Lebererkrankungen

Fachwissen: Titelthema
Lebererkrankungen
Ursachen und Therapien im Überblick
Johanna Knapstein • Tim Zimmermann • Peter R. Galle
Nahrungsverwertung, Energiespeicher, Synthese von Eiweiß und
Gerinnungsfaktoren oder Entgiftung – die Leber hat eine zentrale
Stellung im menschlichen Stoffwechsel. Entsprechend ernst sind
die Folgen, wenn ihre Funktion durch eine Schädigung abnimmt
oder ganz verloren geht. Erstes Anzeichen dafür sind erhöhte
Leberwerte. Als Arzt müssen Sie diese abklären und den Patienten möglichst kausal behandeln. Leichter gesagt als getan: Denn
die Ursachen für Lebererkankungen können vielfältig sein. Hier
haben wir die wichtigsten zusammengestellt – inklusive Therapie.
Tab. 1 Auslöser und Ursachen
für Lebererkrankungen. AT:
Antitrypsin, CMV: ZytomegalieVirus, EBV: Epstein-Barr-Virus.
Ursachen für erhöhte Leberwerte Etwa ein
Viertel aller deutschen Erwachsenen hat erhöhte
Leberwerte [1]. Den häufigsten Grund dafür stellen metabolische Faktoren dar, wie z. B.
▶ Alkoholabusus,
▶ Medikamenteneinnahme oder
▶ Überernährung.
▶ Hinzu kommen infektiöse Hepatitiden (Hepatitis B und C).
▶ Aber auch Erkrankungen des Gefäß- oder Gallenwegsystems, Infektionen, Raumforderungen, hereditäre und autoimmune Störungen
oder primär extrahepatische Ursachen tragen
zu Leberwerterhöhungen bei (q Tab. 1).
Dies stellt den behandelnden Arzt vor die Herausforderung, eine rationale Diagnostik und Therapie zu veranlassen. Denn unabhängig von der
Ursache gehen erhöhte Leberwerte mit einer
vermehrten Sterblichkeit einher [2].
Metabolisch bedingte
Lebererkrankungen
Häufigkeit Am weitesten verbreitet sind die
alkoholische und die nicht alkoholische Fettlebererkrankung.
▶ Eine alkoholische Steatohepatitis (ASH) ist bei
5–10 % der Bevölkerung Westeuropas zu finden.
▶ Ca. 20 % der erwachsenen Bevölkerung in den
westlichen Industrienationen sind von einer
nicht alkoholischen Steatohepatitis (NASH) betroffen – Tendenz steigend.
Von der Fettleber zur Zirrhose Typischerweise
verlaufen beide Formen über mehrere Stadien:
▶ Zunächst kommt es zur intrahepatischen Einlagerung von Fett mit Ausbildung einer reinen
Fettleber (Steatose).
▶ Bildet sich begleitend eine entzündliche Reaktion aus, spricht man von einer Fettleberentzündung (Steatohepatitis).
▶ In der Folge kann es im Rahmen einer chronischen Entzündungsreaktion zum Umbau des
Lebergewebes in minderwertiges Bindegewebe kommen – zur Fibrose.
▶ Bei Voranschreiten der Fibrose resultiert im
Endstadium eine Leberzirrhose.
Differenzierung schwierig Die Veränderungen
bei NASH sind häufig nicht von einer ASH zu un-
Häufige Lebererkrankungen – Ursachen im Überblick
hepatozelluläre Ursachen
Gallenwegserkrankungen
Erkrankungen des Gefäßsystems
Raumforderungen
metabolisch: Alkohol, Fettleber,
medikamentös-toxisch
Cholestase (z. B. Steine)
Arterie: Verschlüsse, Ischämie,
Infarkt
Hämangiom, Adenom,
fokal noduläre Hyperplasie
infektiös: Viren (Hepatitis A–E,
humane Herpesviren, EBV,
CMV, Adenoviren etc.)
primär biliäre Zirrhose, primär
sklerosierende Cholangitis
Lebervenen: Stauung bei Rechtsherzbelastung, Budd-Chiari-Syndrom
Leberzellkarzinom, Filiae
hereditär: Hämochromatose,
M. Wilson, α1-AT-Mangel
Caroli-Syndrom
Pfortader: Thrombose mit portaler
Hypertension
Abszess
autoimmun: Autoimmune
Hepatitis
sekundär biliäre Veränderungen (posttraumatisch etc.)
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Parasiten
(z. B. Echinokokkose)
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Den häufigsten Grund für eine Leberschädigung
in Deutschland stellen metabolische Faktoren dar.
Durch gesunde Lebensführung ließe sich ein Großteil der chronischen Hepatopathien vermeiden.
Virale Hepatitiden
Etliche Viren können Auslöser sein Zu den hepatotropen Viren zählen neben den klassischen
Hepatitisviren A–E (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)
u. a. auch Viren der Herpesgruppe wie EpsteinBarr (EBV), Herpes simplex (HSV), Zytomegalie
(CMV) und Varizella zoster (VZV). Dabei lassen
sich akute von chronischen Verläufen abgrenzen.
Akute Erkrankung Eine akute Virushepatitis
verläuft meist in 2 Stadien:
▶ Einem kurzen Prodromalstadium (ca. 2–7 d)
mit grippalen Symptomen und gastrointestinalen Beschwerden, ggf. auch Arthralgien oder
einem flüchtigen Exanthem, folgt
▶ die hepatische Organmanifestation (ca. 4–8
Wochen). Hier kann es sowohl zu einem anikterischen als auch (bei Erwachsenen häufigeren) ikterischen Verlauf kommen (q Abb. 1).
