Rundbrief 16 - Kompetenznetz Leukämie

Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
16
Dezember 2011
Vorwort Prof. Hehlmann
Grußwort Informationszentrum
Genotypspezifischer Therapieansatz bei der akuten myeloischen Leukämie:
Das Konzept der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe (AMLSG)
Methodische Herausforderungen aufgrund von Endpunkten jenseits des Gesamtüberlebens
in Studien zur chronischen myeloischen Leukämie
Daten- und Dokumentebank zur Erstellung und Verwaltung von Qualifikationsprofilen für Prüfer
und Prüfstellen in klinischen Studien (QualiPRO)
Der EUTOS Score: Vorhersage von kompletter zytogenetischer Remission und
progressionsfreiem Überleben bei CML Patienten unter Imatinibtherapie
Arbeitsgruppe Morphologie – Intensivausbildung hämatologische Zytomorphologie
Ringversuche in der hämatologischen Zytogenetik - Chromosomenbandenanalyse
Deutschlandweites Register für Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen
Optimierte Therapie mit Imatinib 800 mg erhöht molekulare Remissionsraten
im Vergleich zu Imatinib 400 mg +/- Interferon bei CML Patienten in chronischer Phase.
Ergebnisse der Hauptphase der CML Studie IV
SORMAIN - Eine placebokontrollierte Phase II Studie zur Überprüfung der Effektivität einer
Sorafeniberhaltungstherapie bei FLT3-ITD positiver AML nach allogener Stammzelltransplantation
Beantragung von Studien bei Ethikkommissionen – Erfahrungsaustausch
Clinical Trials Directive – Geplante Novellierung durch die EU
Evaluierung der NM23 mRNA Expression als neuen prognostischen Marker bei AML
Studienliste
Termine · Autorenliste
Gefördert bis 2010 vom
Prof. Dr. R. Hehlmann (Koordinator), Prof. Dr. D. Hoelzer (stellv. Koordinator), Prof. Dr. C. Aul, Prof. Dr. Th. Büchner,
Prof. Dr. H. Döhner, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. A. Ganser, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. J. Hasford, Prof. Dr. D. Niederwieser
1
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Editorial
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
sehr geehrte Damen und Herren,
der 16. Rundbrief bietet Ihnen wieder ein breites
Spektrum aktueller wissenschaftlicher Themen
von organisatorischen Aspekten über aktuelle
Forschungsergebnisse und Studien bis hin zu
statistischen Problemen aus dem Bereich des
Kompetenznetzes „Akute und chronische
Leukämien“.
Sie finden in dieser Ausgabe Studienergebnisse
zur AML, CML und zu Ringversuchen in der hämatologischen Zytogenetik. Darüber hinaus erhalten
Sie Einblicke in ein neues Studienkonzept zur AML
und in ein Register für Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen.
Besonders möchte ich auf den Artikel zur Intensivausbildung in hämatologischer Zytomorphologie
hinweisen. Das Projekt wird aktuell von der Stiftung Leukämie gefördert.
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Beteiligten bedanken. Ich danke besonders der JoséCarreras Leukämie Stiftung, deren Förderung uns
die Erstellung des aktuellen Rundbriefs ermöglicht.
Ich wünsche Ihnen eine interessante Lektüre.
Ihr
Prof. Dr. Dr. h. c. R. Hehlmann
Koordinator des Kompetenznetzes
2
Grußwort Informationszentrum
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
wir freuen uns, Ihnen den 16. Rundbrief, den wir Dank der Mitarbeit aller Autoren zusammenstellen konnten, präsentieren zu dürfen. Er gibt Ihnen eine Übersicht über aktuelle Themen, zu
den verschiedenen Leukämieformen, aber auch zu den laufenden Studien.
Parallel mit der Erstellung der Studienliste im Rundbrief findet auch jeweils ein Update des
Deutschen Leukämie-Studienregisters statt und wir ergänzen die Flowsheets, die Ihnen im
Studienregister eine Übersicht zu den Studienaktivitäten bei den verschiedenen Leukämieidentitäten geben. All dies ist nur durch die Unterstützung der deutschen Leukämiestudiengruppen möglich und wir möchten uns dafür herzlich bedanken.
Wir möchten Sie darüber informieren, dass im September Frau Dr. Sina Hehn Ihre Tätigkeit
als wissenschaftliche Mitarbeiterin und Webmaster des Informationszentrums aufgenommen
hat. Sie ersetzt die ausgeschiedene Frau Dr. Schäfer, für deren Unterstützung wir uns an dieser Stelle auch noch einmal bedanken möchten.
Für Ihre Anregungen und Themenvorschläge zu künftigen Rundbriefen sind wir immer offen.
Mit besten Grüßen
Ihr Informationszentrum
Dr. Nicola Gökbuget
Dr. Sina Hehn
Teilnehmer des KNL/ELN-Symposiums vom 1. – 2. Februar 2011 in Mannheim
3
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Genotypspezifischer Therapieansatz bei der akuten
myeloischen Leukämie: Das Konzept der DeutschÖsterreichischen AML Studiengruppe (AMLSG)
Abbildung
1:
Kategorisierung
der
AML
(exklusive
der
akuten
1
Promyelozytenleukämie)
entsprechend der
WHO 2008
Klassifikation.
Die2 ,Häufigkeit
Richard F. Schlenk 1, Jürgen Krauter 2 , Michael
Lübbert 3 , Konstanze
Döhner , Arnold
Ganser Hartmut Döhner 1
1
der Subgruppen
basiert auf 3022 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter
Universitätsklinikum Ulm, III. Medizinische
Klinik, Ulm
2
Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum
Innere Medizin,
Abt. Hämatologie
und Onkologie,
AML mit vollständiger
zyto- und molekulargenetischer
Charakterisierung,
die inHannover
fünf
3
Universitätsklinikum Freiburg, Medizinischen
Hämatologie/Onkologie,
Freiburg
prospektivenKlinik,
StudienAbt.
der AMLSG
behandelt wurden.1
Das verbesserte Verständnis der molekularen Pathogenese der akuten
myeloischen Leukämie (AML) spiegelt sich in der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation
(WHO) wider, in die insgesamt sieben
balancierte Translokationen bzw. Inversionen als eigene Entitäten [t(15;17)
(q22;q12), t(8;21)(q22;q22), inv(16)
(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22),
t(9;11)(p22;q23),
inv(3)(q21q26.2)
oder t(3;3)(q21;q26.2), t(6;9)(p23;q34),
t(1;22)(p13;q13)] sowie zwei molekulargenetisch definierte vorläufige
Entitäten (AML mit NPM1 Mutation
und AML mit CEBPA Mutation) aufgenommen wurden. Darüber hinaus
ist eine weitere Subgruppe der AML
über genetische Veränderungen definiert. Dabei handelt es sich um die
AML mit myelodysplasieassoziierten
zytogenetischen Veränderungen, die
eine ganze Reihe von unbalancierten
und balancierten Aberrationen umfasst. Insgesamt sind, basierend auf
dieser Einteilung, mittlerweile mehr
als zwei Drittel der Patienten mit AML
durch zytogenetische und molekulargenetische Charakteristika klassifizierbar (Abbildung 1).1 Diese neue
Klassifikation bietet im Vergleich zu
den vormals verwendeten morphologischen Kriterien der FAB Klassifikation einen enormen Fortschritt bzgl.
diagnostischer Reliabilität, Validität
und Objektivität.
Tabelle 2: Risikoeinteilung gemäß European LeukemiaNet Empfehlungen (*Drei oder mehr
chromosomale Veränderungen in Abwesenheit einer in der WHO Klassifikation genannten
rekurrenten genetischen Veränderungen [t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16), t(9;11),
t(v;11)(v;q23), t(6;9), inv(3) oder t(3;3)]).
Niedriges Risiko
 t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
 inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
 normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativ
 normaler Karyotyp mit Nachweis einer CEBPA-Mutation
Intermediäres Risiko
Intermediär 1
 normaler Karyotyp mit Genoyp NPM1mutiert/FLT3-ITDpositiv
 normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1unmutiert/FLT3-ITDpositiv
 normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1unmutiert/FLT3-ITDnegativ
Intermediär 2
 t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
 zytogenetische Veränderungen, die nicht zur Hoch- oder NiedrigRisikogruppe gehören
Hohes Risiko
 inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
 t(v;11)(v;q23); MLL-Rearrangements
 -5 oder del(5q); - 7; abn(17p); komplexer Karyotyp*
Tabelle 1: Risikoeinteilung gemäß European LeukemiaNet
Empfehlungen (*Drei oder mehr chromosomale Veränderungen
in Abwesenheit einer in der WHO Klassifikation genannten
rekurrenten genetischen Veränderungen [t(15;17), t(8;21), inv(16)
oder t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23), t(6;9), inv(3) oder t(3;3)]).
4
steht mit Ausnahme der aku17% not otherwise specified
ten
Promyelo5% myelodyplasia1% myeloid sarcoma
z y tenle uk ämie
related changes
- preceding MDS immer noch eine
6% therapy-related
17% myelodyplasiarisikoadaptierte
related changes
Standardthera- cytogenetics 5% t(8;21)
pie gegenüber.
6% inv(16)
Die Induktions2% t(9;11)
therapie basiert
dabei
auf dem
2% t(11q23)
bereits in den
70er Jahren des
1% t(6;9)
8% mutant CEBPA
letzten Jahrhun27% mutant NPM1
1% inv(3)/t(3;3)
derts
etablierten 7+3 Schema,
Abbildung 1: Kategorisierung der AML
einer Kombination aus Cytarabin und
(exklusive der akuten Promyelozyteneinem Anthrazyklin, und die Konsoleukämie) entsprechend der WHO 2008
lidierungstherapie meist auf HochKlassifikation. Die Häufigkeit der Subdosis Cytarabin. Risikoadaptiert kann
gruppen basiert auf 3022 erwachsenen
die Standardkonsolidierungstherapie
Patienten mit neu diagnostizierter AML
durch die allogene Blutstammzellmit vollständiger zyto- und molekulartransplantation ersetzt werden, wogenetischer Charakterisierung, die in
bei in einer Nutzen-Risikoabschätfünf prospektiven Studien der AMLSG
zung die Rezidivwahrscheinlichkeit
behandelt wurden.
gegen die erwartete, durch die allogene Blutstammzelltransplantation
Über die diagnostische Kategorisie- verursachte Mortalität abgewogen
rung hinaus sind zytogenetische und werden muss.2 Neue Therapien
molekulargenetische Veränderungen werden evaluiert, beispielsweise die
die bedeutendsten prognostischen Kombination von konventioneller
Faktoren bei der AML. Anhand geneti- Chemotherapie mit FLT3 Inhibitoren
scher Veränderungen lassen sich ver- bei der AML mit aktivierenden FLT3
schiedene Risikogruppen im Hinblick Mutationen, all-trans Retinsäure
auf das Ansprechen auf die Indukti- (ATRA) bei der AML mit NPM1 Muonstherapie und die Überlebenswahr- tationen und Gemtuzumab Ozogamischeinlichkeit definieren. In einem cin bei der core-binding factor (CBF)
Konsensusmanuskript unter der Fe- AML. Erste Daten lassen vermuten,
derführung von Herrn Prof. Döhner dass eine Verbesserung von Remiserarbeitete eine Expertengruppe im sionsraten und ÜberlebensendpunkAuftrag des European LeukemiaNet ten in genetisch definierten Subgrupunter maßgeblicher Beteiligung der pen möglich ist. Für Therapiestudien,
Deutschen AML Studiengruppen eine in die genetische Subgruppen von
einheitliche prognostische Klassifi- AML aufgenommen werden, ist es
kation.2 Diese Risikoeinteilung integ- essentiell, dass vor oder parallel zum
riert zyto- und molekulargenetische Start der ersten Induktionstherapie
Veränderungen mit Bildung von vier das molekulare Profil der AML vorRisikogruppen. Zusätzlich zu den in liegen muss. Dieses rasche molekuder WHO 2008 Klassifikation aufge- lare Screening wurde erstmals in der
führten Genmutationen, NPM1 und internationalen CALGB 10603 Studie
CEBPA, wurde auch die interne Tan- (RATIFY) bei AML mit aktivierenden
demduplikation (ITD) des FLT3 Gens FLT3 Mutationen umgesetzt (clinicalin die Risikoeinteilung integriert (Ta- trials.gov: NCT00651261). Die AMLSG
belle 1).
hat dieses Konzept weiterentwickelt
Dem zunehmenden Verständnis der und auf die Gesamtheit der AML Pamolekularen Pathogenese der AML tienten in ihre Studienkonzepte inteund einem mittlerweile sehr aus- griert.
gefeilten, auf zytogenetischen und
molekulargenetischen Veränderungen basierenden Prognosesystem
2% myelodyplasiarelated changes
- trilineäre Dyplasie -
Abbildung 3: Prozessdarstellung des raschen molekularen Screenings der AMLSG.
Rasches molekulares Screening: des Patienten über den externen
Grundvoraussetzung für eine geno- Datentreuhänder einen eindeutigen
typspezifische Therapie ist ein ra- Zusammenhang herzustellen. Die
sches molekulares Screening inner- AMLSG Studienzentrale stellt die Verhalb von 24-48 Stunden nach Eingang fügbarkeit der Daten für die einsender Probe im Referenzlabor. Dafür hat denden Zentren und für die Referenzdie Deutsch-Österreichische AMLSG laboratorien auch sieben Tage die
die Voraussetzungen in den Refe- Woche sicher. Die Versendung der
renzlabors am Universitätsklinikum Materialen erfolgt über den KurierUlm und der Medizinischen Hoch- dienst der AMLSG mit vorgefertigschule Hannover mit einer Verfügbar- ten Begleitscheinen über Nacht, dies
keit der Laborteams an sieben Tagen auch an Wochenenden und Feiertader Woche geschaffen. Die Leiter der gen kostenfrei für die Einsender.
