Efectos en la salud de Lactobacillus GG

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Summatim
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Efectos en la salud de Lactobacillus GG®
LGG® Summatim
Tercera edición actualizada
Versión abreviada del libro original.
Riina Kekkonen, PhD
Minna Kumpu, MSc
Eveliina Myllyluoma, PhD
Maija Saxelin, PhD
Publicado por
Valio Ltd, R&D
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Efectos en la salud de Lactobacillus GG®
Índice
Prefacio............................................................................................................................................................................6
1.Introducción ............................................................................................................................................................7
1.1 Flora gastrointestinal.........................................................................................................................................................................7
1.2 Función de barrera intestinal..........................................................................................................................................................9
2. Efectos en la salud de Lactobacillus GG®.................................................................................................... 12
2.1 4
Lactobacillus GG® ayuda a la respuesta inmunitaria.......................................................................................................... 13
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de infecciones gastrointestinales......................................................... 13
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de diarrea asociada con los antibióticos............................................16
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de infecciones respiratorias....................................................................18
Lactobacillus GG® mejora la formación de anticuerpos durante infecciones víricas............................................21
Lactobacillus GG® puede aumentar las respuestas de los anticuerpos a las vacunas.......................................... 21
Efecto en la permeabilidad ......................................................................................................................................................... 22
Modulación de otros marcadores de la función inmunitaria.......................................................................................... 22
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2.2 Otras áreas......................................................................................................................................................................................... 24
Alergia................................................................................................................................................................................................... 24
Enfermedades inflamatorias del intestino............................................................................................................................. 27
Malestar gastrointestinal............................................................................................................................................................... 28
Salud bucal......................................................................................................................................................................................... 28
Artritis reumatoide..........................................................................................................................................................................29
Fibrosis quística................................................................................................................................................................................30
2.3. Mecanismos detrás de los efectos............................................................................................................................................ 31
3. Dosis y matriz........................................................................................................................................................36
4. Aspectos de seguridad......................................................................................................................................38
Bibliografía...................................................................................................................................................................40
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Prefacio
Desde 1983, cuando se aisló Lactobacillus rhamnosus
GG (ATCC 53103) del tracto intestinal de una persona
sana, se ha acumulado un conjunto importante de evidencias sobre sus efectos en la salud. Grupos de investigación de todo el mundo han demostrado interés por
esta cepa probiótica, lo que ha provocado la realización
de una gran variedad de estudios clínicos en humanos
y también sobre los interesantes resultados obtenidos
a partir de estudios experimentales. L. rhamnosus GG
sigue siendo el probiótico más estudiado en el mundo,
a pesar de que el mercado probiótico se ha expandido
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enormemente durante los últimos 20 años. El foco principal de los estudios realizados sobre L. rhamnosus GG
siempre ha sido la inmunidad en sus diferentes formas.
La publicación de LGG® Summatim tiene su origen en
la necesidad de reunir las numerosas evidencias científicas sobre L. rhamnosus GG de un modo fácilmente
accesible. La introducción general sobre la flora gastrointestinal y la función de barrera intestinal que hay al
principio de este libro ofrecen cierta información básica
que ayuda a comprender, por ejemplo, los mecanismos
que se tratan posteriormente en el libro.
1. Introducción
1.1 Flora gastrointestinal
El tracto gastrointestinal está poblado por bacterias, arqueobacterias (archaea), levaduras y hongos a los que
generalmente se hace referencia como flora gastrointestinal. El hecho de que la flora gastrointestinal del adulto pese aproximadamente 1,5 kilogramos y de que haya
unas 10 veces la cantidad de células microbianas en el
intestino que la cantidad de células somáticas que hay
en el cuerpo humano ilustra la magnitud de la comunidad microbiana que reside en el tracto gastrointestinal.
En particular la comunidad bacteriana del intestino es
excepcionalmente diversa y consta de integrantes de
nueve filos, de los cuales Firmicutes, Bacteroidetes y
Actinobacteria son los dominantes. Las diferencias en
los niveles bacterianos a lo largo del tracto gastrointestinal son sustanciales, con variaciones de entre menos
de 104 ufc/g en el estómago a 1011 – 1012 ufc/g en el colon.
A partir de la aplicación de estudios ecológicos moleculares independientes del cultivo basados en secuencias de ARN ribosómico (ARNr) durante la última
década, se ha hecho manifiesto el aumento de posibilidades de estudiar la flora microbiana. Nuevas tecnologías, como la pirosecuenciación con código de barras y
la huella filogenética utilizando chips de ADN, ofrecen
análisis detallados de varias muestras en un tiempo relativamente corto, creando por lo tanto más posibilidades
para evaluar la composición de la flora humana. Hasta el
momento se ha intentando describir en varias ocasiones
La flora gastrointestinal es el
órgano inmunológico más
grande del cuerpo.
la flora humana normal, pero ha resultado ser una tarea
difícil debido a las grandes diferencias en la composición microbiana entre las personas. Aunque el número
de especies bacterianas en la flora gastrointestinal es
todavía objeto de controversia, las estimaciones oscilan entre 400 y 1000 filotipos, lo que aproximadamente
corresponde al número de especies bacterianas. (Para
consultar estudios, ver p. ej. Palmer et al., 2007; RajilicStojanovic et al., 2007; Zoetendal et al., 2008; Leser y
Molbak, 2009)
Aunque los conocimientos sobre la composición de
la flora microbiana gastrointestinal normal siguen siendo incompletos, se sabe que la flora desempeña algunas
funciones importantes en el mantenimiento de la salud
del huésped. La base de los efectos benéficos para la
salud es la simbiosis entre la flora intestinal y el huésped.
El papel del huésped es proporcionar un entorno estable y nutrientes a la flora, mientras que la flora tiene un
papel significativo en la maduración del tracto gastrointestinal, proporcionando al huésped aportaciones nutritivas y protegiéndolo de microbios dañinos. También
se ha indicado que la flora gastrointestinal es el órgano
inmunológico más grande del cuerpo porque tiene un
papel importante en la maduración y el mantenimiento
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del sistema inmunitario. La flora del huésped también
contribuye a la proliferación celular y la extracción de
energía, además de tener un gran potencial catalítico,
induciendo la formación de metabolitos que pueden
ser perjudiciales o beneficiosos para la salud del huésped. La composición de la flora gastrointestinal hasta
ahora se ha vinculado a varias enfermedades, como el
síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias del intestino, varios tipos de cáncer y obesidad. Sin
embargo, todavía se necesitan más estudios que utilicen
métodos novedosos de estudio de la flora microbiana
para evaluar su función en la salud del huésped. (Para
consultar estudios, ver p. ej. Blaut y Clavel, 2007; Palmer
et al., 2007; Zoetendal et al., 2008; Leser y Molbak, 2009)
En conclusión,
la flora gastrointestinal humana proporciona nutrientes al huésped y lo
protege de microbios dañinos. El conocimiento de la composición de la
flora ha aumentado significativamente durante la última década debido
a la aplicación de nuevos métodos moleculares. En años recientes, se
han evaluado varias vinculaciones de enfermedades a la flora en estudios
experimentales y clínicos, pero se necesita más investigación para
confirmar la función de la flora del huésped en la salud y la enfermedad.
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1.2 Función de barrera intestinal
El hecho de que la superficie mucosa del tracto gastrointestinal sea la mayor superficie del cuerpo (300400 m2) en contacto con el entorno externo ilustra su
importancia en la protección de la salud del huésped.
El tracto gastrointestinal está expuesto constantemente a una gran variedad de antígenos, microbios y patógenos medio ambientales, y por lo tanto la protección
del huésped frente a la invasión patógena o la respuesta inflamatoria exagerada es esencial. Además, el tracto gastrointestinal es el lugar primario de digestión así
como del intercambio de agua y electrolitos. Para poder
realizar ambas tareas de forma óptima, es necesario un
funcionamiento muy sofisticado de la pared intestinal.
La función de barrera intestinal puede describirse como
la suma de las barreras protectoras que están a cargo
conjuntamente del funcionamiento óptimo de la pared
intestinal: la flora comensal, la capa mucosa, el epitelio
intestinal y el sistema inmunitario intestinal. En la figura 1
se presentan los elementos clave de la función de barrera intestinal. (Para consultar estudios, ver p. ej. Lievin-Le
Moal y Servin, 2006; Schenk y Mueller, 2008)
Aun cuando el epitelio intestinal solo es una capa celular única que recubre la luz intestinal, crea una barrera
física y química en el intestino cuya importancia es crucial. Como barrera física, el epitelio intestinal protege al
huésped de entidades intraluminales dañinas, como por
ejemplo antígenos extraños, microorganismos y sus toxinas, a la vez que actúa como filtro permeable selectivo
y permite la absorción de nutrientes vitales, electrolitos
y agua. Tres componentes, desmosomas, zónula adherente y unión estrecha, se encargan de la integridad
del epitelio intestinal. La permeabilidad selectiva está
mediada por pasos transcelulares y paracelulares, los
cuales están controlados por bombas de membrana,
canales de iones y uniones estrechas, adaptando la permeabilidad según las necesidades fisiológicas. El epitelio intestinal también proporciona una barrera química
frente a patógenos, puesto que está cubierta por células
productoras de mucosa y moléculas antimicrobianas.
(Para consultar estudios, ver p. ej. Lievin-Le Moal y Servin,
2006; Magalhaes et al. 2007; Groschwitz y Hogan, 2009).
La superficie mucosa del tracto
gastrointestinal es la superficie
mayor del cuerpo en contacto
con el entorno externo.
La flora gastrointestinal desempeña un papel importante en la resistencia a la colonización del intestino, evitando que se establezcan de modo permanente microbios exógenos dañinos o inocuos en el tracto digestivo.
La flora comensal compite con los patógenos y gracias
a factores químicos (p. ej., ácido gástrico, ácidos biliares, enzimas), biológicos (p. ej. peristaltismo) e inmunológicos que también exacerban las condiciones de vida
de microbios intrusos, la adhesión y colonización de la
mayor parte de patógenos puede inhibirse. Además de
tomar parte en la resistencia a la colonización, la flora del
huésped también optimiza el funcionamiento del epitelio intestinal. El epitelio y la flora se interfieren continuamente y la flora es responsable, por ejemplo, de estimular la renovación de células epiteliales y de aumentar el
número de ciertos tipos de células (p. ej., células caliciformes secretoras) en el epitelio. Las células caliciformes secretoras se encargan de otra función importante
de las células epiteliales del intestino: la producción de
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Ilustrador: Sole Lätti
Figura 1. Elementos clave de la función de barrera intestinal.
