Metastatik Kastrasyona Direncli Prostat Kanseri

Metastatik Kastrasyona Direncli Prostat Kanseri

Metastatik Kastrasyona
Dirençli Prostat Kanseri
Mustafa ÖZGÜROĞLU
İSTANBUL ÜNIVERSİTESİ
CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ
MEDİKAL ONKOLOJİ
1
Prostat kanseri androjene bağımlıdır
Testosterone
Hypothalamus
Pituitary
LHRH
Testes
Prostate
Prolactin
Adrenal
Cortisol
Adrenal
androgens
Androjen-reseptör ilişkisi
Feldman BJ. Nature Rev Cancer
2001;1:34-44
AR: androgen receptor; T: testosterone;
3
Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri
• Tedaviye rağmen, 12-18 ay içinde prostat
kanserli hastaların çoğunluğu androjen
ablasyonuna direnç geliştirmektedir.
4
KDPK: aslında çok önceden
tanımlanmış bir sorun
“Despite regressions of great magnitude, it is
obvious that there were many failures of endocrine
therapy to control the disease.”
Charles B. Huggins
Nobel Lecture
December 13, 1966
Huggins C. Cancer Res. 1967;27:1925-1930.
6
KDPK :
Gerçekten androjenik etkiden bağımsız mı
hareket etmeye başlar???
ASLINDA HAYIR
Kastre düzeydeki testosterona rağmen androjene bağımlı
sinyaller kanser hücrelerini büyütür
KDPK olguları 2. seri hormonal tedavilere de bu nedenle
yanıt verir
Sharifi N, et al. J Investig Med. 2010;58:938-944. Dutt SS, et al. Future Oncol. 2009;5:1403-1413.
NOT REALLY TRUE
8
KDPK – olası mekanizmalar
Liganda bağımlı
Ligand’dan bağımsız
• Persiste eden
• AR sinyalizasyonuna
androjen
• AR mutasyonu
• AR amplifikasyonu
• Doğrudan androjen
reseptör değişiklikleri
• Chaperon üzerine etki
• AR transkripsiyonu üzerine
etki
Persiste eden androjen
Testis
Adrenal
gland
 Primer tümör ve
metastazların
mikroçevresinde
 Kaynak
• Adrenal gland
• Prostat kanser hücresi
 de novo otokrin sentez
Prostate tumor cells
CYP17 enzim sistemi-6
1. Nishiyama et al. Clin Cancer Res 2004;10:7121-26
4. Stanbrough M et al. Cancer Res 2006;66:2815-25
2. Titus MA et al. Clin Cancer Res 2005;11:4653-7
5. Locke JA et al. Cancer Res 2008;68:6407-15
3. Montgomery RB et al. Cancer Res 2008;68:44476. Vis AN et al. BJU Int 2009;17:3876-83
10
AR gen amplifikasyonu
 KDPK li olguların %30
unda görülür
Bikalutamid direncinden
sorumludur
Nucleus
1. Visakorpi T et al. Nature Genet 1995;9:401–
406
2. Bubendorf L. Cancer Res 1999;59:803–6
4. Kawata H et al. Prostate 2010;70:745-54
T: testosterone; SHBG: sex hormone binding globulin DHT:
dihydrotestosterone; HSP: heat shock protein
11
AR mutasyonu
 Daha nadir
görülür
1. Feldman BJ. Nature Rev Cancer
2001;1:34-44
4. Scher HI and Kelly WK. J Clin Oncol 1993;11:1566-72
2. Culig Z et al.5.Mol
Endocrinol
Fenton
MA et al.1993;
Clin Cancer Res 1997;3:1383-8
7:1541-50
6. Zhao X-Y et al. Nat Med. 2000;6:703-6
12
HEDEFTEKİ ANDROJEN RESEPTÖR
Ligand-dependent
pathways
Persistent
androgens
AR
amplification
mCRPC
Epigenetic
modifications
Ligand-independent
pathways
AR
mutations
AR splice
variants
AR: androgen receptor
* Src activation, PI3K signaling
Tyrosine kinase
signaling*
AR co-activators
& co-repressors
13
Prostat kanserinde doğal seyir
Under UROLOGIST care
Under ONCOLOGIST care
Androgen
deprivation
Local
therapy
First-line therapy
Therapies after LHRH
agonists
and
antiandrogens
Death
Salvage
therapy
Burden of disease
Asymptomatic
Nonmetastatic
Castrate sensitive
Under the care of
Symptomatic
ONCOLOGIST
Metastatic
Castrate resistant
Higano C, et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010.
