Evidence based medicine

Longitudinalkurs L-6
Epidemiologie, Med. Biometrie, med. Informatik
1.
evidenzbasierte Medizin (ebM)
2.
Literatursuche und kritisches Lesen von Publikationen
3.
Der Weg zur Dissertation
4.
Literaturbesprechung: André T et al.: N Engl J Med
2004;350:243
1
2
Thema
1. evidenzbasierte Medizin
(ebM)
3
evidence based medicine
die gewissenhafte und überlegte Anwendung des besten
derzeitigen Wissens aus der klinischen Forschung auf die
Behandlung (Diagnostik und Therapie) einzelner Patienten
Sackett D BMJ 1996,312:71
evident
deutsch: unmittelbar
einleuchtend
englisch: Nachweis,
Beweis
klinische
Erfahrung
Evidenz
Forschungsergebnisse
Werte
Patientenpräferenzen
4
C107a
Hintergrund der evidenzbasierten Medizin
• Mangel an rationalen, transparenten Begründungen
für Entscheidungen im klinischen Alltag (bei 60 - 80 %)
• Wenig durchschaubarer, fehlerbehafteter, langsamer
Prozess der Umsetzung von Forschungsergebnissen in
die Praxis (z.T. 10 und mehr Jahre)
• Literaturflut und schnelle Alterung des medizinischen
Wissens (Halbwertzeit bis zu 4 Jahren)
• Aufwändige Bewertung von Studien (Rücknahme
umsatzstarker Arzneimittel vom Markt)
5
C238a
Innovation 1981
publiziert:
BET + RAD gleichwertig
Veronesi U et al:
N Engl J Med 1981, 305:6
Disease Management Brustkrebs :Dtsch Arztebl 2004; 101: A1810 – 1819 (Heft 25)
6
C334
Pubmed ein Weg zur Literatur
Literaturflut:
es gibt ca. 20.000 med. Zeitschriften mit 2 Mio Artikel pro Jahr
nur 4300 Zeitschriften sind in Medline erfasst, mit insgesamt 15.487.706
Mio Literaturstellen bis in die 1960er zurück (Stand Mai 19.4.05)
Neuzugang 2003:579.183 2004: 612.665 (Abfrage: 2004[dp])
z.B.:
im Jahr 2000 ca. 490.000 neue Artikel, 20.140 klinische Studien
2003 ca. 573.208
21.708
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C89a
NEW YORK (Reuters) - Merck & Co Inc. (MRK.N: Quote, Profile, Research)
pulled its arthritis drug Vioxx off the market on Thursday after a study showed
it doubled the risk of heart attack and stroke. The move sent the company's
shares plunging almost 27 percent and erased $25 billion of its market value.
.........Vioxx,
which has been used by 84 million people
around the world since 1999, is Merck's fourth-biggest drug. It had
sales of $2.55 billion last year, accounting for more than 10 percent of annual
revenues. It is part of a class of drugs known as COX-2 inhibitors. ............
....."This has implications for all members of this class," said Dr. Garret
FitzGerald, chairman of the Department of Pharmacology at the University of
Pennsylvania. ......................
"We
are going to be more interested in looking at longterm data on new products that come down the pike," said Steven
Galson, acting director of the FDA's Center for Drug Evaluation and Research.
..................The
decision to withdraw Vioxx came after a trial
of 2,600 patients showed those taking it faced twice the risk of heart
attack or stroke after three years as patients taking a placebo. The risk did not
appear until after 18 months, the company said. The trial was designed to see
if Vioxx could prevent recurrence of colon polyps, which can become
cancerous.
8
© Reuters 2004. All Rights Reserved.
Lancet Erscheinungstag 26.6.04: SZ-Artikel 29.6.04
Bad and good News sind kurzfristig in der Laienpresse zu finden. Daraus resultieren sofort
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viele Fragen an den Arzt.
