Einleitung einer Diabetestherapie mit GLP-1

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Einleitung einer Diabetestherapie mit
GLP-1-Rezeptoragonisten in der
allgemeinärztlichen Praxis
Gefördert durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Novo Nordisk.
www.medscape.org/viewarticle/824363
Einleitung einer Diabetestherapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten in der allgemeinärztlichen Praxis
Zielgruppe
Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften
gedacht,insbesondere für Allgemeinärzte, Diabetologen, Endokrinologen, Kardiologen, Internisten und andere medizinische
Fachkräfte, die bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2) beteiligt sind.
Ziel
Das Ziel dieser Schulung ist die Diskussion der Herausforderungen, die sich in der allgemeinärztliche Praxis bei der Behandlung
von DMT2-Patienten unter Verwendung von Rezeptoragonisten des Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) ergeben.
Lernziele
Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein:
• Zwischen dem Wirkmechanismus von Inkretin-basierten Therapien und anderen antidiabetischen Wirkstoffen zu unterscheiden.
• Die aktuelle Evidenz zu den glykämischen und nicht glykämischen Wirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten im Vergleich zu
anderen Wirkstoffen und über den gesamten DMT2-Verlauf anzuwenden.
• Kenntnisse über Sicherheit und Verträglichkeit von GLP-1-Rezeptoragonisten in die Behandlungspläne ihrer einzelnen
DMT2-Patienten zu integrieren.
Herausgeberinformationen und Offenlegungserklärungen
Anne M. Sendaydiego, PharmD, Scientific Director, WebMD Global, LLC
Anne M. Sendaydiego, PharmD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen
John R. Petrie, MD, PhD, Professor für Diabetologie, Institut für kardiovaskuläre und medizinische Wissenschaft, Universität von
Glasgow, Glasgow, Großbritannien
John R. Petrie, MD, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:
Hat als Berater agiert für: Amere, Amgen Inc., Astellas Pharma, Inc., AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Bristol-Myers Squibb
Company, Daiichi Sankyo, Inc., GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, Roche, Sanofi, Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: GlaxoSmithKline, Novo Nordisk.
Hat Unterstützung in Form von Sachmitteln für die REMOVAL-Studie erhalten – Versorgung mit Arzneimitteln (Merck Serono).
John R. Petrie beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder
Diagnostika zu diskutieren, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen sind.
UND
John R. Petrie beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu
diskutieren, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht zugelassen sind.
Pg.2
Bei der „Medscape Practice Challenge“ handelt es sich um eine fallbasierte Schulung: Sie umfasst Feedback und Anleitung durch
Fakultätsmitglieder, die die Folgen der von Ihnen ausgewählten Behandlung besprechen, wobei Sie gleichzeitig auf der Praxis
basierende Fragen zu klinischen Entscheidungen beantworten müssen. Falsche Entscheidungen führen zu Feedback, in dem
erläutert wird, warum die Entscheidung falsch war und was die klinischen Folgen dieser Entscheidung wären. Sie haben dann
die Möglichkeit, zur entsprechenden klinischen Entscheidung zurückzukehren, um eine bessere Auswahl zu treffen. Durch
Beobachtung der potenziellen Folgen für den Patienten in einer fallbasierten Lernumgebung können Sie den Erfolg bzw. die
Konsequenzen Ihrer klinischen Entscheidungen objektiv analysieren.
Zusätzlich zu den Fragen zu den klinischen Entscheidungen wird bei den einzelnen Fällen zudem Ihr Wissensstand abgefragt.
Nachdem Sie Ihre Antwort für die jeweiligen Fragen ausgewählt haben, wird Ihnen die korrekte Antwort angezeigt. Zudem sehen
Sie, wie Ihre Kolleginnen und Kollegen dieselbe Frage beantwortet haben, und erhalten eine Erklärung der korrekten Antwort.
Die „Medscape Practice Challenge“ ist darauf ausgelegt, die zukünftige Anwendung von Wissen unter realen Bedingungen zu
unterstützen und somit grundlegend Ihre klinische Kompetenz und Leistung zu verbessern.
Fallstudie 1: Peter ist 56 Jahre alt und leidet unter Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2), Bluthochdruck sowie Hyperlipidämie.
Fallstudie 2: Rebecca ist 78 Jahre alt und leidet unter DMT2, Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz und leichter bis
mäßiger chronischer Niereninsuffizienz.
Fallstudie 1: Peter
Peter ist 56 Jahre alt und leidet unter DMT2. Der Diabetes wurde vor ungefähr 4 Jahren diagnostiziert. Er kommt zu seiner
jährlichen Routineuntersuchung. Zusätzlich zum DMT2 sind Bluthochdruck und Hyperlipidämie anamnestisch bekannt. Peter
nimmt eine Reihe von Arzneimitteln (Tabelle 1) und ist dabei im Hinblick auf Dosierung und Zeitpunkt der Einnahme recht
behandlungstreu. Er war letzte Woche bei der Diabetes-Krankenpflegekraft, um sich Blut für seine Laborwerte abnehmen zu
lassen. Sie haben nun einen Termin mit ihm, um seine Ergebnisse mit ihm durchzugehen und über seine Behandlung zu sprechen.
Seine körperliche Untersuchung war normal, aber er treibt nicht viel Sport und könnte von einer Gewichtsreduzierung profitieren
(Tabelle 2). Sie bemerken, dass Peters Glykohämoglobin (HbA1c) zu hoch ist (63 mmol/mol [7,9 %]) (Tabelle 3).
Tabelle 1. Peters Arzneimittel
ArzneimittelDosis
Metformin
1000 mg bid
Lisinopril 10 mg qd
Atorvastatin
20 mg qd
bid = zweimal täglich; qd = einmal täglich
Pg.3
Tabelle 2. Peters klinisches Krankheitsbild
Vitalzeichen
Größe
172 cm
Gewicht
88 kg
Body-Mass-Index
29,75 kg/m2
Blutdruck 134/86 mmHg
Herzfrequenz
76 Schläge/min
Körperliche Untersuchung
HautNormal
NeurologieNormal
Herz/KreislaufNormal
AtemwegeNormal
AbdomenNormal
Skelett/MuskulaturNormal
Augen
Myopie (Brille seit 4 Jahren)
Hals, Nase, Ohren
Normal
FüßeNormal
Tabelle 3. Peters Laborwerte
ParameterWert
HbA1c
63 mmol/mol (7,9 %)
NPG
5,5 mmol/l (101 mg/dl)
LDL-C
HDL-C
Triglyzeride
Serumkreatinin 90,5 µmol/l (1,02 mg/dl)
eGFR
80 ml/min/1,73 m2
AKQ
< 10 mg/g Kreatinin
AKQ = Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; NPG
= Nürchternplasmaglucose; HbA1c = Glykohämoglobin; HDL-C = High Density
Lipoprotein-Cholesterin; LDL-C = Low Density Lipoprotein-Cholesterin
Sie empfehlen Peter, ein weiteres Antidiabetikum seiner Diabetesbehandlung hinzuzufügen und zwar eine der neueren I
nkretin-basierten Behandlungen.
Pg.4
FALLSTUDIE 1: Wissenstest – Frage 1
Frage: Welche der folgenden Aussagen zum Wirkmechanismus von Inkretin-basierten Therapien zur Diabetesbehandlung bei
DMT2-Patienten ist richtig?
Mögliche Antworten:
<<A>> Sie stimulieren die Freisetzung von Insulin, unabhängig von Glucose.
<> Sie stimulieren die Freisetzung von Insulin und Glucagon.
<<C>> Sie stimulieren die Freisetzung von Insulin und hemmen die Freisetzung von Glucagon.
<<D>> Sie schalten einen negativen Feedbackmechanismus aus, um die Insulinfreisetzung zu erhöhen.
Erklärung der Antwort: Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), ein Inkretinhormon mit mehreren physiologischen Wirkungen,[1,2] spielt
bei der Regulierung der Glucosehomöostase eine wichtige Rolle. GLP-1 stimuliert die Freisetzung von Insulin und reduziert die
Glucagonsekretion in Abhängigkeit von Glucose, was zu einer Reduzierung der Blutzuckerwerte führt.[1] Aktuell sind zwei Klassen
von Antidiabetika verfügbar, die die Konzentration von GLP-1 bei DMT2-Patienten erhöhen. Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-4
(DPP-4) führen zu physiologischen GLP-1-Spiegeln. GLP-1-Rezeptoragonisten hingegen bewirken über den physiologischen
Werten liegende GLP-1-Spiegel mit pharmakologischer Wirkung und führen so zu einer erhöhten Stimulierung der GLP-1Rezeptoren und anderen physiologischen Wirkungen.[3]
Sie bitten Peter, einen Termin mit der Diabetes-Krankenpflegekraft auszumachen, um einen Plan für eine bessere Ernährung und
mehr Sport zu besprechen. Peter ist bereit, ein weiteres Antidiabetikum zu nehmen, um seinen Blutzucker besser einzustellen; er
würde jedoch eine weitere orale Therapie bevorzugen.
FALLSTUDIE I: Klinische Entscheidung – Frage 1
Frage: Welche Empfehlung sprechen Sie im Hinblick auf Peters Diabetesbehandlung zu diesem Zeitpunkt aus?
<<A>> Sie nehmen einen DPP-4-Inhibitor hinzu.
<> Sie nehmen ein Meglitinid (Glinid) hinzu.
<<C>> Sie nehmen einen Sulfonylharnstoff hinzu.
<<D>> Sie nehmen ein Thiazolidindion (TZD) hinzu.
Folge und Erklärung der korrekten Antwort <<A>> :
Folge: Sie nehmen einen DPP-4-Inhibitor hinzu. Innerhalb der nächsten 3 Monate sinkt Peters HbA1c auf 57 mmol/mol (7,4 %).
