Fixné kombinácie vo farmakoterapii artériovej hypertenzie v

Transcription

obalka_Vorwag:obalka Vorwag
4.4.2013
13:54
Stránka 1
Toto vydanie časopisu Vám venuje spoločnosť
01
13
Fixné kombinácie vo farmakoterapii artériovej hypertenzie
v Slovenskej republike
Silymarín v liečbe onkologického pacienta
Úloha antiagregačnej liečby u pacientov s chronickým
ochorením obliček
Diabetická nefropatia – patogenéza a dôsledky
Je možná prevencia či progresie diabeteckej nefropatie
pomocou PPAR-alfa agonistov?
Hypertenzia a hyperurikémia
Pečeň pod ochranou
SILY prírody
Skrá
Skrátená
informácia o lieku Lagosa®:
Lieči
Liečivo a lieková forma: 150 mg silymarínu v 1 obalenej tablete. Indikácie: Liek sa
použ
používa na liečbu toxických poškodení pečene a ako pomocná doplnková liečba pri
chro
chronických zápalových ochoreniach pečene a cirhóze pečene. Dávkovanie: Ak lekár nneurčí inak, užíva sa 1 tableta 2-krát denne. Odporúča sa tabletu zapiť malým
mno
množstvom tekutiny. Kontraindikácie: Precitlivenosť na látky obsiahnuté v lieku. Nežiadu
žiaduce účinky: V zriedkavých prípadoch má mierny laxatívny účinok. Gravidita a
laktá
laktácia: V predklinických štúdiách na zvieratách nebol dokázaný toxický účinok. Či
tento údaj je platný aj pre ľudí, nie je známe, preto sa liek neodporúča užívať počas tehotenstva a laktácie. Obsluha vozidiel a strojov: Liek neovplyvňuje psychický
ani fy
fyzický stav. Veľkosť balenia: 25, 50 alebo 100 obalených tabliet. Registračné číslo:
80/0
80/0355/96-S. Dátum poslednej revízie textu: November 2006. Spôsob výdaja: Na
lekár
lekársky predpis.
Pred predpísaním lieku si prečítajte, prosím, Súhrn charakteristických vlastností lieku,
ktorý získate na www.sukl.sk alebo na adrese:
Wörwag Pharma Gm
GmbH
bH & C
Co.
o. KG., P. O. BOX
B X 194, 830 00 Bratislava
BO
Bratis
3, tel. 02/ 44 88 99 20, [email protected], www.woerwagpharma.sk
LAGINZ0413
Obs_tir:Obs_tir.qxd
8.4.2013
13:44
Stránka 1
REDAKČNÁ RADA
prof. MUDr. Ján Murín, CSc.
(vedúci redaktor)
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP
prof. MUDr. Ján Breza, DrSc.
prof. MUDr. Viera Kupčová, CSc.
prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc.
doc. MUDr. Jozef Marenčák, PhD.
prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc.
prof. MUDr. Robert Hatala, CSc.
prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin
prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD.
doc. MUDr. Lubomír Michalko, CSc.
Redakcia:
Pavla Hrabcová
Obsah
Fixné kombinácie vo farmakoterapii artériovej hypertenzie
Vplyv liečby fibrátmi u pacientov s chronickým
obličkovým ochorením a dyslipidémiou
Silymarín v liečbe onkologického pacienta
Návrh obálky, grafická úprava
a sadzba:
Ing. Gabriela Benešová
Ambit Media, a.s.
E-mail redakcie:
[email protected]
M. Hulíková
Jazyková úprava:
Mgr. Kristína Pavlendová
Martin Tarant
Diabetická nefropatia – patogenéza a dôsledky
Skratka pre citácie:
Súč Klin Pr
Je možná prevencia vzniku či progresie diabetickej
nefropatie pomocou PPAR-alfa agonistov?
Excerpované v Bibliographia Medica
Čechoslovaca a v Bibliographia
Medica Slovaca (BMS)
J. Murín
Vydavateľ:
Ambit Media, a.s.
Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5
P. Minárik, D. Mináriková
ISSN 1214-7036 (print)
ISSN 1804-9427 (on-line)
Toto číslo vychádza 16. 4. 2013
Objednávky predplatného časopisu
na adrese vydavateľa.
Vychádza 2-krát ročne.
www.skp-casopis.sk
11
L. Mistríková, A. Dukát, P. Sabaka, D. Baláž, M. Wawruch,
J. Gajdošík, M. Zelina, Ľ. Gašpar
M. Huorka
Korešpondenčná adresa:
Bidláky 20, 639 00 Brno
tel.: 533 337 311
fax: 533 337 312
4
P. Gavorník, A. Dukát, Ľ. Gašpar, M. Čaprnda, N. Hučková,
L. Gužiková, J. Hodulíková, K. Böhmerová-Kusendová, A. Uhrinová,
G. Gubová, D. Lenhartová
14
Úloha antiagregačnej liečby u pacientov
s chronickým ochorením obličiek
19
24
J. Murín
27
Salinické laxatíva a ich využitie v súčasnej klinickej praxi
30
40
A. Dukát, D. Čelovská, L. Mistríková, D. Baláž, P. Sabaka,
M. Zelina, M. Wawruch, P. Gavorník, Ľ. Gašpar
Prediabetes
45
M. Tešlárová, Ľ. Gašpar, A. Dukát
Vitamíny skupiny B a ich terapeutické použitie v neurológii
51
P. Borecký, I. Buran, D. Borecká, D. Buranová
Deň srdca 2012 z pohľadu lékárníka
64
P. Matejka, M. Balážová, M. Kuželová, P. Stanko
Publikačné podmienky
Článok zaslaný na publikáciu musí obsahovať:
1. Výstižný stručný názov.
2. Celé mená všetkých autorov s ich titulmi a pracoviskami
(presná adresa vrátane telefónu).
3. Súhrn (t. j. obsah článku) do 200 slov a kľúčové slová,
oboje v slovenčine a angličtine.
4. Členenie pôvodného článku (celkovo 5 – 7 strán): úvod,
materiál a metódy stručne, výsledky, diskusia, záver
(t. j. realizačné výstupy), literatúra (cca 20 citácií,
podľa možností z posledných 5 rokov, podľa
nasledovného vzoru).
Súč Klin Pr 2013; 1: 3
Autori článku (max. 3, potom et al). Názov článku.
Medzinárodná skratka časopisu rok; ročník (event. číslo):
stránkovanie.
Autori monografie (max. 3, potom et al). Názov.
miesto vydania, nakladateľstvo rok.
5. Prílohy (tabuľky, schémy, čiernobiele alebo farebné
obrázky) vždy na zvláštnom liste, v texte označiť,
kde sa majú zaradiť.
6. Členenie súborného článku (5 – 10 strán, avšak čo
najstručnejší): súhrn, úvod, ďalšie rozdelenie podľa
vlastnej úvahy, vždy záver, ostatné body pozri hore.
Články sa budú lektorovať, jazykovo upravovať a formovať
podľa potrieb časopisu.
Za publikované názory je zodpovedný autor článku. Redakcia
môže pripísať vysvetľujúcu poznámku, resp. požiadať ďalšieho
odborníka o jeho názor. Redakcia nezodpovedá ani za
terapeutické odporučenia autorov, v prípade rozdielnych
názorov však v poznámke čitateľov upozorní. Odporúčame
vždy overiť medikamentózne údaje a dávkovanie v receptári.
3
Gavornik:Gavornik
3.4.2013
20:43
Stránka 4
Fixné kombinácie vo farmakoterapii
artériovej hypertenzie
P. Gavorník, A. Dukát, Ľ. Gašpar, M. Čaprnda, N. Hučková, L. Gužiková, J. Hodulíková, K. Böhmerová-Kusendová, A. Uhrinová,
G. Gubová, D. Lenhartová
Súhrn
Cieľ: Cieľom tohto dokumentu Sekcie angiológov Slovenskej lekárskej komory (SA SLK) je priniesť čitateľovi prehľad aktuálnych názorov
na fixnú kombinovanú liečbu a na úlohu fixných kombinácií v liečbe artériovej hypertenzie podľa Odporúčaní o manažmente artériovej
hypertenzie Európskej hypertenziologickej spoločnosti (ESH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) v roku 2007, Prehodnotenia
odporúčaní z roku 2009 a Odporúčaní Sekcie angiológov SLK pre manažment artériovej hypertenzie z roku 2011 a 2012. Diskusia:
Medzi najčastejšie odporúčané dvojkombinácie patrí blokátor renín-angiotenzínového systému (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo sartan) a kalciový antagonista, ďalej blokátor renín-angiotenzínového systému (ACEI alebo sartan) a diuretikum; kalciový
antagonista a diuretikum. Novšie sa objavila kombinácia kalciového antagonistu a beta-blokátoru. Záver: Uvádzame prehľad fixných
kombinácií. Výhoda fixných kombinácií je predovšetkým vo väčšej kompliancii pacienta, a tým aj v lepšej kontrole artériovej hypertenzie.
Kľúčové slová
artériová hypertenzia – liečba – farmakoterapia – kombinovaná liečba – fixné kombinácie
Summary
Fixed combinations in the pharmacotherapy of arterial hypertension in the Slovak Republic. Aim: The goal of this document of the
Angiologists’ Section of the Slovak Medical Chamber, is to provide readers with an overview of the current opinions on the fixed combination therapy and the role of the fixed combinations in the pharmacotherapy of arterial hypertension as per the ESH/ESC guidelines
of 2007 and revised European guidelines of 2009, and guidelines for the management of arterial hypertension of the Angiologists’
Section of the Slovak Medical Chamber of 2011 and 2012. Discussion: A renin-angiotensin system blocker (angiotensin converting
enzyme inhibitor or sartan) and calcium antagonist, also the renin-angiotensin system blocker (ACEI or sartan) and diuretic; calcium
antagonist and diuretic belong among the most frequently recommended double combinations. The combination of the calcium antagonist and beta-blocker has been recently suggested. Conclusion: We present the overview of the fixed combinations. Particularly
higher patient compliance and thus better control of arterial hypertension is the main advantage of the fixed combinations.
Keywords
arterial hypertension – treatment – pharmacotherapy – combination therapy – fixed combinations
ÚVOD
Distribučné a rezistentné cievy sú páchateľkami, nástrojmi i obeťami artériovej hypertenzie a orgánovocievnych
artériových chorôb. Artériovú hypertenziu (AH) nedefinujú príznaky a znaky,
ale „iba“ čísla hodnôt krvného tlaku (TK
140/90 mmHg a viac). Napriek tomu,
že ju vieme merať, mnohí o artériovej
hypertenzii nevedia a neliečia sa, liečia sa
nedôsledne alebo používajú nevhodnú
liečbu. Hlavný význam v patogenéze
väčšiny cievnych chorôb majú predo-
4
všetkým endotelové cievne bunky
(endotel), ktoré patria medzi esenciálne
zložky nielen cievnej a cirkulačnej regulácie, ale aj homeostatickej regulácie
neuro-endokrinno-imunitného systému.
Artériová hypertenzia je vzájomne spätá
s endotelovou dysfunkciou (1. štádium
vaskulárneho poškodenia, P1) [16,22],
ktorá môže byť vrodená, primárna a sekundárna [17,22,49], takže v klinickej
praxi zatiaľ nevieme rozhodnúť, čo je
príčina a čo následok. Môže sa týkať
kvalitatívnej a/alebo kvantitatívnej
zmeny jednej funkcie (selektívna, simplexná, parciálna endotelová dysfunkcia), dvoch či viacerých funkcií v rôznych
kombináciách (kombinovaná endotelová dysfunkcia) alebo všetkých funkcií
(globálna endotelová dysfunkcia) [5,8,
15–17,49]. V patogenéze artériových
chorôb sa pri endotelovej dysfunkcii
najviac uplatňuje zmenená priepustnosť pre plazmové proteíny a lipoproteíny, zmena v udržovaní cievneho
tonusu v prospech vazokonstrikcie,
zmeny v rovnováhe medzi protrom-
Súč Klin Pr 2013; 1: 4–10
Gavornik:Gavornik
3.4.2013
20:43
Stránka 5
FIXNÉ KOMBINÁCIE VO FARMAKOTERAPII ARTÉRIOVEJ HYPERTENZIE V SLOVENSKEJ REPUBLIKE
bogénnymi a antitrombotickými aktivitami, nadmerne zvýšená expresia
adhezívnych molekúl pre leukocyty
a trombocyty, zvýšená produkcia cytokínov (najmä s rastovými a prozápalovými
aktivitami), remodelácia, rarefakcia
atď. [3–5,7–10,20,21,24–28,31–44,
47–53,56]. Osamotený, vysoký TK sa
objavuje skôr výnimočne, častejšie
sprevádza ďalšie komorbity (rizikové
faktory). Artériová hypertenzia je závažná cievna choroba, ktorá je rizikovým faktorom jednak stenotizujúco-obliterujúcich vaskulárnych chorôb
veľkých a stredných artérií (E1 ateroskleróza; E9 artériová trombóza; E10
artériová embólia) i malých artérií
a arteriol (E2 arterioloskleróza/arteriolonekróza; E9/10 mikrotromboembólia),
jednak dilatačno-ektatických artériových vaskulárnych chorôb (E15 disekcia; E16 aneuryzma a/alebo mikroaneuryzma) [15,16]. Diabetes mellitus
a artériová hypertenzia sú navyše spojené s diabetickou cievnou chorobou
(E3.1 diabetická makroangiopatia; E3.2
diabetická mikroangiopatia); E4 Mönckebergovou mediosklerózou/mediokalcinózou; E16 diabetickou mikroaneuryzmou [15,16]. AH je priamo i nepriamo
rizikovým faktorom nielen kardiovaskulárnych chorôb (vrátane hypertenzného srdca a zlyhávania srdca), ale aj
cerebrovaskulárnych, extremitovaskulárnych, renovaskulárnych, genitovaskulárnych, gastrointestinomezenteriálnovaskulárnych, okulovaskulárnych, otovaskulárnych, stomatovaskulárnych a ďalších
orgánovocievnych artériových chorôb
[11–17].
2. štádium vaskulárneho poškodenia, P2 [16,22] je obvykle charakterizované stabilnou artériovou stenotizáciou
a stabilnou ischémiou tkanív a orgánov.
Zákernosť artériovej hypertenzie (cievnej choroby cievnych chorôb) je práve
v tom, že prvé klinické prejavy sa objavujú obvykle až pri instabilnom poškodení ciev, tkanív a orgánov (3. štádium
vaskulárneho poškodenia, P3) [16,22].
Orgánovovaskulárne artériové choroby
uzatvárajú circulus vitiosus vzájomných
zložitých vzťahov. Artériová hypertenzia
Súč Klin Pr 2013; 1: 4–10
je pritom príčinou i následkom funkčného i štruktúrneho vaskulárneho
poškodenia. Je nepochopiteľné, že
o artériovej hypertenzii a cievach (artériových cievnych chorobách) nie je v mnohých aj rozsiahlych hypertenziologických i angiologických prácach a dokumentoch, okrem aterosklerózy, ani len
zmienka! Niektorí lekári majú medzery
aj v základných vedomostiach a praktických znalostiach angiologickej propedeutiky a angiológie.
MANAŽMENT ARTÉRIOVEJ
HYPERTENZIE
Od publikovania Odporúčaní o manažmente AH Európskej hypertenziologickej spoločnosti (ESH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) v roku 2007
[29] sa rozšírili informácie o AH z viacerých výskumných projektov, vrátane
veľkých randomizovaných klinických
štúdií, ako napr. HYVET [2], ACCORD [18],
ACCOMPLISH [23], ADVANCE [38],
TRANSCEND [45], ONTARGET [55],
PRoFESS [54]. V roku 2009 preto ESH
publikovala Prehodnotenie odporúčaní
o manažmente AH [30], ktorého závery
sú zhrnuté vo viacerých paneloch
a Sekcia angiológov Slovenskej lekárskej komory publikovala svoje odporúčania v roku 2011 a 2012 [12,13].
Stanovenie celkového kardio-vaskulárneho rizika (CK-VR) musí vychádzať
nielen z hodnôt TK a prítomnosti (neprítomnosti) ostatných rizikových faktorov,
ale predovšetkým z odhadu subklinického vaskulárneho poškodenia (P1–3)
[13,15,16] a subklinického poškodenia
cieľových orgánov (PCO) [29,30]. Lekári
často zabúdajú na jednoduché a lacné
základné i funkčné fyzikálne angiologické testy [11], neinvazívne angiologické inštrumentálne metódy (vrátane
echovaskulografie, pletyzmografie, funduskopie) [11–17]; EKG, ECHOKG; výpočet glomerulovej filtrácie (GF), stanovenie mikroalbuminúrie (MAU). Uvedené vyšetrenia by sa mali vykonávať
nielen pri skríningu, ale aj v priebehu
sledovania a liečby AH (na posúdenie
progresie, stacionárnosti či regresie
orgánovocievneho poškodenia) [11].
Výhodou je presná a včasná diagnóza,
začiatok liečby a prevencia orgánovocievnych príhod a komplikácií [29,30].
Funduskopiu, vrátane fundusfotografie
a videofunduskopie, by mal ovládať nielen každý internista-angiológ, ale každý
špecialista, ktorý sa zaoberá problematikou AH. Je to jediná neinvazívna
vyšetrovacia metóda, pri ktorej možno
simultánne pozorovať prakticky všetky
hlavné druhy krvných ciev (malé artérie,
arterioly, kapiláry, venuly a malé vény)
[11–17]. Nevyhnutnosť vyšetrovania
mikrocirkulácie a „small vessel diseases“ vyplýva aj z toho, že čím distálnejšie je stenotizujúco-obliterujúci artériový proces, tým menšia je možnosť
kompenzácie kolaterálami, a tým závažnejšie sú ischemické a nekrotické
následky príslušných tkanív a orgánov
[11]. Tak ako pri väčšine interných
chorôb, aj pri manažmente AH a orgánovocievnych artériových chorobách, odporúčame používať komplexnú klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologickú
(CEAP) klasifikáciu, bez ktorej nie je
možná efektívna racionálna kauzálna
prevencia a liečba [13,15,16].
Začiatok antihypertenznej liečby
je ihneď indikovaný pri AH 3. stupňa
(TK ≥ 180/110 mmHg) a 2. stupňa
(TK ≥ 160/100 mmHg). Pri AH 1. stupňa
(sTK 140 – 159 mmHg a/alebo dTK
90 – 99 mmHg) s malým alebo stredným K-V rizikom by sa malo začať s farmakoterapiou až po uplynutí primerane
dlhého obdobia, počas ktorého došlo
k zmene životného štýlu. Skoršie začatie je vhodné v prípade, ak AH 1. stupňa
sprevádza vysoké K-V riziko. Pri vysokom
normálnom TK (sTK 130 – 139 mmHg
a/alebo dTK 85 – 89 mmHg) rozhodnutie o farmakoterapii závisí od celkového
K-V rizika. Jedinou vhodnou indikáciou
je prítomnosť diabetu mellitu (DM) alebo
anamnéza K-V príhod, alebo obličkového ochorenia. U ostatných pacientov
s vysokým normálnym TK nie je žiadny
dôkaz o benefite liečby, až na neskorší
nástup AH. Všeobecne sa ako racionálna ukazuje včasná antihypertenzná
terapia skôr, než dôjde k ireverzibilnému poškodeniu orgánov, pretože
5
Gavornik:Gavornik
8.4.2013
14:02
Stránka 6
Tab. 1. Fixná antihypertenzná kombinácia ACEI a diuretikum.
Kombinácia
cilazapril + hydrochlorothiazid (HCTZ)
enalapril + HCTZ
fosinopril + HCTZ
lisinopril + HCTZ
perindopril + indapamid
quinapril + HCTZ
ramipril + HCTZ
u vysokorizikových pacientov s AH nie je
možné ani intenzívnou farmakoterapiou
znížiť celkové K-V riziko pod hranicu
vysokého rizika, hoci je inak táto terapia
účinná [30].
Cieľové hodnoty TK pri antihypertenznej liečbe sú pre sTK < 140 mmHg
a pre dTK < 90 mmHg u všetkých
pacientov s AH. U starších osôb zatiaľ
chýbajú dôkazy o úžitku redukcie sTK
< 140 mmHg [29,30]. Vzhľadom aj na
novšie výsledky štúdie INVEST [6]
6
Firemný názov lieku
CAZACOMBI 5/12,5 mg
INHIBACE PLUS (5/12,5 mg)
BERLIPRIL H 10/25 mg
ENAP-H (10/25 mg)
ENAP-HL (10/12,5 mg)
FOSINOPRIL/HCHT PHARMA 20/12,5 mg
MONACE COMBI 20/12,5 mg
DIROTON PLUS H 10/12,5 mg
DIROTON PLUS H 20/12,5 mg
LISINOPRIL/HCTH PHARMA 10/12,5 mg
LISINOPRIL/HCTH PHARMA 20/12,5 mg
NOLIPREL A 2,5/0,625 mg
NOLIPREL FORTE A 5/1,25 mg
NOLIPREL BI-FORTE A 10/2,5 mg
PERINPA 4/1,25 mg
PRENEWEL 2/0,625 mg
PRENEWEL 4/1,25 mg
PRESTARIUM COMBI A 5/1,25 mg
PRESTARIUM FORTE COMBI A 10/2,5 mg
PRICORON COMBI (4/1,25 mg)
ACCUZIDE (10 + 12,5 mg)
ACCUZIDE 20 (20 + 12,5 mg)
STADAPRESS 10/12,5 mg
STADAPRESS 20/12,5 mg
AMPRILAN H 2,5/12,5 mg
AMPRILAN H 5/25 mg
HARTIL-H 2,5/12,5 mg
HARTIL-H 5/25 mg
MEDORAM PLUS H 2,5/12,5 mg
MEDORAM PLUS H 5/25 mg
MIRIL PLUS H 2,5/12,5 mg
MIRIL PLUS H 5/25 mg
RAMIPRIL H 2,5/12,5 mg Actavis
RAMIPRIL H 5/25 mg Actavis
TRITAZIDE 2,5/12,5 mg
TRITAZIDE 5/25 mg
a ACCORD BP [46] sa u diabetikov majú
cieľové hodnoty sTK pohybovať medzi
130 – 139 mmHg a sTK sa nemá znižovať pod 130 mmHg s výnimkou chorých
s vysokým rizikom cievnej mozgovej
príhody a chorých po cievnej mozgovej
príhode, pretože štúdia PROGRESS
dokázala zníženie výskytu ischemických
a hemoragických cievnych mozgových
príhod i pri sTK < 120 mmHg pri liečbe
perindoprilom a indapamidom [1]. U diabetických hypertenzikov je prínosom
prísna kontrola glykémie (HbA1c do
6,5). Fenomén J-krivky (skôr zvýšenie
výskytu koronárnych príhod, než ich
redukcia pri sTK < 120 mmHg a dTK <
70 mmHg) ukazuje, aby sa TK príliš neznižoval najmä u pacientov s pokročilými obliterujúcimi artériovými cievnymi chorobami [11–17] a u pacientov
po prekonanej koronárnej príhode [30].
Výber antihypertenzných liekov.
Rozsiahle metaanalýzy potvrdili, že
všetky hlavné skupiny antihypertenzív
(diuretiká, ACE inhibítory, blokátory kalciových kanálov, antagonisty angiotenzínových receptorov a beta-blokátory) sa
od seba vo významnej miere neodlišujú,
vzhľadom na svoju celkovú schopnosť
znížiť hodnoty TK pri AH. Neexistujú
žiadne nezvratné dôkazy o tom, že by sa
tieto hlavné skupiny liekov odlišovali vo
svojej schopnosti ochraňovať pred
celkovým kardio-vaskulárnym rizikom
alebo pred špecifickými orgánovovaskulárnymi príhodami, ako sú náhla
cievna mozgová príhoda (NCMP)
a infarkt myokardu (IM) [30]. Keďže počet pacientov, ktorí dobre tolerujú ktorúkoľvek skupinu liekov, je obmedzený,
a pacienti reagujúci na jednu skupinu
liekov často nereagujú na inú skupinu
liekov, zachovanie veľkého počtu
liekových možností zvyšuje šancu na
kontrolu TK vo väčšej skupine hypertenzikov. Je potrebné zdôrazniť, že kardiovaskulárna ochrana antihypertenznou
liečbou závisí od samotného zníženia
TK bez zreteľa na to, ako sa to dosiahne
[30]! V špecifických klinických situáciách má každá skupina antihypertenzných liekov svoje priaznivé účinky
i svoje kontraindikácie. Od toho by mala
závisieť aj voľba lieku/liekov. Tradičná
klasifikácia antihypertenzných liekov na
lieky prvej, druhej, tretej a ďalšej voľby
vo vzťahu ku konkrétnemu pacientovi
má dnes malé vedecké a praktické
opodstatnenie a malo by sa od nej
upustiť [29,30]. V súčasnosti je vo fáze
včasného výskumu niekoľko ďalších nových skupín antihypertenzných liekov,
ako napr. donory oxidu dusnatého, antagonisty vazopresínu, inhibítory neurálnej endopeptidázy, agonisty angioten-
Súč Klin Pr 2013; 1: 4–10
Gavornik:Gavornik
8.4.2013
14:03
Stránka 7
zínových receptorov AT2, antagonisty
endotelínových receptorov. Selektívny
blokátor endotelínových receptorov
darusentan sa prejavuje sľubne, pokiaľ
ide o zlepšenie kontroly TK u hypertenzikov rezistentných na kombinovanú
terapiu. Lieky účinkujúce cestou priamej renínovej inhibície (aliskirén) sú
jedinou novou skupinou antihypertenzných liekov, ktorá sa v ostatnom čase
stala dostupnou v klinickej praxi. V rámci
farmakoterapie AH sa diskusia nesústreďuje, ako v minulosti, na preferencie
jednotlivého liečiva pred druhým. Namiesto toho sa pozornosť venuje významu
liekových kombinácií, ktoré sú vo väčšine prípadov rozhodujúcim nástrojom
na dosiahnutie cieľovej hodnoty TK [30].
Tab. 2. Fixná antihypertenzná kombinácia AT1 blokátor (sartan) a diuretikum.
Kombinácia
candesartan + hydrochlorothiazid (HCTZ)
ATACAND PLUS (16/12,5 mg)
CARZAP HCT (16/12,5 mg)
LARZAP HCT (16/12,5 mg)
irbesartan + HCTZ
IFIRMACOMBI 150/12,5 mg
IFIRAMACOMBI 300/12,5 mg
IRBESARTAN HCT WINTHROP 150/12,5 mg
IRBESARTAN HTC WINTHROP 300/12,5 mg
losartan + HCTZ
APO-COMBILOS 50/12,5 mg
ARIONEX COMBI 50/12,5 mg
GIOVAX PLUS H 50/12,5 mg
GIOVAX PLUS H 100/25 mg
LORISTA H 50/12,5 mg
LORISTA H 100/25 mg
LOSAGEN COMBI (50/12,5 mg)
LOSARATIO PLUS H 50/12,5 mg
FIXNÁ KOMBINOVANÁ
ANTIHYPERTENZNÁ LIEČBA
LOSARTAN/HCHT STADA 50/12,5 mg
Je spoľahlivo dokázané, že u veľkej
väčšiny hypertenzikov je možné dosiahnuť efektívnu kontrolu TK len kombináciou aspoň dvoch antihypertenzných
liekov. Pridanie lieku z inej skupiny
k pôvodnému lieku by sa malo považovať za odporúčanú stratégiu antihypertenznej liečby [29], okrem prípadov,
kedy je treba pôvodný liek vynechať
kvôli výskytu nežiaducich účinkov alebo
kvôli jeho nedostatočnému pôsobeniu
na zníženie TK. Dvojkombinácia antihypertenzných liekov môže byť výhodná
aj na začiatku liečby, najmä u hypertenzikov s vysokým kardio-vaskulárnym
rizikom, u ktorých je žiaduca skorá kontrola TK. Kedykoľvek je to možné, malo
by sa uprednostniť použitie fixnej kombinácie (alebo jednej tabletky), pretože
zjednodušenie liečby prináša výhodu
lepšej kompliancie. Pre klinickú prax
existuje niekoľko antihypertenzných
dvojkombinácií. Dôkazy sú jednoznačné
najmä pre kombinácie ACEI a diuretikum (tab. 1), AT1 blokátor (sartan)
a diuretikum (tab. 2), ACEI a kalciový
antagonista (tab. 3), AT1 blokátor (sartan) a kalciový antagonista (tab. 4),
beta-blokátor a kalciový antagonista
(tab. 5), beta-blokátor a diuretikum (tab. 6),
inhibítor renínu a diuretikum (tab. 7),
diuretická dvojkombinácia (tab. 8).
LOSCOMB 100/25 mg
Súč Klin Pr 2013; 1: 4–10
LOSARTAN/HCHT STADA 100/25 mg
LOZAP H (50/12,5 mg)
NOPRETENS PLUS H 50/12,5 mg
SANGONA COMBI 50/12,5 mg
SANGONA COMBI 100/25 mg
olmesartan + HCTZ
OLMETEC PLUS H 20/12,5 mg
OLMETEC PLUS H 20/25 mg
SARTEN PLUS H 20/12,5 mg
SARTEN PLUS H 20/25 mg
telmisartan + HCTZ
MICARDIPLUS 80/12,5 mg
MICARDIPLUS 80/25 mg
valsartan + HCTZ
BLESSIN PLUS H 80/12,5 mg
BLESSIN PLUS H 160/12,5 mg
BLESSIN PLUIS H 160/25 mg
KYLOTAN PLUS H 80/12,5 mg
KYLOTAN PLUS H 160/12,5 mg
VALSACOMBI 80/12,5 mg
VALSACOMBI 160/12,5 mg
VALSACOMBI 160/25 mg
VALZAP COMBI 80/12,5 mg
VALZAP COMBI 160/12,5 mg
Tieto dvojkombinácie možno odporúčať
pre prioritné použitie [12,13,29,30,57].
Napriek dôkazom o výslednom znížení,
kombinácia beta-blokátor s diuretikom podporuje rozvoj diabetu mellitu,
a preto by sme sa jej mali vyhnúť, okrem
potreby tejto liečby z iných dôvodov.
Používanie kombinácie ACE inhibítor
s antagonistom angiotenzínových receptorov prináša pochybné zvýšenie
prospechu a súčasne významne zvyšuje
výskyt nežiaducich účinkov [30,55].
Špecifický benefit pre pacientov s chronickou obličkovou chorobou a s proteinúriou (pre lepší antiproteinurický
účinok) sa musí ešte potvrdiť v klinic-
7
Gavornik:Gavornik
3.4.2013
20:43
Stránka 8
Tab. 3. Fixná antihypertenzná kombinácia ACEI a kalciové antagonisty.
ACEI + dihydropyridíny:
Kombinácia
enalapril + lercanidipin
LERCAPREL 10/10 mg
LERCAPREL 20/10 mg
lisinopril + amplodipin
AMESOS 10/5 mg
AMESOS 20/10 mg
perindopril + amlodipin
PRESTANCE 5/5 mg
PRESTANCE 5/10 mg
PRESTANCE 10/5 mg
PRESTANCE 10/10 mg
TONARSSA 4/10 mg
TONARSSA 8/10 mg
TONARSSA 4/5 mg
TONARSSA 8/5 mg
ramipril + felodipin
TRIASYN 2,5/2,5 mg
TRIASYN 5/5 mg
ACEI + nondihydropyridiny:
trandolapril + verapamil
TARKA 180/2 mg
TARKA 240/4 mg
Tab. 4. Fixná antihypertenzná kombinácia AT1 blokátor a kalciový antagonista.
Kombinácia
olmesartan + amlodipin
SINTONYM 20/5 mg
telmisartan + amlodipin
TWYNSTA 80/5 mg
TWYNSTA 80/10 mg
Tab. 5. Fixná antihypertenzná kombinácia beta-blokátor a kalciový antagonista.
Kombinácia
bisoprolol + amlodipin
CONCOR COMBI 5/5 mg
CONCOR COMBI 10/5 mg
tické angioprotektívne piliere (imperatívy) zdravého životného štýlu a prevencie
všetkých cievnych chorôb. Antilipidogénna
(hypolipidemická), antitrombotická (artériotromboprofylaktická) a vazoaktívna terapia – sú tri základné farmakoprofylaktické angioprotektívne metódy všetkých
orgánovocievnych artériových chorôb
[11–16,19,50]. K tomu často v klinickej
praxi pribúda problém redukcie reziduálneho kardio-vaskulárneho rizika (3R),
ktorý si bude vyžadovať aj nové liečebné
prístupy – „zásada 3 × 3“ [11–15].
ZÁVER
Cievy sú nielen páchateľkami, ale aj
nástrojmi a obeťami artériovej hypertenzie a orgánovocievnych artériových
chorôb. Artériová hypertenzia je cievna
choroba cievnych chorôb; je príčinou
i následkom funkčného a štruktúrneho
vaskulárneho poškodenia. Chráňme si
efektívne naše cievy! Ochranou ciev
chránime všetky naše tkanivá a orgány.
Klinická a preventívna angiológia/
/vaskulárna medicína je významnou
špecializáciou internej medicíny. Veľa
dôležitých rozhodnutí o manažmente
artériovej hypertenzie sa v súčasnosti
musí uskutočniť bez podpory dôkazov
z rozsiahlych randomizovaných kontrolovaných štúdií. Je odbornou i morálnou
povinnosťou každého lekára, ktorý sa
zaoberá problematikou artériovej hypertenzie, neustále prehodnocovať manažment artériovej hypertenzie na základe
nových údajov, založených na medicíne
dôkazov (EBM) a uplatňovať ich v každodennej klinickej praxi.
Literatúra
kých štúdiách zameraných priamo na
tieto ciele. Až u 15 – 20 % hypertenzikov
nie je možné dosiahnuť kontrolu TK
antihypertenznou dvojkombináciou. Ak
je potrebné použiť tri lieky (trojkombináciu), najvhodnejšou sa zdá byť kombinácia blokátor renín-angiotenzínového
systému, blokátor kalciových kanálov
a diuretikum v účinných dávkach [30].
Liečebné postupy v určitých klinických situáciách (detský vek, staroba,
diabetes mellitus, obličková choroba,
8
cerebrovaskulárna choroba, kardiovaskulárna koronárna choroba a srdcové
zlyhávanie, fibrilácia predsiení, hypertenzia žien, gravidita, erektilná dysfunkcia atď.) si vyžadujú niektoré špecifické
liečebné postupy [29,30].
Eliminácia všetkých pridružených
rizikových faktorov patrí medzi hlavné
princípy angioprevencie (preventívnej
vaskulárnej medicíny) [11]. Nefajčiť!
Menej a zdravo jesť! Viac sa pohybovať! –
sú tri základné nonfarmakoprofylak-
1. Arima H, Chalmers J, Woodward M et al.
PRO GRESS Collaborative Group. Lower target
blood pressure are safe and effective for the
prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial.
J Hypertens 2006; 24(6): 1201–1208.
2. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. HYVET
Study Group. Treatment of hypertension in patients
80 years of age or older. N Engl J Med 2008;
358(18): 1887–1898.
3. Binotto MA, Maeda NY, Lopes AA. Altered endothelial function following the Fontan procedure.
Cardiol Young 2008; 18(1): 70–74.
4. Briguori C, Testa U, Riccioni R et al. Correlations
between progression of coronary artery disease and
Súč Klin Pr 2013; 1: 4–10
Gavornik:Gavornik
3.4.2013
20:43
Stránka 9
circulating endothelial progenitor cells. FASEB
J 2010; 24(6): 1981–1988.
5. Cines DB, Pollak ES, Buck CA et al. Endothelial
cells in physiology and in the pathophysiology
of cascular disorders. Blood 1998; 91(10):
3527–3561.
6. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM et al.
Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes
and coronary artery disease. JAMA 2010; 304(1):
61–68.
7. Corrado E, Rizzo M, Coppola G et al. An update on
the role of markers of inflammation in atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2010; 17(1): 1–11.
8. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2004; 109 (23
Suppl 1): III27–III32.
9. Dessapt C, Karalliedde J, Hernandez-Fuentes M
et al. Circulating vascular progenitor cells in patients
with type 1 diabetes and microalbuminuria.
Diabetes Care 2010; 33(4): 875–877.
10. Foresta C, De Toni L, Ferlin A et al. Clinical implication of endothelial progenitor cells. Expert Rev Mol
Diagn 2010; 10(1): 89–105.
11. Gavorník P. Všeobecná angiológia. Angiologická
propedeutika. Cievne choroby. 2. vyd. Bratislava:
Univerzita Komenského 2001.
12. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ et al. Odporúčania Sekcie angiológov SLK pre manažment artériovej
hypertenzie (2011). Cievy – páchateľky, nástroje
i obete artériovej hypertenzie (cievnej choroby
cievnych chorôb). Ateroskleróza 2011; 15(1–2):
79–84.
13. Gavorník P. Artériová hypertenzia: Cievy – páchateľky, nástroje i obete artériovej hypertenzie.
Odporúčania podľa Sekcie angiológov SLK pre manažment artériovej hypertenzie. I-med 2012; Internistické disciplíny/Angiológia: 1–38. Prístupné na:
www.i-med.sk/Internistické disciplíny/Angiológia.
14. Gavorník P. Ateroskleróza a iné choroby tepien.
Bratislava: Univerzita Komenského 1999.
15. Gavorník P. Končatinovocievne ischemické choroby. B 2.1/1–92. In: Gavorník P, Hrubiško M,
Rozborilová E (eds). Diferenciálna diagnostika kardio-vaskulárnych, respiračných a hematologických
ochorení. I. Bratislava: Dr. Josef Raabe 2010.
16. Gavorník P. Obliterujúce choroby artérií a končatinovocievna ischemická choroba. Nová klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologická (CEAP)
klasifikácia. Cardiology 2010; 19(3): 201–213.
17. Gavorník P. Vaskulárna endotelová dysfunkcia –
etiopatogenéza, základné diagnostické metódy
a liečebné možnosti. Gen Angiol 2002; 2(2): 59–66.
18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Action
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD) Study Group. Effects of intensive glucose
lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;
358(24): 2545–2559.
19. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth
Joint Task Force of the European Society of
Súč Klin Pr 2013; 1: 4–10
Tab. 6. Fixná antihypertenzná kombinácia beta-blokátor a diuretikum.
Kombinácia
atenolol + chlorthalidon
TENORETIC (100/25 mg)
bisoprolol + hydrochlorothiazid
BISONYL COMBI 2,5/6,25 mg
BISONYL COMBI 5/6,25 mg
LODOZ 2,5/6,25 mg
LODOZ 5/6,25 mg
LODOZ 10/6,25 mg
nebivolol + hydrochlorothiazid
NEBILET HCTZ (5/12,5 mg)
Tab. 7. Fixná antihypertenzná kombinácia inhibítor renínu a diuretikum.
Kombinácia
aliskiren + hydrochlorothiazid
RASILEZ HCT 150/12,5 mg
RASILEZ HCT 300/12,5 mg
Tab. 8. Fixná antihypertenzná kombinácia diuretík.
Kombinácia
hydrochlorothiazid + amilorid
LORADUR MITTE (25/2,5 mg)
LORADUR (50/5 mg)
MODURETIC (50/5 mg)
RHEFLUIN (50/5 mg)
chlorthalidon + amilorid
Cardiology and Other Societies on Cardiovascular
Disease Prevention in Clinical Practice (constituted
by reepresentatives of nine societies and by invited
experts). Eur Heart J 2007; 28(19): 2375–2414.
20. Ho TK, Tsui J, Xu S et al. Angiogenic effects of
stromal cell-derived factor-1 (SDF-1/CXCL12) variants in vitro and the in vivo expressions of CXCL12
variants and CXCR4 in human critical leg ischemia.
J Vasc Surg 2010; 51(3): 689–699.
21. Iglarz M, Silvestre JS, Duriez M et al. Chronic
blockade of endothelin receptors improves
ischemia-induced angiogenesis in rat hindlimbs
through activation of vascular growth factor-no pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21(10):
1598–1603.
22. Ip JH, Fuster V, Badimon L et al. Syndromes of
accelerated atherosclerosis: role of vascular injury
and smooth muscle cell proliferation. J Am Coll
Cardiol 1990; 15(7): 1667–1687.
23. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine
or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359(23): 2417–2428.
24. Jurkovičová O, Dúbrava J. Perioperačný manažment kardiaka pri nekardiálnej operácii vo svetle
nových odporúčaní Európskej kardiologickej
spoločnosti v roku 2009. Kardiol Prax 2010; 8(1):
45–55.
AMICLOTON (25/2,5 mg)
25. Kerachian MA, Harvey EJ, Cournoyer D et al.
Avascular necrosis of the femoral head: vascular
hypotheses. Endothelium 2006; 13(4): 237–244.
26. Kollár J. Cirkulujúce mikropartikuly – príčina,
alebo konzekvencia kardiovaskulárnych chorôb?
Ateroskleróza 2009; 13(3–4): 86–105.
27. Kollár J. Perspektívy terapie endotelovými progenitorovými bunkami. Ateroskleróza 2010; 14(3–4):
13–32.
28. Lamon BD, Hajjar DP. Inflammation at the molecular interface of atherogenesis: an anthropological
journey. Am J Pathol 2008; 173(5): 1253–1264.
29. Mancia G, De Backer G, Dominiczak et al.
Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension. European Society of
Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of
Arterial Hypertension: The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and of the
European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens
2007; 25(6): 1105–1187.
30. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al.
Reappraisal of European guidelines on hypertension
management: a European Society of Hypertension
Task Force document. J Hypertens 2009; 27(11):
2121–2158.
31. Matsumura M, Fukuda N, Kobayashi N et al.
Effects of atorvastatin on angiogenesis in hindlimb
9
Gavornik:Gavornik
8.4.2013
14:04
Stránka 10
ischaemia and endothelial progenitor cell formation
in rats. J Atheroscler Thromb 2009; 16(4): 319–326.
32. Mestas J, Ley K. Monocyte-endothelial cell interactions in the development of atherosclerosis.
Trends Cardiovasc Med 2008; 18(6): 228–232.
33. Morel O, Toti F, Hugel B et al. Procoagulant
microparticles: disrupting the vascular homeostasis
equation? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;
26(12): 2594–2604.
34. Niboshi A, Hamaoka K, Sakata K et al.
Endothelial dysfunction in adult patients with a history of Kawasaki disease. Eur J Pediatr 2008;
167(2): 189–196.
35. Osto E, Coppolino G, Volpe M et al. Restoring the
dysfunctional endothelium. Curr Pharm Des 2007;
13(10): 1053–1068.
36. Ota H, Eto M, Ogawa S et al. SIRT1/eNOS axis as
a potential target against vascular senescence, dysfunction and atherosclerosis. J Atheroscler Thromb
2010; 17(5): 431–435.
37. Padfield GJ, Newby DE, Mills NL. Understanding
the role of endothelial progenitor cells in percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol
2010; 55(15): 1553–1565.
38. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al.
ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with
type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24):
2560–2572.
39. Patel SD, Waltham M, Wadoodi A et al. The role
of endothelial cells and their progenitors in intimal
hyperplasia. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4(2):
129–141.
40. Pelliccia F, Ciafrocca C, Rosano G et al. Role of
endothelial progenitor cells in restenosis and progression of coronary atherosclerosis after percutaneous coronary intervention: a prospective study.
JACC Cardiovasc Interv 2010; 3(1): 78–86.
41. Pericleous C, Giles I, Rahman A. Are endothelial
microparticles potential markers of vascular dysfunction in the antiphospholipid syndrome? Lupus
2009; 18(8): 671–675.
10
42. Prazny M, Jezkova J, Horova E et al. Impaired
microvascular reactivity and endothelial function in
patients with Cushing’s syndrome: influence of arterial hypertension. Physiol Res 2008; 57(1): 13–22.
43. Remkova A, Kratochvilova H, Durina J. Impact of
the therapy by renin-angiotensin system targeting
antihypertensive agents perindopril versus telmisartan on prothrombotic state in essential hypertension. J Hum Hypertens 2008; 22(5): 338–345.
44. Smadja DM, Gaussen P, Mauge L et al. Circulating
endothelial cells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension secondary to congenital
heart disease. Circulation 2009; 119(3): 374–381.
45. Yusuf S, Teo K, Anderson C et al. Telmisartan
Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant
subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND)
Investigators. Effects of the angiotensin-receptor
blocker telmisartan on cardiovascular events in
high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled
trial. Lancet 2008; 372(9644): 1174–1183.
46. Cushman WC, Evans GW, Byington RP et al.
ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl
J Med 2010; 362(17): 1575–1585.
47. Topaloglu S, Boyaci A, Ayaz S et al. Coagulation,
fibrinolytic system activation and endothelial dysfunction in patients with mitral stenosis and sinus
rhytm. Angiology 2007; 58(1): 85–91.
48. Ungvari Z, Orosz Z, Rivera A et al. Resveratrol
increases vascular oxidative stress resistance.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292(5):
H2417–H2424.
49. Vallance PJT, Webb DJ. Vascular Endothelium in
Human Physiology and Pathophysiology. 1st ed.
London: Harwood Academic Press 2000.
50. VAS (Vascular Independent Research and
Education European Organization). Available from:
http://www.vas-int.org.
51. Weis N. Lipid apheresis and rheopheresis for
treatment of peripheral arterial disease. Atheroscler
Suppl 2009; 10(5): 62–69.
52. Windler E, Zyriax BC, Bamberger C et al. Current
strategies and recent advances in the therapy of
hypercholesterolemia. Atheroscler Suppl 2009;
10(4): 1–4.
53. Yamahara K, Itoh H. Potential use of endothelial
progenitor cells for regeneration of the vasculature.
Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3(1): 17–27.
54. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL et al. PRoFESS
Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke
and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;
359(12): 1225–1237.
55. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. ONTARGET
Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in
patients at high risk for vascular events. N Engl J Med
2008; 358(15): 1547–1559.
56. Zernecke A, Weber C. Chemokines in the vascular inflammatory response of atherosclerosis.
Cardiovasc Res 2010; 86(2): 192–201.
57. Všetky registrované lieky v SR. Kategorizácia
liekov platná od 1. 1. 2013. ŠÚKL 2013.
doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD.,
mim. prof.1,2
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP2
doc. MUDr. Ľudovít Gašpar, CSc.2
MUDr. Martin Čaprnda, PhD.2
MUDr. Naďa Hučková2
MUDr. Laura Gužiková2
MUDr. Jana Hodulíková2
MUDr. Katarína Böhmerová-Kusendová2
MUDr. Alena Uhrinová2
Bc. Gabriela Gubová2
MUC. Dagmara Lenhartová2
predseda Sekcie angiológov SLK
II. interná klinika LF UK a UN Bratislava
Prvé angiologické pracovisko (PAP)
[email protected]
1
2
Súč Klin Pr 2013; 1: 4–10
Miistrikova:Miistrikova
3.4.2013
20:46
Stránka 11
Vplyv liečby fibrátmi u pacientov
s chronickým obličkovým ochorením
a dyslipidémiou
L. Mistríková, A. Dukát, P. Sabaka, D. Baláž, M. Wawruch, J. Gajdošík, M. Zelina, Ľ. Gašpar
Súhrn
U pacientov s chronickým ochorením obličiek je prítomná dyslipidémia charakterizovaná zvýšením hladín triacylglycerolov a znížením
hladín HDL-cholesterolu. Liečebné prístupy predstavujú vždy klinický problém a vyžadujú presné hodnotenie profilu riziko/benefit.