Laboratorien, Frau Prof. Dr. med. K. Das rasche molekulare Screening
Döhner in Ulm und Herr Prof. Dr. med. innerhalb von 24-48 Stunden nach
J. Krauter in Hannover, koordinieren Eingang der Probe im Labor umfasst
und überwachen die qualitätsgesi- derzeit die Fusionsgene PML-RARA,
cherte, rasche molekulare Diagnostik RUNX1-RUNX1T1 und CBFB-MYH11
mit integrierter technischer und me- sowie Mutationen in den Genen
dizinischer Validierung abgebildet im NPM1 und FLT3. Im weiteren Verlauf
Softwaresystem BiO-Master.
erfolgt innerhalb von sieben bis 14
Diese schnelle Labordiagnostik ist Tagen zusätzlich die konventionelle
ohne Patientenaufklärungs-, Pseudo- Zytogenetik und die molekulargenenymisierungs- und Versandlogistik tische Diagnostik auf das Vorliegen
nicht umsetzbar. Die Deutsch-Ös- einer MLL-AF9 Fusion sowie einer
terreichische AMLSG hat dazu eine CEBPA Mutation. Nach Vorliegen
zentrale Register-/Diagnostikstudie der validierten molekularen Befunde
etabliert, die AMLSG-BiO (Biolo- werden diese zusammen mit einer
gy and Outcome) Studie. Bei allen Studienempfehlung durch die StuAMLSG Zentren erfolgt nach um- dienzentrale der AMLSG per FAX an
fassender Aufklärung der Patienten die Zentren verschickt. Der gesamte
und erst nach deren Einverständnis Prozess von der Verdachtsdiagnose
zur AMLSG-BiO Studie und Unter- einer AML in einem AMLSG Zentrum
zeichnung des Probenübereignungs- bis zur Studienempfehlung ist in Abvertrags die Gewinnung von diag- bildung 2 dargestellt.
nostischem Material, in der Regel
peripheres Blut und Knochenmark. Genotypspezifische StudienkonÜber das Online Portal der AMLSG zepte der AMLSG: Die Deutsch-Ös(https://www.uni-ulm.de/onkologie/ terreichische AMLSG bietet aktuell
AMLSG/index.html) oder per FAX sieben genotypbasierte Studienkonerfolgt in den AMLSG Zentren dann zepte an. Für diese Studienkonzepdie zentrale Registrierung und Verga- te werden zwei Patientengruppen
be des eindeutigen Pseudonyms, der unterschieden: a) Patienten, die für
AMLSG-BiO ID. Personenbezogene eine intensive Chemotherapie geeigDaten der Patienten werden dabei net sind und b) Patienten, die nicht für
nicht an die Referenzlabore oder die eine intensive Behandlung in Frage
AMLSG Studienzentrale, sondern kommen.
konform mit dem Bundesdatenschutzgesetz und den Empfehlungen Studienkonzepte für Patienten,
der Telematikplattform Medizinischer die fit für eine intensive ChemoForschungsnetze (TMF) an den ex- therapie sind: In dieser Patiententernen Datentreuhänder geschickt. population bietet die AMLSG fünf
Durch dieses Verfahren sind auf der genotypbasierte Therapiestudien an
einen Seite die Rechte auf informelle (Abbildung 3). Wichtig ist in diesem
und biomaterielle Selbstbestimmung Zusammenhang, dass keine obere
sowie das Eigentumsrecht des Pa- Altersgrenze für die AMLSG Studien
tienten gewahrt, und auf der anderen festgelegt wurde, vielmehr sind DoSeite ist es im medizinischen Notfall sisreduktionen in der Therapie für
möglich, zwischen dem Pseudonym ältere Patienten vorgesehen. Dies
und den personenbezogenen Daten spiegelt die Erfahrung wider, dass
Rasches Molekulares Screening
Neu Diagnostizierte AML
Molekulares Screening Befund +
Studien-PML-RARA
empfehlung
-RUNX1-RUNX1T1
-CBFB-MYH11
APL
 AMLSG BiO-ID
-FLT3-ITD
CBF-AML
-FLT3-TKD
KM&PB Probengewinnung -NPM1
FLT3mut-AML
-CEBPA
Transport der
NPM1mut-AML
-MLLT3-MLL
Proben über Nacht
via Kurierdienst
Andere
Patienteneinverständnis
-> Online Registrierung
0
Stunden
Über Nacht
24-48 Stunden
Abbildung 4: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG für AML Patienten, die fit für
eine intensive Chemotherapie sind (in allen AMLSG Studien keine formale obere
Abbildung 2: Prozessdarstellung des raschen molekularen
Screenings der AMLSG.
Altersgrenze).
AMLSG Genotyp-Spezifische Therapiestrategie
- fit für die intensive Chemotherapie APL - t(15;17)
ATO+ATRA APL0406
GIMEMA/AMLSG/SAL
CBF-AML
- t(8;21)
- inv(16)/t(16;16)
Dasatinib AMLSG 11-08
FLT3-ITD
Ab November 2011: AMLSG 16-10
Midostaurin + Allo-SCT
ATRA +/- GO AMLSG 09-09
NPM1mut
Molekulare
Diagnostik
48h*
Bis Oktober 2011: CALGB 10603
Midostaurin Alter<60 Jahre
Anderen Genotypen
z.B.
•MDS-assoziiert
•Triple Negative
Azacitidin + Intensive Induktion
Allo-SCT
Azacitidin Erhaltungstherapie
AMLSG 12-09
Clo-AraC-Ida AMLSG 17-10
Abbildung 3: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG
für AML Patienten, die fit für eine intensive Chemotherapie sind
(in allen AMLSG Studien keine formale obere Altersgrenze).
Abbildung 6: Studienkonzept AMLSG 16-10 Studie.
Phase IIb Studie zur intensiven Chemotherapie
und Midostaurin bei der AML mit FLT3-ITD
- AMLSG 16-10 1. Priorität
Allogene
HSCT
1 Jahr Erhaltungstherapie
Start frühestens 30 Tage
nach HSCT
PKC412
FLT3
Mutations
Screening
Daunorubicin
Cytarabin*
PKC412
Hochdosis
Cytarabin**
2. Priorität
3x Hochdosis
Cytarabin
PKC412
1 Jahr Erhaltungstherapie
Start unmittelbar nach
Konsolidierungstherapie
* Optional 2. Zyklus bei Patienten in PR nach dem ersten Induktionszyklus
** Cytarabin: 18-65 Jahre, 3g/m², q12Std, Tag 1,3,5; >65 Jahre, 1g/m², q12Std, Tag
1,3,5; optional vor einer allogenen Blutstammzelltransplantation
Abbildung 4: Studienkonzept AMLSG
16-10 Studie.
Fortsetzung auf Seite 6
5
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Genotypspezifischer Therapieansatz bei der akuten myeloischen Leukämie:
Das Konzept der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe (AMLSG)
Abbildung 8: Studienkonzept AMLSG 12-09 Studie.
Fortsetzung von Seite 5
Randomisierte Phase II Studie zur Induktionstherapie mit
Idarubicin und Etoposid plus Sequenzieller oder
Gleichzeitiger Gabe von Azacitidin
AMLSG 12-09 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01180322)
molekulares Screening
1. Induktion
R*
2. Induktion Konsolidierung
Ida / AraC / Eto
Ida / AraC / Eto
Ida / Eto
Ida / Eto
Aza
Aza
Ida / Aza / Eto
Ida / Aza / Eto
Ida / Eto
Ida / Eto
Aza
Erhaltung
1. Priorität
Allogene HSCT
Beobachtung
2. Priorität
3 x HiDAC
+ G-CSF
A#
2 Jahre Aza
Aza
*Randomisierung, #Allokation entsprechend der initialen Randomisierung
Abbildung
9: Studienkonzept
AMLSGAMLSG
17-10 Studie.
Abbildung
5: Studienkonzept
12-09
Studie.
Phase I Dosiseskalationsstudie zur Kombination
von Clofarabin, Cytarabin und Idarubicin
- AMLSG 17-10 – (CIARA)
Induktion I
Konsolidation
Induktion II
genotypspezifische Ansätze altersunabhängig zu hohen Ansprechraten
und Langzeitremissionen führen können.
Basierend auf der raschen molekularen Diagnostik werden die Gruppen
a) PML-RARA für die akute Promyelozytenleukämie, b) RUNX1-RUNX1T1
und CBFB-MYH11 für die CBF-AML,
c) aktivierende FLT3 Mutationen bzw.
FLT3-ITD, d) mutiertes NPM1, e) alle
anderen Genotypen unterschieden.
fen. Neue Aspekte in unserer AMLSG
16-10 Studie sind a) eine möglichst
kontinuierliche FLT3 Inhibition durch
das sogenannte continuous dosing,
b) die Integration der allogenen Blutstammzelltransplantation in das Studienkonzept und c) eine Erhaltungstherapie mit Midostaurin auch nach
allogener Blutstammzelltransplantation (Abbildung 4). Die AMLSG 16-10
Studie wird Ende 2011 aktiviert werden.
PML-RARA (akute Promyelozytenleukämie): Unter Führung der
italienischen AML Studiengruppe GIMEMA nehmen die Studiengruppen
AMLSG und Studienallianz Leukämie
(SAL) an der APL0406 Studie teil. In
dieser Studie wird randomisiert die
Standardtherapie basierend auf dem
modifizierten AIDA Schema der spanischen AML Studiengruppe PETHEMA gegen die Kombinationstherapie
aus Arsentrioxid und ATRA geprüft.
AML mit NPM1 Mutation: Die AML
mit NPM1 Mutation ist unter anderem
charakterisiert durch eine konsistent
hohe CD33 Expression. Die AMLSG
09-09 Studie ist eine randomisierte Phase III Studie, in der die Addition von Gemtuzumab Ozogamizin,
dem mit Calicheamicin gekoppelten
anti-CD33 Antikörper, zur intensiven
Chemotherapie geprüft wird. Nachdem die AMLSG die Wirksamkeit von
ATRA bei der AML mit NPM1 Mutation zeigen konnte, ist ATRA Bestandteil in beiden Armen der Studie. Die
Studie wurde im März 2010 aktiviert
und wird nach den überwundenen
Schwierigkeiten durch den Marktrückzug von Gemtuzumab Ozogamicin in den USA im Juni 2010 voraussichtlich bis Mitte 2013 rekrutieren.
HD-AraC × 2
(1g/m2)
RUNX1-RUNX1T1
und
CBFBMYH11 (CBF-AML): Basierend auf
Clo/AraC/Ida
Clo/AraC/Ida
der hohen Inzidenz an KIT Mutationen
e
alloSCT
(X/0.75/2×6)
(X/0.75/2×6)
hr
und der im Vergleich zu allen anderen
Ja
Mutations
0
6
AML Entitäten signifikant höheren KIT
Screening ≥
innerhalb
Clofarabine Dosisstufen: 15/20/25/30/35mg/m2
Expression bei CBF-AML beruht das
<6
48
0
Konzept der einarmigen AMLSG 11Ja
Stunden
WT
hr
Clo/AraC/Ida
Clo/AraC/Ida CEBPA
e
alloSCT
08 Studie darauf, die Machbarkeit der
(X/0.75/2×7.5)
(X/0.75/2×7.5)
Kombination aus intensiver Chemotherapie mit dem potenten KIT InhiHD-AraC × 3
bitor Dasatinib zu zeigen. Die AMLSG
(3g/m2)
Abbildung 10: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG für AML Patienten, die
11-08 Studie wurde im Juni 2009 aktinicht
fit für eine6:intensive
Chemotherapie
sind. 17-10 Studie.
Abbildung
Studienkonzept
AMLSG
viert und wird nach dem Amendment
Nr. 3 etwa bis Anfang 2012 rekrutieren.
ut
m
A fit
BP un
CE der
o
CEBPAWT
und fit
ut
m
PA
EB
C
AMLSG Genotyp-Spezifische Therapiestrategie
- nicht fit für intensive Chemotherapie NPM1mut
EC +/- ATRA AMLSG 15-10
NPM1WT
DECIDER AMLSG 14-09
Molekulare
Diagnostik
48h*
*7 Tage/Woche
Abbildung 7: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG für
AML Patienten, die nicht fit für eine intensive Chemotherapie sind.
6
AML mit aktivierenden FLT3
Mutationen bzw. FLT3-ITD: Die
AMLSG nimmt an der internationalen CALGB 10603 Studie (RATIFY)
teil und ist die rekrutierungsstärkste
AML Studiengruppe in dieser Studie.
Die RATIFY Studie ist eine randomisierte Placebo kontrollierte Phase III
Studie, in der die Hinzunahme des
FLT3 Inhibitors Midostaurin zur intensiven Chemotherapie geprüft
wird. Die RATIFY Studie hat eine obere Altersgrenze von 59 Jahren und
wird voraussichtlich Ende des Jahres ihr Rekrutierungsziel erreichen.
Die Nachfolgestudie, AMLSG 1610, wird ebenfalls die Kombination
aus intensiver Chemotherapie mit
dem FLT3 Inhibitor Midostaurin prü-
AML mit anderen Genotypen: Der
überwiegende Anteil an Patienten in
dieser Gruppe zeichnet sich genotypisch durch eine AML mit MDS assoziierten Veränderungen und AML
mit normalem Karyotyp ohne NPM1
und FLT3 Mutationen aus. Basierend auf den ermutigenden Daten
zu Azacitidin beim myelodysplastischen Syndrom führt die AMLSG in
dieser Patientengruppe eine vierarmige Phase II Studie, AMLSG 1209, zur Kombinationstherapie von
Azacitidin mit intensiver Induktionstherapie durch. Auch in dieser Studie ist bedingt durch das hohe Rezidivrisiko der Patienten die allogene
Blutstammzelltransplantation in das
Therapiekonzept integriert. Für Patienten, die keine allogene Transplantation erhalten, ist eine Erhaltungstherapie mit Azacitidin vorgesehen
(Abbildung 5). Die Studie ist seit September 2010 aktiv, die Rekrutierung
wird voraussichtlich Ende 2012 abgeschlossen sein.
Methodische Herausforderungen aufgrund von Endpunkten jenseits des
Gesamtüberlebens in Studien zur
chronischen myeloischen Leukämie
Darüber hinaus evaluiert die AMLSG
in dieser Patientenpopulation Clofarabin in Kombination mit Idarubicin
und Cytarabin (CIARA) in einer Phase I Dosiseskalationsstudie, AMLSG
17-10 (Abbildung 6). In beiden Studien qualifizieren Patienten mit einer
biallelischen CEBPA Mutation nicht
für eine allogene Transplantation in
erster kompletter Remission.
Studienkonzepte für Patienten,
die nicht fit für eine intensive
Chemotherapie sind: In dieser Patientenpopulation bietet die AMLSG
zwei Studien an, eine davon genotypspezifisch (Abbildung 7). In der genotypspezifischen AMLSG 15-10 Studie bei Patienten über 60 Jahren mit
AML und NPM1 Mutation sind die Kriterien für Patienten, die nicht fit für
eine intensive Chemotherapie sind,
wie folgt definiert: a) HCT-CI Score >
2 und/oder b) Patientenentscheidung
und/oder c) Alter > 75 Jahre.
AML mit NPM1 Mutation: Mit der
AMLSG 15-10 Studie wird die rasche molekulare Diagnostik auch für
Patienten verfügbar, die nicht fit für
eine intensive Chemotherapie sind.
Patienten mit AML und NPM1 Mutation scheinen auf die niedrig dosierte Chemotherapie mit Cytarabin
und Etoposid gut anzusprechen. Die
AMLSG 15-10 Studie prüft randomisiert die Hinzunahme von ATRA bei
dieser Patientengruppe. Die AMLSG
15-10 Studie ist seit Mai 2011 aktiv
und wird bis Ende 2014 rekrutieren.
AML mit anderen Genotypen:
Für Patienten mit allen anderen AML
Genotypen steht die randomisierte AMLSG 14-09 (DECIDER) Studie
zur Verfügung, in der randomisiert
die Hinzunahme von ATRA und/oder
Valproinsäure zu Decitabine geprüft
wird. Die Studie wird aktuell aktiviert.
Unterlagen zu den einzelnen Studien
sind online unter https://www.uniulm.de/onkologie/AMLSG/index.html
für Mitglieder der AMLSG verfügbar.
Die Referenzen finden Sie auf der
Homepage des Kompetenznetz
unter Projekt > Rundbrief.