Hastalığın progresyon süreleri
dönemlere göre farkldır
Castration-Resistant Prostate Cancer
M0
•
M1 Asymptomatic
M0
M1 Symptomatic
M1
25-30
10-12
AY
M1+
10-15
KDPK’de standart tedavi yaklaşımı
değişikliğe uğrayacak mı?
Standart yaklaşım
•İkincil hormonal manipulasyonlar
– AA kesilme yanıtına bakılması
– Ketokanazol
KEMOTERAPİ
16
KDPK’ de kemoterapinin tarihçesi ve
sağkalım
SAĞKALIM olasılığı
1.0
0.8
Median SK: ~ 8.5 ay
0.6
0.4
0.2
0
0
20
40
60
HAFTA
20 randomize çalışmadaki sağkalım eğrileri
Eisenberger MA, et al. J Clin Oncol. 1985;3:827-841.
80
100
KDPK ilaç gelişimi çok yavaş
olmuştur
• Pre- 2004-Mitoksantron katkısı yok
• 2004- Docetaksel – metilprednizolon
•
sağkalım avantajı
• 2010 yılına kadar yeni ilaç yok
18
19
Semptomlu HDPK tedavisinde
Mitoksantron/prednizon vs prednizon (n=161)
 Sağkalım farkı yok
 Ağrı üzerine etkili
Mitoksantron/prednizon
% 29 olgu
Prednizon
% 12 olgu
Palyasyon
Palyasyon yok
Tannock et al. J Clin Oncol 1996;14:1756–1764
2004: İlk defa docetaxel ile sağkalım avantajı
Issue 351, October 2004
SWOG 9916
• Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and
prednisone for advanced refractory prostate cancer.
Petrylak, et al
TAX 327
• Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer.
Tannock, et al
21
TAX 327: genel sağkalım
Probability of surviving
1.0
Docetaxel q3w
Docetaxel weekly
Mitoxantrone
2.5 AY
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
D q3w:
D weekly
Mitoxantrone:
0.3
0.2
Median
survival
Hazard
18.9
17.3
16.4
0.76
0.91
—
0.009
0.36
—
0.1
0
0
6
12
Months 18
24
30
22
Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502 1512
SWOG 9916: genel sağkalım
1.9 AY
No. at
risk
338
Docetaxel/estramustine
Mitoxantrone/prednisone 336
100
Survival (%)
80
No. of
deaths
217
235
Median
(months)
17.5
15.6
HR: 0.80 (95% CI: 0.67–0.97); p=0.02
60
40
20
0
0
12
24
Time (months)
36
48
23 1520
Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:1515
24
2010 yılına kadar yeni ilaç yok
25
2010 -2013 yılı prostat kanseri
için altın yıllar
6 YENİ İLACA ONAY
– Sipuleucel T2
– Cabazitaxel3
– Abiraterone1
– Enzalutamide
– Denosumab
– Radyum 223
1. de Bono J et al; ESMO 2010; 2. Kantoff et al, NEJM 2010;
3. de Bono et al, The Lancet 2010.
26
METASTATİK KDPK 1. BASAMAK TEDAVİ
DOCETAKSEL ÖNCESİ
27
Aktif Hücresel
İmmunoterapi(Sipuleucel-T)
Patient’s white blood
cells harvested
Short-term culture with protein
“cassette”
GM-CSF
Prostatic acid
phosphatase
Shipping
Cells infused back into
patient (IV)
Sipuleucel-T (Provenge)
1. day
leukopheresis
2.- 3. days
sipuleucel-T
production
3.-4. days
Infused to the pt
Physician office
Apheresis center
Treatment period
Weeks 0, 2, 4
29
Faz III IMPACT çalışması
Asymptomatic
metastatic
CRPC
(N=512)
PreChemotherapy
SipuleucelT
Q 2 w eeks
2:1
x3
Primary endpoint:
SURVIVAL
Placebo
Q 2 weeks
x3
P
R
O
G
R
E
S
S
I
V
E
S
U
R
V
I
V
A
L
ANY TX
Salvage
regimen
30
IMPACT: Genel Sağkalım
Percent Survival
100
4. 1 AY
P = 0.032 (Cox model)
HR = 0.775 [95% CI: 0.614, 0.979]
75
Sipuleucel-T (n = 341)
Median sağkalım
25.8 ay
50
25
0
0
Placebo (n = 171)
Median survival: 21.7 ay
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Survival (months)
Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422.
.
