Kirurgisk behandling av endometriose assosiert infertilitet

Kirurgisk behandling
av endometriose assosiert infertilitet
…hjelper det ?
HK Opøien,
Seksjon for reproduksjonsmedisin og Nasjonal kompetansesenter for kvinnehelse, Gynekologisk avdeling,
Kvinne og barnklinikken,
OUS Rikshospitalet.
Hva er endometriose ?
”Endometrium‐like
tissue outside the
uterus which induces a chronic inflammatory
reaction.”
(ESHRE Hum Reprod 2005. 20; 2698‐2704)
Økt prevalens blant infertile
“Prevalence of endometriosis amongst previously fertile women undergoing sterilization was just 4%...
….among women undergoing laparoscopic surgery to investigate the cause of their infertility the rates was as high as 33%.”
D'Hooghe T et al., 2003 Kumulativ graviditetsrate for ”normale”
vs
ubehandlet endometriose KIRURGI
Hull MG, Hum Reprod 1992.
Endometriose klassifikasjon (ASRM)
3 praktiske grupper etter ASRM:
1) Utbredelse
2) Dybde
3) Lokalisasjon
4) Adheranser
• ASRM Stage I og II – Minimal / mild
– ”Peritoneal endometriose”
• ASRM Stage III og IV
– Moderat / alvorlig
– ”Peritoneal endometriose m/ uttalte adherenser”
• Endometriomer (>1cm = Stage III)
Spontane graviditeter
3 situasjoner:
•
Grad I & II endometriose:
ablation.
Spontan konsepsjon
‐KONTROLL.
• IUI
‐‐‐‐Grad I & II endometriose; INGEN behandling.
• IVF / (ICSI)
•
Cochrane Review
‐.
Marcoux et al., NEJM, 1997
ESHRE guidelines
‐.
Ablation of endometriotic lesions plus Strenght adhesiolysis to improve fertility in minimal‐mild endometriosis is effective
of
evidence compared to diagnostic laparoscopy alone. A
(Jacobson et al., 2004b).
•Jacobson et al., Cochrane Review 2002
Evidence
level
1a
RCOG
ESHRE guidelines
• “The role of surgery in improving pregnancy rates for moderate‐severe disease
is uncertain.”
• Grad B recommendation
B
No RCT or meta‐analyses are available to answer the question whether surgical excision of moderate‐severe endometriosis enhances pregnancy rates. Based upon three studies (Adamson GD et al., 1993; Guzick et al., 1997; Osuga et al., 2002) there seems to be a negative correlation between the stage of endometriosis and the spontaneous cumulative pregnancy rate after surgical removal
of endometriosis, but statistical significance was only reached in one study (Osuga et al., 2002).
3
tube
adheranser
uterus
ovarium
IUI
minimal/mild endometriose vs uforklart infertilitet
Har kirurgi en tilleggseffekt
ved ART ?
Author
No. cycles
endometriosis
No.pregn. endometriosis
No. cycles
unexpl. inf. No. pregn. unexpl. inf. Yovich ‐88
65
5
134
12
Kahn ‐92
26
1
93
25
Karlstrom ‐93
27
5
74
7
Omland ‐98
49
8
119
40
Nuojua‐
Huttunen ‐99
138
9
413
63
Singh ‐01
300
20
265
36
Total
605
48 (7.9%)
1098
147 (13.4%)
P < 0.001
COH & IUI etter kirurgisk behandling av Grad I og II endometriose
IVF
ESHRE guidelines:
A
Surgical treatment of minimal and mild endometriosis,
normalizes the outcome of COH and IUI to the level of unexplained infertility.
Werbrouck E et al.,2006
IVF‐pregnancy rates are lower in patients with endometriosis than with tubal infertility (Barnard et al., 2002)
1a
Unadjusted meta‐analysis of odds of pregnancy in patients vs. tubal factor controls.
Min hypotese…
• Kirurgisk behandling av grad I og II (”peritoneal”) endometriose forut for in vitro
fertilization øker sannsynligheten for positivt utfall…
…på linje med økt spontan graviditetsrate og positivt utfall etter IUI/COH .
Barnhart. IVF in endometriosisassociated infertility. Fertil Steril 2002.
Metode
• Retrospektiv kohort studie • Re‐staget alle pasienter etter operasjonsbeskrivelse og ASRM‐klassifikasjon
• Studiegruppene ble inndeling etter grad av kirurgisk eliminasjon: “komplett diatermi”
“partiell diatermi”
“diagnostisk laparoskopi”
• Agonist protokoll. Nedregulering av hypofysen fra midten av forrige syklus.
1. behandlingssyklus
Komplett
diatermi
Antall initierte sykluser
399
Partiell
diatermi
41
Diagnostisk
lapraroskopi
Pasientkarakteristika
• 702 pasienter & 1704 sykluser
• Alder, BMI, paritet og sykluslengde = NS
Kumulativ graviditetsrate etter
IVF / ICSI
262
9.3
9.5
8.9
Implantasjonsrate
30.9 % ¹
27.4 %
23.9 %
Graviditetsrate / OPU
40.3 % ²
34.1 % 29.4 %
LBR / OPU
27.7 % ³
24.4 %
20.6 %
Antall oocytter v/ OPU
kumulativ graviditetsrate
P < 0.01
tid i måneder etter oppstart IVF/ICSI
•
¹ p<0.01; ²p<0.005; ³ p<0.05
Kirurgi av grad I &II endometriose
gir vedvarende effekt på IVF‐utfallet
ENDOMETRIOMER
fullstendig diatermi
individuelle pasienter
diagnostisk laparoskopi
måneder etter laparoskopi
Ubehandlede endometriomers innvirkning på
graviditetsraten v/ IVF
COH etter kirurgi for ovariell endometriose
Design
Author
Before/after surgery
Dicker ‐91
No. of oocytes
Surgery versus not surgery
Garcia‐Velasco‐04
Demirol ‐06
Operated versus not operated
ovary
Nargund ‐96
Loh ‐99
Donnez ‐01
Ho ‐02
Wong ‐03
Somigliana ‐03
Gupta et al. 2006.