Sein Körpergewicht verändert sich nicht.
Erklärung der korrekten Antwort: Dem Positionspapier der American Diabetes Association/European Association for the
Study of Diabetes (ADA/EASD) zum Management von Hyperglykämie bei DMT2 zufolge sollte bei unzureichender Einstellung
des HbA1c-Zielwerts mit Metformin allein eine von 5 Behandlungsoptionen mit Metformin verbunden werden, u. a.
Sulfonylharnstoff, TZD, DPP-4-Inhibitor, GLP-1-Rezeptoragonist oder Basalinsulin.[4] Die Bedeutung der glykämischen Wirkung, das
Hypoglykämierisiko, die Auswirkungen auf das Körpergewicht, schwerwiegende Nebenwirkungen und die Arzneimittelkosten
sind im Positionspapier hervorgehoben und jede Arzneimittelklasse hat andere Vor- und Nachteile (Tabelle 4).[4,5] Die Wahl sollte
basierend auf den Merkmalen von Patient und Arzneimittel getroffen werden, wobei das Hauptziel ein verbesserte Einstellung
des Blutzuckers bei gleichzeitiger Minimierung von Hypoglykämie und anderen unerwünschten Ereignissen sein sollte.[4] Da Peter
adipös ist, ist für ihn ein Antidiabetikum von Vorteil, das keine negativen Auswirkungen auf sein Körpergewicht hat. DPP-4Inhibitoren sind im Hinblick auf das Körpergewicht neutral, während Glinide, Sulfonylharnstoffe und TZD mit erhöhtem
Körpergewicht assoziiert sind.[4]
Pg.5
Folge sowie (erste und zweite) Erklärung der falschen Antwort <>:
Folge: Sie haben ein Meglitinid (Glinid) hinzugenommen, was zu einer Reduzierung des HbA1c-Werts und einer Zunahme des
Körpergewichts führt. Peters HbA1c beträgt 57 mmol/mol (7,4 %), aber er hat 1 kg zugenommen.
Erste Erklärung: Zwar sind Glinide wirksame Antidiabetika und von der ADA/EASD als Teil einer Kombination aus 2 Arzneimitteln
(mit Metformin) empfohlen, sie sind jedoch auch mit Gewichtszunahme verbunden und daher für Peter nicht geeignet.[4]
Zweite Erklärung: Dem Positionspapier der American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes
(ADA/EASD) zum Management von Hyperglykämie bei DMT2 zufolge sollte bei unzureichender Einstellung des HbA1c-Zielwerts
mit Metformin allein eine von 5 Behandlungsoptionen mit Metformin verbunden werden, u. a. Sulfonylharnstoff, TZD, DPP4-Inhibitor, GLP-1-Rezeptoragonist oder Basalinsulin.[4] Die Bedeutung der glykämischen Wirkung, das Hypoglykämierisiko, die
Auswirkungen auf das Körpergewicht, schwerwiegende Nebenwirkungen und die Arzneimittelkosten sind im Positionspapier
hervorgehoben und jede Arzneimittelklasse hat andere Vor- und Nachteile (Tabelle 4).[4,5] Die Wahl sollte basierend auf den
Merkmalen von Patient und Arzneimittel getroffen werden, wobei das Hauptziel ein verbesserte Einstellung des Blutzuckers bei
gleichzeitiger Minimierung von Hypoglykämie und anderen unerwünschten Ereignissen sein sollte.[4] Da Peter adipös ist, ist für ihn
ein Antidiabetikum von Vorteil, das keine negativen Auswirkungen auf sein Körpergewicht hat. DPP-4-Inhibitoren sind im Hinblick
auf das Körpergewicht neutral, während Glinide, Sulfonylharnstoffe und TZD mit erhöhtem Körpergewicht assoziiert sind.[4]
Folge sowie (erste und zweite) Erklärung der falschen Antwort <<C>>:
Folge: Sie haben einen Sulfonylharnstoff hinzugenommen, was zu einer Reduzierung des HbA1c-Werts und einer Zunahme des
Körpergewichts führt. Peters HbA1c beträgt 55 mmol/mol (7,2 %), aber er hat 1,5 kg zugenommen.
Erste Erklärung: Zwar sind Sulfonylharnstoffe wirksame Antidiabetika und von der ADA/EASD als Teil einer Kombination aus 2
Arzneimitteln (mit Metformin) empfohlen, sie sind jedoch auch mit Gewichtszunahme verbunden und daher für Peter nicht
geeignet.[4]
Zweite Erklärung: Dem Positionspapier der American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes
(ADA/EASD) zum Management von Hyperglykämie bei DMT2 zufolge sollte bei unzureichender Einstellung des HbA1c-Zielwerts
mit Metformin allein eine von 5 Behandlungsoptionen mit Metformin verbunden werden, u. a. Sulfonylharnstoff, TZD, DPP4-Inhibitor, GLP-1-Rezeptoragonist oder Basalinsulin.[4] Die Bedeutung der glykämischen Wirkung, das Hypoglykämierisiko, die
Folge sowie (erste und zweite) Erklärung der falschen Antwort <<D>>:
Folge: Sie haben ein TZD hinzugenommen, was zu einer Reduzierung des HbA1c-Werts und einer Zunahme des Körpergewichts
führt. Peters HbA1c beträgt 59 mmol/mol (7,5%), aber er hat 1 kg zugenommen.
Erste Erklärung: Zwar sind TZD wirksame Antidiabetika und von der ADA/EASD als Teil einer Kombination aus 2 Arzneimitteln
(mit Metformin) empfohlen, sie sind jedoch auch mit Gewichtszunahme verbunden und daher für Peter nicht geeignet.[4]
Pg.6
Zweite Erklärung: Dem Positionspapier der American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (ADA/
EASD) zum Management von Hyperglykämie bei DMT2 zufolge sollte bei unzureichender Einstellung des HbA1c-Zielwerts mit
Metformin allein eine von 5 Behandlungsoptionen mit Metformin verbunden werden, u. a. Sulfonylharnstoff, TZD, DPP-4-Inhibitor,
GLP-1-Rezeptoragonist oder Basalinsulin.[4] Die Bedeutung der glykämischen Wirkung, das Hypoglykämierisiko, die
Tabelle 4. Glucose-senkende Arzneimittel bei DMT2
Arzneimittelklasse
Beispiele für die Arzneimittel
Wirksamkeit
Hypoglykämie-risiko
Gewicht
Biguanide
Metformin
Hoch
Niedrig
Neutral
Sulfonylharnstoffe
Glipizid, Glimepirid
Hoch
Mäßig
Zunahme
Meglitinide (Glinide)
Repaglinid
Hoch
Mäßig
Zunahme
Thiazolidindione
Pioglitazon
Hoch
Niedrig
Zunahme
α-Glucosidase-Hemmer
Acarbose
Mäßig
Niedrig
Neutral
DPP-4-Inhibitoren
Linagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin
Mäßig
Niedrig
Neutral
GLP-1-Rezeptoragonisten
Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid
Hoch
Niedrig
Abnahme
SGLT-2-Hemmer
Dapagliflozin
Mäßig
Niedrig
Abnahme
Insuline
glargin
Hoch
Hoch
Zunahme
DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4, GLP-1 = Glucagon-like Peptide-1, SGLT-2 = Sodium dependent glucose co-transporter 2, DMT2 = Diabetes mellitus Typ 2
Daten aus: Inzucchi SE et al.[4] und Raskin P.[5]
Pg.7
Im Verlauf der folgenden 12 Monate können Sie eine Reduzierung von Peters HbA1c beobachten. Er ist jedoch frustriert, weil es ihm
nicht gelingt abzunehmen (Tabelle 5). Peter ist als Vertriebsvertreter tätig und findet es aufgrund seiner häufigen Reisetätigkeit
schwierig, regelmäßig Sport zu treiben und sich gesund zu ernähren.
Sie schlagen Peter vor, einen anderen Typ einer Inkretin-basierten Therapie auszuprobieren, nämlich einen GLP-1-Rezeptoragonisten.
Mit diesem bleibt sein Blutzucker eingestellt, dieser kann ihm aber auch helfen abzunehmen (Tabelle 6).[3,6-9]
Sie bitten Peter, seinen DPP-4-Inhibitor abzusetzen, schreiben ihm ein Rezept für Liraglutid einmal täglich und bitten ihn, einen
Termin mit der Diabetes-Krankenpflegekraft zu vereinbaren, um die Gabe des Arzneimittels und mögliche Nebenwirkungen zu
besprechen.
Tabelle 5. Peters HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck in den vergangenen 12 Monaten
Zeitpunkt
HbA1c Gewicht Blutdruck
Aktuell 56 mmol/mol (7,3 %)
90 kg
136/86 mmHg
Vor 3 Monaten 55 mmol/mol (7,2 %)
89 kg
134/86 mmHg
Vor 6 Monaten 55 mmol/mol (7,2 %)
88 kg
134/84 mmHg
Vor 9 Monaten
56 mmol/mol (7,3 %)
87 kg
130/84 mmHg
Vor 12 Monaten (erster Termin)
63 mmol/mol (7,9 %)
88 kg
134/86 mmHg
HbA1c = Glykohämoglobin
Tabelle 6. Vergleich von GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren
Wirkungen
DPP-4-Inhibitoren
Insulin
Erhöhte Sekretion (glucoseabhängig)
Erhöhte Sekretion (glucoseabhängig)
Glucagon
Reduzierte Sekretion (glucoseabhängig)
Reduzierte Sekretion (glucoseabhängig)
HbA1c
Reduziert
11–21 mmol/mol
(1,0 %–1,9 %)
Reduziert
7–10 mmol/mol
(0,6 %–0,9 %)
Gewicht
Abnahme
Neutral
Appetit
Abnahme
Keine Wirkung
Magen-entleerung
Verlangsamt
Keine Wirkung
Hypoglykämie
Niedrige Raten
Niedrige Raten
Lipide
Reduziert
Keine Wirkung
SBD
Reduziert
Keine Wirkung
Herzfrequenz
Erhöht
Keine Wirkung
DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4; GLP-1 = Glucagon-like Peptide-1; HbA1c = Glykohämoglobin; SBD = systolischer Blutdruck
Daten aus: Gallwitz B[3], Davidson JA[6,7], Montanya E[8] und Petrie JR.[9]
Pg.8
Frage: Welche der folgenden Aussagen zur Inzidenz unerwünschter Magen-Darm-Ereignisse bei mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelten Patienten ist richtig?
