Svårbehandlad astma

Svårbehandlad astma
– problembeskrivning
Leif Bjermer, Skånes Universitetssjukehus, LUND
sa mma nfat t n i ng
Svår astma innebär inte alltid
att tillståndet är svårbehandlat.
En grupp svår astma kan rubriceras som relativt lättbehandlad,
förutsatt att patienten erhåller
adekvat behandling. Brist på
adekvat behandling kan bero på
flera faktorer, bristande kunskap
hos behandlande doktor eller
patient, dålig inhalationsteknik
eller medvetet beslut från patientens sida att inte ta medicin
som ordinerat. Det sistnämnda
kan bero på olika personliga
faktorer, allt från ekonomi till
avvikande uppfattning mellan
patient och doktor. En viktig del
av konsultationen är därför att
kartlägga huruvida det föreligger
en samsyn mellan patient och
doktor avseende problemet och
hur detta skall lösas. Andra
faktorer som kan bidra till svårbehandlad astma och som kräver
separat behandling är olika
komorbida tillstånd som rinosinusit, obesitas och psykisk
dysfunktion. När dessa olika
direkta eller indirekta orsaker
till svårbehandlad astma är
uteslutna kvarstår en liten
grupp med behandlingsrefraktär
«steroidresistent» astma som
också den kan differentieras
utifrån vilka faktorer som driver
sjukdomen.
Leif Bjermer, professor, överläkare
Lung- och Allergikliniken Skånes
Universitetssjukhus, Lund
kontaktadress:
Leif Bjermer
Lung- och Allergikliniken
Skånes Universitetssjukhus
SE-22185 Lund
[email protected]
6 allergi i prakx sis 1/2014
E
n stor del av våra astmapati enter uppnår inte tillräcklig
klinisk kontroll trots behandling med moderat dos inhalationssteroider ofta i kombination med
långtidsverkande beta-2 agonist
eller anti-leukotrienbehandling (1).
Om de dessutom har uttalade besvär
med frekventa nattliga uppvaknanden
eller exacerbationer kan man säga
att de har en svår astma. Svår astma
innebär dock inte alltid att tillståndet
är svårbehandlat. I en studie från
Frankrike analyserade man data från
3772 patienter som sökt akut på
sjukhus för en astmaexacerbation,
en tredjedel med livshotande försämring. Trots svårighetsgraden hade
knappt 50 % behandlats med inhalationssteroider innan försämringen
inträffade (2). Författarnas tolkning av
problematiken var att det rådde en «
poor adherence to current guidelines
on asthma management…». Förutsatt
att patienterna hade antingen fått
steroider ordinerat, eller tagit steroider som ordinerats, hade andelen
svåra exacerbationer kunna minskas
betydligt. En grupp svår astma kan
således rubriceras Svår astma –
relativt lättbehandlad, förutsatt att
patienten erhåller adekvat behandling. Brist på adekvat behandling
kan i sin tur bero på flera faktorer.
A) en okunnig doktor som inte ger den
behandling som patienten borde ha,
B) en patient som erhåller rätt behandling, t ex med inhalationssteroid
men som p. g. a. bristande teknisk
färdighet, inte får i sig medicinen på
rätt sätt samt C) en patient som fått
rätt behandling och lärt sig använda
den på rätt sätt, men som av olika skäl
trots detta väljer att inte behandla sig.
Det sistnämnda kan bero på olika
personliga faktorer, allt från ekonomi
Figur 1. Orsaker till svår astma där behandlingspotentialen är god med ökad kunskap om
tillståndet från både den behandlande som den behandlades sida. Komplicerande
komorbiditet kan bidra till att astman inte blir tillräckligt kontrollerad trots «optimal»
behandling av de nedre luftvägarna. En liten del av patienterna har en reell och genuin
steroidresistent astma. Behandlingsstrategin styrs delvis utifrån sjukdomens «endotyp»
d v s vilken del av immunologin som driver den aktuella sjukdomen.
