Praxis und Perspektiven der Gastroenterologie

Transcription

Abstracts
Praxis und Perspektiven
der Gastroenterologie
Gladbeck
Rostock
12. September 2009
Braunschweig
25. April 2009
Samstag, 13. Juni 2009
9.00 – 18.00 Uhr
Veranstaltungsort:
Maschinenhalle Zweckel
Frentroper Straße
45966 Gladbeck
Wissenschaftliche Leitung:
Prof. Dr. B. Lembcke, Gladbeck
Prof. Dr. W. E. Schmidt, Bochum
Magdeburg
5. Dezember 2009
Gladbeck
13. Juni 2009
Bochum
21. März 2009
Böblingen
7. Februar 2009
Neustadt / Weinstraße
19. September 2009
München
10. Oktober 2009
Programm
9.00 Uhr
Begrüßung
Sitzung I: Funktionsdiagnostik – Kernstück
gastroenterologischer Diagnostik
Vorsitz:
Prof. Dr. W. Domschke, Münster
Prof. Dr. B. Braden, Oxford
9.05 Uhr
H2-Atemtests: von A (Anfang) bis Z (Zucker)
9.25 Uhr
Die Rolle des Gastroenterologen bei Non-cardiac chest pain,
Asthma und Laryngitis posterior (gastrica)
Prof. Dr. H. Koop, Berlin
9.45 Uhr
Gestörte Magenkontraktionen und -entleerung –
Relevanz statt Firlefanz
Dr. O. Götze, Zürich
10.05 Uhr
Das A und O der anorektalen Funktionsdiagnostik
(ohne Abstract)
Prof. Dr. T. Frieling, Krefeld
10.25 Uhr
Vom Charme des Kohlenstoffatoms zum Glücksfall der
Gastroenterologen: 13C-Atemtests
Prof. Dr. B. Braden, Oxford
10.45–11.00 Uhr
Kaffeepause
Sitzung II: Gastroenterologie und Genetik
Vorsitz:
Prof. Dr. W.E. Schmidt, Bochum
Prof. Dr. G. Gerken, Essen
11.00 Uhr
Genetik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen:
Schwerpunkt Ätiologie, Diagnostik oder Therapie?
Dr. S. Sina, Kiel
11.20 Uhr
Gentherapie heute: das Machbare zwischen Hoffnung und
Enttäuschung, die Hoffnung zwischen Machbarem und
Begeisterung
Prof. Dr. M. Ott, Hannover
1
11.40 Uhr
Pharmakogenetik – From bench to bedside
Dr. A. Jetter, Zürich
Sitzung III: Hepatologie heute
12.00 Uhr
Gentests in der Hepatologie: Genaue Indikation statt
generöser Anforderung, sinnvolle Algorithmen
PD Dr. B. Kronenberger, Frankfurt
12.20 Uhr
Medikamentöse Leberschäden: erkennen, beweisen,
vermeiden
Prof. Dr. G. Gerken, Essen
12.40 Uhr
Neue Medikamente bei hepatozellulärem Karzinom (HCC),
Fibrose und Nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH)
(ohne Abstract)
13.00 Uhr
Grußworte
Prof. Dr. H. Rusche, Bochum
Bürgermeister U. Roland, Gladbeck
13.10–14.00 Uhr
Mittagspause
Sitzung IV: Seltene Syndrome in etwa 5 Minuten
Vorsitz:
Prof. Dr. W. Domschke, Münster
14.00 Uhr
Alagille-Syndrom
P. Bogedain, Gladbeck
14.10 Uhr
Budd-Chiari-Syndrom (ohne Abstract)
Prof. Dr. A.Tromm, Hattingen
14.20 Uhr
Boerhaave-Syndrom
Prof. Dr. T. Wehrmann, Wiesbaden
14.30 Uhr
Stauffer-Syndrom
Dr. G. Mayer, Wiesbaden
14.40 Uhr
Der seltene gastroenterologische Befund:
das Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom
PD Dr. M. Hocke, Meiningen
14.50 Uhr
Heyde-Syndrom
Dr. P. Rüb, Gladbeck
2
15.00 Uhr
Biliäre Hamartome oder „von-Meyenburg-Komplex“
Prof. Dr. C.F. Dietrich, Bad Mergentheim
15.10 Uhr
Cronkhite-Canada-Syndrom
Dr. C. Pox, Bochum
Sitzung V: Viszerale Infektionen
Vorsitz:
Prof. Dr. E.F. Stange, Stuttgart
15.20 Uhr
CED = Consequence of (deficient) enteric defensins?
Prof. Dr. E.F. Stange, Stuttgart
15.40 Uhr
Neue Verlaufsformen bekannter Infektionen:
Noro – no fun & C. difficile – more difficile
16.00 Uhr
Divertikulitis – die Kunst der klinischen Balance zwischen
konservativer Unter- und chirurgischer Übertherapie
Prof. Dr. A.Tromm. Hattingen
16.20–16.35 Uhr
Kaffeepause
Sitzung VI: Von der Bildgebung zur Intervention
Vorsitz:
16.35 Uhr
Ultraschall-gezielte Therapie: das Spektrum des Sinnvollen
in den Möglichkeiten des Machbaren
Prof. Dr. C.F. Dietrich, Bad Mergentheim
16.55 Uhr
Kapselendoskopie – Ballonenteroskopie: wer profitiert?
Dr. H. Ullerich, Münster
17.15 Uhr
Endoskopische therapeutische Verfahren bei der
chronischen Pankreatitis: Strategie und Ergebnisse
PD Dr. H. Seifert, Oldenburg
17.35 Uhr
Endoskopische Therapie mittels Resektion von frühmalignen
Veränderungen an Ösophagus und Magen
17.55 Uhr
Schlusswort
Anschriften der Referenten und Vorsitzenden s. Seiten 83–84
3
H2-Atemtests: von A (Anfang) bis Z (Zucker)
B. Lembcke
Klinik für Innere Medizin, St. Barbara-Hospital, Gladbeck
Die Analyse der endexspiratorischen Atemluft auf Wasserstoff (H2) hat sich seit der
ersten Veröffentlichung in Deutschland 1979 (1) einen festen Platz in der gastroenterologischen Funktionsdiagnostik erworben. Dabei wird die Fähigkeit der (normalen)
Bakterienflora ausgenutzt, Kohlenhydrate zu verstoffwechseln und Wasserstoff (H2)
freizusetzen. Im Gegensatz zu
13/14
CO2-Atemtests ist dabei keine Markierung
erforderlich, denn eukaryoten Zellen, also dem menschlichen Organismus, ist die
Fähigkeit zur H2-Bildung nicht gegeben. Als Axiom gilt also: H2 ist beim Menschen
stets bakteriellen Ursprungs.
Die Indikationen zum H2-Atemtest ergeben sich aus 3 Szenarien (2):
• Im Jejunum/Ileum nicht resorbierte Kohlenhydrate gelangen zum normalen Standort der Bakterienflora im Colon (Beispiel: Kohlenhydrat-Malabsorption) (Abb. 1)
• Kohlenhydrate im Dünndarm kommen im Darmlumen in Kontakt mit einer
Bakterienflora am falschen Standort (Beispiel: bakterielle Überbesiedlung)
• Normalerweise nicht resorbiertes Substrat gelangt zum normalen Standort der
Bakterienflora (Beispiel: Transitzeitbestimmung).
(i) Der H2-Atemtest stellt derzeit die zuverlässigste Methode zum Nachweis einer
Kohlenhydat-Malassimilation dar. Am gebräuchlichsten ist der Nachweis der
Laktose-Malabsorption, aber das Prinzip ist in gleicher Weise auch für andere KH
anwendbar (z. B. Fruktose, Sorbit, Raffinose) und erlaubt auch die Erfassung einer
medikamentös ausgelösten KH-Malassimilation (z. B. unter Acarbose). Größere
Bedeutung als im Rahmen von globalen Malassimilationssyndromen (3) besitzen die
H2-Atemtests für das Verständnis des Meteorismus bei der Kohlenhydrat-Malassimilation, insbesondere aber auch beim Reizdarm-Syndrom (4).
5
Abb. 1: Pathogenese der H2- bzw. Darmgasbildung und von Beschwerden bei der
Kohlenhdyrat-Malassimilation (aus: B. Lembcke. Leitsymptom Meteorismus. Dt.
Ärztebl. 1990; 87: B 2685-1)
Der Nachweis einer Malabsorption mit 50 g Laktose (pathol. H2-Anstieg: > 20 parts
per million [ppm]) ohne Berücksichtigung der konkreten Ernährungsgewohnheiten ist
allerdings ohne klinische Bedeutung.
Ein pathologischer Laktose-H2-Atemtest klärt die Ursache von Meteorismus,
Flatulenz oder Völlegefühl dann nicht, wenn der Patient zwar Laktose-Malabsorber
ist (d. h. z. B. einen genetisch determinierten Laktase-Mangel aufweist), aber gar
keine Laktose zu sich nimmt. Aus dem gleichen Grund ist auch ein Gentest auf das
Vorliegen eines Laktase-Mangels klinisch bedeutungslos (eine Laktose-Malabsorption ist überdies auch möglich, wenn kein genetisch determinierter sog. primärer
Laktase-Mangel vorliegt, z. B. bei allen Formen eines sekundären Laktase-Mangels
[u. a. bei der Sprue, aber auch bei medikamentösen oder infektiösen/entzündlichen
Störungen der Mukosa-Architektur oder beim Vorliegen einer Roux-Y-Anastomose]).
Ein weiterer verbreiteter Irrtum ist die Vorstellung, das Ausmaß der KohlenhydratMalabsorption quantitativ durch den Vergleich der H2-Produktion mit der H2-Produktion nach Verabreichung von Laktulose als internem Standard bestimmen zu
können. Die Fähigkeit zur Wasserstoff-Freisetzung ist sowohl interindividuell
verschieden als auch intraindividuell substratabhängig unterschiedlich. Dementsprechend ist ein non-H2-producer nach Laktulose auch nicht gleichzeitig zwingend
6
ein non-H2-producer mit Glukose oder Laktose als Substrat. Dass überhaupt der
Eindruck entstehen konnte, eine Quantifizierung vornehmen zu können, liegt (ähnlich
wie der fixe Grenzwert von 20 ppm für den pathol. Anstieg der H2-Konzentration) an
der großen Vielfalt und Masse der Bakterien im Kolon, die als „black box“ in ihrer
Summe uniform zu reagieren scheinen. Dies hält aber einer exakten Überprüfung
nicht Stand. So ist z. B. der H2-Anstieg in der Atemluft direkt abhängig von der
H2-Diffusion aus dem Darm in die Zirkulation und unterliegt damit luminalen
Druckschwankungen
im
Kolon
(problematisch
bei
Reizdarm-Patienten
mit
spastischer Druckerhöhung im Kolon).
Raffinose und Stacchyose sind nichtverdauliche Oligosaccharide, die in blähenden
Gemüsesorten physiologisch vorkommen, z. B. in Bohnen oder Linsen. Fruktose und
Sorbit sind Monosaccharide, die z. B. in (Stein)obst gehäuft vorkommen,
insbesondere aber durch die industrielle Herstellung von Lifestyle-Nahrungsmitteln
(Fruktose in Limonaden und Candy-Getreideprodukten, Sorbitol in sog. „zuckerfreien“ Kaugummis und Drops) zunehmend konsumiert werden. Sorbit wird dabei
kaum resorbiert (Diffusion), Fruktose hingegen kann sowohl über die erleichterte
Diffusion (Carrier-vermittelter Transport, effektiv bis ca. 25–50 g Fruktose) wie auch
(zusammen mit Glukose im Verhältnis 1:1) über das der Saccharosespaltung
nachgeschaltete sog. disaccharide-related transport system resorbiert werden.
Anders als bei der Laktose-Malabsorption ist die Interpretation einer Malabsorption
von Fruktose daher nicht nur abhängig davon, ob der Patient Fruktose in der
getesteten Menge konsumiert, sondern auch, ob dies als freie kristalline Fruktose
zusammen mit Glukose (verbessert die Resorption) oder etwa zusammen mit Sorbit
(hemmt die Fruktose-Resorption) erfolgt.
7
Abb. 2: Intestinale Transportmechanismen für Fruktose
Diagnostische Wertigkeit besitzt ein Fruktose-H2-Atemtest daher nur in ganz
speziellen Situationen; seine aktuell wohl verbreitete Anwendung scheint mehr
pathophysiologischer Unkenntnis in Kombination mit der Möglichkeit zur Abrechnung
geschuldet.
(ii) Für die Bestimmung der orocoecal Transitzeit mit 10 g Laktulose in isotoner
Lösung (normal: 80 min) sind relevante klinische Fragestellungen nicht erkennbar, da
die Überlappung verschiedener Kollektive mit der Kontrollgruppe sehr groß ist, u. a.
zyklische und Lebensalterseinflüsse bestehen und letztlich nur intraindividuelle
Veränderungen, z. B. bei pharmakologischen Untersuchungen, adäquate Informationen bieten. Welche klinische Erkenntnis eine beschleunigte Passagezeit bis zum
Coecum beinhaltet, bleibt aber unklar. Weder impliziert sie eine Malabsorption
(Reservekapazität) noch Durchfälle (Prädominanz der Kolonpassage).
Die Wertigkeit einer auf z. B. 30 min. verkürzten Transitzeit bei einem Patienten mit
BII-Magen und Roux-Y-Anastomose ist beispielsweise nicht durch die Transitzeitbestimmung zu klären: Ist hier die Passagezeit bis zum Coecum tatsächlich auf
30 min. verkürzt oder liegt eine bakterielle Überbesiedlung (afferent-loop-Syndrom)
mit H2-Produktion bereits im Dünndarm vor?
8
(iii) Für die Diagnostik der bakteriellen Überbesiedlung ist der 50 g- bzw. 75 gGlukose-H2-Atemtest derzeit die einzige, klinisch praktikable Methode. Sensitivität
und Spezifität sind jedoch suboptimal (ca. 60–80 %). Alternative Methoden sind als
klinisch praktikable Alternativen entweder gleich zu bewerten (13C-Xylose-Atemtest)
oder weder besser noch klinisch verfügbar (z. B.
14
C-Glykocholat-Atemtest, SCFA-
Bestimmung im Jejunalaspirat). Der Glukose-H2-Atemtest findet klinische Bedeutung
beim Vorliegen eines Malassimilationssyndroms in Verbindung mit zur bakteriellen
Überbesiedlung führenden Konditionen, i. e. intestinalen Blindsack- oder Stasebezirken, Motilitätsstörungen, Hypochlorhydrie (auch: PPI), Störungen der lokalen
sekretorischen Immunität (u. a. IgA-Mangel) sowie Fistelbildungen zum Kolon.
H2-Atemtests haben unser Verständnis der Resorption und Malabsorption von
Zuckern erheblich bereichert. Die Objektivierung einer Malabsorption bereits geringer
Kohlenhydratmengen (etwa 2 g) oder die luminale Metabolisierung bei der
bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms haben andere klinisch-diagnostische
Methoden (zu Recht) verdrängt. Die bisweilen limitierenden physikalischen und
bakteriologischen Grundlagen der H2-Atemtests sollten angesichts reger Anwendung
jedoch nicht außer Acht gelassen werden.
Literatur:
1.
Caspary WF, Lembcke B, Lücke H. H2-Analyse der Atemluft – wertvoller Test
der gastroenterologischen Diagnostik bei Kohlenhydratmalabsorption und
Bestimmung der intestinalen Transitzeit. Verh Dtsch Ges Inn Med. 1979; 85:
165–7.
2.
Lembcke B, Caspary WF. Atemanalytische Funktionstests. In: W.F. Caspary
(Hrsg.). Handbuch der inneren Medizin, Bd. 3/3A : Dünndarm. Springer, BerlinHeidelberg-New York, 1983, S. 778–808.
3.
Fernández-Bañares F, Esteve M, Salas A, et al. Systematic evaluation of the
causes of chronic watery diarrhea with functional characteristics. Am J
Gastroenterol. 2007; 102: 2520–8.
4.
Lembcke B. Kohlenhydratmalabsorption und funktionelle Darmstörungen. In: J.
Hotz, W. Rösch (Hrsg.). Funktionelle Störungen des Verdauungstraktes.
Springer, Berlin-Heidelberg-New York, 1987; S. 35–57.
9
Die Rolle des Gastroenterologen bei Non-cardiac chest pain,
Asthma und Laryngitis posterior (gastrica)
H. Koop
Klinik für Innere Medizin II – Gastroenterologie, HELIOS Klinikum Berlin-Buch
In der Abklärung des nicht-kardialen Thoraxschmerzes spielt der Gastroenterologe
eine wichtige Rolle. Thoraxschmerzen sind ein eigenständiges Symptom der Refluxkrankheit, das auch ohne weitere Reflux-typische Beschwerden wie Sodbrennen
oder saure Regurgitation auftreten kann. Deshalb wurde der Thoraxschmerz in der
Montreal-Klassifikation in die Liste der Refluxsymptome als eigenständige Manifestation aufgenommen.
Bei der Abklärung von Thoraxschmerzen kommt der Anamnese eine zentrale Rolle
zu: Sind begleitende Symptome wie Sodbrennen oder saure Regurgitation
vorhanden, wird Reflux als Ursache des Thoraxschmerzes um ein Mehrfaches
wahrscheinlicher. Weitere wichtige Informationen kann die probatorische Therapie
mit einem Protonenpumpenblocker (PPI) geben: Nach Meta-Analysen (Am J Gastroenterol. 2005; 100: 1226) kommt der Aussagekraft des PPI-Tests eine hohe
Bedeutung zu (NNT = 3). Daher sollte schon frühzeitig bei der Evaluation von
Patienten mit nicht-kardialem Thoraxschmerz (die mit 65–80% ohnehin die größere
Gruppe in der Gesamtheit der Patienten mit thorakalen Schmerzen ausmacht) an die
Möglichkeit von Reflux als Auslöser gedacht werden.
Reflux ist bei Pneumologen und insbesondere HNO-Ärzten der neue Renner. Wenn
Husten (bzw. Asthma) ursächlich nicht klar zugeordnet werden kann oder die
Patienten unvollkommen auf die Therapie ansprechen, wird gern der Gang zum
Gastroenterologen empfohlen, da Reflux als Auslöser favorisiert wird. Entsprechende
Meta-Analysen (Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2646; BMJ 2006; 332: 11) zeigen
jedoch deutlich, dass Reflux ohne eine begleitende entsprechende ösophageale
Symptomatik selten als Verursacher von Husten in Betracht kommt, dagegen Husten
als zusätzliches Symptom bei typischen Refluxbeschwerden oft gut auf die PPITherapie anspricht. Zwar wird man gelegentlich – mangels alternativer verlässlicher
diagnostischer Methoden – nicht um eine probatorische Therapie herumkommen.
10
Dennoch sollte sie bei Erfolglosigkeit dann auch konsequent abgesetzt und nicht
weitergeführt werden.
Die Beziehung zwischen Asthma und Reflux ist komplex: Beide Erkrankungen sind
häufig assoziiert, ohne dass daraus bereits eine kausale Beziehung abzuleiten ist.
Die Rolle des pathologischen Refluxes, insbesondere bei Patienten mit schwer zu
therapierendem Asthma, ist nicht einfach zu evaluieren und kann letztlich nur anhand
von Therapiestudien mit PPI abgeschätzt werden. Eine jüngst veröffentlichte Studie
zeigt, dass in dieser Patientengruppe die Gabe eines PPI die Behandlungsergebnisse des Asthmas nur marginal verbessert (N Engl J Med. 2009; 360: 1487). Daher
sollten die Reflux-assoziierten Atemwegsmanifestationen hinterfragt werden und der
Einsatz von säurehemmenden Pharmaka nicht unkritisch erfolgen.
11
Gestörte Magenkontraktionen und -entleerung – Relevanz statt
Firlefanz
O. Götze, W. Schwizer
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Departement für Innere Medizin,
Universitätsspital Zürich, Schweiz
Eine gestörte Magenentleerung (Gastroparese) ist durch eine prolongierte Retention
von Mageninhalt ohne Nachweis einer mechanischen Obstruktion charakterisiert und
mit typischen dyspeptischen Symptomen assoziiert (1). Sowohl die Symptome als
auch die durch die verzögerte Magenentleerung verursachten Folgeerscheinungen,
z. B. die veränderte Pharmakokinetik von oral applizierten Medikamenten, gastroösophagealer Reflux oder der Einfluss auf den Glukosestoffwechsel beim Diabetiker
beeinträchtigen signifikant die Lebensqualität (2–4). Obwohl die Prävalenz der
Gastroparese
nicht
eindeutig
bekannt
ist
(ca.