Jednou z možností je liečba fibrátom alebo derivátmi kyseliny fibroovej, ktoré vedú k lipolýze lipoproteínov (ligandov PPARα) a up-regulácií katabolického enzýmu lipoproteínovej lipázy. Urýchlenie metabolizmu partikúl bohatých na triacylglyceroly (vrátane chylomikrónov
a VLDL). Cestou PPARα dochádza k stimulovaniu ciest reverzného transportu cholesterolu. Takouto liečbou dochádza k zníženiu lačných
triacylglycerolov o 15 – 50 % (podľa zákona východiskovej hodnoty), LDL-cholesterolu o 8 % a vzostupu HDL o 9 %. Pri liečbe statínom
pridanie fibrátu vedie k zdvojnásobeniu poklesu hladiny triacylglycerolov a znižujú ich koncentráciu v LDL časticiach. Priemerná
veľkosť LDL partikúl sa liečbou zvyšuje a významne klesá počet a proporcia aterogénnych malých denzných LDL partikúl. Medicína dôkazov preukázala, že ak je prítomná významná lačná hypertriacylglycerolémia (> 200 mg/dl) a liečbou fibrátom dôjde k jej dostatočnému
poklesu, pokles relatívneho rizika závažných kardiovaskulárnych príhod (vrátane nefatálneho infarktu myokardu) je medzi 27 a 65 %.
Naopak, ak sú normálne koncentrácie triacylglycerolov (< 50 mg/dl), ich ďalší pokles nevedie k ovplyvneniu veľkosti LDL partikúl, a nie
je ani kardiovaskulárny benefit. Fibráty teda predstavujú druholíniovú preventívnu liečbu po statínoch v skupine pacientov s reziduálnym zvýšením non-HDL-cholesterolu a hypertriacylglycerolémiou v bežnej klinickej praxi. Akokoľvek však ich úloha v skupine pacientov
s prítomným chronickým ochorením obličiek nebola presne známa.
Kľúčové slová
kardiovaskulárne ochorenia – chronické ochorenie obličiek – liečba – fibráty
Summary
Effect of fibrates treatment in patients with chronic kidney disease and dyslipidaemia. Dyslipidaemia, characterised by the increased
triglyceride levels and decreased HDL cholesterol levels, is present in patients with chronic kidney disease. Therapeutic approaches
always present clinical problems and require precise evaluation of the risk/benefit profile. One such possibility is the treatment with
fibrates or with derivatives of fibrootic acid leading to the lipoprotein lipolysis (PPARα ligands) and up-regulation of the catabolic enzyme –
lipoprotein lipase. Enhancement of the metabolism of triglyceride rich particles (including chylomicrons and VLDL). The reverse cholesterol transport paths are stimulated via PPARα. This therapy decreases fasting triglycerides by 15–50% (according to the law of initial
values), LDL cholesterol by 8%, and increases HDL cholesterol by 9%. With statin therapy the addition of fibrate doubles the reduction
of triglyceride levels, and decreases their concentration in LDL particles. The treatment increases the average LDL particle size, and significantly decreases the LDL particle number and the proportion of atherogenic small dense LDL. Evidence-based medicine has proven
that if significant fasting hypertracylgycerolemia (> 200 mg/dl) was present and the fibrate treatment caused its sufficient reduction,
the reduction of the relative risk of the serious cardiovascular events (including non-fatal infarct) was in the range of 27 to 65%. On the
contrary, if the triacylglycerols concentrations are normal (< 50 mg/dl), their further decrease has no effect on the size of LDL particles,
and there is no cardiovascular benefit. Thus, the fibrates represent the second-line preventive treatment after statins, in the patient
group with the residual increase of non-HDL cholesterol and hypertriacylglycerolemia in the common clinical practice. However their role
was not precisely known in the patients’ group with the current kidney disease.
Keywords
cardiovascular diseases – chronic kidney disease – therapy – fibrates
Chronické obličkové ochorenie predstavuje významný podiel súčasnej medicíny
vo svete, a to aj vrátane našej oblasti,
ktorej proporcia narastá a kde postihuje
až 10 – 15 % dospelej populácie [1,2].
Je definovaná ako pokles glomerulárnej
filtrácie pod 60 ml/min/1,73 m2, alebo
Súč Klin Pr 2013; 1: 11–13
ak sú prítomné iné znaky poškodenia
obličiek, vrátane prítomnej albuminúrie
alebo proteinúrie [3]. Toto postihnutie je
asociované so zvýšeným rizikom zlyhania obličiek a závažnými kardiovaskulárnymi príhodami [4,5]. Tieto závažné
príhody sú vedúcou príčinou úmrtí
v danej skupine pacientov [6,7]. Liečba
jednej, alebo oboch týchto jednotiek,
má preto zásadný význam pre dlhodobú
prognózu a sekundárnu prevenciu danej
vysokorizikovej skupiny pacientov [8].
Z medicíny dôkazov vieme, že hypolipidemická [9], antiagregačná [10] a anti-
11
3.4.2013
20:46
Stránka 12
VPLYV LIEČBY FIBRÁTMI U PACIENTOV S CHRONICKÝM OBLIČKOVÝM OCHORENÍM A DYSLIPIDÉMIOU
hypertenzívna (inhibícia RAAS) liečba
dokáže spomaliť progresiu obličkového
ochorenia [11,12]. Aj keď metaanalýzy,
ktoré hodnotili vplyv liečby fibrátmi na
kardiovaskulárne príhody v širšej populácii pacientov, ukázali benefit v podskupine s aterogénnou dyslipidémiou
(zvýšené hladiny triacylglycerolov
a znížené hladiny HDL-cholesterolu),
žiadna z outcomových štúdií nemala
dostatočnú robusticitu, a tým potrebnú
štatistickú silu u podskupiny pacientov
s chronickým ochorením obličiek [13].
Kým dyslipidémia je dôležitým rizikovým
faktorom progresie obličkového ochorenia, akútny vplyv zvýšenia kreatininémie
pri liečbe fibrátmi viedlo k veľkej opatrnosti u pacientov s chronickým obličkovým ochorením. Aj literárne údaje
v tejto súvislosti prinášali viaceré rozporuplné údaje s ohľadom na obličkové
funkcie [14–16]. V tejto súvislosti bola
urobená metaanalýza známych dát
z medicíny dôkazov na určenie reálneho
stavu vedomostí z údajov MEDLINE,
EMBASE a Cochrane (Cochrane library
database – central register of controlled
trials) [17]. Analyzované boli relevantné
fibrátové štúdie od roku 1950 do roku
2012 (klofibrát, klofibrová kyselina,
bezafibrát, gemfibrozil, fenofibrát a procetofen), vrátane nepublikovaných údajov z americkej databázy (The US Government’s Clinical Trial Database). Výsledky
z uvedených štúdií boli publikované medzi rokmi 1992 a 2011 (2 142 článkov,
22 publikovaných v plnom rozsahu)
a 8 randomizovaných klinických štúdií
a 2 ďalšie štúdie na celkove 16 869 pacientoch s miernym alebo stredne
ťažkým chronickým ochorením obličiek.
Liečba fibrátmi zlepšila lipidový profil
týchto pacientov: znížila hladinu celkového cholesterolu (–0,32 mM/l; p = 0,05)
a triacylglycerolov (–0,56 mM/l; p = 0,03),
ale významne neovplyvnila hladinu LDL-cholesterolu. Zvýšila hladinu HDL-cholesterolu (+0,06 mM/l; p = 0,001). U pacientov s diabetes mellitus fibráty znížili
riziko progresie albuminúrie (RR: 0,86;
95% CI: 0,76 – 0,98; p = 0,02). Hladina
sérového kreatinínu sa zvýšila pri liečbe
fibrátmi (+33 mM/l; p = 0,001), prerá-
12
taná hodnota glomerulárnej filtrácie sa
znížila (–2,67 ml/min/1,73 m2; p = 0,01),
ale nebol zistený vplyv na riziko konečného štádia obličkového ochorenia (RR: 0,85; 95% CI: 0,49 – 1,49;
p = 0,575). U pacientov s glomerulárnou
filtráciou medzi 30 – 59,9 ml/min/1,73 m2
fibráty znížili riziko závažných kardiovaskulárnych príhod (RR: 0,70; 95% CI:
0,54 – 0,89; p = 0,004) a kardiovaskulárnej mortality (RR: 0,60; 95% CI:
0,38 – 0,96; p = 0,03), neovplyvnila však
mortalitu na všetky príčiny, pričom liečba
u pacientov s chronickým obličkovým
ochorením bola bezpečná. Liečba derivátmi kyseliny fibroovej vedie k sekundárnemu poklesu renálneho prietoku
a glomerulárnej filtrácie [18]. Tieto poklesy sú však mierne a sú reverzibilné
po vysadení lieku do dvoch týždňov [19].
Tento efekt je daný pre zníženú tvorbu
vazodilatačne pôsobiacich renálnych
prostaglandínov [20]. Iba celkom nedávno teda bola publikovaná metaanalýza, ktorá sa zamerala na podskupinu
pacientov s chronickým obličkovým
ochorením [8,17]. Kardiovaskulárny
benefit pri 50% poklese triacylglycerolov bol dokázaný aj v tejto skupine
pacientov, liečba fibrátmi viedla k štatisticky významnému 30% poklesu nefatálnych, závažných kardiovaskulárnych
príhod a 40% poklesu kardiovaskulárnej mortality. Zároveň sa preukázal
14% pokles progresie mikroalbuminúrie pri súčasnom 25% zvýšení
sérového kreatinínu, avšak incidencia
koncového štádia zlyhania obličiek
nebola ovplyvnená (potreba dialýzy
a transplantácie obličiek). Výsledky publikovanej metaanalýzy podporujú kardiovaskulárny benefit pri liečbe fibrátmi
aj v tejto skupine pacientov pri zvýšených hladinách triacylglycerolov a non-HDL-cholesterolu. Zdá sa teda, že kardiorenálny benefit tejto skupiny liekov
je daný poklesom renálneho prietoku
a znížením glomerulárnej hyperfiltrácie
a mikroalbuminúrie. V klinickej praxi je
liečba fibrátmi spojená s dobrou toleranciou hypolipidemickej liečby aj
u podskupiny pacientov s chronickým
obličkovým ochorením [8]. Na tomto
mieste je potrebné znovu zdôrazniť
úlohu liekov antagonizujúcich systém
renín-angiotenzín-aldosteron cez zníženie glomerulárnej filtrácie (má protektívny vplyv na progresiu chronického
obličkového ochorenia). Kardiorenálny
(duálny efekt) hypolipidemickej liečby
skupinou fibrátov u pacientov s chronickým obličkovým ochorením sa preto
zdá byť perspektívnym.
ZÁVER
Novo publikované údaje a kvantitatívny
prehľad v metaanalýze priniesli dva
hlavné nálezy:
a) údaje ukazujú, že liečba fibrátom
znižuje riziko závažných kardiovaskulárnych príhod u pacientov s chronickým obličkovým ochorením, vrátane
kardiovaskulárnej mortality;
b) liečba fibrátom vedie k akútnemu
zníženiu glomerulárnej filtrácie.
Nedávno publikovaná post hoc
analýza štúdie FIELD ukázala, že ide
o reverzibilný dej a maskuje benefit
renálnej protekcie. Toto podporujú aj
dôkazy o znížení proteinúrie liečbou
fenofibrátom, má duálny efekt: zlepšuje
lipidový profil a vedie ku kardiovaskulárnej prevencii u pacientov s chronickým obličkovým ochorením.
Literatúra
1. Coresh J, Astor BC, Greene T et al. Prevalence of
chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National
Health and Nutrition Examination Survey. Am
J Kidney Dis 2003; 41(1): 1–12.
2. Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: The
AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;
14 (7 Suppl 2): S131–S138.
3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical
practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am
J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S1–S266.
4. Vaziri ND. Dyslipidemia of chronic renal failure:
the nature, mechanisms, and potential consequences. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290(2):
F262–F272.
5. Rucker D, Tonelli M. Cardiovascular risk and
management in chronic kidney disease. Nat Rev
Nephrol 2009; 5(5): 287–296.
6. Muntner P, Coresh J, Smith JC et al. Plasma lipids
and risk of developing renal dysfunction: the athero-
Súč Klin Pr 2013; 1: 11–13
3.4.2013
20:46
Stránka 13
VPLYV LIEČBY FIBRÁTMI U PACIENTOV S CHRONICKÝM OBLIČKOVÝM OCHORENÍM A DYSLIPIDÉMIOU
sclerosis risk in communities study. Kidney Int
2000; 58(1): 293–301.
7. Abboud H, Henrich WL. Clinical practice. Stage IV
chronic kidney disease. N Engl J Med 2010; 362(1):
56–65.
8. Jun M, Zhu B, Tonelli M et al. Effects of fibrates in
kidney disease: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 60(20): 2061–2071.
9. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of
lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease
(Study of Heart and Renal Protection): a randomised
placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377(9784):
2181–2192.
10. Jardine MJ, Ninomiya T, Perkovic V et al. Aspirin
is beneficial in hypertensive patients with chronic
kidney disease: a post-hoc subgroup analysis of
a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol
2010; 56(12): 956–965.
11. Progress Collaborative Group. Randomised trial
of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke
or transient ischaemic attack. Lancet 2001;
358(9287): 1033–1041.
12. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril,
Súč Klin Pr 2013; 1: 11–13
on cardiovascular events in high-risk patients. The
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342(3): 145–153.
13. Schaeffner ES, Kurth T, Curham GC et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently
healthy men. J Am Soc Nephrol 2003; 14(8):
2084–2091.
14. Mänttäri M, Tiula E, Alikoski T et al. Effects
of hypertension and dyslipidemia on the decline
in renal function. Hypertension 1995; 26(4):
670–675.
15. Hottelart C, El Esper N, Rose F et al. Fenofibrate
increases creatininemia by increasing metabolic
production of creatinine. Nephron 2002; 92(3):
536–541.
16. Brown WV. Expert commentary: the safety of
fibrates in lipid-lowering therapy. Am J Cardiol
2007; 99(6A): 19C–21C.
17. McCullough PA, Di Loreto MJ. Fibrates and cardiorenal outcomes. J Am Coll Cardiol 2012; 60(20):
2072–2073.
18. Sica DA. Fibrate therapy and renal function. Curr
Atheroscler Rep 2009; 11(5): 338–342.
19. Foucher C, Brugčre L, Ansquer JC. Fenofibrate,
homocysteine and renal function. Curr Vasc Pharmacol 2010; 8(5): 589–603.
20. Touyz RM, Schiffrin EL. Peroxisome proliferator-activated receptors in vascular biology-molecular
mechanisms and clinical implications. Vascul
Pharmacol 2006; 45(1): 19–28.
MUDr. Lucia Mistríková1
MUDr. Peter Sabaka2
MUDr. Dávid Baláž2
doc. MUDr. Martin Wawruch, PhD.3
prof. MUDr. Ján Gajdošík, CSc.4
MUDr. Marian Zelina2
Klinika kardiochirurgie VÚSCH Košice
3
Ústav farmakológie a klinickej
farmakológie LF UK v Bratislave
4
Neštátna ambulancia v Nových Zámkoch
[email protected]
1
2
13
Huorka:Huorka
8.4.2013
14:21
Stránka 14
Silymarín v liečbe onkologického
pacienta
M. Huorka
Súhrn
Od dôb starovekej medicíny sa tiahne snaha riešiť „fytoterapiou“ aj onkologické ochorenia. Mnohé epidemiologické štúdie ukazujú na
štatisticky významnú asociáciu medzi množstvom prijatých potravín rastlinného pôvodu a výskytom nádorových ochorení. Pri pátraní po
príčine ich priaznivého účinku boli z rastlín izolované určité prírodné látky, ktoré boli testované v rôznych fázach karcinogenézy. V pokusoch in vitro mnohé z nich nejakým spôsobom skutočne ovplyvňovali, dokonca zastavovali vývoj nádoru, čo bol dôvod na skúmanie
molekulárnych mechanizmov týchto interakcii. Vzhľadom na ich chemopreventívny účinok sa mnohé z týchto pôsobkov v súčastnosti
využívajú v primárnej a sekundárnej prevencii nádorov.
Kľúčové slová
karcinogenéza – flavonoidy – oxidačný stres – silymarín – chemoterapia
Summary
Silymarine in treatment of oncological patient. Since the dawn of ancient medicine, there has been an effort to treat cancer by phytotherapy. There are a lot of epidemiological studies which pointed out the statistically important association between plant food
consumption and cancer incidence. During the search for the reason of their favorable effects, some natural compounds have been
isolated and tested in different phases of carcinogenesis. In in vitro assays, these compounds were able to influence – and in
some cases also to stop some crucial mechanism of cancer. This is why molecular mechanism of these interactions were tested.
Because of their known chemoprotective effects, a lot of them are currently used in primary as well as in secondary prevention of
carcinogenesis.
Keywords
carcinogenesis – flavonoids – oxidative stress – silymarine – chemotherapy
ÚVOD
Hepatoprotektívna účinnosť silymarínu
je už dobre známa a doložená. Označenie silymarín je používané pre extrakt
zo semien pestreca mariánskeho (Silybum marianum), ktorý obvykle obsahuje
70 – 80 % flavonolignanov (niekedy označovaných ako silymarínový komplex).
K najlepšie popísaným patrí silibinín,
isosilibinín, silchristin, v extrakte sú
väčšinou majoritne zastúpené silibinín
a isosilibinín [1]. Novšie deriváty sylimarínu ako dehydrosylibín (DY), silandrín,
silymonín, silyhermín majú silnejšiu
antioxidačnú a cytoprotektívnu aktivitu.
Účinok silymarínu je sprostredkovaný
cez bunkové membrány, mitochondrie,
jadro, extracelulárnu matrix, lymfocyty
a makrofágy [2]. Liečivé účinky silymarínu sú empiricky známe viac ako 4 000
rokov, ich farmakokinetické a farmakodynamické účinky sa objasňujú až po-
14
sledných 20 rokov a priaznivý terapeutický efekt je stále viac podoprený
validnými klinickými štúdiami. V súčinnosti s experimentálnymi štúdiami sa
odhaľujú jeho antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a antifibrotické
účinky, ostatné desaťročie sa sústreďuje na jeho komplexný metabolický
účinok a antikancerózne schopnosti.
Silymarínové (SY) flavonolignany však
majú aj ďalšie perspektívne biologické
účinky, ako napríklad vplyv na proces
kancerogenézy. To je jeden z dôvodov,
prečo pretrváva vysoký experimentálny
a komerčný záujem o tento okruh
prírodných látok v kategórii liekov, ako
aj v kategórii doplnkov stravy [3,4].
PROCES KARCINOGENÉZY
Karcinogenéza je všeobecne považovaná za komplex viacstupňového procesu s molekulárnou a bunkovou alte-
ráciou. Tento proces má tri základné
štádia:
1. iniciálne štádium – expozícia a interakcia buniek, najmä DNA s karcinogénom;
2. promočné štádium – relatívne dlhé
obdobie už s výskytom abnormálnych
preneoplastických buniek;
3. progresia – finálna fáza tumorogenézy
s konverziou premalignych buniek na
neoplastické, ktoré sa vyznačujú invazivitou, metastatickým potenciálom
a angiogenézou [5].
OXIDAČNÝ STRES V PROCESE
KARCINOGENÉZY
Jedným z významných procesov podieľajúcich sa na procese karcinogenézy je
aj oxidačný stres. Tento proces predstavuje prevahu reaktívnych foriem kyslíku a dusíku nad oxidačnou kapacitou.
Voľné radikály môžu modifikovať pro-
Súč Klin Pr 2013; 1: 14–18
Huorka:Huorka
8.4.2013
14:21
Stránka 15
SILYMARÍN V LIEČBE ONKOLOGICKÉHO PACIENTA
mótorovú časť DNA, ktorá reguluje
aktivitu génu v zmysle nabudenia, alebo
potlačenia transkripcie. Voľné radikály
spôsobujú lipoperoxidáciu, pri ktorej
vznikajú kancerogénne aldehydy, vysoká
koncentrácia radikálov oxidu dusnatého
zrýchľuje tumorogenézu. V nádorových
tkanivách sú hladiny voľných radikálov
zvýšené a hladiny antioxidantov znížené. Dominuje nízka aktivita superoxiddismutázy a katalázy. Vyššia incidencia nádorov je pri prítomnosti
oxidačného stresu a obezity, stárnutia,
chronických infekcií a fajčenia [6,7].
VZŤAH OXIDAČNÉHO STRESU
A KONKRÉTNYCH NÁDOROV
Pri karcinóme žalúdka sa zisťuje znížená glutationperoxidáza a glutation-reduktáza, vysoká hladina oxidu dusnatého uľahčuje vzik metastáz. Vznik
kolorektálneho karcinómu môže byť
podmienený prolongovaným pôsobením
voľných radikálov na črevnú stenu v prípade zápchy. Vysoký obsah hydroxylových radikálov na podklade uvoĺneného
železa pri chronickom krvácaní môže
dotvárať proces malígnej transformácie
sliznice čreva [8]. Deti matiek, ktoré
v tehotenstve trpeli nedostatkom vitamínu C, mali častejšie mozgový nádor [9].
Vplyv oxidačného stresu v procese
malígnej transformácie sa tiež uplatňuje
aj pri karcinóme pľúc (u 95 % pacientov), karcinóme prsníka (zvýšená lipoperoxidáza), karcinóme krčka maternice (priaznivý efekt antioxidantov) [10].
Možnosti ovplyvnenia mutačnej cesty
vplyvom oxidačného stresu spočíva
v aplikácii antioxidantov. Ich rola sa
často preceňovala, v súčasnosti sa
jedná o terapiu komplexnú (zmes
antioxidantov), pretože nie každý antioxidant zneškodňuje ľubovoľný voľný
radikál. Silymarín je jednou z alternatív,
ktoré proces oxidačného stresu môžu
modifikovať. Podanie silymarínu zvyšuje
aktivitu antioxidačných enzýmov, najmä
superoxiddismutázy, katalázy, glutation-peroxidázy, glutation-s-transferázy a redukuje hladinu malondialdehydu, markera lipidovej peroxidácie v erytrocytoch
vystavených pôsobeniu H2O2. Antioxi-
Súč Klin Pr 2013; 1: 14–18
dačná aktivita silymarínu sa uplatňuje
aj pri chemoterapiou navodenej toxicite.
ANGIOGENÉZA
Jedná sa o proces, ktorý sa okrem
reparačných procesov uplatňuje aj pri
patologických stavoch, akými môže byť
rast a metastazovanie nádorov. Nádor
pri zväčšení nad kritickú veľkosť začína
trpieť nedostatkom živín. Do okolia
vysiela stresové signály, ktoré „donútia“
organizmus zapojiť vlastný krvný obeh
na nádorové tkanivo, a tak zaistiť jeho
zásobovanie. Nádor rastie a uvoľňuje
do „systémového“ obehu svoje bunky,
čím metastazuje. Silybín a isosilybín sú
schopné znižovať hladinu tzv. VEGF faktora (vascular endothelial growth factor),
ktorý predstavuje jednu z regulačných
bielkovín stimulujúcich tvorbu nových
ciev. Silymarín inhibuje rast a prežívanie
ľudských endoteliálnych buniek v umbilikálnych vénach, spomaľuje angiogenézu pri karcinóme prostaty, hepatocelulárnom a ovariálnom karcinóme
[11,12].
ANTIPROLIFERATÍVNE ÚČINKY
SILYMARÍNU
Silymarín je schopný inhibovať proliferáciu rôznych typov buniek a posúvať
rovnováhu mitogénnej signalizácie
v prospech určitých fáz bunkového
cyklu. Spôsobuje stav, ktorý nazývame
„cell cycle arrest“ (CCA). Ide o blok kľúčových krokov bunkového cyklu, ktorý
bráni bunke vstupovať do jeho zvyšných
fáz, čím sa znemožňuje proces mitózy.
Blok nastáva väčšinou vo fáze G0, bunka
nie je schopná vstúpiť do fázy G1.
Zásadnú regulačnú úlohu v mitogénnej
prezentácii bunky hrá CDK (cyclin-dependent kinase), ktorej aktivitu vie
silymarín ovplyvniť [13].
AKTIVÁCIA PROKARCINOGÉNOV
Prokarcinogény v organizme podliehajú
metabolickej aktivite a menia sa na karcinogénne účinné molekuly. Aktivačný
proces je väčšinou reprezentovaný
enzymatickou aktiváciou pomocou endogénnych oxidatívnych systémov, predovšetkým CYP 450. Cytochróm P 450
je jedným z katalyticky najrôznorodejších systémov v živých organizmoch.
Je opísaných 12 rôznych druhov reakcií,
na ktorých sa podieľajú jednotlivé izoformy CYP 450, a tisíce látok, ktoré sú
substrátom pre tento systém. Klinický
význam je značný, až 98 % všetkých
xenobiotických látok sa metabolizuje
cez tento systém, ktorý tvorí predovšetkým 6 základných izoforiem: CYP 1A2,
CYP P2D6, CYP P2C9, CYP 2C19,
CYP 2E1 a CYP P3A4. Substrátom ich
katalyzačných reakcii bývajú aj jedno-
Tab. 1. Antikancerózna aktivita flavonoidov v rôznych bunkových líniách in vitro [5].
Typ ľudského nádoru
Bunková línia
Flavonoid
dutina ústna
HSC-2, HSG, SCC-25
flavanóny, izoflavóny, EGC,
chalkóny, EGCG, kurkumín,
genisteín, ECG, quercetín
prsník
MCF-7
flavanóny, daidzeín, genisteín,
quercetín, luteolín
štítna žľaza
ARO, NPA, WRO
genisteín, apigenín, kaempferol,
christín, luteolín, biochanín-A
pľúca
SK-LU1, SW900, H441,
H661, haGo-K-1, A549
flavóny, quercetín
prostata
LNCaP, PC3, DU145
katechín, epikatechín, quercetín,
kaempferol, luteolín, genisteín,
apigenín, myricetín, silymarín
hrubé črevo
Caco-2, HT-29, IEC-6,
HCT-15
flavóny, quercetín, genisteín,
anthocyanín
leukémia
HL-60, K562, 4A5, B16,
bunky melanómu myší
Jurkat apigenín, quercetín,
myricetín, chalkóny
15
Huorka:Huorka
8.4.2013
14:21
Stránka 16
Tab. 2. Sumár výsledkov „in vivo“ chemopreventívnych štúdii so silymarínom/
/silibinínom u rôznych typov rakoviny [16].
chemoterapeutikami (doxorubicín, cisplatina, karboplatina) pri karcinóme
prostaty, prsníka a ovária [17].
Rakovina/orgán, miesto
Výsledky so silymarínom
Výsledky so silibinínom
koža
pozitívny
pozitívny
In vivo štúdie
prostata
pozitívny
pozitívny
prsník
skôr pozitívny
nie je vymedzený
kolorektum
pozitívny
nie je vymedzený
pľúca
nie je vymedzený
pozitívny
močový mechúr
pozitívny
nie je vymedzený
ovária
nie je vymedzený
pozitívny
hepatocelulárny ca
pozitívny
nie je vymedzený
pankreas
nie je vymedzený
nie je vymedzený
v zmysle znižovanie jej toxicity (cisplatina,
ak je použitá kombinácia viacerých
chemoterapeutík, napr. 6 MP+ doxorubicín) a zvyšovania jej účinnosti (doxorubicín, karboplatina). Fortifikácia účinnosti chemoterapeutík sa tiež dosahuje
inhibíciou ich „výdaja“ z rakovinových
buniek (daunomycín, doxorubicín).
Až 7 % pacientov s chemoterapiou užíva
preparáty so silymarínom [16].
Obdobné výsledky ako in vitro sa dosiahli aj v štúdiach in vivo. Sledovanie
a výskum rôznych bunkových modelov
potvrdzuje účinok určitých flavonoidov,
ktorý je schopný inhibovať iniciáciu, ako
aj progresiu tumorov. Siess et al pri
kŕmení potkanov derivátmi flavonoidov
potvrdili potlačenie iniciačnej a promočnej fázy pri hepatocelulárnom
karcinóme navodenom aflatoxinom B1.
Administrácia silymarínu u pokusných
zvierat sa ukázala priaznivá aj pri iných
typoch rakoviny: karcinóme prostaty,
močového mechúra, pľúc, kolorektálnom karcinóme a iných (tab. 2). Účinky
boli dosiahnuté cez moduláciu a ovplyvnenie angiogenézy, rastových faktorov,
oxidačného stresu s konečným účinkom
na bunkové procesy, najmä na apoptózu
a „cell arrest“ [16].
ANTIKANCEROGÉNNA
AKTIVITA SILYMARÍNU
V ŠTÚDIACH
In vitro štúdie
SILYMARÍN/SILIBINÍN PRI
JEDNOTLIVÝCH TYPOCH
KARCINÓMOV
Karcinóm prsníka
Flavonoidy in vitro u cicavcov modifikujú aktivitu enzymatických systémov
(napr. kinázu, fosfolipázu, ATPázu,
lipooxygenázu, cyklooxygenázu a fosfodiesterázu). V niektorých prípadoch sa
pozorovala korelácia medzi flavonoidnou štruktúrou a enzymatickou aktivitou, ktorá prevažne závisí na interakcii
flavonoidov s väzobnými nukleotidovými miestami regulačných enzýmov.
Antikancerogénna aktivita flavonoidov bola dokázaná u rôznych bunkových línií. Najvýraznejšie výsledky sa
dosiahli pri bunkových líniach ľudskej
akútnej myeloidnej leukémii, karcinóme
prsníka, prostaty, kolorekta, ovária,
žlčníka, pľúc a hepatocelulárnom karcinóme (tab. 1). Aktívne zložky silymarínu,
isosilybín A a B vykazovali silnú rastovú
inhibíčnu aktivitu buniek vo fáze G1,
ako aj urýchlenie apoptotickej fázy
buniek. Okrem toho sa ukazoval priaznivý synergický efekt s niektorými
Estrogény významne vplývajú na rozvoj
karcinómu prsníka. Estradiol je najpotentnejší vnútorný estrogén, ktorý je biotransformovaný aj pomocou cytochróm
P 450 enzymatického komplexu, ktorý
sa nazýva aromatáza. Priaznivý účinok
silymarínu/silibinínu sa predpokladá na
základe jeho inhibičného pôsobenia na
tento komplex. Tento efekt flavonoidov
bol pozorovaný na karcinómových bunkových líniach MCF-7 a MDA-MB-468.
Rôzne metabolity flavonoidov sa testujú
aj na iných bunkových líniach karcinómu prsníka [18].
Mnohé epidemiologické štúdie ukazujú, že u populácie s vysokým príjmom
flavonoidov je nižší výskyt nielen karcinómu prsníka, ale aj karcinómu prostaty a kolorekta [19]. Pri sledovaní
účinkov chemoterapie (bunkové línie
MFC-7, MDA-MB468) niektoré štúdie
svedčia o synergickom antikancerogénnom efekte silymarínu a chemotera-
Tab. 3. Štúdie so silymarínom/
/silibinínom s preventívnym účinkom
voči fotokarcinogenéze.
Štúdie
Efekt
Katiyar et al 1997
pozitívny
Dhanalakshmi et al 2004
pozitívny
Mallikarjuna et al 2004
pozitívny
Mallikarjuna et al 2005
pozitívny
značne potvrdené prokarcinogény ako
heterocyklické amíny, aflatoxin B1, arylamíny a iné, ktorých produkty uvoĺnené
po transformácii z molekuly izoformy
môžu byť významným faktorom vzniku
nádorového ochorenia. Osoby známe
ako rýchli metabolizátori tak môžu mať
vyššie riziko vzniku karcinómu a toto
riziko hrozí aj ľuďom, ktorí vo vyššej
miere požívajú látky indukujúce tieto izoméry. Silymarín je schopný modulovať
indukciu niektorých izomérov (najmä
CYPP2E1) a tlmiť ich aktivitu [14,15].
Všeobecne je možné zhrnúť antikancerogénne vlastnosti SY nasledovne:
moduluje bunkový cyklus, oxidačný
stres, mitogenézu, regulátory bunkového cyklu, indukuje apoptózu rakovinových buniek, potláča angiogenézu
a vykazuje antimetastatickú aktivitu.
V preklinických a klinických štúdiach
u onkologických pacientov ukazoval SY
najlepšie výsledky pri rakovine prostaty,
močového mechúra, pľúc, hepatocelulárneho karcinómu, krčka maternice
a kolorektálneho karcinómu. Okrem
toho sa pomerne významne uplatňuje
pri modulácii chemoterapeutickej liečby
16
Súč Klin Pr 2013; 1: 14–18
Huorka:Huorka
8.4.2013
14:21
Stránka 17
peutík (doxorubicin, cisplatina, karboplatina) [18].
Tab. 4. Silymarín v klinických štúdiach na ľuďoch.
Hoch et al 2006
kolorektálny ca, silymarín sa podával v dávkach 360, 720
a 1 440 mg/deň počas 7 dní – silibinín dosiahol vysoké
hladiny v kolonickej sliznici
Flaig et al 2006
ca prostaty – oddialenie progresie a pokles PSA (prostate
specific antigen)
Ladas et al 2010
ALL – akútna lymfoblastová leukémia, podávanie silymarínu
znižovalo hepatotoxicitu
Karcinóm prostaty
Karcinóm prostaty je druhou najčastejšou príčinou smrti u mužov pri úmrtiach
spojených s nádorovým ochorením
(American Cancer Society). Zlyhávanie
komerčnej liečby, zvlášť u populácie
hormonálne refraktérnej, je dôvodom
hľadania rôznych chemoterapeutických
látok, najmä prírodného pôvodu. Silymarín/silibinín prejavujú potenciálnu
antikarcinogénnu aktivitu u oboch typov –
hormón dependentných a independentných prostatických karcinómových
bunkových líniach. Jedným z vysvetlení
o priaznivom efekte na oba typy sa javí
skutočnosť, že karcinóm prostaty sa radí
medzi vekovo podmienené malignity,
pri ktorých oxidačný stres predstavuje
významnú rolu v promocii a progresii
zhubného ochorenia. Silymarín/silibinín
sú schopné svojim antioxidačným účinkom modifikovať nepriaznivé vplyvy oxidačného stresu [20]. Silibinín je tiež
schopný inhibovať TGF expresiu, sekréciu a aktiváciu EGFR-Erk 1/2, čím sa docieli tlmivý účinok na rast línii rakovinových buniek (LNCaP, D4-145). Pri
chemoterapii je silibinin schopný efektívne „pripraviť“ karcinómové prostatické bunky (DU145) na účinok cisa karboplatiny [21].
Schroder et al 2005
znižovanie PSA pri ca prostaty
Greenlee et al 2007
pri mts do mozgu silymarín znižoval rozsah rádionekrózy,
dlhšie prežívanie pacientov
Invernizzi et al 1993
promyelocytová leukémia, podávanie silymarínu redukovalo
hepatotoxicitu
Tab. 5. Možnosti poškodenia pečene pri chemoterapii.
akútna hepatitída
doxorubicín
akútna nekróza pečene
cyklofosfamid
cholestáza
6-merkaptopurín
steatóza pečene
Cis-platina
stenózy žlčových ciest (falošná PSC-primárna
sklerotizujúca cholangoitída)
floxuridín
venookluzívna choroba pečene
busulfán
aktivácia vírusových hepatitíd
chemoterapia všeobecne
V in vivo štúdiach silymarín vykazoval
protektívny účinok voči UV žiareniu,
spomaľoval zápalové zmeny, moduloval apoptózu a indukoval aktivitu
cyklooxygenázy a ornitindekarboxylázy
(tab. 3) [16].
Karcinóm pľúc
Rakovina kože
Antitumorózna aktivita silymarínu pri
karcinóme kože sa na pokusných zvieratách dokázala na dvojstupňovom karcinogénnom modeli – jednak pomocou
pôsobenia 7,12 dimetylbenzantracénu,
a tiež iného karcinogénu. Silymarín
okrem inhibície rastu nádoru dokázal
navodiť aj proces jeho regresie. Cesty
účinnosti viedli cez moduláciu mitogénnej aktivity a indukciu apoptózy. Toto
pozorovanie má významný dôsledok pre
riešenie ešte benígnych štádii, definovaných ako aktinická keratóza, rakoviny
kože [22].
Ultrafialové žiarenie je považované
za jeden z hlavných etiologických faktorov nemelanómovej rakoviny kože.
Súč Klin Pr 2013; 1: 14–18
Chemopreventívne účinky silibinínu pri
rakovine pľúc sa dosiahli v in vitro, tak
aj v in vivo štúdiach. Silibinín mal
supresívny efekt na rast malobunečného, tiež uretánom navodeného
karcinómu pľúc. Okrem iných antikancerogénnych vlastností dominovala
inhibícia angiogenézy. Nezanedbateľnou
je aj jeho schopnosť zvyšovať terapeutický potenciál tradičného chemoterapeutika doxorubicínu [23].
cerogénnemu účinku azoxymetánu, významne znižoval počet aberantných
krýpt, ktoré predstavujú predstupeň
kolonických adenómov. V druhej, podobnej štúdii, v ktorej sa podával silymarín
počas 4 týždňov potkanom tiež vystavených pôsobeniu azoxymetánu, sa
pozorovala znížená frekvencia formácie
aberantných krýpt. Priaznivé pôsobenie
silymarínu sa pripisuje redukcii PCNA
(proliferating cell nuclear antigen) a zvýšeniu počtu apoptotických buniek. Účinné pôsobenie silymarínu dotvára aj
zníženie hladiny prostaglandinu E2,
beta glukuronidázy a polyaminového
obsahu v kolonickej sliznici [24,25].
Použitie silymarínu v klinických štúdiach
na ľuďoch je sumarizované v tab. 4.
SILYMARÍN A CHEMOTERAPIA
Rakovina hrubého čreva
Existujú dve valídne in vivo štúdie, ktoré
dokazujú antikancerogénnu aktivitu
silymarínu/silibinínu pri rakovine hrubého čreva. V prvej podávaný silymarín
u potkanov, ktoré boli vystavené kan-
Miera úspešnosti chemoterapie závisí
od množstva a dĺžky podávaného lieku,
interakcii s inými preparátmi a redukcii
nežiadúcich účinkov. V rámci interakcie
liekov sú možné viaceré mechanizmy
potencovania efektu chemoterapeutík.
17
Huorka:Huorka
8.4.2013
14:21
Stránka 18
Silymarín je schopný inhibovať „výdaj“
(output) chemoterapeutík (doxorubicín,
daunomycín) z rakovinových buniek,
čím predlžuje ich účinok [26]. Zvyšuje
antiproliferatívnu aktivitu doxorubicínu
a paclitaxelu voči „multidrug resistent“
karcinogénnym bunkám hrubého čreva.
Nemenej významnú rolu zohráva
silymarín pri eliminácii cytotoxického
vplyvu chemoterapie na zdravé bunky.
Jedným z cieľových orgánov poškodenia
pri chemoterapii je pečeň (tab. 5) [27].
Význam silymarínu pri chemoterapii
podčiarkuje zaujímavý epidemiologický
fakt s údajom o 7% užívaní jeho
preparátov u pacientov užívajúcich lieky
s chemoterapeutickým účinkom.
ZÁVER
Silymarín a jeho aktívna zložka silibinín
prejavujú antikarcinogénne vlastnosti
cestou mnohorakých molekulárnych
mechanizmov, ktoré sú schopné blokády všetkých troch základných pochodov karcinogenézy. Jeho priaznivý efekt
sa ukazuje aj v súčinnosti s chemoterapiou, kde je schopný fortifikovať jej
pôsobenie a redukovať cytotoxicitu.
Poskytuje možnosť modifikácie manažmentu chemoterapie v zmysle dodržania časových intervalov jednotlivých
cyklov bez znižovania dávok liekov, či
prerušenia liečby. Silymarín je vhodná
adjuvantná liečba pri onkologických
ochoreniach s pozitívnym „tripple efectom“ – antitumorózne pôsobenie, protekcia zdravých tkanív a zvýšenie účinnosti
chemoterapeutík.
Literatúra
1. Borecký P, Bielik J, Mrázová L. Postavenie silymarínu v súčasných liečebných stratégiách z klinického a farmakoekonomického pohľadu. Farmakoekonomika a lieková politika 2010; 6(3): 1–12.
2. Volný T. Staronový pohled na silymarin. Časopis
Českých Lékárníku 2009; 81(10): 24–25.
18
3. Ulbricht CE, Wendy C. Phytochemicals in the
oncology setting. Curr Treat Options Oncol 2010;
11(3–4): 95–106.
4. Zloch Z, Sedláček P. Úloha fytochemických látek
v prevenci a léčení nádorových nemocí. Interní Med
2012; 14(5): 224–226.
5. Chahar MK, Sharma N, Dobhal MP et al. Flavonoids: a versatile source of anticancer drugs.
Pharmacogn Rev 2011; 5(9): 1–12.
6. Derdak Z, Beldi G, Robson SC et al. The mitochondrial uncoupling protein-2 promotes chemorezistance in cancer cells. Cancer Res 2008; 66(8):
2813–2819
7. Samudio I, Hermancey R, Fiegl M et al. Pharmacologic inhibition of fatty acid oxidation sensitizes
human leukemia cells to apoptosis induction. J Clin
Invest 2010; 1210(1): 142–156.
8. Holeček V. Oxidační stres u nádorových onemocnění. Klin Biochem Metabol 2010; 18(39):
225–230.
9. Amberger-Murphy V. Hypoxia helps glioma to fight
therapy. Curr Cancer Drug Targets 2009; 9(3):
381–390.
10. Sinha R, Singh R, Mehrotra S et al. Implications
of free radicals and antioxidants levels in carcinom
a of the breast: a never-ending battle for survival.
Indian J Cancer 2009; 46(2): 146–150.
11. Gallo D, Giacomelli S, Ferlini S et al. Antitumour
activity of the silybin-phosphatidylcholine complex,
IdB 1016, against human ovarian cancer. Eur
J Cancer 2003; 39(16): 2403–2410.
12. Singh RP, Deep G, Chittezhath M et al. Effect of
silibinin on the growth and progression of primary
lung tumors in mice. J Natl Cancer Inst 2006;
98(12): 846–855.
13. Agarwal R, Agarwal C, Ichikawa H et al. Anticancer potential of silymarin: from bench to bed side.
Anticancer Res 2006; 26(6B): 4457–4498.
14. Moon YJ, Wang X, Morris ME. Dietary flavonoids:
effects on xenobiotic and carcinogen metabolism.
Toxicol In Vitro 2006; 20(2): 187–210.
15. Zuber R, Modriansky M, Dvorak Z et al. Effect of
silybin and its congeners on human liver microsomal
cytochrome P 450 activities. Phytother Res 2002;
16(7): 632–638.
16. Kaur M, Aqarwal R. Silymarin and epithelial cancer chemoprevention: how close we are to bedside?
Toxicol Appl Pharmacol 2007; 224(3): 350–359.
17. Ramasamy K, Aqarwal R. Multitargeted therapy
of cancer by silymarin. Cancer Lett 2008; 269(2):
352–362.
18. Tyagi AK, Aqarwal C, Chan DC et al. Synergistic
anti-cancer effects of silybinin with conventional
cytotoxic agents doxorubicin, cisplatin and carboplatin against human breast carcinoma MCF-7
and MDA-MB468 cells. Oncol Rep 2004; 11(2):
493–499.
19. Malewicz B, Wang Z, Jiang C et al. Enhancement
of mammary carcinogenesis in two rodent models
by silymarin dietary supplements. Carcinogenesis
2006; 27(9): 1739–1747.
20. Ripple MO, Henry WF, Schwarze SR et al. Effect
of antioxidants on androgen-induced AP-1 and
NF-kappaB DNA-binding activity in prostate carcinoma cells. J Natl Cancer Inst 1999; 91(14):
1227–1232.
21. Aqarwal C, Tyagi A, Kaur M et al. Silibinin inhibits
constitutive activation of Stat 3 and causes caspase
activation and apoptotic death of human prostate
carcinoma DU 145 cells. Carcinogenesis 2007;
28(7): 1463–1470.
22. Singh RP, Tyagi AK, Zhao J et al. Silymarin
inhibits growth and causes regression of established skin tumors in SENCAR mice via modulation
of mitogen-activated protein kinases and induction of apoptosis. Carcinogenesis 2002; 23(3):
499–510.
23. Sharma G, Singh RP, Chan DC et al. Silibinin
induces growth inhibition and apoptosis cell death
in human lung carcinoma cells. Anticancer Res
2003; 23(3B): 2649–2655.
24. Volate SR, Davenport DM, Muga SJ et al. Modulation of aberrant crypt foci and apoptosis by dietary
herbal supplements (quercetin, curcumin, silymarin,
ginseng and rutin). Carcinogenesis 2005; 26(8):
1450–1456.
25. Kohno H, Tanaka T, Kawabata K et al. Silymarin,
a naturally occurring polyphenolic antioxidant flavonoid, inhibits azoxymethane- induced colon carcinogenesis in male F344 rats. Int J Cancer 2002;
101(5): 461–468.
26. King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of chemotherapy. Oncologist 2001; 6(2): 162–176.
27. Jarčuška P, Zakuciová M, Veselíny E. Poškodenie
pečene alkoholom a liekmi. Via Pract 2006; 10(3):
461–466.
doc. MUDr. Martin Huorka, CSc.
V. interná klinika LF UK a UN Bratislava
[email protected]
Súč Klin Pr 2013; 1: 14–18
Hulikova:Hulikova
3.4.2013
20:52
Stránka 19
Úloha antiagregačnej liečby u pacientov
s chronickým ochorením obličiek
M. Hulíková
Súhrn
Chronické ochorenie obličiek (CHOO) predstavuje globálny problém. U pacientov s CHOO je zvýšená incidencia kardiovaskulárnych
ochorení (KVO) a kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Naopak, pacienti s chronickým zlyhaním srdca majú často zhoršenie renálnych
funkcií. CHOO je tiež asociované s protrombotickou tendenciou, ale aj s krvácavou diatézou. Aktivované trombocyty sú implikované do
patogenézy KVO a dysfunkcie cievneho prístupu u dialyzovaných pacientov. Protidoštičková liečba ovplyvňuje funkciu trombocytov
a patrí k základným liečebným postupom u pacientov s KVO. Názory na antiagregačnú liečbu u pacientov s CHOO sú protichodné.
Kľúčové slová
chronické ochorenie obličiek – arterio-venózna fistula – krvné doštičky – adhézia – aktivácia – agregácia – protidoštičková liečba –
klopidogrel
Summary
The role of anti-aggregation treatment in patients with chronic renal disease. Chronic kidney disease (CKD) is a global problem. In CKD
patients, there is an increased incidence of cardiovascular disease (CVD) and cardiovascular risk factors. In contrast, patients with
chronic heart failure often suffer from an altered renal function. CKD is associated with a prothrombotic tendency, as well as with bleeding diathesis. Activated platelets are implicated in the pathogenesis of CVD and in the dysfunction of vascular access in hemodialysed
