zur Anwendung von "IVIG bei Polymyositis/Dermatomyositis"

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13.12.2011
Bewertung
der Expertengruppe Off-Label
im Bereich
Neurologie / Psychiatrie
nach § 35 c SGB V
zur Anwendung von
„IVIG bei Polymyositis/Dermatomyositis“
1.
Angaben zum Wirkstoff und zu den Fertigarzneimitteln
1.1
Wirkstoff
Immunglobuline sind die Mediatoren der antigenspezifischen humoralen Immunantwort.
Daneben beeinflussen sie zahlreiche andere Komponenten des Immunsystems wie
Makrophagen,
das
Komplementsystem
sowie
die
Induktion
von
Zytokinen
und
Adhäsionsmolekülen im Rahmen von Entzündungsreaktionen. Der Wirkmechanismus bei
den einzelnen, pathogenetisch sehr heterogenen Autoimmunerkrankungen, bei denen sie
angewandt werden, ist – auch für die zugelassenen Anwendungsgebiete - im Detail noch
nicht
vollständig
geklärt.
Autoimmunerkrankungen
werden
als
Ausdruck
einer
Dysregulation des Immunsystems angesehen, die zu einer fehlgesteuerten Immunreaktion
gegen körpereigenes Gewebe führt. Die zur Therapie von Autoimmunerkrankungen
gegebenen intravenösen 7S-Immunglobuline (IVIG) besitzen in vivo eine Halbwertszeit von
3 bis 4 Wochen. Als klassischer Wirkmechanismus wird hier die Vermittlung der
erworbenen und Teils auch angeborenen humoralen Immunität, also die Erkennung und
schließlich Elimination von pathogenen Erregern sowie ihrer Metaboliten angenommen.
Zudem können Fraktionen der Immunglobuline und die in den Präparationen enthaltenen
aktiven, löslichen Immunmoleküle eine regulatorische Funktion auf die zelluläre und
humorale Immunität ausüben. Die exogen zugeführten polyvalenten Immunglobuline
greifen also auf mehreren Stufen modulierend in das Immunsystem der Patienten ein.
2
1.2
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel (Immunglobulin G) zur
intravenösen Anwendung
(AMIS-Recherche, aktualisiert am 08.03.2013)
Suchbegriffe: ASKP=10679-5* AND Textfeld Anwendungsgebiet ?immunmangel?
AND verkehrsfähig)
* ASKP 10679-5 = Plasmaproteine vom Menschen
Gammagard S/D
Subcuvia
Kiovig 1
Baxter Deutschland GmbH
Baxter Deutschland GmbH
EURIM-Pharm Arzneimittel GmbH
Intratect
Biotest Pharma GmbH
EMRA-Med Arzneimittel GmbH
CC-Pharma GmbH
Beriglobin
Sandoglobulin2
Vivaglobin (s.c)
Hitzentra
Privigen
CSL Behring GmbH
CSL Behring GmbH
CC-Pharma GmbH
Flebogamma 5%
Flebogammdif 50mg/ml Infusionslösung
Gamunex 10%
Grifols, Langen
Ig Vena 50g/l
Kedrion, Italien
Gammanorm
Gammonativ 3
Octagam 5%
Octagam 10%
Octapharm, Langenfeld
Pentaglobin 4
Biotestpharma GmbH
2.
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikation(en)
(gemäß AMIS-Recherche und Recherche in Fachinfo-Service, aktualisiert am
04.08.2011)
2.1
Immunglobulin G (IVIG) mit zugelassenem Anwendungsgebiet Immunmodulation:
Für Kiovig1, Gammagard S/D, Intratect, Privigen, Sandoglobulin, Flebogamma
5%,Flebogamma DIF 50mg/ml und 100 mg/ml Infusionslösung, Ig Vena 50g/l,
Gammonativ, Octagam 5%, Octagam 10%, Gamunex 10%
1
am 23 June 2011 gab das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) eine positive
Stellungnahme zur Erweiterung der Anwendungsgebiete bei MMN (mulitfokale Motorneuropathie)
2
Sandoglobulin enthält als Hilfsstoff Saccharose. Durch den Zusammenhang zwischen Saccharose und
akutem Nierenversagen wird dieses Produkt nicht als „State-of-the-art“ gewertet. .
3
Verkehrsfähig bis 31.12.2013
4
Verkehrsfähig bis 23.10.2015; Vertrieb im Ausland
Substitutionstherapie bei:
primären Immunmangelkrankheiten wie:
- Kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
- Allgemeine variable Immunmangelkrankheit
- Schwere kombinierte Immunmangelkrankheit
- Wiskott-Aldrich-Syndrom
Myelom oder chronische lymphatische Leukämie mit schwerer sekundärer
Hypogammaglobulinamie und rezidivierenden Infekten.
Kinder mit kongenitalem AIDS und rezidivierenden Infekten.
Immunmodulation:
Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) bei Kindern oder Erwachsenen sowohl
bei hohem Blutungsrisiko als auch vor Operationen zur Korrektur der Thrombozytenzahl.
Guillain-Barre-Syndrom
Kawasaki-Syndrom
Allogene Knochenmarktransplantation
3
(Fachinformation für Flebogamma® DIF 50mg/ml und 100 mg/ml Infusionslösung, Instituto Grifols
S.A.,Barcelona, Stand der Information 09/10)
Für Hitzentra
Substitutionstherapie bei Erwachsenen und Kindern mit primären Immunmangelsyndromen
wie z. B.:
– kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
– allgemeine variable Immunmangelkrankheiten
– schwere kombinierte Immunmangelkrankheiten
– IgG-Subklassenmangel mit rezidivierenden Infektionen
Substitutionstherapie bei Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie mit schwerer
sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen.
(Fachinformation für Hitzentra® DIF CLS Behring GmbH, Stand der Information 04/11)
Für Gamunex 10 % besteht zusätzlich eine Zulassung für folgendes Anwendungsgebiet:
Chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
(Fachinformation für Gamunex 10%, Talecris Biotherapeutics GmbH, Stand der Information Mai 2009)
2.2
Humanes Immunglobulin ohne das zugelassene Anwendungsgebiet Immunmodulation
Für Beriglobin (Injektionslösung)
Substitutionstherapie bei Erwachsenen und Kindern mit primärem Antikörpermangelsyndrom
wie z. B.:
- Kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
- Allgemeine variable Immunmangelkrankheiten
- Schwere kombinierte Immunmangelkrankheiten
- IgG-Subklassenmangel mit rezidivierenden Infektionen
Substitutionstherapie bei Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie mit schwerer
Hepatitis-A-Prophylaxe
- für Reisende, die weniger als 2 Wochen vor einer möglichen Exposition stehen,
vorzugsweise in Kombination mit einer Impfung.
Zur Langzeitprophylaxe wird die aktive Immunisierung empfohlen.
- für Personen, die weniger als 2 Wochen zuvor exponiert waren.
Therapie der radiogenen Mukositis
4
(Fachinformation für Beriglobin®, CSL Behring GmbH, Stand der Information September 2008)
Für Subcuvia, Vivaglobin, Gammanorm (jeweils 160mg/l Injektionslösung)
Substitutionstherapie bei Erwachsenen und Kindern mit primären
Immunmangelkrankheiten
wie:
- kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie,
- allgemeine, variable Immunmangelkrankheiten,
- schwere, kombinierte Immunmangelkrankheiten
- IgG Subklassen-Mangel mit rezidivierenden Infektionen.
Substitutionstherapie bei Myelomen oder chronisch lymphatischer Leukämie mit schwerer,
(Fachinformation für Subcuvia® 160mg/l Injektionslösung, Baxter Deutschland GmbH, Stand der Information
Dezember 2008)
3. Epidemiologische Daten zum beurteilten Anwendungsgebiet
3.1 Definition
Myositis ist ein Oberbegriff für seltene, heterogene Krankheitsentitäten erworbener
entzündlicher Erkrankungen der Skelettmuskulatur, die infolge von Lähmungen zu einer
progredienten Bewegungseinschränkung, Schluckstörungen und Beeinträchtigung der
Atmung führen kann sowie auch eine erhöhter Morbidität durch eine Beteiligung
extramuskulärer Organe bedingen kann (DALAKAS und HOHLFELD 2003; LEITLINIEN der
DGN 2008).
Die Einteilung der autoimmunen Myositiden erfolgt nach klinischen, histologischen und
immunpathologischen Kriterien in Polymyositis (PM), Dermatomyositis (DM) und
Einschlusskörper-Myositis („inclusion body myositis“, IBM). Die IBM sowie auch die
Sonderformen einer granulomatösen Myositis oder Riesenzellmyositis werden
auftragsgemäß nicht behandelt und nur dort berücksichtigt, wo es für das Verständnis
erforderlich ist. Die isolierte okuläre Myositis ist nicht Gegenstand der Bewertung. Zu
viralen oder bakteriellen Myositisformen wird keine Stellungnahme erstellt.
3.2 Klinik
Die klinischen und morphologischen Hauptcharakteristika sind das Auftreten von
Muskelschwäche (myogener Parese) sowie entzündlichen Infiltraten in der
Skelettmuskulatur. Das Symptom Muskelschwäche entwickelt sich typischerweise bei der
DM akut, bei der PM meist subakut, häufig bilden sich Atrophien der betroffenen Muskeln
aus. In der Regel sind die proximalen Muskeln der Arme und Beine am schwersten
betroffen. Häufig ist auch die Muskulatur der Kopfheber und des Pharynx
(Schluckstörungen) oder die ösophagealen Muskeln beteiligt, seltener auch die
Atemmuskulatur oder die Augenmuskeln einbezogen. Bei der DM sind zusätzliche
Hauterscheinungen charakteristisch. Bis zu 50% der Patienten geben Muskelschmerzen
oder Arthralgien an. Gelegentlich kommt es bei Patienten mit PM oder DM zu einem
Raynaud-Phänomen. (DALAKAS 2004a, DALAKAS und HOHLFELD 2003, WALTER und
PONGRATZ 2002, WALTER und PONGRATZ 2008)
5
3.3 Diagnostik
Klinische Symptome, Messungen der Muskelenzyme im Serum, Elektromyographie,
Bildgebung (z. B. Myosonographie oder MyoMRT) und die Muskelbiopsie sind die
wesentlichen Stützpfeiler der Diagnostik (WALTER und PONGRATZ 2002).
3.3.1 Schlüsselsymptom ist die myogene Parese, meist bei ungestörter Sensibilität und
erhaltenen Muskeleigenreflexen. Während diese Paresen und meist sekundäre Atrophien
bei der DM und PM ein proximal-symmetrisches Verteilungsmuster aufweist, sind bei der
IBM auch distale Muskelgruppen, besonders Fußextensoren und Fingerflexoren, in
asymmetrischer Verteilung mitbetroffen (Übersichten bei ENGEL et al. 1994, DALAKAS
und HOHLFELD 2003). Bei bis zu 50% der Patienten kommt es zu Schmerzen von
Muskeln (Myalgien) und/oder Gelenken (Arthralgien). Im weiteren Verlauf der Erkrankung
kann es bei allen 3 Formen zur Beteiligung der Schluck-, Atem- und Nackenmuskulatur
kommen. Bei PM und DM können zudem Herz (EKG-Veränderungen, Perikarditis,
dilatative Kardiomyopathie, Herzversagen) und Lunge (interstitielle Lungenerkrankung)
mitbetroffen sein (MARIE et al. 2005). Bei der DM treten charakteristische
Hautveränderungen auf, die bei kindlichen Formen sogar zu intracutanen Kalzifizierungen
führen können (RAVELLI et al. 2010).
3.3.2 Laboruntersuchungen
Serumkonzentrationen der Muskelenzyme Kreatininkinase (CK), Aldolase und GlutamatOxalazetat-Transferase (SGOT) erlauben eine Abschätzung des Ausmaßes der
Muskelschädigung. Im Rahmen der Therapie geht die Abnahme des CK-Wertes oft der
klinischen Besserung voraus. Die Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit ist kein
verlässlicher Aktivitäts-/Verlaufsparameter, da sich bei der Hälfte der Patienten normale
Werte finden (DALAKAS 2004a).
3.3.3 Antikörper bei Myositiden
Der Nachweis von Antikörpern hat supportiven Charakter, wobei man zwischen Myositisassoziierten und Myositis-spezifischen Antikörpern unterscheidet. Während Myositisassoziierte Antikörper bei Patienten mit Kollagenosen und begleitender entzündlicher
Myopathie vorkommen, sind Myositis-spezifische Antikörper nur bei Patienten mit
inflammatorischen Myopathien i. e. S. nachweisbar. Die häufigsten Autoantikörper bei
Polymyositis sind Antisynthetase-Antikörper. Am besten charakterisiert ist Anti-JO-1
(Antihistidinyl-tRNA-Synthetase).
Das
Vorkommen
von
JO-1-Antikörpern
ist
charakteristisch beim Antisynthetase-Syndrom mit der Symptomkonstellation Myositis,
interstitielle Lungenerkrankung, Arthritis, Raynaud-Phänomen. Hochspezifisch für das
Vorliegen einer Dermatomyositis sind Antikörper gegen Mi-2, die z. T. bei
paraneoplastischen Dermatomyositiden sowie in hohen Titern auch bei juveniler
Dermatomyositis vorliegen (die Antikörper sind allerdings nur in bis zu 35 % der Fälle
positiv). Es muss jedoch betont werden, dass bis auf die Anti-JO-1-Antikörper bei
Antisynthetase-Syndrom die verfügbaren Myositis-spezifischen Antikörper leider für die
klinische Diagnostik nicht ausreichend sensitiv oder spezifisch sind und die Verlässlichkeit
hinsichtlich prognostischer Aussagen oder Responderstatus für eine zugelassene Therapie
unzureichend ist. Ebenfalls nicht gebräuchlich sind Antikörpertiterverläufe zum
Therapiemonitoring oder zur Beantwortung der Frage nach dem differenzialtherapeutischen
Ansprechen einer geplanten Therapie (LEITLINIEN der DGN 2008).
3.3.4 Elektromyographie
Typischerweise finden sich hierbei pathologische Spontanaktivität in Form von
Fibrillationen und positiven Wellen. Bei Willkürinnervation zeigen sich myopathische
Veränderungen.
Das Ausmaß der pathologischen Spontanaktivität ist ein Indikator für die
Krankheitsaktivität. Gemischte myopathische und neurogene Veränderungen können bei
chronischen Verläufen vorkommen (WALTER und PONGRATZ 2002).
