Das Prostatakarzinom – Konventionelle Diagnostik, neue

PROSTATAKARZINOM
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Das Prostatakarzinom –
Konventionelle Diagnostik, neue
Herausforderungen und Perspektiven
Vanessa Drendel, Lisa Lutz, Martin Werner
Das Prostatakarzinom (PCA) stellt
die häufigste maligne Neoplasie bei
Männern in Deutschland und die
dritthäufigste Krebstodesursache
dar [1]. Gut etablierte Prognosefaktoren beim PCA zum Diagnosezeitpunkt sind neben dem Gleason Grading [2, 3] und dem klinischen Staging insbesondere das histopathologische Staging sowie der Resektionsstatus in Verbindung mit einer
radikalen Prostatektomie (RPE) [4,
5]. Chirurgische, strahlentherapeutische und an neue Forschungserkenntnisse adaptierte medikamentöse Therapieoptionen tragen wesentlich zu der mit etwa 90 % recht
hohen relativen 5-Jahres-Überlebensrate bei [1, 4]. Allerdings treten krankheitsassoziierte Sterbefälle auch nach längerem Verlauf auf.
Klassische histopathologische
Beurteilung des
Prostatakarzinoms
Eine histopathologische Untersuchung von Prostatagewebe erfolgt
in Form von Stanzbiopsien, transurethralen Resektaten (TUR) und radikalen Prostatektomien (RPE). Die
Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms ist am Prostatektomiepräparat histologisch in der Regel einfach
zu stellen, kann in Stanzbiopsien mit
nur kleinen erfassten Arealen aus einer großen Gewebearchitektur der
gesamten Prostata allerdings in Einzelfällen schwierig sein (E Abb. 1A,
1B). Bei höher differenzierten Karzinominfiltraten (Gleason Pattern 3)
kann daher gelegentlich eine immunhistochemische
Absicherung
des Tumors in einer Stanzbiopsie erforderlich sein [17].
Die Beurteilung der Tumordifferenzierung erfolgt für die Prostata
nach dem modifizierten Gleason
System. Dieses wurde 2005 von der
International Society of Urological
Pathology (ISUP) überarbeitet [2]
und ist das bei der Prostata international anerkannte und prognostisch relevante Graduierungssystem. Verschiedene Wachstumsmuster des PCA werden einem Punktwert zugeordnet (Gleason Pattern 1
bis 5). Aus dem häufigsten sowie
dem zweithäufigsten Wachstumsmuster wird der Gleason Score (GS)
gebildet (z. B. 3 + 4 = 7a). Da eine
prognostische Relevanz für die high
grade Pattern 4 und 5 bekannt ist,
sollen diese bei Stanzbiopsien auch
bei einem Infiltratanteil von weniger als 5 % im GS statt des zweithäufigsten Wachstumsmusters berücksichtigt werden [2, 6]. In der RPE
wird empfohlen, dieses sog. tertiäre
Pattern zu berichten (z. B. 3 + 4 (+ 5)
= 7a).
Die Zuordnung der Prostataneoplasie zu einem bestimmten histologischen Typ folgt den Empfehlungen
der Weltgesundheitsorganisation
(WHO) [7]. Die potenzielle Vorläuferläsion des invasiven Adenokarzinoms stellt die prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) dar. Azinäre Adenokarzinome (E Abb. 2A,
2B) kommen unter den invasiven
malignen Neoplasien am häufigsten vor (> 90 %) [7, 8]. Es gibt weitere PCA-Varianten, für die teilweise
sogar ein spezieller GS empfohlen
wird, wie z. B. die pseudohyperplastische Variante (3 + 3 = 6; E Abb. 2B)
oder das seltene duktale Adenokarzinom (4 + 4 = 8) [2, 7, 8]. Solche Varianten können auch als Komponenten neben einem gewöhnlichen
azinären PCA vorkommen. Zusammen mit der Diversität der Gleason
Patterns beeindruckt das PCA somit
häufig durch eine prominente morphologische Heterogenität. Darüber hinaus gibt es noch viele weite-
Abb. 1: Histologische Übersichtsaufnahme eines Gewebeareals in einer radikalen Prostatektomie
(A) mit teils zystisch erweiterten Drüsenazini innerhalb grob abgrenzbarer Drüsenläppchen. In einer Stanzbiopsie (B) sind dagegen nur kleine Ausschnitte aus einer größeren anatomischen Einheit
wie einem Drüsenläppchen erfasst.