patients. Anti-platelet therapy affects the platelet function and is considered to be one of the basic therapies administered to patients
with CVD. The opinions on anti-platelet therapy in patients with CKD are contradictory.
Keywords
chronic kidney disease – arteriovenous fistula – platelets – adhesion – activation – aggregation – anti-platelet therapy – clopidogrel
ÚLOHA KRVNÝCH DOŠTIČIEK
Krvné doštičky (trombocyty) majú v organizme dôležitú úlohu nielen vo fyziologických, ale aj v patologických procesoch
krvného zrážania, rovnako pri krvácaní,
ako aj trombóze. Sú implikované do
zápalového procesu, do patogenézy
kardiovaskulárnych komplikácii (aterogenézy, aterotrombózy) a ovplyvňujú terapeutický efekt kardiovaskulárnych
intervencií. Krvné doštičky podporujú
proliferáciu a diferenciáciu buniek.
Aktívne vychytávajú a skladujú celý rad
rastových faktorov a biologicky aktívnych látok. Sú schopné rozmanitých
interakcií s okolitými bunkami (leukocyty, endotelové bunky). Tak prispievajú
k udržaniu, ale aj poruche vaskulárnej
homeostázy [1]. V patologických procesoch vystupujú krvné doštičky v aktívnej
forme. Ich aktivácia je asociovaná s poškodeným cievnym endotelom prostredníctvom adhézie (von Willebrandov fak-
Súč Klin Pr 2013; 1: 19–22
tor – vWF, glykoprotein – GP Ib/faktor IX,
faktor V), kolagénu (GP VI) , tkanivového
faktora (TF)/trombínu (adenozíndifosfát-ADP, 5-hydroxytryptamine-5-HT, tromboxan A2 – TXA2). Aktivácia krvných doštičiek môže prebiehať aj pri intaktnej
endotelovej bunke, pri zvýšení strihových síl v dôsledku vazokonstrikcie
a/alebo stenózy. Tento proces je sprostredkovaný väzbou vWF na GP Ib/
/faktor IX/faktor V a GP IIb/IIIa [2,3].
FUNKCIA KRVNÝCH DOŠTIČIEK
A PROTIDOŠTIČKOVÉ LIEKY
Funkčná odpoveď aktivovaných trombocytov zahŕňa adhéziu, aktiváciu a agregáciu. Samotná adhézia po väzbe vWF
na doštičkové receptory GP Ib-IX-V a väzbe
kolagénu na GPVI a alfa2 beta1 aktivuje
krvné doštičky. Najpotentnejším aktivátorom trombocytov je trombín. Krvné doštičky aktivuje prostredníctom receptorov – proteáza aktivovaný receptor 1
(PAR 1), proteáza aktivovaný receptor 4
(PAR 4). Z pohľadu aktivácie, ale aj cielenej liečby sú významné tri skupiny receptorov P2Y1, P2Y12, 5-HT2A a tromboxan
prostanoid. Agregácia trombocytov je
sprostredkovaná fibrinogénom, vysokými
strihovými silami a vWF, ktorý po väzbe na
kolagén podlieha konformačným zmenám
a viaže sa aj na receptory GP IIb/IIIa [4].
Úlohou antiagregačnej liečby je zablokovať, obsadiť receptor, alebo prerušiť
signál, ktorý vedie k aktivácii receptora,
a tak sa zabráni adhézii, aktivácii alebo
agregácii trombocytov [5].
K protidoštičkovým liekom patria:
1. inhibítory cyklooxygenázy – COX (kyselina acetylsalicylová),
2. inhibítory ADP receptorov (tiklopidín,
klopidogrel, prasugrel),
3. inhibítory GPIIb/IIIa receptorov (abciximab, eptifibatid, tirofiban),
4. inhibítory fosfodiesterázy (dipyridamil, cilostazol, triflusal).
19
Hulikova:Hulikova
3.4.2013
20:52
Stránka 20
ÚLOHA ANTIAGREGAČNEJ LIEČBY U PACIENTOV S CHRONICKÝM OCHORENÍM OBLIČIEK
Vo vývoji protidoštičkových liekov sa
dosiahli významné pokroky. Hľadajú sa
nové potencionálne ciele protidoštičkovej aktivity. V klinickom skúšaní sú lieky,
ktoré priamo inhibujú adhéziu trombocytov, a tým oslabia aj ich aktiváciu.
Novými protidoštičkovými liekmi sú:
1. inhibítory adhézie krvných doštičiek
(monoklonové protilátky proti GP
Ib/IX, GPVI, vWF),
2. inhibítory tromboxan prostanoid (TP)
receptora (vapiprost, terutroban),
3. kombinované inhibítory GPIIb/IIIa
receptorov (terbogrel, ridogrel),
4. inhibítory trombínových receptorov
(inhibítory trombínových receptorov
PAR1, PAR4),
5. nové inhibítory ADP receptorov (P2Y12)
(kangrelor, prasugrel, cyklopentyl-triazolo-pyrimidín),
6. nové perorálne inhibítory GPIIb/IIIa
receptorov (xemilofiban, orbofiban,
sibrafiban, lotrafiban) [6,7].
V bežnej praxi sú štandardnými
liekmi kyselina acetylsalicylová (ASA)
a klopidogrel. ASA ovplyvňuje aktiváciu
a agregáciu trombocytov. Ireverzibilne
inaktivuje enzým COX, tým sa redukuje
tvorba TXA2 a zoslabuje agregačná
schopnosť trombocytov. ASA naviac
disponuje aj protizápalovým a antitrombínovým účinkom. Klopidogrel inhibuje
adhéziu, aktiváciu, agregáciu trombocytov. Ireverzibilne blokuje ADP receptor
P2Y12 a bráni väzbe ADP na receptor
P2Y12, ktorá iniciuje kaskádu a ktorá
vedie k aktivácii receptora IIb/IIIa
a ireverzibilnej agregácii. Klopidogrel
ovplyvňuje cievny tonus a doštičkami
navodenú expresiu tkanivového faktora
[8,9].
CHRONICKÉ OCHORENIE
OBLIČIEK,
KARDIOVASKULÁRNE
OCHORENIE
A PROTIDOŠTIČKOVÉ LIEKY
Trombocyty sú zahrnuté do patofyziológie aterogenézy a akútnych koronárnych syndrómov, preto protidoštičková
liečba, ktorá ovplyvňuje funkciu trombocytov, patrí k základným liečebným po-
20
stupom u pacientov s KVO. Je efektívna
a bezpečná. Významne redukuje riziko
kardiovaskulárnych komplikácii. U pacientov s CHOO je situácia oveľa zložitejšia. CHOO sa spája s kardio-renálnym
syndrómom, zvýšenou incidenciou KVO,
zvýšenou prevalenciou kardiovaskulárnych rizikových faktorov (a. hypertenzia,
diabetes mellitus – DM, dyslipidémia,
obezita, fajčenie, pokročilý vek). CHOO
je nezávislý rizikový faktor pre KVO. Je
nezávislým prediktorom infarktu myokardu (IM) a cievnej mozgovej príhody
(CMP) [10,11]. Naopak, pacienti s chronickým zlýhaním srdca majú často
zhoršenie renálnych funkcií. DM je
spoločným menovateľom pre CHOO
a KVO. Je najčastejšou príčinou, ktorá
vedie k CHOO. DM sa považuje za
vysoko rizikový protrombotický stav
a rizikový faktor pre CHOO. Napr.
u pacientov s inzulínovou rezistenciou
sú signifikantne zvýšené protrombotické
faktory (inhibítor aktivátora plazminogénu – PAI, faktor VIII, vWF, zvýšená
agregabilita, adherencia trombocytov,
endotelová dysfunkcia) [12,13]. Pri
CHOO je efektivita a bezpečnosť protidoštičkovej liečby sporná. Pacienti
s CHOO majú poruchu hemostázy a zistila sa u nich tiež znížená odpoveď na
antiagregancia. Paradoxne majú nielen
zvýšené riziko trombózy (hlboká žilová
trombóza/pľúcna embólia, trombóza
cievneho prístupu, trombóza asociovaná s aterosklerózou [AKS – akútny koronárny syndróm], trombóza obličkového
štepu), ale aj zvýšené riziko krvácania
(sliznice, koža, gastrointestinálny trakt –
GIT, centrálny nervový systém – CNS) [14].
Rizikové faktory protrombotického stavu
sú uvedené v tab. 1. Rizikové faktory
krvácania sú uvedené v tab. 2. Musí
platiť zásada, že benefit protidoštičkovej liečby nesmie byť prevýšený
rizikom krvácania.
ÚLOHA TROMBOCYTOV
V PATOGENÉZE DYSFUNKCIE
A-V FISTULY
A PROTIDOŠTIČKOVÁ LIEČBA
Nevyhnutnou podmienkou úspešnej
dialýzy u pacientov s CHOO je funkčný
Tab. 1. Rizikové faktory
protrombotického stavu.
• hyperagregabilita trombocytov
↑ P-selektín, GP 53, aktivovaný
receptor fibrinogénu -1
hemodialýza
↑ fibrinogén
↑ tkanivový faktor
zápalové cytokíny, adhezívne
molekuly
doštičkový rastový faktor – PDGF
(platelet derived growth factor)
• ↑ aktivita koagulačných faktorov, vWF
• ↑ fibrinogén
• ↓ prirodzené inhibítory zrážania
• ↓ fibrinolýza
• uremické toxiny, anémia, oxid
dusnatý, hyperhomocysteinémia
Tab. 2. Rizikové faktory krvácania.
• dysfunkcia trombocytov
porucha funkcie GP
porucha uvolnenia ADP, serotoninu
porucha metabolizmu kyseliny
arachidonovej, prostaglandinu
uremické toxíny
anémia
hemodialýza
• porucha interakcie trombocyt –
cievna stena
• alterácie reológie
cievny prístup. Dysfunkcia A-V fistuly je
vážnou a častou komplikáciou. Príčina
je komplexná. Dominantnú úlohu hrá
porucha maturácie (vazospazmus,
neointimálna hyperplázia, stenóza,
akcesórna véna) a trombóza [15,16].
Predpokladaný mechanizmus trombózy
A-V fistuly spočíva v poškodení endotelu
s obnažením endotelovej bazálnej
membrány a extracelulárnej matrix, čo
vedie k aktivácii trombocytov. Aktivované trombocyty zvýšia produkciu
a uvoľnenie TXA2, serotonínu a doštičkového rastového faktora – PDGF, ktoré
priamo potencujú intimálnu hyperpláziu
[17–19]. Hyperkoagulačný stav a protrombotické rizikové faktory vytvárajú
protrombotické prostredie a klinické
podmienky pre dysfunkciu A-V fistuly.
Predisponujúce faktory dysfunkcie A-V
Súč Klin Pr 2013; 1: 19–22
Hulikova:Hulikova
8.4.2013
14:25
Stránka 21
ceho angiotenzín (ACE) [20]. Výsledky
regresnej analýzy De Marchiho et al
poukázali na signifikantnú koreláciu
nezávislých prediktorov dysfunkcie A-V
fistuly: cytokínov a lipidov s hemostatickými protrombotickými faktormi (hyperinzulinémie a dyslipidémie s PAI-1,
FVII a MCP-1; IL-6 s fibrinogénom a PAI-1;
a FVII s triglycerolmi a FXII) [21]. Napriek pokrokom a dostupným informáciam o úlohe trombocytov v patogenéze
CHOO a KVO ostáva ešte veľa otázok
nezodpovedaných. Môžu mať abnormality hemostázy úlohu v patogenéze dysfunkcie A-V fistuly a prediktívnu hodnotu
pre dysfunkciu A-V fistuly? Môže byť
antiagregačná liečba užitočná?
fistuly sú priesvit artérie/vény, stenóza
artérie, vaskulárne ochorenia, hypertenzia, hypotenzia, DM, zvýšený hematokrit, hypovolémia, hyperkoagulačný stav
(vrodená/získaná trombofília, poškodený cievny endotel, zápal atď.), vek,
pohlavie, zručnosť chirurga, operačná
technika a erytropoetín. Nezávislými
prediktormi dysfunkcie A-V fistuly sú
cytokíny (interleukin-6 (IL-6), monocyte
chemotactic protein – 1(MCP-1)), protrombotické rizikové faktory (inhibítor
aktivátora plazminogénu (PAI-1), FVII,
zvýšená agregácia/adhezivita krvných
doštičiek, zvýšená hladina vWF, fibrinogénu, hyperinzulinémia, hyperlipidémia
a polymorfizmus enzýmu konvertujú-
Tab. 3. Charakteristika súboru (69 pacientov).
muži/ženy
30/39
vek
23 – 70 rokov (priemerný vek 53)
rodinná anamnéze
DM, IM, CMP, TECH
základná diagnóza
CHRI, GN, TIN, Alportov sy, otrava hubami, HUS, polycystické
obličky
iné diagnózy
DM, a. hypertenzia, ICHS, ICHDK, hyperurikémia, porucha
metabolizmu tukov, HŽT,PE
cievny prístup
A-V fistula
komplikácie A-V fistuly
stenóza, trombóza, zánik, ruptúra, dysfunkcia
laboratórne testy
PT, APTT, PAI-1, fibrinogén, D-dimer, F-XII, VII, VIII, vWF,
homocystein, PC, LA, APA, trombofilné mutácie
Diabetes mellitus – DM, infarkt myokardu – IM, cievna mozgová príhoda – CMP, tromboembolická
choroba – TECH.
Chronická renálna insuficiencia – CHRI, glomerulonefritída – GN, tubulointersticiárna nefritida – TIN,
Alportov syndróm – Alporotov sy, hemolyticko uremický syndróm – HUS, ischemická choroba srdca – ICHS,
ischemická choroba dolných končatín – ICHDK, hlboká žilová trombóza – HŽT, pľúcna embólia – PE,
protrombínový test – PT, aktivovaný parciálny tromboplastínový test – APTT, faktor XII, VII, VIII – FXII, VII, VIII.
KLINICKÁ RETROSPEKTÍVNA
ANALÝZA
Do klinickej retrospektívnej analýzy bolo
zahrnutých 69 pacientov, z ktorých
34 malo dysfunkciu A-V fistuly a 35 nemalo dysfunkciu A-V fistuly. Charakteristika súboru s dysfunkciou A-VF je uvedená v tab. 3.
Štatistická analýza zahŕňala iba parametre, ktoré boli mimo referenčného
rozmedzia a porovnávala výskyt sledovaných parametrov v skupine bez
dysfunkcie A-VF vs v skupine s dysfunkciou A-VF. Výsledkom bolo štatisticky
významné zvýšenie PAI, vWF a homocysteínu v skupine s dysfunkciou A-VF.
Štatistická analýza je uvedená v tab. 4.
Druhá klinická analýza zahŕňala
50 nedialyzovaných pacientov pred
zavedením A-V fistuly, so základnou
diagnózou chronická renálna insuficiencia, glomerulonefritída a tubulo-intersticiálna nefritída a inými diagnózami DM,
artériová hypertenzia a ICHS. Keďže sa
predpokladá vplyv hemostázy a trombocytov na akceleráciu hyperplázie, progresiu stenózy a trombózy A-V fistuly,
cieľom bolo zistiť tvorbu trombínu
pomocou globálneho funkčného testu
(test generácie trombínu), vyšetriť
funkciu krvných doštičiek (stimulovaná
agregácia/agregabilita trombocytov)
a posúdiť riziko trombózy alebo krvácania.
Test generácie trombínu bol zvýšený
u 4 pacientov, znížený u 4 pacientov
a v norme bol u 42 pacientov. Zvýšená
agregácia trombocytov bola u 22 pa-
Tab. 4. Test štatistickej významnosti.
PAI
D-dimer
0,3 – 3,5 U/ml
0,17 – 0,55 mg/l
Fibrinogen
F VII
1,8 – 3,5 g/l
F VIII
70 – 120 %
F XII
70 – 150 %
70 – 150 %
vW Ag
Homocysteín
50 – 160 %
5 – 13 μmol/l
bez D
sD
bez D
sD
bez D
sD
bez D
sD
bez D
sD
bez D
sD
bez D
sD
bez D
sD
počet pacientov*
3
23
8
13
14
16
21
16
15
15
3
4
15
22
5
13
podiel v %
8,57
65,71
22,86
37,14
40,00
45,71 60,00
45,71
42,86
42,86
8,57
11,43
42,86
62,86
14,29
37,14
najnižšia hodnota
4,30
3,90
0,70
0,60
3,90
4,10
131,00
139,00 152,00 153,00
42,00
52,00
169,00 162,00 14,00
14,00
najvyššia hodnota
6,00
8,19
2,40
1,60
6,70
7,20
212,00
212,00 212,00 214,00
53,00
67,00
200,00 200,00 16,00
16,00
Študentov t test
štatistická významnosť
0,0070
0,1937
0,4303
0,3052
0,1948
0,2370
0,0275
0,0305
významný
nevýznamný
nevýznamný
nevýznamný
nevýznamný
nevýznamný
významný
významný
- zahrnuté sú parametre mimo referenčné rozpätie
- porovnávaný je výskyt sledovasných parametrov (skupina bez D, skupina s D)
- výsledok: v skupine s D je štatisticky významné zvýšenie PAI, vWF, homocystein
Bez D – bez dysfunkcie, s D – s dysfunkciou, PAI – inhibítor aktivátora plazminogénu, FVII – faktor VII, FVIII – faktor VIII, FXII – faktor XII, vWAg – von Willebrandov faktor antigén.
Súč Klin Pr 2013; 1: 19–22
21
Hulikova:Hulikova
3.4.2013
20:52
Stránka 22
cientov, znížená u 24 pacientov a v norme
u 4 pacientov. Predbežné výsledky neumožňujú predikovať funkčnosť cievneho
prístupu, urobiť definitívne závery a odporúčania, ale otvárajú dvere k ďalším úvaham a vedecko výskumným projektom.
Názory na antiagregačnú liečbu
u pacientov s CKD sú protichodné. Proti
antiagregačnej liečbe svedčí riziko krvácania. Podávať antiagregancia podporuje viac argumentov: aktivácia trombocytov, prevencia a liečba KVO a prevencia trombózy cievneho prístupu. Napriek opatreniam na ochranu A-V fistuly
(mechanická, antiinfekčná a antitrombotická) má vysoké percento pacientov
nefunkčnú A-V fistulu. U týchto pacientov prichádza do úvahy cievna protéza.
Touto problematikou sa zaoberá celý
rad autorov. Existuje veľa štúdií, ale
s nízkou kvalitou dôkazov a odlišnými
závermi. Podľa Trimarchiho et al klopidogrel signifikantne zníži epizódy trombózy štepu, predĺži priechodnosť cievneho prístupu, čas na hemodialýze
a prežívanie [22]. Metaanalýza Osborna
et al potvrdila priaznivý účinok protidoštičkovej liečby na priechodnosť A-V
fistuly a štepu [23]. Zatiaľ čo štúdie
CURE, CREDO, COMMIT, CHARISMA
a ďalšie podporujú použitie antiagregačnej liečby a poukazujú na jej efektivitu
v prevencii zlyhania A-V fistuly, iní
autori, napr. Palmer et al, jej podávanie
ostro kritizujú [24].
ZÁVER
Trombocyty majú dôležitú úlohu vo
fyziologických a patologických procesoch v organizme. Pri poškodení endotelu aktivované trombocyty uvoľňujú
TXA2, PDGF, serotonín a potencujú intimálnu hyperpláziu. Z výsledkov našich
pozorovaní, ktoré korelujú s literárnymi
údajmi, vyplýva, že prediktormi rizika
dysfunkcie A-V fistuly sú PAI-1, vWFAg,
homocysteín, zvýšená hyperaktivita
trombocytov a zvýšená adhezivita trombocytov. APA a trombofilné mutácie nie
sú asociované s rizikom dysfunkcie A-V
fistuly, ale zvyšujú riziko trombózy A-V
22
fistuly. V súčasnosti je identifikácia
doštičkovej hyperaktivity nedocenená.
V budúcnosti bude veľmi dôležité identifikovať predisponujúce faktory. Našim
cieľom bude identifikovať hematologické rizikové faktory a individuálne
stratifikovať riziko trombózy/krvácania
pred indikáciou antiagregačnej liečby.
Význam pre klinickú prax znamená optimalizáciu liečebnej stratégie (CVD)
a obnovu funkcie cievneho endotelu,
prevenciu intimálnej hyperplázie antineoplastickými liekmi a antiproliferatívnymi liekmi a prevenciu trombózy
antiagregačnou liečbou a antikoagulačnou liečbou.
Literatúra
1. Boccardo P, Remuzzi G, Galbusera M. Platelet
dysfunction in renal failure. Semin Thromb Hemost
2004; 30(5): 579–589.
2. Thijs A, Nanayakkara PW, Ter Wee PM et al. Mild-to-moderate renal impairment is associated with
platelet activation: a cross-sectional study. Clin
Nephrol 2008; 70(4): 325–331.
3. Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Disorders of
hemostasis associated with chronic kidney disease.
Semin Thromb Hemost 2010; 36(1): 34–40.
4. Kaw D, Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease. Semin Dial 2006; 19(4):
317–322.
5. Michelson AD. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease. Nat Rev Drug
Discov 2010; 9(2): 154–169.
6. Michelson AD. P2Y12 antagonism: promises and
challenges. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;
28(3): s33–s38.
7. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W et al. Clopidogrel and
aspirin versus aspirin alone for the prevention of
atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;
354(16): 1706–1717.
8. Dember LM, Beck GJ, Allon M et al. Effects
of clopidogrel on early failure of arteriovenous fistulas for hemodialysis. JAMA 2008; 299(18):
2164–2171.
9. Geisler T, Anders N, Paterok M et al. Platelet
response to clopidogrel is attenuated in diabetic
patients undergoing coronary stent implantation.
Diabetes Care 2007; 30(2): 372–374.
10. Angiolillo DJ, Bernardo E, Capodanno D et al.
Impact of chronic kidney disease on platelet function profiles in diabetes mellitus patients with coronary artery disease taking dual antiplatelet therapy.
J Am Coll Cardiol 2010; 55(11): 1139–1146.
11. Ronco C, Haapio M, House AA et al. Cardiorenal
syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 52(19):
1527–1539.
12. Fox CS, Larson MG, Leip EP et al. Glycemic status and development of kidney disease: the
Framingham Heart Study. Diabetes Care 2005;
28(10): 2436–2440.
13. Hsu PC, Juo SH, Chen SC et al. Predictor of poor
coronary collaterals in chronic kidney disease population with significant coronary artery disease. BMC
Nephrol 2012; 13: 98.
14. Hulík Š, Tóth E, Závacký P. Hematologické kompikácie u pacientov po transplantácii obličky – význam spolupráce s hemostazeológom. Vask Med
2010; 2 (Suppl 3): 40.
15. Asif A, Roy-Chaudhury P, Beathard GA. Early
arteriovenous fistula failure: a logical proposal for
when and how to intervene. Clin J Am Soc Nephrol
2006; 1(2): 332–339.
16. Roy-Chaudhury P, Sukhatme VP, Cheung AK.
Hemodialysis vascular access dysfunction: a cellular and molecular viewpoint. J Am Soc Nephrol
2006; 17(4): 1112–1127.
17. Lee T, Roy-Chaudhury P. Advances and new
frontiers in the pathophysiology of venous neointimal hyperplasia and dialysis access stenosis. Adv
Chronic Kidney Dis 2009; 16(5): 329–338.
18. Schild AF. Maintaining vascular access: the management of hemodialysis arteriovenous grafts.
J Vasc Access 2010; 11(2): 92–99.
19. ElChoufani SE, Bolin P, Waien S et al. Platelet
adhesion testing may predict early hemodialysis
arteriovenous graft and fistula failure in end-stage
renal disease patients. Clin Appl Thromb Hemost
2008; 14(4): 399–409.
20. Diskin CJ. Novel insights into the pathobiology of
the vascular access – do they translate into improved care? Blood Purif 2010; 29(2): 216–229.
21. De Marchi S, Falleti E, Giacomello R et al. Risk
factors for vascular disease and arteriovenous fistula
dysfunction in hemodialysis patients. J Am Soc
Nephrol 1996; 7(8): 1169–1177.
22. Trimarchi H, Young P. Forrester M et al. Clopidogrel diminishes hemodialysis access graft thrombosis. J Vasc Access 2008; 6(1): 29–33.
23. Osborn G, Escofet Y, Da Silva A. Medical adjuvant treatment to increase patency of arteriovenous
fistulae and grafts. Cochrane Database Syst Rev
2008; 8(4): CD002786.
24. Palmer SC, Di Micco L, Razavian M et al. Effects
of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic
kidney disease: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med 2012; 156(6): 445–459.
doc. MUDr. Mária Hulíková, PhD.
Centrum hemostázy a trombózy
HEMO MEDIKA s.r.o.
[email protected]
Súč Klin Pr 2013; 1: 19–22
klopidogrel
gamma® 75 mg
a predsa...
tečie
Skrátená informácia o lieku: Clopigamma® 75 mg.
Liečivo a lieková forma: Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu. Indikácia: Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých: u pacientov po infarkte myokardu
(časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením. Dávkovanie: Dospelí a starší pacienti – klopidogrel sa má podávať ako jednorazová denná 75 mg dávka s jedlom alebo nalačno. Ďalšie informácie – pozri Súhrn charakteristických
vlastností lieku Clopigamma® 75 mg. Kontraindikácie: Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Ťažké poškodenie pečene. Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický
vred alebo intrakraniálna hemorágia. Nežiaduce účinky: Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Clopigamma® 75 mg. Bezpečnostné opatrenia a upozornenia: Gravidita a laktácia: Keďže nie sú
k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, ako preventívne opatrenie sa neodporúča používať ho počas gravidity. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé
účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu
do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa v rámci prevencie nemá pokračovať s dojčením. Obsluha vozidiel a strojov: Klopidogrel nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Veľkosť balenia: Papierové skladačky s obsahom po 14, 28, 84 alebo 100 tabliet v Al/Al blistrových baleniach alebo v Al/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach. Nie všetky
veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Registračné číslo: 16/0544/09-S. Dátum revízie textu: August 2010. Spôsob výdaja: Na lekárský predpis.
Pred predpísaním lieku si prečítajte, prosím, Súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý získate na www.sukl.sk alebo na adrese:
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, P. O. BOX 194, 830 00 Bratislava 3, tel. 02/4488 9920, [email protected], www.woerwagpharma.sk
CLOPIINZ0413
clopigamma_inzercia_2013_A4.indd 1
3.4.2013 16:23
Murin Diab:Murin Diab
8.4.2013
14:28
Stránka 24
Diabetická nefropatia – patogenéza
a dôsledky
J. Murín
Súhrn
Diabetická nefropatia je významnou a relatívne častou komplikáciou diabetu. Je však vedúcou príčinou terminálneho renálneho zlyhania. Vyvíja sa u oboch typov diabetu, t.j. typu 1 i typu 2. Rizikové faktory pre vznik diabetickej nefropatie sú genetické, hemodynamické
(glomerulárna hyperfiltrácia v úvode vzniku ochorenia), renálna (glomerulárna i tubulárna) hypertrofia, mezangiálna expanzia, inflamácia v obličke, proteinúria, tubulo-intersticiálna fibróza (korelujúca s prognózou diabetika), hyperglykémia (s gluko-toxicitou v obličkovom
tkanive), aktivácia RAAS, ale i toxicita hyperurikémie. Prítomnosť diabetickej nefropatie zvyšuje mortalitu diabetikov, kde hrá úlohu aj
proteinúria (ak je u diabetikov 1. typu spomínaná nefropatia neprítomná, je ich mortalita oproti nediabetikom asi 2- až 3-násobne vyššia,
ale ak je táto nefropatia prítomná, je mortalita týchto diabetikov oproti nediabetikom asi 20- až 200-násobne vyššia). Je potrebné
zabrániť vzniku alebo spomaliť vývoj diabetickej nefropatie úpravou glykémie, krvného tlaku, dyslipidémie, odstránením fajčenia, podávaním blokátorov RAAS, liečbou diabetu a liečbou sprievodných kardiovaskulárnych ochorení.
Kľúčové slová
diabetes mellitus – patogenéza diabetickej nefropatie – liečba diabetickej nefropatie
Summary
Diabetic nephropathy – pathogenesis and consequences. Diabetic nephropathy is significant and relatively often is a complication of
diabetes. However, it is the leading cause of terminal renal failure. It develops in both types of diabetes, i.e. type 1 and type 2. Risk factors for development of the diabetic nephropathy are genetic, haemodynamic (glomerular hyperfiltration in early stages of the disease),
renal (glomerular and tubular) hypertrophy, mesangial expansion, kidney inflammation, proteinuria, tubular-interstitial fibrosis (correlating with prognosis of a diabetic patient), hyperglycaemia (with glucotoxicity in kidney tissue), activation of RAAS, as well as toxicity of
hyperurikemia. Presence of the diabetic nephropathy increases diabetic mortality, where proteinuria also plays a role (if the mentioned
nephropathy is not present in type 1 diabetic patients, their mortality is approximately two to three times higher in comparison with the
non-diabetics; however, if this nephropathy is present, mortality of these diabetic patients is approximately 20- to 200-times higher in
comparison with the non-diabetics). It is necessary to prevent or slow down the development of the diabetic nephropathy by adjusting
glycaemia, blood pressure, dyslipidemia, eliminating smoking, administration of RAAS-blockers, diabetes treatment and the treatment
of the associated cardiovascular diseases..
Keywords
diabetes mellitus – pathogenesis of diabetic nephropathy – treatment of diabetic nephropathy
Diabetická nefropatia (DMN) je vedúcou
príčinou terminálneho renálneho zlyhania (tzv. end-stage renal disease, ESRD)
vo väčšine krajín Európy. Môže sa
vyvíjať u oboch typov diabetu (typ 1
i typ 2).
Diabetes mellitus 2. typu (DM 2) je
charakterizovaný kombináciou inzulínovej rezistencie (IR) a inzulínového deficitu. Metabolický syndróm (IR, viscerálna
obezita, hypertenzia, hyperurikémia
a dyslipidémia, t.j. vysoké sérové triacylglyceroly a nízky sérový HDL-cholesterol) často vyústi do DM 2 vtedy, keď
IR už nie je kompenzovaná zvýšenou
inzulínovou sekréciou z pankreatických
beta buniek, ktoré túto kompenzačnú
24
schopnosť „vekom“ strácajú, a diabetes
sa tak začína objavovať okolo 50. roku
života, alebo neskôr.
PATOGENÉZA DIABETICKEJ
NEFROPATIE (tab. 1)
Riziko vzniku DMN je silne determinované (poly)genetickými faktormi, a len
asi tretina (30 – 40 %) pacientov s oboma
typmi diabetu vyvinie nakonie túto
nefropatiu [1].
Spomedzi hemodynamických faktorov sa treba zmieniť o hyperfiltrácii vo
včasnom období vzniku diabetu (dá sa
korigovať dobrou glykemickou kontrolou). V pozadí, zdá sa, je arteriolárna
aferentná vazodilatácia vyvolaná hyper-
glykémiou, ktorá aktivuje v obličke
vazoaktívne mediátory (IGF-1, TGF-beta,
VEGF, NO, prostaglandíny a glukagón)
[2]. Takto v glomerule stúpne krvný tlak
a s ním aj tzv. shear stress (strihové
napätie) vo vaskulárnom tkanive glomerulu. To vyvoláva následne upreguláciu glukózového transportéru hlavne
v mezangiálnych bunkách (tieto bunky
príjmu preto viac glukózy a tá ich
zvnútra poškodzuje), ale aj uvoľňovanie
(autokrinne a parakrinne) cytokínov
a rastových faktorov v glomerule. Hyperglykémia však má aj „toxický“ vplyv na
obličkové tkanivo. Vznikajú však aj tubulárne obličkové abnormality, hlavne
tubulárna proximálna reabsorpcia
Súč Klin Pr 2013; 1: 24–26
8.4.2013
14:28
Stránka 25
DIABETICKÁ NEFROPATIA – PATOGENÉZA A DÔSLEDKY
Tab. 1. Patogenéza diabetickej
nefropatie.
• genetické faktory
• hemodynamické zmeny
• renálna hypertrofia
• expanzia mezangia (tvorba nodulov)
• zápalové faktory
• proteinurické faktory
• tubulo-intersticiálna fibróza (tubulárna
atrofia)
• pôsobenie hyperglykémie
• pôsobenie renín-angiotenzín-aldosterónového systému
• pôsobenie kyseliny močovej a fruktózy
sodíka, prispievajúce tiež k poškodeniu
funkcie obličky. Tieto vplyvy doprevádza
aj pôsobenie angiotenzínu II, ktorý podporuje hypertrofiu buniek proximálneho
tubulu s podporou sodíkovej reabsorpcie [3].
Už vo včasnom období diabetu je prítomná „renálna hypetrofia“ (a) v glomeruloch (vzostup počtu mezangiálnych
buniek a počtu kapilár, tiež ich hypertrofia) a (b) v tubuloch (proliferácia
a hypertrofia buniek), podporovaná či
vyvolávaná hyperglykémiou. Tá totiž
stimuluje produkciu rastových faktorov, ako sú IGF-1, EGF, PDGF, VEGF,
TGF-beta, ang II [3].
Významnými tkanivovými (obličkovými) prejavmi DMN sú mezangiálna
expanzia (vzostup počtu buniek v mezangiu a ich hypertrofia, tiež depozícia
extracelulárnej matrix), nodulárna a tiež
difúzna glomeruloskleróza (spolu sa to
v literatúre nazýva Kimmelstiel-Wilsonovou nefropatiou). Vyvoláva to hyperglykémia a tiež tzv. produkty AGEs
(advanced glycated end-products) [2].
Vo vývoji DMN hrajú dôležitú úlohu
i zápalové procesy a imunitné bunky.
V obličke nachádzame (a) infiltráciu glomerulov a interstícia monocytmi (makrofágmi) a aktivovanými T-lymfocytmi,
(b) ďalej tu býva vzostup CRP a leukocytov (neutrofilov) v sére, (c) a v tkanive
obličky sú prítomné vo zvýšenej koncentrácii chemokíny a cytokíny [2].
Zložité je patogenetické vysvetlenie
vzniku diabetickej proteinúrie. Môže ísť
Súč Klin Pr 2013; 1: 24–26
o (a) zmenu štruktúry (či funkcie?) bazálnej membrány glomerulu (akumuláciou
kolagénu typ IV, zhrubnutím membrány,
redukciou prítomnosti heparín-sulfátu
s negatívnym nábojom), (b) zmenu
štruktúry a funkcie podocytov – to je asi
najdôležitejšia abnormalita (?) (býva
abnormálna šírka tzv. foot výbežkov
podocytov, a tým je asi zmenená aj ich
ochranná funkcia, býva tu podpora
apoptózy podocytov vplyvom ang II
a cytokínu TGF-beta, ale naopak
dobrá produkcia aktivovaného proteinu C apoptóze podocytov protipôsobí –
a produkciu aktivovaného proteinu C
podporuje dobrá endotelová funkcia
a nakoniec tu býva aj redukcia migrácie
podocytov na poškodené miesta vplyvom pôsobenia AGEs), (c) pokles koncentrácie nefrínu v tkanive, ktorý potláča permeabilitu v glomerule pre
bielkoviny vyvolávanú vplyvom hlavne
ang II, a (d) môže ísť aj o nedostatok
adiponektínu, ktorý redukuje permeabilitu albumínu v obličke [4,5]. Neskôr
(teda pri pokročilej forme DMN) sa rozruší štruktúra glomerulu, a tak vznikne
nakoniec neselektívna proteinúria.
Tubulo-intersticiálna fibróza (neskôr
prejde do tubulárnej atrofie) vzniká
pomerne rýchlo v priebehu vývoja DMN
a koreluje s prognózou [6]. Vyniká
(a) prostredníctvom uvoľňovaných rastových faktorov (TGF-beta, iné cytokíny)
v glomerule, (b) prostredníctvom proteinúrie, (c) prostredníctvom pôsobenia
ang II a (d) prostredníctvom pôsobenia
hyperglykémie a AGEs. Tubulárne bunky
takto zmenia svoj (funkčný, t.j. renálny)
fenotyp a stanú sa fibroblastami (s produkciou fibrózy). Neskôr sa ešte prostredníctvom pôsobenia ang II v tubulárnych
bunkách aktivujú ich pro-apoptotické
gény, a tak vznikne následne „ich
atrofia“. Nedávne klinické skúsenosti
preukázali tuná významný vplyv často
prítomnej sprievodnej anémie [6]. Táto
anémia (1) zvyšuje (aj mierna anémia
tak pôsobí) riziko progresie DMN a liečba
anémie (erytropoietínom) vie spomaliť
túto progresiu, (2) anémia spôsobuje
„renálnu“ hypoxiu, a hypoxia na druhej
strane agravuje vývoj intersticiálnej
fibrózy (indukciou produkcie či aktivácie
rastových faktorov/cytokínov TGF-beta
a VEGF), (3) anémia prostredníctvom
hypoxie podporuje „premenu“ spomínaných fenotypov (renálnych) tubulárnych buniek na fenotyp fibroblastický.
Významná je pri vývoji DMN hyperglykémia. Vzostup intracelulárnej koncentrácie glukózy vedie k jej zvýšenej
oxidácii, a intracelulárne sa tvorí aj
superoxid. Ten aktivuje 4 metabolické
dráhy pre vývoj DM nefropatie:
1. dráhu aktivácie proteinkinázy C,
2. dráhu tvorby AGEs,
3. aktiváciu dráhy polyolovej a
4. aktiváciu dráhy hexosamínovej.
Čiastočne som sa týmto informáciám venoval v inej svojej práci [6] a tiež
odkazujem čitateľa aj na inú literatúru
[7–10]. Upraviť hyperglykémiu je preto
u diabetikov kľúčová záležitosť pre prevenciu vzniku i prevenciu progresie DMN,
no a aj pre zlepšenie prognózy pacientov.
U diabetickej nefropatie je prítomná
aj hyperaktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) [11,
12]. Zdá sa, že hyperglykémia a AGEs
sú v pozadí vyvolávania tejto hyperaktivácie. Aj albuminúria a proteinúria
ďalej aktivujú RAAS. Táto problematika
je však už čitateľom známa, a preto ju
ďalej nerozvádzam.
Experimentálne i klinické štúdie preukázali, že aj kyselina močová hrá
v tejto oblasti istú úlohu. Prispieva
k vzniku hypertenzie, ale i k obličkovému poškodeniu. Kyselina močová
stimuluje produkciu mitogénom aktivovaných kináz (p 38, ERK) a tiež produkciu nukleárnych transkripčných faktorov
(NF kappa B, iné). Tieto následne stimulujú produkciu ang II v renálnych
bunkách, produkciu PDGF a COX-2, a to
všetko „podporuje“ vývoj aj progresiu
vývoja DMN [13,14].
Aj nadmerný príjem fruktózy (> 50 g/d)
hrá úlohu pri vzniku DMN. Prispieva
k vzniku metabolického syndrómu
a k vzniku DM 2. Primárnym zdrojom
fruktózy je konzumácia cukrov. Fruktóza vie zvyšovať aj hladinu kyseliny
močovej v cirkulácii [13]. Fruktóza
25
3.4.2013
20:55
Stránka 26
DIABETICKÁ NEFROPATIA – PATOGENÉZA A DÔSLEDKY
i kyselina močová podporujú aj vznik IR.
Nuž i tu je potom podpora vzniku/progresie DM nefropatie.
KLINICKÉ A PROGNOSTICKÉ
DÔSLEDKY DIABETICKEJ
NEFROPATIE
Prítomnosť DM nefropatie významne
zvyšuje mortalitu diabetikov oboch
typov. V porovnaní s nediabetikmi je
mortalita diabetikov 1. typu bez proteinúrie zvýšená 2- – 3-násobne, ale ak
má tento diabetik aj proteinúriu, je jeho
mortalita exponenciálne vyššia, v úrovni
20- – 200-násobku [15]. Koncentrácia
albumínu v moči, teda vlastne vylučovanie albumínu močom, je dobrým
prediktorom výskytu kardiovaskulárnych príhod v priebehu 5 rokov od zistenia albuminúrie, ale platí to i v ďalšom
časovom období [16]. Albuminúria je
totiž i markerom generalizovanej endotelovej dysfunkcie, a táto je vlastne
akcelerátorom aterogenézy. Vtedy
u pacienta nájdeme obvykle spoločný
výskyt ďalších kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ako sú hypertenzia,
dyslipidémia, vzostup agregability trombocytov, vzostup zápalových ukazovateľov ako CRP v sére, a aj ďalšie faktory.
A toto súvisí potom s ďalším nárastom
výskytu KV ochorení alebo ich následkov.
PREVENCIA A LIEČBA
DIABETICKEJ NEFROPATIE
Prevencia vzniku DMN a jej včasná
detekcia zlepšujú prognózu chorého.
Obecné princípy prevencie DMN sú nasledovné – (a) úprava glykémie (diétou,
telesnou aktivitou a farmakologickou liečbou), (b) úprava krvného tlaku (hlavne
farmakologickou liečbou), (c) úprava hladiny sérových lipidov (diétou, telesnou
aktivitou, redukciou hmotnosti a farmakologickou liečbou), (d) odstránenie fajčenia. Iste nie je ľahké toto dosiahnuť.
Ale ak sa tak stane, zlepší sa morbidita,
mortalita i kvalita života týchto chorých.
26
V liečbe sa uplatňuje významne
blokáda RAAS (ACE inhibítory, sartany)
a mnoho štúdií preukázalo tuná klinický
benefit (napr. štúdia BENEDICT a ďalšie) [17,18]. V oblasti liečby dyslipidémie, tzv. aterogénnej dyslipidémie, t.j. tej
s prítomnosťou vysokých sérových
hladín nízkodenzných LDL-cholesterolových častíc, hoci hladina LDL-C nemusí
byť v sére významne zvýšená, a súčasne
s prítomnosťou nízkych sérových hladín
HDL-C a vysokých sérových hladín triacylglycerolov, sa uplatňujú statíny spolu
s fibrátmi. V klinickej štúdii DAIS (the
Diabetes Atherosclerosis Intervention
Study) boli zaradené osoby s DM 2.
V podskupine liečby fenofibrátom sa
preukázal významný pokles progresie
diabetickej nefropatie (z normoalbuminúrie do mikroalbuminúrie v priebehu
3 rokov sledovania a liečby), oproti „placebovému“ ramenu liečby [19]. Liečiť
treba i diabetes (2. typu), podávať antiagreganciá a event. zabezpečiť i liečbu
sprievodných (hlavne kardiovaskulárnych)
ochorení. Len takýmto komplexným
nasadením vieme ovplyvniť prognózu
diabetikov a prediabetikov.
Literatúra
1. Seaquist ER, Goetz FC, Rich S et al. Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N Engl J
Med 1989; 320(18): 1161–1165.
2. Ruster C, Wolf G. The role of chemokines and chemokine receptors in diabetic nephropathy. Front
Biosci 2008; 13: 944–955.
3. Satriano J, Vallon V. Primary kidney growth and its
consequences at the onset of diabetes mellitus.
Amino Acids 2006; 31(1): 1–9.
4. Wolf G, Ziyadeh FN. Cellular and molecular mechanisms of proteinuria in diabetic nephropathy.
Nephron Physiol 2007; 106(2): p26–p31.
5. Isermann B, Vinnikov IA, Madhusudhan T et al.
Activated protein C protects against diabetic
nephropathy by inhibiting endothelial and
podocyte apoptosis. Nat Med 2007; 13(11):
1349–1358.
6. Simonson MS. Phenotypic transitions and fibrosis
in diabetic nephropathy. Kidney Int 2007; 71(9):
846–854.
7. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001;
414(6865): 813–820.
8. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005;
54(6): 1615–1625.
9. Bohlender JM, Franke S, Stein G et al. Advanced
glycation end products and the kidney. Am J Physiol
Renal Physiol 2005; 289(4): F645–F659.
10. Rüster C, Bondeva T, Franke S et al. Angiotensin II
upregulates RAGE expression on podocytes: role
of AT2 receptors. Am J Nephrol 2009; 29(6):
538–550.
11. Ribeiro-Oliveira A Jr, Nogueira AI, Pereira RM
et al. The renin-angiotensin system and diabetes:
an update. Vasc Health Risk Manag 2008; 4(4):
787–803.
12. Wolf G. Renal injury due to renin-angiotensin-aldosterone system activation of the transforming
growth factor-beta pathway. Kidney Int 2006;
70(11): 1914–1999.
13. Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY et al. Hypothesis: could excessive fructose intake and uric
acid cause type 2 diabetes? Endocr Rev 2009;
30(1): 96–116.
14. Hovind P, Rossing P, Tarnow L et al. Serum uric
acid as a predictor for development of diabetic
nephropathy in type 1 diabetes – an inception
cohort study. Diabetes 2009; 58(7): 1668–1671.
15. Gall MA, Borch-Johnsen K, Hougaard P et al.
Albuminuria and poor glycemic control predict mortality in NIDDM. Diabetes 1995; 44(11): 1303–1309.
16. Brantsma AH, Bakker SJ, de Zeeuw D et al. PREVEND Study Group. Extended prognostic value of
urinary albumin excretion for cardiovascular events.
J Am Soc Nephrol 2008; 19(9): 1785–1791.
17. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP et al. Preventing
microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med
2004; 351(19): 1941–1951.
18. Kvetny J, Gregersen G, Pedersen RS. Randomized placebo-controlled trial of perindopril in normotensive, normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus. QJM 2001; 94(2): 89–94.
19. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S et al. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria
over 3 years in a placebo-controlled study in type 2
diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis 2005;
45(3): 485–493.
I. interná klinika LF UK a UN Bratislava
[email protected]
Súč Klin Pr 2013; 1: 24–26
Murín - PPAR:Murín - PPAR
3.4.2013
21:28
Stránka 27
Je možná prevencia vzniku
či progresie diabetickej nefropatie
pomocou PPAR-alfa agonistov?
J. Murín
Súhrn
Prognóza diabetikov okrem iného významne závisí od prítomnosti diabetickej nefropatie. Práca sa tu sústreďuje na liečbu diabetickej
dyslipidémie pomocou PPAR alfa agonistov a poukazuje na to, ako táto liečba priaznivo ovplyvňuje (pozdržuje) vývoj diabetickej
nefropatie. Asi u tretiny diabetikov sa podľa klinickej štúdie UKPDS vyvíja v priebehu ochorenia diabetická nefropatia. K hlavným
rizikovým faktorom popri mnohých (napr. hypertenzia, hyperglykémia atď.) iných patrí i hyperlipidémia/dyslipidémia. Aktivovaný
PPAR-alfa (peroxizómový proliferátorový receptor alfa) reguluje metabolizmus lipidov a významne moduluje zápal (aj v obličke).
Upregulácia aktivity PPAR-alfa chráni obličku v experimentoch pred renálnym zlyhaním. A preto PPAR-alfa agonisty (a jedným z nich je
aj fenofibrát) sú sľubnými liečebnými prostriedkami aj v prevencii a liečbe diabetickej nefropatie. Autor prináša informácie o priaznivých
účinkoch fenofibrátu v tejto prevencii a liečbe diabetickej nefropatie: (a) úpravou dyslipidémie, a tým aj (b) inhibíciou zápalu v obličke,