L4227/C339a
evidence based medicine
die gewissenhafte und überlegte Anwendung des besten
derzeitigen Wissens aus der klinischen Forschung auf die
Behandlung (Diagnostik und Therapie) einzelner Patienten
Sackett D BMJ 1996,312:71
hohe Relevanz für den klinischen Alltag
ebm umfasst per definitionem 3 Aufgaben
1. Bewertung von Studien
2. Literatursuche, Nutzung von Leitlinien
3. medizinische Entscheidungsfindung
(medical decision making)
10
C107a
Rangordnung für wissenschaftliche Aussagen
• logisches Denken (nicht Standard in der Rangordnung, aber
überfällig, die vielen Aussagen verschiedenster Fachgebiete auf
Widersprüche zu prüfen und Folgerungen zu ziehen)
• mehrere randomisierte Studien
Metaanalysen, besser systematischer Review
• eine randomisierte Studie
ggf. doppelblind, multizentrisch, Placebovergleich ...
• Kohorten-Studien (mit Vergleichsgruppen ohne Randomisierung)
• eine Kohortenstudie (eine Gruppe)
andere
Rangordnung
ergibt sich
• für Forschung
• für Lehre
• Fall-Kontroll-Studien
• Trends von Zeitreihen
mit und ohne Interventionen
• ökologische Studie
regionale Variationen, Migrationsstudien
• Fallsammlungen
• Expertenmeinung
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C107n
Experimentieren in der Medizin erfordert: fair vergleichen und
Experimente wiederholen
A: Ausgangsbedingung
Z: Zielkriterium
Gruppe 1: Exposition,
Risiko 1, Therapie 1
AGruppe 1
Sind die Gruppen 1 und 2
vergleichbar??
AGruppe 2
ZGruppe 1
sicher bei randomisierten
Studien kritisch bei Kohortenund Fall-Kontroll-Studien
ZGruppe 2
Gruppe 2: keine Exposition
Risiko 2, Therapie 2
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C73f
Kriterien für die Bewertung von klinischen Studien
Interne Validität
Die Ergebnisse treffen für die Patienten in der Studie
tatsächlich zu.
Externe Validität
Die Ergebnisse der Studie können generalisiert werden,
d.h. sie gelten auch für die Routineversorgung.
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siehe auch: P.Jüni et al: Assessing the quality of controlled clinical trials BMJ 2001;323:42–6
klinische Studien und Versorgungsforschung
Fragestellungen
der klinischen
Forschung für
Indikation x
alle zu versorgende Patienten
mit Indikation x
Impulse
für
Patienten
für Studie
klinische Studie
randomisiert,
blind …
Leitlinie prüft
interne, nicht
externe Validität
übertragbar auf
alle Patienten?
Umsetzung, Wirksamkeit
Sicherheit unter
Alltagsbedingungen?
Phase IV - Studien
PLoS Medicine 2005;
Iressa, Hochdosischemotherapie Mamma, Trastuzumab
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INTERNE VALIDITÄT
Planung
X
X
X
X
X
Eindeutige a priori Fragestellung und Hypothesen
Zentrale Randomisierung / Strukturgleichheit
Beobachtungsgleichheit / Verblindung
Genau beschriebene Therapien
Fallzahlschätzung
Durchführung
X Qualitätskontrolle / -sicherung, GCP-Konformität
X Protokoll- und Patientencompliance
X Wenige lost to follow-up-Patienten
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INTERNE VALIDITÄT
Auswertung
X
X
X
X
X
X
ITT für Wirksamkeit, as treated für Verträglichkeit / UAW
Analyse der Strukturgleichheit
Beschreibung der vorzeitigen Ausscheider
Adäquate statistische Verfahren
Konfidenzintervalle
Explorative von konfirmatorischen Analysen klar getrennt
Diskussion
X Bias, Protokollabweichungen
X Interpretation datennah
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EXTERNE VALIDITÄT
X detaillierte Ein- und Ausschlusskriterien
X Repräsentativität von Patienten und studiendurchführenden Zentren
X Beschreibung der tatsächlich applizierten Therapie
X Dosierungen der Therapien adäquat
X Vergleichsgruppe adäquat behandelt
X Surrogatzielgröße oder Patienten relevante Zielgröße
(Clinical Endpoint)?
X Intention to treat-Auswertung der Wirksamkeit?
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Bewertung der empirischen Grundlage für Wissen erfolgt z.B.nach:
nach Desch et al J Clin Oncol 1999;17:1312-1 !! Es gibt noch verschiedene Klassifikationen
1. Level
I
Type of evidence
(Studiendesign)
Meta-analysis of multiple, well designed, controlled studies.
