker ved fravalg af embryoner i stedet for abort af et
foster – isoleret, kan der ikke være tvivl om, at det etisk set er en fordel.
Det er naturligvis en forudsætning, at man tilslutter sig den ovenfor givne
opfattelse af det begyndende menneskelivs status.
Risiko for barnet
PGD omfatter to forhold, der teoretisk kan indebære en risiko for det barn,
som evt. bliver født efter testen:
•
selve fjernelsen af en celle på det tidlige tidspunkt er et indgreb, hvis
konsekvenser ikke kendes, før der faktisk er født et vist antal børn, og
de har levet et vist antal år
•
hvis testen indebærer PCR, foretages befrugtningen som omtalt med
ICSI metoden; en evt. risiko ved denne metode overføres dermed til
PGD.
Etiske problemer
Hvad angår den mulige risiko som følge af biopsien, fremhæver nogle, at
denne risiko bør accepteres, hvis man accepterer risikoen ved nedfrysning
og optøning af befrugtede æg (Robertson, 1992, p. 4). Andre er mere
betænkelige. Således hedder det om riskoen som følge af mikromanipulationen: ”at the present time, these risks cannot be made very precise – they
may be quite low, or they may be quite high” (Munthe, 1999, p. 162).
Ifølge samme forfatter stiller dette spørgsmålstegn ved, om det er muligt at
give forsvarlig information, så et informeret samtykke til PGD bliver
meningsfuldt. Den mulige risiko er dog efter hans mening ikke en egentlig
indvendig mod selve anvendelsen af PGD. Hans begrundelse er, at selv om
det skulle ske, at et barn født efter PGD bliver handicappet som følge af
teknikken, må man formode, at dette barn foretrækker at være født og leve
med handicappet frem for overhovedet ikke at være blevet født. Han
mener dog, at det er nødvendigt at følge børn født efter anvendelse af PGD
meget nøje.
87
Etisk vurdering
Det etiske spørgsmål er, om det er forsvarligt at løbe den risiko for barnet,
som muligvis er forbundet med PGD. Det nævnte argument for, at det er
forsvarligt, forekommer ikke overbevisende. At et handicappet barn foretrækker at leve med sit handicap frem for ikke at være blevet født er ikke
et argument for, at det er forsvarligt at sætte et sådant barn i verden. Der er
her tale om et etisk problem, hvor tiden spiller en vigtig rolle. På det tidspunkt, hvor et par overvejer, om de skal forsøge at opnå en graviditet, forholder de sig ikke til et bestemt barn. Hvis parret vælger ikke at få børn,
kan man derfor ikke sige, at deres valg har indflydelse på et bestemt kommende barn. Man kan tværtimod sige, at det er udtryk for ansvarlighed at
forsøge at undgå, at et kommende barn bliver sygt eller handicappet.
Netop det er jo begrundelsen for at gøre brug af genetiske undersøgelser
før et barn er født.
Forslaget om at følge børn født efter PGD nøje er et udtryk for, at der foreligger et etisk problem. Forslaget betyder jo, at det først kan afgøres, om
der er en risiko, når et vist antal børn er født. Det betyder, at disse børn bliver forsøgspersoner, der ifølge sagens natur ikke har givet deres samtykke.
En afgørende faktor for vurderingen af det etiske problem er naturligvis,
hvad der faktisk kan siges om den risiko, der her er tale om. Som det fremgår af første del af denne rapport, er Munthes fremstilling af forholdet ikke
helt dækkende.
Når det drejer sig om risikoen som følge af biopsien, må to forhold siges at
være afgørende: (i) Ved optøning af menneskeembryoner ødelægges celler, men der opnås alligevel graviditet, som ender med fødsel af børn, der
ikke viser tegn på negative følgevirkninger. Hertil kan dog sige, at hvis der
ikke forud var nogen viden om risikoen som følge af nedkøling af embryoner, ville denne fremgangsmåde være etisk uforsvarlig. (ii) Det vides, at
der under dyrkning af embryoner i forbindelse med almindelig IVF
behandling ses, at enkelte celler spontant går til grunde i embryoner, som
senere bliver til fuldstændig raske børn. Ud fra især det sidste forhold må
man konkludere, at der er en begrundet formodning om, at risikoen for
barnet som følge af biopsien er begrænset.
Hvad angår risikoen som følge af anvendelsen af ICSI i de tilfælde, hvor
der indgår PCR, viser den ovenfor givne redegørelse ligeledes et noget
andet billede end Munthe. Som det fremgår, er der foretaget undersøgelser,
på grundlag af hvilke man kan konkludere, at der ikke synes at være forbundet nogen sikkert øget risiko for misdannelser efter ICSI, medens den i
forvejen meget lille risiko for kønskromosomfejl muligvis er en smule forøget (se ovenfor side 45).
88
Lavere fravalgstærskel?
Etisk relevant egenskab
At det specifikke fravalg ikke sker ved abort, er allerede nævnt som etisk
relevant egenskab ved PGD. Den er imidlertid etisk relevant også på en
anden måde. Når betingelsen for at foretage fravalget er provokeret abort,
altså afbrydelse af et begyndende menneskeliv, er det nærliggende at sige,
at der skal alvorlige afvigelser til for at begrunde fravalget. Tilsvarende er
det tænkeligt, at når fravalget finder sted i form af undladelse af opsætning
af befrugtede æg, vil mindre alvorlige afvigelser blive betragtet som berettiget fravalgsindikation. Man kan tale om, at fravalgstærsklen bliver
lavere.
Etiske problemer
Ifølge nogle debattører fungerer abort i forbindelse med PND som en
”inbuilt brake”, der sikrer at kun alvorligere afvigelser fravælges. Embryoner uden for en kvindes krop har en lavere emotionel vægt end et igangværende svangerskab, og derfor vil det sociale pres i retning af at fravælge
flere former for afvigelser øges (King, 1999, p. 179). I modsætning til
PND muliggør PGD i fremtiden positiv eugenik; når der foreligger flere
embryoner at vælge imellem, vil dem med den bedste genetiske profil
blive udvalgt. Dermed vil børn med mindre afvigelser blive valgt fra, og
det vil være naivt at tro, at der ikke vil ske et positivt tilvalg af børn med
ønskede egenskaber. Betingelserne i forbindelse med reproduktion vil
ændres betragteligt. Forældre får et proaktivt valg, der minder om deres
erfaringer som forbrugere. PGD kan være et skridt i retning af ”free market eugenics” (King, 1999, p. 180). – Det fremhæves, at PGD gør en forskel med hensyn til, hvilke tests der skal tilbydes (”line drawing question”). Kravet om, at kun alvorlige afvigelser skal fravælges vil blive
svækket, når betingelsen for fravalget ikke mere er abort (Botkin 1998, p.
22, Tilsvarende Robertson 1992, p. 6). Man kan således sige, at netop det,
der gør PGD attraktivt i det individuelle tilfælde – undgåelsen af abort –
vækker betænkeligheder på det samfundsmæssige plan (Munthe, 1999, p.
205).
Etisk vurdering
Ved nærmere eftersyn viser det sig, at der må skelnes mellem forskellige
aspekter af denne etiske problemstilling:
(i) At der kan tales om positiv eugenik i betydningen valg af de bedst
egnede blandt de embryoner, der ikke er genetisk afvigende, er i og for sig
ikke specielt knyttet til PGD. Denne mulighed foreligger jo ved enhver
form for IVF, hvor der kan vælges mellem flere embryoner til opsætning i
kvinden. En forskel kunne være, at i tilfælde af PGD er forældrene på for-
89
hånd indstillet på at skulle tage stilling til en genetisk udvælgelsesproces.
De kunne derfor være mere bevidst om muligheden for den positive
udvælgelse. Det forekommer imidlertid ikke helt berettiget at sammenligne udvælgelsen af embryoner til opsætning med det genetisk betingede
fravalg. Udvælgelsen beror jo ikke på en genetisk test, men ud fra behandlernes skøn om, hvilke embryoner der vil have størst chance for at medføre
graviditet og fødsel af et barn.
(ii) At fraværet af abort skulle medføre, at det ikke kun er embryoner med
alvorlige genafvigelser, men også med mindre alvorlige skulle vælges fra,
følger ikke med nødvendighed. Det etisk afgørende spørgsmål er, om det
vil være acceptabelt at fravælge kommende børn på grundlag af mindre
alvorlige afvigelser. Som nævnt under behandlingen af PND må den
nuværende regulering i Danmark siges at forudsætte, at en sådan fravælgelse ikke er acceptabel. Og denne forudsætning er blevet overført til vejledningen om PGD. En etisk holdbar begrundelse herfor er, at kun i tilfælde af alvorlige lidelser kan fravalget af et fremtidigt barn være en hjælp
til et individuelt par, som sundhedsvæsenet er forpligtet til at yde.
Det kan i øvrigt diskuteres, om det er berettiget at tale om en lavere fravalgstærskel i forbindelse med PGD. Ved denne metode undgås ganske
vist den provokerede abort, men til gengæld må den undersøgte kvinde
indlade sig på bivirkninger og gener i forbindelse med IVF-delen. Men må
derfor formode, at kvinder næppe vil vælge PGD, medmindre tungtvejende grunde taler for det. Denne formodning bekræftes af den empiriske
undersøgelse, som omtales i næste afsnit.
Udvælgelse i stedet for fravalg?
Ved gængs PND foregår fravalget af et fremtidigt sygt barn på den måde,
at et bestemt foster aborteres. Fravalget er et valg mellem to muligheder:
enten videreføres en bestemt graviditet eller den afbrydes. Ved PGD foreligger ofte et større antal befrugtede æg. Derfor er der ikke kun tale om et
valg mellem to muligheder. Mulighederne er flere: dels er der måske et
eller flere befrugtede æg med genetiske/ kromosomale afvigelser, dels er
der et antal ikke-afvigende befrugtede æg med forskellige egenskaber. Valget er altså egentlig ikke et rent fravalg, men en udvælgelse i forhold til et
større antal muligheder. Således nævnes i litteraturen et eksempel på et
par, der ved PGD ønskede at få et normalt embryon og et embryon, der var
anlægsbærer for CF, overført til kvinden. Begrundelsen var, at det var
disse to embryoner, der morfologisk havde de bedste egenskaber og dermed forbundet med de bedste chancer for graviditet (Handyside et al.
1992, p. 907).
90
Etiske problemer
Den udvælgelse, PGD indebærer, åbner for en række anvendelsesmuligheder, i hvert fald i teorien. I literaturen er eksempelvis følgende tre scenarier
opridset: (i) hos et par forekommer fragilt X; begge æg, som er fremkommet ved befrugtningen i forbindelse med PGD, har denne afvigelse, begge
forældre er i 40'erne, og de ønsker at begge befrugtede æg lægges op; (ii)
et par er begge bærere af CF; af 6 levedygtige embryoner i forbindelse
med PGD har et Down’s syndrom; parret ønsker at dette embryo skal
bevares; (iii) et par, som pga. kvindens ufrugtbarhed får IVF-behandling er
begge døve; der foretages PGD, som viser at et embryo har genetisk betinget døvhed; parret ønsker at dette embryo implanteres først, da de betragter deres egen livskvalitet som højere end normalt hørendes. Eksemplerne,
især (ii) og (iii) viser, at PGD kan indebære et aktivt valg af embryoner
med bestemte egenskaber, og at der kan forekomme en konflikt mellem
forældrenes reproduktive frihed og deres ansvarlighed som forældre (Draper, Chadwick, 1999, p. 115ff). Det fremhæves, at det ”range of choices”,
som PGD indebærer, og som bl.a. kan betyde, at mindre alvorlige afvigelser fravælges, vil påvirke forholdet mellem forældre og børn. Forældre har
altid haft håb og positive ønsker for deres børn, men tidligere har forudsætningen været, at der var meget lidt, som var under deres kontrol. Muligheden for udvalg blandt flere mulige fremtidige børn synes at give denne
kontrol. Og: ”What would it mean for parents to have very specific expectations for a child based in prenatal testing and selection?” (Botkin, 1998,
p. 23). Her påpeges en konflikt mellem forældrenes reproduktive frihed og
barnets autonomi i form af retten til en åben fremtid. Problemet nævnes
også af Vines (1995).
Etisk vurdering
Som det fremgår af det foregående fremstilles den etiske problemstilling
som en konflikt mellem flere principper: forældrenes reproduktive frihed,
forældrenes ansvarlighed i forhold til kommende børn, kommende børns
autonomi. Disse tre principper kan forstås som specificeringer af nogle af
de ovennævnte fire principper. Forældres reproduktive frihed er en specifik form for autonomi. Det samme gælder til en vis grad normen om børns
autonomi. Denne beskrives som retten til en åben fremtid. Hvad der tænkes på må være, at ved at fastlægge et barns genetiske udrustning indskrænkes dets valgmuligheder, når det skal leve sit eget liv. Når forældrenes ansvarlighed fremhæves i forbindelse med udvælgelse af et afficeret
embryo, kan man se det som en specifikation af princippet om ikke-skade:
at foretage et reproduktivt valg, som fører til fødslen af et barn med en
genetisk sygdom eller kan siges at forårsage skade for dette barn.
Der rettes således kritik mod både en bevidst udvælgelse af ”negative”
(sygelige) og ”positive” egenskaber hos det kommende barn under henvis-
91
ning til forældreansvarligheden. I det sidste tilfælde sker det som sagt
under henvisning til barnets autonomi. Det er naturligvis også muligt at
hævde, at ved at vælge et kommende barn med ”positive” egenskaber,
gavner man dette barn. I så fald vil man påberåbe sig godgørenhedsprincippet: forældrenes valg er begrundet i ønsket om at give barnet et bedre
liv.
Det principielle spørgsmål her er, om PGD overhovedet skal tilrettelægges
på en sådan måde, at forældrene bliver stillet for andre valg end den fravælgelse af embryoner med den bestemte genafvigelse, som der er kendt
risiko for, og som de allerede har besluttet sig for i og med at begynde et
PGD-forløb. Svarer man nej til dette spørgsmål, må man sige, at udvælgelsen blandt de ikke-afficerede embryoner ikke er forældrenes, men biologernes. Der er ikke tale om en genetisk udvælgelse, men en udvælgelse ud
fra formodninger om, hvilke embryoner der giver den største sandsynlighed for svangerskab.
Nogle af de tænkte eksempler ovenfor forudsætter, at alle befrugtede æg
testes for flere end én afvigelse. Det er sandsynligvis en mulighed i fremtiden. Derfor er det nødvendigt at overveje de etiske problemer ved denne
mulighed allerede nu.
En begrundelse for kun at teste for den genafvigelse, som den pågældende
familie har en kendt risiko for, er følgende. PGD er et tilbud, som af
mange grunde kun gives til par med en overgennemsnitlig risiko for at få
et barn med en genetisk betinget sygdom, hhv. et genetisk betinget handicap. Deres risiko er begrundelsen for, at de i modsætning til andre får dette
tilbud. Hvis man undersøgte deres embryoner for andre sygdomme end
dem, de har risiko for, ville de modtage en sundhedsydelse, som andre (par
uden forhøjet risiko) med samme ret kunne gøre krav på. Som det ses
beror argumentet på en retfærdighedsbetragtning. På den anden side er det
måske ikke indlysende, at det skal være forbudt at undersøge for trisomi
21 hos en kvinde over 35, som får lavet PGD af anden årsag.
Flyttes den reproduktive magt?
Etisk problem
I og med at der ved PGD er tale om en udvælgelse foreligger teoretisk den
mulighed, at det pågældende par ønsker at et afficeret embryo implanteres.
Dette må formodes at stride mod den behandlende læges indstilling, idet
han/ hun vil tænke på det kommende barns interesser. For kvinden betyder
påbegyndelsen på PGD, at hun afgiver kontrollen over, hvad der skal ske.
Hun kan eksempelvis ikke tvinge en læge til mod hans/ hendes vilje at
implantere et afficeret embryo. Der er her tale om en ændring i forhold til
PND, som gennemføres under graviditet, og hvor afgørelser om fostrets
liv eller død derfor ikke kan træffes uden at de påvirker kvinders kroppe
og i højere grad er under kvindens kontrol og medvirken i beslutningen.
92
Spørgsmålet er, om det er forældrene eller lægerne, der har den endelige
afgørelse. Draper og Chadwick forudser, at muligheden for spænding mellem de to parter vil blive større som følge af PGD (Draper og Chadwick,
1999, p. 119).
Etisk vurdering
Problemet hænger nøje sammen med det, der lige er behandlet. Teoretisk
består det i en konflikt mellem kvindens/ parrets såkaldte reproduktive
autonomi og lægens ønske om at handle til bedste for det kommende barn,
som kan begrundes med ikke-skade og/ eller godgørenhedsprincippet. Da
lægen formodes at handle i barnets interesse, kan man ikke tale om paternalisme, idet denne indebærer, at lægen hævder at handle på patientens
vegne.
Det må naturligvis være et mål, at PGD tilrettelægges på en sådan måde, at
den på en gang respekterer forældrenes autonomi og skaber de bedste forudsætninger for det kommende barns liv. Dette mål vil kunne fastholdes,
hvis man som beskrevet ovenfor udelukkende tester embryonerne for den
genetiske afvigelse, det pågældende par har en kendt risiko for. Den eneste
mulighed, der da er for at forældrene kan træffe et valg, som kan siges at
være til skade for barnet, vil være at de ønsker et embryon med netop den
genafvigelse transplanteret i kvinden. Det må dog siges at være en tænkt
mulighed, idet forudsætningen for, at parret påbegyndte PGD behandlingen, var ønsket om at undgå at et barn med denne genafvigelse blev født.
Man må dog være opmærksom på, at der kan findes tilfælde, hvor det ikke
er entydigt, hvad der er til det kommende barns bedste. Visse genetiske
afvigelser er knyttet til træk, som af nogle opfattes som del af en særlig
kultur, f.eks. døvhed eller dværgvækst. Her kan der forekomme en konflikt
mellem lægens og forældrenes vurdering: hvad den første betragter som en
lidelse, betragter de sidste som en ”kulturel markør”. En nægtelse af
muligheden for at implantere et afficeret embryo kan tolkes som disrespekt for en bestemt kulturel minoritet. Over for dette ræsonnement kan
man dog sige, at brugen af embryoselektion til at vælge et barn med en
bestemt ”kulturel markør” strider mod den eneste holdbare etiske begrundelse for selektionen: at forhindre et alvorligt sygt barn i at blive født. Der
ville være tale om en uacceptable positiv selektion.
PGD og genetisk modifikation
PGD kan tænkes at komme til at fungere som en ”hjælpeteknik” i forbindelse med genetisk modifikation af befrugtede menneskeæg. Denne kan
tænkes at bestå i enten genterapi eller ”genetic enhancement”. PGD kan
93
fungere som efterprøvning af de bedste resultater af en genetisk modifikation (Botkin, 1998, p. 26. Dette fremhæves også i Robertson, 1992, p. 1).
Etiske problemer
Den mulighed, der her er tale om, indebærer to forskellige etiske problemer: (i) problemet vedrørende forsvarligheden af et gennemføre genterapi,
som omfatter kønsceller; (ii) problemet om brugen af genetisk modifikation, ikke kun til behandling af sygdomme, men til at fremkalde positive,
ikke-sygelige egenskaber (”genetic enhancement”).
Etisk vurdering
Disse problemer som sådanne er det ikke relevant at beskrive og vurdere i
denne rapports rammer. Det spørgsmål, der er direkte knyttet til PGD, er
om det udgør et etisk problem, at denne teknik muligvis kan bidrage til at
genetisk manipulation kan udføres på befrugtede menneskeæg. Svaret må
være, at det ikke kan være en indvending mod en nuværende brug af PGD
til forhindring af at børn med genetiske sygdomme og handicap fødes, at
denne teknik måske kan danne udgangspunkt af udviklingen af en teknik
med et helt andet formål. At hævde, at det ville udgøre et problem, ville
være ensbetydende med at påberåbe sig det såkaldte glidebaneargument
(slippery slope argument): Hvis vi tager en ny teknologi i brug, der i sig
selv er etisk acceptabel, vil vi uvægerligt ende med også at anvende den på
måder, der ikke er etisk acceptable. Der er i den medicinsk-etiske litteratur
fremført tilstrækkeligt med indvendinger til, at man må betragte glidebaneargumentet som uholdbart.
Ressourceforbrug
Patientelementet i MTV omfatter ikke kun de patienter, der vil få tilbud
om anvendelse af den pågældende teknologi, hvis den bliver indført. Der
vil også kunne være tale om mulige patienter, der ikke får tilbudet. Endvidere vil der være patientgrupper, der må lide afsavn, hvis der bruges ressourcer på PGD i sundhedsvæsenet.
Etiske problemer
Det fremhæves i diskussionen, at PGD er en kompleks teknik, der som
følge deraf er udgiftstung. ”PGD .. is an extraordinarily expensive intervention” (Botkin, 1998, p. 18). På det kommercielle marked vil den i den
forudsebare fremtid have karakter af ”boutique service” og det vil være
usandsynligt, at ret mange par vil finde, at fordelene berettiger til udgifterne og de andre byrder ved PGD (Botkin, 1998). Det forudses, at udgif-
94
terne vil betyde, at PGD i USA fortrinsvis vil blive en mulighed for velhavende (hvide) par (Botkin, 1998, p. 25, Barnes, 1998, p. 57 og Simpson,
Carson, 1992, p. 953).
En sammenligning mellem USA og Danmark kan klargøre problemstillingen. Sammenligningen bygger på informationer indhentede under flere
ophold ved Stanford University Center for Biomedical Ethics. På Stanford
Medical Center, der nu er en del af University of California, San Francisco
and Stanford Health Care, har en gruppe af gynækologer og obstetrikere i
en periode sammen med kliniske genetikere arbejdet på at udvikle og indføre PGD for patienter med Marfan’s syndrom. Det er imidlertid endnu
ikke lykkedes at realisere planerne (ifølge oplysninger i januar 2001). En
af grundene er, at PGD ikke er et attraktivt tilbud for et universitetshospital
af denne type.
I USA hænger økonomien ved PGD sammen med, at der er tale om en
kombination af to forskellige teknikker, nemlig IVF og genetisk diagnostik. Hvad genetikken angår, er situationen i Californien den, at staten
under Department of Health Service gennemfører en række programmer
for genetisk fosterdiagnostik. Programmet indebærer, at gravide kvinder i
forskellige risikogrupper tilbydes en række genetiske undersøgelser med
beskeden egenbetaling. Den mest udbredte form for organisering af sundhedsydelser varetages imidlertid af Health Maintenance Organisations
(HMOs), der både yder forsikring og tilbyder sundhedsydelser. I Californien er den største HMO Kaiser Permanente. Blandt de ydelser, Kaiser tilbyder sine medlemmer, er også genetiske fosterundersøgelser. Derimod
omfatter Kaisers tilbud ikke IVF og dermed heller ikke PGD (Bachman,
Schoen, 1996 samt personlig meddelelse fra Bachman). Den normale
adgang til PGD i USA er følgelig, at det enkelte par selv må betale undersøgelsen. Hos et af de største private institutter, Reproductive Genetics
Institute (Chicago), kostede en PGD behandling i 1998 mellem 7.000 og
8.000 USD.
Etisk vurdering
Det etiske problem, som situationen i USA afspejler, vedrører retfærdighed. Ifølge en meget indflydelsesrig opfattelse indebærer fordelingsretfærdighed bl.a., at de goder, som for ethvert menneske er en forudsætning for,
at man selvstændigt kan realisere sin livsplan (”basic social goods”), må
være fordelt ligeligt. En ulige fordeling vil kun kunne kaldes retfærdig,
hvis en mere lige fordeling ville være mere ufordelagtig for de værst stillede (Rawls, 1972). Meget taler for, at man som ”basic social good” ved
siden af f.eks. uddannelse og økonomisk formåen må regne sundhedsydelser. Ud fra den betragtning kan der ikke være tvivl om, at det amerikanske
sundhedsvæsen generelt må betegnes som uretfærdigt. Det gælder også
95
muligheden for at modtage PGD. Om en kvinde/et par har denne mulighed
eller ej, afhænger ikke af deres risiko, men af deres økonomiske formåen.
Der kan gives mange argumenter for, at en måde at opnå en retfærdig fordeling af sundhedsydelser er at organisere sundhedsvæsenet i offentligt
regi som det er sket i Danmark. Man kan faktisk sige, at sundhedslovgivningen og de offentlige sundhedsinstitutioner implicit eller eksplicit er
udtryk for retfærdighedsprincippet.
Der skal her ikke føres en generel diskussion om offentligt sundhedsvæsen
contra privathospitaler i Danmark. Men hvad PGD angår må man sige, at
tilbudet bedst gives på en retfærdig måde, hvis det ikke udbredes til private
IVF-klinikker, men kun sker i offentligt regi og uden skelen til patienternes betalingsevne. Men inden for det offentlige sundhedsvæsen vil der
opstå et nyt retfærdighedsproblem, nemlig det, som er knyttet til ressourcefordeling og prioritering. Dette problem vedrører ikke den måde, sundhedsydelser fordeles på – offentligt eller privat -, men derimod udvalget af
de sundhedsydelser, der skal tilbydes på grundlag af de begrænsede økonomiske ressourcer. Anvendelse af ressourcer til et tilbud indebærer i en
eller anden form reduktion af andre tilbud. Det etiske spørgsmål i forbindelse med PGD er, om det er berettiget at der bruges ressourcer på dette
tilbud frem for på andre.
Som det fremgår af det sundhedsøkonomiske afsnit af denne rapport viser
beregninger foretaget ud fra en sygdom, Cystisk fibrose, at ekstraudgifterne ved PGD i sammenligning med PND næppe kan siges at ville være
”ekstraordinært” høje. Om udgifterne er af en sådan størrelsesorden, at
indførelsen af PGD er berettiget ud fra en etisk synsvinkel, kan der ikke
tages endegyldigt stilling til i nærværende analyse. Det ville nemlig forudsætte en samlet opfattelse af det etiske grundlag for den økonomiske prioritering i sundhedsvæsenet. Som et minimum må man dog forvente, at der
ved beslutningstagningen om indførelse af PGD – som ved enhver anden
tilsvarende beslutning – tages hensyn til den prioriterings-etiske problemstilling.
Non-disclosure diagnostik
PGD åbner for særlige muligheder for personer, som er bærere af gener for
dominante sygdomme, som kommer til udbrud på et så sent tidspunkt, at
den pågældende forinden kan sætte egne børn i verden. Et særligt alvorligt
eksempel er Huntington’s sygdom. Den kan ligesom de andre af disse sygdomme konstateres præsymptomalt. Det stiller personer, som har en risiko
for at være bærere af sygdomsgenet over for det svære valg, om de ønsker
at blive testet med mulighed for at få at vide, at de på et vist tidspunkt i
fremtiden vil blive ramt af en lidelsesfyldt og dødelig sygdom, eller om de
foretrækker at leve i uvished. PGD åbner mulighed for, at sådanne perso-
96
ner kan få raske børn, idet der kan foretages en test af embryoner således at
et eventuelt positivt fund ikke meddeles risikopersonen, medens ikke-afficerede embryoner anbringes i den pågældende kvindes livmoder. Forudsætningen for denne fremgangsmåde vil være, at risikopersonen selv tilkendegiver, at han/ hun ikke ønsker at få testresultatet meddelt. For at en
sådan anvendelse af PGD kan fungere, må resultatet heller ikke meddeles,
hvis der kun er negative fund (Problemet er beskrevet i Sørensen, 2000).
Etiske problemer
Den omtalte brug af PGD har en vis etisk plausibilitet, fordi den tilsyneladende gør det muligt at respektere en persons autonomi i form af ønsket
om ”genetisk uvidenhed”, samtidig med at personen kan få egne børn uden
den sygdom, han/hun har en risiko for at udvikle. Problemet opstår, når en
PGD på de betingelser giver et negativt resultat, altså viser, at personen
ikke er bærer af sygdommen. Som allerede nævnt forudsætter selve fremgangsmåden, at man i den situation undlader at give den information, som
ellers må formodes at ville glæde og gavne personen. Begrundelsen er foruden den tekniske respekten for vedkommendes autonomi. Ved negativt
fund vil der skulle iværksættes en embryooverføring med 25% succesrate,
selv om testresultatet betyder, at det pågældende par kan få børn med normal risiko ad ”naturlig” vej. Det rejser det lægeetiske problem, at lægen
føler sig tvunget til at iværksætte en unødvendig behandling, som indebærer en risiko. Et yderligere problem opstår i den situation, hvor testen er
positiv for alle embryoners vedkommende, således at der ikke kan gennemføres en ægtransplantation. Lægen vil være afskåret fra at informere
det behandlede par om den rette årsag hertil. De etiske problemstillinger er
fremstillet af Sørensen, og han konkluderer, at PGD ikke bør anvendes til
dette formål. Han gør dog opmærksom på, at det modsatte synspunkt er
repræsenteret i litteraturen (Sørensen, 2000).
Etisk vurdering
Et afgørende argument mod brugen af PGD til ”non disclosure” diagnostik
er altså, at det vil medføre, at læger skal gennemføre unødvendig behandling, som indebærer en risiko for kvinden. Hvad det sidste angår, kan man
hertil sige, at kvinder, der indlader sig på IVF behandling – hvadenten det
er i forbindelse med PGD eller ej – bliver informeret om denne risiko,
således at det må være deres egen frie afgørelse, om de vil løbe den eller
ej. Hvad angår begrebet ”unødvendig behandling”, kan man diskutere, om
det altid er veldefineret. I den her behandlede situation synes det som om
unødvendig er defineret ud fra det mål at få børn. Som behandling af barnløshed er IVF her unødvendig, for der findes et bedre alternativ. Men det
er jo ikke barnløshed, der er problemet, ligeså lidt som ved de fleste andre
anvendelser af PGD. Det er ønsket om at undgå at der fødes et barn med
97
en i familien forekommende arvelig sygdom, der er problemet – sammen
med risikoforælderens ønske om at bevare uvidenheden om sin egen genstatus. Det afgørende etiske problem må være, om denne situation er af en
sådan karakter, at den kan begrunde en kompliceret og ressourcekrævende
fremgangsmåde som PGD. Et bekræftende svar kunne begrundes med, at
det er en grum skæbne for et menneske at ende sit liv som Huntingtonpatient. Det er derfor forståeligt, at mennesker, der har en risiko for at lide
den skæbne, ønsker at være uvidende om det så længe som muligt. Det er
ydermere forståeligt, at mennesker med den risiko ønsker, at deres egne
børn er befriet for risikoen.
Det vanskeligste etiske spørgsmål vil dermed være retfærdighedsspørgsmålet. Selv om der kan gives grunde for denne anvendelse af PGD, er det
ikke sikkert, at grundene er så tungtvejende, at de pågældende patientgrupper skal omfattes, således at tilbudet om PGD bliver mere ressourcekrævende.
Test af personale
En mulig kilde til fejl ved den genetiske test er, at genetisk materiale fra
det involverede personale forurener analysen og giver anledning til forkerte konklusioner. For at undgå denne risiko kan der foretages gentest af
personalet.
Etisk problem og vurdering
Man kan sige, at den pågældende medarbejder kommer i en lignende rolle
som patienten. Der rejser sig lignende spørgsmål som ved ”normal” genetisk rådgivning: hvad er konsekvenserne af at få resultatet af en (evt. positiv) gentest, både for den pågældende selv og for slægtninge? Etisk set må
kravet være, at der sker en afbalancering af ikke-skade og autonomi principperne: begrundelsen for testen er ønsket om at mindske risikoen for
skade for PGD-patienterne. I forhold til personalet må der kræves respekt
for deres autonomi, således at de dels tager stilling til anmodningen om
test på velinformeret grundlag, dels har mulighed for at afslå anmodningen
uden at risikere ulemper på arbejdspladsen.
Konklusion
Ved den sammenfattende etiske vurdering forekommer det hensigtsmæssigt at inddele de ovenfor behandlede etiske problemer i tre typer.
1. Det enkle problem om det ”rene” fravalg
Med ”rent” fravalg menes her det, som i litteraturen kaldes ”pure selection” (Munthe, 1999), altså fravalg af et kommende barn uden provokeret
98
abort. Som alternativ til genetisk fosterdiagnostik med abort må det ”rene”
fravalg foretrækkes. Under forudsætning af, at IVF og PND er etisk acceptable, må PGD siges at være det. PGD har ovenikøbet den fra en etisk
synsvinkel klare fordel, at den ikke indebærer provokeret abort. Som det er
fremhævet i det foregående, er en anden forudsætning imidlertid, at PGD
administreres efter de samme restriktive retningslinier, som PND gør for
øjeblikket i Danmark.
Imidlertid har det vist sig, at også det ”rene” fravalg er behæftet med et
muligt etisk problem, nemlig risikoen for barnet som følge af mikromanipulationen, både i forbindelse med blastomerbiopsien og ICSI. Hvis risikoen som hævdet i litteraturen var helt ukendt, ville der faktisk foreligge et
alvorligt etisk problem. Det kan ikke være en etisk acceptabel løsning at
basere viden om risikoen udelukkende på en undersøgelse af de børn, der
fødes efter brug af PGD. Hvis ikke risikoen kan udelukkes på anden måde,
må anvendelsen af PGD betragtes som etisk dybt problematisk for ikke at
sige uforsvarlig. Denne opfattelse kan begrundes ud fra ikke-skade princippet sammen med det såkaldte forsigtighedsprincip som kendes fra
andre teknologiområder. Forsigtighedsprincippet (the precautionary principle) siger, at hvis en aktivitet (f.eks. anvendelsen af en teknologi) rummer risiko for skade på menneskeligt helbred, skal der træffes forsigtighedsforanstaltninger, selv om nogle af de relevante årsagssammenhænge
ikke er fuldt afklarede af forskningen.
Nu fremgår det imidlertid af teknologiafsnittet i denne rapport, at hverken
risikoen som følge af biopsien eller risikoen som følge af ICSI kan siges at
være ukendte. Der er tværtimod grundlag for at formode, at risikoen er
beskeden. Det kan derfor ikke være relevant at påberåbe sig forsigtighedsprincippet i forbindelse med indføringen af PGD. Ud fra en etisk betragtning adskiller risikoproblemet ved PGD sig ikke fra det tilsvarende problem ved andre former for reproduktionsteknologi.
Ud fra en etisk synsvinkel må det imidlertid betones, at eftersom resultatet
af anvendelsen af disse teknologier er kommende menneskeliv, må risikoproblemet undersøges omhyggeligt og løbende. Gennemførelsen af en
egentlig risikovurdering vil være ønskelig.
2. Usikre følgevirkninger
Ved usikre følgevirkninger forstås her de følger for forældre-barn forholdet, som der er refereret til i det foregående. Endvidere de mulige eugeniske anvendelser. Usikre er de, dels fordi de i mange tilfælde er fremtidsmuligheder, dels fordi de også vedrører ukonkrete fænomener som personers indstillinger og holdninger (f.eks. forældrenes til deres børn). Hvad
det sidste angår, må der skelnes mellem to ting: (i) faktiske konstaterbare
holdningsændringer, som vil kunne påvises gennem empiriske undersøgelser; (ii) de forudsætninger for sådanne holdningsændringer, som en given
99
behandlingsteknologi indebærer. Hvad det sidste angår, må man erkende,
at der er en forskel mellem på den ene side at være gravid og forvente at få
et barn og på den anden side at være gravid i et PND-forløb (tentativ graviditet) eller være i et PGD-forløb med mulighed for udvælgelse mellem et
antal embryoner. Formentlig kan man her tale om en risiko for, at der breder sig en indstilling til børn, hvor de ikke primært modtages og respekteres som det, de er i sig selv, men måles på de forældreforventninger, de er
udvalgt ud fra. Om den risiko er stor eller lille kan ikke afgøres uden empiriske undersøgelser. Men ud fra en etisk betragtning må det være vigtigt, at
denne risiko – stor eller lille – så vidt muligt opvejes ved at PGD administreres på en sådan måde, at forældreomsorg og respekt for hvert enkelt
barn fremmes så meget som muligt. Det kan f.eks. ske ved, at det i den
genetiske rådgivning gøres klart, at selv om PGD kan give nogen viden –
positiv eller negativ – om et kommende barns konstitution, betyder det på
ingen måde, at forældre kan have en sikker forhåndsviden om dets livsforløb.
3. Retfærdighedsproblemer
Som det allerede er fremhævet må det ud fra en retfærdighedsbetragtning
kræves, at PGD kun tilbydes i offentligt regi og ikke på private klinikker.
Hvad prioriteringsproblemet angår, gør det større ressourceforbrug i forhold til det eksisterende alternativ (PND) det ønskeligt, at beslutningen
vedrørende indførelse af PGD ses i sammenhæng med den omfattende prioriterings-etiske problemstilling.
Samlet konklusion
Foretager man en sammenligning af etiske pro- og contra-argumenter, er
forholdet følgende. Et tungtvejende pro-argument er, at en udsat gruppe af
par kan blive hjulpet til at få et barn uden en bestemt genetisk sygdom
uden at det nødvendiggør et etisk problematisk indgreb som provokeret
abort. Herover for står to contra-argumenter, dels risikoen for børn født
efter PGD, dels retfærdighedsproblemet om prioritering. Da risikoen ved
PGD ikke adskiller sig fra risikoen ved allerede anvendte teknikker, kan
risiko-argumentet ikke siges at tale entydigt imod indførelsen af PGD.
Hvad prioriteringsproblemet angår, er det en del af en mere overordnet
problemstilling, som der ikke kan tages stilling til her.
Alt i alt må det siges, at en endegyldig vurdering af contra-argumenterne –
og dermed en samlet etisk vurdering af berettigelsen af indføringen af
PGD – forudsætter analyser, som ligger uden for denne rapports rammer.