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mucinas. Las mucinas son responsables de la viscosidad
de la capa mucosa intestinal, que actúa como un medio
de protección, lubricación y transporte entre los contenidos luminales y el revestimiento epitelial. Además, la
mucosa intestinal suministra nutrientes a las bacterias
intestinales y por consiguiente tiene un papel importante en el apoyo de la capacidad de las bacterias para
sobrevivir y multiplicarse. (Para consultar estudios, ver
p.ej. Deplancke y Gaskins, 2001; Lievin-Le Moal y Servin,
2006; Leser y Molbak, 2009)
Además de las barreras físicas y químicas creadas
por el epitelio, la flora y la capa mucosa, la defensa inmunológica es una parte integral de la función de barrera
intestinal. Se ha estimado que unos dos tercios de los linfocitos totales del cuerpo humano se encuentran en las
capas epitelial y subepitelial intestinales. La inmunidad
mucosa tiene la difícil tarea de mantener el equilibrio entre la capacidad de respuestas inmunitarias de protección frente a agentes infecciosos y la posibilidad de to-
lerar la carga de antígenos presentes en la luz intestinal.
El tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) desempeña un importante papel en la inducción de respuestas
inmunitarias frente a patógenos y en la inducción de la
tolerancia frente a los antígenos presentes en la luz intestinal. El tejido linfoide asociado al intestino (GALT) se
divide generalmente en sitios inductivos y efectores. Los
antígenos de la luz mucosa se recogen en sitios inductivos y también es donde se induce una respuesta inmunitaria. Los sitios efectores, por otro lado, son los sitios
donde las células inmunitarias se diferencian y ejercen
su función (una respuesta celular mediada por células
T, una respuesta local humoral por células B). El sistema
inmunitario de las mucosas actúa como primera línea
de defensa y reduce la necesidad de inmunidad sistémica, y por lo tanto tiene una importancia crucial para
la salud del huésped. (Para consultar estudios, ver p. ej.
Cummings et al., 2004; Magalhaes et al., 2007; Schenk y
Mueller, 2008)
En resumen,
puede hacerse referencia a la suma de funciones protectoras de
la flora intestinal, el epitelio intestinal, la capa mucosa que cubre el
epitelio y el sistema inmunitario intestinal como función de barrera
intestinal. La barrera intestinal funciona como barrera física y química
y como una defensa de primera línea inmunológica para optimizar la
protección del huésped frente a entidades intraluminales dañinas.
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2. Efectos en la salud de Lactobacillus GG®
Las enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones
bucales, respiratorias y gastrointestinales, son un problema sanitario importante entre poblaciones sanas por
lo demás. Suponen una pesada carga sanitaria sobre los
pacientes y sus familias y una carga económica enorme
sobre la sociedad en términos de consultas con médicos, costes médicos directos y costes indirectos por ausencias laborales. Se ha estimado que en una población
por lo demás sana, los niños sufren entre 5 y 10 infecciones respiratorias al año mientras que la prevalencia
en adultos es, de media, entre 1 y 5 infecciones al año.
En niños, las infecciones respiratorias agudas, incluida
su complicación más frecuente que es la otitis media,
representan el 80% de todas las enfermedades infecciosas diagnosticadas en medicina general. La gastroenteritis vírica es la segunda infección más común. Se sabe
que la asistencia a guarderías es un factor principal de
riesgo de infecciones en niños. Las infecciones respiratorias en ancianos representan aproximadamente la mitad y la gastroenteritis un tercio de todas las infecciones.
Las superficies epiteliales mucosas cubren un área
enorme del tracto gastrointestinal y respiratorio y sirven como puertos de entrada primarios de la mayoría
de agentes infecciosos. En el tracto gastrointestinal, el
huésped está protegido contra microorganismos dañinos por barreras físicas y químicas creadas por el epitelio gastrointestinal. Un epitelio intestinal intacto con
una flora nativa normal crea una barrera, que se conoce
como resistencia a la colonización, contra patógenos.
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La flora normal puede fomentar resistencia a la colonización al competir por nutrientes o sitios de adhesión
disponibles en la mucosa, y también produciendo sustancias metabólicas y reguladoras. La adhesión bacteriana a las células o las superficies mucosas del huésped
siempre es el primer paso fundamental en el proceso de
la enfermedad y, en consecuencia, la interrupción de la
adhesión de patógenos puede reducir el riesgo de infección del huésped. Las bacterias probióticas generalmente proceden de especies que pertenecen a la flora intestinal normal. De este modo, se adaptan como parte de la
flora nativa normal. Por otro lado, la adhesión de probióticos a las superficies mucosas es una de las principales
propiedades por las que pueden evitar la unión de patógenos. Otros mecanismos son, por ejemplo, la mejora de
la respuesta inmunitaria, el fortalecimiento de la barrera
mucosa o la supresión de inflamación intestinal.
El grupo de trabajo “The ILSI Europe Nutrition and Immunity in Man” publicó su informe técnico sobre marcadores para medir la inmunomodulación en estudios
de intervención en la nutrición humana en 2005 (Albers
et al., 2005). El informe describía varios marcadores y
métodos para medir la respuesta inmunitaria pero también admitía que, en adultos sanos, pequeños aumentos
o decrementos en marcadores individuales seleccionados pueden no ser clínicamente significativos. El informe
también puntuó los marcadores de la función inmunitaria por su utilidad. Se identificó que son marcadores muy
adecuados 1) la producción de anticuerpos específicos
de la vacuna y 2) la respuesta de hipersensibilidad de tipo
retrasado tras la aplicación local de antígenos para medir
las funciones inmunitarias sistémicas in vivo. En marcadores inmunitarios de la mucosa y especialmente para
describir la función inmunitaria asociada al intestino, las
puntuaciones más altas son las sIgA específicas de la
vacuna y no específicas en inmunoglobulinas de saliva y
deposiciones. El informe técnico también concluyó que
“la prueba real de la eficacia de un alimento o un componente alimenticio que reivindique mejorar la función
inmunitaria es un cambio de la incidencia de episodios
infecciosos o de la gravedad o duración de los síntomas
de infección puesto que es un resultado de la mayor importancia clínica”. Cuando esto no puede confirmarse,
la medición de un cambio en uno o más aspectos de la
función inmunitaria puede proporcionar información sobre el probable mecanismo de la intervención dietética.
L. rhamnosus GG es una de
las cepas probióticas más
investigadas en el mundo.
Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103, LGG®)
es una de las cepas probióticas más investigadas en el
mundo. Ha sido estudiada ampliamente en humanos
y en animales de laboratorio para una gran variedad de
usos. L. rhamnosus GG se aisló de un humano adulto en
1983 y tiene un historial seguro de uso en productos alimenticios desde 1990. La cepa tiene la mayoría de las características generalmente propuestas para una buena
cepa probiótica, incluida una excelente supervivencia y
colonización transitoria del tracto gastrointestinal que se
basan en su capacidad de adhesión a la mucosa intestinal y las células epiteliales. El éxito en la recuperación
de la cepa en muestras de deposiciones ha posibilitado
estudios de dosis-respuesta y ha permitido la evaluación
de dosificación efectiva utilizando productos alimenticios. También se ha descubierto que L. rhamnosus GG
tiene muchos efectos beneficiosos para la salud.
2.1 Lactobacillus GG® ayuda
a la respuesta inmunitaria
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia
de infecciones gastrointestinales
Los probióticos han sido estudiados sobre todo en la
prevención y el tratamiento de infecciones gastrointestinales, por ejemplo, la diarrea. La mayoría de los estudios se han realizado en niños y demostraron de modo
sistemático un beneficio estadísticamente importante
como la reducción de la duración de la diarrea con cepas
probióticas bien identificadas como L. rhamnosus GG.
En un estudio que se llevó a cabo en Polonia, niños
hospitalizados por motivos que no eran problemas gastrointestinales fueron distribuidos aleatoriamente para
tomar L. rhamnosus GG (6x109 ufc, dos veces al día) o
el producto placebo durante su estancia en el hospital
(Szajewska et al., 2001). Las enfermeras del estudio registraron las incidencias de diarrea y el número de deposiciones sueltas o acuosas. Los antígenos de rotavirus
se analizaron en muestras de deposiciones durante un
periodo diarreico. La administración de L. rhamnosus GG
redujo la incidencia de diarrea aguda (33,3% frente a 6,7%
placebo y L. rhamnosus GG, respectivamente, p=0,002).
Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la prevalencia de antígeno de rotavirus en muestras de deposiciones (27,8% frente a 20%,
placebo y L. rhamnosus GG, respectivamente), los niños
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% de niños
30
25
20
15
5
0
Diarrea
nosocomial
Infección por Gastroenteritis
rotavirus
por rotavirus
Figura 2. Eficacia de L. rhamnosus GG (109 ufc/día)
en la prevención de la diarrea nosocomial en niños
(Szajewska et al., 2001).
del grupo L. rhamnosus GG sufrieron menos gastroenteritis debida a rotavirus (16,7% frente a 2,2%, placebo y
L. rhamnosus GG, respectivamente, p=0,02). (Figura 2)
Se hizo otro estudio en niños que vivían en suburbios
de Perú (Oberhelman et al., 1999). En este caso, las dosis
de L. rhamnosus GG (3,7x1010 ufc/día) o placebo se suministraron en cápsulas cuyo contenido se mezclaba con
gelatina líquida de cereza antes de la administración. Los
productos del estudio se suministraban directamente en
las casas de los niños seis días a la semana. La incidencia
de diarrea aguda fue menor en el grupo de L. rhamnosus
GG en comparación con el de placebo (5,21 frente a 6,2
episodios/niño/ año, p=0,028). Además, hubo pocas infecciones por adenovirus en el grupo de L. rhamnosus
GG en comparación con el grupo de placebo (8 frente
a 19, p=0,03). La duración de la administración fue de 15
meses, lo que sugiere que el consumo a largo plazo de la
cepa probiótica no elimina el efecto beneficioso.