6
3.3.5 Bildgebung
Das Ausmaß der funktionellen Beeinträchtigung und der Krankheitsaktivität korreliert mit
der MRT T2- und STIR-Signalintensität, kann also auch zur Dokumentation des
Behandlungserfolges im Rahmen von Studien geeignet sein (SCHRANK et al. 2005).
Danach ist allerdings eine Korrelation zwischen Histopathologie und Myo-MRT bislang
noch nicht systematisch untersucht.
3.3.6 Muskelbiopsie
Bei entsprechender klinischer Symptomatik und hinweisenden Veränderungen von CKAktivität und EMG ist die Muskelbiopsie die wichtigste Untersuchung zum Nachweis einer
Myositis und zur diagnostischen Abgrenzung anderer neuromuskulärer Veränderungen
(CHAHIN und ENGEL 2008, WALTER und PONGRATZ 2008). Wenn möglich, sollte eine
offene Biopsie eines klinisch mittelgradig betroffenen Muskels unter lokaler Anästhesie von
Haut und Faszie durchgeführt werden. Um artifizielle Infiltrate zu vermeiden, sollte der
Biopsatmuskel in den 2 Wochen vor der Biopsie nicht nadelelektromyographisch untersucht
worden sein – es empfiehlt sich bei den meist symmetrischen Erkrankungen die
Gegenseite elektromyographisch zu untersuchen. Zur Auswahl einer geeigneten
Biopsiestelle kann in Zweifelsfällen die Durchführung eines MRT der Muskulatur sinnvoll
sein. Das die Entzündung begleitende Muskelödem wird in den T2- und STIR-(short tau
inversion recovery-)Sequenzen als fokale oder diffus hyperintense Signalveränderung
dargestellt (REIMERS et al. 1994), fettiger Muskelumbau erscheint hyperintens in der T1Wichtung.
3.3.7 Differenzialdiagnose
Die Abgrenzung der PM und DM ist nicht immer leicht. So muss man an sporadische
chronisch verlaufende Muskeldystrophien, an toxische, pharmakogene, infektiöse,
metabolische oder endokrine Myopathien denken. Die CK-Aktivität erlaubt eine
Abschätzung
der
aktuellen
Muskelschädigung,
da
dieses
Enzym
bei
Muskelfaserschädigung oder –untergang freigesetzt wird. Sowohl die BB- als auch die MMIsoenzyme der CK können erhöht sein, bei floriden Myositiden bis zum 50-fachen des
Normwertes. Bei Patienten mit IBM, bei Kindern mit DM und in Phasen von Inaktivität oder
Remission werden jedoch häufig Normwerte gemessen. Im Rahmen der Therapie geht der
Rückgang der CK-Aktivität oft der klinischen Besserung voraus.
3.4 Epidemiologie
Es besteht international Konsens darüber, dass es sich bei der PM um eine über
Jahrzehnte überdiagnostizierte Erkrankung handelt (VAN DER MEULEN et al. 2003). Die
Inzidenz von PM, DM und IBM zusammen beträgt etwa 1/100 000 (DM>IBM>PM)
(DALAKAS und HOHLFELD 2003). Das Erkrankungsalter liegt bei der PM bei >18 Jahren,
bei der DM zwischen 5 – 15 und 45 – 65 Jahren. Das Verhältnis Frauen : Männer bei der
PM beträgt 1 : 1, bei der DM 2 : 1.
Bei DM und PM sind Assoziationen mit bestimmten Haplotypen humaner LeukozytenAntigene (HLA) beschrieben (DALAKAS 2004c). Verschiedene Untersuchungen deuten auf
ein gehäuftes Auftreten von Malignomen hin. Metaanalysen schätzen, dass das relative
Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (ZANTOS et al. 1994, HILL et al. 2001), bei
PM-Patienten etwa doppelt so hoch ist, wie in der Normalbevölkerung. Dabei kann die DM
bzw. PM dem Nachweis der Malignomerkrankung um bis zu fünf Jahre vorausgehen.
Empfohlen wird daher eine sorgfältige Suche nach Malignomen.
Bei Kindern ist die DM die häufigste entzündliche Muskelerkrankung, während die PM in
dieser Altersgruppe nur selten vorkommt (DALAKAS und HOHLFELD 2003, RAVELLI et al.
2010).
7
3.5 Ätiopathogenese
Die Ätiologie von Polymyositis, Dermatomyositis und Einschlusskörper-Myositis ist bislang
nicht aufgeklärt (DALAKAS und HOHLFELD 2003, WIENDL et al. 2005a, b). Während man
bei der PM von einem T-Zell-vermittelten Autoimmunprozess ausgeht, stehen bei der DM
antikörpervermittelte Effektormechanismen im Vordergrund (DALAKAS 2004a, 2006,
HOHLFELD und DORNMAIR 2007). Die Autoantigene, gegen die die Immunreaktionen
gerichtet sind, sind bislang unbekannt (Übersichten bei CHEVREL et al. 2002, HOHLFELD
2002b, WIENDL et al. 2005a, b). Bei der IBM wird ein der Alzheimer-Erkrankung ähnlicher
degenerativer Prozess mit Akkumulation pathologischer Proteinfibrillen diskutiert. Auch hier
ist der Auslöser unbekannt, der – wie man heute vermutet – eine Kaskade von
Amyloidablagerung, oxidativem Stress, abnormer Signaltransduktion und – bei der
sporadischen IBM (sIBM) wahrscheinlich sekundärer – Entzündungsreaktion auslöst
(Übersichten bei DALAKAS 2006, ASKANAS und ENGEL 2005). Für die immer wieder
diskutierte virale Genese von DM, PM oder IBM ließ sich bislang kein Anhalt finden (LEFF
et al. 1992, LEON-MONZON und DALAKAS 1992).
Jüngere Arbeiten, insbesondere aus der Gruppe von S. A. Greenberg, haben Anstöße zur
Revision der traditionellen pathogenetischen Konzepte der Myositiden ergeben (DALAKAS
2004c, GREENBERG 2007). Nicht nur bei der DM, sondern auch bei der PM und IBM
finden sich B-Zellen und Plasmazellen signifikant gehäuft. Diese zeigen eine klonal
restringierte Immunglobulinproduktion, womit eine Antikörper-vermittelte pathogenetische
Effektorkomponente somit auch für die PM sowie IBM infrage käme (HOHLFELD und
DORNMAIR 2007, TARGOFF 2006).
3.6 Klassifikation
Für die Klassifikation der Polymositis und der Dermatomyositis waren die im Jahr 1975
publizierten Kriterien nach Bohan und Peter für klinische Studien und epidemiologische
Untersuchungen Richtung gebend. Demnach müssen Patienten für die Diagnose einer
Polymyositis 1. klinische, 2. elektromyographische, 3. laborchemische und 4.
myopathologische Zeichen einer inflammatorischen Myopathie aufweisen, jedoch keine
Hautzeichen bieten (wie bei der Dermatomyositis), zudem eine negative
Familienanamnese, keine Hinweise auf eine infektiöse, medikamenteninduzierte, toxische
oder metabolische Myopathie aufweisen.
Rezente Studien mit strikterer Anwendung myopathologischer Kriterien zur
Diagnosestellung zeigen, dass die Polymyositis seltener vorliegt als in früheren Studien
behauptet und innerhalb der idiopathischen Myositiden wohl eher die seltenste Entität
darstellt. Die Einschlusskörpermyositis ist die häufigste entzündliche Myopathie im Alter
über 50 Jahren, von der Häufigkeit über die gesamten Altersstufen gesehen etwas hinter
der
Dermatomyositis
rangierend.
Verschiedene
Gruppen
haben
revidierte
Diagnosekriterien für die idiopathischen Myositiden vorgeschlagen, insbesondere um
klinische Studien und Studienendpunkte besser zu standardisieren und zu validieren. Dies
ist vor allem ein Verdienst der International Myositis Outcome Assessment Collaborative
Study Group (IMACS; ISENBERG et al. 2004).
Vor diesem Hintergrund sind Studien bei Patienten mit eindeutiger Myopathologie von
besonderem Gewicht.
3.7 Verlauf
Zum spontanen Verlauf von PM und DM gibt es nur retrospektive Studien aus den 1960er
Jahren mit deutlich eingeschränkter Aussagekraft. Da die immunsuppressive Therapie seit
Behan anerkannte Standardtherapie ist, liegen zum natürlichen Verlauf keine zuverlässigen
Daten vor (BEHAN und BEHAN 1985)
8
Als allgemeine Parameter zur Beurteilung des Verlaufs sind der klinische Verlauf der
letzten drei Monate, die Höhe der Serum-CK und der Grad der pathologischen
Spontanaktivität in der Elektromyographie geeignet.
Um die Durchführung klinischer Studien und damit die Beurteilung der Wirksamkeit neuer
Therapien zu standardisieren, wurde die „International Myositis assessment and clinical
studies group“ (IMACS) gebildet (ISENBERG et al.2004, RIDER et al. 2003).
Allgemein gelten als prognostisch ungünstige Parameter maligne Begleiterkrankungen, ein
hohes Lebensalter, Herzerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen, Schwäche der
Atemmuskulatur,
Schluckstörungen,
akuter
Krankheitsbeginn,
hohe
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und späte oder unzureichende Therapie.
Wohingegen eine frühe Steroidtherapie (< 3 Monate) eine deutlich höhere Remissionsrate,
kürzere Behandlungsdauer und niedrigere Komplikationsrate erreichen kann (NAJI et al.
2010). In Abwesenheit von Malignität werden die 5-Jahres-Überlebensraten von
Erwachsenen mit DM oder PM zwischen 70 und 89% angegeben (AIRIO et al. 2006). Eine
retrospektive Studie analysierte den Verlauf von 77 Patienten mit PM und DM. Unter einer
immunsuppressiven Therapie (Kortikoide oder Kortikoide plus Azathioprin) wurde bei 40%
der Patienten eine Remission, bei weiteren 43% eine Verbesserung erzielt, bei 17% kam
es zu einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik. Die Überlebensraten betrugen
nach einem Jahr 83%, nach fünf Jahren 77%. (MARIE et al. 2002)
4. Zugelassene Wirkstoffe für das beurteilte Anwendungsgebiet
4.1 Für das Anwendungsgebiet Polymyositis zugelassen
Eine Recherche in der Datenbank AMIS unter dem Suchbegriff „Polymyositis?“ und
„verkehrsfähiges Arzneimittel“ ergab zuletzt am 06.12.2010 folgende zugelassenen
Wirkstoffe:
4.1.1 Prednisolon und Prednison
Rheumatologische Erkankungen:
- Polymyalgia rheumatica mit und ohne nachweisbare Riesenzellarteriitis (DS:c).
- Arteriitis temporalis (DS: a, bei akutem Visusverlust hoch dosierte Stoßtherapie mit i.v.
anwendbaren Glucocorticoiden, z. B. Prednisolon).
- Aktive Phasen von Kollagenosen (DS: a bis b): systemischer Lupus erythematodes,
Panarteriitis nodosa und andere Vasculitiden, Polymyositis/Dermatomyositis soweit
nicht direkt erregerbedingt, progressive systemische Sklerose, rezidivierende
Polychondritis, Mischkollagenosen.
• Chronische Polyarthritiden (DS: b bis a): Entzündlich hochaktive Phasen und
besondere Verlaufsformen, z. B. sehr schnell destruierend verlaufende Formen und/ oder
viszerale Manifestationen. Andere entzündlich-rheumatische Arthritiden, sofern die
Schwere des Krankheitsbildes und Resistenz gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika
es erfordern (DS: c).
• Rheumatisches Fieber, soweit es der Verlauf erfordert (DS: a).
• Juvenile Arthritiden in hochaktiven Phasen und bei besonderen Verlaufsformen, z. B.
viszerale Manifestationen (DS: a).
(Fachinformation für Decortin ® H 10 mg, Merck Pharma GmbH, Stand der Information
Februar 2006 und für Decortin 1 mg, 5 mg, 5 mg Rheuma, 20 mg, 50 mg, Merck Pharma
GmbH, Stand der Information Februar 2002)
4.1.2 Azathioprin
Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen, bei Patienten,
die Steroide nicht vertragen oder von ihnen abhängig sind und bei denen trotz Behandlung
mit hohen Steroid-Dosen keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:
9
- schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen Wirkstoffen nicht
kontrolliert werden kann (disease modifying antirheumatic agents (DMARDs))
- schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis
ulcerosa)
- systemischer Lupus erythematodes
- Dermatomyositis und Polymyositis
- autoimmune Hepatitis
- Polyarteriitis nodosa
- refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper
- chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.
(Fachinformation für Azathioprin Sandoz® 50 mg Filmtabletten, Sandoz Pharmaceuticals
GmbH, Stand der Information Oktober 2007)
4.2 Für das Anwendungsgebiet Dermatomyositis zugelassen:
Eine Recherche in der Datenbank AMIS unter dem Suchbegriff „Dermatomyositis?“ und
„verkehrsfähiges Arzneimittel“ ergab am 06.12.2010 folgende Wirkstoffe:
4.2.1 Methylprednisolon
Hautkrankheiten:
Erkrankungen der Haut und Schleimhäute, die aufgrund ihres Schweregrades und/oder
Ausdehnung bzw. Systembeteiligung nicht oder nicht ausreichend mit topischen
Glukokortikoiden behandelt werden können. Dazu gehören:
- allergische, pseudoallergische und infektallergische Erkrankungen, z. B. akute
Urtikaria, anaphylaktoide Reaktionen,
- Arzneimittelexantheme, Erythema exsudativum, multiforme, toxische epidermale
- Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Erythema nodosum, allergisches Kontaktekzem,
- Vaskulitiden, z. B. Vasculitis allergica, Polyarteriitis nodosa,
- Autoimmunerkrankungen, z. B. Dermatomyositis, systemische Sklerodermie
(indurative Phase), chronisch discoider und subakut kutaner Lupus erythematodes.
(Fachinformation für Urbason® 4 mg bzw. 16 mg Tabletten, Sanofi-Aventis Deutschland
GmbH, Stand der Information März 2008)
4.2.2 Prednisolon/Prednison
siehe auch unter “Polymyositis”
4.2.3 Dexamethason
Orale Behandlung aktiver Phasen von Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes,
insbesondere viszerale Formen, Panarteriitis nodosa, Dermatomyositis, viszerale Formen
von progressiver systemischer Sklerose).