4%
der
Bevölkerung
wird
symptomatisch), zeigen aktuelle Daten einer amerikanischen Studie, dass die Anzahl
der Hospitalisationen aufgrund einer Gastroparese als Hauptdiagnose in den Jahren
1995–2004 um 158% (3977 vs. 10.252 Fälle) und als Nebendiagnose um 136%
deutlich angestiegen ist, wohingegen z. B. die durch einen Diabetes mellitus oder
durch gastroösophageale Reflux- bzw. Ulkuserkrankung bedingten Hospitalisationen
nicht oder nur um ca. 50% vermehrt aufgetreten sind. Es konnte zudem gezeigt
werden, dass die zu vermutende – ätiologisch jedoch unklare – Zunahme der
Prävalenz der Gastroparese einen relevanten ökonomischen Faktor darstellt (5).
Vor dem Hintergrund der aktuell eingeschränkten Studienlage wird deutlich, dass
klinische Studien erforderlich sind, die 1. die Prävalenz der Gastroparese, 2. ihre
Ätiologie einschließlich des Zusammenhangs mit dem Typ-2-Diabetes, der
postoperativen Gastroparese und idiopathischen Formen, 3. den longitudinalen
Krankheitsverlauf und 4. den Einfluss auf die medizinische Versorgung präzisieren
(5). Zusätzlich stellt die Gastroparese häufig eine Komponente eines sogenannten
„Dysmotilitätssyndroms“
dar,
wie
z. B.
das
einer
chronischen
intestinalen
Pseudoobstruktion oder dem Morbus Parkinson und weist eine breite Überlappung,
besonders in der Begleitsymptomatik, mit der funktionellen Dyspepsie auf.
Erschwerend für das biologische Verständnis der klinischen Dysmotilität und der
assoziierten viszeralen Perzeption ist es, dass nur wenige humane grundlagen12
wissenschaftliche Daten zur zellulären/molekularen Pathogenese vorliegen. Es wird
aufgrund von tierexperimentellen Studien zur diabetischen Gastroenteropathie
vermutet, dass multiple zelluläre Regelkreise u. a. sowohl im intrinsischen (NOproduzierende Neurone, Cajal-Zellen) als auch im extrinsischen Nervensystem des
Gastrointestinaltrakts (N. vagus) involviert sind (6). Hierbei wird der Zusammenhang
zwischen spezifischen gastralen und intestinalen Partialstörungen, wie z. B. einer
gestörten Mahlzeiten-assoziierten gastralen Akkommodation, einer elektrischen
Hypo/Hyperaktivität (Brady-, Tachygastrie), einer reduzierten myoelektrischen Motorkomplex-Phase-III-Aktivität
oder
einer
gestörten
antro-duodeno-intestinalen
Koordination als Ursache des klinischen Endpunkts Gastroparese nicht ausreichend
verstanden. Auch ist die Interaktion mit spezifischen Symptommustern und deren
Behandlung mit Prokinetika nur wenig erforscht.
Aufgrund
dieser
multifaktoriellen
(patho-)physiologischen
Mechanismen
sind
moderne diagnostische minimalinvasive Technologien erforderlich, die möglichst
übergreifend das Zusammenspiel einzelner Faktoren der Gastroparese und der
Symptomentstehung beschreiben und klinisch relevante Subpopulationen mit
definierten Störungsmustern abgrenzen können (7). Hierdurch könnte der aus
Studien
mit
unselektionierten
Patientenpopulationen
bekannte
unspezifische
therapeutische Effekt von prokinetischen Pharmaka, Ernährungsinterventionen oder
der gastralen Neuromodulation besser verstanden werden.
Die Neu- und Weiterentwicklungen von Magnetresonanz-Untersuchungstechniken
ermöglichen eine effiziente Beantwortung einiger dieser Fragestellungen. Erstmalig
können nicht-invasiv, präzise und simultan unterschiedliche Aspekte von Funktion
und Funktionsstörungen des Gastrointestinaltrakts und deren Beeinflussung durch
Therapien unter physiologischen Bedingungen mit Bildaufnahmen im Millisekundenbereich erfasst werden. Entscheidend für die Genauigkeit der MRT-Messungen ist
die Verwendung von mehreren kombinierten flexiblen Oberflächenspulen (phasedarray coils), welche das Abdomen des Patienten in jeder beliebigen, liegenden oder
sitzenden Körperposition möglich machen (Abb. 1) (8).
13
Abb. 1: MRT-Bildgebung in Rechtsseitenlage (A) und in sitzender Position (B). Die
Messungen in Rechtsseitenlage erfolgen in einem MRT-Scanner kompakter Bauweise (1.5 T), solche in sitzender Position in einem MRT-Scanner offener Bauweise
(0.5 T).
Die Magenentleerung war die erste gastrointestinale physiologische Funktion, welche
mit MRT bestimmt werden konnte. Die Vorteile der MR-tomografischen Bestimmung
der Magenentleerung sind die fehlende Strahlenbelastung und sowohl die Detektion
von Volumenänderungen der Mahlzeit als auch des gesamten Magens und damit
auch der Akkommodation in hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung und die
zusätzliche Beurteilung umgebender anatomischer Strukturen. Dies ist mit herkömmlichen Methoden nicht oder nur begrenzt möglich (Abb. 2).
14
Abb. 2: Magen (umrandet), Mahlzeit und intragastrale Luft in sagittalen MRT-Bildern
prä- (t = -5 min) und postprandial (t = 0 min) und nach 45 Minuten. Entnommen aus:
Götze O et al. Internist (Berl). 2006; 47: 28–38.
Zusätzlich zu den Messungen der Magenentleerung und Akkommodation können
z. B. simultan die Magensekretion mit möglichem Nachweis von Säureschichten auf
der Mahlzeit (Abb. 3A), die intragastrale Verteilung von Pharmaka oder Nahrungsbestandteilen und auch gleichzeitig die Kontraktionen des Magenantrums und des
Duodenums (Abb. 3B) bestimmt werden (9, 10).
15
Abb. 3: (A) Farbkodierte transversale T1-Mappen mit konturiertem Magen zur nichtinvasiven Bestimmung der Magenvolumensekretion. Jeder Pixelwert entspricht
einem Gadolinium-Konzentrationswert. 5 Minuten nach Einnahme einer mit 1200 μM
Gd-DOTA markierten, viskösen Flüssigmahlzeit wird noch keine Magensekretion
festgestellt. Nach 30 Minuten bildet sich auf der Mahlzeit eine dicke Sekretionsschicht aus (Pfeile), die auf der Mahlzeit „schwimmt“. (B) Antrumkontraktionen
(Pfeile) in Zeitintervallen von 10 Sekunden aus einer MRT-Filmsequenz; geneigte,
koronare Bildebene; L = Leber; GB = Gallenblase
In Kombination mit anderen wenig invasiven Untersuchungsmethoden wie z. B. der
13
C-stabil-Isotopen-Analytik,
der
minimalinvasiven
fiberoptischen
intragastralen
Druckmessung oder einer simultanen Bestimmung von gastrointestinalen Peptidhormonen kann der Zusammenhang einer gestörten gastrointestinalen Motorfunktion
und der viszeralen Perzeption noch besser präzisiert werden.
Trotz vieler Vorteile der MRT gegenüber anderen funktionsdiagnostischen Methoden
sind – neben der Kostenfrage – MR-Scanner und auch die Untersuchungszeit nicht
überall frei verfügbar. Zusätzlich erschwert das Fehlen klarer diagnostischer
Standardmethoden für bestimmte Funktionsstörungen, wie z. B. der gestörten
gastralen Akkommodation, die Validierung der Methodik. Zusammenfassend besitzt
die MRT in Kombination mit neuen Methoden der gastrointestinalen Funktions16
diagnostik jedoch ein großes Potenzial, sich in naher Zukunft als bildgebendes
Standardverfahren zur Erfassung der Pathophysiologie der Gastroparese und
anderer Motilitätsstörungen des GI-Trakts zu etablieren und wertvolle Dienste in der
Entwicklung neuer Behandlungsmethoden zu leisten.
Literatur:
1.
Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS; American Gastroenterological Association.
American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis
and treatment of gastroparesis. Gastroenterology. 2004; 127: 1592–622.
2.
Farup CE, Leidy NK, Murray M, Williams GR, Helbers L, Quigley EM. Effect of
domperidone on the health-related quality of life of patients with symptoms of
diabetic gastroparesis. Diabetes Care. 1998; 21: 1699–706.
3.
Revicki DA, Rentz AM, Dubois D, et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index
(GCSI): development and validation of a patient reported assessment of
severity of gastroparesis symptoms. Qual Life Res. 2004; 13: 833–44.
4.
Soykan I, Sivri B, Sarosiek I, Kiernan B, McCallum RW. Demography, clinical
characteristics, psychological and abuse profiles, treatment, and long-term
follow-up of patients with gastroparesis. Dig Dis Sci. 1998; 43: 2398–404.
5.
Wang YR, Fisher RS, Parkman HP. Gastroparesis-related hospitalizations in
the United States: trends, characteristics, and outcomes, 1995–2004. Am J
Gastroenterol. 2008; 103: 313–22.
6.
Vittal H, Farrugia G, Gomez G, Pasricha PJ. Mechanisms of disease: the
pathological basis of gastroparesis – a review of experimental and clinical
studies. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007; 4: 336–46.
7.
Peeters TL. New motilin agonists: a long and winding road. Neurogastroenterol
Motil. 2006; 18: 1–5.
8.
Götze O, Steingötter A, Schwizer W, Fried M. [Functional magnetic resonance
imaging of the gastrointestinal tract – clinical application possibilities?]. Internist
(Berl). 2006; 47: 28–38.
9.
Goetze O, Steingoetter A, Menne D, et al. The effect of macronutrients on
gastric volume responses and gastric emptying in humans: A magnetic
resonance imaging study. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 292:
G11–7.
10. Goetze O, Treier R, Fox M, et al. The effect of gastric secretion on gastric
physiology and emptying in the fasted and fed state assessed by magnetic
resonance imaging. Neurogastroenterol Motil. 2009. [Epub ahead of print]
17
Vom Charme des Kohlenstoffatoms zum Glücksfall der
Gastroenterologen: 13C-Atemtests
B. Braden
John Radcliffe Hospital, Oxford, Großbritannien
Jedes lebende Gewebe ist aus (organischen) Kohlenstoffverbindungen aufgebaut.
Daher ermöglicht die Tracertechnologie unter Verwendung des stabilen Isotops des
Kohlenstoffs,
13
C, die nicht-invasive Beobachtung von unzähligen Stoffwechsel-
leistungen im menschlichen Organismus, da die
Stoffwechselprozesse
durchlaufen
wie
13
die
C-markierten Substrate dieselben
unmarkierten
Substanzen. Die Messung des Stoffwechselendprodukts
13
physiologischen
CO2 erlaubt eine semi-
quantitative Messung der Substratumsetzung und damit je nach Wahl des Substrats
die Erfassung verschiedener Prozesse im menschlichen Körper wie Transport,
Enzymleistungen und Organfunktionen. Damit stellen die
13
C-Atemtests ein
elegantes diagnostisches Verfahren dar, das sich aufgrund seiner Nichtinvasivität
einer hohen Beliebtheit bei den Patienten erfreut.
Technische Entwicklungen der letzten Jahre haben die Messung des stabilen
Kohlenstoffisotops in Kohlendioxid weiter vereinfacht und damit die sofortige Analyse
der Atemproben auch in der Praxis ermöglicht. Neuere Geräte bieten die Möglichkeit
der kontinuierlichen Analyse des exhalierten Kohlendioxids. Darüber hinaus sind
Atemtests aufgrund der Versendbarkeit der Atemproben aber auch dort durchführbar
(z. B. sogar vom Patienten selbst zu Hause), wo keine direkte Analytik zur Verfügung
steht.
Der
13
C-Harnstoff-Atemtest zum Nachweis der Helicobacter-pylori-Infektion des
Magens ist der bekannteste
13
C-Atemtest. Aufgrund seiner hohen Sensitivität und
Spezifität empfehlen deutsche und europäische Leitlinien diesen Test zur nichtinvasiven Diagnostik und auch zur Therapiekontrolle der H.-pylori-Infektion.
In der Regel wird der
13
C-Harnstoff-Atemtest als einfache Zweipunktmessung mit
Atemproben vor Substrateinnahme und 20 Minuten danach durchgeführt.
Die
13
C-Markierung
von
festen
(13C-Octanoat)
und
flüssigen
(13C-Acetat)
Testmahlzeiten zur Messung der Magenentleerung zeigt verlässliche Ergebnisse im
Vergleich zur herkömmlichen Magenentleerungsszintigrafie. Aufgrund fehlender
18
Strahlenbelastung und daher beliebiger Wiederholbarkeit eignet sich der
13
C-Atem-
test besonders für pharmakologische Motilitätsstudien, um die Wirkung von
Medikamenten auf die Magenentleerung zu beobachten.
Die klinische Anwendung von
13
C-Atemtests zur Diagnostik der exokrinen Pankreas-
insuffizienz ist bisher durch hohe Substratkosten, lange Testdauer über mehrere
Stunden und die hohe Anzahl von Atemproben limitiert. Die größte Erfahrung liegt
bisher mit einem
13
C-markierten „gemischten“’ Triglyzerid (1,3 Distearyl-2-octanyl)
vor, das als Substrat der Lipase dient. Darüber hinaus können auch uniform
markierte Triglyzeridgemische aus verschiedenen langkettigen Fettsäuren (d. h. alle
Kohlenstoffatome des Moleküls sind durch
13
C ersetzt) als Test der exokrinen
Pankreasfunktion eingesetzt werden, was einer physiologischen Mahlzeit entspricht.
Je nach Wahl des
13
C-markierten, hepatisch metabolisierten Substrats können
verschiedene Aspekte der Leberfunktion semiquantitativ erfasst werden. Hepatische
13
C-Atemtests können auf zytosolische oder mikrosomale, mitochondriale Enzym-
systeme fokussieren, die meisten messen Zytochrom-P450-abhängige Enzymfunktionen. Die Enzyminduktion bzw. -inhibition lässt sich mittels 13C-Atemtests nichtinvasiv beobachten und verfolgen. Inwieweit der
13
C-Atemtest eine Rolle als nicht-
invasive Alternative zur Leberbiopsie, zur Überprüfung der residualen Leberfunktion
vor geplanter Leberresektion oder als prognostischer Parameter spielen wird, bleibt
abzuwarten.
Zahlreiche andere
13
C-Atemtests sind beschrieben, die in der klinischen Diagnostik
bisher allerdings kaum Bedeutung haben, z. B. die Bestimmung der orozökalen
Transitzeit mit
13
C-Laktoseureid oder die Testung der Kohlenhydratdigestion und
-absorption oder der Proteinassimilation.
Zur verlässlichen Interpretation von
13
C-Atemtests ist die Kenntnis ihrer Prämissen
und möglichen Störfaktoren wichtig. Bei überlegtem Einsatz sind
13
C-Atemtests eine
wertvolle Bereicherung der (gastroenterologischen) Funktionsdiagnostik, da sie
verschiedenste Stoffwechselleistungen und Transportvorgänge des (menschlichen)
Organismus nicht-invasiv und semiquantitativ erfassen können.
19
Genetik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen: Schwerpunkt Ätiologie, Diagnostik oder Therapie?
C. Sina
Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel
Mit der Identifikation des NOD2-Gens als Morbus-Crohn-assoziiertes Krankheitsgen
hat sich unser Bild zur Pathophysiologie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen stark verändert. Aktueller Konsens ist, dass auf dem Boden genetischer
Veränderungen eine intestinale mukosale Barrierestörung vorliegt (1). Mittlerweile
konnten durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) sowohl für Morbus Crohn
als auch für Colitis ulcerosa jeweils mehrere Gene oder Genregionen identifiziert
werden, die mit den jeweiligen Erkrankungen assoziiert sind (2–5). Die funktionelle
Aufarbeitung dieser Gene im Kontext intestinaler Entzündungen deutet darauf hin,
dass durch das Vorliegen von Genpolymorphismen zelluläre Abwehrprogramme
gestört werden, die zu einem Versagen der intestinalen Barrierefunktion führen. So
führen
genetische
Polymorphismen
im
NOD2-Gen
zu
einer
verminderten
intrazellulären Erkennung von Muramyldipeptid, einem Baustein der bakteriellen
Zellwand (6). Hierdurch kommt es nachfolgend zu einer insuffizienten Signaltransduktion, infolgedessen u. a. antimikrobielle Peptide (AMP), wie z. B. Defensine,
vermindert produziert werden (7, 8). Als ein weiteres Krankheitsgen konnte das
Autophagiegen ATG16L1 identifiziert werden (4). Aktuelle Daten deuten darauf hin,
dass durch das Vorliegen von genetischen Polymorphismen in diesem Gen sowohl
die Ausschleusung intrazellulär eingedrungener Pathogene als auch der Transport
von Defensinen an die Zelloberfläche gestört ist (9). Während die o. g. Gene
hauptsächlich Aufgaben innerhalb von intestinalen Epithelzellen übernehmen, konnte
mit
der
Identifikation
des
IL-23-Rezeptors
als
Morbus-Crohn-assoziiertes
Krankheitsgen ein Gen beschrieben werden, das Auswirkungen auf die zytokinvermittelte intestinale Entzündungskaskade durch die Beeinflussung von TH-17produzierenden Zellen besitzt (10).
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind aber nicht nur hinsichtlich
ihrer Pathophysiologie komplex. Beide Erkrankungen fallen durch ausgesprochen
heterogene klinische Erscheinungsformen auf, welche die Diagnostik und Therapie
im klinischen Alltag erschweren. Neben der Aufklärung der Pathophysiologie als
20
Grundlage zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze wird daher verstärkt nach
Genpolymorphismen und ihren klinischen Assoziationen gesucht. Ziel solcher
Studien ist, durch die individualisierte genetische Analyse die Diagnostik zu
erleichtern, den individuellen Krankheitsverlauf vorherzusagen und bei der Auswahl
einer für den jeweiligen Patienten optimalen Therapie zu unterstützen.
2002 konnte erstmals in einer Kohorte von 446 Patienten gezeigt werden, dass
genetische Polymorphismen im NOD2-Gen mit einem Krankheitsbefall des
terminalen Ileums assoziiert sind (11). Das Ergebnis einer Studie an 2804 Patienten
mit CED zeigt zudem, dass die individuelle Anzahl von krankheitsassoziierten
Genpolymorphismen sowohl mit dem Schweregrad der Erkrankung als auch mit dem
Erkrankungsrisiko positiv korreliert (12). Eine Studie mit 875 CED-Patienten konnte
zudem Polymorphismen identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung
von intestinalen Strikturen oder eines perianalen Fistelleidens verbunden sind (13).
Trotz dieser vielversprechenden Daten kann allerdings u. a. aufgrund der
ausgeprägten genetischen Heterogenität zwischen den einzelnen untersuchten
Populationen bis dato eine genetische Diagnostik für CED außerhalb von Studien
nicht empfohlen werden (14).
Zusammenfassend betrachtet konnten mithilfe der Genetik Gene identifiziert werden,
die in der Pathogenese von CED eine wichtige Rolle spielen und deren funktionelle
Einordnung zukünftig bei der Entwicklung neuer therapeutischer und evtl. auch
kurativer Therapieansätze entscheidend sein wird. Das Nahziel, ausreichend
validierte genetische Biomarker für CED zu identifizieren, ist aktuell zwar noch nicht
erreicht, neuere Studienergebnisse sind aber vielversprechend.
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Wellcome Trust Case/Control Consortium
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Disease
Relative sibling risk
p<10-7
10-5<p<10-7
Sum
Bipolar disorder
Ȝs=7-10
1
13
14
Coronary artery disease
Ũs=2-7
1
6
7
Crohn’s disease
Ũs=17-35
9
8
17
Hypertension
Ȝs=2.5-3.5
2
9
11
Rheumatoid arthritis
Ȝs=5-10
5
7
12
Type I diabetes
Ȝs=15
3
9
12
Type II diabetes
Ȝs=3
0
6
6
Novel, replicated CD susceptibility genes: IRGM, PTPN2, NKX2-3
Strongest CD hit: ATG16L1 (p<10-13)!