31
ABİRATERON 1. BASAMAK
DOCETAXEL ÖNCESİ FDA ONAYI ALMIŞTIRARALIK 2012
32
COU-AA-302
Efficacy endpoints
Patients
•Progressive chemonaïve mCRPC patients
(Planned N = 1,088)
•Asymptomatic or mildly
symptomatic
1:1
AA 1,000 mg daily
Prednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
R
Placebo daily
Prednisone 5 mg BID
(Actual n = 542)
• Stratification by ECOG performance status 0 vs 1
Ryan CJ et al. Proc ASCO 2012;Abstract LBA4518.
Co-Primary:
• rPFS by central review
• OS
Secondary:
• Time to opiate use
(cancer-related pain)
• Time to initiation of
chemotherapy
• Time to ECOG-PS
deterioration
• TTPP
Interim Analysis (IA) Results of COU-AA-302, a Randomized, Phase 3
Study of Abiraterone Acetate (AA) in Chemotherapy-naïve Patients
(pts) with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)
CJ Ryan,1 MR Smith,2 JS de Bono,3 A Molina,4 C Logothetis,5 P De
Souza,6 K Fizazi,7 P Mainwaring,8 JR Piulats,9 S Ng,10 J Carles,11
PFA Mulders,12 T Kheoh4, T Griffin4, EJ Small,1 HI Scher,13 D
Rathkopf,13 on behalf of the COU-AA-302 investigators
34
/tmp/PreviewPasteboardItems/FINAL_ZYTIGA_Webcast_Update_6-42012 (dragged) 1.pdf
35
36
KDPK ‘de dosetaksel sonrası
tedavi seçenekleri
• CABAZİTAKSEL
• ABİRATERON
• ENZALUTAMİDE
• ALFARADİN
37
TROPIC Çalışması
CABAZITAKSEL:
Ref: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00417079
38
Metastatik KDPK
XRP6258
TROPIC TRAİL
XRP6258
H3C O
O
O
O
O
NH
CH3
O
O
OH
HO
H
O
OCOCH3
OCOC6H5
Docetaxel
failure
CRPC
Stratification factors:
Measurable vs non-measurable
ECOG 0-1 vs. 2
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
360 pts
Cabazitaxel 25 mg/m² IV
q3w 1 Prednisone 10 mg/day
oral
10 cycles
progression
360 pts
ex
Mitoxantrone 12 mg/m² IV q3w
Prednisone 10 mg/day oral
10 cycles
PRİMER SONLANIM: SAĞKALIM
39
De BONO J , OUDARD S, OZGUROGLU M et al. Lancet, 2010, 376:1147-54
genel sağkalım avantajı
Proportion 100
of OS (%)
2.4 AY
80
Median OS
(AY)
Hazard Ratio
95% CI
P-value
MP CBZP
12.7 15.1
0.70
0.59–0.83
<.0001
60
40
20
0
0 months
Number
at risk
MP 377
378
CBZ
6 months
12 months
18 months
24 months
30 months
300
321
188
231
67
90
11
28
1
4
41
Progresyonsuz sağkalım(PFS)
Proportion 100
of PFS (%)
MP CBZP
1.4
2.8
0.74
0.64–0.86
<.0001
80
Median PFS
(months)
Hazard
Ratio
95% CI
P-value
60
PFS composite endpoint: PSA progression, pain
progression, tumor progression, symptom
deterioration, or death.
