CORSO DI PERFEZIONAMENTO IN MEDICINA BIOINTEGRATA

UNIVERSITA
G. d ANNUNZIO -CHIETIPESCARA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
Sezione di Terapia Medica
CORSO DI PERFEZIONAMENTO
IN
MEDICINA BIOINTEGRATA
www.centrostellamaris.it
Programma AA.2010-2011
•  Definizione di PNEI. Il Sistema nervoso: le cellule del
SN e loro connessioni; il tronco encefalo, diencefalo,
SNV. Sistema endocrino: gli ormoni, loro funzioni e
comunicazioni. Controllo cerebrale sul Sistema
endocrino. Assi neuroendocrini: ipotalamo-ipofisi,
ipotalamo-ipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisi-tiroide,
ipotalamo-ipofisi-gonadi. Sistema immunitario: cenni di
immunologia (teoria della selezione clonale, immunità
naturale ed acquisita, sistema HLA, sistema
immunitario come organo di senso, produzione di
ormoni da parte del sistema immunitario che fungono
da mediatori tra cervello e sistema endocrino).
Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema
nervoso ed immunità; sistema dello stress;
sistema endocrino e cervello. Endocrinosenescenza e
P.N.E.I. DCA endofenotipo clinico di PNEIG.
Cos è lo stress
• DEFINIZIONE di STRESS
Tutti sanno che cos è eppure
nessuno sa che cos è
(Hans Selye American Scientist 1973)
•  La parola STRESS deriva dal latino strictus
(stretto, serrato, compresso).
•  Nel XVII secolo viene utilizzato nei paesi
anglofoni con il significato di difficoltà,
avversità e afflizione.
•  Nel XVIII e XIX ha acquisito il significato di
forza, pressione, tensione o sforzo.
W.B. Cannon Introdusse in biologia il termine
stress derivandolo dall ingegneria (mettere
sotto tensione sforzo, carico stress le travi
metalliche al fine di provarne l effettiva
resistenza). Ad esso è associato il termine
strain (rottura per carico eccessivo).
In medicina il termine è stato usato per la
prima volta nel 1936 sulla rivista Nature
dal fisiologo viennese H. Selye che
studiava presso l università di Montreal le
risposte degli organismi viventi alla
somministrazione di sostanze nocive.
La parola stress viene utilizzata con almeno
tre significati diversi per indicare :
1)  lo stimolo stressante (stressor) ovvero la
situazione ambientale con caratteristiche
squilibranti.
2)  Il vissuto o percezione soggettiva di
determinate pressioni esterne.
3)  La risposta dell organismo ad uno
stimolo a livello biologico, intrapsichico e
di comportamento manifesto.
Stress psichico
l'OMS definisce la salute mentale come
uno stato di benessere in cui l'individuo
ha coscienza
delle proprie capacità,
riesce ad affrontare il normale
stress della vita quotidiana,
è in grado di lavorare in maniera produttiva e
proficua e di dare un contributo
alla propria comunità"
STRESSOR
STIMOLI E ACCADIMENTI CHE
INTERESSANO L INDIVIDUO NEL SUO
VIVERE QUOTIDIANO
1) ESTERNI (DI TIPO FISICO)
2) INTERNI (INTRAPSICHICI)
•  La reazione risulta dal patrimonio genetico
individuale e dall "imprinting
psicobiologico" dovuto a precedenti
esposizioni a stressor di varia natura.
Determinanti età, sesso, attività dei
sistemi nervoso e immunitario e il profilo di
personalità. L invecchiamento è una
fase di ridotta energia adattativa e quindi
di aumentata risposta allo stress.
L ambiente è sorgente di stimoli
stressogeni, sia interni che esterni :
geoclimatici, di interazione sociale.
• 
•  Il grado di stress di un evento
• 
• 
• 
• 
è legato alla elaborazione,
cosciente o inconscia,
di un vissuto
assolutamente
• 
soggettivo e unico
• 
t i m o r i…
fobie
Parametri di valutazione degli stressor
Holmes e Rahe (1967) Scala di valutazione
del riadattamento sociale: 43 eventi
stressanti ordinati gerarchicamente
secondo un unità di cambiamento di vita.
Dohrenwend (1980): modifica la scala di
Holmes e Rahe considerando
l aspettativa soggettiva, il gruppo
sociale di appartenenza e l evoluzione
dell incidenza dello stressor nella storia
individuale
da Holmes e Rahe
1967
•  In experimental studies, stress has been induced by
exposing the research participants to aversive sensory
stimuli (noise and exposure to extreme temperatures)
or psychological experiences (demanding cognitive
tasks and social evaluation). The most commonly
used psychological stressor has been the Trier
Social Stress Test (TSST) designed in 1993 by the
Kirschbaum lab in Germany. The TSST is a social and
cognitive stressor. It involves making a five-minute
speech about why they are good candidates for an
open job position, and performing an oral arithmetic
task in front of an audience. Participants are told they
will make. They are given 10-minutes to prepare their
speech and to give it in view of 2-3 adult judges while
being video- and audio-taped. After completing the
speech, participants must orally subtract one number
repeatedly from a large number for five-minutes. If
they make a mistake, they must begin again. The total
stressor duration is 20-minutes.
Trier Social Stress Test (TSST)
• 
• 
La Sindrome Generale di Adattamento
(SGA), scoperta negli anni 30 da H. Selye,
rappresenta una risposta bio-psicocomportamentale di adattamento e di
riequilibrio energetico ai più diversi stressors:
•  Lo stress positivo (eustress) è desiderato
(egosintonico) e promuove il massimo
rendimento energetico.
•  Lo stress negativo (distress) è squilibrante,
indesiderato (egodistonico) e provoca
eccessivo consumo di energia.
•  La G.A.S. può svilupparsi secondo due
modalità:
•  reazione da stress acuta, di breve durata, con
una rapida fase di resistenza cui segue un
quasi immediato ritorno alla normalità .
•  reazione da stress prolungata (stress cronico),
con una fase di resistenza che può durare da
molti minuti a giorni, settimane, anni e, per
qualcuno, tutta la vita.
non tutto lo stress è stressante : anzi la
presenza di stimoli attivatori è necessaria
per il buon funzionamento del nostro
sistema nervoso. L'eustress (eu: buono,
bello), è quello stimolo endogeno o
ambientale egosintonico,
indispensabile alla vita, finalizzato ad
evitare un danno e ad allenare la capacità
di adattamento psicofisico individuale alla
realtà. Esso possiede una certa quantità
di energia, che però una volta esaurita
può portare alla condizione di distress.
•  L eustress sarebbe capace addirittura
di migliorare le capacità prestazionali
e di esercitare, entro certi limiti, un
effetto training ( addestramento e
apprendimento). Infatti l individuo
sottoposto ad un certo livello di stress,
non superiore alle capacità di farvi
fronte, migliora le proprie prestazioni.
Individui attivati rendono meglio di
individui eccessivamente rilassati
Qualità della prestazione
Yerkes e Dodson, 1908
Livello di attivazione (arousal)
LA LEGGE DI YERKES-DODSON
BUONO
EUSTRESS
INSUFFICIENTE
CATTIVO
RENDIMENTO E/O
STATO DI SALUTE
per raggiungere livelli ottimali di efficienza, bisogna
operare in rapporto a quantità di stress non estreme:
sollecitazioni eccessive o carenza di stimoli hanno
effetti negativi sull efficienza
INSUFFICIENTE
OTTIMALE
ECCESSIVA
STIMOLAZIONE E/O ATTIVAZIONE FISIOLOGICA
Quando la quota di stimoli entranti
supera il limite individuale si produce
la situazione di distress, uno stato
egodistonico, non armonizzato con
la sopravvivenza del soggetto. Con
un logorio progressivo fino a
condizioni in cui l organismo,
permane attivato anche in assenza di
eventi stressanti oppure reagisce a
stimoli di lieve entità in maniera
sproporzionata e si ammala
(ipersensibilizzazione primaria da
sospensione, mobbing o burnout)
La principale causa del cattivo stress
dell umanità moderna è la frustrazione
come effetto delle contrarietà e dei fastidi
della vita di tutti i giorni. Per questo motivo
la maggior parte di noi vive, quasi sempre,
in una fase di resistenza da stress
prolungato a cui, di tanto in tanto, si
sommano episodi di reazione da stress
acuto (come nel caso di una discussione
col proprio partner o con un superiore).
•  Nell uomo ogni emozione è il frutto di un
processo, che avviene nelle aree cognitive
(corticali) e affettive (limbiche)
interconnesse dalla glia, per integrazione
di stimoli sensoriali e cognitivi attuali e
pregressi. Questo elaborato soggettivo si
estende, tramite i neurotrasmettitori, al
resto del corpo, provocando modificazioni
psico-endocrino-immuno-metaboliche.
Lo stress è una risposta fisiologica
normale e positiva, necessaria
all evoluzione della specie e individuale.
E un insieme di reazioni che, scatenate
da uno stressor esterno, partendo dall
"alto , cioè dalla percezione intellettuale di
un pericolo o di una situazione
sconosciuta, promuove una reazione a
catena che coinvolge le funzioni inferiori, il
SNV e infine il sistema endocrino.
Tra stimolo e reazione non c è un
rapporto di tipo lineare. L attivazione
avrebbe inizio con la percezione
dell evento stressante da parte del SNC,
che sulla base di precedenti esperienze,
proprio come per gli stimoli dolorifici, dà
inizio a modificazioni che non sarebbero
legate strettamente allo stressor. Il
modello recente di Herman e Cullinan
(1997) discrimina il tipo di risposta a
seconda della capacità dei circuiti seguiti
dallo stressor per accedere al nucleo
dell ipotalamo in maniera diretta o
indiretta.
.
In psicobiologia ad ogni azione umana
corrisponde un dato assetto
neuropeptidico; stimoli minacciosi
per la vita, producono in animali
modificazioni biologiche specifiche e
comportamenti finalizzati a produrre
energia ( 36 Seyle).
La Sindrome Generale di Adattamento
(SGA), scoperta negli anni 30 da H. Selye,
rappresenta una risposta bio-psicocomportamentale di adattamento e di
riequilibrio energetico ai più diversi stressors:
•  Lo stress positivo (eustress) è desiderato
(egosintonico) e promuove il massimo
rendimento energetico.
•  Lo stress negativo (distress) è squilibrante,
indesiderato (egodistonico) e provoca
eccessivo consumo di energia.
comunque va sottolineato che …
di qualsiasi natura sia
la causa provocante,
il processo biochimico
della reazione da stress
è sempre il medesimo.
Sindrome Generale
di Adattamento (GAS)
Prima fase: di allarme. La mente percepisce,
consapevolmente o meno, qualcosa di squilibrante,
inaspettato, nuovo o insolito, una difficoltà o un
potenziale pericolo; pertanto spinge l organismo a
raccogliere tutte le proprie energie per conservare
l omeostasi promuovendo attraverso l ipotalamo tre
effetti immediati:
–  La secrezione di cortisolo, attraverso l’HPAA, e quella di
adrenalina e NA* (in quantità dieci volte superiore al
normale) attraverso i nervi splancnici ortosimpatici che
collegano direttamente il SNC alla midollare surrenale
–  La stimolazione simpatica di numerosi organi (sistema
vascolare, muscolatura liscia, varie ghiandole ecc.) con
inibizione della motilità e secrezione dell'apparato digestivo;
–  La produzione di betaendorfine,
*n.b. L adrenalina, aumentando l inquietudine e diminuendo la
concentrazione mentale per aumento dei ritmi cerebrali (onde
beta), favorisce il comportamento impulsivo.
•  Seconda fase: di resistenza o di adattamento.
Essa dura finché si percepisce il fattore di stress e
l organismo resiste. L asse ipotalamo-ipofisi-surrene
(HPAA), solitamente organizzato in oscillazioni
periodiche regolari, in condizioni di stress è
iperattivato con sovrapproduzione di cortisolo e
soppressione delle difese immunitarie. Gli iperreattivi o stress-dipendenti , assuefatti alle
betaendorfine prodotte in questa fase, abusano di
caffeina o altre droghe, per prolungare questa fase o
di alcool per riuscire a passare alla fase di
esaurimento. Il prolungamento della seconda fase può
danneggiare il timo che entro 48 ore dall inizio di una
reazione di stress acuta dimezza le sue dimensioni e
annulla l efficacia di milioni di linfociti B e T.
•  Terza fase: di esaurimento. Inizia quando il
pericolo viene percepito come superato o quando
l energia da stress comincia a scarseggiare, per
assicurare all organismo il necessario periodo di
riposo. Di solito, se la fase precedente termina prima
che tutte le risorse siano state consumate, si avverte
un sensibile calo d energia spesso associata a un
profondo sollievo o ad un piacevole torpore. Se
invece, la fase di resistenza è durata per molto tempo,
possono derivarne lunghi e debilitanti periodi di
esaurimento. All inizio questa fase è caratterizzata da
una rapida diminuzione degli ormoni surrenalici e delle
riserve energetiche, con azione depressiva. L effetto
stimolante del sistema nervoso simpatico viene infatti
sostituito da quello calmante del parasimpatico, che
ripristina il normale flusso sanguigno nell apparato
digerente, nel cervello e nella cute.
Neurotrasmettitori
neuropeptidi e
ormoni
implicati
nella SGA
•  Adrenalina e noradrenalina rilasciate dal
sistema ortosimpatico nel sangue per
allarmare muscoli, cuore e polmoni .
•  Il rilascio di adrenalina per stimoli neuronali
generati dal cervello che agiscono nella
midollare surrenale.
•  aumenta velocità e forza della contrazione
cardiaca
•  aumenta la pressione sanguigna e il flusso di
ossigeno e sostanze nutrienti verso i tessuti
•  provoca una costrizione dei vasi cutanei
(pallore) e viscerali addominali (recettori alfa),
una vasodilatazione nei muscoli (recettori beta)
•  provoca midriasi, broncodilatazione e aumenta
il ritmo respiratorio.
•  Stimola la glicogenolisi nel fegato e nel
muscolo.
•  Stimola l idrolisi proteica muscolare e dei
trigliceridi, fornendo aminoacidi e glicerolo per
la gluconeogenesi epatica, con calo ponderale;
inibisce la glicolisi.
•  promuove la demolizione anaerobica del
glucosio nel muscolo
•  attiva la mobilitazione dei grassi del tessuto
adiposo
•  stimola la secrezione di glucagone e inibisce il
rilascio di insulina, stimola l utilizzo di sostanze
energetiche.
•  In conclusione l'adrenalina
aumenta il trasporto di ossigeno ai
tessuti, in particolare quello
muscolare, e nel contempo la
disponibilità di glucosio e di grassi
pronti per essere degradati per la
produzione di ATP.
Gli stressori cronici alterano il feed
back negativo dei corticosteroidi
circolanti sull asse HPA, consegue
ipercortisolemia; l iperattivazione
dei recettori per i glucocorticoidi
genera una reazione a cascata
intracellulare con riduzione del
BDNF e soppressione dei normali
processi neurogenici e neurotrofici
con insorgenza di DM, ansia, DAS.