Oft findet man unspezifische Symptome mit vermehrter Müdigkeit und einem Druckgefühl im
rechten Oberbauch bei tastbarer und sonografisch sichtbarer Hepatomegalie.
Chronischer Verlauf Heilt die Hepatitis nach 6
Monaten nicht aus, spricht man von einer chronischen Hepatitis. Sie präsentiert sich im Wesentlichen mit den typischen Symptomen einer chronischen Lebererkrankung, wie
Abb. 1 Patient mit akuter
Hepatitis B bei Drogenmissbrauch. Klar zu erkennen der
Ikterus der Skleren (Bilirubin
5,3 mg/dl).
▶ Müdigkeit,
▶ Druckgefühl im rechten Oberbauch,
▶ Pruritus,
▶ Leberhautzeichen,
▶ ggf. Ikterus und Hypersplenismus.
Wichtig: Erheben Sie zunächst den Status und
schätzen Sie das Ausmaß von Entzündung und
Fibrose ab. So können Sie später die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression ermitteln.
Hepatitis A
▼
Vornehmlich Reisekrankheit Die Hepatitis A
wird fäkal-oral übertragen und gehört zu einer
der häufigsten Reisekrankheiten. Besonders betroffen sind südliche Länder mit niedrigem Hygienestandard (endemisches Vorkommen).
▶ Fragen Sie daher den Patienten nach entsprechenden Auslandssaufenthalten.
▶ Entscheidend für die Diagnostik ist die Bestimmung der Antikörper (Immunglobuline):
▷ Anti-HAV-IgM zeigt eine frische Infektion an,
▷ Anti-HAV-IgG eine zurückliegende Infektion
oder eine vorausgegangene Impfung.
Gute Prognose Die Hepatitis A heilt praktisch
zu 100 % aus. Prophylaktisch sollten sich gefährdete Personen, z. B. medizinisches Personal oder
in Endemiegebiete Reisende, mit einer inaktivierten Vakzine impfen lassen. Die Impfung muss
nach 6 Monaten wiederholt werden und bietet
dann für ca. 10 Jahre Schutz. Zur Postexpositionsprophylaxe steht eine passive Immunisierung
mittels Gammaglobulin zur Verfügung.
Hepatitis B
▼
Krankheitsverlauf Etwa 65 % der Hepatitis-BInfektionen verlaufen asymptomatisch, ca. 30 %
akut. Die Übertragung erfolgt hauptsächlich parenteral, sexuell oder perinatal. In 95 % kommt es
zur Ausheilung. Nur bei 5 % der immunkompetenten Erwachsenen mit HBV-Infektion persistiert
das Virus. Männer sind dabei doppelt so häufig
betroffen wie Frauen.
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Therapie: eigentlich simpel Die Therapie der
metabolisch und toxisch bedingten Lebererkrankungen gestaltet sich theoretisch einfach, im Alltag jedoch äußerst schwierig. Vordringlich gilt es,
▶ das auslösende Agens zu meiden (also z. B.
Verzicht auf Alkohol) bzw.
▶ die Insulinresistenz durch Gewichtsreduktion
zu verbessern (Diät und körperliche Aktivität).
Medikamentöse Therapieansätze mit Insulinsensitizern werden in klinischen Studien untersucht.
Bildnachweis: Hermann S. Füeßl / Thieme Verlagsgruppe
terscheiden, Kopathogenesen sind häufig. Einzig
der Alkoholkonsum dient als Differenzierungskriterium: Liegt er < 20 bzw. 30 g/d (bei Frauen
bzw. Männern), geht man von einer NASH aus.
▶ Laborchemisch kann eine führend erhöhte ALT
(Alanin-Aminotransferase) eher auf eine NASH,
▶ eine führend erhöhte AST (Aspartat-Aminotransferase) eher auf eine ASH hindeuten.
Zudem gibt es zahlreiche Medikamente, die einen
Anstieg der Leberwerte verursachen können
(q Tab. 2, online). Hier findet sich oft auch eine
erhöhte Glutamatdehydrogenase (GLDH).
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Trotz verfügbarer Impfung ist die chronische Hepatitis B hoch relevant: In Europa leben ca. 15 Mio.
chronisch HBV-Infizierte – die wenigsten wissen
von ihrer Erkrankung.
▶ Nur < 20 % sind diagnostiziert und
▶ davon werden < 15 % therapiert.
Diagnostik Der Nachweis einer Hepatitis B erfolgt serologisch über Antikörper gegen Viruspartikel (Anti-HBc, Anti-HBe und Anti-HBs), VirusAntigene (HBsAg und HBeAg) sowie Virus-DNA
(siehe Beitrag q S. 24).
Risiken einer chronischen Hepatitis B Durch
eine persistierende Infektion mit dem HepatitisB-Virus und den fortwährenden Versuch des Immunsystems, das Virus zu eliminieren, kommt es
zu einer chronischen Hepatitis. Davon zu differenzieren sind immuntolerante hochvirämische
Träger ohne Entwicklung eines Leberschadens,
Patienten mit einer inaktiven HBV-Infektion oder
mit einer ausgeheilten Erkrankung (q S. 26).
▶ Das Infektionsrisiko ist abhängig von der Höhe
der Viruslast.
▶ Darüber hinaus korreliert die Höhe der Viruslast mit dem Risiko für die Entwicklung eines
hepatozellulären Karzinoms (HCC) [3].
