Munasarjasyöpä - Suomen gynekologiyhdistys

Munasarjasyöpä (MSS), MJS ja VKS 1 EGO-­‐koulutus Helsinki 29.10.2015 Arto Leminen Munasarjasyöpä Sisältö 2 Ø  Epidemiologia Ø  Luokitus Ø  Suoja-­‐ ja riskitekijät Ø  Oireet Ø  Diagnostiikka Ø  Hoito Ø  Seuranta Ø  Ennustetekijät ja ennuste Ø  Muut kuin epiteliaaliset syövät Munasarjasyöpä Epidemiologia 3 Ø  Ilmaantuvuus varsin vakaa 1960-­‐luvulta alkaen: 8.2 / 100.000 Ø  kasvaa iän mukana, suurin 60-­‐64-­‐vuotiailla Ø  30-­‐vuotiaalla 5 / 100.00 Ø  60-­‐vuotaalla 48 / 100.000 ( = 9.6 x) Ø 
Ø  Vuosittain 450 uutta Ø 
rajalaatuisten kasvainten määrä 140 Ø  Eliniän riski 1.7% Munasarjasyöpä Histologinen luokitus 4 Tyyppi % Epiteliaaliset (EMSS) (c56.7 .) 92-­‐96 -­‐  Seroosi -­‐40 -­‐  Endometroidi -­‐ 10-­‐24 -­‐  Kirkassoluinen -­‐ 5-­‐11 -­‐  Musinoosi -­‐ 3-­‐10 -­‐  Erilaistumaton -­‐  6 -­‐  Sekamuoto -­‐  5 -­‐ Maligni Brenner < 0.1 Itusolukasvaimet 3-­‐5 Sukupienakasvaimet 5-­‐10 Munasarjasyöpä Histologinen luokitus 5 MSS Epiteliaaliset 90% HG seroosi 70% p53 (>90%) BRCA1/2 (30-­‐50%) LG seroosi 2% BRAF (33%) KRAS (54%) Mixed 2-­‐3% Munasarjasyöpä Nonepiteliaaliset 10% Endomet-­‐
roidi, 10% PTEN (20%) ARID1A (30%) Undiffe-­‐ rentiated 5-­‐10% Kirkassolu 10% ARID1A (50%) PIK3 (43%) Musinoosi 2-­‐4% KRAS (75%) her2 (18%) Suku-­‐ piena 3-­‐5% DG, YS, MT Itusolu 5-­‐7% GCT, SLT Levinneisyysluokitus 6 Aste (Stage) Anatominen vastine FIGO I (A-­‐C) Rajoittuminen munasarjoihin II (A-­‐C) Rajoittuminen lantioon III (A-­‐C) Leviäminen vatsaonteloon, retroperitoneaaliset imusolmukkeet IV Etäpesäkkeet vatsaontelon ulkopuolella Parenkyymietäpesäkkeet Munasarjasyöpä Levinneisyysjakauma 7 80
70
60
50
I
II
III
IV
40
30
20
10
0
Munasarjasyöpä Cx
Co
Ov
Epiteliaalinen MSS, tyyppiluokitus 8 Tyyppi Käyttäytyminen I Kehittyminen rajalaatuisista Hyvin erilaistuneet (G1-­‐2) Matala maligniteettiaste (low grade) II Ei esiasteita Huonosti erilaistuneet (G3) Korkea maligniteettiaste (high grade) Kirkassoluisuus Munasarjasyöpä Syntymekanismi 9 Ø  Mutaatiot perussyynä Ø  perityt (5-­‐10%), elinaikaiset (90-­‐95%) Ø  SSB (single strand break) , DSB Ø  Ovulaatioiden määrä Ø 
pitempi fertiiliaika -­‐> suurempi riski Ø  Hypergonadotropia Ø 
esiintymishuippu MP aikaan Ø  Inflammaatio / infektio Ø 
Munasarjasyöpä inflammaatio -­‐> happiradikaalit Elinikäinen syöpäriski 10 NORM
HNPCC
BRCA2
65-82%
32-60%
Leminen A. Duodecim 2006;122:2394-­‐400 Munasarjasyöpä DDR = DNA damage repair 11 Ø  Syöpä = kasa mutaatiovirheitä (arvet) Ø  Non-­‐homologou end-­‐joining (NHEJ) Ø  Homologous recombination (HR) Ø  BRCA1/2, RAD51 Ø  Nucleotide excision repair (NER) Ø  Base excision repair (BER) Ø  PARP1 Ø Mismatch repair (MMR) Ø 