Kirurgi av endometriomer vs IVF
• Kun en RCT
• Kirurgi gir…
– lengre stimulering GPP
– fertilisering (p=ns)
(14.0 v10.8 dager; p=0.001)
– høyere FSH forbruk
– implantasjonsrate
(p=ns)
(4575 IU vs 3675 IU ; p = 0.001)
– færre modne oocytter
(7.8 vs 8.6; p = 0.032) – graviditetsrate (p=ns)
Demirol et al, 2006
ESHRE: Assisted reproduction in endometriosis
Laparoscopic ovarian cystectomi is recommended if an ovarian endometrioma is ≥ 4 cm in diameter is present to confirm the diagnosis histologically; reduce the risk of infection; improve access to follicles and possibly improve ovarian response. The decision should be reconsidered if she has had a previous ovarian surgery.
ESHRE: Treatment of endometriosis assiciated
infertility in confirmed disease
A
Laparoscopic cystectomy for ovarian endometriomas >4 cm diameter improves fertility compared to drainage and coagulation
(Beretta et al., 1998; Chapron et al., 2002) RCOG
b1
Coagulation or laser vaporization of endometriomas
without excision of the pseudo‐capsule is associated with a significantly increased risk of cyst recurrence (Vercellini et al., 2003b).
Cochrane Database of Systematic Reviews
Excisional surgery vs ablative surgery for ovarian endometriomata
Authors' conclusions: There is good evidence that excisional surgery for endometriomata provides for a more favourable outcome than drainage and
ablation with regard to the recurrence of the endometrioma, recurrence of pain symptoms, and in women who were previously subfertile, subsequent
However in women who may
subsequently may undergo fertility treatment insufficient evidence exists to determine the favoured
surgical approach.
spontaneous pregnancy. Consequently this approach should be the favoured surgical approach.
Hart RJ et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2.
Et av mine prosjekter:
• Prospektivt studie
• Unilaterale endometriomer ,
– case‐control; matchet mot kontralaterale ovarium – kontrollgruppe med mannlig faktor / uforklart infertilitet & en gruppe med bilaterale endometriomer
• Primære endepunkt
– analyserer folikkelvæske for aktiverte makrophager og cytokiner som indikasjon for inflammatorisk aktivitet
– vekter mot tilsvarende analyser fra blod/serum
• Sekundær endepunkt
– Kvalitet og kvantitet av oocytter /embryo • “Laparoscopic cystectomy for ovarian endometriomas is better than drainage and coagulation.
Grad A recommendation
“Tre‐trinns prosedyre”
• Design
Prospektiv RCT.
• Intervention(er)
Laparoscopic cystectomy vs ”tre tinns prosedyre” (laparoskopisk drenasje‐3mnd med GnRH‐second look laparoskopi m/ laservaporisering av cysteveggen)
Pasientevaluering: før / 6 mnd / 12 mnd postoperativt.
• Main Outcome Measures
Primært endepunkt: ovariereserve/‐skade basert på endr i anti‐Müllerian hormone
(AMH).
(Sekundært endepunkt: Endring i antral follicle count (AFC) og s‐konsentrasjon av FSH, LH, E2 og inhibin B.)
• Resulter
Mean s‐AMH var signifikant redusert fra 3.9–2.9 ng/mL i cystectomigruppen vs
4.5–3.9 ng/mL i ”tre‐trinns”‐gruppen.
• Konklusion
Ovariell reserve målt ved AMH is faller mindre ved ”three‐step procedure” enn ved konvensjonell cystektomi av endometriomer. Tsolakidis D et al., Fertil Steril, 2010.
“Endometriosegruppen” OUS
• For kvinner med endometriomer i reproduktiv alder, som ikke har fått de barn de ønsker og uten øvrige symptomer:
– kirurgi før fertilitetsbehandling har ikke dokumentet positiv effekt og bør ikke gjøres!
– hvis henvist til kirurgi, så SKAL Reproduksjonsmedisinsk seksjon OUS konsulteres først.
• På agendaen:
– implementere standardiserte klassifikasjonssystemer for all kirurgi på endometriose v/ OUS. Take home messages
• Kirurgisk eliminering av ARSM grad I / II eller peritoneal
endometriose gir økt – spontan graviditetsrate (Marcoux et al., 1997; Jacobson et al., 2002), – sammenlignbare rater ved IUI (Werbrouck et al, 2006) – økt fødselsrate ved IVF/ICSI (Opøien et al…2010(?))
• Kirurgisk behandl av ARSM grad III / IV endometriose
– ingen dokumentert effekt
• Kirurgisk behandling endometriomer
–
–
–
–
redusert antall oocytter ved OPU, men ikke høyere graviditetsrate
kvalitetsforringelse av oocytter, uoperert
preoperativt IVF‐”prøveforsøk” uansett størrelse av endometriomet…?
hvis operasjonsindikasjon; cut‐off størrelse?