Mithoefer

MDMA-unterstütztepsychotherapiefür
Pos7rauma9scheBelastungsstörung(PTBS)
GlobaleFortschri7einderklinischenForschung
SÄPT
SchweizerischeAerztegesellscha0fürPsycholy6scheTherapie
Fachtagung30JahreSÄPT
1985–2015
MichaelC.Mithoefer,MD,FAPA
Privateprac9ceofpsychiatryandclinicalresearch
ClinicalAssistantProfessorofPsychiatryandBehavioralSciences
MedicalUniversityofSouthCarolina
Researchsponsoredby
Mul9disciplinaryAssocia9onforPsychedelicStudies(MAPS)
SantaCruz,CA
Inhalt
•  WarumMDMAfürPTBS
•  KlinischeVersuche–abgeschlossenundinGange
•  ZitatevonStudienteilnehmer
DieNaturderErfahrungillustrieren
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer NeuesteundlaufendeMDMAForschung
VielepräklinischenDatenundretrospek6veStudienzuillegalem/
nicht-medizinischemKonsum
1996GrobpubliziertersterPhase1klinischerVersuch
AnderefolgeninUSundEuropa
AbgeschlossenPhase2Versuche2008(US)and2011(Schweiz)
–  Mithoeferetal.publiziert2010
–  Long-termfollow-uppubliziert2012
–  Oehenetal.publiziert2012
Grob et al, In Preparation, Data presented to FDA; Grob et al. 1996; 1998 Vollenweider et al. 1998; 1999
Cami et al. 2000; de la Torre et al. 2000a; de la Torre et al. 2000b; Lester et al. 2000a Tancer et al. 2001, Harris
et al. 2002; b; Liechti and Vollenweider2000a; b; Liechti et al,2001a: b; Mas et al. 1999; Pacifici
et al. 2001; 2000; Oehen et al J Psychopharm. 2012 ,
Mithoefer MC et al. J Psychopharm. 2011;25(4):439-452.
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer MAPS-gesponsortePhase2klinischeVersuchefürMDMAunterstützePsychotherapiebeichronischer,
therapiesresistenterPTBS
Studie'
Phase'
Standort'
MP1''
MP2''
MP4''
MP8''
MP9''
MP12''
Total''
2""
2""
2""
2""
2""
2""
""
Charleston,"SC"
Switzerland""
Vancouver,"Canada""
Charleston,"SC"
Israel""
Boulder,"CO""
""
!
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer Stichproben2'
grösse'
21""
14""
6""
26""
9"
29""
105"
WarumMDMAfürPTBSerforschen?
NotwendigkeitkeiteinergrösserenAuswahleffek6verTherapien
25%-50%reagierennichtadäquataufbestehendeTherapien
VerhinderteineerfolgreichePTBS-Therapie
–  Angst
–  Vermeidung/numbing
–  Mistrauen
•  MDMAsoll:
–  AngstundVermeidungvermindern
–  VertrauenundEmpathiesteigern
•  Zusätzlichetherapeu6scheEffekte
–  Pos6vbejahendeErfahrungen
–  Realis6schereEinschätzunggegenwär6gerLebensumstände/Sicherheit
Greer&Tolbert,JPsychoac9veDrugs,1986;18(4):319-327;Greer&Tolbert,JPsychoac9veDrugs,1998;30(4):371-379
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
WindowofTolerance-FensterderToleranz
Hyperarousal Zone
Gesteigerte Empfindungen
Emotionale Reaktivität
Intrusive Imagination
Desorganisierte kognitive Verarbeitung
Window of Tolerance/ Optimal Arousal Zone
Hypoarousal Zone
Relative Verminderung von Empfindungen
Emotionale Betäubung
Verminderte kognitive Verarbeitung
Eingeschränkte Motorik
OgdenPetal.PsychiatrClinNorthAm.2006;29(1):263-279,xi-xii
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
Phase 2 Clinical Trial:
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer Zeitplan
§  FDABewilligungNovember2001
§  IRB(Ethikkommission)BewilligungSeptember2003
§  DEABewilligungFebruar2004
§  ErsterTeilnehmerrekru6ertMärz2004
§  StudieabgeschlossenSeptember2008
§  Resultatepubliziert2010–J.ofPsychopharmacology