En un estudio realizado en niños de la India con diarrea acuosa aguda, se distribuyó aleatoriamente a los niños para recibir solo una solución de rehidratación oral
(ORS, n=185), ORS+ L. rhamnosus GG en polvo que conte-
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Duración de la diarrea (d)
Placebo
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Duración de la estancia hospitalaria (d)
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Placebo
8
6
4
2
0
107
ufc/día
1010
ufc/día
1012
ufc/día
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Placebo
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8
6
4
2
0
107
ufc/día
1010
ufc/día
1012
ufc/día
Figura 3. Efecto de la dosis de L. rhamnosus GG en la
duración de la diarrea acuosa aguda y en la estancia
hospitalaria en niños (Basu et al., 2007 y 2009).
nía 1010 unidades formadoras de colonias (ufc) (n=188),
o bien ORS+ L. rhamnosus GG en polvo que contenía
1012ufc (n=186) dos veces al día durante un periodo mínimo de 7 días o hasta que cesara la diarrea junto con corrección de la deshidratación (Basu et al., 2009). Ambas
dosis de L. rhamnosus GG (1010 y 1012 ufc) fueron igualmente efectivas para disminuir la frecuencia y duración
de la diarrea y para reducir la estancia hospitalaria de los
pacientes con diarrea acuosa aguda del L. rhamnosus GG
utilizado (Basu et al., 2009). Sin embargo, en otro estudio realizado en la India con 684 niños que tenían diarrea
acuosa aguda, L. rhamnosus GG con una dosis inferior de
107 ufc no tuvo efecto sobre la duración o frecuencia de
la diarrea ni tampoco en la duración de la estancia en el
hospital (Basu et al., 2007b). (Figura 3) En un caso de diarrea persistente en 235 niños en la India, L. rhamnosus GG
(107 ufc) volvió a reducir significativamente la frecuencia
y duración de la diarrea (Basu et al., 2007a).
Los niños con edades comprendidas entre 3 y 36
meses (n=571) que fueron visitados por un pediatra de
familia por diarrea aguda fueron asignados aleatoriamente para recibir solución de rehidratación oral (grupo
de control) u ORS con L. rhamnosus GG (109ufc); Saccharomyces boulardii (109ufc); Bacillus clausei (109ufc);
mezcla de L. delbrueckii subespecie bulgaricus (109ufc),
Streptococcus thermophilus (109ufc), L. acidophilus
(109ufc) y Bifidobacterium bifidum (108ufc); o bien Enterococcus faecium SF68 (107ufc) (Canani et al., 2007).
La duración media de la diarrea fue significativamente
más corta (p<0,001) en los niños que recibieron L. rhamnosus GG (78,5 horas) y la mezcla de cuatro cepas bacterianas (70,0 horas) que en los niños que únicamente
recibieron solución de rehidratación oral (115,0 horas).
Un día después de la primera administración de probiótico, el número diario de deposiciones fue significativamente menor (p<0,001) en los niños que recibieron L.
rhamnosus GG y en los que recibieron la mezcla probiótica que en los otros grupos. Las demás preparaciones
no tuvieron efecto en los resultados principales.
Un estudio italiano (Guarino et al., 1997) y el estudio
europeo multicentro (Guandalini et al., 2000) mostraron un efecto significativo de L. rhamnosus GG tanto en
infecciones por rotavirus como en los casos en los que
se desconocía la causa de la diarrea. De igual modo, en
un estudio realizado en Petroskoi [Petrozavodsk] (Rusia), la diferencia fue significativamente favorable al
grupo de L. rhamnosus GG, a pesar de que solo el 27%
de los pacientes tenían diarrea por rotavirus. Alrededor
La administración de L. rhamnosus
GG puede reducir significativamente
la duración de la diarrea aguda.
de una quinta parte tenía diarrea causada por bacterias
conocidas y aproximadamente en la mitad de los casos
la etiología era desconocida (Shornikova et al., 1997). Por
lo tanto, parece que L. rhamnosus GG no solo es eficaz
en diarrea por rotavirus sino también en algunas infecciones en las que se desconoce la etiología.
Los resultados de los estudios de reducción de riesgos sobre la diarrea aguda también son coherentes con
los resultados publicados en un meta análisis específico
de la cepa sobre el efecto de reducción de L. rhamnosus
GG en la duración de la diarrea aguda en niños (Szajewska et al., 2007). Se incluyeron ocho ensayos controlados
en el estudio distribuidos aleatoriamente (RCT) con 988
participantes, principalmente niños hospitalizados debido a la rehidratación. La administración de L. rhamnosus
GG redujo significativamente la duración de la diarrea
aguda, en comparación con el placebo (siete ensayos
aleatorios controlados, 876 niños, diferencia media ponderada [W MD]: 1,1 días (intervalo de confianza del 95%,
IC:1,9 a -0,3), particularmente de etiología por rotavirus
(WMD: 2,1 días, 95% IC: 3,6 a -0,6), riesgo de diarrea >7 días
(un RTC, n=287, riesgo relativo 0,25, IC 95%: 0,09-0,75).
Se excluyeron los estudios en los que se utilizaban productos fermentados de la leche con L. rhamnosus GG,
pero los autores comentaron que esos estudios sobre tales productos confirman los resultados del meta análisis.
Hay dos estudios sobre el efecto de la administración de L. rhamnosus GG en la incidencia de la diarrea
aguda en los viajeros adultos. En el primer estudio, se suministraron sobres de L. rhamnosus GG (2x109 ufc/día) o
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de placebo a 820 turistas voluntarios antes de viajar a un
destino con alto riesgo de diarrea (Oksanen et al., 1990).
Había un doctor del estudio disponible en el destino y los
datos se recogieron en un cuestionario que se devolvió
durante el vuelo de regreso a casa. La administración
de probióticos mostró una reducción en la incidencia
de diarrea aguda solo en uno de los dos destinos (24%
frente a 40%, p=0,04 para un viaje de una semana), pero
no en la población total (41 % frente a 46%, n.s.). En el
destino en el que hubo un efecto significativo, la distri-
bución de edades no era uniforme entre los grupos: la
edad era superior en el grupo de placebo, lo que tenía
una posible influencia en los resultados. En el segundo
estudio sobre la diarrea del viajero, el riesgo de diarrea
variaba en función del destino (Hilton et al., 1997). Los
participantes adultos (n=245) fueron distribuidos aleatoriamente para tomar L. rhamnosus GG (2x109 ufc/día)
o placebo. La incidencia de diarrea aguda fue menor en
el grupo deL. rhamnosus GG en comparación con el de
placebo (3,9% frente a 7,4%, p=0,05).
En conclusión,
L. rhamnosus GG ha demostrado sistemáticamente que reduce el riesgo
de la diarrea aguda en los niños. Los estudios también has mostrado que
L. rhamnosus GG es capaz de reducir la duración de la diarrea aguda en un
día de promedio en los niños hospitalizados a causa de deshidratación.
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia
de diarrea asociada con los antibióticos
Posiblemente la indicación más común para el uso clínico de probióticos es su capacidad de prevenir los efectos secundarios de los tratamientos antimicrobianos,
como la diarrea y el dolor abdominal, así como las alteraciones de la flora gastrointestinal. La administración
de agentes antimicrobianos altera el equilibrio ecológico entre el huésped y la flora (Sullivan et al., 2001). Los
antibióticos también interfieren en el metabolismo de
la flora; por ejemplo, impidiendo la formación de ácidos
grasos de cadena corta en el colon. Por lo tanto, los probióticos son muy adecuados para mantener o restable-
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cer el equilibrio de la flora gastrointestinal. Una flora bien
equilibrada también evita que se establezcan cepas microbianas resistentes.
Se ha demostrado que el efecto de L. rhamnosus
GG tomado en forma de cápsula reduce los efectos secundarios de los antibióticos en los niños. En un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, las
infecciones agudas habituales en 188 niños se trataron
con antibióticos de uso común, pero con la atención de
médicos de familia (Vanderhoof et al., 1999). La mitad
de los pacientes recibió 1-2 cápsulas de L. rhamnosus
GG (1x1010 ufc) una vez al día, la otra mitad recibió cápsulas idénticas de placebo sin las bacterias (una cápsula
para niños de <12 kg, dos cápsulas para los de >12 kg). Las
dolencias gastrointestinales se controlaron a través de
entrevistas telefónicas. Se notificó un número significativamente inferior de diarreas y defecaciones diarias en
el grupo de L. rhamnosus GG que en el grupo de control.
Además, las deposiciones eran más sólidas y el grupo
del estudio tuvo menos dolor abdominal que el grupo
de placebo (figura 4). L. rhamnosus GG no tuvo ningún
efecto secundario en este y otros estudios.
LGG®
50
Placebo
Síntomas, %
40
30
20
10
0
Deposiciones
sueltas
Diarrea
Dolor abdominal
Figura 4. Efecto de L. rhamnosus GG en los síntomas
intestinales causados por antibióticos en niños
(Vanderhoof et al 1999).
Se realizó otro estudio en Finlandia con niños a los que
se había prescrito antibióticos orales para el tratamiento
de infecciones respiratorias agudas (Arvola et al., 1999).
Los niños se distribuyeron aleatoriamente para recibir
una cápsula de placebo (n=58) o una de L. rhamnosus GG
(n=61) dos veces al día (2x1010 ufc). Los padres mantuvieron una agenda diaria de síntomas en casa y registraron la
frecuencia y consistencia de las deposiciones. En casos
de diarrea, se analizaron muestras de las deposiciones
en busca de adenovirus, rotavirus, calicivirus y astrovirus,
además de Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridia difficile, Staphylococcus aureus y levaduras. A las dos semanas de tratamiento antimicrobiano la
incidencia de diarrea era del 5% en el grupo de L. rhamnosus GG y del 16% en el grupo de placebo (p=0,05).
En un pequeño estudio con adultos voluntarios, L.
rhamnosus GG redujo de forma significativa la diarrea
causada por eritromicina aparte de reducir algo el dolor
abdominal (Siitonen et al., 19990). En el estudio, los voluntarios tomaron un producto de leche fermentada de
L. rhamnosus GG o un yogur placebo (yogur pospasteurizado sin las bacterias vivas) por la mañana y por la noche,
media hora después de haber tomado un antibiótico.
Armuzzi et al. estudiaron el efecto de L. rhamnosus
GG sobre el malestar gastrointestinal causado por el tratamiento con antibióticos de H. pylori (2001a, 2001b). En
un estudio piloto (Armuzzi et al., 2001b) 120 voluntarios
asintomáticos portadores de H. pylori se eligieron aleatoriamente para la terapia de erradicación con pantoprazol, claritromicina y tinidazol durante una semana o el
mismo régimen con el suplemento de L. rhamnosus GG
(6x109 ufc/sobre) durante dos semanas. El L. rhamnosus
GG se tomó 2 horas después del desayuno y de la cena,
mezclado con agua. Hinchazón, diarrea y distorsión del
gusto fueron los efectos secundarios más comunes durante la semana de erradicación y se redujeron significativamente en el grupo del L. rhamnosus GG. Se observó
el mismo esquema durante el período de seguimiento.
La valoración general de la tolerancia del tratamiento
mostró una tendencia significativa a favor del grupo con
el suplemento del L. rhamnosus GG (p=0,03).
