Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Fortbildungsveranstaltung der AKdÄ
in Kooperation mit der Ärztekammer Hamburg und der KV Hamburg
Hamburg, 16. Oktober 2013
Therapie des Diabetes mellitus
Hans Wille
Institut für Klinische Pharmakologie
Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremen
www.pharmakologie‐bremen.de
1
H. Wille
Fortbildungsveranstaltung der AKdÄ
in Kooperation mit der Ärztekammer Hamburg und der KV Hamburg
Hamburg, 16. Oktober 2013
Therapie des Diabetes mellitus
… vom Typ 2
… medikamentöse Therapie … mit Fokus auf (neue) orale Antidiabetika
Hans Wille
Institut für Klinische Pharmakologie
Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremen
www.pharmakologie‐bremen.de
2
H. Wille
potenzielle Interessenskonflikte
• Kooperationsverträge mit KV‐Bremen (institutionell)
• Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen (institutionell)
• Erstellung von Arzneimittelbewertungen für den AOK‐BV nach § 73 Abs. 8 SGB V (institutionell)
• Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐
Bewertungen (institutionell)
• verschiedene Vorträge (AKdÄ, ÄK‐NS, ÄV‐Oldenburg, MDS Essen, HÄ‐Verband HB, ÄK‐Berlin, KVNO, ÄK‐Hamburg …)
• Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“
• ordentliches Mitglied der AKdÄ
3
H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte
• HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen • Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist
(Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
4
H. Wille
AM‐Nutzen nach AM‐Nutzen‐Verordnung
§ 2 Begriffsbestimmungen
…
(3) Der Nutzen eines Arzneimittels i.S. dieser Verordnung ist der patientenrelevante therapeutische Effekt insbesondere hinsichtlich der Verbesserung des Gesundheitszustands, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität.
(4) Der Zusatznutzen eines Arzneimittels im Sinne dieser Verordnung ist ein Nutzen im Sinne des Absatzes 3, der quantitativ oder qualitativ höher ist als der Nutzen, den die zweckmäßige Vergleichstherapie aufweist.
…
5
AM‐NutzenV vom 28.12.2010
H. Wille
Verfahren der AM‐Nutzenbewertung
• die Nutzenbewertung nach der AM‐NutzenV wird durch G‐BA durchgeführt – i.d.R. nach „Beratung“ durch das IQWiG (Dossier‐Bewertungen)
• die Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der vom G‐BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie
– nach internationalen Standards der EbM zu bestimmen
– „anerkannter Kenntnisstand im Anwendungsgebiet“
– nicht zwingend Arzneimittel – wenn, aber nur zugelassene
• Nutzen‐ & Schadensaspekte werden parallel bewertet
d.h. ein Zusatznutzen kann durch ein Mehr an Nutzen und/ oder – aber auch allein durch ein Weniger an Schaden
erbracht werden
6
H. Wille
patientenrelevante Endpunkte beim Dm2
• makrovaskuläre Ereignisse
• Infarkte, Insulte, periphere Gefäßverschlüsse …
• mikrovaskuläre Spätschäden
• relevante Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie …
• Symptome / Beschwerden durch Hyperglykämie
• Koma, Polyurie, Polydypsie, Schwäche …
• Lebensqualität
• ...
• unerwünschte Nebenwirkungen unter der Therapie
• kardiovaskuläre Ereignisse
• Pankreatitis, Pankreas‐Karzinome
• symptomatische Hypoglykämie • relevante Gewichtszunahme •…
7
H. Wille
Surrogatendpunkte beim Dm2
• Blutzuckerwerte
– nüchtern
– postprandial
•
•
•
•
asymptomatische Hypoglykämie HbA1c‐Werte
(wie?) geringe Gewichtszunahme
…
Bisher ist keiner dieser Surrogatendpunkte bzgl. der Prädiktion patientenrelevanter Therapieeffekte ausreichend validiert! – dies gilt auch für den HbA1c‐Wert …
8
H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte • HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen • Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist
(Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
9
H. Wille
HbA1c‐Ziel: nach ADA/EASD 6,5–7,5%
1. „More stringent HbA1c targets (e.g. 6.0–6.5%) might be
considered in selected patients (with short disease duration, long life expectancy, no significant CVD) if this can be achieved without significant hypoglycaemia or other adverse effects of treatment.
2. Conversely, less stringent HbA1c goals — e. g. 7.5–8.0% or even slightly higher — are appropriate for patients with a
history of severe hypoglycaemia, limited life expectancy, advanced complications, extensive comorbid conditions and those in whom the target is difficult to attain despite
intensive selfmanagement education, repeated counselling
and effective doses of multiple glucose‐lowering agents, including insulin“
10
Diabetologia 2012; 55: 1577
H. Wille
relevante Endpunkt‐Studien für den Dm2
Studie
UKPDS
34 & 33
1998
ACCORD
2008
Pat./
Dauer
3.867
11a
10.251
3,5a
11.140
ADVANCE
5a
2008
VADT
2009
ORIGIN
2012
11
1.791
5,6a
12.537
6,2a
Einschlusskriterien
Alle: Typ‐2‐Diabetes
neuer DM2, 25 – 65a; ø 53a, HbA1c ø 7,1%
Therapiezielwerte & Antidiabetika
Prüfgruppe Kontrollgruppe
Erzielter
HbA1c
NBZ < 110 mg%,
möglichst lange
NBZ < 270 mg%, Symptomfreiheit 7,1% vs. 7,9%
MF bzw. SH/Ins üblich Therapie
mit CV‐Risiko, 40 – 79a, HbA1c < 6%
HbA1c 7 – 7,9%,
HbA1c ≥7,5%; ø: 62a, Antidiabetika‐ üblich Therapie
HbA1c 8,1%, Dm 10a
Kombinationen
6,4% vs. 7,5%
mit CV‐Risiko, ≥ 55a;
ø: 63J, HbA1c 7,2%,
Dm 8a
HbA1c nach lokaler Leitlinie,
üblich Therapie
6,5% vs. 7,3%
unkontroll. Dm2, ≥ 55a; HbA1c < 6%
HbA1c 8 – 9%,
HbA1c ≥7,5%; ø: 60a, Antidiabetika‐ üblich Therapie
HbA1c 9,4%, Dm 12a
Kombinationen
6,9% vs. 8,4%
mit CV‐Risiko, ≥ 55a; ø: 64a, HbA1c 6,4%, Dm 5a
HbA1c < 6,5%
Gliclazid + and.
