M. Abscessus in CF – Dr. Galit Livnat, Rambam

Nontuberculous
N
t b
l
M b t i
Mycobacterium & CF
& CF
A never ending story
A never ending story
May 2012
Galit Livnat
Outline:
‫המקרה‬
‫ק‬
‫הצגת‬
NTM
CF+NTM NTM
M. abscessus
M. abscessus
‫ד ון‬
‫דיון‬
‫הצגת המקרה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫בת ‪ 15.5‬שנים‬
‫אובחנה בגיל שנה ותשעה חודשים‬
‫‪PI+CF‬‬
‫תבחין זיעה ‪Cl=130‬‬
‫מוטציות‪F508/UNK :‬‬
‫היענות נפלאה לטיפול‬
‫מקצוענית‬
‫שחיינית ק‬
‫ללא אישפוזים‪ ,‬ללא אנטיביוטיקה ‪ ,IV‬מטופלת בקביעות באזניל‪.‬‬
‫‪BMI~17 ,FEV1110‬‬
‫תרביות כיח‪Stenotrophomonas, Candida, Staph, Haemophilus :‬‬
‫הצגת המקרה ‐ המשך‬
‫יולי‪-‬אוקטובר ‪:2009‬‬
‫• ‪ 3‬תרביות כיח‪M. abscessus :‬‬
‫• נובמבר ‪ :2009‬קריפיטציות מינימליות ‪FEV1=102%,‬‬
‫• ‪M abscessus :BAL‬‬
‫‪M.‬‬
‫• רגישות‪ :‬אימיפנם )‪ ,(MIC=4‬צפוקסיטין )‪(MIC=16‬‬
‫• עמידות‪ :‬קלריטרומיצין‪ ,‬אמיקצין‪ ,‬ציפרו‪ ,‬דוקסילין‪,‬‬
‫טוברהמיצין‪ ,‬לינזולייד‪ ,‬רספרים‪.‬‬
‫‪HRCT‬‬
‫נובמבר ‪2009‬‬
‫ינואר ‪2006‬‬
‫הצגת המקרה‐ המשך‬
‫ובעולם‪..‬‬
‫ות רבות בארץ ובעולם‬
‫התייעצויות‬
‫• הת עצו‬
‫• טיפול משולב ב‪ 4-‬תרופות‪:‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫לינזולייד ‪ 300‬מ"ג פעמיים ביום‬
‫קלסיד ‪ 500‬מ"ג פעמיים ביום‬
‫ציפרוקסין ‪ 500‬מ"ג פעמיים ביום‬
‫אינהלציות אמיקצין ‪ 500‬מ"ג פעמיים ביום‪.‬‬
‫אפריל ‪HRCT 2010‬‬
‫הצגת המקרה ‪ -‬המשך‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫ד‪.‬‬
‫לינזולייד‬
‫ם‪ ,‬הפסקת ל נזול‬
‫הרגליים‬
‫מלול בכפות הרגל‬
‫מאי ‪ :2010‬ננימלול‬
‫מא‬
‫‪PICC Line; I.V Meropenem‬‬
‫אוקטובר ‪ CT – 2010‬החמרה‪.‬‬
‫ט בר‬
‫‪ :EMG‬תקין‪ ,‬ללא עדות לנוירופטיה פריפרית‪.‬‬
‫הפסקת מרופנם‪.‬‬
‫ום‪.‬‬
‫ביום‬
‫םב‬
‫פעמיים‬
‫נון גבוה‪ 600 :‬מ"ג פעמ‬
‫במינון‬
‫ד במ‬
‫לינזולייד‬
‫דוש ל נזול‬
‫חידוש‬
‫ח‬
‫כאבי ראש‪ ,‬חזרה למינון ‪ 300‬מ"ג פעמיים ביום‪.‬‬
‫מוקסיפלוקסצין במקום ציפרו‪.‬‬
‫הצגת המקרה‪ -‬המשך‬
‫ות ומורדות(‬
‫עליות‬
‫חצי שנה )על‬
‫• מעקב ‪ CT‬כל חצ‬
‫• פרשה משחייה תחרותית )טניס(‬
‫כיח המ ך‬
‫המשך‬
‫בתרביות כ ח‬
‫תקינים‪ ,‬בתרב ת‬
‫ריאה ת נ ם‬
‫תפקודי ר ה‬
‫קלינית‪ ,‬תפ‬
‫יציבה ל נ ת‬
‫בה‬
‫•‬
‫צמיחה של ‪M. abscessus‬‬
‫• במשך כ‪ 3-‬שנים‪ 9 :‬תרביות חיוביות‪ 4 ,‬שליליות‪.‬‬
‫• בשנה האחרונה ללא צמיחה של מיקובקטריום בתרביות כיח‬
‫• הערכה "לקראת הפסקת טיפול"‬
‫אפרילל ‪M. abscessus, Stenotrophomonas :2012 BAL‬‬
‫אפר‬
HRCT 2012 ‫מרץ‬
‫הצגת המקרה ‪ -‬סיכום ביניים‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫ם‬
‫שנים‬
‫נערה בת ‪ 15.5‬שנ‬
‫‪ CF‬אופייני מינקות‪ ,‬מהלך נפלא עד ‪2009‬‬
‫‪M abscessus‬‬
‫‪M.‬‬
‫של ‪abscess s‬‬
‫עקשנית ל‬
‫נת‬
‫שנים מ חה‬