Normale
Stress
Antidepressivi
Glucocorticoidi
Serotonina e NA
BDNF
BDNF
Normale sopravvivenza
e crescita
Atrofia/morte
neuronale
Glucocorticoidi
Aumentata sopravvivenza
e crescita
• Altri danni neuronali:
Fattori Genetici
•  Ipossia - Ischemia
•  Ipoglicemia
•  Neurotossine
•  Virus
(N.Brunello)
The NPY functions through G
protein-coupled receptors to
inhibit adenylyl cyclase,
activate mitogen-activated
protein kinase (MAPK),
regulate intracellular calcium
levels, and activate
potassium channels. A
polymorphism in this
gene resulting in a
change of Leu7Pro in
the signal peptide is
associated with
Metabolic Syndrome
•  Lo stress è causa di vari disturbi dell'apparato
digestivo (ulcere peptiche, colon irritabile,
intestino pigro, stipsi ecc.) nonchè di
intolleranze alimentari. Gli ormoni dello stress
adrenalina, NA e cortisolo aumentano la
quantità di grassi circolanti nel sangue (lipolisi),
e diminuscono la capacità del fegato di
metabolizzarli; col risultato finale di
ipertensione, iperglicemia e iperlipidemia.
La reazione di stress, tramite l'attivazione
dell ortosimpatico, ostacola i processi di
digestione e assorbimento includendo nella
sindrome metabolica da stress l obesità.
Regolazione ipotalamica
dello stress
L'ipotalamo secerne fattori di rilascio per l'ipofisi
per la produzione di ADH e ACTH.
•  L'ADH (o vasopressina) fronteggia la diminuita
volemia (rapporto tra volume ematico e letto
vascolare) mediante la ritenzione idrica
(aumento del volume ematico) e la costrizione
dei vasi.
I glucocorticoidi
(cortisolo/idrocortisone) prodotto prodotto dalle cellule
della fascicolata surrenale, con ritmo circadiano
(prevalentemente nel sonno) in quantità pari a 10 - 20
mg/die, tende ad inibire le funzioni corporee non
indispensabili nel breve periodo, garantendo il
massimo sostegno agli organi vitali. Una volta prodotto
ed immesso in circolo nell'organismo viene legato per
circa il 75% ad una proteina specifica (CBG), la quota
rimanente e che rappresenta la parte attiva è legata
all'albumina. L'emivita, plasmatica del cortisolo è di
circa 60 - 90 minuti, il 20% è convertito in cortisone e
successivamente ambedue le molecole sono inattivate
a livello epatico; soltanto l'1% del cortisolo prodotto
viene escreto tal quale nelle urine.
1)  I glucocorticoidi stimolano la glicogenogenesi,
2)  aumentano la glicemia, incrementando la
gluconeogenesi epatica (conversione di
alanina in glucosio), stimolando la secrezione
di glucagone e riducendo l'attività dei recettori
insulinici (insulino resistenza)
3)  inibiscono la captazione di glucosio da parte
delle cellule adipose con conseguente
aumento della lipolisi.
4)  L iperinsulinemia correlata alla
glicogenogenesi annulla l'effetto lipolitico
facendo in modo che il bilancio finale sia
correlato ad un aumento dei depositi di
grasso.
5) favoriscono il catabolismo proteico (stimolano
la conversione delle proteine in glucosio e la
glicogenosintesi). Questo supera la sintesi di
RNA e proteica.
6)  Aumentano il catabolismo dei grassi, e della
massa muscolare, della cute, del tessuto
linfatico e dei tessuto connettivo;
diminuiscono la sintesi di collagene e di
matrice ossea, accelerando l osteoporosi
7)  Riducono le difese immunitarie per inibizione
della fosfolipasi A2 con diminuzione della
produzione di prostaglandine e di leucotrieni,
fattori determinanti per l'instaurazione di un
processo infiammatorio.
•  Ha azione antinfiammatoria e
antiimmunitaria.
•  inibisce la sintesi di DNA, RNA, proteine,
GH, Testosterone
•  inibisce l'enzima deiodasi che catalizza la
conversione dell ormone tiroideo T4 nel
più attivo T3
•  aumenta la concentrazione sanguigna di
sodio, diminuisce quella di potassio
•  catabolizza la massa cutanea, muscolare,
ossea e quella delle mucose
gastro-enteriche
•  L ipercortisolismo, o sindrome di
Cushing, ha come sintomi: stanchezza,
osteoporosi, iperglicemia, diabete mellito
di tipo II, perdita di tono muscolare e
cutaneo, colite, gastrite, impotenza,
perdita della libido,
aumento della P.A. e
della sodiemia,
strie cutanee, apatia,
euforia, depressione,
diminuzione della
memoria
Variazione giornaliera dei livelli plasmatci dell'ormone. Da notare il picco
raggiunto durante le prime ore del mattino.
VALORE MEDIO* DI ACTH NEL SANGUE: 10-70 ng/l
VALORE MEDIO* DI CORTISOLO NEL SANGUE:
adulto (alle ore 8:00) 100-200 microgrammi/l o 250-550 nmol/l;
adulto (alle ore 20:00) 100 microgrammi/l;
bambino con età inferiore a 10 anni: 50-100 microgrammi/l
* i valori di riferimento possono variare leggermente in base al laboratorio di
analisi
Gli agenti eu-stressogeni come l esercizio
fisico aumentano mentre gli agenti disstressogeni diminuiscono la resistenza allo
stress, la serotonina, il BDNF e la
sensibilità dell organismo all insulina.
L ostilità e lo stress intenso e cronico, sono
associati a insulino-resistenza. La NA
urinaria usata come indice di stress, la
scala di Cook-Medley per l ostilità, la curva
glicemica e insulinemica da carico a due
ore per l insulino-resistenza.
Proceedings of the National Academy of Sciences, November 14,
2006
Curve da carico
glicemico
e
insulinemica
Stress e glicemia
Lo stress emotivo aumentando cortisolo,
glucagone, adrenalina, GH e resistenza
insulinica innalza la glicemia. Utile il
counceling informativo, ma anche quello
finalizzato all apprendimento delle
tecniche utili nella gestione dello stress,
come il training autogeno, le tecniche di
respirazione controllata
•  L'insulina è un ormone polipeptidico prodotto
dalle cellule beta del pancreas in risposta alla
glicemia. Aumenta l'assunzione di glucosio da
parte del muscolo e del fegato (dove attiva la
glucochinasi che fosforilando il glucosio non
permette il suo rientro nel sangue). Attiva la
glicogeno sintetasi e quindi la sintesi di
glicogeno nel fegato e nel muscolo.
Naturalmente inattiva la glicogeno fosforilasi.
Non utilizza alcuna proteina di trasporto per
mantenere i livelli nel sistema circolatorio. La
sua emivita varia da quattro a sei minuti e in
questo tempo deve raggiungere la cellulabersaglio, identificarne il recettore e farsi
trasportare all interno con un processo noto
come endocitosi.
•  Una volta entrata, attiva i suoi secondi
messaggeri (DAG e IP3) per ordinare alla
cellula di prelevare i nutrienti (specialmente il
glucosio) dal sangue circostante.
•  Attiva la PFK e la PDH stimolando la
produzione di acetil-CoA sia nel fegato, dove
sarà attiva la sintesi degli acidi grassi, che nel
muscolo.
•  Attiva la lipoproteina lipasi nel tessuto adiposo
e la sintesi di triacilgliceroli. In definitiva
l'insulina esplica la sua azione ipoglicemizzante
permettendo l'assunzione di glucosio da parte
delle cellule e conservandolo sotto forma di
glicogeno e di triacilgliceroli.
Il glucagone è un piccolo polipeptide prodotto dalle
• 
• 
• 
• 
cellule alfa del pancreas ed è il principale antagonista,
insieme all'adrenalina, dell'insulina. Esso viene
prodotto quando il livello di glucosio nel sangue è
basso, come, ad es. nel digiuno.
Deprime la glicogeno sintetasi e attiva la glicogeno
fosforilasi per immettere glucosio nel sangue.
Attiva la gluconeogenesi
Aumenta la mobilizzazione degli acidi grassi nel
tessuto adiposo per risparmiare glucosio epatico e
muscolare.
In definitiva il glucagone produce un effetto
iperglicemizzante stimolando la produzione e il
rilascio del glucosio epatico e risparmiandone la
degradazione.
•  L' aldosterone è un ormone prodotto dalla
zona glomerulare della corteccia surrenale, è il
capostipite dei mineralo-corticoidi. Esso agisce
a livello a livello del tubulo contorto distale e del
dotto collettore renale aumentando la
permeabilità allo ione sodio, che per osmosi
"trascina" con sé acqua, contribuendo al
ripristino della normale volemia.
•  Il riassorbimento del sodio si accoppia
all'escrezione di potassio e ioni idrogeno, la cui
deplezione provoca l'acidificazione delle urine e
l'alcalinizzazione del sangue (causata in
sinergia dall'iperventilazione).
•  Il rene rileva il calo di pressione attraverso la
macula densa dell'apparato iuxtaglomerulare e
attiva il sistema renina-angiotensinaaldosterone; l'angiotensina II è un potente
vasocostrittore
•  La produzione di aldosterone è controllata da
tre meccanismi: 1) Il sistema reninaangiotensina-aldosterone regolando la
produzione di aldosterone costituisce il più
importante fattore di controllo del volume
plasmatico. 2) Il potassio regola direttamente la
secrezione di aldosterone: un eccesso di
potassio nel sangue induce un aumento della
produzione di aldosterone. 3) L ACTH ha
un azione di stimolo della produzione di
aldosterone, ma di importanza minore.
•  Il dosaggio basale, e dopo test di stimolo
(infusione di sodio, ortostatismo, diuretici),
dell aldosterone è possibile mediante metodi
radioimmunologici; L'ansia, la paura e gli
attacchi di panico potrebbero dipendere da
iperaldosteronismo. Lo afferma su
Psychotherapy and Psychosomatics Nicoletta
Sonino dell'università di Padova. Nello studio
arruolati pazienti con iperaldosteronismo
primitivo o Sindrome di Conn, una malattia
dovuta ad un adenoma delle cellule della zona
glomerulare della corteccia surrenale e pazienti
affetti da un'altra forma di iperaldosteronismo.
Stress e dopamina
•  La dopamina (DA) è una amina, sintetizzata
a partire dalla L-tirosina, idrossilata a L-dopa, e
poi decarbossilata a DA. Successivi passaggi
biosintetici portano prima alla NA e poi
all adrenalina. La DA, rilasciata dalla
substantia nigra, modula i neuroni GABAergici
inibitori. Come neurotrasmettitore, attiva i
recettori D1, D2 e D3, e poi viene
metabolizzata dalle MAO B e dalle COMT
•  stimolazioni ambientali aumentano la
concentrazione extracellulare di DA nella
corteccia mediale prefrontale (MFC) e meno
nelle aree limbiche e striatali. Trenta minuti di
stress aumentano l'espressione del Fos nei
neuroni dopaminergici della VTA che si
proiettano alla corteccia prefrontale ma non in
quelli che si proiettano verso il nucleus
accumbens .
All'aumentare della quantità di stress anche
psicologici o alla loro ripetizione nel tempo
corrisponde un progressivo aumento di
attivazione del sistema dopaminergico
•  Lo stress prenatale provoca nei ratti delle
variazioni selettive nel binding dei recettori
dopaminergici: un aumento dei D2 , una
riduzione dei D3 e una invariabilità dei D1
•  un ruolo cruciale del sistema dopaminergico
nel selezionare stimoli ambientali congrui alla
sopravvivenza dell'individuo e della specie,
nell'elaborare le informazioni provenienti
dall'ambiente esterno ed adattare i successivi
comportamenti motivati.
•  Come abbiamo visto numerosi studi dimostrano
che i neuroni dopaminergici mesocorticali
vengono selettivamente attivati dallo stress, ed
evidenze convincenti rivelano che la VTA viene
attivata prima dei campi di innervazione
terminale soprattutto dopo stress di tipo
psicologico. Nell'uomo numerosi studi hanno
confermato contenuti misurabili di DA sia nella
mucosa gastrica che in quella duodenale, le
concentrazioni locali o plasmatiche di DA sono
influenzate dallo stato emotivo dei pazienti ed
aumentano durante la produzione di ulcere
acute da stress.
•  Illustrata la complessità delle interazioni tra
sistema dopaminergico mesolimbico e
attivazione della risposta agli stress. Altri circuiti
neuronali importanti per comprendere
l'attivazione dell'asse HPA in risposta alle
variazioni dell'ambiente esterno sono:
l ippocampo ventrale che ha il ruolo di attribuire
un significato alle stimolazioni ambientali e
l'ipotalamo che ha il compito di regolare l'attività
dei sistemi corticali coinvolti nella risposta
emotiva allo stress. Entrambi i sistemi
partecipano nella regolazione dell'attività dei
sistemi corticali coinvolti nella sensazione finale
provocata dai diversi tipi di stress.
•  Lo stress può causare un aumento del livello
degli ormoni androgeni, aggravando la caduta
dei capelli (colpa del cortisolo). Ciò è
particolarmente evidente nelle donne, dove il
livello di androgeni prodotti dalla ghiandola
surrenale aumenta. Infatti sotto stress ad
esempio l'acne aumenta e le donne saltano
qualche ciclo.
•  la tiroide viene considerata sempre di più
come organo di stress. Un prolungato stato di
ansia e soprattutto un evento traumatico di forte
intensità è spesso all'origine di una tiroidite. A
Napoli, ricordiamo tutti che in occasione del
terremoto dell Ottanta vi fu una evidente
impennata di casi con disturbi tiroidei, sollecitati
possiamo dire dall evento stressante
terremoto.
•  Biblio: Tiroide: stress emotivo e insorgenza ed
esacerbazioni della malattia di Graves
…I sintomi della paziente avevano avuto inizio
subito dopo che la donna aveva subito uno
stress emotivo.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008
Continuare a chiamare il sistema
neurovegetativo SN Autonomo è un
errore, essendo stata dimostrata una
sua attivazione a partenza
ipotalamica, (Goto et al., 1985) specie
nelle condizioni di stress intenso
o cronico, attivazione che
e` prevalentemente
parasimpaticotonica vagale
COCCHI R., Riv. It. Disturbo Intellet. 1990, 3: 211-217.
Med Hypotheses. 2006;66(5):1000-7. Epub 2006 Jan 24.
–  Essential hypertension seems to result from melatonininduced epigenetic modifications in area postrema.
Irmak MK, Sizlan A.Department of Histology and Embryology, School of Medicine,
Gulhane Military Medical Academy, GATA Histoloji AD, Etlik Ankara, Turkey.
mkirmak@gata,edu,tr
–  Essential hypertension is a complex multifactorial disorder with
epigenetic and environmental factors contributing to its prevalence.
