docAnniina Huttunen - Helda
download 
Report Transcription
Anniina Huttunen - Helda
KROONISEN KIVUN FYSIOLOGIA JA LÄÄKEHOITO KOIRALLA JA KISSALLA - kirjallisuuskatsaus Anniina Huttunen Lisensiaatin tutkielma Farmakologia ja toksikologia Kliinisen hevos- ja pieneläinlääketieteen osasto Eläinlääketieteellinen tiedekunta Helsingin Yliopisto Kevät 2015 Tiedekunta - Fakultet - Faculty Eläinlääketieteellinen tiedekunta Osasto - Avdelning – Department Kliinisen hevos- ja pieneläinlääketieteen osasto Tekijä - Författare - Author Anniina Huttunen Työn nimi - Arbetets titel - Title Kroonisen kivun fysiologia ja lääkehoito koiralla ja kissalla Oppiaine - Läroämne - Subject Eläinlääketieteellinen farmakologia ja toksikologia Työn laji - Arbetets art - Level Syventävien opitojen tutkielma Aika - Datum - Month and year Huhtikuu 2015 Sivumäärä - Sidoantal - Number of pages 53 Tiivistelmä - Referat – Abstract Monet koirat ja kissat kärsivät kroonisesta kivusta, jonka yleisimpiä syitä ovat nivelrikko, krooniset tulehdukset ja syöpä. Pitkittyessään kipu aiheuttaa muutoksia sitä välittävissä rakenteissa ja hermoston herkistymistä kivulle. Kroonistuessaan kipu vaikuttaa negatiivisesti hyvinvointiin. Kipua onkin tärkeää lievittää mahdollisimman aikaisessa vaiheessa ja mahdollisimman tehokkaasti. Kroonista kipua lievitettäessä hoitojaksot ovat pitkiä, ja lääkeaineita annetaan usein vanhoille eläimille. Tämän vuoksi on tärkeää ymmärtää kipua aiheuttavat mekanismit ja kohdistaa hoito näihin oikeilla lääkeaineilla. Tässä kirjallisuuskatsauksessa esitellään kroonisen kivun fysiologiaa sekä kissojen ja koirien kroonisen kivun lievitykseen käytettäviä lääkeaineita, niiden tutkittua tehoa kivun lievityksessä ja niiden turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä. Tulehduskipulääkkeet on käytetyin lääkeaineryhmä kroonisen kivun lievityksessä: ne ovat tehokkaita, pääosin hyvin siedettyjä, niitä voidaan antaa kotona ja niiden väärinkäyttömahdollisuudet ovat vähäisiä. Koirille ja kissoille on useita myyntiluvallisia tulehduskipulääkkeitä, ja niiden pidempiaikaisesta käytöstä löytyy enemmän tutkimustietoa kuin muista lääkeaineryhmistä. Muita kroonisen kivun lievitykseen käytettäviä lääkeaineita ovat muun muassa opioidit, trisykliset antidepressantit, N-metyyli-Daspartaatti (NMDA) -reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet ja epilepsialääkkeet. Näiden lääkeaineiden haittavaikutuksista ja tehosta pitkäaikaisessa käytössä eläimillä on niukasti tutkimustietoa. Tästä huolimatta näitä lääkeaineita käytetään yleisesti koirien ja kissojen kovan kivun ja kroonisen kivun lievityksessä. Monien lääkeaineiden annokset on lähinnä ekstrapoloitu ihmistutkimuksista, ja annostelun pohjana ovat kokemusperäiset, anekdotaaliset tiedot, jotka eivät perustu tutkimustuloksiin. Multimodaalisella lääkehoidolla eli