(c) redukciou výskytu apoptózy renálnych buniek a (d) potlačením oxidatívneho stresu. Dve veľké klinické štúdie (FIELD a DAIS)
preukázali priaznivé ovplyvnenie vývoja diabetickej nefropatie u diabetikov. Nuž nezabudnime u diabetikov využiť i túto liečbu
dyslipidémie v prevencii a liečbe diabetickej nefropatie.
Kľúčové slová
diabetes mellitus – diabetická nefropatia – PPAR-alfa agonisty – fenofibrát
Summary
Is it possible to prevent development or progression of diabetic nephropathy using PPAR-alpha agonists? Prognosis of diabetic
patients significantly depends also on the presence of diabetic nephropathy. The work focuses on the treatment of diabetic dyslipidemia
using PPAR-alpha agonists, and shows how this treatment favourably influences (slows down) development of diabetic nephropathy.
According to the UKPDS clinical study, diabetic nephropathy develops in approximately one third of diabetic patients during their disease. Among others (eg hypertension, hyperglycaemia, etc), the main risk factors also include hyperlipidemia/dyslipidemia. Activated
PPAR-alpha (peroxisome proliferator alpha-receptor) regulates lipid metabolism, and significantly modulates inflammation (also in the
kidney). Up-regulation of PPAR-alpha activity protects the kidney against renal failure in the experiments. Therefore, PPAR-alpha
agonists (fenofibrate is one of them) are promising therapeutic preparations both in prevention and treatment of the diabetic nephropathy. The author provides information on favourable effects of fenofibrate in this prevention and treatment of diabetic nephropathy via:
(a) adjustment of dyslipidemia, and hence (b) inhibition of kidney inflammation, (c) reduction of renal cell apoptosis incidence, and
(d) suppression of oxidative stress. Two large clinical studies (FIELD and DAIS) have shown favourable impact on the diabetic nephropathy development in diabetic patients. Therefore, we should not forget to use this treatment of dyslipidemia both in prevention and treatment of diabetic nephropathy in diabetic patients.
Keywords
diabetes mellitus – diabetic nephropathy – PPAR-alpha agonists – fenofibrate
Diabetes mellitus (DM) je veľmi časté
metabolické ochorenie so stúpajúcim
trendom. Prognóza diabetikov významne
závisí od (ne)prítomnosti diabetickej
nefropatie. Ak je u diabetika neprítomná, treba jej vzniku zabrániť alebo
jej vznik pozdržať, a ak je prítomná, je
potrebné jej vývoj spomaliť. Zlepšíme
tým prognózu chorých. Rozbor vzniku
a patogenéza diabetickej nefropatie sú
podrobne rozobraté v inom článku [1],
Súč Klin Pr 2013; 1: 27–29
kde som sa dotýkal aj princípov liečby.
Tu sa chcem sústrediť na liečbu dyslipidémie pomocou PPAR-alfa agonistov
a priniesť informácie o vplyve tejto
liečby na diabetickú nefropatiu.
V klinickej štúdii UKPDS sa v priebehu jej trvania (medián 15 rokov od
diagnózy diabetu 2. typu, DM 2) preukázalo, že 38 % osôb (> 4 000 diabetikov)
vyvinulo albuminúriu a 29 % vyvinulo
renálne poškodenie (insuficienciu) [2].
Teda nefropatia patrí k častým a vážnym komplikáciám (nekontrolovaného)
diabetu. A táto komplikácia je akcelerátorom hlavne kardiovaskulárnej morbidity a mortality diabetikov [3].
K hlavným „rizikovým faktorom“
vzniku a progresie diabetickej nefropatie patrí hypertenzia. Ale viaceré klinické sledovania a štúdie preukázali, že
aj chronická hyperlipidémia je rizikovým
faktorom [4–8]. Vieme tu, teda v oblasti
27
3.4.2013
21:28
Stránka 28
JE MOŽNÁ PREVENCIA VZNIKU ČI PROGRESIE DIABETICKEJ NEFROPATIE POMOCOU PPAR-ALFA AGONISTOV?
dyslipidémie (obvykle aterogénnej dyslipidémie), liečebne zasiahnuť?
Aktivovaný peroxizómový proliferátorový receptor alfa (PPAR-alfa) reguluje
metabolizmus lipidov a moduluje aj
zápal [9,10], a tak nastanú tieto zmeny
sérových lipidov – výrazná redukcia
sérových triacylglycerolov (TG), mierna
redukcia celkového LDL-cholesterolu
a elevácia HDL-C [10,11]. Dôjde tiež
k protizápalovému a antioxidačnému
pôsobeniu [12]. Upregulácia aktivity
PPAR-alfa hrá významnú úlohu v ochrane
pred akútnym renálnym zlyhaním
v experimentoch [13,14]. Keďže zápal,
oxidatívny stres a dyslipidémia sú častými dôsledkami renálnej dysfunkcie
[15–17], tak PPAR-alfa agonisty by
potom mohli byť sľubnými liečebnými
prostriedkami aj v prevencii či liečbe
diabetickej nefropatie.
K agonistom PPAR-alfa patrí i fenofibrát. U diabetických (db/db) myší
fenofibrát významne redukoval exkréciu
albumínu močom a tento efekt bol doprevádzaný aj dramatickou redukciou
glomerulárnej hypertrofie a mezangiálnej matrixovej expanzie. Okrem toho
fenofibrát zlepšil aj inzulínovú rezistenciu a redukoval glomerulárne lézie
spomínaných myší [18]. Aj klinické
štúdie (napr. DAIS, FIELD) podporujú
užívanie fenofibrátu v manažmente diabetickej netropatie [19,20].
Dyslipidémia postihuje asi 50 % diabetikov DM 2 [21] a vzniká pravdepodobne vplyvom inzulínovej rezistencie
(IR) [22,23]. IR akceleruje intracelulárnu hydrolýzu triacylglycerolov s výrazným uvoľňovaním neesterifikovaných
mastných kyselín. Tieto sú dobrým
substrátom (palivom) pečene a ich
metabolizáciou v hepatocytoch sa
vytvorí „diabetická dyslipidémia“ (nárast sérových TG a VLDL častíc, pokles
HDL-C, nárast koncentrácie malých
denzných LDL-C častíc) [24].
Hyperlipidémia je nezávislým rizikovým faktorom vzniku a progresie diabetickej nefropatie [7].
1. Renálne proteoglykány významne
viažu LDL-C častice, a tým sa narušuje ich funkcia [25]. Heparan-sulfá-
28
tové proteoglykány sú súčasťou
glomerulárnej bazálnej membrány
a hrajú úlohu pri tzv. selektívnej permeabilite glomerulov [26], ktorá sa
takto naruší, t.j. zvýši.
2. Akumulácia lipidov v obličkovom tkanive býva asociovaná s down-reguláciou expresie renálnych PPAR-alfa
[27]. Vtedy sa akumulované lipidy
v obličke stanú ľahšie toxickými (tzv.
lipotoxicita) a prispejú k renálnej
inflamácii a k vzostupu krvného tlaku
prostredníctvom aktivácie renálneho
RAAS so zvýšením aj oxidatívneho
stresu [27]. Teda nadmerná depozícia lipidov v obličke zhorší diabetickú
nefropatiu a podporí vývoj tubulointersticiálnej fibrózy [3]. A práve tu by
mala byť aktivácia PPAR-alfa užitočná.
Aký je tu teda potenciál PPAR-alfa
agonistov v liečbe diabetickej nefropatie? PPAR-alfa sú prítomné hlavne
v pečeni, čreve a v obličke. Vyžadujú pre
svoju činnosť aj iné nukleárne proteiny,
včítane retinoidného X receptora (RXR).
PPAR-alfa tvoria hetero-dimery s RXR,
a potom sa viažu na príslušné génové
miesta v DNK, a tak ovplyvnia priaznivo
lipidický metabolizmus i inflamáciu
[28–30]. Lipidický metabolizmus sa
primárne ovplyvní v hepatocyte (nárastom metabolickej degradácie mastných
kyselín), ale pokles zápalu v obličke
súvisí hlavne s nižšou akumuláciou lipidov v obličke, čím sa potlačí obličkový
zápal a zníži sa i efekt oxidačného
stresu [31–34]. A „zápal“ v obličke býva
hnacím motorom vzniku i progresie diabetickej nefropatie.
Liečba fenofibrátom (PPAR-alfa aktivátor) redukuje eleváciu sérových lipidov pri diabete, a tým inhibuje v obličke
i zápalové deje (pokles renálnej expresie NFkappa B, pokles expresie PAI-1 aj
ICAM, preukázané u potkanov) [35]. Iná
experimentálna štúdia preukázala, že
fenofibrát u diabetických potkanov,
živených tučnou stravou, redukoval
výskyt apoptózy renálnych buniek a potlačil výskyt oxidatívneho stresu [36].
Teda fenofibrát redukuje glomerulárne
i tubulo-intersticiálne obličkové poško-
denie spôsobené lipotoxicitou, a to urýchlením renálnej lipolýzy [37] prostredníctom zvýšenej expresie lipolytických
enzýmov.
Fenofibrát úpravou sérových lipidov
zlepšuje endotelovú dysfunkciu (aj
v cievnom obličkovom systéme), teda
ponúka i vyššiu dostupnosť NO, čo je
protektívnym faktorom pri vzniku diabetickej nefropatie [34,38,39].
Niekoľko klinických štúdií potvrdilo
reno-protektívny potenciál fenofibrátu
u diabetickej nefropatie.
1. Štúdia FIELD (Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes)
preukázala na veľkom počte diabetikov (9 795 osôb) nasledovné
skutočnosti [40]:
a) progresia albuminúrie v priebehu
5 rokov v ramene fenofibrátovom
poklesla o 15 %,
b) jej reverzia k normoalbuminúrii
bola v tomto ramene liečby o 16 %
vyššia ako v placebovom ramene
liečby a
c) napriek miernemu zvýšeniu kreatininémie (reverzibilný efekt) bol tu
pokles glomerulárnej filtrácie nižší
[20].
2. Štúdia DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, trvanie 38 mesiacov) preukázala tiež redukciu
albuminúrie [19].
Záverom môžeme zhrnúť predošlé
informácie nasledovne. Dyslipidémia
doprevádzajúca DM 2 je nezávislým
rizikovým faktorom, popri hyperglykémii
a hypertenzii, vzniku a progresie diabetickej nefropatie. Aktivácia PPAR-alfa
reguluje metabolizmus lipidov a moduluje v obličke sprievodný zápal. Aktivácia PPAR-alfa upravuje sérové lipidy
a obmedzuje akumuláciu lipidov v obličke, tým ju tiež ochraňuje pred lipotoxicitou. Je preto užitočné využiť potenciál fenofibrátov v tomto smere u diabetikov v prevencii a liečbe diabetickej
nefropatie.
Literatúra
1. Murín J. Diabetická nefropatia – patogenéza
a dôsledky. Súč Klin Pr 2013; 1: 24–26.
Súč Klin Pr 2013; 1: 27–29
3.4.2013
21:28
Stránka 29
JE MOŽNÁ PREVENCIA VZNIKU ČI PROGRESIE DIABETICKEJ NEFROPATIE POMOCOU PPAR-ALFA AGONISTOV?
2. Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI et al. Risk factors
for renal dysfunction in type 2 diabetes: U.K. Prospective Diabetes study 74. Diabetes 2006; 55(6):
1832–1839.
3. Rutledge JC, Ng KF, Aung HH et al. Role of triglyceride-rich lipoproteins in diabetic nephropathy. Nat
Rev Nephrol 2010; 6(6): 361–370.
4. Wang Z, Jiang T, Li J et al. Regulation of renal lipid
metabolism, lipid accumulation, and glomerulosclerosis in FVB db/db mice with type 2 diabetes.
Diabetes 2005; 54(8): 2328–2335.
5. Balakumar P, Arora MK, Singh M. Emerging role of
PPAR ligands in the management of diabetic nephropathy. Pharmacol Res 2009; 60(3): 170–173.
6. Balakumar P, Chakkarwar VA, Singh M. Ameliorative effect of combination of benfotiamine and
fenofibrate in diabetes-induced vascular endothelial dysfunction and nephropathy in the rat. Mol Cell
Biochem 2009; 320(1–2): 149–162.
7. Taneja D, Thompson J, Wilson P et al. Reversibility
of renal injury with cholesterol lowering in hyperlipidemic diabetic mice. J Lipid Res 2010; 51(6):
1464–1470.
8. Kang AY, Park SK, Park SY et al. Therapeutic target
achievement in type 2 diabetic patients after hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia management.
Diabetes Metab J 2011; 35(3): 264–272.
9. Guan YF, Breyer MD. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): novel therapeutic targets
in renal disease. Kidney Int 2001; 60(1): 14–30.
10. Plutzky J. Preventing type 2 diabetes and cardiovascular disease in metabolic syndrome: the role of
PPARalpha. Diab Vasc Dis Res 2007; 4 (Suppl 3):
S12–S14.
11. Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P et al. Fibrates and microvascular complications in diabetes –
insight from the FIELD study. Curr Pharm Des 2009;
15(5): 537–552.
12. Olukman M, Sezer ED, Ulker S et al. Fenofibrate
treatment enhances antioxidant status and attenuates endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats. Exp Diabetes Res 2010;
2010: 828531.
13. Portilla D, Dai G, Peters JM et al. Etomoxir-induced PPARalpha-modulated enzymes protect during
acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 2000;
278(4): F667–F675.
14. Li S, Nagothu KK, Desai V et al. Transgenic
expression of proximal tubule peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice confers protection during acute kidney injury. Kidney Int 2009;
76(10): 1049–1062.
15. Farmer JA. Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis: evidence from clinical trials. Curr Atheroscler Rep 2007; 9(2): 162–168.
Súč Klin Pr 2013; 1: 27–29
16. Hou X, Shen YH, Li C et al. PPARalpha agonist
fenofibrate protects the kidney from hypertensive
injury in spontaneously hypertensive rats via inhibition of oxidative stress and MAPK activity. Biochem
Biophys Res Commun 2010; 394(3): 653–659.
17. Wanner C, Krane V. Recent advances in the
treatment of atherogenic dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Kidney Blood Press Res 2011;
34(4): 209–217.
18. Park CW, Zhang Y, Zhang X et al. PPARalpha agonist fenofibrate improves diabetic nephropathy in
db/db mice. Kidney Int 2006; 69(9): 1511–1517.
19. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S et al. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria
over 3 years in a placebo-controlled study in type 2
diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis 2005;
45(3): 485–493.
20. Davis TM, Ting R, Best JD et al. Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event
Lowering in Diabetes (FIELD) Study. Diabetologia
2011; 54(2): 280–290.
21. Vijayaraghavan K. Treatment of dyslipidemia in
patients with type 2 diabetes. Lipids Health Dis
2010; 9: 144.
22. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR et al. Diabetic dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol 2006; 17(3):
238–246.
23. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR et al. Overproduction of very low-density lipoproteins is the
hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28(7):
1225–1236.
24. Krentz AJ. Lipoprotein abnormalities and their
consequences for patients with type 2 diabetes.
Diabetes Obes Metab 2003; 5 (Suppl 1): S19–S27.
25. Thompson J, Wilson P, Brandewie K et al. Renal
accumulation of biglycan and lipid retention accelerates diabetic nephropathy. Am J Pathol 2011;
179(3): 1179–1187.
26. Rops AL, van der Vlag J, Lensen JF et al. Heparan
sulfate proteoglycans in glomerular inflammation.
Kidney Int 2004; 65(3): 768–785.
27. Shin SJ, Lim JH, Chung S et al. Peroxisome
proliferator-activated receptor-alpha activator
fenofibrate prevents high-fat diet-induced renal lipotoxicity in spontaneously hypertensive rats.
Hypertens Res 2009; 32(10): 835845.
28. DiRenzo J, Söderstrom M, Kurokawa R et al.
Peroxisome proliferator-activated receptors and
retinoic acid receptors differentially control the interactions of retinoid X receptor heterodimers with ligands, coactivators, and corepressors. Mol Cell Biol
1997; 17(4): 2166–2176.
29. Latruffe N, Cherkaoui Malki M, Nicolas-Frances V
et al. Peroxisome-proliferator-activated receptors as
physiological sensors of fatty acid metabolism:
molecular regulation in peroxisomes. Biochem Soc
Trans 2001; 29(2): 305–309.
30. Rakhshandehroo M, Knoch B, Müller M et al.
Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
target genes. PPAR Res 2010; 2010: 612089.
31. Keane WF. Lipids and progressive renal failure.
Wien Klin Wochenschr 1996; 108(14): 420–424.
32. KeaneWF. The role of lipids in renal disease: future challenges. Kidney Int Suppl 2000; 75:
S27–S31.
33. Guijarro C, Keane WF. Effects of lipids on the
pathogenesis of progressive renal failure: role of
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase
inhibitors in the prevention of glomerulosclerosis.
Miner Electrolyte Metab 1996; 22(1–3): 147–152.
34. Balakumar P, Chakkarwar VA, Krishan P et al.
Vascular endothelial dysfunction: a tug of war in diabetic nephropathy? Biomed Pharmacother 2009;
63(3): 171–179.
35. Chen L, Zhang J, Zhang Y et al. Improvement of
inflammatory responses associated with NF-kappa
B pathway in kidneys from diabetic rats. Inflamm
Res 2008; 57(5): 199–204.
36. Chung HW, Lim JH, Kim MY et al. High-fat dietinduced renal cell apoptosis and oxidative stress in
spontaneously hypertesive rat are ameliorated by
fenofibrate through the PPARα-FoxO3a-PGC-1α
pathway. Nephrol Dial Transplant 2011; 27(6):
2213–2225.
37. Tanaka Y, Kume S, Araki S et al. Fenofibrate,
a PPARα agonist, has renoprotective effects in mice
by enhancing renal lipolysis. Kidney Int 2011;
79(8): 871–882.
38. Zhao HJ, Wang S, Cheng H et al. Endothelial
nitric oxide synthase deficiency produces accelerated nephropathy in diabetic mice. J Am Soc Nephrol
2006; 17(10): 2664–2669.
39. Prabhakar S, Starnes J, Shi S et al. Diabetic
nephropathy is associated with oxidative stress and
decreased renal nitric oxide production. J Am Soc
Nephrol 2007; 18(11): 2945–2952.
40. Keech A, Drury P, Davis TM et al. Protection
against nephropathy with fenofibrate in type 2 diabetes mellitus: the FIELD study. Circulation 2009;
120: S419–S420.
I. interná klinika LF UK a UN Bratislava
[email protected]
29
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 30
Salinické laxatíva a ich využitie
v súčasnej klinickej praxi
P. Minárik, D. Mináriková
Súhrn
Obstipácia je jednou z najčastejších gastrointestinálnych príznakov, neraz s chronickým priebehom. Úporná zápcha s vleklým priebehom môže byť pre pacienta vysiľujúcim prejavom, ktorý významne zhoršuje kvalitu jeho života. Liečba zápchy by mala byť individuálna
a zameraná na vyvolávajúcu/e príčinu/y. Zápcha nemusí byť vždy iba banálnym prejavom nevhodného životného štýlu, ale môže byť
aj sprievodným príznakom závažného ochorenia tráviaceho systému, alebo prejavom choroby vzdialených (nie zažívacích) orgánov,
alebo vedľajším nežiaducim účinkom viacerých liekov. U pacienta, ktorý sa sťažuje na zápchu, treba preto zvážiť potrebu dôkladného
vyšetrenia, a to najmä vtedy, keď sú prítomné alarmujúce príznaky. Pri liečbe chronickej primárnej zápchy treba predovšetkým využiť
všetky dostupné nefarmakologické postupy (vláknina v strave, vláknina v doplnkoch výživy, prebiotiká, probiotiká, pitný režim, pohybová aktivita a cvičenie, nácvik pravidelnej defekácie). U mnohých pacientov však bude potrebné krátkodobé alebo dlhodobé podávanie
laxatív. Z orálne aplikovaných laxatív uprednostňujeme osmotické a salinické laxatíva pred kontaktnými – dráždivými laxatívmi. Laxatíva
sú jednými z najviac užívaných liekov vôbec. Väčšinou sú dostupné pre pacientov bez lekárskeho predpisu. Pacienti by mali byť jednoduchou formou poučení nielen o mechanizme účinku jednotlivých laxatív, ale aj o ich bezpečnosti a rizikách, najmä pri ich dlhodobom užívaní. Salinické laxatíva na báze magnézia (magnézium hydrát, magnézium sulfát, magnézium citrát) sa používajú dlhé roky pri liečbe
chronickej zápchy, ako aj pri príprave hrubého čreva pred vyšetrením (kolonoskopia, irigografia, CT kolonografia) a pred chirurgickým
zákrokom. Pri dodržaní indikácií a kontraindikácií a aplikácii obvyklej odporúčanej dávky sú salinické laxatíva (magnéziové soli) vysoko
účinné a bezpečné. Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť najmä u pacientov s poruchami obličkových funkcií, srdcovým zlyhávaním,
starších pacientov (geriatria) a malých detí. U týchto pacientov sa preto uprednostňujú iné druhy laxatív, a to aj pri zápche, ako aj pri
očistnej príprave čreva pred vyšetrením.
Kľúčové slová
obstipácia – laxatíva – očistná príprava hrubého čreva – salinické laxatíva – magnézium sulfát
Summary
Saline laxatives and their application in the current clinical practice. Constipation is one of the most frequent gastrointestinal symptoms, often with a chronic course. Persistent constipation with prolonged duration can be a debilitating symptom for the patient and it
can alter his/her quality of life. The treatment of constipation should be individually managed and focused on its underlying cause.
Constipation may not simply be a sign of an unhealthy lifestyle. It can be an accompanying symptom of a severe gastrointestinal illness
or it may be a sign of a disease affecting organs other than the GI tract. It can also be a side effect of various drugs. In a patient suffering from constipation, a rigorous examination must therefore be considered. This is particularly true in the case of patients with extreme
symptoms. In the treatment of chronic primary constipation, all available non-pharmacological approaches must be used (dietary fibre,
fibre in dietary supplements, prebiotics, probiotics, fluid intake, physical activity and exercise, education in regular defecation). In a lot
of patients, a short-term or long-term administration of laxatives is necessary. Oral laxatives, osmotic and saline laxatives should be preferred to contact laxatives, which are stimulating. Laxatives are one of the most frequently used drugs. They are most often available
for patients without medical prescription. Patients should be clearly instructed not only about the mechanism of action of different
laxative types, but also about their safety and risks, especially in case of long-term administration. The saline magnesium-based laxatives (magnesium hydrate, magnesium sulphate, magnesium citrate) have been used for many years in the treatment of chronic constipation, and also in bowel preparation prior to different types of examination (colonoscopy, irigography, CT colonography), and also
prior to bowel surgical interventions. If adhering to medical indications and contraindications, and if respecting the recommended daily
dose, the saline laxatives (magnesium salts) are highly effective and safe. Side effects may occur in patients with renal impairment, congestive heart failure, in elderly patients (geriatric patients) and in infants. In these patients, other types of laxatives are preferred when
treating constipation or in bowel preparation prior to examination.
Keywords
constipation – laxatives – colonic cleansing lavage – saline laxatives – magnesium sulphate
ÚVOD
OBSTIPÁCIA patrí medzi najčastejšie
gastrointestinálne poruchy a postihuje
až 28 % jedincov západnej civilizácie.
Epidemiologické údaje naznačujú, že
30
obstipácia je častejšia u starších jedincov, detí, žien a u ľudí inej ako bielej
pleti [1]. Chronická obstipácia je bežná
u seniorov 65- a viac ročných a vyskytuje
sa 2-krát častejšie u žien ako u mužov,
a to vo všetkých vekových kategóriách [2]. U niektorých ľudí sa zápcha
objavuje skôr epizodicky, často však má
vleklý priebeh. Mnohí ľudia s prostou
zápchou sa liečia sami bez návštevy
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 31
SALINICKÉ LAXATÍVA A ICH VYUŽITIE V SÚČASNEJ KLINICKEJ PRAXI
a konzultácie lekára. Naopak je iba
málo takých, ktorí s príznakmi chronickej obstipácie vyhľadajú lekárske vyšetrenie a liečbu. Navyše pacienti, ktorí
navštívia lekára, sú často nesprávne
liečení. Zápcha predstavuje významnú
ekonomickú záťaž, a to prostredníctvom
priamych nákladov (zdravotná starostlivosť), ako aj nepriamych nákladov
(absencia v práci) [3]. Je preto dôležité,
aby sa zásadám správnej diagnostiky
a liečby zápchy zo strany lekárskej verejnosti venovala dostatočná pozornosť.
Môže sa tak predísť nesprávnym postupom, predovšetkým nadmernému
užívaniu dráždivých laxatív.
Kolonoskopia sa dnes pokladá za
štandardnú vyšetrovaciu metódu hrubého čreva. Diagnostická presnosť
a bezpečnosť pri kolonoskopických liečebných výkonoch závisí od kvality
očistnej prípravy hrubého čreva. Ideálny
prípravok by mal byť schopný rýchlo
a spoľahlivo vyprázdniť hrubé črevo
a zbaviť ho od všetkej stolice bez
hrubých histologických zmien kolonickej
mukózy. Navyše by nemal byť pre pacienta príčinou dyskomfortu, nemal by
viesť k zmenám rovnováhy elektrolytov
a mal by byť lacný a dostupný [4].
Salinické laxatíva zohrali vo vývoji
diagnostických a liečebných postupov
významnú úlohu pri liečbe obstipácie
a uplatnili sa takisto aj pri príprave
čreva na endoskopické i ďalšie vyšetrovacie metódy kolónu. Ich použitie je
aktuálne dodnes.
ZÁPCHA – DEFINÍCIA,
KLASIFIKÁCIA A ETIOLÓGIA
ZÁPCHA je príznak, ktorý sa dosť ťažko
definuje a klasifikuje. Pre širokú verejnosť sa pojem zápchy spája s rozličnými
predstavami a subjektívnymi pocitmi
spojenými s vyprázdňovaním stolice.
Všeobecne však panuje predstava, že
o zápchu sa jedná vtedy, keď sa znižuje
frekvencia vyprázdňovania a zároveň sa
mení aj konzistencia stolice z mäkkej
formovanej na tvrdú a bobkovitú. Do
tretice sa za zápchu pokladá ťažké
vyprázdňovanie stolice, neraz iba za
pomoci použitia silného brušného lisu,
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
manuálnej (digitálnej) evakuácie, alebo
s potrebou použitia klyzmy alebo preháňadla. Nie je zriedkavé, že sa zápchou
nazýva stav, pri ktorom nie je možné
vyprázdniť stolicu na želanie, prípadne
dochádza k neúplnému vyprázdneniu
stolice napriek nutkaniu na defekáciu.
DEFINÍCIÍ zápchy (obstipácie) je viacero. Zápcha nie je samostatné ochorenie, ale iba symptóm (príznak). Z odborného hľadiska sa za zápchu pokladá
stav, pri ktorom je menší počet stolíc
ako 3-krát týždenne. Z hľadiska patofyziologického hovoríme o zápche vtedy, ak
je obsah vody v stolici menší ako 70 %,
váha stolice je menšia ako 35 g za
24 hod a čas prechodu tráviacim traktom (transit time) je dlhší ako 5 dní.
O chronickej zápche hovoríme, ak porucha vyprázdňovania trvá dlhšie ako
niekoľko týždňov (približne viac ako
4 týždne). Úporná zápcha s chronickým
až dlhodobým priebehom môže významne
zhoršovať kvalitu života jedinca [5].
Americká odborná gastroenterologická
spoločnosť (American College of Gastroenterology Chronic Constipation Task
Force) charakterizuje zápchu ako stav
neuspokojivej defekácie, ktorý je následkom nepravidelnej stolice, sťaženého
vyprázdňovania stolice, prípadne oboch
uvedených stavov súčasne [2]. Za účelom
zjednotenia kritérií objektívneho posudzovania zápchy vypracovala skupina
expertov (Rímske kritériá III), ktorá sa
zaoberala funkčnými gastrointestinálnymi poruchami, nasledujúce odporúčanie pre diagnostiku zápchy – tab. 1.
Uvedené diagnostické kritériá zohľadňujú
zvýšenú námahu, potrebnú na vyprázdnenie stolice, tvrdú konzistenciu stolice,
zníženú frekvenciu vyprázdňovania stolice
(menej ako 3 defekácie počas 1 týždňa)
a potrebu využívania manuálnych (digitálnych) metód na evakuáciu stolice.
KLASIFIKÁCIA A ETIOLÓGIA
ZÁPCHY
Zápcha môže mať buď náhly vznik
a krátke trvanie (akútna zápcha) alebo
môže mať vleklý, neraz dlhoročný priebeh (chronická zápcha). Podľa toho, či
je známa príčina zápchy, rozoznáva sa:
1. zápcha primárna a
2. zápcha sekundárna.
Primárna (idiopatická) zápcha
Ide o chronickú obstipáciu bez známej
príčiny. Podľa času prechodu stolice cez
tráviaci trakt (transit time) sa primárna
zápcha delí na:
a) Obstipáciu s normálnym časovým
prechodom cez tráviaci trakt („normal-transit constipation“). Tento typ
primárnej zápchy sa nazýva aj ako
funkčná zápcha a je najčastejšou
formou primárnej idiopatickej obstipácie. Jej prevalencia sa odhaduje až
na 60 %. Pacienti, ktorí trpia na tento
typ zápchy, majú normálnu rýchlosť
črevnej pasáže stolice a frekvencia
vyprázdňovania nie je znížená. Napriek tomu majú tvrdú konzistenciu
stolice, sťaženú, namáhavú, alebo až
bolestivú defekáciu. Druhým typom
primárnej zápchy je:
Tab. 1. Rímske diagnostické kritériá III pre zápchu [6].
• ťažkosti sa vyskytujú minimálne v období posledných 3 mesiacov
• nástup ťažkostí je aspoň 6 mesiacov pred stanovením diagnózy
• prítomné najmenej 2 z nižšie uvedených príznakov:
1. sťažené (namáhavé) vyprázdňovanie stolice (dyschezia) – u viac ako 25 % defekácií
2. tvrdá alebo hrudkovitá (bobková) stolica – u viac ako 25 % defekácií
3. pocit neúplného vyprázdnenia stolice – u viac ako 25 % defekácií
4. pocit prekážky alebo blokády v anorektálnej oblasti – u viac ako 25 % defekácií
5. manuálne (digitálne) facilitačné alebo evakuačné manévre – u viac ako 25 % defekácií
6. menej ako 3 defekácie do týždňa
Iba zriedkavé vyprázdnenie stolice bez použitia laxatív
Nedostatok kritérií pre syndróm dráždivého čreva
31
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 32
b) Obstipácia so spomaleným časovým
prechodom cez tráviaci trakt („slow-transit constipation“). Tento typ
primárnej zápchy tvorí 15 % z idiopatických obstipácií a vyznačuje sa
zriedkavým vyprázdňovaním stolice –
menej ako 3-krát do týždňa, v typických prípadoch menej ako 1-krát do
týždňa. Vyznačuje sa oneskoreným
vyprázdňovaním proximálneho kolónu
s nižšou frekvenciou peristaltických
kontrakcií o vysokej amplitúde
a môže byť prítomná strata neurónov
enterálneho nervového systému.
Tretím typom primárnej zápchy je tzv.
c) Dyssynergická obstipácia = dysfunkcia panvového dna = dyssynergia
panvového dna. Vyznačuje sa neschopnosťou dostatočnej relaxácie
análnych zvieračov alebo panvového
dna pri pokuse o defekáciu. Tento
stav môže byť spojený s bolesťou
v análnej oblasti pri pasáži tvrdej stolice, čo býva neraz pri análnej fisúre,
hemoroidoch, nesprávnom toaletnom tréningu alebo pri psychosexuálnych problémoch [7]. Tento druh
primárnej zápchy sa väčšinou nazýva
ako dysfunkcia panvového dna a tvorí
približne 25 % idiopatických obstipácií. Základnou charakteristikou je dysfunkcia panvového dna a análneho
zvierača a nedostatočná koordinácia
týchto svalových skupín počas defekácie. Pacienti s touto dysfunkciou
udávajú zvýšenú námahu pri stolici
a pocit neúplného vyprázdnenia po
defekácii. Neraz musia použiť mechanizmus perineálneho a vaginálneho
tlaku počas defekácie na to, aby sa
vyprázdnili. Prehľad 3 základných druhov primárnej zápchy prináša tab. 2.
Sekundárna zápcha
Sekundárne druhy obstipácie sú zapríčinené inými známymi chorobami. Jedná sa
o metabolické, endokrinné, neurologické,
psychologické, onkologické a ďalšie ochorenia. Neraz bývajú príčinou nesprávne
stravovacie návyky, alebo býva zápcha
dôsledkom užívania niektorých liekov.
Prehľad príčin sekundárnej a liekmi
vyvolanej obstipácie prináša tab. 3.
32
RIZIKOVÉ FAKTORY ZÁPCHY
Výskyt zápchy stúpa s vekom a najvyšší
výskyt zápchy sa pozoruje u osôb nad
65 rokov. Seniori sú náchylnejší na zápchu najmä ak sú prítomné iné vyvolávajúce príčiny. Takými sú napríklad
nepriaznivé zmeny stravy s nedostatkom rastlinnej vlákniny (málo ovocia,
zeleniny, strukovín a celozrnných obilnín), nedostatočným pitným režimom,
zníženou pohybovou aktivitou a pridruženými chorobami (diabetes mellitus,
ischemické mozgové lézie, parkinsonský syndróm, poruchy funkcie štítnej
žľazy, tumory a ďalšie). K tomu sa
pridružuje konzumácia väčšieho množstva liekov (polypragmázia), z ktorých
mnohé majú obstipáciu ako vedľajší
nežiaduci účinok. Častá je obstipácia
u pacientov s nádorovými chorobami.
U pacientov s rakovinou sa udáva
prevalencia zápchy až do 78 %, pričom
príčinou môžu byť primárne alebo
metastatické nádory čreva, alebo užívanie opiátov. Obstipácia takisto postihuje
až 30 % tehotných žien v pokročilých
štádiách gravidity. Príčinou zápchy môže
byť užívanie doplnkov výživy s obsahom
železa alebo vápnika, a takisto aj
vysoké hladiny progesterónov v krvi, prípadne aj tlak zväčšeného uteru na
kolorektálnu oblasť. Ďalšími rizikovými
faktormi zápchy môže byť aj nižší
socioekonomický status, nižšia úroveň
dosiahnutého vzdelania. Obezita, nedostatočná konzumácia vlákniny, ovocia
a zeleniny, úzkostné stavy, stresové
situácie a depresie dopĺňajú rizikové
faktory obstipácie [2].
VYŠETRENIA A DIAGNÓZA
ZÁPCHY
Zápcha môže byť príznakom závažného
ochorenia tráviaceho systému, prejavom choroby alebo poruchy (vo vzťahu
k zažívaciemu traktu) vzdialených orgánov, alebo vedľajším nežiaducim
účinkom viacerých liekov. Pacient, ktorý
sa sťažuje na dlhotrvajúcu obstipáciu,
by mal byť dôkladne vyšetrený. Cieľom
vyšetrenia pacienta je predovšetkým
vylúčiť sekundárnu príčinu zápchy [8].
Na začiatku treba od pacienta odobrať
dôkladnú anamnézu vrátane anamnézy
o užívaní liekov, o stravovaní a výžive,
ako aj o jeho sociálnych a psychologických problémoch. Dôležité je odhaliť
najmä prípadné sprievodné alarmujúce
príznaky („red flags“ – výstražné červené vlajky), medzi ktoré patrí predovšetkým nechcený pokles telesnej
hmotnosti nad 5 % alebo prítomnosť
krvi v stolici. Avšak aj úporná a dlhodobo perzistujúca obstipácia, ktorá nereaguje na bežnú liečbu, je dôvodom na
zvýšenú ostražitosť a vyžaduje dôkladné
vyšetrenie pacienta. Vzhľadom na tému
tohto článku sa ďalšie vyšetrenia pri
obstipácii nepreberajú do detailu. Algoritmus vyšetrení pri zápche prináša graf 1.
MANAŽMENT A LIEČBA
ZÁPCHY – NEFARMAKOLOGICKÉ
POSTUPY
CIEĽOM liečby zápchy je:
1. Zlepšiť sprievodné príznaky pri zápche – namáhavú defekáciu, pocit obštrukcie a neúplného vyprázdnenia;
2. Zmäkčiť konzistenciu stolice;
Tab. 2. Primárna zápcha [8].
obstipácia s normálnym
tranzitným časom
normálny presun stolice cez kolón
nafukovanie a sťažená defekácia
abdominálny dyskomfort
psychosociálny stres
obstipácia s pomalým
tranzitným časom
spomalený presun stolice cez kolón
častejší u mladých žien
často iba 1-krát (alebo aj zriedkavejšia) defekácia za týždeň
dysfunkcia panvového dna zlyhanie koordinácie puborektálnych svalov a análneho
zvierača
nekompletná evakuácia a namáhavá defekácia sú
základnými prejavmi
rektokéla a anizmus
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 33
Tab. 3. Sekundárna zápcha | Lieky ako príčina zápchy.
Sekundárne príčiny zápchy
základné príčiny
Príklady
metabolické
hyperkalciémia | hypokaliémia | urémia | diabetes mellitus
endokrinné
diabetes mellitus | obezita
hypotyreóza | hypertyreóza | hyperparatyreóza | m. Adison
neurologické
periférne
diabetická neuropatia
autonómna neuropatia
neurofibromatóza
entestinálna pseudoobštrukcia
Hirschsprungova choroba
poškodenie miechy
centrálne
m. Parkinson
sclerosis multiplex
cievna mozgová príhoda
onkologické
vonkajšie faktory
a faktory životného štýlu:
kolorektálny karcinóm
stravovanie
nedostatok rastlinnej vlákniny v strave
nedostatočný pitný režim
pohybová aktivita
nedostatok pohybovej aktivity
exogénny stres
exogénny stres, časová tieseň, ignorovanie defekačného reflexu
psychologické
psychiatrické
psychosomatické
poruchy stravovacieho správania
depresívny syndróm | dementný syndróm | anxiózny syndróm
syndróm dráždivého čreva
celková slabosť,
vyčerpanosť
telesná slabosť
pripútanie na lôžko
nedostatočná výživa
slabý príjem tekutín, dehydratácia
zmätenosť
neschopnosť „dobehnúť“ na toaletu
kolono-rekto-análne
divertikulóza | stenóza | tumor | ischémia | amyloidóza | vaskulitis
análne fisúry | bolestivé hemoroidy | análny prolaps | zápal | rumor
liekové
anticholinergiká
antiparkinsoniká
antipsychotiká | neuroleptiká
antidepresíva
tricyklické AD | SSRI
antihypertenzíva
blokátory kalciových kanálov
centrálne alfa adrenergné blokátory
diuretiká
verapamil | diltiazem
klonidín | metyldopa
furosemid | hydrochlorotiazid
analgetiká
nesteroidné antireumatiká
opiáty a opioidy
ióny kovov (katióny)
ťažké kovy
vápnik | železo | hliník | báryum | bizmut
olovo, ortuť, arzén
antacidá
kalcium
antianemiká s obsahom železa
chemoterapeutiká
cytostatiká
antidiaroiká
laxatíva
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
abúzus laxatív
33
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 34
príznaky
zápchy
anamnéza
trvanie
a fyzikálne vyšetrenie – alarmujúce
príznakov
príznaky
< 3 měsíce
≥ 3 měsíce
+ alarmujúce
ALARMUJÚCE PRÍZNAKY:
príznaky
Anamnéza:
a) nechcený pokles telesnej hmotnosti
občasná
ďalšie
chronická
b) nočné ťažkosti
a epizodická
c) enterorágia/krvácanie z rekta
vyšetrenia
zápcha
zápcha
d) okultné krvácanie do stolice
e) vek pacienta nad 50 rokov
f) rodinná anamnéza rakoviny GIT-u,
IBD (ulcerózna kolitída, Crohnova
choroba), celiakia
Fyzikálne vyšetrenie:
a) patologický fyzikálny nález (hmatný
tumor a iné)
Laboratórne vyšetrenie:
a) anémia
b) leukocytóza
c) zrýchlená sedimentácia erytrocytov (FW)
d) patologické biochemické nálezy z krvi
e) patologické nálezy štítnej žľazy
Ďalšie vyšetrenia:
fyzikálne vyšetrenie
digitálne vyšetrenie per rektum
laboratórne vyšetrenia z krvi:
hematologické
biochemické
sonografia abdomenu
endoskopické vyšetrenie:
rektosigmoidoskopia
kolonoskopia
rádiologické vyšetrenie:
irigografia
CT virtuálna kolonoskopia
ďalšie doplnkové vyšetrenia:
gynekologické
urologické
neurologické
psychiatrické
špeciálne vyšetrenia:
defekografia
anorektálna manometria a EMG
vyšetrenie tranzitného času cez
hrubé črevo
biopsia rektálnej sliznice
primárna
obstipácia
sekundárna
obstirpácia
Graf 1. Algoritmus vyšetrení pri zápche [8].
3. Zvýšiť frekvenciu defekácie minimálne na 3-krát týždenne;
4. Zlepšiť kvalitu života pacienta.
MANAŽMENT zápchy v sebe zahŕňa
3 základné stratégie:
1. Nefarmakologické postupy – strava
a výživa, pohybová aktivita a nácvik pravidelnej defekácie/„toaletný
tréning“;
2. Farmakologické postupy – medikamentózna liečba s použitím liekov
bez lekárskeho predpisu aj na predpis lekára;
3. Chirurgické postupy – sú nevyhnutné
iba vo vybraných a ojedinelých prípadoch [9].
Nefarmakologické postupy
Jedno z prvých, pritom však veľmi
dôležitých opatrení je náležité poučenie/edukácia pacienta. V každodennej
praxi sa ukazuje, že mnohí pacienti
nemajú dostatok znalostí o konkrétnych
možnostiach preventívnych opatrení vo
svojej životospráve vhodných na zamedzenie návykovej zápchy. Mnohým
ľuďom navyše chýbajú presné informá-
34
cie o tom, kedy je vyprázdňovanie ešte
v medziach normy a kedy sa už
nepochybne jedná o zápchu. Edukačný
rozhovor s pacientom trpiacim na zápchu má pre neho často väčší význam
než samotný predpis laxatíva.
Rastlinná vláknina
Z diétnych opatrení je najdôležitejšie
zvýšiť príjem rastlinnej vlákniny. Príjem
vlákniny sa môže zvýšiť výdatnejšou
každodennou konzumáciou rastlinných
potravín s obsahom vlákniny, predovšetkým ovocia, zeleniny a strukovín.
Bohaté na vlákninu sú predovšetkým
obilné otruby a vločky. Vo vode nerozpustná vláknina (celulóza) zrýchľuje
črevnú peristaltiku a skracuje tranzitný
čas stolice v kolóne. Rozpustná vláknina
viaže na seba vodu, a tým zväčšuje
objem stolice a zmäkčuje jej konzistenciu. Väčšina odborných spoločností
odporúča pre dospelých ľudí denný príjem 25 – 30 g vlákniny (napr. American
Dietetic Association). Príjem vlákniny
možno cielene zvýšiť aj konzumáciou
dietetických doplnkov, či už cereálnych
otrúb a vločiek, psyllium, alebo vo forme
doplnkov výživy s obsahom izolovanej
vlákniny. V štúdii so staršími osobami
dokázali diétne doplnky s obsahom
6 – 15 g obilných otrúb denne zreteľne
zvýšiť počet stolíc (frekvenciu defekácie) [10]. Podľa Mařatku vláknina, ktorá
nie je rozpustná vo vode a ktorá je len
čiastočne fermentovaná baktériami, má
o mnoho silnejší laxačný účinok než
vláknina, ktorá sa baktériami kompletne rozloží. Najväčší vplyv má vláknina obilného pôvodu. Najvýznamnejší
vplyv na suchú hmotnosť stolice majú
surové otruby, ktoré dokážu zväčšiť
hmotnosť stolice o 7,2 g na každý 1 g použitých otrúb. Podľa Mařatku optimálna
odporúčaná dávka vlákniny pre chorých
trpiacich na zápchu je okolo 25 g denne.
Takýto prísun nerozpustnej vlákniny sa
dá zaistiť pravidelným zaraďovaním do
jedálneho lístka: 200 g hrubozrnného
chleba, alebo 1- – 2-krát denne otrubové
vločky, takisto zvýšený príjem ovocia
a zeleniny a pravidelná konzumácia
strukovín (šošovica, fazuľa, hrach) [11].
Pitný režim – príjem tekutín
T.č. nie sú zatiaľ priame dôkazy o tom,
že zvýšenie príjmu tekutín vie zreteľne
zlepšiť príznaky chronickej obstipácie.
Vo viacerých štúdiách na starších
pacientoch nedokázalo zvýšenie pitného režimu zreteľne ovplyvniť chronickú zápchu. Príjem 2 l tekutiny denne
nezvýšil počet ani objem stolice u zdravých dospelých jedincov [12]. Je zatiaľ
otázny aj fakt, či dostatočný príjem
tekutín je nevyhnutný pre dosiahnutie
dobrej účinnosti vlákniny pri chronickej
zápche. Každopádne však zvýšený príjem tekutín vie zlepšiť príznaky u pacientov s nedostatočným pitným režimom
(< 500 ml denne). Nedostatočný príjem
tekutín vedie totiž k redukcii frekvencie,
ako aj objemu/hmotnosti stolice [1]. Iní
autori odporúčajú príjem tekutín minimálne v objeme 2 l denne a pri zvýšenej