SAEPT2015BaselMithoefer
Hypothesen:
MDMA-unterstütztePsychotherapie
•  kannsicherangewendetbeiMenschenmit
therapieresistenterPTBS
•  VerbessertPTBSSymptome
–  4Tagenachjederder2or3experimentellenMDMA
Interven6onen
– beider2MonateNachkontrolle
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
DasStudienprotokoll
§  Doppelblind,Placebokontrolliert
§  Therapieresistent–20Probanden
– SSRIorSNRI+Psychotherapie
§  PTBSinfolgeVerbrechenoderKriegstrauma
§  MedizinischesundpsychologischesScreening
–  vorderRekru6erung
SAEPT2015BaselMithoefer
Stufe 1: Doppelblind
60%erhaltenMDMA2or3mal
• 
•  40%erhalteninak6vesPlacebo2mal
– GruppemitnurPsychotherapie
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
Messinstrumente
•  ClinicianAdministeredPTSDScale(CAPS)
•  ImpactofEventScaleRevised(IES-R)
•  SymptomChecklist90-revised(SCL-90-R)
•  NEOPersönlichkeitsInventar
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
ScreeningandPTBSMessungendurch
Psychologe
dernichtinBehandlunginvolviertist
MarkT.Wagner,Ph.D
Director,NeuropsychologySec6on
ProfessorofNeurology
MedicalUniversityofSouthCarolina
Charleston,SC
SAEPT2015BaselMithoefer
Studiensitzungen
Vorbereit.
Screening
Untersuchungen Si\ungen
Messung
Messung
Integrations / Ent- Integrations
Integrations
Si\ungen Si\ungen Blindung Si\ungen
Experimentelle Experimentelle
Si\ung
Si\ung Experimentelle
Si\ung Open-label crossover für Placebo Gruppe
Fortlaufende Rekrutierung: 3 bis 5 Monate/Phase
SAEPT 2015 Basel
SAEPT
2015 Basel
Mithoefer Mithoefer
Langzeit/
Follow-up
MDMAoderPlaceboverabreichtwährend8
stündiger“experimentellenSitzung”
•  MännlicherundweiblicheTherapeutIn
•  Blutdruck,Puls,q15min,Temp.qStd.
•  Ini6aleDosis125mg.
• ZusätzlicheDosis62.5mg.nach2Std.
•  Uebernachtungnacherfahrung
§  ZusätzlichePsychotherapiesitzungenzurBesprechungvonSchwierigkeiten&Integra6onderErfahrung
• 11-15inStufe1
• 9-13zusätzlichinStufe2
SAEPT2015BaselMithoefer
Therapeu6scheMethode
§  Nicht-direk6v,Erfahrungunterstützend
§  Liegend,KoprörermitMusik,Augenabdeckung
§  AlternierendInnenschau&GesprächemitTherapeuten
TherapiemanualundMessungderManualtreue
werdenbeilaufendenStudieneingesetzt
SAEPT2015BaselMithoefer
Therapeu6scheMethode •  UnsereAdapta6onderMethodenbeschriebenvon
StanislavGrofundvielenanderen
A Manual for MDMA-Assisted
Psychotherapy in the
Treatment of
Pos@raumatic Stress Disorder
Michael C. Mithoefer, M.D.
Other contributors:
June Ruse, Psy.D Annie Mithoefer, B.S.N., Lisa
Jerome, Ph.D., Rick Doblin, Ph.D., Elizabeth
Gibson, M.S., Marcela Ot’alora G.,L.P.C. Annie Mithoefer, B.S.N., Lisa
Jerome, Ph.D., June,
Rwww.maps.org
SAEPT2015BaselMithoefer
ExperimentalSessions
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
VerstärktdasVorhandene
bestä6gend/freudig
oder
schwierig/schmerzha0
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer “Ichweissnichtwarum
mandasEcstasynennt!”
“
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer “It wasn’t an easy experience but it was so
worth it. It was a very spiritual experience,
veryexpansive. I feel a sense of calm and
stability now.” “Es war keine einfache Erfahrung, aber es hat
sich gelohnt. Es war eine sehr spirituelle
Erfahrung, sehr ausgreifend. Ich habe je\t ein
Gefühl von Ruhe und Stabilität.”