Epigenetic system is a genetic regulatory mechanism that allows
humans to maintain extraordinarily stable patterns of gene expression
over many generations. Sympathetic nervous system plays a major role
in the maintenance of hypertension and the rostral ventrolateral medulla
is the main source of this sympathetic activation. A possible mechanism
to explain the sympathetic hyperactivity in the rostral ventrolateral
medulla is an action of the area postrema. Area postrema seems to be
the region where a shift of the set-point to a higher operating pressure
occurs resulting in hypertension. But, how can a shift occur in the area
postrema. We propose that melatonin-induced epigenetic modifications
in the neurons of area postrema plays a role in this shift. Area postrema
is reported to contain high levels of melatonin receptors that play a role
in the epigenetic modifications in certain cells. Environmental stressors
cause epigenetic modifications in the neurons of area postrema via
the pineal hormone melatonin and these changes lead to a shift in
the set-point to a higher operating pressure. This signal is then sent
via efferent projections to key medullary sympathetic nuclei in rostral
ventrolateral medulla resulting in increases in sympathetic nerve activity.
This model may explain the long-term alterations in sympathetic activity
.
Ann N Y Acad Sci. 2008 Dec;1148:338-48 Esler M et al.Baker Heart Research
Institute, Melbourne, Australia.
Human sympathetic nerve biology: parallel influences of
stress and epigenetics in essential hypertension and
panic disorder.
Patients with panic disorder show persistent stress-related changes in
sympathetic nerve single-fiber firing ("salvos" of multiple firing
within a cardiac cycle) and release of epinephrine that perhaps
originates from in situ synthesis by phenylethanolamine Nmethyltransferase (PNMT). Essential hypertension exhibits a
further manifestation of mental stress: activation of noradrenergic
brain stem neurons projecting to the hypothalamus and amygdala,
nerve growth factor (NGF) is a stress reactant increased in both
conditions. A hypothesis…in conditions of ongoing stress, PNMT
induced in sympathetic nerves acts as a DNA methylase, causing
the norepinephrine transporter (NET) gene silencing that is
present in both conditions. PNMT can have an intranuclear
distribution, binding to DNA. We have demonstrated that the reduced
neuronal noradrenaline reuptake present in both disorders does
have an epigenetic mechanism, with demonstrable reduction in the
abundance of the transporter protein, the NET gene silencing being
associated with DNA binding by the methylation-related inhibitory
transcription factor MeCP2.
• L invecchiamento è
convenzionalmente ritenuto una fase
di ridotta energia adattativa e quindi di
aumentata risposta allo stress.
L alimentazione, con la sua capacità
di influenzare l intero organismo
(DNA incluso), assume anch essa un
ruolo determinante, così come è
importante è lo stile di vita (
attività fisica, sedentarietà,
condizionamenti neuroassociativi
•  La G.A.S. può svilupparsi secondo due
modalità:
•  reazione da stress acuta, di breve durata, con
una rapida fase di resistenza a cui segue un
quasi immediato ritorno alla normalità .
•  reazione da stress prolungata (stress cronico),
con una fase di resistenza che può durare da
molti minuti a giorni, settimane, anni e, per
qualcuno, tutta la vita.
•  Il Canadian Institute of Stress , in base allo
Stress Inventory System (inventario
sistematico dello stress), classifica
il distress cronico in cinque fasi :
•  stanchezza cronica (fisica o mentale)
•  problemi interpersonali (autoisolamento,
sospettosità, ecc)
•  turbe emotive (irritabilità, aggressività,
confusione, umore oscillante, ecc.)
•  dolori cronici (mialgie, rigidità, ecc.)
•  patologie da stress (febbricola, ulcere, asma,
ipertensione ecc.)
PATOLOGIE PSICOSOMATICHE DA DISTRESS
• 
• 
• 
• 
• 
MALATTIE DELL APPARATO DIGERENTE
- GASTRODUODENITE, ULCERA PEPTICA,
RETTOCOLITE ULCEROSA
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
- IPERTENSIONE, INFARTO, ARTERIOSCLEROSI,
CORONAROPATIE
MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE
- DIABETE MELLITO, MORBO DI CUSHING, IPER E
IPOTIROIDISMO
MALATTIE CONNESSE A DISORDINI DEL SISTEMA
IMMUNITARIO
- ALLERGIE, INFEZIONI, MALATTIE REUMATICHE E
AUTOIMMUNITARIE
ALTRE MALATTIE- RENALI, GINECOLOGICHE,
CUTANEE, OCULARI E DISPLASTICHE
IL MANIFESTARSI DI UNO QUALSIASI DEI DISTURBI
E COLLEGATO A TRE FATTORI
1.  intensità dello stimolo stressorio
2.  durata dello stimolo stressorio
3.  temperamento e personalità del
soggetto sottoposto allo stressor
Oltre alla natura dello stressor sono molto
importanti anche l intensità, la frequenza
e la durata dello stimolo nel condizionare
l entità della risposta: stressor troppo
potenti, frequenti e prolungati sono in
grado di superare la possibilità di
resistenza dell organismo, e di iniziare un
processo patologico. Altro aspetto dello
stressor è il grado di novità, prevedibilità
ed evitabilità dello stimolo. Qualcosa di
NON RICONOSCIBILE o imprevedibile e
inevitabile induce una risposta più ampia.
LO SVILUPPO DELLA
SINDROME GENERALE DI ADATTAMENTO
LIVELLO DI
ATTIVAZIONE
soglia
FASE DI
ALLARME
FASE DI RESISTENZA
FASE DI
ESAURIMENTO
Sindrome generale di Adattamento:
reazione al ripetersi di stimoli
Evoluzione del modello di Seyle
Mason (1975): alla base della risposta biologica
ci sarebbe, oltre alle strutture anatomo-funzionali,
responsabili dell attivazione emozionale a livello
fisiologico, l apparato psichico a cui ricondurre
le reazioni endocrine personalizzate e specifiche
Lazarus e Monat (1977): le conseguenze dello
stress dipendono dalle capacità e dalle strategie
dei soggetti: dalle esperienze di vita,
dall apprendimento, dai vari condizionamenti e
in particolare dalla costituzione genetica.
reazione da stress
soggettiva
geneticamente determinata
DETERMINANTI GENETICHE NELLO
SVILUPPO DELLA
SINDROME GENERALE
DI ADATTAMENTO allo STRESS (G.A.S.)
LIVELLO DI
ATTIVAZIONE
soglia
FASE DI
ALLARME
FASE DI RESISTENZA
SERT- COMT- CORTISOLO - BDNF
NPY- GABRADAT1- NET- CORTISOLO
→
FASE DI
ESAURIMENTO
a) NPY localizzato sul cromosoma 7 p15.2-3,
E considerato un modulatore di alcuni
processi correlati allo stress.
La variante -399T>C rs 16147 ha un effetto
ansiolitico e attenua la risposta allo stress.
Infatti contrasta nell amigdala il rilascio di CRH
indotto dallo stress e aiuta e ristabilire
l omeostasi emozionale.
early
adversity
early
adversity
early
adversity
NPY
-399C>T rs16147
early
adversity
Psycho neuro
endocrinology. 2011 36(7):1010-20
An interaction between a neuropeptide Y gene polymorphism and
early adversity modulates endocrine stress responses.
•  Hum Mutat. 2010 Aug;31(8):E1594-608.
•  Human NPY promoter variation rs16147:T>C as a moderator of
prefrontal NPY gene expression and negative affect. Sommer WH et al.
•  Laboratory of Clinical and Translational Studies, NIAAA, National Institutes
of Health, Bethesda, USA. [email protected]
•  Abstract
•  Studies in humans and animals suggest a role for NPY in the mediation of
behavioral stress responses. Here, we examined whether the NPY
promoter variant rs16147:T>C is functional for expression of NPY in a brain
region relevant for behavioral control, anxiety and depression, the anterior
cingulate cortex. In silico analysis of DNA structural profile changes
produced by rs16147 variation suggests allelic differences in protein binding
at the rs16147 site. This was confirmed by electrophoretic mobility shift
assay, demonstrating that the rs16147 C-allele has strongly reduced affinity
for a yet unknown factor compared to the T-allele. Analyzing 107 human
post-mortem brain samples we show that allelic variation at rs16147
contributes to regulation of NPY mRNA and peptide levels in this region.
Specifically, the C-allele leads to increased gene expression. In
agreement with the molecular findings, rs16147:T>C is associated with
anxiety and depressive symptoms in 314 young adults via a gene x
environment interaction with early childhood adversity, replicating the
recent finding of rs16147-C as a risk factor for stress related
psychopathology. Our results show the importance of rs16147:T>C for
regulation of NPY gene expression and brain function.
b) GABRA6 il polimorfismo funzionale (SNP) T-1521C (Pro385Ser)
Name: gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor,
subunit alpha 6 [Homo sapiens]
Chromosome: 5; Location: 5q34
Addict Biol. 2009 Jan;
14(1): 43–64.
Stress, alcohol and drug
interaction: an update of
human research
Magdalena Uhart1 and Gary
S. Wand1,2
Given that the GABA
system is a plausible
candidate for modulating
the stress response,
Uhart et al. (2004)
examined the association
of the 1521T>C single
nucleotide
polymorphism (SNP) [rs
3219151] located in the 3′
untranslated region of the
GABAAα6 receptor
subunit gene (GABRA6)
with the hormonal and
autonomic responses to
psychosocial stress.
Il GABA, il principale neurotrasmettitore
inibitorio del cervello, è un aminoacido
non essenziale, prodotto da un altro
aminoacido (glutammina). Glutamic acid
decarboxylase (GAD) converts the
excitatory neurotransmitter glutamate into
the inhibitory GABA in a single step
Addict Biol. 2009 January; 14(1): 43–64.
Stress, alcohol and drug interaction: an update of human research
Magdalena Uhart1 and Gary S. Wand1,2
1 Department of Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, USA
2 Department of Psychiatry, The Johns Hopkins University School of Medicine, USA
Correspondence to: Gary S. Wand, The Johns Hopkins University School of Medicine, Ross Research Building, Room 863, 720 Rutland Avenue, Baltimore,
MD 21205, USA. E-mail: [email protected]
ADULTI
iperespressi
(> BAMBINI)
Trier Social Stress Test (TSST)
Plasma cortisol response to the Trier Social Stress Test (TSST) as a function of T1521C γ-aminobutyric acid alpha-6 receptor gene
genotype. Healthy subjects homozygous for the C allele of this polymorphism show a blunted cortisol response to the TSST when
compared with subjects expressing the T allele (P = 0.010). Data are presented as means (SE) change from baseline. Reprinted by
permission from Macmillan Publishers Ltd: Molecular Psychiatry 9(11), copyright (2004)
c) il trasportatore della norepinefrina (NET),
polimorfismo T-182C; SLC6A2.
(nb la NMT, sintetizzata in loco, metila il DNA
silenziando epigeneticamente il NET;
la feniletanolammina-N-metil transferasi,
trasforma la NE in adrenalina).
J Neural Transm. 2008 Dec;115(12):1681-6.
The combined effect of norepinephrine
transporter gene and negative life events
in major depression of Chinese Han
Human sympathetic nerve biology:
population.
parallel influences of stress and
Sun N, Xu Y, Wang Y, Duan H, Wang S,
epigenetics in essential hypertension
Ren Y, Peng J, Du Q, Shen Y, Xu Q,
and panic disorder.
Zhang K. Department of Psychiatry, First
Ann N Y Acad Sci. 2008 Dec;1148:338-48.
Hospital of Shanxi Medical University,
Esler M et al.Baker Heart Research
030001, Taiyuan, China.
Institute, Melbourne, Australia.
d) il polimorfismo funzionale del SERT,
inserzione/delezione di un segmento di 44
coppie di basi (bp) del gene 5HTTLPR (5
HidrossiTriptamina Transporter Linked
Promoter Region) (SERT) SLC6A4 (Solute
Carrier family 6 member 4), nelle sue varianti
alleliche S (short), SL, L(G) low expression, L
(long), L(A) high expression, localizzato nel
cromosoma 17q11.1 -17q12.
SERT
Trasportatore
• Tra i vari polimorfismi funzionali che differenziano il
nostro patrimonio genetico, focalizziamo quello di
inserzione/delezione di un segmento di 44 coppie di
basi (bp) del gene 5HTTLPR (5 HidrossiTriptamina
Transporter Linked Promoter Region) (SERT) SLC6A4
(Solute Carrier family 6 member 4), nelle sue varianti
alleliche S (short), SL, L(long), L(G) low expression, L(A)
high expression, localizzato nel cromosoma 17q11.1-12
della 5HT
also a SNPs in the promoter region
The human SERT gene is located at the
SLC6A4 locus on chromosome 17
(17q11.1-17q12), red marking , spans
31kbp and contains 14 exons (blue).
A variable number of tandem repeat
(VNTR) element 17bp 9-12 rep., was
found in the second intron (white) and a
44bp insertion/deletion polymorphism
has been identified in the transcriptional
control region (yellow) upstream of the
serotonin transporter gene (Ohara et al. 1998).
La frequenza della mutazione (D=S) riportata in letteratura é
del 39% con una eterozigosi (I/D=LS) del 52%.(Armin Heils et
al. J. Neurochemistry vol 66 no 6, 1996):
Alla RMF il genotipo S esposto a
stress si associa ad una maggiore
attivazione dell amigdala. Per eventi
di eccezionale portata stressante
( VIII-VII livello della Scala della
Rilevanza degli Eventi Psicotraumatizzanti di Holmes e Rahe)
l impatto psicotraumatizzante rende
trascurabile qualsiasi eventuale
fattore di suscettibilità personale e i
conseguenti disturbi psichici non
possono che essere attribuiti
integralmente all evento stesso.
Emergency Oggi Rivista Mese Nov.2008 pp.15-18
Real Time + Melting
il 5-HTTLPR è stato visualizzato con la metodica del SYBR Green
5HTTP S
5HTTP L-S
5HTTP L
e) il polimorfismo (SNP)
funzionale del BDNF
G196A val66met …
Learn Mem. 2007 Apr 6;14(4):268-76.
Histone modifications around
individual BDNF gene promoters in
prefrontal cortex are associated with
extinction of conditioned fear.
,
Bredy TW Wu H, Crego C, Zellhoefer J,
Molecular Psychiatry (2009), 1–15
Interactions between BDNF
G196A -Val66Met polymorphism
and
early life stress predict brain and
arousal pathways to
syndromal depression and
anxiety
JM Gatt1,2, CB Nemeroff3, C
Dobson-Stone4,5,6, RH Paul7, RA
Bryant1,8, PR Schofield4,5,6,E
Gordon1,2,9, AH Kemp1,2 and LM
Williams1,2
Sun YE, Barad M.
Department of Psychiatry and
Biobehavioral Sciences, Brain Research
Institute, Semel Institute for Neuroscience
and Human Behavior, Los Angeles,
California 90095, USA.
Abnorm Psychol. 2008 Aug;117(3):699-704.
The psychology of psychiatric genetics: evidence that positive
emotions in females moderate genetic sensitivity to social stress
associated with the BDNF Val-sup-6-sup-6Met polymorphism.
