TTU Novel Antiinfectives

BfArM im Dialog
Gemeinsam Gesundheit gestalten – Strategie BfArM 2025
Gemeinsam Herausforderungen angehen:
Kooperation DZIF
Bonn, Wasserwerk 16.09.2015
Prof. Dr. Achim Hörauf,
DZIF Standortsprecher,
Direktor des Instituts für Med. Mikrobiologie, Immunologie
und Parasitologie, Universitätsklinik Bonn
Deutsche Zentren der
Gesundheitsforschung
(DZG)
Finanzierung zu 90% durch den
Bund über die Helmholtz-Stiftung
und 10% durch Beteiligung der Länder
Deutsches Zentrum für
Infektionsforschung e.V.
Standorte
Hamburg-Lübeck-Borstel
Hannover-Braunschweig
Bonn-Köln
Gießen-Marburg-Langen
Heidelberg
Förderbeginn 2011 (Anschubfinanzierung)
1. Förderperiode 2012-2015
2. Förderperiode 2016-2020
Förderung 2015: 5.345 Mio. €
Tübingen
München
DZIF Struktur
DZIF Struktur
TTU Translational Thematic Unit
TTU 9 – Novel Antiinfectives
Enabling technologies
Preclinical development
New
Compounds
G. Hartmann
W. Barchet
G. König
TTU 09
Targets
Screens
MoA
T. Schneider
G. Mayer
V. Hornung
E. Latz
RIG-I
agonists
K. Pfarr
A. Hörauf
G. König
Corallopyronin A
A. Klimka
M. Krönke
S. aureus
vaccine
TTU NOVEL ANTIINFECTIVES
TTU Mission
Objectives
• Bridge translational gap
between basic research
and anti-infectives
development
Translational gap
• Identification and development of
new anti-infective compounds
- classical small molecule
antibiotics
- susceptibility restoring agents
- stimulation of innate defenses
- active/passive immunization
TTU NOVEL ANTIINFECTIVES
Antibiotics
development
Biologicals
Filariasis
•
Lymphatic filariasis (2.8 million DALYs)
•
•
•
>120 million
Onchocerciasis (0.5 million DALYs)
•
•
•
>37 million
•
Onchocerciasis
Onchocerca volvulus
Severe dermatitis
Vision impairment (river blindness)
Current drugs kill the first stage larvae
•
•
•
Lymphatic filariasis
Wuchereria bancrofti, Brugia spp.
Debilitating fevers, lymphedema, hydrocele
•
Diethylcarbamazine (+ albendazole)
Ivermectin (+ albendazole) in Africa
Adult worms can be long lived (>8 years)
requiring years of annual treatment
Evidence of resistance
– A macrofilaricidal drug is needed
Wolbachia
Control
• Essential endosymbionts of W. bancrofti,
O. volvulus
•
•
Order: Rickettsiales
Vertical transmission
• Drivers of immune response
• Involved in diseases development
• Antibiotics deplete Wolbachia
Doxycycline
• Tetracyline and rifamycin classes
• Embryogenesis disturbed
• Permanent sterility
• Molting defects
• Inability to develop into infective
stage larvae in vector
• Macrofilaricidal
Hoerauf et al., Lancet 2000, 2001
Corallopyronin A
K. Pfarr, A. Hörauf, G. König
Objectives
- Natural product of Corallococcus coralloides
•Discovery phase and Primary PK/PD
- targets RNA polymerases – novel binding site
- non-toxic
- broad spectrum – intracellular bacteria
> Wolbachia - filiariosis
- not active against mycobacteria
•GLP Pre-clinical study
• ADME
• Toxicity in rats and dogs
•CorA Galenic oral formulation for phase I
studies
OH
O
O
OH
H
N
O
CH3
O
O
CorA depletes Wolbachia from adult worms
Schiefer et al., J. Infect. Dis 2012
Corallopyronin A
K. Pfarr, A. Hörauf, G. König
- Natural product of Corallococcus coralloides
- targets RNA polymerases – novel binding site
- non-toxic
- broad spectrum – intracellular bacteria
> Wolbachia - filiariosis
- not active against mycobacteria
Objectives
• Discovery phase and Primary PK/PD
• GLP Pre-clinical study
• ADME
• Toxicity in rats and dogs
• CorA Galenic oral formulation for phase I
studies
Achievements
•EU Patent-Pending: EP12 721 456.7
•USA Patent Pending: US14/115,358
•Ministerium für Innovation, Wissenschaft
und Forschung des Landes
Nordrhein‐Westfalen Patentfonds awardee
•Finalist for the “ZukunftErfindenNRW”
Hochschulwettberwerb, Category: Life
Sciences
•Innovationprize 2015 BioRegionen
TTU Novel Antiinfectives:
Natural Products
Teixobactin from a new β-proteobacterium: Elephteria terrae
Potent activity against Gram-positive bacteria
Staphylococcus
S. aureus ATCC 33591 (MRSA) 0.16 ug/ml
S. aureus ATCC 700699 (GISA) 0.32
S. aureus (DAP-R)
S. aureus (LIN-R)
S. aureus (VISA)
0.12
0.12
0.12
Enterococcus
E. faecium (VRE)
E. faecalis (VRE)
0.31
0.31-0.63
Mycobacterium
M. tuberculosis H37Rv
M. tuberculosis (clin. isolate 70)
0.125
0.125-0.25
Streptococcus
S. pneumoniae ATCC 6303
S. pyogenes
0.02
0.31
Bacillus anthracis
Clostridium difficile CD 196
<0.06
0.005
Ling LL, Schneider T et al.