Randomised trials with low false-positive and low false-negative
errors (high power)
II
At least one well designed experimental study. Randomised trials
with high false-positive and/or false-negative errors (low power)
III
Well designed, quasi-experimental studies such as nonrandomised, controlled single-group, pre-post, cohort, time or
matched case-control series.
IV
well designed, non-experimental studies such as comparative and
correlational descriptive and case studies.
V
Case reports and clinical examples.
18
C107d
Bewertung der empirischen Grundlage für Wissen erfolgt auch nach:
1. Level
Type of evidence
(Studiendesign)
und
2. Grade
Grade of recommendations
(Studienaussage)
A
Type I evidence or consistent findings from multiple studies of type
II,III or IV.
B
Type II, III or IV evidence and generally consistent findings.
C
Type II,III or IV evidence but findings are inconsistent.
D
Little or no systematic empirical evidence.
19
C107d
SR:
sytemetic
review
CDR:
clinical
decision
rules
20
21
22
23
24
ebm: Operationalisierung in 5 Schritten
1. Klinische Entscheidungen auf der Basis der
besten verfügbaren Evidenz
2. Systematische Identifikation von Evidenz
(unter Einbezug medizinischer Datenbanken)
3. Beurteilung der gefundenen Evidenz anhand
klinisch-epidemiologischer Prinzipien („critical appraisal“)
4. Prüfung der Anwendbarkeit der Evidenz im Rahmen
des gegebenen klinischen Problems
5. Evaluation des Erfolgs der durchgeführten
Maßnahme
Enge Verbindung zu problemorientierten Lernen und
Aus- und Fortbildung (CME bzw. CPE)
G. Antes, Leiter des Deutschen Cochrane Zentrum
25
C238b
http://cebm.jr2.ox.ac.uk
26
http://www.cochrane.de
27
Die wohl anspruchsvollste Entwicklung geht von der Cochran Collaboration -gegründet 1992aus, die systematisch von mittlerweile 15 weltweit verteilten Cochrane Centres das in Studien
erarbeitete Wissen zur Gesundheitsversorgung aufbereiten, verbreiten und fortschreiben möchte.
Das Logo repräsentiert eine
Metaanalyse von 7 randomisierten
Studien. Jeder waagrechte Strich
charakterisiert das Ergebnis einer
Studie. Je kürzer der Strich desto
sicherer ist das Ergebnis. Die Raute
steht für das kombinierte Ergebnis. Der
senkrechte Strich steht für die Position,
um die die waagrechten Striche liegen
würden, wenn die zu vergleichende
Therapien keinen Unterschied gezeigt
hätten. Schneidet ein waagrechter Strich
den senkrechten, so hat diese Studie
keinen signifikanten Effekt ermitteln
können.
Dieser Teil des Logos ist ein
Forest Plot!
28
C107e
Cochrane Centres (15)
Canadian
San Francisco
New
England
UK
Nordic
German
Dutch
French
Iberoamerican
San
Antonio
Italian
Chinese
Baltimore
Brazilian
South
African
Australasian
29
30
31
32
33
Nutzung von Leitlinien
=
Nutzung der Literaturbewertung anderer
Nutzungskriterien
•
anerkannte Institution (Autoren)
•
nachvollziehbare Methodik
•
Zugangsmöglichkeiten
•
Aufbereitungsqualität
•
Überarbeitungshäufigkeit
34
Cxxx
35
C204e
36
37
38
39
C204d
Beispiele für Aussagen
mit Level of evidence
Zukunft der Lehrbücher!
40
C204d
Systematische Reviews (SR)
(SR besserer Begriff (Oberbegriff) als Metaanalysen)
• Reaktion auf Wissenslawine gefordert (ca. 2 Mio. Artikel /Jahr in 20.000
biomed. Zeitschriften, ca. 25% in Medline)
• Interessengeleitete Auswahl behindert wiss. Entwicklung (Elektizismus)
• Recherche, Bewertung und Schlußfolgerung (Effektschätzung) sind aufwendig
• Forschung braucht zuverlässigen Input (für Fallzahlschätzung, Nebenwirkungen,
Kovariate ...)
• Kliniker braucht sichere Ergebnisse für state-of-the-art-Versorgung
• Ökonomen brauchen Input für Kosten-Nutzen-Analyse
• Gesundheitspolitik braucht fundierte Daten
• SR können Umsetzung fördern und Forschungsprozeß verkürzen
• SR fördern Generalisierbarkeit (ähnliche Frage, variierende Einschluß/Ausschlußkriterien, Zielkriterien, Therapien ...)
