Povzetek smernic za zdravljenje Ph+KML

Povzetek smernic za zdravljenje
Ph+KML
Doc.dr. Irena Preložnik Zupan
KO za hematologijo UKC LJ
Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.
Določitev hematološkega in citogenetskega odgovora
• Določitev hematološkega in citogenetskega odgovora se ni spremenilo od
predhodnih priporočil ELN 2009
Odgovor
Določitev
Hematološki odgovor (HO)
PHO
•
•
•
•
•
Levkociti < 10 × 109/L
DKS – ni mladih celic
Bazofilci < 5%
Trombociti < 450 × 109/L
Vranica – netipljiva
Citogenetski odgovor (CiO)
popolni (PCiO)
•
Brez Ph+ metafaz
delni (DCiO)
•
1%-35% Ph+ metafaz
mCyR
•
36%-65% Ph+ metafaz
minCyR
•
66%-95% Ph+ metafaz
ni odgovora
•
> 95% Ph+ metafaz
1. Baccarani M, et al. Blood. 2006;108:1809-1820; 2. Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6041-6051.
Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.
Definicija molekularnega odgovora
•
Molekularni odgovor se ocenjuje s RQ-PCR, ki je izražen po mednarodnem merilu (IS)
kot razmerje BCR-ABL1 transkriptov v prepisih ABL ali drugim mednarodno
priznanim kontrolnim genom (BCR-ABL1%)
– Rezultati so poročani na logaritemski skali 10%, 1%, 0.1%, 0.01%, 0.0032%, in 0.001% , ki
ustreza zmanjšanju za 1, 2, 3, 4, 4.5, in 5 logaritmov pod začetno standardno vrednostjo, ki so jo
določili v raziskavi IRIS
Molekularni odgovor (MR)
Vrednost BCR-ABL1
MR 3.0 (MMR)
≤ 0,1%
MR 4.0 – določljiva vrednost
≤ 0.01%
MR 4.0 - nedoločljiva vrednost
cDNA > 10,000 ABL1 prepisov
MR 4.5 – določljiva vrednost
≤ 0.0032%
MR 4.5 - nedoločljiva vrednost
cDNA z > 32,000 ABL1 prepisov
Termin “popolni molekularni odgovor” se ne uporablja, v uporabi je ;
“molekularno nedoločljiva levkemija,” ki je podrobneje določena s številom prepisa
kopij kontrolnega gena
1. Hughes T, et al. Blood. 2006;108:28-37; 2. Branford S, et al. Blood. 2008;112:3330-3338; 3. Muller MC, et al. Leukemia. 2009;23:1957-1963;
4. Cross NCP, et al. Leukemia. 2012;26:2172-2175.
Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.
Definicija odgovora na zdravljenje s TKI
Kategorija
Definicija
Optimalni
odgovor
• Omogoča najboljši dolgoročni izid zdravljenja
• Ne zahteva zamenjave terapije
Opozorilo
• Vmesno področje med optimalnim odzivom in neuspehom
• Temelji na značilnosti bolezni, bolnikovem odzivu na zdravljenje,
potrebno je pogostejše spremljanje
Neuspeh
zdravljenja
• Zdravljenje z obstoječo terapijo ni uspešno, potrebna je zamenjava
terapije, da se zmanjša tveganje za napredovanje bolezni in smrti
• V ELN priporočilih iz leta 2009 so kategorije temeljile na imatinibu kot prvi liniji
zdravljenja, v priporočilih ELN 2013 pa veljajo te kategorije za vse 3 priporočene TKI
(dasatinib, imatinib, nilotinib- abecedni vrstni red)
1. Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6041-6051.