Indikation zur Therapie Die AWMF-Leitlinie
von 2011 definiert daher:
▶ Bei Leberzirrhose genügt schon der bloße
Nachweis von HBV-DNA in der Serum-PCR als
Therapieindikation.
▶ Ohne Nachweis einer fortgeschrittenen Leberfibrose / -zirrhose sollte man ab einer Viruslast
von > 2000 IU/ml therapieren, wenn
▷ die Transaminasen (ALT) wiederholt erhöht
sind oder
▷ bereits eine histologisch gesicherte signifikante Fibrose (> F1 nach Desmet) besteht (vgl.
q Abb. 2) [4].
Therapie: Interferon vs. Virostatika Die Therapie der chronischen Hepatitis B beinhaltet pegyliertes Interferon-α (Peg-IFN) oder Virostatika in
Form von Nukleosid- und Nukleotidanaloga.
▶ Mit Peg-IFN ist eine HBe-Serokonversion (Eliminierung des HBe-Antigens) in bis zu 40 % der
Fälle möglich. Aufgrund der schlechten Verträglichkeit und zahlreicher Kontraindikationen ist es jedoch für viele Patienten ungeeignet.
▶ Im Gegensatz dazu werden die meisten Virostatika gut vertragen, eine Heilung ist jedoch
selten und die Therapiedauer nicht definiert.
Gelingt es, die Viruslast dauerhaft zu supprimieren, ist das HCC-Risiko nur noch gering.
Impfung Nach Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) sollten alle Kinder und Ju-
gendlichen bis zum 18. Lebensjahr gegen Hepatitis B geimpft werden. Bei Erwachsenen gilt aus
Kostengründen eine Beschränkung auf Risikogruppen (z. B. medizinisches Personal, Immunsupprimierte oder vor Reisen in Regionen mit
hoher HBV-Prävalenz). Die Impfung muss nach 1
und 6 Monaten wiederholt werden. Danach sollte
der Titer der Anti-HBs-Antikörper > 100 IE/l
betragen, um einen Impfschutz zu gewährleisten.
Hepatitis C
▼
Meist chronisch Die Hepatitis C besitzt die
höchste Chronifizierungstendenz unter den
Virushepatitiden. Ca. 50–75 % aller HCV-Infektionen bei Erwachsenen verlaufen chronisch. Davon
entwickeln 20 % innerhalb von 20 Jahren eine
Leberzirrhose, die ein 1–2 %iges Risiko pro Jahr
birgt, ein HCC zu entwickeln.
Diagnose Die HCV-Infektion wird wie die
Hepatitis B vorwiegend parenteral oder perinatal
weitergegeben. Eine sexuelle Übertragung scheint
jedoch sehr selten und wird kontrovers diskutiert.
▶ Zum Screening dient die Bestimmung des AntiHCV-Antikörpers.
▶ Beleg für eine Infektion ist der direkte Virusnachweis anhand von HCV-RNA im Blut. Dabei
spielt die RNA-Menge nur eine untergeordnete
Rolle, da bisher im Gegensatz zur HBV-Infektion keine Korrelation mit der Fibroseprogression oder dem HCC-Risiko beobachtet wurde.
▶ Wesentlich ist dagegen der virale Genotyp: Er
bestimmt die Wahl des Therapieregimes und
lässt Aussagen über das Therapieansprechen
zu. In Westeuropa liegt bei 70–80 % der Infizierten eine HCV-Genotyp-1-Infektion vor [5].
Langwierige klassische Therapie In der Behandlung der Hepatitis C wurden über die letzten
Jahre deutliche Fortschritte erzielt.
▶ Vor 20 Jahren lag die Heilungsrate (Sustained
Virological Response – SVR) mit einer Interferon-Monotherapie noch < 20 %.
▶ Mit der Einführung der dualen Therapie aus pegyliertem Interferon (Peg-IFN) und Ribavirin
nach der Jahrtausendwende stieg die SVR auf
▷ 40–50 % nach 24–72 Wochen Therapiedauer
bei Genotyp 1 und sogar
▷ 70–80 % nach 16–48 Wochen Therapie bei
den Genotypen 2 und 3 [6].
Die Therapiedauer hängt neben dem Genotyp,
dem Ansprechen auf eine Vortherapie und dem
Fibrosegrad bzw. Vorliegen einer Zirrhose von der
Viruslast zu Therapiebeginn ab – sowie von deren
Abfall nach 4- und 12-wöchiger Therapie.
Moderne 3-fach-Therapie Seit Juli 2011 hat sich
die Therapielandschaft durch die Zulassung neuer, direkt antiviraler Substanzen deutlich verändert – mit höheren Erfolgsraten bei Genotyp 1:
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Schlechte Therapieaussichten Die Diagnose
wird durch den Nachweis von Anti-HDV-Antikörpern und HDV-RNA bei positivem HBsAg gestellt.
Zur Therapie wird Interferon (Peg-IFN) verwendet mit relativ niedrigen Erfolgsraten. Ultima
ratio jeder chronischen Lebererkrankung stellt im
Endstadium bei dekompensierter Zirrhose die
Lebertransplantation dar.
▶ Durch Kombination der neuen Proteaseinhibitoren (Telaprevir oder Boceprevir) mit Peg-IFN
und Ribavirin erreichen therapienaive Patienten mit Genotyp 1 SVR-Raten von über 70 %.