100
5
Potentielle brugeres holdninger
til præimplantationsdiagnostik
En spørgeskemaundersøgelse af to patientpopulationer
Astrid Højgaard, Hans Jakob Ingerslev og Jakob Dinesen
Med indførelsen af først prænatal og nu præimplantations genetisk diagnostik har familier med kendt risiko for arvelig sygdom fået en række komplekse reproduktive valgmuligheder ud over de historiske.
Således har disse familier nu følgende alternativer:
•
Frivillig barnløshed
•
Adoption
•
Bruge fremmed genetisk materiale (insemination med donorsæd/
modtage oocytdonation)
•
Prænatal diagnostik i form af fostervands- eller moderkageprøve og
efterfølgende selektiv abort, hvis fosteret har det defekte gen
•
”Genetisk roulette”, dvs. at tage risikoen for at få et sygt barn
•
Præimplantationsdiagnostik.
Formålsbeskrivelse
Hovedformålet med nærværende undersøgelse har været at belyse, om
personer med en kendt risiko for at få børn med en alvorlig arvelig sygdom
ønsker præimplantationsdiagnostik indført i Danmark, og i hvilket omfang
de selv ville anvende præimplantationsdiagnostik frem for de alternative
valgmuligheder. Desuden har vi valgt at undersøge, hvilke reproduktive
valg denne befolkningsgruppe hidtil har foretaget, og hvilke faktorer, der
påvirker disse valg.
Vi har særligt fokuseret på følgende forhold af betydning for parrenes
reproduktive valg:
•
Ønsket om at få børn
101
•
Risikovurdering d.v.s den opfattede personlige risiko for at få et sygt
barn
•
”Eksposition for sygdom” d.v.s hvor svær opleves sygdommen, hvor
tæt er sygdommen på respondenten og hvor mange syge er der i familien
•
Personlig etik: Holdninger til PND og PGD, holdning til eugeniske
aborter, mening om, hvornår livet begynder
Materiale
Nærværende undersøgelse er foretaget i to populationer af personer med
hver sin arvelige sygdom i familien i form af cystisk fibrose, som er en
recessivt arvelig sygdom og blødersygdom (hæmofili), som er en X-bunden arvelig sygdom. Begge sygdomme er karakteriseret ved at kunne diagnosticeres både med PND og PGD. Cystisk fibrose er generelt set en alvorlig og livsforkortende sygdom, mens blødersygdommen har mere variable
konsekvenser – fra få eller ingen symptomer til en svært invaliderende
form, som kan være dødelig. Ved cystisk fibrose er fødsel af et sygt barn
oftest forældreparrets første konfrontation med sygdommen, mens hæmofili oftest er kendt i familien (dog er der i ca. 1/3 af alle sygdomstilfælde
ingen tidligere tilfælde i familien). Begge sygdomme er forholdsvis almindelige i Danmark. CF er således den mest almindeligt forekommende
autosomalt recessivt arvelige sygdom med dødelig udgang. I befolkningen
i Danmark bærer ca. 4% en CF mutation. Incidensen af CF er i Danmark
1:4.500. Der findes ca. 350 CF patienter i Danmark (Høibye, 1998). Der
findes ca. 300 patienter med Hæmofili A og B i Danmark. Incidensen er
10-20 per 100.000 drengefødsler.
Som undersøgelsespopulationer har vi valgt medlemmer af Landsforeningen til bekæmpelse af cystisk fibrose og personer behandlet eller rådgivet
for Hæmofili A eller B ved Center for Hæmofili og Trombose, Skejby
Sygehus. Disse populationer bliver i det efterfølgende betegnet potentielle
brugere vel vidende, at blødere ikke selv har risiko for at få syge børn og
CF patienter kun har en let øget risiko. Trods dette repræsenterer begge
disse grupper personer, som har problematikken meget tæt inde på livet.
Cystisk fibrose foreningen er landsdækkende og har 90% af alle forældre
til børn med CF som medlemmer og en tilsvarende fraktion af patienter
med CF. Medlemskartoteket skelner mellem støttemedlemmer, forældre
og syge. Spørgeskemaet blev sendt til alle 561 medlemmer over 18 år, der
er enten forældre eller selv syge samt disses eventuelle partnere.
Bløderforeningens register over medlemmer muliggør ikke en skelnen
mellem de forskellige sygdomskategorier og medlemskabets art, og kun et
mindretal af personer med blødersygdommen er organiseret i foreningen.
102
Man valgte derfor at opsøge bløderne og bærerne af Hæmofili A og B gennem Center for Hæmofili og Trombose, Skejby Sygehus, som behandler
og udreder alle mistænkt for blødersygdom i Jylland. Ved manuel gennemgang af kartoteket identificeredes alle patienter over 18 år med Hæmofili
A og B samt voksne bærere. Familier, der havde mistet et nærtstående
familiemedlem på grund af hæmofili, er ikke blevet kontaktet.
Metode
Idet man ønskede systematisk at udspørge et større antal mennesker, der
opfattedes som repræsentative for mennesker med risiko for de to arvelige
sygdomme, valgte man surveymetoden. Surveymetoden defineres her som
en metode til systematisk udspørgen af et større antal mennesker, som normalt udgør et repræsentativt udsnit af den relevante population eller udgør
hele populationen. Den systematiske udspørgen foregår på grundlag af
spørgeskemaer med på forhånd formulerede spørgsmål, i denne undersøgelse med faste svarkategorier (Andersen, 1982). Gennem litteraturstudier
vides, at visse karakteristika vedrørende spørgeskemaer og respondenter
har betydning for spørgeskemaundersøgelsers validitet og reliabilitet (Olesen, 1994, Belson, 1981). Samlet giver reliabilitet og validitet et udtryk for
”størrelsen af tilfældige og systematiske fejl i undersøgelsen” (Alwin,
1991). Validiteten vedrører datas relevans for undersøgelsen, mens reliabiliteten bestemmes af nøjagtigheden i dataindsamlingen (Hellevik, 1977).
Der er høj reliabilitet, hvis uafhængige målinger (f.eks. spørgeskemaer) af
det samme fænomen giver identiske resultater. I nærværende undersøgelse
er spørgeskemaet pilottestet med henblik på at sikre relevante spørgsmål
(validiteten), og at spørgsmål ikke misforstås ved besvarelsen (reliabiliteten). Gennem foredrag i Landsforeningen til bekæmpelse af CF og i Bløderforeningen og personlige kontakter til bestyrelsen i de to patientforeninger samt artikler og anden information i patientforeningernes medlemsblade søgte forfatterne af dette afsnit ydermere at informere om
undersøgelsen og skabe interesse for spørgeskemaet og dermed en øget
reliabilitet af de efterfølgende besvarelser.
Kravene til spørgsmålene var således, at de var kvantitative, korte, direkte,
konkrete og koncentreret om måledimensionen (Holm, 1974). Man kunne
derimod ikke gennem konstruktionen undgå dimensionen ”social ønskværdighed”, det vil sige respondenters ubevidste eller bevidste ønske om
at svare i overensstemmelse med gældende sociale normer.
Man valgte at indføre en neutralkategori i de enkelte spørgsmål, det vil
sige en mulighed for at svare ”ved ikke”, idet man ikke kan forvente at alle
respondenter har en holdning til alt. Gennem neutralkategorier presses
respondenten ikke til at have en holdning og en ugyldig polarisering undgås og afdækning af ”ikke-holdninger” muliggøres (Olsen, 1998).
103
Der blev udviklet 5 spørgeskemaer, der overvejende var identiske, men
med enkelte baggrundsspørgsmål, der p.gr.a. forskellen i arvegang og forskelle i tilbudt diagnostik (PCR eller FISH), var forskellige. Således var
alle holdningsspørgsmål enslydende. Til respondenterne med risiko for CF
var der således et ”hovedspørgeskema” og et ”partnerskema” beregnet til
de respondenter, der ikke var enlige. Respondenterne kunne selv vælge,
hvilken af parterne, der udfyldte det ene eller det andet skema. Partnerskemaet var identisk bortset fra, at spørgsmål til baggrundsoplysninger var
fjernet for at undgå generende redundans (redundans i denne sammenhæng = gentagelse af spørgsmål til begge parter). Bærere af CF og patienter, der jo selv kan have risiko for at få et sygt barn, besvarede de samme
skemaer. Der var 23 spørgsmål i hovedspørgeskemaet og 10 spørgsmål i
partnerspørgeskemaet. Spørgsmålene omhandlede respondentens CF-status (syg/rask/bærer, eventuelle sygdomsgrad og risikovurdering), foretagne reproduktive valg, holdninger til reproduktive valg ved risiko for CF
og holdninger til livets begyndelse samt holdning til indførelse af PGD i
Danmark. Sygdomsgraden blev angivet ved et kryds på en 100 mm visuel
analog skala (VAS) med yderpunkterne ”Rask” og ”Meget syg”. Alle
respondenter blev spurgt om, hvornår de mente livet begynder, og hvornår
der i fosterudviklingen er tale om et menneske. Der var fem faste svarkategorier: Ved befrugtningen, efter befrugtningen, men i graviditetens første
14 dage, mellem graviditetens 14. dag til 12. uge, mellem graviditetens 12.
til 25. uge og endelig efter 25. uge og ved fødslen.
Spørgeskemaerne til hæmofiligruppen blev opdelt i spørgeskemaer til
mænd og til kvinder, idet bærerne udelukkende er kvinder. Kvinderne blev
spurgt om, hvor mange gange, de havde henholdsvis fravalgt respektive
tilvalgt prænatal diagnostik, der var blevet dem tilbudt på grund af en
kendt risiko for at få en søn med hæmofili. De blev endvidere spurgt om,
hvor mange gange de havde valgt at gennemføre, henholdsvis afbryde en
graviditet med et drengefoster. Man har således valgt ikke at spørge til
erfaringer med gendiagnostik, da kun et mindretal i gruppen må formodes
at have fået tilbudt en sådan. En forkortet version udelukkende omhandlende holdninger til reproduktive valg blev udformet til hæmofilipatienterne, der jo selv ikke har risiko for at få syge børn, da sønnerne vil være
raske, mens døtrene er bærere.
Spørgeskemaerne blev udviklet ad hoc. Gennem kollegial hjælp foretoges
en primær vurdering af spørgeskemaets egnethed. Herefter gennemførtes
en pilotundersøgelse med 13 par eller enlige med risiko for at få børn med
Cystisk Fibrose, d.v.s både raske bærere (alle ægtepar) inklusive to patienter med Cystisk Fibrose og familier med blødersønner. Pilotundersøgelsen
blev foretaget gennem personlige interviews efter at skemaerne var blevet
sendt som brev til frivillige respondenter. Kontakten til respondenterne
blev formidlet gennem bestyrelserne i de to patientforeninger. Herefter fik
spørgeskemaerne den endelige udformning.
104
Spørgeskemaerne udsendtes anonymt men med løbenumre for at muliggøre rykkere. I et følgebrev garanteredes anonymitet, frivilligheden og fortroligheden blev understreget. Der blev endvidere givet en kortfattet, neutral beskrivelse af PGD. Efter 14 dage blev rykkerbreve med et nyt skema
sendt til de respondenter, der ikke havde svaret på det første spørgeskema.
Herefter blev adresselisterne destrueret.
Protokollen var på forhånd godkendt af Den lokale Videnskabsetiske
Komité for Århus Amt samt af Registertilsynet.
De indsamlede data blev analyserede ved hjælp af Statistical Package for
the Social Sciences (SPSS). Bivariat uafhængighed blev testet ved hjælp af
student´s t-test og c2-testen. Statistisk signifikans blev defineret som en
tosidet p-værdi mindre end eller lig med 0,05. Odds ratioer er fremstillet
med 95% sikkerhedsintervaller.
Resultater
Hvem besvarede spørgeskemaet ?
CF-gruppen
Besvarelsesprocenten var meget høj i denne gruppe. Hovedspørgeskemaet,
som blev udsendt til 561 husstande blev returneret i udfyldt stand af 425
enlige eller par (75,4%). Der var 318 personer, som oplyste at have en
partner. Heraf besvarede 303 (95,3%) partnerspørgeskemaet. I alt besvarede i CF gruppen 726 mennesker et spørgeskema. Mens 124 (17,1%) selv
havde CF, var 460 (63,4%) far eller mor til et CF-barn og 142 (19,6%)
oplyste at have anden status end at være biologisk far eller mor. Blandt de,
der angav at være far eller mor til barn/børn med CF i hovedspørgeskemaet var gennemsnitsalderen 45,1 år. Af de 423, der udfyldte hovedspørgeskemaet var 315 kvinder (74,5%) (gennemsnitsalder 53,8 år), og af de
303, der valgte at betegne sig som partneren, var 243 mænd (80,2%).
Blandt CF-patienter valgte 123 ud af 124 at udfylde hovedskemaet, mens
én betegnede sig selv som partneren. Der var 62 mænd og 62 kvinder med
CF. Blandt CF-patienter over 21 år oplyste 73/107 (68%) at have en partner. CF patienternes gennemsnitsalder var 28,0 år.
Hæmofili-gruppen
I alt besvarede 263 personer i hæmofiligruppen et spørgeskema.
Bærere
Der blev udsendt 136 spørgeskemaer til bærere af hæmofili A eller B. Der
blev vedlagt et spørgeskema til en eventuel mandlig partner. I alt 6 kunne
105
ikke opspores på grund af fejl i adressen, mens 2 var døde og 10 skrev, at
de ikke ønskede at deltage. Af de 128, som kunne deltage, var der således
99 (77,3%), der valgte at udfylde spørgeskemaet. Ud af i alt 77 udfyldte 70
(91%) af mandlige partnere spørgeskemaet. Gennemsnitsalderen var 37,3
år. Blandt bærerne af hæmofili havde 21 (21%) ingen børn. To af de kvinder, der fik tilsendt spørgeskemaet for bærere oplyste, at de selv havde
hæmofili.
Blødere
Der blev udsendt 162 spørgeskemaer til blødere. Blandt disse ønskede 8
ikke at deltage, mens 3 ikke kunne findes og én var et mindreårigt barn,
som af denne grund udgik. Af de 158, som kunne deltage, var der 94
(59,5%), der returnerede spørgeskemaerne i udfyldt stand.
Gennemsnitsalderen blandt bløderne var 45,5 år.
Skal PGD være et fremtidigt tilbud i Danmark ?
CF og Hæmofili-gruppen
Blandt alle typer af respondenter var der en meget positiv holdning til indførelse af PGD som fremtidigt behandlingstilbud i Danmark (Tabel 7 og
8). Alt i alt var 850 af 1011 (84,1%) voksne personer, som selv led af eller
havde familiemedlem(mer) med cystisk fibrose eller Hæmofili positivt
indstillet overfor indførelse af PGD i Danmark. Der var signifikant forskel
mellem de to gruppers svar, idet man i CF gruppen var mere positivt indstillet over for PGD end i hæmofiligruppen (OR 1,98; CI: 1,81-2,17; c2 =
14,81; p<0,0002).
TABEL 7
Holdningen til indførelse af PGD blandt medlemmer af Foreningen
til Bekæmpelse af Cystisk Fibrose
CF-gruppen
inkl. partnere
CF patienter
Forældre
(N = 740)
(N = 124)
(N = 273)
Ja
642 (86,8%)
112 (90,3%)
256 (93,8%)
Nej
50 (6,8%)
6 (4,8%)
16 (5,9%)
Ved ikke / ej besvaret
48 (6,5%)
6 (4,8%)
1 (0,0%)
Skal PGD indføres i Danmark?
106
TABEL 8
Holdningen til indførelse af PGD blandt personer undersøgt eller
behandlet for Hæmofili og disses partnere
Hæmofiligruppen
inkl. partnere
Bærere
Blødere
(N = 270)
(N = 99)
(N = 93)
Ja
207 (77%)
77 (77%)
72 (77%)
Nej
41 (15%)
16 (16%)
17 (18%)
Ved ikke / ej besvaret
22 (8%)
6 (7%)
4 (4%)
Skal PGD indføres i Danmark?
Vil de potentielle brugere anvende præimplantationsdiagnostik ?
– hypotetiske reproduktive valg
CF-gruppen
Besvarelserne af spørgsmålene vedrørende hvilke reproduktive valg, man
anså som bedst (1. prioritet) ved en risiko (størrelsesordenen ikke specificeret) for at få et barn med CF svarede hovedrespondenter og partnere
meget ensartet (Tabel 9). Der var heller ingen kønsforskel (data ikke vist).
I de to grupper angav således 50,5%, respektive 45,6% PGD som første
prioritet ved risiko for CF. Det næsthyppigst prioriterede valg var PND
(ca. 25% i begge grupper). Omtrent en femtedel af de, som ville gøre brug
af PND, ønskede ikke at få foretaget provokeret abort, hvis der blev påvist
et foster med CF. Tredje hyppigste valg var frivillig barnløshed og at tage
chancen (”genetisk roulette”), men begge var alternativer som blev prioriteret af forholdsvis få (ca. 5-7%). Kun få (<3%) ville vælge adoption eller
donorinsemination som første valg.
107
TABEL 9
De reproduktive valg CF gruppen (1. prioritet) ved risiko for at få et
barn med CF
Hovedspørgeskema
Partner
(N = 400)
(N = 298)
Ingen børn
27 (6,8%)
22 (7,4%)
Graviditet + PND + Provokeret abort
78 (19,5%)
67 (22,4%)
Graviditet + PND ÷ Provokeret abort
19 (4,8%)
13 (4,4%)
PGD
202 (50,5%)
136 (45,6%)
Chancen
24 (6,0%)
21 (7,0%)
9 (2,2%)
5 (1,7%)
Adoption
12 (3,0%)
7 (2,3%)
?
29 (7,2%)
27 (9,1%)
Hypotetiske reproduktive valg
Donor insemination
Hæmofili-gruppen
De hypotetiske reproduktive valg blandt bærere af hæmofili og blødere er
illustreret i Tabel 10. Denne gruppe valgte i modsætning til CF-gruppen
hyppigst PND som højeste prioritet (ca. 40% i begge grupper), men det var
karakteristik for begge grupper, at tre fjerdedel af de, der valgte PND ikke
ville have foretaget abort, hvis undersøgelsen skulle vise et drengefoster.
Det næsthyppigste første valg i begge grupper var at tage chancen, hyppigst blandt bløderne (37,6% mod 22,0%). Derimod var der ikke forskel
med hensyn til de øvrige valgmuligheder på det generelle spørgsmål om,
hvilke reproduktive valg, der er bedst ved risiko for at få et barn med den
sygdom, de selv lider af (Tabel 10).
108
TABEL 10
De reproduktive valg i hæmofili-gruppen (1. prioritet) ved risiko for
at få et barn med blødersygdommen
Blødere
Bærere
(N = 85)
(N = 82)
Ingen børn1
5 (5,9%)
4 (4,9%)
6 (7,1%)
8 (9,8%)
Graviditet + PND ÷ Provokeret abort2
28 (32,9%)
24 (29,3%)
8 (9,4%)
15 (18,3%)
32 (37,6%)
18 (22,0%)
Oocytdonation
1 (1,2%)
2 (2,4%)
Adoption
2 (2,4%)
1 (1,2%)
?
3 (3,5%)
10 (12,2%)
PGD
Chancen3
1
N.S 2N.S 3OR 2,15; CI :1,58-2,92 c2 = 4,87; p<0.03
Faktorer af betydning for de hypotetiske reproduktive valg
Skønnet egen risiko for sygt barn
CF-gruppen
Gennem analyse af CF respondenternes oplysninger om bærerstatus kunne
deres reelle risiko beregnes. Det samlede resultat for alle respondenter i
CF gruppen fremgår af Tabel 11, som viser, at der generelt er en ganske
stor og korrekt viden om egen risiko, idet 60,4% vurderede deres risiko
korrekt. På spørgsmål om hele gruppen af respondenters vurdering af egen
risiko for at få et sygt barn svarede personer, som betegnede sig som
bærere rigtigt i 130 ud af 152 tilfælde (85,5%), hvor der var tale om kombinationen bærer + bærer. De 14,5%, der estimerede deres egen risiko forkert havde en tendens til at skønne risikoen for høj. I gruppen af CF
patienter angav 18/31 (58,0%) en korrekt risiko.
109
TABEL 11
Faktuel risiko og egen vurdering af risiko for at få et sygt CF barn
Genetisk status (faktuel risiko)
Risikovurdering
rigtig
Risikovurdering
forkert
Bærer + bærer (25%)
130/152 (85,5%)
22/152 (14,5%)
24/102 (23,5%)
78/102 (76,5%)
0/3 (0%),5
3/3 (100%),5
18/28 (64,3%)
10/28 (35,7%)
172/285 (60,4%)
113/285 (39,6%)
Bærer + testet negativ (0%)
CF + bærer (75%)
CF + testet negativ (0%)
I alt
Skønnet egen risiko synes ikke at have betydning for valg af PGD. Der var
således 43 respondenter, som vurderede deres risiko til 0%, og af disse
valgte 25 (58,1%) PGD som første prioritet, hvilket overraskende nok var
signifikant flere end de 14 (37,8%) i gruppen, som skønnede deres risiko
til over 25% (OR 2,28; CI: 1,39-3,76 c2 =5,2 p=0,02). De øvrige valg var
upåvirket af egen risikovurdering.
Hæmofili-gruppen
Spørgsmålet om estimeret risiko for at få et sygt barn viste sig desværre
ikke at være entydigt relation til hæmofili. Gruppen opfattede muligvis
spørgsmålet om risiko for at få et sygt barn således, at der blev spurgt om
risikoen for at få en syg dreng. Derfor bør besvarelserne af dette spørgsmål
i hæmofiligruppen vurderes forsigtigt.
I alt 43 (43%) af respondenterne angav således deres risiko for at få et sygt
barn til 50%. Af 98 bærere af hæmofili var der således kun 10 (10%), der
angav den korrekte risiko (25%). Risikoen blev dog uanset spørgsmålets
fortolkning skønnet for lav eller var ukendt blandt 40%.
Der var ingen sikker sammenhæng mellem vurderet egen risiko for sygt
barn og reproduktive valg i hæmofiligruppen, men antallet af respondenter
i undergrupperne var små (data ikke vist). At tage chancen var lige hyppigt
hos bærere, der vurderede deres risiko som høj eller lav. PGD var det 3
eller 4 hyppigste førstevalg uanset risikogruppe.
110
Sygdomseksposition, sygdoms sværhedsgrad og holdning
CF-gruppen
Af de 425 i CF gruppen havde 124 selv CF og 286 var far eller mor til CF
barn. Kun 28 havde fjernere slægtninge med sygdommen (6,6%). Den
syge i familien var således oftest det eneste og første tilfælde.
På spørgsmålet om, hvilket valg, der er bedst ved risiko for at få at barn
med CF ses ingen forskel mellem svarene hos CF patienterne og disses
forældre m.h.t. præferencer ved tilbud om PGD og PND (Tabel 12). Ser
man derimod på de metoder, der medfører elimination af risiko og som
samtidig undlader diagnostik (frivillig barnløshed, donorinsemination,
adoption) var der signifikant forskel.
TABEL 12
De reproduktive valg i CF-gruppen (1. prioritet) ved risiko for at få
et barn med CF opdelt efter om man selv er CF patient eller har et
barn med CF.
N angiver summen af de, som svarede på disse spørgsmål
CF-patienter
CF-forældre
N=117
N=271
Ingen børn1
12 (10,3%)1
13 (4,8%)1
20 (17,1%)
56 (20,7%)
Graviditet + PND ÷ Provokeret abort
8 (6,8%)
9 (3,3%)
54 (46,2%)
146 (53,9%)
PGD
Chancen
4 (3,4%)2
20 (7,4%)2
Donorinsemination
5 (4,3%)
4 (1,5%)
Adoption
6 (5,1%)3
4 (1,5%)3
?
8 (6,8%)
19 (7,0%)
1
OR 2,27; CI: 1,52-2,38; c2 = 4,03; p=0,04 ; 2OR 2,98; 95% CI 1,39-6,37; c2 = 2,82; ; p=0,04 3OR 3,61; CI: 2,02-6,45; c2
= 4,33; p=0,04.
111
Den oplevede sværhedsgrad af sygdommen i familien skulle som nævnt
angives på en visuel analog skala. Der var ingen forskel i medianer med
hensyn til den oplevede sværhedsgrad af sygdommen mellem CF patienter
selv, deres forældre og andre. På en VAS skala angav således 50/110
(45,5%) af CF patienterne, at deres sygdom var i den mildeste tredjedel,
mens de resterende fordelte sig nogenlunde ligeligt mellem den mellemste
og sværeste sygdomsgrad, henholdsvis 32/110 (29,0%) og 28/110
(25,5%). De 255 forældre til CF børn, der besvarede dette spørgsmål,
karakteriserede deres børns sygdom som mild i 101 (39,6%) tilfælde
medens 78 (30,6%) mente sygdommen kunne karakteriseres som mellemsvær og 76 (29,8%) betegnede den som svær. Middelværdien af sværhedsgraden på VAS skalaen blandt CF patienter var 45,98 mod 48,53 hos forældrene. Der var ikke forskel på de reproduktive valg som funktion af den
oplevede sværhedsgrad af sygdommen (data ikke vist).
Hæmofili-gruppen
Bærerne af hæmofili var i 41 tilfælde (41%) mor til et eller flere børn med
blødersygdommen. Mange havde andre familiemedlemmer med sygdommen; 30 (30%) havde således én eller flere brødre og i 33 tilfælde havde
respondenten fjernere slægtninge med sygdommen (33%). Det var således
ikke ualmindeligt at have ældre slægtninge, søskende eller fætre, der var
døde af sygdommen. I mange spørgeskemaer er dette anført i kommentarerne.
Ved sammenligning mellem bærere og blødere er der en signifikant forskel
med hensyn til de reproduktive valg med hensyn til andelen der anså sygdommen for at være svær. Bløderne karakteriserer sig selv som hørende til
en gruppe, der er mildt ramt, hvorimod bærere karakteriserer familiens
sygdom som sværere. Således angav 60% (51/85) af bløderne på en VAS
skala, at deres sygdom var i den mildeste tredjedel, 16/85 (19%) angav at
deres sygdommen var i den mellemste tredjedel og 18/85 (21%) var i den
sværeste tredjedel, hvorimod bærerne angav, at deres pårørende fordelte
sig med halvdelen i den sværeste gruppe; mild, middel og svær sygdom
henholdsvis (26%, 24% og 50%) (OR 4,74, CI 95% 4,04-5,56, c2 =19,06).
Middelværdien af sværhedsgraden på VAS skalaen blandt blødere var
35,28 mod 66,50 hos bærerne. Der var ingen forskel i blødernes hypotetiske prioriteringer som funktion af sygdommens sværhedsgrad på spørgsmålet om, hvilket valg, der er bedst ved risiko for at få et barn med den
sygdom, de selv har (data ikke vist).
Blandt bærerne var der signifikant større andel, der ønskede PGD ved den
sværeste grad af sygdommen. Således var dette valg det hyppigste i denne
gruppe, men ingen af bærerne i familier med mild sygdom havde PGD
som et 1. valg (Tabel 13). Grupperne er dog små. Blandt bærerne sås et
stort ønske om at få foretaget PND, men kun få ønskede at dette skulle få
112
konsekvenser i form af en abort. At vælge PND uden efterfølgende provokeret abort var mindre attraktivt, jo sværere sygdommen opleves. Kun i
den sværeste sygdomsgruppe blev oocytdonation anført som et muligt
valg.
TABEL 13
De reproduktive valg blandt hæmofilibærere (1. prioritet) opdelt
efter egen vurdering af sygdommens sværhedsgrad i familien.
Mildeste
Mellemste
Sværeste
sygdomsgrad sygdomsgrad sygdomsgrad
(N= 15)
(N=15)
Ingen børn
0
0
Graviditet + PND + provokeret abort
0
Graviditet + PND ÷ provokeret abort
9 (60,0%)1
PGD
Chancen
0
4 (26,7%)
Oocytdonation
0
(N=39)
4 (10,3%)
3 (20,0%)
4 (10,3%)
7 (46,7%)
5 (12,8%)1
1 (6,7%)2
11 (28,2%)2
2 (13,3%)
7 (17,9%)
0
2 (5,1%)
Adoption
1 (6,7%)
1 (6,7%)
2 (5,1%)
?
1 (6,7%)
2 (13,3%)
4 (10,3%)
1
OR 10,20, CI: 7,05-14,76, c2 = 12,32; p<0,001. 2 OR 5,50, CI: 1,71-17,74, c2 =5,85; p<0,015
Tidligere svangerskabsafbrydelser
CF og Hæmofili-gruppen
Flere af bærerne af hæmofili (18/76) end bærerne af CF (53/374) havde
fået foretaget en provokeret abort, men forskellen var ikke signifikant. I
CF gruppen var par, der havde fået foretaget provokeret abort af anden
årsag end eugenisk, var mere positivt indstillet over for PND + provokeret
abort (17/53 (32,1%)) end de, der ikke tidligere havde fået foretaget en
abort (70/374 (18,7%) (OR 2,05, CI: 1,56-2,70, c2 = 5,09; p=0,02). Tre af
de 11 respondenter, der havde fravalgt PND ved CF risiko havde fået foretaget provokeret abort af andre årsager.
I hæmofiligruppen var der ingen forskel med hensyn til prioriterede reproduktive valg mellem de, der havde fået foretaget provokeret abort af andre
årsager end genetiske og de, der ikke havde (data ikke vist).
113
De faktiske reproduktive valg, parrene hidtil havde foretaget
CF-gruppen
Der var 101 par, der blev tilbudt PND i 148 graviditeter. Af disse tog 87
par imod tilbuddet i 131 graviditeter, mens 14 par havde fravalgt PND i 17
graviditeter (Tabel 14). Blandt de 87 par, der havde fået tilbudt PND, og
som tog imod tilbuddet, var det gennemsnitlige antal PND 1,51. I alt 62
par (72%) havde fået foretaget PND én gang, 14 (16%) to gange og resten
mere end to gange. Det højeste antal PND, et par havde gennemgået, var 7.
PND blev fravalgt i alt 17 gange (11,4%) i en gruppe på 14 par, men kun
blandt 11 par var der tale om risikobetonet fravalg. Således var der i gruppen af 14 par 3 CF-patienter, der fik tilbuddet om PND i 4 graviditeter,
hvor partneren var testet som ikke-bærer. Disse 3 par havde derfor reelt
ikke en øget risiko for at få et CF-barn. De øvrige 11 par, der fravalgte
PND i 14 graviditeter var forældre, der havde fået et barn med CF som det
første tilfælde i familien.
I alt fravalgte disse 11 par PND i 14 tilfælde. Blandt disse 11 par var der 4
familier, der i nogle graviditeter havde sagt ja og i andre graviditeter havde
sagt nej til PND. Således havde denne subgruppe gennemgået 6 PND,
hvor CF blev påvist i to tilfælde, der endte med en provokeret abort på
grund af CF. De 11 par havde i alt 34 børn, hvoraf 16 havde CF. I mindst
fire tilfælde (muligvis fem) ud af 14 risikobetonede fravalg af PND, blev
der efterfølgende født ét CF barn. Dette svarer nogenlunde til den forventede risiko på 25%.
I de 131 graviditeter, hvor der blev foretaget PND, blev der påvist et foster
med CF i 51 tilfælde. I alt fik 29 kvinder udført 48 provokerede aborter
efter PND på indikationen CF (1,66 abort per kvinde), mens tre par (5,9%)
afstod fra svangerskabsafbrydelse med deraf følgende fødsel af i alt tre
børn med CF.
Syv eller otte børn blev således født med CF i familier med kendt risiko,
efter fravalg af PND eller fordi parret ikke ønskede abort efter en PND,
som viste et foster med CF.
114
TABEL 14
Brug af tilbud om PND i 148 graviditeter med risiko for et barn med
CF.
Brug af PND ved kendt risiko for CF
Antal
graviditeter
N= 148
Antal PND valgt fra
Antal PND valgt
PND viste CF
17 (11,5%)
131 (88,5%)
51
PND viste CF + abortus provokatus
48 (94,1%)
PND viste CF ³ abortus provokatus
3 (5,9%)
Hæmofili-gruppen
Af 99 bærere havde de 78 børn og i 41 tilfælde havde et eller flere børn
blødersygdommen. 21 bærere havde ingen børn. I alt 42 par blev tilbudt
PND i 68 graviditeter (Tabel 15). Mens 30 par (71%) tog imod tilbuddet
om PND i 53 graviditeter, afstod 12 par (29%) fra PND i 15 graviditeter.
Blandt de 30 par, som fik tilbudt PND og tog imod tilbuddet var det gennemsnitlige antal PND 1,77 per kvinde. I alt 14 par (47%) havde gennemgået én PND, 11 (37%) to og resten mere end to. Det højeste antal PND, en
kvinde havde fået foretaget, var 4. Af 26 par, der fik konstateret et drengefoster ved PND var der 19 par (73%), der valgte at fortsætte graviditeten i
25 graviditeter, hvorimod 7 par (27%) valgte abort i 8 graviditeter. De 12
kvinder, der fravalgte PND havde i alt 5 børn med blødersygdommen,
ingen havde mere end ét sygt barn. Der var dog én af de tolv kvinder, der
ikke ønskede at oplyse, hvor mange børn med blødersygdomme, hun
havde fået. Der kan derfor være mere end de 5 bløderbørn i gruppen.
I hæmofiligruppen blev der således i alt født mindst 25+5 drenge af kvinder, der henholdsvis fravalgte abort efter, at der var påvist et drengefoster
eller helt havde fravalgt PND.
115
TABEL 15
Brug af tilbud om PND i 68 graviditeter med risiko for et barn med
hæmofili.
Brug af PND ved kendt risiko for hæmofili
Antal graviditeter
N=68
Antal PND valgt fra
15 (22,1%)
Antal PND valgt
53 (77,9%)
PND viste dreng
33
PND viste dreng + provokeret abort
8 (24,2%)
PND viste dreng ÷ provokeret abort
25 (75,8%)
Familiestørrelse
Antal børn i familierne
CF-gruppen
Der var 275 forældrepar, som havde fået i alt 309 syge børn (1,12 syge
børn per familie). Heraf havde 245 ét barn med CF, 26 to og 4 tre børn.
Der var to CF patienter, der hver selv havde fået et CF barn. I alt 30 familier havde fået mere end ét sygt barn. I børnefamilierne var der i gennemsnit 2,24 børn. I 52 familier var det syge barn et enebarn (18,9%).
Hæmofili-gruppen
Ud af 99 bærerkvinder havde 78 fået i alt 177 børn (2,27 barn per kvinde).
I alt 21 bærerkvinder havde ikke fået børn. Der var 38, som havde fået ét
barn med hæmofili, to havde to børn, mens en enkelt familie havde tre
børn med hæmofili. I alt 35 bærere havde ikke fået et hæmofilibarn, men
havde kun raske børn. I børnefamilierne med et eller flere syge børn var
der i gennemsnit 1,10 børn med hæmofili. Blandt 38 familier med ét barn
med hæmofili var det syge barn enebarn i 7 tilfælde (18,4%).
116
Holdninger til PGD blandt de, der afviste PND og selektiv abort
CF-gruppen
To par oplyste i spørgeskemaet, at de i alt tre graviditeter havde accepteret
PND, men fravalgte abort efter at PND havde vist, at det drejede sig om et
CF foster. De ønskede begge PGD indført i Danmark. Ingen af dem angav,
at de ville anvende PGD ved en eventuel fremtidig graviditet, men havde
”ved ikke” eller at tage ”chancen” ved hypotetisk valg. Et tilbud om PGD
havde således ikke påvirket antal af fødte børn med CF i denne gruppe.
Blandt de 11 familier med kendt risiko for at få et barn med CF, og som
havde fravalgt PND, gik alle undtagen én respondent ind for, at PGD skal
indføres i Danmark. Blandt disse 11 CF-familier var der et flertal på 7, der
ønskede en eller anden form for sikring mod fødsel af et sygt barn. Af de
resterende fire var der to, der ville vælge at ”tage chancen” som første prioritet og to svarede ”ved ikke” på spørgsmålet om prioritering ved risiko
for at få et barn med CF. Af de syv, der ønskede sikring mod at få et barn
med CF var der fire, som havde PGD som førstevalg. Af disse var der to,
der som 2. prioritet angav PND og provokeret abort ved påvisning af et
foster med CF. De to andre havde som 2. prioritet at tage chancen. Den ene
af disse to havde selv i nogle af graviditeterne fået foretaget PND, men
ikke i andre. Der var en lille gruppe på tre par, der konsekvent afviste PND
og efterfølgende abort, hvoraf de to ønskede PGD. Disse to familier havde
i alt 7 børn, hvoraf 5 var syge. Havde PGD været en mulighed ville disse
to familier have kunnet ”nøjes” med at få hver et sygt barn (”indexbarnet”)
og undgået fødsel af tilsammen 3 børn med CF.
Hæmofili-gruppen
Blandt de 12 familier med risiko for at få et barn med hæmofili, og som
havde fravalgt PND så 8 positivt og 4 negativt på indførelsen af PGD i
Danmark. På spørgsmålet om prioritering ved risiko for at få et barn med
hæmofili angav ingen PGD som førsteprioritet, 4 ønskede at tage chancen,
3 ville vælge PND, men uden efterfølgende abort, en enkelt ville vælge
PND med efterfølgende abort, 3 kunne ikke tage stilling og 1 ville vælge
frivillig barnløshed.
Et tilbud om PGD ville således ikke have ændret antallet af fødte børn med
Hæmofili i denne gruppe.