<<A>> In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten betrug die Inzidenz von Übelkeit ungefähr 20 %–30 %.
<> Die Inzidenz von Übelkeit ist bei Einleitung der Therapie am höchsten und lässt mit der Zeit nach.
<<C>> Im Vergleich zu kürzer wirkenden Wirkstoffen sind die länger wirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten mit mehr Magen-Darm- Ereignissen verbunden.
<<D>> Zwar sind unerwünschte Magen-Darm-Ereignisse häufig, die häufigsten unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit GLP-
1-Rezeptorago nisten sind jedoch Reaktionen an der Injektionsstelle.
Erklärung der Antwort:
Unerwünschte Magen-Darm-Ereignisse wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse in
Verbindung mit GLP-1-Rezeptoragonisten.[6] Sie treten allgemein häufiger bei kurz wirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten als bei l
änger wirkenden Substanzen auf. In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten betrug die Inzidenz bei mit Exenatid
behandelten Patienten 40 %–50 %.[10] Bei mit Liraglutid behandelten Patienten betrug sie etwa 21 %[11] und bei mit Exenatid LAR
behandelten Patienten etwa 20 %.[12] Die meisten Übelkeitsepisoden in Verbindung mit GLP-1-Rezeptoragonisten sind leicht bis
mäßig. Sie treten zu Beginn der Behandlung häufiger auf und lassen mit der Zeit nach.[13]
Leider muss Peter in der folgenden Woche dringend geschäftlich verreisen und versäumt seinen Termin bei der
Diabetes-Krankenpflegekraft. Peter liest die von der Apotheke bereitgestellten Informationen durch und beschließt, die Behandlung
mit Liraglutid auf seiner Geschäftsreise zu beginnen.
Drei Wochen später ruft Peter Sie an und klagt über ständige Übelkeit und Dyspepsie während des Tages, insbesondere nach den
Mahlzeiten. Peter hat nun ungefähr 3 Wochen Liraglutid in einer Dosis von 1,8 mg täglich genommen.
Pg.9
Frage: Wie verändern Sie sein Diabetes-Regime?
<<A>> Sie nehmen zu diesem Zeitpunkt keine Veränderungen vor.
<> Sie setzen die Behandlung mit Liraglutid fort und nehmen Ingwer als pflanzliches Arzneimittel hinzu, um die Übelkeit zu reduzieren.
<<C>> Sie setzen Liraglutid ab.
<<D>> Sie reduzieren die Liraglutiddosis und dosieren über 2–4 Wochen zur Höchstdosis auf.
Folge und Erklärung der korrekten Antwort <<D>> :
Folge: Sie weisen Peter an, seine Liraglutiddosis auf 0,6 mg einmal täglich zu reduzieren, und titrieren über die nächsten 2–4
Wochen zur Höchstdosis von 1,8 mg einmal täglich auf. Zudem empfehlen Sie Peter, nur bis zur Sättigung zu essen und die
Portionsgrößen sowie den Fettgehalt seiner Mahlzeiten zu reduzieren.
Erklärung der korrekten Antwort: Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit GLP-1-Rezeptoragonisten sind
mit dem Magen-Darm-Trakt verbunden.[6] Zwar sind diese Ereignisse im Allgemeinen leicht und vorübergehend und
verschwinden bei Fortsetzung der Anwendung im Zeitverlauf,[6] aber es gibt Strategien, die helfen können, die Übelkeit bei
Patienten zu Beginn der Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten zu reduzieren, u. a. die geeignete Titration der
Arzneimitteldosis. Die empfohlene Startdosis für Liraglutid beträgt 0,6 mg einmal täglich ohne Berücksichtigung der Ernährung.
Sie wird dann auf 1,2 mg einmal täglich erhöht und kann basierend auf dem klinischen Ansprechen ggf. auf bis zu 1,8 mg einmal
täglich steigen, um eine gute Einstellung des Blutzuckers zu erreichen (Tabelle 7).[10-12] Zwischen den Dosiserhöhungen sollte
jeweils mindestens ein Abstand von einer Woche eingehalten werden. Strategien zur Minderung von Übelkeit bei Beginn der
Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten umfassen die langsame Dosistitration, die Unterrichtung des Patienten über die
Magen-Darm-Nebenwirkungen, damit die Patienten vorgewarnt sind, kleinere Mahlzeiten bei Völlegefühl, mehr zuckerfreie
Getränke und einen reduzierten Fettgehalt der Mahlzeiten.[13-15]
Folge sowie (erste und zweite) Erklärung der falschen Antwort <<A>>:
Folge: Sie nehmen zu diesem Zeitpunkt keine Veränderungen vor. Peter leidet weiter unter häufiger Übelkeit und Dyspepsie und
bricht die Behandlung mit Liraglutid nach einer weiteren Woche ab.
Erste Erklärung: Es stehen mehrere Strategien zur Verfügung, um unerwünschte Wirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten
auf den Magen-Darm-Takt zu begrenzen.[14,15] Wenn Peter seine Diabetesbehandlung absetzt, setzt ihn dies einem
Hyperglykämierisiko mit den daraus folgenden Komplikationen aus.
Zweite Erklärung: Unerwünschte Magen-Darm-Ereignisse wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind die häufigsten
unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit GLP-1-Rezeptoragonisten.[6] Sie treten allgemein häufiger bei kurz wirkenden GLP1-Rezeptoragonisten als bei länger wirkenden Substanzen auf. In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten betrug die
Inzidenz bei mit Exenatid behandelten Patienten 40 %–50 %.[10] Bei mit Liraglutid behandelten Patienten betrug sie etwa
21 %[11] und bei mit Exenatid LAR behandelten Patienten etwa 20 %.[12] Die meisten Übelkeitsepisoden in Verbindung mit GLP1-Rezeptoragonisten sind leicht bis mäßig. Sie treten zu Beginn der Behandlung häufiger auf und lassen mit der Zeit nach.[13]
Folge: Peter nimmt weiter Liraglutid 1,8 mg einmal täglich, aber Sie empfehlen ihm Ingwer oder ein pflanzliches
Nahrungsergänzungsmittel, um die Übelkeit zu reduzieren. Nach zwei Wochen bricht Peter die Behandlung mit Liraglutid ab,
da er weiter unter Übelkeit leidet.
Erste Erklärung: Ingwer hat keine Auswirkungen auf Übelkeit[15] und kann daher wahrscheinlich die mit der Anwendung von
GLP-1-Rezeptoragonisten verbundenen Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt nicht mindern.
Pg.10
Inzidenz bei mit Exenatid behandelten Patienten 40 %–50 %.[10] Bei mit Liraglutid behandelten Patienten betrug sie etwa 21 %[11]
und bei mit Exenatid LAR behandelten Patienten etwa 20 %.[12] Die meisten Übelkeitsepisoden in Verbindung mit GLP-1Rezeptoragonisten sind leicht bis mäßig. Sie treten zu Beginn der Behandlung häufiger auf und lassen mit der Zeit nach.[13]
Folge: Sie empfehlen Peter, Liraglutid abzusetzen. Drei Monate später ist Peters HbA1c auf 63 mmol/mol (7,9 %) gestiegen.
Erste Erklärung: Aufgrund von Peters Vorgeschichte und des progressiven Verlaufs von DMT2 benötigt er zumindest eine
Kombination aus 2 Arzneimitteln, um seinen Blutzucker geeignet einzustellen. Wird Liraglutid abgesetzt, besteht für ihn ein
Hyperglykämierisiko mit den damit verbundenen Komplikationen.
Inzidenz bei mit Exenatid behandelten Patienten 40 %–50 %.[10] Bei mit Liraglutid behandelten Patienten betrug sie etwa 21 %[11]
und bei mit Exenatid LAR behandelten Patienten etwa 20 %.[12] Die meisten Übelkeitsepisoden in Verbindung mit GLP-1Rezeptoragonisten sind leicht bis mäßig. Sie treten zu Beginn der Behandlung häufiger auf und lassen mit der Zeit nach.[13]
Tabelle 7. Empfohlene Pläne zur Dosistitration bei Beginn der Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten
GLP-1-Rezeptoragonist
Dosisplan
Exenatid
•
•
•
Beginn der Therapie mit 5 mcg bid
Mögliche Erhöhung auf 10 mcg bid nach einem Monat, um die Blutzuckereinstellung
noch zu verbessern; Dosen über 10 mcg bid werden nicht empfohlen
Verabreichung innerhalb von 60 Minuten vor einer der Hauptmahlzeiten des Tages
(beispielsweise morgens oder abends)
Liraglutid
•
•
•
•
Beginn der Therapie mit 0,6 mg qd
Erhöhung auf 1,2 mg qd nach einer Woche
Mögliche Erhöhung auf 1,8 mg qd, um die Blutzuckereinstellung noch zu verbessern;
Dosen über 1,8 mg qd werden nicht empfohlen
Kann jederzeit im Tagesverlauf mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden
Exenatid LAR
• Beginn der Behandlung mit 2 mg qw; eine Dosistitration ist nicht erforderlich
• Verabreichung jeweils am selben Wochentag
• Kann jederzeit im Tagesverlauf mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden
bid = zweimal täglich; LAR = lang wirkend; qd = einmal täglich; qw = einmal wöchentlich
Daten der European Medicines Agency[10-12]
Peter befolgt Ihre Anweisungen und beginnt erneut, Liraglutid in einer Dosis von 0,6 mg einmal täglich zu nehmen. Die
Magen-Darm-Nebenwirkungen, die er bei der höheren Dosis hatte, verschwinden innerhalb der nächsten Tage. Nach 4 Wochen
erhöht Peter seine Liraglutiddosis und nimmt nun 1,8 mg täglich. Während dieser Zeit macht Peter zudem einen Termin mit der
Diätassistentin der Praxis, um einen machbaren Plan für Ernährung und Sport zu erstellen.