Markus Pfirrmann1, Andreas Hochhaus2, Michael Lauseker1,
Susanne Saußele3, Rüdiger Hehlmann3 und Joerg Hasford1
1
Ludwig-Maximilians-Universität München, Institut für Medizinische
Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie - IBE, München
2
Universitätsklinikum Jena, Abteilung Hämatologie/Onkologie, Jena
3
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg,
III. Medizinische Klinik, Mannheim
Wie bei vielen onkologischen Erkrankungen war auch in der chronischen myeloischen Leukämie (CML)
das Gesamtüberleben der unumstrittene Hauptzielparameter, um
die Wirksamkeit im randomisierten
Therapievergleich zu beurteilen. Neben seiner zentralen klinischen Relevanz hat das Gesamtüberleben den
rein methodischen Vorteil, dass das
leicht erhebbare Datum des Ereignisses (Tod) fast immer auf den Tag
genau bekannt ist.
Mit der Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) zu Beginn dieses
Jahrtausends werden aufgrund deren therapeutischen Erfolges deutlich längere Überlebenszeiten bei
CML Patienten beobachtet. Mögliche
signifikante Überlebensunterschiede zwischen zwei Therapien können
fortan auf viele Jahre hinaus nicht
mehr erkannt werden. Um Therapieentscheidungen schneller treffen zu
können, wurden daher etliche neue,
zeitlich früher beurteilbare Endpunkte in die Auswertung eingeführt. Die
Analyse dieser Endpunkte birgt jedoch einige methodische Fallen.
Time-to-remission Analyse
Bei den neu eingeführten time-toremission (TTR) Analysen wird die
Zeit zwischen Randomisierung und
dem Erreichen eines bestimmten
Remissionslevels betrachtet. Ein Beispiel ist der Endpunkt „Zeit bis zur
ersten kompletten zytogenetischen
Remission“ (complete cytogenetic
remission (CCR), 0 % PhiladelphiaChromosom positive Metaphasen
im untersuchten Knochenmark). 3
Häufig werden bei TTR Analysen
Wahrscheinlichkeiten über die Zeit
mittels umgedrehter Kaplan-Meier
(1–KM) Kurven beschrieben - ein
methodisch falscher Ansatz, der
zur systematischen Überschätzung
der interessierenden Wahrscheinlichkeiten führt. Abbildung 1a) zeigt
beispielhaft die zeitlich geordneten
Ergebnisse zu fünf Patienten. Die
Anwendung der KM-Methode setzt
voraus, dass der Zensierungsgrund
Wahrscheinlichkeiten, eine 1. CCR erreicht zu haben
a)
b)
t=0
CR = CCR
Tod
Zensierung
t = 12
CCR
t = 18
1–Kaplan-Meier: Das konkurrierende Ereignis “Tod” wird zensiert.
Vorspiegelung, spätere CCR sei möglich
t=0
c)
CCR
0,2
Reduziert
0,47
Risikostichprobe
Reduziert
Risikostichprobe
1
t = 18
Kumulative Inzidenzfunktion (CIF): Wahrscheinlichkeit, noch ohne
Auftreten eines konkurrierenden Ereignisses unter Risiko zu stehen
t=0
0,2
0,75
0,4
Reduziert
Risikostichprobe
in keinem Zusammenhang mit der
interessierenden Ereigniszeit steht
(nicht-informative Zensierung), dass
mithin, bei verlängertem follow-up,
das interessierende Ereignis zu einem späteren Zeitpunkt theoretisch
beobachtet werden kann. Der Tod
eines Patienten steht dem späteren
Eintreten einer 1. CCR jedoch offensichtlich entgegen. Er stellt ein zur
Remissionsbeobachtung konkurrierendes Ereignis (competing risk (CR))
dar. Die Wahrscheinlichkeit einer
späteren 1. CCR ist daher bei diesem
Patienten gleich null, der Tod als Zensierungsgrund somit informativ und
die Anwendungsvoraussetzung für
die KM-Methode nicht mehr vorhanden. Abbildung 1b) und Abbildung
2 zeigen einen durch die Berechnung von 1–KM-Kurven bedingten
Anstieg der Wahrscheinlichkeit, bis
zum dritten Zeitpunkt eine 1. CCR
beobachtet zu haben, auf 0,47. Der
korrekte Ansatz besteht in der Wahrscheinlichkeitsschätzung
mittels
kumulativer Inzidenzfunktion (cumulative incidence function (CIF)). 4
Dabei wird die durch das Eintreten
eines konkurrierenden Ereignisses
reduzierte Wahrscheinlichkeit (0,75)
für die Remissionsbeobachtung festgehalten und bei später nachfolgenden Wahrscheinlichkeitsschätzungen entsprechend berücksichtigt:
Fortsetzung auf Seite 8
0,8
t = 18
Abbildung 1:
Wahrscheinlichkeiten,
über die Zeit (t) eine
erste komplette Remission erreicht zu haben.
a) Chronologische Darstellung der Ergebnisse
zu fünf Patienten (CR
für konkurrierendes
Ereignis).
b) Die Berechnungen der zugehörigen
Wahrscheinlichkeiten
zu Zeiten erster CCR
mittels umgekehrter
Kaplan-Meier-Kurve.
Die beiden Zensierungen führen zu einer
Reduktion der Risikostichprobe für die nachfolgende Wahrscheinlichkeitsschätzung.
c) Die Berechnungen der zugehörigen
Wahrscheinlichkeiten
zu Zeiten erster CCR
mittels kumulativer
Inzidenzfunktion. Der
Tod wird adäquat als
reduzierend für die
später liegenden Wahrscheinlichkeiten einer
1. CCR berücksichtigt.
Die korrekte Zensierung
beim vierten Patienten
führt zu einer Reduktion der Risikostichprobe für die nachfolgende
Wahrscheinlichkeitsschätzung.
7
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Methodische Herausforderungen aufgrund von Endpunkten jenseits
des Gesamtüberlebens in Studien zur chronischen myeloischen Leukämie
Fortsetzung von Seite 7
Statt vier von fünf (0,8 oder 80 %)
stehen vor dem dritten Ereigniszeitpunkt nur drei von fünf (0,6 = 0,75 ×
0,8) Patienten unter Risiko. Dementsprechend erhöht sich durch die CCR
zum dritten Zeitpunkt die geschätzte Wahrscheinlichkeit um ein Drittel
von 0,6 und steigt so von 0,2 auf 0,4
(Abbildung 1c) und Abbildung 3).
Während die falschen 1–KM-Kurven
zum letzten Zeitpunkt sogar eine
100 %ige CCR Wahrscheinlichkeit
schätzen (Abbildung 2), erlaubt die
CIF wegen des Verstorbenen nur
das korrekte Maximum von 0,8 (Abbildung 3). Eine ausführliche Erläuterung zur CIF (mit Beispiel) findet sich
bei Pfirrmann et al.5
Auch bei korrekter Berechnung mittels CIF, zeigt Tabelle 1 einige kritische Punkte im Zusammenhang mit
TTR Endpunkten auf.
vorgesehenen Evaluationszeitpunk- ten zu bestimmen ist, sollte auch der
te Intervalle zugelassen werden, Umgang mit den unter allen Umdie es ermöglichen, jede Evaluation ständen zu vermeidenden fehlengenau einem bestimmten Zeitpunkt den Werten im Studienprotokoll bezuzuordnen.5 Für den Zeitpunkt 18 schrieben sein.5
Monate würde man zum Beispiel alle
Evaluationszeiten 16,5 bis 19,5 Mo- Zusammengesetzte Endpunkte
nate nach Randomisierung zulassen. Die Suche nach einem Ersatz für das
Um bei mehreren Ergebnissen in ei- Gesamtüberleben zeigte ein hohes
nem Intervall eine ergebnisabhängi- Aufkommen von zwischen den Stuge Entscheidung für eine Zytogene- diengruppen sehr heterogen defitik zu vermeiden, muss vor jeglicher nierten zusammengesetzten EndDatenbetrachtung ein Auswahlalgo- punkten. Ein Beispiel für failure-free
survival (FFS) findet sich in Tabelle 2.
rithmus festgelegt werden.5
Die Festlegung des Analysezeit- Zusammengesetzte Endpunkte wurpunktes erfordert eine Abwägung den eingeführt, um früher Wirksamzwischen Informationsgewinn und keitsunterschiede zwischen TheraPatientenrisiko. Einerseits sollte die pien feststellen zu können. Bezüglich
Zeit ausreichen, um den Großteil der der angestrebten Wirksamkeitszu erwartenden Remissionen zu er- nachweise bedeuten mehr möglifassen, andererseits sollten während che Ereignisse in der Regel zudem
dieser „Wartezeit“ möglichst wenig geringere Stichprobenumfänge. EntPatienten ohne Therapieerfolg eine scheidende Nachteile zusammengeTabelle 1: Aspekte von TTR Endpunkten und deren Bewertung.
K r a n k h e i t s p r o - setzter Endpunkte bestehen vor algression erleben. lem in der großen Heterogenität der
Gesichtspunkt
Bewertung
Weiter sollte der Ereignisschwere, der großen AnfälRemissionsstatus ligkeit für Verzerrungen wegen unKein genaues Ergebnisdatum,
Reduzierte Genauigkeit
stabil sein. Der terschiedlicher Messhäufigkeit des
1. CCR zwischen zwei Visiten
CCR Status zum Remissionsstatus zwischen zu verZeitpunkt 18 Mo- gleichenden Therapien und schließUnterschiedliche Visitenhäufigkeit
Effektverzerrung
nate erwies sich lich in der Ergebnisinterpretation. So
bei Patienten zweier Therapievergleichsarme
in allen Belangen mag in einem signifikant günstigeUnterschiedliche Visitendaten
als gute Wahl. rem FFS aufgrund schneller erreichEffektverzerrung
bei Patienten zweier Therapievergleichsarme
Sein signifikanter ter Remissionen bei einer Therapie A
p r o g n o s t i s c h e r untergehen, dass unter der scheinKeine Berücksichtigung von Rezidiven
Reduzierte Information
Zusammenhang bar schlechteren Therapie B bedeumit dem progres- tend weniger Patienten versterben.
Zeigen Erfolg über die Zeit
Wichtige Erkenntnisse
sionsfreien Überleben zeigt eine Resümee
Zeigen insbesondere die Schnelligkeit
Wichtige Erkenntnisse
gute Qualität als Der Therapieerfolg durch TKIs führdes Erfolges über die Zeit
Surrogatmarker. 7 te zur Suche nach neuen EndpunkTest meist nicht Teil des
Vergleich von TTR Wahrscheinlichkeiten
Neben der genau- ten für den Wirksamkeitsnachweis in
Softwarestandards
mittels Gray-Test 6
en Beschreibung, der CML. Die zwischen den Studienwie der CCR Sta- gruppen variierenden Definitionen
tus nach 18 Mona- neuer „Ersatzzielparameter“ für das
Remissionsstatus zu einem
bestimmten Zeitpunkt
Wegen der in Tabelle 1 angeführten Tabelle 2: Beispiel für eine Definition von failure-free survival (FFS).
Probleme wird der RemissionsstaNichterreichen einer kompletten hämatologischen Remission3
tus zu einem bestimmten Zeitpunkt,
zum Zeitpunkt drei Monate
z. B. der CCR Status 18 Monate
nach Randomisierung (CCR: ja oder
Nichterreichen einer kompletten zytogenetischen Remission
nein), als Zielgröße bevorzugt. Prozum Zeitpunkt 18 Monate
tokollgemäß sind für zytogenetische Evaluationen feste Zeitpunkte
Verlust einer partiellen zytogenetischen Remission3
wie sechs, neun, zwölf, 18 Monate
nach Randomisierung vorgegeben.
Beginn der akzelerierten Krankheitsphase3
Tatsächlich werden die KnochenBeginn einer Blastenkrise3
markentnahmen zumeist irgendwann dazwischen stattfinden. DaTod
rum sollten im Protokoll um die
8
Wahrscheinlichkeitsschätzung durch 1–KM
Wahrscheinlichkeiten, eine 1. CCR
erreicht zu haben
1–Kaplan-Meier, wenn letzte Beobachung ein
Ereignis: p = 100 %
Verzerrung durch Überschätzung!
Falsche Zensierung zum
Todeszeitpunkt
Angemessene Zensierung
des letzten Verlaufs
Monate nach Randomisierung
Abbildung 2: Wahrscheinlichkeiten, über die Zeit nach Randomisierung eine erste komplette Remission erreicht zu haben. Die Schätzungen erfolgten mittels umgekehrter Kaplan-Meier-Kurve. Trotz des Todesfalles
wird mit der letzten 1. CCR eine Wahrscheinlichkeit von 100 % geschätzt.
Wahrscheinlichkeitsschätzung durch CIF
Gesamtüberleben implizieren neue
methodische Herausforderungen.
Als ein erster primären Endpunkt für
einen randomisierten Therapievergleich bietet sich die Wahl eines Remissionsstatus zu einem bestimmten Zeitpunkt an, wie zum Beispiel
CCR Status nach 18 Monaten. Diese Wahl kann durch Ergebnisse zu
TTR Analysen aus früheren Studien
unterstützt werden. Patienten ohne
Remissionserfolg zum Zeitpunkt 18
Monate könnten zur Beantwortung
einer Forschungsfrage zu Zweitlinientherapien rekrutiert werden. Für
Patienten mit CCR bietet sich als hierarchisch an zweiter Position geordneter, weiterer primärer Endpunkt
das rezidivfreie Überleben an.
Um keinen Fluktuationen aufzusitzen, sollte sich die Definition
eines Rezidivs einerseits klar vom
im ersten Endpunkt definierten Remissionserfolg unterscheiden, andererseits sollte bei einem Rezidiv
eine fürsorgliche Patientenbetreuung noch ermöglichen, für einen
Patienten ernsthaftere Ereignisse
wie Krankheitsprogression zu verhindern. Einsetzen der akzelerierten
Phase, der Blastenkrise oder der Tod
definieren mit progressionsfreiem
Überleben (progression-free survival
(PFS)) einen dritten und das Gesamtüberleben einen vierten Endpunkt.
Selbst wenn Therapieunterschiede
in erster Instanz durch den Remissionsstatus zu einem bestimmten
Zeitpunkt entschieden werden, sollte die fortgesetzte Beobachtung des
Gesamtüberlebens in klinischen Studien eine Verpflichtung sein, nicht
zuletzt, um die Qualifikation früherer Endpunkte als Surrogatmarker
immer wieder zu überprüfen. Eine
Überprüfung, die auch dann weiterhin Sinn ergibt, wenn das Gesamtüberleben durch nachfolgende Therapien beeinflusst wird.7
Wahrscheinlichkeiten, eine 1. CCR
erreicht zu haben
CR-Berücksichtigung durch CIF führt zu korrekter
max. Wahr’keit nach 17 Monaten: p = 80 %
Angemessene Zensierung
des letzten Verlaufs
Monate nach Randomisierung
Abbildung 3: Wahrscheinlichkeiten, über die Zeit nach Randomisierung eine erste komplette Remission erreicht zu haben. Die Schätzungen erfolgten mittels kumulativer Inzidenzfunktion. Durch den Todesfall wird
die Wahrscheinlichkeit, eine 1. CCR erreicht zu haben, zum letzten Ereigniszeitpunkt korrekt mit maximal
80 % geschätzt.