I gruppen af 19 familer, som tilvalgte PND, men ikke fik foretaget svangerskabsafbrydelse på trods af et drengefoster, var der kun én, der havde
PGD som 1. prioritet ved en eventuel fremtidig graviditet med risiko for at
få et barn med hæmofili. Af disse 19 havde 14 én graviditet, fire to og én
tre. Der er således tale om forholdvis mange graviditeter.
117
Faktorer af betydning for de faktiske reproduktive valg
Sygdomseksposition og ønske om familieforøgelse
CF-gruppen
Af 119 CF patienter var 97 barnløse, og af disse angav 45 at planlægge få
børn, mens 26 ikke ønskede at få børn og 26 ikke vidste, om de ville have
børn.
I 233 familier med ét CF barn planlagde kun 28 (12,0%) at få flere børn. I
50 tilfælde (21%), var det syge barn enebarn og kun 17 af disse familier
(34%) planlagde en familieforøgelse. I 28 familier med mere end ét CF
barn var der ingen af familierne, der ønskede flere børn. Der var 4 familier, hvor alle tre børn havde CF.
I alt ønskede 28 af 261 (10,7%) familier med ét eller flere CF-børn med
sikkerhed at få flere børn og yderligere 26 familier overvejede familieforøgelse. Af alle familier, der har fået ét eller flere CF børn var der 104 af
249 (41,8%), der svarede ja til, at de havde valgt ikke at få flere børn alene
på grund af risikoen for CF. Ingen af de to CF patienter, der selv havde CF
børn, havde planer om flere børn.
Ønske om familieforøgelse var negativt korreleret til oplevet sygdomsgrad
blandt respondenterne (data ikke vist). Jo sværere sygdommen oplevedes,
jo færre planlagde familieforøgelse. I gruppen, som oplevede sygdommen
sværest var der således signifikant færre (9% (9/104)) der ønskede flere
børn end i den letteste gruppe (28% (43/154)) (OR 4,09; c2 =14,27, CI:
3,37-4,96; p<0,0002).
Hæmofili-gruppen
Blødere
Bløderne er ikke blevet spurgt om deres reproduktive valg, idet de jo ikke
selv har en risiko for at få børn med Hæmofili A eller B, bortset fra tilfælde, hvor kvinden selv er syg (to i denne undersøgelse). Oplysninger om
disse to kvinders reproduktive valg er behandlet under ét med de raske
bærere på grund af de fælles træk, der er vedrørende risiko for at få en søn
med hæmofili.
Bærere
Blandt 38 bærere med ét barn med hæmofili planlagde kun 2 (5,3%) at få
flere børn, mens 1 svarede ved ikke. De resterende 35 ønskede ikke flere
børn. Blandt bærerne af hæmofili, der havde fået ét bløderbarn, svarede 13
af de 20 (65%), der besvarede dette spørgsmål, at de havde valgt ikke at få
flere børn alene på grund af risikoen for at få et sygt barn. I 7 tilfælde
(18,4%) var det syge barn enebarn, to af disse kunne regne med at få
118
søskende. Ingen af de tre familier med mere end ét bløderbarn planlagde
familieforøgelse. Af de 21 bærere, der ikke havde børn, ønskede 16
(76,2%) at få børn.
Blandt 78 bærere af hæmofili, som besvarede spørgsmålet om familieforøgelse, var andelen, der planlagde at få flere børn den samme (ca. 25%),
uanset den oplevede sværhed af sygdommen.
Holdninger til livets begyndelse og fostrets status som menneske
Holdningerne til, hvornår livet begynder, var næsten identisk i CF og
hæmofiligruppen (Tabel 16). Næsten halvdelen (42% og 45%) mente, at
livet begynder ved befrugtningen, mens et mindretal (20%) vurderede, at
det begynder efter 12. uge. Der var ikke signifikant forskel imellem blødere og bærere af hæmofili med hensyn til opfattelse af, hvornår livet
begynder eller hvornår, der er tale om et menneske (data ikke vist).
TABEL 16
Holdninger til, hvornår livet begynder i CF- og hæmofili-gruppen
CF-gruppen
Hæmofiligruppen
N=385
N=184
162 (42%)
82 (45%)
Livet begynder i de første 2 uger
45 (12%)
24 (13%)
Livet begynder i uge 3-12.
91 (24%)
42 (23%)
Livet begynder i 2. trimester
50 (13%)
23 (13%)
Livet begynder i 3. trimester
37 (10%)
13 (7%)
Livets begyndelse ?
Livet begynder ved befrugtningen
På spørgsmålet ”hvornår er der tale om et menneske?” var svarene til gengæld langt mere spredte (Tabel 17). Alligevel mente over halvdelen i
begge grupper (55% og 67%), at der var tale om et menneske før 12. uge,
mens et reciprokt mindretal mente, at der er tale om et menneske efter 12.
uge. Mange respondenter kommenterede dette spørgsmål og betegnede det
som vanskeligt.
119
TABEL 17
Holdninger til, hvornår der er tale om et menneske i CF- og
hæmofili-gruppen
CF-gruppen
Hvornår er fostret et menneske ?
N=364
Hæmofiligruppen
N=178
Der er tale om et menneske ved befrugtningen
68 (19%)
50 (28%)
Der er tale om et menneske de første 2 uger
32 (9%)
20 (11%)
Der er tale om et menneske uge 3-12
98 (27%)
49 (28%)
Der er tale om et menneske i 2. trimester
94 (26%)
41 (23%)
Der er tale om et menneske i 3. trimester
72 (20%)
18 (11%)
Opfattelsen af livets begyndelse og hvornår, der er tale om et menneske
synes ikke at have entydig betydning for de reproduktive valg. Blandt 56
forældre til børn med CF, der mente, at der er tale om et menneske allerede
ved befrugtningen, ønskede 47 (83,9%) at PGD skal være et tilbud i Danmark. Forældre, der mente at der først er tale om et menneske efter uge 25
i svangerskabet var i højere grad positivt indstillet til PGD, da 66/67
(98,5%) i denne gruppe ønskede, at PGD skal være et fremtidigt tilbud i
Danmark (OR 12,64; CI: 7,09 – 22,52; c2= 8,7; p= 0,003). Blandt CF
patienterne var der 100% tilslutning til indførelse af PGD i Danmark både
blandt de 12, der mente at der er tale om et menneske allerede ved befrugtningen og blandt de 24, der mente at man først kan tale om et menneske
efter uge 25 i svangerskabet.
I hæmofiligruppen var der 22 blødere og 10 bærere, der mente, at der er
tale om et menneske ved befrugtningen og af disse angav 12 (55%) og 6
(60%), at de ønskede PGD indført i Danmark. Alle 17 blødere og 4 bærere,
der mente, at der er tale om et menneske efter 25. uge ønskede PGD indført i Danmark.
Diskussion
Repræsentativitet
Nærværende undersøgelse har haft stor tilslutning. Undersøgelsen er den
hidtil største af sin art. Med en organiseringsgrad på ca. 90% blandt medlemmer af Landsforeningen til bekæmpelse af Cystisk Fibrose og en
besvarelsesandel på 76% er det således mere end 2/3 af mennesker i Dan-
120
mark med førstehåndsviden om CF, der har svaret på spørgeskemaet. Den
høje besvarelsesandel styrker udsagnenes reliabilitet. Undersøgelser af
medlemmer af patientforeninger har vist en stor generel viden (Braekeleer,
1994), hvilket yderligere styrker resultaternes validitet.
I modsætning til andre undersøgelser, der er udgået fra centre, der servicerer en lille del af en befolkning, er nærværende CF undersøgelse baseret på
en hel befolkning. Bløderundersøgelsen er ligeledes valid med en tilfredsstillende høj besvarelsesandel. Omtrent 1/3 af alle blødere i Danmark har
deltaget i undersøgelsen.
Det er tilsyneladende kvinderne, der ”ejer” CF-sygdommen. Det er kvindernes projekt at forklare de reproduktive valg, familien har truffet, idet
kvinder besvarede 74,5% af hovedskemaerne, mens kun 19,8% af partnerskemaet blev udfyldt af kvinder. Dette kan muligvis fortolkes som udtryk
for, at det især er kvindens holdning, der vejer tungt ved beslutningerne,
og at det er kvinder der er tættest på sygdommen ved indlæggelser, lægebesøg m.m.
Den lavere besvarelsesandel blandt mennesker med blødersygdommen
kan muligvis forklares ved en ringere organisationsgrad, idet kun et fåtal
af blødere og deres familier er medlemmer af Bløderforeningen (Personlig
meddelelse, bestyrelsen for Bløderforeningen). Kun medlemmer af foreningen har således modtaget særskilt information ud over informationsmateriale om PGD vedlagt spørgeskemaerne til nærværende undersøgelse.
En anden mulig forklaring på den lavere besvarelsesandel kan være, at
PGD ikke har samme tiltrækning for denne gruppe. Endelig kan det tænkes, at blødersygdom i en familie ikke har samme indgribende konsekvenser for familiens hverdag som for eksempel cystisk fibrose. Behovet for at
søge fællesskab i en patientforening eller for at søge information andetsteds er derfor muligvis ikke så stort.
Ønsker de potentielle brugere præimplantationsdiagnostik indført i
Danmark ?
Det er åbenbart, at der blandt potentielle brugere af PGD er stor interesse
for denne mulighed. Det store flertal af medlemmerne af Foreningen til
bekæmpelse af cystisk fibrose (90%) og personer med risiko for at få børn
med blødersygdom (75%) gav udtryk for, at de mente, at PGD skal indføres i Danmark.
Vil potentielle brugere gøre brug af præimplantationsdiagnostik ?
Vi har i nærværende undersøgelse forsøgt at undersøge, hvilke hypotetiske
fremtidige valg gruppen selv ville gøre sig eller så som det bedste valg på
basis af egne erfaringer som syg med henblik på at undgå at få et sygt
barn.Vi har fundet, at der er forskelle mellem personer med risiko for at få
et barn med cystisk fibrose, respektive hæmofili eller med erfaring med
121
sygdommene. Besvarelsen af hovedspørgsmålet vedrørende hypotetiske
reproduktive valg blandt medlemmer, af Foreningen til Bekæmpelse af
Cystisk Fibrose (hovedskemaet) og blandt personer med hæmofili i familien viste overordnet, at mens CF-bærere foretrækker præimplantationsdiagnostik som den bedste løsning (54%%), var dette langt lavere prioriteret blandt blødere (8%) og bærere af hæmofili (18%). Denne forskel mellem personer med forskellige arvelige sygdomme er ikke tidligere beskrevet i litteraturen. I andre undersøgelser blandt højrisikopatienter, som alle
havde erfaring med PND var der henholdsvis 50% og 38%, der mente, at
PGD var et moderat godt eller et bedre alternativ til PND (Pergament,
1991, Chamayou, 1998). Samtlige 60 gravide syditalienske kvinder med
tidligere erfaring med PND og efterfølgende abort ønskede PGD
(Palomba, 1994), mens PGD blev foretrukket af 46%-48% af bærere af
forskellige recessivt arvelige sygdomme (Miedzybrodzka, 1993, Snowdon, 1997).
Den næsthøjest prioriterede løsning i CF gruppen var prænatal diagnostik
(24%). Mere end tre fjerdedele ville få foretaget abort som konsekvens af
et påvist sygt foster. Blandt både blødere og bærere af hæmofili fandt vi
derimod, at PND havde højest prioritet (40% i begge grupper), men overraskende viste det sig, at kun knap en femtedel af bløderne og en fjerdedel
af bærerne, som ville vælge PND, ville få foretaget abort ved påvisning af
sygt foster. I hæmofiligruppen anvender man således først og fremmest
PND til at få information om fostrets status, og i mindre grad til at undgå
fødsel af et barn med hæmofili.
At man i hæmofiligruppen generelt set anser fødsel af et barn med familiens sygdom som et mindre problem end at få foretaget PND og selektiv
abort ses af, at en meget stor del af bløderne (38%) og af bærerne (22%)
ville vælge at tage chancen (”genetisk roulette”), mens dette kun var tilfældet for få respondenter til hovedspørgeskemaet i CF gruppen (6%). En
enkelt tidligere undersøgelse har vist, at 14% af familier med kendt risiko
for at få et barn med CF vælger at tage risikoen for at få endnu et sygt barn
(Lane, 1997). Dog fandt vi, at der i gruppen af familier, som opfattede
deres hæmofili som svær var et forholdvist stort ønske om at kunne vælge
PGD (28%).
De øvrige alternativer, herunder donorinsemination eller adoption vælges
af et fåtal (2-7%) (Miller, 1987, Snowdon, 1997). At frivillig barnløshed
som overordnet løsning vælges af så få er overraskende sammenlignet
med Snowdon’s resultater, som viste, at 17% i en tilsvarende gruppe valgte
frivillig barnløshed som løsning.
122
Hvilke valg har potentielle brugere af præimplantationsdiagnostik
taget indtil nu ?
Nærværende undersøgelse viste, at der i familier med kendt risiko for
genetisk sygdom er stor tilslutning til prænatal diagnostik. Således valgte
henholdsvis 86% af familier med kendt risiko for cystisk fibrose PND,
hvilket er en større andel end i andre studier, hvor dette tal har være mellem 50% og 86% (Evers-Kiebooms, 1990, Al-Jader 1990 og Wertz 1992,
Lane, 1997). I hæmofiligruppen var der kun 78% af bærerne, der tog imod
tilbud om PND, hvilket svarer til svenske erfaringer, hvor 81% i en tilsvarende gruppe tog imod tilbud om PND (Tedgård, 1999).
I CF-gruppen valgte 94% abort efter påvist foster med CF, hvilket svarer
til resultaterne af Lanes undersøgelse, hvor 95% foretog samme valg
(Lane, 1997).
Derimod valgte langt færre (24%) i gruppen af bærere med hæmofili at få
foretaget abort ved påvisning af et drengefoster (50% risiko for sygdom),
hvilket er noget lavere end i en tilsvarende svensk undersøgelse (49%)
(Tedgaard, 1999). Hæmofiligruppen ser således ud til at anvende PND
som en mulighed for blot at kende fostrets status, hvilket er en tendens,
som også er fundet i andre nyere undersøgelser (Tedgård, 1999, Decruyenaere, 1992). I nærværende spørgeskemaundersøgelse er bærerne blevet
spurgt om deres erfaringer med kønsdiagnostik, som indtil for få år siden
var den eneste diagnostiske mulighed. Der er dog ikke tegn til, at en specifik gendiagnostik, der jo muliggør fødsel af raske drengebørn, har medført
en markant større villighed til abort. Cytogenetisk Centralregister har således oplyst, at der i 1998 og 1999 efter prænatal diagnostik på indikation af
monogene sygdom blev påvist 45 fostre med den pågældende sygdom,
hvoraf 39 (87%) blev aborteret (Tabel 2). I gruppen med hæmofili A
valgte kun ét par ud af fire at få foretaget abort. De øvrige, som valgte at
gennemføre graviditeten var en familie med Faktor X mangel, 21-OH
defekt og Charcot-Marie-Tooth’s sygdom (Dansk Cytogenetisk Centralregister, Jan Hansen, personlig meddelelse). Dette register dækker hele Danmark bortset fra Fyns amt. Det er uvist, om den gruppe, som fravælger
svangerskabsafbrydelse efter påvist sygt foster kunne ønske PGD som
alternativ til PND og efterfølgende abort eller om de mener, at sygdommen er så mild, at de ikke mener at den har reel betydning for et kommende barn. Det er overraskende, at familiernes fravalg af prænatal diagnostik eller abort efter påvist foster med CF medførte fødsel af syv eller
otte børn med CF. Tilbuddet om PND udelukker således ikke fødsel af et
sygt barn i risikofamilier, men reducerede antallet af fødte syge børn fra de
forventede 38 til syv eller otte.
123
At få et sygt barn og konsekvens for den efterfølgende reproduktive
adfærd
På trods af tilbudet om prænatal diagnostik var der en ret stor gruppe i
begge populationer, der svarede, at de havde valgt at undgå flere graviditeter af angst for at få flere syge børn, henholdsvis 37% blandt bærere af CF
og 65% af bærere af hæmofili.
Undersøgelsen bekræfter tendensen i andre undersøgelser om at fødsel af
et barn med CF eller hæmofili får stor konsekvens for fremtidig reproduktiv adfærd (Leonard, 1972, Kaback, 1984, Evers-Kiebooms, 1990, Snowdon, 1997). I nærværende undersøgelse fandt vi, at i de familier, hvor det
første barn havde CF, var der kun 34% af forældrene, der planlagde flere
børn. Ingen af 30 familier med mere end ét sygt barn ønskede flere børn.
Der er derfor en tendens i retning af at et sygt barn ofte bliver forældreparrets sidste barn – på trods af muligheden for prænatal diagnostik.
Også i gruppen med hæmofili havde fødsel af et sygt barn reproduktive
konsekvenser. Risikoen for at et bløderbarn bliver familiens eneste barn
var stor, idet kun 29% ønskede flere børn og 65% af forældre til et bløderbarn havde fravalgt at få flere børn alene p.gr.a risikoen for at få et sygt
barn.
At kun få familier ønskede at tage vare på mere end et sygt barn, skyldes
formodentlig den byrde de bærer i forvejen. Den forventede byrde for parforholdet ved at tage vare på et eller flere svært syge børn i længere tid
vides have en meget stor betydning for opfattelsen af risiko og er muligvis
den faktor, der påvirker reproduktive valg mest (Evans, 1990, Frets, 1990).
Subjektiv risikovurdering, risikovillighed og konsekvens for reproduktiv adfærd
Nærværende undersøgelse har bekræftet, at risikovurdering i sig selv ikke
har betydning for de reproduktive valg, mens vi ikke har kunnet genfinde,
at par med genetiske sygdom udviser en stor risikovillighed (Frets, 1990).
Over 90% af parrene i vores undersøgelse med risiko for at få et CF barn
tog imod tilbud om PND og langt de fleste (94%), som fik påvist et foster
med CF, valgte abort. Kun 3,4% af patienterne med CF og 7,0% af forældre til børn med CF valgte ”Genetisk roulette” som 1. valg ved risiko for at
få et barn med CF.
Blandt bærerne af hæmofili var der en anderledes større villighed til at
tage chancer og selv ved en meget høj selvestimeret risiko (>50%) var
knap 40% villige til at tage chancen eller indstillet på at få foretaget en
PND uden efterfølgende abort. Årsagen til denne forskel i risikovillighed
kan tænkes at have flere årsager. En mulig årsag er, at hæmofili er et samlebegreb, der dækker over mange sygdomsentiteter, der oven i købet varierer i sværhedsgrad fra familie til familie og ofte ikke er så belastende for
124
en familie som CF. En anden mulighed er at tilbuddet om PND ikke har
været attraktivt nok for bærerfamilierne. Den tidligere enerådende kønsdiagnostik med mulig efterfølgende frasortering af raske drengefostre er
problematisk af indlysende årsager. Endelig kan det tænkes, at informationsniveauet blandt bærere af hæmofili er anderledes.
I nærværende CF-undersøgelse angav ca. 61% af CF-bærere og 58% af
patienter med CF korrekt deres personlige risiko for at få et sygt barn. Kun
i de grupper, der vurderede egen risiko som høj, påvirkedes resultaterne i
nærværende undersøgelse og PND og abort blev et valg for mange i blandt
hæmofilibærere. Det er velkendt, at der kun er ringe korrelation mellem
faktuel risiko og subjektiv risikovurdering, og at forståelse samt erindring
om genetisk risiko falder med tiden (Emery, 1979). Individer træffer deres
genetiske beslutninger uden at forstå den objektive risiko, der er blevet
meddelt dem. Andre psykosociale faktorer er betydningsfulde, især den
forventede byrde. Uddannelse og religion er ligegyldig, men den estimerede belastning for familien er meget vigtig for fra- eller tilvalg af PND
(Ekwo et al, 1985). Ifølge Dámico (1992) håndteres risiko binært ”jeg får
et sygt barn # jeg får ikke et sygt barn”. De fleste af vore CF patienter har
formentlig ikke været til genetisk rådgivning, da mange er unge og uden
planer om børn. CF-patienternes risikovurdering præges derfor muligvis
af, at spørgsmålet (endnu) ikke har aktualitet for en stor dels vedkommende. Forældrene til CF-børn er ældre og har allerede taget reproduktive
valg, og reproduktive valg efter fødselen af et barn med CF er taget i lyset
af en efterfølgende risikovejledning.
Kun få blandt CF bærerne har sandsynligvis kendt til sygdommens eksistens, før de selv fik et barn med CF – kun 39 af 568 respondenter (6,9%) i
CF undersøgelsen kendte til kusiner eller fætre eller fjerne slægtninge, der
havde CF. Den uventede fødsel af et barn med en alvorlig, livsforkortende
sygdom gør muligvis et større indtryk end at få et barn med en blødersygdom, som familien kender, og hvis sværhed ofte er forudsigelig. Blandt
bærerne af blødersygdommene træffes de reproduktive valg og fravalg
langt oftere med et forhåndskendskab til det, at man er bærer, hvilket
eksempelvis afspejles af at 30 af 70 bærere (43%) havde en syg bror.
I visse studier ses, at ringe viden om sygdomme bevirker tendens til fravalg af børn i hypotetiske spørgeskemaundersøgelser (Decruyenaere et al.,
1992). I denne spørgeskemaundersøgelse valgte kun 4% af hæmofilibærerne (der jo er den gruppe, der kender risikoen a priori) frivillig barnløshed som første alternativ. Dette er ikke uventet, idet informationsniveauet overalt generelt er højt blandt syge og bærere af CF og Hæmofili.
Vore respondenter er især for CF gruppens vedkommende velorganiserede
i en aktiv patientforening. CF familierne har nem adgang til information.
Man må derfor regne med at de har en relativt stor viden om sygdommen.
Blødergruppen har i kraft af sygdommens hyppige optræden i familierne
rig lejlighed til at se sygdommens manifestation i familien og er selekteret
125
til denne undersøgelse netop på baggrund af en tilknytning til Center for
Hæmofili og Trombose, hvor alle hæmofili-respondenterne har modtaget
rådgivning. Begge grupper kan derfor betragtes som velinformerede. Blødergruppens svagere organisering betyder dog muligvis en vanskeligere
adgang til information om nye tilbud på en letforståelig måde udenfor
behandlerregie.
Den større risikovillighed blandt bærere af hæmofili sammenlignet med
CF bærerne kunne muligvis snarere skyldes forskelle i de tilbudte metoder
end forskelle i sygdomme og populationer. Kønsdiagnostik er mindre
attraktivt end sygdomsdiagnostik p.gr.a. en lavere træfsikkerhed.
Villigheden til abort på genetisk indikation efter en diagnostisk metode
afhænger i høj grad af metodens træfsikkerhed (her forstået som evnen til
at finde de sandt positive). Således fandt Faden (1987), at villigheden til
abort var størst ved træfsikkerhed mellem 95 og 100%. Ved 50% træfsikkerhed var der kun 66 af 418 (16%), der ønskede abort ved forhøjet seAFP. Ved kønsdiagnostiske metoder ved X-bundne sygdomme vil man i
halvdelen af tilfældene frasortere raske drengefostre. Træfsikkerheden ved
PGD med kønsdiagnostik er således 50%, hvilket for blødergruppen
muligvis ikke er tilfredsstillende.
Sygdomseksponering – betydningen af sygdommens sværhedsgrad
I CF gruppen var vurderingen af sygdommens sværhedsgrad ret ens mellem bærere og patienter, henholdsvis 45,98 og 48,53 på en VAS skala.
Hæmofiligruppen var langt mere heterogen, idet bærerne lidt overraskende
angav sygdommen som langt sværere end bløderpatienterne (66,50 mod
35,28).
I CF gruppen viste sygdommens sværhedsgrad sig at være af afgørende
betydning for ønsket om at få flere børn. Ønsket om at få flere børn mindskedes med en øget sygdomsbyrde. Derimod var andelen af respondenter,
som angav PGD som førstevalg ikke i CF gruppen relateret til sygdommens subjektive sværhedsgrad. At der ikke var nogen tydelig indflydelse
af sygdommens sværhedsgrad på anførte reproduktive prioriteringer
blandt CF gruppen skyldes den overvældende interesse for PGD i alle
grupper.
Bærerne af hæmofili udviste ikke de samme tendenser, men analysen
hæmmes af usikkerhed på grund af små tal. Bærerne af hæmofili i familier,
hvor sygdommen opleves som meget svær, udviste villighed til abort og til
at få børn med fremmed genetisk ophav, og denne gruppe var den mest
positive overfor PGD sammenlignet med familier med mellemsvær sygdomsgrad. PGD var i den sværeste sygdomsgruppe således det hyppigst
forekommende valg (29%). Det er således åbenbart, at egenvurderingen af
sygdommens sværhedsgrad har en væsentlig indflydelse på de reproduktive prioriteringer.
126
Bærere af hæmofili vurderede familiens sygdom som sværere end CF
gruppen. Ikke desto mindre var de mindre interesseret i PGD, og der sås en
større tilbøjelighed til at tage chancen ved fravalg af PND eller at tilvalg af
et barn med hæmofili. Man skulle forvente, at personer med risiko for at få
et barn med en sygdom, som de vurderer som alvorlig ville have et stærkt
ønske om sikker diagnostik. Muligvis kan disse lidt modstridende fund
forklares ved, at kønsselektion ikke er tilfredsstillende. En anden forklaring kan være, at ved blødersygdom er et fremtrædende symptom smerter,
som man dog kan leve med, mens cystisk fibrose er en livsforkortende
sygdom.
Betydningen af personlig etik, psykologiske faktorer
PGD hævdes at være et mindre problematisk valg end PND og selektiv
abort (Vergeer, 1998). For nogle par, der har prøvet PND og abort, er PGD
ligefrem et krav for at sætte flere børn til verden (Wertz, 1992). Tre af de
11 respondenter, der havde fravalgt PND ved CF risiko i nærværende
undersøgelse havde fået foretaget provokeret abort af andre årsager. Disse
tre par var således ikke abortmodstandere. Gruppens holdning til PND og
abort er præget af ambivalens, idet nogle par i enkelte graviditeter havde
fået foretaget PND og i andre graviditeter havde afslået tilbuddet. Vi har
ikke undersøgt, om eugeniske abort blev set som et større etisk og psykologisk problem end provokeret abort af andre årsager af disse par. At forældre til børn med genetisk sygdom ofte har en ambivalent holdning til
selektiv abort forklares af Wertz (1991) ved, at en abort opleves som en
afvisning af det allerede fødte syge barn, og det er karakteristisk at abort
på andre sygdomsindikationer accepteres i langt højere grad af CF-forældre end på grund af CF. Den samme forklaringsmodel kan anvendes til at
forklare, hvorfor man i familier med kendt disposition til Hæmofili oplever prænatal diagnostik særlig problematisk, hvis det syge familiemedlem
er en søn (Tedgård, 1999). Jo tættere relation til det syge individ, desto
sværere er det at acceptere abort. Også i nærværende undersøgelses var det
karakteristisk, at de syge selv i højere grad foretrak metoder til at undgå at
få et sygt barn, der ikke identificerer det syge individ. Frivillig barnløshed,
donorinsemination og adoption var hyppigere valg hos CF-patienter end
deres forældre. I en opinionsundersøgelse blandt danskere uden tilknytning til CF var der 92%, der accepterede identifikation af syge individer
ved prænatal diagnostik og 82% accepterede provokeret abort ved påvisning af et foster med CF op til uge 20 i graviditeten (Norup, 1998).
Det gradualistiske syn på det begyndende menneskelivs status er omtalt i
etikafsnittet. Ifølge dette syn har det begyndende menneskeliv et gradvist
stigende værd fra befrugtningen til fødslen. Nærværende spørgeskemaundersøgelse synes at bekræfte formodningen om, at dette syn er almindeligt.
Således anså ganske vist næsten halvdelen af de adspurgte livet som
begyndende ved befrugtningen, mens holdningen til hvornår, der er tale
127
om et menneske er langt mere variabel. Det var overraskende, at der ikke
syntes at være modstand mod anvendelse af PGD hos personer, der har
den opfattelse, at livet begynder ved befrugtningen og at der allerede var
tale om et menneske på dette tidspunkt. PGD opfattes muligvis mere som
frasortering af æg end af fostre, og muligvis er implantationen afgørende
for vurderingen af, hvornår man føler, at der er tale om liv. Dette kan have
betydning for den store accept af PGD. Det er usikkert, hvor tidligt bindingen til fosteret begynder, men undersøgelser tyder på, at det ved provokeret abort er vigtigt for kvinden, at den foretages så tidligt som muligt, og at
en kvinde betragter fosteret som et separat individ og ikke en del af kvinden. Ikke kun gestationsalderen, men også fosterets fysiske størrelse og
udvikling har betydning (Holmgren, 1994). Selektiv abort efter PND ved
genetisk sygdom vides være stærkt belastende og ingen ved, hvor mange
der fortryder deres valg. Selv ved abort i første trimester forekommer
depression flere år efter indgrebet (Tedgård, 1999). Ved undersøgelser af
mødres emotionelle binding til det ufødte barn i forbindelse med moderkage- og fostervandsprøve har begge metoder forbigående negativ effekt.
Ved 2. trimester undersøgelserne er den emotionelle binding mere intens,
hvilket fortolkes som at bindingen øges i løbet af graviditeten (Sjøgren,
1988). Afbrydelse af en graviditet i andet trimester på grund af at prænatal
diagnostik er blevet beskrevet som den mest belastende oplevelse i en
kvindes liv og oplevelsen beskrives som sorgen ved at miste et nærtstående familiemedlem (Bryar, 1997, Zeanah, 1993, Blumberg, 1975). De
psykologiske langtidskomplikationer ser ud til at være uafhængige af tidspunktet i graviditeten og ved opfølgning 6 år senere blandt svenske hæmofilibærere, der havde fået foretaget terapeutiske aborter, var der ingen tegn
til øget stress (Tedgård, 1998). En lidt overset problemstilling er, at den
mandlige partner også sørger i forbindelse med en afbrudt graviditet
(White-Van Mourik, 1992). I interviewundersøgelser af mænd, hvis
hustruer aborterede spontant var sorgens styrke og varighed øget, jo senere
i graviditeten tabet skete og mændenes sorg var præget af ambivalens og
rolleusikkerhed (Johnson, 1996).
Muligvis er et 4–8 cellers præembryon i en petriskål før implantation for
abstrakt til, at der kan opstå en binding som i første trimester. PGD er blevet beskrevet som en ”ikke-voldelig metode” til at sikre forældrene et
barn, der opfylder forældrenes krav om at være sundt, hvad angår den relevante sygdom. Præembryonerne tillægges kun ringe emotionel vægt
(Testart, 1995).
Kunne indførelse af præimplantationsdiagnostik betyde, at nogle
potentielle brugere ville foretrække PGD frem for usikre valg ?
At vælge ”genetisk roulette” og fravælge prænatal diagnostik eller at tilvælge prænatal diagnostik og efterfølgende at ignorere fundet af et foster
med familiens sygdom medfører hvert år, at børn bliver født med alvorlige
128
arvelige sygdomme. I hvilken udstrækning kunne PGD være et bedre
alternativ for disse par ? Et centralt spørgsmål afledt heraf er, hvor mange
syge børn, der ikke ville blive født, hvis PGD blev indført i Danmark og
dermed hvor megen lidelse, der kunne undgås for de familier, som fravælger de tilbud, der er her i landet i øjeblikket – og hvad den samfundsmæssige besparelse kunne være. Dette spørgsmål kan ikke entydigt besvares af
nærværende undersøgelse. Tilslutningen til PGD blandt de familier, der
havde afvist PND kunne dog tyde på, at denne nye metode kan være en
løsning for nogle familier. Af de 11 CF familier, der havde afvist PND var
der 3, der konsekvent afviste PND efterfulgt af abort, heraf ønskede de 2
PGD. Havde PGD været muligt ville netop disse to familier havde undgået
fødsel af 3 børn med CF ved brug af PGD. Derimod ville de tre CF børn
født af forældre, de havde fået foretaget PND, men som ikke ønskede
abort, næppe været undgået ved et tilbud om PGD.
Blandt bærere af hæmofili var det kun 18%, der valgte PGD som 1. prioritet. Kun én af 12 bærere af hæmofili, der havde afvist PND havde PGD
som 1. Prioritet. Antallet af fødte børn med hæmofili ville således ikke
have været væsentligt anderledes med et tilbud om PGD.
Sammenfatning og konklusion
Nærværende undersøgelse har haft stor interesse blandt mennesker, der
har førstehåndsviden om Cystisk Fibrose og Hæmofili A og B. Alt i alt
ønskede 84% i de to grupper, at PGD skal indføres i Danmark. Mens
omkring 50% af CF foreningens medlemmer vil anvende PGD som første
valg ved planlagt graviditet, var dette kun tilfældet for 18% af bærere af
hæmofili. PGD havde stor interesse hos det lille mindretal på 6%, der hidtil havde afvist tilbud om PND. PGD i form af kønsdiagnostik til bærere af
hæmofili havde derimod forholdsvis beskeden interesse. PGD metoden vil
formodentlig med gendiagnostik i stedet for kønsdiagnostik (en højere
træfsikkerhed) have interesse også hos mennesker med risiko for alvorlige
X-bundne sygdomme.
Fødslen af et barn med en alvorlig, arvelig sygdom viser sig at få store
konsekvenser for de efterfølgende reproduktive valg, og der er en tendens
til at det syge barn bliver familiens sidste barn. Sygdommens oplevede
sværhedsgrad har stor betydning for ønsket om flere børn. Der er kun ringe
korrelation mellem faktuel risiko og subjektiv risikovurdering, og der er
generelt en tendens til at skønne risikoen for højt. Risikovilligheden blandt
CF bærere er beskeden og ønsket om PND og eventuel efterfølgende
selektiv abort er udbredt. Mange kvinder har fået foretaget adskillige aborter på genetisk indikation. Blandt bærere af blødersygdommen er risikovilligheden større til trods for en oplevet svær sygdomsbelastning og PND
bruges primært til at kende fosterets status.
129
Taksigelse
Overlæge, dr. med Jørgen Ingerslev, Center for Hæmofili og Trombose,
Skejby Sygehus takkes varmt for hjælp med at finde adresser på bærere af
Hæmofili A og B samt blødere.
130
6
Økonomien
– en sundhedsøkonomisk analyse af
præimplantationsdiagnostik sammenlignet med prænatal
diagnostik ved risiko for cystisk fibrose
Peter Bo Poulsen og Rikke Juul Larsen
Indledning
Forventningen til genteknologier, herunder genetisk diagnostik, er, at de
på kort sigt vil øge omkostningerne i sundhedssektoren, men at dette forhold ændrer sig på længere sigt, blandt andet efter endt læringsperiode
(Rosenau, 1994). Lavery et al. (1999) skønner da også, at den investering,
der er nødvendig for at etablere præimplantationsdiagnostik (PGD), vil
være stor, både med hensyn til personaleressourcer og udstyr. Sammenholdt med eksisterende muligheder som prænatal diagnostik (PND), må
PGD umiddelbart forventes at være et dyrere diagnostisk alternativ, dels
på grund af en generelt dyrere teknologi og dels på grund at IVF-behandlingen kan gøre flere forsøg nødvendige. Omvendt er fordelene ved PGD,
at provokerede aborter undgås. Desuden kunne det tænkes, at nogle af de
par, som af etiske årsager fravælger PND, vil vælge PGD, og at færre derfor vil blive født med arveligt betingede sygdomme, der både reducerer
levetid og livskvalitet, samt medfører et stort ressourcetræk på sundhedsvæsenet i denne levetid. For nylig har Nielsen et al. (2000) vist, at de økonomiske konsekvenser for den danske sundhedssektor af, at et barn fødes
med cystisk fibrose (CF) vil være i størrelsesordenen 2,9 mio. kr. (nutidsværdi) med en median levetid på 40 år og stigende til 3,3 mio. kr., hvis
man medregner tabt produktion i samfundet forårsaget af den kortere levetid ved CF. PGD giver god mulighed for, at disse omkostninger kan spares.
En sundhedsøkonomisk analyse er en komparativ analyse af omkostninger
og gevinster ved forskellige medicinske teknologier eller diagnostiske
strategier (Drummond et al., 1997). Den økonomiske analyses rolle i MTV
er således at fremkomme med information om det nødvendige ressourceforbrug ved anvendelse af medicinske teknologier (f.eks. nye versus eksisterende diagnostiske strategier) og sammenligne med de sundhedsgevinster, der opnås herved (Poulsen, 2001). Dette vil i sidste ende tilvejebringe
relevant information for beslutningstageren om, hvad der er den optimale
131
investering af sundhedsressourcerne vurderet under hensyntagen til
omkostningseffektivitet.
Der er hidtil ikke gennemført sundhedsøkonomiske analyser, der sammenligner omkostninger og gevinster ved PGD, hverken i Danmark eller internationalt. Et studie af Lavery et al. (1999) har fokus på de driftsøkonomiske aspekter af PGD og skønner, at den årlige driftsomkostning for et
PGD-center vil være i størrelsesordenen 55.000 £, og at omkostningerne
per PGD cyklus (inklusiv IVF-del) er på 3.100 £. Men en egentlig
sundhedsøkonomisk analyse med inddragelse af alle relevante omkostninger og gevinster i et komparativt design, hvor der sammenlignes med eksisterende diagnostiske alternativer, er der ikke tale om. Ligeledes redegøres
der heller ikke præcist i Lavery et al. (1999) for, hvordan udgifterne til
PGD er beregnet. Med PGD’s hastige introduktion i Danmark og internationalt (se organisations-afsnittet) synes der derfor at være behov for gennemførelse af en sundhedsøkonomisk analyse som et bidrag til beslutningstagerne vedrørende PGD’s anvendelse og videre udbredelse.