MSH2, MSH6 (Lynch ≈ HNPCC-­‐suvut) Munasarjasyöpä Syntymekanismi 12 Ø  MSS alkukohta on munanjohtimen päässä Ø  STIL = serous tubal intraepithelial lesion Ø 
atyyppinen tuuba epiteeli -­‐> p53-­‐mutaatio-­‐>proliferaatio Ø  STIC = serous tubal intraepithelial carcinoma Ø 
merkittävästi lisääntynyt proliferaatio Munasarjasyöpä Suojatekijät 13 Tekijä Yhdistelmäehkäisytabletit Synnytys (≥ 3 P) Imetys Sterilisaatio Kohdunpoisto Munasarjasyöpä Suojavaikutus 0.92-­‐0.59 0.50 0.87-­‐0.74 0.70 (0.33-­‐0.82) 0.70 (0.58-­‐0.73) Riskitekijät 14 Tekijä Riskivaikutus Yksi lähisukulainen 1.7 -­‐> 5% (3 x) Kaksi lähisukulaista 1.7 -­‐> 7% (4x) BRCA1 39 (18-­‐54)% BRCA2 11 (2.4-­‐19)% HNPCC 10 % Lapsettomuus OR 1.5-­‐2.1 PCOS OR 2.5 (1.1-­‐5.9) Endometrioosi OR 1.43 (1.19-­‐71) HT OR 1.38-­‐2.07 Munasarjasyöpä Oireet 15 Oire I-­‐II/ III-­‐IV (%) Oireettomuus Tuntuva kasvain 40 -­‐ 75 Suurentunut vatsa 25 -­‐ 30 Kipu 17 -­‐ 11 Phv, ummetus 14 -­‐ 24 Verenvuoto 12 Virtsavaivat 10 -­‐ 5 Kuume – heikotus 4 -­‐ 15 Hengenahdistus 2 -­‐ 8 Laihtuminen Munasarjasyöpä 7 Diagnostiikka 16 Ø  Yleis-­‐ ja gynekologinen tutkimus Ø  Kaikukuvaus Ø  Kerroskuvaus (TT) Ø  MRI, PET-­‐TT Ø  Kasvainmerkkiaineet Ø  Laparoskopia Ø  Histologinen näyte (pan) Munasarjasyöpä Diagnostiikka 17 Ø  Kaikukuvaus emättimen kautta Ø  yksilokeroinen kysta, maligneja 0.3% Ø  useat lokerot, kiinteät osat, papillaarisuus: ma. 36% Ø  Doppler ei anna lisäosuvuutta Ø  RMI (=risk of malignancy index) Ø  MP-­‐vaihe x kk kuvauslöydös x CA125-­‐arvo Ø  Yli 200 viittaa syöpään Ø  TT / MRI ja PET-­‐TT – enemmän levinneisyysselvityksiä Munasarjasyöpä RMI laskenta 18 Tekijä Ikävaihe Premenopaussi Postmenopaussi KK löydös Jos simplex-­‐kysta tai yksi allaolevista Jos ≥ 2 seuraavista -­‐  monilokeroisuus -­‐  kiinteät alueet, > 3 mm septa -­‐  askites -­‐  molemminpuoleinen muutos Munasarjasyöpä Pisteet 1 4 1 4 Kasvainmerkkiaineet 19 Merkkiaine Käyttö SE / SP (%) CA125 Epiteliaalinen 88-­‐91 / 60-­‐98 HE4 Epiteliaalinen -­‐ -­‐ / SP ↑ < 35-­‐vuotiaat (endometrioosi) ROMA TATI Epiteliaalinen/ musinoosi AFP Itusolukasvain (ISK) hCG, hCG-­‐