Wichers M, Kenis G, Jacobs N, Myin-Germeys I, Schruers K,
Mengelers R, Delespaul P, Derom C, Vlietinck R, van Os J.
Il BDNF è localizzato sul
cromosoma 11p14.1. It spans
about 134.5 million bp (4 and 4.5
percent of the total DNA in cells).
It is one of the most gene- and
disease-rich in the human genome.
It contains between 1,300 and
1,700 genes. 11,600 genes per
megabase, including 1,524 proteincoding genes and 765 pseudogenes.
More than 40% of the 856
olfactory receptor genes are located
in 28 single- and multi-gene
clusters along this chromosome.
•  Il BDNF è sintetizzato nel SNC e periferico
come pro-neurotrofina e poi convertita dalla
pro-convertasi intracellulare, in proteina matura
(Seidah et al., 1996). Una volta sintetizzato, il
BDNF viene immagazzinato in due diversi tipi di
vescicole: un tipo è secreto continuamente
mentre l'altro tipo si accumula in prossimità
della membrana plasmatica e la liberazione
avviene per esocitosi generalmente in seguito a
uno stimolo (Reynolds A.J.et al.,2000)
•  Nel SNC le aree con più alti livelli di BDNF
sono l'ipotalamo, l'ippocampo, la corteccia
cerebrale (soprattutto il lobo frontale e
occipitale, l'insula, la corteccia motoria e
sensitiva) e l'amigdala (Katoh-Semba R.et al.,
1997;Nawa H. Nawa H.et al.,1995; Yan Q. et al.,
1997);
•  Si propongono due modelli di plasticità
neuronale: il potenziamento a lungo termine
(LTP) e la depressione a lungo termine (LTD).
Nei ratti scariche di stimoli ad alta frequenza
potenziano la trasmissione sinaptica mentre
stimoli a bassa frequenza la deprimono (Bliss
T.V.et al.,1973).
Induzione sperimentale della
LTP
Registrazione di un potenziale a campo singolo da una fetta di ippocampo di ratto. La
finestra mostra il posizionamento degli elettrodi di stimolazione e di registrazione
all interno della fetta, mentre nella parte inferiore, sono riportate le due tracce dei
Potenziali Post Sinaptici Eccitatori (EPSP) registrati prima e dopo una stimolazione
tetanica ad alta frequenza.
Alla RMN ridotto volume del lobo
limbico e dell ippocampo, corretti da
SRI o SNRI + psicoterapia.
L ambiente arricchito e i meccanismi
molecolari dell apprendimento,
attivano la trascrizione dell mRNA per
il BDNF. Nel determinismo degli effetti
è significativo solo l incontro tra la
singola persona ed una precisa
esperienza: una condizione dinamica
in continua oscillazione tra la
soggettività delle esperienze umane e
l oggettività dell evento considerato.
LEGANDO (DROGA/ COMPORTAMENTO ALIMENTARE)
•  IDROFILO
↓ LIPOFILO
•  RECETTORE
•  ↓
↓
•  DI MEMBRANA
CITOPLASMATICO
•  PLASMATICA
NUCLEARE
•  ↓
↓
•  D1
D2
•  ACCOPPIATO a
ACCOPPIATO a
•  PROTEINA G STIMOLANTE (GS)
PROTEINA G INIBENTE (GI)
•  INDUCE↓
INIBISCE ↑
•  SECONDI MESSAGGERI (IP3, Ca2+, 3 -5 cAMP)
•  +
CRE-responsive elements (elementi di risposta al cAMP) cis agenti genici nel nucleo
delle varie aree cerebrali
•  si ↓ legano al
•  FosPROMOTER (DNA)
•  ↓ modulano
•  RNA polimerasi
•  ↓ trascrizione
•  mRNA
Catena di
trasduzione
• 
esprime↓ fattori trascrizionali e BDNF
•  IEG (IMMEDIATE EARLY GENES)
•  gruppo fos: c-fos, fosB, fra1, fra2; gruppo jun: c-jun, Jun-B, Jun-D
•  codificano ↓ rispettivamente
Fos, FosB e D-FosB, Fra-1, Fra-2, Jun, JunB, JunD. Fos related antigens isoforme del DfosB.
• 
• 
Normale
Stress
Antidepressivi
Glucocorticoidi
Serotonina e NA
BDNF
BDNF
Normale sopravvivenza
e crescita
Atrofia/morte
neuronale
Glucocorticoidi
Aumentata sopravvivenza
e crescita
• Altri danni neuronali:
Fattori Genetici
•  Ipossia - Ischemia
•  Ipoglicemia
•  Neurotossine
•  Virus
(N.Brunello)
Negli uomini il polimorfismo
funzionale GG/Val66Val del BDNF
aumenta la produzione salivare di
cortisolo in situazione di stress
(Shalev et al, 2009).
Mentre nelle donne GA/Val66Met
risulta una maggiore suscettibilità
e vulnerabilità allo stress.
Uomini portatori dell allele A/metpresentano una secrezione di
cortisolo più attenuata rispetto ai
soggetti omozigoti per l allele valche si traduce in una
diminuita risposta endocrina e
cardiovascolare allo stress.
(Alexander et al.,2010)
Uno stress acuto, determina un aumento
dell espressione di BDNF nella regione
ipotalamica (Smith et al., 1995; Rage et al.,
2002). La ridotta secrezione di BDNF nei
portatori dell allele A/MET determina un suo
rilascio attenuato in situazioni stressanti, con
conseguente diminuzione dell attività del HPA.
Una diminuzione di reattività allo stress
psicologico nei MET porterebbe differenze nella
percezione delle situazioni stressanti e una
ridotta risposta da parte del sistema
cardiovascolare ed endocrino. Quindi i portatori
dell allele A/MET potrebbero rispondere meno
intensamente ai cambiamenti ambientali.
f)
COMT
RHODIOLA↓
22q11.21-23
Val158Met
G472A
“Association of Eating Disorders with
Catechol- O -Methyltransferase Gene
Functional Polymorphism”
Elżbieta Mikołajczyk Małgorzata
Neuropsychobiology 2006;54:82–86
These findings suggest that a turnover of cathecholamines
connected with polymorphism of the COMT
gene and a high activity of COMT enzyme increases the
risk of ED, particularly of anorexia nervosa. The risk is
even higher for women with an allele of higher activity.
DIGESTIONE CON ENZIMA DI
RESTRIZIONE (BsaAI)
DEI PRODOTTI DELLA PCR DELLA
COMT su gel di poliacrilammide al 8%
Catechol- O -methyltransferase (COMT)
degrades cortical catecholamine
neurotransmitters serotonin, dopamine and
norepinephrine, and affects the metabolism of
catecholestrogens in the human brain. The
COMT gene’s functional polymorphisms (exon
4,codon 158,allele High/Low), HL (val 158 met)
and , LL (met 158 met) account for two- and
fourfold variations, respectively, in enzyme
activity in comparison to the H/H (val 158 val)
genotype.
polimorfismo funzionale della COMT
(G472A, rs 4680G>A ) (esone 4, codone 158,
alleli High/Low): LL (met158met), HL
(val158met) e HH (val158val)
DIGESTIONE CON ENZIMA DI
RESTRIZIONE (BsaAI)
DEI PRODOTTI DELLA PCR DELLA
COMT su gel di agarosio al 8%
Am J Med Genet B
Neuropsychiatr Genet.
2009 Jun 5;150B(4):
487-95.
Interaction
between gene
variants of the
5-HTTLPR and
COMT in
borderline
personality
disorder.
Tadić A et al.
University of
Mainz, Germany.
These findings suggest that a turnover of cathecholamines
connected with polymorphism of the COMT
gene and a high activity of COMT enzyme increases the
risk of ED, particularly of anorexia nervosa. The risk is
even higher for women with an allele of higher activity.
g) SLC6A3;
DAT; DAT1
located on chromosome 5p15.3
DAT is a SUBCORTICAL symporter (co-transport) of two Na+ ions and
one Cl- ion with the DA substrate
This gene has a 40 bp variable number tandem repeat (VNTR) at the 3 end
UTR (rs28363170) which can be present in 3 to 13 copies. Its variation are
associated with idiopathic epilepsy, ADHD, susceptibility to Parkinson disease,
dependence on alcohol, cocaine and protection against nicotine dependence.
Mechanisms of Cocaine and
Amphetamine DAT blocking
Both of these mechanisms
result in less removal of
dopamine from the synapse
and increased signaling,
which is thought to underlie
the pleasurable feelings
elicited by these substances
•  Polimorfismo DAT1-VNTR
•  In the two complementary genetic methods,
namely (i) genome wide scan analyses, with no
a priori assumptions about which genes might
be involved, and (ii) the genotyping of
candidate genes of interest. The human DAT1
gene encodes for a dopamine transporter. This
transporter is mainly located at the synapse of
the presynaptic neuron and regulates the reuptake of released dopamine back into
presynaptic terminals after its synaptic release.
•  The human dopamine transporter (DAT1) gene,
located on chromosome 5p15.3, contains a
variable number tandem repeat (VNTR) in its
3’-untranslated region due to repetition of a 40bp core sequence, ranging from 3 to 13 times
depending on the population studied. Two
alleles containing the 9- and 10-repeats
(DAT1*9 and DAT1*10) were the most common
alleles in most studies. The VNTR
polymorphism in the DAT1 gene is not silent
but affects the expression of this gene yielding
increased levels of mRNA, especially with the
DAT1*10 allele, known as the risk allele in
ADHD. In literature, gender differences in DAT1
allele frequencies have not been reported.
Analysis of the human DAT1 gene for the 3’-VNTR genotypes by PCR and
agarose gel electrophoresis. Lanes: M = 100 bp DNA ladder, 1 = 9*9 genotype, 2 =
6*6, 3 = 6*9, 4 = 7*9, 5 = 9*10, 6 = 10*11, 7 = 7*10, 8 = 10*10, and 9 = 3*3.
IN FINE
L interazione epistasica tra i geni modulanti della
GAS, risulta fondamentale per l instaurarsi
dell adattamento allo stress e per il suo esito
finale (fase di esaurimento).
Molecular Psychiatry (2008)
13, 709–716.
Evidence of biologic
epistasis between BDNF
and SLC6A4 and
implications for
depression
L Pezawas et al.
BDNF Val66Met is Associated with introversion
and Interacts with 5-HTTLPR to Influence
Neuroticism. Terracciano A et al.
Neuropsychopharmacology Dec 2009;
Evidence of biologic epistasis between
BDNF and SLC6A4
and implications for depression
L Pezawas1,2,6, A Meyer-Lindenberg1,3,6, AL Goldman1, BA Verchinski1, G Chen4,
BS Kolachana1, MF Egan1, VS Mattay1, AR Hariri5 and DR Weinberger1
Molecular Psychiatry (2008) 13, 709–716. These
data provide in vivo evidence of biologic
epistasis between SLC6A4 and BDNF in the
human brain by identifying a neural mechanism
linking serotonergic and neurotrophic signaling
on the neural systems level, and have
implications for personalized treatment planning
in depression
Stress psichico
l'OMS definisce la salute mentale come
uno stato di benessere in cui l'individuo
ha coscienza
delle proprie capacità,
riesce ad affrontare il normale
stress della vita quotidiana,
è in grado di lavorare in maniera produttiva e
proficua e di dare un contributo alla propria
comunità"
La SGA rappresenta un residuo
archeologico di reazioni primitive
necessarie alla lotta o alla fuga
rispetto alle minacce esterne, per lo
più di natura fisica, oggi sostituite da
un tipo di impegno relazionalepsicosociale.
•  L'elaborazione cognitiva dello stress da parte
della corteccia prefrontale viene influenzata da
un ottimale funzionamento delle proiezioni
dopaminergiche che aumentano (curiosità e
gratificazione) o riducono (paura e avversione)
l'esplorazione ambientale. La risposta agli
stress non dovrebbe essere intesa
semplicemente come un sistema d'emergenza
(fuggi o combatti) ma, piuttosto come un
sistema di controllo continuo di segnali interni
e/o esterni nel mantenimento di funzioni vitali
correlati comportamentali della normale
fisiologia del sistema dopaminergico.
Il potere stressante di un evento
è legato non solo alla soggettiva
percezione cosciente
dei suoi stimoli,
ma anche alla
elaborazione inconscia
del suo vissuto destabilizzante
t i m o r i…
fobie
PREMONIZIONI e SIMBOLI COME SEGNI
l incubo della carestia
Genesi
(37,2- 48,22)
Stele della
carestia
•  L ambiguità degli stimoli ambientali è
capace di indurre una reazione di
stress, capace di esaurire le risorse
dell organismo nel tentativo di
decodificare lo stressor (definizione di
ruolo). Stress precoci predispongono
alla patologia mentale da adulti,
mentre, in individui predisposti, gli
eventi tardivi sarebbero fattori
precipitanti dell esordio patologico.
Sintomi che risentono maggiormente
degli eventi stressanti: umore
depresso, anedonia, deficit di
concentrazione, ansia psichica,
insonnia, rallentamento psicomotorio,
anergia, ideazione di colpa e
suicidaria; essi correlano con eventi
stressanti dell anno precedente,
trasversali all intera psicopatologia
sono il correlato clinico dello stress
(modello dimensionale).
La vulnerabilità agli eventi sembra
essere fortemente influenzata dallo
specifico assetto genetico
dell individuo, così che non tutti gli
individui esposti ad eventi vitali
stressanti sviluppano un quadro
psicopatologico.
•  Le ultime ricerche evidenziano implicati
nella cascata della risposta di stress
numerosi neuro peptidi (Beta endorfina,
Met-enkefalina, GH-RH, Somatostatina,
Vasopressina, Ossitocina, Prolil-LysinGlicinamide (PLG), Sostanza P,
Angiotensina II, LH-RH, CCK, BombesinaGastrin Releasing Peptide, NeuropeptideY
(NPY), Atriopeptide, NAF, Diazepam
Binding Inhibitor e TRH che , in cronico,
partecipano nell eziopatogenesi di
patologie somatiche.
Stress e ambiente
L individuo va visto come un elemento attivo
in interazione dinamica con l ambiente;
da una parte c é il continuo snodarsi delle
relazioni persona-ambiente, e dall altra il
continuo cambiamento soggettivo, alla
ricerca di nuove modalità di adattamento..
Non sono le cose che turbano l uomo bensì le
opinioni che egli ne ha Epitteto (50-125 circa d.C.)
I beni e i mali che ci capitano non ci colpiscono in
funzione della loro grandezza, ma della nostra
sensibilità
La Rochefoucauld
•  Ognuno fa esperienze diverse e adotta
proprie strategie interpretative e di
pensiero attribuendo significati diversi agli
eventi stressanti, condizionati
inconsciamente in modo automatico e
sistemico dall'apprendimento; questi,
una volta consolidatisi, diventano
autonomi. Gli schemi comportamentali e
di pensiero ci fanno risparmiare energia
sia fisica che mentale, infatti si basano su
esperienze pregresse già conosciute,
elaborate e facilmente rievocabili.
coping ( to cope ), significa far fronte ,
tener testa a , e comporta una serie
meccanismi di difesa usati per
fronteggiare eventi difficili o comunque
superiori alle proprie capacità. Se tale
processo non funziona, si instaura una
risposta allo stress che non dipende tanto
dalle caratteristiche dell agente
stressante quanto dalla risonanza
psicologica soggettiva.