‫צמיחה‬
‫שלוש נ ם‬
‫במשך כ ל‬
‫במ ך‬
‫עמיד‪.‬‬
‫קלינית ‪ +‬תפקודי ריאה תקינים‬
‫ביקור אחרון באפריל ‪BMI=20.4 ,FEV1= 96% :2012‬‬
‫מטופלת בשילוב של ‪ 4‬תרופות בקומבינציות שונות ברצף‪.‬‬
‫צמיחה ב ‪+BAL‬החמרה ב‪CT-‬‬
‫למרות זאת המשך צמ חה‬
NTM – ATS statement • Widely distributed (soil and water-biofilms form)
• No animal /human-to-human transmission
• Incidence 1.0 - 1.8 per 100,000 (M>F)
• Lung, lymphatic, skin/soft tissue, disseminated Dis
Pathogenesis
g
1. Specific T-cell response (HIV)
2. Mutations in IFN- and IL-12 synthesis/
y
response
p
3. Association with CFTR & AAT
4. Association with: chronic lung,
g, p
post menopause.
p
An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous
Mycobacterial DiseasesAm J Respir Crit Care Med, 2007
Diagnosing NTM Lung disease
Clinical 1. Pulmonary symptoms, nodular or cavitary opacities (CXR), or multifocal bronchiectasis with multiple small nodules (HRCT)
g
2. Exclusion of other diagnoses Microbiologic
1 Positive sputum culture (two) Or
1.
Positive sputum culture (two) Or
2. Positive culture result from at least one BAL Or
3. Lung biopsy with NTM histopathologic features +Positive culture *NTM per se does not necessitate therapy!
NTM+CF
Epidemiology: • Prevalence : 4 to 20%, MAC (76%) and M.
Prevalence : 4 to 20% MAC (76%) and M abscessus (18%) (18%)
Highly correlated with age (40% >40 yr)
• Children ‐
Child
hi h
higher proportion of M. abscessus
i
fM b
Pathophysiology
• Predisposing factors: structural AW disease, altered mucociliaryy clearance, CFTR (ABPA‐
(
steroids ?))
Diagnosis
• Difficult due to overlapping symptoms and imaging
Difficult due to overlapping symptoms and imaging
• Same criteria as in non CF Olivier et al. Am J Respir
Oli
i
t l A J R i Crit
C it Care Med 2003
C
M d 2003
Mussaffi et al. Eur Respir J 2005
Treatment of NTM in CF
• Initial positive culture, necessitate close
surveillance.
surveillance
• Other pathogens should be treated before
i iti ti antimycobacterial
initiating
ti
b t i l treatment
t t
t
Surgical management:
• Reserved for severe, symptomatic, localized
disease not responding
p
g to medical therapy
py
• Lung transplant : If the disease is manageable
with medical therapy pretransplant,
pretransplant the risk and
impact of NTM recovery post-transplant may be
less of a concern
NTM in CF ‐Recommendations
Screening cultures for NTM :
• Adult and adolescent: periodic, at least yearly. Ad l
d d l
i di
l
l
• During clinical decline all patients (children).