B ISK, TBS ja istukkasyöpä LDH ISK Inhibiini B Sukupienakasvain (GCT) Munasarjasyöpä Laparoskopia 20 Ø  Tehdään kun varmaan diagnoosiin ei muutoin päästä = diagnostinen Ø  Kun arvioidaan mahdollisuus merkittävään sytoreduktioon = prediktiivinen Ø  Stage I-­‐II potilaiden leikkaushoito Ø  Restaging-­‐leikkaus Munasarjasyöpä Hoito -­‐EMSS 21 Ø  Leikkaus = poisto Ø  Solunsalpaajahoito =”murha” Ø  Bevasitsumambi – ”kuristus” Ø  Uusiutuneen taudin hoito Ø  Palliatiivinen hoito Ø  Muut hoidot Munasarjasyöpä EMSS leikkaushoito 22 —  Ensileikkaus -­‐ sytoreduktio —  Ultraradikaali kirurgia —  Hedelmällisyyden säilyttävä kirurgia —  Leikkaus NACT:n jälkeen —  Uusintaleikkaukset restaging ja sekundaarinen sytoreduktio —  Uusiutuneen taudin leikkaus —  Palliatiivinen kirurgia —  Missä leikataan • 
Munasarjasyöpä Ensileikkaus 23 —  EMSS tärkein hoitomuoto • 
• 
• 
histologinen varmennus levinneisyyden määrittäminen kasvainten poistaminen •  täydellinen = optimaalinen = ei JK •  melkein täydellinen = suboptimaalinen = JK < 1 cm •  epätäydellinen = JK > 1 cm —  Periaatteellisesti avoleikkaus Munasarjasyöpä Ensileikkauksen sisältö 24 —  Keskiviilto —  Askites (ml) / huuhde-­‐näyte x 5 —  Vatsakalvon tarkastelu , tunnustelu, kudosnäytteet —  ROM (infra / supra) —  Umpilisäkkeen poisto —  AH + BSO —  Sytoreduktio ≈ debulking ¡ 
Munasarjasyöpä kasvainten poisto maksimaalisesti Ensileikkaus -­‐ imusolmukkeet 25 —  Ei tarpeen kun st I musinoosi tauti —  Systemaattinen poisto lantiosta ja para-­‐
aortaalisesti kun ¡  makroskooppisesti st I-­‐II tauti ¡  kun leikkaustuloksen arvioidaan tulevan optimaaliseksi / suboptimaaliseksi —  Bulky solmukkeiden poisto kun ¡  poiston seurauksena JK = < 1 cm ¡  jos tämän seurauksena JK = 0, ennuste parempi Munasarjasyöpä Ultraradikaali kirurgia 26 — Edellä kuvattu + ¡  laajat vatsakalvon poistot ± pallearesektiot ¡  maksan parenkyymikasvainten ja sappirakon poistot ¡  haimahännän ja pernan poisto ¡  laajat suoliresektiot ± mahalaukun resektio —  Hyödyllisyys – näyttö puuttuu vielä (D) —  Koulutus ? Munasarjasyöpä Hedelmällisyyden säilytys 27 •  Nuori potilas, st IA, raskaustoive / hyvä raskausmahdollisuus • 
• 
• 
kasvaimen puoleinen SO ei kohdun poistoa levinneisyys määritys kuten ed. kuvattu (C) •  Jos ensileikkauksessa ei saada varmuutta diagnoosista (ca vai ei) • 
säästävä ensileikkaus •  BSO kun lapsiluku on täysi Munasarjasyöpä NACT -­‐ leikkaus 28 —  Solunsalpaajahoito (CT) 3-­‐4 x -­‐> suotuisa vaste -­‐> leikkaus kuten kuvattu ¡  suotuisa vaste – mitä-­‐ se on? —  Voi vähentää leikkauksen komplikaatioita (B) —  JK määrä pienempi —  Ennuste sama (B) Munasarjasyöpä Uusintaleikkaukset 29 —  Restaging ¡  levinneisyysmääritys on jäänyt ensileikkauksessa puutteelliseksi ¡  tehdään ennen CT, mieluiten alle kuukausi ensileikkauksesta ¡  osoittaa laajemman levinneisyyden noin 30%:ssa (B) Munasarjasyöpä Uusintaleikkaukset 30 —  Sekundaarinen sytoreduktio (SCR) ¡  = ensivaiheen CT annettu -­‐ osittainen hoitovaste – jäljellä olevan kasvainmassan poisto ¡  ristiriitaisia tuloksia ¡  ei vaikutusta OS (B) ¡  48%:lle optimaalinen leikkaustulos Munasarjasyöpä Uusiutuneen taudin leikkaus 31 —  Yksittäinen parenkyymin (yhden lohkon) kasvain o 