Ocena odgovora na katerikoli TKI v
prvi liniji zdravljenja ELN 2009 vs 2013
Optimalni odgovor
čas
2009
2013
Suboptimalni
odgovor
2009
Neuspeh
2009
2013
CHR, manjši Ph+<35% in/ali
CgR
BCR-ABL ≤ 10%
6 mesecih
Vsaj PCgR
Ph+< 0%(CCgR)
in/ali BCR-ABL ≤
1%
12 mesecih
CCgR
BCR-ABL ≤ 0,1%
(MR3;MMR)
18 mesecih
MMR
kadarkoli
2009
2013
Visok sokal, CCA v Visok sokal, CCA v
Ph+
Ph+
uvodno
3 mesecih
Opozorilo
Stabilen ali
BCR-ABL ≤ 0,1%
izboljševalen
(MR3; MMR)
MMR
Ni CgR
ELN2013
Manj kot PCgR
Se ne
uporablja
več
PCgR
>MMR
Izguba MMR,
mutacije
Manj kot CHR
brez HR in/ali
Ph+>95%
N/A
Ph+ 35-95% in/ali
BCR-ABL>10%
Ni CgR
Ph+ >35% in/ali
BCR-ABL ≤ 10%
N/A
Ph+ 1-35% in/ali
BCR-ABL 1-10%
>PCgR
Ph+ > 0% in/ali
BCR-ABL >1%
>MMR
BCR-ABL > 0,1-1%
>CCgR
N/A
izguba CHR, izguba
Izguba CHR,
CCgR, izguba MR3, Porast transkripta,
CCgR, Mutacije,
mutacije ACA v Ph+
CCA/PhCCA/Ph+
CCA v Ph (-7,7q-)
Ocena odgovora na katerikoli TKI v
drugi liniji zdravljenja ELN 2013
optimalni
odgovor
čas
2013
neuspeh
2009
opozorilo
2013
Ph+<65% in/ali
BCR-ABL ≤ 10%
Brez CgR, nove
mutacije
brez CHR in/ali
Ph+>95%
Ph+ <
Ph+ >65% in/ali
35%(CCgR)
miniCgR, nove
BCR-ABL ≤ 10%
6 mesecih
in/ali BCR-ABL
mutacije
in/ali nove mutacije
≤ 10%
Ph+ <
Ph+ >35% in/ali
0%(CCgR) Manj kot PCgR, nove
BCR-ABL ≤ 10%
12 mesecih
in/ali BCR-ABL
mutacije
in/ali nove mutacije
≤ 1%
po 12
mesecih
2013
Hematološka
odsotnost CgR na
rezistenca na
1.linijo
imatinb, Cca/Ph+
uvodno
3 mesecih
2009
BCR-ABL ≤
0,1% (MR3;
MMR)
izguba CHR, izguba
CCgR, izguba MR3,
mutacije ACA v Ph+
Mini CgR
Ph+ 65% in/ali
BCR-ABL>10%
Minor VgR
Ph+ 35-65%
Ph+ 1-35% in/ali
BCR-ABL 1-10%
ACA v Ph (-7,7q-),
BCR-ABL > 0,1%
Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.
ELN 2013 smernice:
Prva linija zdravljenja – KML kronično obdobje
Priporočila
1 linija
• dasatinib (100mg), imatinib (400mg), nilotinib (2x300mg)
• HLA tipizacija samo v primeru opozorila (high-risk, major
route CCA/Ph+)
Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.
ELN 2013 smernice:
Druga linija zdravljenja – KML kronično obdobje
Priporočila
Neprenašanje prvega •
TKI
Neuspeh v prvi liniji
– imatinib
2 linija
•
Zdravljenje s katerimkoli drugim TKI odobrenih za prvo
linijo (dasatinib, imatnib, nilotinib)
•
dasatinib, nilotinib, bosutinib* ali ponatinib*
•
HLA tipizacija bolnikov in sorodnikov
•
Neuspeh v prvi liniji •
nilotinib
dasatinib, bosutinib* ali ponatinib*
•
Neuspeh v prvi liniji •
dasatinib
nilotinib, bosutinib,* or ponatinib*
HLA tipizacija bolnikov in sorodnikov; iskanje
nesorodnega darovalca
HLA tipizacija bolnikov in sorodnikov; iskanje
nesorodnega darovalca
* zdravilo za rutinsko uporabo v Sloveniji ni na voljo
Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.