In den nächsten 4 Jahren wendet Peter seine DMT2-Arzneimittel und andere Arzneimittel mit guter Therapietreue an. Während
dieses Zeitraums kommt es nicht zu unerwünschten Magen-Darm-Ereignissen. Peters HbA1c-Wert entspricht dem Zielwert und
er hat mit seinem aktuellen Diabetes-Behandlungsregime und bei Einhaltung eines Plans mit gesunder Ernährung und Sport 7 kg
abgenommen (Tabelle 8).
Pg.11
Tabelle 8. Peters HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck in den folgenden 4 Jahren
Zeitpunkt
Nach 12 Monaten
51 mmol/mol (6,8 %)
85 kg
132/80 mmHg
Nach 24 Monaten
51 mmol/mol (6,8 %)
83 kg
130/80 mmHg
Nach 36 Monaten
50 mmol/mol (6,7%)
82 kg
128/78 mmHg
Nach 48 Monaten
50 mmol/mol (6,7%)
81 kg
128/78 mmHg
HbA1c = Glykohämoglobin
Heute hat Peter einen Termin vereinbart, um Sie in Ihrer Notfallsprechstunde zu sehen. Er klagt über Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall und starke Oberbauchschmerzen, die vor 2 Tagen begonnen haben. Peters körperliche Untersuchung ergibt einen
druckempfindlichen, geblähten Bauch und reduzierte Darmgeräusche. Seine Temperatur beträgt 38,4 °C. Sie fragen ihn nach
seiner Lebensweise und erfahren, dass er in den vergangenen 12 Monaten übermäßig Alkohol getrunken hat (d. h. 1 Flasche Wein
oder mehrere Gläser Bier an den meisten Abenden). Peter ist aufgrund von häuslichen Problemen deprimiert und seine Arbeit ist
dadurch schwer beeinträchtigt.
Frage: Welche Empfehlung haben Sie im Hinblick auf Peters Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten?
<<A>> Sie nehmen zu diesem Zeitpunkt keine Veränderungen vor.
<> Sie reduzieren den GLP-1-Rezeptoragonisten.
<<C>> Sie setzen den GLP-1-Rezeptoragonisten ab.
<<D>> Sie stellen auf einen anderen GLP-1-Rezeptoragonisten um.
Folge und Erklärung der korrekten Antwort <<C>> :
Folge: Sie setzen den GLP-1-Rezeptoragonisten ab und sorgen dafür, dass Peter unverzüglich zur Beurteilung seiner Symptome
ins Krankenhaus eingewiesen wird. Die Diagnose lautet akute Pankreatitisepidose aufgrund von übermäßigem Alkoholgenuss.
Die Pankreatitis wird anhand von Bildgebung bestätigt.
Erklärung der korrekten Antwort: Das Risiko akuter Pankreatitis ist bei Patienten mit DMT2 höher als bei anderen Patienten.
[16]
Bei Inkretin-basierten Arzneimitteln (beispielsweise GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren) wurde eine geringe
Anzahl von akuten Pankreatitisfällen gemeldet – sowohl in den klinischen Studien als auch im Rahmen der Marktbeobachtung
nach Zulassung. Daher wurden für alle Inkretin-basierten Therapien Warnhinweise zum Pankreatitisrisiko in die Packungsbeilagen
aufgenommen. Zahlreiche Kommentare und Berichte wurden verfasst.[17-19] Kürzlich haben die FDA in den USA und die EMA eine
Zusammenfassung ihrer Untersuchungen im Hinblick auf einen Zusammenhang zwischen Inkretin-basierten Therapien und dem
potenziellen Pankreatitisrisiko veröffentlicht.[20] FDA und EMA heben hervor, dass mehrere Datenströme analysiert wurden,
darunter nicht-klinische toxikologische Studien, Daten aus klinischen Studien und epidemiologische Daten. Beide Agenturen
stimmen überein, dass eine kausale Verbindung zwischen Inkretin-basierten Arzneimitteln und Pankreatitis oder
Bauchspeicheldrüsenkrebs von den vorhandenen Daten nicht gestützt wird,[20] obwohl dieses Sicherheitssignal weiter untersucht
wird. Es wird empfohlen, bei Verdacht auf Pankreatitis bzw. bei bestätigter Diagnose bei DMT2-Patienten alle Inkretin-basierten
Therapien abzusetzen.
Pg.12
Folge: Sie nehmen keine Veränderungen an Peters Diabetes-Arzneimitteln vor und schicken ihn heim. Seine Symptome
verstärken sich. Er wird 2 Tage später in die Notfallaufnahme eingeliefert.
Erste Erklärung: Peters Symptome stimmen mit denen einer akuten Pankreatitis überein, was in einer Klinik überprüft werden
sollte. Es ist nicht bekannt, ob die fortgesetzte Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten den klinischen Verlauf seiner Erkrankung
komplizieren kann.
Zweite Erklärung: Das Risiko akuter Pankreatitis ist bei Patienten mit DMT2 höher als bei anderen Patienten.[16] Bei
Inkretin-basierten Arzneimitteln (beispielsweise GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren) wurde eine geringe Anzahl
von akuten Pankreatitisfällen gemeldet – sowohl in den klinischen Studien als auch im Rahmen der Marktbeobachtung nach
Zulassung. Daher wurden für alle Inkretin-basierten Therapien Warnhinweise zum Pankreatitisrisiko in die Packungsbeilagen
Folge: Sie reduzieren die Liraglutiddosis und schicken Peter heim. Seine Symptome halten an und er wird 3 Tage später in die
Notfallaufnahme eingeliefert.
sollte. Es ist nicht bekannt, ob die fortgesetzte Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten, unabhängig von der Dosis, den
klinischen Verlauf seiner Erkrankung komplizieren kann.
Folge: Sie stellen Peter auf einen anderen GLP-1-Rezeptoragonisten um und schicken ihn heim. Seine Symptome halten an und er
wird 3 Tage später in die Notfallaufnahme eingeliefert.
sollte. Es ist nicht bekannt, ob die fortgesetzte Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten den klinischen Verlauf seiner
Erkrankung komplizieren kann.
Pg.13
Bauchspeicheldrüsenkrebs von den vorhandenen Daten nicht gestützt wird,[20] obwohl dieses Sicherheitssignal weiter
untersucht wird. Es wird empfohlen, bei Verdacht auf Pankreatitis bzw. bei bestätigter Diagnose bei DMT2-Patienten alle
Inkretin-basierten Therapien abzusetzen
Schlussbemerkungen zur Fallstudie
Peters akute Pankreatitis klingt nach 7 Tagen ab und er wird nach Hause entlassen. Sie informieren Peter, dass er mindestens 6
Monate lang keinen Alkohol mehr trinken darf, und beraten ihn zu einer fettarmen Ernährung.
Da Peters GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt wurde, beginnen Sie eine Behandlung mit Basalinsulin. Aktuell wird davon
ausgegangen, dass eine Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte
unabhängig von deren Ursache nicht sicher ist. Sie vereinbaren für Peter einen Termin bei der Diabetes-Krankenpflegekraft, die
ihm zeigt, wie er seinen Blutzucker regelmäßig überwachen und das Hypoglykämierisiko reduzieren kann. Peter wird zudem
psychologisch beraten, um ihm bei seiner Depression und seinen häuslichen Problemen zu helfen.
Nach 6 Monaten hat Peter seine häuslichen Probleme beigelegt und der Aufenthalt im Krankenhaus hat ihn motiviert, seinen
Lebensstil zu verändern. Er hat aufgehört, Alkohol zu trinken, sein Blutzucker ist gut eingestellt (HbA1c 52 mmol/mol [6,9 %]) und
dank einer gesünderen Ernährung hat er nicht zugenommen.
FALLSTUDIE 1: Testfrage 1
Frage: Welche der folgenden Aussagen zum Wirkmechanismus von Inkretin-basierten Therapien zur Diabetesbehandlung bei
DMT2-Patienten ist richtig?
<<A>> Sie stimulieren die Freisetzung von Insulin, unabhängig von Glucose.
<> Sie stimulieren die Freisetzung von Insulin und Glucagon.
<<C>> Sie stimulieren die Freisetzung von Insulin und hemmen die Freisetzung von Glucagon.
<<D>> Sie schalten einen negativen Feedbackmechanismus aus, um die Insulinfreisetzung zu erhöhen.