aivot, keuhko, maksa —  Vatsaontelon pesäkkeet —  Hyöty vain silloin kun tulos on optimaalinen ¡  suboptimaalinen tulos – jopa haitallinen (?) Munasarjasyöpä Uusiutuneen taudin leikkaus 32 —  Optimaalista tulosta ennustavat ¡  ensileikkauksen optimaalisuus ¡  hyvä yleiskunto ¡  askiteksen puuttuminen —  Optimaalisen tuloksen mahdollisuutta parantavat ¡  st I-­‐II ¡  karsinoosin puuttuminen ¡  pitkä tauditon aika ¡  uusiutuman sijaitseminen lantiossa (sentraalisesti) Munasarjasyöpä Palliatiivinen kirurgia 33 — Suolitukokset ¡  avanne > ohitukset — Virtsatietukokset ¡  pyelostoomat — Pleuraneste ¡  pysyvä dreeni (PleurX) Munasarjasyöpä Missä leikataan 34 —  Keskittäminen yksiköihin joissa riittävät potilasmäärät ja tieto-­‐taito ¡  levinneisyysmääritys osuu paremmin oikeaan ¡  leikkaukset useammin tulokseltaan optimaalisia ¡  parantaa potilaiden ennustetta (B) —  Suomessa leikkaukset yo-­‐
sairaaloihin (D) — 
Munasarjasyöpä 462 / 5 = 92 Solunsalpaajat 35 Ryhmä Lääkeaine Yleisin sivuvaikutus Platinajohdokset Karbo-­‐, oksali-­‐ ja sisplatiini (3) Nefro, neuro, oto PHV, MS Taksaanit Dose-­‐ ja paklitakseli (2) Neuro, neutro Antrasykliinit Dokso-­‐ ja epirubisiini, PLD (3) Topomeraasi-­‐
inhibiittorit Irino-­‐ ja topotekaani (2) MS, ripuli Antimetaboliitit Gemsitabiini Sydän, PPE MS Podofylliinitoks.johd. Etoposidi Mitoosiestäjät Vinorelbiini Alkyloivat aineet I-­‐ ja syklofosfamidi (2) Munasarjasyöpä MS Solunsalpaajahoito 36 Ø  Ensivaiheessa aina paitsi ei-­‐kirkas-­‐
soluinen st IA G1 Ø  PK = paklitakseli (175 mg/m2) + karboplatiini (AUC4-­‐6) x 6 (-­‐>), 3W Ø  Vaihtoehdot Ø  karboplatiini Ø  PK -­‐> dosetakseli (75 mg/m2) + karbo Ø  PK -­‐> PLD (30 mg/m2) + karbo Munasarjasyöpä Solunsalpaajahoito 37 Ø  DD (annosintensiivinen) hoito Ø  paklitakseli (80 mg/m2) viikottain + karbo 3W Ø  japanilaiset tutkimukset : PFS pitenee Munasarjasyöpä Solunsalpaajahoito 38 Ø  IP (intraperitoneaalinen) hoito vatsaonteloon rajoittunut tauti (R < 5-­‐10 mm) Ø  monikertaiset pitoisuudet Ø  invasiivisempi Ø  enemmän komplikaatioita Ø 