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
“Maybe one of the things the drug does is let
your mind relax and get out of the way
because the mind is so protective about the
injury.” “Vielleicht eines der Dinge, welches diese
Substanz tut, ist, den Kopf zu entspannen, da
dieser die Verle\ung so sehr abwehrt.”
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
“I have respect for my emotions now (rather
than fear of them). What’s most comforting is
now I can handle difficult feelings
knowing
without being overwhelmed. I realize feeling the
fear and anger is not nearly as big a deal as I
thought it would be.”
“Ich achte je\t meine Emotionen (anstai sie zu
fürchten). Es ist überaus tröstend zu wissen, dass
ich schwierige Gefühle aushalten kann ohne von
diesen überwältigt zu werden. Ich begreife, dass
Angst und Wut zu spüren gar keine so grosse
Sache ist wie ich dachte.”
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
MislereCAPSWerteproGruppe Time*Group Interaction P=0.015
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
Stufe2
•  OpenlabelMDMA-unterstützteTherapiefürPlacebo-
ProbandenausStufe1
-2-3MDMA-unterstützteSitzungenmitvollerDosis
•  Integra6vePsychotherapiesitzungenwieinStufe1
•  7von8Placebo-Probandenrekru6ert
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
MislereCAPSWerteproGruppe:CrossoverGruppe
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
KlinischeBesserung
(>30%Reduk6onimCAPS)
Stufe1
• Placebo(nurPsychotherapie)=25%
• MDMA=83%
Stufe2
•  PlaceboèMDMA=100%
SAEPT2015BaselMithoefer
NeuropsychologischeMessungen
•  RepeatableBaseryforAssessmentof
NeuropsychologicalStatus(RBANS)
– Merkfähigkeit,verzögerterAbruf,Sprache,visuellräumlich/konstruk6v,Aufmerksamkeit
•  PacedAuditorySerialAddi6onTask(PASAT)
•  Rey-OsterreithComplexFigureTest(RCFT)
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
120
RBANS:PreandPost
110
100
90
RBANS Score
80
70
Baseline
60
Final
50
40
30
20
10
0
MDMA
N=12
Placebo
N=8
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2011;25(4):439-452
StudienLimita6onen
•  KleineS,chprobe(N=20)
•  MehrzahlderProbandenweiblichundWeisse
•  PlaceboGruppehasevorderStudiemehr
PsychotherapieerhaltenalsMDMAGruppe
•  Mangelha<eVerblindung
•  Zusätzliche(zuordentlichen)Psychotherapiesitzungen
wurdenö0ersdurchgeführtnachMDMASitzungenals
nachPlaceboSitzungen
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer
Langzeitergebnisse/Long-TermFollow-up(LTFU)
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2013;27(1):28-39
Langzeitergebnisse/
Long-TermFollow-up(LTFU)
•  1JahroderlängernachAbschlussderTherapie
•  Wiederholungvon
– CAPS
– IES-R
– NEO
– Fragebogen
MithoeferMCetal.JPsychopharm.2013;27(1):28-39
Probanden in Datenanalyse
Randomized
Dropouts
Completed
Intent to treat only
Blinded Analysis
Not treatment
resistant
Received MDMA
Placebo only
19 LTFU-Fragebogen ausgefüllt
16 LTFU-Fragebogen ausgefüllt und CAPS SAEPT 2015 BaseSAEPT 2015 Basel
Mithoefer
LTFUMislereGlobaleCAPSWerte
17bis74MonatenachletzterMDMASitzung
(Misel=45.4Monate,SD=17.3)
Mean CAPS Score
100
80
60
40
20
0
N=19
Baseline
N=16
N=16
Study
Exit
* Error bars represent SD.