Svår astma
Behandlingspotential
God
Dålig kontroll
• Small airway inflammation
• Miljöfaktor
Dålig adherens
• Medveten
• Omedveten
Moderat
Komorbiditet
• Psykisk
• Somatisk
– Rinosinusit
– GERD
– Infektioner
Dålig
Steroidresistens
• Förvärvad
– Ex. rökning
• Immunologisk
– TH.driven, eosinofil
– Neutrofil, mikrobiell?
Svår astma är en paraplybeteckning på ett kliniskt tillstånd. En del av problemen kan åtgärdas genom ökad kunskap både hos behandlande läkare och patient och partnerskap i behandlingen hjälper till att fastställa och att uppnå behandlingsmålen.. FOTO: COLOURBOX.COM
till avvikande uppfattning mellan
patient och doktor om nödvändigheten av att verkligen ta ordinerad
medicin. En viktig del av konsultationen mellan läkare och patient är
därför att kartlägga huruvida det
föreligger en samsyn (konkordans)
mellan patient och doktor avseende
problem och hur detta skall lösas.
Dålig inhalationsteknik är ett annan
och ofta översedd faktor. Det är av
största vikt att patienten får adekvat
instruktion och upplärning i hur man
skall använda olika inhalatorer för att
säkra att medicinen verkligen når
fram som den skall. Tyvärr finns det
en tendens till att fokusera mer på
substansen och mindre på hur den
kommer fram dit den skall. Olika
inhalatorer kräver olika teknik och
antal fel är klart associerat till
bristande kontroll och risk för akuta
exacerbationer (3). Trots detta får
flertalet astmapatienter ingen eller
mycket lite träning i inhalationsteknik
och mindre än 4 % av texten i de
internationella behandlingsrekommendationerna för både astma (GINA)
och KOL (GOLD) omnämner hur man
skall använda inhalationshjälpmedel
vid behandling av tillstånden (4).
Kunskap hos den behandlande
doktorn är också viktig. Många
patienter med okontrollerad astma
har en okontrollerad inflammation i
de perifera små luftvägarna (5, 6) och
studier har visat på en god överrensstämmelse mellan grad av klinisk
kontroll relaterat till huruvida man
också kontrollerar inflammationen i
de perifera luftvägarna (7). Det
hjälper föga med en bra inhalationsteknik om medikamenterna i huvudsak deponeras centralt i luftvägarna
och därmed inte når ut till de perifera
luftvägarna. Behandling med ultrafint
partikulärt kortison har visat sig ge
en bättre kontroll över inflammation i
de mer perifera delarna (8, 9).
Förutsatt att man kommer till rätta
med de mer uppenbara orsakerna till
bristande astmakontroll kvarstår en
stor grupp av patienter med svårbehandlad astma. Denna grupp kan
indelas i två huvudgrupper a) Svårbehandlad astma p. g. a. komplicerande
komorbidet som måste beaktas för att
man skall kunna uppnå god kontroll,
samt b) Svårbehandlad astma som ej
svarar på inhalationssteroidbehandling
(Figur 1).
Svårbehandlad astma
med komorbiditet
I en kartläggning av patienter med
svårbehandlad astma och samtidig
komorbiditet, fann ten Brinken och
medarbetare att den dedicerat vanligaste bidragande orsaken till svårbehandlad astma var patienter med
någon form av psykologisk dysfunktion (10). Fler studier har visat att
ångest och depression är vanligare
hos patienter med astma och det
finns ett klart samband mellan
förekomst och svårighetsgrad (11).
I gruppen med någon form av psykiska besvär finns också en ökad
förekomst av missbruk, ökad prevalens av tobaksbruk samt lägre behandlingsadherens, något som gör
orsaken till dålig astmakontroll
komplex och multifacetterad.
➥
allergi i prak x sis 1/2014
7
Rökande astmatiker är exempel på en grupp med förvärvad steroidresistent astma,
där den tobaksinducerade inflammationen svarar dåligt eller inte alls på steroidbehandling.