käyttämällä useampaa eri lääkeaineryhmän lääkeainetta on saatu parhaita tuloksia kroonisen kivun lievityksessä ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. Eläimillä multimodaalisesta kroonisen kivun lievityksestä on vain vähän tutkimuksia. Multimodaalisen kivunlievityksen etuna on, että kipua lievittävä vaikutus kohdistuu useaan kohtaan kipuviestiä välittävässä järjestelmässä. Haittavaikutukset jäävät myös vähäisemmiksi, koska yksittäisten lääkeaineiden annosta voidaan vähentää niiden synergististen vaikutusten vuoksi. Kirjallisuuskatsauksessa esitettyä tietoa voidaan hyödyntää eläinlääkinnässä valittaessa parhaiten kunkin eläimen yksilölliseen tilanteeseen sopivaa lääkitystä kroonisen kivun hoitoon. Vähäisen tutkimustiedon vuoksi lääkeaineiden tehosta ja turvallisuudesta pitkäaikaisessa käytössä tarvitaan lisää tietoa. Avainsanat - Nyckelord - Keywords Koira, kissa, krooninen kipu, kivun fysiologia, kivun lääkehoito Säilytyspaikka - Förvaringställe - Where deposited Eläinlääke- ja elintarviketieteiden talon (EE-talo) Oppimiskeskus Työn johtaja (tiedekunnan professori tai dosentti) ja ohjaaja(t) - Instruktör och ledare - Director and Supervisor(s) Marja Raekallio, Outi Vainio SISÄLLYSLUETTELO KÄYTETYT LYHENTEET JA TERMIT 1 JOHDANTO 1 2 KIVUN FYSIOLOGIA 2 2.1 Kipujärjestelmä 2 2.2 Kipua välittävät solut 2 2.3 Kipuviestin välittyminen 3 2.4 Kivun säätely 4 2.5 Wind up –ilmiö 4 2.6 Herkistyminen kivulle 4 3 KIVUN MERKITYS 5 3.1 Akuutti kipu 5 3.2 Krooninen kipu 6 4 KROONISEN KIVUN LÄÄKEHOITO 6 5 TULEHDUSKIPULÄÄKKEET 7 5.1 Vaikutusmekanismi 7 5.2 Metabolia 9 5.3 Asetyylisalisyylihappo 9 5.3.1 Asetyylisalisyylihapon käyttö koiralla 9 5.3.2 Asetyylisalisyylihapon käyttö kissalla 10 5.4 Derakoksibi 10 5.4.1 Derakoksibin käyttö koiralla 10 5.4.2 Derakoksibin käyttö kissalla 11 5.5 Diklofenaakki 11 5.6 Etodolaakki 11 5.6.1 Etodolaakin käyttö koiralla 12 5.6.2 Etodolaakin käyttö kissalla 13 5.7 Fenyylibutatsoni 13 5.8 Firokoksibi 13 5.8.1 Firokoksibin käyttö koiralle 13 5.8.2 Firokoksibin käyttö kissalle 14 5.9 Fluniksiini meglumiini 14 5.9.1 Fluniksiini meglumiinin käyttö koiralla 14 5.9.2 Fluniksiini meglumiinin käyttö kissalla 15 5.10 Ibuprofeiini 15 5.11 Indometasiini 15 5.12 Karprofeeni 15 5.12.1 Karprofeenin käyttö koiralla 15 5.12.2 Karprofeenin käyttö kissalla 17 5.13 Ketoprofeiini 17 5.13.1 Ketoprofeiinin käyttö koiralla 17 5.13.2 Ketoprofeiinin käyttö kissalla 18 5.14 Ketorolaakki 19 5.15 Mavakoksibi 19 5.15.1 Mavakoksibin käyttö koiralla 19 5.15.2 Mavakoksibin käyttö kissalla 20 5.16 Meloksikaami 20 5.16.1 Meloksikaamin käyttö koiralla 20 5.16.2 Meloksikaamin käyttö kissalla 21 5.17 Metamitsoli eli dipyroni 22 5.17.1 Metamitsolin käyttö koiralla 22 5.17.2 Metamitsolin käyttö kissalla 23 5.18 Naprokseeni 23 5.19 Parasetamoli eli asetaminofeeni 23 5.19.1 Parasetamolin käyttö koiralla 