Mithoefer MC et al. J Psychopharm. 2013; 27(1):28-39
LTFU
LTFUCAPS
•  Von16CAPScompleters:
– 12%(2/16)rückfällig
– 88%mitnachhal6gerBesserung
•  Annahme:3CAPSnon-completersrückfällig
– 26%rückfällig(5/19)
– 74%mitnachhal6gerBesserung
Mithoefer APASAEPT 2015 Basel
Toronto 2015
Mithoefer
LaufendeMDMA/PTBSForschung
•  Charleston,SC:
–  PTBSbeiKriegsveteranen,Feuerwehrmänner,Polizisten–PhaseII
–  MDMASitzungenfürTherapeuten-PhaseI
–  PTBSRückfallStudie-abgeschlossen
•  Israel:
–  PTBSinfolgeKriegstrauma,TerrorismusundandereUrsachen
•  Boulder,Colorado:
–  PTBS,alleUrsachen
•  Vancouver,Canada:
–  PTBS,alleUrsachen SAEPT 2015 Basel
Mithoefer WeitereMDMAForschung
vonMAPSgesponsort
UniversityofCaliforniaLosAngeles(UCLA)
MDMA-unterstützeTherapiefürSozialeAengstebeiau6s6schen
Erwachsenen
CharlesGrobandAliciaDanforth
SanFranciscoarea
MDMA-unterstütztePsychotherapiebeiAngstinfolgelebensbedrohlichenErkrankungen
PhilWolfsonandJulaneAndries
WeitereStudieninPlanungin
England,GermanyandAustralia
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer StudieinAbschlussphase
ARandomized,Triple-Blind,Phase2PilotStudyComparing
3DifferentDosesofMDMAinConjunc6onWith
ManualizedPsychotherapy
in24Veterans,Firefighters,andPoliceOfficersWith
ChronicPTSD
Michael C. Mithoefer, MD, Annie T. Mithoefer, BSN,
Mark T. Wagner, PhD,
Joy Wymer, PhD
SC
Charleston,
Sponsor:
MAPS
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer ProtocolDesign
StageI
•  24Kriegsveteranen,Feuerwehrmänner,Polizisten
CAPSWerte>50,nachMedikamenteund/oderPsychotherapie
•  Randomisiertzuniedriger,mislererodervollerDosis
MDMA(30mg+15mg,75mg+37.5mg,125mg+62.5mg)
•  8-stündigeMDMA-Sitzungeninmonatlichen
AbständenmitvorbereitendenundIntegra6onssitzungen
•  Messungen1Monatnach2.Sitzung,danachEntblindungvorStufe2
SAEPT2015BaselMithoefer
•  ProtokollDesign
StufeII
•  VolleDosisè3.SitzungmitvollerDosis
•  NiedrigeodermislereDosisè3Sitzungenmitvoller
Dosis
•  Nachuntersuchung:WiederholungderMessungen
•  nach2Monatenund1Jahr
SAEPT2015BaselMithoefer
Messinstrumente
•  ClinicianAdministeredPTSDScale(CAPS)
•  BeckDepressionInventory(BDI-II)
•  GlobalAssessmentofFunc6oning(GAF)
•  Possrauma6cGrowthInventory(PTGI)
•  PissburgSleepQualityIndex(PSQI)
•  StatesofConsciousnessQues6onnaire(SOCQ)
•  NEOPersonalityInventory(NEO)
.
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer Clinician-AdministeredPTSDScale
MiYlereCAPSWerteproDosisGruppe
100
90
80
CAPSScore
70
60
50
125mg
N=12
40
75mg
30
N=6
20
30mg
N=6
10
0
Baseline
PrimaryEndpoint--1monthpost-session2
Timepoint
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer Beck Depression Inventory-II
MiYlereBDI-IIWerteproDosisGruppe
45
40
BDI-IIScore
35
30
25
20
125mg
N=12
15
75mg
10
N=6
30mg
5
N=6
0
Baseline
PrimaryEndpoint--1monthpost-session
2
Timepoint
SAEPT2015BaselMithoefer
Pi@sburgh Sleep Quality Index
(niedriger bedeutet besserer Schlaf)
MiYlerePSQIWerteproDosisGruppe
16
14
PSQIScore
12
10
8
125mg
6
N=12
4
75mg
N=6
2
30mg
0
Baseline
PrimaryEndpoint--1monthpostsession2
Timepoint
SAEPT2015BaselMithoefer
N=6
Pos@raumatic Growth Inventory
MiYlerePTGIWerteproDosisGruppe
70
60
PTGIScore
50
40
30
125mg
N=12
20
75mg
10
N=6
30mg
0
Baseline
PrimaryEndpoint--1monthpostsession2
Timepoint
SAEPT2015BaselMithoefer
N=6
Effektstärken(zTvorläufig)
Resultate(abgeschlossener(und(vorläufige(Resultate(laufender(Studien((zu(
MDMA:unterstützter(Psychotherapyie(for(Posttraumatische(Belastungs:
störung((PTBS)(am(primären(Endpunkt(1:2(Monate(nach(2(MDMA:
unterstützten(Sitzungen(oder(Placebo:Sitzungen(
!(>!0.8!=!grosser!Effekt)!