Formålet med denne del af den medicinske teknologivurdering er derfor at
redegøre for de økonomiske implikationer og konsekvenser af anvendelse
af PGD ved genetiske sygdomme i form af en sundhedsøkonomisk analyse. I den sundhedsøkonomiske analyse sammenlignes PGD-alternativet
med det eksisterende alternativ ved diagnostik af arvelige sygdomme –
prænatal diagnostik (PND). I analysen medtages alle relevante omkostninger og konsekvenser i sundhedssektoren ved de to diagnostiske strategier
med henblik på at opnå et samlet billede af fordele og ulemper i relation til
de økonomiske konsekvenser af PGD sammenlignet med PND. Den
sundhedsøkonomiske analyse eksemplificeres ved den arvelige sygdom
cystisk fibrose, idet analysen begrænses til kun at betragte diagnostiske
strategier for situationer med denne arvelige kroniske sygdom. Dette betyder, at den relevante målgruppe, som analysen og dens resultater umiddelbart kan anvendes på, er par, der er bærere af arveanlæg for CF eller selv
har CF-sygdommen. I Danmark er 150.000 mennesker bærere af arveanlægget for CF. Er begge forældre anlægsbærere, vil risikoen for at føde et
barn med cystisk fibrose være 25%. Specifikke resultater fra analysen bør
derfor kun generaliseres til denne risikogruppe. Analysen kan dog tillige
bruges som inspiration til analyse af PGD i forhold til andre arvelige sygdomme.
Materiale
Den sundhedsøkonomiske analyse bygger på de hidtidige erfaringer
opnået med PGD-metoden ved Center for Præimplantationsdiagnostik,
Skejby Sygehus (27 PGD cykli), såvel som på de europæiske erfaringer
med metoden samlet i ESHRE (1.187 PGD cykli) (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 1999-2001).
132
Metode
De sundhedsøkonomiske aspekter af PGD i relation til CF-sygdommen
belyses ved en omkostningsminimeringsanalyse og ved to cost-effectiveness analyser. Begge analysetyper sammenligner PGD-alternativet med
det nuværende diagnostiske alternativ ved arvelige sygdomme – prænatal
diagnostik (PND), der foretages efter etablering af graviditet. I omkostningsminimeringsanalysen, hvor alene omkostninger opgøres, forudsættes
det, at konsekvenserne, der følger af anvendelsen af de sammenlignede
medicinske teknologier, er ens (Poulsen, 2001). Dette er tilfældet ved sammenligning af PGD- og PND-alternativerne i forhold til det endelige outcome – fødsel af et rask barn uden CF-sygdom – idet begge teknologier
med en meget høj sensitivitet næsten udelukkende vil resultere i fødsel af
raske børn for de kvinder, der gennemgår de respektive diagnostiske strategier. Med fokus på fødsler af raske børn kan man derfor nøjes med at
sammenligne omkostningerne, hvorfor omkostningsminimeringsanalysen
er valgt.
Dog vil hyppigheden af fødsler, dvs. sandsynligheden for at opnå en fødsel, være forskellig alt efter, om en PGD- eller en PND-strategi vælges.
Årsagen hertil er, at IVF-behandlingen, som er nødvendig ved PGD, ikke
kan sikre, at graviditet indtræder, trods det at de fleste par, der vælger
PGD, vil være fuldt fertile. Tidligere har Ingerslev et al. (2001) i den
medicinske teknologivurdering af IVF fundet, at den gennemsnitlige kliniske graviditetsrate per påbegyndt cyklus var 24,2% og kumuleret op til
71,5% efter tre påbegyndte IVF-cykli. Derfor vil omkostningsminimeringsanalysen blive udbygget med en cost-effectiveness analyse, der sammenholder omkostningerne ved de to diagnostiske strategier med effekterne opgjort i naturlige enheder (Poulsen, 2001), dvs. som ratioen omkostninger per fødsel.
Den tidligere præsenterede patient-spørgeskemaundersøgelse viste, at
nogle par, der selv har en arvelig sygdom eller er vidende om, at de er
bærere af sygdomsgenet med risiko for at få et barn med den arvelige sygdom, vælger ikke at forsøge at blive gravide trods eksistensen af prænatal
diagnostik. En årsag til dette fravalg er den høje risiko for abort, som
sådanne par vil opleve i svangerskabet (25%) og de deraf følgende store
psykologiske omkostninger. En anden kunne være etiske betænkeligheder
ved at skulle vælge svangerskabsafbrydelse ved et positivt fund. Tilstedeværelsen af PGD som et alternativ til PND-diagnostikken reducerer risikoen for abort, jf. at kun raske embryoner tilbagelægges i kvinden ved
PGD, og kunne derfor være et mere etisk acceptabelt alternativ til PND og
abort ved positivt fund. En konsekvens (gevinst) af PGD-alternativet forventes derfor at være, at en række aborter, heraf nogle sene, kan undgås i
forhold til, hvad der kan opnås med PND-alternativet i dag, hvor kvinderne først diagnosticeres efter, at de er blevet gravide. For at inkludere
disse gevinster (undgåede aborter) ved PGD opstilles yderligere en cost-
133
effectiveness analyse, der sammenligner omkostningerne i forhold til
reduktion i abortrisiko (undgåede aborter).
Da PGD-teknologiens udvikling og udbredelse i Danmark og internationalt er i et forholdsvist tidligt stadie, er de sundhedsøkonomiske analyser
gennemført som model-baserede beslutningsanalyser ud fra de tidlige danske erfaringer opnået med metoden på Skejby Sygehus. Da der tillige ved
PGD-alternativet er en vis sandsynlighed for, at kvinden må undergå gentagne behandlinger for at blive gravid, er både omkostningsminimeringsog cost-effectiveness analyserne designet som rekursive beslutningsmodeller. Til forskel fra en simpel beslutningsanalyse kan en rekursiv beslutningsmodel netop håndtere problemstillinger, hvor de samme hændelser/
forløb forekommer mere end én gang og med forskellig sandsynlighed
(Sonnenberg et al., 1993, Naimark et al., 1997). Et rekursivt beslutningstræ er, som en Markov-proces, kendetegnet ved, at dele af beslutningstræet
gentages indtil flere gange efter bestemte indtrådte hændelser og tidsintervaller.1
Det rekursive beslutningstræ er designet ved hjælp af software programpakken DATA 3.5 for Healthcare fra TreeAge Software Inc., der sammen
med Microsoft Excel regneark er benyttet til at gennemføre beslutningsanalysen af PGD sammenlignet med PND. Detaljer om den specifikke
beslutningsmodel fremgår af næste afsnit, hvor beslutningstræet præsenteres.
Både omkostningsanalysen og cost-effectiveness analyserne udføres ud fra
et sundhedssektor perspektiv, idet der kun inkluderes ressourceforbrug på
hospitalet og i sundhedssektoren for henholdsvis PGD- og PND-alternativerne. Tabt produktion i samfundet som følge af sygdom medregnes derfor
ikke. Svarende til et sundhedssektor-perspektiv indgår der for begge alternativer det direkte ressourceforbrug (direkte omkostninger) inden for
sundhedssektoren såsom personalets tidsforbrug, brug af materiale og
udstyr, overhead-andele, samt kapitalomkostninger i form af afskrivning
og forrentning på bl.a. udstyr. Ved overhead omkostninger forstås de
omkostninger, der kommer af brugen af ressourcer fra andre afdelinger på
hospitalet, som ikke direkte kan henføres til produktionen af den specifikke behandling, dvs. hospitalets fælles omkostninger, inklusiv afskrivning og forrentning på bygninger. Det kunne for eksempel være brugen af
ydelser fra sygehusets vedligeholdelsesafdeling. For PND-alternativet indgår omkostningen (prøveudtagning og laboratoriedel) for enten en moderkageprøve (CVS) eller en fostervandsprøve (AM). Denne omkostning
medtages tillige i PGD-alternativet, idet PGD i dag kun foregår på forsøgsbasis, og ægoplægning derfor altid efterfølges af PND. Ud over PGD- og
1. Den rekursive beslutningsmodel er dog foretrukket frem for en egentlig Markov model, idet modellen er censureret, dvs. forløbet stoppes efter henholdsvis tre PGD-gentagelser og tre gange PND-diagnostik. Dette
afspejler situationen i virkeligheden.
134
PND-forløbene indgår der for begge alternativer omkostninger til fødsel
og abort, inklusiv omkostninger ved komplikationer som følge af sen
abort. Endelig indgår livstidsomkostningerne for sundhedssektoren ved, at
et barn fødes og lever med den kroniske CF-sygdom. Omkostningen er
relevant i de tilfælde, hvor parret, efter en positiv PND-test, alligevel vælger at føde barnet til trods for, at det har CF. Der er omvendt ikke medtaget
omkostninger til neonatal behandling og pleje.
Idet ressourcerne har en alternativ anvendelse (alternativomkostningen),
tager nærværende analyse udgangspunkt i marginal-omkostningsbegrebet
i sammenligningen mellem de to teknologier og fortolkningen af resultaterne. Med marginalomkostningsbegrebet søger man at svare på, hvad ekstra omkostningen er ved at producere én enhed ekstra output (Drummond
et al., 1997). Et eksempel er de fra Ingerslev et al. (2001) anvendte marginal-omkostninger for henholdsvis IVF-aspiration og IVF–transferering,
som blev baseret på en detaljeret og patient-specifik opgørelse. Heri indgår
også afskrivning og forrentning på udstyr. For nogle aktiviteter, f.eks. provokeret abort og fødsel, har det dog på grund af manglende muligheder for
estimation af detaljerede og patientspecifikke omkostninger været nødvendigt at benytte gennemsnitsomkostninger som bedste alternativ fremfor
marginal-omkostninger. I disse tilfælde anvendes DRG-takster fra Sundhedsministeriets DRG-takst system, såvel som sengedagstakster, og
besøgstakster/udenamts-takster på Skejby Sygehus for de relevante aktiviteter. DRG-taksterne inkluderer dog ikke kapital-omkostninger, dvs.
afskrivning og forrentning på bl.a. udstyr. Ved anvendelse af DRG-takster
kan der således være en mindre risiko for at omkostningerne ved de specifikke aktiviteter under-estimeres. For de samlede totale, og især de marginale omkostninger ved sammenligningen mellem PGD og PND vurderes
denne udeladelse af kapitalomkostningerne dog af mindre betydning.
Udenamts-taksterne der anvendes i analysen, er de takster som andre
amter betaler Århus Amt for, at deres patienter kan få udført prænatal
diagnostik og analyse på Århus Kommunehospital og på Skejby Sygehus.
Disse takster antages i analysen at være tæt på et udtryk for den reelle
omkostning forbundet med aktiviterne.
Ud over livstidsomkostningerne ved CF og afskrivning på udstyr, der er
tilbagediskonteret til nutidsværdier med brug af en diskonteringsrente, så
diskonteres omkostningerne i analysen ikke, idet tidshorisonten for både
PGD og PND er under et år.
Alle omkostningsestimater og sandsynlighedsfordelinger varieres i følsomhedsanalyser i forhold til minimum- og maksimum-værdier (ekstremanalyser).
135
Den rekursive beslutningsmodel
Den rekursive beslutningsmodel, der er designet for nærværende
sundhedsøkonomiske analyse, beskriver situationen med hensyn til valg af
diagnostik (PGD eller PND) for et par, der har risiko for at få et barn med
cystisk fibrose. Efter valg af diagnostik vil parret, med forskellige betingede sandsynligheder1, kunne komme til at gennemgå en række forskellige forløb afhængig af, om PGD- eller PND-alternativet vælges. Beslutningsmodellen og dens inputdata, dvs. sandsynligheder for forskellige
udfald, er for PGD baseret på de hidtidige erfaringer fra Center for Præimplantationsdiagnostik ved Skejby Sygehus, såvel som på europæiske erfaringer med PGD (se Tabel 6 i teknologi-afsnittet). Data for PND-alternativet er baseret på danske erfaringer med PND for den relevante risikogruppe, som det også er beskrevet i teknologi-afsnittet. Endvidere benyttes
information fra patient-spørgeskemaundersøgelsen for andelen af par, som
trods positiv PND-prøve alligevel vælger at føde et barn med CF. I Tabel
18 er vist sandsynligheder for de mulige udfald ved PGD- og PND-alternativerne, som de indgår i beslutningsmodellen (Model). Endvidere er de
mest positive værdier og de mest pessimistiske værdier, der benyttes i følsomhedsanalyserne, gengivet i kolonne 3 og 4 som maximimum- (Max)
og minimum-værdier (Min). Tabellen læses sådan, at der eksempelvis er
74 procents chance (sandsynlighed) for, at man opnår at få transferet et
rask æg ved IVF efter at have gennemgået PGD-behandling.
1. Ved en betinget sandsynlighed forstås sandsynligheden for udfald A betinget af at udfald B indtræder først.
136
TABEL 18
Sandsynlighedsfordelinger for PGD- og PND-forløbene i
beslutningsmodellen (procent)
Sandsynligheder for mulige udfald
Model
Max
Min
Sandsynlighed for at opnå IVF-transferering af rask æg efter 74%
PGD-behandling
(81%)
84%
64%
Sandsynlighed for at opnå positiv graviditetstest efter PGD- 40%
behandling og IVF-transferering
(28%)
52%
28%
50%
(82%)
82%
18%
Sandsynlighed for at ville gentage PGD-behandling trods
mislykket forsøg
96%
99%
80%
Sandsynlighed for negativ prøve ved PND-diagnostik efter
PGD-behandling
99%
100%
90%
Andel af kvinder der gennemgår moderkageprøve (CVS)
98%
98%
98%
Andel af kvinder der gennemgår fostervandsdiagnostik
(AM)
2%
2%
2%
Sandsynlighed for at opleve en negativ prøve efter PNDdiagnostik
75%
75%
75%
Sandsynlighed for at føde et CF-barn trods positiv prøve
ved PND-diagnostik
5,9%
9,8%
2,0%
Sandsynlighed for klinisk graviditet efter PGD-behandling
Note: Tal fra europæiske erfaringer med PGD er vist i parentes.
Som det ses af Tabel 18 opnås der ikke graviditet efter alle PGD-forløb,
idet for eksempel kun 40% vil opnå positiv graviditetstest efter én PGDcyklus, og dette kun forudsat, at de har opnået en IVF-transferering (74%).
Det betyder, at PGD-behandling ofte må gentages flere gange for at opnå
graviditet og fødsel af barn. I den rekursive beslutningsmodel er det derfor
forudsat, at kvinden (parret) maksimalt vælger at gennemgå op til tre
PGD-behandlinger (3 PGD cykli), hvilket svarer til de hidtidige kliniske
erfaringer med metoden. Omvendt vil 25% af de gravide kvinder blive
testet positive med prænatal diagnostik, hvoraf 94,1% vil vælge at abortere. Med målet for henholdsvis PGD- og PND-diagnostik at føde et rask
barn, antages 23,5% af kvinderne (25% positiv PND, hvor af 94,1% aborterer) igen at blive gravide og igen gennemgå prænatal diagnostik. Derfor
er det i den rekursive model ligeledes forudsat, at kvinden/parret, hvis hun
137
vælger PND-alternativet, også vil blive ved med at forsøge i op til tre graviditeter, og tilhørende PND-diagnostik, at få et rask barn. I figur 1 er et
udsnit af beslutningsmodellen med tilhørende sandsynligheder vist for
henholdsvis første PGD cyklus og første omgang med PND-diagnostik.
For tre af forløbene (scenarierne) efter første PGD cyklus forventes PGDbehandlingen at blive gentaget (rekursive), hvilket også er tilfældet med to
af PND-forløbene. Den fulde rekursive beslutningsmodel er vist i appendix 1.
FIGUR 1
Rekursiv beslutningsmodel for sammenligning af PGD med PND
ved risiko for CF
Klinisk gravid
Negativ - føder
99 %
50 % (82%)
Positiv
graviditetstest
1%
50 % (18%)
74 % (81%)
96 %
PGD gentages
Stopper
4%
Ikke gravid
- negativ test
PGD: IVF-aspiration og PCR-analyse
Gentag PGD
Spontan abort
IVF-transferering
5,9 %
Abort - stopper
94,1 %
40 % (28%)
Præimplanplantationsdiagnostik
Føder CF-barn
Positiv - CF
60 % (72%)
Gentag PGD
96 %
PGD gentages
Stopper
4%
Æg syge eller
ingen æg oplagt
Par, der har risiko
for at få barn med
26 % (19%)
cystisk fibrose (CF)
Gentag PGD
96 %
PGD gentages
Stopper
4%
Negativ - føder
Fostervandsprøve
2%
75 %
Føder CF-barn
Positiv - CF
25 %
Prænatal diagnostik i graviditet
5,9 %
Aborterer
94,1 %
Ny graviditet og PND
Negativ - føder
Moderkageprøve
98 %
75 %
Føder CF-barn
Positiv - CF
25 %
5,9 %
Aborterer
94,1 %
Ny graviditet og PND
Figurnote: Bemærk at kun første PGD cyklus er vist i modellen. I beslutningstræet er det initiale beslutningsknudepunkt ”vælge PGD- eller PND-diagnostik” symboliseret ved et kvadrat. Fordelingsknudepunkter,
hvor flere usikre udfald er mulige med hver sin sandsynlighed, er symboliseret ved en cirkel, mens
endelige udfald, f.eks. fødsel, som terminal-knudepunkter er symboliseret ved en trekant (DATA 3.5 for
healthcare, TreeAge Software Inc., 1999). Endelig er patientforløb, hvor gentagne (rekursive) hændelser forekommer, illustreret med en cirkulær pil.
138
Den fulde rekursive beslutningsmodel (appendix 1) beskriver i alt 85
mulige forløb som et par/kvinde har mulighed for at gennemgå, når de/hun
skal vælge mellem PGD-behandling eller prænatal diagnostik. Eller 92
forløb, hvis man i PND-alternativet skelner mellem moderkageprøve og
fostervandsprøve, som det er gjort i figur 1. Reelt vil der i virkeligheden
også være mulighed for at skifte mellem PGD- og PND-alternativerne. Det
kunne for eksempel være, at man er begyndt med PND, men vælger at
skifte til PGD-behandling på grund af oplevelse af provokeret abort som
følge af diagnosticering af sygt foster ved PND. Af hensyn til modellens
overskuelighed med hensyn til antallet af mulige patientforløb og omfanget af simulering i modellen er det dog valgt at holde PGD- og PND-alternativerne adskilte, således at parret/kvinden i modellen alene kan gennemgå et af de to alternativer. Alene herved fremkommer de 92 mulige
forløb.
I PND-alternativet kunne et forløb af diagnostikken eksempelvis være, at
kvinden gennemgår moderkageprøve, som viser sig at være positiv, hvorefter parret vælger en abort på grund af, at fostret har CF, men efter anden
graviditet testes negativ og føder et rask barn. Den betingede sandsynlighed for dette forløb er 0,176 (17,6%). PND-alternativet udgøres af 7
mulige forløb (eller 14 hvis der som sagt skelnes mellem moderkageprøve
og fostervandsprøve), der har tilknyttet hver sin betingede sandsynlighed.
Omvendt kan et muligt forløb i PGD-alternativet være, at kvinden/parret
gennemgår første PGD, IVF-transferering og opnår positiv graviditetstest,
men aborterer spontant, hvorefter hun igen vælger PGD, og efter den
anden PGD-behandling føder et rask barn. Den betingede sandsynlighed
for, at parret, der vælger PGD, vil opleve dette udfald er dog kun 0,021
(2,1%). PGD-alternativet beskrives fuldstændigt ved i alt 78 forskellige
mulige patientforløb med hver sin betingede sandsynlighed. De mange
forskellige forløb i begge alternativer forklares ved modellens rekursive
element. For både PGD- og PND-alternativerne er der set bort fra, at
omkring 1% af de gravide kvinder vil opleve en ufrivillig abort ved PNDdiagnostik.
Omkostninger
De potentielle direkte omkostninger for sundhedssektoren, der indgår i
beslutningsmodellen for PGD, består af selve PGD-undersøgelsen, inklusive IVF-aspiration, IVF-transferering, efterfølgende prænatal diagnostik
ved graviditet, abort- og fødselsomkostninger, såvel som eventuelle livstidsomkostninger for sundhedssektoren ved fødsel af et barn med CF-sygdom. Ved PND-alternativet vil de mulige ressourcetræk i modellen være:
prænatal diagnostik, abort- og fødselsomkostninger, såvel som eventuelle
CF-livstidsomkostninger. Spontan abort antages ikke at medføre et res-
139
sourcetræk i nogen af alternativerne. I de følgende afsnit er de omkostningsestimater, der benyttes i beslutningsmodellen, gennemgået.
Omkostninger ved præimplantationsdiagnostik
Det kliniske forløb af en præimplantationsdiagnostik (PGD) svarer til en
IVF (se teknologi-afsnittet). Nedenfor i Tabel 19 er de totale direkte
omkostninger (arbejdsinput, materialer, undersøgelser og analyser, afskrivning og forrentning på udstyr, samt overhead) ved de tre første faser i
en PGD cyklus præsenteret. Tids- og omkostningsdata vedrørende IVF
stammer fra en tidligere detaljeret opgørelse af omkostningerne i en MTV
af IVF-behandling af Ingerslev et al. (2001).
140
TABEL 19
Totale omkostninger per PGD-cyklus, inklusiv IVF-aspiration
(kroner)
PGD-behandling,
inklusiv IVF-aspiration
Gennemsnitlig
antal timer
per undersøgelse
(timer)
Indledende konsultation
- læge
0,67
- biolog
0,67
Forberedende laboratorieanalyser
- biolog
15
- laborant
15
IVF-aspiration
- læge
1,43
- sygeplejerske
1,12
Arbejdstid
- laborant
1,37
- biolog
1,59
- sekretær
1,31
Selve PGD-undersøgelsen
- biolog
15
- laborant
15
- læge
2
- sygeplejerske
1
Omkostning
for arbejdsinput
IVF-aspiration (hormon, materialer, afskrivning, overhead)
Embryo biopsi (pipetter og specialmedier)
PCR-analyse
Afskrivning på PGD-udstyr (se detaljer i Tabel 20)
Overhead omkostninger (fælles omkostninger) ved PGD2
Totale omkostninger for én PGD-undersøgelse,
inklusive IVF-aspiration
- maksimumsestimat
- minimumsestimat
(kroner)
Totale
om kostninger
per
PGD-cyklus
(kroner)
541 kr.
350 kr.
361 kr.
233 kr.
350 kr.
272 kr.
5.250 kr.
4.080 kr.
541 kr.
313 kr.
272 kr.
350 kr.
178 kr.
775 kr.
350 kr.
373 kr.
555 kr.
234 kr.
350 kr.
272 kr.
541 kr.
313 kr.
5.250 kr.
4.080 kr.
1.082 kr.
313 kr.
Timesats1
22.936 kr.
9.124 kr.
1.500 kr.
5.940 kr.
2.495 kr
1.333 kr.
43.329 kr.
47.200 kr.
38.268 kr.
1. Der benyttes samme timesatser som i Ingerslev et al. (2001). Timesatserne er justeret for ikke-registrerbart tidsforbrug, som eksempelvis møder og administration.
2. Antaget samme andel overhead ved PGD som ved IVF-behandling.
141
Af omkostningerne i tabellen fremgår det klart, at omkostningerne for
arbejdsinputtet udgør mere end halvdelen af de beregnede totale omkostninger for én PGD cyklus, inklusiv IVF-aspirationsdelen. Det er især selve
PGD-undersøgelsen og forundersøgelsen, der kræver mange personaleressourcer. Ud over at være mere krævende end selve IVF-delen, så kan en
årsag hertil også være, at der netop er tale om et tidligt stadium i livscyklus’en for PGD-teknologien, hvor en del læring stadig er nødvendig.
Udstyret, der benyttes til PCR-analysen ved PGD-undersøgelsen, består af
mikroskop med mikromanipulator, sterilbænk med mikroskop, samt DNA
sekvenator. Hvor de to første udelukkende benyttes til PGD-aktiviteten,
anvendes DNA-sekvenatoren kun 20% til PGD. Afskrivningen for udstyret er beregnet ud fra en forudsætning om ens afskrivning i levetiden med
formlen afskrivning = nettonutidsværdien / AF(12 år, 4%), hvor AF er
annuitetsfaktoren ved en levetid på 12 år og en renterate på 4% (Drummond et al., 1997). Tabel 20 nedenfor viser forudsætningerne for beregning af afskrivningen på PGD-udstyret, såvel som de beregnede beløb til
afskrivning per år og per undersøgelse.
TABEL 20
Beregning af afskrivning på PGD-relateret udstyr (kroner)
Investeringspris
Udstyr
(kroner)
PGD- Leveandel tid
(%)
UnderAfskrivAfskrivsøgelser ning per år ning per
ved PGD
PGDcyklus
(år) (antal per år) (kroner)
(kroner)
Mikroskop med
mikromanipulator
350.000 kr. 100%
12 år
30
37.424 kr.
1.247 kr.
Sterilbænk med
mikroskop
150.000 kr. 100%
12 år
30
16.039 kr.
535 kr.
12 år
30
21.835 kr.
713 kr.
75.298 kr.
2.495 kr.
DNA-sekvenator
1.000.000 kr.
20%
Samlet afskrivning for PGD-udstyr (én cyklus) (kroner)
Note: Ved renterate på 4%.
Jævnfør tabellen udgør den samlede afskrivning for PGD-udstyret 2.495
kr. per PGD cyklus.
142
Den samlede omkostning for én PGD-undersøgelse, inklusive IVF-aspiration, er som vist i Tabel 19 beregnet til 43.329 kr.
De par, der oplever at få udtaget og befrugtet raske æg, skal igennem en
IVF-transferering, hvor ægget eller æggene lægges tilbage i kvindens livmoder. Dette fjerde trin i en PGD-procedure opleves ikke af alle kvinder
på grund af risikoen for, at der ikke er egnede embryoner til oplægning (se
teknologi-afsnittet). Omkostningen ved en IVF-transferering er vist i Tabel
21.
TABEL 21
Totale omkostninger for IVF-transferering per undersøgelse
(kroner) (Ingerslev et al., 2001)
Gennemsnitligt antal
timer
pr.
undersøgelse
Timesats1
Totale
omkostninger
pr.
undersøgelse
(timer)
(kroner)
(kroner)
- læge
0,32
541 kr.
172 kr.
- sygeplejerske
0,48
313 kr.
151 kr.
- laborant
0,32
272 kr.
85 kr.
- sekretær
1,31
178 kr.
234 kr.
IVF-transferering
Arbejdstid
IVF-transferering
Omkostning
for arbejdsinput
642 kr.
IVF-transferering (materialer, overhead)
1.634 kr.
Totale omkostninger for én IVF-transferering (én cyklus)
2.276 kr.
- maksimumsestimat
2.500 kr.
- minimumsestimat
1.500 kr.
1. Der benyttes samme timesatser som i Ingerslev et al. (2001). Timesatserne er justeret for ikke-registrerbart tidsforbrug, som eksempelvis møder og administration.
143
Omkostningen for en IVF-transferering er 2.276 kr. pr. cyklus (max: 2.500
kr.; min: 1.500 kr.). Den samlede omkostning for en fuld PGD cyklus bliver derved på 45.605 kr. I den nordiske survey, der præsenteres i organisations-afsnittet, blev de nordiske PGD-centre bedt om at skønne over de
samlede omkostninger til en PGD cyklus, inklusiv IVF og hormonbehandling. Disse skøn varierer fra 24.000 kr. og op til 52.000 kr. Men de to danske centre på H:S Rigshospitalet og Skejby Sygehus-, skønnede begge en
pris på omkring 47.000 kr., hvilket kun er lidt højere end de 45.605 kr.,
som den samlede omkostning for PGD og IVF er beregnet til i denne
MTV. I følsomhedsanalysen anvendes derfor et maksimumsestimat for
PGD (inklusiv IVF-aspiration), der svarer til den skønnede pris på Skejby
Sygehus (47.200 kr.), modsvarende et minimumsestimat på 38.268 kr,
jævnfør Tabel 19.
Omkostninger ved prænatal diagnostik
Som et alternativ til PGD kan kvinden i stedet efter etablering af graviditet
få fosteret undersøgt for arvelige sygdomme ved at gennemgå prænatal
diagnostik (PND) i form af enten moderkageprøve i 10.-12. graviditetsuge
eller fostervandsprøve i 15.-16. uge. En PND-procedure vil bestå i, at
kvinden (eller parret) vil komme til tidlig skanning og rådgivning på en
gynækologisk-obstetrisk afdeling. Dette første besøg følges herefter op af
et senere besøg, hvor selve prøveudtagningen foretages. Efter prøveudtagning sendes prøven til laboratorieanalyse på en kliniskgenetisk afdeling,
f.eks. på Århus Kommunehospital, som også yder genetisk rådgivning til
parret i tilfælde af positive fund (arvelig sygdom). I Tabel 22 nedenfor er
de samlede omkostninger for én PND-prøve vist.
144
TABEL 22
Totale omkostninger ved en prænatal diagnostik undersøgelse
(kroner)
- moderkageprøve / fostervandsprøve
Sygehustakst/
DRG-takst
(kroner)
Tidlig skanning og rådgivning,10. uge
- Gynækologisk-Obstetrisk, afdeling, Skejby (besøgstakst)
1.202 kr.
Prøveudtagning
- Gynækologisk-Obstetrisk, afdeling, Skejby (besøgstakst)
1.202 kr.
Proceduretakst
- Gynækologisk-Obstetrisk, afdeling, Skejby (DRG procedure)
1.522 kr.
Laboratorieanalyse + evt. genetisk rådgivning
- KliniskGenetisk afd., ÅKH (takst for udenamtspatienter)
4.217 kr.
Totale omkostninger per prænatal diagnostik undersøgelse
8.143 kr.
- maksimumsestimat
6.000 kr.
- minimumsestimat
10.000 kr.
Omkostningerne er baseret på takster ved Skejby Sygehus og Århus Kommunehospital for udenamtspatienter i forbindelse med PND (2001-takster). Det forudsættes, at omkostningerne er ens for henholdsvis moderkageprøve og fostervandsprøve. Som det fremgår af Tabel 22 er de samlede
omkostninger ved PND opgjort til 8.143 kr. pr. prøve. Tabel 22 indeholder
tillige maksimums- og minimumsestimater for PND som anvendes i følsomhedsanalyserne.
Omkostninger ved provokeret abort
Specielt i PND-alternativet forventes provokeret abort som følge af et sygt
foster (positivt fund) at være et hyppigt udfald for parret, der har risiko for
at få et barn med CF, jævnfør at diagnostik først foretages efter, at graviditeten er etableret. Der forventes derfor at være en forskellig frekvens af
provokeret abort, og dermed omkostninger hertil, ved PGD- og PND-alternativerne. Ydermere er komplikationsrisikoen ved abort indgreb før 12.
uge stigende med stigende graviditetslængde. Dette forventes specielt at
være et problem ved prænatal diagnostik. Heisterberg et al. (1987) fandt
komplikationer hos 6,1% kvinder, der som følge heraf var indlagt gennem-
145
snitligt 5,3 dage i forbindelse med abort indgrebet. Omkostningerne ved
denne komplikationsrisiko er søgt medregnet i de samlede omkostninger i
Tabel 23 for et abort indgreb.
TABEL 23
Totale omkostninger ved provokeret abort, inklusiv
komplikationer (kroner)
Provokeret abort og komplikationer
Totale
omkostninger
(kroner)
Abort med dilation og udskrabning (DRG-381)
3.705 kr.1
Komplikationer ved provokeret abort2
- for 6% indlæggelse gennemsnitligt 5,3 dage á 5.477 kr. per sengedag
1.742 kr.
Totale omkostninger ved en gennemsnitlig provokeret abort
5.447 kr.
- maksimumsestimat (12% af kvinderne oplever komplikationer ved abort)
8.930 kr.
- minimumsestimat (0% af kvinderne oplever komplikationer ved abort)
3.705 kr.
1. Sundhedsministeriet (2001), 2. Heisterberg et al. (1987).
Af mangel på specifikt opgjorte omkostninger ved provokeret abort og
deraf følgende komplikationer benyttes i stedet de relevante DRG-takster
og sengedagstakster, velvidende at der er tale om gennemsnitsomkostninger, og at der ikke indgår forrentning og afskrivning i DRG-taksterne.
Omkostningerne for provokeret abort er baseret på Sundhedsministeriets
DRG-takst for abort med dilation og udskrabning, idet det antages, at alle
indgreb på dette tidspunkt udføres med dilation og udskrabning. Ved
beregning af omkostningerne som følge af komplikation og indlæggelse i
forbindelse med abort indgrebet benyttes sengedagstakst fra Skejby Sygehus. Af Tabel 23 ses det, at de samlede omkostninger for provokeret abort
i gennemsnit udgør 5.447 kr. Maksimums- og minimumsestimater for et
abort indgreb til brug for følsomhedsanalyserne er baseret på ændrede forudsætninger om omfanget af komplikationer ved abort.
Omkostninger ved fødsel
Med information om frekvensen af henholdsvis normale vaginale fødsler
og kejsersnit kan de totale omkostninger pr. gennemsnitlig fødsel beregnes
ud fra DRG-takster. Henriksen et al. (1994) og Sperling et al. (1994) fandt
på baggrund af et materiale fra Skejby Sygehus, at hyppigheden af kejser-
146
snit var 8,3% ved enkeltfødsler, mens de resterende fødsler forventedes at
være normale. Den samlede gennemsnitlige fødselsomkostning, som er
anvendt i analysen, fremgår af Tabel 24 nedenfor.
TABEL 24
Totale omkostninger forbundet med fødsel (kroner)
Fødsels-alternativer
Takst
Andel
Totale
omkostninger
(kroner)
(procent)
(kroner)
Vaginal fødsel uden komplicerende bidrag
(DRG 373)
11.312 kr.1
91,7%
10.373 kr.
Kejsersnit uden komplicerende bidrag
(DRG 371)
24.001 kr.1
8,3%2
1.992 kr.
Totale gennemsnitlige fødselsomkostninger
12.365 kr.
- maksimumsestimat (alle vaginal fødsler med kompl. bidrag (DRG 372))
14.234 kr.
- minimumsestimat (alle vaginal fødsler uden kompl. bidrag (DRG 373))
11.312 kr.
1. Sundhedsministeriet (2001). 2. Henriksen et al. (1994) og Sperling et al. (1994).
Som det ses af tabellen, er den samlede omkostning for en gennemsnitlig
fødsel opgjort til 12.365 kr. og varierende fra 11.312 kr. til 14.234 kr. ved
maksimum- og minimum-værdierne.
Livstidsomkostninger ved cystisk fibrose
Cystisk fibrose (CF) er en kronisk sygdom, der ikke kan helbredes. Levetiden for barnet, der fødes med CF, vil være kortere end normalt (typisk 40
år). CF-sygdommen må behandles med daglig indtagelse af fordøjelsesenzymer, lungefysioterapi, månedlige ambulante kontrolbesøg på hospitalet,
eventuel antibiotisk behandling ved tegn på begyndende lungevejsinfektion, hyppigere hospitalsindlæggelser, etc. Sygdommen har derfor store
ressourcemæssige konsekvenser for sundhedssektoren. Nielsen et al.
(2000) opgjorde i et nyligt dansk studie livstidsomkostningen for sundhedssektoren for en person med CF-sygdom til i nutidskroner at være på
2.927.067 kr. med en diskonteringsrente på 5% (Tabel 25).
147
TABEL 25
Livstidsomkostninger i sundhedssektoren for en person med
cystisk fibrose (kroner)
Livstidsomkostninger ved CF-sygdom (f.eks. til medicin)
Totale
omkostninger
- nutidsværdi
(kroner)
Livstidsomkostning for sundhedssektoren ved CF (Nielsen et al., 2000)
2.927.067 kr.
- maksimumsestimat (Rowley et al., 1998)
8.900.000 kr.
- minimumsestimat (Nielsen et al., 2000)
2.927.067 kr.
I nærværende økonomiske analyse er livstidsomkostningerne relevant for
de par, der alligevel vælger at føde barnet til trods for et positivt fund efter
PND. Jævnfør patient-afsnittets spørgeskemaundersøgelse til medlemmer
af CF-foreningen drejer det sig om 5,9% (se Tabel 13). Forældrene vil,
som bærere af sygdomsgenet, have 25% risiko for at føde et barn med CFsygdom. Det er i disse tilfælde, at livstidsomkostningerne ved CF inkluderes i modellen. Andelen af fødte børn med CF-sygdommen forventes at
være noget større i PND-alternativet sammenholdt med PGD-alternativet,
hvor principielt kun raske æg er blevet transfereret. Som et maksimumsestimat for livstidsomkostningen ved CF-sygdommen benyttes resultatet
af et studie af Rowley et al. (1998), der anslår dem til 8,9 mio. kr.
Resultater
Omkostningsminimeringsanalysen
I omkostningsminimeringsanalysen, der forudsætter, at PGD og PND har
samme effekt (fødsel af et rask barn), sammenlignes de samlede forventede omkostninger ved, at et par vælger enten at gennemgå PGD-behandling i op til tre PGD cykli eller vælger prænatal diagnostik, med op til tre
graviditeter, i stedet. Den samlede omkostning for PGD fås ved at summere over de forventede omkostninger for hver af de 78 mulige PGD-forløb, der hver især fremkommer af at gange den betingede sandsynlighed
for de enkelte forløb med den tilhørende omkostning. Omkostningen for
PND-alternativet fremkommer på samme måde. Begge omkostninger
udtrykker, hvad den samlede forventede omkostning (forventede værdi) er
af at kunne risikere at opleve ethvert af de 78 PGD-forløb eller modsvarende de 7 (14) mulige PND-forløb i beslutningsmodellen. De samlede
148
forventede omkostninger ved PND- og PGD-alternativerne er vist i Tabel
25.