Das mit Strichen gekennzeichnete Areal umfasst jeweils das invasive azinäre Prostatakarzinom. In
A fällt es als Infiltrat dicht gelagerter abnormer Drüsen zwischen nicht invasivem, anatomisch in
Läppchen gegliedertem Drüsenparenchym auf. In B imponiert das Karzinominfiltrat selbst „läppchenartig“; da die Tumorinfiltration zwischen vorbestehende, anatomisch reguläre Strukturen in
der Stanzbiopsie nicht eindeutig nachvollziehbar ist.
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Stellenwert der Histopathologie
bei PCA- Rezidiv und -Metastase
Abb. 2: Histologische Detailaufnahme eines azinären Prostatakarzinoms mit Gleason Pattern 3 einer „gewöhnlicher“ Morphologie mit recht kubischen Zellen (A) neben einer pseudohyperplastischen Variante aus zylindrischen Tumorzellen mit hellem Zytoplasma (B).
re Tumortypen in der Prostata, u. a.
auch mesenchymale, neuroendokrine oder hämatologische Neoplasien. Diese sind in der Regel jedoch so
selten, dass es zumeist keine validen
klinischen Daten über Krankheitsverläufe gibt.
Die pathologische Stadieneinteilung des PCA richtet sich nach den
Klassifikationen der Union for International Cancer Control (UICC)
[9]. Sie umfasst eine T-Kategorie
(Tumorgröße/-ausdehnung), N-Kategorie (Beurteilung regionärer
Lymphknoten bezüglich Metastasen), bei Fernmetastasen auch eine
M-Kategorie sowie Angaben zur
Lymph- oder Blutgefäßinvasion (L,
V) und Perineuralscheideninfiltration (Pn). Die T1-Kategorie beschreibt Karzinome, die klinisch
inapperent (nicht sichtbar und tastbar) und als histologische Zufallsbefunde in TUR (pT1a und pT1b)
oder in Stanzbiopsien (pT1c) diagnostiziert worden sind. Bei der
RPE kommt die pT2-Kategorie, bei
der das Karzinom auf die Prostata
begrenzt bleibt, am häufigsten
vor [1]. Kapselüberschreitendes
Wachstum (pT3a), Samenblaseninfiltration (pT3c) und die Fixierung
oder Infiltration anderer Organe
(pT4) werden entsprechend höher
klassifiziert [9]. Hinsichtlich Gesamtüberleben bzw. PCA-spezifischem Überleben oder auch Tumorprogression wirken sich eine
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T3- oder T4-Kategorie, der Nachweis von (regionären) Lymphknotenmetastasen, einer Perineuralscheideninfiltration oder einer
Lymphangioinvasion negativ aus
[1, 5, 7]. Bei einer RPE erfolgt zusätzlich die Angabe der R-Klassifikation, die die Information über eine lokale vollständige Tumorresektion (R0) oder bei Tumornachweis
an den Resektionsrändern über eine unvollständige Tumorentfernung (mikroskopisch R1, makroskopisch R2) enthält [9]. Eine wesentliche klinische Angabe bei RPE
sollte die Information des Pathologen über eine evtl. durcheführte
Radiatio, antihormonelle Therapie
(AHT) oder Chemotherapie, auch
bei einer vorangegangenen Zweitneoplasie wie z. B. einem Rektumkarzinom, sein. Einerseits können
im Befund Angaben zu regressiven
Veränderungen des Tumors gemacht werden, die Aufschluss über
den Therapieeffekt geben [10]. Andererseits kann nach adjuvanter
Therapie die konventi-onell-histologische Karzinomdiagnose an sich
und auch die Abgrenzung zu einem Primärtumor anderer Lokalisation als der Prostata erschwert
sein, da Karzinomzellen und ihr
umgebendes Stroma ihre Morphologie unter bzw. nach einer Therapie verändern [10, 11]. In diesem
Fall ist die Einordnung des Tumors
u. U. erst nach immunhistochemischen Färbungen möglich.