40
20
0
0 months
Number
at risk
MP 377
378
CBZ
3 months
6 months
9 months
12 months
15 months
18 months
21 months
115
168
52
90
27
52
9
15
6
4
4
0
2
0
42
Tüm alt gruplarda sağkalı m avantajı
Hazard ratio
(95% CI)
Factors
0
mg/m²
to 450
0.70 (0.59–
0.83)
0.68 (0.57–0.82)
0.81 (0.48–1.38)
0.72 (0.55–0.93)
0.68 (0.54–0.85)
0.67 (0.55–0.83)
0.75 (0.55–1.02)
0.81 (0.61–1.08)
0.62 (0.50–0.78)
0.88 (0.61–1.26)
0.65 (0.53–0.80)
0.96 (0.49–1.86)
0.60 (0.43–0.84)
to 675
0.83 (0.60–1.16)
Tüm hastalar
ECOG status: 0,1
ECOG status: 2
Measurable disease: No
Measurable disease: Yes
No. of prior chemo: 1
No. of prior chemo: ≥2
Age: <65
Age: ≥65
Rising PSA: No
Rising PSA: Yes
Total docetaxel dose: <225
Total docetaxel dose: ≥225
mg/m²
Total docetaxel dose: ≥450
mg/m²
Total docetaxel dose: ≥675
0.5
1
1.5
2
43
to 900
0.73 (0.48–1.10)
|
 favors CBZP
avors MP 
Yan etki profili: >grade 3
CBZP (n=371)
MP (n=371)
ALL
GRADE ≥3
GRADES(%)
(%)
ALL
GRADES ≥3
GRADES(%)
(%)
88.4
39.4
95.7
57.4
Febrile
neutropenia
1.3
1.3
7.5
7.5
Diarrhea
10.5
0.3
46.6
6.2
Fatigue
27.5
3
36.7
4.9
Asthenia
12.4
2.4
20.5
4.6
Back pain
12.1
3
16.2
3.8
Nausea
22.9
0.3
34.2
1.9
Vomiting
10.2
0
22.6
1.9
Hematüria
3.8
0.5
16.7
1.9
Abdominal pain
3.5
0
11.6
1.9
ANY SIDE EFFECT
44
TROPIC ÖZETİ
• CABAZITAKSEL:
• Mitoksantrona sağkalım avantajı
– 30% risk azalması (HR = 0.70, P <.0001)
– Median sağkalım CBZP vs mitok: 15.1 ay vs 12.7
ay
– en sık gözlenen yan etki
• Nötropeni, ishal, yorgunluk ve asteni,
45
Cabazitaxel : diğer sorular
•
• Hangi doz 25 vs 20 ?
–
PROSELICA
• 1. BASAMAKTA ETKİLİ Mİ ?
–FIRSTANA çalışması
•
46
ABİRATERONE
ENZALUTAMİDE
RADIUM 223
47
Androjenik sinyal aksını inhibe ederler
Androgen
Biosynthesis
Inhibitors (ABI):
Ketoconazole
Abiraterone
TAK700
ABI
ARI
Second generation
AR inhibitors (ARI):
Enzalutamide
(MDV3100)
ARN509
Reprinted from Chen Y, et al. Lancet Oncology. 2009;10:981-991; with permission from Elsevier.
Abiraterone: lyase inhibitor
The Institute of Cancer Research, Sutton
Barrie et al, 1994; Potter et al 1995; Rowlands et al, 1995
49
Abiraterone Acetate:
ANDROJEN BİYOSENTEZ
İNHİBİTÖRÜ
– Testis
– Adrenal
– Prostat kanser
hücreleri
1. Attard G et al, J Clin Oncol, 2008; 2. Attard G et al. J Clin Oncol. 2009; 3. Reid AH et al. J
Clin Oncol. 2010;
4. Ryan C et al, J Clin Oncol, 2009; 5. Danila D et al, J Clin Oncol, 2010.
50
50
Abiraterone: Etki mekanizması
Hypokalemia
Hypertension
Fluid overload
ACTH
Suppression of
renin
x5
Positive drive
Negative feedback
Pregnenolone
Deoxycorticosterone
x 10
Corticosterone
x 40
Aldosterone
CYP17:
17α-hydroxylase
17OH-Pregnenolone
17OH-Progesterone
x3
11-deoxycortisol
x4
Cortisol
CYP17:
C17,20-lyase
DHEA
x3
Androstenedione
Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.
Testosterone
< 1 ng/dL
Estradiol
< 80 ng/dL
< 2 ng/dL
x2
x 1.5
COU-AA-301 Trial
Patients
• 1195 patients with
progressive, mCRPC
• Failed 1 or
2 chemotherapy
regimens, one of
which contained
docetaxel
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
2:1
Abiraterone 1000 mg daily
Prednisone 5 mg BID
N=797
Efficacy endpoints (ITT)
Primary end point:
• OS (25% improvement; HR
0.8)
Secondary end points (ITT):
Placebo daily
Prednisone 5 mg BID
n=398
• TTPP
• rPFS
• PSA response
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00638690. Chief Investigators: de Bono & Scher.
52
52
COU-AA-301:
GENEL SAĞKALIM AVANTAJI
100
Survival (%)
80
3.9 ay
60
40
20
0
0
100
200
300
400
500
600
700
Days from Randomization
54
54
ABİ:
Tüm alt gruplarda genel sağkalım avantajı
55
COU-AA-301: Yan etki profili
Treatment-Related AEs, %

Abiraterone Acetate
(n =between
791)
Overall incidence of AEs similar
arms
Placebo
(n = 394)
– Slight increase in fluid retention, hypokalemia, and cardiac disorders
All Grades
Grade 3/4
All Grades
Grade 3/4
observed with
All treatment-related
AEs abiraterone
99 acetate, but
55events primarily
99
58
Fluid retention
31
mild/moderate in severity
2
22
1
Hypokalemia
17
3
8
1
Cardiac disorders*
13
3
11
2
Hypertension
10
1
8
<1
LFT abnormalities
10
3
8
3
*Most frequent cardiac disorders were tachycardia and atrial fibrillation.
de Bono JS, et al. N Eng J Med. 2011;364:1995-2005. Scher HI, et al. ASCO GU 2011. Abstract 4.