perspirácii (zvýšená vonkajšia teplota,
potenie) aj podstatne viac [5].
Pohybová aktivita
Z bežnej praxe je známe, že starší ľudia
(seniori) s obmedzenou mobilitou trpia
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 35
Tab. 4. Prehľad laxatív.
Dávka
objemové laxatívum
otruby
1- – 3-krát denne
(2 – 6 g denne)
psyllium
1- – 4-krát denne
(3 – 12 g denne)
guarová guma
1- – 2-krát 2 polievkové
lyžice denne
pšeničný dextrín
1- – 2-krát 2 polievkové
lyžice denne
metylcelulóza
2- – 3-krát 2 tablety
(1 – 1,5 g denne)
1 – 3 dni
magnézium sulfát
1- – 2-krát 15 – 30 ml denne
0,5 – 3 hod
magnézium citrát
300 ml (črevná laváž)
0,5 – 3 hod
salinické laxatíva
Nežiaduce
účinky
magnézium hydroxid
Nástup
účinku
Mechanizmus
účinku
1 – 3 dni
uvedené v texte článku
Účinná látka
uvedené v texte článku
Skupina laxatíva
1 – 3 dni
1 – 3 dni
1 – 3 dni
0,5 – 3 hod
nátrium fosfát
5 – 15 ml denne (laxatívum)
45 ml (črevná laváž )
0,5 – 3 hod
polyetylén glykol / PEG
250 – 500 ml (laxatívum)
4 l 6 – 12 hod (črevná laváž)
0,5 – 1 hod
sorbitol
30 – 150 ml denne
24 – 48 hod
laktulóza
1- – 2-krát denne 15 – 30 ml
24 – 48 hod
glycerínový čapík
1 čapík denne v rektálnej
aplikácii
0,5 – 1 hod
nátrium dokuzát
2 × 100 mg denne
12 – 72 hod
kalcium dokuzát
2 × 240 mg denne
12 – 72 hod
lubrikanty
minerálne oleje
15 – 45 ml denne
6 – 8 hod
stimulačné laxatíva
bisacodyl
5 – 10 mg denne
6 – 12 hod
antrachinón / senna
1- – 2-krát 2 – 4 tablety denne
6 – 12 hod
cascara sagrada
5 ml alebo 1 tableta denne
6 – 12 hod
osmotické laxatíva
zvláčňujúce laxatíva
enterokinetiká/
misoprostol
/prokinetiká
tegaserod
2-krát denne 2 – 6 mg
klyzmy ako laxatíva
voda
500 ml per rectum
5 – 15 min
minerálne oleje
100 – 250 ml per rectum denne
6 – 8 hod
fosfátové klyzmy
1 dávka per rectum denne
5 – 15 min
často na chronickú obstipáciu. Výsledky
viacerých prác dokázali, že zvýšenie
pohybovej aktivity a cvičenie zlepšujú
príznaky chronickej zápchy u niektorých
pacientov a zlepšujú funkciu čriev aj
u zdravých dospelých jedincov. U mladých pacientov je však tento pozitívny
účinok cvičenia menej zrejmý [1].
Nácvik pravidelného defekačného
reflexu
Nácvik pravidelnej defekácie a znovu
vytvorenie strateného defekačného
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
reflexu je významným opatrením najmä
pri návykovej (habituálnej) zápche.
Tomuto nácviku sa zvykne hovoriť aj
„toaletný tréning“. Tréning pozostáva
predovšetkým z dodržiavania odporúčaných obvyklých postupov odchodu na
toaletu pravidelne v tom istom čase po
jedle, najlepšie vždy po raňajkách.
V tréningu sa odporúča pokračovať aj
napriek tomu, že sa okamžite nedostaví
pozitívna odpoveď. Nácvik sa kombinuje s ostatnými nefarmakologickými,
a v prípade potreby aj farmakologickými
postupmi, a to až dovtedy, kým sa
nedostaví pozitívny efekt. Dlhodobé
zotrvanie presného časového návyku
vyprázdňovania je dôležité pre upevnenie podmieneného defekačného reflexu
v kombinácii s nepodmieneným gastrokolickým reflexom, ktorý sa dostaví spravidla vždy po jedle. Niektorí pacienti
s funkčnými črevnými poruchami môžu
profitovať aj z ďalších postupov zameraných na úpravu rutinných defekačných
návykov, ako je napr. kognitívne behaviorálna terapia (KBT).
35
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 36
Farmakologická liečba zápchy
Ideálne by bolo, keby sa primeranú konzistenciu stolice, akceptovateľnú frekvenciu vyprázdňovania, navyše bez
subjektívnych ťažkostí typických pre
zápchu, podarilo dosiahnuť pomocou
diétnych nefarmakologických postupov
a pozitívnou zmenou celkovej životosprávy. Pre mnohých pacientov s chronickou zápchou však nefarmakologické
postupy nie sú z rôznych dôvodov dostačujúce a potrebné je u nich pravidelné
podávanie laxatív. Vzhľadom na možnosť nežiaducich účinkov pri dlhodobom režime podávania laxatív je na
mieste istá opatrnosť. Ako potenciálne
vedľajšie účinky dlhodobého podávania
laxatív sa popisujú malabsorpcia, dehydratácia alebo elektrolytová dysbalancia
[2]. Pokiaľ zlyhávajú dôsledne aplikované nefarmakologické postupy (diétna
a „lifestyle“ modifikácia), je podávanie
laxatív obyčajne nevyhnutným nasledujúcim opatrením.
LAXATÍVA
Sú jednými z najviac užívaných liekov
vôbec. Ide však o pomerne širokú skupinu látok s rozličným spôsobom účinku
a s rozdielnym klinickým efektom
v režime krátkodobého aj dlhodobého
podávania. Americká gastroenterologická spoločnosť (American Gastroenterological Association, AGA, 2000) v prípade potreby podávania laxatív odporúča spočiatku podávať lacnejšie salinické laxatíva – napr. magnézium.
Neskôr podľa potreby možno pridať
stimulačné laxatívum alebo drahšie
lieky, ako laktulóza alebo polyetylénglykol (PEG) [13]. Laxatíva sa zaraďujú
podľa mechanizmu ich účinku do
niekoľkých (spravidla do 6) základných
skupín. Súhrn laxatív je uvedený v prehľadnej tab. 4.
Objemové laxatíva
Objemové laxatíva môžu obsahovať rozpustnú vlákninu (psyllium, pektín alebo
guar) alebo nerozpustnú vlákninu (celulóza, metylcelulóza). Objemové laxatíva
viažu vodu v čreve, zväčšujú objem stolice, zmäkčujú jej konzistenciu a zrých-
36
ľujú črevnú peristaltiku. Sú pacientmi
dobre tolerované. Viac sme sa o vláknine zmienili v časti o nefarmakologickej liečbe zápchy.
Zvláčňujúce laxatíva
Ide o laxatíva, ktoré zmäkčujú konzistenciu stolice tým, že znižujú povrchové
napätie črevnej steny, a umožňujú tým
ľahší prestup vody do črevného lumenu.
Tieto laxatíva sú dobre tolerované
pacientmi a možno ich predovšetkým
využiť u pacientov s análnymi fisúrami
a hemoroidmi, najmä pri bolestivej
defekácii. Z účinných látok sa používa
najmä kalcium dokuzát a nátrium
dokuzát.
Osmotické a salinické
laxatíva
Ide o hyperosmolárne látky, ktoré na
seba viažu vodu, resp. vyvolávajú zvýšenú sekréciu vody do črevného
lumenu. Zo salinických osmotických
laxatív sa najčastejšie používajú soli
magnézia (magnézium hydroxid, magnézium sulfát, magnézium citrát), alebo
fosfáty (nátrium fosfát, nátrium bifosfát). Pojednáva sa o nich detailnejšie
v ďalších častiach článku. Ďalšími (nesalinickými) osmotickými laxatívami sú
polyetylén glykol (PEG), sorbitol a laktulóza. PEG sa takisto detailnejšie
uvádza v ďalších častiach článku.
Sorbitol a laktulóza sú sacharidy, ktoré
sa nevstrebávajú z tráviaceho traktu,
ale v hrubom čreve sa pomocou baktérií
metabolizujú, pričom vzniká vodík
a organické kyseliny. Výborný účinok sa
v klinických štúdiách potvrdil najmä
u laktulózy, ktorá javila väčší laxačný
účinok než stimulačné laxatíva na báze
senny alebo bisacodyl. Vedľajším
účinkom podávania laktulózy môže byť
niekedy flatulencia. PEG sa javí byť rovnako účinný ako laktulóza s menším
výskytom flatulencie. Jeho nevýhodou
sú jeho chuťové vlastnosti.
Stimulačné laxatíva
Patria sem predovšetkým laxatíva na
báze senny a bisacodyl. Stimulačné laxatíva zvyšujú črevnú motilitu a takisto
aj sekréciu vody do čreva. V dôsledku
zvýšenia črevnej motility môžu niekedy
zapríčiniť abdominálne kŕče. Stimulačné laxatíva by sa nemali podávať
v prípadoch, keď je podozrenie na
črevnú stenózu alebo obštrukciu. Dlhodobé podávanie stimulačných antrachinónov typu senny môže spôsobiť hnedočierne sfarbenie sliznice kolonickej
mukózy, známej pod názvom melanosis
coli. Tento úkaz sa pokladá za neškodný a môže byť prechodný, pokiaľ sa
podávanie senny ukončí. Všeobecne sa
dlhodobé podávanie stimulačných
(dráždivých) laxatív neodporúča.
Prokinetiká
Pri obstipácii s pomalým črevným tranzitom sa môžu podávať lieky, ktoré urýchľujú pasáž cez hrubé črevo. Do tejto skupiny patria predovšetkým misoprostol
a tegaserod. Misoprostol zrýchľuje kolonický tranzit stolice a akceleruje počet
stolíc u pacientov s obstipáciou. Tegaserod zlepšuje konzistenciu aj frekvenciu
stolice u pacientov so syndrómom dráždivého čreva s prejavom zápchy [19].
Osobitné prípady podávania
laxatív
Podávanie laxatív u detí má určité osobitosti. Neodporúča sa podávanie stimulačných (dráždivých) laxatív a klyziem.
Môžu sa podávať rektálne glycerínové
čapíky a laktulóza na zmäkčenie stolice.
U detí starších ako 1 rok pokladá
Americká spoločnosť pre pediatrickú
gastroenterológiu a výživu podávanie
magnézium hydroxidu, minerálnych olejov a laktulózy za bezpečné a účinné.
Prípravky zo senny a bisacodyl sa môžu
použiť v prípade nevyhnutnej akútnej
potreby, keď ostatné laxatíva zlyhali.
Podávanie laxatív tehotným ženám má
takisto svoje osobitosti. Obstipácia je
bežným javom najmä v pokročilých štádiách gravidity v dôsledku vyšších hladín cirkulujúcich progresterónov, ktoré
tlmia gastrointestinálnu motilitu [19].
Prednosť majú nefarmakologické dietetické prostriedky a doplnky výživy
zväčšujúcimi objem stolice. Osmotické
laxatíva a hydroxid magnézia sa pova-
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 37
žujú za bezpečné pri intermitentnom
podávaní ako lieky druhej voľby.
Stimulačné laxatíva možno tehotným
ženám podávať iba v odôvodnených prípadoch, keď iné postupy zlyhali. Podávanie laxatív dojčiacim ženám vyžaduje laxatíva, ktorých účinné látky sa
nevstrebávajú do krvného obehu. Odporúčajú sa objemové a osmotické laxatíva. Americká pediatrická spoločnosť
menuje magnézium sulfát a dokonca aj
sennu ako vhodné pre dojčiace matky.
Podávanie laxatív onkologickým pacientom je osobitné v tom, že následkom častého užívania opiátov je často
nevyhnutné sekundárnu obstipáciu
riešiť pomocou stimulačných laxatív.
Naopak sa neodporúčajú objemové laxatíva. Podávanie laxatív nevyliečiteľne
chorým terminálnym pacientom je takisto často spojené s podávaním analgetík a opiátov. Pri obstipácii vyvolanej
užívaním opiátov sa ako laxatívum
úspešne používa metylnaltrexon, čo je
antagonista μ-opiových receptorov
s periférnym účinkom. Tento antagonista obsadí uvedené receptory v stene
tráviaceho traktu, pritom však neruší
analgetický účinok opiátov v CNS [2].
Podávanie laxatív starším pacientom
nabáda k vyššej opatrnosti vzhľadom
na očakávanú polymorbiditu, polypragmáziu a zvýšenú náchylnosť na dehydratáciu a elektrolytovú nerovnováhu.
Salinické laxatíva treba podávať iba
opatrne, alebo sa im radšej vyhnúť
a zamerať sa na iné laxatíva, napr.
laktulózu. Dobrým pomocníkom pri
manažmente chronickej obstipácie
u starších dospelých pacientov je vedenie denníka o strave, pitnom režime,
pohybovej aktivite a defekácii. Vyhodnotenie denníka môže pomôcť pri edukácii
staršieho pacienta ohľadom nácviku
pravidelnej defekácie, príjmu vlákniny
ako aj pitného a pohybového režimu.
SALINICKÉ LAXATÍVA
A KLINICKÉ VYUŽITIE
SOLÍ MAGNÉZIA
Salinické laxatíva
Jedná sa anorganické soli s obsahom
katiónov a aniónov, ktoré sa buď
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
nevstrebávajú, alebo sa vstrebávajú iba
čiastočne. Väčšinou obsahujú horčík
(magnézium) ako katión a fosfát, alebo
citrát ako anión. Osmotickým účinkom
zadržiavajú v čreve vodu, a pôsobia tak
laxačne.
Magnézium sulfát a magnézium
citrát pri liečbe zápchy
Medzi najbežnejšie salinické laxatíva
patria prípravky s obsahom magnézia.
Magnézium je tradičným osmotickým
laxatívom, ktoré zvyšuje obsah vody
v čreve a podporuje črevnú peristaltiku
[15]. Soli magnézia účinkujú tak, že na
seba osmoticky viažu vodu v lumene
tenkého i hrubého čreva. Väčší obsah
v črevnom lumen indukuje kontrakcie
črevnej steny. Ióny magnézia okrem
iného stimulujú vylučovanie cholecystokinínu, ktorý má vplyv na črevnú
sekréciu prostaglandínov s následným
dodatočným účinkom na intestinálnu
motilitu [2,14]. Nástup účinku magnéziových solí je 30 min do 3 hod.
Z magnéziových solí sa ako laxatívum
používa predovšetkým magnézium
sulfát a magnézium citrát. Magnézium
sulfát (chemicky MgSO4), niekedy známy
aj pod názvom „Glauberova soľ“,
„Epsomova soľ“ alebo „horká soľ“, je
v podstate hydratovanou soľou a jej
presný chemický názov je magnézium
sulfát heptahydrát a presný chemický
vzorec je MgSO4.7H2O [16]. Suchý
magnézium sulfát sa okrem indikácie
ako laxatíva používa tradične aj pri
očistnej príprave čreva pred vyšetrením.
Okrem využitia samotného magnézia sa
často magnézium sulfát používa v kombinácii s pikosulfátom sodným. Ďalším
z bežne používaných solí magnézia je
magnézium citrát, ktorý sa môže použiť
jednak ako laxatívum pri liečbe zápchy,
alebo takisto ako prostriedok na očistu
čriev pred diagnostickými alebo chirurgickými výkonmi na čreve. Dávka pri indikácii ako laxatíva býva 1/4 – 1/2 oproti
indikácii ako črevnej laváže. Používanie magnéziových salinických laxatív
môže mať niekedy za následok elektrolytovú nerovnováhu. Dlhodobé podávanie nie je preto vhodné u pacientov
s poruchami obličkových funkcií a u kardiakov [2].
Magnézium sulfát pri očistnej
príprave čreva pred vyšetrením
Pred vyšetrením hrubého čreva (kolonoskopia, irigografia, CT kolonografia),
alebo pred chirurgickým zákrokom na
kolóne je dôležité črevo dôkladne
pripraviť. Príprava kolónu spočíva v čo
najlepšej očiste čreva od stolice a nestrávených zvyškov potravy. Príprava na
vyšetrenie sa skladá z dvoch základných opatrení:
1. diétne opatrenia pred vyšetrením a
2. očistná laváž čreva pomocou salinických a osmotických laxatív.
Na vyšetrenie rekta a sigmy sa v minulosti používali aj rektálne aplikované
laxatíva. Na vyšetrenie celého kolónu,
a dnes už aj na očistu rekta a sigmy, sa
využíva orálna aplikácia uvedených laxatív. Diétna príprava zahŕňa vylúčenie
potravín s obsahom nestráviteľných
zvyškov, a to najmenej 48 hod pred plánovaným vyšetrením. 24 hod pred plánovaným vyšetrením je najlepšie zaradiť
už iba číre tekutiny [15]. Môže sa jednať
napr. o čistý polievkový bujón alebo
číru ovocnú šťavu bez obsahu vlákniny.
V obednom čase deň pred vyšetrením
sa ukončí príjem akejkoľvek (aj tekutej)
stravy a obvykle sa začína s podávaním
prípravkov určených k očiste čreva.
Laxačná očistná príprava sa väčšinou
vykonáva jedným z ďalej uvedených
prípravkov.
Nátrium fosfát (fosfát sodný). Ide
o vysoko účinný a pacientmi dobre
tolerovaný prípravok. Jeho účinok je typicky osmotický. Po podaní vyvoláva
retenciu tekutín v čreve, distenziu črevnej steny a následne aj zrýchlenú
a účinnejšiu peristaltiku a vyprázdnenie
čreva. Na dosiahnutie účinku je dôležité, aby pacient prijímal dostatok čistej
vody. Hnačka sa po orálnom podaní
dostaví v časovom intervale 0,5 – 4 hod.
Osmotické laxatíva na báze fosfátov
môžu niekedy spôsobiť nerovnováhu
elektrolytov, výnimočne aj so závažným
priebehom (hyperfosfatémia, hypokal-
37
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 38
ciémia). Nátrium fosfát sa preto nemá
podávať pacientom s obličkovým zlyhávaním a iba veľmi opatrne u pacientov
so srdcovým zlyhávaním. U starších ako
aj u veľmi mladých jedincov treba
takisto radšej dať prednosť iným
prípravkom [15].
Polyetylén glykol (PEG). Prípravky
s obsahom PEG, nazývané často aj ako
„GoLytely“, sa takisto bežne využívajú
ako laxačné prípravky na prípravu čreva
pred kolonoskopickým vyšetrením. Často
sa PEG mieša s roztokmi elektrolytov.
PEG je sacharid s veľkou molekulárnou
hmotnosťou, ktorý má veľmi dobrú
schopnosť viazať na seba vodu v tráviacom trakte. Ich výhodou (oproti nátrium
fosfátu) je bezpečnosť ich podávania pri
veľmi dobrej účinnosti. Účinok PEG nastupuje spravidla do 1 – 4 hod od podania. Na rozdiel od nátrium fosfátu majú
prípravky PEG iba minimálny účinok na
objem cirkulujúcej krvi a rovnováhu
elektrolytov v sére. Pri jeho podávaní
nedochádza k dehydratácii ani k dysbalancii elektrolytov. Ich veľkou nevýhodou je horšia tolerancia zo strany mnohých pacientov [17]. Dôvodom pre
horšiu tolerabilitu PEG je nutnosť jeho
podávania vo veľkom objeme vody
(spravidla v 3 – 4 l vody) pri nie práve
najlepších chuťových (výrazne slaná
chuť) vlastnostiach takéhoto roztoku.
Nie je zriedkavým javom, že citlivejší
pacienti reagujú na podávania roztoku
PEG nauzeou, vracaním, nafúknutým až
bolestivým bruchom. Výsledkom je, že
mnohí pacienti nie sú schopní vypiť
pripravený roztok PEG v celom rozsahu.
Nátrium pikosulfát (pikosulfát sodný,
difenylmetán, bisakodyl). Pikosulfát sodný
je látka, ktorá sa pomocou črevných
baktérií hydrolyzuje v hrubom čreve za
vzniku molekuly [bis-(para-hydroxyfenyl)pyridyl-2-metán]. Táto látka sa uvoľňuje
v kolóne, viaže na seba vodu a má laxačný účinok. Navyše, podobne ako aj
ďalšie salinické a osmotické laxatíva, zvyšuje črevnú peristaltiku. Nástup účinku
je pri perorálnej aplikácii 6 – 12 hod po
podaní. Výhodou nátrium pikosulfátu je,
že sa dá rozpustiť iba v menšom objeme (v pohári) vody. Na rozdiel od
38
prípravkov PEG je preto pikosulfát
sodný pacientmi dobre tolerovaný a má
iba málo vedľajších nežiaducich účinkov. Je pritom pri príprave hrubého
čreva na vyšetrenie dobre účinný, čo
dokumentovali niektoré staršie práce.
Bežne sa kombinuje s ďalšími druhmi
salinických laxatív, najmä s magnézium sulfátom alebo s magnézium citrátom [18].
Magnézium sulfát (síran magnézia).
Mechanizmus účinku a bezpečnostný
profil magnézium sulfátu bol popísaný
vyššie. V rámci očistnej prípravy hrubého čreva sa magnézium sulfát používa buď samostatne, alebo v kombinácii s pikosulfátom sodným. Tak
samostatný MgSO4, ako aj MgSO4 v kombinácii s pikosulfátom, vykazuje veľmi
dobrý laxačný a očistný účinok. Nástup
účinku je spravidla 3 – 4 hod od podania. Podanie orálneho prípravku magnézium sulfátu je účinné a bezpečné.
Oproti prípravkom PEG ho pacienti lepšie tolerujú. MgSO4 teda spravidla lepší
compliance ako PEG. V rámci očistnej
prípravy kolónu môže MgSO4 použiť
väčšina pacientov. U pacientov s poruchou obličkových funkcií, so srdcovým
zlyhávaním ako aj u starších a naopak
aj u malých detí, je podanie orálneho
prípravku magnézia relatívne kontraindikované a skôr sa dáva prednosť
prípravkom s obsahom PEG.
ZÁVER
Obstipácia je jedným z najčastejších
gastrointestinálnych príznakov, neraz
s chronickým priebehom. Úporná zápcha s vleklým priebehom môže byť pre
pacienta vysiľujúcim prejavom, ktorý
významne zhoršuje kvalitu jeho/jej
života. Liečba zápchy by mala byť individuálna a zameraná na vyvolávajúcu/e
príčinu/y. Zápcha nemusí byť vždy iba
banálnym prejavom nevhodného životného štýlu. Zápcha môže byť aj príznakom závažného ochorenia tráviaceho
systému, prejavom choroby vzdialených
(nie zažívacích) orgánov, alebo vedľajším nežiaducim účinkom viacerých
liekov. Pacient, ktorý sa sťažuje na
dlhotrvajúcu obstipáciu s nejasnou
príčinou, by mal byť preto dôkladne
vyšetrený. Cieľom vyšetrenia pacienta
je predovšetkým vylúčiť sekundárnu
zápchu. Ošetrujúci lekár (ale aj konzultovaný lekárnik v lekárni) by mal
predovšetkým pátrať po možných
sprievodných alarmujúcich príznakoch.
Pri liečbe chronickej primárnej zápchy treba predovšetkým využiť všetky
dostupné, neraz veľmi účinné nefarmakologické postupy (vláknina v strave,
vláknina v doplnkoch výživy, prebiotiká,
probiotiká, pitný režim, pohybová aktivita a cvičenie, nácvik pravidelnej
defekácie). U mnohých pacientov však
bude potrebné krátkodobé alebo
dlhodobé podávanie laxatív. Prednosť
dávame rektálnej aplikácii osmotických
laxatív (glycerínové čapíky) a z orálne
aplikovaných laxatív uprednostňujeme
osmotické a salinické laxatíva pred kontaktnými – dráždivými laxatívmi.
Laxatíva sú jednými z najviac užívaných liekov vôbec. Väčšinou sú dostupné
pre pacientov bez lekárskeho predpisu
ako tzv. OTC prípravky (OTC/Over The
Counter). Pacienti by mali byť jednoduchou formou poučení nielen o mechanizme účinku jednotlivých laxatív, ale aj
o ich bezpečnosti a rizikách, najmä pri
ich dlhodobom užívaní. Osobitne treba
zdôrazniť nevhodnosť antrachinónových
stimulačných laxatív typu senného listu
na dlhodobú aplikáciu pre ich nepriaznivé účinky na nervové plexy v črevnej
stene.
Salinické laxatíva na báze magnézia (magnézium hydrát, magnézium
sulfát, magnézium citrát) sa používajú
dlhé roky pri liečbe chronickej zápchy,
ako aj pri príprave hrubého čreva pred
vyšetrením (kolonoskopia, irigografia,
CT kolonografia) a pred chirurgickým
zákrokom. Pri dodržaní indikácií a kontraindikácií a aplikácii obvyklej odporúčanej dávky sú salinické laxatíva (magnéziové soli) vysoko účinné a bezpečné.
Vedľajšie účinky sú možné najskôr u pacientov s poruchami obličkových
funkcií, srdcovým zlyhávaním, starších
pacientov (geriatria) a malých detí.
U týchto pacientov sa preto uprednostňujú iné druhy laxatív alebo iné látky pri
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
Minarik:Minárik
8.4.2013
17:12
Stránka 39
očistnej príprave čreva pred vyšetrením
(napr. PEG/PolyEtylénGlykol).
Literatúra
1. Lee L, Blaker P, Wilkinson M. Chronic constipation: current assessment and management. Drug
Rev 2012; 23(23–24): 13–28.
2. Battistella M. Current and Future Therapies for
the Management of Chronic Constipation. CCCEP –
Canadian Council on Continuing Education 2012;
1–9.
3. Drost J, Harris LA. Diagnosis and management of
chronic obstipation. JAAPA 2006; 19(11): 24–29.
4. Wexner SD, Beck DE, Baron TH et al. A consensus
document on bowel preparation before colonoscopy: prepared by a task force from the American
Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS), the
American Society for Gastrointestinal Endoscopy
(ASGE), and the Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES).
Gastrointest Endosc 2006; 63(7): 894–909.
5. Jirásek V. Chronická zápcha. Edukafarm Medinews 2007; 5(4): 198–200.
6. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD et al.
Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;
130(5): 1480–1491.
7. Lembo A, Camilleri M. Chronic constipation. N Engl
J Med 2003; 349(14): 1360–1368.
8. Maslakowski C. Getting things going again …
Treating constipation. A knowledge based course.
ACPE 2010; 1–41.
9. Eoff JC. Optimal treatment of chronic constipation
in managed care: review and toundtable discussion.
J Manag Care Pharm 2008; 14 (9 Suppl A): S1–S15.
10. Hull C, Greco RS, Brooks DL. Alleviation of constipation in the elderly by dietary fiber supplementation. J Am Geriatr Soc 1980; 28(9): 410–414.
11. Mařatka Z. Gastroenterologie. Praha: Karolinum
1999: 238–245.
12. Chung BD, Parekh U, Sellin JH. Effect of increased fluid intake on stool output in normal healthy
volunteers. J Clin Gastroenterol 1999; 28(1): 29–32.
13. Locke GR 3rd, Pemberton JH, Phillips SF. American Gastroenterological Association Medical
Position Statement: guidelines on constipation.
Gastroenterology 2000; 119(6): 1761–1766.
14. Kinnunen O, Salokannel J. The carry-over effect
on the bowel habit in elderly long-term patients of
long-term bowel bulk-forming products containing
stimulant laxative. Acta Med Scand 1987; 222(5):
477–479.
15. Sarre R. Bowel preparation. Aust Prescr 2005;
28(1): 16–17.
16. Osude-Uzodike EB, Akanoh RN. Effect of Magnesium Sulfate (a laxative) on Accomodation and
Convergence Function. JNOA 2003; 10: 8–12.
17. Regev A, Fraser G, Delpre G et al. Comparison of
two bowel preparations for colonoscopy: sodium
picosulphate with magnesium citrate versus sulphate-free polyethylene glycol lavage solution. Am
J Gastroenterol 1998; 93(9): 1478–1482.
18. Belsey J, Epstein O, Heresbach D. Systemic
review: oral bowel preparation for colonoscopy.
Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(4): 373–384.
19. Hsieh C. Treatment of constipation in older adults.
Am Fam Physcian 2005; 72(11): 2277–2285.
MUDr. Peter Minárik1,2
PharmDr. Daniela Mináriková, PhD.3
Gastroenterologické oddelenie,
Onkologický ústav sv. Alžbety, s.r.o.,
Bratislava
2
ONLIFE – Poradňa pre obezitu, výživu
a zdravý životný štýl
3
Katedra organizácie a riadenia farmácie,
FF UK Bratislava
[email protected]
1
Prášok so síranom horečnatým (MgSO4)
príjemná citrusová chuť
jednoduché dávkovanie
1 dávkovacia lyžica prášku sa rozpustí v 0,25 dl vody a
nápoj sa naraz vypije.
NOVINKA
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG., P. O. BOX 194, 830 00 Bratislava 3, 02/4488 9920, [email protected], www.woerwagpharma.sk
FXINZ0413
Súč Klin Pr 2013; 1: 30–39
39
Dukat:Dukat
3.4.2013
21:43
Stránka 40
A. Dukát, D. Čelovská, L. Mistríková, D. Baláž, P. Sabaka, M. Zelina, M. Wawruch, P. Gavorník, Ľ. Gašpar
Súhrn
Experimentálne modely a sledovania, epidemiologické údaje a klinické štúdie, ktoré sledovali detskú populáciu, poukázali na kauzálny
vzťah kyseliny močovej na rozvoj ochorenia hypertenzie. Úplne jasne však nevieme, či tieto pozorovania predstavujú všeobecný mechanizmus alebo iba pridružený fenomén. Nedávno publikované údaje o výsledkoch štúdie dvoch mechanizmov, ktoré znižujú kyselinu
močovú u adolescentov, dokázali vplyv na zníženie hodnôt krvného tlaku u prehypertenzie. Liečba vedúca k zníženiu urátov vedie aj
k zníženiu systémovej cievnej rezistencie. Teda aspoň v skupine adolescentov s prehypertenziou kyselina močová vedie k zvýšeniu
krvného tlaku a jej zníženie liečbou dokáže hypertenziu ovplyvniť.
Kľúčové slová
hypertenzia – hyperurikémia – dna – liečba
Summary
Hypertension and hyperuricaemia. Experimental models and studies, epidemiologic data, and clinical trials in children population
implied to the causal relationship between uric acid and the development of hypertension disease. However, it is not clear as to whether
the observations indicate a general mechanism or an associated phenomenon. Recently published data about the results of the study
of two mechanisms leading to a decrease of uric acid in the adolescent population proved to influence the reduction of blood pressure
values in prehypertension. Urate lowering therapy also results in the significant reduction of systemic vascular resistance. Thus, at least
in the group of adolescents with prehypertension, uric acid causes an increase in blood pressure, and its therapeutic reduction is able
to influence hypertension.
Keywords
hypertension – hyperuricaemia – gout – therapy
Dna (ako dlhodobá manifestácia hyperurikémie) je metabolické ochorenie,
ktoré medicína poznala už aj v období
antiky. Egyptskí lekári však toto ochorenie popísali už pred 5 000 rokmi.
V 5. storočí pred našim letopočtom
„otec medicíny” Hippokratés charakterizoval toto ochorenie ako “neschopnosť
chôdze”. Zo zápisov z kroník vieme, že
týmto ochorením trpeli mnohí významní
panovníci vo svete (ako napríklad
Karol V., Filip II. či Henrich VIII.). V polovici 19. storočia Garod identifikoval ako
príčinu dny kyselinu močovú. O možnom
vzťahu medzi hyperurikémiou a hypertenziou sa uvažovalo už dávnejšie, ale
experimentálny dôkaz o okamžitom zvýšení krvného tlaku pri akútnom zvýšení
sérového urátu priniesli až Feig et al [1].
Tiež, že chronické zvýšenie vedie k pretrvávaniu abnormálnych hodnôt krvného
tlaku a vyvoláva aj ireverzibilné cievne
zmeny i zmeny v glomeruloch, ktoré
napokon vedú k hypertenzii citlivej na
soľ [2–4]. A tiež, že včasné objavenie sa
40
hyperurikémie je spoľahlivým prediktorom neskoršieho rozvoja hypertenzie
a u starších pacientov s hypertenziou je
komorbidita hyperurikémie veľmi častou [5–7]. Z epidemiologických údajov
z USA vieme, že hyperurikémia postihuje asi 6 % mužov v 50. roku života
a incidencia sa v posledných dekádach
neustále zvyšuje. Ročná incidencia
v roku 1970 bola 20,2/100 000 a v roku
1990 už 45,9/100 000. Štúdia MRFIT
už dávnejšie preukázala 26% zvýšené riziko infarktu myokardu 1,26
(95% CI; 1,14 – 1,40, p < 0,001). Národný survey NHANES preukázal, že
hyperurikémia je nezávislým prediktorom
kardiovaskulárnej mortality > 45 rokov,
bez ohľadu na pohlavie, menopauzálny
stav, liečbu diuretikami, prítomnosti
kardiovaskulárneho ochorenia alebo
rasové rozdiely. 12-ročné sledovanie
v Health Professional Follow-up Study
(ktorá sledovala 51 297 mužov) preukázalo asociáciu rizika hyperurikémie
pre nefatálny infarkt myokardu 1,59
(95% CI; 1,04 – 2,41), celkovú mortalitu 1,28 (95% CI; 1,15 – 1,41), kardiovaskulárnu mortalitu 1,38 (1,15 – 1,66)
a fatálne kardiovaskulárne príhody
1,55 (1,24 – 1,93). Vzťah hyperurikémie je dokázaný: s viacerými patofyziologickými faktormi. Hyperurikémia je
spojená aj s endotelovou dysfunkciou
a normalizácia jej hodnôt a kontrola
a eliminácia ďalších rizikových faktorov
zlepšujú endotelovú funkciu. Racionálne je teda v kardiovaskulárnej farmakoterapii používať tie druhy liečiv,
ktoré okrem hlavného terapeutického
efektu aj znižujú hladinu kyseliny
močovej (napr. ACE inhibitory, blokátory
receptoru AT-1 pre angiotenzín II, blokátory kalciového kanála, statíny, fibráty,
kyselina askorbová atď.) [8,9]. Napokon
z Framinghamskej štúdie i posledne
realizovanej epidemiologickej štúdie
INTERHEART (realizovaná na všetkých
kontinentoch sveta a na rôznych populáciách) máme dôkazy, že zvýšená hladina
kyseliny močovej korelovala s telesnou
Súč Klin Pr 2013; 1: 40–43
Dukat:Dukat
8.4.2013
17:17
Stránka 41
HYPERTENZIA A HYPERURIKÉMIA
hmotnosťou, jej zvýšená hodnota bola
prítomná u 80 % pacientov s metabolickým syndrómom u diabetes mellitus
2. typu a u 70 % pacientov s diabetes
mellitus 2. typu s hypertenziou [10–12].
Dôležité klinické vzťahy s hyperurikémiou sú v prehľade uvedené v tab. 1.
Už pred desaťročím sa ukázalo, že
takmer 90 % mladších pacientov s hypertenziou je sprevádzaných hyperurikémiou a prah pre uráty v sére u nich
je medzi 5,0 a 5,5 mg/dl [13,14]. Rozsah koncentrácie urátov v sére nižší než
hodnota supersaturácie je 6,8 mg/dl pri
telesnej teplote [15,16]. Mechanizmus
s hyperurikémiou asociovaným vzostupom krvného tlaku je nezávislým faktorom od depozície kryštálov monosodium
urátu, a teda aj vývoju samotnej dny.
Kontroverzným ostáva aj fakt (hoci je
logický) o rozhodnutí liečby hyperurikémie inhibítorom xantín oxidázy
allopurinolom u adolescentov s hypertenziou. Ako však ukázala nedávno publikovaná štúdia, takáto liečba bola efektívna u celých dvoch tretín osôb v tejto
skupine a viedla k normalizácii ich
krvného tlaku [7,17]. Zatiaľ nevieme
presne, či zlepšenie hypertenzie je spô-
Tab. 1. Dôležité klinické vzťahy
s hyperurikémiou.
1. kardiovaskulárne ochorenia
2. hypertenzia
3. systémový zápal
4. znížená vazodilatačnou odpoveď
5. proagregačný stav
6. endotelová dysfunkcia
7. oxidačný stres
sobené samotným poklesom urátov
v sére, alebo je nezávislým biochemickým vplyvom inhibície xantín oxidázy.
Inhibícia xantín oxidázy má niekoľko
dôležitých klinických účinkov. Tieto sú
v prehľade uvedené v tab. 2. V ischemickom a zápalovom tkanive (čo je často
aj v prípade hypertenzie) je významná
upregulácia tvorby endotelovej xantín
oxidázy. Xantín oxidáza sa viaže na
luminálny povrch endotelových buniek
a významne sa podieľa na zhoršení endotelovej funkcie [18,19]. Stáva sa tak
súčasťou cievnych ochorení, vrátane
ischemickej choroby srdca [20–22].
U pacientov so stabilnou anginou pectoris inhibícia xantín oxidázy alopurinolom vedie k významnému zlepšeniu
symptomatológie. Na rozdiel od toho
u rovnakej skupiny pacientov inhibícia
renálnych proximálnych transportérov
probenecidom však neprináša žiadny
klinický benefit [7,17,23].
Nasledujúcim prístupom v sledovaní
etiopatogenézy a následnému prístupu
v liečbe aj v skupine adolescentov
s hyperurikémiou asociovanou hypertenziou teda bolo zníženie sérových urátov pomocou inhibície xantín oxidázy.
Allopurinol a ani probenecid nemajú
natriuretický efekt. Avšak na rozdiel od
urátov znižujúcich účinkov alopurinolu
a probenecidu, tiazidové diuretiká znižujú objem, mierne telesnú hmotnosť
a krvný tlak so súčasným zvýšením urátov v sére. Na sledovanie uvedeného
klinického významu sme sami realizovali klinickú štúdiu, kde sme sledovali
dve fixné kombinácie antihypertenzív
z hľadiska vplyvu na hladiny kyseliny
močovej (ACE inhibitor + antagonista
Tab. 2. Možné vplyvy inhibície xantín oxidázy.
1. pokles endogénnej produkcie kyseliny močovej vedie ku zníženiu systémovej
koncentrácie urátov
2. pokles lokálnej spotreby molekulárneho kyslíka použitého na tvorbu xantínu
a kyseliny močovej
3. pokles tvorby lokálnych reaktívnych kyslíkových radikálov a zníženie oxidatívneho
stresu
4. pokles v katabolizme adenozín monofosfátu vedie ku zlepšeniu energetiky
v tkanivách
5. pokles v katabolizme vazodilatačného kysličníka dusnatého
Súč Klin Pr 2013; 1: 40–43
kalcia = „Tarka” vs beta-blokátor + thiazidové diuretikum = „Lodoz”) po wash-out perióde a s prekrížením liečby
hypertenzie. 47 pacientov na liečbe fixnou kombináciou beta-blokátor + thiazidové diuretikum (bisoprolol + hydrochlorotiazid) bolo zmenených na liečbu fixnou kombináciou ACE inhibitor + antagonista kalcia (trandolapril + verapamil).
Po 3-mesačnej liečbe nedošlo k štatisticky významným zmenám v hladinách
sérových lipidov (cholesterol: 4,3 – 5,7 ±
± 1,03; triacylglyceroly: 0,56 – 1,9 ± 0,51),
ale k významnému poklesu hladín urikémie: 138 – 219 ± 71 (p < 0,001). Už
krátkodobá liečba fixnou kombináciou
ACE inhibítor s antagonistom kalcia so
zmenou za fixnú kombináciu beta-blokátor + thiazidové diuretikum viedla k štatisticky významnému vzostupu hladiny
kyseliny močovej v sére: 133 – 185 ± 287
(p < 0,05), bez zmeny v parametroch
lipidov: cholesterol: 4,1 – 5,4 ± 1,22,
triacylglyceroly: 0,43 – 1,77 ± 0,6. Preto
fixná kombinácia (Tarka) prináša u pacientov z hľadiska kardiometabolického
významný klinický benefit [9].
V súčasnosti sa hľadajú odpovede
na ďalšie nezodpovedané otázky základného výskumu v oblasti urátov v sére.
Ide o určenie úlohy hierarchie extracelulárnej koncentrácie ako primárneho
vodiaceho činiteľa spojeného so zmenami krvného tlaku. Bol už popísaný
aktívny transport urátov do buniek hladkého svalstva v endoteli, avšak charakteristiky transportérov vo vzťahu hyperurikémie a hypertenzie u človeka zatiaľ
nie sú známe. Výber medikamentóznej
liečby u hypertenzie blokádou transportu urátov (alopurinol) či kombinovanou antihypertenzívnou liečbou, ktorá
nevedie k zvýšeniu urikémie (napr.
blokáda RAAS + antagonista kalcia)
predstavuje dnes konkrétny výstup. Ako
však postupovať v danej klinickej praxi?
Iba nedávno bol publikovaný prehľad
National Health and Nutrition Examination Survey z rokov 1999 – 2006 u adolescentov vo veku 12 – 17 rokov, u ktorých bol výskyt hypertenzie v 3,3 %
a obezity v 17 % [24,25]. Priniesol prekvapivé, alarmujúce a veľmi dôležité
41
Dukat:Dukat
3.4.2013
21:43
Stránka 42
štatistiky ohľadom verejného zdravia
v otázke detskej obezity a hypertenzie
u adolescentov. Doposiaľ sa však pozornosť klinikov na hyperurikémiu, alebo
dnu, veľmi nezamerala. Iba nedávno
dochádza k renesancii tohto záujmu,
pritom ide o aktuálny problém, ktoré sa
týka významnej proporcie pacientov
v populácii. Len v samotnej populácii
USA sa odhaduje, že prevalencia hyperurikémie je okolo 66 miliónov a dny
8,3 miliónov (epidemiologické sledovanie US Census Bureau POPClock).
Prospektívna štúdia zameraná na hyperurikemickú komorbiditu u hypertenzie
však doposiaľ stále chýba. Je však
jasné, že hypertenzia a hyperurikémia
svojou prítomnosťou významne zvyšujú
kardiovaskulárne riziko, ako aj riziko pre
mozgovocievnu chorobu a pre pokles
obličkových funkcií. U pacientov s dnou
a prítomným kardiovaskulárnym ochorením je takáto štúdia vo svojom priebehu (Clinicaltrials.gov identifier #NCT
01101035). Sleduje liečbou inhibítormi
xantín oxidázy (alopurinol alebo febuxostat) z hľadiska výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod v algoritme
liečby hyperurikémie nad 6,0 mg/dl [7].
Súčasný stav vedomostí v tejto súvislosti sa teda opiera o randomizovanú
klinickú štúdiu (z celkom nezávislého
grantu NIH), kde z pediatrickej a adolescentnej populácie z rokov sledovania
2008 – 2011 v Hypertension and Obesity Clinics v Texas Children’s Hospital
podľa The fourth report of the Task Force
on Hypertension in Children [23,24].
Išlo o neliečené subjekty s prehypertenziou, BMI v stupni obezity a urikémiou
≥ 5 mg/dl. Zo skríningu bolo vybraných
107 (70 %) z celkove 158 súhlasiacich
subjektov (vrátane odporučenia vhodnej diéty, zníženia príjmu kuchynskej
soli a zníženia telesnej hmotnosti). Išlo
o RCT: randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu).
Liečivá: alopurinol, probenecid a placebo
pripravila inštitúcia The Investigational
Pharmacy v Texas Children’s Hospital
Medication. Randomizácia prebehla na
alopurinol 100 mg dvakrát denne,
probenecid 250 mg dvakrát denne
42
alebo na placebo dvakrát denne po
dobu týždňa. Po týždni sa dávky upravili
(alopurinol 200 mg dvakrát denne, probenecid 500 mg dvakrát denne alebo
placebo dvakrát denne po dobu
7 týždňov). Kontroly krvného tlaku boli
realizované presnou metódou 24-hodinového monitorovania krvného tlaku
[25]. Prekvapujúcim nálezom bol výsledok vplyvu liečby na telesnú hmotnosť:
pri liečbe alopurinolom alebo probenecidom nedošlo k vzostupu telesnej
hmotnosti, kým pri placebe bol zaznamenaný nárast telesnej hmotnosti
> 1 kg za mesiac. Podobný nález
s ohľadom na telesnú hmotnosť bol aj
u predchádzajúcich štúdií [26]. Klinickí
farmakológovia to vysvetľujú možným
vedľajším účinkom nauzey a nechutenstva, čo však nekorelovalo s hlásením
pacientov, takže je možné uvažovať
o zníženom kalorickom príjme. Z epidemiologických sledovaní však vieme aj
o tom, že zvýšená urikémia predikuje
akútny aj chronický vzostup telesnej
hmotnosti. Je však celkom možné, že
zasahuje aj do mechanizmov obezity
a jej komorbidít (okrem samotného
vplyvu na hypertenziu). Výskum sa v súčasnosti zameral na adolescentnú populáciu z dôvodu jej lepšej odpovede na
liečbu znižujúcu uráty u prehypertenzie.
V tejto skupine bol pokles krvného tlaku
vplyvom liečby väčší, než tomu bolo
v skupine s hypertenziou 1. štádia.
Otázkou naďalej zostáva, ako tomu
bude pri dlhodobej liečbe tejto skupiny
liečiv, ktorú budú títo pacienti zrejme
potrebovať.
ZÁVER
Najnovšie publikované výsledky potvrdzujú, že kyselina močová vedie k hypertenzii u adolescentov. Ukázal sa nový
prístup v liečbe mladších pacientov
s hypertenziou cez mechanizmus zníženia urátov inhibíciou xantín oxidázy.
Táto liečba je indikovaná u mladších
pacientov s prehypertenziou. Poukazuje
však aj na možnosti podobnej liečby aj
u starších pacientov, na čo prinesie
odpoveď už hore uvedená prebiehajúca
klinická štúdia. Znovu sa potvrdil fakt
o dôležitej úlohe urikémie v patofyziológii
endotelovej dysfunkcie a hypertenzie.
Literatúra
1. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359(17):
1811–1821.
2. Nuki G, Simkin PA. A concise history of gout and
hyperuricemia and their treatment. Arthritis Res Ther
2006; 8 (Suppl 1): S1.
3. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood
primary hypertension. Hypertension 2003; 42(3):
247–252.
4. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly
diagnosed essential hypertension: a randomized
trial. JAMA 2008; 300(8): 924–932.
5. Tangri N, Weiner DE. Uric Acid, CKD, and cardiovascular disease: confounders, culprits and circles.
Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 247–250.
6. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ et al. Monoorgánovomonovaskulárna choroba versus multiorgánovomultivaskulárna choroba. Diagnóza a manažment
stabilnej angíny pektoris a iných foriem chronickej
kardiovaskulárnej artériovej choroby. Súč Klin Pr
2012; 2: 4–12.
7. Whelton A. Hyperuricemia and hypertension:
a confluence of concepts. Hypertension 2012;
60(5): 1112–1113.
8. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ et al. Klinický význam a liečba hyperurikémie. Slov Klin Prax 2007;
1: 18–20.
9. Dukát A. Je kyselina močová rizikovým faktorom
kardiovaskulárnych ochorení? Bratislava: Telemost
2010.
10. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum
acid and risk for cardiovascular disease and death:
the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;
131(1): 7–13.