Die Referenzen finden Sie auf der
Homepage des Kompetenznetz
unter Projekt > Rundbrief.
9
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Daten- und Dokumentebank zur Erstellung und
Verwaltung von Qualifikationsprofilen für Prüfer
und Prüfstellen in klinischen Studien (QualiPRO)
Kristina Ihrig und Nicola Gökbuget
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Medizinische Klinik II,
Frankfurt am Main
Für multizentrische Therapieoptimierungsstudien ist die Beantragung bei der federführenden und in
diesem Zusammenhang auch den
lokalen, beteiligten Ethikkommissionen (EKs) (ggf. bis zu 50 Ethikkommissionen) einer der zeitaufwändigsten Prozesse. Dies liegt an
der immensen Vorarbeit, die in den
Studienzentralen geleistet werden
muss, um die Antragsunterlagen einzuholen. Dazu gehört die Recherche
bei den Ethikkommissionen, welche
Unterlagen und in welcher Form diese benötigt werden, das Anfragen in
den Prüfzentren und die Verwaltung
dieser Prozesse, Erinnerungen und
Überarbeitungen, sowie Kopier- und
Sortierarbeiten, aber auch die Finanzierung dieser Antragstellung (z.B.
Gebühren).
In Deutschland liegt die Verantwortung für die Gesamtbewertung einer
Studie bei der sogenannten federführenden EK am Zentrum des Leiters der klinischen Prüfung. Bei multizentrischen Studien müssen aber
auch Bewertungen der sog. beteiligten EKs eingeholt werden, die sich
an den Standorten der Prüfzentren
befinden. Die wesentliche Aufgabe
der beteiligten EKs ist die Prüfung
der Qualifikation von Prüfärzten und
-zentren. Daher müssen für alle Prüfärzte aktuelle Lebensläufe, Nachweise von GCP-Trainings, financial disclosures und Formulare zur Eignung
der Prüfstelle sowohl papierbasiert
als auch elektronisch eingereicht
werden. Dieser Prozess wiederholt
sich für jede Studie, selbst wenn jeweils die gleichen Prüfärzte gemeldet werden, die der zuständigen EK
auch bekannt sind. Bei großen Studien werden z. T. mehr als 100.000
Seiten Papier versandt.
10
Ziel des Projekts QualiPRO war die
Erstellung einer open-source basierten Internetdatenbank zur elektronischen Erfassung der benötigten
Dokumente. Die Projektpartner entwickelten eine SQL-Daten- und Dokumentebank, die rollenspezifische
Rechte, Authentifizierungsprozesse,
Datenfelder/-tabellen mit und ohne
Fremdschlüssel berücksichtigt. Bei
der Festlegung der Formularinhalte
und der Datenbankarchitektur wurden Vorgaben der EK und die Leitlinie der International Conference on
Harmonisation - Good Clinical Practice (ICH-GCP) berücksichtigt.
Die Datenbank bietet community
orientierte Nutzungsmöglichkeiten
für Prüfärzte, Studienkliniken und
Zentralen von multizentrischen Studien. Nach der primären Registrierung eines Zentrums können Studienpersonal oder Prüfärzte internetbasiert Daten eingeben. Dazu
zählen relevante personenbezogene
Daten, das Editieren sowie das Erstellen und Ausdrucken eines fachlichen Lebenslaufs. CVs und weitere
Dokumente zum Qualifikationsnachweis können in die Datenbank hochgeladen werden. Studienzentralen
sind in der Lage, nach Teilnahmeerklärung der Prüfstellen und Prüfer, Qualifikationsprofile und Quali-
fikationsunterlagen einzelner Prüfer
für die EK Beantragung kontrolliert
herunterzuladen. Darüber hinaus
liefert das System Möglichkeiten für
Abteilungsleitungen, die Studienaktivität des Teams übersichtlich zu
erfassen und Fortbildungsprozesse
zu steuern.
Durch QualiPRO werden die Prozesse zum Nachweis der Eignung
einer Studienteilnahme von Prüfern und Prüfstellen standardisiert
und vereinfacht. Bei Beteiligung
der Ethikkommissionen könnte auf
papierbasierte Prozesse beim Qualifikationsnachweis für die Ethikbeantragung verzichtet werden. Auch
ohne diese Option bietet das Programm die Möglichkeit einer effektiven Verwaltung von Studiendokumenten klinikintern und im Rahmen
von multizentrischen Studiengruppen. Das System steht interessierten
Nutzern kostenfrei zur Verfügung.
(www.quali-pro.de).
Bei Interesse an weiteren Informationen, Schulungsunterlagen zur Software und ähnlichem können Sie sich
gerne an die AG Studienzentralen im
KNL wenden (Förderung BMBF/DLR
01 Gl9971 und DJCLS H09/01f).
Der EUTOS Score: Vorhersage von kompletter
zytogenetischer Remission und progressionsfreiem
Überleben bei CML Patienten unter Imatinibtherapie
Verena Hoffmann1, Joerg Hasford1, Susanne Saussele 2, Doris Lindörfer1, Markus Pfirrmann1, Rüdiger Hehlmann 2
1
Ludwig Maximilians Universität München, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung,
Biometrie und Epidemiologie - IBE, München
2
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim
Mit dem Sokal Score von 1984 und
dem Euro Score von 1998 existieren
zwei validierte prognostische Scores
für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). Allerdings
wurden diese für Patienten entwickelt, die mit Chemotherapie beziehungsweise mit Interferon alpha behandelt wurden. Seither ist mit der
Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) ein großer Schritt nach
vorne gelungen – die jährliche Sterberate liegt bei nur ungefähr 2 % und
nach acht Jahren Therapie leben
noch mehr als 80 % der Patienten.
Aufgrund dieser neuen prognostischen Situation und der andersartigen Wirkweise der TKIs musste die
Güte der beiden existierenden
Scores überprüft werden. Falls notwendig sollten neue Prognosefaktoren identifiziert und ein neuer Score
entwickelt werden.
Das European LeukemiaNet etablierte im Rahmen der European Treatment and Outcome Study for CML
(EUTOS) ein Register, in dem die Daten von Patienten nationaler Studiengruppen aus Deutschland, Italien,
Frankreich, den Niederlanden und
den nordeuropäischen Ländern gesammelt werden, die innerhalb von
prospektiven Studien mit Therapien
auf Imatinib Basis behandelt wurden.
Von 2060 auswertbaren Patienten im
Register wurden 1261 mindestens 36
Monate beobachtet oder starben innerhalb der drei Jahre. Für diese Patienten wurden zu verschiedenen
Zeitpunkten berechnet (Tabelle 1):
• der Anteil von Patienten ohne
komplette zytogenetische Remission (CCR)
• der Anteil von Patienten, die nach
dem jeweiligen Zeitpunkt noch eine
Remission erreichten
• das Risiko einer Progression unter
den Patienten ohne CCR zu dem jeweiligen Zeitpunkt
Keine CCR erreicht*
CCR später erreicht**
Risiko für eine
Progression**
3
93 % (1168/1261)
89 % (1038/1168)
7 % (78/1168)
6
69 % (865/1261)
85 % (735/865)
8 % (66/865)
9
35 % (446/1261)
71 % (316/446)
11 % (50/446)
12
26 % (326/1261)
60 % (196/326)
14 % (47/326)
15
18 % (224/1261)
42 % (94/224)
19 % (43/224)
18
15 % (190/1261)
31 % (60/190)
23 % (43/190)
Monate in Therapie
* keine erste CCR erreicht (inclusive Progression und Todesfälle)
** von den Patienten ohne CCR
Tabelle 1: Patienten ohne CCR und Risiko einer Progression zu verschiedenen Zeitpunkten.
sescore sollte daher vorhersagen
können, welche Patienten 18 Monate
nach Therapiebeginn eine CCR erreichen werden und welche nicht.
Bei Sokal und Euro Score unterschied sich jeweils nur der Anteil der
Patienten ohne CCR in den Hochrisikogruppen signifikant von den übrigen Risikogruppen. Die Versuche,
die existierenden Scores durch Zusammenfassung von Risikogruppen
oder durch eine neue Grenze zwischen den Gruppen an die neue Behandlungssituation anzupassen, waren nicht erfolgreich. Sensitivität,
Spezifität und positiv prädiktiver
Wert waren nicht ausgewogen.
7 × Basophile + 4 × Milzgröße
Um prognostische Faktoren zu identifizieren und einen besseren Score
zu entwickeln, wurden die Daten zuerst in zwei Datensätze (Lern- und
Valdierungsstichprobe)
aufgeteilt.
Dadurch kann der neu entwickelte
Score sofort an unabhängigen Daten
geprüft werden. Mit Hilfe der logistischen Regression und von Chi-Quadrat-Tests wurden im Lerndatensatz
die Milzgröße und der Anteil der Basophilen im Blut als prognostische
Faktoren mit dem größten Einfluss
auf die CCR nach 18 Monaten Therapie ermittelt. Mit dem minimalen pWert-Ansatz wurde eine Grenze gefunden, die die Patienten in zwei
Gruppen mit möglichst unterschiedlicher Wahrscheinlichkeit für eine
CCR teilt. Der EUTOS Score berechnet sich aus:
> 87
 Hochrisikopatient
≤ 87
 Niedrigrisikopatient
Basophile: vor Therapiebeginn gemessen in % im Blut
Milz: vor Therapiebeginn durch Abtasten gemessen und
angegeben in cm unter dem Rippenbogen
Der Zeitpunkt 18 Monate ragte dabei
als wichtiger Entscheidungspunkt im
Verlauf der Therapie heraus. Nur
noch ein Drittel der Patienten, die bis
dahin keine CCR erreicht haben,
konnten diese später noch erreichen
und 23 % erlitten im weiteren Verlauf
eine Progression. Ein guter Progno11
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
einer CCR nach 18 Monaten hat wiederum signifikanten Einfluss au
progressionsfreien Überlebens. Daher sollte der EUTOS Score
Der EUTOS Score: Vorhersageeingesetzt
von kompletter
Remission und
werdenzytogenetischer
bis neue Prognosefaktoren
auf biologischer o
progressionsfreiem Überleben bei CML Patienten unter Imatinibtherapie
Ebene gefunden werden. Bis dahin ist eine weitere Validierung des
bei Patienten geplant, die außerhalb von Studien oder mit TK
Generation therapiert werden.
Diese Berechnung sowie die Berechnung einer individuellen Wahrscheinlichkeit pro Patient kann auch
auf der Seite des Kompetenznetz
Leukämien unter Ärzte > Scores >
Prognose ausgeführt werden.
Der Score erreicht eine Sensitivität
von 20 %, eine Spezifität von 92 %
und einen positiv prädiktiven Wert
von 33 %. Jeder dritte Patient in der
Hochrisikogruppe hat also nach 18
Monaten Therapie keine CCR erreicht.
Ähnliche Ergebnisse konnte der EUTOS Score in der unabhängigen Validierungsstichprobe erreichen. Hier
betrug die Sensitivität 23 %, die Spezifität 86 % und der positiv prädiktive
Wert 34 %.
Die Prognosegruppen unterschieden sich sowohl in ihrer kumulativen
Wahrscheinlichkeit für eine CCR (Abbildung 1, Gray-Test: p < 0,0001) als
auch im progressionsfreien Überleben signifikant (Abbildung 2, LogRank-Test: p = 0,0069).
Inhalte RB 16
Abbildung 1: Kumulative Inzidenz für CCR (Schätzung unter Berücksichtigung
konkurrierender Ereignisse).
Abbildung 1: Kumulative Inzidenz für CCR (Schätzung unter B
konkurrierender Ereignisse).
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionfreie Überleben.
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionfreie Über
Abbildung 3: Der EUTOS Score- Chronic myeloid leukemia
estimation of prognosis.
12
Der EUTOS Score (Abbildung 3) benötigt nur zwei routinemäßig erhobenen Variablen zur Prädiktion und
ist einfach zu berechnen. Er kommt
damit zu einer besseren Einschätzung des Risikos eines Patienten,
nach 18 Monaten Therapie noch keine CCR erreicht zu haben, als der
Euro und der Sokal Score. Das Erreichen einer CCR nach 18 Monaten hat
wiederum signifikanten Einfluss auf
die Dauer des progressionsfreien
Überlebens. Daher sollte der EUTOS
Score zur Prognose eingesetzt werden bis neue Prognosefaktoren auf
biologischer oder molekularer Ebene gefunden werden. Bis dahin ist
eine weitere Validierung des EUTOS
Score bei Patienten geplant, die außerhalb von Studien oder mit TKIs
der zweiten Generation therapiert
werden.
Arbeitsgruppe Morphologie –
Intensivausbildung hämatologische Zytomorphologie
Anne Marie Asemissen und Aristoteles A. Giagounidis
St. Johannes Hospital, Medizinische Klinik II, Hämatologie,
Onkologie und Immunologie, Duisburg
Die zytomorphologische Diagnostik
von Blut und Knochenmark ist durch
ihre weite Verbreitung, Kosteneffizienz und schnelle Verfügbarkeit die
erste und zentrale Methode zur Diagnosestellung in der Hämatologie
– auch im Notfall, Nacht- und Wochenenddienst. Dies gilt auch trotz
und wegen der fortschreitenden Etablierung moderner Methoden in der
Routinediagnostik, wie beispielsweise der Molekulargenetik. Nur nach
einer exakten zytomorphologischen
Diagnosestellung kann eine sinnvolle Planung und Ergebnisbewertung
der weiterführenden, z. B. molekulargenetischen oder durchflusszytometrischen Diagnostik erfolgen.
Andererseits unterliegt die Zytomorphologie jedoch einer untersucherabhängigen Variabilität, von der die
Qualität der Befunde wesentlich abhängt und die die Objektivität und
Reproduzierbarkeit der Befunde einschränkt.
Vor diesem Hintergrund haben wir
in der Arbeitsgruppe Morphologie
ein Kurskonzept entwickelt, welches
sich an Assistenzärzte in Weiterbildung zum Facharzt Hämatologie und
Onkologie sowie an Hämatologen
mit besonderem Interesse an der Zytomorphologie richtet. Angeboten
wird ein einwöchiger Kurs, der an
fünf Tagen für jeweils vier Stunden
stattfindet. Zugelassen werden zwei
bis maximal drei Teilnehmer.
In der ersten Hälfte jedes Kursnachmittags wird die Morphologie von
gesundem peripheren Blut und Knochenmark erläutert sowie darauf
aufbauend systematisch die zytologischen Charakteristika zahlreicher
reaktiver und neoplastischer hämatologischer Pathologien anhand
von Demonstrationspräparaten erarbeitet (Abbildung 1). Neben der
Pappenheim-Färbung steht auch ein
Panel von Spezialfärbungen zur Verfügung. Ein wesentlicher Schwerpunkt des didaktischen Kurskonzeptes ist, dass die Kursteilnehmer die
Präparate, die gleichzeitig auch über
einen Monitor präsentiert werden,
Förderprojekt der Stiftung Leukämie 2011
selbständig mikroskopieren und somit die Möglichkeit haben, sich eine
eigenständige Mikroskopierpraxis
zu erarbeiten. Den Kursteilnehmern
werden die Definitionen der WHO
zur Beschreibung der Einzelzellmorphologie und zur Diagnosestellung
unter Heranziehen einer gegebenen
Befundkonstellation vermittelt.