Antidiabetika
NBZ < 95mg%
Glargin + orale
Antidiabetika
üblich Therapie, 6,2% vs.
nach lokalen 6,5%
Leitlinien
H. Wille
relevante Endpunkt-Studien für den Dm2
Studie
Bezugszeit
Erzielter
HbA1c
Tod
makrovask.
Ereignisse
mikrovask.
Ereignisse
Hypoglykämie
schwere / Jahr
KG
Δ in kg
±0
±0
UKPDS 10,7a 7,4% vs. ‐7,1%* (Metformin) 8,0%
‐8,8%* UKPDS 11,1a 7,0% vs.
(SH bzw. Ins) 7,9%
‐0,8%
‐2,3%
‐2,8%(*)
+0,5%*
bzw. +1,2%*
+2
bzw. +4
ACCORD
3,5a
6,4% vs. 7,5%
+1%*
‐0,3%
I. ‐0,6%
II. ‐1,3%
+1,9%*
+3,1
ADVANCE
5a
6,5% vs. 7,3%
‐0,7%
‐0,6%
‐1,5%*
+0,3%*
+0,7
VADT
5,6a
6,9% vs. 8,4%
+0,9%
‐3%
N: ‐2,5%(*)
R: ‐5,8%(*)
+1,5%*
+4
ORIGIN
6,2a
6,2% vs.
6,5%
‐0,2%
+0,5%
‐0,6%
+0,7%*
+2,1
12
‐2,5% %‐Angaben: ARR über Bezugszeitraum; * = signifikant; (*) = grenzwertig signifikant
H. Wille
UKPDS‐Nachbeobachtung (weitere 10 Jahre)
1. im Arm mit SH (Glibenclamid) oder Insulin
– (neu …) signifikante Minderung
• der Herzinfarktrate
• der Sterblichkeit
• mikrovaskulärer Komplikationen
RRR
15%
13%
24%
ARR
3,2%
3,5%
3,2%
2. im Arm mit Metformin bei Übergewichtigen
– (weiterhin …) signifikante Minderung
RRR ARR
• der Herzinfarktrate
33% 6,3%
• der Sterblichkeit
27% 7,2%
– weiterhin kein Einfluss auf mikrovaskuläre Komplikationen
• in beiden Armen kein Einfluss auf Insulte oder pAVK
Hinweise für verzögerten Nutzen („legacy effect“) einer mäßig intensiven BZ‐Einstellung mit Glibenclamid oder Insulin
13
NEJM 2008; 359: 1577 und 1565
H. Wille
Fazit – HbA1c‐Ziel & makrovaskuläre Schäden
der Nutzen einer normnahen BZ‐Einstellung …
– HbA1c‐Zielbereich – NBZ‐Zielbereich
≤6,0‐6,5%
≤95‐110mg%
vs.
vs.
weniger strikt
weniger strikt
… wurde in mehreren Metaanalysen* zusammen getragen: normnahe BZ‐Einstellung
¾vermindert nicht die Gesamt‐ oder kardiovaskuläre Mortalität
¾vermindert nicht das Gesamtrisiko makrovaskulärer Ereignisse ¾vermindert das Risiko nicht‐fataler Myokardinfarkte um 15%
¾(mehr als) verdoppelt das Risiko schwerer Hypoglykämie
¾führt bei speziellen Subgruppen zu mehr Schaden als Nutzen
– ältere Patienten mit längerem oder schlecht eingestelltem Dm2
– Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen
14
* z.B.:
H. Wille
Fazit – HbA1c‐Ziel & mikrovaskuläre Schäden
die Daten zum Nutzen einer normnahen BZ‐Einstellung
bzgl. mikrovaskulärer Folgeschäden sind nicht schlüssig
1) geringer Nutzen nur erkennbar für einzelne Subkriterien
– bspw. Rate an Albuminurie und Retinopathie – Relevanz?
2) Nutzen bzgl. patientenrelevanter Endpunkte nicht belegt
Makro‐
Albuminurie
Dialyse
Neuropathie
Progress
Retinopathie
relevanter Visusverlust
n.s.
0,6% vs. 0,8%
n.s.
7,9% vs. 11,2%
2,9% vs. 3,9%
4,4% vs. 6,1%
2,7% vs. 3,0%
3 von 4 Tests
ADVANCE 2,9% vs. 4,1% 0,4% vs. 0,6%
42% vs. 42%
6,0% vs. 6,3%
ø
VADT
UKPDS 33
ACCORD
ORIGIN
15
19,1% vs. 20,7% 8,1% vs. 8,1%
4,1% vs. 6,6%
0,8% vs. 1,2%
44% vs. 44%
17,0% vs. 22,1%
ø
ø
ø
ø
ø
ø
= signifikanter Unterschied
= grenzwertig signifikant
H. Wille
Schaden durch Gewichtszunahme unter AM?