Diese Triple-Therapie kann z. T. auch die
Behandlungsdauer gegenüber den bisherigen
Regimen verkürzen [7–12].
Hepatitis E
▼
Ähnlich zu Hepatitis A Die Hepatitis E wird wie
Hepatitis D
▼
Virale Sonderform Das Hepatitis-Delta-Virus
ist ein inkomplettes Viroid, das für seine Replikation die Hülle des Hepatitis-B-Virus benötigt.
▶ Meist kommt es durch parenterale, sexuelle
oder perinatale Übertragung zur Superinfektion eines HBsAg-Trägers, seltener zu einer
Simultaninfektion.
▶ Eine Superinfektion mit HDV verläuft zu 90 %
chronisch – mit einer 3-fach erhöhten Letalität
gegenüber einer einfachen chronischen HBVInfektion.
die Hepatitis A fäkal-oral übertragen. Bisher gilt
ihr Auftreten in Europa als sporadisch. Mit einer
Heilungsrate von 98 % ist die Prognose der Hepatitis E gut. In der Schwangerschaft besteht jedoch
ein erhöhtes Risiko für einen fulminanten Verlauf
mit einer bis zu 20 %igen Letalität. Chronische
Verläufe sind äußerst selten, jedoch unter Immunsuppression beschrieben. Die Diagnose wird
über den Nachweis von Anti-HEV-Antikörpern
(IgM und IgG) gestellt.
Virale Hepatitiden (v. a. Hepatitis B und C) stellen
einen Hauptrisikofaktor für die Entstehung einer
Leberzirrhose und damit verbundener Komplikationen dar, insbesondere der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Zur Labordiagnostik bei
unklarer Leberwerterhöhung gehört obligat ein
Hepatitis-Screening (s. Beitrag q S. 24).
Chronische Hepatitis B: therapieren oder überwachen?
chronische
Hepatitis B
Bildnachweis: Daniela Erhard / Thieme Verlagsgruppe (nach Vorlage von Cornberg M et al. Z Gastroenterol 2011; 49: 871–930)
nein
Leberzirrhose?
ja
HBV-DNA
positiv?
HBV-DNA
> 2000 IU/ml?
nein
ja
ALT wiederholt erhöht
oder
Histologie > A1/F1?
ja
nein
ja
Abb. 2 Nicht jede chronische
Hepatitis B muss medikamentös behandelt werden. Die
schematische Übersicht zeigt,
wann dies nötig ist und wann
ein Monitoring genügt (nach
[4]).
ALT: Alanin-Aminotransferase,
HBV-DNA: Hepatitis-B-VirusDNA, HCC: hepatozelluläres
Karzinom, A1: histologische Aktivität, Stadium 1 (leicht aktiv),
F1: Leberhistologie mit Fibrosestadium 1 (portale Fibrose
ohne Septen).
Ein Befund > A1/F1 nach dem
Score von Desmet und Scheuer
entspricht einer signifikanten
Leberparenchymveränderung.
nein
extrahepatische Manifestation
oder
HCC-Risiko?
ja
nein
keine Therapie
Monitoring alle 6–12 Monate
Therapie-Indikation
keine Therapie
Monitoring alle 3–6 Monate
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Weitere Therapieverbesserungen in Aussicht
Andere direkt antivirale Substanzen, die gezielt
gegen Strukturen des Virus gerichtet sind, sowie
IFN-freie Regime werden bereits in Phase II und
III getestet. Für die nächsten Jahre sind insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung deutlich höhere Heilungsraten und
eine bessere Verträglichkeit der Hepatitis-CTherapie zu erwarten.
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Abb. 3 (links) Cholangiogramm einer primär sklerosierenden Cholangitis mit den
typischen Strikturen und Dilatationen der Gallengänge.
Abb. 4 (rechts) Histologisches Bild eines Gallengangs.
Die „zwiebelschalenartige“,
periduktuläre Fibrosierung liefert die Diagnose: primär sklerosierende Cholangitis.
Autoimmune Lebererkrankungen
Autoimmunhepatitis
▼
Epidemiologie Die
autoimmune Hepatitis
(AIH) findet sich mit einer Häufigkeit von 1 : 5000
bis 1 : 10 000 in allen Ländern sowie Rassen und
betrifft zu 75 % Frauen. Das Manifestationsalter
liegt zwischen 2 und 80 Jahren, im Mittel bei 45
Jahren.
Daran erkennt man die AIH Um die Diagnose
AIH zu stellen, sollten 3 der 4 folgenden Kriterien
erfüllt sein:
▶ selektive IgG-Erhöhung
▶ Nachweis von Autoantikörpern (ANA: antinukleäre Antikörper, SMA: Smooth-Muscle-Antikörper, SLA: Soluble Liver Antigen, LKM: LiverKidney-Mikrosome-Antikörper)
▶ Histologie einer chronischen Hepatitis
▶ Ausschluss einer Virushepatitis
Immer therapieren! Patienten mit einer AIH
sollten in jedem Fall immunsuppressiv behandelt
werden – das verbessert das Überleben [13].
▶ Die Remissionsinduktion erfolgt mit 1 mg/kg
Prednisolon.
▶ Zur Remissionserhaltung sollten 1–1,5 mg/kg
Azathioprin als Monotherapie oder in Kombination mit 5 (–10) mg/d Prednisolon über mindestens 3–4 Jahre verabreicht werden. Neuere
Daten belegen, dass das oral verabreichte,
topisch wirksame Steroid Budesonid vergleichbar effektiv ist.