TABEL 25
De samlede forventede omkostninger ved PGD- og PNDalternativerne (kroner)
Samlede
forventede
Diagnostisk
omkostninger
alternativ
(kroner)
Billigste
forløb
5% af
forløbene
95% af
forløbene
Dyreste
forløb
PNDalternativ
78.608 kr.
20.508 kr.
20.508 kr.
47.688 kr.
2.974.755 kr.
PGDalternativ
112.390 kr.
43.329 kr.
66.113 kr.
145.912 kr. 2.993.180 kr.
Inkremental
omkostning
Spredningen i mulige forløb1 (kroner)
33.782 kr.
1. Efter simulering af 10.000 patienter gennem hvert af alternativerne i beslutningsmodellen.
Af Tabel 25 ses det, at den samlede forventede omkostning ved, at et par
vælger PGD-diagnostik er på 112.390 kr. (billigste forløb: 43.329 kr. og
dyreste forløb: 2.993.180 kr.), hvilket er knap en tredjedel mere end den
forventede omkostning på 78.608 kr. (billigste forløb: 20.508 kr. og dyreste forløb: 2.974.755 kr.) ved PND-alternativet. Den umiddelbare forklaring herpå er, at selve PGD-behandlingen er dyrere end PND-diagnostikken, og at PGD for de flestes vedkommende må gentages mere end én
gang, før de bliver gravide eller stopper behandlingen. Således er der kun
14,7% chance1 for at opleve at blive gravid og føde efter den første PGD
cyklus til en forventet omkostning på 66.113 kr. for dette patientforløb,
mens 81,9% må gentage PGD-behandlingen på ny med anden cyklus.2
Omvendt er en af forklaringerne på den samlede forventede omkostning
ved PND, at der er en risiko på 1,9%3 efter tre graviditetsforløb i dette
alternativ for at føde et barn med CF-sygdommen, hvilket resulterer i en
livstidsomkostning på mere end 2.9 mio. kr. Således udgør CF-livstidsom1. Den betingede sandsynlighed for at føde efter 1. PGD cyklus givet, at man med succes har gennemgået IVFtransferering (0,74), er blevet testet positiv ved graviditetstest (0,40), at man efterfølgende som klinisk gravid
når til PND-prøve og derved undgår at abortere spontant (0,5) og at man endelig ved prænatal diagnostikken
bliver testet negativ og ender med at føde (0,99).
2. Jævnfør beslutningsmodellen så stopper 4% af kvinderne/parrene efter første mislykkede PGD cyklus.
3. 25% har positivt fund efter hver PND, hvoraf 5,9% alligevel vælger at føde, selv om barnet har CF. Efter op til
tre graviditetsforløb for kvinden er risikoen for at føde et barn med CF 1,9%.
149
kostningerne alene de 55.556 kr. af den samlede forventede omkostning på
78.608 kr. for PND-alternativet. Den højere risiko for at føde et CF-barn i
dette alternativ, og de der af afledte høje livstidsomkostninger udligner en
stor del af forskellen i omkostninger mellem PGD- og PND-alternativerne,
dog stadig med PND som det billigste. Dette er også tilfældet, hvis det
antages, at der ikke indgår PND-diagnostik i PGD-alternativet, idet de
samlede forventede omkostninger i PGD-alternativet så kun falder til
109.393 kr. I forsøgsperioden er PND-diagnostik dog et krav ved PGD.
En anvendelse af europæiske erfaringer fra ESHRE Consortium som
inputdata i modellen for PGD, jævnfør Tabel 18, ændrer ikke dette resultat
med PND som den billigste strategi, idet de samlede forventede omkostninger for et par, der vælger PGD, i stedet bliver 109.450 kr.
Den samlede forventede omkostninger ved PGD falder naturligvis, hvis
antallet af PGD cykli, som man kan gennemgå, mindskes. Men her er det
dog samtidig værd at bemærke, at gevinsten af PGD-alternativet falder tilsvarende, således at færre fødsler derved vil blive opnået med PGD. Netop
dette aspekt med at sammenligne de forventede omkostninger og de forventede effekter ved henholdsvis PGD- og PND-alternativet undersøges
nærmere i de to cost-effectiveness analyser i næste afsnit.
Cost-effectiveness analyser
Et mål med og effekt af både PGD- og PND-diagnostik er, at de begge skal
resultere i fødsel af raske børn. Det vil sige børn, der ikke har den genetisk
arvelige sygdom, der i dette tilfælde er CF. Hyppigheden af fødsler, herunder fødsel af raske børn, vil dog som tidligere beskrevet være forskellig alt
efter om en PGD- eller en PND-strategi vælges, idet IVF-behandlingen i
forbindelse med PGD ikke kan sikre, at graviditet indtræder. Effektiviteten
med hensyn til fødsler vil tillige variere afhængigt af, om kvinderne/parrene får mulighed for at gennemgå én PGD-behandling / én PND-diagnostik, op til to PGD-behandlinger / to gange PND-diagnostik, eller op til tre
PGD-behandlinger / tre gange PND-diagnostik. På baggrund af beslutningsmodellens resultater er dette vist i Tabel 26.
150
TABEL 26
De forventede omkostninger og effekter i form af chance for fødsel
ved henholdsvis PGD- og PND-alternativerne (kroner)
Antal behandlinger
Samlede
forventede
omkostninger
Chance for fødsel
(betingede sandsynligheder,
procent)
(kroner)
Rask barn
CF-barn
Alle
PGD – kun én behandling
48.294 kr.
14,6520%
0,0087%
14,6607%
PGD – op til to behandlinger
80.082 kr.
26,6366%
0,0158%
26,6520%
PGD – op til tre behandlinger
112.390 kr.
36,4338%
0,0217%
36,4599%
PND – første gang PND-diagnostik
62.045 kr.
75,0000%
1,4706%
76,4706%
PND – to gange PND-diagnostik
78.424 kr.
92,6447%
1,8166%
94,4637%
PND – tre gange PND-diagnostik
78.608 kr.
96,7993%
1,8980%
98,6973%
Af tabellen og figur 2 nedenfor ses, at sandsynligheden for fødsel efter tre
PGD cykli er 36,46%. Heraf udgør risikoen for fødsel af sygt barn kun 0,2
promille. Omvendt vil 98,7% opnå fødsel efter op til tre graviditetsforløb
og PND-diagnostik (76,5% efter første graviditet), men heraf vil 1,9%
føde et barn med CF-sygdommen. I beregningerne af graviditetsraten skal
det dog understreges, at PND-gruppen har den fordel med hensyn til et
effektmål som fødsler, at de allerede er gravide. Men alt andet lige er
PND-alternativet ikke overraskende et mere effektivt alternativ, når opnåede fødsler betragtes som effektmål, også selv om der ses bort fra risiko
for fødsel af et CF-barn. På nær ved én PGD-behandling er omkostningerne ved PGD også højere end ved PND, jævnfør figur 2.
151
FIGUR 2
Cost-effectiveness af PGD sammenlignet med PND i forhold til
fødsler opnået
Forventede omkostning
(kroner)
kr 120.000,00
PGD - alle fødsler
Tre PGD
kr 100.000,00
PND - alle fødsler
To PND
kr 80.000,00
Tre PND
To PGD
kr 60.000,00
En PND
En PGD
kr 40.000,00
kr 20.000,00
kr 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Sandsynlighed for fødsel af barn
(procent)
Ved at sammenstille omkostninger og effekter ved de to alternativer kan
cost-effectiveness beregnes (Tabel 27).
TABEL 27
Cost-effectiveness – omkostninger per opnået fødsel (kroner)
Omkostninger
per fødsel opnået
Inkremental
cost-effectiveness ratio
- forskellen mellem
PGD og PND
(kroner)
(kroner)
329.411 kr.
22.247 kr.
Antal behandlinger
PGD – kun én behandling
PND – første gang PND-diagnostik
PGD – op til to behandlinger
PND – to gange PND-diagnostik
PGD – op til tre behandlinger
PND – tre gange PND-diagnostik
152
82.727 kr.
300.473 kr.
- 2.445 kr.
84.650 kr.
308.256 kr.
81.207 kr.
- 54.279 kr.
Sammenligningen mellem én PGD-behandling og første gang PND–diagnostik udviser en situation med manglende dominans, hvor PGD-alternativet godt nok er lidt billigere, men samtidigt også meget dårligere i forhold
til sandsynligheden for at opnå en fødsel med metoden. Jævnfør Tabel 27
ses dette af den høje omkostning per fødsel opnået som udgør 329.411 kr.
(48.294/0,1466, jf. Tabel 26) sammenlignet med kun 82.727 kr. (62.045/
0,7647), jf. Tabel 26) ved PND-alternativet. For kun 13.751 kr. ekstra for
PND-diagnostikken kan man opnå over 60% højere chance for en fødsel
end ved én PGD-behandling (Tabel 26) og den inkrementale cost-effectiveness ratio kan beregnes til, at det koster 22.457 kr. ekstra for at opnå en
fødsel med én PND-behandling sammenlignet med én PGD-behandling, jf
Tabel 27.1 Sammenlignes PND-diagnostik i to og tre gentagne graviditeter
i forhold til omkostninger per fødsel opnået med henholdsvis op til to eller
tre PGD-behandlinger, så er PND-alternativet endda både et billigere og
bedre alternativ (62% – 68% større chance for at opnå fødsel med PND
diagnostik; Tabel 26). PND-alternativet dominerer PGD-alternativerne.
Med et snævert effektmål, der alene fokuserer på opnåede fødsler, vil man
umiddelbart anbefale PND-diagnostik efter etablering af graviditet fremfor PGD-behandling før etablering af graviditet. Dette også selv om graviditetsraten i PND-alternativet er højere i modellen end i virkeligheden,
jævnfør at 10% af kvinderne ikke vil blive naturligt gravide.
Men dette er en for snæver betragtning, idet ikke alle gevinster ved PGD
inkluderes tilstrækkeligt heri. En væsentlig gevinst er som tidligere
beskrevet, at risikoen for at skulle gennemgå en provokeret abort som
følge af et sygt foster reduceres med PGD-alternativet sammenlignet med
PND-alternativet, således at det må forventes, at en række provokerede
aborter undgås. Dette indebærer alt andet lige færre psykologiske omkostninger ved PGD-alternativet. Nogle par fravælger for eksempel i dag graviditet på grund af den høje risiko for provokeret abort ved PND-diagnostik. Det er dog svært at sætte en præcis værdi i kroner og ører på gevinsten af at få reduceret risikoen for provokeret abort (undgå abort). Værdien
heraf kan estimeres ved empirisk måling af potentielle brugeres betalingsvilje for en sådan risiko-reduktion (undgået abort), såvel som gevinsten af
at opnå fødsel med et rask barn. Denne information om værdien af PGD
kan så i en cost-benefit analyse sammenlignes med omkostningerne til
PGD. Desværre var det ikke muligt at gennemføre en betalingsviljeundersøgelse af den betragtede målgruppe, hvorfor cost-benefit analysen heller
ikke kan gennemføres.
I stedet søges gevinsten af reduktionen i risikoen for provokerede aborter
(undgåede aborter) opgjort i endnu en (partiel) cost-effectiveness analyse,
der i sammenligningen af PGD- og PND-alternativerne nu ikke har fokus
1. Inkremental cost-effectiveness ratioen er beregnet som ICER=(48.294-62.045)/(0,146607-0,764706) = 22.247
kr. ekstra per ekstra opnået fødsel.
153
på fødsler, men derimod på reduktion i abortrisiko og dermed undgåede
aborter (Tabel 28).
TABEL 28
Cost-effectiveness – omkostninger per reduktion i abort-risiko
(kroner)
Inkrementale
omkostninger
og effekter
PGD
(op til 3
cykli)
PND
(første
gang)
PND
(3 gange)
Samlede forventede
omkostninger
(kroner)
112.390 kr.
62.045 kr.
78.608 kr.
33.782 kr.
(50.345 kr.)
Risiko for provokeret
abort
(procent)
0,346%
23,529%
30,368%
- 30,02%
(23,18%)
Inkremental omkostning per ekstra undgået abort ved PGD
(kroner)
- PGD sammenlignet med PND
111.242 kr.
(213.970 kr.)
Note: Tallene i parentes angiver en sammenligning mellem PGD og første gangs PND-diagnostik.
Som det fremgår af Tabel 28, mindskes risikoen fra 30,4% til 0,35% for at
skulle igennem en provokeret abort i forbindelse med PGD (op til tre
cykli) sammenlignet med PND (op til tre gange graviditet) som følge af et
sygt CF-foster. Ikke ubetydeligt mindskes denne risiko inkrementelt med
30,02%, eller med 23,2% hvis der kun sammenlignes med første PNDdiagnostik. Sagt på en anden måde undgår man mellem 23 og 30 provokerede aborter med PGD for hver 100 patienter, der bliver gravide og opnår
fødsel med PGD set i forhold til PND. Omvendt er den samlede forventede
omkostning 33.782 kr. højere ved PGD sammenlignet med PND. Det betyder, at PGD, når man sammenligner med PND i forhold til effektmålet
”reduktion i abort-risiko”, både er dyrere og bedre end PND-alternativet,
hvilket er et udtryk for en situation med manglende dominans. Ved beregning af den inkrementale cost-effectiveness ratio får man et udtryk for,
hvad (ekstra-) omkostningen er for at undgå én ekstra (marginal) provokeret abort ved det dyrere PGD-alternativ (Drummond et al., 1997). Den
inkrementale omkostning per ekstra undgået provokeret abort kan beregnes til at udgøre 111.242 kr., jævnfør Tabel 28 ovenfor. Hvis denne
omkostning er lavere end værdien af at undgå en provokeret abort på
grund af et sygt foster, så er der en positiv gevinst af at investere i PGD-
154
teknologien. Men som før omtalt kender vi ikke værdien af en reduceret
risiko for provokeret abort og for at undgå en provokeret abort i tilfælde af
sygt foster, jævnfør at det ikke viste sig muligt at gennemføre en undersøgelse til afdækning af betalingsviljen herfor i risiko-gruppen. Derfor kan
denne cost-effectiveness analyse kun slutte, at det i sidste ende er op til
beslutningstageren, om ekstra omkostningen på 111.242 kr. (eller 213.970
kr.) for at undgå en provokeret abort, som et del-mål ved PGD-behandling,
er værd at investere i.
Følsomhedsanalyser
I forskellig grad vil resultater og konklusioner fra økonomiske analyser
være behæftet med en vis usikkerhed omkring konkrete værdier for parametre (inputdata), antagelser og model-sammenhænge (Poulsen, 2001).
For at få en fornemmelse af, hvor robust den økonomiske analyse er, og
dermed hvor sikkert resultatet af analysen er, udfører man i forskelligt
omfang følsomhedsanalyser. For nærværende økonomiske analyse er usikkerheden omkring modellen allerede undersøgt, idet modellens rekursive
element er varieret fra de i basis-analysen anvendte alternativer ”op til tre
PGD-behandlinger eller tre gange PND-diagnostik” og til i stedet at
betragte situationer med kun én eller to PGD-behandlinger eller PNDdiagnostik. Jævnfør Tabel 26 påvirkede disse ændringer af modellen både
omkostningerne og effekterne (gevinsterne), dog uden, at det ændrede
konklusionerne i sammenligningen mellem PGD- og PND-alternativerne.
Endvidere fremgik det af Tabel 25, at variationsbredderne for de samlede
forventede omkostninger ved PGD var 43.329 – 2.993.180 kr. og 20.508 –
2.974.755 kr. ved PND, der er udtryk for henholdsvis de billigste og dyreste patientforløb i PGD- og PND-alternativerne
En afgørende parameter i sammenligningen mellem PGD- og PND-alternativerne er nutidsværdien af livstidsomkostningen for sundhedssektoren
ved fødsel af et barn med CF. Nedenfor i figur 3 er CF-livstidsomkostningen varieret fra nul kroner til maksimum-værdien 8,9 mio. kroner med
henblik på at undersøge betydningen af livstidsomkostningen i forhold til
de forventede omkostninger ved henholdsvis PGD- og PND-alternativerne.
155
FIGUR 3
Betydningen af CF-livstidsomkostningerne for de forventede
omkostninger af PND og PGD-alternativerne
CF-livstidsomkostninger
Jævnfør figur 3, så betyder CF-livstidsomkostningerne ikke meget for
PGD-alternativet, idet de forventede omkostninger her forbliver i størrelsesordenen 112.000 kr. og 115.000 kr (den vandrette linie), jf den
beskedne risiko på 0,2 promille, der er for at føde et CF-barn efter PGD.
For PND-alternativet (den hældende linie) forklarer nutidsværdien af CFlivstidsomkostningerne langt mere af de samlede forventede omkostninger. For en CF-livstidsomkostning på op til 4,7 mio. kr. er PND-alternativet, trods stigende forventede omkostninger, stadig det billigste alternativ
sammenlignet med PGD, når alle andre parametre er holdt konstante. Men
overstiger nutidsværdien af CF-livstidsomkostningerne 4,7 mio. kr. bliver
PGD-alternativet det billigste, idet den forventede omkostning ved PNDalternativet så vil stige til over 115.000 kr. Omvendt ses det også af figuren, at den samlede forventede omkostning til PND-alternativet kun er ca.
23.000 kr., hvis CF-livstidsomkostningerne ikke medregnes.
Usikkerheden i inputdata er undersøgt yderligere ved udførelse af ekstrem
analyser. Ekstrem analyser udføres efter basis-analysen og består i, at der
foretages to separate analyser med fokus på henholdsvis det mest optimiske scenarium og det mest pessimistiske scenarium (Poulsen, 2001). Formålet er at vise spændvidden i resultaterne. Alle tabeller fra 18-24 har, ud
over basis-modeldata, også præsenteret henholdsvis minimum- og maksi-
156
mum-værdier for både sandsynligheder og omkostninger til brug i disse
ekstrem analyser. Inputdata i de pessimistiske og optimistiske scenarier,
der varierer i forhold til basis-analysen (Tabel 18), fremgår af Tabel 29
nedenfor.
TABEL 29
Anvendte inputdata for følsomhedsanalyserne – ekstrem analyser
(procent og kroner)
Ekstrem analyse
– inputdata
Pessimistiske
scenarium
Optimistiske
scenarium
(procent)
(procent)
Sandsynlighed for at opnå IVF-transferering efter PGDbehandling
64%
84%
Sandsynlighed for positiv graviditestest efter PGDbehandling
28%
52%
Sandsynlighed for klinisk graviditet efter PGDbehandling
18%
82%
Sandsynlighed for at gentage PGD til trods for et
mislykket forsøg
80%
99%
Sandsynlighed for negativ prøve ved PND efter
PGD-behandling
100%
90%
Sandsynlighed for at føde CF-barn til trods for positiv
PND-prøve
9,8%
1,96%
Totale omkostninger per PGD-cyklus (inklusiv
IVF-aspiration)
47.200 kr.
38.268 kr.
Totale omkostninger til IVF-transferering per
undersøgelse
2.500 kr.
1.500 kr.
Totale omkostninger til moderkageprøve eller
fostervandsprøve
10.000 kr.
6.000 kr.
8.930 kr.
3.705 kr.
14.234 kr.
11.312 kr.
2.927.067 kr.
8.900.000 kr.
Totale omkostninger per provokeret abort
Totale omkostninger per fødsel
CF-livstidsomkostning for sundhedssektoren
(nutidsværdier)
157
Resultatet af ekstrem analyserne er vist i Tabel 30, både med hensyn til de
forventede omkostninger for en kvinde/par der står overfor valg af diagnostik (PGD/PND), og gevinsterne (effekterne) af denne diagnostik.
TABEL 30
Følsomhedsanalyserne – resultat af ekstrem analyserne (kroner og
procent)
Samlede
forventede
omkostninger
Chance for
fødsel (alle)
Risiko for
provokeret
abort
(kroner)
(procent)
(procent)
Pessimistiske scenarium – PGD
117.686 kr.
7,66%
» 0%
Pessimistiske scenarium – PND
119.489 kr.
98,85%
28,78%
Optimistiske scenarium – PGD
105.444 kr.
65,88%
7,16%
Optimistiske scenarium – PND
76.007 kr.
98,53%
31,99%
Scenarier
Af Tabel 30 ses det, at PGD i det pessimistiske scenarium i ekstrem analyserne bliver det billigste alternativt, men samtidig også et meget lidt effektivt alternativ, hvad angår fødsler. PND-alternativet er langt mere effektivt
og vil foretrækkes trods den marginalt højere omkostning, i hvert fald hvis
fødsler er målet for beslutningen. En hovedårsag til at effekten i form af
chancen for at føde er blevet væsentligt mindre ved PGD i det pessimistiske scenarium er, at kun 27% antages at opnå positiv graviditetstest efter
PGD (ESHRE-tal), og at kun 18% af disse som klinisk gravide når til
PND-diagnostik (se Tabel 29). I det optimistiske scenarium er PND både
billigere og bedre med hensyn til opnåede fødsler og bør også vælges frem
for PGD. Med hensyn til reduktion i abort-risikoen synes basis-analysens
resultat tillige rimeligt robust, jævnfør at omkring 25% – 29% provokerede aborter kan undgås med PGD.
Samlet set synes basis-analysens resultater ikke at ændre sig så meget, at
anbefalingen om valg af diagnostik ud fra økonomiske kriterier skifter.
Snævert betragtet synes PND stadig at være det mest omkostningseffektive, hvilket dog ændres når risikoreduktion ved aborter inddrages.
Diskussion
De sundhedsøkonomiske analyser bekræfter som forventet, at PGD, som
et alternativ til PND ved diagnostik for arveligt betingede sygdomme,
indebærer højere omkostninger. Analysen er specifikt udført for den kroni-
158
ske sygdom cystisk fibrose. Baseret på en rekursiv beslutningsmodel, der
afspejler den tidlige praksis og danske erfaring ved henholdsvis PGD- og
PND, finder omkostningsminimeringsanalysen, at den samlede forventede
omkostning for én kvinde/par, der vælger at gennemgå PGD, udgør
112.390 kr., når alle mulige udfald (78) af en behandlingsstrategi på op til
tre PGD-cykli tages i betragtning. Til sammenligning opgøres den samlede
forventede omkostning for én kvinde/par ved PND-alternativet til 78.608
kr. ved op til tre forsøg på at føde et rask barn. Næsten tre-fjerdedele af
PND-omkostningen forklares af livstidsomkostninger for sundhedssektoren ved CF (55.556 kr.), idet der er 5,9% sandsynlighed, jf. patient-afsnittet, for at vælge at føde et barn med CF, til trods for en positiv PND-prøve.
Inddrages livstidsomkostningerne ved CF ikke, bliver den samlede forventede omkostning ved PND kun på 23.049 kr. Den nødvendige ekstra investering, der må gøres for hver gennemsnitlig kvinde/par, som vælger PGD
i stedet for PND, er altså i størrelsesordenen 33.782 kr. (eller 89.341 kr.,
hvis livstidsomkostningerne til CF udelades). Omvendt reduceres den
samlede forventede omkostning til PGD, hvis parret alligevel skulle gennemgå IVF-behandling på grund af infertilitet, og forskellen mellem PGD
og PND kunne blive mindre end de 33.782 kr. En tredjedel af parrene til
PGD-behandling har rent faktisk vist sig at have problemer med barnløshed.
Opnås der i fremtiden en højere klinisk graviditetsrate ved PGD i Danmark end de oplevede 50%, som tilfældet er med de 82% fra de europæiske erfaringer, vil de forventede omkostninger til PGD falde til 105.950 kr.
Det er i dag et krav, at PGD-behandlingen efterfølges af PND-diagnostik,
hvis kvinden opnår graviditet. Omkostninger hertil er også medtaget i
basis-analysen af PGD. Med en eventuel permanent etablering af PGD
som tilbud i fremtiden kunne man forestille sig, at kravet om PND-diagnostik lempes, og PGD-metoden findes tilstrækkelig sikker. For opgørelsen
af de forventede omkostninger ved PGD-alternativet har det dog kun mindre betydning, at der ikke indgår PND-diagnostik ved PGD, idet PGDomkostningerne kun falder til 109.393 kr. Dette ændrer altså ikke forholdet mellem PND- og PGD-omkostningerne nævneværdigt.
Omkostninger udgør jo som bekendt kun den ene side af en sundhedsøkonomisk analyse. Den anden, og mindst lige så interessante, del af en
sundhedsøkonomisk analyse er, at sammenligne det outcome, der kommer
ud af den ekstra ressource-indsats, jf. at sundhedsøkonomiske analyser er
komparative (Poulsen, 2001). I sammenligningen mellem PGD og PND
synes flere forskellige outcomes at være relevante. Formålet med PGDbehandling er at sikre, at parret, som er bærere af f.eks. CF-sygdomsgenet,
kan føde raske børn, og uden risiko for at skulle igennem en provokeret
abort, hvis fostret har CF, som tilfældet er for 25% ved traditionel PNDdiagnostik. Jævnfør dette formål er der i hvert fald to outcomes af betydning ved PGD-behandling sammenlignet med PND. Det er på den ene side
159
sandsynligheden for at føde et (rask) barn med PGD og på den anden side
reduktionen i risiko for at skulle igennem en provokeret abort. Gevinsten
af begge outcomes kunne have været afdækket samtidigt, hvis det havde
været muligt at gennemføre en undersøgelse af betalingsviljen for PGD i
forhold til PND på den relevante risiko-population. Dette kunne have givet
et samlet udtryk for, hvor ønsket PGD-alternativet var ud fra økonomiske
kriterier. Jævnfør tidligere viste gennemførelse af en sådan undersøgelse
sig desværre ikke mulig.
I stedet er der gennemført to uafhængige cost-effectiveness analyser, der
hver især inkorporerer ét af de to outcomes af PGD-alternativet – opnåede
fødsler og reduktion i risko for provokeret abort (undgåede aborter). Med
hensyn til opnåede fødsler fandt beslutningsmodellen, at omfanget af fødsler ved op til tre PGD-behandlinger (36,5%) var næsten tre gange lavere
end sandsynligheden for en fødsel ved op til tre graviditetsforløb i PNDalternativet (98,7%). Forklaringen herpå er den nødvendige IVF-behandling ved PGD, som ikke kan sikre, at graviditet indtræder. Samtidig er
omkostningerne til PGD højere end omkostningerne til PND (Tabel 25),
hvorfor PND-alternativet fuldt ud dominerer PGD-alternativet og bør vælges, hvis gevinsten ved PGD alene kan begrænses til opnåede fødsler. Dog
skal det understreges, at PND-gruppen i en sammenligning med hensyn til
fødsler har den fordel, at de allerede er gravide. Men opnåede fødsler er
heller ikke den eneste motivation for at benytte PGD – den anden er reduktion i risikoen for abort.
Den anden cost-effectiveness analyse fokuserer derfor på denne gevinst
ved PGD-alternativet – reduktionen i risikoen for provokerede aborter
som følge af sygt foster. Med hjælp fra beslutningsmodellen fandtes det, at
risikoen for provokerede aborter inkrementelt kunne reduceres med 30,4%
per kvinde/par, der vælger at gennemgå PGD i stedet for PND-diagnostik
(begge op til tre gentagelser). Ekstra omkostningen herved blev opgjort til
33.782 kr. Dette resulterede i, at ekstra omkostningen, der er nødvendig i
valget af PGD for at undgå én ekstra provokeret abort, er 111.242 kr., hvilket ikke synes højt. Hvorvidt det afspejler værdien af at undgå en provokeret abort vides ikke, idet dette kun kan afdækkes gennem udførelse af en
betalingsviljeundersøgelse. Men når vi ikke kender befolkningens eller
den betragtede risiko-gruppes værdisætning og vægtning af de to outcomes – opnåede fødsler og reduktion i abortrisiko – kan de to cost-effectiveness analyser ikke sammenstilles. Dette kunne ellers være ønskeligt,
idet deres anbefalinger tenderer til at gå i hver sin retning. Men alt andet
lige fortæller resultaterne fra analyserne noget om, at PGD bør benyttes på
afgrænsede risiko-grupper, som ved CF, hvor risikoen for at PND vil føre
til svangerskabsafbrydelse er høj.
Den sundhedsøkonomiske analyse viste, at omkostningerne ved PGD er
knap en tredjedel højere end ved PND, når fremtidige livstidsomkostninger ved CF-sygdommen inddrages. Hvorvidt 112.390 kr. i forventet
160
omkostning for op til tre PGD-cykli, og en omkostning på 308.256 kr. for
at ét par kan sikre sig fødsel af et barn med PGD, er høje priser, kan diskuteres. Til sammenligning fandt Ingerslev et al. (2001) en omkostning per
fødsel på 103.715 kr. ved standard IVF. En omkostning der således kun er
godt en tredjedel af omkostningen ved PGD, men som heller ikke inkluderer PCR-analyse eller drejer sig om samme høj risiko-population. Så set i
dette perspektiv, og med den begrænsede målgruppe in mente, kan
omkostningen per opnået fødsel ved PGD synes acceptabel. Dette specielt,
hvis risikoen for provokerede aborter udgør et stort problem, hvilket jo
netop er tilfældet for de par, hvor begge er bærere af det genetiske sygdomsarveanlæg. Værd at bemærke er det i hvert fald, at der ved PGDbehandling kun er 0,2 promilles risiko for at få et barn med CF-sygdommen.
I spørgeskemaundersøgelsen i patientafsnittet udtrykte en meget lille
gruppe af par, at de ville vælge at føde børn helt uden brug af PND-diagnostik. Deres risiko for at føde et barn med CF-sygdommen er 25%, hvorfor omkostningen ved et sådant nul-alternativ kan opgøres til 744.133 kr.
per fødsel. Årsagen til den høje omkostning per fødsel skyldes, ud over
fødselsomkostninger, den høje risiko for at føde barn med CF og de hermed relaterede livstidsomkostninger. Sammenlignet hermed bliver PGDalternativet naturligvis yderst omkostningseffektivt. Det må dog understreges, at dette kun gælder den lille gruppe og kræver, at de så vil vælge
PGD-muligheden ved ønske om børn i fremtiden. En udbredelse af PGD
som tilbud til sådanne risiko-grupper må altså forventes at resultere i fremtidige sparede omkostninger i sundhedssektoren til behandling af arvelige
sygdomme, som f.eks. CF.
Med inddragelse af de øvrige aspekter, der er behandlet i denne MTV’s
andre afsnit, er det dog i sidste ende op til beslutningstagerne at vurdere og
afgøre, om den ekstra omkostning, der er påkrævet for at tilbyde PGDbehandling til forskellige risiko-grupper, også står mål med den gevinst,
som opnås herved.
161
162
7
Organisationen
Hans Jakob Ingerslev og Peter Bo Poulsen
Hensigten med en organisatorisk analyse er at pege på forskellige organisatoriske dimensioner, som kan være vigtige i forhold til vurdering af den
enkelte teknologi (Vrangbæk, 2001). Den organisatoriske analyse skal sige
noget om, hvordan den nye teknologi kan påvirke organisatoriske processer, dvs. arbejds- og patientflow, personale, uddannelse, etc. Herefter kan
analysen udvides til forskellige strukturelle og styringsmæssige dimensioner knyttet til arbejdsprocesserne (Vrangbæk, 2001). I MTV’en er den
organisatoriske analyse et af flere input til beslutningen vedrørende de
betragtede teknologier.
Der er for præimplantationsdiagnostik også gennemført en organisatorisk
analyse i forhold til PGD’s betydning og konsekvenser for proces og struktur. Analysen har to formål. For det første skal den organisatoriske analyse
afdække de organisatoriske processer ved PGD i form af arbejds- og
patientflow (henvisningsmønstre) og personaleaspekter (ressourcer og
uddannelse). Dette gøres ved at tage udgangspunkt i den aktuelle organisering omkring Center for Præimplantationsdiagnostik, Skejby Sygehus,
samt erfaringer fra den periode, PGD har været tilbudt til visse sygdomme.
Det andet vigtige formål med den organisatoriske analyse er at undersøge
strukturen omkring PGD i Danmark. Dette gøres ved at vurdere PGD’s
spredning i Danmark og internationalt, samt ved at skønne over det fremtidige behov for og mulige organisering af præimplantationsdiagnostik i
Danmark under forudsætning af, at der bliver frit valg mellem PGD og
PND på indikation af monogent arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl.
En vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark må nødvendigvis være forbundet med en vis usikkerhed, idet PGD af tekniske årsager
næppe vil kunne tilbydes til alle arvelige sygdomme inden for overskuelig
fremtid, og da vi kun har nærværende patientholdningsundersøgelses skøn
over, hvor mange familier, der rent faktisk vil gøre brug af PGD frem for
de øvrige valgmuligheder, disse familier har.
163
Et skøn over behovet for PGD gives på baggrund af faktiske henvisningsmønstre nationalt og internationalt samt på grundlag af den viden, vi har
om det aktuelle aktivitetsniveau i Norden og globalt.
Organisatoriske processer
Lokal organisation
Center for Præimplantationsdiagnostik modtager henvisninger fra egen
læge, fra kliniske hospitalsafdelinger eller fra andre genetiske institutioner.
Ved modtagelsen af henvisningen på Afdeling for Klinisk Genetik, Århus
Kommunehospital sikres primært, at parret har modtaget klinisk genetisk
rådgivning med information om sygdommens natur, arvegang og risiko for
at få et sygt barn. Dette er forudsætningen for tilbud om præimplantationsdiagnostik.
Såfremt parret kan tilbydes præimplantationsdiagnostik, visiteres til Fertilitetsklinikken, Skejby Sygehus, hvor parret indkaldes til mundtlig information vedrørende behandlingsforløb og laboratoriediagnostikken. Parret
informeres om mulige komplikationer til IVF behandlingen (hormonstimulation, ægudtagning), herunder tvillingerisikoen ved oplægning af to
embryoner. Endvidere oplyses det, at PGD ikke er 100% sikker og derfor
ikke udgør en risikoelimination, men en risikoreduktion (se ovenfor).
Nødvendigheden af prænatal diagnostik til sikring af diagnosen pointeres.
Endelig informeres om, at der er tale om en ny teknik, som der ikke er
langsigtet opfølgning på, men at biopsi- eller ICSIdelen af teknikken
næppe indebærer nogen risiko (se ovenfor). Der udleveres skriftlig patientinformation.
I tilfælde af, at parrets genetiske sygdom endnu ikke kan diagnosticeres
ved PGD, men er tilladt ifølge den godkendte protokol, tages stilling til
tidshorisonten for metodeudviklingen, og parret meddeles denne. Hvis
PGD i relation til sygdommen ikke er tilladt, må PGD indtil videre afslås,
men henvisningen registreres.
Henvisningsmønstre
Danmark
Mønstret for henvisninger (patientflow) til Center for Præimplantationsdiagnostik i relation til sygdomsgrupper (Tabel 1) svarer til, hvad der er
rapporteret fra andre centre i verden, se nedenfor (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000).
Der er i perioden februar 1999 til marts 2001 (i alt 24 mdr.) henvist 62 par
til Center for Præimplantationsdiagnostik (Tabel 31). Man har tilstræbt at
tage alle henviste par i behandling, hvis der forelå et sikker teknik og en
164
tilladelse fra Den Centrale Videnskabsetiske Komite (CVK). Man har i
denne forbindelse indtil videre fravalgt compound heterozygoti for cystisk
fibrose samt reciprokke translokationer, som kræver identifikation med
individuelle prober. Mens der for 12 par hverken er tilladelse fra CVK
eller udarbejdet en diagnostisk metode, foreligger der i øjeblikket ikke tilladelse til PGD for i alt 5 par (heraf 3 med en kønsbunden sygdom), hvor
det ellers er teknisk muligt for centret at foretage PGD.
Det er bemærkelsesværdigt, at der ikke er henvist patienter med alfa-1antitrypsinmangel (i svær form), som er en af de hyppigt forekommende
arvelige sygdomme. At der omvendt er henvist mange med risiko for
cystisk fibrose, som forekommer med stort set samme hyppighed, kunne
tilskrives en særdeles velorganiseret patientforening for sidstnævnte
patientgruppe. Disse forhold kunne tyde på, at der trods ganske ihærdig
informationsindsats gennem presse, fagtidsskrifter og patientforeningsblade stadig er et ganske betydeligt behov for at informere om muligheden
for præimplantationsdiagnostik. Sygdommens sværhedsgrad kunne dog
også tænkes at spille ind for de reproduktive valg (se side 90).
Der er således over 24 måneder registeret henvendelser eller henvisninger
af i alt 59 par eller ca. 30 par om året. Dette tal er noget højere end man
umiddelbart skulle forvente og kan afspejle, at mange har ventet på den
nye metode. Antallet af henvisninger er da også aftaget inden for det sidste
år. Det er værd at bemærke, at næsten 20% af henvisningerne skyldes
translokationer (12/59). Hertil kommer 3 par, som er visiteret fra barnløshedsbehandling til PGD på grund af påvist Robertsonsk translokation. Der
må forventes en del henvisninger fremover af barnløse med translokationer, idet både subfertile mænd og kvinder har en betydeligt øget forekomst
af balancerede translokationer (ca. 2-3%) sammenlignet med normale kontrolgrupper (0,2-0,3%) (Gekas et al., 2001).