En otro estudio doble ciego controlado por placebo, 60 voluntarios sanos asintomáticos portadores de
H. pylori fueron sometidos aleatoriamente a una terapia
de una semana con L. rhamnosus GG (6x109 ufc/sobre)
durante dos semanas, o al mismo régimen con una preparación placebo (Armuzzi et al., 2001a). De nuevo, se
redujeron significativamente la diarrea, nauseas y distorsiones en el gusto en el grupo del L. rhamnosus GG
comparado con el del placebo (RR=0,1, 0,3 y 0,5 respecti-
LGG® | Summatim
17
vamente). Una valoración general de la tolerancia del tratamiento mostró una diferencia significativa a favor del
grupo del L. rhamnosus GG (p=0,04). No hubo diferencia
entre los grupos en cuanto al éxito de la erradicación de
H. pylori (en ambos estudios fue de aproximadamente el
80%), pero el suplemento con L. rhamnosus GG ayudó
a mejorar la tolerancia a los antibióticos. Con un diseño
muy similar, Cremoni et al. (2002) también demostraron
un efecto beneficioso evitando AAD (figura 5).
% de AAD en adultos
LGG®
35
30
25
20
15
10
5
0
Armuzzi
et al 2001
Armuzzi
et al 2001
Placebo
Cremonini
et al 2002
Figura 5. Eficacia de L. rhamnosus GG en la prevención de
la diarrea asociada con antibióticos (AAD) en adultos.
Recientemente, en un ensayo aleatorio, doble ciego y
controlado con placebo, 83 niños infectados por H .pylori se distribuyeron aleatoriamente para recibir L. rhamnosus GG o placebo durante una intervención de 7 días
(Szajewska et al., 2009). De nuevo, no hubo diferencias
en la tasa de erradicación entre los dos grupos, pero el
riesgo de diarrea relacionada con la terapia pareció ser
menor en el grupo de L. rhamnosus GG que en el grupo
de placebo (6% frente a 20%).
Se realizó un estudio aleatorio, doble ciego y controlado por placebo con 267 pacientes adultos hospitalizados inicialmente tratados con antibióticos por vía
intravenosa u oral por una infección supuesta o probada
(celulitis, neumonía, infección en el tracto urinario y pielonefritis) (Thomas et al.,2001). Los principales grupos
de antibióticos fueron (3-lactamas (cafalosporinas 60%,
penicilina 27%) y fluoroquinolonas (39%). Se administraron cápsulas de L. rhamnosus GG (1x1010 ufc) o de placebo dos veces al día. La intervención de L. rhamnosus
GG no tuvo efecto en la incidencia o en la duración de la
diarrea leve o grave.
Los antibióticos de amplio espectro, especialmente
para pacientes con inmunidad comprometida, pueden
causar acidosis láctica-D grave debido a los lactobacilos
intestinales que producen ácido láctico D. Lactobacillus
GG produce ácido láctico-L y se ha utilizado con éxito
para tratar un caso así (Gavazzi et al., 2001).
Aunque L. rhamnosus GG es sensible a los antibióticos más comunes, se ha demostrado que sobrevive en
los intestinos durante el tratamiento con antibióticos
en la mayoría de los sujetos a prueba. Se puede explicar
la supervivencia de L. rhamnosus GG por las preparaciones antibióticas y bacterianas tomadas en distintos
momentos, y posiblemente por el nivel de antibióticos
más bajo en el intestino que en la corriente sanguínea.
En resumen,
El suplemento con L. rhamnosus GG reduce los efectos secundarios relacionados con tratamientos antimicrobianos como el dolor abdominal y previene la
diarrea asociada con los antibióticos de un modo clínicamente significativo. Las
preparaciones de antibióticos y de probióticos deben tomarse a diferentes horas.
18
LGG® | Summatim
Cada vez hay más evidencias de que los probióticos
pueden brindar protección frente a las infecciones respiratorias y el resfriado común. El efecto de L. rhamnosus GG para disminuir infecciones respiratorias se ha
analizado en tres estudios sobre niños y en uno sobre
adultos que se entrenaban para una carrera de maratón.
Un estudio se realizó en niños sanos que iban a guarderías locales (Hatakka et al., 2001). En conjunto, 513
niños de 18 guarderías de Helsinki, Finlandia, se distribuyeron a los grupos de L. rhamnosus GG o de placebo
para consumir leche enriquecida con L. rhamnosus GG
(1-2x108 ufc/día) o leche estándar en las comidas de guardería cinco días a la semana durante siete meses. La asignación aleatoria se hizo por separado a niños con menos
de tres años y a los que tenían más de tres años. No hubo
diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la
edad de los niños en los grupos, pero cuando las edades
se compararon en los grupos de edad (nivel de año por
año), el grupo de L. rhamnosus GG contenía un mayor número de niños de más edad. Por lo tanto también se analizaron los resultados ajustados según la edad. Aunque el
número de días con síntomas de enfermedad notificado por los padres no tuvo una significación estadísticas
menor en el grupo de L. rhamnosus GG, las ausencias a
causa de enfermedad en las guarderías fue menos frecuente (4,9 frente a 5,8 días/ niño, p=0,03; ajustados según la edad p=0,09) (figura 6). Asimismo, los niños del
grupo de L. rhamnosus GG estuvieron una semana más
sin síntomas respiratorios desde el inicio del estudio (4
frente a 5 semanas, p=0,03). A pesar de que no hubo
diferencias en los síntomas respiratorios comunicados
por los padres, los niños del grupo de L. rhamnosus GG
tuvieron menos infecciones respiratorias con complicaciones (por ejemplo, otitis media) según diagnosticaron
los médicos (diferencia relativa entre los grupos -17%) y
necesitaron menos antibióticos para tratar infecciones
del tracto respiratorio (reducción relativa -19%).
Leche Lactobacillus GG®
Leche
10
8
% de niños
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia
de infecciones respiratorias
6
4
2
0
Todas las
infecciones
juntas
Otitis media
Todos los
aguda
tratamientos
con antibióticos
Figura 6. Efecto de la leche con L. rhamnosus GG en
infecciones, otitis media aguda y tratamientos con
antibióticos en niños de guardería (Hatakka et al., 2001).
En otro estudio aleatorio, doble ciego y controlado
por placebo en una guardería de Croacia, los niños que
recibieron 100 ml de producto de leche fermentada con
L. rhamnosus GG (109 ufc) (n=139) tuvieron un número significativamente menor de infecciones del tracto
respiratorio en comparación con el grupo de placebo
(n=142) (43,2% frente a 67,6%, p<0,001) (figura 7) (Hojsak et al., 2009). Los niños que habían recibido placebo tuvieron más infecciones gastrointestinales pero la
diferencia no fue estadísticamente significativa (22,5%
frente a 14,4%, p= 0,079) y no hubo diferencia en cuanto
a ausencias a la guardería (p=0,069). En un hospital pediátrico, se estudió el efecto de L. rhamnosus GG sobre
la prevención de infecciones nocosomiales (Hojsak et
al., 2010). En este estudio aleatorio, doble ciego y controlado por placebo, 742 niños fueron asignados aleatoria-
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19
Leche fermentada Lactobacillus GG®
Leche fermentada
80
12
60
10
8
% de niños
% de niños
Leche fermentada Lactobacillus GG®
Leche fermentada
40
20
0
6
4
2
0
Infecciones
respiratorias
Infecciones
gastrointestinales
Figura 7. Efecto de la leche fermentada con
L. rhamnosus GG en infecciones en niños
de guardería (Hojsak et al., 2009).
mente para recibir 100 ml de producto de leche fermentada que contenía L. rhamnosus GG (109 ufc) o el mismo
producto sin bacterias. En el grupo de L. rhamnosus GG
hubo un riesgo significativamente reducido de infecciones gastrointestinales (riesgo relativo [RR] 0,4, intervalo
de confianza [IC] 95% 0,25–0,7, número necesario para
el tratamiento [NNT] 15, 95% IC 9–34) e infecciones del
tracto respiratorio (RR 0,38, 95% IC 0,18–0,85, NNT 30,
95% IC 16–159) en comparación con el placebo (figura 8).
Los niños que recibieron productos
lácteos con L. rhamnosus GG
tuvieron menos infecciones.
Infecciones
respiratorias
Figura 8. Efecto de la leche fermentada con
L. rhamnosus GG en infecciones en niños
hospitalizados (Hojsak et al., 2010).
Se realizó un estudio en adultos sanos (n=119) que
se entrenaban para una carrera de maratón en verano
(Kekkonen et al., 2007). Fueron distribuidos aleatoriamente para beber leche con L. rhamnosus GG (4x1010
ufc/día) o una bebida similar con placebo (sin probióticos) durante su periodo de entrenamiento (3 meses) y 4
semanas después de la carrera. No hubo ningún efecto
sobre el número de días con salud, la duración o el número de infecciones del tracto respiratorio superior o sobre
infecciones gastrointestinales y su duración durante el
periodo de entrenamiento. No obstante, la duración de
los síntomas gastrointestinales fue más corta en el grupo
de L. rhamnosus GG durante las dos semanas posteriores a la carrera de maratón (1 frente a 2,3 días, p=0,046).
En resumen,
en los niños L. rhamnosus GG parece ser eficaz para disminuir
el número de infecciones respiratorias, pero no hay suficientes
datos para extraer conclusiones en adultos.
20
LGG® | Summatim
Infecciones
gastrointestinales
Lactobacillus GG® mejora la formación de
anticuerpos durante infecciones víricas
Se ha estudiado el efecto de mejora de L. rhamnosus GG
sobre la producción de anticuerpos en relación con las
infecciones naturales en la diarrea inducida por rotavirus
(Kaila et al., 1995; Kaila et al., 1992; Majamaa et al., 1995).
Esos estudios se realizaron con niños procedentes del
hospital debido a diarrea aguda y deshidratación. Se
distribuyeron aleatoriamente para recibir L. rhamnosus
GG o placebo, después de una rehidratación oral. Se suministró L. rhamnosus GG o placebo en forma de leche
fermentada (Kaila et al., 1992) o polvo liofilizado (Kaila
et al., 1995; Majamaa et al., 1995) durante su estancia
hospitalaria. Las muestras de sangre se extrajeron en
el ingreso, 8 días después y también a las 3 o 4 semanas de la hospitalización. La duración de la diarrea en el
hospital fue significativamente más corta en los grupos
de L. rhamnosus GG (aproximadamente un día) y hubo
un aumento importante en el número total de células
secretoras de inmunoglobulinas en la fase aguda de la
infección en todas las clases Ig de todos estos estudios.
Se observaron niveles más importantes de linfocitos B
que producían anticuerpos IgA contra el antígeno del rotavirus en la sangre de los niños que recibieron L. rhamnosus GG que en la de los que recibieron el placebo.