Erklärung der Antwort: Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), ein Inkretinhormon mit mehreren physiologischen Wirkungen,[1,2] spielt
bei der Regulierung der Glucosehomöostase eine wichtige Rolle. GLP-1 stimuliert die Freisetzung von Insulin und reduziert die
Glucagonsekretion in Abhängigkeit von Glucose, was zu einer Reduzierung der Blutzuckerwerte führt.[1] Aktuell sind zwei Klassen
von Antidiabetika verfügbar, die die Konzentration von GLP-1 bei DMT2-Patienten erhöhen. Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-4
(DPP-4) führen zu physiologischen GLP-1-Spiegeln. GLP-1-Rezeptoragonisten hingegen bewirken über den physiologischen
Werten liegende GLP-1-Spiegel mit pharmakologischer Wirkung und führen so zu einer erhöhten Stimulierung der GLP-1Rezeptoren und anderen physiologischen Wirkungen.[3]
Pg.14
Frage: Welche der folgenden Aussagen zur Inzidenz von unerwünschten Magen-Darm-Ereignissen bei mit GLP-1Rezeptoragonisten behandelten Patienten ist richtig?
<<A>> In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten betrug die Inzidenz von Übelkeit ungefähr 20 %–30 %.
<> Die Inzidenz von Übelkeit ist bei Einleitung der Therapie am höchsten und lässt mit der Zeit nach.
<<C>> Im Vergleich zu kürzer wirkenden Wirkstoffen sind die länger wirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten mit mehr Magen Darm-Ereignissen verbunden.
<<D>> Zwar sind unerwünschte Magen-Darm-Ereignisse häufig, die häufigsten unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit GLP-1-Rezeptoragonisten sind jedoch Reaktionen an der Injektionsstelle.
Unerwünschte Magen-Darm-Ereignisse wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse in
Verbindung mit GLP-1-Rezeptoragonisten.[6] Sie treten allgemein häufiger bei kurz wirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten als bei
länger wirkenden Substanzen auf. In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten betrug die Inzidenz bei mit Exenatid
behandelten Patienten 40 %–50 %.[10] Bei mit Liraglutid behandelten Patienten betrug sie etwa 21 %[11] und bei mit Exenatid LAR
behandelten Patienten etwa 20 %.[12] Die meisten Übelkeitsepisoden in Verbindung mit GLP-1-Rezeptoragonisten sind leicht bis
mäßig. Sie treten zu Beginn der Behandlung häufiger auf und lassen mit der Zeit nach.[13]
Fallstudie 2: Rebecca
Rebecca ist 78 Jahre alt und vor kurzem in Ihre Stadt umgezogen. Sie leidet seit 9 Jahren unter DMT2, seit 14 Jahren unter
Bluthochdruck sowie unter dekompensierter Herzinsuffizienz und leichter chronischer Niereninsuffizienz. Sie nimmt derzeit eine
Reihe von Arzneimitteln für Diabetes und Bluthochdruck (Tabelle 9).
Vor dem heutigen Termin hat sich Rebecca in Ihrer Praxis angemeldet und es wurden Labortests durchgeführt (Tabelle 10). Heute
haben Sie einen Termin mit Rebecca, um ihren Behandlungsplan durchzugehen und zu besprechen.
Sie bemerken, dass Rebeccas Bluthochdruck mit ihren derzeitigen blutdrucksenkenden Mitteln eingestellt ist, sie jedoch
gelegentlich unter Atemnot leidet, wenn sie Treppen hochsteigt, und dass ihre Knöchel geschwollen sind (Table 11). Zudem hat
Rebecca einige Anzeichen von diabetischer Neuropathie mit Taubheitsgefühl und Kribbeln in beiden Füßen bemerkt. Ihre
Laborwerte sind normal, mit Ausnahme eines erhöhten HbA1c-Werts und einer erhöhten geschätzten glomerulären
Filtrationsrate (eGFR), was auf eine leichte Niereninsuffizienz mit Mikroalbuminurie schließen lässt.
Tabelle 9. Rebeccas derzeitige Arzneimittel
ArzneimittelDosis
Metformin
1000 mg bid
Glimepirid
4 mg qd
Irbesartan
150 mg qd
Hydrochlorothiazid
25 mg qd
Topisches Capsaicin 0,075 %
Erbsengroße Menge auf
betroffenen Bereich tid
bid = zweimal täglich; qd = einmal täglich, tid = dreimal täglich
Pg.15
Tabelle 10. Rebeccas Laborwerte
ParameterWert
HbA1c
66 mmol/mol (8,2 %)
NPG
LDL-C
HDL-C
Triglyzeride
Serumkreatinin 78,0 mmol/l (1,0 mg/dl)
eGFR
63 ml/min/1,73 m2
AKQ
40 mg/g Kreatinin
AKQ = Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate;
NPG = Nürchternplasmaglucose; HbA1c = Glykohämoglobin; HDL-C = High Density
Lipoprotein-Cholesterin; LDL-C = Low Density Lipoprotein-Cholesterin
Tabelle 11. Rebeccas klinisches Krankheitsbild
Vitalzeichen
Alter
78 Jahre
Größe
155 cm
Gewicht
68,7 kg
Body-Mass-Index
28,6 kg/m2
Herzfrequenz
78 Schläge/min
Haut Normal
Neurologie
Taubheitsgefühl und Kribbeln
in beiden Füßen
Herz/KreislaufHerzinsuffizienz*
Atemwege
Gelegentliche Atemnot
AbdomenNormal
Skelett/Muskulatur
Schmerzende und steife
Gelenke (Osteoarthrose)
AugenBrillenträgerin
Hals, Nase, Ohren
Normal
Füße
Geschwollene Knöchel;
2+ Ödem mit Dellenbildung
Pg.16
*Rebecca berichtet, dass ihr letztes Echokardiogramm
ungefähr ein Jahr zurückliegt. Ihre linksventrikuläre
Ejektionsfraktion betrug damals 40 %.
FALLSTUDIE 2: Klinische Entscheidung – Frage 1
Frage: Welchen Blutzuckerzielwert (HbA1c) setzen Sie für Rebecca nun?
<<A>> < 48 mmol/mol (6,5 %)
<> 53–58 mmol/mol (7,0 %–7,5 %)
<<C>> 58–64 mmol/mol (7,5 %–8,0 %)
<<D>> 64–69 mmol/mol (8,0%–8,5%)
Folge: Sie setzen einen HbA1c-Zielwert von 58–64 mmol/mol (7,5 %–8,0 %) für Rebecca und berücksichtigen dabei ihr
individuelles klinisches Profil. Nach Umstellung ihrer Antidiabetika erreicht Rebecca dieses Ziel. Es ist nicht zu Hypoglykämie
gekommen und das Risiko einer Progression ihrer diabetischen Neuropathie oder anderer mikro- oder makrovaskulärer
Komplikationen wird hiermit gesenkt.
Erklärung der korrekten Antwort: Das Positionspapier der ADA/EASD empfiehlt eine individuelle Abstimmung der
glykämischen Zielwerte auf den Bedarf und die Merkmale des jeweiligen Patienten (Abbildung 1).[4] Obwohl der HbA1c-Zielwert
für die meisten DMT2-Patienten unter 53 mmol/mol (7,0 %) liegt, sind weniger strenge Zielwerte (beispielsweise 58–64 mmol/mol
[7,5 %–8,0 %]) für Patienten mit reduzierter Lebenserwartung, anamnestisch bekannter schwerwiegender Hypoglykämie,
umfassenden Begleiterkrankungen oder anderen fortgeschrittenen Komplikationen angemessen (Tabelle 12).[4]
Bei Rebecca liegen einige Merkmale vor, die ein weniger strenges Ziel angeraten erscheinen lassen, u. a. ihr fortgeschrittenes Alter
(78 Jahre), Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronische Niereninsuffizienz als Begleiterkrankungen, eine mittlere Krankheitsdauer
und ein höheres Hypoglykämierisiko aufgrund ihres Alters und der reduzierten Nierenfunktion. Zwar ist es wichtig, den Blutzucker
geeignet einzustellen, um das Risiko mikro- und makrovaskulärer Komplikationen bei DMT2-Patienten (insbesondere bei
Begleiterkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronischer Niereninsuffizienz) zu reduzieren, aber es ist ebenso wichtig,
das Risiko hypoglykämischer Ereignisse in dieser Patientengruppe zu senken, da dieses ebenfalls negativ mit Morbidität und
Mortalität verbunden ist.
Folge: Sie haben für Rebecca einen HbA1c-Zielwert von weniger als 48 mmol/mol (6,5 %) festgelegt. Nach Umstellung ihrer
Antidiabetika wird Rebecca aufgrund eines schwerwiegenden hypoglykämischen Ereignisses in das Krankenhaus eingeliefert.
Erste Erklärung: Der Versuch, den Patienten auf strenge HbA1c-Zielwerte einzustellen, kann bei bestimmten DMT2-Patienten
zu einem unnötig hohen Hypoglykämierisiko führen. Zu diesen gehören Patienten im fortgeschrittenen Alter und Patienten mit
Herz-Kreislauf-Erkrankung sowie chronischer Niereninsuffizienz.[4,21]
Zweite Erklärung: Das Positionspapier der ADA/EASD empfiehlt eine individuelle Abstimmung der glykämischen Zielwerte
auf den Bedarf und die Merkmale des jeweiligen Patienten (Abbildung 1).[4] Obwohl der HbA1c-Zielwert für die meisten
DMT2-Patienten unter 53 mmol/mol (7,0 %) liegt, sind weniger strenge Zielwerte (beispielsweise 58–64 mmol/mol [7,5 %–8,0 %])
für Patienten mit reduzierter Lebenserwartung, anamnestisch bekannter schwerwiegender Hypoglykämie, umfassenden
Begleiterkrankungen oder anderen fortgeschrittenen Komplikationen angemessen (Tabelle 12).[4]
Begleiterkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronischer Niereninsuffizienz) zu reduzieren, aber es ist ebenso
wichtig, das Risiko hypoglykämischer Ereignisse in dieser Patientengruppe zu senken, da dieses ebenfalls negativ mit Morbidität
und Mortalität verbunden ist.