Ziel sind normwertige Transaminasen und ein IgG
im Referenzbereich. Eine normale Histologie oder
minimale Hepatitis sind nachrangig.
Primär biliäre Zirrhose
erhöhten Cholestaseparametern. Frauen sind
häufiger betroffen als Männer.
▶ Die PBC präsentiert sich mit allen Zeichen
einer chronischen Hepatitis oder Zirrhose: mit
Müdigkeit, Juckreiz und Ikterus.
Diagnose Die Diagnose kann man serologisch
stellen – anhand folgender Laborkonstellation:
▶ Erhöhung der Cholestaseparameter (alkalische
Phosphatase, γGT, Bilirubin)
▶ selektive IgM-Erhöhung
▶ Nachweis von Autoantikörpern (AMA 90 %, insbesondere vom Subtyp AMA-M2, die hochspezifisch für das Vorliegen einer PBC sind)
Bei 20 % der PBC-Patienten findet man ein Overlap-Syndrom mit einer sekundären AIH [14], was
zu einem aggressiveren Verlauf führt und eine zusätzliche immunsuppressive Therapie erfordert.
Praxistipp Bei Erstdiagnose einer PBC empfiehlt
es sich, neben der Autoimmunserologie auch eine
Biopsie durchzuführen [15]. Die Therapie erfolgt
mit Ursodeoxycholsäure.
Primär sklerosierende Cholangitis
▼
Gallengänge fibrosieren Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) kommt durch eine chronische Entzündung der intra- und extrahepatischen Gallengänge zustande, die zur Fibrose und
schließlich zur Obliteration der Gänge führt. 60–
70 % der Betroffenen sind männlich. Oft ist die PSC
mit dem Auftreten einer chronisch entzündlichen
Darmerkrankung, v. a. der Colitis ulzerosa, vergesellschaftet. Es besteht ein erhöhtes Risiko für die
Ausbildung eines cholangiozellulären Karzinoms.
Symptome Typisch für die Erkrankung sind Zeichen einer chronischen Hepatitis oder Zirrhose
(Müdigkeit, Juckreiz, Ikterus). Im fortgeschrittenen Stadium treten auch rezidivierende Cholangitiden mit Fieber, Schüttelfrost und Infektzeichen auf.
Charakteristische Organveränderungen In der
endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikografie (ERCP) zeigt sich das typische Bild von
▶ perlschnurartigen Gallengangsveränderungen
(q Abb. 3).
Es kann zur Ausbildung von Stenosen kommen.
Histologisch treten
▶ fibrosierende „zwiebelschalenartige“ Veränderungen um die Gallengänge auf (q Abb. 4).
▼
Krankheitsbild Bei der primär biliären Zirrhose
Labor Laborchemisch sind die Cholestaseparameter erhöht. Eventuell lassen sich Autoantikörper (atypische ANCA) nachweisen.
(PBC) handelt es sich um eine Entzündung der interlobulären und septalen Gallengänge. Diese
führt zu einer überschießenden Proliferation mit
Therapie Ursodeoxycholsäure verbessert die
Gallesekretion. Endoskopisch kann der Galle-
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Bild: Schramm C. Immunopathien der Leber: Primär sklerosierende Cholangitis. In: Riemann J
et al. Gastroenterologie. Bd. 2: Leber, Galle. Pankreas. Stuttgart: Thieme; 2008. Abb. 14.6d
Fachwissen: Titelthema
Bild: Abb. 2 aus: Weismüller TJ, Lankisch TO. Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 713–716
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Fachwissen: Titelthema
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Bild: Huster D. Speicherkrankheiten der Leber: Morbus Wilson. In: Riemann J et al.
Gastroenterologie. Bd. 2: Leber, Galle. Pankreas. Stuttgart: Thieme; 2008. Abb. 13.4
Denken Sie bei unklarer Leberwerterhöhung immer auch an eine Erkrankung aus dem autoimmunen Formenkreis. Dabei darf die Bestimmung der
Autoantikörper nicht fehlen. Neben der AIH müssen eine PBC und PSC ausgeschlossen werden.
Hereditäre Lebererkrankungen
Hämochromatose
▼
Zu viel Eisen Die Hämochromatose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Eisenspeichererkrankung, die meist durch eine Mutation (C282Y) des
HFE-Gens verursacht wird. Dabei kommt es zu einer gesteigerten Eisenresorption im Dünndarm
mit Eisenablagerung in den Hepatozyten, was
unbehandelt zu einer Leberzirrhose führt [16].
Symptome Patienten mit Hämochromatose
fallen durch die Zeichen einer Leberzirrhose auf.
Weitere Symptome sind Diabetes mellitus, Bronzehaut, sekundäre Kardiomyopathie, Arthropathie und zentrale sowie endokrine Störungen,
wie Schwindel, Gedächtnisstörungen und hypophysärer Hypogonadismus.
Diagnostik Zu Beginn der Diagnostik bei detektierter Hyperferritinämie von > 400 μg/l sollte der
Ausschluss einer Alkohol-bedingten Störung des
Eisenstoffwechsels, einer NASH, einer akuten Inflammation oder einer Nekrose stehen.
▶ Zentraler Marker ist die Transferrin-Sättigung:
Ist sie normwertig, kann man eine Hämochromatose mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschließen.
▶ Eine sekundäre Eisenüberladung sollte mittels
MRT und/oder Leberbiopsie abgeklärt werden.