In der zweiten Kurshälfte jedes Nachmittags nehmen die Kursbesucher
an der Routinebefundung unserer
Klinik teil, wobei einige der täglich
etwa 15 bis 20 eingehenden Präparate systematisch erläutert werden.
Jedes einzelne Präparat wird dabei
differentialdiagnostisch
aufgrund
der klinischen Angaben besprochen
(pretest probability nach Bayes) und
daraufhin ausführlich demonstriert.
Die Teilnehmer erhalten so Einblick
in das Spektrum und die Häufigkeiten der verschiedenen hämatomorphologischen Fragestellungen.
A
Bislang wurden seit Januar 2010
acht Kurse mit insgesamt 19 Teilnehmern durchgeführt, wobei vor allem
Kolleginnen und Kollegen aus der
Region Rhein-Ruhr teilnahmen. Der
Kurs ist bei der Ärztekammer Nordrhein mit 30 Fortbildungspunkten
in der Kategorie C zertifiziert. Ausgeschrieben wird der Kurs über die
Homepage des Kompetenznetzes.
Momentan wird der Kurs durch eine
gezielt für das Projekt eingeworbene
Drittmittelförderung finanziert. Auch
aufgrund der durchgehend positiven
Rückmeldungen besteht inzwischen
eine Warteliste von Interessierten,
so dass wir planen, den zunächst als
Pilotprojekt begonnenen Kurs regelmäßig anzubieten. Interessenten
sind herzlich eingeladen, sich unter
der Email-Adresse am.asemissen@
kkd.de zu informieren und sich für
den nächsten Kurs vormerken zu lassen.
B
Abbildung 1: Beispiele aus der Intensivausbildung hämatologische Zytomorphologie.
(A) Knochenmarkinfiltration durch eine Haarzell-Leukämie
mit (B) Nachweis einer intrazellulären bilamellären Struktur.
13
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Ringversuche in der hämatologischen Zytogenetik Chromosomenbandenanalyse
Harald Rieder
Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Humangenetik, Düsseldorf
für das Bewertungskomitee „Ringversuche Leukämiezytogenetik - Chromosomenbandenanalyse“
Mitglieder des BewerDer Chromosomenbefund ist essenzieltungskomitees „Ringversuler Bestandteil der Klassifikation einer
che Leukämiezytogenetik Leukämie und daher mitentscheidend
Chromosomenbandenüber die zu wählende Therapie. Im Veranalyse“ in den Jahren
2006-2011:
gleich zu anderen genetischen UnterHaase, Detlef, Abtl. Hämasuchungsverfahren gibt die Analyse
tologie und Onkologie, Univon Metaphasechromosomen einen
versitätsmedizin Göttingen
Überblick über die Veränderungen des
Haferlach, Claudia, MünchGenoms auf der Ebene der einzelnen
ner Leukämielabor
Hager, Hans-Dieter, Institut
Leukämiezelle und ist daher unüberfür Humangenetik, Universitroffen
fürRBdie
Inhalte
16 Aufdeckung von eintätsklinikum Heidelberg
zelnen
Klonen
mit unterschiedlichen
Harder, Lana, Institut für
Chromosomenveränderungen
innerMitgliederUniversides Bewertungskomitees
"Ringversuche Leukämiezytogenetik
Humangenetik,
halbin den
einer
Zellpopulation.
Der erhobetätsklinikum
Schleswig-HolChromosomenbandenanalyse"
Jahren
2006-2011:
stein, Campus Kiel
ne Befund wird in einer internationalen
Haase, Detlef,
Abtl. Hämatologie und Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen
Mohr, Brigitte,
Medizinische
Nomenklatur als Karyotyp niedergelegt
Klinik und
Poliklinik
I, UniHaferlach,
Claudia,
Münchner Leukämielabor
(International System for Human
versitätsklinikum
Dresden
Hager, Hans-Dieter, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Heidelberg
Cytogenetics Nomenclature, ISCN).
Prescher, Gabriele, MVZ
Harder, Lana, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Dortmund, Dr. Eberhard &
In dieser Form werden die zytogeneKiel
Partner,Campus
Dortmund
tischen Daten im Rahmen der LeukäMohr, Brigitte,
Medizinische
Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden
Rieder, Harald,
Institut
für
miediagnostik übermittelt und finden
Humangenetik,
Prescher, UniversiGabriele, MVZ Dortmund, Dr. Eberhard & Partner, Dortmund
Eingang in die Datenbanken der Theratätsklinikum
Düsseldorf
Rieder, Harald, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Düsseldorf
piestudien zur Ermittlung der prognosWenzel, Friedel, Abtl. KliniWenzel, Friedel, Abtl. Klinische Genetik, Universitätskinderspital beider Basel,
sche Genetik,
Universitätstischen Bedeutung von ChromosomenSchweiz
kinderspital
beider Basel,
veränderungen.
Schweiz
Abbildung 1: Darstellung der unterschiedlichen Häufigkeiten,
mit denen die teilnehmenden Labore in den einzelnen zytogenetischen Ringversuchen RV1-RV7 Zielaberrationen der Leukämiezelllinien detektierten.
Basis der zytogenetischen Untersuchung ist die konventionelle Bandenanalyse an Metaphasechromosomen.
Diese setzt voraus, dass sich die Leukämiezellen in ausreichender Anzahl in
Teilung befinden und die Chromosomen eine zufriedenstellende Morphologie aufweisen, so dass numerische und
strukturelle Chromosomenveränderungen möglichst exakt bestimmt werden
können. Präanalytische Bedingungen,
Kultivierungsverfahren und Präpara14
tionsmethoden sowie die Erfahrung
der jeweiligen Untersucher sind die
wesentlichen Faktoren, die das Ergebnis der zytogenetischen Untersuchung
bestimmen.
Aus dem Teilprojekt „Zytogenetik“ des
„Kompetenznetz: Akute und chronische Leukämien“ heraus wurde daher
ein Ringversuchsverfahren entwickelt,
das den kompletten Prozess vom Probenausgang bis zum Befundeingang
erfasst. Kern des Verfahrens sind Surrogatleukämieproben, die jeweils aus
einer Mischung einer Leukämiezelllinie
mit bekannten Chromosomenaberrationen mit einer Zelllinie mit unauffälligem Karyotyp in einer Blutprobe eines
gesunden Spenders besteht. Die am
Ringversuch (RV) teilnehmenden Labore wurden gebeten, diese Surrogatleukämieprobe in dem Routineverfahren
der Chromosomenbandenanalyse zu
untersuchen und einen zytogenetischen Befund zu erstellen. Die Befunde
wurden von einem Bewertungskomitee
bezüglich der Erfüllung von formalen
Kriterien der Befundschreibung, der
Korrektheit der Karyotypbeschreibung
nach ISCN sowie dem Nachweis der
in der Probe enthaltenen Chromosomenaberrationen bewertet. Für letzteren Zweck wurden für jede Probe
Zielaberrationen definiert, die von den
Untersuchern aufgefunden werden
mussten. Das Verfahren wurde in den
Jahren 2004-2010 in insgesamt sieben
Pilotringversuchen getestet. Dabei wurden sieben unterschiedliche Leukämiezelllinien mit einem unterschiedlichen
Grad der Karyotypveränderungen eingesetzt. Zudem wurden verschiedene
Versandwege geprüft. Bis zu 39 Labore
nahmen an den Pilotringversuchen teil.
Es zeigte sich, dass eine Versendung auf
dem regulären Postweg in der Regel zu
überlangen Versandzeiten von mehr als
einem Tag führte. Die überlangen Versandzeiten schlugen sich in einem erhöhten Anteil von Kulturversagen in den
Laboren nieder, so dass der Leukämieklon in diesen Fällen nicht nachgewiesen werden konnte. Daher wurden die
letzten vier Pilotringsversuche per Kurier
versandt.
Die formalen Kriterien der Befundschreibung waren bei allen Ringversuchen in
über 90 % der Fälle erfüllt. Wesentliche
Probleme traten bei der korrekten For-
mulierung des Karyotyps nach ISCN zu
Tage. Nur ein absolut fehlerfreier, nach
ISCN korrekt formulierter Karyotyp wurde als richtig akzeptiert. Diese Bedingung wurde nur von 24-51 % der Labore
erfüllt. Die Fehler betrafen u.a. einfache
Tippfehler, eine unzulässige Syntax oder
eine unsachgemäße Auflistung von Klonen.
Der Umfang, in dem den Laboren der
Nachweis der Zielaberrationen in der
Surrogatleukämieprobe gelang, war
abhängig von der Art der eingesetzten
Leukämiezelllinie und dem Grad der Karyotypveränderungen (Abbildung 1). So
betrug der Anteil der Labore, die mindestens zwei Drittel der Zielaberrationen
detektierten, je nach RV, 30 % (in RV3) bis
100 % (in RV6). In fünf Ringversuchen gelang es einem Teil der Labore nicht, eine
der Zielaberrationen zu detektieren.
Welche Schlussfolgerungen sind aus
den Ringversuchen zu ziehen?
• Die formalen Vorgaben der Befundschreibung werden in der Regel beachtet. Eine weitere Überprüfung in weiteren Ringversuchen steht daher nicht
mehr im Vordergrund.
• Durch die Verwendung von Surrogatleukämieproben lässt sich eine Vergleichbarkeit der Effizienz des gesamten
analytischen Verfahrens zwischen zytogenetischen Laboren herstellen. Dadurch können Labore veranlasst werden,
ihre Verfahren kritisch zu überprüfen.
• Die Beschreibung des Karyotyps
nach ISCN in zytogenetischen Befunden
bedarf der Verbesserung. Dies gilt umso
mehr, als der Karyotyp vielfach in der Dokumentation von Studien erfasst und für
die Prognoseforschung verwendet wird.
Zur Prüfung des Karyotyps auf syntaktische und grammatikalische Fehler steht
eine Anwendung des Cytogenetic Data
Analysis System (CyDAS) Software Pakets online zur Verfügung (cydas.org).
• Die Pilotphase der Ringversuche ist
mit den gesammelten Erfahrungen abgeschlossen. Das Verfahren kann als etabliert angesehen werden.
Danksagung:
Herzlicher Dank geht an alle Kolleginnen
und Kollegen, die mit ihrer Teilnahme an
den Ringversuchen und mit ihrer kritischen Reflexion zu der Entwicklung des
Verfahrens beigetragen haben.
Deutschlandweites Register für Erkrankungen
der Eosinophilen und Mastzellen
Georgia Metzgeroth und Andreas Reiter
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim
Erkrankungen der Eosinophilen (reaktive Eosinophilien, chronische Eosinophilenleukämie, CEL; hypereosinophiles
Syndrom, HES) und Mastzellen (systemische Mastozytose, SM) sind selten.
Das klinische Erscheinungsbild ist sehr
variabel und reicht von weitgehender
Beschwerdefreiheit mit günstiger Prognose bis hin zu aggressiven, therapeutisch schwer beeinflussbaren Zuständen mit schlechter Prognose.
Die Diagnostik von Erkrankungen der
Eosinophilen und Mastzellen gestaltet
sich oft schwierig, relevante Untersuchungen zum Ausmaß einer möglichen
Organinfiltration werden häufig nur inadäquat oder nicht durchgeführt. Die
Therapie ist durch fehlende klinische
Studien und die dadurch bedingte fehlende Zulassung wirksamer Medikamente schwierig und meist ineffektiv.
Neue wissenschaftliche Erkenntnisse
zur Pathogenese dieser Erkrankungen
und potentiellen Therapie mit zielgerichteten Medikamenten (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) haben die Patientenversorgung häufig noch nicht erreicht.
Gegenwärtig ist die Versorgungs- und
Lebensqualität durch inadäquate Diagnostik, fehlende Zulassung durchaus
wirksamer Medikamente und konsekutiv ineffektiver Therapie bei der
Mehrzahl der betroffenen Patienten in
Deutschland als unzureichend einzustufen.
Daher sehen wir die dringende Notwendigkeit, die Patientenversorgung mit
Hilfe eines zentralen deutschlandweiten
Registers (gefördert von der Deutschen
José Carreras Leukämie-Stiftung e. V.,
DJCLS H11/03) nachhaltig zu verbessern.
Ziele des Registers
Vor dem Hintergrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese von Erkrankungen der
Eosinophilen und Mastzellen ist durch
die Komplexität der Klassifikation, Diagnostik und Therapie dieser seltenen
Krankheitsbilder eine enge Zusammenarbeit zwischen behandelnden Ärzten
und spezialisierten Zentren dringend
erforderlich.
Das Register hat das Ziel, die klinische
Versorgung der Patienten durch eine
adäquate, standardisierte Diagnostik
und effektive Therapie nachhaltig zu
verbessern. Es ermöglicht neben der
Erfassung von relevanten epidemiologischen Daten und Endpunkten wie The-
rapieansprechen, Rezidivhäufigkeit und
Langzeitüberleben auch die Charakterisierung von pathogenetisch ursächlichen molekularen Aberrationen (z.B.
Fusionsgenen, Mutationen) und Resistenzmechanismen. Da es durch die
Seltenheit dieser Erkrankungen auch in
Zukunft nur wenige, wenn überhaupt
aussagekräftige prospektive klinische
Studien geben wird, ist ein Register die
einzige Möglichkeit, relevante Daten
zu Epidemiologie, Diagnostik, evidenzbasierten Behandlungskonzepten und
Prognose zu etablieren und diese Daten
den behandelnden Ärzten zugänglich
zu machen.
Neben den bereits bekannten Patienten erfolgt die Rekrutierung weiterer
Patienten zunächst über die seit 2003
bestehende Einsendedatei (> 1000 Patienten) unseres molekulargenetischen
Labors zum Nachweis typischer molekularer Aberrationen bei Erkrankungen
der Eosinophilen (z. B. Tyrosinkinasefusionsgene) und Mastzellen (z. B. KIT
D816V). Wichtige weitere Kommunikationsstrukturen sind Studientreffen
(z. B. Deutsche Studiengruppe für myeloproliferative Neoplasien, süddeutsche
Hämoblastosegruppe, Leukämienetzwerk), Internet und persönliche Kontakte über den betreuenden Arzt oder den
betroffenen Patienten selbst.
Die Registrierung ist sowohl für den Patienten als auch für die erfasste Einrichtung von Nutzen. Registrierte Patienten haben einen direkten individuellen
Nutzen durch die Überwachung ihres
Therapieverlaufs im Rahmen der Dokumentation im Register. Durch die Beraterfunktion der am Projekt beteiligten
Ärzte profitieren sowohl die Ärzte als
auch die Patienten von der Erfahrung
und den aktuellen wissenschaftlichen
Erkenntnissen. So wird eine zentrale
Anlaufstelle für schwierige diagnostische und therapeutische Situationen
geschaffen. Durch die Erfassung und
Auswertung von individuellen Verläufen erhöht sich zudem das medizinische
Wissen, was für eine optimierte Therapie zukünftiger Patienten eingesetzt
werden kann.