Metastatik prostat kanserinde
ENZALUTAMIDE
Testosterone synthesis
 MDV3100: novel, oral AR
antagonist
Tumor death
Testosterone
T
DNA binding and
 Testesteronun AR üne
bağlanmasını önler
 Nükleer translokasyonu önler
3 activation blocked
X
Cell nucleus
No prednisone
required
X
T
MDV3100
X
AR
1 AR binding
blocked
2 Nuclear
translocation
impaired
 DNAya bağlanmasını önler
1. Higano CS, et al. ASCO GU 2011. Abstract 134. 2. Scher HI, et al. Lancet. 2010;375:1437-1446.
ENZALUTAMİD –AR sinyalizasyon kaskadında birden
fazla basamakta inhibisyona neden olur
Testosterone/DHT
Enzalutamide
Mukherji D et al. Expert Opin Investig Drugs 2012;21:227-33. Carson C et al. Urology 2003;61:2-7.
Enzalutamid
Enzalutamid bir AR sinyalizasyon inhibitörüdür ve AR sinyalizasyonunu
üç farklı yoldan inhibe eder:
2. Nükleer translokasyonu bozar
1. AR bağlanmasını
bloke eder
Sitoplazma
DHT
Enzalutamid
AR
3. DNA bağlanmayı
aktibloke eder
Nükleus
Enzalutamid
Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.
Enzalutamid
AR, androjen reseptörü;
DHT, dihidrotestosteron
AFFIRM: Docetaxel sonrası KDPK’de
Faz III çalışma
Post chemotherapy
Patients with
mCRPC progressing
on docetaxel
(N = 1170)
 Primary
endpoint: OS
MDV3100 160 mg PO daily
(n = 780)
Placebo PO daily
(n = 390)
AFFIRM çalışma dizaynı
• Primer sonlanım noktası: Genel sağkalım
• Tabakalama değişkenleri:
– ECOG performans skoru (0–1’e karşı 2)
– Ortalama Kısa Ağrı Envanteri Soru#3 skoru(<4, ≥ 4)
Scher et al, Increased Survival with Enzalutamide in
Prostate Cancer after Chemotherapy, N Engl J Med.
2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Aug 15.
ECOG, Eastern Cooperative
Oncology Group;
HR, hazard ratio
AFFIRM: Başlangıç hasta özellikleri
Enzalutamid
(n = 800)
Plasebo
(n = 399)
Yaş, medyan yaş (aralık)
69
(41−92)
69
(49−89)
ECOG performans skoru 2, n (%)
70 (8.8)
32 (8.0)
Ortalama Kısa Ağrı Envanteri skoru ≥4
soru 3 için, n (%)
226 (28.3)
115 (28.8)
Kemik hastalığı, n (%)
735 (92.2)
364 (91.5)
Yumuşak doku hastalığı, n (%)
567 (70.9)
275 (68.9)
Visseral karaciğer hastalığı, n (%)
92 (11.6)
34 (8.5)
Visseral akciğer hastalığı, n (%)
122 (15.4)
59 (14.8)
Scher et al, Increased Survival with Enzalutamide in
Prostate Cancer after Chemotherapy, N Engl J Med.
2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Aug 15.
ECOG, Eastern Cooperative
Oncology Group
AFFIRM: Önceki hormonal ve kemoterapi
tedavileri
Enzalutamid
(n = 800)
Plasebo
(n = 399)
Önceki hormonal tedavi serilerinin sayısı, %
1
2
≥3
8.2
42.3
49.1
8.8
37.9
53.1
Önceki KT serilerinin sayısı, %
1
2
≥3
72.4
24.5
3.1
74.2
23.8
2.0
Önceki medyan dosetaksel siklus sayısı, n
8.5
8.0
De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 June, 2012.