(gem. AMIS-Recherche vom 06.12.2010 beispielsweise Dexamethason 8 mg Galen,
GALENpharma GmbH)
Systemische Anwendung:
- Chronische Polyarthritis (entzündlichhochaktive Phasen und besondere
Verlaufsformen, z. B. sehr schnell destruierend verlaufende Formen und/oder
viszerale Manifestationen).
- Juvenile Arthritiden in hochaktiven Phasen und bei besonderen Verlaufsformen,
z. B. viszerale Manifestationen.
- Akute rheumatische Karditis mit schwerem Verlauf.
- Parenterale Anfangsbehandlung aktiver Phasen von Kollagenosen (systemischer Lupus
erythematodes, insbesondere viszerale Formen, Panarteriitis nodosa, Polymyositis,
Sharp-Syndrom, insbesondere viszerale Formen Manifestationen).
10
(Fachinformation für Dexabene® Merckle Recordati GmbH, Stand der Information Mai
2006)
4.2.4 Azathioprin (siehe auch unter „Polymyositis“)
Imurek ist, üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden, bei mäßig schweren bis
schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt. In
Kombination mit Glukokortikosteroiden hat die Anwendung von Imurek in der Regel eine
Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung.
Weiterhin ist Imurek bei Patienten mit nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt,
wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. wenn mit hohen Dosen von
Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:
- schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit
weniger toxischen, antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying antirheumatic drugs — DMARDs) nicht kontrolliert werden können
- Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
- Autoimmunhepatitis
- Systemischer Lupus erythematodes
- Dermatomyositis
- Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
- Morbus Behcet
- Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgGWärmeantikörper
- Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
(Fachinformation für Imurek®, GaxoSmithKline GmbH & Co KG, Stand der Information
Dezember 2008)
4.2.5 Triamcinolon
Gemäß einer am 16.08.2011 aktualisierten AMIS-Recherche sind für die Indikation PM und
DM folgende Arzneimittel zugelassen:
Volon 4 mg (Beragena und Emramed)
Volon 8 MG (Eurimpharma und Emramed)
Die aktuellen Fachinformation für Volon 4/8/16mg führt die Anwendungsgebiete PM und
DM nicht mehr auf (Fachinformation, Dermapharm AG, Stand der Information April 2011)
4.3 Therapeutische Prinzipien
4.3.1 allgemeine Vorstellungen zur Pathogenese
Obwohl die Ätiologie weder von PM, DM noch sIBM (sporadische Einschlusskörperchen
Myositis) vollkommen aufgeklärt ist, werden ursächlich autoimmune Mechanismen
angenommen. Diese Hypothese wird durch die häufige Assoziation mit anderen
Autoimmunerkrankungen, durch die T-Zell-vermittelte Myotoxizität im entzündlich
veränderten Muskel bzw. die komplementvermittelte Mikroangiopathie und den Nachweis
von Autoantikörpern gestützt (DALAKAS 2004c, DALAKAS 2010, DALAKAS und
HOHLFELD 2003, HOHLFELD 2002a, 2002b). Dies gilt auch für die s-IBM, die aufgrund
zahlreicher sog. Neurodegenerationsproteine in den pathognomonischen „rimmed
vacuoles“ zusätzlich in die Nähe neurodegenerativer Erkrankungen gerückt wird. Auch hier
ist der Auslöser unbekannt, der – wie man heute vermutet – eine Kaskade von AmyloidAblagerung, oxidativem Stress, abnormer Signaltransduktion und Entzündungsreaktion
auslöst (ASKANAS und ENGEL 2005, WALTER et al. 2000, WALTER und PONGRATZ
2002).
4.3.2 allgemeine Empfehlungen zur Therapie
11
Die Therapie der PM und DM erfolgte bislang weitgehend empirisch („well established
use“). (LEITLINIEN DGN 2008). So konnte ein Cochrane-Review nur insgesamt sechs
Studien in die systematische Untersuchung einschließen (CHOY et al. 2005, 2009,
DALAKAS 2010).
In der Therapiestrategie wird initial meist mit einer hochdosierten Kortikoidgabe begonnen
(„induction remission“), später folgt bei beginnender Dosisreduktion der Kortikoide eine
Eindosierung von Azathioprin als Erhaltungstherapie („maintaining remission“) und
schließlich eine Langzeittherapie (oder u. U. Endlostherapie) mit Azathioprin und/oder
Kortikoiddosen unterhalb der Cushing-Schwelle. Dabei werden fluorierte Kortikoide
möglichst nicht in der Langzeitbehandlung eingesetzt wegen des erhöhten Risikos einer
Steroidmyopathie (AMATO und FRIGGS 2003, BUNCH et al. 1980, STRINGER und
FELDMAN 2006, VILLALBA et al. 1998).
Ein hoher Anteil der Patienten mit PM und DM spricht gut auf eine KortikosteroidMonotherapie beziehungsweise auf eine Kortikosteroid/Azathioprin-Kombinationstherapie
an und erreicht eine komplette oder weitgehende funktionelle Remission. Das Auftreten von
Rezidiven, eine weitere kontinuierliche Krankheitsaktivität, das Auftreten untolerierbarer
unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) sowie die frühe oder späte Therapieresistenz
erforderten eine Änderung des Therapieregimes („Eskalationstherapie“). Leider existieren –
außer der Beobachtung des klinischen Verlaufs – keine aussagekräftigen prognostischen
Marker, um Patienten, die nicht ausreichend auf eine konventionelle Therapie ansprechen,
frühzeitig zu identifizieren. Es finden sich jedoch Hinweise, dass das initiale
Therapieschema den nachfolgenden klinischen Verlauf beeinflusst. Insbesondere bei
Patienten mit DM kann die intravenöse Applikation von Methylprednisolon der oralen Gabe
überlegen sein (VAN DER MEULEN et al. 2000). Niedrigere Tagesdosen reichen
möglicherweise therapeutisch aus (NZEUSSEU et al. 1999). Eine Kombination von
Kortikosteroiden und Azathioprin wurde zur schnelleren Krankheitskontrolle und zur
früheren Steroidreduktion empfohlen (BUNCH 1981).
5. Weitere Behandlungsstrategien / Outcome
Sowohl in der Initialtherapie als auch in der Langzeitbehandlung von PM und DM bestehen
noch offene Fragen. So konnte bisher nicht systematisch geklärt werden, ob andere
immunsuppressive Substanzen im Off-Label-Einsatz (z. B. Methotrexat, Ciclosporin A und
Cyclophosphamid) dem Azathioprin in der Initialkombinationstherapie gleichwertig oder gar
überlegen sind (CHOY et al. 2005, DISTAD et al. 2011).
Bei initialer Therapieresistenz, d. h. fehlendem Ansprechen (klinisch oder laborchemisch z.
B. CK-Verlauf) auf Kortikosteroide oder bei fehlendem Einfluss auf die fortschreitende
Progression durch eine Kombinationstherapie (Kortikoide plus Azathioprin) kommen auch
TNFalpha-Rezeptor–Antagonisten (z. B. Infliximab, Etanercept), Interferon-beta-1a und die
T-Zell-Signaltransduktion blockierenden Substanzen (z. B. Tacrolimus) zur Anwendung. Ein
möglicher Vorteil dieser Immuntherapeutika kann noch nicht abschließend beurteilt werden
(CHOY und ISENBERG 2002, DALAKAS 2010, LEVINE 2005, NADIMINTI und ARBISER
2005).
Es gibt also einen umfangreichen „Off-Label-Use“, der im Nachfolgenden
zusammengefasst wird:
5.1 Ciclosporin A
Ciclosporin A ist ein zyklisches Polypeptid, das die Anwendung in der
Transplantationsmedizin zugelassen ist. Es ist ein potentes immunregulatorisches
12
Medikament, das überwiegend, aber nicht ausschließlich auf der Ebene der TZellaktivierung durch Inhibition der Zytokinsynthese wirkt.
Bei der Behandlung der PM oder DM wird Ciclosporin A in einer Dosierung von 2,5 bis 5
mg/kg KG/d, in zwei Dosen je nach Plasmaspiegel und Wirkung gegeben, es wird
bevorzugt bei der kindlichen DM als Reserve eingesetzt. Die verwendeten Dosierungen
erfordern eine besonders gute Compliance des Patienten und regelmäßige Serumspiegelund Nierenfunktionskontrollen aufgrund der variablen Resorption und der dosisabhängigen
Nephrotoxizität. Vorbestehende Nierenerkrankungen und arterielle Hypertonie erhöhen das
Risiko einer Nierenschädigung. (CHOY et al. 2005, VENCOVSKY et al. 2000).
Insgesamt wird Ciclosporin A als Reservemedikament gesehen, dessen Anwendung
aufgrund der ernsthaften Nebenwirkungen, der zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen
und der hohen Behandlungskosten auch durch die erforderlichen Blutspiegelbestimmungen
sehr eingeschränkt ist.
5.2 Cyclophosphamid
Cyclophosphamid gehört zur Gruppe der bifunktionellen alkylierenden Cytostatika und übt
sowohl zytotoxische als auch immunsuppressive Effekte aus.
Cyclophosphamid bei PM und DM in einer Dosierung von 1-2 mg/kg KG/d p.o., oder 0,51,0 g/m2 KO i.v. kommt nur ausnahmsweise bei Versagen der konventionellen Therapie
oder bei Anti-Synthetase-Syndromen mit Begleitalveolitis zur Anwendung (RILEY et al.
2004, SCHNABEL et al. 2005, DE VITA und FOSSALUZZA 1992).
5.3 Methotrexat
Methotrexat hemmt als Derivat der Folsäure die Dihydrofolat-Reduktase und außerdem die
Folsäure-abhängige Neusynthese von Purin und Thymidylat.
Methotrexat wirkt in einer Dosierung von 7,5 bis 25 mg/Woche schneller als Azathioprin, ist
aber auch in eine höhere Toxizitätsklasse einzustufen. Als UAW kommt es gelegentlich zu
einer Pneumonitis, die schwer von einer interstitiellen Lungenbeteiligung bei zum Beispiel
einem JO-1-Syndrom zu unterscheiden ist. (MILLER et al. 2002, VENCOVSKY et al.
2000).
5.4 Mycophenolatmofetil
Mycophenolatmofetil (MMF) ist das Prodrug der immunsuppressiv wirkenden
Mycophenolsäure. Die Substanz ist ein nicht kompetitiver, selektiver und reversibler
Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, einem Schlüsselenzym bei der Denovo-Synthese von Guanosin-Nukleotiden in T- und B-Lymphozyten. Mycophenolsäure
wirkt stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen. Die Substanz hemmt
darüber hinaus die Produktion von Antikörpern.
Einige Fallberichte beschrieben eine erfolgreiche Behandlung therapierefraktärer
Myositiden mit MMF in einer Dosierung von 2g/d (CHOUDRY et al. 2001, MAJITHIA und
HARISDANGKUL 2005, PISONI et al. 2007, RILEY et al. 2004, ROWIN et al. 2006,
SCHNABEL et al. 2005, SCHNEIDER-GOLD et al. 2006, DE VITA und FOSSALUZZA
1992). Wichtigste Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind eine chronische Diarrhoe,
hämolytische Anämie und Ödeme. (ROCHE, ROTE HAND BRIEF 2008, VERNINO et al.
2005). Die Substanz gilt als eine Option bei Versagen von Azathioprin (VERNINO et al.
2005).
13
5.5 Tacrolimus
Tacrolimus greift über die Inhibition von Calcineurin in die Calcium-abhängige
Signaltransduktion bei der T-Zellaktivierung ein. Tacrolimus (auch FK506 oder FK-506) ist
ein Makrolid aus dem gram-positiven Bakterium Streptomyces tsukubaensis. Tacrolimus
wird verwendet als Arzneistoff aus der Gruppe der Immunmodulatoren oder
Calcineurinhemmer, der 1994 erstmals von der FDA zugelassen wurde. Tacrolimus wird
als
selektives
Immunsuppressivum
gegen
Abstoßungsreaktionen
bei
der
Organtransplantation, sowie als Alternative zu den Glucocorticoiden beim atopischen
Ekzem verwendet.
Wie Cyclosporin A ist Tacrolimus potenziell nephrotoxisch und weist zahlreiche
Interaktionen auf. Zu den möglichen UAWs gehört unter anderem ein Tremor, ferner
besteht ein Rhabdomyolyse-Risiko. Insgesamt sollte Tacrolimus ausgewählten
therapierefraktären Verläufen bei PM oder DM vorbehalten sein (YTTERBERG 2006).
5.6 Sirolimus
Sirolimus ist ein Immunsuppressivum mit Makrolidstruktur und wurde aus Streptomyzeten
(Streptomyces hygroscopicus) isoliert. Dieser Bakterienstamm wurde erstmals im Boden
der Insel Rapa Nui (Osterinsel) gefunden, deshalb hat die Substanz auch den Namen
Rapamycin. Sirolimus und Tacrolimus sind miteinander verwandte Substanzen, die aus
unterschiedlichen Streptomyzeten isoliert wurden und auch einen unterschiedlichen
Wirkmechanismus haben. Sirolimus hat einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin
und Tacrolimus. Es inhibiert eine Reihe von Cytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen
durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einer
282 kDa großen Phosphoinositid-3-Kinase. Somit bleibt die nachfolgende Aktivierung und
anschließende Proteinsynthese der S6 Kinase (p70SK6) aus, und die Aktivierung des
ribosomalen Proteins S6 unterbleibt. Die Hemmung von mTOR verhindert die Aktivierung
der p34cdc2 Kinase und somit die Komplexbildung mit Cyclin E. Dieses hat zur Folge, dass
sowohl die Aktivierung als auch das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die
S-Phase des Zellzyklus verhindert wird. Sirolimus wird nach Nierentransplantationen zur
Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. In der Kardiologie werden die antiproliferativen Effekte des Sirolimus ausgenutzt, um Restenosen durch eine Hyperplasie der
Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern.
Aufgrund seiner antiproliferativen Effekte auf Zellen rückte Rapamycin auch ins Blickfeld
der Behandlung von autoimmunen Myositiden (NADIMINTI und ARBISER 2005). Sirolimus
ist nicht nephrotoxisch.
5.7 Rituximab
Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen das humane B-Zelloberflächenantigen CD20. Bei Rituximab handelt es sich um einen biotechnologisch
hergestellten chimären monoklonalen Antikörper. Der variable Teil des Antikörpers richtet
sich gegen das Zelloberflächenmolekül CD20, welches sich zum Beispiel bei einem Teil der
Non-Hodgkin-Lymphome nachweisen lässt.