Pg.17
Folge: Sie legen einen HbA1c-Zielwert von 64–69 mmol/mol (8,0 %–8,5 %) fest und stellen die Antidiabetika nicht um. Nach 6
Monaten beträgt Rebeccas HbA1c 8,4 %. Sie klagt, dass das Taubheitsgefühl und Kribbeln in ihren Füßen sich verschlimmert habe
und ihre eGFR beträgt nun 52 ml/min/1,73 m2.
Erste Erklärung: Dieser glykämische Zielwert ist nicht empfohlen und setzt Rebecca dem Risiko verstärkter mikro- und
makrovaskulärer Komplikationen aus.[4]
Zweite Erklärung: Das Positionspapier der ADA/EASD empfiehlt eine individuelle Abstimmung der glykämischen Zielwerte
auf den Bedarf und die Merkmale des jeweiligen Patienten (Abbildung 1).[4] Obwohl der HbA1c-Zielwert für die meisten DMT2Patienten unter 53 mmol/mol (7,0 %) liegt, sind weniger strenge Zielwerte (beispielsweise 58–64 mmol/mol [7,5 %–8,0 %]) für
Patienten mit reduzierter Lebenserwartung, anamnestisch bekannter schwerwiegender Hypoglykämie, umfassenden
Begleiterkrankungen oder anderen fortgeschrittenen Komplikationen angemessen (Tabelle 12).[4]
Begleiterkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronischer Niereninsuffizienz) zu reduzieren, aber es ist ebenso
wichtig, das Risiko hypoglykämischer Ereignisse in dieser Patientengruppe zu senken, da dieses ebenfalls negativ mit Morbidität
und Mortalität verbunden ist.
Abbildung 1. Bei der Festlegung des HbA1c-Zielwerts zu berücksichtigende Faktoren. HbA1c = Glykohämoglobin. Nach: Inzucchi
SE et al.[4]
Pg.18
Tabelle 12. Positionspapier der ADA/EASD: Glykämische Zielwerte
HbA1c-Zielwert
Patientenpopulation
42–48 mmol/mol
(6,0 %–6,5 %)
Neu diagnostiziert, lange Lebenserwartung, Patienten mit DMT2, aber ohne
signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung
< 53 mmol/mol
(< 7,0 %)
Mehrheit der Patienten mit DMT2
58–64 mmol/mol
(7,5 %–8,0 %)
Anamnestisch bekannte schwere Hypoglykämie, begrenzte Lebenserwartung,
Begleiterkrankungen, kein Erfolg bei Einstellung auf < 53 mmol/mol (7,0 %) trotz
Versuch mit mehreren Arzneimitteln, einschließlich Insulin
ADA = American Diabetes Association, EASD = European Association for the Study of Diabetes, HbA1c = Glykohämoglobin, DMT2 = Diabetes mellitus Typ 2
Nach: Inzucchi SE et al.[4]
Sie entscheiden sich, Rebeccas Glimepiridindosis auf 8 mg einmal täglich zu erhöhen, und bitten sie, nach 3 Monaten zu einem
Nachsorgetermin zu kommen.
Drei Monate später ist Rebeccas HbA1c-Wert auf 62 mmol/mol (7,8 %) gesunken. Sie erwähnt ein hypoglykämisches Ereignis
während des Zeitraums, meint aber, dass es daran lag, dass sie an diesem Tag nicht gefrühstückt hatte. Sie müssen ihre
Antidiabetika nicht umstellen.
Frage: Welches der folgenden Antidiabetika ist mit dem höchsten Hypoglykämierisiko verbunden?
<<A>> Glimepirid
<> Metformin
<<C>> Sitagliptin
<<D>> Liraglutid
Erklärung der Antwort: Unter den geläufigen Arzneimittelklassen sind Sulfonylharnstoffe und Insuline mit dem höchsten
Hypoglykämierisiko verbunden.[4,5] DPP-4-Inhibitoren (z. B. Sitagliptin) und GLP-1-Rezeptoragonisten (z. B. Liraglutid) wirken
glucoseabhängig, d. h. sie stimulieren die Insulinfreisetzung nur bei Überzucker, was das Hypoglykämierisiko reduziert. Daten aus
randomisierten klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten unterstützen diesen Mechanismus und belegen ein niedriges
Hypoglykämierisiko bei DMT2-Patienten.[22-26] Für DMT2-Patienten, insbesondere Patienten im fortgeschrittenem Alter, ist es von
entscheidender Bedeutung, Hypoglykämie zu vermeiden, da diese signifikante unerwünschte Folgen hat.[4,21]
Rebecca kommt nach 9 Monaten zu ihrer Jahresuntersuchung in die Praxis. Sie erfahren, dass sie vor 6 Monaten gestürzt ist und
ihr Knie verletzt hat und sich daher nicht mehr körperlich betätigen konnte. Auf weiteres Nachfragen kommen Sie zu dem Schluss,
dass Rebeccas Sturz möglicherweise auf ein hypoglykämisches Ereignis zurückzuführen war. Zudem gibt sie an, gelegentlich
mitten in der Nacht mit Symptomen von Hypoglykämie aufzuwachen. In diesen Fällen nimmt sie am nächsten Morgen ihre
Antidiabetika nicht. Rebecca überprüft ihren Blutzucker regelmäßig zweimal pro Woche zu Hause. Sie hat ihr Tagebuch
mitgebracht und Sie bemerken einzelne Ergebnisse, die auf Hypoglykämie hinweisen (Tabelle 13).
Pg.19
Tabelle 13. Rebeccas Blutzuckertagebuch: wöchentlich selbst ermittelte Blutzuckerwerte
Woche
Tag
Blutzucker
Tag
(mmol/l)
Blutzucker (mmol/l)
1
Dienstag5,6
Freitag6,2
2
Dienstag5,8
Freitag4,0
3
Dienstag6,0
Freitag8,0
4
Dienstag4,2
Freitag6,2
5
Dienstag6,2
Freitag6,4
6
Dienstag7,8
Freitag3,8
7
Dienstag10,0 Freitag6,6
8
Dienstag5,6
Freitag5,6
9
Dienstag3,8
Freitag9,0
10
Dienstag6,4
Freitag6,2
11
Dienstag6,0
Freitag3,8
12
Dienstag9,2
Freitag6,2
13
Dienstag4,2
Freitag8,8
14
Dienstag6,0
Freitag5,8
15
Dienstag6,8
Freitag4,2
16
Dienstag10,0 Freitag6,2
Beim heutigen Termin bemerken Sie, dass Rebecca seit dem letzten Termin vor 9 Monaten 3,5 kg (von 68,7 auf 72,2 kg)
zugenommen hat und dass ihr HbA1c gestiegen ist (von 7,8 % auf 8,6 %).
Pg.20
Frage: Welche Empfehlung sprechen Sie im Hinblick auf Rebeccas Antidiabetika aus
<<A>> Sie nehmen einen DPP-4-Inhibitor hinzu.
<> Sie nehmen ein TZD hinzu.
<<C>> Sie setzen Glimepirid ab und beginnen mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten.
<<D>> Sie setzen Glimepirid ab und fangen mit Basalinsulin an.
Folge: Sie setzen Glimepirid ab und beginnen mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten. Im Verlauf der nächsten 3 Monate verbessert
sich Rebeccas HbA1c-Wert auf 65 mmol/mol (8,1 %). Während dieser Zeit kommt es nicht zu hypoglykämischen Ereignissen und
sie nimmt 1,5 kg ab.
Erklärung der korrekten Antwort: Das Positionspapier von ADA/EASD gibt an, dass zur Einstellung des Blutzuckers bei DMT2Patienten mehrere Antidiabetika-Klassen verwendet werden können.[4] Wie die Wahl des glykämischen Zielwerts sollte auch die
gewählte medikamentöse Therapie auf die Merkmale des jeweiligen Patienten abgestimmt sein. Jede Antidiabetika-Klasse hat ein
anderes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil.[4,5]
Die Behandlungsprioritäten für Rebecca umfassen eine geeignete Einstellung des Blutzuckers sowie eine Minimierung der
Hypoglykämie und der Gewichtszunahme. Bestimmte Antidiabetika-Klassen sind bei DMT2-Patienten mit diesen Prioritäten
vorzuziehen (Abbildung 2).[4]
GLP-1-Rezeptoragonisten sind mit hoher glykämischer Wirksamkeit, einem niedrigen Hypoglykämierisiko (Abbildung 3)[22-26]
und einer Reduzierung des Körpergewichts verbunden. Zudem bieten die GLP-1-Rezeptoragonisten zusätzliche Vorteile im
Hinblick auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, u. a. eine Reduzierung des Blutdrucks und positive Auswirkungen auf die
Lipidprofile.[9] DPP-4-Inhibitoren sind zwar mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko verbunden, haben aber keine signifikanten
Auswirkungen auf das Körpergewicht. ADA/EASD sprechen keine Empfehlungen im Hinblick auf die Verwendung von
SGLT-2-Hemmern zum Diabetesmanagement von DMT2-Patienten aus.[4]
Folge: Sie nehmen ein TZD zu Rebeccas Behandlungsregime hinzu. Im Verlauf der nächsten 3 Monate verbessert sich Rebeccas
HbA1c auf 67 mmol/mol (8,1 %), aber sie leidet weiter unter Hypoglykämie und ihre Knöchel sind nun stärker geschwollen.
Erste Erklärung: Rebeccas fortgesetzte Hypoglykämie ist wahrscheinlich auf die hohe Sulfonylharnstoffdosis zurückzuführen.
Die Hinzunahme eines TZD reduziert den HbA1c-Wert, ist aber mit Ödemen verbunden, insbesondere bei Patienten mit
dekompensierter Herzinsuffizienz.