Einschlusskriterien für das Register
• Alle Patienten mit Erkrankungen der
Eosinophilen und Mastzellen.
• Voraussetzung für die Aufnahme in
das Register ist eine unterschriebene
Einverständniserklärung des Patienten.
Praktisches Vorgehen der
Registrierung und Dokumentation
Das zustimmende Votum zur Erhebung
von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und genetischen Daten zur
Einrichtung eines Registers von Patienten mit seltenen myeloproliferativen
Neoplasien wurde von der Ethikkommission der Universitätsmedizin Mannheim am 23.11.2010 erteilt.
Teilnehmen können alle Kliniken oder
Praxen, die entsprechende Patienten
betreuen.
Voraussetzung für die Meldung von Patientendaten an das Register ist die Aufklärung anhand der Patienteninformation und das Einverständnis. Der Patient
kann das Einverständnis jederzeit ohne
Angaben von Gründen und ohne Nachteile zurückziehen.
Die notwendigen Dokumente stehen
auf der Webseite der III. Medizinischen
Klinik (http://www.umm.de; Ärzte – Einrichtungen - III. Medizinische Klinik - Register für Erkrankungen mit seltenen
MPN) zur Verfügung.
Die Daten werden von der III. Medizinischen Klinik zentral dokumentiert
und wissenschaftlich ausgewertet. Die
Datenerhebung kann, um zusätzliche
Arbeit für die Kliniken und Ärzte zur vermeiden, durch Zusendung von Arztbriefen (gerne nachrichtlich) und Befunden
erfolgen. Blut- und Knochenmarkproben zur molekulargenetischen Analyse
können bei entsprechender Fragestellung in das wissenschaftliche Labor der
III. Medizinischen Klinik, Universitätsmedizin Mannheim eingesandt werden
(Pettenkoferstr. 22, 68169 Mannheim,
Einsendeformular: http://www.umm.
de; Ärzte – Einrichtungen - III. Medizinische Klinik – wissenschaftliches Labor
– Formulare).
Der Schutz der Registerdaten vor dem
Zugriff Dritter ist gewährleistet. Die
Daten werden unter Erzeugung einer
persönlichen Identifikationsnummer in
eine zugriffgeschützte Datenbank pseudonymisiert eingegeben und gespeichert. Ergebnisse werden anonymisiert
publiziert.
Kontaktdaten zur Aufnahme von
Patienten in das Register:
Prof. Dr. G. Metzgeroth und Prof. Dr. A.
Reiter, III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, 68167 Mannheim, Tel. 0621 383 4145 /-4158, Fax 0621
383 4201, Email: georgia.metzgeroth@
umm.de, [email protected]
15
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Optimierte Therapie mit Imatinib 800 mg erhöht molekulare
Remissionsraten im Vergleich zu Imatinib 400 mg +/Interferon bei CML Patienten in chronischer Phase.
Ergebnisse der Hauptphase der CML Studie IV
Susanne Saußele1, Andreas Hochhaus 2, Rüdiger Hehlmann1 für die CML-Studiengruppe
1
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim
2
Universitätsklinikum Jena, Klinik f. Innere Medizin II, Jena
Abbildung 1: MMR zum Zeitpunkt 12 Monate.
Abbildung 2: Landmarkanalyse MMR zum Zeitpunkt 12 Monate.
Abbildung 3: Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit.
16
Die erste große Auswertung zum
Hauptzielkriterium „MMR zum Zeitpunkt 12 Monate“ wurde kürzlich im
Journal of Clinical Oncology publiziert. In diesem Artikel fassen wir
die wichtigsten Ergebnisse nochmals zusammen.
Die Hauptphase der CML Studie IV
vergleicht Imatinib 800 mg (IM800)
vs. Imatinib 400 mg (IM400) vs.
Imatinib 400 mg in Kombination
mit Interferon (IM400+IFN) mit dem
Hauptzielkriterium, major molecular response (MMR) zum Zeitpunkt
12 Monate. Nebenzielkriterien sind
u.a. zytogenetische, molekulare
Ansprechraten, progressionsfreies
Überleben und Gesamtüberleben.
Bis einschließlich 30.04.2009 wurden insgesamt 1022 Patienten randomisiert: für IM800 338, für IM400
324 und für IM400+IFN 350 Patienten. 1012 Patienten konnten evaluiert werden, 988 für die hämatologische, 940 für die zytogenetische
und 970 für die molekulargenetische Remission.
Die Patientengruppen unterscheiden sich nicht wesentlich bezüglich
Alter, Geschlecht, Laborparametern
(Hb, Leukozyten und Thrombozyten) sowie der Verteilung entsprechend dem Euro-CML-Score. Die
mediane Beobachtungszeit beträgt
für IM800 28, für IM400 43 und für
IM400+IFN 48 Monate.
Die mediane Dosis pro tatsächlichem Therapietag beträgt für IM800
628 mg/d und für IM400 +/-IFN 400
mg/d sowie 1,8 Mio. I.E. IFN/Tag im
IM+IFN-Arm.
Die volle Dosis im 800 mg Arm wurde erst nach einer run-in Periode
von vier Wochen gegeben und danach der Verträglichkeit angepasst,
so dass im 1. Quartal die mittlere
Dosis 555 mg, im 2. Quartal 737 mg,
im 3. Quartal 613 mg und ab dem 4.
Quartal 600 mg betrug.
Bei den nicht-hämatologischen
Nebenwirkungen traten im IM800
Arm und im Kombinationsarm mehr
Nebenwirkungen auf. Ödeme und
gastrointestinale
Nebenwirkungen waren häufiger unter IM800,
neurologische Beschwerden und
Fatigue-Syndrom häufiger im Kombinationsarm. Keine wesentlichen
Unterschiede zeigten sich für Nebenwirkungen Grad III und IV.
Bei der Auswertung entsprechend intention to treat wurde im IM800 Arm
verglichen mit den beiden anderen
Armen signifikant früher eine MMR
(10,1 vs. 16,5 bzw. 18,0 Monate),
eine complete molecular remission
(CMR (MR4)) (27,4 vs. 47,3 bzw. 40,5
Monate) und eine complete cytogenetic remission (CCR) (8,9 vs. 12,1
bzw. 12,1 Monate) erreicht.
Betrachtet man nur den Anteil derjenigen Patienten, von denen zum
Zeitpunkt 12 Monate eine Beobachtung vorliegt (n = 758) und die zu
diesem Zeitpunkt in MMR sind, zeigen sich jeweils signifikante Unterschiede zwischen IM800 und IM400
(p < 0,001) sowie zwischen IM800
und IM400+IFN (p = 0,002) (Abbildung 1). In einer Landmark-Analyse
zeigte sich ein Überlebensvorteil für
Patienten, die nach zwölf Monaten
eine MMR erreicht hatten (Abbildung 2).
In der Niedrig- und Intermediärrisikogruppe (nach EURO und Sokal)
zeigt sich ein signifikant schnelleres
Erreichen der MMR zum Zeitpunkt
12 Monate für IM800, wohingegen
bei den Hochrisikopatienten kein
Unterschied zu sehen ist.
Das Gesamtüberleben (Abbildung
3) und das progressionsfreie Überleben nach drei Jahren liegt bei 95 %
bzw. 94 %. Aufgeteilt in die einzelnen Therapiearme zeigt sich sowohl
für das Gesamtüberleben als auch
für das progressionsfreie Überleben jeweils kein signifikanter Unterschied.
Zusammenfassung
Eine MMR zum Zeitpunkt 12 Monate
wird signifikant früher mit IM800 als
mit IM400+/-IFN (p = 0,0003 bzw. p =
0,0020) erreicht, wobei im IM800 die
Dosis der Verträglichkeit angepasst
wurde. Eine CCR zum Zeitpunkt 12
Monate wird mit IM800 signifikant
schneller erreicht. Gegenwärtig
zeigen sich keine Unterschiede im
Gesamtüberleben und im progressionsfreien Überleben. Hier sind
längere Beobachtungszeiten notwendig. Nach individuellen Dosisanpassungen ist die Verträglichkeit
von IM800 gut.
SORMAIN - Eine placebokontrollierte Phase II Studie
zur Überprüfung der Effektivität einer Sorafeniberhaltungstherapie bei FLT3-ITD positiver AML
nach allogener Stammzelltransplantation
Stephan Metzelder und Andreas Burchert
Philipps Universität Marburg, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Klinik für Hämatologie,
Onkologie und Immunologie, Marburg
SORMAIN (Sorafenib Maintenance
Therapie nach allo-SCT) ist eine
doppelblinde,
placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische
Phase II Studie, die im Oktober 2010
in Marburg aktiviert wurde (LKP: A.
Burchert, Marburg). SORMAIN prüft
die Effektivität einer Sorafeniberhaltungstherapie nach allogener
Stammzelltransplantation (allo-SCT)
bei FLT3-ITD positiver akuter myeloischer Leukämie (AML).
Bei der FLT3-ITD Mutation handelt
es sich um eine interne Tandemduplikation (ITD) kurzer Nukleotidsequenzen, die zumeist im juxtamembranären Teil der Rezeptortyrosinkinase Fms-like tyrosin kinase
3 (FLT3) auftritt. Dies führt zu einer
konstitutiven Aktivierung des FLT3
Rezeptors und der nachgeschalteten Signalwege. FLT3-ITD wird in
ca. 20 % der AML Patienten im Alter unter 60 Jahre nachgewiesen
und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Obwohl das initiale Ansprechen auf Chemotherapie vergleichbar dem von FLT3-ITD
negativen Patienten mit normalem
Karyotyp ist, rezidivieren nahezu
alle Patienten mit FLT3-ITD Mutation nach alleiniger Chemotherapie
und dies zumeist bereits innerhalb
des ersten Jahres. Somit ist der
Nachweis einer FLT3-ITD Mutation
mit einer Prognose verbunden, die
etwa vergleichbar ungünstig einem
zytogenetischen Hochrisiko ist. Außerhalb von Studien wird daher die
allogene (oder autologe) Stammzelltransplantation als Standardkonsolidationstherapie bei Patienten mit
FLT3-ITD positiver AML angesehen.
Leider kommt es trotz Durchführung
einer allo-SCT bei etwa der Hälfte
der Patienten zu einem Rezidiv der
Erkrankung, dessen Behandlung
dann schwierig und in den meisten
Fällen palliativ ist.
In den letzten Jahren wurden zahlreiche FLT3 Inhibitoren in Studien
zur Therapie der AML getestet. Die
offensichtliche Rationale zur Behandlung von FLT3-ITD positiven
Patienten besteht darin, die mit
FLT3-ITD verbundene schlechte Prognose durch gezielte Inhibition der
Kinase zu überkommen. Zunächst
blieb allerdings die klinische Wirk- Medikament weiter bestätigen.11
samkeit von FLT3 Inhibitoren aus Diese Beobachtungen waren die Raverschiedenen möglichen Gründen tionale für die Durchführung einer
hinter den Erwartungen zurück, so- kontrollierten Erhaltungstherapiedass der optimale Einsatz von FLT3 studie nach allo-SCT - SORMAIN
Inhibitoren derzeit noch weiter defi- (Abbildung 1).
niert werden muss.
Ein erfolgsversprechendes Konzept Insgesamt sollen 200 Patienten im
scheint aber der Einsatz von FLT3 Rahmen der Studie behandelt werInhibitoren bei FLT3-ITD positiver den. Einschlußkriterium für SORAML im Kontext einer allogenen MAIN ist das Vorliegen einer FLT3Stammzelltransplantation zu sein. ITD positiven AML in kompletter
So konnte eine beachtliche klinische hämatologischer Remission nach
Wirksamkeit von Sorafenib (Nexa- allo-SCT. Ausschlußkriterium ist
var ®), einem Multikinaseinhibitor, eine vorherige Einnahme von Soder für die Behandlung des metas- rafenib. Mit der Einnahme der Stutasierten Nierenzellkarzinoms und dienmedikation (Placebo oder Vedes fortgeschrittenen Leberzellkar- rum) wird zwischen Tag 60 und 100
zinoms zugelassen ist und neben nach allo-SCT begonnen und für
RAF1, VEGFR (vascular endothelial insgesamt 24 Monate oder bis zum
growth factor receptor) und PDGFR Rezidiv fortgeführt. Der primäre
(platelet-derived growth factor re- Endpunkt ist das rezidivfreie Überceptor) auch den FLT3 Rezeptor und leben. Neben dem UniversitätskliFLT3-ITD im niedrigen nanomolaren nikum Marburg sind momentan die
Bereich effektiv hemmt, bei refrak- Universitätskliniken Hamburg-Eptären und rezidivierten FLT3-ITD pendorf, Freiburg, Frankfurt, Mainz,
positiven Patienten vor oder nach München Klinikum rechts der Isar
allo-SCT nachgewiesen werden. und die Deutsche Klinik für DiagnosInteressanterweise wurden bei die- tik Wiesbaden als Studienzentren
sen Patienten auch erfolgreiche initiiert worden. Weitere Zentren
Langzeitverläufe beobachtet. 8-10 Die sollen folgen.
Langzeiteffektivität von Sorafenib in
der Behandlung von Rezidiven nach Ansprechpartner für die SORMAIN
allo-SCT konnten wir in einer gro- Studie sind Prof. Dr. A. Burchert
ßen retrospektiven Fallsammlung (burcher t@staf f.uni-marburg.de)
Inhalte
RB S.
16Metzelder (metzelde@
zur Erfassung der Wirksamkeit von
und Dr.
Sorafenib als compassionate use med.uni-marburg.de).
1).
Abbildung 1: Einschlußkriterien und Ablauf der SORMAIN Studie.
Abbildung 1: Einschlußkriterien und Ablauf der SORMAIN Studie.
Die Referenzen finden Sie auf der
Homepage des Kompetenznetz
unter Projekt > Rundbrief.
Insgesamt sollen 200 Patienten im Rahmen der Studie behandelt werden.
17
Einschlußkriterium für SORMAIN ist das Vorliegen einer FLT3-ITD positiven AML in
kompletter hämatologischer Remission nach allo-SCT. Ausschlußkriterium ist eine
vorherige Einnahme von Sorafenib. Mit der Einnahme der Studienmedikation
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Beantragung von Studien
bei Ethikkommissionen –
Erfahrungsaustausch
Kristina Ihrig und Nicola Gökbuget
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität,
Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main
Im Lauf der letzten Jahre nach der
12. AMG-Novelle wurden in den
Studienzentralen des Kompetenznetzes umfangreiche Erfahrungen
im Zusammenhang mit der Beantragung von eigeninitiierten Studien bei Ethikkommissionen (EK)
gemacht. Auf die zeitintensive Zusammenstellung der Antragsdokumente stellen sich die Studienzentralen weiterhin ein (siehe separater
Beitrag QualiPRO).