I alt 37 par er i perioden henvist med sygdomme, hvor der både er tilladelse fra Den Centrale Videnskabsetiske Komite til at udføre PGD og teknisk mulighed herfor. Som det fremgår af tidligere er i alt 13 par blevet
behandlet på Center for Præimplantationsdiagnostik i perioden. I alt 24 ud
af de 37 par (65%) er ikke blevet behandlet. Af disse er 9 på vej i behandling, heraf 4 med Robertsonske translokationer. Af de øvrige er 2 blevet
behandlet på Rigshospitalet, 1 er udvandret og 3 har ikke været egnet til
behandling af tekniske årsager eller fordi der i ét tilfælde var tale om et par
med Chorea Huntington, som ikke ønskede at kende deres genetiske status. Interessant er det, at 8 af de 37 par (22%) alligevel ikke ønskede
behandling og at ét par blev spontant gravide og gennemførte graviditeten
med et raskt foster.
Der er i en 18-måneders periode henvist i alt 29 par til PGD på Rigshospitalet (februar 2001) (Tabel 32). På grundlag af det samlede antal henviste
165
til de to centre kan det beregnes, at henvisningstallet beregnet på årsbasis
har været ca. 50.
TABEL 31
Antal henvisninger til Center for Præimplantationsdiagnostik i
perioden februar 1999-marts 2001, i alt 24 måneder
Autosomalt Autoso- X-bundne Kromosom- Andre
recessive malt domisygdomme
nante
I alt
+ Tilladelse
+ Metode
10 a
9b
8c
10d
0
37 (59,7%)
+ Tilladelse
– Metode
1e
0
0
7f
0
8 (12,9%)
– Tilladelse
+ Metode
0
0
3g
2h
0
5 (8,1%)
– Tilladelse
– Metode
1i
7j
0
3j
1k
12 (19,4%)
12 (19,4%)
16 (25,8)
11 (17,7%)
22 (35,4%)
1 (1,6)
62
I alt
a
Alle Cystisk fibrose; b 8 Chorea Huntington, 2 Dystrofia myotonica; c 4 Duchenne’s muskeldytrofi, Menke’s sygdom, Bruton’s agammaglobulinæmi, Kronisk granulomatøs sygdom, Hæmofili A, Lesch Nyhan’s syndrom; d 6
t13;14, t14;21, t13;15, DiGeorge; e CF compound heterozygot; f t6;8, t4;11, t4;8, 5;12, t14;21, t10;12, t3;14, t3; 23; g
Incontinentia pigmentii, Allport’s sygdom, retinoscise; h XXX/XO, XX; Mos. 21; i Kongenit muskeldystrofi; j Von
Hippel Lindau’s sygdom, 2 Intestinal Polypose, Spinocerebellar ataxi type 1, Osteogenesis imperfecta, Polycystisk
nyresygdom, HNPCC; kFragilt X, Trisomi 21, Rearrangement af kromosom 2; lPrader Willii
TABEL 32
Forespørgsler for PGD ved Rigshospitalet i perioden september
1999-februar 2001, i alt 18 måneder
Autosomalt Autosomalt X-bundne Kromosomale I alt
recessiv dominant
forandringer
Etableret metode
Metode under
etablering
a
7a
10b
2c
4d
23
1e
5f
6
6 Cystisk Fibrose. Spinal Muskel Atrofi, b6 Dystofia Myotonica, 2 Chorea Huntington, Von Hippel Lindau. Familiær adenomatøs polypose, cFragilt X, Hæmofili B, eHæmofili A, d t(10;12), t(13;14), Klienefelters syndrom, XX
Mosaik 21, f t(5;6), t(14;21), t(12;13), der(13;14), Inv 9
166
Internationalt
Det er ikke muligt at få et samlet overblik over henvisningsmønstre og
patientflow for PGD på europæisk plan ud fra eksisterende data.
I rapporten fra det europæiske PGD konsortium beskrives fordelingen af
henviste par efter sygdomsproblematik (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000). Af de 886 henvisninger var den genetiske indikation hos 295 (33,3%) kromosomsygdom (antal/strukturelle), 215 (24,3%)
kønsbunden sygdom, 206 (23,3%) en autosomal recessiv sygdom, 151
(17%) en autosomal dominant sygdom.
Blandt de autosomalt recessive sygdomme var cystisk fibrose den dominerende henvisningsårsag (77/206 = 37,3%), mens Thalassæmi (36/206 =
17,5%) og Spinal muskel dystrofi (31/206 = 15,0%) forekom sjældnere.
Myoton dystrofi (57/151 = 37,7%) og Chorea Huntington (44/151 =
29,1%) udgjorde hovedparten af de dominante sygdomme. Duchenne’s
muskeldystrofi (52/215 = 24,2%) og Fragilt X (52/215 = 24,2%) og
Hæmofili (19/215 = 8,8%) udgjorde hovedparten af de kønsbundne sygdomme. Blandt translokationerne var de reciprokke dominerende (139/
295 = 47,1%), mens Robertsonske translokationer forekom sjældnere (25/
295 = 8,5%) og aneuploidirisiko var den næsthyppigste indikation (75/295
= 25,4%). Totalt set udgør aneuploidiscreening således på nuværende tidspunkt en lille andel af den rapporterede samlede PGD aktivitet til trods for,
at der i litteraturen forekommer større serier af aneuploidiscreening. Indrapporteringen må således antages at være inkomplet på dette punkt. Det
er også på anden vis indlysende, at disse tal næppe giver et fuldgyldigt og
stationært billede af fremtidens behov for PGD. Der er dog et vist mønster,
som svarer til hyppigheden af de genetiske problemstillinger. Udviklingen
inden for de molekylærbiologiske teknikker vil dog nok få væsentlig
betydning for de genetiske sygdommes relative tyngde inden for PGD. Det
må endvidere forventes, at screening for aneuploidi blandt ældre IVF
patienter vil få stigende kvantitativ betydning.
Ud af de 886 henviste par fandt centrene 637 (71,9%) teknisk egnede til
PGD. I alt 150 par valgte at afstå fra PGD på grund af belastningen ved
IVF behandlingen (41 = 27,2%), for lav succesrate (24 = 15,9%), spontan
graviditet (21 = 13,9%), mens resten fordelte sig på en lang række andre
årsager. Prisen for PGD var en forklaring hos 11 (7,3%), men det er ikke
klart hvordan fordelingen mellem patientbetaling og finansiering via
offentligt sundhedsvæsen er i de forskellige centre. Alt i alt var kun 55% af
de henviste par i sidste ende kandidater til behandling, idet resten enten
ikke fandtes teknisk egnede eller selv fravalgte PGD. Disse tal svarer til
erfaringerne fra Center for Præimplantationsdiagnostik.
167
Personalemæssige aspekter
Ressouceforbrug
Der er i økonomiafsnittet redegjort for de personalemæssige ressourcebehov i forbindelse med en PGD behandling. Af disse fremgår, at der skal
anvendes henholdsvis ca. 30 biolog- og laboranttimer per behandling (forundersøgelse + selve diagnostikken).
Det skønnede timeforbrug på de nordiske centre, som foretager PGD, varierer meget, men dette kan i høj grad være betinget af lokale forskelle med
hensyn til organisation og marginale frihedsgrader ressourcemæssigt
(Tabel 33 og 34).
Ressourcebelastningen af de øvrige faggrupper svarer nogenlunde til en
almindelig behandling med ægtransplantation (IVF).
Det ressourceforbrug, der i nærværende økonomianalyse opereres med til
laborant og biolog kan umiddelbart synes ganske højt. Der er da givetvis
også tale om et timeforbrug, der i nogen grad er betinget af, at metoden har
været under indarbejdelse. Man må således forvente, at forbruget af timer
for disse to personalegrupper efterhånden bliver lavere, idet der er tale om
en ”learning curve”, som ikke blot vil betyde, at både effektivitet og
behandlingsresultater forbedres med stigende antal behandlinger. Medvirkende til en effektivisering i Center for Præimplantationsdiagnostik har
været, at midler fra Veluxfonden har muliggjort indkøb af en DNA sekvenator til analyse af monogent arvelige sygdomme. Dette apparatur er kostbart, men er både hurtigere og sikrere end traditionel gelelektroforese. Desuden har et samarbejde med medicinalfirmaet Organon om projektet givet
mulighed for indkøb af bl.a. laserudstyr til embryobiopsi. Lasermetoden er
væsentlig hurtigere end den hidtil anvendte teknik.
Med de angivne timebehov for henholdsvis laborant og biolog vil et center
med ca. 40 behandlinger om året have behov for en fuldtidsansat fra hver
faggruppe. Hertil kommer, at behandlingerne ikke kan planlægges til kun
at skulle foregå på hverdage, hvorfor den praktiske, sociale belastning af
de to faggrupper er ganske stor, da de nødvendigvis må være parate til med
forholdsvis kort varsel at acceptere indkald på helligdage og i weekender.
Et center med 40 behandlinger om året vil derfor have behov for, at den
reelle gruppe af personer, som tager sig af den laboratoriemæssige del af
PGD, består af mindst to biologer og to laboranter, som så kan skiftes til at
være på ”stand by”. En sådan gruppe kan normalt opbygges på de store
fertilitetsklinikker, hvor der sædvanligvis vil være andre biolog(er) og
laborant(er), som kan inddrages i en specialisering og indgå i en turnus.
Det må således vurderes at være hensigtsmæssigt, at et center har en vis
størrelse med hensyn til øvrig IVF aktivitet, men også med hensyn til PGD
for at en tilstrækkelig rutine kan opretholdes i en personalegruppe, som på
168
grund af en ”syv dage om ugen” service med deraf følgende vagtlignende
funktion skal være tilstrækkelig stor.
Hvad angår de øvrige faggrupper er der tale om forholdsvis beskedent
timeforbrug, som i sammenhæng med de øvrige aktiviteter i en stor Fertilitetsklinik ofte vil vurderes som marginale.
TABEL 33
Skønnet timemæssigt ressourceforbrug per uge til klinisk PGD på
de nordiske PGD centre
Center
Antal
cykli/år
Gynækolog
Biolog
Laborant
Sygeplejerske
Sekretær
DK Rigshospitalet
16
2
5
3
2
0.5
DK Center for Præimplantationsdiagnostik
11
4
15
15
0.5
0.5
S
Karolinska
10
4
13
13
2.5
2.5
S
Sahlgrenska
7
1.5
3
2
1.5
1.0
F
Helsingfors
9
0.5
1
-
-
-
F
Tampere
6
0
-
-
-
-
F
Helsingfors
3
2
4
-
-
-
TABEL 34
Skønnet timemæssigt ressourceforbrug per uge til forskning og
udvikling på nordiske PGD centre
Center
Gynækolog
Biolog
Laborant
Sygeplejerske
Sekretær
DK Rigshospitalet
0
30
1
0
0
DK Center forPræimplantationsdiagnostik
1
40
37
0
0.5
S
Karolinska
3
17
16
0
0
S
Sahlgrenska
0
20
30
0
0
F
Helsingfors
0
3
0
0
0
F
Tampere
0
0
0
0
0
F
Helsingfors
0
4
0
0
0
169
Andre personalemæssige aspekter
I forbindelse med etablering af nye metoder som PGD vil der normalt
være behov for efteruddannelse af personale. I henseende til PGD er der på
det molekylærbiologiske område grundlæggende tale om kendte metoder,
som blot skal tilpasses til de særlige omstændigheder (én celle, én DNA
streng, se ovenfor). En uddannet molekylærbiolog med kendskab til IVF
behandling vil således normalt ikke have væsentlige problemer med at
udføre PGD, men skal naturligvis have mulighed for normale professionelle kontakter til kolleger i andre centre ved deltagelse i internationale
møder etc.
Afhængig af tidligere erfaring vil der være behov for oplæring af laboranter til PGD. En oplæringsperiode på mindst 6 måneder må skønnes at være
nødvendig.
Det øvrige personale, herunder læge, sygeplejerske og sekretær vil normalt kunne udføre deres funktioner i relation til PGD uden væsentlig
oplæring.
Alt i alt må det vurderes, at der forefindes eller problemfrit kan uddannes
personale med den nødvendige ekspertise for at PGD vil kunne etableres i
Danmark.
Andre organisatoriske aspekter
Som det fremgår af ovenstående består PGD af en laboratoriemæssig del,
som kræver molekylærbiologisk ekspertise og et vist udstyr samt en IVF
del, som kræver erfaring og udstyr til ægtransplantationsbehandling. Den
laboratoriemæssige aktivitet foregår normalt i en klinisk genetisk afdeling,
mens IVF delen normalt udføres på en fertilitetsklinik.
Center for Præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital
består af Klinisk Genetisk afdeling, Århus Kommunehospital og Fertilitetsklinikken, Skejby Sygehus. De to enheder har fundet sammen i et samarbejde, hvor arbejdsdelingen har været særdeles hensigtsmæssig.
Klinisk Genetisk afdeling har været visitator, hvortil henvisninger til PGD
er blevet sendt og registreret. Afdelingen har sikret, at parrene har modtaget en normal klinisk genetisk rådgivning. Desuden har afdelingen medvirket aktivt til udvikling af centret samt konkret bidraget til udvikling af
den molekylærbiologiske metode ved PGD i forbindelse med Chorea Huntington. På Fertilitetsklinikken har parrene fået en grundig skriftlig og
mundtlig information om PGD og de alternativer, som findes. Parrene har
modtaget selve IVF behandlingen og hele den behandlingsrelaterede diagnostik er foregået i laboratoriefaciliteterne på Skejby Sygehus.
Det er vores helt faste overbevisning, at én af årsagerne til, at Center for
Præimplantationsdiagnostik har haft en så vellykket og forholdsvis problemfri indkøring af PGD skyldes denne lokale organisation, hvor den kli-
170
niske IVF behandling og laboratoriediagnostikken udføres af ét team, som
både praktisk og personligt er i et meget tæt, engageret samarbejde. Det er
omvendt vores indtryk, at centre, hvor IVF delen foregår på en fertilitetsklinik fysisk og personalemæssigt adskilt fra det molekylærbiologiske
laboratorium, ikke oplever samme næsten problemfri proces. Vores erfaringer peger på, at et personalemæssigt fællesskab mellem fertilitetsklinik
og molekylærbiologi indebærer identifikation af et samarbejdende team og
en hensigtsmæssig personaleorganisation (se ovenfor).
Strukturmæssige forhold
Den aktuelle spredning af PGD-teknologien
Resultater fra et nordisk survey
Grundlaget for de data, som beskrives i det følgende afsnit stammer fra
den tidligere beskrevne spørgeskemaundersøgelse (s. 33).
PGD udføres aktuelt i Danmark, Sverige og Finland (Tabel 35). Teknikken
er tilladt i Island, men ikke taget i brug. I Norge er PGD ikke forbudt, men
der skal søges om tilladelse i Helsetilsynet, som formentlig vil konferere
med Helsedepartementet (socialstyrelsen). Intet center i Norge har hidtil
ansøgt om tilladelse, muligvis fordi man forventer afslag (Johan Hazekamp, personlig meddelelse).
Både i Danmark og i Sverige indsendes protokol til det videnskabsetiske
komitesystem, og der skal søges om tilladelse til PGD for hver enkelt sygdom. I begge lande godkendes aktuelt kun sygdomme med særlig høj
risiko (defineres i Sverige som 50%), risiko for svære handicaps uden
behandlingsmulighed samt tidlig død. I Finland er der ingen begrænsning.
Den første PGD behandling i Norden udførtes i Gøteborg i december 1994
og aktuelt udføres molekylærbiologisk diagnostik til klinisk PGD på i alt
fem laboratorier i Skandinavien.
I Danmark pågår PGD aktuelt på Center for Præimplantationsdiagnostik
ved Århus Universitetshospital og på Rigshospitalet. I Sverige foregår
PGD i Gøteborg på Sahlgrenska Sjukhuset samt i Stockholm i et samarbejde mellem Karolinska Sjukhuset og Huddinge. I Finland foretages IVFdelen af behandlingen og embryobiopsi på tre klinikker, hvorefter den
genetiske analyse udføres på universitetshospitalet.
Yderligere én offentlig og én privatklinik i Danmark planlægger aktuelt at
etablere præimplantationsdiagnostik til kromosomsygdomme og som
aneuploidiscreening. Aneuploidiscreening planlægges endvidere på en klinik i Norge og i Sverige. Det formodes, at frasortering af aneuploide
embryoner vil kunne forbedre resultaterne af IVF behandling hos kvinder
171
over 35 år. To finske klinikker planlægger PGD til ikke nærmere definerede sygdomme.
TABEL 35
Igangværende PGD aktivitet i Norden. I alt 7 fertilitetsklinikker/5
molekylærbiologiske laboratorier foretager en eller anden form for
PGD
Monogene sygdomme
Recessive
Dominante
Kønsbundne
sygdomme
Kromosomfejl
Aneuploidi
screening
DK
2
1
1
1
0
S
0
1
1
2
0
F
1
0
1
3
0
N
0
0
0
0
0
IS
0
0
0
0
0
I alt
3
2
3
6
0
Et overblik over starttidspunkt for PGD på de forskellige klinikker, antal
påbegyndte cykli, ægoplægninger og graviditeter ses af Tabel 36. Det ses
desuden, at der generelt er tale om klinikker med et forholdsvist stort flow
af IVF og ICSI cykli.
De fleste centre har taget teknologien i brug inden for de seneste to år.
Aktivitetsniveauet er hidtil forholdsvis lavt, idet der på nordisk plan kun
har været 0,7 PGD cyklus per måned PGD har været til rådighed (137/
187). I Danmark har aktivitetsniveauet dog været 1,1 per måned (39/35),
mens få behandlinger er udført i Finland.
172
TABEL 36
Tidspunkt for ibrugtagelse (adoption) af PGD, antal aktive måneder
og antal behandlinger
Måned og
årstal for
ibrugtagelse
Antal
Antal IVF og
Antal påbegyndte
ICSI cykli
mdr. PGD cykli
i 1999
i alt
Land
Center
DK
Rigshospitalet
9. 1999
14
19
800
DK
Center for Præimplantationsdiagnostik
2. 1999
21
20
700
S
Karolinska
6. 1996
54
45
480
S
Sahlgrenska
12 .1994
71
44
924
F
Helsingfors
8. 2000
4
3
401
F
Tampere
10. 2000
2
1
520
F
Helsingfors
3. 1999
21
5
670
187
137
I alt
Det fremgår af Tabel 37, at den overvejende del af behandlingerne har
været udført med henblik på diagnostik af kromosomsygdomme (translokationer) (60) og kønsbundne sygdomme (46), mens langt færre er
udført ved monogent arvelige recessive (23) og dominante (8) sygdomme,
som fortrinsvis er foretaget i Danmark.
173
TABEL 37
Antal påbegyndte cykli i relation til type af genetisk sygdom
(Nordisk survey, opgjort pr. november 2000)
Autosomalt
recessive
sygdomme
DK
Rigshospitalet
DK
Autosmalt
dominante
sygdomme
X-bundne
sygdomme
Kromo- Aneuploidi
som
fejl
13
6
0
0
0
Center for
8
0
10
2
0
S
Karolinska
0
2
0
43
0
S
Sahlgrenska
0
0
35
9
0
F
Helsingfors
0
0
0
3
0
F
Tampere
0
0
0
1
0
F
Helsingfors
2
0
1
2
0
23
8
46
60
0
I alt
Globalt
I 1998 anslog man, at der globalt var 41 PGD centre i 19 lande (Verlinsky
& Kuliev, 1998). I dag skønnes det, at der formentlig er omkring 50 centre
verden over (Southcliffe, A., personlig meddelelse). De fleste af disse centre foretager primært PGD på indikation af familiære, arvelige sygdomme,
men der er ingen tvivl om, at der i øjeblikket sker en betydelig udvikling i
retning af, at flere og flere IVF klinikker ønsker at bruge aneuploidiscreening som et redskab til forbedring af IVF specielt hos ældre kvinder
(ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000).
Pålidelige globale tal for hvor mange PGD cykli, der hidtil er udført globalt findes ikke. I ESHRE rapporten (ESHRE PGD Consortium Steering
Committee, 2000) beskrives i alt 1318 PGD cykli, hvoraf de 853 blev
udført på indikation af kendt arvelig sygdom og resten var aneuploidiscreening. I denne rapport indgik ikke tal fra et stort center i Chicago, hvor
der fortrinsvis udføres PGD ved pollegemebiopsi på indikation af aldersbetinget aneuploidirisiko (Verlinsky et al., 1999). I 1998 havde dette center alene udført 659 cykli (Verlinsky, 1999).
174
Vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark
En beregning af behovet for PGD i Danmark vil være forbundet med en
vis usikkerhed.
I populationen af par med kendte, arvelige familiære sygdomme vil de fleste formentlig primært vælge at opnå graviditet på normal vis og derpå
prænatal diagnostik. Kandidaterne til PGD være par med etiske, religiøse
eller moralske skrupler over abortus provocatus og familier med gentagne
graviditeter med sygt foster og efterfølgende abortus provocatus (såkaldte
genetic disaster families) (Penketh, 1993). Hertil kommer infertile par med
samtidig kendt risiko for cystisk fibrose eller translokationer, påvist i forbindelse med infertilitetsudredningen. Sidstnævnte gruppe vil formentlig
vokse i de kommende år som følge af øget hyppighed af bærere af cystisk
fibrose mutationer og translokationer blandt infertile mænd. Endelig vil
der muligvis blive behov for aneuploidiscreening af ældre kvinder i barnløshedsbehandling.
I det følgende medtages udelukkende PGD på indikation af arvelige, familiære sygdomme og der foretages ikke en vurdering af omfanget af PGD
med henblik på aneuploidiscreening af ufrivilligt barnløse i IVF behandling.
Beregningen af behovet for PGD for monogent arvelige sygdomme og
strukturelle kromosomfejl kan foretages ved
•
en vurdering baseret på forventet adfærd hos par, som hidtil har valgt
prænatal diagnostik
•
en vurdering ud fra antal henvisninger til PGD i Danmark indtil nu
•
en vurdering foretaget af kolleger ved PGD centre i Skandinavien
•
andre data
Beregning på grundlag af forventet adfærd hos par, som hidtil har fået tilbud om prænatal diagnostik
I en rapport fra Royal College of Physicians (1989) har man søgt at
beregne hyppigheden af relevante sygdomme. Man angiver her, at op til
4% af nyfødte har én eller flere medfødte sygdomme eller misdannelser.
Tallet kan forekomme højt, men vil altid afhænge af, hvordan sygdom
eller misdannelser defineres. Af disse er 50% alvorlige og hovedparten
sporadiske. Omkring 25% er enkelt gen sygdomme og 10% er kromosomabnormiteter, af hvilke kun en femtedel er nedarvede. I alt er således
kun 35% af medfødte sygdomme nedarvede og har en relativt høj gentagelsesrisiko (Royal College of Physicians, 1989).
Der udføres i Danmark årligt ca. 7-8000 prænatale diagnostiske undersøgelser, hvoraf langt de fleste sker på aldersindikation, dvs. screening for
175
risiko for Down’s syndrom. Gruppen af undersøgelser, hvor PGD kunne
være et alternativ er meget lille i forhold hertil. Ifølge Dansk Cytogenetisk
Centralregister blev der i 1995 udført prænatal diagnostik 117 gange på
indikation af monogent arvelig sygdom og i 42 tilfælde på indikation af
balanceret translokation.
Fra nærværende spørgeskemaundersøgelse vides, at 50% af medlemmerne
af Foreningen til bekæmpelse af Cystisk fibrose i Danmark ville vælge
PGD i tilfælde af ønske om graviditet. Derimod ville kun 18% af bærere af
hæmofili vælge PGD. Det er vanskeligt ud fra disse punktundersøgelser
med sikkerhed at vurdere, hvor mange i en gennemsnitlig population af
par med monogent arvelige sygdomme, der vil vælge PGD primært. Et
kvalificeret bud kunne være 30%.
Af de 159 tilfælde, som i 1995 fik foretaget PND på en indikation, hvor
der teoretisk set kunne foretages PGD, ville under denne antagelse 48 par
(30% af 159) vælge at blive henvist til PGD frem for PND, hvis teknikken
var frit tilgængelig. Cirka 25% af disse vil ikke kunne tilbydes PGD af tekniske årsager (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000, egne
data se ovenfor). Ud af de 36 par, som bliver henvist og kan tilbydes PGD
ved vi også, at næsten 25% alligevel fortryder og på dette tidspunkt fravælger PGD alligevel. Der resulterer herefter 27 par, som vil tage imod tilbudet. Det årlige behov er således 81 behandlinger (27x3) på dette grundlag. Hertil kommer et antal par, som i forbindelse med barnløshedsbehandling har fået påvist en translokation. Sådanne ses som nævnt i en betydeligt øget forekomst både hos subfertile mænd og kvinder (ca. 2-3%) sammenlignet med normale kontrolgrupper (0,2-0,3%) (Gekas et al., 2001).
Da der i Danmark foretages omkring 2.900 ICSI behandlinger årligt svarende til omkring 1000 par med dårlig sædkvalitet, kunne det forventes, at
der alene fra denne gruppe kunne komme omkring 30 henvisninger årligt,
svarende til omkring 90 PGD behandlinger årligt. Det må forventes, at
næsten alle disse vil tage imod et tilbud om PGD i forbindelse med deres
barnløshedsbehandling, da de alligevel skal igennem IVF behandlingen,
og da det vil forbedre deres chancer for at få et barn. Det samlede antal par,
som må forventes at ønske PGD om året i Danmark er på dette grundlag
således 27+30 = 57 par, eller 81+90 = 171 behandlinger i alt.
Vurdering ud fra antal henvisninger til PGD i Danmark gennem de sidste
år
Der er henvist i alt 29 par til Rigshospitalet og 62 par til Center for Præimplantationsdiagnostik gennem de sidste år. Der er ingen tvivl om, at disse
91 par repræsenterer en slags venteliste, idet der har været forventning om
teknikkens indførelse. Formentlig er der tale om 3 års venteliste (19982001). Fortolkes antallet af henvisninger således, skulle det årlige henvis-
176
ningsantal i Danmark være knap 50 par. Dette svarer til ca. 150 PGD
behandlinger i Danmark om året.
Det skal dog erindres, at der hidtil kun i yderst begrænset omfang er blevet
henvist par, hvor der i forbindelse med infertilitetsudredning er påvist
translokationer. Disse vil som nævnt bidrage med omkring 30 henvisninger årligt, svarende til omkring 90 PGD behandlinger årligt. Disse par ville
i øvrigt have fået IVF behandling i forvejen.
Baseret på disse tal og overvejelser kunne det årlige behov for PGD i Danmark være 240 behandlingscykli årligt. Dette tal bør tages med et stort forbehold, da der har været tale om et vist ophobet behov.
Det skal atter understreges, at der er ikke indregnet eventuel aktivitet med
hensyn til aneuploidiscreening i forbindelse med IVF behandling.
De nordiske centres vurdering af det fremtidige behov for PGD
I den nordiske spørgeskemaundersøgelse anmodede man om et skøn over
det fremtidige nationale behov for PGD. Klinikkernes svar gav et noget
varierende billede (Tabel 38), men den forholdsvis store variation skyldes
tilsyneladende, at to klinikker angav et meget stort forventet behov. Det
høje tal fra Sahlgrenska Sjukhuset er baseret på en forventning om, at PGD
i Sverige vil blive et ligeværdigt alternativ til PND. Det må dog pointeres,
at de 34 par per million indbyggere (svarende til 180 par om året i Danmark) må vurderes som et meget højt skøn, selv i tilfælde af at PGD bliver
frigivet, jævnfør ovenstående. De øvrige fem klinikker skønnede behovet
til at være omkring 5-6 par per million indbyggere, svarende til skønsmæssigt 15-18 behandlinger per million. Dette svarer til, at der i Danmark
skulle foretages mellem 80 og 96 behandlinger om året.
177
TABEL 38
De nordiske klinikkers skøn over nationalt behov for PGD målt ved
årligt antal
Center
Skønnet årligt
antal patienter
nationalt
DK
Rigshospitalet
30
DK
Center for
25
S
Karolinska
50
S
Sahlgrenska
300
F
Helsingfors
100
F
Tampere
F
Helsingfors
20-50
Indbyggerantal*
Behov
per mio.
indbyggere?
5,336,394
5-6
8,873,052
6-34
5,167,486
4-19
40
*CIA The World Factbook 2000
Andre data
På baggrund af en spørgeskemaundersøgelse udsendt til patientforeninger,
genetiske centre, sundhedsmyndigheder samt IVF klinikker forsøgte
Lavery et al., (1999) at vurdere behovet for PGD i England. Anslået antal
nationale henvisninger per år skønnedes til 256. Man vurderede, at der
ville være et frafald på omkring 20% (52), hvorefter man kan forvente, at
der skal behandles 206 patienter per år i UK. Da indbyggertallet er ca. 59,5
mio. (CIA The World Factbook 2000), vil behovet være 4 par per mio. indbyggere. Omsat til danske forhold vil behovet således være 21 par om året.
Omregnet til behandlinger (i gennemsnit 3 per par) ville det årlige behov i
Danmark målt i antal cykli på dette grundlag være 63, hvilket må vurderes
som et lavt tal.
Konklusion vedrørende det årlige behov for PGD i Danmark
Der foreligger som nævnt ikke sikre data, som kan bruges til at beregne
det fremtidige behov for PGD i Danmark. Nærværende analyse har alene
til hensigt at give et skøn over behovet for PGD i forbindelse med monogent arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl. I Tabel 39 er
opsummeret beregningerne omkring behovet for PGD vurderet ud fra to
178
tilgængelige indikatorer – parrenes adfærd som angivet i patientafsnittets
spørgeskemaundersøgelse og det hidtidige antal henvisninger til PGD i
Danmark.
TABEL 39
Vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark
Antal PGDbehandlinger som
kan udføres i
stedet for PND på
indikation
Antal PGDbehandlinger
udført på
baggrund af IVF/
ICSI
Samlede
behov for PGDbehandlinger i
Danmark
Vurdering ud fra
adfærd hos par
81
90
171
Vurdering ud fra antal
henvisninger til PGD
150
90
240
Samlet tyder de foreliggende tilgængelige oplysninger på, at behovet for
PGD i Danmark under disse forudsætninger må forventes at svare til mellem 171 og 240 behandlinger årligt. De 171 behandlinger er nok det mest
realistiske, da de 240 årlige behandlinger er baseret på antal henvisninger
til de to centre i Danmark, hvoraf mange har været hobet op på en slags
venteliste. De 81 behandlinger på hidtidig PND indikation og de 90 på
baggrund af påviste kromosomfejl fundet i forbindelse med barnløshedsbehandling vil derfor være det mest realistiske skøn.
Organisation af PGD i Danmark
Etablering af højt specialiserede behandlingstilbud medfører erfaringsvist
diskussion om, hvordan den hensigtsmæssige organisation bør være i Danmark. En sådan diskussion er kendt fra hjerte- og levertransplantationsområdet, hvor ikke blot faglige aspekter har været inddraget. Et oplæg til
beskrivelse af en mulig hensigtsmæssig organisation af PGD i Danmark er
således ikke blot forbundet med objektive problemstillinger (antal behandlinger, hvor findes kompetencen, ressourceforbrug, hensigtsmæssighed for
patienterne etc.), men der er naturligvis også både lokale og personlige
ambitioner, som uvægerligt kan spille ind. Det er derfor ikke problemfrit,
at ét af landets to centre fører pennen i et afsnit, hvor man i MTV sammenhæng skal søge at beskrive en hensigtsmæssig organisation af PGD i Danmark.
Det er forfatternes faste intention, at der i nedenstående tilstræbes en neutral vægtning af de objektive hensyn.
179
Den kendsgerning, at der i dag er to steder, hvor PGD tilbydes, vil dog
uvægerligt spille ind i denne analyse. Med det antal PGD behandlinger,
der skønnes at være behov for i Danmark på årsplan, synes det ikke at
være hensigtsmæssigt, at der indtil videre etableres flere centre.
Det næste spørgsmål kunne være, om det er hensigtsmæssigt, at der i Danmark fremover er to centre, der udfører PGD på indikation af monogent
arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl
De spørgsmål, der rejser sig i denne forbindelse er, hvad der er hensigtsmæssigt ud fra organisatoriske (herunder ressourcemæssige), kvalitetsmæssige og patientservicemæssige synspunkter.
Organisation og ressourcer
Det skønnede behov for PGD svarer til ca. 171 behandlinger om året eller
ca. 2 behandlinger om ugen i hvert center (heri indregnet de 90, som alligevel skulle have foretaget IVF).
I betragtningerne om det hensigtsmæssige antal behandlinger for et center
bør indgå, at den laboratoriemæssige del af en PGD cyklus umiddelbart
forekommer så belastende, at to biopsier og efterfølgende molekylærbiologisk diagnostik helst ikke skal forekomme på samme dag. Da der ikke altid
er mulighed for at justere på ægudtagningstidspunktet, når en behandling
er påbegyndt, forekommer det hensigtsmæssigt, at der kan være en uges
interval mellem, at to behandlinger påbegyndes. Intervallet mellem
behandlingerne kan muligvis med tiden indsnævres, men dette aspekt
medfører indtil videre en vis begrænsning på antallet af behandlinger i ét
center.
På dette helt empiriske grundlag synes et sådant aktivitetsniveau at fungere godt i en organisation med to biologer og én til to laboranter. Om der
er én eller to behandlinger om ugen i et sådant team kan i princippet være
ligegyldigt med hensyn til ”stand by” funktion i weekender og på fridage,
da gruppen alligevel vil være nødt til at have en sådan funktion hver anden
uge. De forberedelser, som skal gøres forud for en PGD med PCR, kræver
ca. 15 arbejdstimer og må skønnes at kunne afvikles på det anførte organisatoriske grundlag.
IVF delen kører i forvejen på syvdages basis og et antal behandlinger af
den ovennævnte størrelse vil kapacitetsmæssigt være en forholdsvis marginal størrelse på en stor IVF klinik med 900-1000 behandlinger årligt.
Umiddelbart synes der ikke ud fra personalemæssige ressourceovervejelser at være særlige forhold, der taler for, at der behøver at være to centre.
180
Kvalitet
PGD er en særlig niche inden for et område, der omfatter personer med
specialviden indenfor klinisk genetik, molekylærbiologi og assisteret
reproduktion (IVF). Ekspertisen inden for hvert af disse områder findes på
alle de eksisterende universitetshospitaler.
Som i andre behandlingssammenhænge kræver kvalitet et vist flow af en
bestemt type behandlinger. Et vist flow sikrer erfaring og rutine. Der findes ikke objektive data, som tilsiger, hvilket flow, der er nødvendigt for at
sikre et passende kvalitetsniveau inden for PGD. I denne sammenhæng er
der alene fokuseret på det laboratoriemæssige aspekt, idet den kliniske
IVF behandling med få undtagelser ikke fraviger IVF ved almindelig barnløshedsbehandling.
I det nordiske survey har vi spurgt de forskellige centre om deres opfattelse af, hvor mange behandlinger, der skal til for at sikre en passende kvalitet. De syv centre angav, at de skønnede, at 26 behandlinger årligt (variationsbredde 10-50) var tilstrækkeligt.
Umiddelbart synes derfor to centre i Danmark med hver højst 85 behandlinger om året at kunne opretholde en passende kvalitet.
Patientservice
Det er hensigtsmæssigt for patienter, at de kan behandles i deres lokalområde, og det er forbundet med øgede omkostninger (transport og arbejdsfravær), hvis behandlingen skal foregå i en anden landsdel.
På nuværende tidspunkt foregår IVF delen og den laboratoriemæssige
diagnostik i de to centre i Danmark inden for de samme bygningsmæssige
rammer. Teoretisk set burde det kunne lade sig gøre at foretage embryobiopsien på en fertilitetsklinik i én ende af landet og transportere den biopserede blastomer eller DNA til et molekylærbiologisk laboratorium et
andet sted. Med en sådan procedure kunne en patient i princippet blive
behandlet på sin lokale fertilitetsklinik. På nuværende tidspunkt er det dog
vores vurdering, at alle trin i metoden er for følsomme til, at en sådan procedure er realistisk. Det tætte samarbejde mellem laboratorium og IVF
behandler er vigtig for engagement og sikring af mange embryoner. En
enkelt celle er vanskelig at fastholde under transport, og forurening kan
have alvorlige konsekvenser. Satellit PGD er dog praktiseret i London,
hvor et enkelt center servicerer flere IVF enheder (Lavery et al., 1999), og
ligeledes arbejder fertilitetsklinikker omkring Helsingfors i et samarbejde
med et laboratorium på universitetshospitalet. Der foreligger ikke data, der
viser, hvad resultaterne er i et sådan set-up, men det er sandsynligt, at de
tekniske vanskeligheder nok kan overvindes. En eventuel centralisering af
PGD i Danmark har derfor på lidt længere sigt næppe væsentlige konsekvenser for patienterne. Ydermere vil IVF delen af behandlingerne (stimu-
181
lationen) frem til ægudtagningen godt kunne foregå i et samarbejde mellem PGD centret og lokale fertilitetsklinikker, og endelig må det jo anføres, at Danmark geografisk er så lille, at dette aspekt næppe alene skal
vejes særligt tungt.
Konklusion
Behovet for PGD i Danmark på indikation af monogent arvelige sygdomme skønnes totalt at være omkring 171 behandlinger årligt fordelt på
81 på grundlag af hidtidig PND indikation og ca. 90 på grundlag af påviste
kromosomfejl i forbindelse med barnløshedsbehandling. Ud fra organisatoriske (herunder ressourcemæssige), kvalitetsmæssige og patientservicemæssige synspunkter synes der ikke at være væsentlige argumenter imod
at opretholde to PGD centre i Danmark ved et behov af denne størrelsesorden. På den anden side er der heller ikke grund til på nuværende tidspunkt
at etablere flere centre i dette land.