11. Alper AB jr, Chen W, Yau L et al. Childhood
uric acid predicts adult blood pressure: the
Bogalusa Heart Study. Hypertension 2005; 45(1):
34–38.
12. Forman JP, Choi H, Curhan GC et al. Plasma uric
acid level and risk for incident hypertension among
men. J Am Soc Nephrol 2007; 18(1): 287–292.
13. Loeffler LF, Navas-Acien A, Brady TM et al. Uric
acid level and elevated blood pressure in US adolescents: National Health and Nutrition Examination
Survey, 1999–2006. Hypertension 2012; 59(4):
811–817.
14. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout
and hyperuricemia in the US general population: the
National Health and Nutrition Examination Survey
2007–2008. Arthritis Rheum 2011; 63(10):
3136–3141.
15. Price KL, Sautin YY, Long DA et al. Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter.
J Am Soc Nephrol 2006; 17(7): 1791–1795.
16. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int
2005; 67(5): 1739–1742.
Súč Klin Pr 2013; 1: 40–43
Dukat:Dukat
3.4.2013
21:43
Stránka 43
17. Soletsky B, Feig DI. Uric acid reduction rectifies
prehypertension in obese adolescents. Hypertension 2012; 60(5): 1148–1156.
18. van Vliet M, Heymans MW, von Rosenstiel IA
et al. Cardiometabolic risk variables in overweight
and obese children:a worldwide comparison.
Cardiovasc Diabetol 2011; 10: 106–115.
19. Feig DI. Uric acid: a novel mediator and marker
of risk in chronic kidney disease? Curr Opin Nephrol
Hypertens 2009; 18(6): 526–530.
20. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A et al. Uric
acid is a risk factor for myocardial infarction and
stroke: the Rotterdam Study. Stroke 2006; 37(6):
1503–1507.
21. Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G et al.
Serum uric acid and coronary heart disease in
9,458 incident cases and 155,084 controls:
prospective study and meta-analysis. PLoS Med
2005; 2(3): e76.
22. Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C et al. Serum
uric acid and risk of coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann
Epidemiol 2000; 10(3): 136–143.
Súč Klin Pr 2013; 1: 40–43
23. Dukát A. Nové odporúčania pre kardiovaskulárnu prevenciu. Súč Klin Pr 2012; 2: 51–52.
24. National High Blood Pressure Education Program
Working Group on High Blood Pressure in Children
and Adolescents. The fourth report on the diagnosis,
evaluation, and treatment of high blood pressure in
children and adolescents. Pediatrics 2004; 114
(Suppl 2): 555–576.
25. Urbina E, Alpert B, Flynn J et al. American Heart
Association Atherosclerosis, Hypertension, and
Obesity in Youth Committee. Ambulatory blood
pressure monitoring in children and adolescents:
recommendations for standard assessment: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity
in Youth Committee of the council on cardiovascular
disease in the young and the council for high blood
pressure research. Hypertension 2008; 52(3):
433–451.
26. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H et al. Serum
uric acid and plasma norepinephrine concentrations
predict subsequent weight gain and blood pressure
elevation. Hypertension 2003; 42(4): 474–480.
MUDr. Denisa Čelovská, PhD.1
MUDr. Lucia Mistríková1,2
MUDr. Dávid Baláž1
MUDr. Peter Sabaka1
MUDr. Marián Zelina1
doc. MUDr. Martin Wawruch, PhD.3
doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD.,
mim. prof.1
1
Východoslovenský ústav srdcových
2
a cievnych chorôb Košice
Ústav farmakológie a klinickej
3
farmakológie LF UK v Bratislave
[email protected]
43
verapamili hydrochloridum /trandolaprilum
svojou silou dvoch liečiv chráni
• účinne znižuje TK a srdcovú frekvenciu1,2
• vhodná pre liečbu pacientov
s porušenou glukózovou toleranciou3,4
Názov lieku: TARKA 180 mg/2 mg tablety, TARKA 240 mg/2 mg tablety, TARKA 240 mg /4 mg tablety. Zloženie: verapamili hydrochloridum 180, resp. 240 mg a trandolaprilum 2, resp. 4 mg
v 1 tbl flm. Terapeutické indikácie: esenciálna hypertenzia u pacientov, ktorých krvný tlak sa normalizoval individuálnymi liečivami v rovnakom pomere dávok alebo u pacientov, ktorých krvný tlak
nie je dostatočne kontrolovaný užívaním trandolaprilu alebo verapamilu v monoterapii. Dávkovanie a spôsob podávania: 1 tableta 1-krát denne. Kontraindikácie: známa precitlivenosť
na trandolapril, iný ACE inhibítor, verapamil alebo ktorúkoľvek z pomocných látok; anamnéza angioneurotického edému v súvislosti s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom; dedičný/idiopatický
angioneurotický edém, kardiogénny šok, nedávny infarkt myokardu s komplikáciami, A-V blokáda II. a III. stupňa okrem pacientov s kardiostimulátorom, sinoatriálna blokáda, sick sinus syndróm
okrem pacientov s kardiostimulátorom, kongestívne srdcové zlyhanie, atriálny flutter/fibrilácia v spojení s akcesórnou dráhou (napr. WPW syndróm), ťažké poškodenie funkcie obličiek, dialýza,
cirhóza pečene s ascitom, aortálna alebo mitrálna stenóza, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia, primárny aldosteronizmus, gravidita, laktácia, deti a mladiství do 18 rokov, súčasná liečba
intravenóznymi antagonistami ß-adrenoreceptora (s výnimkou JIS). Špeciálne upozornenia: pacienti s ťažkou renálnou insuficienciou môžu vyžadovať zníženie dávky. Pacientom so sekundárnou
hypertenziou, najmä renovaskulárnou, sa Tarka nemá podávať. ACE inhibítory môžu zriedkavo vyvolať angioneurotický edém. Počas liečby ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť suchý a neproduktívny
kašeľ, ktorý po prerušení liečby vymizne. Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, najmä pri renálnej nedostatočnosti a srdcovom zlyhaní. Tarka sa má používať s opatrnosťou u pacientov s chorobami
postihujúcimi neuromuskulárny prenos (napr. myasthenia gravis). Liekové a iné interakcie: inhibítory a induktory CYP3A4, prazosín, terazosín, chinidín, teofylín, karbamazepín, imipramín,
glibenklamid, antidiabetiká, klaritromycín, erytromycín, rifampicín, telitromycín, doxorubicín, fenobarbital, buspiron, midazolam, metoprolol, propranolol, digitoxín, digoxín, cimetidín, cyklosporín,
everolimus, sirolimus, takrolimus, atorvastatín, lovastatín, simvastatín, almotriptan, sulfinpyrazón, HIV antivírusové látky, lítium, ASA, etanol, diuretiká a iné antihypertenzíva, NSAIDs, inhalačné
anestetiká, alopurinol, cytostatiká, imunosupresíva, systémové kortikosteroidy, prokaínamid, antacidá, sympatomimetiká, neuroleptiká, tricyklické antidepresíva, kolchicín, dantrolen, grapefruitový
džús, hypericum perforatum. Používanie v gravidite a počas laktácie: kontraindikované. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje: zníženie pozornosti sa nemôže
vylúčiť, keďže Tarka môže vyvolať závrat a únavu. Nežiaduce účinky: časté: bolesť hlavy, závrat, kašeľ, návaly tepla, asténia, zápcha, A-V blokáda prvého stupňa. Balenie: 28 a 56 tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Abbott Laboratories Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika. Tento text nenahrádza úplnú odbornú informáciu o lieku. Výdaj lieku je viazaný na lekársky
predpis. Dátum poslednej revízie textu: september 2012. Úplná informácia o lieku je dostupná na vyžiadanie. Táto verzia SPC je platná ku dňu vydania materiálu: marec 2013. Tento liek
je čiastočne hradený zo zdravotného poistenia.
Literatúra: 1. Viskoper, RJ. et al.: Verapamil and trandolapril alone and in fixed combinaLon on 24 hour ambulatory blood pressure profiles of paLents with moderate essenLal hypertension. Current
therapeutic research. June 1997, Vol. 58, NO. 6:343-351. 2. Messerli F.; Fishman WH; Elliot WJ.: AnLhypertensive properLes of high dose combinaLon of trandolapril and verapamil SR. Blood
Pressure, 2006:1-4. 3. G. Bakris, et al.: Differences in Glucose Tolerance Between Fixed Dose AnLhypertensive Drug CombinaLons in People With Metaboli Syndrome. Diabetes Care, 2006;
29:2592–2597. 4. TARKA 180/2 mg SPC, TARKA 240/2 mg, 240/4 mg SPC, revízia textu: september 2012.
Abbott Laboratories Slovakia s. r. o.,
City Business Center II, Karadžičova 10, 821 08 Bratislava 2
tel.: 02/4445 41 88, fax: 02/4445 44 20, www.abbott.sk
TAR/04/13/03/00
Skrátená informácia o lieku
Teslarova:Teslarova
8.4.2013
17:25
Stránka 45
Prediabetes
M. Tešlárová, Ľ. Gašpar, A. Dukát
Súhrn
Predklinické stavy diabetes mellitus 2. typu, nazývané dnes prediabetes, predstavujú jeden z celosvetových problémov súčasnej
medicínskej praxe. Koncepcia prediabetu rozoznáva dve nozologické jednotky, poruchu glukózovej tolerancie a hraničnú glykémiu
nalačno, na vzniku ktorých sa podieľa predovšetkým inzulínová rezistencia a diabezita. Väčšinou ide o pacientov s metabolickým syndrómom a porušenou glukózovou homeostázou. Dôležitým aspektom je skoré podchytenie pacienta s prediabetom, úprava jeho životného štýlu a zahájenie cielenej farmakoterapie v rámci prevencie manifestácie diabetes mellitus 2. typu a jeho včasným i neskorým
komplikáciám.
Kľúčové slová
prediabetes – inzulínová rezistencia – porušená glukózová tolerancia – metabolický syndróm – liečba
Summary
Prediabetes. Preclinical states of type 2 diabetes mellitus, presently called prediabetes, represent one of the major problems in current
medical practice. The conception of prediabetes describes two nosological units; impaired glucose tolerance and threshold fasting glucose. The development of these two nosological units is predominantly caused by insulin resistance and diabesity. The patients have
predominantly a metabolic syndrome and impaired glucose homeostasis. An important aspect is the early diagnosis of the patients
with prediabetes, improving their lifestyle and early pharmacotherapy in order to prevent the manifestation of type 2 diabetes mellitus
and its early and late complications.
Keywords
prediabetes – insulin resistance – impaired glucose tolerance – metabolic syndrome – therapy
ÚVOD
Koncepcia prediabetu pochádza už
z 50. rokov minulého storočia, no termín prediabetes sa začal častejšie používať od roku 2000 [1]. Prediabetes sa
skladá z hraničnej glykémie nalačno
(impaired fasting glucose) (IFG) a/alebo
porušenej glukózovej tolerancie (IGT)
a je významným rizikovým faktorom pre
rozvoj diabetes mellitus 2. typu (DM 2),
mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych
ochorení. Hodnoty použité pre definovanie prediabetu sú subjektívne, pretože
prediabetes predstavuje prostrednú
kategóriu pozdĺž časového prechodu od
bežnej hladiny glukózy a tolerancie
k zjavnej hyperglykémii [2]. Obe, IFG
a IGT, vykazujú zvýšené hladiny glukózy
v krvi, ktoré nie sú dostatočné na klasifikovanie ako diabetes, ale ktoré predstavujú rozvoj inzulínovej rezistencie
(IR) [3]. Ukazuje sa, že IGT – teda nadmerne zvýšená koncentrácia glykémie
po jedle – a IFG nie sú na seba nadväzujúce prediabetické stupne, ale že ide
Súč Klin Pr 2013; 1: 45–50
o klinické stavy reprezentujúce rôzne
segmenty populácie s poruchou glukózovej tolerancie [4].
INZULÍNOVÁ REZISTENCIA
Inzulínovú rezistenciu (IR) možno z patofyziologického hľadiska definovať ako
stav, pri ktorom normálne množstvo
inzulínu vyvoláva podnormálnu biologickú odpoveď. Spomedzi početných
abnormalít, ktoré sa môžu podieľať na
rozvoji IR, má veľký význam rovnováha
vo vnútornom prostredí bunky, obzvlášť
vzostup hladín voľného cytozolového
kalcia, ktoré môže urobiť bunky rezistentnými na inzulín [5]. IR vedie ku kompenzačnému zvýšeniu sekrécie inzulínu
v B bunkách Langerhansových ostrovčekov pankreasu. Neschopnosť B buniek vyrovnať sa so zvýšenými nárokmi
na sekréciu inzulínu, vedie k chronickej
hyperglykémií, ktorá je charakteristická
pre diabetes mellitus [6]. Strata biologickej účinnosti inzulínu môže vznikať
na predreceptorovej, receptorovej a post-
receptorovej úrovni [7]. U DM 2 má väčšinou charakter kombinovanej receptorovej a postreceptorovej poruchy,
pričom primárnou je pravdepodobne IR
postreceptorového typu. To znamená,
že k narušeniu inzulínom indukovaného
transportu a metabolizmu glukózy dochádza v dôsledku porušenej tvorby
a prenosu inzulínového signálu vo
vnútri bunky. Problém pritom môže byť
v aktivácií receptorovej tyrozínkinázy,
v kaskáde fosforylačno-defosforylačných reakcií a v aktivácii efektorových
systémov.
IR môže byť primárna (daná geneticky) alebo sekundárna (dôsledok
vplyvov prostredia) a iných hormonálnych zmien. Pri inzulínovej rezistencii
ide o defekty B buniek spojené s tvorbou abnormálnych molekúl inzulínu,
resp. s neúplnou premenou proinzulínu
na inzulín, ako aj genetické poruchy
účinku inzulínu, ku ktorým patria mutácie génu pre inzulínový receptor, ktoré
sa klinicky prejavujú tzv. syndrómom IR
45
Teslarova:Teslarova
8.4.2013
17:25
Stránka 46
PREDIABETES
typu A a jeho variantmi. Pre syndróm
typu A je typická výrazná endogénna
hyperinzulinémia s poruchou (alebo
aj bez) tolerancie glukózy, acanthosis
nigricans a ovariálny hyperandrogenizmus.
V patofyziológii sekundárnej IR sa
uplatňuje chronická hyperinzulinémia
(spôsobuje ,,down“ reguláciu inzulínových receptorov), hyperglykémia (glukotoxicita), zvýšenie voľných mastných kyselín (lipotoxicita) a kontraregulačných
hormónov (glukagón, katecholamíny,
kortikoidy), poruchy acidobázy a osmolarity, ako aj poruchy inkretínov. Inzulínovú rezistenciu môžu vyvolať prozápalové cytokíny alebo iné bioaktívne
látky, ktoré produkujú bunky imunitného systému, tukové tkanivo a endotel. Ako IR typ B sa označuje IR
v dôsledku tvorby autoprotilátok proti
inzulínovému receptoru. Klinicky sa
u týchto pacientov objavuje dekompenzovaný diabetes, acanthosis nigricans
(u premenopauzálnych žien), ovariálny
hyperandrogenizmus [6].
PORUŠENÁ GLUKÓZOVÁ
TOLERANCIA
Definujú ju hodnoty glykémie vo venóznej plazme v 120. minúte orálno-glukózového tolerančného testu (oGTT) medzi
7,8 a 11,0 mmol/l [8]. Pre vznik porušenej glukózovej tolerancie je potrebná
hlavne IR v kostrovom svalstve, kým pre
hraničnú glykémiu nalačno zvýšená produkcia glukózy dôsledkom IR v pečeni.
Obe sú spojené s poruchou včasnej fázy
sekrécie inzulínu, pri IGT je prítomná aj
porucha neskorej fázy sekrécie, pričom
prehlbujúca sa dysfunkcia B buniek
pankreasu nakoniec vedie k vzniku
DM 2 [9].
Podľa epidemiologických výsledkov
národnej štúdie z roku 2003 je celková
prevalencia IGT na Slovensku 16,3 %.
Vyšší výskyt je u žien a osôb v strednom veku, čo korešponduje s celosvetovými údajmi, kde väčšina osôb
s IGT je vo veku 40 – 59 rokov a častejšie je diagnostikovaná u žien,
u ktorých sa vyskytuje až o 20 % viac
ako u mužov [10].
46
Pacientov je potrebné dispenzarizovať a v pravidelných kontrolách
(1-krát ročne) sledovať, či nedochádza k zhoršovaniu glukózovej tolerancie [11].
METABOLICKÝ SYNDRÓM
Metabolický syndróm (MS) predstavuje
súčasný výskyt lipidových a nelipidových kardiometabolických rizikových
faktorov (aterogénna dyslipidémia,
arteriálna hypertenzia, porucha tolerancie glukózy, protrombotický a proinflamačný stav), ktoré významne zvyšujú
riziko ako kardiovaskulárnej morbidity
a mortality, tak aj rozvoja DM 2
[12–15]. Prítomná adipozita je ďalším
kľúčovým faktorom rozvoja MS. Pre rozvoj jednotlivých komponentov MS, ako
aj pre riziko kardiovaskulárneho ochorenia je dôležitá lokálna akumulácia tuku
vo viscerálnej oblasti (androidný typ
obezity) [9]. Na bežnú kvantifikáciu
obezity používame v klinickej praxi meranie BMI, ktoré má však určité limity
(BMI môže nadhodnocovať telesný tuk
u osôb s vyvinutou muskulatúrou a zároveň viesť k podhodnoteniu telesného
tuku u osôb so stratou svalovej hmotnosti (napr. staršie osoby) [16]. V súčasnosti narastá význam veľmi jednoduchej a klinicky nenáročnej metódy
merania obvodu pásu. Mnohé klinické
štúdie dokázali, že obvod pása veľmi
dobre koreluje s CT meraniami viscerálneho tuku [17,18].
V súčasnosti existuje niekoľko
odporúčaní diagnostických kritérií MS,
vrátane návrhu SZO z roku 1998 a modifikovaného v roku 1999, kritérií NCEP
ATP III (National Cholesterol Education
Program – Adult Treatment Panel III)
z roku 2001, kritérií ACE/AACE (The
American College of Endocrinology/
/American Association of Clinical Endocrinologists) až po najnovšie kritériá
Medzinárodnej diabetologickej federácie (IDF) z roku 2005. Okrem toho svoje
kritériá navrhla aj Európska skupina pre
inzulínovú rezistenciu (EGIR) a na Slovensku boli v súčasnosti publikované
národné odporúčania odborných spoločností [9].
DIAGNOSTICKÉ KRITÉRIÁ
METABOLICKÉHO SYNDRÓMU
POUŽÍVANÉ V SR
NCEP – ATPIII kritériá (pozitivita 3 z 5
kritérií):
1. abdominálna obezita: obvod pásu nad
102 cm (muži) a nad 88 cm (ženy),
2. hraničná glykémia nalačno (6,1 – 6,9
mmol/l) a/alebo porušená glukózová
tolerancia (2 hod glykémia 7,8 – 11,1
mmol/l) alebo DM 2,
3. hypertriacylglycerolémia: nad 1,7 mmol/l,
4. znížene hladiny HDL-cholesterolu:
pod 1,0 mmol/l (muži), pod 1,3 mmol/l
(ženy),
5. zvýšené hodnoty TK: nad 130/85.
Modifikované kritériá IDF pre európsku
populáciu:
Základné kritérium – abdominálna
obezita – obvod pásu nad 94 cm (muži)
a nad 80 cm (ženy) + pozitivita 2 zo
4 kritérií:
1. glykémia nalačno nad 5,6 mmol/l
alebo predtým diagnostikovaný DM 2,
3. znížene hladiny HDL-cholesterolu:
(ženy),
4. zvýšené hodnoty TK: nad 130/85.
Kritériá Panelu expertov odborných
spoločností:
(pozitivita 2 – pravdepodobná diagnóza,
pozitivita 3 – vysoko pravdepodobná
diagnóza):
1. nad hmotnosť/obezita (BMI nad
25 kg/m2 a/alebo obvod pasu nad
102 cm (muži) a nad 88 cm (ženy),
3. znížené hladiny HDL-cholesterolu:
(ženy),
4. zvýšené hodnoty TK: nad 130/85,
5. glykémia nalačno nad 5,6 mmol/l
(hraničná glykémia nalačno alebo
DM 2),
6. glykémia po 2 hod oGTT nad 7,8 mmol/l
(IGT alebo DM 2) [9].
V San Antonio Heart Study bol MS
spojený s 3,5-násobným zvýšením rizika
rozvoja DM 2. typu. Osoby s poruchou
glukózovej tolerancie so súčasne prítomným MS mali až 60% pravdepodob-
Súč Klin Pr 2013; 1: 45–50
Teslarova:Teslarova
8.4.2013
17:25
Stránka 47
PREDIABETES
nosť rozvoja DM 2 [19]. Ak sa u osoby
s MS rozvinie DM 2 – hyperglykémia
(ako samostatný rizikový faktor), reprezentovaná hladinou glykovaného hemoglobínu, vedie k ďalšiemu zvyšovaniu
kardiovaskulárneho rizika [20].
DIAGNOSTIKA
V diagnostike prediabetických stavov sa
využíva stanovenie glykémie nalačno,
2 hod glykémie pri oGTT a glykovaného
HbA1c ako vzájomne sa doplňujúcich
vyšetrení, ktorými sa diagnostikujú
etiopatogenicky odlišné prediabetické
stavy [8].
Podľa súčasných odporúčaní stanovujeme glukózu v plazme nalačno
najmenej po ôsmich hodinách lačnenia
a postprandiálnu glykémiu 2 hod po
štandardnom jedle. Orálny glukózový
tolerančný test v klinických podmienkach meria dvojhodinovú glykémiu,
ktorá bezprostredne súvisí s postprandiálnymi hodnotami glykémie [21].
Dávka glukózy (75 g) je rozpustená vo
vode a vzorky na stanovenie glykémie
sa odoberajú nalačno a po 2 hod [22].
Podľa WHO je prediabetes definovaný
takto:
IFG =
glykémia nalačno medzi
5,6 a 6,9 mmol/l
IGT =
glykémia o 2 hod medzi
7,8 a 11,0 mmol/l
HbA1c = 5,7 – 6,4 %, (podľa DCCT), čo
zodpovedá 39 – 47 mmol/mol
Pri izolovanej IFG sa hyperglykémia
v rozmedzí 5,6 – 6,9 mmol/l spája
s normálnou toleranciou glukózy. Pri izolovanej IGT sa 2 hod glykémia v rozmedzí 7,8 – 11,1 mmol/l, pri oGTT,
spája s normálnou glykémiou nalačno
pod 5,6 mmol/l. Kombinovaná forma sa
definuje prítomnosťou oboch kritérií,
t.j. glykémiou nalačno v rozmedzí 5,6 –
– 6,9 mmol/l a 2 hod glykémiou pri oGTT
v rozmedzí 7,8 – 11,1 mmol/l [16].
Pokiaľ je postprandiálna glykémia nad
11 mmol/l, ide o diabetes (tab. 1) [23].
Riziko progresie diabetu je približne
dvojnásobne vyššie, keď je u jedinca
diagnóza IFG aj IGT v porovnaní s izolovanými diagnózami IFG alebo IGT samotnými [24]. Okrem toho je kardiovaskulárne riziko väčšie u jedincov s IGT alebo
diabetom na základe ich dvojhodinovej
postprandiálnej glykémie [25].
Podľa týchto kritérií sa udáva v Európe asi 11 – 12 % dospelej populácie
s prediabetom a v Ázii až asi 15 % [23].
SKRÍNING
Je potrebný predovšetkým:
• u obéznych osôb,
• u osôb s pozitívnou rodinnou anamnézou diabetu,
• u žien s anamnézou gestačného diabetu alebo s pôrodnou hmotnosťou
plodu > 4 kg,
• u osôb starších ako 45 rokov (každé
2 – 3 roky),
• u pacientov s arteriálnou hypertenziou alebo hyperlipidémiou,
• u ochorení a situácií s rizikom rozvoja
sekundárneho diabetu (napr. Cushingov syndróm) [26].
Pri posudzovaní screeningu diabetu
rovnako stúpa záujem o vyšetrenie
HbA1c. Jeho hodnoty odrážajú chronické glykemické zmeny za určitú dobu.
Okrem toho pri nižších hodnotách (napr.
< 7,3 % – podľa DCCT) hodnoty HbA1c
veľkou mierou odrážajú post-prandiálny
podiel na hyperglykémii, čo je začiatočný príznak v progresii diabetu [27].
So zvyšovaním hladiny HbA1c sa kontinuálne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych ochorení, ako aj riziko vzniku
DM 2 [28].
Ak sú výsledky normálne, vyšetrenie
sa má opakovať v 3-ročných intervaloch
s ohľadom na viac frekventované vyšetrenia, závislé od vstupných výsledkov
a rizikového stavu [29].
Riziko rozvoja nového diabetu je
možno hodnotiť napr. podľa skóre
FINDRISC (FINnisch Diabetes Risk
SCore), ktoré udáva riziko rozvoja DM 2
v nasledujúcich 10 rokoch takto:
• vek 0 – 4 body: 0 bodov vek pod
45 rokov, 2 body vek 45 – 54 rokov,
3 body 55 – 64 rokov a 4 body nad
64 rokov;
• BMI 0 – 3 body: 0 bodov BMI menej
ako 25 kg/m2, 1 bod 25 – 30 kg/m2
a 3 body nad 30 kg/m2;
• obvod pásu 0 – 4 body: u mužov
0 bodov pás pod 94 cm, 3 body
obvod pásu 94 – 102 cm a 4 body
pás nad 102 cm; – u žien 0 bodov
pás pod 80 cm, 3 body 80 – 88 cm
a 4 body nad 88 cm;
• fyzická aktivita 0 – 2 body: rozumie
sa pod ňou minimálne 30 min denne
v práci alebo vo voľnom čase 0 bodov
– odpoveď áno, je fyzicky aktívny;
2 body – odpoveď nie, nie je fyzicky
aktívny;
• diétne návyky 0 – 1 bod: 0 bodov
denná konzumácia zeleniny, ovocia
alebo bobuľovín, 1 bod – konzumácia
nie je každý deň;
• hypertenzia 2 body: 0 bodov – hypertenzia nie je prítomná, 2 body –
hypertenzia je liečená;
• IFG 0 – 5 bodu: 0 bodov – porucha
glykémie nalačno nebola zatiaľ zistená, 5 bodov – porucha glykémie
nalačno už bola v minulosti zistená
(napr. pri chorobe, v tehotnosti a iné);
• pozitívna rodinná anamnéza DM 1
alebo DM 2 0 – 5 bodov – 0 bodov
diabetes nie je v anamnéze, 3 body –
áno, ale len u prarodičov alebo strýkov a tiet, 5 bodov – áno, diabetes je
u rodičov alebo súrodencov [30].
Tab. 1. Prediabetes a diabetes – hraničné kritéria glykémií [23].
2 hod po 75 g glukózy
glykémia nalačno (mmo/l)
KOMPLIKÁCIE PREDIABETU
normálna glykémia
< 7,8
< 5,6
prediabetes
7,8 – 11,0 (IGT)
5,6 – 6,9 (IFG)
diabetes
≤ 11,1
≤ 7,0
Prediabetes znamená súčasne zvýšenie
rizika kardiovaskulárnych chorôb. K tomu
prispieva rýchlo sa rozvíjajúca sa ateroskleróza za podmienok metabolických
Súč Klin Pr 2013; 1: 45–50
47
Teslarova:Teslarova
8.4.2013
17:25
Stránka 48
PREDIABETES
abnormalít pri prediabete [1]. Znamená
to, že sa u nich častejšie a predčasne
vyskytujú infarkt myokardu, ischemická
choroba dolných končatín a mozgové
cievne príhody [8]. V období tohto prediabetického stavu, s rastúcou glykémiou, postupne narastá riziko aj mikrovaskulárnych komplikácií: diabetickej
nefro-, retino- a neuropatie. Miera týchto
komplikácií záleží na dobe trvania hyperglykémie, na jej hodnote a na ďalších
rizikových faktoroch. Zvýšená glykémia
spôsobuje oxidačný stres s priamym
dopadom na endotel a iné tkanivá.
Vzťah medzi glykémiou a kardiovaskulárnou mortalitou je progresívny. Podľa
štúdie Danaeiho sú glykémie nad
4,7 mmol/l zodpovedné za 21 %, fajčenie za 12 %, hypercholesterolémie za
45 % a hypertenzia za 47 % kardiovaskulárnych úmrtí [5].
Zvýšené hladiny inzulínu môžu zapríčiniť hyperandrogenizmus (HA) zvýšením androgénnej produkcie v ováriách,
kde inzulín účinkuje ako gonadotropín
[31]. Hyperinzulinémia a inzulínová
rezistencia sú základnou charakteristikou mnohých žien so syndrómom polycystických ovárií, s častejším výskytom
u obéznych pacientiek (75 %). Vzhľadom na uvedené rizikové faktory sú
tieto pacientky ohrozené rozvojom
DM 2 (20 %) a kardiovaskulárnych
ochorení (7-krát vyššie riziko infarktu
myokardu) v neskoršom veku [32].
Dosiahnutie kontroly glykémie
(euglykémie) u pacientov s prediabetom
prostredníctvom úpravy životného štýlu,
pravidelným telesným cvičením a farmakologickými prístupmi v liečbe možno
účinne zabrániť alebo oddialiť rozvoju
diabetes mellitus a s ním spojených
komplikácií. Prvým krokom je však vždy
diagnostika – identifikácia rizikových
pacientov [3].
PREVENCIA
A FARMAKOTERAPIA
PREDIABETU
Verejné zdravotníctvo a ekonomické
dôsledky narastania epidémie diabezity
sústredili pozornosť na potrebu zahájenia
intervencie už v prediabetickom štádiu,
48
kvôli prevencii progresie do manifestného
DM 2 a jeho komplikácií [33].
Najlepší efekt v prevencií DM 2 bol
preukázaný dodržiavaním zdravého
životného štýlu a pravidelným telesným
cvičením. Zmena životného štýlu u stavov s IFG a IGT by sa nemala zásadne
líšiť od režimových opatrení v rámci liečby
už diagnostikovaného DM 2 [34].
Kompletná zmena životného štýlu:
• redukcia príjmu tukov (< 30 % denného príjmu energie) a celkového energetického príjmu a cukrov,
• pravidelná a celoživotná fyzická
aktivita,
• redukcia váhy o 5 – 7 %,
• úprava krvného tlaku,
• nefajčenie,
• kontrola hladiny LDL-cholesterolu,
triacylglycerolov, HDL-cholesterolu,
dôsledná kontrola glykémie,
• reštrikcia nasýtených tukov (< 7 %
príjmu energie), suplementácia polynasýtenými mastnými kyselinami,
vlákniny ≥ 14 g na každých prijatých
1 000 kcal,
• príjem NaCl maximálne znížiť na
3 000 – 6 000 mg/deň.
Pravidelná fyzická aktivita:
• minimálne 150 min aeróbnej fyzickej
aktivity miernej intenzity týždenne,
• alebo 90 min výraznejšej aeróbnej záťaže týždenne, rozdelenej do 3 dní
v týždni, žiadne dva po sebe nasledujúce dni bez akejkoľvek aktivity,
• k dosiahnutiu podstatnej redukcie váhy
je potrebné aspoň strednej fyzickej
aktivity, aspoň 7 hod v týždni [35].
Diabetes Prevention Program (DPP)
a ďalšie veľké štúdie ukázali, že u ľudí
s prediabetom možno často predísť
alebo zadržať manifestáciu nového diabetes mellitus znížením telesnej hmotnosti, znížením príjmu tuku, jednoduchých glycidov a kalórií a zvýšením
pravidelnej fyzickej aktivity (postačuje napr. chôdza 30 min denne, 5 dní
v týždni). Strata iba 5 – 7 % telesnej hmotnosti zabraňuje alebo spomaľuje manifestácii nového diabetes mellitus tak-
mer o 60 %. V DPP, ľudia vo veku
60 rokov alebo starší, ktorí dosiahli
zmenu životného štýlu, znížili svoje
riziko vzniku nového diabetes mellitus
o 70 %. Zmena životného štýlu a udržanie euglykémie znížilo riziko vzniku
ochorenia srdca a následných komplikácií diabetu. DPP tiež ukázalo, že
nefarmakologická liečba a liečba metformínom znižujú riziko vzniku diabetes
mellitus až o 31 % [36].
Okrem úpravy životného štýlu a liečby
dyslipidémie je neoddeliteľnou súčasťou liečby MS aj vhodná farmakologická
liečba antihypertenzívami, ktoré majú
neutrálny vplyv na metabolický stav pacientov. Za vhodné sa považujú predovšetkým antihypertenzíva blokujúce systém renín angiotenzín-aldosterón (RAAS),
blokátory kalciových kanálov, centrálne
účinkujúce liečivá či alfablokátory.
Blokátory RAAS (ACE-inhibítory a AT-1
blokátory pre angiotenzín II znižujú riziko rozvoja diabetu v priemere o 22 %).
Citlivosť k inzulínu zvyšujú agonisti imidazolových I-2 receptorov (moxonidín, rilmenidín) [37].
V štúdii Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone
Medication (DREAM) sa testoval efekt
rosiglitazonu a/alebo ACE-inhibítora
ramiprilu u jedincov s IGT a/alebo IFG.
V tejto štúdii podávanie rosiglitazonu
signifikantne znížilo incidenciu DM 2
o 62 % počas 3 rokov [34]. Iným
prístupom k zníženiu inzulínovej rezistencie je podávanie liekov, ktoré vedú
k redukcii telesnej hmotnosti. Zatiaľ bol
dokázaný priaznivý efekt inhibítora
črevnej lipázy orlistatu na prevenciu diabetu. V štúdii Xenical in the Prevention
of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS)
viedla liečba orlistatom u obéznych jedincov k zníženiu incidencie diabetu
o 37 %, pričom v podskupine pacientov
s IGT došlo k zníženiu incidencie diabetu o 45 % [38]. Ešte efektívnejším sa
javí použitie bariatrickej chirurgie u pacientov s morbídnou obezitou v štúdii
Swedish Obese Subjects Study, v ktorej
sa po 10 rokoch od chirurgického zákroku znížila incidencia diabetu o 75 %
[39]. Z iných preventívnych prístupov
Súč Klin Pr 2013; 1: 45–50
Teslarova:Teslarova
8.4.2013
17:25
Stránka 49
PREDIABETES
bolo v štúdii STOP-NIDDM testované
podávanie akarbózy, ktorá účinkuje ako
inhibítor črevného enzýmu alfa-glukozidázy a pôsobí hlavne na postprandiálny
vzostup glykémie, čo v uvedenej štúdii
(znížilo podávanie akarbózy) incidenciu
DM 2 o 25 % [40]. Pri rizikových hodnotách hypercholesterolémie a zvýšených hladinách LDL (malých denzných
LDL-partikúl), je indikácia k hypolipidemickej liečbe.
Metformín je v súčasnosti jediný
antidiabetický liek, ktorý je možné na
základe odporúčaní expertov ADA podávať u prediabetických stavov s vysokým
rizikom rozvoja DM 2 (HbA1c nad 6 %,
obezita s BMI nad 35 kg/m2, aterogénna dyslipidémia, artériová hypertenzia, vek do 60 rokov, prítomný diabetes
u prvostupňových príbuzných) [28]. V USA
je v súčasnosti metformín podávaný
všetkým chorým, ktorí majú okrem IGT
ešte aspoň jeden z ďalších rizikových
faktorov [4].
Pri syndróme polycystických ovárií
pokles hyperinzulinémie redukciou
telesnej hmotnosti alebo pri liečbe
inzulínovými senzitizérmi vedie k úprave
menštruačného cyklu a zároveň sa
znižuje riziko DM 2 a kardiovaskulárnych ochorení v neskoršom veku [41].
Úprava hyperglykémie sleduje zníženie hepatálnej glukoneogenézy, normalizáciu inzulínom navodenej supresie
tvorby glukózy a vyvažovanie účinku glukagónu. Glykemickú kontrolu zlepšuje
redistribúcia ektopického tuku do
adipocytov, zvýšená degradácia mastných kyselín, čo vedie k stimulácii
sekrécie adiponektínu a potlačenie produkcie cytokínov indukujúcich inzulínorezistenciu [42].
Úspech preventívne-liečebného programu zaručuje dôsledné monitorovanie
rizikových faktorov, dobrá adherencia
pacienta a zdravotníkov k horeuvedenému režimu [43].
ZÁVER
Celosvetovo sa odhaduje, že počet ľudí
s prediabetes je 314 miliónov a do roku
2025 sa odhaduje ich zvýšenie na
418 miliónov. Odborníci sa obávajú, že
Súč Klin Pr 2013; 1: 45–50
pokiaľ bude ich počet stále stúpať
a pokračovať bude i progresia do manifestného DM 2, mortalita a morbidita
k vzťahu k diabetu hlavným zdravotným
problémom.
Na rozvoji prediabetes sa podieľa
hlavne inzulínová rezistencia, abdominálna obezita, nesprávny životný štýl,
metabolický syndróm, čo je úzko späté
s rozvojom závažných kardiovaskulárnych a mikrovaskulárnych komplikácií,
ako aj kardiovaskulárnej mortality. Je
dôležitá etiológia vzťahu inzulínovej
rezistencie a abdominálnej obezity,
metabolického syndrómu a DM 2, ako
aj mechanizmov smerujúcich k rozvoju
kardiometabolických komplikácií, čo
v konečnom dôsledku vedie k získaniu
nástrojov na ich prevenciu a liečbu.
Farmakoterapia s metformínom alebo
akarbózou preukázala, že vedie k oneskoreniu alebo zabráneniu manifestácie
diabetes mellitus, podobne aj farmakoterapia glitazónmi či orlistatom. Treba
však korektne pripomenúť, že uvedené
lieky nie sú tak efektívne, ako zásadná
zmena životného štýlu a pravidelné
telesné cvičenie.
Prevencia DM 2 spočíva najmä v prevencii obezity racionálnou stravou, pravidelnou fyzickou aktivitou, obmedzení
rizikových faktorov. Zvlášť sa zdôrazňuje
význam zmien v správaní, ktoré vedú
k zníženiu hmotnosti. IFG a IGT často progredujú do DM 2, no ľudia s IGT a/alebo
IFG môžu reálne životosprávou a farmakologickými intervenciami oddialiť alebo
zamedziť nástupu DM 2.
Literatúra
1. Prediabetes, prehypertenze, dyslipidemie a metabolický syndrom. In: Perušičová J (ed). Praha:
Maxdorf 2012: 118–110.
2. Aroda VR, Ratner I. Approach to the patient with
prediabetes. J Clin Endocrin Metabol 2008; 93(9):
3259–3265.
3. Fonseca VA. Identification and treatment of prediabetes to prevent progression to type 2 diabetes.
Clin Cornerstone 2007; 8(2): 10–18.
4. Medical Tribune: Prediabetes a kardiovaskulární
komplikace. Med Trib[online] 2011. Dostupné na:
http://www.tribune.cz/clanek/22581-prediabetes-a-kardiovaskularni-komplikace.
5. Danaei G, Lawes CM, Vander Hoorn S et al. Global
and regional mortality from ischemic heart disease
and stroke attributable to higher-than-optimum
blood glucose concentration: comparative risk
assessment. Lancet 2006; 368(9548): 1651–1659.
6. Hulín I. Patofyziológia. 7. prepracované a doplnené vydanie. Bratislava: Slovak Academic Press
2009: 1016–1020.
7. Rosipal Š, Debreová M. Inzulínová rezistencia.
Ateroskleróza 2011; 14(3–4): 474–480.
8. Anděl M. Diabetes mellitus: současný pohled na
patogenezi, klasifikaci a léčbu. Neurol Prax 2007;
8(1): 47–52.
9. Galajda P. Metabolický syndróm, kardiovaskulárne a metabolické riziká. Via Practica 2007; 4
(Suppl 4): 1–5.
10. International Diabetes Federation: The Global
Burden od Diabetes. Diabetes Atlas Second Edition.
Brussels 2003: 15–71.
11. Perušičová J. Diabetes mellitus 2. typu. Praha:
Galén 1996.
12. Executive summary of the third report of the
NCEP expert panel on detection, evaluation and
treatment of high blood cholesterol in adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA 2001; 285(19):
2486–2497.
13. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implications of recent clinical trials for the National
Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III guidelines. Circulation 2004; 110(2):
227–239.
14. Alberti K, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology
Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet 2005;
366(9491): 1059–1062.
15. Tkáč I. Diagnóza a možnosti liečebného ovplyvnenia metabolického syndrómu. Vyjadrenia stanoviska panelu expertov odborných spoločností.
Interná Med 2005; 5(4): 239–242.
16. Khunti K. Metabolic syndrome: time to weight or
waist? The 2006 Mary MacKinnon Lecture. Pract
Diab Int 2006; 23(7): 302–308.
17. Lemieux I, Pascot A, Couillard C et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic
metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation
2000; 102(2): 179–184.
18. Pouliot M, Després JP, Lemieux S et al. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best
simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol 1994;
73(7): 460–468.
19. Lorenzo C, Okoloise M, Williams K et al. The
metabolic syndrome as predictor of type 2 diabetes:
the San Antonio heart study. Diabetes Care 2003;
26(11): 3153–3159.
20. Bonora E, Targher G, Formentini G et al. The metabolic syndrome is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects. Prospective data from the Verona Diabetes Complications
Study. Diabetic Med 2004; 21(1): 52–58.
21. Rydén L, Standl E, Bartnik M et al. Guidelines on
diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disea-
49
Teslarova:Teslarova
8.4.2013
17:25
Stránka 50
PREDIABETES
ses: executive summary. The Task Force on Diabetes
and Cardiovascular Diseases of the European
Society of Cardiology (ESC) and of the European
Association for the Study of diabetes (EASD). Eur
Heart J 2007; 28(1): 88–136.
22. Dukát A, Fábryová L. Možné prístupy na zníženie
reziduálneho kardiovaskulárneho rizika u pacientov
s diabetes mellitus 2. typu. Cardiol 2010; 19(6):
474–478.
23. Kvapil M. Diabetologie. Praha: Triton 2012: 17–29.
24. Gerstein HC. Point: If it is important to prevent
type 2 diabetes, it is important to consider all proven
therapies within a comprehensive approach. Diabetes Care 2007; 30(2): 432–434.
25. DECODE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group. Is the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all causes and
cardiovascular and noncardiovascular diseases?
Diabetes Care 2003; 26(3): 688–696.
26. Češka R. Interna. Praha: Triton 2010.
27. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions
of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2
diabetic patients: variations with increasing levels of
HbA(1c). Diabetes Care 2003; 26(3): 881–885.
28. Galajda P, Mokáň M. Aktuálne problémy v oblasti metabolického syndrómu. Ateroskleróza 2012;
10(1): 12–22.
29. American Diabetes Association. Standards of
medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care
2008; 31 (Suppl 1): S12–S54.
30. ESC Guidelines desk reference. Compendium
of Abridged ESC Guedelines 2008, Diabetes, Pre-
50
diabetes and Cardiovascular Diseases 2007:
35–52.
31. Prelevic GM. Insulin resistance in polycystic
ovary syndrome. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;
9(3): 193–201.
32. Lazúrová I, Dravecká I. Inzulínová rezistencia
a syndróm polycystických ovárií. Via Pract 2005;
2(5): 236–239.
33. Rosenstock J. Management of prediabetes:
setting the stage. Diabetes Obes Metab 2007; 9
(Suppl 1): 1–2.
34. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. DREAM Trial
Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency
of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: randomised controlled trial. Lancet 2006; 368(9541): 1096–1105.
35. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL et al. Primary
prevention of cardiovascular diseases in people with
diabetes mellitus: a scientific statement from the
American Heart Association and the American
Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30(1):
162–172.
36. National Institute of Diabetes and Digestive and
Kidney Diseases. Insulin Resistance and Prediabetes
[online]. National Diabetes Information Clearinghouse, Bethesda 2008. Available from: http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/insulinresistance.
37. Hamouz Z. Prediabetické stavy a včasný diabetes II. typu. Postgrad Med 2009; 11(7): 774–778.
38. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN et al.
XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat
as an adjunct to lifestyle changes for the prevention
of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care
2004; 27(1): 155–161.
39. Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M et al. Swedish Obese Subjects Study Scientific Group.
Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors
10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004;
351(26): 2683–2693.
40. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al. STOP-NIDDM
Trial Research Group. Acarbose for prevention of
type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359(9323): 2072–2077.
41. Martinka E, Ochodnický M, Mokáň M. Inzulínová
rezistencia a pato-genéza non-inzulín-dependentného
diabetes mellitus (I. časť). Vnitř Lék 1996; 42: 31–36.
42. Yokoyama H, Kanno S, Ishimura I et al. Miglitol
increases the adiponectin level and decreases urinary albumin excretion in patients with type 2
diabetes mellitus. Metabolism 2007; 56(11):
1458–1463.
43. Rosipal Š, Debreová M. Inzulínová rezistencia.
Ateroskleróza 2011; 14(3–4): 474–480.
MUC. Mária Tešlárová
doc. MUDr. Ľudovít Gašpar, CSc.
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP
[email protected]
Súč Klin Pr 2013; 1: 45–50
Borecky:Borecky
3.4.2013
21:49
Stránka 51
Vitamíny skupiny B a ich terapeutické
použitie v neurológii
P. Borecký, I. Buran, D. Borecká, D. Buranová
Súhrn
Vitamíny skupiny B predstavujú chemicky rôznorodú skupinu biologicky aktívnych látok, ktorých objav spadá do prvej tretiny minulého
storočia. Napriek mnohým experimentálnym i klinickým poznatkom o ich účinku sa často v klinickej praxi používajú empiricky či až
intuitívne. Navyše – vo forme potravinových doplnkov sa konzumujú nekontrolovane. Vzhľadom na ich biologický potenciál, potvrdený