Strategie di coping secondo Lazarus:
1. Modifica delle condizioni responsabili del
problema: necessario un intervento
concertato.
2. Modifica del significato dell esperienza
vissuta: ridefinizione della caratteristiche
della situazione.
3. Mantenimento entro limiti accettabili delle
conseguenze psicologiche (aiuto esterno
specializzato)
•  L'innalzamento della soglia del dolore
(analgesia da stress) meccanismo
endorfinergico in cui coinvolte percezioni
ed emozioni, è simile all'analgesia da
oppiacei (inibita da naloxone e tolleranza
crociata con la morfina ). In generale il
dolore è inteso come un
segnale di allarme, con la
funzione di preservare
l'organismo da
eventuali danni.
•  In condizioni estreme di minaccia per la
vita un innalzamento della soglia del
dolore può essere anche finalizzato a
limitare lo sforzo e rendere ancora
possibile una reazione cosciente…
AM
SNC
e
Stress
TOPOGRAFIA FUNZIONALE DELLE AREE
E CIRCUITI CEREBRALI nello STRESS
LCSPT (Sistema Limbico-Cortico-Strio-PallidoTalamico) connette l Amigdala (x apprendimento
emotivo delle avversità), alla OMPFC (Corteccia
Prefrontale-Orbito-Mediale), al NAc (N. Accumbens
nello Striato Ventrale x gratificazione e piacere), al
Pallido Ventrale e al Talamo.
NETWORK PREFRONTALE ORBITALE (valutazione del
rischio) e NETWORK PREFRONTALE MEDIALE,
connesso alla vmPFC, regolano, tramite l output
ipotalamico e il Grigio-Periacqueduttale (PAG), la
risposta autonomica viscero motoria e neuroendocrina a
stimoli emotigeni
e stress
In particolare la Corteccia Cingolata Anteriore
(ACC), nella porzione sub-genuale della vmPFC,
risulta partecipare alla regolazione dell attività
autonomica e comportamentale, in rapporto alle
variazioni delle contingenze ambientali.
Flusso sanguigno cerebrale (CBF):
(A) durante l'esecuzione di un compito stressante; (B) in situazione normale.
Rpfc: corteccia prefrontale destra; Acc: corteccia cingolata anteriore
Un bioritmo nello stress?
•  Stress Acuto (S.A.) =
RICAPTAZIONE >
SATURAZIONE
SERT L/S
•  Stress Cronico (S.C.) =
SATURAZIONE >
RICAPTAZIONE
I DIVERSI RITMI dello STRESS :
Stress acuto
caratterizzato da ritorno
rapido all omeostasi:
RITMI EFFICIENTI =
SALUTE
Stress cronico
caratterizzato da ritorno
lento o da mancato
ritorno all omeostasi:
RALLENTAMENTO O
BLOCCO DEI RITMI =
ESAURIMENTO
Paradosso SERT(S) > SSRI
I roditori (--/ss) mutanti per delezione di SERT
con ridotto trasporto di 5HT mostrano dei
comportamenti ansiosi-depressivi
contrariamente a quanto accade quando si
somministrano antidepressivi SSRI anche loro
inibitori del trasporto di 5HT.
Tale comportamento potrebbe essere la
conseguenza di un prolungato mal
funzionamento del SERT durante lo sviluppo,
con implicazione di meccanismi epigenetici.
•  Una condizione di stress continuo alla
lunga porta l organismo a reagire in
maniera sproporzionata agli stimoli di tutti
i giorni. Questo si traduce, in una
modificazione della normale oscillazione
ritmica dei diversi parametri fisiologici
(stress magnetico) e probabilmente in
una desincronizzazione dell orologio
biologico .
La cronobiologia
La Cronobiologia studia i fenomeni biologici
condizionati dal tempo e gli effetti delle loro
interazioni con gli organismi viventi.
•  S.A. = RICAPTAZIONE>SATURAZIONE
•  S.C. = SATURAZIONE>RICAPTAZIONE
Varianti della regione regolatrice e
dell espressione strutturale del gene
codificante per il 5-HTT. L'attività
trascrizionale del promotore è
regolata dalla regione polimorfica 5HTTLPR collocata ca.1 kb a monte
del sito d'inizio della trascrizione
Good Morning America in April 2002
Dr. Redford Williams of Duke University:
anger might be a hereditary trait. In a sample
composed of predominantly white males,
those with one or two copies of the long
5HTTLPR allele had CSF levels of 5HIAA
that were 50% higher than persons with the
short/short genotype. The basal activity of the
long allele promoter region was more than
twice that of the short allele promoter region
based upon a luciferase assay.
Il ripetersi di più stress della vita è stato
correlato ad un lineare progressivo aumento
degli episodi depressivi nei soggetti SS-SL, e
ad una sostanziale stabilità dell umore nei
soggetti LL.
Science 18 July 2003:
Vol. 301. no. 5631, pp. 386 - 389
Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a
Polymorphism in the 5-HTT Gene
•  Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Moffitt,1,2* Alan
Taylor,1 Ian W. Craig,1 HonaLee Harrington,2 Joseph McClay,1
Jonathan Mill,1 Judy Martin,3 Antony Braithwaite,4 Richie
Poulton3 1 Medical Research Council Social, Genetic, and Developmental
Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King's College London, PO80
De Crespigny Park, London, SE5 8AF, UK. 2 Department of Psychology,
University of Wisconsin, Madison, WI 53706, USA. 3 Dunedin School of Medicine,
4 Department of Pathology, University of Otago, Dunedin, New Zealand.
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J,
Braithwaite A, Poulton R.
Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.
Science. 2003 Jul 18;301(5631):386-9.
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A,
Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J,
Martin J, Braithwaite A, Poulton R.
Influence of life stress on depression:
moderation by a polymorphism in the 5-HTT
gene.
Science. 2003 Jul 18;301(5631):386-9.
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin
J, Braithwaite A, Poulton R.
Am J Psychiatry. 2009 Aug;166(8):926-33. Epub 2009 Jun 1.
Serotonin transporter gene (SLC6A4) promoter polymorphisms and the
susceptibility to posttraumatic stress disorder in the general
population. Grabe HJ e al.Department of Psychiatry, Ernst-Moritz-Arndt-University of
Greifswald, HANSE-Klinikum Stralsund, Rostocker Chaussee 70, Stralsund, Germany.
OBJECTIVE: There has been debate whether polymorphisms within the serotonin transporterlinked polymorphic region (5-HTTLPR) moderate susceptibility to posttraumatic
stress disorder (PTSD). The authors investigated 5-HTTLPR genotypes and their
interaction with the number of traumatic events in the prediction of PTSD in a general
population sample. METHOD: Analyses were based on data from 3,045 subjects who
participated in the Study of Health in Pomerania. All participants were assessed with the PTSD
module of the Structured Clinical Interview for DSM-IV. The short (S)/long (L) polymorphism of
5-HTTLPR (rs4795541) and the A-G polymorphism (rs25531) were genotyped. RESULTS:
Among the participants, 1,663 had been exposed to at least one traumatic event, and 67 (4.0%)
developed PTSD. Among those who had experienced less than three traumatic events,
the lifetime prevalence of PTSD was 2.6%, 3.5%, and 4.3% for those with zero, one,
and two L(A) alleles, respectively, but the lifetime prevalence was 0%, 7.3%, and
19.6%, respectively, among those with three or more traumatic experiences. This
finding suggests that there is an additive excess risk for frequent trauma in
the L(A)/L(A) genotype, which was confirmed by the relative excess risk due to interaction
(RERI). In allelic analysis, RERI was 3.3. Thus, the odds ratio for PTSD in L(A) allele
carriers exposed to three or more traumas was 3.3 times higher as a result
of the interaction between PTSD and the L(A) allele. CONCLUSIONS: An additive
gene-environment interaction with the high expression L(A) allele of 5HTTLPR and frequent trauma in PTSD was found. The attributable
proportion indicated that more than 60% of all L(A) allele carriers who
were exposed to three or more traumas developed PTSD as a result of
an interaction between genotype and exposure.
• 
Arch Gen Psychiatry. 2009 Nov;66(11):1201-9.
•  Interactive effect of stressful life events and the serotonin transporter
5-HTTLPR genotype on posttraumatic stress disorder diagnosis in 2
independent populations.Xie P, Kranzler HR, Poling J, Stein MB, Anton RF, Brady K, Weiss RD,
Farrer L, Gelernter J. Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA.
• 
CONTEXT: The 5-HTTLPR polymorphism in the promoter region of the serotonin transporter
gene (SLC6A4) has been found to moderate several categories of emotional
response after stressful life events. Previous studies generally focused on its effect on
depressive symptoms; little is known about its moderation of the development of posttraumatic
stress disorder (PTSD). OBJECTIVE: To examine the effects of childhood adversity, adult
traumatic events, 5-HTTLPR genotypes, and gene x environment interactions on the etiology of
PTSD. DESIGN: A cross-sectional study in which participants in several studies investigating
the genetics of substance dependence were also screened for lifetime PTSD. The triallelic
system of 5-HTTLPR was genotyped. Logistic regression modeling was used in the analyses.
SETTING: General community. PARTICIPANTS: Five hundred eighty-two European
American and 670 African American individuals who reported experiences of childhood
adversity, adult traumatic events, or both. Main Outcome Measure Diagnosis of PTSD, defined
by DSM-IV diagnostic criteria and assessed through the Semi-Structured Assessment for Drug
Dependence and Alcoholism interview. RESULTS: Childhood adversity and adult traumatic
events both predicted PTSD. Although the 5-HTTLPR genotype alone did not predict the
onset of PTSD, it interacted with adult traumatic events and childhood adversity to increase the
risk for PTSD, especially for those with high rates of both types of trauma exposure (European
American: odds ratio [OR], 2.86; 95% confidence interval [CI], 1.50-5.45; P = .002; African
American: OR, 1.88; 95% CI, 1.04-3.40; P = .04; pooled: OR, 2.31; 95% CI, 1.50-3.56; P < .
001). CONCLUSIONS: Participants who had both childhood adversity and adult
traumatic events were more likely to develop lifetime PTSD compared with those
who experienced either type of adverse event. The risk was increased in
individuals with 1 or 2 copies of the S' (S) allele compared with the L' (L)
homozygotes. Our study provides additional direct evidence that PTSD is influenced by the
interactive effect of environmental and genetic factors.
Serotonin transporter and Sleep
Sleep quality is worse in s-allele
carriers but ONLY when stressed
Brummett et al. Psychosomatic Medicine, Vol. 69(7), Sept. 2007, pp 621-624
Serotonin transporter and
Coping
•  Coping strategies – attempts to reduce effects of stress
•  S-allele carrier cope less well, especially males
Wilhelm et al, 2007, Psychosomatic Medicine,
Volume 69(7), September 2007, pp 614-620
165
contraddizioni?
Conclusion This
meta-analysis (by
PhD) yielded no
evidence that the
SERT genotype
alone or in
interaction with
stressful life events
is associated with
an elevated risk of
depression in men
alone, women
alone, or in both
sexes combined.
JAMA, June 17,
2009—Vol 301, No.
23 2462-2471
ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA
Com. n. 3 del 24/04/2009
Dai gemelli, evidenze sull'origine genetica
dell'attitudine positiva verso sé stessi, la vita ed il
futuro su Behavior Genetics, coordinato dall'ISS
(reparti di Epidemiologia, Genetica e Salute Mentale del
CNESPS), in collaborazione con i Dipartimenti di
Psicologia delle Università "La Sapienza" di Roma,
"Bicocca" di Milano e con l'Università di Stanford
(California - USA).
La ricerca ha coinvolto 428 coppie di gemelli, monozigoti
e dizigoti, tra i 23 e i 24 anni, iscritte al Registro Nazionale
Gemelli. Le stime di "ereditabilità" dei tratti considerati,
sono state del 73% per l'autostima, del 59% per la
soddisfazione di vita e del 28% per l'ottimismo.
Un'elevata correlazione genetica e una bassa
correlazione ambientale riscontrata tra autostima,
soddisfazione di vita e ottimismo (parametri utilizzati
per definire la DM).
Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(3):93-102.
Clinical implications of genetic variation in the
serotonin transporter promoter region: a MD
review.
–  Luddington NS, Mandadapu A, Husk M, El-Mallakh RS.Department of
Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Louisville School of
Medicine, Kentucky.
–  . …DATA SYNTHESIS: A
common genetic variant, the short
allele, in which 44 base pairs are missing from the
promoter of SLC6A4, is associated with a greater risk for
developing a major depressive disorder in patients
following exposure to adversity. This association appears
to be most important in the early stages of the depressive
disorder. Additionally, the likelihood of a positive
response to antidepressant treatment may be reduced in
these patients in terms of delayed response, greater
adverse event load, or, in bipolar patients, mania
induction and rapid cycling.
Arch Gen Psychiatry. 2009 Nov;66(11):1201-9.
Interactive effect of stressful life events and
the serotonin transporter 5-HTTLPR
genotype on posttraumatic stress disorder
diagnosis in 2 independent populations.
Xie P, Kranzler HR, Poling J, Stein MB, Anton RF, Brady K, Weiss RD,
Farrer L, Gelernter J.
Department of Genetics, Yale University School of Medicine,
New Haven, CT, USA.
…CONCLUSIONS: Participants who had both
childhood adversity and adult traumatic events
were more likely to develop lifetime PTSD
compared with those who experienced either type
of adverse event. The risk was increased in
individuals with 1 or 2 copies of the S' (S)
allele compared with the L' (L) homozygotes. …
Neuroimage. 2009 Apr 1;45(2):275-9.
The relationships between daily life events
and the availabilities of serotonin
transporters and dopamine transporters in
healthy volunteers-a dual-isotope SPECT
study. Yeh TL, Lee IH, Chen KC, Chen PS, Yao WJ, Yang YK,
Chiu NT, Lu RB.Department of Psychiatry, National Cheng Kung University
Hospital, Tainan, Taiwan.
–  … The SERT availability was approximated using
SPECT and [123I] ADAM while the DAT availability
was approximated using SPECT and [99mTc]
TRODAT-1. All participants completed the Recent
Life Change Questionnaire. The results showed
that SERT and DAT may be sensitive to the
presence of stressful events.
J Child Psychol Psychiatry. 2009 Oct 7.
Chronic and acute stress, gender, and
serotonin transporter gene-environment
interactions predicting depression
symptoms in youth. Hammen C, Brennan PA,
Keenan-Miller D, Hazel NA, Najman JM. Department of Psychology,
UCLA, Los Angeles, CA, USA.
–  … L(g) alleles were reclassified as S. Results:
Chronic family stress at age 15 predicted
higher depression scores at 20 among those with
one or two S alleles, only for females.