El aumento de células productoras de IgA específicas
del antígeno se detectó pasadas tres semanas de la infección pero no en la fase aguda, indicando el periodo
necesario para la maduración de los linfocitos. En dos
de los estudios, el nivel de respuesta IgA específica de
rotavirus también aumentó en suero (Kaila et al., 1995;
Majamaa et al., 1995). Los resultados indican que la respuesta antigénica específica es “demasiado lenta” para
ayudar a recuperarse de la diarrea por rotavirus, pero la
respuesta de inmunoglobulinas no específicas puede
ser un mecanismo importante, también para reducir el
riesgo o los síntomas de una enfermedad. Esto se observó en el estudio de (Szajewska et al., 2001). En este
estudio los niños tenías tantas infecciones por rotavirus
en el grupo de L. rhamnosus GG como en el de placebo,
pero tenían gastroenteritis con menos frecuencia debido a rotavirus en el grupo de L. rhamnosus GG (16,7%
frente a 2,2%, p=0,02). Además, una mejor respuesta
inmunitaria específica para el antígeno puede mejorar
la protección frente a reinfecciones.
Lactobacillus GG® puede aumentar las respuestas
de los anticuerpos a las vacunas
Existen indicaciones de que L. rhamnosus GG puede
aumentar los anticuerpos específicos para las vacunas
después de las vacunaciones. El primer estudio se realizó en niños, a los que se administró polvo de L. rhamnosus GG o de placebo durante cinco días junto a una
vacuna oral contra rotavirus (Isolauri et al., 1995). Hubo
un aumento significativamente más frecuente en la respuesta de células secretoras de anticuerpos específicos
contra rotavirus de clase IgM en comparación con el placebo (79% frente a 29%, p=0,02) y un nivel más alto de
células secretoras de IgM específicas de la vacuna en el
grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el placebo (p=0,02). La seroconversión en clase IgA fue más
frecuente en el grupo de L. rhamnosus GG que en el de
placebo (p=0,05) y se detectó una tendencia a un nivel
más alto de anticuerpos IgA e IgG en suero en las personas a las que se suministró L. rhamnosus GG en relación
con la vacuna (p=0,10).
LGG® | Summatim
21
L. rhamnosus GG puede aumentar
los anticuerpos específicos de la
vacuna tras la vacunación.
También se mostró una mejor producción de anticuerpos frente a una vacuna oral en adultos, a los que se
les dio leche fermentada con L. rhamnosus GG o leche
con placebo antes y durante la vacunación antipoliomielítica (de Vrese et al., 2005). L. rhamnosus GG aumentó
significativamente los títulos de anticuerpos que neutralizan el virus de la polio (serotipo de la polio 1, p=0,048,
serotipo 2, p=0,014, serotipo 3, p=n.s.) y la formación de
IgA específico del virus de la polio (serotipo de la polio 1,
p=0,36, serotipo 2, p=0,02, serotipo 3, p= 0,076), y tuvo
una tendencia a aumentar la formación de IgG en suero (serotipo 1, p=0,083, serotipo 2, p=0,291, serotipo 3,
p=0,211). Los resultados de este estudio mostraron que
los efectos potenciadores de L. rhamnosus GG no se limitan a la formación de anticuerpos en las infecciones
que se producen solo en el tracto gastrointestinal sino
que pueden influir en el cuerpo en su conjunto.
El tercer estudio de vacunación fue realizado con
adultos voluntarios (He et al., 2000). Fueron distribuidos
aleatoriamente para recibir polvo de L. rhamnosus GG o
de placebo durante siete días para potenciar la vacuna
oral de Salmonella typhi. Todos los sujetos respondieron
bien a la vacuna, pero no se observaron diferencias notables en el número de células secretoras de IgA, IgG e
IgM entre los grupos. Se observó una tendencia en más
voluntarios a los que se proporcionó L. rhamnosus GG
a poner de manifiesto un número elevado de células
secretoras de anticuerpos específicos de la vacuna en
la clase IgA, pero la diferencia no fue estadísticamente
significativa. No se midió respuesta humoral.
22
LGG® | Summatim
Efecto en la permeabilidad
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides de uso crónico destruyen la mucosa gastrointestinal, provocando
ulceración. Se ha estudiado el efecto protector de las bebidas de leche fermentada en alteraciones inducidas por
indometacina de la permeabilidad de las mucosas. Las
bebidas de leche fermentada contenían cepas vivas o inactivadas por el calor de L. rhamnosus GG, L. helveticus
y L. acidophilus (>107 ufc/g cada una) (Gotteland et al.,
2001). Se llevaron a cabo cuatro pruebas de permeabilidad gastrointestinal en orden aleatorio en 16 adultos
sanos: 1) basal, 2) después de la indometacina, 3) después de la indometacina cuando la bebida de leche fermentada con bacterias vivas se consumió durante cinco
días, 4) después de que la indometacina con la bebida de
leche fermentada con bacterias desactivadas por calor
se consumió durante cinco días. La permeabilidad gástrica se midió por la excreción urinaria de sacarosa y la
permeabilidad intestinal por la excreción de lactulosa/
manitol. La indometacina aumentó considerablemente
la permeabilidad gástrica e intestinal. La leche fermentada con L. rhamnosus GG vivos redujo significativamente
la permeabilidad gástrica anormal pero no la permeabilidad intestinal inducida por indometacina. La bebida con
bacterias inactivadas por calor no tuvo efecto.
En niños de 3 a 5 años de Malawi (n=164), se estudió el
efecto de L. rhamnosus GG en la función y la permeabilidad intestinal (Galpin et al., 2005). L. rhamnosus GG no
tuvo efecto sobre la función o la integridad intestinal medida por la excreción urinaria de sacarosa y la excreción
de lactulosa/ manitol. También en niños con el síndrome
del intestino corto (n=21), L. rhamnosus GG no tuvo ningún efecto en la permeabilidad medida por la prueba de
lactulosa/manitol (Sentongo et al., 2008). No obstante,
en un estudio piloto abierto con niños que tenían la enfermedad de Crohn (n=4), el consumo diario de L. rhamnosus GG durante seis meses redujo significativamente
la permeabilidad intestinal (Gupta et al., 2000).
Modulación de otros marcadores
de la función inmunitaria
En biopsias de la mucosa duodenal en adultos, L. rhamnosus GG afectó principalmente a genes implicados en
respuesta inmunitaria e inflamación (FTC-R GG, miembros de la familia con FNT, citoquinas, óxido nítrico sintasa 1, alfa defensina 1), apoptosis, crecimiento y diferenciación celular (ciclinas, caspasas, oncogenes), señalización
celular (moléculas de adhesión intercelular [ICAM] e integrinas), adhesión celular (cadherinas), trascripción y
transducción de señales que indican que L. rhamnosus
GG es capaz de modular las respuestas inmunitarias de
las mucosas en la mucosa intestinal (Di Caro et al., 2005).
La administración de L. rhamnosus GG también ha provocado cambios sistémicos en la función inmunitaria.
En adultos sanos, L. rhamnosus GG parecía tener efectos antiinflamatorios que se reflejaban como una disminución en mediadores inflamatorios como CRP sensible,
citoquinas inflamatorias y mediadores inflamatorios derivados de lípidos, es decir, lisofosfatidilcolinas y esfingo-
mielinas (Kekkonen et al., 2008b, Kekkonen et al., 2008c).
Además, en otro estudio con adultos sanos, L. rhamnosus
GG ha disminuido la producción de citoquinas proinflamatorias y ha aumentado la producción ex vivo de citoquinas por PBMC (Schultz et al., 2003) así como en pacientes con la enfermedad de Crohn (Braat et al., 2004).
En una intervención humana, L. rhamnosus GG mejoró
de forma significativa la formación de los receptores fagocíticos CR1, CR3, FcgRIII y FcgR en células sanguíneas
neutrófilas en adultos sanos pero suprimió la respuesta
de los adultos hipersensibles durante una exposición a
la leche (Pelto et al., 1998). Se concluyó que las bacterias
probióticas parecen modular la respuesta inmunitaria no
específica de forma distinta en sujetos sanos y en sujetos
hipersensibles: por inmunoestimulación en sanos y por
subrregulación en hipersensibles (Pelto et al., 1998).
En los niños alérgicos, L. rhamnosus GG parece modular la respuesta inmunitaria de modo diferente. En los
niños propensos a la alergia, se ha propuesto la inducción de la respuesta inmunitaria de tipo Th1 y la inflamación de bajo nivel medida por CRP sensible en suero
por L. rhamnosus GG como mecanismo de acción para
la prevención de enfermedades atópicas (Marschan et
al., 2008; Viljanen et al., 2005b). Además, en los niños
alérgicos L. rhamnosus GG puede aliviar la inflamación
intestinal y aumentar la IgA fecal (Viljanen et al., 2005a).
En resumen,
L. rhamnosus GG es capaz de mejorar la producción de anticuerpos y de aumentar
los anticuerpos específicos de vacunas tras la vacunación. L. rhamnosus GG también
puede normalizar la permeabilidad intestinal, pero deben realizarse más estudios
para confirmar los resultados. L. rhamnosus GG modula las respuestas inmunitarias
de las mucosas en la mucosa intestinal y por lo tanto provoca cambios sistémicos en
la función inmunitaria como la disminución en los mediadores inflamatorios.
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23
2.2 Otras áreas
Alergia
La prevalencia de enfermedades atópicas ha aumentado en los países occidentales y actualmente esas
condiciones comprenden la enfermedad crónica más
común en la infancia. Los factores que contribuyen a
las enfermedades atópicas son funciones anómalas
de barrera del epitelio cutáneo, la mucosa intestinal y la
desregulación de la respuesta inmunitaria a antígenos
medioambientales (Isolauri et al., 2008). En años recientes, los probióticos se han investigado con el objetivo de
contrarrestar la disfunción inmunológica y de la barrera
mucosa intestinal asociada a la alergia.
Un estudio aleatorio, controlado por placebo, en
niños que tenían un eczema atópico con alergia a la leche, mostró que la intensidad y extensión del exantema
y los síntomas subjetivos disminuían significativamente más rápido cuando su dieta de eliminación de leche
contenía L. rhamnosus GG (Majamaa e Isolauri, 1997).
La inflamación intestinal se midió usando el contenido
de citoquinas de sus deposiciones. Se descubrió que el
nivel FNTα caía más rápidamente en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el de placebo, lo que indicaba una recuperación más rápida de la inflamación
En otro estudio clínico, se suministró L. rhamnosus GG
a niños que manifestaron eczema atópico durante la
lactancia materna exclusiva y no estuvieron expuestos
a ninguna comida infantil o fórmula sustitutiva (Isolauri
et al., 2000). Se destetaron con una fórmula con proteínas séricas ampliamente hidrolizada con suplemento probiótico (L. rhamnosus GG o bifidobacterium) o la
misma fórmula sin probióticos. Después de dos meses,
el eczema atópico mejoró de forma significativa en los
24
LGG® | Summatim
grupos probióticos en comparación con los de placebo.