Scher et al, Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy, N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub
2012 Aug 15.
AFFIRM: genel sağkalım avantajı
HR: 0.631 (95% CI: 0.529-0.752; P < .001)
37% reduction in risk of death
100
90
Enzalutamide: 18.4 mos
(95% CI: 17.3-NYR)
Survival (%)
80
70
60
50
40
30
20
Placebo: 13.6 mos
(95% CI: 11.3-15.8)
10
0
Enzalutamide
Placebo
0
3
6
800
399
775
376
701
317
Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1.
9
12
15
Duration of OS (Mos)
627
400
211
263
167
81
18
21
24
72
33
7
3
0
0
Radyografik progresyonsuz
sağkalım
HR = 0.40 (%95 GA: 0.35−0.47) p<0.0001
100
90
Enzalutamid: 8.3 ay
(%95 GA: 8.2−9.1)
Sağkalım (%)
80
70
60
50
40
GA, güven aralığı
HR, hazard ratio
30
20
plasebo: 2.9 ay
(%95 GA: 2.8−3.4)
10
0
0
3
6
Risk altındaki
hasta sayısı:
9
12
15
18
21
24
Genel sağkalım süresi (ay)
Enzalutamid, n =
800
583
447
287
140
58
13
1
0
Plasebo, n =
399
176
86
46
20
7
3
0
0
rPFS yumuşak doku için RECIST 1.1 ve kemik hastalığı için Prostat Kanseri Çalışma Grubu (PCWG2) göre tanımlanmıştır.
Scher et al,, N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Aug 15.
Enzalutamid : tüm alt gruplarda sağkalım
avantajı
Altgrup
Ölüm için Hazard
ratio (%95 GA)
Medyan OS (ay)
Enzalutamid/plasebo
Tüm hastalar
0.63 (0.53–0.75)
18.4/13.6
0.63 (0.46–0.87)
0.63 (0.51–0.78)
–/12.4
18.4/13.9
0.62 (0.52–0.75)
0.65 (0.39–1.07)
–/14.2
10.5/7.2
0.59 (0.47–0.74)
0.71 (0.54–0.94)
–/16.2
12.4/9.1
0.63 (0.47–0.83)
0.64 (0.51–0.80)
17.4/12.3
–/14.4
0.59 (0.48–0.73)
0.74 (0.54–1.03)
–/14.2
15.9/12.3
0.62 (0.46–0.83)
0.64 (0.52–0.80)
–/19.5
17.3/13.0
0.62 (0.50–0.78)
0.61 (0.50–0.76)
15.3/10.3
12.4/8.5
Yaş
< 65
≥ 65
Başlangıç ECOG performans skoru
0–1
2
Başlangıç ortalama ağrı skoru (BPI-SF soru 3)
<4
≥4
Coğrafi bölge
Kuzey Amerika
Diğer
Önceki KT serilerinin sayısı
1
≥2
Çalışmaya girişte progresyonun tipi
Tek başına PSA progresyonu
Radyografik progresyon PSA progresynu
Başlangıç değeri > medyan
PSA
LDH
Dairelerin büyüklüğü
altgrupların büyüklüğü ile
orantılıdır.
0
0.5
Enzalutamid lehine 
1.0
1.5
2.0
 Plasebo lehine
Scher et al,, N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Aug 15.
BPI-SF, Kısa Ağrı Envanteri – Kısa
Form; GA, güven aralığı; ECOG,
Eastern Cooperative Oncology
Group; LDH, laktat dehidrojenaz;
PSA, Prostat-spesifik antijen
AFFIRM: enzalutamid ile en yaygın
olarak görülen advers olaylar*
Toplam olaylar (tüm gradeler)
Advers olaylar, n (%)
Grade ≥ 3 olay
Enzalutamid
(n = 800)
Plasebo
(n = 399)
Enzalutamid
(n = 800)
Plasebo
(n = 399)
yorgunluk
269 (34)
116 (29)
50 (6)
29 (7)
Diyare
171 (21)
70 (18)
9 (1)
1 (<1)
Sıcak basması
162 (20)
41 (10)
0
0
Kas-iskelet ağrıları
109 (14)
40 (10)
8 (1)
1 (<1)
Baş ağrısı
93 (12)
22 (6)
6 (<1)
0
*Bu kategoriye Enzalutamid grubunda hastaların >%10’undan oluşan ve plasebo grubuna göre en az %2 daha
yüksek olan advers olaylar dahil edilmiştir .
Scher et al,, N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Aug 15.
mKDPK hastalarında kemoterapi öncesi
enzalutamidin devam eden çalışmaları
TERRAIN2
PREVAIL1
(AB’de çalışmaya hasta alımı tamalanmıştır)
n = 1680
ADT sonrası mKDPK
asemptomatik veya
hafif semptomatik
progresyon
Enzalutamid
160 mg qd
R
Plasebo qd
• PREVAIL bir faz III randomize, çift kör,
plasebo kontrollü çalışmadır.