Zugleich erreichen Antragsteller
einer multizentrischen Therapieoptimierungsstudie aber zahlreiche
unterschiedliche Rückfragen durch
die federführende Ethikkommission
und auch durch lokale, beteiligte
Ethikkommissionen (ggf. werden
bis zu 50 Ethikkommissionen in die
Beantragung einbezogen). Dies ist
u.a. darin begründet, dass jede dieser Ethikkommissionen unabhängig
agiert und für sich spezifische Details in Bezug auf Antrag, die Eignung und die Dokumentation der
Eignung der Prüfer und Prüfstellen
festlegt und diese ggf. auch in eigenen SOPs niederschreibt.
Insgesamt kann festgestellt werden,
dass entgegen den Zielen der gesetzlichen Novellierung keine Harmonisierung der EK Beantragung
erreicht wurde und dass aufgrund
der Komplexität und Unplanbarkeit
der Anforderungen durch die EK der
Aufwand für eine erfolgreiche Antragstellung sehr hoch ist.
18
Ziel der AG Studienzentralen im
Kompetenznetz Leukämien ist es,
Erleichterungen für Therapieoptimierungsstudien zu erreichen. Dazu
gehört es auch, Schwierigkeiten zu
benennen und im Dialog Verbesserungen anzustreben. Die Erfahrungen, die in den Studienzentralen im
Antragsverfahren bei Ethikkommissionen gemacht werden, können auf
der Website in ein übersichtliches
Formular schnell, unkompliziert
und anonym eingegeben werden.
Es gibt die Möglichkeit, Probleme
bezüglich der Beantragung generell
(Ethikkommission, Regierungsbehörden, Bundesoberbehörde) knapp
zu beschreiben und/oder in einem
anderen Formular ausführlichere
Angaben zur Beantragung, speziell
bei den EK, zu machen. Auch der
Arbeitskreis AMG der DGHO ruft
Mitglieder auf, ihre Erfahrungen
über diese Plattform mitzuteilen.
Sie sollen anschließend ausgewertet und präsentiert werden.
Sie finden alle Informationen und
die Formulare im Kompetenznetz
unter Studieninfrastruktur
> Eigene Erfahrungen.
Clinical Trials Directive –
Geplante Novellierung durch die EU
Nicola Gökbuget und Kristina Ihrig
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main
Die Clinical Trials Directive 2001/20/
EC, die 2001 von der EU in Kraft gesetzt und im Jahr 2004 mit der 12.
AMG-Novelle in deutsches Recht
übernommen wurde, hatte erhebliche negative Konsequenzen für
die unabhängige akademische Forschung in Deutschland. Die Ursache
liegt vor allem darin, dass für Therapieoptimierungsstudien und akademische Studien mit zugelassenen
Substanzen ab diesem Zeitpunkt die
gleichen regulatorischen Prozesse wie für Zulassungsstudien der
pharmazeutischen Industrie eingehalten werden müssen. Ethikkommissionen,
Zulassungsbehörden
und lokale Überwachungsbehörden
haben in der praktischen Umsetzung auch für diese Studien eine
maximal strenge Auslegung der
regulatorischen Rahmenbedingungen erkennen lassen. Dabei wird
die Tatsache nicht beachtet, dass
Therapieoptimierungsstudien
für
Patienten kein zusätzliches Risiko
darstellen, sondern dass im Gegenteil die Hemmung dieser Studien zu
einem erheblichen Risiko für eine
adäquate und qualitätskontrollierte
Behandlung wird.
In zahlreichen Publikationen wurde
seither massive Kritik sowohl an der
nationalen als auch europäischen
Gesetzgebung geäußert.12-17 Die
EU-Kommission, vertreten durch
das Industries and Enterprise Directorate-General und später das
Health and Consumers DirectorateGeneral hat daher bereits im Jahr
2009 zu einer Kommentierung der
Problematik öffentlich aufgefordert.
Im Jahr 2011 wurde nun angesichts der geplanten Revision der
Direktive 2001/20/EC ein erneuter
öffentlicher Konsultationsprozess
eingeleitet. Die EU-Kommission hat
bereits in ihrer Einleitung zu dem
Konsultationsdokument erkennen
lassen, dass die Probleme mit der
EU-Direktive, insbesondere die
mangelnde europäische Harmonisierung und die Hemmung der unabhängigen klinischen Forschung,
durchaus erkannt wurden. Ziel des
Konsultationsverfahrens war es, ge-
zielt Fragen zur konkreten Verbesserung der gesetzlichen Bestimmungen zu beantworten. Hierbei ging es
beispielsweise um die Modalitäten
der Behördeneinreichung bei internationalen Studien, die Einreichung
bei Ethikkommissionen, die Risikoeinschätzung bei klinischen Studien, die Abgrenzung akademischer
und industriegesponsorter Studien,
die Definition des Begriffs ‚Prüfpräparat’, Probandenversicherung, die
geteilte Sponsorrolle bei internationalen Studien und den Begriff der
nicht interventionellen Studien.
Wie schon während des ersten Konsultationsverfahrens haben wir im
Namen des Kompetenznetzes Leukämien, des Kompetenznetzes Maligne Lymphome, der DGHO und des
European LeukemiaNet eine Stellungnahme eingereicht. Kernthesen
der Stellungnahme waren
entspricht und klar definierte Endpunkte, z.B. Überleben, erfasst, in
diesen Dimensionen ein geringes
Risiko. Entsprechend müsste für
solche Studien der regulatorische
Aufwand auf ein Minimum reduziert
werden. Vorzuziehen wäre die Definition von Therapieoptimierungsstudien als nicht-interventionelle
Studien. Dann würde nur ein Ethikvotum am Standort des Studienleiters, aber keine BfArM-Meldung,
keine Probandenversicherung und
kein zeitsensitives Safety-Management anfallen. Eine eindeutige Definition eines solchen Studientyps
müsste erstellt werden.
1.die besondere Bedeutung der
Therapieoptimierungsstudien
für
die Versorgung von Patienten mit
malignen hämatologischen Erkrankungen,
2.bürokratische Hemmnisse durch
die komplexe Ethikbeantragung für
multizentrische Studien in Deutschland einschließlich einer unsinnigen Ausdehnung der Qualifikationsnachweise von Prüfärzten und
fehlender internationaler Harmonisierung,
3.enge Definition interventioneller
AMG-Studien und Notwendigkeit
einer risikoadaptierten Definition
von klinischen Studien,
4.Problematik der teuren Probandenversicherung, die praktisch nie
Zahlungen übernimmt,
5.ausufernde Safety-Meldungen,
z. B. SUSARs, die zum großen Teil
nicht verwertbar sind.
Momentan ist noch nicht klar, ob
die EU-Kommission den geplanten
Gesetzentwurf einer weiteren öffentlichen Konsultation unterziehen
wird. In jedem Fall ist aufgrund der
langwierigen politischen Prozesse
in Brüssel und im EU-Parlament mit
einer Umsetzung nicht innerhalb
der nächsten drei Jahre zu rechnen.
Alle an Studien interessierten Mitglieder des Kompetenznetzes werden daher weiterhin gebeten, sich
bei geeigneten Personen auf politischer Ebene für eine rasche Novellierung des Deutschen Arzneimittelgesetzes einzusetzen. Über
eine Kontaktaufnahme mit der AG
Studienzentralen im Kompetenznetz Leukämien zur Bündelung von
Aktivitäten würden wir uns freuen.
Eine Chance auf eine Verbesserung
der regulatorischen Situation könnte in einer risikoadaptierten Einstufung klinischer Studien liegen. Mit
‚Risiko’ ist in diesem Zusammenhang aus Sicht der Behörden das
Risiko für Patientenrechte, -sicherheit und Datenqualität gemeint. So
hat eine Studie, die in ihrem Therapieansatz der Standardversorgung
Die vollständige Stellungnahme finden Sie auf den Internetseiten des
Kompetenznetzes unter
Studieninfrastruktur > Themen
> Politische Aktivitäten.
Die Referenzen finden Sie auf der
Homepage des Kompetenznetz
unter Projekt > Rundbrief.
19
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Evaluierung der NM23 mRNA Expression
als neuen prognostischen Marker bei AML
Enrica Bach, Dietger Niederwieser, Michael Cross
Universitätsklinikum Leipzig,
Hämatologie und Internistische Onkologie, Leipzig
Förderprojekte der Stiftung Leukämie 2009
Genaue Untersuchungen zur Expression
von
non-metastatic
1 (NME1) und NME2 mRNAs in Knochenmarksproben haben bestätigt,
dass die mittelfristige Lagerung zu
einer Reduktion beider mRNAs im
Verhältnis zu dem Haushaltsgen
RPLP0 (ribosomal protein, large, P0)
führt. In dieser Hinsicht gibt es deutliche Unterschiede zwischen beiden NME mRNAs: die NME1 mRNA
wird innerhalb von zwei Tagen in
fast allen AML Proben bis zur Nachweisgrenze reduziert, während die
NME2 mRNA länger bestehen bleibt
(Abbildung 1A und B).
NME1 mRNA Expression
A
Parallele Bestimmungen der Stoffwechselparameter gelagerter Knochenmarksproben zeigen einen Abbau der verfügbaren Glukose von
anfänglichen 5 mM auf unter 1 mM
über zwei bis maximal vier Tage abhängig von der Zellularität des Knochenmarks (Abbildung 1C). Begleitend zum Glukoseabbau kommt es
zu einem Anstieg der Osmolarität,
C
Glukosekonzentration (mmol/l)
NME2 mRNA Expression
B
20.00
18.00
16.00
14.00
12.00
10.00
8.00
6.00
4.00
2.00
0.00
Tag 0
Tag 2
Zeitpunkt der Lagerung
20
Abbildung 1: Änderung der NME mRNA
Expression sowie der Glukosekonzentration in AML Knochenmark während einer
Lagerung über zwei Tage. (A) Innerhalb
von zwei Tagen werden die NME1
mRNA Level fast bis zur Nachweisgrenze
reduziert. (B) Dagegen sind die NME2
mRNA Level auch nach zwei Tagen noch
fast auf Ausgangsniveau nachweisbar.
(C) Die durchschnittliche Glukosekonzentration in AML Knochenmark liegt
bei 5 mmol/L. In Abhängigkeit von der
Zellularität des Knochenmarks wird die
Glukose innerhalb von zwei Tagen zu
etwa 90 % abgebaut.
sowie einem Abfall des pH-Wertes,
was auf die Anhäufung saurer Stoffwechselprodukte hinweist. Diese
Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang des NME1 mRNA Levels mit kurzfristigen Änderungen
im glykolytischen Stoffwechsel hin.
Dagegen bleibt die NME2 mRNA
während der Verstoffwechselung
von Glukose relativ stabil und nimmt
erst danach ab. Die unterschiedliche Kinetik der NME1 und NME2
mRNA Abnahme in Knochenmarksproben erklärt, warum deutliche
patientenspezifische Unterschiede
im NME1/2 mRNA Verhältnis vor allem in transportierten Proben nachzuweisen sind. Da diese Unterschiede prognostisch relevant sind, wird
versucht, durch gezielte Änderungen einzelner Stoffwechselparameter (Glukose, Sauerstoff, Laktat, pH)
in frischen Knochenmarksproben
einen kontrollierten und standardisierten Abbau der NME mRNAs zu
erzeugen.