182
8
Sammenfattende diskussion
Nærværende medicinsk teknologivurderingsanalyse repræsenterer efter alt
at dømme den første fulde systematiske gennemgang af alle aspekter (teknologi, patient, organisation og økonomi) omkring en teknologi, der endnu
ikke er besluttet indført som et generelt tilbud i det danske sundhedsvæsen.
Den burde således etablere et solidt grundlag for en politisk-administrativ
beslutningsproces.
At præimplantationsdiagnostik har været udbudt i omkring to år på forsøgsbasis som led i projektet har bidraget til at konkretisere et erfaringsgrundlag og til at gøre nærværende analyse valid.
Analysen er baseret på en sammenligning mellem præimplantationsdiagnostik og prænatal diagnostik (moderkageeller fostervandsprøve), som er
det aktuelle tilbud for par med risiko for at få et barn med en alvorlig
monogent arvelig sygdom eller sygdom betinget af strukturelle kromosomfejl.
Præimplantationsdiagnostik (PGD) udføres i dag i omkring 50 centre verden over. Der er udført mange tusinde behandlinger, og man har et ganske
godt kendskab til de fleste af de behandlinger, der er udført på grundlag af
arvelige sygdomme (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000,
2001).
Metoden har en høj sikkerhed, såfremt der iagttages særlige sikkerhedsforanstaltninger. Familier med arvelige sygdomme vil således typisk nedsætte
deres risiko for at få et sygt barn fra 25-50% til 1% eller derunder.
Den indlysende fordel ved PGD sammenlignet med prænatal diagnostik
(PND) er, at metoden ikke indebærer, at familierne skal tage stilling til
svangerskabsafbrydelse, da fravælgelsen af syge embryoner sker lige efter
befrugtningen og inden graviditet etableres. Omvendt indebærer PGD, at
der skal foretages kunstig befrugtning (IVF), som har andre ulemper i
form af hormonbivirkninger og gener i forbindelse med ægudtagning. En
anden ulempe ved PGD er, at mange par skal igennem flere behandlinger
før graviditet opnås, og for nogle par vil graviditet slet ikke opleves.
Resultaterne, hvad angår etablering af graviditet og fødte børn efter præimplantationsdiagnostik, er ude i verden stort set lige så gode som efter
183
IVF behandling for barnløshed. Resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik omfatter otte positive graviditetstests. På baggrund af erfaringer fra barnløshedsbehandlingen ville man forvente, at de seks var blevet til kliniske graviditeter. At kun fire i stedet for seks i vort materiale
fortsatte med en klinisk graviditet, må vurderes til at være en tilfældighed,
som dog har fået implikationer for den sundhedsøkonomiske analyse, som
er baseret på disse data. Det må anses for sandsynligt, at omkring 70%
fremover vil kunne opnå graviditet inden for 3 behandlinger. Der vil således være en gruppe af par, som primært vælger PGD, men ikke vil kunne
få barn med denne metode trods gentagne forsøg. Nærværende analyse har
ikke taget stilling til, hvilke implikationer dette kan have, da denne gruppes adfærd på nuværende tidspunkt ikke er beskrevet.
PGD skønnes ikke at indebære risiko for børnene, som måtte blive født
efter behandlingen, men langtidsobservation mangler som ved IVF
behandling i øvrigt.
Prænatal diagnostik indebærer på den anden side et indgreb på en etableret
graviditet (moderkageeller fostervandsprøve) med en deraf følgende
risiko for spontan abort. Endvidere vil den forventelige konsekvens af, at
der påvises et foster med sygdom være, at graviditeten afbrydes. Provokeret abort er et indgreb, som både fysisk og psykologisk er ledsaget af komplikationer og belastning.
De etiske problemer omkring PND relaterer sig dels til den mulige provokerede abort og dermed spørgsmålet om det tidlige menneskelivs værdi,
dels til de særlige spørgsmål vedrørende selektiv abort.
Dansk lovgivning vedrørende svangerskabsafbrydelse og kunstig befrugtning bærer præg af den liberale opfattelse af det begyndende menneskelivs
status. Denne opfattelse indebærer et såkaldt gradualistisk syn på det
begyndende menneskelivs status: det begyndende menneskeliv har et
gradvist stigende værd fra befrugtningen til fødslen. Dette kan formentlig
meget vel overføres til præimplantationsdiagnostik. Men spørgsmålet om,
fra hvornår og i hvilket omfang det begyndende menneskeliv har krav på
beskyttelse, gives der ikke noget indiskutabelt svar på. Svaret beror på en
fortolkning, der i høj grad afhænger af det enkelte menneskes livsforståelse eller livsanskuelse. Indførelse af præimplantationsdiagnostik burde
således falde inden for lovmæssige rammer, der er analoge til, hvad der
gælder for almindelig abort og prænatal diagnostik i Danmark. Lovgivningsmæssigt synes der i mange lande at være to afgørende principper, der
lægges til grund for abortlovgivning, nemlig dels respekten for den enkeltes autonomi og dels respekten for menneskelivets iboende værdi. Da
respekten for menneskelivets værdi er afhængig af den enkeltes samvittighedsindstilling, synes det velbegrundet, at autonomiprincippet har forrang.
Dette synspunkt kunne også anvendes på spørgsmålet omkring, hvorvidt
præimplantationsdiagnostik skulle indføres i Danmark.
184
Hvad angår de særlige problemer vedrørende selektiv abort har Det Etiske
Råd i dets redegørelse Foster-diagnostik og etik fremført det synspunkt, at
hvis en genetisk eller kromosomal afvigelse er ensbetydende med en
alvorlig lidelse, kan fravalget af et foster være etisk berettiget. Man kan
sige, at rådet med dette synspunkt formulerede grundlaget for de i Danmark gældende regler for prænatal diagnostik.
At PGD skulle blive misbrugt til at foretage et tilvalg af fostre med særligt
ønskede egenskaber i stedet for et fravalg af fostre med uønskede, må
anses for lidet sandsynligt. For det første er teknologien på nuværende
tidspunkt ikke udviklet til et stade, hvor noget sådant er realistisk (men billedet kan hurtigt ændres). For det andet forudsætter PGD kunstig befrugtning med de deraf følgende ubehag. At dette blandt andet har betydning,
har i nærværende undersøgelse vist sig ved, at personer med risiko for barn
med en muligvis mildere og oftest behandlelig arvelig sygdom (blødersygdom) sjældent vil gøre brug af PGD og denne gruppe tager ofte i dag heller
ikke imod tilbudet om prænatal diagnostik – eller undlader at drage konsekvensen i form af abort ved påvisning af et sygt eller muligt sygt foster.
Men det anbefales, at man principielt udelukkende tester embryonerne for
den genetiske afvigelse, som et givet par har en kendt risiko for. Fastholdelse af et sådant princip kan reguleres ad lovgivningens vej.
Det er åbenbart, at der blandt mennesker med førstehåndsviden om alvorlige arvelige sygdomme og herunder potentielle brugere af PGD er stor
interesse for denne mulighed. Det store flertal af medlemmerne af Foreningen til bekæmpelse af cystisk fibrose (90%) og personer med risiko
for at få børn med blødersygdom (75%) gav udtryk for, at de mente, at
PGD skal indføres i Danmark.
Iblandt familier med risiko for Cystisk fibrose (CF) ønskede omkring 50%
at gøre brug af PGD som første valg, hvis der var mulighed herfor, mens
kun ca. 25% ville vælge PND – oftest med abort som konsekvens i tilfælde
af at der blev påvist et foster med sygdommen. At holdningerne var helt
anderledes blandt familier med risiko for blødersygdom er nok ikke en
overraskelse. Data fra Dansk Cytogenetisk Centralregister viser således, at
par med risiko for blødersygdom oftest fravælger abort, hvis der ved PND
påvises et foster med hæmofili. I nærværende undersøgelse fandt vi da
også, at PGD for bærere af blødersygdom var en langt mindre attraktiv
valgmulighed end prænatal diagnostik. Tilsvarende ville kun ca. en fjerdedel af familierne i hæmofiligruppen vælge abort, hvis der blev påvist et
sygt foster ved PND. Ydermere fravalgte en stor del af bløderfamilierne
enhver form for diagnostik og ønskede at tage chancen. Spørgeskemaundersøgelsen giver således et stærkt indicium for, at kun par med risiko for
et barn med svær og vanskeligt behandlelig arvelig sygdom i familien vil
vælge præimplantationsdiagnostik mens de, der har risiko for sygdomme,
som er mildere og lettere behandlelige, enten helt fravælger enhver form
for diagnostik eller vil vælge prænatal diagnostik som første mulighed.
185
Det kan ikke udelukkes, at det forhold, at både præimplantatorisk og prænatal diagnostik fortsat er baseret på kønsdiagnostik for denne gruppe også
kunne spille ind. Ved kønsdiagnostik opnås således en betydeligt lavere
træfsikkerhed (halvdelen af de frasorterede drenge er raske).
Data fra store opgørelser fra det europæiske reproduktionsselskab viser, at
en anden gruppe, som vælger PGD, er familier, som gentagne gange har
oplevet at skulle igennem en provokeret abort fordi prænatal diagnostik
hver gang har vist et sygt foster. Ikke desto mindre vil et godt skøn være, at
såfremt præimplantationsdiagnostik blev frigivet som et alternativ til prænatal diagnostik vil kun ca. 30% af relevante par, svarende til omkring 48
par årligt, vælge præimplantationsdiagnostik. Der vil med andre ord være
tale om en betydelig selvselektion.
De øvrige muligheder, som familier med arvelige sygdomme har (barnløshed, adoption, donation af æg eller sæd), blev valgt af få, men der var tendens til, at et sygt barn blev familiens sidste. Især alvorligheden af familiens sygdom syntes at have betydning for de reproduktive valg.
De potentielle brugeres valg stemmer fint overens med et tungtvejende
etisk argument for PGD, idet en gruppe af par med risiko for sygt barn kan
blive hjulpet til at få et barn uden en bestemt sygdom uden at det nødvendiggør et etisk problematisk indgreb som provokeret abort. Overfor dette
står to etiske argumenter imod PGD, nemlig dels at en mulig langsigtet
risiko for fostret ved PGD proceduren stadig ikke er fuldt belyst, dels problemet omkring retfærdighed i prioriteringen af sundhedsvæsenets ressourcer.
Med hensyn til langtidsbivirkninger er der mange velkendte argumenter og
undersøgelser, der taler for, at ICSI teknikken må antages at være uden
kortsigtet risiko, men det kan med rette hævdes, at det ikke vides, om der
kunne være langsigtede risici. Teoretisk set må denne dog anses for at
være lille eller ikke-eksisterende, hvilket da også har medført, at ICSI teknikken over hele verden anvendes ved ca. en tredjedel af alle behandlinger
med IVF. Det forekommer usandsynligt, at der kan være en langsigtet
risiko ved at fjerne en celle fra et tidligt embryon, idet det ofte i forbindelse med almindelig IVF behandling ses, at én eller flere celler i et tidligt
embryon er gået til grunde.
Med hensyn til retfærdighedsproblematikken og prioriteringsspørgsmålet
bør de økonomiske data inddrages. Det bør dog pointeres, at disse omkostninger kun er beregnet i forhold til én arvelig sygdom – CF. Den forventede omkostning for sundhedsvæsenet af, at et par med risiko for at føde et
barn med CF vælger at gennemgå op til tre PGD cykli, er beregnet til
112.390 kr. sammenlignet med 78.608 kr. for PND-alternativet. Dette
betyder, at hvert par, som vælger PGD frem for PND koster sundhedsvæsenet 33.782 kr. ekstra på grund af de større omkostninger til PGD. Årsagen til at forskellen i omkostninger mellem PND og PGD ikke er større
186
skyldes, at livstidsomkostningerne i sundhedssektoren ved en CF-patient
er medregnet. Frigives PGD som et alternativ til PND skønnes det, at
omkring 57 par årligt vil vælge PGD frem for PND. Hertil kommer 30 par,
der i forvejen er i behandling for barnløshed med IVF, men som så vil
vælge PGD på grund af påvist risiko for translokationer. For disse par
”spares” omkostningen til selve IVF-behandlingen (13.687 kr., jævnfør
Ingerslev et al. (2001)), hvorfor ekstra omkostningen ved PGD-behandling herved reduceres til ca. 20.000 kr. Samlet set betyder det, at ekstra
omkostningen for sundhedsvæsenet for behandling af alle 57 par med
PGD, og forudsat, at der er kun er tale om CF-sygdommen, bliver i størrelsesordenen 1,5 mio. kr. pr. år eller 4,7 mio. kr. uden indregning af de fremtidige sundhedssektoromkostninger ved CF-sygdommen, der spares. I
sidstnævnte tilfælde vil anvendelsen af PGD frem for PND nemlig samtidigt medføre sparede omkostninger til medicin, behandling, etc. af ét CFbarn (2,9 mio. kr., jævnfør Nielsen et al., 2000), der ellers må forventes at
blive født uden PGD. Ved svær blødersygdommen kan livstidsomkostningerne til blandt andet faktorpræparat for en enkelt bløder løbe op i et tocifret million beløb. Gevinsten vil således være stor, om blot få bærere af
hæmofili ville gøre brug af PGD i stedet for at fravælge prænatal diagnostik eller at vælge at føde et foster med blødersygdom. Sammenlignet med
andre nye tiltag i sundhedsvæsenet synes ekstra omkostningen ved PGD
(1,5 mio. kr.) at være beskeden, især når de undgåede provokerede aborter
med PGD inddrages i prioriteringsovervejelsen. Konklusioner om ekstraordinært høje omkostninger ved PGD, som i litteraturen hidtil alene har
været fremsat på baggrund af skøn af for eksempel Botkin (1998), synes
derved slet ikke at kunne bekræftes i forhold til PGD i en dansk kontekst.
Præimplantationsdiagnostik kan uden større tekniske problemer implementeres i Danmark. Der synes ikke at være væsentlige argumenter for at
samle alle behandlinger på det ene af de to eksisterende centre, som indtil
nu i projektsammenhæng udfører PGD, men det synes på den anden side
heller ikke hensigtsmæssigt at metoden på nuværende tidspunkt tages i
brug flere steder. En anerkendelse af præimplantationsdiagnostik som et
etableret behandlingstilbud kræver Sundhedsministerens godkendelse, jvf.
Lov om Kunstig befrugtning af 1997.
187
188
9
Konklusion
Teknologisk kan præimplantationsdiagnostik umiddelbart indføres i Danmark, men ikke uden meromkostninger for sundhedsvæsenet. Meromkostningerne er dog begrænsede, for eksempel sammenlignet med priserne på
nye lægemidler. Teknikken er meget ønsket af brugerne (familier med
risiko for et sygt barn), men vil formentlig kun blive brugt af en begrænset
gruppe af personer med risiko for at få et barn med forholdsvis alvorlige
sygdomme. Ud fra det gradualistiske synspunkt, som er forudsat i dansk
lovgivning, er metoden etisk set at foretrække frem for prænatal diagnostik. En lille usikkerhed om mulige langsigtede risici forbundet med teknikken begrunder ikke et forbehold. Samfundsøkonomisk vil en fri adgang
til præimplantationsdiagnostik betyde en forholdvis beskeden merudgift,
som må afvejes overfor de fordele metoden indebærer for brugerne. Blandt
fordelene hører de undgåede aborter, som også må skønnes at repræsentere
en værdi.
Det er således op til beslutningstagerne at tage stilling til, hvordan disse
forhold samlet skal afvejes overfor hinanden ved en vurdering af, om præimplantationsdiagnostik skal indføres som behandlingstilbud ved risiko
for børn med monogent arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl.
189
190
10
Referencer
Adler, N.E., David, H.P., Major, B.n., Roth, S.H., Russo, N.F. Wyatt, G.E.
(1990) Psychologigal responses after abortion. Science, 248, 41-44.
Andersen C.Y.; Byskov, A.G. (1997) Enhanced separation of X and Y bearing sperm cells by a combined density gradient centrifugation evaluated
by fluorescence in situ hybridization of the Y chromosome. Acta Obstet.
Gynecol. Scand., 76, 131-134.
Andersen, B.H., Christoffersen, M.N. (1982) Om spørgeskemaer. Socialforskningsinstituttet, København.
Andersen, S. (1998): Som dig selv. En idføring i etik. Århus.
Andersen, S. (2000) ”Etiske aspekter ved MTV” Kristensen, F.B., Sigmund, H. (red.): MTV, sundhedstjenesteforskning og klinisk praksis. Rapport fra et symposium om evidensbaseret sundhedsvæsen. København.
Antoni, K., Hamori, M. (2001) Distribution of fetal malformations and
chromosomal disorders in 1290 ICSI newborns between 1993 and 2000.
Hum. Reprod., 16, O-0997
Ashton, J.R. (1980) The psychosocial outcome of induced abortion. Br. J.
Obstet. Gynecol., 87, 1115-22.
Bachman, R.P., Schoen, E.J. (1996) Managed Genetic Care in a Large
HMO. HMO Practice, 10, 54-58.
Barnes, F.L. (1998) Ethical considerations on Preimplantation Genetic
Diagnosis and Embryo Selection. i: Monagel, J.F., Thomasma D.C. (eds.):
Health Care Ethics: Critical Issues for the 21st Century. Gaithersburg.
Beauchamp, T., Childress, J. (1994) The Principles of Biomedical Ethics.
New York, London.
Belson, W.A. (1984) The Design and Understanding of Survey Questions.
London
Bianchi, D.W. (1999) Fetal cells in the maternal circulation: feasibility for
prenatal diagnosis. Br. J. Haematol. 105, 574-583.
191
Blumberg, B.D., Golbus, M.S., Hanson, K.H. (1975) The psychological
sequelae of abortion performed for a genetic indication. Am. J. Obstet.
Gynecol., 122, 799-808.
Bonduelle, M., Aytoz, A., Van Assche, E., Devroey, P., liebaers, I., Van
steirteghem, A. (1998) Incidence of chromosomal aberrations in children
born after assisted reproduction through intracytoplasmic sperm injection.
Hum. Reprod., 13, 781-782
Bonduelle, M., Deketelaere, V., Liebaers, I., Buysse, A., Devroy, P., Van
Steirteghem, A.C.
(2001) Pregnancy outcome after ICSI: a cohort studie of 2995 IVF
children and 2899 ICSI children, Hum. Reprod. 16, O-099
Botkin, J.R. (1998) Ethical Issues in Preimplantation Genetic Diagnosis J.
Law, Med. Ethics, 26, 17-28.
Braekeleer, M., Murray, F., Daigneault, J., Allard, C., Simard, F., Aubin, G.
(1994) Disease knowledge and reproductive attitudes of parents having a
child with cystic fibrosis. Ann. Genet., 37, 89-92.
Brandt, N.J., Schwartz, M., Skovby, F., Clausen, H. (1996) En efterundersøgelse af anlægsbærere for cystisk fibrose. Ugeskr. Læger, 158, 4623-7.
Braude, P., Bolton, V., Moore, S. (1988) Human gene expression first
occurs between the 4- and 8-cell stages of preimplantation development.
Nature, 322, 459-61.
Bryar, S.H. (1997) One day You´re Pregnant and One day You´re Not:
Pregnancy Interruption for Fetal Anomalies. J. Obstet. Gynecol. Neonatal
Nurs., 26, 559-66.
Chadwick, R., Draper, H. (1999) Beware! Preimplantation genetic diagnosis may solve some old problems but it also raises new ones J. Med.
Ethics, 25, 114-120.
Chamayou, S., Guglielmino, A., Giambona, A., Siciliano, S., Di Stefano,
G., Scibilia, G., Humeau, C., Maggio, A., Di Leo, S. (1998) Attitude of
potential users in Sicily towards preimplantation genetic diagnosis for bthalassaemia and aneuploidies. Hum. Reprod., 13, 1936-1944.
Cherfas, J. (1990) Genes unlimited, New Scientist, 14.4. 29-33.
CIA. The World Factbook 2000
Conn, C.M., Harper, J., Winston, R.M., Delhanty, J.D. (1998) Infertile
couples with Robertsonian translocations: preimplantation genetic analysis of embryos reveals chaotic cleavage divisions. Hum. Genet., 102, 117123.
Cuckle, H. (2000) Eur. J. Obstet. Gynecol., 92, 97-101.
192
Cui K.-H. (1995) Genome project and human reproduction. Hum. Reprod.,
10, 1275-9.
DÁmico, R., Jacopini, G., Vivona, G., Frontali, M. (1992) Reproductive
choices in couples at risk for genetic disease: a qualitative and quantitative
analysis. Birth defects: Original Article Series, 28, 41-6.
DATA 3.5 for healthcare. User’s Manual. TreeAge Software Inc., Williamstown, USA, 1999.
David, H.P., Rasmussen, N. Holst, E. (1981) Postpartum and postabortion
psychiatric reactions. Fam. Plann. Perspect., 13, 88-92.
Decruyenaere, M., Evers-Kiebooms, G., Denayer, L., Van den Berghe, H.
(1992) Cystic fibrosis: Community knowledge and attitudes toward carrier
screening and prenatal diagnosis. Clin. Genet., 41, 189-196.
Det Etiske Råd (1998). Fosterdiagnostik. Debatoplæg om fosterdiagnostik.
København.
Drummond, M.F., O´Brien, B., Stoddart, G.L., Torrance, G.W. (eds) (1997)
Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes.
Second Edition. Oxford Medical Publications, Oxford University Press,
Oxford.
Dworkin, R. (1993) Life’s Dominion. An Argument about Abortion and
Euthanasia. London.
Edwards, R.G., Beard, H. (1997) Oocyte polarity and cell determination in
early ammalian embryos. Mol. Hum. Reprod., 3, 863-905.
Edwards, R.G., Steptoe, P.C. (1978) Birth after the reimplantation of a
human embryo. Lancet, 2, 366.
Ekwo, E.E., Kim, J., Gosselink, C.A. (1985) Parental perception of the
burden of Genetic Disease. Am. J. Med. Genet., 28, 955-63.
Ekwo, E.E., Seals, B.F., Kim, J., Williamson, R.A., Hanson, J.W. (1985)
Factors Influencing Maternal estimates of genetic Risk. Am. J. Med.
Genet., 20, 491-504.
Emery, A.E., Raeburn, J.A., Skinner, R., Holloway, S., Lewis, P. (1979)
Prospective study of genetic counselling. Br. Med. J., 12, 1253-6.
ESHRE PGD Consortium Steering Commitee (2000) ESHRE preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) Consortium : Data collection II (May
2000). Hum. Reprod., 12, 2673-2683.
ESHRE PGD Consortium Steering Commitee (2001) ESHRE preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) Consortium : Data collection III (May
2001). (In press).
193
ESHRE PGD Consortium steering Committee (1999): ESHRE Preimplantation genetic diagnosis (PGD) Consortium : preliminary assessment of
data from January 1997 to September 1998. Hum. Reprod., 12: 3138-38.
Evans, M.I., Bottoms, G.C., Critchfield, G.C., Greb, A., LaFerla, J.J.
(1990) Parental perceptions of genetic risk: correlation with choice of prenatal diagnostic procedures. Int. J. Gynecol. Obstet., 31,25-8.
Evers-Kiebooms, G., Denayer, L., Van den Berghe, H. (1990) A child with
cystic fibrosis II, subsequent family planning decisions, reproduction and
use of prenatal diagnosis. Clin. Genet., 37, 207-15.
Evers-Kiebooms, G., Swerts, A., van den Berghe, H. (1988) Psychological
aspects of amniocentesis: anxiety feelings in three different risk groups.
Clin. Genet., 33, 196-206.
Evsikov, S., Verlinsky, Y. (1999) Visualization of chromosomes in single
human blastomeres. J. Assist. Reprod. Genet., 16, 133-137.
Faden, R. (1993) Reproductive Genetic Testing and the Ethics of Parenting. Fetal Diagn. Ther. Suppl. 1, 142-47.
Faden, R.R., Chwalow, A.J., Quaid, K., Chase, G.A., Lopes, C., Leonard,
C.O., Holtzman, N.A. (1987) Prenatal screening and pregnant women’s
attitudes toward the abortion of defective fetuses. Am. J. Public Health,
77, 288-90.
Fasoulitotis, S.J., Schenker, J.G. (1998) Preimplantation genetic diagnosis
principles and ethics? Hum. Reprod., 13, 2238-45.
Feinberg, J. (ed.) (1984) The Problem of Abortion. Belmont.
Frets, P.G., Duivenvoorden, H.J., Verhage, F., Niermeijer, M.F., van de
Berghe, S.M.M., Galjaard, H. (1990) Factors influencing the reproductive
decision after genetic counselling. Am. J. Med. Genet., 35, 496-502.
Fuchs, F. and Riis, P. (1956) Antenatal sex determination. Nature, 117,
330.
Fugger, E.F., Black, S.H., Keyvanfar, K., Schulman, J.D. (1998) Birth of
normal daughters after MikroSort sperm separation and intrauterine insemination, in-vitro fertilization, or intracytoplasmic sperm injection. Hum.
Reprod., 13, 2376-2370.
Gekas, J., Thepot, F., Turleau, C., Siffroi, J.P., Dadoune, J.P., Wasels, R.,
Benzacken, B. and the Association des Cytogeneticiens de Langue Francaise (2001) Chromosomal factors of infertility in candidate couples for
ICSI: an equal risk of constitutional aberrations in women and men. Hum.
Reprod., 16, 82-90.
194
Goevaerts, I., Devreker, F., Delbaere A., Revelard, Ph., Englert, Y. (1998)
Short-term medical complications of 1500 oocyte retrievals for in vitro
fertilization and embryo transfer. Eur. J. Obst. Gyn., 77, 239-243.
Grazi, R.V., Wolowelsky, J.B. (1992) Preimplantation Sex Selection and
Genetic Screening in Contemporary Jewish Law and Ethics. J. Assist. Reprod. Genet., 9, 318-22.
Hahnemann, J.M., Vejerslev, L.O. (1997) Accuracy of cytogenetic findings on chorionic villus sampling (CVS) – diagnostic consequences of
CVS mosaicism and non-mosaic discepancy in centres contributing to
EUCROMIC. Prenat. Diagn., 17, 801-820.
Hall, J.G., Powers, E.K., McIlvain, R.T., Ean, V.H. (1978) The frequency
and familiar burden of genetic disease in a pediatric hospital. Am. J. Med.
Genet., 1, 416-436.
Handyside AH, Kontagianni EH, Hardy K et al. (1990) Pregnancies from
biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA
amplification. Nature, 344, 768-770.
Handyside AH, Pattinson JK, Penketh RJ et al. (1989) Biopsy of human
preimplantation embryos and sexing by DNA amplification. Lancet, 1,
347-349.
Handyside, A. (1990) Sex and the single cell. New Scientist, 21.4., 34-35.
Handyside, A., Kontogianni, E., Hardy, K., Winston, R. (1990) Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific
DNA amplification. Nature, 344, 768-70.
Handyside, A.H., Lesko, J.G., Tarin, J.J. Winston, R.M.L., Hughes, M.R.
(1992) Birth of a normal girl after in vitro fertilization and preimplantation
genetic testing for cystic fibrosis. N. Eng. J. Med. 327, 905-909.
Hardy, K., Martin, K.L., Leese, H.J., Winston, R.M.L., Handyside, A.H.
(1990) Human preimplantation development in vitro is not adversely
affected by biopsy at the 8-cell stage. Hum. Reprod., 5, 708-714.
Harper, J.C. (1996) Preimplantation diagnosis of inherited disease by
embryo biopsy: an update of the world figures. J. Assist. Reprod. Genet.,
13, 90-95.
Harper, J.C. and Handyside, A.H. (1994) The current status of preimplantation diagnosis. Curr. Obstet. Gynecol., 4, 143-149.
Harper, P.S. (1993) Practical Genetic Counselling. Oxford.
Heisterberg, L., Kringelbach, M. (1987) Acta Obstet. Gynecol. Scand., 66,
201-204.
Hellevik, O. (1977). Forskningsmetode i sociologi og statsvitenskap. Universitetsforlaget, Oslo.
195
Henriksen, T.B. Sperling, L., Hedegaard, M. et al. (1994) Cesarean section
in twin pregnancies in two Danish counties with different cesarean section
rates. Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 73, 123-8.
Høibye, N., Koch, C., Frederiksen, B. (1998) Cystisk Fibrose. Nord. Med.,
113, 328-30.
Holm, K. (1974) Theorie der Frage. Kölner Zeitschrift für Soziologie und
Sozialpsychologie. Vol 26, nr. 1. Citat fra Andersen BH, Christoffersen
MN. Om spørgeskemaer. Studie 46. Socialforskningsinstituttet. København 1982.
Holmgren, K., Uddenberg, N. (1994) Abortion Ethics – women’s post
abortion assessments. Acta. Obstet. Scand., 73, 492-6.
Ingerslev, H.J., Hindkjær, J., Jespersgaard C., Kølvraa, S. (2001) Præimplantationsdiagnostik. De første erfaringer i Danmark. Ugeskr. Læger, 163,
1706.
Ingerslev, H.J., Højgaard, A., Poulsen, P.B., Kesmodel, U., Dinesen, J.
(2001). Medicinsk teknologivurdering af lavstimulations IVF sammenlignet med standard IVF. Medicinsk teknologivurdering – puljeprojekter
2001;1(1). Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering, Sundhedsstyrelsen, København.
Jensen, J.C., Obel, E., Øvlisen, B. (1987) Senkomplikationer i relation til
abortus provokatus i 2. svangerskabstrimester. Ugeskr. Læger, 149, 29093.
Jerve, F., Fylling, P. (1978) Therapeutic abortion. Acta Obstet. Gynecol.
Scand., 57, 237-240.
Johnson, M.P., Puddifoot, J.E. (1996) The grief response in the partners of
women who miscarry. Br. J. Med. Psychol., 9, 313-27.
Jonsen, A.R., Cohen, C.B. (1994) Ethical advice in reproductive medicine.
Fertil. Steril., 61, 236-8.
Kaback, M., Zippin, D., Boyd, P., Cantor, R. (1984) Attitudes of Prenatal
diagnosis of Cystic Fibrosis among parents of affected children. Lawson D
(ed.) Cystic fibrosis: Horizons . Proceedings of the 9th International Cystic
Fibrosis Congress, June 9 – 15, 1984, Chichester, N.Y.
Kallioniemi, A, Kallioniemi, O.P., Sudar, D., Rutovitz, D, Gray, J.W.,
Waldman, F., Pinkel, D. (1992) Compartative genomic hybridization for
molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science, 258, 818-821.
Katz Rothman, B. (1993) The Tentative Pregnancy. How Amniocentesis
Changes the Experience of Moderhood. New York, London.
Cui K.-H. (1995) Genome project and human reproduction. Hum. Reprod.,
10, 1275-1279.
196
King, D.S. (1999) Preimplantation genetic diagnosis and the ”new eugenics”. J. Med. Ethics, 25, 176-80.
Klint Jensen, K., Andersen, S. (red.) (1999) Bioetik. København.
Lane, B., Williamson, P., Dodge, J.A., Harris, H., Super, M., Harris, R.
(1997) Confidential inquiry into families with two siblings with cystic
fibrosis. Arch. Dis. Child., 77, 501-3.
Lavery , S.A., Aurell, R. Turner, C., Taylor, D.M., Winston, R.M. (1999)
An analysis of the demand for and cost of preimplantation genetic diagnosis in the United Kingdom. Prenat. Diagn., 19, 1205-08.
Lejeune, J., Gautier, M., Turpin, R. (1959) Etyde des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. C.R. Acad. Sci. (Paris), 248, 17211722.
Leonard, C.O., Chase, G.A., Childs, B. (1972) Genetic counseling: A consumers´ view. New Engl. J. Med., 287, 433-9.
Lewis C. M., Pinêl, T., Whittaker, J.C. and Handyside, A.H. (2001) Controlling misdiagnosis in preimplantation genetic diagnosis: a comprehensive model encompassing extrinsic and intrinsic sources of error. Hum.
Reprod., 16, 43-50.
Lissens, W. and Sermon, K. (1997) Preimplantation genetic diagnosis: current status and new developments. Hum. Reprod., 12, 1756-1761.
Liu, J., Abbeel, E., Van Steirteghem, A. (1993) The in-vitro and in- vivo
developmental potential of frozen and non-frozen biopsied 8-cell mouse
embryos. Hum. Reprod., 8, 1481-1486.
Lov om Kunstig befrugtning i forbindelse med lægelig behandling, diagnostik og forskning m.v. af 10. juni 1997.
Lov om svangerskabsafbrydelse af 13. Juni 1973.
MacLaren, A. (1985) Prenatal diagnosis before implantation: Opportunities and problems. Prenatal Diagnosis, 5, 85-90.
McLaren, A. (1998). Genetics and Human Reproduction. Trends in Genetics, 14, 427-431.
Michael, M., Buckle, S. (1990). Screening for genetic disorders: therapeutic abortion and IVF. Journal of Medical Ethics, 16, 43-47.
Miedzybrodzka, Z., Templeton, A., Dean, J., Haites, N., Mollison, J.,
Smith, N. (1993) Preimplantation diagnosis or chorionic villus biopsy?
Women’s attitudes and preferences. Hum. Reprod., 12, 2192-6.
Miller, C.H., Hilgartnerm M.W., Aledort, L.M. (1987) Reproductive choices in Hemophilic Men and Carriers. Am. J. Med. Genet., 26, 591-8.
197
Monk, M. (1990) Embryo research and genetic disease. New Scientist,
6.1., 56-59.
Morrell J.M., Dresser, D.W. (1989) Offspring from inseminations with
mammalian sperm stained with Hoechst 33342, either with of without
flow cytometry. Mutation Res., 224, 177-187.
Mosgaard, B.J., Lidegaard, O., Kjaer, S.K., Schou, G., Andersen (1998)
Ovarian stimulation and borderline ovarian tumors: a case-control study.
Fertil. Steril., 70, 1049-55.
Mottla, G.L., Adelman, M.R., Hall, J.L., Gindoff, P.R., Stillman, R.J., Jonson, K.E. (1995) Lineage tracing demonstrates that blastomeres of early
cleavage stage human pre-embryos contribute to both trophectoderm and
inner cell mass. Hum. Reprod.,10, 384-391.
Munne, S., Magli, C., Cohen, J., Morton, P., Sadowy, S., Gianaroli, L.,
Tucker, M., Marquez, C., Sable, D., Ferraretti, A.P., Massey, J.B., Scott, R.
(1999) Positive outcome after preimplantation diagnosis of aneuploidy in
human embryos. Hum. Reprod. 14, 2191-2199.
Munthe, C. (1999): Pure Selection. The Ethics og Preimplantation Genetic
Diagnosis and Choosing Childen without Abortion. Göteborg.
Naimark, D., Krahn, M.D., Naglie, G., Redelmeier, D.A., Detsky, A.S.
(1997). Primer on Medical Decision Analysis: Part 5 – Working with
Markov Processes. Med. Decis. Making, 17, 152-159.
Nesheim, B.-I. (1984) Induced abortion by the suction method. Acta
Obstet. Gynecol. Scand. 63, 591-595.
Nicholas , J.S. & Hall, B.V (1940) Experiments on developing rats II. The
development of isolated blastomers and fused eggs. J. exp. Zool., 90, 44157.
Nielsen, J., Wohlert, M. (1991) Chromosome abnormalities found amomg
34910 newborn children: results from a 13-year study in Aarhus, Denmark. Hum. Genet. 87, 81-83.
Nielsen, R., Gyrd-Hansen, D. (2000). Omkostningsimplikationer af at
introducere prænatal screening for cystisk fibrose. Præsenteret på Konference om sundhedsvæsenets nye teknologiske horisonter. Gendiagnostik
og konsekvenser heraf. Odense, November 1999.
Nobles, K. (1992): Birthright or Life Sentence: Controlling the Threat of
Genetic Testing. Southern California Law Review, 65, 2081-2128.
Norup M. Etiske problemer i forbindelse med abort og behandling af
nyfødte. Ph.D. afhandling. Afdeling for Medicinsk Videnskabsteori, Det
Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, København,
1998.
198
Olesen, F., Mainz, J. (1994) Krav til spørgeskemaer I+II. Månedsskr.
Prakt. Lægegern., 72, 1367-73.
Olsen, H. (1998) Det mindst ringe spørgeskema? Dansk Sociologi, 1, 6284.
Palermo, G., Joris, H., Devroy, P., Van Steirteghem, AC (1992) Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an
oocyte. Lancet, 340, 17-18.
Palomba, M.L., Monni, G., Lai, R., Cau, G., Olla, G., Cao, A. (1994) Psychological implications and acceptability of preimplantation diagnosis.
Hum. Reprod., 9, 360-2.
Panday, P.P., Snijders, R.J.M., Johnson, S.P., Brizot, M.D.L., Nicolaides,
K.H. (1995) Br. J. Obstet. Gynecol., 102, 957-962.
Penketh, R., (1993) The scope of preimplantation diagnosis. In: Preconception and preimplantation diagnosis of human genetic disease. Edwards,
R.G. (ed.) Cambridge University Press, 1993.
Pergament, E. (1991) Preimplantation diagnosis. A Patient Perspective.
Prenat. Diagn., 11, 493-500.
Pergament, E., Bonnicksen, A. (1994) Preimplantation Genetics: A Case
for Prospective Action. Am. J. Med. Genet., 52, 151-157.
Plance, I., Englert, Y. (2001) A prospective longditudinal study of singleton ICSI children compared to IVF and spontaneously concieved children
shows no differences in psychomotor and intellectual development over
the whole prescool period. Hum. Reprod. 16, O-204
Poulsen PB. Health Technology Assessment and Diffusion of Health Technology. Odense University Press, 1999.
Poulsen, P.B. Økonomien. Kapitel 6 i Kristensen, F.B., Hørder, M., Poulsen, P.B. (red.). (2001). Metodehåndbog for medicinsk teknologivurdering.
Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering, Sundhedsstyrelsen,
København.
Rawls, J. (1972) A Theory of Justice. Oxford.
Robertson, J.A. (1990) In the Beginning: The Legal Status og Early
Embryos. Virginia Law Review. 76, 437-517.
Robertson, J.A. (1992) Ethical and legal issues in preimplantation genetic
screening. Fertility and Sterility, 57, 1-11.
Robertson, J.A. (1996) Genetic Selection of Offspring Characteristics.
Boston University Law Rev., 76, 421-482.
Rosenau, P.V. (1994). Reflections on the cost consequences of the new
gene technology for health policy. Int. J. Technol. Assess. Health Care, 10,
546-561.
199
Rowley, P.T., Loader, S., Kaplan, R.M. (1998) Prenatal screening for
cystic fibrosis carriers: an economic evaluation. Am. J. Hum. Genet., 63,
1160-1174.
Royal College of Physicians (1989) Prenatal diagnosis and genetic screening: community and service implications. A report.
Schleiss, L., Mygind, K.A., Borre, R.V., Petersson, B. (1997) Psykiske følger af provokeret abort. Ugeskr. Læger, 159, 3603-3606.
Schrock, E., du Manoir, S., Veldman, T., Schoell, B., Widberg, J., Ferguson-Schmidt, M.A., Nin, T., Ledbetter, D., Bar-Am, I., Soenksen, D.,
Garini, Y., Ried, T. (1996) Multicolor spectral karyotyping of human chromosomjes. Science, 273, 494-497.
Seibel, M.M., Seibel, S.G., Zilberstein, M. (1994) Gender distribution –
not sex selection. Hum. Reprod., 9, 569-70.
Seidel, F. (1952) Die entwicklungspotenzen einer isolierten blastomere des
zweizellestadiums in Saugetieri. Naturwissenschaften, 15, 355-356.
Seidel, F. (1959) Die entwicklungspotenzen einer isolierter furchungszellen aus dem ei des Kaninchens. Roux Archiv für Entwicklungsmecchanik,
152, 43-130.
Shenfield, F. (1994) Sex selection: a matter for ”fancy” or for ethical
debate? Hum. Reprod., 9, 569-70.
Sherlock, J. Cirigliano, V., Petrou, M., Tutsechek, B., Adinolfi, M. (1998)
Assessment of quantitative flourescent multiplex PCR performed on
single cells. Ann. Hum. Genet., 62, 9-23.
Simpson, J.L., Carson, S.A. (1992): Preimplantation Genetic Diagnosis:
New Engl. J. Med., 327, 951-53.
Sjøgren, B., Uddenberg, N. (1988) Prenatal diagnosis and maternal attachment to the child-to-be. A prospective study of 211 women undergoing
prenatal diagnosis with amniocentesis or chorionic villus biopsy. J. Psychosom. Obstet. Gynecol., 9, 73-87.
Smidt-Jensen, S. et al. (1992) Randomised comparison of amniocentesis
and transabdominal and transcervical chorionic villus sampling. Lancet,
340, 1237-1244.
Snowdon, C., Green, J.M. (1997) Preimplantation diagnosis and other
reproductive options: attitudes of male and female carriers of recessive
disorders. Hum. Reprod., 12, 341-50.
Sonnenberg, F.A., Beck, J.R. (1993). Markov models in medical decision
making: A practical guide. Med. Decis. Making, 13, 322-338.
200
Sørensen, S.A. (2000) Præimplantationsdiagnostik for dominante, sent
debuterende sygdomme. Muligheder og dilemmaer. Ugeskr. Læger, 162,
4371-73
Speicher, M.R., Ballard, S.G., Ward, D.C. (1996) Karyotyping human
chromosomes by combinatorial multi-fluor FISH. Nature Genet., 12, 368375.
Sperling, L.S., Henriksen, T.B., Ulrichsen, H. et. al. (1994) Indications for
cesarean section in singleton pregnancies in two Danish counties with different cesarean section rate. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 73, 129-35.
Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering (2000) Medicinsk teknologivurdering. Hvorfor ? Hvad ? Hvornår ? Hvordan ? København
Stotland, N.L. Psychosocial aspects of induced abortion. Clin. Obstet.
Gynecol., 40, 673-86.
Strom, C.M., Levin, R., Strom, S., Masciangelo, C., Kuliev, A., Verlinsky,
Y. (2000 a) Obstetric outcomes in 102 pregnancies after preimplantation
genetic diagnosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 182, 1629-1632.
Strom, C.M., Levin, R., Strom, S., Masciangelo, C., Kuliev, A., Verlinsky,
Y. (2000 b) Neonatal outcome of preimplantation genetic diagnosis by
polar body removal: The first 109 infants. Pediatrics, 106, 650-653.
Sundhedsministeriet (2001). Takstkatalog - DRG 2001. København.
Sundhedsstyrelsen (1994). Medicinsk Teknologivurdering – hvad er det?
København.
Sundhedsstyrelsen (1997): Sundhedsstatistikken. København.
Sundhedsstyrelsen (1997): Vejledning om kunstig befrugtning og anden
reproduktionsfremmende behandling. København.
Sundhedsstyrelsens Udvalg for Medicinsk Teknologivurdering (1996):
National strategi for medicinsk teknologivurdering. København.
Tabor, A. (1988) Genetic amniocentesis – indications and risks. Dan. Med.
Bull., 35, 520-37.
Tabor, A., Philip, J., Madsen, M. Bang, J. Obel, E.B., Nørgaard-Pedersen,
B. (1986) Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606
low-risk women. Lancet i, 1287-93.
Tedgård, U. (1998) Carrier testing and prenatal diagnosis of Haemophilia
– utilisation and psychological consequences. Haemophilia, 4, 365-9.
Tedgård, U., Ljung, R., McNeil, T.F. (1999) How do carriers of hemophilia
and their spouses experience prenatal diagnosis by CVS? Clin. Genet., 55,
26-33.
201
Tedgård, U., Ljung, R., McNeil, T.F. (1999) Reproductive choices of
haemophilia carriers. Br. J. Haematol., 106, 421-6.
Testart, J., Sèle, B. (1995) Towards an efficient medical eugenics: is the
desirable always the feasible? Hum. Reprod., 12, 3086-90.
The Council on Ethical and Judicial Affairs, American Medical Association (1994) Ethical Issues Related to Prenatal Genetic Testing. Arch. Fam.
Med., 3, 633-642.
Valenti C., Schutta, E.J., Kehaty, T. (1968) Prenatal diagnosis of Downs
syndrome. Lancet, 2, 220.
Van de Velde, H., De Vos, A., Sermon, K., Staessen, C., De Rycke, M.,
Van Assche, E., Lissens, W., Vandervorst, M. Van Ranst, H., Liebaers, I.,
Van Steirteghem, A. (2000) Embryo implantation after embryo biopsy of
one or two cells from cleavage-stage embyos with view to preimplantation
genetic diagnosis. Prenat. Diagn., 20, 1030-1037.
Van Steirteghem, A.C., Nagy, Z., Joris, H. et al. (1993) High fertilization
and implantation rates after intracytoplasmic sperm injection. Hum. Reprod., 8, 1061-6.
Vandervorst, M., Liebaers, I., Sermon, K., Staessen, C., De Vos, A., Van de
Velde, H., Van Assche, E., Joris, H., Van Steirteghem, A., Devroey, P.
(1998) Successful preimplantation genetic diagnosis is related to the number of available cumulus-oocyte complexes. Hum. Reprod., 13, 31693176.
Vandervorst, M., Staessen, C., Sermon, K., De Vos, A., Van de Velde, H.,
Van Assche, E., Bonduelle, M., Vanderfaellie, A., Lissens, W., Tournaye,
H. Devroey, P., Van Steirteghem, A., Liebaers, I. (2000) The Brussels’
experience of more than 5 years of clinical preimplantaion genetic diagnosis. Hum. Reprod. Update, 6, 364-373.
Veiga, A. Calderon, G., Santalo, J. et al. (1987) Chromosome studies in
oocytes and zygotes from an IVF programme. Hum. Reprod., 2, 425-430.
Vergeer, M.M., van Balen, F., Ketting, E. (1998) Preimplantation genetic
diagnosis as an alternative to amniocentesis and chorionic villus sampling:
psychosocial and ethical aspects. Patient Educ. Couns., 35, 5-13.
Verlinsky, Y. (1999) Preimplantation diagnosis: an alternative to prenatal
diagnosis of genetic and chromosomal disorders. Report of the eight
annual meeting of the international working group on preimplantation
genetics in association with the ninth international conference on prenatal
diagnosis and therapy. Los Angeles, June 7, 1998. J. Assist. Reprod.
Genet., 16, 161-164.
Verlinsky, Y., Cieslak, J., Ivakhnenko, V., Evsikov, S., Wolf, G., White, M.,
Lifchez, A., Kaplan, B., Moise, J., Valle, J., Ginsberg, N., Strom, C.,
202
Kuliev, A. (1999) Prevention of age-related aneuploidies by polar body
testing of oocytes. J. Assist. Reprod Genet., 16, 165-9.
Verlinsky, Y., Kuliev, A. (1998) Preimplantation genetics. J. Assist. Reprod. Genet., 15, 215-218.
Villadsen, S., Levron, J., Munne, S., Schimmel, T., Marquez, C., Scott, R.,
Cohen, J. (1999) Rapid visualization of metaphase chromosomes in single
human blastomeres after fusion with in-vitro matured bovine eggs. Hum.
Reprod., 14, 470-475.
Vines, G. (1995) Every Child a Perfect Child? New Scientist, 15.10, 14-15.
Vrangbæk, K. (2001) MTV Forvaltning og organisation. Kapitel 5a i Kristensen, F.B., Hørder, M., Poulsen, P.B. (red.). Metodehåndbog for medicinsk teknologivurdering. Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering, Sundhedsstyrelsen, København.
Walters, L. (1996) Current and Future Issues in Assisted Reproduction.
Kennedy Institute of Ethics J., 6, 383-87.
Warnock, M. (1992) Ethical challenges in embryo manipulation. BMJ,
304, 1045-49.
Wells, D., Sherlocj, J.K., Handyside, A.H., Delhanty, J.D.A. (1999) Detailed chromosomal and molecular genetic analysis of single cells by whole
genome amplification and comparastive genomic hybridisation (CGH).
Nucleic Acid Res., 27, 1214-1218.
Wennerholm, U.B., Albertsson-Wikland, K., Bergh, C., Hamberger, L.,
Niklasson, A., Nilsson, L., Thiringer, K., Wennergren, M., Borres, M.P.
(1998) Postnatal growth and health in children born after cryopreservation
as embryos. Lancet, 351, 1085-90.
Wertz, D.C. (1992) How parents of affected children view selective
abortion. Holmes HB (ed.) Issues in reproductive technology an Anthology. Garland Publishing inc., New York & London.
Wertz, D.C., Janes, S.R., Rosenfield, J.M., Erbe, R.W. (1992) Attitudes
toward the Prenatal Diagnosis of Cystic Fibrosis: Factors in Decision
Making among affected Families. Am. J. Hum. Genet., 50, 1077-85.
Wertz, D.C., Rosenfeld, J.M., Janes, S.R., Erbe, R.W. (1991) Attitudes
toward Abortion among Parents of Children with Cystic Fibrosis. Am. J.
Public Health, 81, 992-6.
Westergaard, H.B., Tranberg Johansen, A.M., Erb, K., Nyboe Andersen
(1999) Danish national in-vitro fertilization registry 1994 and 1995: a controlled study of birth, malformations and cytogenetic findings. Hum. Reprod., 14, 1896-1902
203
Wheatherall, D.J. (1985) The new genetics and clinical practice. Oxford
University Press, Oxford, U.K. p. 4-37
White-van Mourik, M.C., Connor, J.M., Ferguson-Smith, M.A. (1992)
The psychosocial sequelae of a second-trimester termination of pregnancy
for fetal abnormality. Prenat. Diagn., 12, 189-204.
Williamson, R. (1999) What’s new about genetics? J. Med. Ethics, 25, 7576.
Zeanah, C.H., Dailey, J.V., Rosenblatt, M.J., Saller, D.N. (1993) Do
Women Grieve After Terminating Pregnancies Because of Fetal Anomalies? A Controlled Investigation. Am. J. Obstet. Gynecol., 82, 270-5.
Taksigelser
Statens MTV Institut (nu Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering) takkes for øknomisk støtte til at gennemføre dette projekt. Midler fra Veluxfonden har muliggjort indkøb af kostbart udstyr, som har givet
store udviklingsmæssige muligheder. Medicinalfirmaet Organon har støttet projektet økonomisk.
204
205
Par
- CVS (98%) / AM (2%)
0,2500
Positiv
0,7500
Negativ - føder
0,2600
egnede til oplægning
Æg syge eller ingen æg
Præimplanplantationsdiagnostik
- IVF (aspiration)
- PCR (genetisk analyse)
0,7400
IVF-transferering
- befrugtet æg rask
0,0400
0,9412
Abort
0,0588
Føder - CF
Ud
0,9600
Gentag PGD
0,6000
Negativ grav.test
0,4000
Positiv grav.test
0,0400
0,9600
0,2500
Positiv
0,7500
0,2600
Negativ - føder
0,7400
IVF-transferering
Ud
Gentag PGD
0,5000
Spontan abort
0,5000
Klinisk gravid - PND
0,0400
0,9600
0,9600
0,0400
0,0588
Føder - CF
0,9412
Abort
Ud
Gentag PGD
0,6000
Negativ grav.test
0,4000
Positiv grav.test
0,2600
0,7400
IVF-transferering
Ud
Gentag PGD
0,0100
Positiv
0,9900
Negativ - føder
0,0400
0,0400
0,9600
0,9600
0,0400
0,9600
0,0400
0,2600
0,2600
0,2500
Positv
0,7500
Negativ - føder
0,2600
0,0400
0,9600
0,4000
Positiv grav. test
0,2600
0,9412
Abort
0,0588
Føder - CF
Gentag PGD
0,0100
0,0588
Føder
IVF-transferering
0,9412
Abort
0,4000
Positiv grav. test
0,7400
IVF-transferering
0,9412
0,0588
Føder
Abort
0,4000
Negativ grav. test
Positiv grav. test
0,7400
0,5000
Spontan abort
0,5000
Spontan abort
0,5000
Ud
0,9600
0,4000
Positiv grav. test
0,2600
0,7400
0,6000
0,5000
Spontan abort
0,5000
0,0100
Positiv
0,9900
Negativ - føder
0,5000
0,9412
Abort
0,0588
Føder
0,9900
0,0100
0,5000
Positiv
Negativ - føder
0,5000
Spontan abort
0,5000
0,0100
Spontan abort
Negativ grav. test
Æg syge eller ingen æg 0,6000
IVF-transferering
0,9412
0,0588
Føder
Abort
0,5000
Spontan abort
0,0588
0,9412
Abort
Føder
0,0100
Positiv
0,9900
Negativ - føder
0,9412
Abort
0,9412
Abort
0,0588
Føder
0,0100
0,9900
Negativ - føder
Positiv
0,0588
0,9412
Abort
0,9900
Negativ - føder
0,9412
Abort
0,0588
Føder
0,0100
Positiv
0,0588
0,9412
Abort
Føder
Føder
Negativ - føder
0,9900
0,2600
0,0400
Positiv
Positiv grav. test
0,5000
IVF-transferering
Spontan abort
0,0100
0,4000
Negativ grav. test
0,7400
0,5000
Negativ - føder
Føder
0,9900
0,2600
Positiv grav. test
Positiv
0,0588
0,5000
Gentag PGD
0,0100
Positiv
0,9900
Negativ - føder
Positiv grav. test
IVF-transferering
0,4000
Negativ grav. test
0,7400
Ud
Gentag PGD
0,0100
Positiv
0,9900
Negativ - føder
0,9900
Negativ - føder
Positiv
Negativ grav.test
0,5000
Spontan abort
0,9600
Negativ - føder
Ud
0,5000
Klinisk
gravid
PND
0,9900
0,2600
0,0400
Positiv grav. test
Positiv
0,5000
IVF-transferering
Spontan abort
0,4000
0,0100
Negativ grav. test
0,7400
0,5000
Gentag PGD
0,9600
Negativ - føder
Ud
Føder
0,9900
0,2600
0,0400
Positiv grav. test
Positiv
0,5000
0,0588
Spontan abort
IVF-transferering
Abort
0,4000
0,0100
Negativ grav. test
0,5000
0,7400
0,9412
0,5000
IVF-transferering
0,4000
Negativ grav.test
0,7400
Ud
Gentag PGD
0,5000
Spontan abort
0,5000
Ud
Gentag PGD
0,6000
Negativ grav. test
0,4000
Positiv grav. test
Negativ grav.test
0,7400
IVF-transferering
Ud
Gentag PGD
0,5000
Spontan abort
0,5000
Ud
0,9600
Gentag PGD
0,6000
Negativ grav. test
0,4000
Positiv grav. test
0,2600
0,7400
IVF-transferering
0,9412
Abort
0,0588
Føder
Appendiks 1:
Den rekursive beslutningsmodel for PGD og PND
0,9412
0,0588
Føder
Abort
Appendiks 2:
Sygdomme, der er søgt tilladelse hos
Den centrale Videnskabsetiske Komité til at
undersøge med
præimplantationsdiagnostik
Den primære ansøgning indeholdt ikke en udspecificeret liste over de sygdomme, man planlagde at udføre PGD ved, men Cystisk fibrose, hæmofili
og Duchenne’s muskeldystrofi blev nævnt som eksempler. Disse tre sygdomme blev der umiddelbart givet tilladelse til, men man udbad sig derpå
en liste med beskrivelse af andre specifikke sygdomme, som man ønskede
at undersøge med PGD. Beskrivelsen af disse sygdomme og Den Centrale
Videnskabsetiske Komités afgørelse anføres her.
X-BUNDNE SYGDOMME
Lesch-Nyhan syndrom
Debuterer i 4-6 måneders alderen.
Symptomer: Initialt slaphed efterfulgt af fremadskridende stivhed og ufrivillige bevægelser, aggressiv og selvskadende adfærd. Nyresten og urinsyregigt.
Behandlingsmuligheder: Nyresten og urinsyregigt kan behandles medicinsk. De øvrige symptomer kan ikke forhindres.
Overlevelse: Få – 25 år
Anhidrotisk ectodermal dysplasi
Debut i neonatalperioden.
Symptomer: Manglende anlæg af tænder, hår og svedkirtler. Manglende
svedkirtler kan give livstruende hypertermitilfælde i barnealderen, f.eks. i
forb. med feber og varmt vejr. Gentagne infektioner i øvre luftveje og
bihulebetændelse.
Behandling: Symptomatisk, ingen kausal behandling mulig.
Prognose: Hypertermitilfælde kan være dødeligt forløbende. Ellers god
prognose, men med betydelig invaliditet.
206
Kronisk granulomatøs sygdom
Debut: Kort tid efter fødslen.
Symptomer: Gentagne bakterielle infektioner.
Behandlingsmuligheder: Kun symptomatisk behandling mulig; ingen kausal behandling mulig.
Prognose: Dårlig. Tidlig død (barnealderen) af infektioner.
Retinoschise, medfødt X-bundet recessiv arvelig
Debuterer (diagnosticeres) oftest i 5-7 årsalderen. Medfødt synsnedsættelse kan ses.
Symptomer: Synsnedsættelse: Typisk 50-70% syn i 5-7 årsalderen. I 40-50
årsalderen svært synstab. forstyrret farvesyn. Begrænset synsfelt. Blødninger i øjets glaslegeme.
Behandlingsmuligheder: Selve sygdommen kan ikke behandles. Blødninger kan behandles kirurgisk.
Overlevelse: Gennemsnitlig
MONOGENE SYGDOMME
Chorea Huntington
Debut i 30-50 års alderen.
Symptomer: Psykiatriske symptomer (depressioner) og neurologiske
symptomer (choeatiske bevægelser, der er vride- og slangeagtige bevægelser), samt demens. Dominant arvelig.
Behandlingsmuligheder: Ingen specifikke
Prognose: Fremadskridende sygdom. Død 10-20 år efter symptomdebut.
Spinal muskelatrofi
Debut: Den svære form (type 1 eller Werdnig-Hoffmanns sygdom) debuterer inden for 6 mdr.s alderen. Ved den intermediære form er debutalderen
lidt senere.
Symptomer: Muskelslaphed og vejrtrækningsproblemer. Recessiv arvelig.
Behandlingsmuligheder: Ingen
Prognose: Børn med Werdnig-Hoffmanns sygdom dør inden 2 års alderen.
Ved type 2 (den intermediære form) er prognosen bedre.
207
Spielmeyer-Voigts sygdom
Debut: 4-9 års alderen.
Symptomer: Fremadskridende synsnedsættelse, epilepsi og andre neurologiske og psykiatriske symptomer (angst og hallucinationer). Recessiv
arvelig.
Prognose: Død i 20-30 års alderen
Dystrofia myotonica
Debut: Tidlige voksenalder.
Symptomer: Fremadskridende muskelsvindsygdom, der specielt rammer
ansigt og ekstremiteter. Rammer også hjertemuskulaturen og kan give ledningsforstyrrelser. Endvidere en form for grå stær og fremadskridende
demens. Dominant arvelig.
Prognose: Svær invaliditet og død 15-20 år efter symptomdebut.
Thalassæmi
Debut: Symptomer fra fødslen
Symptomer: Svær anæmi, der kan variere i sværhedsgrad afhængig af
mutationen.
Behandlingsmuligheder: Gentagne blodtransfusioner.
Prognose: Reduceret gennemsnitlig levealder.
Alfa-1-antitrypsinmangel
Debut: Barnealderen
Symptomer: Levercirrhosis og nedsat lungefunktion.
Behandlingsmuligheder: Ingen specifikke behandlingsmuligheder.
Prognose: Reduceret livslængde.
KROMOSOMSYGDOMME
Balancerede translokationer hos forældre
Kan føre til fødsel af barn med en ubalanceret karyotype (en kromosombesætning hvor en del af ét kromosom mangler mens en del af et andet kromosom er i overtal). Risikoen herfor varierer meget bl.a. afhængigt af
208
translokationens karakter. For de såkaldte reciprokke translokationens er
den gennemsnitlige risiko 12%.
For en person med en ubalanceret karyotype gælder: Symptomerne er tilstede ved fødslen.
Symptomerne varierer, afhængigt af arten og størrelsen af de ubalancerede
kromosomdele. Der vil altid være en række forskellige symptomer. Der er
praktisk taget altid (og ofte i svær grad) nedsat intelligens, begrænsninger i
den fysiske formåen og medfødte misdannelser.
Behandlingsmuligheder: Ingen specifik behandling er mulig. Man kan forsøge at afhjælpe de enkelte symptomer. Overlevelse: Praktisk taget altid
nedsat, meget varierende.
DiGeorges syndrom
Syndromet er medfødt.
Symptomer: Varierende, typisk: Kramper i nyfødthedsperioden, øget følsomhed for infektioner, (specielt virus- og svampeinfektioner), misdannelser af hjerte og blodkar, misdannelser i ansigtet (lille hage, ganespalte,
lavtsiddende ører, stor øjenafstand, m.m.), mental retardering
Behandlingsmuligheder: De enkelte symptomer kan søges afhjulpet symptomatisk: Kramper: Regulering af koncentrationen af kalk i blodet. Infektioner: Forsøg på at undgå smitte, antibiotika. Hjerte og ansigtsmisdannelser: Operationer.
Overlevelse: Nedsat, varierende, bl.a. afhængigt af sværhedsgraden af
hjertesygdommen og infektionstendensen.
Den Centrale Videnskabsetiske komite gav tilladelse til ovenstående sygdomme bortset fra anhidrotisk ectodermal dysplasi og retinoschisis (dog
ved alfa-1-antitrypsinmangel og dystrofia myotonica kun i familier med
den svære form).
209
13.10.00 ansøgtes om udvidelse af antallet af sygdomme på baggrund
af konkrete henvendelser:
Anhidrotisk ectodermal dysplasi
X-bundet recessiv arvelig
Debut i neonatalperioden.
Symptomer: Manglende anlæg af tænder, hår og svedkirtler. Manglende
svedkirtler kan give livstruende hypertermitilfælde i barnealderen, f.eks. i
forb. med feber og varmt vejr. Gentagne infektioner i øvre luftveje og
bihulebetændelse.
Behandling: Symptomatisk, ingen kausal behandling mulig.
Prognose: Hypertermitilfælde kan være dødeligt forløbende. Ellers god
prognose, men med betydelig invaliditet.
Retinoschise
Debuterer (diagnosticeres) oftest i 5-7 årsalderen. Medfødt synsnedsættelse kan ses.
Symptomer: Synsnedsættelse: Typisk 50-70% syn i 5-7 årsalderen. I 40-50
årsalderen svært synstab. forstyrret farvesyn. Begrænset synsfelt. Blødninger i øjets glaslegeme.
Behandlingsmuligheder: Selve sygdommen kan ikke behandles. Blødninger kan behandles kirurgisk.
Overlevelse: Gennemsnitlig
Brutons agammaglobulinæmi
Sygdommen er karakteriseret ved recidiverende infektioner i de første
leveår, hypogammaglobulinæmi og et reduceret antal B-lymfocytter.
Sygdommen skyldes defekt i vækst og differentiering af B-lymfocytter i
knoglemarven, førende til et reduceret antal B-lymfocytter i blodet og lavt
immunglobulinniveau.
Debuterer omkring 4-6 mdr.s alderen, hvor børnene får recidiverende bakterielle infektioner i mellemøre, bihuler, hals og lunger.
Sygdommen fører til kroniske lungeforandringer og tidlig død.
Kun symptomatisk behandling af sygdommen er mulig.
210
Menkes syndrom
En X-bunden recessiv arvelig sygdom i kobbermetabolismen.
Sygdomshyppigheden: 1:300.000, 12 familier i Danmark
Sygdommen debuterer umiddelbart efter fødslen.
Symptomer: Børnene (drenge) er sædvanligvis vækstretarderede og har et
karakteristisk ansigt. Der ses desuden hårforandringer i form af lyst, sparsomt og skrøbeligt hår, hypopigmentering og kramper.
Krampeanfaldene starter ved 2-3 mdr.s alderen, hvor den psykomotoriske
udvikling stopper.
Erhvervede færdigheder tabes, og børnene dør oftest i 2-3 års alderen.
Der er ingen effektiv behandling, der kan standse sygdomsudviklingen.
Fragilt X
Arvelig, mental udviklingshæmning, der skyldes en genetisk fejl på Xkromosomet.
Symptomer ses hyppigst hos drenge.
Debut: Sygdommen viser sig fra småbarnsalderen ved forsinket udvikling
og adfærdsforstyrrelser.
Symptomer: Med tiden får børnene et karakteristisk ansigtsudseende og
store testikler hos drenge.
Patienterne er mentalt retarderede i varierende grad, idet der især er vanskeligheder med taleudviklingen, koncentrationsbesvær og indlæringsproblemer.
Sygdomshyppigheden: 1:2500
Antal nye tilfælde om året i Danmark: 10-20
Totalt antal i Danmark: 250-1000
Alports syndrom
Forholdsvis sjælden, X-bunden arvelig sygdom.
Symptomerne: viser sig fra barneårene eller den tidlige barnealder, visende
sig ved blod og æggehvidestof i urinen og tiltagende dårlig nyrefunktion
og kronisk nyresvigt før 30-årsalderen.
Der er tale om en fremadskridende nyresygdom, som skyldes en genetisk
betinget fejl i en særlig type bindevæv, der har betydning for nyrernes
funktion.
Udover nyresymptomerne ses også nedsat hørelse og 10-40 procent af
patienterne får endvidere forskellige øjensymptomer med nedsat syn til
følge.
211
Sygdommen kan ikke behandles, men nyresvigt kan behandles med nyretransplantation eller dialyse.
Sygdomshyppigheden: 1:5000
Tilladelse blev givet til præimplantationsdiagnostik ved Anhidrotisk
ectodermal dysplasi, Brutons agammaglobulinæmi og Menkes sygdom,
men ikke ved Retinoschise, Fragilt X og Alports syndrom.
Retinitis Pigmentosa (indsendt august 2001)
Retinitis Pigmentosa er blandt de hyppigste årsager til alvorlig nedsættelse
af synet hos unge og voksne. Synsnedsættelse kan starte i barne- og ungdomsårene eller først i voksenalderen.
I Danmark mener man, at der er ca. 2.000 Retinitis Pigmentosa ramte.
Betegnelsen Retinitis Pigmentosa dækker en gruppe af arvelige sygdomme i øjets nethinde.
Sygdommen optræder forskelligt, men fælles for dem er, at de bevirker en
langsom, men vedvarede ødelæggelse af nethinden.
Typisk starter det med mørkeblindhed, og efterhånden indsnævres synsfeltet. Der opstår ofte problemer med farvesynet, synsstyrken nedsættes, og i
mange tilfælde medfører Retinitis Pigmentosa blindhed. I nogle tilfælde
udvikles sygdommen langsomt. Der vil måske kun være et lille synstab i
løbet af en 10-års periode. I andre tilfælde forværres synet hurtigt.
Efterhånden som sygdommen skrider frem, vil nogle få et stærkt indsnævret synsfelt og alene bevare det centrale syn (synet ligefrem, kikkertsyn),
mens de ikke kan se til siden.
Andre mangler det centrale syn, og har bevaret noget syn til siderne, dette
giver alvorlige læsevanskeligheder.
Der er ingen behandlingsmulighed for selve sygdommen.
I forbindelse med Retinitis Pigmentosa sker ofte andre forandringer i øjet.
Det er ikke usædvanligt med grå stær, grøn stær, nærsynethed og uregelmæssigt formet hornhinde hos de Retinitis Pigmentosa ramte. Flere af
disse øjensygdomme kan afhjælpes men operation eller brug af specialoptik. Således kan man f.eks. ved grå stær opnå et godt resultat ved operation. Dette er vigtigt, da en stor del af alle med Retinitis Pigmentosa vil få
grå stær. Alt i alt har 15-20% af Retinitis Pigmentosa ramte samtidig nedsat hørelse.
212
Ordliste
Klinisk
AFP: alfa foetoprotein
Allel: genvariant
Aneuploidi: antalsfejl
Apoptose: programeret celledød
Biopsi: udtagning af celle eller vævsmateriale
Blastomer: celle i det tidlige embryon
Embryo: foster
FISH: fluorescens in situ hybridisering. Metode til påvisning af specifikke
DNA stykker
Føtal: fra fostret
Humant chorion gonadotropin: hormon, der dannes i moderkagen.
Hæmoglobin: iltbindende æggehvidestof
Karyotype: kromosombesætning
Meiose: kønscelledeling
Monosomi: kromosomfejl, hvor det ene kromosom i et par mangler
Mosaik: fænomen, hvor et individ består af forskellige cellekloner med
forskelligt DNA indhold
Nekrose: vævs- eller celledød
Placenta prævia: forliggende moderkage
PCR: millionfold kopiering af DNA stykker
Rekombination: udveksling af arvemateriale
Translokation: kromosomfejl, hvor materiale fra ét kromosom er flyttet
over på et andet
Ukonjugeret østradiol: ikke-bundet kvindeligt kønshormon
VAS skala: visual analog skala
Zona Pellucida: en ”skal” omkring ægget og det tidlige embryon
213
Økonomisk
(kilder: Drummond et al., 1997 & Poulsen, 2001):
Afskrivning: Relevant ved større investeringer som bygninger og udstyr
(kapital-apparatet), som må afskrives over levetiden, da de ikke bevarer den samme værdi.
Beslutningsanalyse: En beslutningsanalyse er en måde at strukturere den
sundhedsøkonomiske analyse af forskellige alternativer. Specielt relevant ved udfald med en lang tidshorisont og hvor prospektive analyser
ikke har været mulig. Beslutningsanalysen kan være rekursiv, hvis forskellige begivenheder gentages efter bestemte tidsrum eller handlinger.
Betinget sandsynlighed: Sandsynligheden for udfald A betinget af at
udfald B indtræder først.
Cost-effectiveness analysen (CEA): En analyseform der måler omkostninger i forhold til effekter ved teknologier – omkostningseffektiviteten.
Effekterne er sundhedsoutcome og måles i naturlige enheder, eksempelvis vundne leveår eller antal opnåede fødsler. CEA sammenligner
det relative forhold mellem omkostninger og effekter for forskellige
alternativer.
Cost-effectiveness ratio: De gennemsnitlige omkostninger opnået ved en
enhed af en sundhedseffekt (eks. kroner per leveår) ved én intervention
sammenlignet med en alternativ intervention.
Dominans: Situationen hvor den intervention der studeres er både mere
effektiv og koster mindre end det alternativ den sammenlignes med.
DRG:Diagnose Relaterede Grupper – et case-mix system, bl.a. til afregning per udskrivning.
Effektmål: Måden hvorpå effekten af en intervention opgøres. Effektmålet
kan have form af et endeligt effektmål (eks. vundne leveår) eller et
mellemliggende effektmål (eks. korrekt diagnosticerede patienter).
Ekstremanalyse: En form for følsomhedsanalyse, hvor der ud over basisanalysen foretages to analyser med fokus på henholdsvis de mest optimistiske og pessimistiske parametre med henblik på at vise resultatets
spændvidde.
Fremtidige sundhedsomkostninger: Fremtidigt forbrug af sundhedsydelser
der forekommer i de ekstra leveår som vindes ved en behandling i dag.
Specielt kontroversielt er, om de fremtidige sundhedsomkostninger,
der ikke er relateret til den betragtede sygdom, skal medregnes.
Følsomhedsanalyse: En matematisk beregning hvormed usikkerhed omkring konkrete parametre og sammenhænge kan håndteres systematisk
og kvantificeres, med det formål at undersøge hvor robust resultatet af
den sundhedsøkonomiske analyse er.
214
Inkremental cost-effectiveness ratio: Ratioen der måler forskellen i omkostninger mellem to alternativer i forhold til forskellen i effektivitet
mellem samme alternativer, og derved tilnærmelsesvist udtrykker ekstra omkostningen ved at udvide et program med én ekstra enhed produceret.
Nutidsværdi: Krone-værdien i dag af noget som først indtræder i fremtiden.
Omkostningsminimeringsanalyse: Økonomisk analyse, hvor det forudsættes at konsekvenserne (sundhedsgevinsterne), der følger af anvendelsen af de sammenlignede medicinske teknologier, er ens. Kan derfor
nøjes med at sammenligne omkostningerne ved de betragtede medicinske teknologier.
Overhead omkostninger: Omkostninger fra hjælpeafdelinger, eksempelvis
vedligeholdelsesafdelinger, der ikke direkte relaterer sig til den specifikke produktion i en behandlende afdeling.
Perspektiv: Synsvinklen ud fra hvilket en cost-effectiveness analyse udføres, eksempelvis et samfundsmæssigt perspektiv eller et hospitalsperspektiv. Perspektivet har betydning for omfanget af omkostningsmålingen.
Total omkostning: Omkostningen ved at producere en bestemt mængde af
et sundhedsoutput.
215
148506-omslag.qxd
14/06/02
14:24
Side 1
Rapporten "Præimplantationsdiagnostik – en medicinsk teknologivurdering" er resultatet af et
projekt, som i 1997 blev støttet af MTV-instituttets (nu Center for Evaluering og MTV – CEMTV)
MTV-pulje.Tilskuddet blev givet til Center for præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital (Fertilitetsklinikken på Skejby Sygehus og Klinisk genetisk afdeling, Århus Kommunehospital). I projektet deltog endvidere Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet, Odense; Center for Bioetik, Aarhus Universitet samt Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed,
Skejby Sygehus.
Rapporten er den anden rapport, som udgives i CEMTVs serie "Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter". Puljeprojekter er enten helt eller delvist finansieret af CEMTV, men udføres uden for
centrets regi. Før en rapport kan blive publiceret i serien, skal den gennemgå eksternt peer-review
hos relevante, typisk nordiske, eksperter.
Præimplantatitionsdiagnostik (PDG) skal ses som et alternativ til prænatal diagnostik (PND – forsterdiagnostik) for familier med kendte arvelige sygdomme.Ved præimplantationsdiagnostik analyseres det befrugtede æg for arvelige sygdomme før oplægning i livmoderen. Metoden anvendes
som en integreret del af en IVF-behandling (kunstig befugtning) for de relevante familier. I forhold
til PND giver det mulighed for at fravælge en graviditet med sygt foster før graviditeten er en realitet og derved undgå provokeret abort med de psykiske, fysiske og etiske konsekvenser en provokeret abort fører med sig for de berørte familier. Omvendt rejser præimplantationsdiagnostikken
nye etiske spørgsmål. Det er derfor vigtigt, at skabe grundlag for en debat og saglig vurdering af
de muligheder PGD tilvejebringer. Dette har netop været formålet med denne MTV-rapport, hvor
Præimplantationsdiagnostik – En medicinsk teknologivurdering
Råd og vejledning i forbindelse med projekter gives af:
2002
Sundhedsstyrelsen
Islands Brygge 67
2300 København S
Telefon: 7222 7400
Telefax: 7222 7413
Sundhedsstyrelsen

Præimplantationsdiagnostik

Transcription

Similar documents

Her er vi - PND foreningen

Giver operation for endometriose bedre chance for graviditet ved IVF

Ja, man har ret til at vælge sine børn

som PDF

IVF vejledning dk - Dansk Fertilitetsklinik

FREDAGSOPERA Thaïs

Velkommen til Stork IVF Klinik

klinik-hjem-infrastruktur i kronikerbehandling

hvorfor får så mange mennesker i byer diabetes?