Macrolide: as an immune‐modulating agent for CF ((monotherapy) is a risk
py)
for the emergence of a g
macrolide‐resistant NTM.
In this patients: sputum cultures for NTM before and
• In this patients: sputum cultures for NTM before and periodically thereafter. • Patients with repeated isolation of NTM should not Patients with repeated isolation of NTM should not
receive macrolide monotherapy
M. abscessus
• M. abscessus is the most virulent NTM pathogen in CF.
• With current antibiotic options, M. abscessus
Wi h
ibi i
i
M b
is a chronic i
h i
incurable infection for most patients. (negative culture>12m on therapy)
• Curative therapy: limited disease & combination of surgical resection + chemotherapy
Jarand et al: ABX based on drug susceptibility & patient tolerance.
16 antibiotics, 42 combinations, 4.6 drugs per patient, 6 months I.V.
surgical resection + antibiotics =prolonged microbiologic
surgical resection + antibiotics =prolonged microbiologic response (culture neg for 1 y 57% vs 28%).
Clinical and Microbiologic Outcomes in Mycobacterium abscessus Pulmonary Disease. Julie Jarand et al. Clinical Infectious Diseases 3/2011
M. Abscessus and Macrolides Association between long‐term azithromycin use and development of M. abscessus
development of M. abscessus infection
 Erm genes: inducible genes, activation result in impaired binding of macrolides to bacterial ribosomes, reducing the antimicrobial activity of these agents
antimicrobial activity of these agents.
 No reliably effective treatment even based on in‐vitro susceptibilities.
 Azithromycin blocks autophagy:
Mi
Mice model: azithromycin inhibited intracellular killing of d l ith
i i hibit d i t
ll l killi
f
mycobacteria within macrophages and resulted in chronic infection with NTM.
Therapy of refractory nontuberculous mycobacterial lung disease. David E. Griffith and Timothy R. Aksamit. Curr Opin Infect Dis, April 2012
Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobacterial infection. Maurizio Renna et al. The Journal of Clinical Investigation, September 2011
M. abscessus
Alternative goals of therapy:
• symptomatic & radiographic improvement
i & di
hi i
• sputum culture: short conversion to negative Combination therapy:
or imipenem 2 2 ‐4
4 months clinical months clinical
• Amikacin+cefoxitin or imipenem
and microbiologic improvement
• But, cost and morbidity are significant
But cost and morbidity are significant
• In macrolide‐resistant: combination of IV based on in ‐ vitro susceptibilities.
M. Abscessus ‐ New drugs & side effects
Three newer classes of drugs: • Oxazolidinones
O
lidi
(Linezolid)
(Li
lid)
• Glycylcyclines (3rd‐generation tetracycline‐ Tigilcycline) • ketolides (new macrolides ‐ Telithromycin)
• Long‐term linezolid therapy (600 mg twice daily): severe side effects (pancytopenia, peripheral neuropathy, nausea, and vomiting).
• A smaller dose (600 mg/day): fewer side effects ,still have significant antimycobacterial activity
• Tigecycline, in vitro activity against M. abscessus (I.V‐ side effects nausea & anorexia)
• Cefoxitin: I.V‐Hypersensitivity, anemia, leukopenia
‫דיון ‪ -‬כיצד ממשיכים ?‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫האם להמשיך את הטיפול התרופתי?‬
‫אם כן האם לשנותו? ‪I.V Cefoxitin, Imipenem‬‬
‫הקליניקה רק בעת החמרות?‬
‫האם ברצף? או ע"פ הקל נ קה‬
‫האם אנו עושים שימוש יתר בלתי מושכל באזניל???‬
‫תודה רבה!‬