ELN 2013 smernice:
Tretja linija zdravljenja – KML kronično obdobje in
bolniki s T315I mutacijo
Priporočila
3 linija
Neuspeh ali
neprenašanje
drugega TKI
• Zdravljenje s preostalim TKIjem
• Priporočena AlloSCT pri vseh primernih bolnikih
• Ponatinib*
Kadarkoli T315I mutacija
•
• HLA tipizacija bolnikov in sorodnikov; iskanje
nesorodnega darovalca
* zdravilo za rutinsko uporabo v Sloveniji ni na voljo
Zdravljenje Ph+KML z nilotinibom v prvi liniji*
Nilotinib 2x300 mg
(pozornost pri jeternih lezijah, pankreatitis, )
Napredovanje bolezni, rezistenca,
mutacije
Neprenašanje nilotiniba
imatinib 400 mg
neprenašanje nilotiniba in
imatiniba
dasatinib100 mg
T315I poz
Ponatinib
Alo-PKMC
V primeru, da se v 12-tih mesecih ne doseže MR3.0
(MMR), mutacijska analiza, dvig odmerka nilotiniba
na 2x400 mg
T315I neg-KF
dasatinib 100 mg
Napredovanje, rezistenca
T315I neg AF/BC
dasatinib 140 mg
Alo-PKMC
Alo-PKMC
*po objavi dolgotrajnih rezultatov v raziskavah ENESTnd in ENEST1st je nilotinib v praksi najpogostejša
izbira zdravljenja v prvi liniji
Spremljanje odziva na zdravljenje
TKI (bolnik v optimalnem odgovoru zdravljenja)
•
•
3 mesecih
6 mesecih
12 mesecih
18 mesecih
24 mesecih
>24 mesecih
RQ-PCR
Citogen.
RQ-PCR
Citogen.*
RQ-PCR
Citogen.*
RQ-PCR
RQ-PCR
Citogen.
2x letno
RQ-PCR
Citogen. na 2 leti
Mol. ogovor je potrebno oceniti vsake 3 mesece do MR 3.0 (MMR) nato vsake 3 do 6 mesecev
*Citogentsko testiranje je potrebno izvesti pri 3, 6 in 12 mesecih oz. dokler ni dosežen CCyR
nato vsakih 12 mesecev (ELN smernice)
Teste je potrebno ponoviti
V primeru opozorila: pogosteje ponoviti vse teste (citogenetični in molekularni
test), celo mesečno
V primeru neuspeha ali napredovanja bolezni: Opraviti citogenetično preiskavo
iz kostnega mozga), RQ-PCR in mutacijska analiza
Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-884.
Neželeni učinki
•
•
TKI imajo različen profil neželenih učinkov, ki jih je potrebno upoštevati pri izbiri
terapije
Delijo se v 3 kategorije:
Neželeni učinki
• Običajno se pojavijo zgodaj med zdravljenjem
• So obvladljivi
Major (grade 3/4)
• Lahko zahtevajo začasno prekinitev zdravljenja in/ali zmanjšanje
odmerka
• Trajna prekinitev pri manj kot 10% bolnikov
Minor (grade 1/2)
• Pojavijo se zgodaj med zdravljenjem in lahko so prisotni ves čas
zdravljenja, postanejo kronični
• So obvladljivi in znosni vendar lahko negativno vplivajo na
bolnikovo kvaliteto življenja in sodelovalnost k zdravljenju
• Dolgoročni, t.i.“off-target” zapleti
Kasnejši zapleti
• Lahko vplivajo na respiratorni sistem, kardiovaskularni sistem,
srce, krvne žile, jetra, pankreas, imunsko odpornost, senkundarna
maligna obolenja, metabolizem lipidov/kalcija/glukoze itd
Pozni zapleti
• Dolgoročni, t.i.“ off-target“ zapleti še niso popolnoma razumljivi ali
ovrednoteni, zlasti pri drugi generacij TKIs
• Kardiotoksičnost je možna pri vseh TKI, potrebna je previdnost pri bolnikih
s srčnim popuščanjem
• Specifični pozni zapleti so bili poročani pri različnih TKI:
– Plevralni izlivi in drugi pljučni zapleti (dasatinib)
– Aterijska patologija,periferna in koronarna (nilotinib)
• Pozni zapleti lahko potencialno vplivajo na obolevnost in umrljivost; zato je
pomembno klinično spremljati vse bolnike
Zaključki
• Priporočila ELN 2013 v primerjavi z ELN 2009:
- pomembnost hitrega in globokega odgovora
- 3 kategorije odgovora namesto 4 (ni suboptimalnega odg.)
- popolni molekularni odgovor → molekularno nedoločljiva
levkemija
• Večletno spremljanje bolnikov v raziskavah s TKI
druge generacije (dasatinib, nilotinib) potrjuje
prednost pred imatinibom v učinkovitosti
• Prenehanje zdravljenja je dovoljeno le v okviru
kliničnih raziskav