Rituximab gehört heutzutage zur Standardtherapie in der Behandlung von niedrig malignen
und follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen, meist in Kombination mit einer konventionellen
Chemotherapie (beispielsweise CHOP). Der Einsatz von Rituximab ist jedoch nur sinnvoll,
wenn die Tumorzellen sich durch das Oberflächenmolekül CD20 auszeichnen; daher muss
vor der Behandlung mit Rituximab das Tumorgewebe entsprechend getestet werden.
Neben der Behandlung von Tumoren wird Rituximab zunehmend im Off-label-usebei
Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der idiopathischen
thrombozytopenischen Purpura (ITP) oder der Lupusnephritis eingesetzt.
14
Bei der rheumatoiden Arthritis wird Rituximab derzeit nach Versagen
Basismedikamenten und einem TNF-α-Hemmer angewandt.
Rituximab
ist
das
wichtigste
Medikament
bei
der
Behandlung
transplantationsassoziierten Lymphomen (PTLD), die häufig CD20-positiv sind.
von
von
Bei PM und DM wurde Rituximab bereits in kleineren Fallserien sowie offenen
Beobachtungen mit teilweise gutem Erfolg eingesetzt (CHIAPETTA et al. 2005,
LAMBOTTE et al. 2005, LEVINE 2005, BRULHART et al. 2006, FERRER und MORAL
2006, COOPER et al. 2007, CHUNG et al. 2007, DINH et al. 2007, CLINICALTRIALS.gov,
MOK et al. 2007) Zum Beispiel wurde in einer offenen Studie bei sechs DM-Patienten drei
Monate nach Therapiebeginn eine Zunahme der dynamometrisch bestimmten Muskelkraft
um 36 bis 113%, aber auch ein günstiger Effekt auf die Haut- und Lungenmanifestationen
berichtet (LEVINE 2005).
Diese neue Therapiestrategie wird aktuell im Rahmen einer NIH-unterstützten Studie bei
therapierefraktären DM- und PM-Patienten geprüft (CLINICALTRIALS.gov). Hierauf
basierend erscheint Rituximab als Alternative bei therapierefraktären Verläufen. Diese
Therapieoption ist jedoch momentan noch als experimentell anzusehen und Einzelfällen
vorbehalten. Im Zusammenhang mit dem Off-Label-Status der Substanz ist zudem zu
beachten, dass bei Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab Todesfälle
infolge opportunistischer Infektionen berichtet wurden.
5.8 Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Inhibitoren (Infliximab, Adelimumab, Etanercept)
Die Substanzen sind zugelassen für die Therapie der rheumatoiden Arthritis
beziehungsweise der Psoriasisarthritis, der Spondylosis ankylosans, oder der
entzündlichen Darmerkrankungen. In klinischen Studien wird die Wirkung bei DM und PM
derzeit geprüft (CLINICALTRIALS.gov, DALAKAS 2010). Hinweise auf positive Effekte bei
der IBM sind bereits veröffentlicht (BAROHN et al. 2006)
5.9 Interferon-beta-1a
Für Interferon-beta-1a gibt es Veröffentlichungen lediglich für die IBM (MUSCLE STUDY
GROUP 2001, 2004) Es stellt jedoch eine denkbare Therapieform auch für die PM und DM
dar.
5.10 Immunglobuline
5.10.1 IVIG
Siehe Punkt 1.1.
Detaillierte Ausführungen zum klinischen Einsatz von intravenösen Immunglobulinen sind
unter Punkt 9 zu finden.
5.10.2 SCIG
Neuerdings gibt es Hinweise, dass bei erfolgreicher IVIG-Langzeitbehandlung bei PM und
DM die Fortführung mit einer wöchentlichen Gabe von SCIG eine klinische Besserung,
Abnahme des CK-Wertes sowie auch eine Dosisreduktion der Kortikoide und von
Azathioprin zur Folge haben kann (DANIELI et al. 2010)
15
5.11 Supportive Maßnahmen
Einige Untersuchungen deuten auf einen positiven Effekt von gemäßigtem körperlichem
Training hin. So zeigten DM- und PM-Patienten mit stabilisiertem Krankheitsverlauf im
Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Training eine signifikante Zunahme von Kraft und
Ausdauer durch Fahrradergometer- und Step-Training ohne Zunahme der CK-Werte
(WIESINGER et al. 1998a, WIESINGER et al. 1998b). Eine Verbesserung der Kraft konnte
auch durch ein zu Hause durchgeführtes Übungsprogramm erzielt werden
(ALEXANDERSON 2005).
Nach Kreatingabe, das bei Normalpersonen und Patienten mit verschiedenen
neuromuskulären Erkrankungen zu einer temporären Kraftsteigerung führen kann, zeigte
sich in einer Gruppe von Myositis-Patienten ein signifikanter, ungefähr 10%iger
Kraftzuwachs (TARNOPOLSKY und MARTIN 1999).
6.
Sonstige Angaben
keine
7.
Erkenntnismaterial / Recherche
Durch Recherchen in Pubmed, Medline und EMBASE im August 2010 (und fortlaufend
während der Bearbeitung durch die Expertengruppe) unter den Suchbegriffen „polymyositis“
bzw. „dermatomyositis“ und „intravenous immunoglobulin“ oder „ivig“ sind relevante
Publikationen erfasst worden (siehe auch Anlagen 3 und 4 ):
Eine Recherche in der Cochrane-Datenbank – am 30.6.2011 – ergab keine neuen Treffer
(siehe auch Anlage 5).
Zusätzlich wurden Literaturlisten von Reviews und klinischen Studien sowie die Literaturliste
der aktuellen Leitlinien der DGN (2008) zur Vervollständigung herangezogen.
Zudem wurden in den Publikationen der identifizierten klinischen Studien
Literaturverzeichnisse durchgesehen und mit den bisherigen Treffern abgeglichen.
die
Von den Publikationen wurden jene ausgewählt, die sich mit IVIG (Intravenöse Gabe von
Immunglobulin G) in der Therapie der PM und DM beschäftigen und als vollständiges
Manuskript veröffentlicht sind.
8.
Auswahlkriterien für Studien
Die unter Punkt 7 dokumentierte Recherche wurde weiter eingeschränkt. Publikationen, die
die Qualitätskriterien nicht erfüllen, die über die Fragestellung hinausgehen und/oder
überwiegend Kinder und Jugendliche eingeschlossen haben, wurden nicht weiter
bearbeitet.
Es wurden klinische Studien mit homogenen und gut definierten Patientenpopulationen
berücksichtigt. Wegen der besonderen Seltenheit und hohen Anforderungen an die
Diagnosequalität sind die Fallzahlen aussagefähiger Studien klein. So muss die Studie von
DALAKAS et al (1993) nach wie vor als eine besonders bedeutsame Untersuchung gelten,
da sie neben den klinischen und laborchemischen Parametern durch fortlaufende
Muskelbiopsie-Ergebnisse herausragt sowie unter diesen Bedingungen eine Wirksamkeit
der IVIG in einem Add-on-Design dokumentiert hat.
16
Für eine detaillierte Analyse und Bewertung ausgewählt wurden nur die beiden Studien von
DALAKAS et al. 1993 (randomisierte, kontrollierte klinische Studie) und CHERIN et al. 2002
(nicht-randomisierte, nicht-kontrollierte Kohortenstudie). (Vgl. Ziffer 10).
Die beiden Studien sind in Form von Extraktionsbögen in Anlage 2 beigefügt. Alle Studien,
die ausgeschlossen wurden, sind in tabellarischer Form mit Angabe des
Ausschlussgrundes in den Anlagen 3 und 4 aufgeführt.
9.
Ergebnisse
9.1 Dermatomyositis
Hochdosierte intravenöse Immunglobuline (IVIG) stellen eine wichtige zusätzliche
therapeutische Option bei autoimmunen Myositiden dar (DALAKAS 2004b, 2008, 2010;
ILLA 2005).
In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit DM, die auch als eingeschränkt
evidenzbasiert gelten kann (CHOY et al 2005), zeigte sich nach in der Literatur etablierten
Krieterien (vgl. DALAKAS et al. 1993) eine signifikante Wirksamkeit von IVIG als add-onTherapie sowohl auf Muskelkraft und Hautsymptome. In einer offenen Studie bei Kindern
mit DM zeigte sich ein deutlicher klinischer Benefit unter IVIG add on, was in der Folge eine
Dosisreduktion der konventionellen Therapie ermöglichte (SANSOME und DUBOWITZ
1995). Eine weitere offene Studie bei der juvenilen Dermatomyositis konnte ebenfalls den
klinischen Erfolg der IVIG-Therapie unterstützen (LEVY et al. 2010).
Im Ergebnis der Recherche wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Studie für DM
identifiziert (DALAKAS et al 1993). Diese kann der Evidenzstufe 1 zugeordnet werden. Die
Studie konnte bei therapierefraktärer DM im Vergleich zu Placebo eine signifikante
Besserung bei den mit IVIG (add-on-Therapie) behandelten Patienten nachweisen. Dabei
erhielten die Patienten eine IVIG-Infusion pro Monat in einer Dosierung von 2g/kg KG für
insgesamt drei Monate. Es konnte die Wirksamkeit von IVIG bei steroidresistenter DM
gezeigt werden. In einer ergänzenden Auswertung der Studie als Cross-over-Versuch mit
den anhand der publizierten Graphiken rekonstruierten vollständigen Rohdaten, ergab sich
für die beiden klinischen Haupt-Zielkriterien MCR-Skala sowie NMS-Skala ein Effekt,
dessen klinische Relevanz eindeutig war(s. Anlage 2, Ergebnisdarstellung zu Feld 24).
Wiederholte Muskelbiopsien bei mit IVIG behandelten Patienten zeigten eine signifikante
Besserung der Zytoarchitektur des Muskels mit Rückgang der abnormen
immunpathologischen Parameter. So bildeten sich die MAC-Ablagerungen zurück und die
Kapillardichte nahm zu. Ferner zeigten die Muskelfasern eine geringere HLA Klasse I
Expression.Es ist darauf hinzuweisen, dass sich die Besserung nicht nur in den
Skalierungen als signifikant erwies, sondern dass diese klinische Besserung von
erheblicher alltagsrelevanter Bedeutung war. So konnten z.B. Patienten, die nur noch
rollstuhlmobil waren, wieder gehen bzw. auch Treppen überwinden.
Für DM liegen weiterhin nicht-kontrollierte Studien, ein retrospektiver Review sowie
zahlreiche Kasuistiken bzw. Fallserien vor. Die klinische Ansprechrate liegt bei 73 %. (s.
Anlage 3)
9.2 Polymyositis
Für PM konnten keine randomisierten, kontrollierten Studien identifiziert werden. Offene
Studien bei Patienten mit PM und Overlap-Syndromen (CHERIN et al. 1991a, CHERIN et
al. 1991b, ROIFMAN et al. 1987) zeigten eine Besserung der muskulären Kraft.
17
Es liegt eine größere Kohortenstudie von CHERIN et al. (2002) mit 35 Patienten vor.
Diese legt nahe, dass eine IVIG-Therapie (2g/kg KG zweimal pro Monat für mindestens
drei Monate) auch bei therapieresistenter PM, d.h. mangelndem oder fehlendem Einfluss
auf den Verlauf, wirksam ist. Diese Studie kann der Evidenzstufe 2 zugeordnet werden. Die
Ergebnisse zeigen, dass bei zirka 70% der behandelten und untersuchten Patienten eine
Verbesserung auftrat (Muskelkraft, CK-Wert). Nach Beendigung der Therapie zeigten noch
50% eine stabile Wirksamkeit bei einem Follow-up von 3 Jahren. Zudem wurde eine
bessere Verträglichkeit der IVIG-Therapie im Vergleich zu Kortikosteroiden und anderen
immunsuppressiven Medikamenten berichtet.
Von Seiten der GSK wurde versucht, mit dem Autor, P.Cherin, Kontakt herzustellen, um die
originalen Patientendaten zu erhalten und daraus weitere geeignete Messgrößen-Analysen
abzuleiten. Dies konnte bislang nicht erfolgreich umgesetzt werden, da keine Antwort
vorliegt.
Zusätzlich sind Einzelfallberichte sowie kleinere Fallserien zur IVIG-Therapie bei PM
publiziert. Hier liegt die klinische Ansprechrate bei 69 %. (s. Anlage 4)
9.3 Reviews
Bei folgenden Publikationen handelt es sich um relevante Reviews, die zu dem Ergebnis
kommen, dass der Einsatz von IVIG bei DM als second-line Therapie als add-on-Option
eine geeignete wirksame Behandlungsoption darstellt. Empfehlungen zur regulären
Monotherapie oder first-line Therapie werden nicht gegeben.
ELOVAARA et al. (2008) European Federation of Neurological Societies (EFNS) guidelines
for the use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neurological diseases.
Fazit:
IVIG werden als second-line Therapie in Kombination mit Prednisolon für Patienten mit DM
empfohlen, die nicht adäquat auf Kortikosteroide respondiert haben.
IVIG werden in Kombination mit immunsuppressiver Medikation zur Reduktion der
Steroiddosis bei Patienten mit DM empfohlen.
IVIG werden nicht als Monotherapie für DM empfohlen.
Bei schwerer, lebensbedrohlicher DM können IVIG als first-line Therapie zusammen mit
anderen immunsuppressiven Therapien erwogen werden.
IVIG können als Therapieoption bei Patienten mit PM erwogen werden, die nicht auf die
first-line immunsuppressive Therapie ansprechen.
DONOFRIO et al. (2009) Consensus Statement: The use of intravenous immunoglobulin in
the treatment of neuromuscular conditions. Report of the American Association of
Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine (AANEM) ad hoc committee
Fazit:
Da die DM tendenziell auf Steroide anspricht, ist die IVIG-Therapie allgemein als add-on
Therapie in refraktären Fällen zu empfehlen.
Bei PM scheint die Therapie mit IVIG als adjuvante Behandlung wirksamer, als IVIG als
first-line Therapie.
STANGEL und GOLD (2004;2010) Einsatz intravenöser Immunglobuline in der Neurologie.