Übersicht über laufende Studien
im Netzwerk
Akute lymphatische Leukämie
Projekte
• GMALL Register - Prospektive Datenerfassung zu Diagnostik, Behandlung und Krankheitsverlauf der ALL des Erwachsenen und
verwandter Erkrankungen in Verbindung mit einer prospektiven Biomaterialsammlung
Therapieempfehlungen
• Frail-Patienten
• T-Lymphoblastische Lymphome
• Therapie für jüngere ALL-Patienten (analog GMALL-07)
• Therapie für ältere ALL-Patienten (analog GMALL Elderly)
• Therapie für B-ALL, Burkitt-Lymphome und andere aggressive Lymphome (analog GMALL B-ALL/NHL 2002)
Alle Subtypen, de novo
• MC-PEGASP.1/Adults - Randomisierte Dosisfindungsstudie mit rekombinanter Asparaginase
Ph/BCR-ABL+, de novo
< 55 Jahre
• DasaPH01 - Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Ph/BCR-ABL+ ALL
> 55 Jahre
• EWALL-PH-02 - Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib in Kombination mit Chemotherapie bei älteren Patienten mit Ph/BCR-ABL+ ALL
B-Vorläufer ALL, rezidiviert/MRD positiv
• MT103-203 (BLAST) - Blinatumomab zur Behandlung einer minimalen Resterkrankung bei B-Vorläufer ALL
• MT103-211 - Blinatumomab zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer ALL
Ph/BCR-ABL+, rezidiviert
• BMS CA 180 323 - Dasatinib plus SMO-Inhibitor bei CML und Ph+ ALL (bei Resistenz gegen Imatinib oder Nilotinib + bei suboptimalem Ansprechen)
T-ALL/T-LBL, rezidiviert/refraktär
• BMS CA216-002 - Phase 1 Ascending Multiple-Dose Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of BMS-906024
in Subjects with Relapsed/Refractory T-cell ALL or T-cell LBL
Stammzelltransplantationsstudien bei ALL
• GMALL Imatinib post SZT - Pre-emptive vs. MRD-getriggerte Gabe von Imatinib nach Stammzelltransplantation bei PH+ALL
• GMALL SZT Elderly - Dosisreduzierte Konditionierung vor allo-SZT bei älteren Patienten
Supportivstudien bei ALL
• AmBiGuard Studie - Randomisierte Studie zur prophylaktischen Gabe von liposomalem Amphotericin B zur Vorbeugung von invasiven PIlzinfektionen
in der Induktionstherapie bei ALL
Akute myeloische Leukämie
Projekte
• APL - AIDA2009 - Register
• AMLSG BIO - Registerstudie zum biologischen Erkrankungsprofil und klinischen Verlauf bei der AML und verwandten Vorläufer- Neoplasien und
der akuten Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit
• APL Register - PROMYSE - A pan-European registry for relapsed APL
AML alle außer FAB M3
de novo/non-treated
Genotypübergreifende Therapiekonzepte - alle Altersgruppen
• PLK Inhibitor BI 6727 - Pharmacokinetics and efficacy of intravenous BI6727 in AML
• AML-CG 2008 - A Randomized, Risk and Age Adapted Comparison of the Dose-Dense Regimen S-HAM versus Standard Double Induction
• AMLCG 2000 - Biologie und Therapiestrategie der AML und ihrer Subgruppen
• CLBH589H2101 - Phase 1/b-Studie mit oralem Panobinostat (LBH589) in Kombination mit 5-Azacitidin bei MDS, CMML oder AML
• CP4055-205 - Phase II Study of Elacytarabine (CP-4055) Plus Idarubicin as Second Course Remission-Induction Therapy in AML
Genotypübergreifende Therapiekonzepte - < 60 Jahre
• AML SORAML SAL - Sorafenib bei erwachsenen Patienten mit AML bis 60 Jahre
• AML 2002 OSHO#61 - OSHO-Studie vs. Standardtherapie-Arm der AML-Intergroup
• ETAL-1 Studie - Randomisierte Studie zur allo-SZT im Vergleich zur Standardchemotherapie bei AML in erster CR und
HLA-kompatiblem Geschwister- oder Fremdspender
Genotypübergreifende Therapiekonzepte - ≥60 Jahre
• AML 2004 OSHO #069 (Elderly) - Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei AML durch Intensivierung der Konsolidierungschemotherapie und
Einsatz der allo-SZT nach dosisreduzierter Konditionierung
• AML AZA - 5-azacytidine added to standard primary therapy in elderly patients
• Intergroup Elderly - AML-Intergroup Studie mit gemeinsamem Standard-Arm für ältere Patienten
• AML Zarnestra (Elderly) - Zarnestra zur post-Konsolidierung bei älteren AML Patienten
• SPARK-AML1 – Randomised Study of AZD1152 Alone and in Combination With Low Dose Cytosine Arabinoside (LDAC)
in Comparison With LDAC Alone in de novo AML
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Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Übersicht über laufende Studien im Netzwerk
Genotypspezifische Therapiekonzepte - Alle Altersgruppen
• AML Imatinib/AraC - Imatinib + Low-dose AraC bei c-kit positiver AML und Hochrisiko MDS
• AMLSG 09-09 - Phase III Studie zu Chemotherapie in Kombination mit ATRA mit oder ohne Gemtuzumab Ozogamicin bei AML und Mutation im NPM1 Gen
• AMLSG 11-08 - Phase Ib/IIa-Studie zu Dasatinib nach Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie als Erhaltungstherapie
• AMLSG 12-09 - Phase-II Studie zur Induktionstherapie mit Azacitidin in Kombination mit der Induktionstherapie mit Idarubicin und
Etoposid sowie Erhaltungstherapie mit Azacitidin
Genotypspezifische Therapiekonzepte - ≥ 60 Jahre
• AMLSG 15-10 - Randomisierte Phase III Studie zu niedrig dosiertem Cytarabin und Etoposid mit oder ohne All-trans Retinsäure bei älteren,
für eine intensive Chemotherapie ungeeigneten Patienten mit AML und NPM1-Genmutation
rezidiviert/refraktär
• AML-NiloRAD (CAMN107ADE01) - Nilotinib und RAD001 bei rez./ref. AML oder Patienten, die nicht intensive behandelbar sind
• BRIDGE-Studie - Clofarabin bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML
• CLBH589B2116 - Phase 1b-Studie von oralem Panobinostat (LBH589) in Kombination mit Ara-C und Mitoxantron als Salvage-Therapie
für refraktäre oder rezidivierte AML
• HD-Melphalan - Hochdosis-Melphalan + autologe SZT bei rezidivierter AML
• MDS AzaLena - Eine Phase I Studie zur Kombination von Azacitidin gefolgt von Lenalidomid bei Hochrisiko MDS (RAEB) oder
rezidiver/refraktärer AML mit zytogenetischen Aberrationen einschließlich -5 oder del5q
• MEK 111759 - Phase I/II Studie zum MEK Inhibitor GSK1120212 bei rez./ref. Leukämien
FAB M3 (APL)
de novo/non-treated
• APL AIDA 2000 SAL - Risikoadaptierte Behandlung der APL
• APL Primärtherapie - Randomisierte APL-Primärtherapie-Studie
• APL0406 - A randomised phase III study to compare arsenic trioxide (ATO) combined to ATRA versus standard ATRA and anthracycline-based chemotherapy
(AIDA regimen) for newly diagnosed, non high-risk APL
Stammzelltransplantationsstudien bei AML
• SORMAIN - Randomisierte Phase II Studie einer Sorafenib Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD positiver AML in CHR nach allo-SZT
• PANOBEST - Phase I/II-Studie einer Erhaltungstherapie mit Panobinostat nach allo-SZT bei Hochrisiko-MDS oder AML
• AML-Intergroup: intens. vs. dosisred. Konditionierung - AML-Intergroup Studie - intensive vs. dosisred. Konditionierung vor SZT
Supportivstudien bei AML
• MDS/AML Eltrombopag - Eltrombopag bei MDS und AML
Chronische myeloische Leukämie
Chronische Phase
• CML IV - Imatinib vs. Imatinib+Interferon oder Imatinib 800mg und SZT bei CML
• Crescendo - Phase IV Compliance Studie bei Ph-positiver CML unter Imatinib Langzeittherapie
• ENEST1st - Nilotinib bei de novo Ph/BCR-ABL-positiver CML in chronischer Phase
Intoleranz/Resistenz auf einen TKI
• AMN2128 - Erstsequenzstudie zur Beurteilung der Wirkung mehrerer Dosen Nilotinib auf die Pharmakokinetik von Midazolam bei CML Patienten mit Resistenz
und/oder Intoleranz gegen mindestens eine frühere Therapie mit einem BCR-ABL-TKI
• BMS CA 180 323 - Dasatinib plus SMO-Inhibitor bei CML und Ph-positiver ALL (bei Resistenz gegen Imatinib oder Nilotinib + bei suboptimalem Ansprechen)
• TARGET (CAMN107 ADE04) - Beobachtungsstudie zu Nilotinib bei Ph-positiver CML und Intoleranz/Resistenz gegenüber Imatinib
Myelodysplastisches Syndrom
Niedrigrisko und Intermediär I
• MDS GEPARD study - LBH589 (Panobinostat) Monotherapie bei MDS
• MDS LEMON 5 - Phase II Studie einer Monotherapie mit Lenalidomid bei MDS
• MDS VALENA Studie - Kombinationsbehandlung mit Valproinsäure und Lenalidomid bei Niedrigrisiko-MDS
• MDS-005 - A Study of Lenalidomide Versus Placebo in Subjects With Transfusion Dependent Anemia in Low Risk MDS Without Del 5Q (MDS-005)
Intermediär II und Hochrisiko
• AML Imatinib/AraC - Imatinib + Low-dose AraC bei c-kit positiver AML und high-risk MDS
• AMLCG 2000 - Biologie und Therapiestrategie der AML in ihrer Subgruppen
• CLBH589H2101 - Phase 1/b-Studie mit oralem Panobinostat (LBH589) in Kombination mit 5-Azacitidin bei MDS, CMML oder AML
• MDS AzaLena - Eine Phase I Studie zur Kombination von Azacitidin gefolgt von Lenalidomid bei Hochrisiko MDS (RAEB) oder
rezidiver/refraktärer AML mit zytogenetischen Aberrationen einschließlich -5 oder del5q
• MDS TEMDS - Pilotstudie zur Behandlung des MDS mit Temsirolimus
• MEK 111759 - Phase I/II Studie zum MEK Inhibitor GSK1120212 bei rez./ref. Leukämien
Stammzelltransplantationsstudien bei MDS
• PANOBEST - Phase I/II-Studie einer Erhaltungstherapie mit Panobinostat nach allo-SZT bei Hochrisiko-MDS oder AML
Supportivstudien bei MDS
• MDS/AML Eltrombopag - Eltrombopag bei MDS und AML
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Übersicht über laufende Studien im Netzwerk
Myeloproliferative Neoplasien
Projekte
• Register für seltene myeloproliferative Neoplasien - Erhebung von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und
genetischen Daten zur Einrichtung eines Registers bei MPN
• MPN Schwangerschaft - Erhebung des Schwangerschaftsverlaufs bei Patientinnen mit BCR-ABL-negativen MPN
Essentielle Thrombozythämie
• Geron CP14B015 - Phase-II-Studie zur Beurteilung der Aktivität von Imetelstat bei ET
Myelofibrose
• JUMP - Expanded-Access-Studie mit INC 424 bei PMF, PPV-MF oder PET-MF
• Pomalidomide - Multizentrische Phase II-Studie mit Pomalidomid bei MPN und Knochenmarkfibrose
• RESUME - Phase III Studie mit Pomalidomid bei Myelofibrose und RBC-Transfusionsbedürftigkeit
Polycythämia vera
• Imatinib bei PV - Imatinib bei Patienten mit Polyzythämia vera
• RESPONSE (CINC424B2301) - Phase III Studie des JAK Inhibitors INC424 im Vergleich
zur derzeit bestmöglichen Behandlung bei PV mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxyurea
Supportivtherapien
• GRANITE - Granulozytentransfusionen bei febriler Neutropenie
• Isavuconazole WSA-CS-004 - Phase III Studie zu BAL8557 und Voriconazol in der primären Therapie von invasiven Pilzerkrankungen
Stammzelltransplantationsstudien
• CB01-Cord blood - Analyse der hämatologischen und immunologischen Rekonstitution nach dosisreduzierter Konditionierung und
Doppel-Nabelschnurblut-Transplantation bei hämatologischen Erkrankungen
TERMINE
Fortbildungsveranstaltungen
Sa 17.03.2012
Kölner Hämatologie-Kurs 2012, Teil I:
Grundlagen der mikroskopischen
Diagnostik unter der Schirmherrschaft der DGHO
Köln
Sa 23.06.2012
Kölner Hämatologie-Kurs 2012, Teil II:
Aktuelle Therapie hämatologischer
Erkrankungen unter der Schirmherrschaft der DGHO
Köln
Sa 17.11.2012
Kölner Hämatologie-Kurs 2012, Teil III:
Spezielle hämatologische Diagnostik
unter der Schirmherrschaft der DGHO
Köln
Termine für Patienten
Sa 17.03.2012
Patientenkongress- Eine Initiative des Patientenbeirates
der Deutschen Krebshilfe
Erlangen
Do 26.04.2012
Vortrag: Leukämien - Behandlung und Bewältigung
Stuttgart
Sa 09.06.2012 - So 10.06.2012
15. bundesweiter DLH-Patienten-Kongress für Leukämieund Lymphom-Patienten, Angehörige, Pflegekräfte und
Ärzte
Hamburg
Fr 19.10.2012 - Di 23.10.2012
DGHO Jahrestagung 2012
Stuttgart
Sa 15.09.2012
Patientenkongress- Eine Initiative des Patientenbeirates
der Deutschen Krebshilfe
Mainz
Sa 17.11.2012
Patientenkongress- Eine Initiative des Patientenbeirates
der Deutschen Krebshilfe
Kiel
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Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
TERMINE
Kongresse,
Symposien
Studientreffen
Di 31.01.2012 - Mi 01.02.2012
9 th Annual Symposium of the
European LeukemiaNet /
13 th Annual Symposium of the
German Competence Network
“Acute and chronic Leukemias“
Mannheim
Di 31.01.2012 - Mi 01.02.2012
Mi 22.02.2012 - Sa 25.02.2012
30. Deutscher Krebskongress
Berlin
Mannheim
Sa 25.02.2012
Symposium des Kompetenznetzes
„Akute und chronische Leukämien“
anlässlich des Deutschen Krebskongresses
Berlin
Sa 14.04.2012 - Di 17.04.2012
118. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.V.
Wiesbaden
Dt. MDS Studiengruppe auf der Jahrtagung des
Kompetenznetzes „Akute und Chronische Leukämien“
Mannheim
Di 31.01.2012 - Mi 01.02.2012
MPN_SG Treffen auf der Jahrtagung des Kompetenznetzes „Akute und Chronische Leukämien“
Fr 10.02.2012
AMLCG Studientreffen
Reisensburg
Sa 11.02.20129
6. GMALL Studientreffen
Reisensburg
Fr 04.05.2012 - Sa 05.05.2012
OSHO Frühjahrstagung
Wörlitz
Do 10.05.2012 - Fr 11.05.2012
AMLSG-Studientreffen
Sa 14.04.2012
Gemeinsames Symposium der
Kompetenznetze „Akute und
chronische Leukämien“ und
„Maligne Lymphome“ anlässlich
der DGIM Jahrestagung
Wiesbaden
Do 14.06.2012 - So 17.06.2012
17. EHA Kongress
Amsterdam, Niederlande
Fr 28.09.2012 - So 30.09.2012
ELN Frontiers Meeting 2012
Mailand, Italien
Fr 19.10.2012 - Di 23.10.2012
DGHO Jahrestagung 2012
Stuttgart
Sa 08.12.2012 - Di 11.12.2012
54. ASH Annual Meeting
and Exposition
Atlanta, USA
Ulm
Do 10.05.2012 - Fr 11.05.2012
MPN_SG-Studientreffen
Ulm
Fr 29.06.2012 - Sa 30.06.2012
CML-Studientreffen / 21. Internationaler CML-Workshop
Mannheim
05. - 06.11.2010
OSHO Herbst-Tagung, Warnemünde
September 2012
10. Jahrestagung der D-A-CH MDS Gruppe
12.11.2010
Düsseldorf
93. GMALL Studientreffen, Frankfurt am Main
Fr 21.09.2012
26.11.2010
97.
GMALL Studientreffen
CML-Studientreffen
im Rahmen
Frankfurt
der SHG-Sitzung
Mannheim
Fr 19.10.2012 - Di 23.10.2012
Treffen
der D-A-CH MDS Gruppe auf der DGHO 2012
11.
- 13.02.2011
Stuttgart
94. GMALL Studientreffen Reisensburg
Fr
- Sa 03.11.2012
06.02.11.2012
- 07.05.2011
OSHO Herbsttagung
Frühjahrs-Tagung, Wörlitz
Magdeburg
23.09.2011
95. GMALL Studientreffen, Frankfurt am Main
16.11.2011
SAL Studientreffen, Frankfurt am Main
Herausgeber:
Kompetenznetz
„Akute und chronische
Leukämien“
Koordinator:
Prof. Dr. R. Hehlmann
Geschäftsführerin:
Dr. S. Saußele
Redaktion:
Dr. N. Gökbuget
Dr. S. Hehn
Unter Mitarbeit von:
Anne Marie Asemissen
Enrica Bach
Andreas Burchert
Michael Cross
Hartmut Döhner
Konstanze Döhner
Arnold Ganser
Aristoteles A. Giagounidis
Nicola Gökbuget
Joerg Hasford
Rüdiger Hehlmann
Andreas Hochhaus
Verena Hoffmann
Kristina Ihrig
Jürgen Krauter
Michael Lauseker
Doris Lindörfer
Michael Lübbert
Stephan Metzelder
Georgia Metzgeroth
Dietger Niederwieser
Markus Pfirrmann
Andreas Reiter
Harald Rieder
Susanne Saußele
Richard F. Schlenk
Konzeption, Realisation:
Schäfer Werbeagentur
GmbH, Weinheim
Fon 06201 6049656
www.schaeferwerbeagentur.com
Copyright:
Kompetenznetz
„Akute und chronische
Leukämien“
Bezugsquelle:
Der Rundbrief
kann kostenlos bei
der Netzwerkzentrale
angefordert werden.
Anschrift der
Netzwerkzentrale:
Dr. S. Saußele
III. Medizinische
Universitätsklinik
Medizinische Fakultät
Mannheim der RuprechtKarls-Universität
Heidelberg
Pettenkoferstraße 22
68169 Mannheim
Telefon 0621 383 6962
Telefax 0621 383 6969
eMail:
[email protected]
Anschrift des
Informationszentrums:
Dr. N. Gökbuget
Medizinische Klinik II
Universitätsklinik
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt
Telefon 069 6301 6365
Telefax 069 6301 7463
eMail:
[email protected]
24
www.kompetenznetzleukaemie.de
ISSN 1863-1002