• Konsistenz (Protokollvarianten und Outcomevariation erklären Inkonsistenz)
• Power (kleine Effekte bzw. Risiken früher erkennen und Effekte besser schätzen)41
C107m
Kritik an ebm (evidence based medicine)
• ebm ist fortschrittshemmend bringt, nichts Neues
nichts Neues ist richtig, weil es um Optimierung existierender Handlungsmöglichkeiten geht, um
Qualitätssicherung, Kosten. Wird das was in Studien unter Idealbedingungen nachgewiesen wurde auch unter
Alltagsbedingung erreicht? fortschrittshemmend nicht zutreffend, eher Gegenteil, Lernen aus Fehlern
• ebm ist nur für kleine Teile der medizinischen Praxis verfügbar
Nicht nur randomisierte Studien schaffen die Grundlage für EBM, Querschnittsstudien zu diagnostischen
Fragestellungen, Kohortenstudien zur Prognose etc. gehören dazu. EBM verdeutlicht, das primär das
untersucht wird was leicht zu untersuchen ist und was Gewinn bringt. Gesundheitsförderung, Prävention,
Rehabilitation sind nahezu weiße Felder
• ebm fördert die Kochbuchmedizin
Nicht nur randomisierte Studien schaffen die Grundlage für EBM, Querschnittsstudien zu diagnostischen
Fragestellungen, Kohortenstudien zur Prognose etc. gehören dazu. EBM verdeutlicht, das primär das
untersucht wird was leicht zu untersuchen ist und was Gewinn bringt. Gesundheitsförderung, Prävention,
Rehabilitation sind nahezu weiße Felder
• ebm wird neue Superwissenschaft
Wegen der hohen Erwartungen für Qualitätssicherung, Ökonomie usw. gibt es viele Rangeleien um
Zuständigkeiten.
nach: H. Raspe Geburtsh u Frauenheilk 58 (1998) M 21-25
42
C122b
Wenn Evidenz nur für 20-30 % ärztlichen
Handelns gesichert ist:
Was ist in 70-80% der Fälle zu tun?
Wie ist den Patienten die Unsicherheit zu mitzuteilen?
Das Handeln hängt davon ab, auf was gewartet wird :
1. Nachweis der Wirksamkeit, dann kann auf jede Maßnahme
verzichtet werden
2. Nachweis der Wirkungslosigkeit, dann kann gehandelt werden
bei schwerer Krankheit sinnvoll vielleicht einen Nutzen zu erzielen und es besteht
höhere Bereitschaft, Risiken zu akzeptieren
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Warum evidence based medicine (ebm)?
eine wissenschaftliche Geisteshaltung ist gefordert!
• Wissensdynamik, es entsteht permanent neue Evidenz mit
hoher Relevanz für die Versorgung
• keine Zeit, sich alles neue Wissen selbst zu beschaffen
• aus beiden Punkten folgt, dass eigenes Wissen veraltet und
damit ärztliche Leistungen sinken
• klassische Fortbildung ist nicht sehr effektiv
• neue Wege bieten sich an
• Bereitschaft zu ebm, lebenslanger Lernfähigkeit und
Lerngewohnheit, steigern
• existierende ebm suchen und anwenden
• Arbeitsprotokolle/Leitlinien übernehmen
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C107b
evidence based medicine
die gewissenhafte und überlegte Anwendung
des besten derzeitigen Wissens aus der klinischen
Forschung auf die Behandlung (Diagnostik und
Therapie) einzelner Patienten
Sackett D BMJ 1996,312:71
das beste derzeitige Wissen wird verfügbar durch die
systematische Beurteilung der Literatur nach
klinisch-epidemiologischen Prinzipien
(und nach Erprobung der Anwendbarkeit und Zusammenstellung als
Leitlinie)
45
C107l
Seven alternatives to evidence based medicine
Isaacs D, Fitzgerald D BMJ 1999;317:1618
auch wenn im klinischen Alltag viele Formen der
Entscheidungsfindung zu beobachten sind:
die Frage nach der Evidenz einer Entscheidung
darf im Gegensatz zu früher heute jederzeit
gestellt werden!
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C107l