Evidenzbasierter Konsens
Fazit:
Bei DM und PM bestehen etablierte Therapien mit Steroiden und Azathioprin. Bei
Versagen, Nebenwirkungen oder Kontraindikationen dieser Behandlungen ist die
Wirksamkeit von IVIG in einer kontrollierten Studie bei DM (Evidenzklasse I) belegt. Für
diese Form der Erkrankung gilt daher die Therapieempfehlung der Kategorie C (wirksam,
Reservemittel der 2. oder 3. Wahl). Der Behandlungsversuch sollte vor Umstellung auf
potenziell
nebenwirkungsreichere
Immunsuppressiva
wie
Cyclosporin
oder
Cyclophosphamid erfolgen. Bei jugendlichen DM-Patienten wird IVIG als Medikation der 1.
Wahl gesehen, insbesondere aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils, obwohl die
Evidenzkriterien schwächer sind als bei der Erkrankung im Erwachsenenalter.
18
Zur PM gilt nach Expertenmeinung die gleiche Empfehlung der Kategorie C, obwohl hier
die Studienlage bedeutend schlechter ist.
DALAKAS (2010) Immunotherapy of myositis: issues, concerns and future prospects
Fazit:
IVIG sind eine Behandlungsoption als second-line Therapie bei Patienten mit DM und PM.
Diese Behandlung sollte jedoch beendet werden, wenn nach 2-3 Infusionen kein objektiver
Benefit festzustellen ist.
Die nicht randomisierten Studien und Fallberichte bzw. Fallserien referieren bis auf eine
(CHERIN et al. 1995) ein gutes Ansprechen einer IVIG-Therapie bei therapieresistenter DM
oder PM. Die Ergebnisse einer Studie (CHERIN et al. 1994) implizieren, dass IVIG als
Therapie der ersten Wahl (Monotherapie) nicht wirksam sind.
Ein besonders gutes klinisches Ansprechen referieren Fallberichte zur IVIG-Therapie bei
juveniler DM, auch bei Patienten, die IVIG als Medikament der ersten Wahl erhielten (u.a.
BREEMS et al. 1993, LEVY et al. 2010, STRINGER und FELDMAN 2006).
Ein Problem vieler Studien bleibt die Vermischung der pathogenetisch differenten Entitäten
DM und PM.
Aufgrund methodischer Mängel mussten die Fallberichte, Fallserien und kleinere offene
Studien aus der Bewertung ausgeschlossen werden (siehe Anlagen 3 und 4).
Zusammenfassend sollten IVIG bei der PM und der DM in erster Linie bei unzureichender
Wirksamkeit der Standardtherapie bzw. beim Auftreten nicht-tolerierbarer Nebenwirkungen
der konventionellen Therapie als add-on Therapie für zunächst drei bis sechs Monate zur
Anwendung kommen. Sollte sich auch unter dieser Therapie ein nicht ausreichender
Therapieeffekt einstellen, so sollte insbesondere bei der DM eine erneute intensive
Tumorsuche durchgeführt werden. Nach drei bis sechs Monaten sollte der Therapieerfolg
klinisch (Besserung, Stabilisierung oder weitere Progression), laborchemisch (z. B. CKVerlauf) und elektrophysiologisch (Rückgang der pathologischen Spontanaktivität) beurteilt
werden, um eine Entscheidung über das Weiterführen der Therapie treffen zu können.
Beim Einsatz von IVIG als Therapie der ersten Wahl bei PM und DM im Erwachsenenalter
konnte bislang eine gegenüber der konventionellen Therapie überlegene Wirksamkeit von
IVIG nicht sicher belegt werden (CHERIN et al. 1994).
10.
Studienextraktionsbögen
Die Studienextraktionsbögen für die 2 in die Bewertung einfließenden Studien sind in
Anlage 2 beigefügt.
11.
Bewertungsvorschlag zur Diskussion in der Expertengruppe
11.1 Dermatomyositis
Wegen der besonderen Seltenheit und hohen Anforderungen an die Diagnosequalität sind
die Fallzahlen der zur Bewertung herangezogenen Studien klein. Eine Evidenzstufe 1Studie (DALAKAS et al. 1993) konnte zeigen, dass hochdosierte IVIG als add-on Therapie
in der Behandlung der steroidresistenten DM wirksam sind. Insbesondere für die beiden
Haupt-Zielkriterien NMS- und MRC-Skala wurde ein relevanter klinischer Effekt
nachgewiesen.
19
Nach Gabe von IVIG als Add-on-Therapie ist – derzeitiger Stand – in der Regel nach
wenigen Tagen eine Besserungstendenz erkennbar, eine Unwirksamkeit frühestens nach 3
Monaten zu sichern.
In verschiedenen Studien mit Fallserien und Gruppen konnte die Wirksamkeit von IVIG als
adjuvante Therapie zu Steroiden in der Behandlung der DM bestätigen. Insgesamt wurden
in der Indikation Dermatomyositis 88 Patienten mit IVIG behandelt, darunter 64 mit
deutlichem klinischen Erfolg. Die klinische Ansprechrate beträgt zusammen 73 %. (siehe
auch Anlage 3)
Das Ergebnis zumindest einer Studie legt nahe, dass IVIG als primäre Monotherapie bei
Erwachsenen für die DM nicht wirksam ist (CHERIN et al. 1994).
Daher ist die IVIG-Therapie bei Dermatomyositis derzeit als Add-on-Therapie in therapieresistenten Fällen zu empfehlen.
11.2 Polymyositis
Auch bei der PM ist aufgrund der geringen Prävalenz die Datenlage aus Studien spärlich.
Für die Behandlung der PM mit IVIG sind keine kontrollierten, vergleichenden
doppelblinden Studien vorhanden. Ursächlich dafür ist u. a. die Schwierigkeit, eine
entsprechend große Anzahl an Patienten mit einer Biopsie-gesicherten PM zu rekrutieren.
Eine Kohortenstudie der Evidenzstufe 2 (CHERIN et al. 2002) zeigt eine positive Wirkung
der IVIG-Therapie ebenfalls als Add-on Regime bei therapieresistenter PM.
Zusätzlich zu der für die Bewertung ausgewählten Kohortenstudie unterstreichen
Fallberichte und Fallserien die Wirksamkeit von IVIG als Add-on-Therapie bei
steroidresistenter PM. In dieser Indikation wurden insgesamt 77 Patienten mit IVIG
behandelt, davon zeigten 53 Patienten einen deutlich positiven Effekt. Hier beträgt die
klinische Ansprechrate zusammen 69 %. (siehe auch Anlage 4)
Es zeigt sich insgesamt, dass die IVIG-Therapie als primäre Monotherapie bei der PM nicht
sicher wirksam ist (CHERIN et al. 1994). Daher ist bei Polymyositis die IVIG-Therapie nur
als Add-on Therapie in therapieresistenten Fällen zu empfehlen.
12.
Fazit (Bewertung)
Insgesamt ist der „Off-Label“-Einsatz von IVIG als Add-on-Therapie bei DM und PM im
Erwachsenenalter gerechtfertigt bei Therapieresistenz oder Kontraindikation der
zugelassenen Standard-Therapie
20
13.
Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss)
13.1
Off-Label Anwendungsgebiet
1.
Polymyositis: Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf (s.13.4)
2.
Dermatomyositis: Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf (s.13.4)
13.2
Angabe des Behandlungsziels
Verbesserung der myogenen Paresen der quergestreiften Muskeln (Muskelkraft, gemessen
z. B. mit MRC Skala), zusätzlich bei DM Verbesserung der Hautveränderungen
(Fotodokumentation)
13.3
Welche Wirkstoffe sind für das entsprechende Anwendungsgebiet
zugelassen?
13.3.1 Für das Anwendungsgebiet Polymyositis zugelassen
(Gem. Recherche in der Datenbank AMIS unter dem Suchbegriff „Polymyositis?“ und
„verkehrsfähiges Arzneimittel“ zuletzt am 16.08.2011):
Prednisolon und Prednison
Rheumatologische Erkankungen:
- Polymyalgia rheumatica mit und ohne nachweisbare Riesenzellarteriitis (DS:c).
- Arteriitis temporalis (DS: a, bei akutem Visusverlust hoch dosierte Stoßtherapie mit i.v.
anwendbaren Glucocorticoiden, z. B. Prednisolon).
- Aktive Phasen von Kollagenosen (DS: a bis b): systemischer Lupus erythematodes,
Panarteriitis nodosa und andere Vasculitiden, Polymyositis/Dermatomyositis soweit nicht
direkt erregerbedingt, progressive systemische Sklerose, rezidivierende Polychondritis,
Mischkollagenosen.
• Chronische Polyarthritiden (DS: b bis a): Entzündlich hochaktive Phasen und
besondere Verlaufsformen, z. B. sehr schnell destruierend verlaufende Formen und/oder
viszerale Manifestationen. Andere entzündlich-rheumatische Arthritiden, sofern die
Schwere des Krankheitsbildes und Resistenz gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika
es erfordern (DS: c).
• Rheumatisches Fieber, soweit es der Verlauf erfordert (DS: a).
• Juvenile Arthritiden in hochaktiven Phasen und bei besonderen Verlaufsformen, z. B.
viszerale Manifestationen (DS: a).
(Fachinformation für Decortin ® H 10 mg, Merck Pharma GmbH, Stand der Information Februar
2006 und für Decortin 1 mg, 5 mg, 5 mg Rheuma, 20 mg, 50 mg, Merck Pharma GmbH, Stand der
Information Februar 2002)
Azathioprin
Azathioprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen, bei Patienten,
die Steroide nicht vertragen oder von ihnen abhängig sind und bei denen trotz Behandlung
mit hohen Steroid-Dosen keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:
- schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen Wirkstoffen nicht
kontrolliert werden kann (disease modifying antirheumatic agents (DMARDs))
- schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis
ulcerosa)
- systemischer Lupus erythematodes
- Dermatomyositis und Polymyositis
- autoimmune Hepatitis
- refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-
Wärmeantikörper
- chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.
21
(Fachinformation für Azathioprin Sandoz® 50 mg Filmtabletten, Sandoz Pharmaceuticals GmbH,
Stand der Information Oktober 2007)
13.3.2 Für das Anwendungsgebiet Dermatomyositis zugelassen:
(Gem. Recherche in der Datenbank AMIS unter dem Suchbegriff „Dermato-myositis?“ und
„verkehrsfähiges Arzneimittel“ zuletzt am 06.08.2011):
Methylprednisolon
Hautkrankheiten:
Erkrankungen der Haut und Schleimhäute, die aufgrund ihres Schweregrades und/oder
Ausdehnung bzw. Systembeteiligung nicht oder nicht ausreichend mit topischen
Glukokortikoiden behandelt werden können. Dazu gehören:
- allergische, pseudoallergische und infektallergische Erkrankungen, z. B. akute
Urtikaria, anaphylaktoide Reaktionen,
- Arzneimittelexantheme, Erythema exsudativum, multiforme, toxische epidermale
- Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Erythema nodosum, allergisches Kontaktekzem,
- Vaskulitiden, z. B. Vasculitis allergica, Polyarteriitis nodosa,
- Autoimmunerkrankungen, z. B. Dermatomyositis, systemische Sklerodermie
(indurative Phase), chronisch discoider und subakut kutaner Lupus erythematodes.
(Fachinformation für Urbason® 4 mg bzw. 16 mg Tabletten, Sanofi-Aventis Deutschland
GmbH, Stand der Information März 2008)
Prednisolon/Prednison
siehe auch unter “Polymyositis”
Dexamethason
Orale Behandlung aktiver Phasen von Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes,
insbesondere viszerale Formen, Panarteriitis nodosa, Dermatomyositis, viszerale Formen
von progressiver systemischer Sklerose).
(gem. AMIS-Recherche vom 06.12.2010 beispielsweise Dexamethason 8 mg Galen,
GALENpharma GmbH)
Systemische Anwendung:
- Chronische Polyarthritis (entzündlichhochaktive Phasen und besondere
Verlaufsformen, z. B. sehr schnell destruierend verlaufende Formen und/oder
viszerale Manifestationen).
- Juvenile Arthritiden in hochaktiven Phasen und bei besonderen Verlaufsformen,
z. B. viszerale Manifestationen.
- Akute rheumatische Karditis mit schwerem Verlauf.
- Parenterale Anfangsbehandlung aktiver Phasen von Kollagenosen (systemischer Lupus
erythematodes, insbesondere viszerale Formen, Panarteriitis nodosa, Polymyositis,
Sharp-Syndrom, insbesondere viszerale Formen Manifestationen).
(Fachinformation für Dexabene® Merckle Recordati GmbH, Stand der Information Mai
2006)
Azathioprin (siehe auch unter „Polymyositis“)
Imurek ist, üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden, bei mäßig schweren bis
schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt. In
Kombination mit Glukokortikosteroiden hat die Anwendung von Imurek in der Regel eine
Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung.
Weiterhin ist Imurek bei Patienten mit nachfolgend genannten Erkrankungen angezeigt,
wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. wenn mit hohen Dosen von
Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:
- Schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit
weniger toxischen, antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying antirheumatic drugs — DMARDs) nicht kontrolliert werden können
- Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
- Autoimmunhepatitis
- Systemischer Lupus erythematodes
- Dermatomyositis
- Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
- Morbus Behcet
- Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgGWärmeantikörper
- Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
(Fachinformation für Imurek®, GaxoSmithKline GmbH & Co KG, Stand der Information
Dezember 2008)
22
Triamcinolon
Gemäß einer am 16.08.2011 aktualisierten AMIS-Recherche sind für die Indikation PM und
DM folgende Arzneimittel zugelassen:
Volon 4 mg (Beragena und Emramed)
Volon 8 MG (Eurimpharma und Emramed)
Die aktuellen Fachinformation für Volon 4/8/16mg führt die Anwendungsgebiete PM und
DM nicht mehr auf (Fachinformation, Dermapharm AG, Stand der Information April 2011)
13.4
Nennung der speziellen Patientengruppe (z.B. vorbehandelt – nicht
vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.)
Patienten mit gesicherter Diagnose einer Polymyositis oder Dermatomyositis (Leitlinien der
DGN 2008), die unter der zugelassenen Therapie eine Therapieresistenz zeigen .
Therapieresistenz liegt in der Initialphase vor, wenn Kortikoide in Monotherapie z.B. bei
einem foudroayanten Verlauf, nicht wirksam sind, d. h. weder in Tagen bzw. spätestens
nach 2-3 Wochen keinen Einfluss auf die klinischen und/oder laborchemischen Parameter
zeigen oder wenn, z.B. bei schweren Einschränkungen im ADL, in der Langzeittherapie in
der Kombination mit Azathioprin eine Absenkung der Kortikoiddosis unter die CushingSchwelle nicht gelingt oder wenn 6 Monate nach Eindosierung von Azathioprin zu einer
laufenden Steroidtherapie eine klinische Besserung ausbleibt.