• Gewichtszunahme in den relevanten (s.o.) Langzeitstudien zwischen 0 kg und 4 kg
–
–
–
–
3 – 4 kg bei Ziel‐HbA1c unter 6%
2 – 4 kg unter Insulin
1 – 2 kg unter Sulfonylharnstoffen
0 kg unter Metformin
Gewichtszunahmen um 2‐4 kg unter Therapie sind für das
Risiko an Folgekomplikationen des Dm2 nicht relevant!
• indirekt bestätigt durch Ergebnisse der Look AHEAD‐Studie
– intensive Life‐Style Intervention bei Dm2 über 9,6 Jahre 16
H. Wille
Ergebnisse von Look AHEAD
kardiovaskuläre Todesfälle, Infarkte, Insulte und/oder stationäre Aufnahmen wegen Angina pectoris
Gewichtsdifferenz im Mittel über den Studienverlauf 4% = 4 kg
17
NEJM 2013; 369: 145
kardiovaskuläre Ereignisse identisch
H. Wille
NVL: Individualisierung der HbA1c‐Zielwerte • ein HbA1c‐Zielkorridor von 6,5 % – 7,5 % (48 – 58mmol/mol) zur Primärprävention von Folgekomplikationen
• aber der individuell adäquate Zielkorridor hängt zudem von weiteren Aspekten ab
– Patientenwille nach Aufklärung über Nutzen / Risiken
– Alter und Komorbiditäten
• je jünger & gesünder, desto „strenger“
– Abwägung von Nutzen & Risiken der eingesetzten Substanzen
• Hypoglykämien, Gewichtszunahme
– speziell
• mit Metformin ca. 7 %; bei guter Verträglichkeit ev. darunter
• mit SH (Glibenclamid) und Insulin maximale Senkung auf 7%
18
NVL Therapie Dm2, August 2013
H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte • HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen • Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist
(Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
19
H. Wille
Datenlage für Monotherapie beim Dm2
• valide (wenn auch sehr begrenzte) Nutzenbelege aus RCTs
mit patientenrelevanten Endpunkten existieren bisher nur für – Metformin – Humaninsulin
– Glibenclamid, Chlorpropamid* (und Gliclazid?)
• die Datenlage für die verschiedenen SH ist unterschiedlich
–
–
–
–
–
–
–
20
Glibenclamid Chlorpropamid*
Gliclazid
Tolbutamid*
Glimepirid
Gliquidon Glipizid*
Nutzen belegt
Nutzen belegt
Nutzen möglich
Schaden wahrscheinlich
UKPDS
UKPDS
ADVANCE
UGPD
Nutzen / Schaden‐Relation unklar, keine Daten aus adäquaten Studien!
* in D nicht im Handel
H. Wille
Datenlage Zweifachkombinationen beim Dm2
belastbare RCT‐Daten mit patientenrelevanten Endpunkten
liegen bis heute (!) für diese häufige (!) Situation nicht vor …
wir haben nur ...
1. gewisse Hinweise für einen Nutzen von Metformin + Insulin
vs. Insulin (!) allein
–
–
Reduktion makrovaskulärer Ereignisse (sekundärer Endpunkt)
HOME‐Studie mit 390 Patienten über im Mittel 4,3 Jahre …
2. Hinweise für größeren Schaden unter der Kombination von Metformin + SH (Glibenclamid, Chlorpropamid) vs. SH (!) allein
–
–
–
–
21
Zunahme Diabetes‐bedingter Todesfälle + 96% (p=0,039)
Zunahme aller Todesfälle + 60% (p=0,041)
trotz besserer HbA1c‐Werte (7,7% vs. 8,3%)
in Substudie der UKPDS 34 mit 537 Patienten …
H. Wille
2. Kombination Insulin + Metformin vs. Insulin
kein Ereignis (%)
HOME-Studie
Kombination makrovaskulärer Ereignisse
HR 0,61 mit p=0,02; ARR 6,5% NNT = 16
Insulin in beiden Gruppen als Basistherapie
22
Kooy: Arch. Intern. Med. 2009; 169: 616
H. Wille
Datenlage Zweifachkombinationen beim Dm2
belastbare Daten aus RCTs mit patientenrelevanten Endpunkten
liegen bis heute (!) für diese häufige (!) Situation nicht vor …
wir haben nur ...
1. gewisse Hinweise für einen Nutzen von Metformin + Insulin
vs. Insulin (!) allein
–
–
Reduktion makrovaskulärer Ereignisse (sekundärer Endpunkt)
HOME‐Studie mit 390 Patienten über im Mittel 4,3 Jahre …
2. Hinweise für größeren Schaden unter der Kombination von Metformin + SH (Glibenclamid, Chlorpropamid) vs. SH (!) allein
–
–
–
–
23
Zunahme Diabetes‐bedingter Todesfälle + 96% (p=0,039)
Zunahme aller Todesfälle + 60% (p=0,041)
trotz besserer HbA1c‐Werte (7,7% vs. 8,3%)
in Substudie der UKPDS 34 mit 537 Patienten …
H. Wille
Datenlage Zweifachkombinationen beim Dm2
belastbare Daten aus RCTs mit patientenrelevanten Endpunkten
Beide Studien erlauben keine Antwort auf die wichtige liegen bis heute (!) für diese häufige (!) Situation nicht vor …
Frage, welches Mittel bei unzureichender Wirkung von wir haben nur ...