PCA-Rezidive werden in der Regel
über den Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA)-Wertes evident und lassen sich zusammen mit
modernen bildgebenden Verfahren wie der Positronen-EmissionsTomographie (PET) mit zunehmend
spezifischeren Tracern wie PSMA
(Prostata-spezifisches Membranantigen) oft ausreichend sicher nachweisen [12, 13, 14, 15]. Da außerdem PCA-Rezidive nach aktuellen
Leitlinien nur unter bestimmten klinischen Voraussetzungen chirurgisch reseziert und stattdessen einer Strahlentherapie und/oder AHT
zugeführt werden [16], erreicht die
Pathologie Gewebe (Biopsie oder
Resektat) von Rezidivtumoren recht
selten. Sollte bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv oder eine
Fernmetastase durch ein PCA Material zur histopathologischen Beurteilung gewonnen worden sein, erweist sich auch in diesen Fällen die
Immunhistochemie häufig als nützliche und auch notwendige Zusatzuntersuchung (E Abb. 3A, 3B). Beispielsweise kann sie in Organen wie
der Lunge zur Abgrenzung einer
Metastase von einem Lungenkarzinom oder im zentralen Nervensystem zur Unterscheidung von Metastasen anderer Primärtumoren als
der Prostata dienen.
Stellenwert der Immunhistochemie bei der Diagnostik
des Prostatakarzinoms
Für die Diagnosesicherung eines PCA
gibt es einige wichtige etablierte
Marker, die sich in ihrer Sensitivität
und Spezifität unterscheiden, so
dass sich die Anwendung in Kombination oder als sog. Cocktail mit zwei
Nachweisreaktionen
in
einem
Schnittpräparat empfiehlt [17, 18].
Ein sehr häufig angewandter Antikörper richtet sich gegen die α-Methyl-CoA Racemase (AMACR oder
P504S), die im invasiven, gewöhnli-
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chen azinären PCA in der Regel deutlich überexprimiert wird. Allerdings
kann sie auch in benignem Epithel
positiv ausfallen und beispielsweise
in der pseudohyperplastischen Variante des PCA schwächer ausgeprägt
sein oder fehlen. Bei gleichzeitigem
Fehlen einer Myo-epithelschicht
kann jedoch eine PCA-Diagnose gestellt werden, während sich Myoepithelien um nicht invasive Drüsen mit
nukleärer p63 Positivität, CK 5/6oder 34βE12-Färbung darstellen lassen. Zusätzliche immunhistochemische Färbungen des PCA sind u. a. für
PSA (E Abb. 3B), prostataspezifische
saure Phosphatase (PSP) und PSMA
verfügbar. Mit der Frage nach einer
neuroendokrinen Differenzierung
stehen Färbungen für CD56 (sehr
sensitiv, aber weniger spezifisch),
Chromogranin (sehr spezifisch, allerdings häufig negativ oder nur fokal
positiv) und Synaptophysin (sehr
sensitiv und spezifisch) zur Verfügung.
Bei weiterhin unklaren Befunden
sollten ergänzende immunhistochemische Färbungen durchgeführt werden. Zur Abgrenzung von
z. B. Harnblasenkarzinomen wird
aktuell GATA3 (80 % der high grade
Urothelkarzinome sind positiv)
empfohlen, CDX2 wird nukleär in
kolorektalen und TTF1 nukleär in
pulmonalen Adenokarzinomen exprimiert.