Adicionalmente, la proteína inflamatoria eosinofílica X
en orina disminuyó y el FTC-β antiinflamatorio en suero
aumentó, indicando de nuevo una rápida recuperación
de la inflamación. Sin embargo, en otros estudios con
bebés que sufrían dermatitis atópica, L. rhamnosus GG
no tuvo efectos en la calificación de la gravedad de la
dermatitis atópica (Brouwer et al., 2006; Folster-Holst
et al., 2006; Gruber et al., 2007).
Para estudiar más a fondo si las bacterias probióticas
reducen los síntomas del síndrome de eczema/dermatitis atópica (AEDS) en bebés alérgicos a alimentos y sobre
si hay diferencias o no en las preparaciones probióticas,
se llevó a cabo un estudio de seguimiento con 230 bebés (Viljanen et al., 2005c). Los niños se distribuyeron
aleatoriamente en doble ciego para recibir L. rhamnosus
GG, una mezcla de cuatro cepas probióticas (L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve
99 y Propionibacterium shermanii ssp. freudenreichii JS),
o un placebo durante 4 semanas. En el grupo entero, la
calificación de gravedad media de la dermatitis atópica
(SCORAD) (a una referencia basal de 32,5) disminuyó el
65% pero sin diferencias inmediatas entre los grupos de
tratamiento o a las 4 semanas después del tratamiento.
De modo similar, no se observaron diferencias en el tratamiento en niños con CMA. No obstante, en bebés sensibles a IgE el grupo de L. rhamnosus GG mostró una mayor reducción en SCORAD que el grupo de placebo, -26,1
frente a -19,8 (p=0,036). Se concluyó que el tratamiento
con L. rhamnosus GG puede aliviar los síntomas de AEDS
en bebés sensibles a IgE pero no en bebés no sensibles.
En el mismo estudio, se mostró que tras el tratamiento
los niveles de IgA fecales tendían a ser más altos en los
grupos probióticos que en el grupo de placebo (L. rhamnosus GG frente a placebo, p=0,064; MEZCLA frente a
niños predispuestos a la alergia apoya la visión de que
la inflamación leve crónica ofrece protección contra el
eczema, destacando el papel de la exposición crónica
microbiana como modulador inmunitario que protege
frente a la alergia (Marschan et al., 2008).
Para evaluar si el desarrollo de enfermedades alérgicas puede evitarse en la primera infancia modulando la
microflora intestinal con bacterias probióticas, se seleccionó un grupo de familias con alto riesgo de alergia y se
distribuyó aleatoriamente a 159 madres para recibir dos
cápsulas de L. rhamnosus GG (1010 ufc) o de placebo diariamente durante 2-4 semanas antes de la fecha esperada del nacimiento (Kalliomaki et al., 2001). Después del
nacimiento, la madre que daba de mamar o el bebé consumieron las bacterias durante seis meses. Los bebés
fueron clínicamente examinados con dos años y la prevalencia de eczema atópico fue del 23% en el grupo de L.
rhamnosus GG y del 46% en el grupo de placebo (Kalliomaki et al., 2001). Este resultado también fue confirmado en el cuarto y séptimo año de seguimiento (figura 9)
(Kalliomaki et al., 2003; Kalliomaki et al., 2007). En el seguimiento del séptimo año de acuerdo con la regresión
de Cox, el riesgo de eczema se redujo significativamente
Lactobacillus GG®
Placebo
70
% of children
placebo, p=0,064), y la antitripsina fecal disminuyó en el
grupo de L. rhamnosus GG pero no en otros grupos de
tratamiento, lo que indicaba que L. rhamnosus GG puede
aliviar la inflamación intestinal en bebés con AEDS y CMA
(Viljanen et al., 2005a). Los probióticos también modularon las respuestas inmunitarias sistémicas de modo diferente, puesto que L. rhamnosus GG subió la producción
de IFN-y de PBMC en niños con CMA y dermatitis asociada a IgE, proporcionando así señales inmunomoduladoras Th1 benéficas, mientras que la MEZCLA aumentó la
secreción de IL-4 (Pohjavuori et al., 2004). En bebés con
AEDS asociada a IgE, el tratamiento con L. rhamnosus
GG indujo niveles de proteína C reactiva más altos que
en el grupo de placebo (p=0,021) (Viljanen et al., 2005b).
De un modo concomitante, los niveles de IL-6 aumentaron después del tratamiento con L. rhamnosus GG
(p=0,023), pero no con MEZCLA o placebo. Sin embargo, el uso de MEZCLA indujo un aumento en los niveles
plasmáticos de IL-10 (p=0,016) (Viljanen et al., 2005b).
Se llegó a la conclusión de que los probióticos inducían
inflamación de bajo nivel detectable sistémicamente, lo
que podría explicar los efectos clínicos de los probióticos
en AEDS y CMA (Viljanen et al., 2005b). En análisis posteriores se demostró que los bebés que recibían bacterias
probióticas tenían mayores niveles plasmáticos de PCR
(p=0,008), IgA total (p=0,016), IgE total (p=0,047) e IL10 (p=0,002) que los bebés del grupo de placebo (Marschan et al., 2008). El aumento del nivel de PCR en plasma
a los 6 meses de edad se asoció a un menor riesgo de
eczema [cociente de posibilidades (OR) 0,41 [intervalo
de confianza 95% (IC) 0,17-0,99], p=0,046], así como una
reducción del riesgo de enfermedad alérgica [OR 0,38
(95% IC 0,16-0,87), p=0,023] a la edad de 2 años cuando
se ajustó con uso de probióticos. La asociación de PCR
a un menor riesgo de eczema a los 2 años de edad en
60
40
30
20
10
0
2-year-old
4-year-old
7-year-old
Figura 9. La proporción de niños de 2, 4 y 7 años con
eczema atópico (%) en un estudio de seguimiento con
L. rhamnosus GG (Kalliomäki et al., 2001, 2003 y 2007).
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25
L. rhamnosus GG reduce
significativamente el riesgo
de eczema atópico.
en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el
grupo de placebo (cociente de posibilidades, 0,58; 95%
IC, 0,35-0,94; p=0,027) (Kalliomaki et al., 2007). En el seguimiento de dos años se demostró que la intervención
de L. rhamnosus GG no tuvo efectos significativos en la
composición o la cantidad de la flora intestinal (Rinne et
al., 2006). No obstante, quedó claro que las células secretoras de inmunoglobulinas eran más abundantes en
los niños cuyas madres recibieron L. rhamnosus GG y los
números se correlacionaron con sCD14 en el calostro,
lo que sugiere que los probióticos durante la lactancia
materna pueden influir positivamente en la inmunidad
intestinal (Rinne et al., 2005). Además, L. rhamnosus GG
aumentó significativamente el nivel de FTC-β2 antiinflamatorio en la leche materna en comparación con el grupo de placebo (Rautava et al., 2002). En el seguimiento
de cuatro años, también se llegó a la conclusión de que
la administración perinatal de probióticos era segura
puesto que no influía en el nivel del peso y la estatura de
los niños (Laitinen et al., 2005). A diferencia de los resultados del estudio de Kalliomäki et al., en una situación
clínica similar, donde madres e hijos tenían un alto riesgo
de enfermedad atópica, el suplemento de L. rhamnosus
GG (109 ufc) no tuvo efecto en la prevalencia de dermatitis atópica a los 2 años de edad en comparación con el
placebo (28% frente a 27,3%) (Kopp et al., 2008).
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La intervención con probióticos en el tratamiento
de alergia a la comida de niños pequeños ha mostrado
algunos resultados prometedores y se estudió un efecto similar en adolescentes y adultos jóvenes que eran
alérgicos al polen de abedul y a la manzana (Helin et al.,
2002). Se llevó a cabo un ensayo oral con manzana, al
principio, durante y al final de la temporada de polen de
abedul. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente
para recibir L. rhamnosus GG o un placebo 2,5 meses
antes de la estación del polen, 1 mes durante la estación
del polen y 2 meses después de la estación. L. rhamnosus GG no alivió los síntomas ni redujo la medicación
durante o después de los 2 meses posteriores (Helin et
al., 2002). No obstante, después de 5,5 meses, los niveles de IgA específicas anti-rBet v1 y anti-rMal d1 habían
aumentado desde el punto de referencia en el grupo de
L. rhamnosus GG en comparación con el del placebo
(p=0,02). Los niveles séricos de IgE específicas anti-rBet
v1 no se diferenciaron entre los grupos. En el grupo de L.
rhamnosus GG, los niveles de IgE específicas anti-rBet v1
se correlacionaron positivamente con las IgA (p=0,04) e
IgG (p=0,003) totales estimuladas en la saliva. En el grupo de placebo, los niveles de IgE específicas anti-rBet
v1 se correlacionaron negativamente con los niveles de
IgA anti-rBet v1 y anti-rMal d1 (p=0,009 para ambas) y
de IgG (p=0,02 y p=0,03, respectivamente) estimuladas.
Se llegó a la conclusión de que L. rhamnosus GG mostró
efectos inmunoestimulantes en la mucosa bucal, es decir, el aumento de los niveles de IgA alérgeno-específicas
en saliva (Piirainen et al., 2008).
En resumen,
L. rhamnosus GG puede aliviar los síntomas del eczema atópico y
aliviar también la inflamación intestinal. L. rhamnosus GG también
puede reducir el riesgo de enfermedades atópicas, puesto que en un
estudio de seguimiento durante siete años, los niños que recibieron L.
rhamnosus GG tuvieron menos eczema atópico.
Enfermedades inflamatorias del intestino
Hay varias enfermedades intestinales crónicas sin etiología conocida, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la pouchitis. Se conocen conjuntamente
como enfermedades inflamatorias del intestino (IBD)
que tienen características muy distintas pero también
comparten similitudes con respecto a los mecanismos
patológicos y al curso clínico (Strober et al., 2007). Además del trasfondo genético y la naturaleza autoinmunitaria de la enfermedad, el papel de la flora intestinal en
el inicio y la progresión de esas enfermedades también
es objeto de especulación (Sartor 2008). Se cree que
las enfermedades inflamatorias del intestinos están
causadas por una respuesta inmunitaria agresiva a las
bacterias luminales y se caracterizan por un patrón de
citoquinas de tipo Th-1.
Los efectos de L. rhamnosus GG® se han estudiado
en cuatro ensayos separados en pacientes con la enfermedad de Crohn (Gubta et al., 2003, Prantera et al.,
2002, Schultz et al., 2004, Bousvaros et al., 2005). En
términos globales, L. rhamnosus GG parece ser ineficaz
para mantener o prolongar la remisión o para evitar la
recurrencia después de la remisión inducida quirúrgica-
mente. Los únicos resultados positivos se han obtenido
con niños con la enfermedad de Crohn de leve a moderadamente activa. Los resultados de este estudio piloto
de etiqueta abierta mostraron una mejora importante
en la actividad clínica y un aumento en la permeabilidad
intestinal (Gubta et al., 2003).