Zweite Erklärung: Das Positionspapier von ADA/EASD gibt an, dass zur Einstellung des Blutzuckers bei DMT2-Patienten mehrere
Antidiabetika-Klassen verwendet werden können.[4] Wie die Wahl des glykämischen Zielwerts sollte auch die gewählte
medikamentöse Therapie auf die Merkmale des jeweiligen Patienten abgestimmt sein. Jede Antidiabetika-Klasse hat ein anderes
Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil.[4,5]
Pg.21
und einer Reduzierung des Körpergewichts verbunden. Zudem bieten die GLP-1-Rezeptoragonisten zusätzliche Vorteile im Hinblick
auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, u. a. eine Reduzierung des Blutdrucks und positive Auswirkungen auf die Lipidprofile.[9] DPP-4Inhibitoren sind zwar mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko verbunden, haben aber keine signifikanten Auswirkungen auf das
Körpergewicht. ADA/EASD sprechen keine Empfehlungen im Hinblick auf die Verwendung von SGLT-2-Hemmern zum
Diabetesmanagement von DMT2-Patienten aus.[4]
Folge: Sie setzen Glimepirid ab und fangen mit Basalinsulin an. Im Verlauf der nächsten 3 Monate verbessert sich Rebeccas HbA1c
auf 63 mmol/mol (7,9%). Ihr Körpergewicht ist jedoch höher und sie leidet weiter unter nächtlicher Hypoglykämie.
Erste Erklärung: Basalinsulin reduziert den HbA1c-Wert wirksam, ist jedoch mit einem hohen Hypoglykämierisiko und
Gewichtszunahme verbunden.
Zweite Erklärung: Das Positionspapier von ADA/EASD gibt an, dass zur Einstellung des Blutzuckers bei DMT2-Patienten mehrere
Antidiabetika-Klassen verwendet werden können.[4] Wie die Wahl des glykämischen Zielwerts sollte auch die gewählte
medikamentöse Therapie auf die Merkmale des jeweiligen Patienten abgestimmt sein. Jede Antidiabetika-Klasse hat ein anderes
Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil.[4,5]
und einer Reduzierung des Körpergewichts verbunden. Zudem bieten die GLP-1-Rezeptoragonisten zusätzliche Vorteile im
Hinblick auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, u. a. eine Reduzierung des Blutdrucks und positive Auswirkungen auf die
Lipidprofile.[9] DPP-4-Inhibitoren sind zwar mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko verbunden, haben aber keine signifikanten
Auswirkungen auf das Körpergewicht. ADA/EASD sprechen keine Empfehlungen im Hinblick auf die Verwendung von
SGLT-2-Hemmern zum Diabetesmanagement von DMT2-Patienten aus.[4]
Abbildung 2. Adaptiert gemäß den Empfehlungen von American Diabetes Association/European Association for the Study of
Diabetes: Vermeidung von Gewichtszunahme und Hypoglykämie. DPP-4-I= Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor; GI = gastrointestinal;
GLP-1-RA = Glucagon-like Peptide-1-Rezeptoragonist; HbA1c = Glykohämoglobin; SGLT-2-I = Sodium-Glucose linked Transporter 2
Inhibitor. Nach: Inzucchi SE et al.[4]
Pg.22
Abbildung 3. Hypoglykämieraten bei Liraglutid in den klinischen Studien Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD). MET =
Metformin; SH = Sulfonylharnstoff; TZD = Thiazolidindion. Daten von Garber A et al.,[22] Nauck M et al.[23], Marre M et al.[24], Zinman B
et al.[25] und Russell-Jones D.[26]
Frage: Welche der folgenden Aussagen zur unterschiedlichen Wirkung von DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten auf
kardiovaskuläre Parameter ist richtig?
<<A>> Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen haben die kardiovaskuläre Sicherheit von DPP-4-Inhibitoren, nicht jedoch von GLP-1-Rezeptoragonisten bestätigt.
<> DPP-4-Inhibitoren bewirken eine stärkere Reduzierung des Blutdrucks als GLP-1-Rezeptoragonisten.
<<C>> Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen haben eine Verbesserung der kardiovaskulären Mortalität bei
GLP-1-Rezeptoragonisten, nicht jedoch bei DPP-4-Inhibitoren belegt.
<<D>> GLP-1-Rezeptoragonisten führen zu einem größeren Anstieg des High-Density Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) als DPP-
4-Inhibitoren.
Die kardiovaskulären Wirkungen von Inkretin-Wirkstoffen bei DMT2 werden teilweise über die Glucoseeinstellung vermittelt.
GLP-1-Rezeptoragonisten sind jedoch im gesamten Körper zu finden und tragen zu den kardiovaskulären Effekten bei.[9]
GLP-1-Rezeptoragonisten sind mit einer mäßigen Reduzierung des Blutdrucks verbunden, während DPP-4-Inhibitoren keine
nachweislichen Auswirkungen auf den Blutdruck haben. Zwar konnten für GLP-1-Rezeptoragonisten positive Auswirkungen auf
das Gesamtcholesterin nachgewiesen werden, aber Inkretin-Wirkstoffe sind nicht mit einer Zunahme des HDL-C verbunden.[9,27]
Zwei wichtige Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen bei DPP-4-Inhibitoren haben ihre Sicherheit belegt.[28,29] Studien zu
kardiovaskulären Ergebnissen bei GLP-1-Rezeptoragonisten laufen jedoch noch; für GLP-1-Rezeptoragonisten liegen keine
prospektiven kardiovaskulären Ergebnisse vor.
Im Verlauf der folgenden 2 Jahre hält Rebecca ihren HbA1c-Wert im glykämischen Zielbereich: Sie erreicht dies mit Metformin
1000 mg zweimal täglich und Liraglutid 1,2 mg einmal täglich (Tabelle 14). Zudem hat sie abgenommen und sie berichtet nicht
über Verwirrung, Zittern, Nachtschweiß, Stürze oder andere Symptome von Hypoglykämie.
Pg.23
Rebecca ist nun 82 Jahre alt. In den letzten 12 Monaten haben Sie bemerkt, dass ihr HbA1c langsam gestiegen ist (nun 70 mmol/
mol oder 8,6 %) und ihre Nierenfunktion abgenommen hat (eGFR 55 ml/min/1,73 m2). Zudem sind bei ihrer körperlichen
Untersuchung Anzeichen für Retinopathie bemerkbar (Tabelle 15).
Tabelle 14. Rebeccas HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck in den vergangenen 4 Jahren
Zeitpunkt
0 (erster Termin)
66 mmol/mol (8,2 %)
68,7 kg
134/86 mmHg
Erhöhung der Glimepiriddosis von 4 mg auf 8 mg qd
Nach 3 Monaten
62 mmol/mol (7,8 %)
70,1 kg
130/84 mmHg
Nach 12 Monaten
70 mmol/mol (8,6 %)
72,2 kg
136/86 mmHg
Nach 15 Monaten
65 mmol/mol (8,1 %)
70,7 kg
134/84 mmHg
Nach 18 Monaten
61 mmol/mol (7,7 %)
69,5 kg
133/82 mmHg
Nach 24 Monaten
62 mmol/mol (7,8 %)
68,0 kg
132/80 mmHg
Nach 30 Monaten
62 mmol/mol (7,8 %)
68,0 kg
134/84 mmHg
Nach 36 Monaten
64 mmol/mol (8,0 %)
69,0 kg
134/84 mmHg
Nach 42 Monaten
66 mmol/mol (8,2 %)
68,5 kg
136/84 mmHg
Nach 45 Monaten
68 mmol/mol (8,4 %)
69,0 kg
136/84 mmHg
Nach 48 Monaten
70 mmol/mol (8,6 %)
69,0 kg
136/84 mmHg
Beginn von Liraglutid 1,8 mg qd
HbA1c = Glykohämoglobin; qd = einmal täglich
Pg.24
Tabelle 15. Rebeccas klinisches Krankheitsbild
Vitalzeichen
Alter
82 Jahre
Größe
155 cm
Gewicht
69,0 kg
Body-Mass-Index
28,7 kg/m2
Herzfrequenz
74 Schläge/min
Haut Normal
Neurologie
Taubheitsgefühl und Kribbeln
in beiden Füßen
Herz/KreislaufHerzinsuffizienz
Atemwege
Gelegentliche Atemnot
AbdomenNormal
Skelett/Muskulatur
Schmerzende und steife
Gelenke (Osteoarthrose)
AugenRetinopathie
Hals, Nase, Ohren
Normal
Füße
Geschwollene Knöchel;
2+ Ödem mit Dellenbildung
Frage: Wie passen Sie Rebeccas Antidiabetikabehandlung an?
<<A>> Sie setzen den GLP-1-Rezeptoragonisten ab und beginnen mit Basalinsulin.
<> Sie setzen Metformin und den GLP-1-Rezeptoragonisten ab und beginnen mit Basalinsulin.
<<C>> Sie nehmen einen SGLT-2-Hemmer zu Metformin und Liraglutid hinzu.
<<D>> Sie nehmen Basalinsulin zu Metformin und Liraglutid hinzu.
Pg.25
Folge und Erklärung der korrekten Antwort <<D>> :
Folge: Sie nehmen Basalinsulin zu Rebeccas Behandlungsregime aus Metformin und Liraglutid hinzu. Sie bespricht mit der
Diabetes-Krankenpflegekraft die Verabreichungsmethode, die Einstellung der Dosis und die eigenständige Überwachung des
Blutzuckers. Im Verlauf der folgenden 3 Monate sinkt ihr HbA1c-Wert auf 62 mmol/mol (7,8 %). Ihr Körpergewicht ändert sich nicht
und sie berichtet über keine Hypoglykämie-Episoden.