FOTO: COLOURBOX.COM
Flertalet patienter med astma har
dessutom en rinit eller snarare en
rinosinusit. Näsan har en viktig skyddande funktion som både konditionerar
och filtrerar luften innan den når de
nedre luftvägarna. Det är också visat
att astmapatienter med en obehandlad
rinit löper större risk att få en okontrollerad astma och att drabbas av
astmaexacerbationer (12, 13).
Gastroesofagal reflux (GERD) är
ett annat exempel på komorbiditet
som påverkar möjligheten till optimal
astmakontroll (14). Det bör dock
påpekas att randomiserade studier
inte har kunnat visa att behandling av
GERD, t.ex. med protonpumphämmare, har kunnat öka astmakontrollen
hos patienter med konstaterade
GERD och dålig astmakontroll (15).
Obesitas är ett annat exempel
på komorbiditet som kan försvåra
astmabehandlingen och öka risken
för dålig kontroll. (16). Orsaken är
multifaktoriell. Obesitas är en riskfaktor för utvecklandet av astma men
kan också vara en indikator på en
livsstil som underlättar utvecklandet
av astma, t ex minskad fysisk aktivitet, ökat intag av ohälsosam mat (eng.
«junk food»). Det finns dock data som
tyder på att obesa astmatiker kan ha
en något annorlunda inflammatorisk
drive av sin astmasjukdom (e.g. annan
inflammatorisk endotyp), som i sig
själv svarar sämre på steroider (17).
Svårbehandlad
steroidresistent astma
När man väl identifierat patienter
med bristande adherens och tagit
hänsyn till såväl psykiska som somatiska komorbida tillstånd, finns det
en liten grupp kvar som har svår
genuint steroidresistent astma.
8 allergi i prakx sis 1/2014
Rökande astmatiker är exempel på en
grupp med förvärvad steroidresistent
astma, där den tobaksinducerade
inflammationen svarar dåligt eller
inte alls på steroidbehandling (18).
I denna grupp kan tillägg av antileukotrien (19) eller långverkande beta-2
agonist (20) bidra till en ökad kontroll.
När även yttre faktorer som
rökning tagits bort kvarstår det en
liten grupp med genuin steroid-resistent astma. Schwartz och medarbetare beskrev redan 1968 en grupp
patienter som svarade bra på beta-2
agonister, men som hade en aktiv
sjukdom med bevarad blodeosinofili
trots behandling med systemiska
steroider (21). Eosinofil inflammation
brukar vanligen svara bra på steroider, men hos en begränsad del av
patienterna uppvisar man tecken till
persisterande eosinofili såväl i blod
som i sputum. ten Brinke visade att
en del av dessa patienter svarade på
steroider när de gavs i hög systemisk
dos vilket talar mer för en relativ
steroidresistens (22). Effekten på
antalet eosinofila granulocyter behöver dock inte nödvändigtvis leda till
effekt på det kliniska tillståndet. Den
eosinofila inflammationen drivs hos
dessa patienter av TH2-associerade
cytokiner som IL4, IL13 samt IL5.
Nyare kliniska studier med anti IL-5
respektive studier med anti IL4/13 har
visat på klinisk effekt som bara delvis
kan förklaras av effekt på den eosinofila inflammationen, även om förhöjda
nivåer av eosinofila granulocyter i
blod eller sputum predikterar en
positiv respons (23, 24). En bättre
beteckning på det aktuella tillståndet
torde vara svår TH2-driven astma,
ett tillstånd där biologisk behandling
med såväl anti IL-5 som anti IL4/13
kan få en större plats i framtiden.
En annan grupp av svår steroidresistent astma är de som debuterar
i vuxen ålder och som i stället för
eosinofila granulocyter, uppvisar
förhöjd mängd neutrofila granulocyter
i sputum och vävnad (25). Mekanismerna här är troligen något annorlunda och ej relaterade till en TH2driven inflammation (26). Behandling
med makrolider har visat positiv
effekt på denna typ av patienter (27).