Bei Patienten mit lebensbedrohlicher DM, z.B. Atemlähmung oder schwerwiegende
Schluckstörung, kann IVIG als Kombinationspartner erwogen werden
13.5
ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen
Gegenanzeigen entsprechen denen der Fachinformation
13.6
Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie)
IVIG 2 g/kg KG einmal pro Monat (0,4 g/kg KG pro Tag für 5 Tage)
23
13.7
Behandlungsdauer
- bei Respondern mindestens 6 Monate (siehe DALAKAS et al. 1993, CHERIN et al. 2002),
nach Wirkung auch länger
- bei Nonrespondern nach 3 Monaten Abbruch,
Kriterien für Therapieresponse bei PM und DM: klinisch relevante Besserung der
Muskelkraft, Abnahme der CK-Werte im Verlauf, bei DM zusätzlich dazu Verbesserung der
Hautveränderungen
13.8
Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
- siehe Fachinformation
- bei Nonrespondern nach 3 Zyklen (3 Monaten)
13.9
Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene
Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind
Keine
13.10 Weitere Besonderheiten
keine
14.
Bemerkungen / offene Fragen für die Expertengruppe Off-Label
In einer aktuellen japanischen Studie (Miyasaka et al. 2011) wurde an 26 Patienten im
Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie die Wirksamkeit einer IVIGGabe von 0,4 g /kg KG über 5 Tage gegen Placebo bei kortikoidresistenten Patienten
untersucht. Dabei zeigte sich ein nominaler Vorteil von IVIG. Die biometrische Auswertung
entspricht insofern nicht den Standards, als nur Intragruppenvergleiche geprüft wurden.
Die Studie wurde nach der Kommentierungsphase für interessierte Fachkreise publiziert.
Sie unterstützt das bisher gefasste Fazit.
Die Expertengruppe schlägt eine Neubewertung in 2 Jahren vor.
15.
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siehe Anlage 1
Anlage 1
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10
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Anlage 2
Bewertung und Extraktion von Therapiestudien
Stand der Bearbeitung
16.11.2010
1
Quelle
Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP,
Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S (1993) A controlled
trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as
treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 329: 19932000
2
Studientyp vom Autor
bezeichnet als
Doppel-blinde, placebo-kontrollierte Studie
3
Studientyp nach
Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
x Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit nicht-randomisierter
Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
□ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch
Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen)
□ Fall-Kontrollstudien
□ Fallserie
□ Fallbericht / Kasuistik (case report)
□ Nicht eindeutig zuzuordnen
Falls Therapiestudie:
x mit Placebokontrolle(n)
□ mit Aktivkontrolle(n)
□ mit Dosisgruppen
□ sonstige Kontrollgruppe(n)
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
□ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw.
systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr
geringem Risiko von Bias
□ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
x 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
□ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
oder
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so
dass der Zusammenhang kausal ist
□ 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist
□ 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
□ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
□ 4: Expertenmeinung
2
5
Bezugsrahmen
Bis dato nur unkontrollierte Pilotstudien zu hoch-dosierter
IVIG-Therapie bei Dermatomyositis (DM)
Auftraggeber: Neuromuscular Disease Section, Medical
Neurology Branch, Biometry and Field Studies Branch,
National Institute of Neurologial Disorders and Stroke,
National Institutes of Health, Bethesda
keine Hinweise auf relevante Interessenkonflikte
6
Indikation
Indikation: therapieresistente DM
Behandlungsziel: Verbesserung der Scores für Muskelkraft
und der neuromuskulären Symptome
7
Primäre Fragestellung /
primäre Zielsetzung(en)
Evaluation einer Therapie mit hoch-dosierten IVIG bei
Patienten mit Therapie-resistenter DM
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
• Diagnose DM (incl. diagnost. Muskelbiopsie)
• Progressive Muskelschwäche
• Eingeschränkte ADL
• Exanthem
• Keine oder schlechte Response auf Therapie mit
hoch-dosiertem Prednison oder Therapie über 4-6
Monate mit therapeutischen Dosierungen eines
anderen Immunsuppressivums (Methotrexat,
Azathioprin, Cyclophosphamid)
Ausschlusskriterien:
• KHK
• IgA-Mangel
• Nierendysfunktion
• Schwangerschaft
• Bettlägerigkeit
9
Prüfintervention
Eine IVIG-Infusion pro Monat für insgesamt 3 Monate
Dosis: 2 g/kg KG
Möglichkeit eines Crossing-over zur alternativen Therapie
für weitere 3 Monate
10
Vergleichsintervention
Placebo-Infusion einmal monatlich für 3 Monate
11
Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
nein
12
Subgruppen
Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an
die Kommission relevant sind?
x keine relevanten Subgruppen
13
Studiendesign
Typus:
x Parallelgruppendesign
□ Cross-Over Design
□ Prae-Post-Vergleich
Geplante Fallzahl: nicht angegeben
Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation)
durchgeführt? nein
Waren Interimanalysen geplant? nein
14
Zentren
Anzahl der Zentren: 1
3
15
Randomisierung
Block-Randomisierung
16
Verblindung der
Behandlung
x Patienten verblindet
x Behandler verblindet
x Beurteiler verblindet
17
Beobachtungsdauer
Bezogen auf den einzelnen Patienten: bis zu 3 Monate nach
Beendigung der Infusionen
Bezogen auf das Hauptzielkriterium: bis zu 3 Monate nach
Beendigung der Infusionen
18
Primäre Zielkriterien
Haupt-Zielkriterien:
- Neuromuskuläre Symptomskala (NMS)
- ADL-Skala
- Modifizierte Medical Research Council
(MRC)-Skala zur Erfassung der
Muskelstärke
- Fotoaufnahmen des Hautausschlages
Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet?
ja
Erfassung der Zielkriterien mittels:
- Untersuchung
19
Sekundäre Zielkriterien
sekundäre Zielkriterien:
- bei 5 Patienten zweite Muskelbiopsie
- Laborparameter (u. a. Muskel-Enzyme im
Serum, großes Blutbild, immunologisches
Profil)
20
Statistische Methoden für
die Analyse der primären
Endpunkte
Wilcoxon-Statistik basierend auf zweiseitigen P-Werten
Varianzanalyse
Signifikanzniveau: P < 0.05
21
Anzahl der behandelten
Patienten
15 Patienten
Wurde die Studie vorzeitig beendet? nein
22
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen
vorhanden? Ja
Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs)
dokumentiert und begründet? Keine Drop outs
Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Nicht
anwendbar
23
Vergleichbarkeit der
Behandlungsgruppen
Gibt es relevante Unterschiede zwischen den
Behandlungsgruppen? ja
24
Ergebnisse und ihre
Darstellung
1.Parallelgruppen-Design:
siehe tabellarische Darstellung unten
2. Cross-over:
Siehe zusätzliche tabellarische Darstellung im Addendum
zu Feld 24.
4
25
Unerwünschte
Therapiewirkung
Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? ja
Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? nein
26
Fazit der Autoren
IVIG sind sicher und effektiv in der Behandlung der
refraktären DM. Die Wirksamkeit ist allerdings von kurzer
Dauer (mittlere Dauer 6 Wochen), wiederholte
Anwendungen waren für einen langfristigen Effekt
notwendig. Die hohen Kosten der IVIG-Behandlung
könnten die Langzeit-Anwendung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie limitieren.
Immunglobuline sind sicherer und besser verträglich als
Kortikosteroide oder andere immunsuppressive
Medikationen und könnten, unabhängig von den Kosten, als
first-line Medikament zur Einsparung von Kortikosteroiden
in Betracht gezogen werden.
27
Abschließende Bewertung
durch den Bearbeiter
Einzige Placebo-kontrollierte randomisierte
Patientenstudie zu IVIG-Therapie bei DM.
Die Studie belegt die Wirksamkeit von IVIG in der
Behandlung der therapieresistenten DM.
Es konnte zusätzlich eine gute Verträglichkeit der IVIGTherapie gezeigt werden.
Bei korrekter Auswertung der Studie als CrossoverVersuch mit den anhand der publizierten Graphiken
rekonstruierten vollständigen Rohdaten ergibt sich für
beide Skalen [MCR, NMS] ein Effekt, dessen klinische
Relevanz eindeutig ist [siehe Teil 2 der
Ergebnisdarstellung zu Feld 24].
Mängel:
Zu geringe Fallzahl
Zu Feld 24
Ergebnisdarstellung
1.) Nur Daten aus der 1. Versuchsperiode
Prüftherapie
Kontrolle
n
x
SD
n
x
SD
Maß für
p-Wert
Gruppenunterschied
MRC-Score
pretreatment
8
76,6
+5,7
7
78,6
+6,3
Differenz
MRC-Score
posttreatment
8
84,6
+4,6
7
78,6
+8,2
NMS-Score
pretreatment
8
44,1
+8,2
7
45,9
+9,0
NMS-Score
posttreatment
8
51,4
+6,0
7
45,7
+11,3
Zielkriterium
P<0,018
P<0,035
5
2.) Auswertung als standardmäßiger Zwei-Perioden–Crossover-Versuch mit dem
anhand der Graphiken aus der Publikation rekonstruiertem Datensatz
Zielkriterium Sequenzgruppe
MRC-Score
NMS-Score
IVIGPLAC
PLACIVIG
IVIGPLAC
PLACIVIG
n
Mittlere Diff.
PER 1–PER 2
Standardfehler
8
7,2
3,2
4
-8,9
0,5
7
8,9
4,0
4
-12,3
4,6
Geschätzter
Beh.-Effekt
95% –KI
8,0
2,9-13,2
10,6
3,4-17,8
6
1
Quelle
Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Genereau T,
Simon A, Maisonobe T, Eymard B, Herson S (2002) Results
and long-term followup of intravenous immunoglobulin
infusions in chronic, refractory polymyositis. Arthritis
Rheum 46:467-74
2
Studientyp vom Autor
bezeichnet als
Offene, prospektive Studie
3
Studientyp nach
Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
□ Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit nicht-randomisierter
Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
x Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch
Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen)
□ Fall-Kontrollstudien
□ Fallserie
□ Fallbericht / Kasuistik (case report)
□ Nicht eindeutig zuzuordnen
Falls Therapiestudie:
□ mit Placebokontrolle(n)
□ mit Aktivkontrolle(n)
□ mit Dosisgruppen
□ sonstige Kontrollgruppe(n)
x keine Kontrollgruppe
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
□ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw.
systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr
geringem Risiko von Bias
□ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
□ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
□ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
oder
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so
dass der Zusammenhang kausal ist
□ 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist
x 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
□ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
□ 4: Expertenmeinung
7
5
Bezugsrahmen
Bis dato keine kontrollierten Studien oder signifikanten
Kohortenstudien zu hoch-dosierter IVIG-Therapie bei
Polymyositis (PM)
Auftraggeber: P. Cherin, Service de Médicine Interne,
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
keine Hinweise auf relevante Interessenkonflikte
6
Indikation
Indikation: schwere, aktive, therapieresistente PM
Behandlungsziel: klinische Verbesserung (u.a. Scores für
Muskelkraft)
7
Primäre Fragestellung /
primäre Zielsetzung(en)
Evaluation einer Therapie mit hoch-dosierten IVIG bei
Patienten mit Therapie-resistenter PM; Etablierung von
Wirksamkeit und Sicherheit von IVIG in einer
Langzeittherapie bei PM
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
• Diagnose PM (incl. diagnost. Muskelbiopsie)
• Keine oder schlechte Response bzw.
Nebenwirkungen auf Therapie mit Steroiden,
Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid,
Chlorambucil, Plasmapherese, Lymphopherese,
Ganzkörperbestrahlung – IVIG als third-line
Therapie
Ausschlusskriterien:
• Schwere Herz- oder Nierenfunktionsstörungen
• IgA-Mangel
• Schwangerschaft
9
Prüfintervention
Zweitägige IVIG-Infusion pro Monat für mindestens 3
Monate: Abbruch, wenn keine Response, sonst
Weiterführung der Behandlung; Responder erhielten
mindestens 6-malig IVIG
Dosis: 2 g/kg KG
10
Vergleichsintervention
keine
11
Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
nein
12
Subgruppen
Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an
die Kommission relevant sind?
x keine relevanten Subgruppen
□ prospektiv geplante Subgruppenauswertung
□ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene
Subgruppen
13
Studiendesign
Typus:
□ Parallelgruppendesign
□ Cross-Over Design
x Prae-Post-Vergleich
Geplante Fallzahl: nicht angegeben
Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation)
durchgeführt? nein
Waren Interimanalysen geplant? nein
8
14
Zentren
Anzahl der Zentren: 1
15
Randomisierung
keine
16
Verblindung der
Behandlung
nein
17
Beobachtungsdauer
Bezogen auf den einzelnen Patienten: 51,4 + 13,1 Monate
für Patienten mit positiver Response auf IVIG
Bezogen auf das Hauptzielkriterium: Evaluation im 4.
Monat (nach 3 Infusionen IVIG)
18
Primäre Zielkriterien
Haupt-Zielkriterien:
- Muskelkraft (BMRC muscle testing score)
- MDS-Score
- Dysphagie/pharyngeale Muskulatur
- Biochemisches Assessment (CK)
Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet?
ja
Erfassung der Zielkriterien mittels:
- Untersuchung
19
Sekundäre Zielkriterien
sekundäre Zielkriterien: keine
20
Statistische Methoden für
die Analyse der primären
Endpunkte
Student-t-test
Nicht-parametrischer Wilcoxon-Test
Signifikanzniveau: P = 0.05
21
Anzahl der behandelten
Patienten
35 Patienten
Wurde die Studie vorzeitig beendet? nein
22
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen
vorhanden? nur eine Behandlungsgruppe
Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs)
dokumentiert und begründet? Keine Drop-outs
Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Nicht
anwendbar
23
Vergleichbarkeit der
Behandlungsgruppen
Nur eine Behandlungsgruppe
24
Ergebnisse und ihre
Darstellung
Muskelstärke:
Klinische Verbesserung bei 25/35 Patienten (71,4%)
MDS-Sore:
Verbesserung bei 28/35 Patienten
CK-Level:
Bei 2 Patienten initial und nach Therapie normal, bei allen
restlichen 33 Patienten mit initial erhöhten Werten
Verbesserung
Weiteres siehe tabellarische Darstellung unten
25
Unerwünschte
Therapiewirkung
Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? ja
Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? nein
9
26
Fazit der Autoren
IVIG sind eine interessante Therapieoption in der
Behandlung der PM
Die Ergebnisse zeigen, dass bei ca. 70% der untersuchten
Patienten eine Verbesserung auftrat; nach Beendigung der
Therapie zeigten 50% eine stabile Wirksamkeit bei einem
Follow-up von 3 Jahren.