v experimente, ale aj klinických štúdiách, súčasné poznatky o vitamínoch nabádajú k ich uváženému používaniu. Klinické použitie vitamínov vo vysokých – terapeutických dávkach má racionálne pozadie, podporené RKŠ. Pri zohľadnení všetkých indikácii, individuálneho
profilu pacienta vrátane komorbidít a ko-farmakoterapie, terapeutické použitie jednotlivých vitamínov pri rešpektovaní ich osobitostí
môže byť pre pacienta veľkým prínosom. Dôležité je nielen rešpektovať dávku, ale aj dĺžku liečby vysoko dávkovanými vitamínmi. Na
druhej strane podávanie multivitamínov/multiminerálov by nemalo byť univerzálne odporúčané, najmä nie seniorom vzhľadom na
možné a potenciálne závažné komplikácie – od liekových interakcií až po stimuláciu onkogenézy.
Kľúčové slová
vitamíny skupiny B – potravinový doplnok – biologické účinky vitamínov B – liečba – nežiaduce účinky – onkologické riziko – kardiovaskulárne riziko – medicína dôkazov
Summary
B vitamins and their therapeutic use in neurology. The B-group vitamins present a chemically miscellaneous group of biologically active
substances, the discovery of which dates back to the first third of the last century. Despite much experimental and clinical evidence
concerning their effects, they are still used empirically or rather intuitively in clinical practice. Moreover, they are used as a food supplement without any supervision of healthcare providers. With regard to their biological potential, confirmed in experiments as well as in
clinical trials, the current knowledge indicate prudent use. The clinical use of vitamins in high therapeutic doses is based on RCTs.
Taking into account all indications, as well as the individual patient’s profile (including all his/her co-morbidities and concomitant
pharmacotherapy) therapeutic use of vitamins can be of great benefit for the patient. In the case of high-dose vitamin therapy, it is
important to respect not only the dosage, but also the treatment duration. On the other hand, the use of multivitamin/multimineral supplements should not be widely recommended – especially in elderly persons as the use of such supplements can be associated with
possible and potentially serious complications – starting with drug-drug interactions and ending with oncogenetic stimulation.
Keywords
B-group vitamins – food supplement – biological effects of B-group vitamins – therapy – adverse effects – cancer risk – cardiovascular
risk – evidence-based medicine
ÚVOD
Vitamíny skupiny B predstavujú chemicky rôznorodú skupinu biologicky
aktívnych látok, historicky taxonomicky
označených ako vitamíny B1 až B12.
Z pôvodných cca 15 „vitamínov“ – názvu, ktorý prvýkrát použil poľský biochemik Kazimír Funk a ktorý je fúziou
slov „vitálny“ a „amín“, pri pôvodnej
predstave, že sa jedná o látky podobné
aminokyselinám – dnes radíme celkovo
8 vitamínov, ktoré spĺňajú podmienku,
že si ich ľudský organizmus nevie
vytvárať sám. Pôvodne sem patrili aj
kyselina tioktová/alfa-lipoová, kyselina
orotová, niektoré flavonoidy (napr. sily-
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
marín), karnitín a iné, ale novšie poznatky ich z tohto systému vylúčili, a tak
zostali v systéme „voľné miesta“. Dnes
do skupiny vo vode rozpustných vitamínov skupiny B zaraďujeme tiamín-B1,
riboflavín-B2, niacín-B3, kyselinu pantoténovú-B5, pyridoxín-B6, biotín-B8, kyselinu listovú-B9 a kyanokobalamín-B12.
Ich prirodzeným zdrojom je dosť rôznorodá skupina čerstvých potravín. Telo
vitamíny spotrebováva v najrôznejších
anabolických i katabolických procesoch, a preto je potrebné zaistiť ich
pravidelný príjem. Z nutričného hľadiska bol preto zavedený pojem
„odporúčaná denná nutričná dávka“ –
v krajinách EÚ ako Recommended Daily
Amount (RDA), vo Veľkej Británii ako
Reference Nutrient Intake (RNI), ktorá
definuje dennú potrebu jednotlivých
vitamínov, a to nielen z hľadiska ich
dokázanej biologickej funkcie, ale aj
z hľadiska bezpečnosti liečby. Keďže
ide o relatívne „starú“ skupinu biologicky aktívnych látok, ktorá má svoje
hlavné „objaviteľské obdobie“ už za
sebou a na dlhšiu dobu akoby „vypadla“
zo záujmu vedcov a výskumu, len posledné obdobie vnáša pomaly novú systematizáciu vitamínov v zmysle ich
terapeutického používania, ako aj nové
poznatky o ich účinkoch a bezpečnosti.
51
Borecky:Borecky
3.4.2013
21:49
Stránka 52
VITAMÍNY SKUPINY B A ICH TERAPEUTICKÉ POUŽITIE V NEUROLÓGII
Tento prechodný nezáujem odbornej verejnosti a regulačných úradov
otvoril dvere nekontrolovateľnému využívaniu vitamínov ako všadeprítomných a voľne dostupných potravinových
doplnkov, ktorých pravidelné užívanie
sa stalo synonymom „moderného“ či
„správneho“ životného štýlu a dnes sa
odhaduje, že až 1/3 dospelej populácie „západného sveta“ multivitamíny
užíva denne [1]. „Kreativita“ marketérov
vniesla enormný chaos a deformáciu
v interpretácii významu, indikáciách
a účinku vitamínov. To nakoniec viedlo
najprv regulačné úrady v jednotlivých
krajinách, neskôr samotnú Európsku
liekovú agentúru k zjednaniu nápravy
v zmysle legislatívnych opatrení, ktoré
viedli k „vyčisteniu“ marketingových
tvrdení jednotlivých potravinárskych
či kozmetických firiem. Uplatnenie
týchto usmernení bolo akceptované
aj našimi regulačnými úradmi a došlo
k naplneniu u nás už dávno platného
zákona, ktorý síce zakazoval prokla-
movať liečebné účinky potravinových
doplnkov, ale v praxi bol kompletne
ignorovaný. Je tiež pozoruhodné, že aj
časť odbornej verejnosti (lekári) nediferencuje medzi voľne predajnými
liekmi (definovanými množstvom účinnej látky, dávkovaním a indikáciami
registrovanými ŠÚKL) a potravinovými
doplnkami, ktoré zo zákona nemôžu
obsahovať potrebné účinné terapeutické množstvo liečiva, ktorého prítomnosť navyše nikto z kvantitatívneho
či kvalitatívneho hľadiska negarantuje
(u potravinových doplnkov sa garantuje
len hygiena výroby, ale nie napr. stabilita a obsah účinnej látky, technológia
výroby...) (tab. 1) [61]. Preto považujeme za potrebné opätovne prehodnotiť naše chápanie vitamínov a ich
používanie, a to nielen z hľadiska
dávkovania, potvrdenej účinnosti
a indikácie, ale aj z hľadiska bezpečnosti a možných liekových interakcií,
ktorých pribúda vzhľadom na rozširujúce sa portfólio farmakoterapie.
VŠEOBECNÁ CHARAKTERISTIKA
VITAMÍNOV SKUPINY B
Vitamíny sú vo všeobecnosti definované
ako komponenty výživy, ktoré však
nemajú štruktúrnu funkciu, ich katabolizmus nie je zdrojom energie pre
funkciu ostatných bunkových systémov,
ale majú vysoko špecifické funkcie
v rôznych katabolických i anabolických
procesoch. Mnohé fungujú ako enzymatické kofaktory (tiamín B1, riboflavín B2,
niacín B3, pantotenát B5, pyridoxín B6,
folát B9, kyanokobalamín B12), niektoré sú súčasťou red-ox systémov
a majú úlohu antioxidantov (B2, B3,
B5). Vitamíny B skupiny sú rozpustné vo
vode a okrem vitamínu B6, B9 a B12
sa neukladajú v tele do zásoby a prebytok sa vylučuje močom. Väčšina z nich
sa vstrebáva pasívnym transportom na
základe koncentračného gradientu (B1,
B3, B5, B6, B8, B9, B12), niektoré
vyžadujú aj aktívny transport, resp. sa
vstrebávajú oboma mechanizmami
(B1, B3, B9, B12). Je dôležité vedieť, že
Tab. 1. Deklarované vs reálne množstvo vitamínu B6 v 16 vybraných farmaceutických multivitamínových výrobkoch
a potravinových doplnkoch (HPLC) [61].
Vzorka
Deklarované množstvo
B1 v tbl (mg)
Zistené množstvo
B1 (mg)
% z deklarovaného
množstva
liek 1
2
0,8275
41,37
liek 2
5
2,2670
45,34
liek 3
3
5,1973
173,24
liek 4
5
4,3892
87,79
potravinový doplnok 1
1
0,4456
44,56
0,7
0,3754
53,63
1
0,5449
54,49
2
1,3811
69,05
1,2
0,4720
39,33
2,6
0,6820
26,23
0,37
nenamerané
0
potravinový doplnok z prirodzených zdrojov 1*
1
0,4001
40,01
nedefinované množstvo
„viacerých B vitamínov“
nenamerané
0
nenamerané
0
nenamerané
0
nenamerané
0
*extrakty zo žeň-šeňu, riasy spirulliny a iných rastlín
52
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
Borecky:Borecky
3.4.2013
21:49
Stránka 53
samotná skladba a spracovanie potravy, niektoré ochorenia zažívacieho
traktu, antibiotická liečba, ale aj samotný proces starnutia organizmu sprevádza znížená biologická dostupnosť
mnohých vo vode rozpustných vitamínov. V 60. rokoch sa syntetizoval
u nás zatiaľ jediný dostupný v tuku rozpustný vitamín B1-benfotiamín, ktorý
má v porovnaní s vo vode rozpustným
vitamínom B1 takmer 4-násobne vyššiu
biologickú dostupnosť, čo sa prejavuje
dosahovaním 5-násobne vyšších plazmatických koncentrácii [2].
CHARAKTERISTIKA
VITAMÍNOV B SKUPINY
A HLAVNÉ PREJAVY ICH
DEFICITU
Tiamín (B1) – jeho zásoby v organizme
sú malé – cca 25 – 30 mg – a nachádzajú sa predovšetkým v metabolicky
vysokoaktívnych tkanivách – najmä kostrovom a srdcovom svale, pečeni,
mozgu, obličkách. V prípade zastavenia
dodávky do organizmu dochádza
k úplnému vyčerpaniu zásob do 2 – 3
týždňov. Výrazný nedostatok tiamínu
spôsobuje ochorenie beri-beri, ktoré sa
prejavuje typicky ako tzv. suchá forma
s dominanciou neurologických príznakov – alebo ako vlhká forma, charakterizovaná obrazom kardiálneho zlyhávania. V západných krajinách je obvykle
jeho nedostatok spôsobený alkoholizmom (alkohol pôsobí redukciu jeho
absorpcie a zvyšuje jeho vylučovanie
ľadvinami) a poruchou výživy (kvalita
stravy) alkoholika, ale môže byť klinicky
manifestný aj pri jeho neadekvátnej
suplementácii pri totálnej parenterálnej
výžive, resekciách gastrointestinálneho
traktu, pri extrémnej karbo-hydrátovej
diéte, pri chronickej dialýze, používaní
kľučkových diuretík (kardiaci!), ale aj pri
užívaní metylxantínových derivátov
(káva, čaj, teofylín...), pri ťažkých generalizovaných infekciách či po chemoterapii [3]. Podrobne je zmapovaný jeho
deficit u diabetikov oboch typov, kde
dosahujú zásoby tiamínu často len 1/4
hodnôt zdravej populácie. Na jeho
karencii sa môžu podieľať aj straty
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
potom – u športovcov, ale aj diabetikov.
Tiamín sa vstrebáva v proximálnom
úseku tenkého čreva, a to jednak pasívnou difúziou (pri intraluminálnom obsahu > 1 umol/l) alebo pri nižších koncentráciách aktívnym transportom.
Geneticky podmienená porucha vstrebávania na úrovni aktívneho transportu
tiamínu je podmienená polymorfizmom
génu kódujúceho tiamínový transportér
(ThTr1+2) enterocytu. Táto mutácia je
zodpovedná aj za „na tiamín reagujúcu
megaloplastickú anémiu“ (TRMA).
U extrémne ťažkých deficitov a často
prítomného etylizmu dochádza až
k neuropsychickému Wernicke-Korsakoffského syndrómu. Príznaky deficitu
vitamínu B1 kolíšu v závislosti od jeho
hĺbky. Z neurologického hľadiska sa
prejavuje najmä ako celková slabosť,
vertigo, myalgia, svalová atrofia, znížená tolerancia bolesti, periférna neuropatia. Tieto prejavy sprevádzajú poruchy vyššej nervovej činnosti v zmysle
zníženej psychickej výkonnosti, nespavosti, emočnej instability a náladovosti,
niekedy až strata sociálnych väzieb či
úzkostné či fobické stavy. Tiamín je antagonista acetylcholínu, preto môže zvýšiť
účinok neuromuskulárnych blokátorov.
Riboflavín (B2) – vstrebáva sa aktívnym, na ATP závislým mechanizmom
v tenkom i hrubom čreve. Jeho celotelové zásoby predstavuje jeho aktívna
forma – koenzým flavín-mononitrát (FMN)
a flavín-adenín-dinukleotid (FAD). Jeho
celotelové zásoby – predovšetkým v pečeni, obličkách a srdci – stačia kryť metabolické potreby organizmu 2 – 6 týždňov [3]. Medzi najčastejšie príčiny jeho
deficitu v našich podmienkach patrí
podobne ako u tiamínu alkoholizmus.
Riboflavín je kľúčový koenzým antioxidačných bunkových systémov katalyzovaných flavoenzýmami (oxidázy a katalázy),
ktoré práve etanol vyčerpáva. Hlavné
neurologické príznaky jeho deficitu sa
prejavujú ako svalová slabosť, ataxia
a paralýza, u plodov a detí sa manifestuje malformáciami, odumretím, resp.
oneskoreným rastom a maturáciou.
Niacín (B3) – vstrebáva sa aktívnym
i pasívnym transportom v celej hornej
časti GIT v podobe kyseliny nikotínovej
a nikotínamidu. Afekcie tejto časti zažívacieho traktu môžu prispieť ku karencii. Jeho deficit sa popisuje najčastejšie v súvislosti s nadmerným konzumom komponentov výživy vyrobených
z kukurice, hoci u natívnych Američanov
(indiánov) sa nevyskytuje. Klinicky významná je skutočnosť, že organizmus si
vie niacín vytvoriť aj sám konverziou
z aminokyseliny tryptofanu. Niacín má
podobne ako vitamín B2 funkciu koenzýmu vo viac ako 200 reakciách metabolizmu cukrov, tukov a bielkovín, kde
je súčasťou red-ox systémov. Má úlohu
aj pri reparácii nukleových kyselín.
Známy je jeho hypolipemizujúci účinok
predovšetkým na subfrakcie lipoproteínov s obsahom triacylglycerolov. Za
najznámejší prejav deficitu niacínu sa
udáva pellagra („drsná koža“), známa
tiež ako choroba 3D: demencia, diarrhoe,
dematitis (prípadne „4D“ = 3D + death),
často sprevádzaná aj obrazom kardiomyopatie podobne ako pri deficite B1.
K typickým trofickým zmenám kože
dochádza najmä na plochách vystavených slnečnému žiareniu, kde sa
tvoria až otvorené defekty. Podobne sa
tvoria slizničné defekty zažívacieho
traktu, ktoré sú zodpovedné za GIT
symptomatológiu i anemizáciu [3].
Z neurologických príznakov to býva
najmä únava, cefalea, závrate, iritabilita
a tremor. Treba ale povedať, že výskyt
pellagry je spojený s celkovou malnutríciou, ktorá je častá najmä v rozvojových
krajinách, kým v našich podmienkach
sa môže vyskytovať najmä ako kombinovaný vitamínový deficit v súvislosti
s malnutríciou alkoholikov. Niacín
zvyšuje vplyv tryptofanu na hladinu
serotonínu v CNS. Liečbu niacínom
1 g/deň sprevádza nižší výskyt psychotických príznakov a zábrana relapsu
akútnej schizofrénie [4]. Niacín môže
týmto mechanizmom pôsobiť aj antidepresívne.
Pantoténová kyselina (B5) – je dôležitou súčasťou acylačnej skupiny
koenzýmu A a proteínu prenášajúceho
acylové skupiny (ACP). Je potrebná
k metabolizmu mastných kyselín, ami-
53
Borecky:Borecky
3.4.2013
21:49
Stránka 54
nokyselín a cukrov. Z biologických
účinkov je známy jej cholesterol znižujúci účinok, zmiernenie rannej stuhnutosti kĺbov u revmatoidnej artritídy,
lepšie hojenie rán a epitelizácie. Z neurologických príznakov jej deficit vzácne
sprevádza pocit slabosti, insomnia,
udáva sa pocit pálenia a parestézie dolných končatín, v ťažkých prípadoch
ataxia až paralýza.
Pyridoxín (B6) – jeho aktívna forma –
pyridoxal-fosfát – sa ako koenzým podieľa na mnohých kľúčových funkciách
organizmu, ako sú rast, rozvoj kognitívnych funkcii, pocit únavy, ale aj syntéza
steroidných hormónov či funkčnosť imunitného systému. Je kľúčovým kofaktorom glykogén-fosforylázy, ktorá je
dôležitá z hľadiska glykogenolýzy
a glukoneogenézy v energetickom metabolizme svalstva. Z metabolických
funkcií, na ktorých sa spolupodieľa, sú
ďalej dôležité transaminačné, transsulfuračné reakcie (vzťah k metabolizmu
homocysteínu!), účasť na konverzii niacínu z tryptofanu, syntéza histamínu, neurotransmiterov dopamínu, serotonínu,
noradrenalínu a GABA [3]. Epidemiologické štúdie ukázali, že prítomnosť
pyridoxínu v organizme nad medián
rozpätia vo vzorke sa spája so znížením
výskytu rakoviny pľúc i kolorekta [5,6].
Taktiež sa zúčastňuje v procese syntézy
sfingolipidov a sfingomyelínu nervového
tkaniva a regulácii génovej expresie [7].
Klinicky manifestná karencia býva zriedkavá, nakoľko je hojne zastúpený
v potrave. Jeho telesné zásoby, z ktorých 80 % predstavuje svalový pool, je
odhadovaný na 40 – 150 mg, ktoré by
mali stačiť na 2 075 dní [8]. Jeho nedostatok znižuje humorálnu i celulárnu
imunitu. Medzi typické klinické prejavy
deficitu B6 sa radí celková slabosť,
spavosť, cheilitída, glositída a stomatitída a porucha bunkovej imunity, u žien
pre-meštruačný syndróm – komplex
somatických a psychických príznakov,
na ktorých participujú aj zmeny v produkcii neurotransmiterov. Typickým
neurologickým prejavom deficitu je
periférna neuropatia. U niektorých kongenitálnych foriem porúch metabolizmu
54
pyridoxínu alebo u nedostatočného
príjmu pyridoxínu v potrave u detí
(< 100 mg/deň) sa nedostatok klinicky
manifestuje ako tzv. na pyridoxín reagujúca epilepsia, zapríčinená abnormálnou syntézou inhibične pôsobiacej
GABA a pyridoxín tu má antikonvulzívny
účinok.
Biotín (B8) – sa tvorí črevnou mikroflórou a vstrebáva sa pasívnym i facilitovaným transportom. Jeho najväčší pool
v organizme sa nachádza v pečeni, kde
je súčasťou mitochondriálnej acetyl-CoA-karboxylázy. Vstupuje do metabolizmu všetkých základných substrátov
ako kofaktor karboxyláz a uplatňuje sa
aj ako regulátor expresie génov a bunkového cyklu [3]. Nedostatok biotínu sa
zriedka pozoruje po konzumácii surových vajec, ktoré obsahujú biotín viažuci
proteín – avidín – a inhibujú jeho absorpciu. Z príznakov deficitu sa udávajú
suchá koža, dermatitída a glositída, hypercholesterolémia a steatóza pečene,
zriedka arytmie. Z neurologických príznakov únava, depresie a myalgie.
Kyselina listová (B9) – jej význam je
najlepšie definovaný z hľadiska možnej
prevencie kongenitálnych defektov neurálnej trubice a rázštepu podnebia,
úlohy v metabolizme homocysteínu ako
rizikového faktora kardio- a cerebrovaskulárnych ochorení a podpory rastu
epiteloidných buniek (erytropoéza...).
Jej najvyužiteľnejším zdrojom sú živočíšne zdroje potravín, čo koreluje aj
s poklesom jej vstrebávania pri deficite
železa, zinku a askorbátu. Kyselina listová sa na úrovni enterocytu vstrebáva
aktívnym transportom dnes známymi
3 prenášačmi. Koncentruje sa najmä
v pečeni (5 – 10 mg) a táto rezerva kryje
potreby organizmu 1 – 3 mesiace [3].
Jeho využiteľnosť a efekt na hladinu
homocysteínu v organizme podmieňujú
aj niektoré polymorfizmy enzýmov jeho
metabolickej cesty (Folyl konjugázy,
MTHF reduktázy, DH-folát reduktázy, reduktázy metionín-syntázy) [9–11]. Folát
je kľúčový v metabolizme aminokyselín
a nukleotidov, v procesoch metylácie
substrátov a v erytropoéze. Z jeho najznámejších prejavov deficitu treba
spomenúť megaloblastickú anémiu,
fetálne poruchy vyzrievania neurálnej
rúry a hyperhomocysteínémiu (spolu
s B6 a B12), pri ľahších deficitoch len
kožné prejavy. Z neurologického hľadiska je dôležité vedieť, že liečba megaloblastickej anémie folátom bez doplnenia vitamínu B12 môže vystupňovať
poruchu kognitívnych funkcii, sprevádzajúcich neuro-anemický syndróm
pri karencii B12. V kontexte vzťahu
karencie folátu a rizika kongenitálnych
neurálnych defektov treba mať na
pamäti, ze antiepileptiká môžu uplatňovať svoj teratogénny potenciál práve
cez interakciu s folátom [12,13]. Preto
je jeho podávanie indikované najmä
u ohrozených matiek epileptičiek.
Prevencia spočíva v podávaní folátu
v dávke 1 g denne [14], v niektorých
krajinách sa preventívne fortifikujú potraviny. Z hľadiska vzťahu hladiny folátu
(a vitamínov B6 a B12) k aterotrombotickým komplikáciám sa nepotvrdil
priaznivý dopad zníženia sérových
hladín homocysteínu týmito vitamínmi
na výskyt cievnych príhod [15–17], ani
spomalenie progresie aterosklerotických lézii v karotickom riečisku [18].
Nepotvrdil sa ani priaznivý vplyv redukcie hyperhomocysteinémie na psychiatrické a neurodegeneratívne ochorenia,
ktoré hyperhomocyteínémia sprevádza
[19,20].
Vitamín B12 – je úhrnný názov pre
skupinu pre človeka dôležitých korinoidov: metykobalamínu, adenozylkobalamínu, kyanokobalamínu a aquokobalamínu. K svojmu vstrebávaniu
výhradne zo zdrojov živočíšnej povahy
sa viaže vitamín B12 najprv na tzv.
R-proteín (glykoproteín), obsiahnutý
v slinách, ktorý ho chráni pred aciditou
žalúdka a z ktorého je proteolytickými
enzýmami uvoľnený v tenkom čreve,
kde sa naviaže na „intrinsic factor“ (IF) –
tiež glykoproteín tvorený parietálnymi
bunkami žalúdka. Vstrebáva sa jednak
aktívnym mechanizmom po väzbe komplexu B12-IF na špecifický receptor, jednak pasívnou difúziou. Hoci tento mechanizmus je zodpovedný za cca 1 %
vstrebaného B12 z potravy, využíva sa
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
Borecky:Borecky
3.4.2013
21:49
Stránka 55
pri perorálnej liečbe vysokými dávkami
(> 500 μg/deň). Celkové telové zásoby
B12 (pečeň, svaly, srdce, mozog, hypofýza...) sa odhadujú na 2 – 5 mg a sú
schopné pokryť potreby organizmu až
niekoľko rokov. Keďže sa vylučuje predovšetkým žlčou, entero-hepatálny obeh
predstavuje významný mechanizmus
jeho uchovania v organizme. Vitamín B12
je kľúčový kofaktor premeny metionínu
na S-adenozylmetionín (SAM), ktorý
je primárnym donorom metylovej
skupiny vo väčšine neuronálnych metylačných reakcii vrátane syntézy neurotransmiterov (katecholamíny), bielkovín, nukleových kyselín, fosfolipidov či
myelínu [3].
Medzi najčastejšie príčiny deficitu
vitamínu B12 v našich podmienkach
patria afekcie GIT znižujúce tvorbu
„intrinsic“ faktora a meniace žalúdočnú
aciditu (atrofická gastritída, infekcia
Helicobacterom pylori, gastrinómy...),
malabsorbčné sydrómy, črevné parazitózy, chronická pankreatitída, urémia,
chronický etylizmus, ale aj napr.
vegánska diéta či znížený príjem
v materskom mlieku u nekojených dojčiat. Absorpcia z GIT klesá taktiež
vekom v súvislosti s atrofiou žalúdočnej
sliznice a následnom poklese tvorby
intrinsic faktora. Klinicky dôležitá je skutočnosť, že liečba diabetu metformínom, ktorý je bazálnym liekom
u každého diabetika 2. typu, ako i u niektorých pacientiek s polycystickými
ováriami, spôsobuje pokles telových
zásob vitamínu B12, a preto by jeho
koncentrácie mali byť monitorované [21].
Deficit rezultuje do makrocytovej
anémie (niekedy s ikterom), periférnej
neuropatie a porúch kognitívnych
amnestických funkcií, ktoré tvoria spolu
neuro-anemický syndróm. V ťažších prípadoch sa môžu vyskytovať až manické
a psychotické poruchy. Keďže B12 je
epitelizačný faktor, okrem porúch erytropoézy sú prítomné poruchy aj iných
epitelových tkanív. Typická je „Hunterova glositída“. Úzky je vzťah k už spomínanej hyperhomocysteínémii. Z neurologických prejavov býva prítomná
senzitívna periférna neuropatia typicky
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
s poruchou vibračnej citlivosti a pozitívnym Babinského reflexom, vzácne
až ataxia a miešne lézie. Z neuropsychických príznakov bývajú prítomné
poruchy kognitívnych funkcií, znížená
schopnosť koncentrácie a poruchy
pamäte.
VITAMÍNY? KEDY? KOMU?
KOĽKO? AKO DLHO?
Je logické, že poznajúc význam jednotlivých vitamínov, akcentovaný všadeprítomnou reklamou či nespočetnými
webovými stránkami propagujúcimi
„správny životný štýl“, lekár (ale aj
„edukovaný“ laik) siahne po vitamínoch
s cieľom podporiť pacientov organizmus
či už v boji proti konkrétnej chorobe, či
ponúkanej nádeji v podobe deklarovaných „preventívnych účinkov“ dlhodobého užívania. Odhliadnuc od stavov,
kedy je príčinou výsledného klinického
stavu absolútny nedostatok konkrétneho vitamínu a jeho dodanie do organizmu predstavuje kauzálnu liečbu,
v ostatných situáciách sa opierame skôr
len o pocit, že mať „správnu hladinu
vitamínu“ má preventívny účinok predovšetkým proti kardiovaskulárnym
a onkologickým ochoreniam. Tento
predpoklad sa oprávnene opiera o viaceré klinické epidemiologické štúdie,
ktoré preukázali, že probandi, ktorí mali
hodnoty koncentrácií sledovaných vitamínov nad priemerom nameraného
rozpätia v štúdiovej populácii, vykazovali nižší výskyt sledovaného javu (napr.
karcinóm pľúc a B6 [6], Alzheimerova
choroba a holotranskobalamín – aktívna
forma B12 [22,23], kongenitálne defekty
neurálnej trubice a B9, kardio- a cerebrovaskulárne príhody a hyperhomocysteínémia a B9). Nakoľko sa v niektorých
štúdiách zohľadňovali aj stravovacie
návyky (denný prísun natívnych vitamínov), vyvstala nová otázka, či malé
množstvo syntetického vitamínu je biologicky plne ekvivalentné malému
množstvu prirodzeného vitamínu,
obsiahnutého v naturálnych zdrojoch.
Niektoré štúdie poukázali aj na možnosť, že multivitamínové prípravky
vôbec nemusia merateľne ovplyvniť
množstvo vitamínu v organizme a ani
klinické výstupy [24,25]. Natíska sa aj
viac farmakologických otázok, okrem
iného aj interakcie jednotlivých zložiek –
najmä s obsahom kovov (Fe, Mg, Cu,
Zn), ktoré môžu oxidačne modifikovať
ostatné komponenty, ale do úvahy
prichádzajú aj farmakokinetické interakcie. Posledná meta-analýza 2 240
odborných článkov vrátane výsledkov
50 randomizovaných štúdii s celkovo
294 478 účastníkmi (z toho 156 663
v aktívnych skupinách) s vitamínmi B6,
B9, B12, C, D, E, beta-karoténom
a selénom vo forme izolovaných, ale aj
multivitamínových prípravkov, často
v kombinácii s prídatnou suplementáciou
kalcia, koenzýmu Q10, omega-3-MK ai,
nepotvrdila všeobecne priaznivý vplyv
intervencie na kardio- a cerebrovaskulárne príhody a mortalitu. Jedine
v dizajnovo „kvalitných“ randomizovaných a placebom kontrolovaných
štúdiách, kde bol vitamín dodávaný priamo výrobcom, suplementácia vitamínom B6 (3 – 100 mg/deň) bola asociovaná s poklesom kardiovaskulárnej
mortality a priaznivý efekt suplementácie vitamínu E (400 IU/deň, n = 1 434
DM pacientov) sa prejavil na poklese
rizika vzniku infarktu myokardu [26].
Viac nekľudu v spojitosti s užívaním
multivitamínových či multimikronutrientových prípravkov vniesla štúdia „Iowa
Women’s Health Study“ v súbore
38 772 žien s priemerným vekom
61,6 roku pri zaradení, ktoré boli sledované v období 1986 – 2008 (22 rokov).
V tejto štúdii ženy, ktoré užívali v rámci
dlhodobej suplementácie multivitamínové prípravky s obsahom vitamínu
B6, B9, železa, magnézia a zinku, mali
o 3 – 6 % vyššiu celkovú mortalitu
v porovnaní v tými, ktoré multivitamíny
neužívali. Pre tie, ktoré užívali v prípravkoch aj meď, bolo riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny vyššie dokonca o 18 %.
Absolútne riziko úmrtia pre osoby užívajúce akýkoľvek multivitamínový
prípravok vzrástlo o 2,4 % [27]. Tieto
výstupy neoslabili ani „pozitívne“ výsledky
„The Physicians’ Health Study II“,
ktoré v randomizovanej štúdii v súbore
55
Borecky:Borecky
8.4.2013
17:28
Stránka 56
14 641 amerických lekárov v období
1997 – 2011 (13 rokov) priniesli u „užívačov“ multavitamínov 1,3% pokles
výskytu akéhokoľvek karcinómu (predovšetkým kolorektálneho) [28]. Štúdii
sa však vytýkajú silné metodologické
nedostatky, ktoré neumožňujú jednoznačne akceptovať výstupy ako
referenčné [29]. Populačná štúdia
NIH-AARP Diet and Health v súbore
295 344 mužov poukázala na signifikantný vzostup výskytu rakoviny prostaty u tých jedincov, ktorí užívali multivitamíny viac ako 7× týždenne a ktorí
užívali separátne aj folát (RR 1,32;
95% CI 1,06 – 1,65; p = 0,01) [30]. Keďže
multivitamíny štandardne obsahujú
viac-menej všetky vitamíny, na rizikovom profile sa môžu podieľať – pochopiteľne – aj iné komponenty – predovšetkým vitamíny A a E, ale aj vitamín C.
Omenn et al testovali priaznivý efekt
kombinácie vitamínov A a E u 18 314
amerických fajčiarov a pracovníkov
s expozíciou azbestu. V aktívnej skupine
došlo k 1,28-násobnému zvýšeniu rizika
vzniku pľúcnej rakoviny [31]. Iná
Women’s Health Study (Massachussets) v 2-ročnom sledovaní v súbore
39 876 žien vo veku nad 45 rokov nepotvrdila preventívny účinok vitamínu A
vo vzťahu ku kardiovaskulárnym ochoreniam, ale bol taktiež pozorovaný –
hoci nesignifikantný – vzostup kardiovaskulárnej (RR: 1,03) a onkologickej
mortality (RR: 1,11) – predovšetkým CA
pľúc [32]. Meta-analýza 19 RKŠ so súborom viac ako 135 000 jedincov preukázala, že dávky vitamínu E > 400 IU/deň
zvyšujú celkovú mortalitu oproti placebu o 39 – 74 úmrtí/10 000 osôb,
pričom riziko stúpa už od 150 IU/deň
[33]. Ale aj dávkovanie vitamínu C
v dávke 500 mg denne po dobu 18 mesiacov u 573 žien stredného veku zvyšovalo 2,5-násobne výskyt aterosklerotických lézií karotického riečiska
u nefajčiarov a 5-násobne u fajčiarov
[34,35] a u 1 900 postmenopauzálnych
diabetičiek vitamín C zvyšoval lineárne
v závislosti od dávky výskyt koronárnej
choroby srdca, cievnej mozgovej príhody a kardiovaskulárnej mortality
56
[36]. Podobne sú istým prekvapením výsledky meta-analýzy, ktorá v súbore takmer 30 000 jedincov zistila, že suplementácia kalciom, indikovaná z osteologických indikácií samostatne alebo
spolu s vitamínom D, zvyšuje riziko
infarktu o 30 %, resp. v kombinácii riziko
infarktu a cievnej mozgovej príhody
o 20 % [37]. Samozrejme – dávkové
množstvá v multivitamínových prípravkoch sa môžu výrazne líšiť od simultánne podávaných mikronutrientov.
Ak sú nepriaznivé výstupy Iowa
Women’s Study pravdou, je potrebné
prehodnotiť odporúčania a indikácie pre
používanie vitamínov, ale aj reklamu
multivitamínových prípravkov prinajmenšom v spôsobe ich doterajšieho –
dlhodobého užívania, nakoľko až 1/3
dospelej populácie multivitamíny/
/multiminerály užíva [1,38].
Otázkou teda naďalej zostáva, kedy,
koho, ako a čím suplementovať, resp.
liečiť. Z uvedených údajov vyplýva, že
univerzálne odporúčanie dlhodobého
užívania multivitamínov nie je opodstatnené a môže byť spojené s rizikom
výskytu nežiaducich účinkov. Otázkou
je, či denné odporúčané dávky, ktoré
multivitamíny v sebe obsahujú, nemožno
s možno o niečo vyšším ekonomickým
zaťažením pre pacienta odporúčať vo
forme investície do kvalitnejšej a rôznorodejšej stravy.
VITAMÍNY SKUPINY B
A MEDICÍNA DÔKAZOV
V OBLASTI PRAKTICKEJ
NEUROLÓGIE
Ak odhliadneme od známych klinických
stavov súvisiacich s karenciou vitamínu,
kde podávanie jeho vysokých dávok
predstavuje kauzálnu liečbu, je na
mieste položiť otázku, či možno vitamíny považovať vo všeobecnosti za
lieky. A ak áno, ako ich dávkovať?
V najširšej miere boli v randomizovaných klinických štúdiách v poslednej
dekáde hodnotené vysokodávkované
vitamíny B6, B9 a B12, a to predovšetkým pri testovaní homocysteínovej
hypotézy. Táto predpokladala, že ovplyvnením homocysteínu dôjde k zníženiu
kardio- a cerebrovaskulárneho rizika,
ako aj spomaleniu neurodegeneratívnych procesov v CNS. Aj keď výskum
ešte pokračuje, zdá sa, že tento mechanistický princíp v prevencii a liečbe
nefunguje dostatočne a meta-analýza
8 intervenčných štúdií so súborom
37 485 pacientov napriek 25% poklesu
homocysteínu nepreukázala klinický
benefit liečby [39]. Podobne nepriaznivé výsledky priniesla v kontexte homocysteínovej hypotézy v štúdii 2 056 amerických vojnových veteránov s pokročilým obličkovým ochorením. Kombinovaná liečba vitamínmi B6 (100 mg/deň),
B9 (40 mg/deň) a B12 (2 mg/deň)
navodila nesignifikantný trend k zvýšeniu celkovej mortality, minimálny trend
k redukcii infarktu a NCMP, ale zvýšila
trend počtu amputácií, trombóz počas
dialýzy i skrátenie doby po terminálne
zlyhanie obličiek [40]. Použitie vitamínu
B6 (25 mg/deň) spolu s B9 (2,5 mg/deň)
a B12 (1 mg/deň) v súbore 238 diabetikov v randomizovanej, dvojito-zaslepenej štúdii DIVINe v priemere
v 36-mesačnom sledovaní sprevádzala
akcelerácia poklesu obličkových funkcii a až 2-násobne vyšší výskyt združeného sekundárneho koncového parametra (AIM, NCMP, revaskularizácia
a celková mortalita) [41].
Hoci fortifikácia potravín folátom
jednoznačne znížila výskyt kongenitálnych neurálnych defektov, dlhodobé
užívanie folátu v dávke > 400 ug/deň so
môže spájať so zvýšeným rizikom adenokarcinomu prsníka a kolorekta [42].
Vitamín B2 sa ukázal byť účinný
v prevencii migrény u dospelých i detí
v randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách v dávke
50 – 200 mg/deň, ale jednalo sa
zväčša o malé štúdie [43,44].
Vitamín B3 potvrdil svoj hypolipemizujúci účinok vo viacerých štúdiách
so sledovanými kardiovaskulárnymi
koncovými parametrami. Meta-analýza
11 štúdií s celkovým počtom 6 600 pacientov, liečených niacínom bez alebo
v kombinácii so statínom, potvrdila priaznivý vplyv na kardiovaskulárne príhody
v zmysle 24 – 25% redukcie koronár-
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
Borecky:Borecky
3.4.2013
21:49
Stránka 57
nych a náhlych cievnych mozgových
príhod, ako i regresie aterosklerotických lézií na karotickom riečisku [45].
Ale podobne ako u statínov – liečba niacínom sa spája s rizikom akcelerácie
vzniku diabetu. Prekvapením však boli
nedávno publikované výsledky štúdie
HPS2-THRIVE, ktoré viedli Európsku
liekovú agentúru i náš ŠÚKL prakticky
k úplnému obmedzeniu klinického
použitia kombinovaného lieku s obsahom kombinácie kyseliny nikotínovej
a laropiprantu pre závažné nežiaduce
účinky lieku, prevyšujúce jeho klinický
úžitok.
Vitamín B6 – z neurologického hľadiska je typická na pyridoxín reagujúca
epilepsia detí, ale dôležitá je skutočnosť, že aj niektoré antiepileptiká
(valproát, karbamazepín...), antibiotiká,
antituberkulotiká, syntetické deriváty
estrogénu (antikoncepcia) a iné lieky zvyšujú spotrebu alebo znižujú dostupnosť
pyridoxínu. Jeho známy analgetický efekt
sa uplatňuje aj v liečbe syndrómu
karpálneho tunela, kde metaanalýza
niekoľkých štúdii s použitím terapeutických dávok v rozmedzí 50 – 300 mg/deň
preukázala jeho účinnosť [46]. Priaznivo reagujú na pyridoxín aj herpetické
afekcie, ale udávané dávkovanie je
dosť voluntaristické, 400 – 4 000 mg/deň.
Časť žien s pre-menštruačným syndrómom dobre reaguje na podávanie B6
v dávke 100 mg/deň [47]. Z praktického hľadiska je dôležitý aj fakt, že
dlhodobá liečba (mesiace!) vysokými
dávkami B6 (> 100 – 200 mg/deň) zapríčiňuje až ťažkú progresívnu senzorickú neuropatiu a ataxiu. U parkinsonikov pyridoxín znižuje účinok L-dopy.
Vitamín B12 – predstavuje kauzálny
prístup k liečbe neuro-anemického syndrómu s periférnou neuropatiou. Zvyčajne sa podáva iniciálne parenterálne
v nasycovacej dávke 1 – 2 mg (podľa
závažnosti klinických príznakov), prípadne 0,3 mg denne do normalizácie
krvného obrazu, potom dlhodobo do
nasýtenia organizmu. Je možné podávanie aj orálnych foriem, ale razová
dávka musí byť > 0,5 mg v čase mimo
príjmu stravy, aby sa uplatnila pasívna
difúzia vitamínu z GIT, ktorá za normálnych okolností predstavuje len 1 %
vstrebaného vitamínu B1. Spomínaný
deficit vitamínu B12 u pacientov liečených metformínom môže participovať na akcelerácii vzniku a progresie
periférnej diabetickej neuropatie.
V niektorých štúdiách bol preukázaný aj
analgetický účinok intramuskulárne
aplikovaného vitamínu B12 v dávke
0,5 – 1,0 mg u pacientov s vertebrogénnymi bolesťami [48,49].
Vitamín B1 – je najlepšie preskúmaný predovšetkým u metabolicky
podmienených periférnych senzitívne-
neuropatické skóre podľa Katzenwalda
n = 41
placebo
aktívna
liečba
vyšetrenia
Lečba benfotiamínom v porovnaní s placebom signifikantne zlepšila klinickú manifestáciu
neuropatie (p = 0,02). Najviac bola ovplyvnená neuropatická bolesť (p < 0,05).
Obr. 1. BEDIP: ovplyvnenie symptomatológie neuropatie 3-týždňovou liečbou
benfotiamínom v DTD 300 mg/deň [50].
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
-motorických neuropatií, hoci ako prvý
z objavených vitamínov dostal aj pre
svoj analgetický účinok pri karenčných
a infekčných neuropatiách názov „aneurín“. Tiamín okrem enzýmov Krebsovho
cyklu aktivuje enzým transketolázu,
ktorý dokáže odkloniť prebytok intermediárnych produktov glykolýzy – fruktózo-6-fosfátu (F6P) a glyceraldehyd-3-fosfátu (G3P) a ich metabolizáciu „neškodnou cestou“. Týmto medziproduktom sa prisudzuje zodpovednosť za
neskoré komplikácie cukrovky, nakoľko aktivujú „neželané“ metabolické
cesty: polyolovú a hexosamínovú metabolickú cestu, cestu aktivácie proteínkinázy C a tvorbu neskorých produktov
neenzymatickej glykácie (AGEs). F6P
a G3P aktivované 4 hlavné alternatívne
metabolické cesty poškodzujú nervové
tkanivo oxidačným poškodením, zápalovými mechanizmami a aktiváciou
apoptózy, ale aj navodením dysfunkcie
endotelu vasa nervorum, a tým poruchou samotnej trofiky nervu. Aktivácia
transketolázy tiamínom dokáže „odkloniť“ až 1/3 týchto medziproduktov na
inú metabolickú cestu, kde sa zužitkujú
v prospech tvorby 5-uhlíkatých cukrov
(ribózo-5-fosfát ), využiteľných v anabolických dejoch. Účinnosť tiamínu, resp.
jeho v tuku rozpustnej formy – benfotiamínu v dávke 300 mg/deň u pacientov s diabetickou i etyltoxickou periférnou neuropatiou v zmysle zlepšenia
skóre neuropatických syndrómov (NSS,
TSS), potvrdili viaceré randomizované
klinické štúdie (obr. 1) [50,51], resp.
v jeho kombinácii s vitamínmi B6 a B12
[52,53]. Predpoklad zlepšenia mikrocirkulácie a trofiky nervu podporujú aj
výsledky kontrolovaných randomizovaných klinických štúdii s použitím
vysoko-dávkovaného tiamínu, resp. benfotiamínu (300 mg/deň) v nefrológii,
kde tieto deriváty dokázali spomaliť,
resp. navodili až regresiu mikroalbumínúrie vo včasných štádiách tejto mikroangiopatickej komplikácie [54–56].
V liečbe vertebrogénnych, pooperačných a potraumatických bolestí kombinácia vysokodávkovaného tiamínu
alebo benfotiamínu (100 – 400 mg)
57
Borecky:Borecky
3.4.2013
21:49
Stránka 58
Tab. 2. Najčastejšie klinicky relevantné liekové interakcie vitamínov skupiny B [38].
Vitamín
Liek/liečivo
Možný/očakávaný účinok
B1
chemoterapeutiká (5-FU)
bráni konverzii B1 na aktívny pyrofosfát
kľučkové diuretiká
zvyšujú vylučovanie B1 močom
antikoncepcia
znižuje dostupnosť B1 v organizme
antibiotiká, sulfonamidy
znižujú dostupnosť B1 v organizme
B2
sulfametoxazol (sulfonamidy)
B1 môže znižovať účinok sulfametoxazolu
B3
antidiabetiká (orálne)
B3 zhoršuje glukózovú toleranciu a inzulínovú rezistenciu v závislosti od dávky
B3 v dávke 4,5 g/deň zvyšoval v štúdii glykémiu nalačno o 16 % a HbA1c o 21 %
B9
B12
kyselina acetylsalicylová (KAS)
B3 môže zvyšovať riziko krvácania, gastritídu a hyperurikémiu pri liečbe KAS
antikoagulanciá (AVK)
B3 môže zvýšiť riziko krvácaniu u warfarínu
valproát, klobazam
B3 môže zvýšiť antikonvulzívny efekt antiepileptík
karbamazepín
B3 v DTD 30 – 60 mg môže zvýšiť u detí plazmatickú koncentráciu CBZ
statíny
B3 zvyšuje riziko myopatie
ibuprofen, naproxén
B3 zvyšuje riziko krvácania
allopurinol, probenecid
B3 znižuje vylučovanie k. močovej močom
kyselina acetylsalicylová (KAS)
KAS znižuje hladinu B9
ibuprofen, naproxén
ibuprofen a naproxén môžu znížiť aktivitu folát-dependentných enzýmov
fenytoín
B9 znižuje koncentráciu fenytoínu a môže potencovať konvulzie
fenobarbital, primidon
B9 má priamy prokonvulzný potenciál a môže znižovať efekt liečby antiepileptík
metotrexát (MTX)
B9 môže interferovať s liečbou MTX u niektorých typov leukémii
primethamin
B9 môže znižovať účinnosť liečby toxoplazmózy
metformín
metformín znižuje koncentráciu B12
antiretrovírusové virostatiká
zidovudin znižuje koncentráciu B12 u pacientov s HIV
s vitamínmi B6 (100 – 400 mg) a B12
(1 – 2 mg) denne zvyšuje synergicky
analgetický účinok, umožňuje skrátiť
celkovú dĺžku liečby a znížiť celkovú
dávku nesteroidných analgetík a antirevmatík (diklofenak, metamizol, ketorolak,
paracetamol) [57–60]. Tento nevyužívaný potenciál vitamínov B1 a B6
v liečbe bolestivých poúrazových či
pooperačných stavov môže byť v kontexte v súčasnosti upriamenej pozornosti európskych i amerických liekových
agentúr na problematiku bezpečnosti
nesteroidných analgetík (NSA) nadobudnúť nový klinický význam. Podobne
ako B6 – aj tiamín môže byť účinný
v zmiernení priebehu pre-menštruačného syndrómu [24].
LIEKOVÉ INTERAKCIE
Vzhľadom k skutočnosti, že mnohé vitamínové prípravky sú voľne dostupné
a často užívané v nekontrolovanom
režime, je potrebné, aby lekár vedel, čo
pacient užíva. Vzhľadom na dokumento-
58
vanú toxicitu i farmakokinetické interakcie je potrebné u rizikových skupín po
užívaní vitamínov aktívne pátrať. Najčastejšie interakcie zo skupiny B-vitamínov sú uvedené v tab. 2 [38].
ZÁVER
Klinické použitie vitamínov vo vysokých –
terapeutických dávkach má racionálne
pozadie, podporené RKŠ. Pri zohľadnení
všetkých indikácii, individuálneho profilu
pacienta vrátane komorbidít a kofarmakoterapie, terapeutické použitie jednotlivých vitamínov pri rešpektovaní ich
osobitostí môže byť pre pacienta