Das Prostatakarzinom im
Wandel – Herausforderungen
und Perspektiven
Es ist bereits einige Zeit bekannt,
dass sich unter Androgenrezeptor
(AR)-Blockade ein sog. kastrationsresistentes PCA (CRPC, castration resistant prostate cancer) entwickeln
kann [19, 20]. Einige Patienten mit
klinisch schnell fortschreitender,
hochaggressiver CRPC-Erkrankung
zeigen dabei ein „inadäquat“ niedriges oder nur langsam steigendes
PSA [21, 22]. Weitere klinisch auffäl-
Abb. 3: Lymphknotenmetastase (A) aus einer „salvage“ Lymphadenektomie bei einem Patienten
nach länger zurückliegender radikaler Prostatektomie und biochemischem Rezidiv. Die immuhistochemische Positivität für PSA (B) passt zusammen mit der Histomorphologie zu einem nodalen
Rezidiv des Prostatakarzinoms.
lige Befunde sind z. B. viszerale Metastasen und lytische Knochenmetastasen [22, 23]. In Biopsiegewebe
von Metastasen dieser Patienten
ließen sich histomorphologisch und
immunhistochemisch reine Adenokarzinome (schlecht differenziert/high grade), kleinzellige oder
großzellige neuroendokrine Karzinome sowie gemischte Adeno- und
neuroendokrine (großzellige oder
kleinzellige) Karzinome nachweisen [21, 24]. Unklar sind Fälle mit klinisch AR-negativem, „neuroendokrinem“ Phänotyp sowie einem
nachgewiesenen Anteil sowohl ARpositiver als auch negativer Zellen
oder Tumorzellen mit dualer Expression des AR und neuroendokriner Marker. Diese Befunde lassen
sich nach einigen in vitro und in vivo
Daten aus Xenograft-Modellen
eher auf eine Transdifferenzierung
von Adenokarzinomzellen unter
AR-Blockade als auf eine Selektion
zurückführen. Erste präklinische
Daten deuten außerdem darauf
hin, dass neuroendokrine Tumorzellen möglicherweise parakrinen,
wachstumsfördernden Einfluss auf
die umgebenden Adenokarzinomzellen nehmen.
Eine Herausforderung stellt zukünftig dar, die aktuell bestehende
Terminologie neuroendokriner Neoplasien der Prostata aufgrund
phänotypischer und neuer molekularer Erkenntnisse neu zu definie-
ren. Die nach dem klinischen Erscheinungsbild aufgekommene Bezeichnung eines „anaplastischen
PCA“ ist aus histopathologischer
Sicht nicht gerechtfertigt, da anaplastische Tumorzellen aufgrund
ihrer Pleomorphie rein histomorphologisch, oft aber auch immunhistochemisch einer Primärlokalisation nicht mehr sicher zugeordnet
werden können. Der Begriff des
„neuroendokrinen Prostatakarzinoms“ (NEPC), wie diese Tumoren
gegenwärtig grob bezeichnet werden, berücksichtigt nicht, dass es
verschiedene neuroendokrine Differenzierungen (Karzinoid, PanethZell-Differenzierung, großzelliges /
kleinzelliges neuroendokrines Karzinom, gemischte Adeno- und
neuroendokrine (großzellige oder
kleinzellige) Karzinome) und auf
der anderen Seite Fälle mit entsprechender Klinik, aber ohne morphologischen und immunhistochemischen Nachweis einer neuroendokrinen Tumorkomponente gibt. Eine weitere Herausforderung ist,
die Entnahme von Tumorgewebe
in der Rezidivsituation für histomorphologische, immunhistochemische
und molekularpathologische Analysen bei entsprechendem klinischem
Erscheinungsbild zumindest an chirurgisch oder bioptisch gut erreichbaren Lokalisationen zu etablieren.
Wie bereits geschildert wurde, ist
die Gewinnung von Tumorgewebe
im Rezidivfall beim PCA aktuell
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recht selten. Das Tumorgewebe
kann neben der weiteren pathogenetischen Grundlagenforschung an
großen Zentren auch der essentiellen Entwicklung neuer Therapeutika gegen diese hochaggressiven
PCA dienen. Am wichtigsten ist jedoch die histopathologische Neueinordnung der PCA-Erkrankung
beim individuellen Patienten sowie
im Zeitalter der modernen Molekularpathologie die Möglichkeit für
ergänzende Untersuchungen zur individualisierten Therapie.