Gene-environment interactions with
acute stress were nonsignificant.
Brain Res. 2009 Aug 25;1286:84-93.
The roles of sex and serotonin transporter
levels in age- and stress-related
emotionality in mice.
Joeyen-Waldorf J, Edgar N, Sibille E. Department of Psychiatry, University
of Pittsburgh, 3811 O'Hara Street, Pittsburgh, PA 15213, USA.
–  …, we submitted adult male and female wild-type,
heterozygous (HZ) and SERT KO mice to
unpredictable chronic mild stress (UCMS)
….. high emotionality states associated
with low SERT were differentially achieved
in males (high baseline/trait) compared to
females (increased vulnerability to
develop high emotionality). with increasing
age
Psychoneuroendocrinology. 2009 Aug;34(7):972-82.
–  Sex-specific association between the 5-HTT genelinked polymorphic region and basal cortisol
secretion. Wüst S, Kumsta R, Treutlein J, Frank J, Entringer S,
Schulze TG, Rietschel M.Department of Theoretical and Clinical Psychobiology,
University of Trier, Johanniterufer 15, 54290 Trier, Germany. [email protected]
–  … the
serotonergic system influences
hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis activity,
which, in turn, is related to psychiatric diseases. …
RESULTS: While ACTH
and cortisol responses
to an established psychosocial stress
paradigm (Trier Social Stress Test) were
not found to be related to the 5-HTTLPR,
we observed a significant and sex-specific association with
the cortisol awakening response,
Brain Behav Immun. 2009 Feb;23(2):286-93.
T-cell phenotypic and functional changes
associated with social subordination and gene
polymorphisms in the serotonin reuptake
transporter in female rhesus monkeys.Paiardini M,
Hoffman J, Cervasi B, Ortiz AM, Stroud F, Silvestri G, Wilson ME.Hospital of the
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19107, USA.
–  …plasma cortisol
was higher in subordinate
females in response to a social separation
paradigm, confirming their increased reactivity to
psychosocial stressors. .. These findings indicate that
subordinate rhesus monkeys with the
s-variant
5HTT genotype exhibit decreased T-cell
numbers perhaps compromising their ability to
mount an immune response to pathogens.
Eur J Pharmacol. 2008 April 7; 583(2-3): 174–185.
Central effects of stress hormones in health
and disease: understanding the protective
and damaging effects of stress and stress
mediators Bruce S. McEwen Bruce S. McEwen, Laboratory of
Neuroendocrinology, The Rockefeller University, 1230 York Avenue, New
York, NY 10021;
… The
adaptive plasticity of chronic
stress involves many mediators,
including glucocorticoids, excitatory
amino acids, endogenous factors such
as brain neurotrophic factor (BDNF), …
Psychol Med. 2009 Sep;39(9):1425-32.
Early adversity and 5-HTT/BDNF genes: new
evidence of gene-environment interactions on
depressive symptoms in a general population.
Aguilera M, Arias B, Wichers M, Barrantes-Vidal N, Moya J, Villa H,
van Os J, Ibáñez MI, Ruipérez MA, Ortet G, Fañanás L. Unitat
d'Antropologia, Departament Biologia Animal, Facultat de Biologia,
Universitat de Barcelona and CIBER de Salud Mental, Instituto de Salud
Carlos III, Spain.
… Serotonin transporter (5-HTT) and brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) modulate the effect of
childhood adversity on adult depression, .. RESULTS:
Total childhood adversity (beta=0.27, p<0.001),
childhood sexual abuse CSA had a greater
impact on depressive symptoms in Met
allele carriers of the BDNF gene than in the
Val/Val group (F=5.87, p<0.0001), and in S
carriers of the 5-HTTLPR polymorphism (5HTT gene) (F=5.80, p<0.0001). ..
Mol Psychiatry. 2009 Jul;14(7):681-95.
Interactions between BDNF Val66Met
polymorphism and early life stress predict
brain and arousal pathways to syndromal
depression and anxiety. Gatt JM, Nemeroff CB,
Dobson-Stone C, Paul RH, Bryant RA, Schofield PR, Gordon E, Kemp AH,
Williams LM.The Brain Dynamics Centre, Westmead Millennium Institute and
University of Sydney at Westmead Hospital, Sydney,
… In
addition, significant BDNF-ELS interactions
indicated that BDNF Met carriers exposed to
greater ELS have smaller hippocampal and
amygdala volumes (P=0.013), heart rate
elevations (P=0.0002) and a decline in working
memory (P=0.022). …. These effects were
specific to the BDNF gene and were not evident for
the related 5HTT-LPR polymorphism.
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet Mar 2010;
BDNF Val66Met polymorphism alters
sympathovagal balance in healthy subjects.
Yang AC, Chen TJ, Tsai SJ, Hong CJ, Kuo CH, Yang CH, Kao KPChu-Tung
Veterans Hospital, Hsin-Chu County, Taiwan.
(BDNF) gene (Val66Met) is associated with lower
vagal activity. Reductions in high-frequency power, an
index for parasympathetic activity, and increases in
the low-frequency/high-frequency ratio, an
index for sympathovagal balance, were found in
subjects bearing the Met/Met genotype as compared
to the Val/Val group. These results suggest that an
altered sympathovagal balance with relatively
decreased parasympathetic activity is associated with
the Met/Met genotype.
In diversi studi su animali, risulta un alta
concentrazione di BDNF e del suo recettore
trkB a livello dei neuroni secernenti il CRH
permettendo un azione paracrina e autocrina
del BDNF a questo livello (Tapia-Arancibia et
al., 2004). L iniezione intracerebroventricolare
di BDNF in ratti induce un graduale aumento di
CRH nella regione ipotalamica e dopo 30min
dall iniezione, un aumento nel plasma
dell ACTH e del cortisolo (Givalois et al.,
2004).
Negli uomini il polimorfismo
funzionale GG/Val66Val del BDNF
aumenta la produzione salivare di
cortisolo in situazione di stress
(Shalev et al, 2009). Mentre nelle
donne GA/Val66Met è stata
osservata una maggiore
suscettibilità e vulnerabilità allo
stress. Uomini portatori dell allele
A/met- presentano una secrezione
di cortisolo più attenuata rispetto ai
soggetti omozigoti per l allele valche si traduce in una diminuita
risposta endocrina e
cardiovascolare allo stress.
(Alexander et al.,2010),
bibliografia
Sert e obesità (1-9)
• 
• 
• 
• 
• 
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• 
• 
• 
1) Mech Ageing Dev. 2005 Nov;126(11):1178-84. Contribution of an affect-associated gene to human
longevity: prevalence of the long-allele genotype of the serotonin transporter-linked gene in Japanese
centenarians.
Gondo Y, Hirose N, Arai Y, Yamamura K, Shimizu K, Takayama M, Ebihara Y, Nakazawa S, Inagaki H,
Masui Y, Kitagawa K.
2) Obesity (Silver Spring). 2007 Feb;15(2):271-6. Short allele of serotonin transporter gene promoter is a
risk factor for obesity in adolescents .Sookoian S, Gemma C, García SI, Gianotti TF, Dieuzeide G,
Roussos A, Tonietti M, Trifone L, Kanevsky D, González CD, Pirola CJ.
3) Endocrine. 2007 Apr;31(2):202-11. Metabolic and reproductive consequences of the serotonin
transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) in adult female rhesus monkeys (Macaca
mulatta).Hoffman JB, Kaplan JR, Kinkead B, Berga SL, Wilson ME.
4) Obesity (Silver Spring). 2008 Feb;16(2):488-91. Contribution of the functional 5-HTTLPR variant of
the SLC6A4 gene to obesity risk in male adults. Sookoian S, Gianotti TF, Gemma C, Burgueño A,
Pirola CJ
5) Obesity (Silver Spring). 2008 Feb;16(2):348-55. Genes implicated in serotonergic and dopaminergic
functioning predict BMI categories. Fuemmeler BF, Agurs-Collins TD, McClernon FJ, Kollins SH,
Kail ME, Bergen AW, Ashley-Koch AE.
6) Nature Reviews Neuroscience 9, 85-96 (February 2008)
Targeting the murine serotonin transporter: insights into human neurobiology Dennis L. Murphy &
Klaus-Peter Lesch
7) Physiol Behav. 2008 Mar 18;93(4-5):724-32. Epub 2007 Dec 3. Serotonin transporter binding and
acquired obesity -- an imaging study of monozygotic twin pairs.Koskela AK, Kaurijoki S,
Pietiläinen KH, Karhunen L, Pesonen U, Kuikka JT, Kaprio J, Rissanen A.
8) Behav Genet. 2009 Apr 1.Interactions Between Genotype and Depressive Symptoms on Obesity.
Fuemmeler BF, Agurs-Collins T, McClernon FJ, Kollins SH, Garrett ME, Ashley-Koch AE.
9) Obesity (Silver Spring). 2009 May 14. Serotonin Transporter Deficiency Increases Abdominal
Obesity (Silver Spring). 2007 Feb;15(2):271-6.
Short allele of serotonin transporter gene promoter is a risk factor
for obesity in adolescents.
–  Sookoian S, Gemma C, García SI, Gianotti TF, Dieuzeide G, Roussos A, Tonietti M,
Trifone L, Kanevsky D, González CD, Pirola CJ.Molecular Cardiology, Institute of
Medical Research, A Lanari, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.
–  Obesity and hypertension are increasing medical problems in adolescents.
Serotonin transporter (5-HTT) is involved in mood and eating disturbances.
Encoded by the gene SLC6A4, the promoter shows functional insertion/deletion
alleles: long (L) and short (S). Because individuals who are carriers for the short
version are known to be at risk for higher levels of anxiety, we hypothesized that
this variant may be associated with overweight. Data and blood samples were
collected from 172 adolescents out of a cross-sectional, population-based study
of 934 high school students. To replicate the findings, we also included 119
outpatients from the Nutrition and Diabetes Section of the Children's County
Hospital. We found that the S allele was associated with overweight (BMI >
85th percentile), being a risk factor for overweight independently of sex, age,
and hypertension [odds ratio (OR): 1.85; 95% confidence interval (CI): 1.13,
3.05; p < 0.02]. Additionally, in the outpatient study, compared with the
homozygous LL subjects, S allele carriers showed a higher BMI z-score (1.47
+/- 1.09 vs. 0.51 +/- 1.4; p < 0.002) and were more frequent in overweight
children. In conclusion, the S allele of the SLC6A4 promoter variant is
associated with overweight being an independent genetic risk factor for obesity.
Obesity (Silver Spring). 2008 Feb;16(2):488-91.
Contribution of the functional 5-HTTLPR variant of the SLC6A4
gene to obesity risk in male adults.
Sookoian S, Gianotti TF, Gemma C, Burgueño A, Pirola CJ.Department of Molecular
Genetics and Biology of Complex Diseases, Institute of Medical Research, A Lanari,
University of Buenos Aires-CONICET, Buenos Aires, Argentina.
BACKGROUND: A polymorphism in the promoter region of the serotonin transporter
(5-HTTLPR) gene SLC6A4 shows functionally important 44-bp insertion/deletion
alleles: long (L) and short (S). We have previously found that the S allele is a genetic risk
factor for obesity in adolescents. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate
whether the S/L variant of the SLC6A4 gene is associated with BMI as a continuous trait
and also with obesity in a large sample of adult men of European ancestry included in a
cross-sectional, population-based study. METHODS AND PROCEDURES: The study
group was composed of individuals who were randomly recruited from a factory in the
Buenos Aires metropolitan area and who underwent an annual health examination.
RESULTS: We observed that among 1,329 unrelated subjects, aged 34.6 +/- 0.3 years,
age-adjusted BMI values (expressed as mean +/- s.e.) for each genotype showed
statistically significant differences across genotypic groups (LL: 25.4 +/- 0.2, LS: 26.0
+/- 0.1 and SS: 26.7 +/- 0.2, P < 0.0002). In addition, association tests showed that the 5HTTLPR-genotype distribution was significantly different between 692 lean (BMI < or =
25 kg/m2) and 637 obese (BMI > or = 27 kg/m2) individuals. We found a 1.36 odds ratio
(OR) (95% CI 1.01-1.85) for obesity in SS carriers in comparison with LL carriers, P =
0.026. DISCUSSION: In conclusion, our findings indicate that 5-HTTLPR
polymorphism may be linked with BMI and also with obesity and/or overweight in adult
male population, reinforcing the role of the serotonin transporter as a risk factor for the
obesity phenotype and suggesting potential new avenues for its pharmacological
treatment.
Obesity (Silver Spring). 2008 Feb;16(2):348-55.
Genes implicated in serotonergic and dopaminergic functioning
predict BMI categories.
Fuemmeler BF, Agurs-Collins TD, McClernon FJ, Kollins SH, Kail ME, Bergen AW,
Ashley-Koch AE.Department of Community and Family Medicine, Duke University Medical
Center, Durham, NC, USA. [email protected]
OBJECTIVE: This study addressed the hypothesis that variation in genes associated with
dopamine function (SLC6A3, DRD2, DRD4), serotonin function (SLC6A4, and
regulation of monoamine levels (MAOA) may be predictive of BMI categories (obese
and overweight + obese) in young adulthood and of changes in BMI as adolescents
transition into young adulthood. Interactions with gender and race/ethnicity were also
examined. METHODS AND PROCEDURES: Participants were a subsample of
individuals from the National Longitudinal Study of Adolescent Health (Add Health), a
nationally representative sample of adolescents followed from 1995 to 2002. The sample
analyzed included a subset of 1,584 unrelated individuals with genotype data. Multiple
logistic regressions were conducted to evaluate the associations between genotypes and
obesity (BMI > 29.9) or overweight + obese combined (BMI > or = 25) with normal
weight (BMI = 18.5-24.9) as a referent. Linear regression models were used to examine
change in BMI from adolescence to young adulthood. RESULTS: Significant
associations were found between SLC6A4 5HTTLPR and categories of BMI, and
between MAOA promoter variable number tandem repeat (VNTR) among men and
categories of BMI. Stratified analyses revealed that the association between these two
genes and excess BMI was significant for men overall and for white and Hispanic men
specifically. Linear regression models indicated a significant effect of SLC6A4
5HTTLPR on change in BMI from adolescence to young adulthood. DISCUSSION: Our
findings lend further support to the involvement of genes implicated in dopamine and
serotonin regulation on energy balance.
Physiol Behav. 2008 Mar 18;93(4-5):724-32.
Serotonin transporter binding and acquired obesity - an imaging study of monozygotic twin pairs.