Nature, 2015
DZIF Platform MoA
TTU Novel Antiinfectives:
Natural Products
Teixobactin from a new β-proteobacterium: Elephteria terrae
Potent activity against Gram-positive bacteria
Staphylococcus
S. aureus ATCC 33591 (MRSA) 0.16 ug/ml
S. aureus ATCC 700699 (GISA) 0.32
S. aureus (DAP-R)
S. aureus (LIN-R)
S. aureus (VISA)
0.12
0.12
0.12
Enterococcus
E. faecium (VRE)
E. faecalis (VRE)
0.31
0.31-0.63
Mycobacterium
M. tuberculosis H37Rv
M. tuberculosis (clin. isolate 70)
0.125
0.125-0.25
Streptococcus
S. pneumoniae ATCC 6303
S. pyogenes
0.02
0.31
Bacillus anthracis
Clostridium difficile CD 196
<0.06
0.005
Ling LL, Schneider T et al.
Nature, 2015
DZIF Platform MoA
Scientists Discover Potent Antibiotic
Digging Up New Antibiotics
Neues Antibiotikum wirkt gegen
multiresistente Keime
TTU 1 – Emerging Infections
Enabling technologies
Preclinical development
Virus
S. Junglen
Detection C. Drosten
Fieldwork F. Drexler
V. Corman
C. Drosten
ALTONA-Diag
WHO
MERS
PCR kit
TTU 01
CoV
M. Müller
molecular D. Muth
virology
C. Drosten
M. Müller
C. Drosten
EUROIMMUN
MERS
ELISA
TTU EI: Preparedness research,
Virusökologie
Kamele als zoonotisches
Reservoir des MERS-Erregers
Reusken C et al. Lancet Infect Dis. 2013 Oct;13(10):859-66.
Drosten C, et al. N Engl J Med. 2014 Oct 2;371(14):1359-60.
Corman VM et al. J Virol. 2014 Oct;88(19):11297-303.
Müller M et al.
MBio. 2012 Dec 11;3(6). pii: e00515-12.
TI Translational Infrastructure
TI 2 – Clinical Trial Unit
• gemeinsame Studien-Plattform eingerichtet
• repräsentiert Deutschland im europäischen Raum
TTU 4 – HIV
Translational
platform
G. Fätkenheuer
M. Platten
J. Vehreschild
Clinical
trial:
3BNC117
TTU 04
Gene
therapy
H. Büning
J. Rockstroh
U. Spengler
Cohort
study:
Liver
injury
TTU HIV: Phase 1-Studie
• 3BNC117monoklonaler
neutralisierender HIV Antikörper
• Neues therapeutisches Prinzip
• Zusammenarbeit mit der
Rockefeller University (RU),
New York
(Prof. Michel Nussenzweig)
• Finanzierung: Bill Gates
Foundation, RU, DZIF
• 8 Kölner HIV Patienten bereits
in New York behandelt
F Klein et al., Science 2013
M Caskey, F Klein et al., Nature 2015
DZIF Strukturförderung –
Professuren
Virus detection and preparedness
J.F. Drexler
Translational Immunology
W. Barchet
DZIF Strukturförderung - Nachwuchsgruppen
Preclinical and Clinical Development of
antiinifectives
U. Klarmann-Schulz
Anti-staphylococcal targets
F. Grein
Strukturmaßnahmen der Universität Bonn
• Gründung eines interfakultären Instituts für
Pharmazeutische Mikrobiologie (inkl. W2/W3 Professur)
• Aufbau des Bereichs Klinische Infektiologie innerhalb des
Studienzentrums Bonn
Strukturmaßnahmen der
Med. Fakultät und des
Universitätsklinikums Bonn:
Baumaßnahme BMZ II
Laborkapazitäten für DZIF Professuren und NWG, Stärkung
des Schwerpunktes “Immunologie und Infektion”
TTU NOVEL ANTIINFECTIVES
Antibiotika
developement
Biologicals
Delivery
Delivery of Antibiotics
DZIF Projektantrag
Prospektive Studie zur Untersuchung der Invivo-Freisetzung von Antibiotika
aus kommerziellen Spacersystemen bei periprothetischer Infektion
Schmolders J., Wirtz D.C., Gravius S., Kriegsmann J., Hischebeth G., Molitor E.
W2-Professur
für Klinische Implantatsicherheit
VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!
W2-Professur für Klinische Implantatsicherheit (Tenure
Track)
• Ausgeschrieben seit 27.08.2015
• Professur ist assoziiert mit der Leitung einer neu zu
etablierenden Forschungsgruppe innerhalb des BfArM
• Enge Zusammenarbeit mit dem Fakultätszentrum
Translationale Medizin
• Verknüpfung zur TTU 09 Novel Antiinfectives