• İki primer sonlanım noktası: OS ve PFS
1. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01212991
2. https://webcasts.trentt.com/emuc2011/poster/3
7194/MDV10034_3004_EMUC.pdf
n = 370
Başarısız LHRH
sonrası mKDPK
veya bilateral
orşiektomi
Enzalutamid
160 mg qd
R
Bikalutamid
50 mg qd
• TERRAIN bir faz II randomize, çift kör
etkililik ve güvenlilik çalışmasıdır.
Bikalutamide karşı Enzalutamid
• Primer sonlanım noktası : PFS
ADT, androjen deprivasyon tedavisi; LHRH, luteinizan hormon releasing hormon;
mKDPK, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri; OS, genel sağkalım;
PFS, progresyonsuz sağkalım R, randomizasyon; qd, günde bir kez
ENZALUTAMİD Özeti
•KDPK’de androjen reseptörü önemli bir hedeftir
•Enzalutamid faz III çalışmasında (AFFIRM) plaseboya
göre:
– Genel sağkalımı anlamlı derecede uzatmıştır
• Medyan artış 4.8 ay (HR = 0.63; p<0.0001)
KDPK, Kastrasyona dirençli prostat kanseri
ALFARADİN: YENİ BİR RADYOİZOTOP
Range of
alpha-particle
Radium223
Bone
surface
• alfa- partiküller:
– ÇİFT SARMAL DNA kırıklarına neden olur
Parker C, et al. ECCO/ESMO/ESTRO 2011. Abstract 1LBA
ALSYMPCA: SAĞKALIMI plaseboya kıyasla
uzatmaktadır
100
PBO
14.0
11.2
Median OS (months)
90
80
Overall Survival (%)
Radium-223
Hazard ratio
0.695
70
95% CI
0.552–0.874
60
P value
= 0.00185
50
radium-223 (n=541)
40
placebo (PBO, n=268)
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
Months
18
21
24
27
KEMİK ÜZERİNE ETKİLİ AJAN
DENOSUMAB ÇALIŞMALARI
72
OPG / RANKL / RANK Reseptörü
Hormones
Cytokines
• RANKL osteoblast ve kemik
illiği stromal hücreleri
tarafından salınır
• RANKL osteoklastı aktive
ederek apoptozu engeller
RANK
Ligand
RANK
OPG
Osteoblasts
RANK
Osteoclast
Bone
Osteoclast
Precursor
Denosumab etki mekanizması
Osteoclast Activation
Osteoclast Formation, Function and
Survival Inhibited
Denosumab
CFU-M
OPG
RANKL
Pre-Fusion
Osteoclast
RANK
Multinucleated
Osteoclast
Growth Factors
Hormones
Cytokines
Mature
Osteoclast
Bone
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42.
Denosumab vs Zoledronic Acid
SRE önlenmesinde
Patients with CRPC
and bone metastases,
no current or previous
IV treatment with
bisphosphonate
(N = 1901)
Denosumab 120 mg SC +
Placebo IV q4w
(n = 950)
Zoledronic Acid 4 mg IV +
Placebo SC q4w
(n = 951)
 Primary endpoint SREs: fracture, radiation or surgery to bone,
spinal cord compression
Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822.
Denosumab vs Zoledronic Acid:
İlk SRE gelişene kadar
Time to First On-Study Skeletal-Related Event
Proportion of Subjects Without SRE
1.00
HR: 0.82 (95% CI: 0.71-0.95;
P = .0002 noninferiority;
P = .008 superiority)
0.75
18%
Risk
reduction
0.50
KM Estimate of
Median Mos
0.25
Denosumab
Zoledronic acid
20.7
17.1
0
0
3
6
9
12
15
Study Mo
18
21
24
27
Pts at Risk, N
Zoledronic acid
951
733
544
407
299
207
140
93
64
47
Denosumab
950
758
582
472
361
259
168
115
70
39
Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822.
Reprinted from The Lancet with permission from Elsevier. www.sciencedirect.com/science/journal/01406736
Metastazın geciktirilmesinde
Denosumab
Patients with castrate-resistant
prostate cancer and no bone
metastases; PSA > 8 or
PSADT < 10 mos
(N = 1435)
Denosumab 60 mg monthly
Placebo monthly
ClinicalTrials.gov. NCT00286091. Smith MR, et al. 2011 AUA Annual Meeting. Plenary.