Was bringen Gentests? Nur bei einer Hyperferritinämie in Verbindung mit einer Erhöhung der
Transferrinsättigung > 45 % bei Frauen und > 50 %
bei Männern ist ein HFE-Gentest indiziert. Allerdings kann auch bei negativem Ergebnis eine
Hämochromatose nicht sicher ausgeschlossen
werden, da es seltene, nicht HFE-assoziierte
Hämochromatose-Formen gibt.
Eine normale Transferrin-Sättigung schließt eine
hereditäre Hämochromatose mit großer Wahrscheinlichkeit aus.
Therapie: regelmäßige Blutentnahme Die Hämochromatose ist eine der wenigen Erkrankun-
gen, bei der heute noch eine Aderlasstherapie
durchgeführt wird.
▶ Empfohlen wird eine Phlebotomie alle 7–14 d,
▷ bis der Hb-Wert ca. 11–12 g/dl beträgt bzw.
▷ das Serum-Ferritin < 50 μg/l liegt.
Eine Erhaltungstherapie mit Phlebotomien sollte
2- bis 6-mal/Jahr durchgeführt werden.
▶ Ziel ist es, den Ferritin-Wert dauerhaft unter
50 μg/l zu halten.
▶ Außerdem ist eine eisenarme Diät angebracht.
Chelatoren Bei Kontraindikationen gegenüber
Phlebotomien oder bei sekundärer Eisenüberladung durch Transfusionen kann man Eisenchelatoren, wie z. B. Deferoxamin, verabreichen. Allerdings ist dies mit Nebenwirkungen behaftet: Deferoxamin wirkt neurotoxisch! Es kann zu Innenohrschwerhörigkeit und Sehstörungen führen.
Abb. 5 Kayser-FleischerKornealring bei Morbus Wilson.
Deutlich zu erkennen sind die
Kupferablagerungen im äußeren Bereich der Iris.
Morbus Wilson
▼
Kupferausscheidung gestört Ein autosomalrezessiv vererbter Defekt des Wilson-Gens führt
zu einer verminderten biliären Kupferausscheidung und dadurch zu einer Kupferspeichererkrankung mit hepatolentikulärer Degeneration,
dem Morbus Wilson. Dabei sammelt sich Kupfer
in den Organen an, v. a. in der Leber und den
Stammganglien.
Typische Krankheitszeichen Bei Morbus Wilson kann es in allen Stadien der Erkrankung zu
akutem Leberversagen kommen – mit und ohne
Zirrhose. Zudem treten folgende Veränderungen
auf:
▶ Kayser-Fleischer-Kornealring (q Abb. 5)
▶ Parkinson-ähnliche neurologische Symptome
▶ Coombs-negative hämolytische Anämie
▶ renal tubuläre Azidose
▶ Chondrokalzinose
▶ Osteoporose
▶ Kardiomegalie und Herz-Rhythmusstörungen
Diagnostik Entsprechend lässt sich die Erkrankung überwiegend laborchemisch sowie ophthalmologisch bestätigen. Wegweisend sind folgende Parameter:
▶ Coeruloplasmin im Serum < 15 mg/dl
▶ Gesamt-Kupfer im Serum < 70 μg/dl
▶ freies Kupfer im Serum > 10 μg/dl
▶ Kupfer im Urin > 250 μg/d
▶ Leber-Kupfer ↑
▶ Spaltlampenuntersuchung zur Detektion des
Kayser-Fleischer-Kornealrings
Therapieziel: Kupfer eliminieren Wilson-Patienten sollten unbedingt eine kupferarme Diät
halten. Zudem kann man Chelatoren einsetzen.
▶ Mittel der 1. Wahl ist Trientine.
▶ Alternativ kann D-Penicillamin (1,5 g/d) zum
Einsatz kommen.
Knapstein J, Zimmermann T, Galle PR. Lebererkrankungen – Ursachen und Therapien im Überblick. Lege artis 2013; 3: 16–23
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abfluss z. B. durch eine Ballondilatation dominanter Gallengangsstenosen optimiert werden.
▶ Sowohl die PSC als auch die PBC können im
Endstadium nur durch eine Lebertransplantation behandelt werden.
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Fachwissen: Titelthema
α1-Antitrypsinmangel
▼
Nicht
Bildnachweis: Schölmerich J. Leberzirrhose. In: Riemann J et al.
Gastroenterologie. Band 2: Leber, Galle. Pankreas. Stuttgart: Thieme; 2008, Abb. 16.19
Abb. 6 Spider naevus als
Zeichen einer Leberzirrhose.
Abb. 7 Patient mit fortgeschrittener Leberzirrhose.
Hier fallen besonders die Gynäkomastie, die Bauchglatze und
der Aszites mit begleitender
Nabelhernie auf.
nur die Leber betroffen Der α1Antitrypsinmangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Als Folge der Mutation wird α1-Antitrypsin
(AT) strukturell so verändert, dass es seine Funktion als Proteinaseinhibitor verliert. Es akkumuliert einerseits in den Hepatozyten, andererseits
führt es zu verstärktem Gewebeabbau in der Lunge. Man unterscheidet eine homozygote schwere
Form und eine heterozygote leichte Form.
▶ Die Erkrankung kann sich in Leber und / oder
Lunge manifestieren, sodass Symptome in beiden Organen auftreten können (z. B. Zeichen
einer chronischen Hepatitis oder Zirrhose, prolongierter Neugeborenenikterus und Lungenemphysem).
Einzige Therapieoption ist die intravenöse Substitution von α1-Antitrypsin.