Die Daten legen nahe, dass IVIG effektiv in der
Behandlung der chronischen, refraktären PM sind. Sie sind
sicherer und besser verträglich als Kortikosteroide und
andere immunsuppressive Medikamente, so dass sie,
unabhängig von den Kosten, als Steroid-sparendes Mittel
in Betracht gezogen werden können.
27
Abschließende Bewertung
durch den Bearbeiter
Einzige größere Patientenstudie zu IVIG-Therapie bei PM.
Die Daten sprechen für eine Wirksamkeit von IVIG bei
therapieresistenter PM.
Mängel der Studie:
Nicht randomisiert, nicht kontrolliert
geringe Fallzahl
Zu Feld 24
Tabelle Ergebnisdarstellung:
Zielkriterium
nach 3 Infusionen
IVIG
initial
p-Wert
x
SD
n
x
SD
BMRC score 35
47,8
11,1
35
67,4
12,7
<0,01
MDS Score
35
22,3
8,0
35
10,9
6,1
<0,01
CK-Level
(units/liter)
33
1880
620
33
520
240
<0,01
n
Anlage 3
IVIG bei Dermatomyositis (DM)
Eine aktualisierte Recherche am 16.08.2011 in der Datenbank medline bei DIMDI ergab die
nachfolgend dargestellten Trefferzahlen
Suchbegriffe
Anzahl Treffer
(dermatomyositi?) AND
(immunglobulin? OR
immunoglobulin?) AND
(therap?)
359
[(dermatomyositi?) AND
(immunglobulin? OR
(therap?)] AND LA=(ENGLISH;
GERMAN) AND pps=Mensch
AND [(ct=young
adult;ct=adult;ct=middle
aged;ct=aged;ct="aged, 80 and
over")]
130
[(dermatomyositi?) AND
(immunglobulin? OR
AND [(ct=young
over")] AND AI=Abstract AND
DT=("review"; "case reports";
"clinical trial"; "randomized
cotrolled trial")
78
Recherchen in den Datenbanken EMBASE bei DIMDI; Cochrane und Pumed am
16.08.2011 mit diesen Suchkriterien lieferte keine weiteren Treffer zur bearbeiteten
Fragestellung.
1
Studien mit Ausschlussgrund
Studie
Evidenzkriterien gemäß
SIGN
Details und
Ausschlussgrund
Cherin et al. 1991a
SIGN 2-
20 Patienten (14 Patienten mit
chronisch refraktärer PM, 6
Patienten mit
therapierefraktärer DM);
Therapie mit IVIG
2g/kg/Monat für 4 Monate;
signifikante klinische
Verbesserung bei 15/20
Patienten; 18/20 Patienten
zeigten biochemische
Verbesserungen und 2
Patienten mit initial normalem
Serum-CK-Level zeigten eine
klinische Verbesserung
Nicht kontrolliert, nichtrandomisiert, geringe Fallzahl
Cherin et al. 1991b
SIGN 2-
Offene Studie mit 15
Patienten (12 PM, 3 DM);
Klinische Verbesserung bei
13/15 Patienten
Nicht kontrolliert, nicht
randomisiert, geringe Fallzahl
Cherin et al. 1994
SIGN 3
Danieli et al. 2002
SIGN 2-
6 Patienten mit DM und 5
Patienten mit PM, Therapie
mit IVIG 1g/kg/Tag für 2 Tage
monatlich als first-line
Therapie; durchschnittliche
Behandlungsdauer: 4 Monate;
Verbesserung bei 3 der 11
zeigten signifikante
biochemische Besserungen,
die durchschnittlichen CKLevel der 11 Patienten
zeigten einen statistisch
signifikanten Abfall während
der Therapie
Nicht kontrollierte, nichtrandomisierte Studie; geringe
Fallzahl
Fallserie: 12 Patienten mit DM
und 8 Patienten mit PM; IVIG
als add-on Therapie bei 13
Patienten, davon bei 6
Patienten zusätzlich
Plasmapherese; partielle
Remission bei 8 Patienten,
2
komplette Remission bei 5
Patienten
randomisiert
Danieli et al. 2009
SIGN 3
Offene Studie mit 7 Patienten
(4 PM, 3 DM); IVIG als add-on
Therapie mit Mycophenolat
Mofetil; alle Patienten zeigten
eine komplette Remission
Danieli et al. 2009
SIGN 2-
Furuya et al. 1998
SIGN 3
Offene Studie mit insgesamt
63 Patienten mit DM und PM;
IVIG als add-on Therapie mit
Cyclosporin A oder
Mycophenolat Mofetil; 82 bzw.
85% der Patienten zeigten
Fallbericht, 1 Patientin mit
steroidresistenter DM;
Therapie mit IVIG; rasche,
merkliche Besserung
Geringe Fallzahl
Göttfried et al. 2000
SIGN 2-
Offene Studie mit 19 DMPatienten; 7/19 Patienten
zeigten eine Response auf
IVIG
randomisiert
Kuwano et al. 2005
SIGN 3
Fallbericht: 1 Patientin mit
DM; gute Response auf hochdosierte IVIG-Therapie
Geringe Fallzahl
Mastaglia et al. 1998
SIGN 3
Prospektive offene Studie mit
insgesamt 16 Patienten;
davon 5 Patienten mit DM, 2
mit PM; IVIG als add-onTherapie; 5/7 Patienten
zeigten Response auf IVIG
Mosca et al. 2005
SIGN 3
Fallbericht: 1 schwangere
Patientin mit DM; IVIG als
add-on-Therapie; sehr gute
Response mit kompletter
Remission
Geringe Fallzahl
3
Peake et al. 1998
SIGN 3
Fallbericht: 1 Patientin mit DM
incl Hautulcera; rasches gutes
Ansprechen auf Therapie mit
IVIG
Geringe Fallzahl
Sadayama et al. 1999
SIGN 3
Fallbericht: 1 Patientin mit
therapierefraktärer DM; gutes
Ansprechen auf Therapie mit
niedrig-dosierten IVIG
(0,1g/kg KG/Tag 5
Tage/Woche für 2 Wochen)
Geringe Fallzahl
Saito et al. 2008
SIGN 2-
7 Patienten mit DM, 8
Patienten mit PM;
Wirksamkeits-Raten: 93,3%
(14/15 Patienten) bzgl. MMTScore, 80,0% (12/15
Patienten) bzgl. ADL-Score,
100% (15/15 Patienten) bzgl.
CK-Level
Sanchez-Ramon et al. 2010
SIGN 3
1 Patientin mit
therapieresistenter DM;
IVIG als add-on Therapie,
klinische Besserung
Geringe Fallzahl
Williams et al. 2007
SIGN 3
Fallbericht: 1 schwangere
Patientin mit DM; IVIG als
Monotherapie; Patientin
wurde symptomfrei
Geringe Fallzahl
Zusammenfassung DM
N = 88 Patienten
IVIG positiv = 64 Patienten
(73%)
4
weitere Publikationen mit Ausschlussgrund
Erstautor,
Erscheinungsjahr
Alexis et al., 2005
Aslanidis et al., 2007
Astudillo, 2001
Bakewell et al., 2011
Basta, Dalakas,
1994
Bril et al., 1999
Callen, 2000
Capodicasa
Caron
Chang, 2001
Dalakas, 1992
Dalakas, 2005
DeVita et al., 1996
Fam et al., 2001
Titel
Off-label dermatologic uses of
anti-TNF-a therapies
Successful treatment of
refractory rash in
paraneoplastic amyopathic
dermatomyositis
Hypercapnic coma due to
diaphragmatic involvement in a
patient with dermatomyositis
Polymyositis associated with
severe interstitial lung disease:
remission after three doses of
IV immunoglobulin.
High-dose intravenous
immunoglobulin exerts its
beneficial effect in patients with
dermatomyositis by blocking
endomysial deposition of
activated complement
fragments.
IGIV in neurology--evidence
and recommendations
Dermatomyositis
Clinical effectiveness of
apheresis in the treatment of
progressive systemic sclerosis
Thyroid plasmacytoma with
dermatomyositis and palmar
fasciitis
Induction of remission with
intravenous immunoglobulin
and cyclophosphamide in
steroid-resistant Evans'
syndrome associated with
dermatomyositis
Clinical, immunopathologic, and
therapeutic considerations of
inflammatory myopathies
Intravenous immunoglobulin in
patients with anti-GAD
antibody-associated
neurological diseases and
patients with inflammatory
myopathies: effects on
clinicopathological features and
immunoregulatory genes
High dose intravenous
immunoglobulin therapy for
rheumatic diseases: clinical
relevance and personal
experience
Recent advances in the
Kurzbeschreibung
Ausschlussgrund
andere Therapie
andere Fragestellung
Fallbericht über einen
63-jährigen Patienten
mit interstitieller
Lungenerkrankung,
assoziiert mit
Polymyositis/
Dermatomyositis
andere Fragestsellung
keine Studie
Übersichtsarbeit
Übersichtsarbeit
Übersichtsarbeit mit
anderem Schwerpunkt
Fallbericht über eine
14-jährige Patientin
mit DM in Folge eines
primären
Plasmazytoms
mit Evan’s-Syndrom
und DM
Einzelfallbericht,
Einzelfallbericht,
Übersichtsarbeit
Vergleich von
Patienten mit StiffPerson Syndrom
(SPS), inclusion body
myositis (IBM) und
Dermato-myositis
(DM)
Übersichtsarbeit
Übersicth über
keine Studie,
5
management of adult myositis
Hashimoto et al.,
2006
Iannone et al., 2006
Ishikawa et al., 2010
Kaufmann et al.,
2005
Klein et al., 2010
Kokotis et al., 2005
Lee et al., 2002
Lindardaki et al.,
2011
Looet al., 2004
Lukan, 2010
Luzi et al., 2007
Machado, 2010
Marie et al. 1999
Mastaglia et al.,
1993
Misra, 2004
Miyazaki et al., 2007
Cytomegalovirus infection
complicating
immunosuppressive therapy for
dermatomyositis
Use of etanercept in the
treatment of dermatomyositis: a
case series
Etanercept-induced anti-Jo-1antibody-positive polymyositis
in a patient with rheumatoid
arthritis: a case report and
review of the literature.
Das klinische Spektrum der
Dermatomyositis.
The clinical spectrum of
dermatomyositis
Tumor necrosis factor inhibitorassociated dermatomyositis
Bilateral ocular myositis as a
late complication of
dermatomyositis
Idiopathic inflammatory
myopathy with diffuse alveolar
damage
Intravenous immunoglobulin
treatment for pregnancyassociated dermatomyositis
Management of autoimmune
skin disorders in the elderly
Successful treatment with
intravenous immunoglobulins in
a patient affected by
dermatomyositis/systemic lupus
erythematosus overlap
syndrome and tuberculosis
Association of anti-glomerular
basement membrane antibody
disease with dermatomyositis
and psoriasis: case report.
Intravenous immunoglobulins
as treatment of life threatening
esophageal involvement in
polymyositis and
dermatomyositis
Treatment of inflammatory
myopathies
Clinical features and metabolic
and autoimmune derangements
in acquired partial
lipodystrophy: report of 35
cases and review of the
literature
Early assessment of rapidly
verschiedene
Tehrapiemöglichkeite
n
Fallberichte über
Infektionen mit
Cytomegalovirus bei
Patienten mit DM
Übersichtsarbeit
42-jährige Patientin,
die (PM)/(DM) in
Folge einer anti-TNF
therapie erworben
hat
Übersichtsarbeit zur
Charakterisierung
von DM
Fallberichte, andere
Fragestellung
andere Fragestellung,
keine Studie
keine Studie
Fallbericht mit anderer
Fragestellung
Fallbericht über
Patienten mit
idiopathic
inflammatory
myopathy (IIM) und
PM oder DM
schwangere Patientin
mit DM
Fallberichte
Einzelfallbericht
Übersichtsarbeit
Einzelfallbericht
Einzelfallbericht
3 Patienten mit PM
oder DM, die mit IVIG
behandelt werden
keine Studie,
Fallberichte
Übersichtsarbeit
6
Moriguchi et al. 1996
Nomura et al., 2010
Normann et al., 2006
Nydegger, 1994
Oh, 2003
Park, 2003
Peterlanan et al.,
2005
Petersen et al., 1978
Pinto et al., 2006
Prescott et al., 2007
Qushmag, 2000
Raju, Dalalkas, 2005
Ross, 2007
Rudge et al., 1996
progressive interstitial
pneumonia associated with
amyopathic dermatomyositis
therapy for refractory myositis
Adult dermatomyositis with
severe polyneuropathy: does
neuromyositis exist?
Case reports of etanercept in
inflammatory dermatoses
Alte und neue Aspekte der
intravenösen
Immunglobulintherapie.
Old and current aspects of
therapy
Myokymia, neuromyotonia,
dermatomyositis, and voltagegated K+ channel antibodies
Dermatomyositis developing in
the first trimester of pregnancy
Bilateral ocular myositis as a
late complication of
dermatomyositis
Penicillamine-induced
polymyositis-dermatomyositis
Successful salvage therapy of
intravenous cyclophosphamide
for refractory polymyositis in an
elderly patient: case report
Tumor necrosis factor-alpha
inhibitor associated ulcerative
colitis
Cyclosporin A in the treatment
of refractory adult
polymyositis/dermatomyositis:
population based experience in
6 patients and literature review
Gene expression profile in the
muscles of patients with
inflammatory myopathies: effect
of therapy with IVIg and
biological validation of clinically
relevant genes
therapy for neuromuscular
disorders
Encephalomyelitis in primary
hypogammaglobulinaemia
3 Patienten mit PM
oder DM (refraktär),
die mit IVIG
behandelt werden
keine Studie,
Fallberichte
Einzelfallbericht
keine Studie
Übersichtsarbeit
Einzelfallbericht
Einzelfallbericht über
eine IVIG-Therapie
einer 22-jährigen
Patientin mit DM im
ersten Trimester
einer
Schwangerschaft
Einzelfallbericht
Fallberichte
Fallbericht, Fokus auf
intravonöses
Cyclophosphamid
Einzelfallbericht
Fallberichte über 4
Ptienten mit
rheumatoiden
Erkrankungen ,
davon eine weibl.