WTCCC, Nature 2007
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IK
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Functional consequences of CD-associated NOD2-variants
NOD2 wt
NOD2 SNP13
(Schreiber et al., Nat Rev Genet. 2005)
CD-associated NOD2-variants exhibit impaired MDP-dependent NF-κB activation and target
gene expression
Æ Perturbation of epithelial barrier function Æ chronic inflammation !
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Clinical consequences of CD-associated Gen Variants
Numbers of risk genotypes -> increasing risk for developing CD
Weersma et al., Gut 2009; 58; 388-395
24
UK
SH
Gentherapie heute: das Machbare zwischen Hoffnung und
Enttäuschung,
die
Hoffnung
zwischen
Machbarem
und
Begeisterung
M. Ott
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover und
Twincore Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung, Hannover
Im Verlauf der vergangenen 2 Jahrzehnte hat sich die Gentherapie von der reinen
präklinischen Laborforschung hin zu kontollierten klinischen Studien entwickelt und
wird nun bei Patienten mit monogenetischen Erkrankungen, aber auch bei komplexeren Erkrankungen, wie zum Beispiel bei Krebs oder kardiovaskulären Erkrankungen, erprobt (Abb. 1). Die Gentherapie des „Severe Combined ImmunoDeficiency”
(SCID)-Syndroms gilt heute als die größte Erfolgsgeschichte dieser neuen Behandlungsform, aber auch Fortschritte in anderen Bereichen sind deutlich erkennbar.
Gentherapieprotokolle, insbesondere für Krebserkrankungen haben sich schnell von
Phase-I- hin zu Phase-III-Studien entwickelt und die erste Krebsgentherapie wurde in
China als Medikament zugelassen.
Abb. 1
25
Die Leber ist ein wichtiges Zielorgan für die Gentherapie, weil sie eine zentrale Rolle
in einer Vielzahl von Stoffwechselvorgängen spielt und maßgeblich an der Produktion von Serumproteinen beteiligt ist. Unser molekulares Verständnis hereditärer
metabolischer Erkrankungen hat sich in den vergangenen Jahren deutlich
verbessert, mit der Folge, dass diese Erkrankungsformen jetzt als attraktives Ziel für
Gentherapieprotokolle angesehen werden können. Die erste klinische Studie zur
Anwendung einer Lebergentherapie basierte noch auf der Transplantation von ex
vivo, retroviral transduzierten homologen Hepatozyten bei Patienten mit familiärer
Hypercholesterinämie. Die nachfolgende Entwicklung von viralen Vektoren, die in der
Lage sind, die Zielzellen in vivo zu infizieren, hat zu praktischeren und effizienteren
Ansätzen geführt, bei denen die Vektoren in die Zirkulation infundiert werden und
damit durch das fenestriete Endothel Zugang zu den Hepatozyten finden. Die
Machbarkeit einer Gentherapie für monogenetische Lebererkrankungen wurde bis
heute in zahlreichen Tiermodellen für angeborene Leberdefekte, wie zum Beispiel
den Gunn-Ratten, den FAH-Mäusen oder den OTC-Defizienzmäusen, demonstriert.
Dennoch müssen noch zahlreiche Probleme, die Sicherheitsaspekte, immunologische Fragen und das Vektordesign beinhalten, gelöst werden, bevor kontrollierte
klinische Studien begonnen werden können.
Vektoren und Vektordesign: Eine Gentherapie für hereditäre metabolische Lebererkrankungen erfordert eine dauerhafte Expression des übertragenen Gens in der
Zielzelle. Die vielversprechendsten Vektoren basieren auf einer Modifizierung von
Retro- und Lentiviren (LV). Ähnlich wie die Retroviren können LV in das Genom der
Zielzelle integrieren, eine Voraussetzung für eine permanente Expression des
übertragenen Gens und für einen dauerhaften Therapieerfolg. Darüber hinaus zeigen
LV anders als Retroviren wie die murinen Onkoretroviren die Eigenschaft, auch nichtmitotische Hepatozyten zu infizieren, vorausgesetzt, dass sich die Zielzelle in der
G1-Phase des Zellzyklus befindet. Eine Alternative stellen Gentransfervektoren auf
der Basis des „Adeno-Associated Virus” (AAV) dar, da sie keine Pathogenität für den
Menschen aufweisen, effizient proliferierende und nicht teilende Zellen infizieren
können und das virale Genom dauerhaft in der Zelle verbleibt. Zukünftige
Forschungsanstrengungen fokussieren auf neue Pseudotypisierungstechniken, um
die Spezifität für Zielzellen zu erhöhen, die zelltypspezifische Genexpression und
Qualitätsfragen bei der Produktion von hochtitriger Vektorsuspension für die klinische
Applikation.
26
Immunerkennung: Eine frühe Gentherapiestudie mit Adenoviren bei Patienten mit
partiellem OTC-Mangel hatte zu einer schweren systemischen Entzündung und zu
Multiorganversagen bei einem Patienten geführt. Nachfolgende Studien konnten die
schweren Komplikationen mit einer unerklärten und unkontrollierten Immunantwort
gegen das Viruskapsid assoziieren. Seit dieser Zeit wurde den immunologischen
Vorgängen bei Gentherapien im Hinblick auf zukünftige klinische Anwendungen
größere Aufmerksamkeit gewidmet. Obwohl bislang bei den klinischen Anwendungen der Gentherapie mit modernen Vektoren keine massiven Immunreaktionen
berichtet wurden, muss mit der immunologischen Inaktivierung des exprimierten
Gens gerechnet werden. Untersuchungen zur Koexpression von regulatorischen
mikroRNAs zusammen mit dem Zielgen haben gezeigt, dass die immunologische
Erkennung des Zielgens in vivo verhindert und eine langfristige Expression erreicht
werden kann. Darüber hinaus muss mit einer bereits erworbenen Immunität gegen
zahlreiche AAV-Kapside gerechnet werden. Schützende Polymere, zielgerichte
Mutationen des Kapsids und alternative AAV-Serotypen könnten hier zu einer
Lösung beitragen. Darüber hinaus könnte eine künstliche Evolutionsstrategie im
Hochdurchsatzverfahren zu gänzlich neuen Kapsiden mit intrinischer Resistenz
gegenüber neutralisierenden Antikörpern führen. Solche Methoden könnten zu AAVVektoren mit „Designer“-Eigenschaften und verbesserten Eigenschaften führen.
Insertionelle Mutagenese: Tierversuche und klinische Studien haben ergeben, dass
eine Insertion von Transgenen in die chromosomale DNA von hämatopoetischen
Stammzellen einen erheblichen Einfluss auf die klonale Diversität haben und letztlich
zu einer klonalen Dominanz, Leukämien oder Sarkomen führen können. Für klinische
Hämatologen haben diese schlechten Nachrichten einer potenziellen Leukämieentwicklung die zahlreichen Fortschritte in der Vektor- und Protokollentwicklung
überschattet. Studien zur Untersuchung der Genotoxizität jeglicher Gentransferprotokolle gehören daher heute zum fundamentalen Repertoir von Gentherapieforschern. Im Gegensatz zum hämatopoetischen System, das durch eine schnelle
klonale Expansion von Zellen charakterisiert ist, kann die Leber als ein „ruhendes”
Organ mit geringem Zellumsatz betrachtet werden. Das tatsächliche Risiko einer
insertionellen Mutagenese der Lebergentherapie ist nicht bekannt, wird aber intensiv
untersucht. Zusammen mit Partnern untersuchen wir klonale Störungen in Hepatozytenpopulation und Tumorentstehung unter den Bedingungen einer forcierten
Proliferation durch serielle Transplantation von virustransduzierten Hepatozyten in
27
einem LV-vermittelten Gentherapieansatz. Die präzise Beschreibung der Mechanismen, die zu einer klonalen Imbalanz durch insertionelle Mutagenese führen,
könnte zu bedeutenden Einsichten führen und letztlich die Grundlage für eine neue
Ära von klinischen Studien begründen, mit dem Potenzial für eine größtmögliche
Sicherheit und weiter verbesserte therapeutische Effizienz.
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28
Pharmakogenetik – From bench to bedside
A. Jetter
Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Departement für Innere Medizin,
Universitätsspital Zürich, Schweiz
Die individuelle Wirkung, aber auch die Art und Ausprägung von unerwünschten
Wirkungen einer Arzneimitteltherapie kann von Patient zu Patient erheblich variieren.
Neben Faktoren wie Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen, Nieren- und Leberfunktion, Ernährung oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln spielen genetische Faktoren eine wesentliche Rolle. Genetische Polymorphismen sind vor allem
für die Phase-I- und Phase-II-Enzyme des Arzneistoffwechsels relevant. Zunehmend
erforscht werden Veränderungen in Genen, die für Fremdstofftransporter kodieren.
Transportvorgänge finden an allen biologischen Membranen statt, sind für die
Pharmakokinetik jedoch insbesondere im Darm bei der Aufnahme von Arzneistoffen,
in der Niere bei der Elimination, sowie an der Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung.
Der Fremdstofftransporter P-Glykoprotein (MDR1, ABCB1) transportiert neben vielen
Zytostatika auch Ciclosporin, Loperamid und Digoxin und weist eine Reihe von
Polymorphismen auf. Wichtig für die Pharmakokinetik vieler Substrate sind auch
Transporter aus den Familien OATP (organic anion transporting polypeptide), OAT
(organic anion transporter) und OCT (organic cation transporter), die im Darm, in der
Leber und z. T. in der Niere vorhanden sind (1). Mutationen in Fremdstofftransportern können auch zu genetisch bedingten Erkrankungen führen, deren
Manifestation z. T. durch Arzneimittel getriggert wird. So sind bei seltenen,
intrahepatischen cholestatischen Lebererkrankungen Mutationen in den Transportproteinen BSEP (bile salt export pump, ABCB11), MDR3 und ATP8B1 nachgewiesen
worden (2, 3) und werden an unserer Klinik zur pharmakogenetischen Diagnostik
analysiert. An den Orten der Arzneistoffwirkung (Rezeptoren, Ionenkanälen und
Enzymen) sind ebenfalls Polymorphismen bekannt, die die Arzneistoffwirkung
maßgeblich beeinflussen können.
Von der Erforschung einer genetischen Variante bis zu ihrer routinemäßigen Analyse
beim Patienten müssen eine Reihe von Fragen geklärt werden, die über die klinische
Relevanz der Variante Auskunft geben. Ziel der pharmakogenetischen Untersuchungen sollte es sein, den Therapieerfolg zu verbessern und/oder unerwünschte
29
Wirkungen zu vermeiden. Die meisten der derzeit angebotenen pharmakogenetischen Untersuchungen dienen letzterem Ziel. Damit eine genetische Untersuchung zur Dosisindividualisierung vor Therapiebeginn genutzt werden kann, muss
der genetische Faktor eine relevante Änderung der Aktivität des Proteins
verursachen, die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik des Arzneistoffs relevant
beeinflussen und hinreichend häufig in der Bevölkerung vorkommen. Ebenso sollte
das Ausmaß nicht-genetischer Einflüsse bekannt und weniger bedeutsam sein. Als
Beispiele für den potenziellen prospektiven Einsatz pharmakogenetischer Untersuchungen zur Vermeidung von Toxizitäten können der Einfluss von genetischen
Varianten der Thiopurin-Methyltransferase auf den Metabolismus von Azathioprin
und 6-Mercaptopurin (4) sowie der Einfluss von Varianten der DihydropyrimidinDehydrogenase auf die Pharmakokinetik von Fluorouracil genannt werden (5). Ein
weiteres Einsatzgebiet von pharmakogenetischen Untersuchungen ist retrospektiv
und dient der Erklärung von Therapieversagen, Wechselwirkungen oder Toxizitäten,
z. B. bei Antidepressiva oder Neuroleptika, bei denen Polymorphismen des
Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6 eine wesentliche Rolle spielen, oder beim
Einfluss von CYP2C19-Varianten auf die Pharmakokinetik einiger Protonenpumpeninhibitoren. Inwiefern sich pharmakogenetische Untersuchungen für den
prospektiven Einsatz zur Verbesserung des Therapieerfolgs bzw. zur Vermeidung
von Nebenwirkungen eignen, sollte in randomisierten klinischen Studien untersucht
werden.
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31
Gentests in der Hepatologie: Genaue Indikation statt generöser
Anforderung, sinnvolle Algorithmen
B. Kronenberger, S. Zeuzem
Medizinische Klinik 1, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Frankfurt
am Main
Die häufigsten hereditären Lebererkrankungen sind die hereditäre Hämochromatose,
der Į1-Antitrypsin-Mangel und der Morbus Wilson. Genetische Untersuchungen
können die Diagnose bestätigen, sollten aber erst nach einem sorgfältigen Screening
durchgeführt werden. Die chronischen Hepatitiden B und C stellen neben den
toxischen Leberschädigungen die größte Gruppe erworbener Lebererkrankungen
dar. Eine molekulare Diagnostik ist bei diesen Erkrankungen entscheidend für die
Diagnosestellung und die Therapieplanung. Nachfolgend werden sinnvolle diagnostische Algorithmen zur Anwendung der molekularen Diagnostik dargestellt.
Hereditäre Erkrankungen
Hämochromatose
Die
Hämochromatose
ist
die
häufigste
hereditäre
Lebererkrankung.
Man
unterscheidet 4 verschiedene hereditäre Hämochromatosen, die sich in Vererbungsmodus, Manifestationsalter und Schweregrad unterscheiden (Tab. 1). Die genetische
Hämochromatose Typ I mit Mutationen im HFE-Gen ist die häufigste genetische
Lebererkrankung. Die genetische Hämochromatose Typ I kann entweder als
homozygote C282Y-Mutation oder als Compound-Heterozygotie mit heterozygoten
Mutationen an den Stellen C282Y und H63D auftreten. Die genetischen Hämochromatosen II–IV sind sehr selten.
Zum Screening sollte zunächst der Eisenstatus bestimmt werden. Der Verdacht auf
genetische Hämochromatose besteht, wenn die Transferrinsättigung (nüchtern) über
45% liegt und/oder die Ferritinkonzentration erhöht ist und eine sekundäre
Hämochromatose/-siderose (z. B. Thalassämie, parenterale Eisenzufuhr, Alkohol)
unwahrscheinlich ist. In diesem Fall sollte eine Untersuchung des HFE-Gens
erfolgen. Bei Nachweis einer homozygoten C282Y/C282Y-Mutation oder heterozygoten C282Y/wt H63D/wt-Mutationen ist die genetische Hämochromatose Typ I
gesichert. Bei Verdacht auf non-HFE-Hämochromatose sollte eine Leberbiopsie mit
Bestimmung des altersbezogenen Lebereisenindex (Eisenkonzentration der Leber in
32
μmol/g Trockengewicht/Lebensalter in Jahren) erfolgen. Ein Index über 1,9 spricht für
das Vorliegen einer Hämochromatose Typ II–IV. In diesem Fall kann eine
entsprechende Gendiagnostik erfolgen. Eine weitere wichtige Indikation zur genetischen Analyse ist eine familiäre Häufung.
Tab. 1
Typ
I
Gendefekt/
Chromosom
HFE-Gen/6p21.3
IIa
HJV/1q21
IIb
HAMP/19q13.1
III
Transferrinrezeptor 2/7q22
Ferroportin
1/2q32
IV
Vererbungsmodus
Autosomal
rezessiv
Autosomal
rezessiv
Autosomal
rezessiv
Autosomal
rezessiv
Autosomal
dominant
Auftreten
Vorkommen
40.–50 Lj.
Häufig
20.–30. Lj.
Juvenile Form,
selten
Juvenile Form,
selten
Italien/Portugal,
selten
Ubiquitär,
selten
20.–30. Lj.
30.–40. Lj.
40.–50. Lj.
Therapieansprechen
Sehr gut
Sehr gut
Sehr gut
Sehr gut
Schlecht
Į1-Antitrypsin-Mangel
Der Į1-Antitrypsin-Mangel prädisponiert zum Auftreten einer obstruktiven Lungenerkrankung in Verbindung mit einer Leberschädigung. Im Vollbild kann die Lungenerkrankung zum Lungenemphysem, die Leberschädigung zur Leberzirrhose und zum
hepatozellulären Karzinom (HCC) führen. Die Lungenschädigung kommt durch
unzureichende Inhibition der neutrophilen Elastase zustande, während die Leberschädigung durch Ablagerung von mutiertem Į1-Antitrypsin in Hepatozyten entsteht.
Der Verlauf ist variabel und hängt von den genetischen Veränderungen ab. Der
Vererbungsmodus ist autosomal dominant. Das bei Į1-Antitrypsin-Mangel betroffene
Gen (SERPINA 1) liegt auf dem langen Arm von Chromosom 14. Die Einteilung der
Allele erfolgt nach dem PI (ProteinaseInhibitor)-System, wobei auf Proteinebene die
Laufgeschwindigkeit während der elektrophoretischen Auftrennung bestimmt wird
(Tab. 2). Zum Screening sollte die Į1-Antitrypsin-Serumkonzentration bestimmt
werden.
Bei
erniedrigter
Į1-Antitrypsin-Serumkonzentration
oder
dringendem
klinischem Verdacht sollte eine allelspezifische PCR durchgeführt werden (Tab. 2).
Die allelspezifische PCR bestimmt nur das Vorliegen des spezifischen Gens (S oder
Z). Andere Formen lassen sich mit dieser Methode nicht nachweisen. Bei negativer
PCR und niedrigem Į1-Antitrypsin-Serumspiegel sollte eine phänotypische Analytik
mittels isoelektrischer Fokusierung durchgeführt werden.
33
Tab. 2: Geno- und Phänotypen des Į1-Antitrypsin-Mangels
Genotyp
Allelmuster
PI*MM
Phänotyp
PI*MZ
MZ
PI*MNull
M
PI*SZ
SZ
PI*ZZ
Z
PI*ZNull
Z
AATSerumkonzentration
Normal
(100–300 mg/dl)
Intermediär
(60% NW)
Intermediär
(50% NW)
Niedrig
(35% NW)
Sehr niedrig
(15% NW)
Sehr niedrig
(10% NW)
M
Emphysemrisiko
Lebererkrankung
Nicht erhöht
-
Gering erhöht
+
Gering erhöht
-
Erhöht
+
Deutlich erhöht
++
Deutlich erhöht
+
Morbus Wilson
Der Morbus Wilson kommt durch eine verminderte Cu-Ausscheidung über die Galle
durch
einen
defekten
kupferabhängigen
P-Typ-ATPase-Transporter
(ATP7B)
zustande, der die Kupferabgabe ins Serum und die Galleexkretion steuert. Die
Diagnose wird über eine erniedrigte Coeruloplasminkonzentration und eine
Bestimmung der Cu-Konzentration in der Leberbiopsie gestellt. Das beim M. Wilson
betroffene Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 13. Bisher wurden
300 krankheitsverursachende Mutationen identifiziert. Die Defekte im Cu-Transporter
treten sporadisch auf und können durch eine Sequenzierung des kompletten Gens
identifiziert werden. Der genetische Nachweis eines M. Wilson gehört nicht zur
Standarddiagnostik.
Konjugationsstörungen
Der Morbus Meulengracht ist die häufigste Konjugationsstörung der Leber und
manifestiert sich durch eine isolierte Erhöhung des indirekten unkonjugierten
Bilirubins ohne Leberentzündung und -fibrose. Der M. Meulengracht entsteht durch
Defekte
der
Uridindiphosphat
(UDP)-Glucuronyltransferase.
Es
besteht
ein
Zusammenhang der Konjugationsstörung mit einer verminderten Ausscheidung von
Medikamenten. Für Irinotecan ist eine erhöhte Toxizität beschrieben. Die genetische
Bestimmung könnte Bedeutung für die Medikamentensicherheit und Therapieindividualisierung haben.
34
Nicht-hereditäre Lebererkrankungen
Hepatitis B, C
Die chronisch viralen Erkrankungen der Leber, die durch die gleichnamigen
Hepatitis-B- und -C-Viren (HBV, HCV) hervorgerufen werden, stellt die größte
Gruppe von Lebererkankungen dar. Der Nachweis einer chronischen Infektion erfolgt
durch Bestimmung der HBV-DNA bzw. der HCV-RNA. Bei einer chronischen HBVInfektion kann eine HDV-Koinfektion vorliegen. Ein Screening auf HDV-Antikörper
und (bei entsprechendem Nachweis) die Bestimmung der HDV-RNA ist notwendig.