veľkým prínosom. Dôležité je nielen
rešpektovať dávku, ale aj dĺžku liečby
vysokodávkovanými vitamínmi. Z tohto
pohľadu treba chápať vitamín ako liek.
Na druhej strane – vzhľadom na
dnes známe vedomosti a výsledky epidemiologických i intervenčných štúdií –
podávanie multivitamínov/multiminerálov – by nemalo byť univerzálne odporúčané, najmä nie seniorom. Taktiež
suplementáciu by mal indikovať lekár,
nie lekárnik alebo dokonca laik vzhľadom na možné a potenciálne závažné
komplikácie – od liekových interakcií až
po stimuláciu onkogenézy. Vitamín A by
sa mal úplne vylúčiť z tejto palety. Tu sa
presúva zodpovednosť aj na výrobcov
liekov a potravinových doplnkov
a hlavne na spôsob – najmä etiku propagácie multivitamínových prípravkov.
Literatúra
1. Bjelakovic G, Gluud C. Vitamin and mineral supplement use in relation to all-cause mortality in the
Iowa Women's Health Study. Arch Intern Med 2011;
171(18): 1633–1634.
2. Schreeb KH, Freudenthaler S, Vormfelde SV et al.
Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparation: benfotiamine and thiamine mononitrate. Eur
J Clin Pharmacol 1997; 52(4): 319–320.
3. Combs GE. The vitamins: fundamental aspects in
nutrition and health. 4th ed. London: Academic
Press/Elsevier 2012.
4. Osmond H, Hoffer A. Massive niacin treatment in
schizophrenia: Review of a nine-year study. Lancet
1962; 1(7224): 316–319.
5. Ishihara J, Otani T, Inoue M et al. Low intake of
vitamin B-6 is associated with increased risk of
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
Borecky:Borecky
8.4.2013
17:28
Stránka 59
colorectal cancer in Japanese men. J Nutr 2007;
137(7): 1808–1814.
6. Johansson M, Relton C, Ueland PM et al. Serum B
vitamin levels and risk of lung cancer. JAMA 2010;
303(23): 2377–2385.
7. Oka T. Modulation of gene expression by vitamin
B6. Nutr Res Rev 2001; 14(2): 257–266.
8. Shane B. Vitamin B6 and blood. In: Human Vitamin B6 Requirements: Proceedings of a Workshop.
Washington: National Academy Press 1978:
111–128.
9. Afman LA, Trijbels FJ, Blom HJ. The H475Y polymorphism in the glutamate carboxypeptidase II
gene increases plasma folate without affecting the
risk for neural tube defects in humans. J Nutr 2003;
133(1): 75–77.
10. Yang QH, Botto LD, Gallagher M et al. Prevalence
and effects of gene-gene and gene-nutrient interactions on serum folate and serum total homocysteine
concentrations in the United States: findings from
the third National Health and Nutrition Examination
Survey DNA Bank. Am J Clin Nutr 2008; 88(1):
232–246.
11. Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP et al.
A 19-base pair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased
unmetabolized folic acid in plasma and decreased
red blood cell folate. J Nutr 2008; 138(12):
2323–2327.
12. Dolk H, McElhatton P. Assessing epidemiological evidence for the teratogenic effects of anticonvulsant medications. J Med Genet 2002; 39(4):
243–244.
13. Morrell MJ. Folic acid and epilepsy. Epilepsy
Curr 2002; 2(2): 31–34.
14. Taruna K et al. Folic acid deficiency. In: Biller J
et al (eds). The interface of neurology and internal
medicine. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins 2008: 456–458.
15. Clarke R, Armitage J. Vitamin supplements and
cardiovascular risk: review of the randomized trials
of homocysteine-lowering vitamin supplements.
Semin Thromb Hemost 2000; 26(3): 341–348.
16. Albert CM, Cook NR, Gaziano JM et al. Effect of
folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular
events and total mortality among women at high risk
for cardiovascular disease: a randomised trial. JAMA
2008; 299(17): 2027–2036.
17. Abraham JM, Cho L. The homocysteine hypothesis: still relevant to the prevention and treatment of
cardiovascular disease? Cleve Clin J Med 2010;
77(12): 911–918.
18. Potter K, Hankey GJ, Green DJ et al. The effect
of long-term homocysteine-lowering on carotid
intima-media thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients: a randomized controlled
trial and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord
2008; 8: 24.
19. Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with or
without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people.
Cochrane Database Syst Rev 2008; 4: CD004514.
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
20. Ford AH, Flicker L, Alfonso H et al. Vitamins
B(12), B(6), and folic acid for cognition in older
men. Neurology 2010; 75(17): 1540–1547.
21. de Jager J, Kooy A, Lehert P et al. Long-term
treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 340:
c2181.
22. Hooshmand B, Solomon A, Kĺreholt I et al. Homocysteine and holotranscobalamin and the risk of
Alzheimer disease: a longitudinal study. Neurology
2010; 75(16): 1408–1414.
23. Seshadri S. Beauty and the beast: B12, homocysteine, and the brain: a bemusing saga! Neurology 2010; 75(16): 1402–1403.
24. Chocano-Bedoya PO, Manson JE, Hankinson SE
et al. Dietary B vitamin intake and incident premenstrual syndrome. Am J Clin Nutr 2011; 93(5):
1080–1086.
25. Christian P, Murray-Kolb LE, Khatry SK et al.
Prenatal micronutrient supplementation and intellectual and motor function in early school-aged children in Nepal. JAMA 2010; 304(24): 2716–2723.
26. Myung SK, Ju W, Cho B et al. Efficacy of vitamin
and antioxidant supplements in prevention of cardiovascular disease: systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ 2013;
346: f10.
27. Mursu J, Robien K, Harnack LJ et al. Dietary supplements and mortality rate in older women: the
Iowa Women’s Health Study. Arch Intern Med 2011;
171(18): 1625–1633.
28. Gaziano JM, Sesso HD, Christen WG et al.
Multivitamins in the prevention of cancer in men: the
Physicians’ Health Study II randomized controlled
trial. JAMA 2012; 308(18): 1871–1880.
29. Bach BP, Lewis RJ. Multiplicities in the assessment of multiple vitaminsis it too soon to tell men
that vitamins prevent cancer? JAMA 2012;
308(18): 1916–1917.
30. Lawson KA, Wright ME, Subar A et al. Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National
Institutes of Health – AARP Diet and Health Study.
J Natl Cancer Inst 2007; 99(10): 754–764.
31. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD et al.
Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease.
N Engl J Med 1996; 334(18): 1150–1155.
32. Lee IM, Cook NR, Manson JE et al. Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and
cardiovascular disease: the Women’s Health Study.
J Natl Cancer Inst 1999; 91(24): 2102–2106.
33. Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D et al.
Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern
Med 2005; 142(1): 37–46.
34. Dwyer JH, Paul-Labrador MJ, Fan J et al. Progression of carotid intima-media thickness and plasma
antioxidants: the Los Angeles Atherosclerosis study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(2): 313–319.
35. Agarwal M, Mehta PK, Dwyer JH et al. Differing
relations to early atherosclerosis between vitamin C
from supplements vs. food in the Los Angeles
Atherosclerosis Study: a prospective cohort study.
Open Cardiovasc Med J 2012; 6: 113–121.
36. Lee DH, Folsom AR, Harnack L et al. Does supplemental vitamin C increase cardiovascular disease risk in women with diabetes? Am J Clin Nutr
2004; 80(5): 1194–1200.
37. Bolland MJ, Grey A, Avenell A et al. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s
Health Initiative limited access dataset and metaanalysis. BMJ 2011; 342: d2040.
38. Rogovik AL, Vohra S, Goldman RD. Safety considerations and potential interactions of vitamins:
should vitamins be considered drugs? Ann Pharmacother 2010; 44(2): 311–324.
39. Clarke R, Halsey J, Bennett D et al. Homocysteine and vascular disease: review of published
results of the homocysteine-lowering trials. J Inherit
Metab Dis 2011; 34(1): 83–91.
40. Jamison RL, Hartigan P, Kaufman JS et al. Effect
of homocysteine lowering on mortality and vascular
disease in advanced chronic kidney disease and
end-stage renal disease: a randomized controlled
trial. JAMA 2007; 298(10): 1163–1170.
41. House AA, Eliasziw M, Cattran DC et al. Effect of
B-vitamin therapy on progression of diabetic
nephropathy: a randomized controlled trial. JAMA
2010; 303(16): 1603–1609.
42. Stolzenberg-Solomon RZ, Chang SC, Leitzmann
MF et al. Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the Prostate, Lung,
Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Am
J Clin Nutr 2006; 83(4): 895–904.
43. MacLennan SC, Wade FM, Ratanayake PD
et al. High-dose riboflavin for migraine prophylaxis
in children: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Child Neurol 2008; 23(11):
1300–1304.
44. Bruijn J, Duivenvoorden H, Passchier J et al. Medium-dose riboflavin as a prophylactic agent in
children with migraine: a preliminary placebo-controlled, randomised, double-blind, cross-over trial.
Cephalalgia 2010; 30(12): 1426–1434.
45. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Metaanalysis of the effect of nicotinic acid alone or in
combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010; 210(2): 353–361.
46. Aufiero E, Stitik TP, Foye PM et al. Pyridoxine
hydrochloride treatment of carpal tunnel syndrome:
a review. Nutr Rev 2004; 62(3): 96–104.
47. Wyatt KM, Dimmock PW, Jones PW et al. Efficacy
of vitamin B-6 in the treatment of premenstrual syndrome: systematic review. BMJ 1999; 318(7195):
1375–1381.
48. Mauro GL, Martorana U, Cataldo P et al. Vitamin
B12 in low back pain: a randomised, double-blind,
placebo-controlled study. Eur Rev Med Pharmacol
Sci 2000; 4(3): 53–58.
49. Chiu CK, Low TH, Tey YS et al. The efficacy and
safety of intramuscular injections of methylcobalamin in patients with chronic nonspecific low back
59
Borecky:Borecky
4.4.2013
13:50
Stránka 60
pain: a randomised controlled trial. Singapore Med
J 2011; 52(12): 868–873.
50. Haupt E, Ledermann H, Köpcke W. Benfotiamine
in the treatment of diabetic polyneuropathy –
a three-week randomized, controlled pilot study
(BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther 2005;
43(2): 71–77.
51. Stracke H, Gaus W, Achenbach U et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP):
results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes
2008; 116(10): 600–605.
52. Stracke H, Lindemann A, Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes
1996; 104(4): 311–316.
53. Woelk H, Lehrl S, Bitsch R et al. Benfotiamine in
treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week
randomized controlled study (BAP I Study). Alcohol
Alcohol 1998; 33(6): 631–638.
54. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. High-dose
thiamine therapy for patients with type 2 diabetes
and microalbuminuria: a randomised, double-blind
placebo-controlled pilot study. Diabetologia 2009;
52(2): 208–212.
60
55. Alkhalaf A, Mijnhout GS, Klooster A et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical
trial on benfotiamine treatment in patients with diabetic nephropathy. Diabetes Care 2010; 33(7):
1598–1601.
56. Page GL, Laight D, Cummings MH et al. Thiamine
deficiency in diabetes mellitus and the impact of thiamine replacement on glucose metabolism and vascular disease. Int J Clin Pract 2011; 65(6): 684–690.
57. Brüggemann G, Koehler CO, Koch EM. Ergebnisse einer Doppelblindprufung Diclofenac + vitamin B1, B6, B12 versus Diclofenac bei Patienten mit
acuten Beschwerden im Lendenwirbelsaulen. Klin
Wochenschr 1990; 68(2): 116–120.
58. Mibielli MA, Geller M, Cohen JC et al. Diclofenac
plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in
lumbago: the DOLOR study. Curr Med Res Opin
2009; 25(11): 2589–2599.
59. Beltrán-Montoya JJ, Herrerias-Canedo T, ArzolaPaniagua A et al. A randomized, clinical trial of
ketorolac tromethamine vs ketorolac trometamine
plus complex B vitamins for cesarean delivery analgesia. Saudi J Anaesth 2012; 6(3): 207–212.
60. Ponce-Monter HA, Ortiz MI, Garza-Hernández AF
et al. Effect of diclofenac with B vitamins on the
treatment of acute pain originated by lower-limb
fracture and surgery. Pain Res Treat 2012; 2012:
104782.
61. Gavriliuc OA, Ostafe V. Comparative study of
vitamin B content of some pharmaceutical and
dietary supplements. Annals of West University of
Timisoara. Series Chemistry 2006; 15(1): 91–102.
MUDr. Pavol Borecký, PhD.1
MUDr. Ivan Buran, CSc.2
MUDr. Desana Borecká3
MUDr. Darina Buranová2
Špecializovaná geriatrická nemocnica,
UN Bratislava
2
Neurologická ambulancia, ŽNsP
Novapharm, s.r.o., Bratislava
3
Národný onkologický ústav,
Bratislava
[email protected]
1
Súč Klin Pr 2013; 1: 51–60
milgamma N
®
(benfotiamín + B6 + B12)
... jedinečný prípravok s obsahom
benfotiamínu
Kombinovaná liečba diklofenak + vitamíny skupiny B v liečbe
pacientov s akútnym lumbo-ischialgickým syndrómom1:
pridanie vysokých dávok vitamínov (tiamín + B6 + B12) k diklofenaku
má synergický antalgický účinok a skracuje potrebnú dl’žku liečby
+
efektívnejšia liečba – úl’ava prichádza skôr1
... viac na www.milgamma.sk
Literatúra:
1. Brüggemann G et al.: Ergebnisse einer Doppelblindprüfung Diclofenac + Vitamin B1, B6, B12 versus Diclofenac bei Patienten mit akuten Beschwerden im Lendenwirbelsäulenbereich.
Klinische Wochen-schrift, 1990, 68: 116-120. 2. SPC milgamma® N, www.sukl.sk, 2. 4. 2013.
Skrátená informácia o lieku milgamma® N
Liečivo a lieková forma: benfotiaminum 40 mg, pyridoxini hydrochloridum 90 mg, cyanocobalaminum 250 μg v 1 kapsule. Indikácie: Zápalové a bolestivé ochorenia nervov, napr.
diabetická a alkoholová polyneuropatia, migréna, bolestivé natiahnutia svalov, bolestivé postihnutie koreňov periférnych nervov, skalenový syndróm, syndróm rameno-ruka, pásový
opar (herpes zoster), paréza tvárového nervu. Pri predĺženej rekonvalescencii a v geriatrii. Dávkovanie: Ak lekár neurčí inak, užíva sa 1 kapsula 3 – 4-krát denne. V ľahších prípadoch
a ak je odpoveď na liečbu obzvlášť dobrá, stačí užívať 1 – 2 kapsuly denne. Kapsula sa má prehltnúť celá po jedle s malým množstvom tekutiny. Kontraindikácie: Nepodávať pri
podozrení na precitlivenosť na tiamín, benfotiamín, pyridoxíniumchlorid, kyanokobalamín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok milgammy N. Nežiaduce účinky: Pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku milgamma® N. Bezpečnostné opatrenia: Gravidita a laktácia: Denný príjem vitamínu B6 do 25 mg je počas tehotenstva a v období laktácie bezpečný.
Liek obsahuje 90 mg vitamínu B6 v 1 kapsule, preto sa nemá podávať počas gravidity a laktácie. Obsluha vozidiel a strojov: Liek neovplyvňuje psychický ani fyzický stav. Veľkosť
balenia: 20, 50, 100 kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Registračné číslo: 86/0672/95-S. Dátum poslednej revízie textu: Október 2010. Spôsob výdaja:
Voľnopredajný liek.
Pred predpísaním lieku si prečítajte, prosím, Súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý získate na www.sukl.sk alebo na adrese:
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, P. O. BOX 194, 830 00 Bratislava 3, tel. 02/4488 9920, [email protected], www.milgamma.sk, www.woerwagpharma.sk
MILINZ0413
Milgamma_inzercia_diklofenak_2013_A4_SKP.indd 1
4.4.2013 11:27
test:test
3.4.2013
21:53
Stránka 1
GARANTOVANÝ AUTODIDAKTICKÝ TEST
s akreditáciou SACCME
Garantovaný autodidaktický test je oficiálna vzdelávacia aktivita. Slovenská akreditačná rada pre kontinuálne medicínske
vzdelávanie (SACCME) udeľuje až 2 kredity za jeden test.
Trvanie vzdelávacej aktivity „autodidaktický test“:
• Testy distribuované prostredníctvom časopisu Súčasná klinická prax 2013/1 (ISSN 1214-7036) možno riešiť
od 17. apríla do 25. júna 2013.
• Certifikáty s udeleným počtom kreditov budú riešiteľom zaslané do 16. septembra 2013.
Ohodnotenie testu:
• 80% – 100% úspešnosť riešenia ...................... 2 kredity
• 60% – 79% úspešnosť riešenia ........................ 1 kredit
• menej ako 60% úspešnosť ................................ 0 kreditov
Testové otázky k článkom zverejneným v časopise:
SÚČASNÁ KLINICKÁ PRAX 2013/1
Označte správnu odpoveď/správne odpovede
1. Artériová hypertenzia je:
a) iba príčinou obliterujúcich cievnych chorôb
b) iba následkom obliterujúcich cievnych chorôb
c) iba nástrojom (prostriedkom) cievnych chorôb
d) príčinou, nástrojom (prostriedkom) i následkom obliterujúcich
cievnych chorôb
2. Artériová hypertenzia je rizikovým faktorom:
a) viac ako troch cievnych chorôb
b) len jednej cievnej choroby (aterosklerózy)
c) dvoch cievnych chorôb (aterosklerózy a arteriolosklerózy)
d) troch cievnych chorôb (aterosklerózy, arteriolosklerózy
a Monckebergovej mediosklerózy)
3. Najspoľahlivejším jednoduchým, neinvazívnym,
simultánnym vyšetrením malých artérií, arteriol, kapilár,
venúl a malých vén je pri artériovej hypertenzii podľa
ostatných Odporúčaní Sekcie angiológov
SLK (2012):
a) pletyzmografia
b) funduskopia (oftalmoskopia)
c) kapilaroskopia
d) echovaskulografia
4. Vo farmakoterapii artériovej hypertenzie sa pre lepšiu
komplianciu pacienta a efektívnejšiu kontrolu artériovej
hypertenzie odporúča:
a) monoterapia so zvyšovaním dávkovania do maximálnych možných
denných dávok
b) fixná kombinácia antihypertenzív v jednej tablete
c) voľná kombinácia antihypertenzív v dvoch a viacerých tabletách
zvlášť
d) maximálne dávkovaná monoterapia od začatia liečby
5. Hladinu kyseliny močovej pri liečbe znižujú:
a) ACEI inhibítory
b) ARB
c) všetky z uvedených
d) žiadny z uvedených
6. V strednom veku u mužov hyperurikémia postihuje približne:
a) 1 %
b) 6 %
c) 10 %
d) 16 %
7. Hladinu kyseliny močovej pri liečbe zvyšujú:
a) diuretiká
b) beta-blokátory
8. Epidemiologický survey NHANES preukázal, že hyperurikémia je:
a) nezávislým prediktorom kardiovaskulárnej mortality
b) závislým prediktorom kardiovaskulárnej mortality
c) zistené výsledky boli nepriekazné
d) neviem
9. Chronické zvýšenie hyperurikémie vedie ku:
a) pretrvávaniu zvýšených hodnôt krvného tlaku
b) ireverzibilným štrukturálnym zmenám v glomeruloch
10. Liečba hyperurikémie u adolescentov vedie ku:
a) zvýšeniu krvného tlaku
b) normalizácii krvného tlaku
c) nemení výšku krvného tlaku
d) neviem
11. Ktoré z nasledujúcich vitamínov skupiny B majú klinicky
využiteľný analgetický účinok?
a) tiamín
b) riboflavín
c) niacín
d) pantotenát
e) pyridoxín
f) biotín
g) folát
h) kyanokobalamín
test:test
3.4.2013
21:53
Stránka 2
12. Liečba hyperhomocysteinémie vitamínmi B6 + B9 + B12:
a) znižuje kardiovaskulárnu, ale nie cerebrovaskulárnu mortalitu
b) znižuje výskyt fatálnych i nefatálnych cievnych príhod, ale nespomaľuje progresiu neurodegeneratívnych ochorení centrálneho
nervového systému
c) spomaľuje progresiu demencie Alzheimerovho typu
d) nemá klinický dopad
13. Na rozdiel od liekov registrovaných Štátnym ústavom pre
kontrolu liečiv, potravinové doplnky s obsahom viacerých
vitamínov a minerálov:
a) obsahujú väčšie dávkové množstvá jednotlivých účinných látok ako
prípravky registrované ako lieky
b) zo zákona nemôžu obsahovať liečebné dávkové množstvá účinných
látok
c) sú uvedené do voľného predaja až po potvrdení účinnosti
v rozsiahlom programe klinického skúšania
d) majú garantovaný obsah a stabilitu účinných látok
e) ich výroba nepodlieha podmienke dodržania kvality stanovenej
„Správnou výrobnou praxou“
14. Dlhodobé každodenné užívanie multivitamínových prípravkov:
a) zlepšuje chuť do jedla
b) urýchľuje hnednutie kože pri opaľovaní
c) omladzuje
d) môže byť spojené so zvýšeným rizikom výskytu onkologických
ochorení
15. Vysoko dávkovaný benfotiamín v dennej terapeutickej dávke
300 mg/deň:
a) zvyšuje mikroalbuminúriu pri včasných štádiách diabetickej
nefropatie
b) zmierňuje klinické príznaky bolestivej periférnej diabetickej
neuropatie
c) znižuje mikroalbuminúriu pri včasných štádiách diabetickej
nefropatie
d) môže byť hepatotoxický
e) je silný repelent
18. Dostupnosť ktorého vitamínu je znížená pri dlhodobom
užívaní metformínu?
a) B6
b) B3
c) B1
d) B12
19. Silymarín má potenciálne využitie u onkologických pacientov,
liečených derivátmi platiny, taxánmi a antracyklínovými
antibiotikami (doxorubicín) pre jeho:
a) ochranný antioxidačný účinok na nie tumorózne/zdravé tkanivá
b) ochranný účinok na pečeň, umožňujúci dlhšie využitie neredukovaných dávok cytostatík vyžadujúcich biotransformáciu v pečeni
c) schopnosť predlžovať „rezidenčný čas“ niektorých chemoterapeutík
v rakovinovej bunke a tým zvýšiť ich antikancerogénu účinnosť
d) potenciálne anti-metastatické účinky
20. Magnézium sulfát v 30% koncentrácii (Glauberova soľ) je:
a) salinické osmotické laxatívum
b) stimulačné laxatívum
c) prokinetikum
d) objemové laxatívum
21. Salinické laxatíva s obsahom magnézia:
a) je potrebné používať s opatrnosťou u starých a dehydratovaných
pacientov
b) nie je možné používať u gravidných žien
c) sú liekom voľby u obstipácii v detskom veku
d) nemajú iritačný a prozápalový účinok na sliznicu zažívacieho traktu
e) sú návykové
f) sú bezpečné aj v gravidite a počas laktácie
g) stimulujú sekréciu cholecystokinínu – majú prokinetický efekt
22. Pri obstipácii vyvolanej užívaním opiátov sa ako laxatíva
preferujú:
a) salinické laxatíva
b) metylnaltrexon (antagonista μ-ópiových receptorov)
c) timulačné laxatíva
d) nesalinické osmotické laxatíva
e) prokinetiká
16. Ktorá kombináciou vitamínov sa využíva v liečbe bolestivých
stavov pre svoj synergický antalgický účinok na
zmiernenie rizík vyplývajúcich z užívania nesteroidných
antireumatík/analgetík?
a) B1 + B2 + B6
b) B1 + B6 + B8
c) B2 + B12
d) B1 + B3 + B9
e) B1 + B6 + B12
23. U kardiakov so srdcovým zlyhávaním, u pacientov s poruchou
obličkových funkcii, u starších pacientov a u malých deti je
pred kolonoskopiou vhodná monoterapia alebo kombinácia:
a) objemového laxatíva so stimulačným laxatívom
b) nesalinické osmotické laxatívum + polyetylénglykol (PEG)
c) PEG
d) pikosulfát sodný
e) pikosulfát sodný a síran magnézia
17. Ktoré lieky znižujú biologickú dostupnosť vitamínu B1
v organizme?
a) hormonálna antikoncepcia
b) antibiotiká a chemoterapeutiká
c) antikancerogénne látky
d) kľučkové diuretiká
24. Liečbou voľby pri chronickej zápche sú:
a) zvyšková diéta s obsahom vlákniny a objemové laxatíva
b) salinické laxatíva s obsahom solí magnézia alebo nátria
c) nesalinické osmotické laxatíva typu laktulózy a sorbitolu
d) stimulačné laxatíva
e) prokinetiká
Matejka:Matejka
3.4.2013
21:55
Stránka 64
Deň srdca 2012 z pohľadu lekárnika
P. Matejka, M. Balážová, M. Kuželová, P. Stanko
Súhrn
V septembri 2012 prebehol na Slovensku ďalší ročník preventívnej kampane MOST, ktorej neoddeliteľnou súčasťou je aj tzv. Deň srdca.
Počas tohto dňa sa na 164 meracích miestach na celom Slovensku poskytovali vyšetrenia hlavných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení. Väčšinu meracích miest tvorili verejné lekárne, pre ktoré je realizácia podobných vyšetrení súčasťou poskytovania lekárenskej starostlivosti. Článok poskytuje prvotný náhľad na základné výsledky vyšetrení, ktoré boli spolu s anamnestickými
údajmi anonymne zaznamenanými do formulárov odoslané do konca roku 2012 z lekární na centrálne vyhodnotenie. Výsledky poukazujú na skutočnosť, že tento typ vyšetrenia je ochotná dobrovoľne podstúpiť tak mladšia, ako aj staršia generácia, pričom dvojnásobne
prevažujú ženy. Výsledky tiež ukázali, že v rámci vyšetrení počas Dňa srdca bolo medzi pacientmi bez diagnózy hypertenzie, hypercholesterolémie či kardiovaskulárneho ochorenia zachytených 25 % osôb s potenciálnym rizikom vzniku hypertenzie a 20 % osôb
s potenciálnym rizikom vzniku hypercholesterolémie, ktorým bola odporučená návšteva lekára. Tento typ preventívnej kampane tak
preukazuje svoj význam a za realizáciu projektu MOST patrí Slovenskej nadácii srdca, ako aj jej partnerom, vrátane všetkých zapojených
lekární, veľké poďakovanie.
Kľúčové slová
prevencia kardiovaskulárnych ochorení – lekárne – vyšetrenia – krvný tlak – cholesterol
Summary
Heart Day 2012 from the point of view of a pharmacist. In September 2012, another annual MOST prevention campaign took place in
Slovakia, with the Heart Day as an integral part. During the course of the day, 164 measurement sites throughout Slovakia provided
screening of the main risk factors of cardiovascular diseases. Most of these measurement sites were pharmacies; such screening examinations is part of the healthcare that pharmacies usually provide. The article provides an initial insight into the basic results of this
screening, which were, together with the anamnestic data anonymously recorded in the forms, and reported by pharmacies by the end
of 2012 for central evaluation. The results of the screening point to the fact that the younger, as well as the older generation, is willing
to undergo this type of testing, while the predomination of women is double. The results also show that among the people with no diagnosed hypertension, hypercholesterolemia or cardiovascular disease, 25% indicated the potential risk of developing hypertension and
20% showed the potential risk of developing hypercholesterolemia. These cases were identified during the Heart Day screening and the
suggestion was made to consult a physician. This type of prevention campaign is clearly important and huge thanks must go to the
Slovak Heart Foundation, its partners and participating pharmacies for organising such an event.
Keywords
cardiovascular disease prevention – pharmacies – screening – blood pressure – cholesterol
Dňa 28. 9. 2012 sa v rámci 6. ročníka
projektu MOST (Mesiac O Srdcových
Témach) opäť uskutočnil na Slovensku,
možno povedať, už tradičný Deň srdca.
Tento deň (vždy posledný septembrový
piatok) býva vyvrcholením celoslovenskej edukačnej kampane MOST, ktorú
každoročne v septembri realizuje v spolupráci so svojimi partnermi Slovenská
nadácia srdca [1]. Počas Dňa srdca prebiehajú na desiatkach meracích miest
na celom Slovensku vyšetrenia rizikových faktorov rozvoja srdcovocievnych
ochorení. Tieto vyšetrenia vykonávajú
zdravotnícki pracovníci jednak na vysoko
exponovaných verejných miestach, ako
sú námestia, nákupné centrá, vlaky, ale
taktiež na zdravotníckych pracoviskách,
64
ako sú regionálne úrady verejného zdravotníctva a predovšetkým verejné lekárne.
Lekárnici na Slovensku sa do prevencie srdcovocievnych ochorení zapájajú systematicky už od roku 2005,
kedy sa na Slovensku konala po prvýkrát koordinovaná preventívne zameraná
lekárnická kampaň (Týždeň srdca v lekárňach). Dnes mnohí lekárnici vykonávajú
meranie krvného tlaku a rutinné biochemické vyšetrenia na princípe suchej
biochémie ako súčasť lekárenskej
starostlivosti [2]. Vo svojich lekárňach
celoročne a koordinovane v rámci projektu Vaše srdce [3], pričom sa tradične
zapájajú aj do Dňa srdca.
Do minuloročného Dňa srdca sa
zapojilo 102 lekární [4], ktoré tvorili
väčšinu (viac ako 60 %) z celkového
počtu 164 meracích miest [5]. Zoznam
lekární, ktoré sa zapojili do Dňa srdca,
je uverejnený na webových stránkach
projektu Vaše srdce [4] a Slovenskej
nadácie srdca [5]. V 73 lekárňach sa
okrem krvného tlaku a iných biometrických meraní (obvod pása, hmotnosť,
výška) vyšetrovala z kvapky kapilárnej
krvi aj hladina celkového cholesterolu.
Pri každom vyšetrení realizovanom
v rámci Dňa srdca zaznamenal zdravotnícky pracovník na základe rozhovoru
s vyšetrovanou osobou do štandardného formulára anonymné údaje s uvedením veku, pohlavia, anamnézy a výsledkov vyšetrení. Formuláre boli po
odoslaní z meracieho miesta následne
Súč Klin Pr 2013; 1: 64–66
Matejka:Matejka
3.4.2013
21:55
Stránka 65
DEŇ SRDCA 2012 Z POHĽADU LEKÁRNIKA
centrálne vyhodnocované na Farmaceutickej fakulte UK v Bratislave a v Slovenskej nadácii srdca.
Na centrálne vyhodnotenie boli do
konca roku 2012 prijaté formuláre zo
63 lekární obsahujúce platné záznamy
od 2 055 osôb. Základné výsledky
z týchto záznamov dodaných z lekární
uvádzame v tomto článku, pričom
ďalšie výsledky získané z lekární budú
uverejnené na internetovej stránke projektu Vaše srdce [4]. Kompletné výsledky
zo všetkých meracích miest budú uverejnené v publikácii k projektu MOST
2012, ktorú každoročne vydáva Slovenská nadácia srdca.
Počas Dňa srdca sa v 63 lekárňach
zúčastnilo na vyšetrení 2 055 osôb,
u ktorých boli zaznamenané relevantné
výsledky odoslané na vyhodnotenie.
Medzi vyšetrovanými osobami mali jednoznačnú prevahu ženy, ktorých bolo
medzi vyšetrovanými osobami 1 424
(t.j. 69 %). Prehľad zastúpenia vyšetrených
osôb podľa veku a pohlavia uvádza graf 1.
Údaje v grafe 1 poukazujú na všeobecne známu skutočnosť, že o preventívne vyšetrenia prejavujú vyšší záujem
ženy ako muži, a pokiaľ ide o vek, záujem bol najvyšší v skupine žien medzi
51. a 60. rokom života a v skupine
mužov medzi 61. a 70. rokom života.
U mužov bolo využitie vyšetrení vzhľadom k veku až na skupiny teenagerov
podstatne vyrovnanejšie ako u žien.
Potešiteľné je, že záujem mladších
vekových skupín o vyšetrenia rizikových
faktorov nie je zanedbateľný, nakoľko
osoby vo veku do 40 rokov tvorili 28 %
všetkých vyšetrených osôb a osoby vo
veku do 50 rokov takmer polovicu (46 %).
Hodnoty krvného tlaku boli získané
od 1 964 osôb a ich zastúpenie uvádza
graf 2. Z grafu vyplýva, že 19 % zaznamenaných hodnôt krvného tlaku spadalo
do pásma normálneho krvného tlaku
(sTK < 120/80), 41 % do pásma prehypertenzie (sTK 120 – 139 alebo dTK
80 – 89) a 40 % do pásma hypertenzie
(sTK ≥ 140 alebo dTK ≥ 90). Nemožno,
samozrejme v tejto súvislosti, hovoriť
o relevantných hodnotách z hľadiska
diagnostiky hypertenzie, no tieto hod-
Súč Klin Pr 2013; 1: 64–66
Graf 1. Zastúpenie osôb vyšetrených počas Dňa srdca z hľadiska veku a pohlavia.
noty naznačujú, že u veľkej časti návštevníkov lekární si hodnota krvného
tlaku zaslúžila pozornosť z hľadiska
ďalšieho monitorovania či už v lekárni
alebo v prípade potreby u príslušného
lekára. Podľa formulára k vyšetreniam
1 154 vyšetrovaných osôb uviedlo, že
nemá diagnostikovanú hypertenziu
ani žiadne ďalšie kardiovaskulárne
ochorenie. Z týchto osôb malo 25 %
hodnoty v pásme hypertenzie, pričom
222 osôb (19 %) malo hodnoty krvného
tlaku v pásme hypertenzie 1. stupňa
(sTK 140 – 159 alebo dTK 90 – 99)
a 74 osôb (6 %) hodnoty v pásme hypertenzie 2. stupňa alebo 3. stupňa
(sTK ≥ 160 alebo dTK ≥ 100). Týmto
osobám s potenciálnym rizikom rozvoja
hypertenzie bolo odporúčané monitorovanie krvného tlaku a návšteva
lekára, ktorý by následne stanovil alebo
vylúčil diagnózu hypertenzie.
Hodnoty koncentrácie celkového
cholesterolu v kvapke kapilárnej krvi
boli získané od 1 578 osôb. Zastúpenie
týchto hodnôt uvádza graf 3. Z grafu vyplýva, že 47 % zaznamenaných hodnôt
spadalo do pásma normálnej hladiny
celkového cholesterolu (< 5 mmol/l),
31 % do pásma mierne zvýšenej hladiny
(5 – 6 mmol/l) a 22 % do pásma vysokej hladiny cholesterolu (> 6 mmol/l).
Vysokú hladinu cholesterolu malo
Graf 2. Zastúpenie hodnôt krvného
tlaku u vyšetrených osôb (n = 1 964).
nameranú 195 osôb z celkového počtu
991 (t.j. 20 %), ktoré podľa formulára
nemali diagnostikované žiadne kardiovaskulárne ochorenie a neužívali ani
lieky na zníženie hladiny cholesterolu.
Týmto potenciálnym pacientom bola
taktiež odporúčaná návšteva lekára.
Odchyt pacientov s rizikom rozvoja
ochorení v rámci primárnej prevencie je
jednou zo základných úloh lekárnikov pri
poskytovaní lekárenskej starostlivosti.
Nemenej dôležitou úlohou je sledovanie
65
Matejka:Matejka
8.4.2013
17:30
Stránka 66
DEŇ SRDCA 2012 Z POHĽADU LEKÁRNIKA
Graf 3. Zastúpenie hodnôt celkového
cholesterolu u vyšetrených osôb
(n = 1 578).
účinnosti a bezpečnosti farmakoterapie
pacientov v rámci sekundárnej prevencie. Zapojením sa do Dňa srdca lekárnici intenzívnejšie ako inokedy komunikujú smerom k verejnosti možnosť
zisťovania hladiny rizikových faktorov
kardiovaskulárnych ochorení v lekárni
počas celého roku.
Deň srdca na Slovensku bolo možné
uskutočniť najmä vďaka Slovenskej
nadácii srdca a jej partnerom. Zoznam
všetkých partnerov je uvedený na inter-
66
netovej stránke nadácie. Vďaka nim
bolo možné prezentovať a propagovať
prevenciu kardiovaskulárnych ochorení
v médiách, tlačiť propagačné a edukačné materiály, ale aj realizovať
samotné vyšetrenia. Pokiaľ ide o vyšetrenia hladiny celkového cholesterolu
v lekárňach, pre ktoré bolo nevyhnutne
potrebné zabezpečiť finančne náročný
spotrebný materiál, tieto mohli byť
počas Dňa srdca zrealizované vďaka spoločnostiam Wörwag Pharma GmbH &
CO.KG a SUNPHARMA SLOVAKIA, s.r.o.,
Spoločnosť Wörwag Pharma GmbH &
CO.KG zabezpečila vyšetrovacie prúžky
a odberové lancety pre 42 lekární
a v 11 lekárňach podporili Deň srdca, aj
personálne osobnou účasťou pracovníkov pri poskytovaní vyšetrení a konzultácií, ako aj evidencii výsledkov.
Spoločnosť SUNPHARMA SLOVAKIA, s.r.o.,
zabezpečila materiálne vybavenie potrebné na biochemické vyšetrenia pre
ďalších 31 lekární a do Dňa srdca
zabezpečila zapojenie všetkých lekární.
Farmaceutická fakulta UK zabezpečovala ako partner Dňa srdca koordináciu
poskytovania informácií a materiálneho
vybavenia lekárňam, ako aj zber a vyhodnocovanie výsledkov z lekární. Na
záver chceme poďakovať Slovenskej
nadácii srdca pod vedením doc. MUDr.
G. Kamenského, CSc., a všetkým jej
partnerom vrátane všetkých aktívne
sa zapájajúcich lekární za každoročnú
realizáciu najväčšej preventívnej kampane na Slovensku – projektu MOST.
Bude nám potešením aktívne sa zúčastniť v septembri 2013 jeho v poradí už
7. ročníka.
Literatúra
1. Slovenská nadácie srdca. Dostupné na:
http://www.tvojesrdce.sk.
2. Zákon č. 362/2011 o liekoch a zdravotníckych
pomôckach a o zmene a doplnení niektorých
zákonov, paragraf 20 odsek 1.
3. Projekt Vaše srdce. Dostupné na: http://www.
vasesrdce.sk.
4. Projekt Vaše srdce v rámci projektu MOST 2012.
Dostupné na: http://www.vasesrdce.sk/news/
/most-2012/.
5. Projekt Vaše srdce v rámci projektu MOST 2012
merací miesta: Dostupné na: http://www.tvojesrdce.sk/
/images/stories/obrazky/1/merania_2012.pdf.
PharmDr. Peter Matejka, PhD.1
PharmDr. Martina Balážová2
prof. RNDr. Magdaléna Kuželová, CSc.2
Peter Stanko3
Fakultná lekáreň, FaF UK v Bratislave
2
Katedra farmakológie a toxikológie,
FaF UK v Bratislave
3
Univerzitná lekáreň, Bratislava
[email protected]
1
Súč Klin Pr 2013; 1: 64–66
Matejka:Matejka
3.4.2013
21:55
Stránka 67
F E N O F I B R A T E
1
Kombinovaná liečba
orientačný algoritmus liečby dyslipidémii*
statín
LDL > 2,5 mmol/l
LDL > 2,5 mmol/l
TAG > 2,0 mmol/l
statín + fenofibrát
LDL > 2,5 mmol/l
TAG 1,7–2,0 mmol/l
a HDL < 1,0 mmol/l muži, HDL < 1,3 mmol/l ženy
statín + fenofibrát
LDL < 2,5 mmol/l
TAG > 2,0 mmol/l
fenofibrát
LDL sa nedá vypočítať
TAG > 4,5 mmol/l
fenofibrát
LDL > 2,5 mmol/l
TAG < 4,5 mmol/ l
fenofibrát + statín
* pacienti s diabetes mellitus
Kombinovaná liečba fenofibrátu so statínom signifinantne viedla
k 31% zníženiu KV príhod u pacientov s diabetes mellitus a s vysokými
TG a nízkym HDL-C vs monoterapia statínom.2
Kombinovaná liečba fenofibrátu so statínom významne znížila progresiu
diabetickej retinopatie o 40 % vs monoterapia statínom.3
Fenofibrát viedol k 36 % redukcií amputácii dolných končatín
súvisiacich s diabetes mellitus.4
Názov lieku: Lipanthyl NT 145 mg. Zloženie: 145 mg fenofibrátu v 1 filmom obalenej tablete. Terapeutické indikácie: závažná hypertriacylglycerolémia s nízkou hladinou HDL
cholesterolu alebo bez nej; kombinovaná hyperlipidémia, ak sú statíny kontraindikované alebo nie sú tolerované; zmiešaná hyperlipidémia u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom ako prídavok k statínu, keď triglyceridy a HDL cholesterol nie sú primerane kontrolované. Dávkovanie a spôsob podávania: odporučená dávka je 1 tableta
jedenkrát denne. Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť pohárom vody. Kontraindikácie: pečeňová nedostatočnosť (vrátane biliárnej cirhózy a neobjasnenej trvalej abnormality
funkcie pečene, napr. trvalo zvýšené hladiny transamináz), obličková nedostatočnosť, precitlivenosť na liečivú látku alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, známa fotoalergická
alebo fototoxická reakcia počas liečby fibrátmi alebo ketoprofénom, ochorenie žlčníka, chronická alebo akútna pankreatitída s výnimkou akútnej pankreatitídy spôsobenej ťažkou
hyperglyceridémiou, alergia na arašidy, arašidový olej alebo sójový lecitín. Špeciálne upozornenia: u niektorých pacientov boli zaznamenané zvýšené hladiny transamináz.
Vo väčšine prípadov boli tieto vzostupy prechodné, mierne a asymptomatické. Pacienti s predispozičnými faktormi na myopatiu a/alebo rabdomyolýzu môžu mať zvýšené riziko
vzniku rabdomyolýzy. U týchto pacientov musí byť starostlivo zvážený prípadný prínos a riziko vyplývajúce z liečby. Riziko svalovej toxicity môže byť zvýšené, ak sa liek podáva
súčasne s iným fibrátom alebo s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statíny), hlavne v prípadoch s preexistujúcimi ochoreniami svalov. Preto spoločná preskripcia fenofibrátov
a statínov má byť vyhradená pre pacientov s ťažkou kombinovanou dyslipidémiou a s vysokým kardiovaskulárnym rizikom bez akejkoľvek anamnézy svalového ochorenia.
Používanie fenofibrátu sa neodporúča u pediatrickej populácie mladšej ako 18 rokov. Liekové a iné interakcie: perorálne antikoagulanciá, cyklosporín, inhibítory HMG-CoA
reduktázy a iné fibráty, enzýmy cytochrómu P450. Používanie v gravidite a počas laktácie: len po dôkladom zvážení prínosu a rizika liečby. Nemá sa užívať u dojčiacich matiek.
Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: časté: gastrointestinálne
príznaky (bolesť brucha, nauzea, zvracanie, hnačka, nadúvanie), zvýšenie transamináz. Balenie: 10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98 a 100 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia
byť uvedené na trh. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Laboratoires FOURNIER S.A., Francúzsko. Dátum poslednej revízie textu: november 2012. Výdaj lieku je viazaný
na lekársky predpis. Tento text nenahrádza úplnú odbornú informáciu o lieku. Úplná odborná informácia o lieku je dostupná na vyžiadanie.
Literatúra: 1. I. Tkáč, Ľ. Fábryová, K. Rašlová: Manažment dyslipidémií pacientov s diabetes mellitus, Vyjadrenie stanoviska Slovenskej diabetologickej spoločnosti a Slovenskej
asociácie aterosklerózy. Interná med. 2006; 6 (1): 45–52; Medzinárodné odporúčania IDF 2010, NICE 2008. 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010; 362(17):1563-74.
3. ACCORD Study Group & ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med. 2010; 363(3):233-44. 4. Rajamani K et al. Lancet. 2009; 373:1780.
Abbott Laboratories Slovakia s. r. o.
City Business Center II, Karadžičova 10, 821 08 Bratislava 2
tel.: 02/4445 41 88, fax: 02/4445 44 20, www.abbott.sk
LIP/02/13/03/00
Skrátená informácia o lieku

Fixné kombinácie vo farmakoterapii artériovej hypertenzie v

Transcription

Similar documents

Kolektívna zmluva na rok 2014

Scarica la presentazione

599111-33 SK

599111-34 SK

Diete a diverso contenuto di carboidrati

ABC_NVS_Ramadan Patient Booklet_Localised BM-7

scelta dell`intervento

Zapisnik 18. seje občinskega sveta

Kompletný zborník vo formáte PDF

Insulin degludec - Sezioni Regionali

Florenca Lilio Florenca Lilio Florenca Lilio Florenca Lilio

Dekoračné kamene a typy náhrobníkov na Národnom cintoríne v

r. 2002, č. 10 - Hudobný život

Tagalog Volume 3 - Filipino / Tagalog / English

What is diabetes?

Pengembangan Produk Pangan Mengandung Polisakarida Gadung

Dejiny bazilianskeho monastyra v

THE THIRD WHEEL PROLOGUE “Pinagkatiwalaan Kita!! Diba

FABRIK FÜR STOßDÄMPFER L´USINE POUR L´AMORTISSEUR