Ø  Pidentää (ilmeisesti) taudin etenemätöntä (PFS) ja kokonais (OS) elinaikaa Munasarjasyöpä CT + bevasitsumabi 39 Ø  PK x 6 ± BEV 15 – 7.5 mg/kg ylläpitona ad 15 kuukautta Ø  RCT x 2: GOG 0218 ja ICON7 Ø  PFS pitenee 2-­‐4 kuukautta Ø  OS hyödystä ei vielä näyttöä Ø  hinta korkea: 30-­‐35.000 € Munasarjasyöpä Milloin bevasitsumabi? 40 Ø  Stage IIIC – IV tauti Ø  Suboptimaalinen leikkaustulos Ø  R ≠ 0 Ø  Riittävä yleiskunto Ø  Ei merkittävää fisteliriskiä Ø  Sitoutuminen pitkään hoitoon Munasarjasyöpä CT + BEV: GOG0218 41 MPFS: 10.3 -­‐> 14.1 kk Munasarjasyöpä CT + BEV: ICON7 42 MPFS: 17.3 -­‐> 19.0 kk Munasarjasyöpä Refraktaari ja uusiutunut EMSS 43 Määritelmä Uusiutuma-­‐aika ensihoidon loppumisesta Osuus % Refraktaari Taudin eteneminen ensihoidon aikana 5.3 Resistentit < 6 kuukautta (solusalpaajille) 16.0 Osittain herkät 6-­‐12 kuukautta 28.0 Herkät > 12 kuukautta 33.0 (> 60 kk, 4.0%) Ei uusiutumaa -­‐ 17.7 Munasarjasyöpä CT – UEMSS -­‐ herkät 44 Ø  Sama yhdistelmähoito kuin ensivaiheessa, siis PK-­‐hoito Ø  Vaihtoehtoina Karboplatiini Ø  PLD (Caelyx 30 mg/m2) + karboplatiini Ø  Gemsitabiini (1250 mg/m2) + karboplatiini Ø  DK (dosetakseli 50 mg/m2) + karbolatiini Ø 
Ø  CT (GK) ± BEV, OCEANS-­‐tutkimus (JCO 12) Munasarjasyöpä OCEANS: Primary analysis of PFS Proportion progression free 45 CG + PL
(n=242)
CG + BV
(n=242)
Events, n (%)
187 (77)
151 (62)
0.8
Median PFS,
months (95% CI)
8.4
(8.3–9.7)
12.4
(11.4–12.7)
0.6
Stratified analysis
HR (95% CI)
Log-rank p-value
1.0
0.4
0.2
0
0
No. at risk
CG + PL
CG + BV
0.484
(0.388–0.605)
<0.0001
6
12
18
24
30
11
33
3
11
0
0
Months
242
242
Munasarjasyöpä 177
203
45
92
CT – UEMSS -­‐ resistentit 46 Ø  Yksittäiset solunsalpaajat Ø  Hoitovasteet 20-­‐30%, vastekesto muutama kk, kyseessä siis palliatiivinen hoito Ø  Vaihtoehdot Ø  PLD, topotekaani, dosetakseli, etoposidi, gemsitabiini, oksaliplatiini, vinorelbiini, paklitakseli, irinotekaani, epirubisiini, syklofosfamidi Ø  Yksittäinen solunsalpaaja + BEV Munasarjasyöpä Aurelia (PLD, w-­‐pakli, topo ± BEV): PFS 1.0
Estimated probability
Events, n (%) 0.8
HR (unadjusted) (95% CI) Log-­‐rank p-­‐value (2-­‐sided, unadjusted) 0.6
0.4
BEV + CT (n=179) 166 (91%) 3.4 (2.2‒3.7) 135 (75%) 6.7 (5.7‒7.9) 0.48 (0.38‒0.60) <0.001 0.2
0
No. at risk:
CT
BEV + CT
Median PFS, months (95% CI) CT (n=182) 3.4
0
182
179
6.7
6
93
140
37
88
12
20
49
8
18
18
Time (months)
1
4
Median duration of follow-­‐up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (BEV + CT arm) 1
1
24
0
1
0
0
30
UEMSS -­‐ hormonihoito 48 Ø  Tamoksifeeni ; 10-­‐20% (0-­‐56) vaste Ø inhiboi angiogeneesiä Ø stabiloiva
vaikutus 32%
Ø on käytetty oireettomilla UEMSS-potilailla,
joilla CA125 nousee
Ø saattaa siirtää “turhan”
solunsalpaajahoidon aloittamista
Munasarjasyöpä UEMSS -­‐ olaparibi 49 Ø  Olaparibi = PARP-­‐inhibiittori Ø  Toimii BRCA1/2-potilailla (puutteellinen HR-