Ein Beispiel hierfür kann bei einer
anderen Patientengruppe mit aggressiverem Krankheitsverlauf bei
PCA die Untersuchung der BRCA
Gene sein. Unter Patienten mit PCA
sind etwa 1–2 % von einer Keimbahnmutation in einem der BRCA
Gene betroffen [28]. Diese sind
meist jung (< 65 Jahre) und haben
bei BRCA1 Mutation ein etwa 1- bis
5-fach erhöhtes, im Falle einer
BRCA2 Mutation ein etwa 2- bis 8fach erhöhtes Erkrankungsrisiko im
Vergleich zur Normalbevölkerung
[29]. Zusätzlich zeichnet sich die
PCA-Erkrankung bei Mutationsträgern oft durch eine höhere Wahrscheinlichkeit für nodale und andere Organmetastasen sowie eine
schlechtere Überlebensrate aus [29,
30]. Die zu untersuchenden Gene
können mittels zielgerichtetem
Next Generation Sequencing (tNGS)
prädiktiv getestet werden. Diese
Methode ist für zahlreiche Anwendungen wie Sequenzierung mehrerer Genregionen zeitgleich (Genpanels) oder Sequenzierung großer
Gene wie z. B. BRCA oder TP53 bereits für die molekularpathologische Routinediagnostik etabliert
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und zertifiziert. Ziel ist es, PatientInnen durch den Nachweis bestimmter Mutationen als „Einschlusskriterium“ eine individualisierte zielgerichtete Therapie zu ermöglichen.
Beispielsweise ist für high grade seröse Ovarial- und Peritonealkarzinome mit einer BRCA1 oder BRCA2
Mutation seit Dezember 2014 durch
die European Medicines Agency
(EMA) ein Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor, Olaparib,
bereits zugelassen [26, 27]. Beim
Pankreaskarzinom konnte bei
Nachweis einer BRCA Mutation in
Phase-II-Studien ebenfalls ein positiver Effekt unter Therapie mit
PARP-Inhibitoren festgestellt werden [33]. Daher bleibt zu untersuchen, ob nach prädiktiver Testung
von Tumorgewebe beim PCA der
Einsatz von PARP-Inhibitoren möglicherweise auch bei Männern mit
nachgewiesener BRCA Mutation
zur Verbesserung der Prognose beitragen kann [31, 32, 35]. Mit weiteren Forschungsergebnissen zu molekularen Grundlagen der PCA-Erkrankung und möglichen Tumortransformation können zukünftig
mit modernen Analysemethoden
wie dem tNGS mehrere beim PCA
häufig durch genetische Veränderungen betroffenen Gene (z. B.
PI3K/PTEN/mTOR-Weg [28, 34]) in
größeren Panels zeitgleich untersucht und alternativen Therapieoptionen, ggf. in Studien, zugeführt
werden.
ten Fällen allein konventionell-histologisch möglich. Immunhistochemische Markerpanels können zur
Abgrenzung von anderen Tumoren
und der Diagnosesicherung eines
PCA beitragen. Tumorentität, Tumordifferenzierung in Form des GS,
das pathologische Staging (TNMKlassifikation) und bei der RPE die
R-Klassifikation sollen in der Diagnose enthalten sein und stellen z.
T. Prognoseparameter dar. Neuere
Erkenntnisse weisen allerdings auf
eine mögliche Entwicklung eines
hochaggressiven CRPC mit zunehmend schlechter Prognose unter
AHT hin, das klinisch und überwiegend auch histopathologisch bzw.
molekular neuroendokrine Eigenschaften aufweist. Dies erfordert grundlegende Untersuchungen
von Tumorgewebe, auch in Rezidivfällen, um diese ggf. neuen Entitäten zu definieren und Therapiealternativen zu entwickeln. Hierbei können moderne molekulare Untersuchungsmethoden wie das tNGS wegweisend sein und sind für zahlreiche
Detektionen wie Mutationen in
BRCA Genen bereits gut etabliert.
Korrespondenzadresse:
Dr. med. Vanessa Drendel
Department für Pathologie
- Ludwig-Aschoff-Haus Institut für Klinische Pathologie
Universitätsklinikum Freiburg
Breisacher Str. 115a
79106 Freiburg
Fazit
Die Beurteilung von Prostatagewebe in der Pathologie und die Diagnosestellung eines PCA anhand typischer zytologischer und architektonischer Kriterien ist in den meis-
Dr. med.
Vanessa Drendel
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