Metformin eingesetzt werden soll / kann !!
1. gewisse Hinweise für einen Nutzen von Metformin + Insulin
vs. Insulin (!)
allein
Genau das wäre aber die für die Praxis relevante –
–
Reduktion makrovaskulärer Ereignisse (sekundärer Endpunkt)
Fragestellung !!
HOME‐Studie mit 390 Patienten über im Mittel 4,3 Jahre …
Dennoch hat der G‐BA
für die Zweifachkombination bei 2. Hinweise für größeren Schaden unter der Kombination von unzureichender Wirkung von Metformin als zweckmäßige Metformin + SH (Glibenclamid, Chlorpropamid) vs. SH (!) allein
– Vergleichstherapie Metformin + Glibenclamid / Zunahme Diabetes‐bedingter Todesfälle + 96% (p=0,039)
– Zunahme aller Todesfälle Glimepirid vorgegeben. + 60% (p=0,041)
– trotz besserer HbA1c‐Werte (7,7% vs. 8,3%)
–Das ist nach der Studienlage nicht nachvollziehbar !!
in Substudie der UKPDS 34 mit 537 Patienten …
24
H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte • HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen • Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist
(Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
25
H. Wille
orale Antidiabetika – VO 2012 vs. 2011, Mio. DDD
• Biguanide
605 +‐0%
– Metformin
• Sulfonylharnstoffe
362 ‐12%
– Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid, Gliquidon
• Glinide
27 +‐0%
– Repaglinid, Nateglinid
• Glitazone
5 ‐35%
– (Pioglitazon)
• DDP4‐Hemmer = Gliptine
231 +29%
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, (Linagliptin)
• Gliflozine (SGLT‐2‐Hemmer)
ø
–
– Dapagliflozin
• Disaccharidase‐Hemmer
8 ‐15%
– Acarbose, Miglitol
26
H. Wille
Inkretin‐basierte Therapie bei Dm2
GLP‐1: Glugacon‐like‐peptide‐1
DPP‐IV: Dipeptidyl‐peptidase‐4
Exenatide
Liraglutid
Lixisenatid
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
(Linagliptin)
27
H. Wille
Wirkmechanismus der Gliptine
• sie hemmen glukoseabhängig die Dipeptidylpeptidase‐4 (DPP‐4) und so den Abbau von Inkretinen
– Glucagon‐like‐Peptid 1 (GLP‐1) – Glucose‐dependent insulinotropic Peptid (GIP)
Stimulation der Insulin‐Sekretion &
Hemmung der Glukagon‐Sekretion
ABER:
• die Gliptine hemmen auch den Abbau von Chemokinen, Zytokinen und Neuropeptiden
– als „natürliche“ Substrate der DPP‐4
• langfristige immunologische Folgen einer DPP‐4‐Hemmung sind bisher nicht ausreichend bekannt / abschätzbar
– Hinweise für entsprechende Störwirkungen existieren (ff.)
28
H. Wille
Inkretin‐basierte Therapie bei Dm2
1. Inkretinmimetika, auch GLP‐1‐Rezeptoragonisten, ‐Analoga
– Exenatide (Byetta®) – Liraglutid (Victoza®) – Lixisenatide (Lyxumia®) 2 x tgl. 5 – 10 µg s.c.
1 x tgl. 0,6 – 1,2 mg s.c.
1 x tgl. 10 → 20 µg s.c.
2. Dipeptidylpeptidase 4 (DPP‐4)‐Hemmer = Gliptine
–
–
–
–
Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®) 1 x tgl. 100 mg p.o.
Vildagliptin (Galvus®, Jalra®) 1 – 2 x tgl. 50 mg p.o.
Saxagliptin (Onglyza®)
1 x tgl. 2,5 – 5 mg p.o.
Linagliptin (Trajenta®) nicht im Handel
zugel.
2007
2008
2009
2011
Therapieprinzip ist jeweils die Verstärkung des Inkretinsystems
– GLP‐1‐Rezeptoragonisten: längere Wirkdauer als GLP‐1
– DPP‐4‐Hemmer:
Blockade des Inkretin‐Abbaus
Tagestherapiekosten (TTK) je etwa 2€ – 10fach vs. SH / Metformin 29
H. Wille
zugelassene Indikationen für Gliptine
• Monotherapie, falls Diät unzureichend wirksam und Metformin ungeeignet ist – Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin • Zweifachkombination mit Metformin oder SH (oder Glitazon)
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin • Dreifachkombination* mit Metformin plus SH
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin • Kombination mit Insulin (mit / ohne Metformin) – Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
* Sitagliptin und Saxagliptin auch in Kombination mit Metformin + Glitazon
30
August 2013, aktuelle Fachinformationen
H. Wille
zweckmäßige Vergleichstherapie lt. G‐BA* für die Nutzenbewertung nach AMNOG
Gliptine
als Monotherapie Vergleichstherapie
Glibenclamid o. Glimepirid
(Diät unzureichend, Metformin ungeeignet)
in Zweifachkombinationen
Metformin +
Gliptin
Metformin +
Glibenclamid o. Glimepirid
(falls Metformin ungeeignet)
Glibenclamid o. Glimepirid + Gliptin
Glibenclamid o. Glimepirid + Humaninsulin
in Dreifachkombination Metformin + Glibenclamid o. Glimepirid +
Gliptin
in Kombination mit Insulin
Insulin + Gliptin
31
Metformin + Humaninsulin,
ggfs. nur Humaninsulin
Humaninsulin +/‐ Metformin * nach Vorgabe des G‐BA für die Nutzenbewertung der Gliptine, 2012
H. Wille
Nutzen der Gliptine: das Fazit vorweg …
1. weniger symptomatische Hypoglykämien als unter SH und Insulin – aber keine Reduktion schwerer*
Hypoglykämien bei einer Leitlinien‐getreuen Therapie
2. keine Belege für „positiven“ Nutzen i.S. der Reduktion typischer Diabeteskomplikationen – vs. Placebo oder anderen Antidiabetika !!