23 5.19.2 Parasetamolin käyttö kissalla 24 5.20 Piroksikaami 24 5.20.1 Piroksikaamin käyttö koiralla 24 5.20.2 Piroksikaamin käyttö kissalla 24 5.21 Robenakoksibi 25 5.21.1 Robenakoksibin käyttö koiralla 25 5.21.2 Robenakoksibin käyttö kissalla 26 5.22 Selekoksibi 26 5.23 Tepoksaliini 26 5.23.1 Tepoksaliinin käyttö koiralla 27 5.23.2 Tepoksaliinin käyttö kissalla 28 5.24 Tolfenaamihappo 28 5.24.1 Tolfenaamihapon käyttö koiralla 28 5.24.2 Tolfenaamihapon käyttö kissalla 29 5.25 Vedaprofeeni 29 5.25.1 Vedaprofeiinin käyttö koiralla 29 5.25.2 Vedaprofeenin käyttö kissalla 30 5.26 Tulehduskipulääkkeiden turvallisuus 30 5.27 Washout-aika 31 6 OPIOIDIT 31 6.1 Buprenorfiini 32 6.2 Butorfanoli 33 6.3 Fentanyyli 33 6.3.1 Fentanyylin käyttö koiralla 34 6.3.2 Fentanyylin käyttö kissalla 35 6.4 Kodeiini 35 6.4.1 Kodeiinin käyttö koiralla 36 6.4.2 Kodeiinin käyttö kissalla 36 6.5 Metadoni / Levometadoni 36 6.5.1 Metadonin / Levometadonin käyttö koiralla 36 6.5.2 Metadonin / Levometadonin käyttö kissalla 37 6.6 Morfiini 37 6.7 Petidiini eli meperidiini 37 6.8 Oksikodoni 38 6.9 Oksimorfoni 38 6.10 Tramadoli 38 6.10.1 Tramadolin käyttö koiralla 38 6.10.2 Tramadolin käyttö kissalla 39 7 ALFA-2-AGONISTIT 40 8 MASENNUSLÄÄKKEET 40 8.1. Trisykliset antidepressantit 40 8.1.1 Amitriptyliini 41 8.1.1.1 Amitriptyliinin käyttö koiralla 41 8.1.1.2 Amitriptyliinin käyttö kissalla 41 8.1.2 Fluoksetiini 42 8.1.3 Klompiramiini 42 8.2 Muut masennuslääkkeet 42 8.2.1 Mirtatsapiini 42 8.2.2 Venlafaksiini, duloksetiini ja milnasipraani 42 9 NDMA-RESEPTORIIN VAIKUTTAVAT LÄÄKEAINEET 43 9.1 NMDA-reseptori 43 9.2 Amantadiini 43 9.2.1 Amantadiinin käyttö koiralla 43 9.2.2 Amantadiinin käyttö kissalla 44 9.3 Ketamiini 44 9.3.1 Ketamiinin käyttö koiralla 44 9.3.2 Ketamiinin käyttö kissalla 45 10 EPILEPSIALÄÄKKEET 45 10.1 Gabapentiini 45 10.1.1 Gabapentiinin käyttö koiralla 46 10.1.2 Gabapentiinin käyttö kissalla 47 10.2 Pregabaliini 47 11 PUUDUTTEET 47 12 KORTIKOSTEROIDIT 48 13 BISFOSFONAATIT 49 14 MULTIMODAALINEN KIVUNHOITO 49 15 POHDINTA 50 LÄHTEET 54 LYHENTEET BID bis in die, kahdesti päivässä CGRP calcitonin gene-related peptide COX syklo-oksigenaasi GABA gamma-aminovoihappo IM intra muscular, lihaksensisäisesti IV intra venous, suonensisäisesti NMDA N-metyyli-D-aspartaatti NSAID steroideihin kuulumaton tulehduskipulääke PKV pääasiassa keskushermostoon vaikuttava PO per os, suun kautta QID quarter in die, neljästi päivässä SC sub cutaneous, ihonalaisesti SID semel in die, kerran päivässä TID ter in die, kolmesti päivässä 1 JOHDANTO Kipua välittävän järjestelmän anatomiset rakenteet ja neurofysiologiset prosessit ovat samankaltaiset lajista riippumatta. Tämän perusteella voidaan siis olettaa, että ihmiselle kivulias ärsyke on kivulias myös eläimelle (katsauksessa Fox 2010). Nykyään laajasti hyväksytään ajatus, että kehittyneemmät