Bei der chronischen Hepatitis B ist die Höhe der Viruslast maßgeblich für Prognose
und Therapieindikation. Eine HBV-DNA-Konzentration > 2000 IU/ml korreliert mit
einem erhöhten Zirrhose- und HCC-Risiko. Bei diesen Patienten sollte eine Therapie
erwogen werden. Der HBV-Subtyp ist ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf
eine Interferon-Behandlung. Patienten mit einer HBV-Subtyp-A- und -B-Infektion
zeigen bessere Ansprechraten als Patienten mit -C- und -D-Infektion.
Bei der chronischen Hepatitis C gibt es keinen zuverlässigen Marker für die
Krankheitsprogression. Der HCV-Genotyp und die Höhe der HCV-RNA sind
prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf eine antivirale Therapie. Die Bestimmung
der HCV-RNA ist für das Therapieansprechen und die Beurteilung des Therapieerfolgs nach Therapie notwendig.
Autoimmunhepatitis
Die Diagnose der Autoimmunhepatitis erfolgt durch Nachweis von Autoantikörpern
ANA, ASMA, LKM, dem typischen histologischen Bild und dem Ausschluss anderer
Lebererkrankungen (chronisch virale Hepatitis, nutritiv toxische Lebererkrankung
etc.). Autoimmune Erkrankungen der Leber können auch als Overlap mit anderen
Lebererkrankungen auftreten. Die Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunhepatitis kann durch den Autoimmunhepatitis-Score erfolgen. Ein Zusammenhang der Autoimmunhepatitis mit dem HLA-Genloci-DR3 oder -DR4 ist bekannt. Die
HLA-Bestimmung kann bei unklaren Fällen hinzugezogen werden.
Korrespondenz an:
Prof. Dr. S. Zeuzem, Direktor, Medizinische Klinik 1, Klinikum der Johann Wolfgang
Goethe Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main, Tel.: 069 63015122, Fax: 069 6301-6580
35
Medikamentöse
Leberschäden:
erkennen,
beweisen,
vermeiden
G. Gerken
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen
Toxische Leberparenchymschäden werden durch Alkoholtoxine aus der Umwelt und
durch eine große Anzahl von Medikamenten induziert.
Zunehmende Beachtung finden aber auch Leberschäden durch pflanzliche Mittel in
Tees und Kräuterzubereitungen, die als alternative Medizin zunehmende Verbreitung
finden. Arzneimittelinduzierte Leberparenchymschädigungen sind die häufigste
Ursache medikamenteninduzierter Todesfälle und sind in mehr als 50% für akutes
Leberversagen verantwortlich (z. B. 75% davon durch Paracetamol) und sind der
häufigste Grund für das Ruhenlassen einer Zulassung neuer Arzneimittel.
Allgemein wird geschätzt, dass medikamenteninduzierte Leberschäden in der
Größenordnung von 1:10.000–1:100.000 Personenjahre auftreten. Pathogenetisch
werden medikamenteninduzierte Leberschäden in obligate (vorhersehbare) und
fakultative (nicht vorhersehbare) Formen unterschieden. So ist bei den obligaten
Hepatotoxinen die Leberschädigung eindeutig vorhersehbar, regelmäßig auslösbar,
dosisabhängig und in den meisten Fällen auch im Tierexperiment reproduzierbar.
Demgegenüber ist die fakultative Leberschädigung nicht vorhersehbar, tritt auch bei
normaler Dosierung des Medikaments auf, ist weitgehend dosisunabhängig und im
Tierexperiment in der Regel nicht reproduzierbar. Zur Gruppe der obligaten Leberschäden gehören Medikamente wie Isoniazid, Methotrexat und Paracetamol. Dabei
sind in den meisten Fällen nicht die Ausgangssubstanz, sondern Metabolite für die
Schädigung von Membranen, Proteinen, Lipiden, DNS und RNS verantwortlich.
Bei den fakultativen Leberschäden sind allergisch-immunologische und metabolische
Ursachen zu unterscheiden, die durch Stoffwechselvorgänge ausgelöst werden, mit
der Folge, dass Medikamentenmetabolite mit zellulären Strukturen unter Bildung von
Neo-Antigenen einhergehen. Ein solches Neo-Antigen kann eine immunologische
Reaktion auslösen. Einige der betroffenen Patienten entwickeln ein klinisches Bild
mit Fieber und Eosinophilie. Dieser Mechanismus wird z. B. für die Halothanhepatitis
postuliert.
36
Die meisten Medikamente und Toxine werden aus dem Gastrointestinaltrakt
aufgenommen und gelangen nach Passage durch die Leber in den systemischen
Kreislauf. Fremdsubstanzen werden entweder unverändert ausgeschieden, durch
Enzyme verstoffwechselt oder über Galle oder Nieren eliminiert. Dieser Vorgang wird
in der Leber unter dem Begriff der Biotransformation subsumiert. Diese Reaktionen
laufen im endoplasmatischen Retikulum der Leber ab und werden durch Zytochrom
P450, einem komplexen polymorphen Enzymsystem der Leber, das für die Elimination und Entgiftung von Fremdstoffen verantwortlich ist, vermittelt.
Während in der Regel die Verstoffwechselung von Fremdstoffen zu deren Inaktivierung und Ausscheidung führt, kann unter besonderen Umständen bei bestimmten
Substraten durch die Biotransformation eine Leberschädigung geradezu ausgelöst
werden. Eine besondere Eigenschaft des Zytochrom-P450-Enzymsystems ist die
Enzyminduktion, d. h. Steigerung der Enzymaktivität durch Enzyminduktoren.
Andererseits kann Zytochrom P450 auch durch bestimmte Substrate inhibiert
werden, sodass der Metabolismus verlangsamt wird. Beispielsweise erhöht Alkohol
die Aktivität des Paracetamol-abbauenden Enzyms mit einer erhöhten Toxizität der
Metabolite. Typische, durch das Zytochrom P450 vermittelte Schädigungsmuster,
sind
die
Lipidoxidation,
reaktive
Sauerstoffspezies,
elektrophile
Metabolite,
Schädigungen der Proteinsynthese, Schädigungen von DNS und RNS.
Die hepatischen Schädigungsmuster können eingeteilt werden einerseits in das
hepatozelluläre toxische Schädigungsmuster, welches nicht fulminant verläuft und
durch eine hohe hepatische Regenerationsfähigkeit, eine adaptive Toleranz- und
-funktionsreserve gekennzeichnet ist. Eine Ausheilung kann ohne Defizit vonstattengehen. Andererseits imponieren cholestatische Schädigungsmuster, die manchmal
Wochen bis Jahre lang persistieren können, mit anhaltend erhöhten Cholestaseparametern. Hierbei kann es durch toxische Metabolite zu einer andauernden
Schädigung mit Zerstörung von Gallengangsepithelien kommen und somit einem
PBC-ähnlichen Schädigungsmuster entsprechen.
Diagnostik
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer medikamenteninduzierten Leberschädigung ist
zunächst eine exakte Medikamentenanamnese mit der Beurteilung des hepatotoxischen
Potenzials
der
Medikamente
unabdingbar.
Pragmatisch
gilt
ein
Zusammenhang zu einer Leberschädigung, wenn diese zwischen 5 und 90 Tagen
nach Einnahme des Medikaments auftritt. Andere Faktoren, wie Begleitmedikation
und Komedikation, sind in Betracht zu ziehen.
37
Laborchemisch erlaubt die Bestimmung der Transaminasenaktivität bzw. die
Bestimmung der Cholestaseparameter eine einfache Differenzierung zwischen
hepatischer und cholestatischer Erkrankung. Eine Virus- bzw. Autoimmunhepatitis ist
differenzialdiagnostisch
durch
entsprechende
serologische
Parameter
auszuschließen. Darüber hinaus wird auf jeden Fall eine Sonografie erforderlich, zur
Abklärung eines Verschlussikterus, einer akuten oder chronischen Hepatitis oder
einer metabolischen Leberschädigung. Eine Normalisierung der Laborparameter
nach Absetzen des Medikaments unterstreicht die Annahme eines kausalen
Zusammenhangs.
Halten die Schädigungsmuster an, wird eine Leberbiopsie die Zusammenhangsfrage
klären müssen.
Ein Re-Expositionsversuch ist wegen der potenziellen Gefährdung der Patienten
häufig nicht gerechtfertigt.
Suszeptibilitätsfaktoren für das Entstehen toxischer Leberschäden umfassen: das
weibliche Geschlecht, Schwangerschaft, metabolisches Syndrom, Begleitinfektionen
und Begleiterkrankungen, schwere Verläufe bei präexistenten Lebererkrankungen
(z. B. Hepatitis C, NASH) sowie gleichzeitiger Gebrauch bestimmter Nahrungsstoffe
bzw. Substanzen.
Therapie
Die entscheidende Maßnahme ist bei jeglichem Verdacht auf das Vorliegen einer
medikamenteninduzierten Leberschädigung das Absetzen des Medikaments mit
sorgfältiger Beobachtung des Verlaufs. Meist erfolgt nach Absetzen der auslösenden
Substanz eine rasche Normalisierung der Laborparameter nach wenigen Tagen bis
Wochen, kann aber auch noch Monate anhalten, wie z. B. bei der Kombination
Amoxicillin/Clavulansäure. Bei Patienten mit Paracetamol-Intoxikation ist zunächst
die frühzeitige Gabe von N-Acetylcystein obligat. Jedoch bei akutem Leberversagen
ist aufgrund der hohen Mortalitätsrate von mehr als 75% für diese Patienten die
„HU“-Lebertransplantation indiziert.
Die Gabe von Kortikosteroiden ist bei normaler Leberfunktion und abgeklärter
Differenzialdiagnose als Therapieversuch gerechtfertigt. Glukokortikoide stimulieren
die Zellmembranstabilisation und die Aktivierung der Bilirubintransporter. Sie wirken
sich im günstigen Falle positiv aus durch die Suppression pro-inflammatorischer
Zytokine, der Down-Regulation der humoralen adaptiven Immunantwort und der
Unterdrückung neutrophiler Granulozyten und von Kupfferschen Sternzellen.
38
Eine Kombinationstherapie, bestehend aus Prednison und Ursodeoxycholsäure
(UDCA), kann bei rein cholestatischen medikamentös-toxischen Leberschäden als
therapeutischer Heilversuch eingesetzt werden. Die Anwendung einer sogenannten
Leberdialyse, z. B. Mars-Dialyse, Prometheus-Dialyse, Plasmaseparation sind als
Behandlungsmethoden akut-toxischer Leberparenchymschädigungen bisher nicht
evaluiert. Beim akuten Leberversagen ist die rechtzeitige Lebertransplantation
indiziert, in dem Moment, in dem Anzeichen einer bedrohlichen Leberfunktionsstörungen (MELD-Score, CHILD-Klassifikation, Klassifikation nach O’Grady) erfüllt
sind.
Eine zukünftige Strategie zur Vermeidung von medikamententoxischen Leberschäden besteht in der pharmakogenetischen Individualisierung der Arzneimitteltherapie.
39
Alagille-Syndrom
P. Bogedain
Synonyme: syndromale Form der „paucity of interlobular bile ducts (PILBD)”,
intrahepatische Gallengangshypoplasie
Die Erstbeschreibung des Alagille-Syndroms erfolgte 1975 durch Daniel Alagille,
einen emeritierten Professor für Pädiatrie an der Universität Paris-Süd.
Weltweit sind seitdem nur ca. 120 Fälle dokumentiert. Die Inzidenz wird auf
1:50.000–100.000 Neugeborene (geschlechtsunabhängig) geschätzt. Zum größten
Teil liegt ein autosomal-dominater Erbgang vor, in etwa 15–50% der Fälle handelt es
sich um Neumutationen. Die Mutation liegt im JAG-1-Gen.
Betroffen sind vorwiegend die kleinen Gallenwege in der Leber, die hypoplastisch
(kleiner und in geringerem Maße vorhanden) sind, was zu einer intrahepatischen
chronischen Cholestase führt. Zusätzlich sind noch mindestens 2 weitere der
aufgeführten Anomalien vorhanden:
1. typische Facies: vorstehende Stirn und vorstehendes Kinn, weit auseinanderstehende, tief liegende Augen
2. kardiovaskuläre Anomalien: Pulmonalarterienstenose und -hypoplasie, VSD, ASD
3. Schmetterlingsdeformität der Wirbelbögen
4. posteriores Embryotoxon: 1–2 mm über dem Limbus corneae gelegene weiße
Linie
Weniger häufig assoziierte Fehlbildungen sind Wachstums- und Entwicklungsrückstand, Nierenerkrankungen und Hypogonadismus.
Als Folgen der Cholestase zeigen sich ein Ikterus, mangelndes Gedeihen durch
unzureichende Aufnahme fettlöslicher Vitamine, Pruritus, Xanthelasmen, Blutungen
und Komplikationen einer Leberzirrhose. Deutlich werden die Symptome häufig ab
dem 3. Lebensmonat auch wenn die Diagnose oft erst im 3. Lebensjahr gestellt wird.
40
In den meisten Fällen erfolgt die Diagnose anhand charakteristischer klinischer
Aspekte in Kombination mit dem Vorhandensein von typischen Begleiterkrankungen.
Hilfreich sind Labor, Abdomensonografie, Echokardiografie, Röntgen und augenärztliche Untersuchungen. In ca. 70% der Fälle kann die genetische Untersuchung
die Diagnose sicherstellen. Die Ergebnisse der Leberbiopsie sind häufig richtungsweisend, aber unspezifisch.
Therapieziele sind die Förderung des Galleabflusses (z. B. Ursodeoxycholsäure), die
Optimierung des Ernährungszustandes (Diät mit MCT) sowie die Vermeidung des
Mangels an fettlöslichen Vitaminen. Letztendlich ist die Behandlung somit vor allem
symptomatisch. In wenigen Fällen erfordert eine progrediente Leberzirrhose eine
Transplantation. Betroffene sollten in regelmäßigen Abständen in spezialisierten
Kliniken vorgestellt werden.
Die Prognose ist ungewiss und hängt maßgeblich von der Schwere der Leberfunktionsstörung und den angeborenen kardiovaskulären Anomalien ab. Insgesamt
ist bei etwa 25% der Betroffenen die Lebenserwartung aufgrund der Leberfunktionsstörung verkürzt. Im Gegensatz zur nicht-syndromalen PILBD ist die Prognose des
Alagille-Syndroms interessanterweise aber wesentlich besser und viele Patienten
erreichen das Erwachsenenalter.
Literatur:
1.
Alagille D, Odièvre M, Gautier M, Dommerques JP. Hepatic ductular hypoplasia
associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical,
mental, and sexual development, and cardiac murmur. J. Pediatr. 1975; 86:
63–71.
2.
Alagille D. Paucity of Interlobular Bile Ducts. In: Cholestasis in Neonates. J.
Waldschmidt, G. Charissi, F. Schier (eds.). Zuckerschwerdt Verlag, München.
1988, p. 33–46.
3.
Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M, Odièvre M, Dommerques JP.
Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic
dysplasia): review of 80 cases. J. Pediatr. 1987; 110: 195–200.
41
Boerhaave-Syndrom
T. Wehrmann
Fachbereich Gastroenterologie, Deutsche Klinik für Diagnostik (DKD), Wiesbaden
Das Boerhaave-Syndrom stellt eine nicht-iatrogen induzierte Ruptur aller Wandschichten des Ösophagus dar. Es wurde von dem Niederländer Hermann Boerhaave
im Jahre 1724 erstmals beschrieben.
Häufigkeit
Bis 1990 wurden etwa 900 Fälle in der Literatur beschrieben. Das BoerhaaveSyndrom ist die häufigste Ursache der spät entdeckten Ösophagusperforation mit
paraösophagealer Abszessbildung; ca. 10–15% aller Ösophagusperforationen sind
dieser Entität zuzuordnen. Das männliche Geschlecht überwiegt, in Einzelfällen
wurde es sogar bei Kleinkindern beobachtet.
Pathogenese und Klinik
Man vermutet, dass ein rascher, bis zu 150–200 mmHg reichender intraösophagealer Druckanstieg für die Ausbildung einer Vollwandperforation ausreichend ist.
Die meisten Perforationen treten kardianah, im distalen Ösophagusdrittel, zumeist
links-posterior lokalisiert auf.
Häufigstes Vorereignis ist heftiges Erbrechen, in Einzelfällen wurden auch vorangegangene stumpfe Thorax- und Bauchtraumen ursächlich beobachtet.
Klinisch imponieren retrosternale Schmerzen, Dyspnoe und ggf. Fieber sowie
eventuell Symptome eines Kreislaufschocks. Wegweisender Befund ist die Präsenz
eines Hautemphysems. Diesbezüglich finden sich – außer der Voranamnese – keine
Unterschiede zu anderen meist iatrogenen Perforationsursachen.
Diagnostik
Die Diagnose kann nativ-radiologisch bei Nachweis freier intraabdomineller Luft oder
bei einem Mediastinalemphysem vermutet werden. Zusätzlich findet sich oft ein
begleitender Pleuraerguss. Der unmittelbare Nachweis ist mittels Ösophagografie
oder endoskopisch möglich. Auch die CT-Thoraxuntersuchung mit ösophagealer
Kontrastierung bietet wichtige Hinweise und sollte diagnostischer Standard sein, da
42
nur hier sämtliche Komplikationen (Mediastinalverdrängung, Abszess, Fisteln,
Pleuraerguss, Herztamponade etc.) detektiert werden können.
Therapie
Standard ist ein operatives Vorgehen mit – bei frühzeitiger Diagnosestellung –
direkter Naht der Perforation. Alternativ finden hier endoskopische Defektdeckungsverfahren Anwendung (Clip, Stentdiversion, endoskopische Naht).
Bei bereits aufgetretener Abszessbildung ist die Prognose ernst, die Letalität liegt bei
20–40%. In diesen Fällen ist eine videothorakoskopische Abszessdrainage und
begleitende Pleuradrainage therapeutischer Standard. Über ein alternatives,
endoskopisches Vorgehen wird berichtet.
43
Stauffer-Syndrom
G. Mayer
Klinik für Innere Medizin II, HSK Dr. Horst Schmidt Klinik, Wiesbaden
1961 wurde von Stauffer zum ersten Mal das Zusammentreffen von Leberfunktionsstörungen und hypernephroidem Nierenkarzinom bei 5 Patienten beschrieben.
Als Zeichen einer Leberfunktionsstörung bestanden:
- Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP)
- Hypalbuminämie
- Erniedrigter Quickwert
- Erhöhte Bromsulfthalein-Retention
- Hepatomegalie
Diese Befundkonstellation führte zur weiterführenden Diagnostik und schlussendlich
zur Diagnose eines Nierenzellkarzinoms. Lebermetastasen wurden ausgeschlossen.
Nach erfolgter Tumornephrektomie kam es bei fast allen Patienten zu einer
Normalisierung der pathologischen Laborwerte. Somit handelte es sich – vor allem
bei der AP-Erhöhung – um ein paraneoplastisches Syndrom (Stauffer-Syndrom), das
in der Folgezeit publikatorisch häufig bestätigt wurde.
Aufgrund retrospektiver Untersuchungen geht man heute davon aus, dass ca. 20%
der Patienten mit einem Hypernephrom eine paraneoplastische Erhöhung der
alkalischen Phosphatase zeigen. Dies ist hinsichtlich der Prognose ein ungünstiges
Zeichen im Vergleich zu Patienten, die präoperativ keine AP-Erhöhung vorweisen,
insbesondere dann, wenn noch zusätzliche paraneoplastische Faktoren dazukommen (Fieber, Gewichtsverlust).
Bei radikaler chirurgischer Entfernung des Karzinoms kommt es bei der Mehrzahl der
Patienten zu einer Normalisierung der Leberwerte. Bei Persistenz oder Wiederauftreten muss ein Rezidiv oder das Auftreten von Metastasen vermutet werden.
44
In aller Regel handelt es sich beim Stauffer-Syndrom um eine anikterische
Cholestase. Vereinzelt sind jedoch auch ikterische Verläufe beschrieben worden bis
hin zum fulminanten Leberversagen. Histologisch handelt es sich um eine unspezifische Hepatitis mit lymphozytären Infiltraten, wahrscheinlich auf dem Boden einer
tumorinduzierten Interleukin-6-Produktion.
Zusammenfassung
In allen Fällen unklarer Leberwerterhöhungen (insbesondere cholestatischer Verlauf)
sollte immer auch an das Vorliegen eines Stauffer-Syndroms oder an ein paraneoplastisches Syndrom anderer Provenienz gedacht und eine bildgebende Diagnostik
veranlasst werden, um möglichst früh die Frage zu klären, ob ein Tumor die Ursache
der pathologischen Leberwerte ist.