Als Beleg für einen Zusatznutzens gegenüber SH oder
Insulin erscheint diese Datenlage unzureichend !!
* per Definition Hypoglykämien, die medizinischer Fremdhilfe bedürfen
32
H. Wille
Beispiel 1:
Monotherapie: Gliptine vs. SH (oder Insulin)
… bei Patienten mit Unverträglichkeit von / Kontras für Metformin !!!
Patienten HbA1c
Dauer (Wo) Δ %
KG
Δ kg
Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
symptom./ Ereignisse Ereignisse
schwer**
%
%
QoL
Sitagliptin
Arjona
2013
Sitagliptin (25‐)50*mg / d; fix
Glipizid 2,5‐20mg / d; Titration, falls NBZ > 120mg% und keine Hypos
(423) 303*
54
Saxagliptin
kein RCT
0,11
‐ 1,8
2,7 vs. 8,4
2,0 vs. 1,9
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
n.s.
(Tod: 0 vs. 4)
Ø
Vildagliptin
kein RCT
33
* relevant gemäß Zulassung; ** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten
H. Wille
Beispiel 1:
Monotherapie: Gliptine vs. SH (oder Insulin)
… bei Patienten mit Unverträglichkeit von / Kontras für Metformin !!!
Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
IQWiG‐Bewertung von Sitagliptin auf Basis der Studie:
Patienten HbA1c KG
Dauer (Wo)
Δ%
Δ kg
symptom./ Ereignisse
schwer**
%
Ereignisse
%
QoL
• (zu Recht) kein Nachweis eines Zusatznutzen vs. Sitagliptin
Glipizid (ohnehin in D nicht zugelassen …)
Arjona Sitagliptin (25‐)50*mg / d; fix
Glipizid 2,5‐20mg / d; Titration, falls NBZ > 120mg% und keine Hypos
2013• Gründe
(423) 303*
2,7 vs. 8,4
n.s.
0,11
‐ 1,8
Ø
¾Titration von Glipizid vs. Fix‐Dosis von Sitagliptin
(Tod: 0 vs. 4)
54
2,0 vs. 1,9
Saxagliptin
Ø
¾auffällige Differenz der NBZ‐Werte unter Sitagliptin vs. Ø
kein RCT Glipizid (unter Glipizid im Mittel ca. 15mg% niedriger)
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
¾Reduktion der symptomatischen Hypoglykämien
Vildagliptin
kein RCT
34
„nicht mehr als geringfügig“Ø= nicht relevant
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
* relevant gemäß Zulassung; ** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten
Ø
H. Wille
zusätzlich zu Metformin:
Saxagliptin bzw. Linagliptin vs. SH
Beispiel 2: Patienten HbA1c KG
Dauer (Wo) Δ % Δ kg
Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
symptom./ Ereignisse Ereignisse
schwer**
%
%
QoL
Saxagliptin
Göke
2010
Saxagliptin 2 x 50mg / d; fix
Glipizid 5‐20 / d; Titration NBZ > 110mg% und keine Hypos
858 52
0,06
‐ 2,2
3 vs. 36,3
0 vs. 0,9°
1,9 vs. 2,1
n.s.
Ø
Ø
Linagliptin
Gallwitz
2012
Linagliptin 1 x 5mg / d; fix
Glimepirid 1‐4mg / d; Titration NBZ > 100mg% und keine Hypos
1.551
52
0,2
‐ 2,7
0,4 vs. 12,6
0,2 vs. 1,5
p=0,038
Ø
1,6 vs. 3,4*
p=0,02
Ø
* kombinierter sekundärer Endpunkt; sign. Reduktion der Insulte (0,4% vs. 1,4%);
Häufung der Ereignisse unter Glimepirid in den ersten Wochen …
35
** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten; ° = n.s.
H. Wille
HbA1c‐Verlauf Linagliptin vs. Glimepirid
Zunahme der kardiovaskulären Ereignisse unter Glimepirid sehr wahrscheinlich bedingt durch
1. normnahe BZ‐Einstellung als Ziel
2. forcierte Titration & HbA1c‐Senkung
Δ HbA1c ≈0,4%
36
Gallwitz: Lancet 2012; 380: 475
H. Wille
zerebrale Ereignisse und Hypoglykämien
zerebrale Ereignisse
zeitliche Korrelation
Hypoglykämien
37
Dossierbewertung Linagliptin, IQWiG‐Bericht 144 vom 29.11.2012
H. Wille
Beispiel 3:
zusätzlich zu Metformin: Sitaliptin vs. SH
Patienten HbA1c
Dauer (Wo) Δ %
Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
KG
symptom./ Ereignisse Ereignisse
Δ kg
schwer**
%
%
QoL
Sitagliptin
Arecha‐ Sitagliptin 100mg / d; fix
valeta
Glimepirid 1‐6mg / d; Titration bei HbA1c > 6,5% und keine Hypos
2011
Seck
2010
1.035
30
0,07
‐2
0,6 vs. 6,4
0,2 vs. 0,6
n.s.