Studie(
Studien(
Status(
N(
Dosis(
Effektstärke(
Nummer( Standort(
MP41! Charleston! abgeschlossen! 20! 125mg!vs!0!mg!
1.24!
MP42! Switzerland! abgeschlossen! 12! 125mg!vs!25!mg!
1.05!
125mg!vs!30!mg!
1.88*!
MP48! Charleston! In!Gange!
24!
75mg!vs!30!mg!
2.76*!
125mg!vs!40!mg!
1.86*!
MP412!
Boulder!
In!Gange!
16!
100mg!vs!40!mg!
0.69*!
*!Vorläufige!Resultate.,!Studie!noch!nicht!abgeschlossen!
SAEPT2015BaselMithoefer
PlänefürdieZukun0
Mul6centerPhase3Studien
zuMDMA-unterstützerPsychotherapieforPTBS
2017?
EineinUS&Canada
• 
–hopefullywithcollabora6on
EineinEuropaandev.imNahenOsten
• 
SAEPT2015BaselMithoefer
ZitatevonTeilnehmer
derMDMA/PTBSStudien
SAEPT2015BaselMithoefer
" It feels almost like the inner healer or the MDMA is like
a maid doing spring cleaning. It's as if you thought you
were cleaning before but when you got to things you
didn't really want to deal with you'd just stick them in
the aMic. If you're going to clean the house you can't skip
the stuff in the aMic”
“Es fühlt sich fast so an als würde der innere Heiler oder das MDMA wie
eine Magd den Frühlingspu\ machen. Es ist so als ob du dachtest du
wärst am Pu\en, um bei Dingen die du nicht in die Hand nehmen willst,
diese auf den Estrich zu verbannen. Wenn du das Haus pu\en willst,
kannst du diese Dinge nicht übergehen.”
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer “I don’t think I would have survived another year. It’s
like night and day for me compared to other methods of
therapy. Without MDMA I didn’t even know where I
needed to go. Maybe one of the things the drug does is
let your mind relax and get out of the way because the
mind is so protective about the injury.” “Ich denke nicht, dass ich noch eine weiteres Jahr überlebt häie. Es ist
wie Tag und Nacht verglichen mit anderen Therapiemethoden. Ohne
MDMA wusste ich nicht einmal in wohin ich gehen sollte. Eines der
Dinge, die die Substanz vielleicht tut, ist den Kopf zu entspannen und
aus dem Weg zu räumen, weil dieser so abwehrend ist, wenn es um
die Verle\ung geht.
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer "The medicine just brought me a folder. I'm
siMing at this big desk in a comfortable chair and
the medicine goes and then rematerializes in
physical form bringing me the next thing - this is
a folder with my service record. It says I need to
review it and talk to you about it from the
beginning so it can be properly filed." “Die Medizin brachte mir eine Akte. Ich si\e an einem grossen
Schreibtisch in einem bequemen Stuhl und danach
rematerialisiert sich die Medizin in physischer Form und bringt
mit das nächste Ding - dies ist eine Akte mit meinem Wehrpass.
Es sagt mir ich müsse diesen überarbeiten und mit Ihnen
darüber reden damit er ordentlich ausgefüllt werden kann.”
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer “I got a glimpse of more of what I’m capable
of growing
into…I’m motivated to keep
practicing openness until it gets more
developed …” “Ich erhaschte einen Blick auf das, wozu ich fähig bin
hineinzuwachsen… Ich bin motiviert mich weiterhin
in Offenheit zu üben bis es sich weiter entwickelt
hat…”
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer Michael Mithoefer, MD
208 Scoi Street
Mount Pleasant, SC 29464
843-849-6899
[email protected]
SAEPT 2015 Basel
Mithoefer