Koskela AK, Kaurijoki S, Pietiläinen KH, Karhunen L, Pesonen U, Kuikka JT,
Kaprio J, Rissanen A.Dep. of Clinical Physiology and Nuclear Medicine,
HUSLAB/Helsinki Un. Central Hosp, Helsinki, Finland. [email protected]
Serotonin (5-HT) has been implicated as one factor controlling body weight
and feeding behaviour. We studied the association between obesity and
5-HT by investigating the brain serotonin transporter (SERT) binding in
16 monozygotic twin pairs with varying body mass index (BMI)
differences. The radioligand [(123)I]nor-beta-CIT was used for single
photon emission computed tomography (SPECT) imaging of SERT
binding. SERT genotype was also identified for each subject. We
hypothesized reduced SERT binding in twins with higher BMI as
compared to their leaner co-twins, and increased SERT binding in
subjects with LL homozygotes compared to LS heterozygotes and SS
homozygotes. In pairwise analyses, twins with higher BMI had higher
SERT binding than their leaner co-twins in the hypothalamus/thalamus
(specific binding ratios 1.21+/-0.23 vs. 1.12+/-0.16, p=0.04). The
difference was striking in women (1.17+/-0.24 vs. 1.04+/-0.16, p=0.01),
but not in men (1.26+/-0.22 vs. 1.22+/-0.08, p=0.61). In individuals, no
correlation between SERT binding and BMI was evident, and no
differences were found in SERT binding between the three SERT
genotypes. Our finding suggests an association between acquired
obesity and the 5-HT system, particularly in women. However, this
association was seen only in twin data, where genetic effects and many
shared environmental factors are eliminated.
• 
Obesity (Silver Spring). 2009 May 14.
–  Serotonin Transporter Deficiency Increases Abdominal Fat in
Female, but Not Male Rats. Homberg JR, la Fleur SE, Cuppen E.
Functional Genomics and Bioinformatics, Hubrecht Institute, University Medical
Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands [2] Department of Cognitive
Neuroscience (126), Centre for Neuroscience, Donders Institute for Brain,
Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen Medical Centre,
Nijmegen, The Netherlands.
–  Depression and abdominal obesity often co-occur, predominantly in
women, and are associated with an increased risk for the development of
glucose intolerance and subsequently type 2 diabetes. The underlying
mechanisms are poorly understood. We found that female, but not male,
depression-prone serotonin transporter knockout (SERT(-/-)) rats had a
strong increase (54%) in abdominal fat, whereas no increases in plasma
concentrations of glucose and insulin were observed. Surprisingly,
application of a high-fat, high-sucrose (HFHS)-choice diet, which results
in increased abdominal fat deposition and increased plasma glucose
levels in wild-type rats, did not result in elevated plasma glucose levels in
female SERT(-/-) rats. Our results show that serotonin transporter
deficiency affects abdominal fat deposition in a sex-dependent way, but
protects against rises in glucose levels, and thereby potentially glucose
intolerance. The increased abdominal fat formation could result from
serotonin-mediated developmental changes and provides heuristic value
for understanding the effects of the depression-associated serotonin
transporter promoter polymorphism in humans.Obesity (2009)
Sert e digerente (1-17)
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Sedlik W, Li Z, Chen JJ, Murphy DL, Gershon MD.
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Prasad KK, Arora SK, Sharma SK, Singh K.
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–  Serotonin transporter gene polymorphism in irritable
bowel syndrome.Pata C, Erdal ME, Derici E,
Yazar A, Kanik A, Ulu O.Department of Internal Medicine,
Faculty of Medicine, University of Mersin, Turkey.
OBJECTIVES: Serotonin is a key mediator of intestinal peristalsis,
and after it is secreted, it is effectively cleansed from the neuronal
gap by means of a high affinity substance called serotonin
transporter (SERT), which depends on the Na+ and Cl- ions
localized in the presynaptic neuronal membranes. The aim of this
study was to investigate SERT polymorphism in patients with
irritable bowel syndrome (IBS). CONCLUSIONS: No relationship
was found between IBS and SERT gene polymorphism. It is
conceivable that the presence of the S/S genotype in IBS
patients carries an increased risk of the constipation
predominant type of IBS, whereas the presence of the 5HTTLPR allele L/S genotype carries an increased risk of
the diarrhea predominant type.
Gut. 2004 Oct;53(10):1396-9. Association between a
functional polymorphism in the serotonin
transporter gene and diarrhoea predominant
irritable bowel syndrome in women.Yeo A, Boyd P,
Lumsden S, Saunders T, Handley A, Stubbins M, Knaggs A, Asquith S,
Taylor I, Bahari B, Crocker N, Rallan R, Varsani S, Montgomery D,
Alpers DH, Dukes GE, Purvis I, Hicks GA.
–  Novartis Pharmaceuticals Corporation, USCDMA, One Health Plaza, East
Hanover, NJ 07936-1080, USA.BACKGROUND AND AIMS: Serotonin (5hydroxtryptamine, 5-HT) is an important factor in gut function, playing key
roles in intestinal peristalsis and secretion, and in sensory signalling in the braingut axis. Removal from its sites of action is mediated by a specific protein called
the serotonin reuptake transporter (SERT or 5-HTT). Polymorphisms in the
promoter region of the SERT gene have effects on transcriptional activity,
resulting in altered 5-HT reuptake efficiency. It has been speculated that such
functional polymorphisms may underlie disturbance in gut function in
individuals suffering with disorders such as irritable bowel syndrome (IBS). The
aim of this study was to assess the potential association between SERT
polymorphisms and the diarrhoea predominant IBS (dIBS) phenotype.
CONCLUSIONS: Significant association was observed
between dIBS and the SERT-P deletion/deletion
genotype, suggesting that the serotonin transporter is a
potential candidate gene for dIBS in women.
Trends Mol Med. 2008 Jul;14(7):295-304. Epub 2008
Jun 10.The genetics of the serotonin transporter and
irritable bowel syndrome. Colucci R, Blandizzi C, Bellini M,
Ghisu N, Tonini M, Del Tacca M.Division of Pharmacology and
Chemotherapy, Department of Internal Medicine, University of Pisa, Via Roma
55, I-56126, Pisa, Italy.Serotonin transporter (SERT) mediates the intracellular
reuptake of released serotonin, thus regulating its biological functions.
Abnormalities in serotonin reuptake can alter enteric serotonergic signalling,
leading to sensory, motor and secretory gut dysfunctions, which contribute to
the pathophysiology of irritable bowel syndrome (IBS). This relationship has
fostered the use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in the
treatment of IBS. Current data on the efficacy of SSRIs in IBS, association of
the SERT gene promoter polymorphism 5-HTTLPR with IBS and the
expression pattern of SERT in the intestinal mucosa of IBS patients are
conflicting. Recent molecular studies have raised critical questions about
multiple SERT mRNA transcripts in the human gut, the role of polymorphic
SERT promoter in the regulation of enteric SERT expression and the ability of
5-HTTLPR to affect human SERT gene transcription. The present review
highlights recent advances in SERT genetics, discusses their
implications for potential therapeutic applications of SSRIs in IBS
and presents original suggestions for future investigations.
Clin Chim Acta. 2009 May;403(1-2):47-55.
–  Role of serotonin in gastrointestinal motility and irritable
bowel syndrome. Sikander A, Rana SV, Prasad KK.Department of Super
specialty of Gastroenterology, Postgraduate Institute of Medical Education and Research,
Sector 12, Chandigarh-160012, India.
–  Serotonin (5-HT) is an important signaling molecule in the gut targeting
enterocytes, smooth muscles and enteric neurons. Most of the body
serotonin is present in enterochromaffin cells. Serotonin activates both
intrinsic and extrinsic primary afferent neurons to, respectively initiate
peristaltic and secretory reflexes and to transmit information to the
central nervous system. Serotonin is inactivated by the serotonin
reuptake transporter (SERT) in the enterocytes or neurons. Exogenous
serotonin application evokes so many responses that it is difficult to
determine which is physiologically relevant. This effect is largely due to
the presence of multiple receptor subtypes, which appear to be present
on several classes of myenteric neurons, on smooth muscle cells, and
on epithelial cells. Irritable bowel syndrome (IBS) is a complex disorder
that is associated with altered gastrointestinal motility, secretion and
sensation. Altered serotonin signaling may lead to both intestinal and
extra intestinal systems in IBS. In this review, the literature related to role
of serotonin signaling in pathophysiology of IBS has been searched and
summarized. Therapeutic agents targeting altered serotonin signaling
may provide new effective treatment for patients with IBS. Tegaserod, 5HT(4) partial agonist is used in constipation predominant IBS while
alosetron, a 5-HT(3) antagonist used in IBS with diarrhea. Other
compounds such as tricyclic antidepressants and serotonin selective
reuptake inhibitors have been used in some patients with IBS.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jun 25.
–  5-HTTLPR and STin2 polymorphisms in the serotonin transporter
gene and irritable bowel syndrome: effect of bowel habit and sex.
Niesler B, Kapeller J, Fell C, Atkinson W, Möller D, Fischer C, Whorwell P,
Houghton LA. aDepartment of Human Molecular Genetics, University of Heidelberg,
Heidelberg, Germany bNeurogastroenterology Unit, School of Translational Medicine - GI
Sciences, University of Manchester, Wythenshawe Hospital, Manchester, UK cInstitute of
Human Genetics, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany.
–  BACKGROUND: Conflicting data exist on the association between functional
polymorphisms in the serotonin reuptake transporter (SERT) gene (SLC6A4) and irritable
bowel syndrome (IBS). This may be partly because of small participant numbers and
varying ethnic origin and sex within the cohorts studied. AIM: To reassess the potential
association between the SERT polymorphisms 5-HTTLPR and STin2 in both male and
female IBS patients with diarrhoea (IBS-D) and constipation (IBS-C) compared with healthy
volunteers. METHODS: In this case-control study, 196 Caucasian Rome II IBS patients [97
IBS-D (aged 18-66 years; 67 female) and 99 IBS-C (aged 18-65 years; 95 female)] and 92
Caucasian healthy volunteers (aged 18-63 years; 60 female) from the UK had genomic
DNA extracted from peripheral blood and the 5-HTTLPR and STin2 polymorphisms
genotyped. RESULTS: The frequency of the 5-HTTLPR (ss) genotype was slightly lower in
both IBS-D (16.5%) and IBS-C (14.3%) patients compared with controls (23.9%), although
not significantly (P</=0.191). This seemed to be related to a reduction in the frequency of
the 5-HTTLPR (ss) genotype in male patients, particularly those with IBS-D [IBS-D 10%,
IBS-C 25%, controls 37.5%; P=0.01 for IBS-D vs. controls; odds ratio (95% confidence
interval) for 5-HTTLPR (ss) vs. 5-HTTLPR (non-ss)=0.185 (0.046-0.744)] than in female
patients (IBS-D 19.4%, IBS-C 13.8%, controls 16.7%). There were no differences in the
frequencies of either the 5-HTTLPR (ll) or (ls), or STin2 genotypes between any of the
three groups. CONCLUSION: Our finding that male IBS-D patients have a reduced
frequency of the 5-HTTLPR (ss) genotype contradicts three earlier studies of a
similar size, which did not take sex into account. Therefore, replication studies in
even larger cohorts, stratifying for sex and endophenotypes, after assessing physiological
and psychological traits, are required to unravel the contribution of SERT polymorphisms to
the IBS phenotype.
J Clin Gastroenterol. 2009 Aug 14.
–  Serotonin Transporter Promoter Variant: Analysis in Indian IBS Patients
and Control Population.
–  Sikander A, Rana SV, Sinha SK, Prasad KK, Arora SK, Sharma SK, Singh K.
–  *Department of Super Specialty of Gastroenterology daggerDepartment of
Immunopathology, Postgraduate Institute of Medical Education and Research,
Chandigarh, India.
–  BACKGROUND: Studies of serotonin reuptake transporter (SERT-P)
polymorphism and irritable bowel syndrome (IBS) have shown diverse results
among different populations, which might be due to racial and ethnic difference.
AIM: This study was to investigate the potential association between the SERT-P
polymorphism and clinical subtypes of IBS patients in the Indian population.
METHOD: This prospective case-control study included 151 IBS patients. Ninetytwo patients were diarrhea-predominant IBS, 44 were constipation-predominant
IBS (C-IBS), 15 were alternating diarrhea and constipation IBS, and 100 were
healthy controls. SERT gene polymorphism was studied by polymerase chain
reaction. RESULT: A genotypic association was observed between SS genotype
of SERT-P polymorphism and C-IBS (P<0.05). When the L/S and L/L genotypes
were combined into one group, the frequency of the S/S genotype was
significantly higher than that of the non-S/S genotype between C-IBS and the
control group (P<0.05). There was no significant difference in the SERT-P
genotype and allele frequency between c-ibs, alternating diarrhea and
constipation IBS, all types of IBS cases, and controls. CONCLUSIONS: A
significant association was observed between the SS
genotype of SERT-P polymorphism and C-IBS in the Indian
population.
SERT e STRESS
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related to neonatal stressors in mice.Macrì S, Granstrem O, Shumilina M,
Antunes Gomes Dos Santos FJ, Berry A, Saso L, Laviola G.
•  26) J Child Psychol Psychiatry. 2009 Oct 7. Chronic and acute stress, gender, and
serotonin transporter gene-environment interactions predicting depression symptoms
in youth.Hammen C, Brennan PA, Keenan-Miller D, Hazel NA, Najman JM
•  27) Psychoneuroendocrinology. 2009 Aug;34(7):972-82. Sex-specific association
between the 5-HTT gene-linked polymorphic region and basal cortisol
secretion.Wüst S, Kumsta R, Treutlein J, Frank J, Entringer S, Schulze TG,
Rietschel M.
•  28) Mol Psychiatry. 2009 Jul;14(7):681-95. Epub 2009 Jan 20.
Mol Psychiatry. 2009 Jul;14(7):648-9.Interactions between BDNF Val66Met
polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal
depression and anxiety.Gatt JM, Nemeroff CB, Dobson-Stone C, Paul RH,
Bryant RA, Schofield PR, Gordon E, Kemp AH, Williams LM.
•  29) Int J Psychophysiol. 2009 May;72(2):173-8.Aggression and 5HTT
polymorphism in females: study of synchronized swimming and control groups.
Sysoeva OV, Maluchenko NV, Timofeeva MA, Portnova GV, Kulikova MA,
Tonevitsky AG, Ivanitsky AM.
•  30) Brain Behav Immun. 2009 Feb;23(2):286-93. T-cell phenotypic and functional
changes associated with social subordination and gene polymorphisms in the
serotonin reuptake transporter in female rhesus monkeys.Paiardini M, Hoffman J,
Cervasi B, Ortiz AM, Stroud F, Silvestri G, Wilson ME.
Neuroimage. 2009 Apr 1;45(2):275-9.
The relationships between daily life events and the
availabilities of serotonin transporters and dopamine
transporters in healthy volunteers-a dual-isotope SPECT
study. Yeh TL, Lee IH, Chen KC, Chen PS, Yao WJ, Yang YK, Chiu NT,
Lu RB.Department of Psychiatry, National Cheng Kung University Hospital,
Tainan, Taiwan.