Effekten är troligtvis inte bara kopplad till antibiotikaeffekten utan relaterar sig till andra ännu ej helt kartlagda mekanismer. Hos en del av
dessa patienter kan kronisk exponering för bakterier (28) eller svampallergen (29), vara en dominerande
underliggande faktor. Här spelar vårt
mer primitiva, «innata» immunförsvar
sannolikt en stor roll.
Slutsats
Svår astma är en paraplybeteckning
på ett kliniskt tillstånd med många
olika ansikten. Enbart 50 % av våra
patienter uppnår acceptabel klinisk
kontroll. En del av detta kan åtgärdas
genom att öka kunskapen både hos
behandlande läkare och patient, och
partnerskap i behandlingen hjälper
till att fastställa och att uppnå lagda
mål. Innan man ställer diagnosen
svårbehandlad astma bör man
således klargöra om sjukdomen
verkligen drivs av en «steroidrefraktär» inflammation eller om det rör sig
om ett komplext kliniskt tillstånd med
bristande följsamhet till behandling
och/eller komplicerande okontrollerad komorbiditet. När väl diagnosen
svår steroidrefraktär astma har
ställts är det dock viktigt att patienterna tas om hand på ett adekvat sätt.
Vi lär oss allt mer om mekanismer
och nya behandlingar som är under
utveckling / utprovning. Det rör sig
om ett relativt litet antal patienter och
de direkta samt indirekta kostnaderna
är höga, inte minst med tanke på
utvecklingen av nya biologiska
läkemedel. Det kan därför vara
rekommendabelt att ansvaret för
dessa patienter läggs på en något
centraliserad kompetenscenter-nivå.
I annat fall finns risken att behandlingsutbudet för dessa patienter kan
variera betydligt beroende på var de
befinner sig i landet.
Referenser
1. Olaguibel JM, Quirce S, Julia B, Fernandez C,
Fortuna AM, Molina J, et al. Measurement of
asthma control according to Global Initiative for
Asthma guidelines: a comparison with the
Asthma Control Questionnaire. Respiratory
research 2012; 13: 50.
2. Salmeron S, Liard R, Elkharrat D, Muir J,
Neukirch F, Ellrodt A. Asthma severity and
adequacy of management in accident and
emergency departments in France: a prospective study. Lancet 2001; 358(9282): 629–35.
3. Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid
metered-dose inhaler is associated with
decreased asthma stability. Eur Respir J 2002;
19(2): 246–51.
4. Lavorini F, Ninane V, Haughney J, Bjermer L,
Molimard M, Dekhuijzen RP. Switching from
branded to generic inhaled medications:
potential impact on asthma and COPD. Expert
Opin Drug Deliv 2013; 10(12): 1597–602.
5. Andersson CK, Bergqvist A, Mori M, Mauad T,
Bjermer L, Erjefalt JS. Mast cell-associated
alveolar inflammation in patients with atopic
uncontrolled asthma. J Allergy Clin Immunol
2011; 127(4): 905–12 e1–7.
6. Berry M, Hargadon B, Morgan A, Shelley M,
Richter J, Shaw D, et al. Alveolar nitric oxide in
adults with asthma: evidence of distal lung
inflammation in refractory asthma.
Eur Respir J 2005; 25(6): 986–91.
7. Van Muylem A, Kerckx Y, Michils A. Acinar
effect of inhaled steroids evidenced by exhaled
nitric oxide. J Allergy linical immunol 2010;
126(4): 730–5 e2.
8. Cohen J, Postma DS, Douma WR, Vonk JM, De
Boer AH, ten Hacken NH. Particle size matters:
diagnostics and treatment of small airways
involvement in asthma. Eur Respir J 2011;
37(3): 532–40.
9. Bjermer L. The role of small airways in asthma.
Curr Opin Pulm Med 2014; 20: 23–30.
10. ten Brinke A, Ouwerkerk ME, Zwinderman AH,
Spinhoven P, Bel EH. Psychopathology in
patients with severe asthma is associated
with increased health care utilization. Am J
Respir Crit Care Med 2001; 163(5): 1093–6.