Literatur:
1.
Stauffer MH. Nephrogenic hepatosplenomegaly. Gastroenterology. 1961; 40:
694.
2.
Chuang YC, Lin AT, Chen KK, Chang YH, Chen MT, Chang LS. Paraneoplastic
elevation of serum alkaline phosphatase in renal cell carcinoma: incidence and
implication on prognosis. J Urol. 1997; 158: 1684-7.
3.
Dourakis SP, Sinani C, Deutsch M, Dimitriadou E, Hadziyannis SJ. Cholestatic
jaundice as a paraneoplastic manifestation of renal cell carcinoma. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 1997; 9: 311–4.
4.
Fang JW, Lau JY, Wu PC, Lai CL. Fulminant hepatic failure in nonmetastatic
renal cell carcinoma. Dig Dis Sci. 1992; 37: 474–7.
5.
Jacobi GH, Abdelhamid S, Philipp T. [Stauffer syndrome, paraneoplastic
hepatic dysfunction syndrome associated with renal cell carcinoma (author's
transl)]. Urologe A. 1976; 15: 78–82.
6.
Blay JY, Rossi JF, Wijdenes J, Menetrier-Caux C, Schemann S, Négrier S,
Philip T, Favrot M. Role of interleukin-6 in the paraneoplastic inflammatory
syndrome associated with renal-cell carcinoma. Int J Cancer. 1997; 72: 424–30.
45
Der seltene gastroenterologische Befund: das BannayanRuvalcaba-Riley-Syndrom
M. Hocke, U. Rosenstock, F. Hörning, K. Lohse, S. Sharma, T. Bocker*,
H.J. Düwel**, A. Stallmach***
Medizinische Klinik II, **Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, *Pathologische
Praxis, ***Klinik für Innere Medizin II, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Klinikum
Meiningen
Zusammenfassung
Polyposis-Syndrome sind seltene Krankheitsentitäten in der klinischen Praxis.
Während jedoch die familiäre adenomatöse Polyposis und das Peutz-JeghersSyndrom bekanntere Formen der Polyposis-Syndrome darstellen, begegnet man den
übrigen Syndromen, wie zum Beispiel der familiären juvenilen Polyposis, dem
Cowden-Syndrom, dem Basalzell-Naevus-Syndrom, der Neurofibromatosis 1 und
dem MEN Syndrom 2b zunehmend seltener. Gänzlich unbekannt ist dabei das
Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom. Dies ist nicht unbedingt der geringeren
Krankheitsprävalenz zu schulden, sondern dem fehlenden Wissen über die
klinischen Erscheinungsformen der entsprechenden Syndrome. Trotzdem besitzen
diese Syndrome aufgrund des unterschiedlichen Auftretens assoziierter maligner
Tumorentitäten und differenter Überwachungs- und Therapieregime eine klinisch
nicht zu unterschätzende Bedeutung.
Im Folgenden möchten wir anhand eines Fallbeispiels auf das unbekannte
Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom näher eingehen. Es handelt sich hierbei um die
Erstdiagnose des Syndroms bei einer 42-jährigen Patientin.
Fallbeschreibung
Eine 42-jährige Patientin stellte sich ambulant in unserer Einrichtung zur Durchführung einer koloskopischen Untersuchung bei rektalen Blutabgängen vor. Aufgrund
von Oberbauchbeschwerden war bei der Patientin 5 Jahre vor Vorstellung bereits
eine Gastroskopie erfolgt, in der Polypoide im Magen und Duodenum mit einer
Größe bis 10 mm beschrieben und bioptiert worden waren. Die damalige Histologie
ergab den Befund hyperplastischer Polypen. Aufgrund des auffälligen Befunds war
der Patientin bereits die Durchführung einer Koloskopie empfohlen worden, der die
Patientin jedoch aufgrund ihrer Beschwerdefreiheit nicht nachgekommen war.
46
Die jetzige Koloskopie ergab multiple Befunde. Das terminale Ileum war unauffällig,
allerdings war des Coecum von außen imprimiert. Im Coecum und im Bereich der
rechten Flexur fanden sich jeweils Angiodysplasien mit einer Größe bis 5 mm, die
jedoch nicht blutungsgefährdet erschienen. Vom Colon descendens angefangen,
zeigten sich im Darmlumen erst multiple kleine Polypoide mit einer Größe bis 10 mm
und letztlich jedoch große Raumforderungen (bis 4 cm) im Bereich des Sigmas mit
glattem Schleimhautüberzug, z. T. gestielt oder flach aufliegend mit frischen Blutauflagerungen. Die Befunde erwiesen sich bei der Biopsie als derb, am ehesten wie
Leiomyome oder GIST imponierend. Die oberflächlich entnommenen Biopsien
ergaben in diesem Bereich nur unauffällige Kolonschleimhaut mit vermehrter
Kryptendilatation.
Da die Befunde aufgrund der Ausdehnung endoskopisch nicht abtragungsmöglich
waren, jedoch der Blutungsquelle entsprachen, erfolgte die stationäre Aufnahme zur
präoperativen Vorbereitung.
In einem anamnestischen Gespräch gab die Patientin nun an, bereits seit mehreren
Jahren wegen multipler Hauthämangiome in ambulanter chirurgischer Behandlung
zu sein, wobei mehrere Hämangiome entfernt worden waren. Zusätzlich war bei der
Patientin ein Hirntumor bekannt, der als Hamartom gewertet wurde und sich in
bildgebender Kontrolle befand. Bei fehlender Wachstumstendenz sowie fehlender
klinischer Symptomatik wurde bisher auf eine Operation verzichtet.
Aufgrund
der
Kombination
einer
Polyposis,
Hauthämangiomen
sowie
des
Gehirntumors lag das Vorliegen eines Syndroms nahe. Hierbei stießen wir in einer
Literaturrecherche auf das später zu beschreibende Bannayan-Ruvalcaba-RileySyndrom.
47
Bei gezielter klinischer Untersuchung ergab sich bei der Patientin zusätzlich der
Befund einer Makrocephalie und eines Strabismus, welcher bei diesem Symptomenkomplex mitbeschrieben ist. Eine gezielte Nachfrage ergab keinen Anhalt für
entsprechende Veränderungen bei Angehörigen der Familie sowie keine Häufung an
unklaren Todesfällen bzw. Tumoren.
Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens ergab nun noch mehrere pathologische
Befunde: Hier zeigten sich Cholesterolpolypen der Gallenblase, multiple Leberhämangiome sowie ein Milzhämangiom und ein Uterus myomatosus. Die Raumforderungen des Sigma ließen sich als unterschiedliche Tumoren, z. T. hypervaskularisiert
und glatt begrenzt wie bei gastrointestinalen Stromatumoren darstellen. Eine
Wiederholung der Gastroskopie ergab unverändert zum Vorbefund vor 5 Jahren
multiple Polypoide im Duodenum und Magen ohne Größenprogredienz, jedoch
zusätzlichen Veränderungen im Ösophagus, die an submuköse Hämangiome
erinnern und ektope Magenschleimhaut im oberen Drittel des Ösophagus.
Wir dehnten die gastrointestinale Diagnostik mithilfe der Kapselendoskopie auf den
Dünndarm aus, um bei größeren Polypen und einem geplanten operativen Eingriff im
Sigma die Operationsstrategie festzulegen. Hierbei ergaben sich im Dünndarm
multiple, über den gesamten Dünndarm verteilte Polypoide, z. T. mit Stiel, mit einer
maximale
Größe
bis
8 mm
sowie
eine
Mischung
aus
mehreren
kleinen
Hämangiomen, aber auch Angiodysplasien. Alle Befunde imponierten nicht blutungsgefährdet.
Letztlich ergab das durchgeführte abdominelle CT zusätzlich zu den bereits aus der
Sonografie bekannten Befunden ein großes Gefäßkonvolut im Bereich des linken
Ileosakralgelenks mit einer Größe von 3 x 5 cm und inguinal links sowie ausgedehnte
gluteale Umgehungskreisläufe.
Das MRT-Schädel ergab multiple, Kontrastmittel-aufnehmende Herde in der
Schädelkalotte bis zu einer Größe von 2 cm sowie einen intracerebralen 1 cm
messenden Herdbefund.
Nach Abschluss der Diagnostik erfolgte die operative Entfernung des tumortragenden Anteils des Sigmas zusammen mit der Durchführung einer Hysterektomie
mit Adnexektomie. Der Eingriff verlief komplikationslos. Histologisch ergab sich bei
den Raumforderungen des Sigmas der Befund von submukösen Fibromen mit
harmatomatösem Aspekt. Es bestätigte sich darüber hinaus ein Uterus myomatosus
mit adenomatöser Endometriumhyperplasie und geringgradiger Endometritis sowie
einer gedeckt glandulären Portioektopie.
48
Kolonresektat mit hamartomatösen Polypen
49
Heyde-Syndrom
P. Rüb
Das Heyde-Syndrom ist nach dem Erstbeschreiber E.C. Heyde benannt und
beschreibt das gleichzeitige Auftreten gastrointestinaler Blutungen aus Angiodysplasien, vornehmlich im Bereich des rechten Kolons, und einer valvulären
Aortenklappenstenose. Über die Pathogenese gibt es mehrere Vorstellungen.
Vermutet wurde eine Bindegewebsstörung, wodurch es einerseits zur Degeneration
der Aortenklappe und andererseits zur Ausbildung der Angiodysplasien im Darm
kommen könnte. Ebenfalls diskutiert wurde eine verminderte Darmperfusion bei
relevanter Aortenklappenstenose, welche die Entstehung von Angiodysplasien
triggern könnte. Der derzeit präferierte Pathomechanismus geht von einer teilweisen
Zerstörung des von-Willebrand-Faktors aus, wobei die Multimere des vonWillebrand-Faktors durch die Strömungsturbulenzen an der verengten Klappe
verbraucht werden und verloren gehen.
Der von-Willebrand-Faktor wird von den Endothelzellen gebildet und dient einerseits
als Trägerprotein des Faktor VIII, andererseits vermittelt er die Thrombozytenaggregation
über
freiliegende
Kollagene
und
den
von-Willebrand-Rezeptor
(Glykoprotein-Ib/IX/V-Komplex) an den Thrombozyten. Diese Theorie wird durch
mehrere Untersuchungen gestützt. Patienten mit Heyde-Syndrom zeigen eine
verlängerte Blutungszeit. Bei diesen Patienten zeigte sich in der Analyse des vonWillebrand-Faktors, dass besonders die großen Multimere des von-WillebrandFaktors fehlten. Nach Klappenersatz oder Rekonstruktion der verengten Klappe
normalisierten sich diese wieder, gleichzeitig sistierten die Ereignisse gastrointestinaler Blutungen. Bei Stenosen anderer Herzklappen, z. B. der Mitralklappe,
konnten diese Zusammenhänge nicht gefunden werden.
50
Biliäre Hamartome oder „von-Meyenburg-Komplex“
C.F. Dietrich
Medizinische Klinik 2, Caritas-Krankenhaus, Bad Mergentheim
Der „von-Meyenburg-Komplex“ ist eine Duktalplattenanlagestörung mit der Extremform „Caroli-Syndrom“. Es handelt sich bei den Mikrohamartomen um Duplikationen
der Gallenwege mit dichter umgebender Fibrose, jedoch (im Unterschied zu der
Extremform des Caroli-Syndroms) ohne Verbindung zum Gallengangsystem.
Biliäre Hamartome sind angeborene Fehlbildungen (Synonyme: Mikrohamartome,
von-Meyenburg-Komplexe, Cholangiohamartome), die zum Formenkreis der biliären
Malformationen gerechnet werden. Biliäre Hamartome werden durch eine gestörte
Umstrukturierung der duktalen Platte in der Embryonalentwicklung hervorgerufen. Da
entwicklungsgeschichtlich eine enge Beziehung zwischen den kleinen interlobulären
Gallengängen und dem Gefäßsystem besteht, führt eine Malformation der Duktalplatte häufig auch zu Fehlbildungen an den Ästen der Portalvene. Durch die
unvollständige Umstrukturierung der Duktalplatte entstehen einerseits mehr oder
weniger große, von Gallengangsepithel ausgekleidete Zysten, daneben kann es zur
fibrotischen Verödung der intrahepatischen Gallengänge kommen. Je nach Lokalisation und Überwiegen von zystischer Ektasie oder fibrotischer Verödung kommt es
zur Ausbildung von Erkrankungen, die von der kongenitalen Leberfibrose bis hin zum
Caroli-Syndrom oder auch polyzystischen Leber- und Nierenerkrankungen reichen.
Biliäre Hamartome können einzeln oder multipel vorkommen und befinden sich
zumeist direkt unterhalb der Leberkapsel. Es handelt sich um scharf begrenzte,
feste, grau-weiße, manchmal keilförmige Herde. Bei multiplem Vorkommen auch in
tieferen Abschnitten der Leber ist eine unregelmäßigere Form beschrieben, die
scharfe Begrenzung gegenüber dem umgebenden Parenchym bleibt jedoch erhalten.
Biliäre Hamartome zeigen eine charakteristische Histologie mit zahlreichen
dilatierten, sich verzweigenden, torquierten Gallengängen. Die Ductuli sind in ein
dichtes kollagenes Stroma eingebettet. Einige von ihnen können kleine, eingedickte
Gallethromben enthalten, obwohl Verbindungen zum lebereigenen Gallesystem nicht
nachgewiesen werden konnten. Zelluläre Atypien fehlen vollständig.
Das sonografische Bild ist uncharakteristisch und reicht im Vergleich zum
umgebenden Leberparenchym von stärker echogenen (echoreichen) bis zu echoarmen Tumoren (1). Die unterschiedliche Echogenität ist durch die Größe der Zysten
51
zu erklären. Winzige Hohlräume führen zu einem echogenen Bild, wogegen aufgeweitete Bereiche als schwächer echogen im Vergleich zum umgebenden Leberparenchym imponieren. Eine Cholangiofibromatose kann sonografisch wie eine
Metastasenleber mit winzigen Lebermetastasen imponieren. Im Unterschied zu den
Mikrohamartomen, die nicht als Präkanzerose gelten, stellt die progressive Papillomatose eine Präkanzerose dar, bei der multiple proliferierende, papilläre Hamartome
vorkommen können (2).
Differenzialdiagnostisch müssen peribiliäre Zysten abgegrenzt werden, die bei
autoptischen Untersuchungen bei etwa bei 50% der Leberzirrhosen beschrieben
worden sind; in der bildgebenden Diagnostik werden sie selten gefunden und
erwähnt. Sie sind im Unterschied zu dem „von-Meyenburg-Komplex“ in der Nähe der
Leberpforte lokalisiert und variieren in der Größe von wenigen Millimetern bis zu
einigen Zentimetern. In den meisten Fällen haben sie keine klinische Relevanz,
können jedoch unter Umständen den Gallefluss behindern. Länglich konfigurierte
peribiliäre Zysten können mit dilatierten Gallengängen verwechselt werden (3).
Die kontrastverstärkte Sonografie zeigt eine gleichmäßige Anreicherungskinetik der
winzigen, stärker echogenen Tumoren im Vergleich zum umgebenden Leberparenchym, wogegen auch kleine Makrozysten naturgemäß in allen Kontrastmittelphasen aussparen (4). In einer eigenen Studie an 95 konsekutiven histologisch
gesicherten benignen Lebertumoren fanden sich 4/95 Cholangiofibrome (4). Alle
Läsionen konnten durch ihr Kontrastmittelverhalten als gutartig klassifiziert werden
(5).
Diese relativ hohe Anzahl ist auf die regelhafte Anwendung hochfrequenter Schallköpfe zurückzuführen, die die leberoberflächennahen Tumoren (besser) erkennen
lässt. Von Bedeutung ist es, cholangiozelluläre Adenome abzugrenzen (6).
Literatur:
1.
lego JC, Suarez I, Soler R. Multiple bile duct hamartomas: US, CT, and MR
findings. A case report. Acta Radiol. 1995; 36: 273–5.
2.
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sequence. Am J Gastroenterol. 1994; 89: 2253–5.
3.
Terayama N, Matsui O, Hoshiba K, Kadoya M, Yoshikawa J, Gabata T,
Takashima T, Terada T, Nakanuma Y, Shinozaki K, Arai K, Morioka T.
Peribiliary cysts in liver cirrhosis: US, CT, and MR findings. J Comput Assist
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52
4.
Dietrich CF, Ignee A, Trojan J, Fellbaum C, Schuessler G. Improved
characterization of histologically proven liver tumours by contrast enhanced
ultrasonography during the portal venous and specific late phase of SHU 508A.
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5.
Claudon M, Cosgrove D, Albrecht T, Bolondi L, Bosio M, Calliada F, Correas
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Jong N, Leen E, Lencioni R, Lindsell D, Martegani A, Meairs S, Nolsøe C,
Piscaglia F, Ricci P, Seidel G, Skjoldbye B, Solbiati L, Thorelius L, Tranquart F,
Weskott HP, Whittingham T. Guidelines and good clinical practice
recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS) – Update 2008.
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6.
Ignee A, Piscaglia F, Ott M, Salvatore V, Dietrich CF. A benign tumour of the
liver mimicking malignant liver disease – cholangiocellular adenoma. Scand J
Gastroenterol. 2009; 44: 633–6.
53
Cronkhite-Canada-Syndrom
C. Pox
Medizinische Klinik, Ruhr-Universität Bochum, Knappschaftskrankenhaus, Bochum
Das Cronkhite-Canada-Syndrom ist ein sehr seltenes nicht-hereditäres PolyposisSyndrom ungeklärter Ätiologie. Die Erkrankung wurde erstmals 1955 von Cronkhite
und Canada beschrieben und ist durch eine diffuse gastrointestinale Polyposis,
verbunden mit Diarrhöen, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Alopezie, Nagelveränderungen und Hyperpigmentierungen charakterisiert. Endoskopisch lassen sich
entzündlich imponierende, teilweise konfluierende Polypen nachweisen. Am
häufigsten sind Magen und Kolon, bei etwa einem Drittel auch der Dünndarm
betroffen. Ein Befall des Ösophagus ist sehr selten. Histologisch handelt es sich um
hamartomatöse Polypen. Das Kolonkarzinomrisiko scheint erhöht zu sein. Im
Rahmen der Erkrankung kommt es häufig zu einer exsudativen Enteropathie mit zum
Teil ausgeprägter Malnutrition und Nachweis einer Hypalbuminämie, Anämie und
Elektrolytveränderungen. Die ektodermalen Veränderungen werden auf die Malnutrition zurückgeführt.
Die Therapie wird kontrovers diskutiert, Studien liegen nicht vor. Wichtig ist ein
Ausgleich der Malnutrition und des Flüssigkeitsmangels. Zum Teil ist hierfür initial
eine parenterale Ernährung erforderlich. Hierdurch wird etwa ein Drittel der Patienten
beschwerdefrei. Es werden zusätzlich häufig Steroide sowie H2-Blocker und
Antibiotika eingesetzt. In einem Fall wurde nach Helicobacter-pylori-Eradikation eine
symptomatische Remission beschrieben.
Die Prognose des Cronkhite-Canada-Syndroms ist mit einer 5-Jahres-Mortalität von
55% schlecht.
54
CED = Consequences of (deficient) enteric defensins?
E.F. Stange
Klinik für Innere Medizin I, Robert-Bosch-Krankenhaus, Stuttgart
Defensine sind endogene antimikrobielle Peptide mit breitem Wirkungsspektrum.
Bereits
mikromolare
Konzentrationen
reichen
aus,
um
gramnegative
und
grampositive Bakterien, aber auch Mykobakterien sowie Pilze (z. B. Candida), Viren
(z. B. Herpes) und Protozoen (z. B. Giardia lamblia) effektiv abzutöten. Als wichtiger
Teil des angeborenen Immunsystems werden sie im Darmepithel exprimiert und
tragen somit zur Aufrechterhaltung der intestinalen Mukosabarriere bei.