Ø
n.s.
n.s.
Sitagliptin 100mg / d; fix
Glipizid 5‐20mg / d; Titration bei NBZ > 110mg% und keine Hypos
1.172
104
0,03
‐2,3
0,9 vs. 8,2
0,2 vs. 1,5
p=0,01
Ø
Tod*
0,2 vs. 1,4
p=0,02
Ø
* Todesfälle nur bei Männern: 1 vs. 8; 3x kardial; 3x Tumor; 1x Suizid; 1x Sepsis;
laut Autoren Glipizid nicht Ursache der Todesfälle
38
** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten
H. Wille
Beispiel 3:
zusätzlich zu Metformin: Sitaliptin vs. SH
Patienten HbA1c
Dauer (Wo) Δ %
Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
KG
symptom./ Ereignisse Ereignisse
Δ kg
schwer**
%
%
QoL
IQWiG‐Bewertung von Sitagliptin auf Basis der Studien:
Sitagliptin
Arecha‐ Sitagliptin 100mg / d; fix
1. Anhalt für einen geringen Zusatznutzen
vs. Glimepirid
valeta
Glimepirid 1‐6mg / d; Titration bei HbA1c > 6,5% und keine Hypos
als Add‐On zu Metformin 0,6 vs. 6,4
1.035
2. Anhalt für einen erheblichen Zusatznutzen
vs. Glipizid
0,2 vs. 0,6
0,07
‐2
Ø
n.s.
n.s.
30
n.s.
bei Männern, für nicht quantifizierbaren bei Frauen
Seck
Sitagliptin 100mg / d; fix
als Add‐On zu Metformin
2011
2010
Glipizid 5‐20mg / d; Titration bei NBZ > 110mg% und keine Hypos
0,9 vs. 8,2
Tod*
… aber nur bei normnaher BZ‐Einstellung als Therapieziel!
1.172
104
0,03
‐2,3
0,2 vs. 1,5
p=0,01
Ø
nachvollziehbar ???
0,2 vs. 1,4
p=0,02
Ø
* Todesfälle nur bei Männern: 1 vs. 8; 3x kardial; 3x Tumor; 1x Suizid; 1x Sepsis;
laut Autoren Glipizid nicht Ursache der Todesfälle
39
** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten
H. Wille
HbA1c‐Abfall
IQWiG‐Bewertung nicht nachvollziehbar
40
1. ist unklar, ob die unter Glipizid häufigeren schweren Hypoglykämien bedingt sind durch
‐ normnahe BZ‐Einstellung
‐ forcierte Titration ‐ die Substanz
2. die Studie war nicht auf Mortalität angelegt – und lt. Autoren Glipizid nicht
für die 8 Todesfälle verantwortlich
IQWiG‐Bericht 175 nach Seck: Int. J. Clin. Pract. 2010; 64: 562
H. Wille
Probleme aller bisherigen Gliptin‐Studien
• Vergleich von fixer Dosierung (Gliptine) mit Titration (SH)
• forcierte Titration der Vergleichssubstanz (SH, Insulin) mit dem Ziel einer normnahen BZ‐Einstellung – die als generelles Therapieziel nach aktuellen Leitlinien‐
Empfehlungen nicht mehr zeitgemäß ist …
• Dauer der Vergleichstudien viel zu gering
– maximal 102 Wochen = 2 Jahr
– notwendig sind Studien über 5 Jahre und mehr
• keine Studien mit mikro‐ / makrovaskulären Ereignissen als primären Endpunkt
41
H. Wille
erste „Sicherheitsstudien“ zu Gliptinen
• FDA fordert seit 2008 FDA für alle neuen Antidiabetika Daten zur kardiovaskulären Sicherheit
– nach den Erfahrungen mit Rosiglitazon (u.a. RECORD‐Studie)
• Exzess‐Risiko für CV‐Ereignisse soll ausgeschlossen werden !
– ein Exzess‐Risiko bis 80% bzw. 30% (vor bzw. nach Zulassung) wird hierbei noch toleriert (im Rahmen der 5%‐Fehlergrenze) !
Wollen wir nicht wissen, ob das kardiovaskuläre Risiko bei
Patienten mit Dm2 durch Antidiabetika gesenkt wird ??
Daten von 2 dieser Studien beim ESC‐Kongress 2013 berichtet:
SAVOR für Saxagliptin & EXAMINE für Alogliptin
42
H. Wille
SAVOR‐TIMI 53‐Studie
als Add‐On zu Antidiabetika !
MACE
43
Am. Heart J. 2011; 162: 818
H. Wille
Ergebnisse von SAVOR (nach median 2,1 Jahren)
Ziel erreicht: keine Zunahme sog. CV‐Ereignisse unter Saxagliptin ...
keine Reduktion der CV‐Ereignisse Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz
Hypoglykämien (alle / schwer)
Gesamtmortalität akute Pankreatitis
44
trotz HbA1c von 7,8% auf 7,5%
+ 0,7% p<0,007
+ 1,9% (+ 0,4%) p=0,001/0,047
+ 0,7%
p=0,15
+ 0,1%
p=0,17
H. Wille
Ergebnisse von SAVOR (nach median 2,1 Jahren)
„Diese große kardiovaskuläre Endpunktstudie setzt einen neuen Standard für die Prüfung der Sicherheit von Diabetestherapien“
D. Bhatt, Boston, Co‐Leiter der SAVOR‐Studie
(Ärztezeitung, 16. September 2013
Ziel erreicht: keine Zunahme sog. CV‐Ereignisse
unter Saxagliptin ...
keine Reduktion der CV‐Ereignisse ???
Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz
Hypoglykämien (alle / schwer)
Gesamtmortalität akute Pankreatitis
45
trotz HbA1c von 7,8% auf 7,5%
+ 0,7% p<0,007
+ 1,9% (+ 0,4%) p=0,001/0,047
+ 0,7%
p=0,15
+ 0,1%
p=0,17
H. Wille
Ergebnisse von EXAMINE (nach median 18 Monaten)
unter Alogliptin:
HbA1c: im Mittel 0,36% ↓
CV‐Ereignisse gleich
Hypoglykämien gleich
Pankreatitiden gleich
46
H. Wille
Verträglichkeit Gliptine
• Hypoglykämien (auch schwere Formen) selten
• keine Gewichtszunahme (eher ‐abnahme ca. 1kg)
ABER: z.B. nach Vigilanzdaten
• Leberfunktionsstörungen
– Vildagliptin ist deshalb von FDA bisher nicht zugelassen
• auffällige Steigerung von Infektionen um 30‐50%
– z.B. der Harnwege und oberen Luftwege
• Überempfindlichkeitsreaktionen
– Anaphylaxie, Angioödem, Stevens‐Johnson, Vaskulitiden • Varia
– Myalgie, Depression, Nierenversagen, Ödeme, Lungenaffektion
• Pankreas!
47
>>>
Rev. Prescrire 2012; 32: 654
H. Wille
die Gliptine & das Pankreas
• bereits 2004 – 2009 bei FDA für Sitagliptin 88 Fälle von –
teils nekrotisierenden – Pankreatitiden, 7faches Risiko
– Aufforderung: Sicherheitsstudie bis 2011 durchzuführen
– Anfang 2012 noch keine Daten: Androhung von Zwangsgeld durch FDA
– derzeit (August 2013) offenbar im Review‐Prozess bei der FDA
• Pankreatitiden unter Gliptinen gelten als Gruppeneffekt
– Warnhinweise in allen Fachinformationen – vom Wirkmechanismus erklärbar
– Häufigkeit unklar (Übelkeit / Erbrechen als „blande“ Form?)
• nach FDA‐Daten auch Risiko für Pankreas‐Ca 3fach erhöht
– Publikationsbehinderungen durch Hersteller – publizierten Daten mussten teils zurückgerufen werden
48
H. Wille
Registerdaten aus den USA
unter Sitagliptin Risikoerhöhung auf das 2 bis 3fache !!
49
JAMA Intern. Med. 2013; 173: 534
H. Wille
vergleichende Autopsiebefunde
vergleichende Obduktionsbefunde an Menschen …
Proliferation, Hyperplasie und Dysplasien endokriner und exokriner Pankreasstrukturen ...
50
Diabetes 2013; 62: 2595
H. Wille
derzeitige Bewertungen von EMA und FDA
• EMA
(26.7.2013)
¾Auslösung von Pankreatitiden möglich; wenn, ist das Risiko aber nur gering …
¾keine Beweise für Auslösung von Pankreas‐Tumoren
¾bisherige Warnhinweise in Fachinfos ausreichend
• FDA
¾Bewertungsverfahren noch nicht abgeschlossen
51
H. Wille
„GLP‐1‐therapy and Pancreas: … innocent bystander or friendly fire?“
…
52
z
t
e
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s
s
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aus Butler: Diabetologia 2010; 53: 1‐6
H. Wille
orale Antidiabetika – VO 2012 vs. 2011, Mio. DDD
• Biguanide
605 +‐0%
– Metformin
• Sulfonylharnstoffe
362 ‐12%
– Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid, Gliquidon
• Glinide
27 +‐0%
– Repaglinid, Nateglinid
• Glitazone
5 ‐35%
– (Pioglitazon)
• DDP4‐Hemmer = Gliptine
231 +29%
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, (Linagliptin)
• Gliflozine (SGLT‐2‐Hemmer) ø
–
– Dapagliflozin
• Disaccharidase‐Hemmer
8 ‐15%
– Acarbose, Miglitol
53
H. Wille
SGLT‐2‐Hemmer – Gliflozine
54
aus: FDA‐Briefing Dapagliflozin, Juli 2011
H. Wille
Gliflozine = Glukosurika
• reversible, selektive und kompetitive Hemmstoffe des ATP‐abhängigen Natrium+‐GLucose‐Co‐Transporters‐2 im proximalen Nierentubulus
• Hemmung der ATP‐abhängigen Rückresorption von Glukose aus dem Primärharn
– abhängig von Nierenfunktion und BZ
• vermehrte Glukose‐Ausscheidung
– ca. 70g pro Tag entsprechend 280kcal bei Dapagliflozin
– konsekutiv osmotische Diurese (≈ 375ml / Tag)
– durch Kalorienverlust & Diurese Gewichtsabnahme (≈ 3kg)
• Abnahme des BZ und des HbA1
– HbA1‐Senkung vs. Plazebo (als mono & add‐on) 0,5‐0,7%
55
H. Wille
Zulassungsstatus Dapagliflozin
1.
2.