11. Strine TW, Mokdad AH, Balluz LS, Berry JT,
Gonzalez O. Impact of depression and anxiety
on quality of life, health behaviors, and asthma
control among adults in the United States with
asthma, 2006. J Asthma 2008; 45(2): 123–33.
12. Bousquet J, Gaugris S, Kocevar VS, Zhang Q,
Yin DD, Polos PG, et al. Increased risk of
asthma attacks and emergency visits among
asthma patients with allergic rhinitis: a
subgroup analysis of the investigation of
montelukast as a partner agent for complementary therapy [corrected]. Clin Exp Allergy
2005; 35(6): 723–7.
13. Crystal-Peters J, Neslusan C, Crown WH, Torres
A. Treating allergic rhinitis in patients with
comorbid asthma: the risk of asthma-related
hospitalizations and emergency department
visits. J Allergy Clin Immunol 2002; 109(1): 57–62.
14. Liang B, Yi Q, Feng Y. Association of gastroesophageal reflux disease with asthma control.
Dis Esophagus/ISDE 2013; 26(8): 794–8.
15. McCallister JW, Parsons JP, Mastronarde JG.
The relationship between gastroesophageal
reflux and asthma: an update. Ther Adv
Respir Dis 2011; 5(2): 143–50.
16. Black MH, Zhou H, Takayanagi M, Jacobsen
SJ, Koebnick C. Increased asthma risk and
asthma-related health care complications
associated with childhood obesity. Am J
Epidemiol 2013; 178(7): 1120–8.
17. Anderson WJ, Lipworth BJ. Does body mass
index influence responsiveness to inhaled
corticosteroids in persistent asthma? Ann
Allergy Asthma Immunol 2012; 108(4): 237–42.
18. Ricciardolo FL, Di Stefano A. Corticosteroid
resistance in smokers with asthma. Am J
Respir Crit Care Med 2004; 169(11): 1252;
author reply -3.
19. Price D, Popov TA, Bjermer L, Lu S, Petrovic
R, Vandormael K, et al. Effect of montelukast
for treatment of asthma in cigarette smokers.
J Allergy Clin Immunol 2013;1 31(3): 763–71.
20. Clearie KL, McKinlay L, Williamson PA, Lipworth BJ. Fluticasone/Salmeterol combination
confers benefits in people with asthma who
smoke. Chest 2012; 141(2): 330–8.
21. Schwartz HJ, Lowell FC, Melby JC. Steroid
resistance in bronchial asthma. Ann Intern
Med 1968; 69(3): 493–9.
22. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe
KF, Bel EH. «Refractory» eosinophilic airway
inflammation in severe asthma: effect of
parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit
Care Med 2004; 170(6): 601–5.
23. Garcia G, Taille C, Laveneziana P, Bourdin A,
Chanez P, Humbert M. Anti-interleukin-5
therapy in severe asthma. Eur Respir Rev
2013; 22(129): 251–7.
24. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S,
Sher L, Skobieranda F, et al. Dupilumab in
persistent asthma with elevated eosinophil
levels. N Engl J Med 2013; 368(26): 2455–66.
25. Amelink M, de Groot JC, de Nijs SB, Lutter R,
Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Severe
adult-onset asthma: A distinct phenotype. J
Allergy Clin Immunol 2013; 132(2): 336–41.
26. Nakagome K, Nagata M. Pathogenesis of
airway inflammation in bronchial asthma.
Auris Nasus Larynx 2011; 38(5): 555–63.
27. Solidoro P, Braido F, Boffini M, Corsico AG.
New life for macrolides. Minerva Med 2013.
28. Kowalski ML, Cieslak M, Perez-Novo CA,
Makowska JS, Bachert C. Clinical and
immunological determinants of severe/
refractory asthma (SRA): association with
Staphylococcal superantigen-specific IgE
antibodies. Allergy 2011; 66(1): 32–8.
29. Moss RB. Treatment options in severe fungal
asthma and allergic bronchopulmonary
aspergillosis. Eur Respir J 2013. Dec 5.
[Epub ahead of print]
◗◗
9
allergi i prak x sis 1/2014