Dies scheint bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen defekt zu sein, da
einerseits die Immunantwort gegen die „normale“ luminale Bakterienflora gerichtet
ist, andererseits bei diesen Erkrankungen mukosal adhärente und invasive Bakterien
beobachtet werden. Eine mögliche Erklärung für diese Phänomene beruht auf einer
defekten Defensinexpression. Tatsächlich findet sich bei Morbus Crohn mit Befall
des terminalen Ileum, insbesondere bei einer Mutation im NOD2-Gen, eine
verminderte Į-Defensinexpression (humane Defensine 5 und 6) und im entzündeten
Kolon eine im Vergleich zur Colitis ulcerosa verminderte ȕ-Defensinantwort (humane
ȕ-Defensine 2 und 3). Dies könnte durch die Beeinträchtigung der chemischen
Mukosabarriere zu einer vermehrten bakteriellen Invasion in die Darmschleimhaut
führen und als eigentliche Ursache für die adäquate Entzündungsantwort betrachtet
werden. Durch den zwischenzeitlich erfolgten Nachweis, dass diese beeinträchtigte
Defensinbildung
auch
zu
einer
verminderten
antibakteriellen
Aktivität
der
Darmschleimhaut führt, ist ein Defensinmangelsyndrom das derzeit plausibelste
Pathogenesekonzept des Morbus Crohn.
Die derzeitige Standardtherapie beeinflusst die Defensinexpression nicht. Mögliche
therapeutische Ansätze über das Defensinsystem wären vor allem Probiotika, aber
auch die direkte orale Defensingabe oder auch Parasiten wie Trichuris suis.
55
Bakteriendichte
Dünndarm
PanethzellĮ-Defensine:
HD-5 / HD-6
(konstitutiv)
Kolon
Epithelzellȕ-Defensine:
HBD1
(konstitutiv)
HBD 2,3 and 4
(induzierbar)
Antibakterielle Peptide im Gastrointestinaltrakt: unterschiedliche
Defekte bei Morbus Crohn je nach Lokalisation
56
Neue Verlaufsformen bekannter Infektionen: Noro – no fun
& C. difficile – more difficile
B. Lembcke
Norovirus-Gastroenteritis
Noroviren sind Caliciviren. Ihre klinischen Folgen sind weltweit als virale Gastroenteritiden, Magen-Darm-Grippe bzw. treffend als winter vomiting disease langjährig
bekannt. 1968 wurde eine Epidemie unter Lehrern und Schülern einer Schule in
Norwalk (Ohio) zum vorläufigen Namensgeber der Viruserkrankung, das Virus selbst
wurde elektronenmikroskopisch 1972 identifiziert. Es existieren zahlreiche Norwalkartige Erreger, die als small round structured viruses (SRSVs) Gastroenteritiden
auslösen. Ursprünglich wurde das Norwalk-Virus den Parvoviren zugeordnet. 1981
zeigten jedoch erste Befunde, dass es sich um ein Calicivirus handelt, 1990 konnte
dies molekularbiologisch bewiesen werden.
Abb. 1: Erkrankungszunahme anhand der gemeldeten (49. Woche) Noro-Infektionen
in Deutschland (nach Mitteilungen des RKI)
200000
150000
100000
50000
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Gem eld ete Noro-Infektionen, RKI, 49. Woc he
Als Norovirus hat der Erreger inzwischen auch allgemeine Publizität erreicht, zumal
seine Häufigkeit rasant zugenommen hat (~ 200.000 an das RKI gemeldete Erkrankungen im Jahr 2008, Abb. 1; zum Vergleich: 48.000 Fälle im Jahr 2004; 8500 Fälle
57
2001; in den USA galten 2004 geschätzt rund 23 Mio. Bürger jährlich als erkrankt)
und tiefgreifende Maßnahmen, wie temporäre Stations- oder KrankenhausSchließungen, öffentlichkeitswirksam inszeniert worden sind. Was ist dabei sinnvoll,
was Aktionismus, was ist unbegründet?
Übertragung: Noroviren werden über Wasser/Nahrungsmittel indirekt sowie von
Mensch-zu-Mensch direkt übertragen. Weder existiert eine kausale Therapie noch
eine wirksame Impfung oder anhaltende natürliche Immunität. Es werden 5 NoroGenotypen [GI–GV] unterschieden; ähnlich der Virusgrippe variieren die einzelnen
beobachteten Stämme aber außerordentlich. Der Erreger ist überdies hochkontagiös
(< 100 Viren ausreichend; 1011/g Erbrochenem, Aerosol oder Stuhl). Er überlebt
Frost/Einfrieren, Hitze bis 60° C und die übliche Chlorierungsintensität von Wasser.
Entsprechend sind multiple Ausbruchssituationen beschrieben. Der Genuss von
Tiefkühlhimbeeren oder Austern aus dem Etang de Thau, der Besuch von Gemeinschaftsverpflegungen in Heimen, Betriebskantinen und auf Kreuzfahrtschiffen, ein
zeitgleicher oder nachfolgender Aufenthalt bei Infektionsfällen im Krankenhaus, in
Badezimmern auf Kreuzfahrtschiffen, aber auch in der Oper oder „Sprühkontakt“
zwischen den infizierten Profis eines Football-Teams und der gegnerischen
Angriffsformation sind als auslösende Situationen identifiziert worden.
Die genannten Situationen verdeutlichen, dass die Eindämmung einer Infektionskette
unter den faktischen Bedingungen der Patientenversorgung außerordentlich
schwierig ist und hohe Anforderungen an das individuelle Verhalten (z. B. Pflegekräfte und Ärzte, aber eben auch Angehörige und Besucher), die materielle
Ausstattung (räumliche Trennung, Desinfektionsmaterial, Einwegartikel) sowie die
Compliance (schwierig bis fast unmöglich, z. B. beim Bewegungsdrang von Kindern
oder Demenzkranken) stellt.
Der Handkontakt über kontaminierte Flächen ist der dominierende Übertragungsweg.
Entsprechend sind Regeln der Isolierung, Händehygiene (z. B. geeignete viruzide
Lösung [z. B. Sterilium-Virugard®]), Einmalhandschuhe, Desinfektionsreinigung und
engmaschige
Wischdesinfektion
patientenbezogener
Gebrauch
kontaminierter
von
Flächen/Gegenstände
Pflegeutensilien
und
geeignete
sowie
(> 60°C)
Waschverfahren für Bettwäsche/Patientenwäsche erforderlich. Die Minimierung von
Patientenbewegungen, Vermeidung von Verlegungen (z. B. in Pflegeeinrichtungen)
vor Abklingen der Infektion und die Wiedereröffnung von Stationen, die aufgrund
eines Ausbruchs für andere Patienten gesperrt waren, erst 72 Std. nach dem letzten
58
Krankheitsfall (nach Schlussdesinfektion), sind wichtige Logistik-Prinzipien im
Umgang mit der Noro-Infektion.
Die stationäre Einweisung von Patienten mit der Klinik einer Noro-Infektion sollte
bereits vom einweisenden Arzt sehr kritisch und vorausschauend bedacht werden,
um nicht die Funktionalität der klinischen Notfallversorgung zu gefährden. Die
zunehmend
zu
beobachtende
heftige
Kreislaufproblematik
oder
deutliche
Elektrolytentgleisungen lassen gerade beim älteren Patienten jedoch oft keine
andere Wahl. Die telefonische Ankündigung des infektiösen Patienten erlaubt es
bereits, ggf. einen anderen Weg der Aufnahme zu beschreiten, um die Weiterverbreitung an einem Knotenpunkt der stationären Versorgung (Aufnahmeeinheit) zu
verhindern.
Das RKI sieht laut seinen Verlautbarungen 72 Std. nach Ende der Krankheitserscheinungen implizit keinerlei virulente Infektiosität mehr gegeben. Negative
Stuhlproben werden nicht verlangt. Da PCR-positive Stuhlproben durchaus 14 Tage
nach Noro-Infektion persistieren können (nicht gleichbedeutend mit Infektiosität),
verursacht das Insistieren auf negative Stuhlproben lediglich eine substanzielle
Schwächung der realen Personalkapazitäten (und damit eine Gefährdung für
Patienten und für die Eindämmung der Infektionsausbreitung).
Clostridium-difficile-Enterocolitis
C. difficile ist seit den 70er-Jahren als Erreger der pseudomembranösen Kolitis
(PMC) bekannt. Der gram-positive, streng anaerobe Erreger wurde 1938 isoliert. Die
PMC stellt eine eigenständige, schwerwiegende Krankheit dar, die vorzugsweise alte
und schwerkranke Patienten, überwiegend Frauen, betrifft. Ursächlich liegt ihr eine
Antiobiotika-bedingte Selektionierung von C. difficile zugrunde, wobei grundsätzlich
alle Antibiotika (außer Vancomycin) eine PMC verursachen können (Tab. 1).
59
Tab. 1: C. difficile-Diarrhö: Unterschiede in der Häufigkeit in Abhängigkeit vom
verwendeten Antibiotikum
C. difficile-Diarrhö
Sehr häufig
Gelegentlich
Selten
- Ampicillin und Amoxicillin
- Erythromycin
- Chloramphenicol
- Clindamycin
- Übrige Penicilline
- Metronidazol
- Cephalosporine
- Trimethoprim-Sulfamethoxazol
- Rifampicin
- Fluorochinolone
- Sulfasalazin
„The big three“
- Doxycyclin
C. difficile bildet 2 biologisch interaktive Toxine (A, B), die die spezifische Darmentzündung hervorrufen und unterhalten. Toxin A wurde 1977 isoliert. Es wird Rezeptorvermittelt am Enterozyten gebunden und internalisiert (Enterotoxin). Durch Depolymerisierung des filamentären Aktins kommt es zur „tight junction“-Schädigung und
Zellabrundung. Dabei treten eine Leukozyten-Chemotaxis und Zytokinfreisetzung auf
(Toxin A und B). Toxin B ist ein Zytotoxin.
Folgen sind (a) Zunahme der mukosalen Permeabilität, (b) Makrophagen- und
Mastzellaktivierung sowie (c) neutrophile Infiltration der L. propria, die kennzeichnend
für das Hüttenkäse-artige endoskopische Bild ist (Abb. 2). Zusammenhängend mit
der Leukozytenadhäsion und -emigration induziert Toxin A die Albumin-Sequestration im Bereich postkapillärer Venolen. Dieser Mechanismus involviert die Leukozytenadhäsions-Glykoproteine CD11 und CD18, das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), P-Selektin sowie Histamin (Mastzelldegranulation) via H1-Rezeptoren.
Klinik: Die Diarrhö beginnt zumeist 4–10 Tage nach Beginn der antibiotischen
Therapie. Ein Auftreten der PMC noch 3–4 Wochen nach Gabe von Antibiotika wird
beobachtet. In der Regel finden sich wässrige Durchfälle mit 3–10 Entleerungen/Tag
in Verbindung mit Bauchkrämpfen. Schleim- und Blutbeimengungen im Stuhl sind
60
primär eher selten, treten bei fortgeschrittenem Verlauf aber häufiger in Erscheinung.
Subfebrile Temperaturen und eine mäßiggradige Leukozytose mit Linksverschiebung
werden beobachtet. Die mittlere Krankheitsdauer beträgt ca. 10–12 Tage. Nur bei
einer Minderzahl der Patienten entwickelt sich eine endoskopisch eindeutig
identifizierbare pseudomembranöse Kolitis. 99,8% der Patienten mit PMC sind C.
difficile-positiv.
Welche
Faktoren
die
unterschiedlichen
Krankheitsverläufe
determinieren, war lange nicht bekannt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass der
positive Regulator der Toxin-Expression (txaR), der für die Toxin (A)-Bindung
verantwortlich ist, die Toxizität beeinflusst: ohne Adhäsion keine Enterotoxizität. 25%
der C. difficile-Stämme sind untoxisch, dies ist mit unterschiedlichen txaR-Varianten
sowie Toxin-IgG-AK korreliert.
Diagnostik: Die PMC ist endoskopisch durch prominente, gelblich-weißliche
Membranen bzw. leukozytäre Infiltrate unterschiedlicher Größe charakterisiert, wobei
meistens ein Linksseitenbefall mit Beteiligung des Rektosigmoids besteht. Die
Diagnose kann daher i. d. R. sigmoidoskopisch gestellt werden (Abb. 2). Histologisch
finden sich granulozytäre Infiltrate in der Lamina propria, ein submuköses Ödem
sowie Gefäßdilatationen. Die Pseudomembranen bestehen aus Fibrin, Mucin,
abgeschilferten Epithelzellen und Granulozyten. Das resultierende Bild des
„eruptiven Vulkans“ gilt als typisch.
Abb. 2:
61
Sonografisch lässt sich nur bei mehrtägigem entzündlichem Verlauf eine deutliche,
zirkuläre echoarme Wandverdickung des linksseitigen Kolons mit welliger Verdickung
vorwiegend der T. mucosa nachweisen. Dabei finden sich in Abhängigkeit vom Grad
der Entzündung unterschiedlich ausgeprägte Veränderungen von einer gering
akzentuierten Mukosa bis hin zu pseudotumorösen Mukosa- und Darmwandverdickungen (Abb. 3).
Abb. 3:
Labortests: Grundlage der Diagnostik sind jedoch mikrobiologische Untersuchungsmethoden, wobei kein Idealverfahren existiert. Referenz des C. difficile-Nachweises
ist die Kultur. Aufgrund ihrer Latenz (2–5 Tage) ist das Verfahren für die primäre
Diagnostik jedoch ungeeignet. Verbreitet sind Latexagglutinationstests (Schnelltest;
basierend auf der Identifikation nicht-toxischer Proteine bzw. der Glutamatdehydrogenase) und Enzymimmunoassays für Toxin A bzw. A und B. Dabei sind jedoch bis
zu 33% falsch-negative Befunde zu erwarten (z. B. auch durch starke Verdünnung
bei sehr intensiver Diarrhö). Die bisher beste Sensitivität und Spezifität ist für den
Zytotoxinassay (Toxin B) gegeben. Hierbei ist jedoch eine Gewebekultur erforderlich
und Ergebnisse sind erst nach 24 Std. verfügbar. Zunehmend erfolgt daher der
Nachweis des C. difficile-Toxins mittels einer PCR.
Neues zur Epidemiologie: C. difficile ist – ungeachtet seiner Rolle als bedeutender
nosokomialer Keim –– keineswegs mehr eine reine „Krankenhausinfektion“. Dies ist
u. a. Folge des breiten Einsatzes von Antibiotika auch in der ambulanten Medizin
sowie in Tierzucht und Tiermedizin. Eine Übertragung von Patient zu Patient ist
ebenso möglich wie über Umgebungskontamination, da die ausgeschiedenen
62
Bakterien langlebig sind. Sporen von C. difficile können jahrelang auf Fluren oder
Gegenständen persistieren, wenn diese nicht adäquat gereinigt werden.
Eine Übertragung „in der Gemeinde“ und von z. B. Haustieren auf den Halter ist
ebenso möglich. Die community-acquired-infection macht in Problemstädten in den
USA bereits ein Drittel der Infektionen aus. Oft ist keine Antibiotika-Einnahme
eruierbar. Abgesehen von detektivischen Details (z. B. lokale antibiotische
zahnärztliche Wurzelbehandlung oder Antibiotika-Verwendung in der Endoprothetik)
sind hierbei als weitere wichtige Risikofaktoren Alter > 65 Jahre, PPI-Einnahme,
Dialyse, CED, Reizdarm sowie enger Kontakt zu Kleinkindern < 2 Jahre (asymptomatische Keimträger infolge der Unreife des Toxinrezeptors) zu berücksichtigen.
C. difficile-Infektionen haben sich von 1998–2004 bei Morbus Crohn verdoppeltund
bei Colitis ulcerosa verdreifacht. Das Letalitätsrisiko von CED wird durch C. difficile
4,7-fach erhöht.
Neue Genotypen von C. difficile sind durch Mutationen wesentlich aggressiver und
damit gefährlicher geworden. Die Häufigkeit, Letalität und Morbidität der Erkrankung
sind – ausgehend von Kanada und den USA in 2003/2004 – maßgeblich gestiegen.
So liegt die Letalität bei dem seit 2003 neu beobachteten Ribotyp 27 bei 13–22%
(gegenüber 4,7% 1991, dominanter Ribotyp: 001) und Ausbrüche wurden sehr
schwer kontrollierbar. Es besteht eine Korrelation zum häufigen Einsatz von Fluorochinolonen und Cephalosporinen.
Neues zum Keimverhalten: Die verstärkte Aggressivität des Ribotyps 027 ist
inzwischen pathogenetisch aufgeklärt. Ursächlich ist eine komplette Expression der
Toxingene (1) tcdA, (2) tcdB und eines zusätzlichen (3) binären C. difficile-Toxins
(ADP-Ribosyltransferase). Darüber hinaus haben die virulenten Stämme (4) eine
18-bp-Deletion im (negativen) Regulatorgen cdtC mit entsprechend 16–23-fach
höherer Zytotoxizität in vitro. Die Infektion mit diesem Ribotyp ist meldepflichtig- Für
seine Feststellung ist eine Zweitprobeneinsendung zur Kultur und weiteren Toxinund Ribotypbestimmung sowie molekulargenetischen Differenzierung erforderlich.
Schwere klinische Verläufe mit Tod, Kolektomie oder unmittelbare Reinfektionen sind
Indikatoren für eine solche Probleminfektion.
Therapie: Primär muss ein Absetzen des verantwortlichen Antibiotikums erwogen
werden. Flüssigkeits- und Elektrolytersatz sind ggf. erforderlich. Für die Behandlung
der C. difficile-induzierten Diarrhö und PMC eignen sich in erster Linie Metronidazol
63
3 x 400–500 mg/Tag für 10–14 Tage oder Vancomycin (4 x 125–250 mg/Tag oral für
10–14 Tage). Die zusätzliche Gabe von Saccharomyces boulardii (2 x 500 mg/Tag
für 4 Wochen) wirkt symptomatisch (u. a. Toxin- und Toxinrezeptor-Degradation
durch eine Pilzprotease) und vermindert das Risiko eines symptomatischen Rezidivs
(die Reinfektion wird nicht beeinflusst). Alternativen zu den genannten Antibiotica
sind Teicoplanin 2 x 100 mg/Tag oder Fusidinsäure 2 x 250 mg. Eine Reihe von
Neuentwicklungen sind zurzeit. in klinischen Prüfungen. Die Bindung der Toxine
durch Colestyramin ist relativ schwach. Auf keinen Fall sollte Colestyramin mit
Vancomycin gegeben werden, da auch das Antibiotikum gebunden (und inaktiviert)
wird.
Relativ
häufige
Rezidive
werden
primär
komplementär
(Metronidazol
statt
Vancomycin und vice versa) behandelt, ggf. mit Vancomycin in höherer Dosis,
längerer Therapiedauer oder pulsatil. Eine Alternative sind die seltener eingesetzten
Antibiotika. In einer ersten Versuchsserie war eine Impfung erfolgreich.
Hygiene: Der streng indizierte Antibiotikaeinsatz ist eine wichtige präventive
Maßnahme. Konsequente Handhygiene, adäquate Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen
medizinischen
sowie
überlegte
Einrichtungen
(und
möglichst
seltene)
von
grundlegender
Transporte
Bedeutung.
sind
Für
in
die
Dekontamination sporenbildender Clostridien ist das Waschen der Hände mit
fließendem Wasser (im Vergleich zu anderen Bakterien) von besonderer Bedeutung.
Alle Patienten mit C. difficile-bedingten Durchfällen sollten isoliert werden, soweit
dies eben möglich ist.
Nicht zu vergessen: 75–80% der Antibiotika-assoziierten Diarrhöen sind nicht durch
C. difficile bedingt. Neben (a) der (sehr häufigen) osmotischen Diarrhöe, (b) einer
sekretorischen Diarrhö durch Mangel an kurzkettigen Fettsäuren (unter parenteraler
Ernährung) und (c) der Penicillin-induzierten segmentär-hämorrhagischen Kolitis (nur
nach Penicillin[en]) sind hierbei auch u. a. C. perfringens- oder C. spiroforme-Toxine
(evtl. auch deren Iota-Toxine) und andere mikrobiologische Ursachen im Einzelfall zu
bedenken.
64
Divertikulitis – die Kunst der klinischen Balance zwischen
konservativer Unter- und chirurgischer Übertherapie
A. Tromm
Klinik für Innere Medizin, Evangelisches Krankenhaus, Hattingen
Während bei ca. 70% der Divertikelträger im Langzeitverlauf keine Symptome
auftreten, entwickeln ca. 30% der Patienten Symptome. Diese bestehen z. B. in
linksseitigen Unterbauchschmerzen, Stuhlunregelmäßigkeiten, Meteorismus und
dysurischen Beschwerden. Etwa 5% der Patienten entwickeln eine komplizierte
Divertikelkrankheit. Aufgrund der Klassifikation nach Janes et al. (BMJ. 2006; 332:
271–275) werden hierbei Perforation, Abszess, Fistel und Striktur zusammengefasst.