L. rhamnosus GG ha demostrado un efecto preliminar positivo en el mantenimiento de la remisión de pouchitis (Gosselink et al., 2004). También los resultados de
un estudio piloto de etiqueta abierta sobre el tratamiento de “pouchitis” refractaria con cápsulas de L. rhamnosus GG y fructooligosacáridos comunican un efecto beneficioso en la pouchitis como terapia complementaria
a los antibióticos (Friedman et al., 2002). Respecto a la
inducción de la remisión en la pouchitis, L. rhamnosus
GG fue ineficaz en una intervención de tres meses (Kuisma et al., 2003).
En un estudio abierto, 187 sujetos con colitis ulcerosa
inactiva fueron distribuidos aleatoriamente para recibir
L. rhamnosus GG durante un año. L. rhamnosus GG demostró la misma eficacia que la mesalazina en el mantenimiento de la remisión de pacientes con colitis ulcerosa
(Zocco et al., 2006).
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27
Para concluir,
L. rhamnosus GG ha mostrado resultados preliminares prometedores
en el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa, pero se
necesitan más estudios clínicos para clarificar los resultados.
Malestar gastrointestinal
Hay tres estudios sobre el tratamiento de síntomas
gastrointestinales, como el síndrome del intestino irritable (IBS), con L. rhamnosus GG. El primer estudio piloto se realizó con tabletas con recubrimiento entérico
(O'Sullivan y O'Morain, 2000).
Los síntomas se registraron en agendas diarias y con
cuestionarios periódicos. La ingesta de L. rhamnosus
GG no tuvo efectos significativos sobre los síntomas.
El grupo del estudio consistía en pacientes cuyo principal síntoma era la hinchazón. No obstante, se observó que había una tendencia a la reducción en el número
de deposiciones intestinales no formadas con el tratamiento con L. rhamnosus GG en pacientes con diarrea
(O’Sullivan y O’Morain 2000).
Por el contrario, en un ensayo aleatorio, doble ciego
y controlado con 104 niños que cumplían con los criterios de Roma II para síndrome del intestino irritable (IBS),
dolor abdominal funcional o dispepsia funcional se suministró L. rhamnosus GG o un placebo. Al final de la
intervención, la frecuencia de dolor abdominal se alivió
significativamente en el grupo de L. rhamnosus GG en
comparación con el grupo de placebo (Gawronska et al.,
2007). No obstante, en otro estudio sobre niños con IBS
(64 participantes), L. rhamnosus GG no tuvo efecto para
aliviar el dolor abdominal pero pareció bajar la incidencia
de la distensión abdominal percibida (Bausserman et al.,
2005). El éxito del tratamiento se produjo en el 25% del
grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el 9,6%
del grupo de placebo (p=0,03).
Para concluir,
L. rhamnosus GG puede aliviar algunos tipos de síntomas de IBS, pero
se necesitan más estudios para confirmar y especificar los efectos.
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Salud bucal
Los lactobacilos son bacterias comunes en la cavidad
bucal pero generalmente se consideran potencialmente
cariogénicos, creciendo junto a Streptococcus mutans.
No obstante, estudios in vitro han mostrado que L.
rhamnosus GG fermenta sacarosa y lactosa lentamente
o no las fermenta (Saxelin, 1997) y suprime el crecimiento de los estreptococos del grupo de Streptococcus
mutans, que son las bacterias indicadoras de caries dental (Meurman et al., 1995). Durante la pasada década,
esos descubrimientos in vitro han llevado a la realización
de varios estudios clínicos sobre el efecto de L. rhamnosus GG en la salud bucal, incluyendo estudios sobre
los factores de riesgo de la caries dental, prevalencia de
Candida bucal e hiposalivación.
Se estudió el efecto a largo plazo de L. rhamnosus
GG sobre el riesgo de caries en niños en un estudio aleatorio controlado por placebo en 18 guarderías de Finlandia (Näse et al., 2001). Cinco días a la semana durante
siete meses, los niños recibieron leche pasterizada que
contenía L. rhamnosus GG (5-10x105 ufc/ml) o leche estándar como un placebo con todas las comidas consumidas en las guarderías. Se registró la salud bucal de los
niños en el momento basal y al final de la intervención de
7 meses. El riesgo de caries dental se evaluó en función
de dientes deteriorados, perdidos o empastados (dmft),
caries inicial y recuentos de Streptococcus mutans en
muestras de saliva-placa dental. Los resultados mostraron un menor riesgo de caries dental en el grupo de L.
rhamnosus GG, y el riesgo de caries dental fue un 44%
(OR=0,56, p=0,01) más bajo en el grupo de L. rhamnosus
GG comparado con el grupo de placebo.
En conclusión,
L. rhamnosus GG ha demostrado potencial para
reducir el riesgo de caries dental.
Artritis reumatoide
La terapia probiótica en pacientes con artritis reumatoide es una interesante área de investigación, en la que L.
rhamnosus GG ha mostrado resultados preliminares positivos. Hace 10 años, Malin et al. (1996, 1997) demostraron
que en niños con artritis crónica, el consumo a corto plazo (10 días) de L. rhamnosus GG puede normalizar la alta
actividad de la enzima ureasa en deposiciones, que indica
un desequilibrio en la flora intestinal. Inicialmente, esos
resultados sugerieron que L. rhamnosus GG podría tener
un efecto beneficioso en el tratamiento de los pacientes
con artritis crónica. Más recientemente, se estudiaron los
efectos a largo plazo de L. rhamnosus GG en pacientes
con artritis reumatoide en un estudio aleatorio, doble ciego y controlado por placebo (Hatakka et al., 2003). Al final
del estudio de un año, se mostró una tendencia a reducir
el número de articulaciones inflamadas e hipersensibles
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en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el
grupo de placebo. La actividad artrítica tendió a disminuir
más en el grupo de L. rhamnosus GG comparado con el
de placebo, y los pacientes del grupo de L. rhamnosus GG
también necesitaron menos medicación para la artritis
reumatoide Debido al número limitado de pacientes, los
resultados no fueron estadísticamente significativos pero
la tendencia a un impacto beneficioso fue clara.
Para concluir,
L. rhamnosus GG ha mostrado resultados preliminares prometedores
en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero se necesitan más
estudios clínicos para confirmar esos hallazgos.
Fibrosis quística
No hay muchos estudios sobre el tratamiento de fibrosis
quísticas con probióticos. L. rhamnosus GG ha mostrado efectos preliminares positivos en tres ensayos clínicos. En un estudio piloto, Bruzesse et al. (2004) descubrieron que L. rhamnosus GG aliviaba la inflamación
intestinal en niños con fibrosis quística: en lo específico,
la concentración de calprotectina y óxido nítrico disminuyó tras cuatro semanas de administración en comparación con el grupo de control. Otro estudio preliminar
del mismo grupo italiano descubrió que tomar bacterias
L. rhamnosus GG diariamente durante seis meses redu-
cía significativamente el número de infecciones pulmonares e ingresos hospitalarios (Bruzezze et al., 2007).
Este estudio fue aleatorio, controlado por placebo y
cruzado con niños de una media de edad de 13,2 años.
Los resultados de este estudio sugieren que L. rhamnosus GG puede retrasar la insuficiencia respiratoria y que
existe una relación entre la inflamación intestinal y la pulmonar. Recientemente Pina et al. (2008) presentaron en
un estudio piloto la mejora de las funciones intestinales
por la administración de L. rhamnosus GG dos veces al
día durante dos semanas. En trece de veinte pacientes
con fibrosis quística (81,3%) había mejorado la apariencia de las deposiciones y el bienestar intestinal.
En resumen,
los estudios preliminares sobre el tratamiento de fibrosis quísticas
con L. rhamnosus GG son positivos pero se necesitan estudios
clínicos más amplios para poder extraer alguna conclusión definitiva.
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2.3 Mecanismos detrás
de los efectos
Estudios in vitro y experimentales explican los mecanismos de acción y apoyan el conocimiento de cómo
puede L. rhamnosus GG modular la respuesta inmunitaria y reducir así las infecciones gastrointestinales y
respiratorios (figura 10). Los estudios demuestran que
la administración de L. rhamnosus GG en experimentos
con animales reducía el crecimiento de patógenos problemáticos en el tracto intestinal, reducía la translocación de bacterias intestinales a tejidos y órganos internos, y mejoraba la respuesta inmunitaria de los animales
(Hudault et al., 1997; Lee et al., 2000; Naaber et al., 1998;
Sherman et al., 2004; Wagner et al., 2000; Wagner et al.,
1997a). La mejor respuesta inmunitaria explica parcialmente la mejora/ normalización de la barrera mucosa
que se ha mostrado que reduce la translocación bacteriana a los tejidos (Kirjavainen et al., 1999; Negretti
et al., 1997; Wagner et al., 2000; Wagner et al., 1997b).
Un mecanismo potencial para reducir la translocación
bacteriana de L. rhamnosus GG es que normaliza una
barrera mucosa deteriorada. Tanto el rotavirus como la
leche de vaca aumentaban la absorción de proteína intacta a través de la mucosa del intestino delgado, pero
la administración concomitante de L. rhamnosus GG
contrarrestaba la alteración en la permeabilidad (Isolauri
et al., 1993a; Isolauri et al., 1993b). Además, el número
de células secretoras de anticuerpos aumentó (Isolauri et al., 1993a; Isolauri et al., 1993b). Estudios in vitro y
experimentales también indican que L. rhamnosus GG
es capaz de secretar proteínas específicas que influyen
sobre la integridad de las células de la mucosa así como
en su tasa de apoptosis-proliferación (Mack et al., 2003;
Mack et al., 1999; Seth et al., 2008; Tao et al., 2006; Yan
La presencia de la estructura pilosa
en L. rhamnosus GG puede ser
esencial para la adhesión a la mucosa
intestinal humana y también puede
brindar explicaciones de los efectos
inmunoestimuladores.
et al., 2007). La administración de L. rhamnosus GG en
ratas mono asociadas mostró una mayor producción de
células epiteliales en el intestino delgado y el intestino
grueso según se midió por el índice mitótico, el número
de cripta, la profundidad de las criptas y la altura de la
vellosidad intestinal, y el número de células epiteliales en
la vellosidad (Banasaz et al., 2002). Aunque se demostró que L. rhamnosus GG se une a las células epiteliales
intestinales de ratones monoasociados, la incapacidad
de la cepa para degradar la mucosa intestinal también
se demostró, lo que es un aspecto de seguridad importante (Ruseler-van Embden et al., 1995).