Diagnose Im Serum findet man eine deutlich
verminderte α1-AT-Konzentration (Norm: 150–
350 mg/dl). Histologisch zeigen sich PAS-positive
Einschlüsse in den Hepatozyten – dabei handelt
es sich um Antitrypsin-Ablagerungen. In der Lunge führt ein Mangel an α1-AT zur Ausbildung eines
Lungenemphysems.
Leberzirrhose
Endstadium vieler Lebererkrankungen Die Leberzirrhose ist eine Spätfolge vieler chronischer
Lebererkrankungen. Dabei überwiegt der Anteil
der Alkohol- bzw. Hepatitis-bedingten Zirrhose:
▶ 50 % der Fälle sind Folge dauerhaften Alkoholkonsums,
▶ 45 % gehen auf eine Virushepatitis B, C oder D
zurück, und nur
▶ 5 % werden durch andere Lebererkrankungen
verursacht.
Symptome Durch den Umbau von normalem
Lebergewebe in Bindegewebe kommt es bei Voranschreiten der Fibrose zur Zirrhose.
▶ Man erkennt sie meist an Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und
Leistungsminderung sowie Druck- oder Völlegefühl im Oberbauch und Meteorismus.
▶ Die sog. Leberhautzeichen wie Ikterus, Spider
naevi (q Abb. 6), Palmarerythem, Lackzunge
und Caput medusae können relativ spezifische
Hinweise auf eine Leberzirrhose sein.
▶ Auch hormonelle Störungen mit Entwicklung
einer Bauchglatze oder Gynäkomastie bei Männern (q Abb. 7) sowie Potenz- / Menstruationsstörungen treten infolge eines Hyperöstrogenismus auf.
▶ Dekompensationszeichen wie Blutungs- und
Ödemneigung, Aszites oder Malnutrition zeigen Komplikationen an.
Schweregradeinteilung Anhand von Albumin,
Bilirubin, INR, Aszitesbildung und Enzephalopathie kann die Leberzirrhose in 3 Schweregrade
eingeteilt werden (sog. „Child-Pugh-Kriterien“).
Therapie
▼
Allgemeine Hinweise Zirrhose-Patienten sollten ausreichend Kalorien zu sich nehmen und bei
Ödemneigung / Aszites eine Trinkmengenrestriktion von ca. 1,5 l/d einhalten. Bei Aktivierung des
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit Verdünnungshyponatriämie sollte sich der Patient
zudem natriumarm ernähren.
▶ Ein absolutes Alkoholverbot ist selbstverständlich.
▶ Bei Alkoholismus ist die Substitution von Folsäure und Thiamin (Vitamin B1) zu empfehlen.
▶ Bei biliärer Zirrhose sollte man die fettlöslichen
Vitamine A, D, E und K substituieren.
Vorsicht bei Ösophagusvarizen Regelmäßige
endoskopische Untersuchungen des Ösophagusund Magenfundus sind ratsam. Bei höhergradigen Varizen sowie Blutungszeichen sollte man
eine endoskopische Gummibandligatur der Ösophagusvarizen oder Sklerosierung von Fundusvarizen durchführen, um Blutungskomplikationen
zu vermeiden. Zur Senkung des portalvenösen
Drucks empfiehlt sich eine Therapie mit einem
nicht selektiven Betablocker (z. B. Propanolol).
Aszites behandeln Bei Aszitesbildung sollte der
Patient eine Natrium- und Trinkmengenrestriktion einhalten. Gewicht und Elektrolyte sind engmaschig zu kontrollieren.
▶ Medikamentös
wird
Spironolacton
(≤ 400 mg/d) empfohlen, ggf. in Kombination
mit Schleifendiuretika.
▶ Zur Entlastung werden regelmäßige Parazentesen
unter
Albuminsubstitution
(6–8 g
Albumin/l Aszites) durchgeführt.
▶ Bei therapierefraktärem Aszites sollte man die
Möglichkeit der Anlage eines transjugulären
intrahepatischen portosystemischen StentShunts (TIPSS) prüfen.
Kommt es zur Besiedlung des Aszites durch
Darmkeime, der sog. „spontan bakteriellen Peritonitis“ (SBP) mit Nachweis von > 250 Granulozyten/μl Punktat, therapiert man mit einem
Cephalosporin der 3. Generation oder einem
Gyrasehemmer der Gruppe 2/3.
Knapstein J, Zimmermann T, Galle PR. Lebererkrankungen – Ursachen und Therapien im Überblick. Lege artis 2013; 3: 16–23
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Bildnachweis: Hermann S. Füeßl / Thieme Verlagsgruppe
▶ Supportiv empfiehlt sich die Gabe von Zink
(3 × 50 mg/d) und Vitamin B6.
Bei akutem Leberversagen oder im Endstadium
einer Leberzirrhose kann eine Lebertransplantation durchgeführt werden, was einer Heilung des
Gendefekts in der Leber entspricht.
Fachwissen: Titelthema
▶ Je nach Tumorstadium eines HCCs kann reseziert, transplantiert, lokal chemotherapiert,
abladiert oder systemisch mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib therapiert werden.
Fazit Akute und chronische Hepatopathien sind
häufig. Finden sich erhöhte Leberwerte, ist
eine weitere Abklärung unerlässlich. Eine adäquate Diagnostik und frühzeitige Therapieeinleitung kann das Voranschreiten einer
Lebererkrankung häufig verhindern. ◀
Hirnstörungen vermeiden Bei hepatischer Enzephalopathie helfen Abführmittel (Laktulose)
sowie eine Darmdekontamination durch schlecht
resorbierbare Antibiotika (z. B. Rifaximin). Dadurch kann das durch den Eiweißkatabolismus
anfallende Ammoniak reduziert werden. Ziel sollten 2–3 weiche Stuhlgänge pro Tag sein, um einer
hepatischen Enzephalopathie vorzubeugen.