Ein wesentliches Problem ist, dass es kein einheitliches Schema zur Klassifikation
des Schweregrads der Divertikelkrankheit gibt. Ältere Einteilungen orientieren sich im
Wesentlichen am intraoperativen Befund bzw. an pathologisch-anatomischen
Kriterien. In der neueren Zeit werden auch die Ergebnisse der Schnittbildverfahren
(z. B. CT) miteinbezogen. Im chirurgischen Schrifttum ist die Einteilung nach Hinchey
et al. (1978) gebräuchlich. Hierbei werden 4 Stadien unterschieden, bei dem
Stadium I der pericolische Abszess bzw. der Abszess im Mesocolon zugeschrieben
wird. Im Stadium II liegt ein Abszess im kleinen Becken oder Retroperitoneum vor.
Stadium III beschreibt eine generalisierte eitrige Peritonitis. Hingegen beschreibt
Stadium IV eine generalisierte kotige Peritonitis. Die Klassifikation von Hansen und
Stock liefert eine pragmatische Stadieneinteilung (vgl. Abb. 1). Der Vorteil dieser
praktisch orientierten Einteilung ist, dass asymptomatische Zustände (Stadium 0)
ebenso berücksichtigt werden wie das Krankheitsbild der chronisch rezidivierenden
Divertikulitis (Stadium III). Problematisch ist die akute komplizierte Divertikulitis in
ihren Ausprägungen im Stadium IIa (Peridivertikulitis), IIb (gedeckte Perforation)
sowie IIc (freie Perforation). Ausgehend von dieser Klassifikation ergibt sich eine
Indikation zur elektiven Sigmakontinuitätsresektion bei chronisch rezidivierender
Divertikulitis und Entwicklung einer Sigmastenose. Vor diesem Hintergrund wurde
bislang mehrheitlich das Auftreten eines zweiten entzündlichen Krankheitsschubs als
Indikation für die operative Intervention gesehen. Neuere Daten zeigen jedoch, dass
nur eine kleinerer Teil der Patienten nach einem ersten entzündlichen Schub einen
zweiten oder gar dritten Schub (4%) entwickelt (Broderick-Villa et al., Arch Surg.
65
2005; 140: 576–581). Unabhängig von der Anzahl der Schübe stellen vielmehr
darmwandüberschreitende Manifestationen, wie sie in den Stadien IIa, IIb oder IIc in
der Klassifikation nach Hansen und Stock abgebildet sind, eine Operationsindikation
mit hoher Dringlichkeit dar. Sofern derart organdestruierende Veränderungen
auftreten, ergibt sich die Notwendigkeit zur operativen Intervention selbstverständlich
bereits beim ersten Schub. Eine Sondergruppe scheinen akute komplizierte
Divertikulitiden bei jungen Patienten darzustellen, die zum Glück relativ selten
auftreten, aber andererseits foudroyante Verläufe zeigen. Die Indikationen zur
Notfalloperation, wie freie Perforation, sind unbestritten.
Aufgrund der geringen Zahl evidenzbasierter Empfehlungen und fehlender
Konsensusempfehlungen sollten die elektiven Operationsindikationen im Fall des
individuellen Patienten von Gastroenterologen und Viszeralchirurgen gemeinsam
getroffen werden. In die Entscheidung muss die individuelle Krankheitsgeschichte
des Patienten, die aktuelle Situation und das Ausmaß der vorliegenden Organdestruktion miteinbezogen werden.
Divertikulitis
- pragmatische Stadieneinteilung Stadium
Klinik / Befunde
0
Asymptomatische Divertikulose
I
Akute unkomplizierte Divertikulitis
II
Akute komplizierte Divertikulitis
IIa
Peridivertikulitis
IIb
Gedeckte Perforation
IIc
Freie Perforation
III
Chronisch rezidivierende Divertikulitis
Hansen & Stock, Langenbecks Arch Chir. (Suppl II) 1999: 1257
Abb. 1
66
Divertikulitis: Spontanverlauf
n = 2300 mit akuter Divertikulitis stationär
=> erfolgreiche Therapie ohne Op
9 Jahre Follow-up:
13% mit 1 Rezidiv
4% mit 2 Rezidiven
7% mit elektiver Op im Verlauf
=> Op erst nach dem 3. Schub
Broderick-Villa et al., Arch Surg. 2005; 140: 576-581
Abb. 2
Divertikulitis: elektive Op-Indikationen
- Zusammenfassung •
Elektive Resektion bei 1. Schub komplizierter Divertikulitis
(CT-Grading)
•
Anzahl der Schübe bei unkomplizierter Divertikulitis ist
von geringerer Bedeutung ( 3?)
•
Alter und Komorbidität sind wichtige Einflussgrößen
Abb. 3
67
Ultraschall-gezielte Therapie: das Spektrum des Sinnvollen in
den Möglichkeiten des Machbaren
C.F. Dietrich
Medizinische Klinik 2, Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim
Ultraschall-gezielte Therapieformen sind immer dann von Vorteil, wenn eine uneingeschränkte Zugangsmöglichkeit besteht. Dies ist in der Regel im Bauchraum, aber
auch im Thorax, in den Halsweichteilen und auch eingeschränkt im Bereich der
Knochen gegeben. Sonografisch-gezielte Interventionen im Thorax sind nur dann
Erfolg versprechend, wenn entzündliche oder maligne Infiltrationen die Vollreflexionen der lufthaltigen Lunge verdrängt haben. Computertomografie-gestützte
Therapiemaßnahmen haben den Vorteil der Übersichtlichkeit, auch luft- und
knochenhaltige Strukturen durchdringen zu können und dahinter gelegene Ziele
sicher zu erreichen.
Eine einfache Möglichkeit der sonografisch gezielten Therapie beinhaltet die
Ortswahl der Aszites- und Pleuraergusspunktion. Schwierigere Maßnahmen sind die
Abszessdrainage,
beispielsweise
bei
kleinem
peridivertikulitischem
Abszess
(< 30 mm) mittels Einmalpunktion oder die Einlage einer sogenannten Pigtail- oder
anderweitigen Drainage. Leber- und Milzabszesse können ebenfalls zielsicher
punktiert und drainiert werden, wobei bis zu einer Abszessgröße von ca. 5 cm
meistens eine Einmalpunktion ausreicht. Bei größeren Abszessen ist die Einlage
einer ausreichend lumenstarken Drainage notwendig. Ultraschall gezielte Zystenpunktionen und eine Obliteration sind nur sehr selten medizinisch wirklich notwendig,
hingegen haben die ultraschallbasierten Verfahren bei der Zystendrainage bzw. der
Möglichkeit der Nekrosektomie bei chronischer und akuter Pankreatitis mittlerweile
die chirurgischen Verfahren verdrängt und können als Mittel der ersten Wahl
angesehen werden. Hierbei wird der Ultraschall nicht nur zur Schaffung des
Zugangsweges, sondern auch zur Therapieerfolgskontrolle sicher eingesetzt. Die
Einlage einer 5F-Drainage ist hilfreich und die Obliteration erfolgt beispielsweise mit
96%igem sterilem Alkohol.
Die sonografisch gezielte perkutane transhepatische Cholangiografie und Drainage
ist in manchen Einrichtungen Standard, wogegen erstaunlicherweise wiederum in
anderen Kliniken das Manöver initial blind und später radiologisch gezielt erfolgt.
Eine Reduktion von Komplikationen erscheint durch ein sonografisches Vorgehen
68
wahrscheinlich, wobei zu berücksichtigen ist, dass die sonografisch gezielte Punktion
häufiger leberzentral in erweiterte Gallenwege versucht wird und somit die periphere
Schienung auch kleiner und kleinster Gallenwege in der Peripherie vernachlässigt
wird.
Die kontrastverstärkte, sonografisch kontrollierte ERCP wurde als Kasuistik publiziert
und die kontrastverstärkte PTCD (CEUS-PTCD) ist ebenfalls möglich. Die
Darstellung von Gallelecks und Komplikationen, aber auch die Darstellung von
Stenosen gelingt zuverlässig, wobei diese Techniken an einem größeren Patientenkollektiv verifiziert werden müssen. Die sonografisch gezielte EchinokokkenzystenBehandlung ist Standard (PAIR). Die genaue Kenntnis der medikamentösen Vorund Nachbehandlung sowie Differenzialdiagnose der Echinokokkenstadien ist hierfür
unabdingbar. Eine Beschreibung der Methode wird zeitnah in der Zeitschrift für
Gastroenterologie publiziert.
Die sonografisch gezielte und kontrollierte Radiofrequenzthermoablation ist ebenfalls
ein
Standardverfahren
und
kann
den
Therapieerfolg
beeindruckend
sicher
dokumentieren. Eine Fusionsbildgebung mit CT- und MRT-Daten ist möglich und
erleichtert somit auch Zugangswege und eine Therapiebeurteilung bei eingeschränkt
sonografischem Blickfeld.
Die sonografisch gezielte Ablation von Schilddrüsen-/Nebenschilddrüsenadenomen,
aber auch die endosonografisch gezielte Verödung bzw. Ablation von beispielsweise
hormonproduzierenden Pankreastumoren wurde beschrieben und ist im Einzelfall
effektiv. Die endosonografisch gezielte Radiofrequenzthermoablation steht in ihren
Anfängen. Therapeutische Ansätze „sonografisch aktivierter“ Substanzen, beispielsweise in thrombosierten Venen, aber auch in anderen Tumorbereichen, ist ein
faszinierender Ausblick zukünftiger Entwicklungen. Die „tot geglaubte“ Sonografie
entwickelt sich faszinierend und mit hinreißender Geschwindigkeit in neue Bereiche,
die vor einem Jahrzehnt nicht denkbar waren. Dies ist auch dadurch begründet, dass
insbesondere die strahlenbelastende Computertomografie immer mehr in die Kritik
gerät und bei zu häufiger und ungezielter Anwendung möglicherweise zu
Folgeschäden führt.
In der Zusammenschau sollte das Prinzip jeglicher sonografisch gezielten Therapie
immer der offensichtliche Nutzen des Patienten sein und nicht die Neugier am
Machbaren.
69
Kapselendoskopie – Ballonenteroskopie: wer profitiert?
H. Ullerich
Medizinische Klinik und Poliklinik B, Universitätsklinikum Münster
Die Endoskopie des Dünndarms hat sich in den letzten 8 Jahren durch Implementierung technischer Innovationen revolutionär entwickelt. Bestand zur endoluminalen
Dünndarmdiagnostik zuvor lediglich die Möglichkeit der Push-Enteroskopie und der
intraoperativen Enteroskopie, so stellt die Einführung der Videokapselendoskopie
(VKE) 2001 sowie der Push-and-Pull-Enteroskopie (PPE) im Doppelballonverfahren
(DBE) 2003 Meilensteine der endoskopischen Dünndarmdiagnostik dar. Als weitere
Verfahren zur endoskopischen Dünndarmdiagnostik befinden sich die PPE in
Singleballontechnik (SBE) seit 2007 wie auch die Spiraltubus-Enteroskopie derzeit in
klinischer Evaluation.
Die Hauptindikation zur endoskopischen Dünndarmdiagnostik ist die obskure gastrointestinale Blutung (ca. 70%). Weitere häufige Indikationen sind der Verdacht auf
Morbus Crohn des Dünndarms (ca. 20%) sowie das Staging und die Überwachung
bei Polyposis-Syndromen (ca. 10%). Als seltene Indikationen (ca. 1%) gelten u. a.
die therapierefraktäre Sprue, der Verdacht auf oder die Überwachung von
Dünndarmtumoren wie auch der Verdacht auf das Vorliegen einer intestinalen Graftversus-Host-Reaktion.
Mit der VKE kann in ca. 80% der Fälle eine Beurteilung des kompletten Dünndarms
erfolgen. Die diagnostische Ausbeute ist stark abhängig von der Indikation zur VKE.
Bei der obskuren GI-Blutung wird eine Detektionsrate der Blutungsquelle nach
mehreren Studien mit 50–80% angegeben. Dabei kann ein zeitnaher Einsatz der
VKE zum Blutungsereignis zu einer Steigerung der Detektionsrate bis 90% führen.
Für andere Indikationen ist die Datenlage derzeit unzureichend, für die VKE und ihre
Indikation im Einzelfall zu prüfen. Mit der PPE kann in Doppelballontechnik durch
Kombination von peroralem und peranalem Zugang eine komplette Enteroskopie in
ca. 80% der Fälle erreicht werden. Die diagnostische Ausbeute der PPE wird nach
mehreren Studien mit 40–80% angegeben, wobei sich die angegebene Bandbreite
durch eine unterschiedliche Patientenselektion vor PPE erklärt. Der große Vorteil der
VKE ist, dass es sich um ein schonendes und wenig aufwendiges Verfahren handelt.
70
Die größte Limitation der VKE und der große Nachteil zur Ballonenteroskopie ist die
fehlende Möglichkeit zur Biopsieentnahme und Intervention. Die Rate der
therapeutischen Interventionen der PPE liegt bei 40–50%. Darüber hinaus ergeben
sich durch PPE in 10–15% der Fälle therapeutische Konsequenzen bezüglich einer
medikamentösen oder einer chirurgischen Therapie. Studien größerer Fallzahlen
bezüglich der Wertigkeit der SBE oder Spiraltubus-Enteroskopie und vergleichende
Untersuchungen zur DBE liegen derzeit noch nicht vor.
Die Komplikationsrate beider enteroskopischer Verfahren ist moderat. Hauptkomplikation der Videokapselendoskopie ist die Kapselretention. Das Risiko beträgt
etwa 2%, wobei Patienten mit abdominellen Voroperationen und chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen ein relevant erhöhtes Risiko aufweisen (5–10% vs.
0,5–1% bei anderer Indikationsstellung). Bei vorliegender Obstruktionsymptomatik
sollte auf die VKE zugunsten alternativer Verfahren (PPE, radiologische Verfahren)
verzichtet werden. Die Rate relevanter Komplikationen der PPE hängt wesentlich
davon ab, ob eine diagnostische oder eine therapeutisch-interventionelle PPE erfolgt.
Die Gesamtrate relevanter Komplikationen liegt bei 1–2% der Untersuchungen
(Pankreatitis, Perforation, Blutung), 0,5–1% bei diagnostischer PPE bzw. 3–4% bei
endoskopisch-therapeutischer PPE.
Welcher Patient von welchem Verfahren (VKE vs. PPE) profitiert und welches
Verfahren wann präferenziell einzusetzen ist, ist entscheidend abhängig von der
Indikation zur Enteroskopie und der klinischen Konstellation, wie im Folgenden für
die häufigen Indikationen dargelegt:
Obskure GI-Blutung: Liegt klinisch eine chronische Blutung vor, so empfiehlt sich
primär die Durchführung der VKE. Bei positivem VKE-Befund erfolgt dann die
gezielte Therapie via PPE oder medikamentös. Bei negativem VKE-Befund ist
zunächst ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt und erst bei erneuter Blutung eine
Second-look-VKE oder eine PPE durchzuführen. Liegt hingegen eine akute Blutung
vor, so besteht die Indikation zur primären PPE. Bei nicht lokalisierbarer oder
therapierbarer Blutung oder aber bei kreislaufinstabiler Situation erfolgt die
Angiografie oder die intraoperative Endoskopie.
71
Morbus Crohn: Bei 20% der Crohn-Patienten kann die Diagnose mittels
konventioneller Endoskopie (ÖGD, Ileo-Koloskopie) nicht gestellt werden. Besteht
kein Hinweis auf eine relevante Dünndarmstenose, kann die VKE als primäre
Dünndarmdiagnostik
durchgeführt
werden.
Bei
bestehender
Obstruktions-
symptomatik oder bei nicht eindeutigem Befund in der VKE besteht die Indikation zur
PPE. Alternativ ist die Durchführung eines MR-Sellink möglich, die PPE besitzt
jedoch den Vorteil, auch kleinste Crohn-Läsionen detektieren und ggf. einer
bioptischen Sicherung zuführen zu können.
Polyposis-Syndrome: Liegt die Indikation zur Dünndarmdiagnostik bei bekanntem
Polyposis-Syndrom vor, ist aufgrund der exzellenten Detektionsrate der VKE auch für
kleine Polypen (< 10 mm) primär eine VKE anzustreben. Zeigen sich im Rahmen des
VKE-Screenings
Polypen
> 10
mm
oder
ergeben
sich
makroskopische
Auffälligkeiten, empfiehlt sich ein zweiter diagnostischer Schritt mittels PPE und,
wenn möglich, eine endoskopische Resektion.
Fazit:
VKE
und
PPE
haben
sich
als
Meilensteine
der
endoskopischen
Dünndarmdiagnostik etabliert und die Push-Enteroskopie wie auch die intraoperative
Endoskopie zunehmend in den Hintergrund treten lassen. Beide Verfahren ergänzen
sich bei differenzierter Indikationsstellung gut, sodass die VKE als primäres
Diagnostikum im Sinne eines Selektionsfilters für den Einsatz der invasiveren und
deutlich aufwendigeren PPE dienen kann. Letztere bietet die Möglichkeit der
definitiven bioptischen Diagnosesicherung wie auch der definitiven endoskopischinterventionellen Therapie. Somit sind VKE und PPE abhängig von der jeweiligen
Indikation und klinischen Konstellation, weniger als konkurrierende, sondern vielmehr
als sich ergänzende Verfahren zur Endoskopie des Dünndarms zu verstehen.
72
Endoskopische therapeutische Verfahren bei der chronischen
Pankreatitis: Strategie und Ergebnisse
H. Seifert
Klinik für Gastroenterologie, Klinikum Oldenburg
Zusammenfassung
Trotz grundlegender neuer Erkenntnisse zur Ätiologie und Pathogenese der
Pankreatitis haben sich bisher noch keine entscheidenden neuen therapeutischen
Möglichkeiten eröffnet. Neben diätetischen und analgetischen Behandlungsversuchen bleiben interventionelle endoskopische und chirurgische Verfahren die
wichtigsten Stützen der Therapie. Endoskopisch erfordert die oft komplexe
pathologische Anatomie das gesamte Repertoire der endoskopischen Möglichkeiten
einschließlich des endoskopischen Ultraschalls.
und
retroperitoneale
Endoskopische
Nekrosen
können
„Therapieversager“
und
Stenosen, Fisteln, Pseudozysten
endoskopisch
Rezidive,
therapiert
chronisch
werden.
entzündliche
Schwellungen des Pankreaskopfes und malignomverdächtige Befunde sollten
operiert werden. Sowohl endoskopisch als auch chirurgisch sollten Interventionen in
Zentren mit größeren Patientenzahlen erfolgen. Kleinere randomisierte Studien, die
endoskopische und chirurgische Chirurgie vergleichen, finden für bestimmte
Kollektive nach chirurgischer als nach endoskopischer Therapie bessere Langzeitergebnisse. Deshalb sollte die Operation grundsätzlich frühzeitig mit erwogen
werden. Für die Zukunft wäre anzustreben, die richtigen chirurgischen und die
endoskopischen
Indikationen
anhand
pathologisch-anatomischer
Kriterien
zu
definieren besser als bisher.
73
Endoskopische Therapie mittels Resektion von frühmalignen
Veränderungen an Ösophagus und Magen
T. Wehrmann
Fachbereich Gastroenterologie, Deutsche Klinik für Diagnostik (DKD), Wiesbaden
Die Rationale für eine lokal begrenzte Therapie bei frühmalignen Veränderungen an
Ösophagus und Magen liegt in der geringen Wahrscheinlichkeit einer lymphatischen
und systemischen Metastasierung, sodass eine lokale Tumorkontrolle als ausreichend kurativ angesehen werden kann. Bei einer in einem Resektat bestätigten
reinen hochgradigen intraepithelialen Neoplasie (HG-IEN) ist eine Lymphknotenmetastasierung ausgeschlossen. Bei auf die Mukosa beschränkten BarrettKarzinomen (T1m) wird das Risiko bei Adenokarzinomen mit 0–5% angegeben,
während es bei tiefer gehender Submukosa-Infiltration (T1sm) auf 5–25% ansteigt.