korjausmekanismi)
Ø  Po lääke 400 mg x 2
Ø  Monoterapia HG serooseissa ad progressio
platina-pohjaisella hoidolla saadun vasteen
jälkeen
Ø  Indikaatio +, korvattavuus Munasarjasyöpä UEMSS -­‐ hormonihoito 50 Ø  MPA Ø  GnRH-analogit
Ø  Aromataasi-inhibiittorit
Munasarjasyöpä Hoito ja sen ajoitus 51 Munasarjasyöpä Hoito ja sen ajoitus 52 Munasarjasyöpä Seuranta 53 Ø  Seurannan mielekkyys ? Ø  Oireettomien potilaiden seurannasta ei ole hyötyä elossaoloa ajatellen Ø  CA125 rutiinimääritystä ei suositella Ø  Seurannan pituuden lyhentäminen Ø  0-­‐3 v, 4-­‐5 oirepkl Ø Hoitojen keskittä/yminen Ø 
uusi laki 2014 -­‐> Munasarjasyöpä Ennusteen kehittyminen 54 Aika Aikakausi MOS (kk) Ennen alkyloivia aineita 1950-­‐luku 6 Alkyloivat aineet 1960-­‐luku 12 Platinajohdokset 1970-­‐luku 24 Platina + taksaani 1990-­‐luku 34-­‐38 IP, DD, CT+BEV 2000 -­‐> 39-­‐55 Munasarjasyöpä Ennuste levinneisyysasteen mukaan 55 Munasarjasyöpä Stage 5-­‐VEOL (%) IA-­‐C 90-­‐83 IIA-­‐C 71-­‐66 IIIA-­‐C 47-­‐33 IV 15-­‐20 Kaikki 45-­‐55 Ennuste histologian asteen mukaan 56 Histo Endometroidi Ennuste Paras Musinoosi Seroosi Kirkassoluinen Erilaistumaton Munasarjasyöpä Huonoin Ennuste 57 Munasarjasyöpä Muut histologiset tyypit 58 Ø  Itusolukasvaimet (C56.91) Ø  Dysgerminooma Ø  Ruskuaispussikasvain (yolk sac, EST) Ø  Maligni (immatura) teratooma Ø  Embryonaalinen karsinooma Ø Sukupienakasvaimet (C56.92) Ø  Granuloosasolukasvain (GCT) Ø  Sertoli-­‐Leydigin solukasvain (SLT) Munasarjasyöpä Itusolukasvaimet 59 Ø  Keski-­‐ikä 19-­‐21 vuotta Ø  Yleisimmin stage I tauteja Ø  konseravatiivinen hoito = USO + staging Ø  Dysgerminoomat 50% kaikista Ø  Solunsalpaajahoito (BEP/BEK) Ø  ei st IA G1 maligni teratooma eikä st I dysgerminooma Ø  Ennuste hyvä; 90 – 60% Munasarjasyöpä Sukupienakasvaimet 60 Ø  Laaja ikäjakauma, keski-­‐ikä 53 vuotta Ø  Hormonaalisesti aktiiveja Ø  E2 – kohdunrunkosyöpä 30-­‐40% Ø  GCT yleisin, ad 70% Ø  leikkaus – kuten EMSS, ei LND Ø  solunsalpaajahoito (BEP/BEK) Ø  ennuste hyvä; 90-­‐74% -­‐ 50-­‐22% Ø  myöhäiset uusiutumat Munasarjasyöpä Sukupienakasvaimet 61 Ø  SLT Ø  nuorten tauti Ø  st IA 80% Ø  testosteroni-­‐eritys – virilisaatio Ø  leikkaushoito: kuten EMSS Ø  solusalpaajahoito: BEP/BEK Ø  uusiutumat: PK, GnRH, AI:t Munasarjasyöpä Munajohdin-­‐ ja vatsakalvosyöpä 62 Ø  Munanjohdinsyöpä (c57.0) Ø  40-­‐60 uutta vuodessa Ø  esiasteet, riskitekijät ? / kuten EMSS Ø  oikea leikkausta edeltävä diagnoosi = 4% Ø  ennuste hieman huonompi kuin EMSS Ø Vatsakalvosyöpä (c48. ) Ø  = seroosi MSS, mutta lähtökohtaa ei löydy ovarioissa Munasarjasyöpä