Erklärung der korrekten Antwort: DMT2 ist eine progressiv fortschreitende Erkrankung. Die meisten Patienten benötigen ab
einem bestimmten Zeitpunkt eine Insulintherapie. Das Positionspapier von ADA/EASD zum Diabetesmanagement gibt an, dass
Insulin als Teil einer Kombination aus 3 Arzneimitteln mit Metformin und GLP-1-Rezeptoragonisten verwendet werden kann, wenn
eine Intensivierung der Blutzuckereinstellung erforderlich wird (Abbildung 4).[4]
Daten aus klinischen Studien unterstützen die Verwendung von Basalinsulin mit GLP-1-Rezeptoragonisten.[30,31] So wurde
beispielsweise in einer offenen, zweiarmigen Parallelgruppenstudie Liraglutid Metformin hinzugefügt. Dies war von Basalinsulin
gefolgt. Die Kombination erwies sich als geeignet, um die glykämischen Zielwerte bei nachhaltigem Gewichtsverlust und einer
sehr niedrigen Inzidenz von Hypoglykämie zu erhalten.[32] Bei Patienten, bei denen eine adäquate Einstellung mit einem GLP-1Rezeptoragonisten allein oder in Kombination mit einem anderen oralen Antidiabetikum nicht möglich ist, kann die
Intensivierung der Therapie mit Basalinsulin Vorteile bieten. Hierzu gehören u. a. komplementäre pharmakologische
Eigenschaften (Tabelle 16) und ein niedrigerer Insulinbedarf – was zu einer geringeren Gewichtszunahme und einem
verminderten Hypoglykämierisiko führt sowie zu einer geringeren Komplexität des Behandlungsregimes.[31]
Folge: Sie setzen den GLP-1-Rezeptoragonisten ab und beginnen die Behandlung mit Basalinsulin, wobei die Dosis erhöht wird,
um einen NPG von unter 7,0 mmol/l zu erzielen. Drei Monate später beträgt Rebeccas Insulindosis 60 Einheiten. Sie hat
zugenommen und sie hat eine Hypoglykämie-Episode verzeichnet.
Erste Erklärung: Zur Einstellung der glykämischen Zielwerte sind bei Rebecca hohe Dosen Basalinsulin erforderlich, was ein
hohes Hypoglykämierisiko bedeutet.
Zweite Erklärung: DMT2 ist eine progressiv fortschreitende Erkrankung. Die meisten Patienten benötigen ab einem bestimmten
Zeitpunkt eine Insulintherapie. Das Positionspapier von ADA/EASD zum Diabetesmanagement gibt an, dass Insulin als Teil einer
Kombination aus 3 Arzneimitteln mit Metformin und GLP-1-Rezeptoragonisten verwendet werden kann, wenn eine
Intensivierung der Blutzuckereinstellung erforderlich wird (Abbildung 4).[4]
Pg.26
Folge: Sie setzen Metformin und den GLP-1-Rezeptoragonisten ab und beginnen mit Basalinsulin. Im Verlauf der nächsten 3
Monate wird Rebeccas Insulindosis erhöht, um die NPG-Ziele zu erreichen. Sie beträgt nun 70 Einheiten einmal täglich. Sie hat
zugenommen und sie hat 2 Hypoglykämie-Episoden verzeichnet.
Erste Erklärung: Zur Einstellung der glykämischen Zielwerte sind bei Rebecca hohe Dosen Basalinsulin erforderlich, was ein
hohes Hypoglykämierisiko bedeutet.
Folge: Sie haben einen SGLT-2-Hemmer Rebeccas Metformin und Liraglutid hinzugefügt.
Erste Erklärung: SGLT-2-Hemmer wirken zwar auf andere Weise als Metformin und Liraglutid und können den HbA1c-Wert etwas
reduzieren, aber Rebeccas DMT2 ist fortgeschritten, und sie wird ohne Insulin wahrscheinlich ihre glykämischen Zielwerte nicht
erreichen können.
Pg.27
Abbildung 4. Empfehlungen der American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes für
Kombinationen aus 3 Arzneimitteln zum Diabetesmanagement von DMT2-Patienten. DPP-4-I = Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren,
GI = gastrointestinal, GLP-1-RA = Glucagon-like Peptide-1-Rezeptoragonist, HbA1c = Glykohämoglobin, SH = Sulfonylharnstoff,
T2DM = Diabetes mellitus Typ 2, TZD = Thiazolidindion. Nach: Inzucchi SE et al.[4]
Tabelle 16. Komplementäre Eigenschaften von Basalinsulin und GLP-1-Rezeptoragonisten
Primäre Wirkung
Mechanismus
Auswirkungen auf das
Gewicht
GLP-1 = Glucagon-like Peptide-1
Nach: Balena R et al.[31]
Pg.28
Basalinsulin
iNüchternblutzucker
iPostprandiale Glucoseschwankungen
iInterprandiale Glucose
iNüchternblutzucker
iHepatische Glucoseproduktion
hGlucoseabhängige Insulinsekretion
hGlucoseunabhängiges endogenes Insulin
iGlucagonsekretion
iGlucagonsekretion
iHepatische Glucoseproduktion
hInsulinkonzentration
iRate der Magenentleerung
hKörpergewicht
hSättigungsgefühl
iNahrungsmittelaufnahme
iKörpergewicht
Schlussbemerkungen zur Fallstudie
Rebeccas HbA1c-Wert kehrt wieder in seinen Zielbereich von 58–64 mmol/mol (7,5 %–8,0 %) zurück und sie behält im
kommenden Jahr eine gute Einstellung des Blutzuckers bei. Ihr Körpergewicht bleibt bei etwa 70 kg und es kommt nicht zu
Hypoglykämie-Ereignissen. Ihre Nierenfunktion und Retinopathie verschlechtern sich nicht weiter. Sie hat alle drei Monate
regelmäßige Termine beim Diabetes-Fußpflegeteam, um diabetische Geschwüre zu vermeiden. Rebecca ist in der Lage, weiterhin
ein relativ unabhängiges Leben zu führen, bleibt mobil und behält ihren allgemeinen Fitnessgrad bei.
Frage: Welches der folgenden Antidiabetika ist mit dem höchsten Hypoglykämierisiko verbunden?
<<A>> Glimepirid
<> Metformin
<<C>> Sitagliptin
<<D>> Liraglutid
Erklärung der Antwort: Unter den geläufigen Arzneimittelklassen sind Sulfonylharnstoffe und Insuline mit dem höchsten
Hypoglykämierisiko verbunden.[4,5] DPP-4-Inhibitoren (z. B. Sitagliptin) und GLP-1-Rezeptoragonisten (z. B. Liraglutid) wirken
glucoseabhängig, d. h. sie stimulieren die Insulinfreisetzung nur bei Überzucker, was das Hypoglykämierisiko reduziert. Daten aus
randomisierten klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten unterstützen diesen Mechanismus und belegen ein niedriges
Hypoglykämierisiko bei DMT2-Patienten.[22-26] Für DMT2-Patienten, insbesondere Patienten im fortgeschrittenem Alter, ist es von
entscheidender Bedeutung, Hypoglykämie zu vermeiden, da diese signifikante unerwünschte Folgen hat.[4,21]
Pg.29
Frage: Welche der folgenden Aussagen zur unterschiedlichen Wirkung von DPP-4-Inhibitoren und GLP-1Rezeptoragonisten auf kardiovaskuläre Parameter ist richtig?
<<A>> Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen haben die kardiovaskuläre Sicherheit von DPP-4-Inhibitoren, nicht
jedoch von GLP-1-Rezeptoragonisten bestätigt.
<> DPP-4-Inhibitoren bewirken eine stärkere Reduzierung des Blutdrucks als GLP-1-Rezeptoragonisten.
<<C>> Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen haben eine Verbesserung der kardiovaskulären Mortalität bei
GLP-1-Rezeptoragonisten, nicht jedoch bei DPP-4-Inhibitoren belegt.
<<D>> GLP-1-Rezeptoragonisten führen zu einem größeren Anstieg des High-Density Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C)
als DPP-4-Inhibitoren.
Die kardiovaskulären Wirkungen von Inkretin-Wirkstoffen bei DMT2 werden teilweise über die Glucosekontrolle
vermittelt. GLP-1-Rezeptoragonisten sind jedoch im gesamten Körper zu finden und tragen zu den kardiovaskulären
Wirkungen bei. Sie haben somit einen breiteren Kontext mit möglichen kardiovaskulären Auswirkungen auf T2DM-Patienten.[9]
Sowohl DPP-4-Inhibitoren als auch GLP-1-Rezeptoragonisten sind Inkretin-basierte Therapien, aber ihr unterschiedlicher
Wirkmechanismus führt zu unterschiedlichen klinischen Effekten.[3,6-8] GLP-1-Rezeptoragonisten sind mit einer mäßigen
Reduzierung des Blutdrucks verbunden, während DPP-4-Inhibitoren keine nachweislichen Auswirkungen auf den Blutdruck
haben. GLP-1-Rezeptoragonisten sind zudem mit einer Reduzierung des Körpergewichts verbunden, einem weiteren
kardiovaskulären Risikofaktor. Zwar konnten für GLP-1-Rezeptoragonisten positive Auswirkungen auf das Gesamtcholesterin
nachgewiesen werden, aber weder GLP-1-Rezeptoragonisten noch DPP-4-Inhibitoren sind mit einer Zunahme des HDL-C
verbunden.[9,27] Zwei wichtige Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen bei DPP-4-Inhibitoren haben ihre Sicherheit belegt.[28,29]
Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen bei GLP-1-Rezeptoragonisten laufen jedoch noch; die ersten Ergebnisse werden Ende
2014 erwartet. Für GLP-1-Rezeptoragonisten liegen keine prospektiven Ergebnisse zu Verbesserungen der kardiovaskulären
Sicherheit oder der Mortalität vor.
Pg.30
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Pg.31

Einleitung einer Diabetestherapie mit GLP-1

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