Im letzten Fall ist die Metastasierungswahrscheinlichkeit durch die Breite und Tiefe
der Submukosa-Infiltration (T1sm1 vs. T1sm2–3), dem Differenzierungsgrad des
Tumors (G1–2 vs. G3–4), dem möglichen Vorhandensein einer Lymphgefäßinvasion
(L1) oder einer venösen Infiltration (V1) determiniert. Bei Plattenepithelkarzinomen
der Speiseröhre steigt das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung wesentlich
steiler an. So ist schon im Stadium T1m in bis zu 10% der Fälle mit Lymphknotenfilliae zu rechnen, während bei Submukosa-Infiltration das Risiko bis zu 50%
betragen kann. Daher macht bei Plattenepithelkarzinomen – im Gegensatz zur
Situation bei den Adenokarzinomen – eine lokale endoskopische Therapie bei
Submukosa-Infiltration keinen Sinn (Ausnahme: palliative Intention oder evtl. im
Rahmen von Kombinationstherapien, z. B. plus Radiochemotherapie).
Da die konventionelle Diagnostik nicht sicher zwischen HG-IEN und T1 Tumoren
vom Mukosa- oder Submukosatyp differenzieren kann, kann das Tumorstadium erst
nach Resektion, sei es endoskopisch oder operativ, exakt bestimmt werden.
Berücksichtigt man aber die vorhandene Mortalität (2–5% in Expertenzentren) und
Morbidität (18–48%) einer operativen Resektion an der Speiseröhre, dann sollte der
endoskopischen
umschriebenen
skopischen
„Staging-Resektion“
Magenresektionen
Wedge-Resektion
oder
der
sieht
die
selbst
Vorzug
gegeben
Komplikationsrate
einer
subtotalen
werden.
einer
Bei
laparo-
Magenresektion
wesentlich günstiger aus, sodass man hier – wenn eine definitive endoskopische
74
Therapie eher unwahrscheinlich erscheint – großzügiger mit der Indikation zur
operativen Therapie umgehen kann.
Endoskopische Therapieverfahren
Prinzipiell kann zwischen Verfahren zur endoskopischen Resektion (ER) und zur
endoskopischen Destruktion (ED) unterschieden werden (Tab. 1a und 1b). Der
Vorteil der ER ist die Gewinnung einer aussagefähigen Histologie, während die ED
technisch einfacher ist und die Behandlung größerer Areale ermöglicht. Da die ED
kein exaktes Tumorstaging erlaubt und die Therapieergebnisse bei Frühkarzinomen
als unsicher einzustufen sind, muss sie bei Patienten mit bioptisch vermuteter
HG-IEN bzw. Frühkarzinom als palliativ betrachtet werden. Sie kommt daher nur für
Patienten mit kurzer Lebenserwartung in Betracht. Der Begriff „Mukosektomie“ als
Synonym für die ER hat sich zwar im klinischen Alltag etabliert, sollte aber vermieden
werden, da eine reine Resektion der Mukosa glücklicherweise nicht stattfindet,
sondern die Submukosa in der Regel mehr oder weniger vollständig mitentfernt wird.
Andernfalls wäre eine sichere, histologische Beurteilung der Tumortiefen-Infiltration
nicht möglich.
Die Vor- und Nachteile der unterschiedlichen ER-Methoden sind in Tabelle 1a
aufgeführt. In 2 randomisierten Studien erwiesen sich Ligatur- und Kappen-ER bei
Ösophagusläsionen als ebenbürtig; dies dürfte gleichfalls für den Magen gelten. Da
aufgrund der Erfahrungen beim Magenfrühkarzinom zu befürchten ist, dass Lokalrezidive bei einer Piecemeal-Resektion häufiger sind als bei der en-bloc-Resektion,
haben die sogenannten „Suck-and-Cut“-Methoden bei einer Tumorgröße ab 30 mm
ihre Grenze. Ob sich hier der Einsatz der endoskopischen Submukosa-Dissektion
(ESD) wie beim Magenfrühkarzinom auch beim Ösophagus durchsetzen wird, muss
offen bleiben, da hier bisher nur kleinere Fallserien ausschließlich aus dem
asiatischen Raum vorliegen.
Ergebnisse der endoskopischen Therapie
Ergebnisse mittels endoskopischer Resektion (ER)
Eine Übersicht der Ergebnisse bei Barrett-Läsionen (HG-IEN und T1-Karzinome)
zeigt Tabelle 2. Zusammenfassend zeigt sich eine erhöhte lokale Tumorkontrolle,
wenn eine simultane Ablation des gesamten Barrett-Epithels zusätzlich zur ER der
tumorösen Läsion durchgeführt wird. In diesem Sinne ist auch die neuerdings
75
beschriebene Kombination der ER des Tumors mit nachfolgender Barrett-Elimination
durch ein ED-Verfahren (hier: Radiofrequenzablation, RFA) ein Schritt in die richtige
Richtung. Die ER zur Barrett-Ablation ist leider mit einer erhöhten Strikturrate
behaftet, die beim Einsatz der RFA vermieden werden kann.
Bei zunehmender submukosaler Karzinom-Infiltration steigt das Risiko für Lokalrezidive und Lymphknotenmetastasen. Bei nachgewiesener Submukosa-Infiltration
wird daher bei Ösophagusläsionen von den meisten Autoren eine Operation
empfohlen. Es bleibt jedoch offen, ob Patienten mit nur geringer SubmukosaInfiltration (T1,sm1), fehlender Lymphgefäß- und Venen-Infiltration sowie günstigem
Differenzierungsgrad allein durch ER kurativ behandelt werden können. Eine erste
aktuelle Studie belegt, dass im Fall einer oberflächlich begrenzten SubmukosaInfiltration (sm1-Infiltration) bei 5 von 18 Patienten (28%) binnen 5 Jahren ein Rezidiv
zu detektieren war.
Hinsichtlich der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus ist hier Zurückhaltung
angezeigt. In ersten Studien konnten günstige Ergebnisse unter Kombination der ER
mit einer Radiochemotherapie oder bei primärem Einsatz der ESD bei T1,sm1Tumoren
belegt
werden.
Immerhin
gibt
es
zum
Einsatz
der
ER
bei
Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre auch eine erste deutsche Studie aus
Wiesbaden, welche die günstigen Ergebnisse der japanischen Autoren bei
Carcinoma in situ und T1,m1-Karzinomen bestätigt.
Beim Magenkarzinom wurden in Japan die Indikationen zur endoskopischen
Therapie durch den routinemäßigen Einsatz der ESD deutlich ausgeweitet. Hier ist
bei einer Infiltration der Submukosa von unter 500 μm mit einer ausreichenden
Tumorkontrolle zu rechnen, selbst bei größeren Läsionen. Entsprechende Daten aus
westlichen Ländern hierzu fehlen jedoch.
Ergebnisse mittels endoskopischer Destruktion (ED)
Der studienmäßige Einsatz der ED-Verfahren beschränkt sich bisher im Wesentlichen auf den Einsatz am Ösophagus, insbesondere bei Barrett-Läsionen. Zur
Behandlung von Magenfrühkarzinomen liegen keine größeren Fallserien für die ED
vor. Da der Vortrag auf die Behandlung mittels ER beschränkt ist, erfolgt hier keine
ausführliche Diskussion.
76
Zusammenfassende Wertung
Die Entscheidung für oder gegen eine bestimmte endoskopische Therapie sollte
individualisiert werden. Bei Patienten mit HG-IEN bzw. Carcinoma in situ und
durch Alter oder Komorbidität eingeschränkter Lebenserwartung ist eine
abwartende Haltung vertretbar.
Bei bioptisch nachgewiesener und endoskopisch detektierbarer HG-IEN bzw.
Carcinoma in situ an Ösophagus und Magen sollte eine ER zum Staging erfolgen.
Wird die Diagnose bestätigt, kommt bei Barrett-Läsionen entweder eine Überwachung mit intensivem Biopsieprotokoll oder eine Elimination des Barrett-Epithels mit
ER und/oder ED in Betracht. Eine operative Therapie kann in diesem Szenario nicht
empfohlen werden.
Bei Plattenepithelläsionen im Sinne eines Carcinoma in situ oder Nachweis einer
HG-IEN im Magenadenom kommt eine Überwachung wegen des erhöhten
Risikopotenzials nicht in Betracht. Hier muss eine definitive Sanierung in Form der
ER oder mittels operativer Verfahren angestrebt werden. Eine lebenslange
endoskopische Überwachung dieser Patienten ist hiernach erforderlich.
Bei bioptisch nachgewiesener, endoskopisch aber nicht genau lokalisierbarer
HG-IEN bzw. Carcinoma in situ des Plattenepithels der Speiseröhre kann entweder
eine zirkumferenzielle ER oder eine großflächige ED in Erwägung gezogen werden.
Bei den ED-Methoden besteht dann allerdings das Risiko, ein potenziell
übersehenes Karzinom nicht ausreichend zu therapieren. Die Alternative bei BarrettLäsion wäre eine limitierte Ösophagusresektion (Merendino-Resektion), die aber in
Anbetracht ihrer relativ hohen Mortalität und Morbidität als Übertherapie angesehen
werden muss.
Bei bioptisch und endoskopisch-endosonografisch gesichertem BarrettFrühkarzinom ist bei günstigen Voraussetzungen (Größe < 20 mm, Typ I–II a–c) die
ER als initiale Staging-Maßnahme indiziert. ED-Verfahren kommen nur bei palliativer
Situation in Betracht. Eine Ösophagusresektion ist nur dann zu diskutieren, wenn die
oben genannten Voraussetzungen fehlen. Ob die Einführung der ESD-Technik die
oben skizzierten Grenzen erweitert, ist anzunehmen, aber noch nicht bewiesen. Bei
Plattenepithelfrühkarzinom und o. g. Kriterien ist die ER gleichfalls Methode der
77
Wahl. Ein sorgfältiges Screening des Ösophagus (Lugol-Färbung oder virtuelle
Chromoendoskopie)
auf
synchrone
Zweitläsionen
ist
jedoch
dringend
empfehlenswert.
Sollte die Staging-ER die Diagnose eines mukosalen Barrett-Karzinoms ohne
Risikofaktoren bestätigen, sollte eine Elimination des verbliebenen Barrett-Epithels
mittels ER oder ED angeschlossen werden, um die Entwicklung metachroner
Tumoren weitestgehend zu vermeiden. Ein operatives Vorgehen bleibt daher auf
Patienten mit durch Staging-ER nachgewiesenen, submukosalen Frühkarzinomen
beschränkt.
Bei Magenfrühkarzinomen kann die ER bei Einsatz der ESD auch auf Läsionen mit
nahezu beliebiger Größe, früher Submukosa-Infiltraton und ggf. auch bei Vorliegen
eines undifferenzierten Grading-Typs, bei fehlender Lymphgefäß- und Angioinvasion,
ausgedehnt werden. Spezielle Erfahrungen aus Europa liegen hier aber nicht vor.
Die operativen Therapiealternativen weisen am Magen eine wesentlich günstigere
Morbidität und Mortalität auf als am Ösophagus.
78
Tab. 1a: Methodenspektrum zur endoskopischen Resektion (ER) von BarrettFrühneoplasien des Ösophagus
Methode
Einfache Schlingenresektion
Schlingenresektion nach
Unterspritzung
Kappenresektion
Ligaturresektion
Endoskopische SubmukosaDissektion
Vorteil
Technisch einfach,
weit verbreitet
Wie oben, auch flache Läsionen
resezierbar
Auch größere Läsionen
(> 15 mm) en bloc resezierbar,
in Piecemeal-Technik auch
Barrett-Ablation möglich
Auch größere Läsionen
(> 15 mm) en bloc resezierbar,
in Piecemeal-Technik
(Multiligaturresektion) auch
Barrett-Ablation möglich
Nahezu beliebig große
Läsionen en bloc resezierbar
Nachteil
Nur kleinere und erhabene
Läsionen en bloc resezierbar
Nur kleinere Läsionen en bloc
resezierbar
Technisch aufwendiger als
Schlingenresektion,
en-bloc-Resektion auf Größe
< 35 mm limitiert
Technisch aufwendiger als
Schlingenresektion,
en-bloc-Resektion auf Größe
< 35 mm limitiert
Zeitaufwendige Technik mit
erheblicher Lernkurve
79
Tab. 1b: Methodenspektrum zur endoskopischen Destruktion (ED) von BarrettFrühneoplasien des Ösophagus
Methode
Argon-Plasma-Koagulation
(APC)
Vorteil
Technisch einfach,
weit verbreitet
Multipolare Elektrokoagulation
Technisch einfach
Laserresektion
(z. B. Nd:YAG-Laser,
KTP-Laser)
Hohe Eindringtiefe,
Tumordestruktion in palliativer
Intention gut belegt
Photodynamische Therapie
(PDT), mit verschiedenen
Photosensitizern
(z. B. Photofrin, 5-ALS)
Großflächige Anwendung in
einer Sitzung möglich,
zahlenmäßig umfangreiche,
auch prospektiv-randomisierte
Daten zur Barrett-Ablation und
bei HG-IEN liegen vor
Radiofrequenzablation (RFA)
Technisch einfach,
großflächige wie lokal
begrenzte Therapie möglich,
Equipment preiswerter als bei
der PDT, potenziell günstige
Nebenwirkungsrate (geringe
Eindringtiefe)
Technisch einfach,
großflächige wie lokal
begrenzte Therapie möglich,
Equipment preiswerter als bei
der PDT, potentiell günstige
Nebenwirkungsrate (geringe
Eindringtiefe)
Kryoablation
Nachteil
Nur zur Barrett-Ablation
evaluiert, auch hier wohl
substanzielle Rezidivrate
Nur spärliche Daten vorliegend,
in Deutschland kaum verbreitet
Nur minimale Daten bei HG-IEN
und Barrett-Frühkarzinomen
vorliegend, nur lokal begrenzte
Läsionen sinnvoll angehbar, in
Deutschland zunehmend
weniger verbreitet
Kaum bzw. eher ungünstige
Daten zum Einsatz bei
Frühkarzinomen vorhanden, bei
Einsatz von Photofrin
erhebliche Nebenwirkungen,
Anwendung in Deutschland auf
sehr wenige Zentren
beschränkt
Bisher nur limitierte
Erfahrungen zur BarrettAblation und Behandlung von
HG-IEN vorliegend, potenziell
nicht für Frühkarzinome
geeignet (geringe Eindringtiefe)
Bisher keine wesentlichen
klinischen Daten vorliegend
5-ALS: 5-Aminolaevulinsäure; HG-IEN: hochgradige intraepitheliale Neoplasie
80
Tab. 2: Literaturdaten zur endoskopischen Resektion (ER) von HG-IEN und
Frühkarzinomen bei Patienten mit Barrett-Ösophagus (aus T. Wehrmann et al., Z.
Gastroenterol, 2009; im Druck)
Publikation
N
Entitäten
Endoskopische
Methodik
Ell, 2000
64
Ligatur-ER
Nijhawan,
2000
Wehrmann,
2001
May, 2002
17
Behrens,
2005
Conio, 2005
44
HG-IEN,
T1m
HG-IEN,
T1m
HG-IEN,
T1m
HG-IEN,
T1m,
T1sm
HG-IEN
39
Peters, 2005
33
Ell, 2007
Buttar, 2001
mit BA
100
17
Seewald,
2003 mit BA
12
Giovannini,
2004 mit BA
21
Peters, 2006
mit BA
39
Pouw, 2008
mit BA
34
LG-IEN:
16
115
LG-IEN,
HG-IEN,
T1m,
T1sm
HG-IEN,
T1m,
T1sm
T1m
LG-IEN,
HG-IEN,
T1m,
T1sm
LG-IEN,
HG-IEN,
T1m
HG-IEN,
T1m
LG-IEN,
HG-IEN,
T1m,
T1sm
HG-IEN,
T1m,
T1sm1
niedriggradige
intraepitheliale
Neoplasie;
Lokale
Tumorkontrolle
83%
Rezidivrate
Nachbeobachtung
14%
12 Monate
Schlingenresektion,
Ligatur-ER, PDT
Schlingenresektion
100%
0%
15 Monate
100%
6%
6 Monate
APC, PDT,
Ligatur-ER
98%
30%
31 Monate
Ligatur-ER, PDT
98%
17%
38 Monate
Kappen-ER
94%
3%
35 Monate
Kappen-ER
79%
19%
19 Monate
Ligatur-ER
Ligatur-ER plus
PDT
98%
94%
11%
0%
37 Monate
13 Monate
PiecemealSchlingenresektion
100%
0%
9 Monate
Semizirkumferenzielle
Schlingenresektion
Kappen-ER
86%
11%
18 Monate
95%
0%
11 Monate
Kappen-ER
(plus APC)
100%
0%
BarrettElimination in
68%
23 Monate
intraepitheliale
T1m:
Neoplasie;
mukosales
HG-IEN:
Karziom;
T1sm:
hochgradige
submukosales
Karzinom; ER: endoskopische Resektion; PDT: photodynamische Therapie; APC:
Argon-Plasma-Koagulation; BA: zusätzlich zur ER erfolgte eine Barrett-Ablation.
Hinweis: Es wurden nur Volltext-Publikationen berücksichtigt.
81
Anschriften der Referenten und Vorsitzenden
P. Bogedain
Klinik für Innere Medizin
St. Barbara-Hospital
Barbarastr. 1
45964 Gladbeck
PD Dr. M. Hocke
Medizinische Klinik II
Klinikum Meiningen
Bergstr. 3
98617 Meiningen
Prof. Dr. B. Braden
John Radcliffe Hospital
Headley Way/Level 5
OX 39 DU Oxford
Großbritannien
Dr. A. Jetter
Klinik für Klinische Pharmakologie und
Toxikologie
Departement für Innere Medizin
Universitätsspital Zürich
Rämistr. 100
8091 Zürich
Schweiz
Prof. Dr. C.F. Dietrich
Medizinische Klinik 2
Caritas-Krankenhaus
Uhlandstr. 7
97980 Bad Mergentheim
Prof. Dr. Dr. h. c. mult. W. Domschke
Innere Medizin B
Klinikum der Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
48149 Münster
Prof. Dr. T. Frieling
Innere Medizin II
Helios Klinikum Krefeld
Lutherplatz 40
47805 Krefeld
Prof. Dr. G. Gerken
Klinik für Gastroenterologie und
Hepatologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45147 Essen
Dr. O. Götze
Klinik für Gastroenterologie und
Hepatologie
Departement für Innere Medizin
Rämistr. 100
8091 Zürich
Schweiz
Prof. Dr. H. Koop
Klinik für Innere Medizin II
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin
PD Dr. B. Kronenberger
Medizinische Klinik 1
Klinikum der Johann Wolfgang
Goethe Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60596 Frankfurt am Main
Prof. Dr. G.A. Kullak-Ublick
Abt. für Innere Medizin
Klinische Pharmakologie/Toxikologie
Rämistr. 100
8091 Zürich
Schweiz
Prof. Dr. B. Lembcke
Barbarastr. 1
45964 Gladbeck
Dr. G. Mayer
Klinik für Innere Medizin II
HSK Dr. Horst Schmidt Klinik
Ludwig-Erhard-Str. 100
65199 Wiesbaden
83
Prof. Dr. M. Ott
Klinik für Gastroenterologie,
Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. E.F. Stange
Klinik für Innere Medizin I
Robert-Bosch-Krankenhaus
Auerbachstr. 110
70376 Stuttgart
und
Prof. Dr. A.Tromm
Ev. Krankenhaus Hattingen
Bredenscheider Str. 54
45525 Hattingen
Twincore Zentrum für experimentelle
und klinische Infektionsforschung
(Gebäude M04)
Raum 1.07
Feodor-Lynen-Str. 7
30625 Hannover
Dr. C. Pox
Medizinische Klinik
Ruhr-Universität Bochum
Knappschaftskrankenhaus
In der Schornau 23–25
44892 Bochum
Dr. P. Rüb
Barbarastr. 1
45964 Gladbeck
Prof. Dr. W.E. Schmidt
Klinik für Innere Medizin I
St. Josef-Hospital
Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstr. 56
44791 Bochum
PD Dr. H. Seifert
Klinik für Gastroenterologie,
Diabetologie und
Infektionskrankheiten
Klinikum Oldenburg
Rahel-Straus-Str. 10
26133 Oldenburg
Dr. C. Sina
Klinik für Allgemeine Innere Medizin
Institut für Klinische Molekularbiologie
Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein
Campus Kiel
Schittenhelmstr. 12
24105 Kiel
84
Dr. H. Ullerich
Medizinische Klinik und Poliklinik B
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Str. 33
48149 Münster
Prof. Dr. T. Wehrmann
Fachbereich Gastroenterologie
Deutsche Klinik für Diagnostik (DKD)
Aukammallee 33
65191 Wiesbaden

Praxis und Perspektiven der Gastroenterologie

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