Patientin mit
amyopathischer
Dermatomyositis
ander Fragestellung,
Fallbericht
keine Studie
keine Studie
Übersichtsarbeit
7
Saadeh et al., 1995
Sabroe et al., 1995
Schleinitz et al.,
2010
Schmidt et al., 2006
Sereda et al., 2006
Shimojima, 2003
Simeoni et al., 2007
Stoll et al., 1992
Takizawa
Tweezer-Zaks et al.,
2006
Vecchietti et al.,
2006
White et al., 2007
Xie et al., 2010
Yung et al., 1982
Zilko
Dermatomyositis: remission
induced with combined oral
cyclosporine and high-dose
intravenous immune globulin
Dermatomyositis treated with
high-dose intravenous
immunoglobulins and
associated with panniculitis
Subcutaneous immunoglobulin
administration: an alternative to
intravenous infusion as
adjuvant treatment for
dermatomyositis?
Rituximab in treatment-resistant
autoimmune blistering skin
disorders
Improvement in
dermatomyositis rash
associated with the use of
antiestrogen medication
Intractable skin necrosis and
interstitial pneumonia in
amyopathic dermatomyositis,
successfully treated with
cyclosporin A
Dermatomyositis complicated
with Kaposi sarcoma: a case
report
Polymyositis: Krankheitsverlauf
und Therapie mit intravenös
applizierten Immunglobulinen.
Polymyositis: disease course
and therapy with intravenously
administered immunoglobulins
focal mesangial proliferative
glomerulonephritis with
depositions of immune
complexes
Severe gastrointestinal
inflammation in adult
dermatomyositis:
characterization of a novel
clinical association
Severe eczematous skin
reaction after high-dose
infusion: report of 4 cases and
review of the literature
Acute stroke with high-dose
intravenous immune globulin
Diffuse proliferative
glomerulonephritis associated
with dermatomyositis with
nephrotic syndrome
D-Penicillamine--induced
pemphigus syndrome
Amyloidosis associated with
dermatomyositis and features
Bericht über 2
Patienten
Fallbericht, keine
Studie
Patienten mit DM
Einzelfallbericht
Einzelfallbericht,
SCIG
SCIG, andere
Fragestellung
Übersichtsarbeit mit
anderem
Schwerpunkt
Fallbericht über 2
Patientinnen mit
anderer
Fragestellung
keine Studie
einen Patientn mit
DM und Kaposi
Sarkom
Fallbericht
Journal Artikel, Review
retrospektive
Auswertung von 48
patientenakten mit
Fokus auf
gastrointestinalen
Erkrankungen
keine Studie
8
of multiple myeloma. The
progression of amyloidosis
associated with corticosteroid
and cytotoxic drug therapy
9
Anlage 4
IVIG bei Polymyositis (PM)
Eine aktualisierte Recherche am 16.08.2011 in der Datenbank medline bei DIMDI ergab die
nachfolgend dargestellten Trefferzahlen
Suchbegriffe
(polymyositi?) AND
(immunglobulin? OR
(therap?)
Anzahl Treffer
228
[(polymyositi?) AND
(immunglobulin? OR
AND [(ct=young
over")]
77
[(polymyositi?) AND
(immunglobulin? OR
AND [(ct=young
over")] AND AI=Abstract AND
DT=("review"; "case reports";
"clinical trial"; "randomized
cotrolled trial")
36
Recherchen in den Datenbanken EMBASE bei DIMDI; Cochrane und Pumed am
16.08.2011 mit diesen Suchkriterien lieferte keine weiteren Treffer zur bearbeiteten
Fragestellung.
1
Studien mit Ausschlussgrund
Erstautor, Erscheinungsjahr
Evidenzkriterien gemäß
SIGN
Details und
Ausschlussgrund
Cherin et al. 1991a
SIGN 2-
20 Patienten (14 Patienten mit
chronisch refraktärer PM, 6
Patienten mit
therapierefraktärer DM);
Therapie mit IVIG
2g/kg/Monat für 4 Monate;
Verbesserung bei 15/20
zeigten biochemische
Verbesserungen und 2
Patienten mit initial normalem
Serum-CK-Level zeigten eine
klinische Verbesserung
Cherin et al. 1991b
SIGN 2-
Offene Studie mit 15
Patienten (12 PM, 3 DM);
Klinische Verbesserung bei
13/15 Patienten
Cherin et al. 1994
SIGN 3
Cherin et al. 1995
SIGN 2-
6 Patienten mit DM und 5
Patienten mit PM, Therapie
mit IVIG 1g/kg/Tag für 2 Tage
monatlich als first-line
Therapie; durchschnittliche
Behandlungsdauer: 4 Monate;
Verbesserung bei 3 der 11
zeigten signifikante
biochemische Besserungen,
die durchschnittlichen CKLevel der 11 Patienten
zeigten einen statistisch
signifikanten Abfall während
der Therapie
Nicht kontrollierte, nichtrandomisierte Studie; geringe
Fallzahl
5 Patienten mit PM; Therapie
2
mit IVIG; kein Benefit bzgl.
Muskelstärke
Danieli et al. 2002
SIGN 2-
Fallserie: 12 Patienten mit DM
und 8 Patienten mit PM; IVIG
als add-on Therapie bei 13
Patienten, davon bei 6
Patienten zusätzlich
Plasmapherese; partielle
Remission bei 8 Patienten,
komplette Remission bei 5
Patienten
randomisiert
Danieli et al. 2009
SIGN 3
Offene Studie mit 7 Patienten
(4 PM, 3 DM); IVIG als add-on
Therapie mit Mycophenolat
Mofetil; alle Patienten zeigten
Danieli et al. 2009
SIGN 2-
Offene Studie mit insgesamt
63 Patienten mit DM und PM;
IVIG als add-on Therapie mit
Cyclosporin A oder
Mycophenolat Mofetil; 82 bzw.
85% der Patienten zeigten
Genevay et al. 2001
SIGN 3
1 Patient mit
therapierefraktärer PM;
Behandlung mit IVIG 2g/kg
monatlich, dann
Dosisreduktion auf 0,8 g/kg
monatlich mit positivem
Ergebnis
Jann et al. 1992
SIGN 3
2 Patienten mit Therapierefraktärer PM; Therapie mit
IVIG 0,4g/kg/Tag für 5 Tage;
beide Patienten zeigten eine
deutliche Verbesserung der
Muskelstärke sowie einen
Abfall der Serum-CK-Level
auf Normalniveau
Geringe Fallzahl
Mastaglia et al. 1998
SIGN 3
Prospektive offene Studie mit
insgesamt 16 Patienten;
davon 5 Patienten mit DM, 2
3
mit PM; IVIG als add-onTherapie; 5/7 Patienten
zeigten Response auf IVIG
Nakamura et al. 2010
SIGN 3
Fallbericht: 1 Patient mit PM;
Gute Response auf IVIGTherapie
Geringe Fallzahl
Saito et al. 2008
SIGN 2-
7 Patienten mit DM, 8
Patienten mit PM;
Wirksamkeits-Raten: 93,3%
(14/15 Patienten) bzgl. MMTScore, 80,0% (12/15
Patienten) bzgl. ADL-Score,
100% (15/15 Patienten) bzgl.
CK-Level
Zusammenfassung PM
N = 77 Patienten
IVIG Positiv = 53 Patienten
(69%)
4
weitere Publikationen mit Ausschlussgrund
Erstautor,
Erscheinungsjahr
Adams et al., 1984
Bakewell et al., 2011
Titel
Kurzbeschreibung
Ausschlussgrund
The development of
polymyositis in a patient with
toxoplasmosis: clinical and
pathologic findings and review
of literature
severe interstitial lung disease:
remission after three doses of
IV immunoglobulin.
eine Patientin mit PM
keine Studie,
Einzelfallbericht
63-jährigen Patienten
mit interstitieller
Lungenerkrankung,
assoziiert mit
Polymyositis/
Dermatomyositis
Patienten mit PM 20
Monate nach einer
Behandlung einer
lymphoblastischen
Leukämie
andere Fragestsellung
Blanche et al., 1995
Polymyositis and chronic graftversus-host disease: efficacy of
intravenous gammaglobulin and
methotrexate
Bril et al., 1999
IGIV in neurology--evidence
and recommendations
Efficacy of high-dose
therapy in Japanese patients
with steroid-resistant
polymyositis and
dermatomyositis
Recent advances in the
management of adult myositis
Caramaschi et al.,
2007
Fam et al., 2001
Ishikawa et al., 2010
Etanercept-induced anti-Jo-1antibody-positive polymyositis
in a patient with rheumatoid
arthritis: a case report and
review of the literature.
Kirov et al., 1984
monoclonal gammopathy
Kristofova et al.,
2008
Successful therapy with
intravenous immunoglobulin in
the management of
polymyositis
Idiopathic inflammatory
myopathy with diffuse alveolar
damage
Lee et al., 2002
Lee et al., 2002
A case of polymyositis with
dilated cardiomyopathy
associated with interferon alpha
Einzelfallbericht
Übersichtsarbeit
Einzelfallbericht, Fokus
auf MMF
Übersicth über
verschiedene
Tehrapiemöglichkeite
n
42-jährige Patientin,
die (PM)/(DM) in
Folge einer anti-TNF
therapie erworben
hat
Beobachtung des
Therapieverlauf nach
Gabe von IVIG bei 3
Patienten mit PM
Fallbereicht über eine
mit idiopatischer PM
keine Studie,
Übersichtsarbeit
Fallbericht über
Patienten mit
idiopathic
inflammatory
myopathy (IIM) und
PM oder DM
Patienten mit Pm als
Komplikation einer
Fallberichte
keine Studie,
Fallberichte
keine Studie,
Einzelfallbericht
einzelfallbericht
5
treatment for hepatitis B
Marie et al. 1999
Moriguchi et al. 1996
Nydegger, 1994
Pinto et al., 2006
Ross, 2007
Sabroe et al., 1995
Schoenfeld et al.,
2004
Stoll et al., 1992
Takahashi et al.,
2008
Intravenous immunoglobulins
as treatment of life threatening
esophageal involvement in
polymyositis and
dermatomyositis
therapy for refractory myositis
Alte und neue Aspekte der
intravenösen
Immunglobulintherapie.
Old and current aspects of
therapy
Successful salvage therapy of
intravenous cyclophosphamide
for refractory polymyositis in an
elderly patient: case report
therapy for neuromuscular
disorders
Dermatomyositis treated with
high-dose intravenous
immunoglobulins and
associated with panniculitis
i.v.IG for autoimmune, fibrosis,
and malignant conditions: our
experience with 200 patients
Polymyositis: Krankheitsverlauf
und Therapie mit intravenös
applizierten Immunglobulinen.
Polymyositis: disease course
and therapy with intravenously
administered immunoglobulins
CD8-positive T cell-induced
liver damage was found in a
patient with polymyositis
Tweezer-Zaks et al.,
2006
Severe gastrointestinal
inflammation in adult
dermatomyositis:
characterization of a novel
clinical association
Wright et al., 1994
D-penicillamine induced
polymyositis causing complete
heart block
D-Penicillamine--induced
pemphigus syndrome
Yung et al., 1982
Inerferon alphaTherapie
3 Patienten mit PM
oder DM, die mit IVIG
behandelt werden
3 Patienten mit PM
oder DM (refraktär),
die mit IVIG
behandelt werden
Fallbericht, Fokus auf
intravonöses
Cyclophosphamid
keine Studie,
Fallberichte
keine Studie,
Fallberichte
Übersichtsarbeit
Einzelfallbericht
Übersichtsarbeit
Patienten mit DM
Einzelfallbericht
Übersichtsarbeit über
mehrere
Autoimmunerkrankun
gen
keine Studie, andere
Fragestellung
Patientin mit PM,
Schwerpunkt auf
Leberschädigung
retrospektive
Auswertung von 48
patientenakten mit
Fokus auf
gastrointestinalen
Erkrankungen
Journal Artikel, Review
Einzelfallbericht
keine Studie
6
Anlage 5
Recherche in der Cochrane Datenbank aktualisiert am 18.08.2011
Mit den Suchbegriffen „immunoglobuline and polymoyositis“ wurden 1 Review und
1 Clinical Study identifiziert.
Die Suche mit „dermatomyositis and immunoglobuline“ ergab keine weiteren oder
abweichenden Treffer
Review
Record #1 of 1
ID: CD003643
AU: Choy Ernest HS
AU: Hoogendijk Jessica E
AU: Lecky Bryan
AU: Winer John B
AU: Gordon Patrick
TI: Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis
SO: Choy Ernest HS, Hoogendijk Jessica E, Lecky Bryan, Winer John B, Gordon Patrick.
Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis.
Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2009 Issue 4 John Wiley & Sons, Ltd Chichester,
UK DOI: 10.1002/14651858.CD003643.pub3
YR: 2009
NO: 4
PB: John Wiley & Sons, Ltd
US: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD003643/frame.html
KY: Humans [checkword]; Azathioprine [therapeutic use]; Blood Component Removal; Cyclosporine
[therapeutic use]; Dermatomyositis [drug therapy] [therapy]; Immunosuppressive Agents [therapeutic
use]; Methotrexate [therapeutic use]; Plasma Exchange; Polymyositis [drug therapy] [therapy];
Randomized Controlled Trials as Topic
CC: HM-NEUROMUSC
DOI: 10.1002/14651858.CD003643.pub3
Clinical Trial
Record #1 of 1
ID: CN-00326477
AU: Dalakas MC
TI: Controlled studies with high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of
dermatomyositis, inclusion body myositis, and polymyositis.
SO: Neurology
YR: 1998
VL: 51
NO: 6 Suppl 5
PG: S37-45
PM: PUBMED 9851729
PT: Clinical Trial; Controlled Clinical Trial; Journal Article; Review
AD: Neuromuscular Diseases Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke,
National Institutes of Health Bethesda, MD 20892-1382, USA.
US: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clcentral/articles/477/CN-00326477/frame.html
KY: Dermatomyositis [therapy]; Immunoglobulins, Intravenous [therapeutic use]; Myositis, Inclusion
Body [therapy]; Polymyositis [therapy]; Humans
CC: HS-HANDSRCH
Record #1 of 5
ID: CN-00622897
AU: Dalakas MC
TI: The role of high-dose immune globulin intravenous in the treatment of dermatomyositis.
SO: International Immunopharmacology
YR: 2006
VL: 6

zur Anwendung von "IVIG bei Polymyositis/Dermatomyositis"

Transcription

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