10mg/d für erwachsene Typ 2 Diabetiker zu TTK von 2,20€
56
Fachinfo Forxiga® April 2013
H. Wille
das Fazit zu Dapagliflozin vorweg …
• kein Nachweis eines patientenrelevanten Nutzens
• Nachweis (häufiger) spezifischer Störwirkungen
• zudem Hinweise für bedrohliches Risikopotenzial
Nutzen‐Schaden‐Bilanz nach derzeitigem Kenntnisstand negativ
57
H. Wille
Monotherapie – Dapagliflozin vs. SH (andere AD)
… bei Patienten mit Unverträglichkeit von / Kontras für Metformin !!!
Patienten
Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
HbA1c KG
Dauer (Wo) Δ % Δ kg symptom./ Ereignisse Ereignisse
schwer**
%
%
QoL
Sulfonylharnstoffe
kein RCT
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Insulin
kein RCT
andere Antidiabetika
kein RCT
Ø
Ø
keine Studien für die Bewertung des Nutzens gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie!
58
H. Wille
Add‐On‐Kombinationen mit Dapagliflozin Patienten
HbA1c KG
Dauer (Wo) Δ % Δ kg
Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
symptom./ Ereignisse Ereignisse
schwer**
%
%
QoL
Add‐On zu Metformin
Nauk
2011
Dapagliflozin 1 x 10mg / d; fix
Glipizid 5‐20 / d; Titration NBZ > 110mg% und keine Hypos
814
52
±0
‐ 4,8
Add‐On 1. zu Sulfonylharnstoff
vs.
kein RCT
59
3,5 vs. 40,8
0 vs. 0,7
n.s.
Ø
Ø
Ø
bzw. 2. zu Insulin
1. Metformin (als zweckmäßige Vergleichstherapie)
2. Insulin ± Metformin (als zweckmäßige Vergleichstherapie)
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
H. Wille
Add‐On Metformin – Dapagliflozin vs. Glipizid
60
Nauck: Diabetes Care 2011; 34: 2015
H. Wille
Sicherheit & Verträglichkeit Dapagliflozin
• sehr selten Hypoglykämien („Plazebo‐Niveau“)
• keine Gewichtszunahme (geringe Abnahme)
•
•
•
•
unwirksam bei Kreatinin‐Clearance <60ml/min
vermehrt Polyurie und Dysurie
Anstieg Harnwegs‐ und v.a. Genitalinfektionen (um 5‐10%)
Volumenmangel, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen
– v. a. bei interkurrenten Infekten, Diuretika‐Therapie etc.
• Hinweise auf Mineralisationsstörungen des Knochens
– auch klinisch beobachtet bei Patienten mit Niereninsuffizienz
– durch Anstieg von Phosphat und Parathormon
• im klinischen Studienprogramm Hinweise auf Karzinogenität
– Brust, Prostata, Blase …
deshalb von der FDA bisher nicht zugelassen !!
61
H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte • HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen • Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist
(Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
62
H. Wille
Therapie‐Algorithmus der aktuellen NVL Dm2
Stufe 2
63
NVL Therapie Dm2, August 2013
H. Wille
Position von DDG/DGIM
Stufe 2
für die Wahl der Alternative bei Metformin‐Kontraindikation
DDG/DGIM präferieren als Alternative DPP‐4‐Hemmer, Insulin oder ein Gliflozin (in dieser Reihenfolge)
64
NVL Therapie Dm2, August 2013
H. Wille
Position von AKdÄ/DEGAM Stufe 2
für die Wahl der Alternative bei Metformin‐Kontraindiaktion AKdÄ‐Position bei Kontraindikation für Metformin: Glibenclamid (kein anderes SH) oder Humaninsulin
65
NVL Therapie Dm2, August 2013
H. Wille
Therapie‐Algorithmus der aktuellen NVL Dm2
Stufe 3
Stufe 4
66
NVL Therapie Dm2, August 2013
H. Wille
Stufe 3
Optionen, wenn Metformin nicht reicht
... jeweils als add‐on
67
NVL Therapie Dm2, August 2013
H. Wille
Stufe 3
Optionen, wenn Metformin nicht reicht
ausreichend valide Daten liegen nur für Option 3A (Insulin) vor !
68
NVL Therapie Dm2, August 2013
H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte • HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen • Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist
(Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
als Anhang: Sicherheit von SH
69
H. Wille
statt Fazit: Nutzenbewertung nach AMNOG
Linagliptin
IQWiG‐Bewertung
SN der AKdÄ
Beschluss G‐BA
kein Beleg für Zusatznutzen
kein Beleg für Zusatznutzen
Zusatznutzen nicht belegt
kein Beleg für Zusatznutzen
in (Fix‐)Kombi mit Metformin Anhalt für geringen Zusatznutzen vs. SH
Saxagliptin
kein Beleg für Zusatznutzen
Sitagliptin
als add‐on zu Glimepirid Anhalt für geringen, zu Glipizid für erheblichen
Zusatznutzen*
kein Beleg für Zusatznutzen
in Kombination mit Metformin Anhalt für geringen Zusatznutzen vs. SH
Vildagliptin
kein Beleg für Zusatznutzen
kein Beleg für Zusatznutzen
Zusatznutzen nicht belegt
Dapagliflozin
kein Beleg für Zusatznutzen
kein Beleg für Zusatznutzen
Zusatznutzen nicht belegt
* nur bei einer normnahen BZ‐Einstellung als Therapieziel !
70
H. Wille
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit!
71
H. Wille