Lebertransplantation Bei fortgeschrittener Zirrhose und Leberversagen stellt eine Transplantation oft die letzte Möglichkeit dar. Zur Abschätzung der 3-Monats-Sterblichkeit dient der „Model of Endstage Liver Disease“-Score (MELD). Dieser errechnet sich mithilfe einer logarithmischen
Formel aus Kreatinin, Bilirubin und INR-Wert.
▶ Die Evaluation zur Transplantation ist ab einem
MELD-Score von 16–18 Punkten indiziert.
Die Leberzirrhose ist eine Spätfolge chronischer
Lebererkrankungen und mit vielen Komplikationen behaftet.
Literatur online
Bild: Universitätsmedizin Mainz
Regelmäßiger Karzinom-Check Zum Screening auf ein HCC müssen halbjährliche sonografische Untersuchungen durchgeführt werden. Ergänzend kann man den AFP-Wert bestimmen.
Johanna Knapstein ist Assistenzärztin an der I. Medizinischen Klinik
und Poliklinik der Universitätsmedizin Mainz. E-Mail: johanna.
[email protected]
PD Dr. med. Tim Zimmermann
ist Oberarzt an der I. Medizinischen
Klinik und Poliklinik der Universitätsmedizin Mainz. E-Mail:
[email protected]
Prof. Dr. med. Peter R. Galle ist
Direktor der I. Medizinischen Klinik
und Poliklinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz. Er gehört
zum Herausgebergremium von
Lege artis. E-Mail: peter.galle@
unimedizin-mainz.de
Beitrag online zu finden unter http://dx.doi.
org/10.1055/s-0033-1334112
Leberraumforderungen
Interessenkonflikt Tim
Zimmermann und Peter
Galle geben an, von verschiedenen
Pharmafirmen Unterstützung bei
Forschungs- und Reisekosten erhalten zu haben
sowie in Beratungsgremien und als Vortragsredner
tätig gewesen zu sein. Die
Autoren erklären jedoch,
dass im Hinblick auf diesen Artikel keine Interessenkonflikte vorliegen. Johanna Knapstein hat keine wirtschaftlichen oder
persönlichen Verbindungen.
Das Literaturverzeichnis
zu diesem Beitrag finden
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Seite der Lege artis aufrufen und beim jeweiligen
Artikel auf „Zusatzmaterial“ klicken – hier ist die
Literatur für alle frei zugänglich.
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lesen Sie unter: http://
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Kernaussagen
Benigne Veränderungen Eine Übersicht über
verschiedene Leberraumforderungen gibt q Tab.
1. Häufige, sonografisch diagnostizierte, benigne
Befunde sind Hämangiome, fokale Mehr- oder
Minderverfettungen und Leberzysten. Fokal noduläre Hyperplasien können sicher mittels Kontrastmittelsonografie nachgewiesen werden.
▶ Schwierig stellt sich u. a. die Abgrenzung der
Adenome dar, die bei Größenzunahme und in
Abhängigkeit molekularer Risikofaktoren, wie
z. B. der β-Catenin-Expression, einer Intervention bedürfen.
Maligne Strukturen Die häufigsten malignen
Leberraumforderungen sind Metastasen, gefolgt
vom primären Leberzellkarzinom (HCC).
▶ Etwa 25 % aller deutschen Erwachsenen haben erhöhte Leberwerte.
▶ Chronisch erhöhte Leberwerte sind meist metabolisch bedingt: durch Alkoholabusus, Medikamenteneinnahme oder nicht alkoholische Steatohepatitis. Erst
danach folgen Virus-Hepatitiden.
▶ Weitere Ursachen sind Gallengangserkrankungen, Erkrankungen des Gefäßsystems, autoimmune und hereditäre Hepatopathien sowie Raumforderungen.
▶ Die Symptome sind oft unspezifisch (z. B. Müdigkeit und Abgeschlagenheit).
Hinweise können ein Druckgefühl im rechten Oberbauch, ein Ikterus oder eine
Blutungs- und Ödemneigung sein.
▶ Eine sorgfältige Abklärung mittels „großem Leberlabor“, Bildgebung und ggf.
Biopsie ist unbedingt notwendig.
▶ Durch frühe Detektion der Ursache und raschen Therapiebeginn sind schwere
Komplikationen meist vermeidbar.
Knapstein J, Zimmermann T, Galle PR. Lebererkrankungen – Ursachen und Therapien im Überblick. Lege artis 2013; 3: 16–23
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Wenn die Nierenfunktion abnimmt Die Diagnose eines hepatorenalen Syndroms (HRS) mit
Abnahme der glomerulären Filtrationsrate durch
Vasokonstriktion der renalen Zirkulation ist eine
Ausschlussdiagnose.
▶ Liegt keine prä-, postrenale oder bekannte
renale Ursache des Nierenversagens zugrunde,
ist ein HRS wahrscheinlich.
▶ Die Therapie erfolgt zunächst mit VasopressinAnaloga (z. B. Terlipressin) in Kombination mit
Albumin über 5–15 d.
▶ Letzte Möglichkeit ist die Hämodialyse.
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