Primer sonlanım:
Kemikte metastazsız sağkalım
Proportion of Patients With
Bone Metastasis–Free Survival
1.0
HR: 0.85 (95% CI: 0.73-0.98;
P = .028)
0.8
0.6
0.4
0.2
Placebo
Denosumab
Median Mos
25.2
29.5
0
0
Patients at Risk, n
Placebo
Denosumab
716
716
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42
Study Mo
691 569 500 421 375 345 300 259 215 168 137
695 605 521 456 400 368 324 279 228 185 153
Smith MR, et al. 2011. AUA Annual Meeting. Plenary.
99
111
60
59
36
35
KDPK : KEMOTERAPİ ÖNCESİ
 FDA onayı alanlar
– Leuprolide
– Goserelin
 Çalışmaları devam eden
– Bicalutamide
– Enzalutamide
– Flutamide
– Ipilimumab
– Ketoconazole
– Orteronel (TAK700)
– Alpharadin
– Cabozantinib
– Sipuleucel-T (2010)
– Abirateron 2012
KDPK: 1. basamak kemoterapi
Onay almış
– Docetaxel
 Devam eden çalışmalar
 (docetaxel) ile kombine
– Mitoxantrone*
– Aflibercept (VEGF-Trap)
– Bisphosphonates*
– Dasatinib
– RT*
– Ipilimumab
– Lenalidomide
– CABAZİTAXEL
KDPK: 2. basamak tedavi
 Onay almış
– Docetaxel
 Devam eden
– Mitoxantrone*
– Cabazitaxel (2010)
– Orteronel (TAK-700)
– Abiraterone (2011)
– Ipilimumab
– enzalutamid
– Cabozantinib
– alfaradin
– Ixabepilone
KDPK TEDAVİ ÖZETİ
Sipuleucel-T*[8]
Cabazitaxel*[7]
Zoledronic Acid[4]
LHRH agonists*[1,2]
Mitoxantrone[3]
Denosumab[9]
Abiraterone*[10]
Docetaxel*[5,6]
MDV3100[11]
Radium-223[12]
1984-1989
1996
2002
2004
....
2010
2011
* Approved agent for PCa
Reversible AR
blockers[1,2]
1. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984;311:1281-1286. 2. Crawford ED, et al. N Engl J Med. 1989;321:419-424. 3. Tannock IF,
et al. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764. 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468. 5. Petrylak DP, et al. N Engl J Med.
2004;351:1513-1520. 6. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512. 7. de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154. 8.
Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422. 9. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822. 10. de Bono JS, et al. N Engl J Med.
2011;364:1995-2005. 11. Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1.
12. Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.
YENİ AJANLARIN ÖZETİ
Trial
Regimen
Pts
HR
N
Survival
(months)
Delta
(months)
IMPACT1
Sipuleucel-T
CRPC
0.78
512
25.8 vs 21.7
4.1
TAX 3272
Docetaxel+Prednisone
vs Mitoxantrone+Prednisone
CRPC
Chemonaive
0.76
1006
18.9 vs 16.5
2.4
TROPIC3
Cabazitaxel+Prednisone
vs Mitoxantrone+Prednisone
CRPC
Post-docetaxel
0.70
755
15.1 vs 12.7
2.4
COU-AA-3014
Abiraterone +Prednisone
vs Prednisone
CRPC
Post-docetaxel
0.74
1195
15.8 vs 11.2
4.6
ALSYMCA5
Alpharadin
vs Placebo
CRPC
0.695
809
14.0 vs 11.2
3.6
AFFIRM6
MDV3100
vs Placebo
CRPC
Post-docetaxel
0.63
1199
18.4 vs 13.6
4.8
ANCAK, SAĞKALIMA KATKI ORTALAMA 3.5 AY
1. Kantoff PW et al. N Engl J Med 2010;363:4114. Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012.
22.
83 C et al. ASCO 2012 (LBA 4512).
5. Parker
2. Tannock IF et al. N Engl J Med
6. Scher H et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97.
2004;351:1502-12.
MKDPK ‘de 2013 yılında güncel durum
Yeni ilaçlar=Artmış maaliyet
?
84
SONUÇ: Çok geniş bir portfolyo
AKILCI
KULLANIM
ADT
Denosumab
BÜYÜK
ŞANS
Sipuleucel-T
Radium-223
Zoledronic
acid
Docetaxel
Cabazitaxel
Kaotik bir şekilde
kullanılırsa
Abiraterone
potansiyel
tehlike
Enzalutamide
85