–  The aim of this study was to examine the relationships
between the daily life events and the availabilities of
serotonin transporters (SERT) and dopamine transporters
(DAT) in healthy volunteers. Thirty-seven volunteers, 19
males and 18 females, were recruited. The SERT availability
was approximated using SPECT and [123I] ADAM while the
DAT availability was approximated using SPECT and
[99mTc] TRODAT-1. All participants completed the Recent
Life Change Questionnaire. The results showed that SERT
and DAT may be sensitive to the presence of stressful
events.
•  Brain Res. 2009 Aug 25;1286:84-93. The
roles of sex and serotonin
transporter levels in age- and stress-related emotionality in
mice. Joeyen-Waldorf J, Edgar N, Sibille E. Department of Psychiatry,
University of Pittsburgh, 3811 O'Hara Street, Pittsburgh, PA 15213, USA.
–  Mood disorders are influenced by genetic make-up and
differentially affect men and women. The s/l promoter
polymorphism in the serotonin transporter (SERT) gene
moderates both trait emotion and the vulnerability to develop
depressive states in humans. Similarly, male mice lacking
SERT (Knockout/KO) display an elevated emotionality
phenotype. We now report that the SERT-KO phenotype is
maintained throughout late-adulthood, and that female KO
mice develop a larger emotionality phenotype with
increasing age. …, we submitted adult male and female wildtype, heterozygous (HZ) and KO mice to unpredictable
chronic mild stress (UCMS) … different biological modalities
(age, stress) revealed a high contribution of SERT genotype
for baseline "trait" emotionality in males, and low contribution
for females. .. This suggests that high emotionality states
associated with low SERT were differentially achieved in
males (high baseline/trait) compared to females (increased
vulnerability to develop high emotionality). …..
Resilience and vulnerability are
dose-dependently related to neonatal stressors in
mice. Macrì S, Granstrem O, Shumilina M,
•  Horm Behav. 2009 Jul 24.
Antunes Gomes Dos Santos FJ, Berry A, Saso L, Laviola G. Section of
Behavioural Neuroscience, Department of Cell Biology and Neuroscience,
Istituto Superiore di Sanità, Viale Regina Elena 299, 00161 Roma, Italy.
a) Early life experiences have been shown to adjust cognitive
abilities, stress reactivity, fear responses and immune
activity in adult mammals of many species. However,
whereas severe stressors have been generally associated
with the emergence of hypothalamic pituitary adreno-cortical
(HPA)-mediated pathology, mild neonatal stressful
experiences have been traditionally associated with 'positive'
effects or resilience. External stressors stimulate the HPA
axis to induce a corticosterone secretion in mouse dams,
which, in turn is directly transmitted to the progeny through
lactation. Such corticosteroid transfer may offer a unitary
mechanism whereby early low corticosterone exposure may
favor resilience in the offspring and high corticosterone
increase vulnerability to pathology.
b) In this study we further investigated this hypothesis by
evaluating the long-term effects of a neonatal exposure to
low (33 mg/l) and high (100 mg/l) doses of corticosterone
during the first 10 days of life in outbred CD-1 mice through
supplementation in the maternal drinking water. Offspring
attentional set-shifting abilities, central neurotrophic
regulation and levels of natural auto-antibodies (na-Abs)
directed to serotonin (SERT) and dopamine (DAT)
transporters were assessed in adulthood. While low levels of
neonatal corticosterone improved adult cognitive abilities
and increased na-Abs levels directed to SERT, high doses of
neonatal corticosterone reduced hippocampal BDNF levels
and na-Abs directed to DAT. These findings confirm and
extend our previous findings, supporting the view that both
adaptive plasticity and pathological outcomes in adulthood
may depend on circulating neonatal corticosterone levels
and that these effects follow a U-shaped profile.
Chronic and acute stress,
gender, and serotonin transporter gene-environment
interactions predicting depression symptoms in youth.
•  J Child Psychol Psychiatry. 2009 Oct 7.
Hammen C, Brennan PA, Keenan-Miller D, Hazel NA, Najman JM.
Department of Psychology, UCLA, Los Angeles, CA, USA.
–  Background: Many recent studies of serotonin transporter gene by
environment effects predicting depression have used stress
assessments with undefined or poor psychometric methods, possibly
contributing to wide variation in findings. The present study
attempted to distinguish between effects of acute and chronic stress to
predict depressive symptoms at age 20 among 346 youth varying in
polymorphisms of the 5HTT gene who had been assessed at ages 15
and 20. Methods: Interview measures assessed major acute life events
between 15 and 19, and multiple interviews and questionnaires with
youths and their parents at youth age 15 provided an index of chronic
family stress. Lg alleles were reclassified as S. Results: Chronic family
stress at age 15 predicted higher depression scores at 20 among those
with one or two S alleles, and the effects of genetic moderation were
significant only for females. Gene-environment interactions with acute
stress were nonsignificant. Conclusions: Careful measurement and
separation of the effects of chronic and acute stress, and gender, are
encouraged in the study of mechanisms of the stress-depression
association.
Psychoneuroendocrinology. 2009 Aug;34(7):972-82.
–  Sex-specific association between the 5-HTT gene-linked
polymorphic region and basal cortisol secretion.Wüst S,
Kumsta R, Treutlein J, Frank J, Entringer S, Schulze TG,
Rietschel M.Department of Theoretical and Clinical Psychobiology, University of
Trier, Johanniterufer 15, 54290 Trier, Germany. [email protected]
–  OBJECTIVE: A key regulator of serotonergic neurotransmission is the
serotonin transporter (5-HTT) and a common 5HTT gene promoter
polymorphism, termed 5HTTLPR, is associated with phenotypes related
to anxiety and depression. Furthermore, the serotonergic system
influences hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis activity,
which, in turn, is related to psychiatric diseases. METHODS: To explore
the association between the 5-HTTLPR and HPA axis regulation we
performed a detailed endophenotyping in 216 healthy subjects (all 126
females used oral contraceptives). RESULTS: While ACTH and cortisol
responses to an established psychosocial stress paradigm (Trier
Social Stress Test) were not found to be related to the 5-HTTLPR, we
observed a significant and sex-specific association with the cortisol
awakening response, which is a reliable marker of basal cortisol
secretion, and with ACTH levels after dexamethasone administration.
The supplementary inclusion of a 5-HTT A/G polymorphism (rs25531) in
the analyses did not substantially modify our results. CONCLUSION:
These findings support the view that the 5-HTTLPR is associated with
a major neuroendocrine stress system. It could be speculated that the
sex-specific nature of this association contributes to the distinct
gender differences in the vulnerability for depression.
•  Mol Psychiatry. 2009 Jul;14(7):681-95.. Interactions
between BDNF
Val66Met polymorphism and early life stress predict brain
and arousal pathways to syndromal depression and
anxiety. Gatt JM, Nemeroff CB, Dobson-Stone C, Paul RH, Bryant RA, Schofield PR, Gordon E,
Kemp AH, Williams LM.The Brain Dynamics Centre, Westmead Millennium Institute and University of
Sydney at Westmead Hospital, Sydney,
• 
Individual risk markers for depression and anxiety disorders have been identified but the explicit
pathways that link genes and environment to these markers remain unknown. Here we
examined the explicit interactions between the brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
Val66Met gene and early life stress (ELS) exposure in brain (amygdala-hippocampal-prefrontal
gray matter volume), body (heart rate), temperament and cognition in 374 healthy European
volunteers assessed for depression and anxiety symptoms. Brain imaging data were based on
a subset of 89 participants. Multiple regression analysis revealed main effects of ELS for body
arousal (resting heart rate, P=0.005) and symptoms (depression and anxiety, P<0.001) in the
absence of main effects for BDNF. In addition, significant BDNF-ELS interactions indicated that
BDNF Met carriers exposed to greater ELS have smaller hippocampal and amygdala volumes
(P=0.013), heart rate elevations (P=0.0002) and a decline in working memory (P=0.022).
Structural equation path modeling was used to determine if this interaction predicts anxiety and
depression by mediating effects on the brain, body and cognitive measures. The combination of
Met carrier status and exposure to ELS predicted reduced gray matter in hippocampus
(P<0.001), and associated lateral prefrontal cortex (P<0.001) and, in turn, higher depression
(P=0.005). Higher depression was associated with poorer working memory (P=0.005), and
slowed response speed. The BDNF Met-ELS interaction also predicted elevated neuroticism
and higher depression and anxiety by elevations in body arousal (P<0.001). In contrast, the
combination of BDNF V/V genotype and ELS predicted increases in gray matter of the
amygdala (P=0.003) and associated medial prefrontal cortex (P<0.001), which in turn predicted
startle-elicited heart rate variability (P=0.026) and higher anxiety (P=0.026). Higher anxiety was
linked to verbal memory, and to impulsivity. These effects were specific to the BDNF gene and
were not evident for the related 5HTT-LPR polymorphism. Overall, these findings are consistent
with the correlation of depression and anxiety, yet suggest that partially differentiated genebrain cognition pathways to these syndromes can be identified, even in a nonclinical sample.
Such findings may aid establishing an evidence base for more tailored intervention strategies.
•  Int J Psychophysiol. 2009 May;72(2):173-8. Aggression and 5HTT
polymorphism in females: study of synchronized swimming and
control groups.Sysoeva OV, Maluchenko NV, Timofeeva MA,
Portnova GV, Kulikova MA, Tonevitsky AG, Ivanitsky AM.Institute of
Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of
Sciences, Moscow, Russia. [email protected]
–  Aggression is a heterogeneous heritable psychological trait, also influenced by
environmental factors. Previous studies, mostly conducted on male population,
have found some associations of the aggression with the polymorphisms of
genes, regulating the activity of serotonin (5-HT) in the brain. However,
psychological as well as biochemical manifestations of the aggression are
different in males and females. Our study aimed to investigate the association
of 5-HTT gene polymorphism with different facets of aggression (BDHI) in
females. Two groups: the synchronized swimming and non-athlete control, - were
examined to study the possible modulation effect of sport on the association
between 5-HTT gene polymorphism and aggression. It was found that in both
groups the low-active 5-HTT polymorphism (SS) was associated with
increased scores on Indirect Hostility scale and decreased scores on
Negativism scale, compared to LL genotype. No interaction effect between
sport and 5-HTT polymorphism was found. The higher percentage of LL-carriers
and lower of LS-carriers in the synchronized swimming group compared to the
control one was observed. This may be the sign of the importance of LL
polymorphism of 5-HTT gene, previously associated with higher resistance
to stress factors, for being an athlete, although this result has to be taken
cautiously keeping in mind the stratification problem. Synchronized
swimmers had lower scores on Assault, Negativism, Irritability and Verbal
Hostility compared to age-matched control girls (in general and for each 5-HTT
genotype separately), suggesting that they may have more matured emotional
system (older control group has also lower scores on these scales).
•  Brain Behav Immun. 2009 Feb;23(2):286-93. T-cell
phenotypic and
functional changes associated with social subordination
and gene polymorphisms in the serotonin reuptake
transporter in female rhesus monkeys.Paiardini M, Hoffman J,
Cervasi B, Ortiz AM, Stroud F, Silvestri G, Wilson ME.Hospital of the University of
Pennsylvania, Philadelphia, PA 19107, USA.
–  Increased vulnerability to psychosocial stressors likely predisposes individuals to
decreased immune function and inability to control pathogens. While many
factors influence the susceptibility to psychosocial stress, genetic polymorphisms
may modify individual reactivity to environmental stressors. The present study
evaluated how immune function was altered by the interaction of in
polymorphisms in the gene that encodes the serotonin reuptake transporter
(5HTT) and the psychosocial stress imposed by social subordination in adult
female rhesus monkeys. Subjects were dominant and subordinate females that
carried both alleles of the long promoter variant (l/l) of the 5HTT gene, and
dominant and subordinate that had at least one allele for the short promoter
length variant (l/s or s/s, s-variant). Plasma cortisol was higher in subordinate
females in response to a social separation paradigm, confirming their increased
reactivity to psychosocial stressors. Subordinate females exhibited increased Tcell activation and proliferation regardless of genotype. Despite these higher
levels of T-cell proliferation and activation, subordinate females showed
significantly lower frequency of T-cells. This latter finding may be due to an
increased susceptibility to cell death, as indicated by higher levels of annexin-V+
CD4+ and CD8+ T-cells in s-variant subordinate compared to dominant females.
These findings indicate that subordinate rhesus monkeys with the s-variant
5HTT genotype exhibit decreased T-cell numbers perhaps compromising
their ability to mount an immune response to pathogens. These data
underscore the importance for considering gene polymorphisms that influence
emotional reactivity to better understand susceptibility to disease.
SINTESI dei lavori dal 2003 al 2009 sul SERT e STRESS:
1) 2003 il polimorfismo funzionale 5httlpr modula l influenza
degli eventi stressanti della vita sulla depressione
2) 2005 lo studio precedente forse valido solo per i giovani
sotto i 30 anni
3) 2005 gli SS presentano una aumentata sensibilità
depressogena ma non ansiogena a eventi leggermente
stressanti della vita
4) 2005 depressione per poco rilevanti esperienze ambientali
in donne SS>SL un meccanismo psicologico di alterata
elaborazione dell esperienza personale, stessa prevalenza
per la nevrosi come causa di depressione ma non come
effetto di stress.
5) 2006 nessuna relazione tra depressione ed eventi positivi
della vita > eventi negativi negli SS
6) 2006 Nel polimorfismo triallelico geni a ridotta
espressione L(G), LS, SS incrementano l impatto degli
eventi stressanti del 31% della varianza
7) 2006 eventi stressanti precoci interagiscono con sert e
vulnerabilità alla depressione
8) 2007 nel modello triallelico L(G), SL, SS, la
vulnerabilità genetica all ansia è latente fino alla
attivazione da parte dello stress (interazione gene
ambiente) più evidente nei giorni di particolare stimolo
9) 2007 non basta la vulnerabilità genetica depressogena
occorre lo stress associato alla suscettibilità che deteriora la
capacità di gestirlo
10) 2008 il basso livello socioeconomico durante l infanzia
aumenta rischio di infarto miocardico in risposta a stress
mentali nell LL
11) 2008 genotipo S tra le bulimiche predispone alla ricerca
di novità e insicurezza interpersonale soprattutto se abusate
12) 2008 donne SS di basso livello economico, correlano
stress e depressione > uomini LL
13) 2008 la variante S aumenta la vulnerabilità allo stress
psicosociale associata allo stato di subordinazione
14) 2008 Depressione nelle femmine SS sottoposte a stress
lavorativo > maschi correlati al consumo di alcool e fumo
15) 2008 nel modello triallelico LG, SL, SS, minore
motivazione a gestire il bere soprattutto nelle donne
16) 2008 studi con gemelli monozigoti non confermano
rapporti tra genotipi e depressione in presenza di stress
ambientale non valutabile
17) 2008 maltrattamenti come stress sotto i 5 anni non
correlano con la depressione adulta nonostante le
variazioni precoci delle funzioni cerebrali
18) 2008 alte percentuali di LL nelle nuotatrici sincronizzate
ipotesi di maggior resistenza allo stress fisico
19) 2009 genotipi S correlabili alla ridotta resilience =
capacità di mantenere la stabilità psichica sotto stress