En leucocitos humanos primarios, L. rhamnosus
GG ha inducido la expresión y producción de las citoquinas proinflamatorias de tipo Th-1 TNF-α, IL-1β, IL-6 e
IL-18 en células mononucleares sanguíneas periféricas,
pero no de la citoquina de tipo Th-2 IL-4 y relativamente
poco de la IL-10 (Kekkonen et al., 2008a; Miettinen et al.,
1998; Miettinen et al., 1996). L. rhamnosus GG también
ha activado el factor de transcripción N F-kB, que es el
activador central de respuesta inmunitaria innata, y los
receptores tipo Toll TLR1 y TLR2, que intervienen como
mediadores en el reconocimiento bacteriano y la señalización celular (Miettinen et al., 2000). L. rhamnosus
GG es reconocida por el receptor TLR2 (Miettinen et al.,
2008) y así es capaz de inducir una cascada de eventos
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Figura 11. L. rhamnosus GG y estructuras pilosas. Representada
con el amable permiso de Antoni Hendrikxs, Matti Kankainen y
Willem M. de Vos - Universidad de Utrecht, Helsinki Wageningen.
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Illustrator: Sole Lätti
Figura 10. Elementos clave de la
función de barrera intestinal y
mecanismo de acción potencial
de L. rhamnosus GG.
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inmunológicos en las células epiteliales del intestino y/o
en células que presentan antígenos. L. rhamnosus GG
puede modular respuestas inmunitarias sistémicas a
través de células epiteliales (Lopez et al., 2008; Wallace et al., 2003; Zhang et al., 2005) así como a través de
células presentadoras de antígeno profesionales subyacentes, como macrófagos y células dendríticas (Latvala
et al., 2008; Miettinen et al., 2000; Veckman et al., 2003;
Veckman et al., 2004) y por lo tanto puede ejercer efectos inmunomoduladores sistémicos.
El ADN cromosómico de L. rhamnosus GG demostró
contener una estructura específica fuertemente inmunogénica que estimula los linfocitos murinos y humanos
in vitro (Iliev et al., 2005), y en un modelo de ratones suprimió la producción de IgE específicas anti-OVA in vivo
(Iliev et al., 2008). Esos resultados indican que no solo L.
rhamnosus GG vivas sino también sus componentes es-
tructurales pueden tener efectos inmunomoduladores.
Para explorar la función biológica de L. rhamnosus GG,
su genoma se ha secuenciado como uno de los primeros
probióticos. La secuencia de su genoma de 3,0 Mbp se
ha comparado con un genoma de L. rhamnosus Lc705
de tamaño similar (Kankainen et al., 2009). El estudio
reveló una observación no comunicada previamente
de una estructura pilosa, una estructura de proteína
polimérica con superficie expuesta proteínica, en lactobacilos probióticos (figura 11). Se concluyó que la presencia de la estructura pilosa puede ser esencial para la
adhesión a la mucosa intestinal humana y también puede brindar explicaciones sobre los efectos inmunoestimuladores para L. rhamnosus GG, puesto que la pilosidad de patógenos gram-positivos ha causado efectos
inmunoestimuladores.
En conclusión,
aunque los estudios experimentales e in vitro no pueden ser directamente
extrapolados a humanos, esos estudios indican que L. rhamnosus GG puede
suprimir el crecimiento intestinal de un patógeno y reducir su translocación
a la circulación sanguínea y los órganos, mejorar las respuestas inmunitarias
sistémica y local, y estabilizar la barrera mucosa durante una infección,
reduciendo así las infecciones y mejorando la recuperación.
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3. Dosis y matriz
Cuando se discuten los beneficios para la salud de los
probióticos, es fundamental tener en consideración
la dosificación de la cepa probiótica. Hasta hace pocos años, se consideraba generalmente que la matriz
de producto en la que el probiótico se consume (por
ejemplo, productos lácteos frente a cápsula) es de gran
importancia al considerar la dosis diaria adecuada del
probiótico. En consecuencia, se mantenía que todas las
formas de producto final tenían que probarse en ensayos clínicos. Actualmente, sin embargo, repetir estudios
clínicos con los mismos parámetros de resultados pero
con distintas formas de producto no se considera necesario si se conoce una dosis diaria suficiente para el beneficio en cuestión para la salud y la supervivencia de la
cepa probiótica en diferentes matrices alimenticias está
documentada adecuadamente. La recuperación de la
cepa probiótica en muestras fecales tras el consumo del
probiótico en varias matrices de producto puede considerarse documentación adecuada de la supervivencia y
persistencia del probiótico en el tracto gastrointestinal,
y adicionalmente la prueba de efectos similares en la salud del huésped.
Una dosis adecuada de L. rhamnosus GG, independiente de la forma del producto, puede incluirse en una
dieta diaria equilibrada. L. rhamnosus GG puede llegar a
su sitio de destino en el tracto gastrointestinal; es capaz
de sobrevivir a través del tracto gastrointestinal y adherirse a la mucosa intestinal y las células epiteliales, como
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La dosis diaria suficiente de
L. rhamnosus GG para provocar
efectos en la salud es entre 108 y 1010
ufc/día, en función del parámetro
de resultados que se considere.
se demostró en muestras de biopsia tomadas durante
y después del consumo (Alander et al., 1999). Se ha demostrado que L. rhamnosus GG puede recuperarse en
muestras fecales cuando se consume en muchos tipos
de productos, por ejemplo en forma de yogur, queso o
cápsula (Saxelin et al., 2010) así como en tabletas con
recubrimiento entérico o leches fermentadas (Saxelin
et al., 1993).
Además de la dosificación de la cepa probiótica, es
importante tener en cuenta el propósito de uso, puesto
que hay implicaciones de que la dosis diaria necesaria
depende de la condición de salud considerada. La dosis diaria más baja de L. rhamnosus GG que demuestra
tener impacto en el fomento de la salud es de 1x108 ufc/
día. El impacto en el fomento de la salud de esta dosis
se demostró en un estudio que abordaba infecciones
respiratorias (Hatakka et al., 2001) y caries dental (Näse
et al., 2001) en niños que consumían leche enriquecida
con L. rhamnosus GG y también en un estudio que abordaba la diarrea persistente en niños que consumían una
solución de rehidratación oral (ORS) con L. rhamnosus
GG en polvo (Basu et al., 2007a). Asimismo, una dosis
relativamente baja de L. rhamnosus GG (6x109 ufc/día
en forma de polvo suspendido en leche o fórmula) demostró eficacia en diarrea leve sin requerir ingreso hospitalario (Guarino et al., 1997). Sin embargo, dosis diarias similares (1x108 ufc suspendidas en ORS o 1x109 ufc
suspendidas en cualquier alimento líquido o semisólido,
respectivamente) mostraron ser insuficientes en el tratamiento de la diarrea aguda (Basu et al., 2007b; Misra
et al., 2009). Esos hallazgos sugieren que la dosis diaria
suficiente depende del parámetro de resultados considerado. También se ha demostrado que una dosis significativamente más alta de L. rhamnosus GG (2x1012 ufc/
día, disueltas en ORS), administrada a niños con diarrea
acuosa aguda, no provoca beneficios extra en la salud en
comparación con la dosis “regular” de 2x1010 ufc/día, ya
que ambas dosis demostraron ser igualmente efectivas
(Basu et al., 2009).
En conclusión,
cuando se discuten los beneficios para la salud de L. rhamnosus GG,
es importante tener en cuenta la dosis diaria del probiótico y el parámetro
de resultados considerado. La dosis diaria más baja de L. rhamnosus GG
que demuestra tener impacto en el fomento de la salud en estudios
clínicos es de 1x108 ufc/día. A pesar de ello, se necesitan más estudios
de dosis-respuesta para confirmar la dosis diaria óptima en varias
condiciones de salud que afecten a adultos y niños.
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4. Aspectos de seguridad
La seguridad de L. rhamnosus GG se ha estudiado más
extensamente que la seguridad de cualquier otra bacteria probiótica. L. rhamnosus GG (aislada de un humano adulto) tiene un seguro historial de uso en comidas
y se ha utilizado desde 1990. No hay grupos de riesgo
para el probiótico L. rhamnosus GG. La seguridad de L.
rhamnosus GG se ha documentado repetidamente en
estudios experimentales y clínicos. L. rhamnosus GG se
ha administrado en numerosos ensayos clínicos en personas sanas y enfermas de varios grupos de edad (ancianos, adultos, niños, bebés y bebés prematuros) sin
ningún efecto adverso (Dani et al., 2002; Salminen et al.,
2004). Amplios estudios epidemiológicos mostraron
que aumentar rápidamente el consumo de la cepa no
aumentó la incidencia de aislados de Lactobacillus o L.
rhamnosus en muestras de cultivos de sangre (Salminen
et al., 2002) y no pudieron identificarse grupos de riesgo
de pacientes con inmunidad comprometida (Salminen
et al., 2004). Un reciente documento de directrices de
asociaciones pediátricas europeas recomienda el uso
de L. rhamnosus GG en enfermedades diarreicas en niños (Guarino et al. 2008). Además, un grupo de expertos médicos europeos concluye en su informe que los
probióticos son seguros y que según el conocimiento
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La seguridad de L. rhamnosus GG
se ha estudiado más extensamente
que la seguridad de cualquier otra
bacteria probiótica.
actual, no hay necesidad de restringir su uso en ningún
grupo de consumidores (Floch et al. 2008).
Lactobacillus rhamnosus ha logrado el estatus de
Qualified Presumption of Safety (QPS) del Comité Científico de EFSA y de acuerdo con la U.S. Food and Drug
administration (FDA), el uso de L. rhamnosus GG en formulaciones para bebés no implica riesgos (http://www.
cfsan.fda. gov/-rdb/opagras1.html). No se conocen riesgos para la salud de L. rhamnosus GG incluso si se consume en exceso.
L. rhamnosus GG es sensible a la mayoría de antibióticos de uso clínico. L. rhamnosus GG, como todas
las cepas L. rhamnosus, es resistente a la vancomicina, aunque los genes de resistencia son distintos a los
genes transferibles (que normalmente se encuentran
en un plásmido) y se encuentran en el cromosoma. L.
rhamnosus GG no porta plásmidos que puedan propagar genes transferibles (Tynkkynen et al., 1998).
En resumen,
la seguridad de L. rhamnosus GG se ha estudiado más extensamente que la
seguridad de cualquier otra bacteria probiótica. L. rhamnosus GG tiene un
seguro historial de uso en comidas y la seguridad de L. rhamnosus GG se ha
documentado repetidamente en estudios experimentales y clínicos.
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39
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