eläimet tuntevat kipua, ja että kehittyneempien eläimien kokema kipu on yhtä merkittävää niille kuin kivun kokemus on ihmiselle (teoksessa Mellor 2008). Vaikka ihmiset tiedostavat eläinten kyvyn tuntea kipua, eläin ei aina saa oikeanlaista hoitoa. Kahtena pääsyynä tähän pidetään vaikeutta huomata milloin eläin tuntee kipua sekä tiedon puutetta oikeanlaisesta hoidosta (teoksessa Weary ym. 2006). Eläinlääkäreiden velvollisuus on pyrkiä ennaltaehkäisemään ja lievittämään eläinten kipua. Lemmikkieläimet elävät yhä pidempään ja yhä useampi niistä kärsii pitkän iän mukanaan tuomista sairauksista, kuten syövästä ja nivelrikosta, jotka aiheuttavat kroonista kipua. Eläinlääkärin tulee ymmärtää kivun fysiologiaa sekä lääkeaineiden vaikutusmekanismeja, jotta hän osaa valita kullekin potilaalle parhaiten soveltuvan kipua lievittävän lääkityksen. Eläinlääkärillä tulee olla tarvittava tieto kivun arvioinnista ja ennaltaehkäisystä sekä siitä, mitä mahdollisuuksia on lievittää potilaalla esiintyvää kipua jo mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Tässä kirjallisuuskatsauksessa käydään läpi eri lääkeaineita ja tutkimuksissa osoitettua tehoa niiden soveltuvuudesta kroonisen kivun hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Pääpaino on lääkeaineilla, joita yleisimmin käytetään kivun hoidossa pieneläinklinikoilla. Kroonisen kivun hoidossa on lääkehoidon ohella tärkeää parantaa eläimen elämänlaatua muun muassa sopivalla ruokinnalla ja lisäravinteilla, liikunnalla ja hoidoilla, kuten fysioterapialla ja akupunktiolla (teoksessa Fox 2010). 1 2 KIVUN FYSIOLOGIA 2.1 Kipujärjestelmä Kipu määritellään ihmisellä Kansainvälisen kivuntutkimusseuran (International Association for the Study of Pain) mukaan epämukavaksi sensoriseksi ja emotionaaliseksi kokemukseksi, johon liittyy jo tapahtunut tai mahdollisesti tapahtuva kudosvaurio tai jota kuvataan kudosvaurion käsittein. Kivun tuntemiseen osallistuu eri aistimuskomponentteja, jotka sekoittuvat keskenään. Kivun aistimus on osittain sensoris-diskriminatiivista eli kivun kokijalla on kyky paikallistaa kipu sekä tuntea sen kesto ja laatu. Kipuun liittyy myös tunne- eli affektiivis-motivationaalinen puoli, joka aiheuttaa kärsimyksen ja tuskan komponentin (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Kivun tuntemukseen vaikuttavat tietoisuus, tajunnan taso sekä ajatusprosessit. Kivun tarkoitus on suojata elimistöä saamalla yksilön käyttäytymään niin, että kudosvaurio jää mahdollisimman pieneksi, tai että jo syntynyttä vauriokohtaa varjellaan, jolloin paraneminen mahdollistuu (teoksessa Kalso 2009a). Kipu jaetaan aiheuttavan mekanismin mukaan nosiseptiseen kipuun ja neuropaattiseen kipuun (teoksessa Kalso 2009a, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Akuutti kipu on usein nosiseptista eli epämiellyttävä ärsyke välittyy keskushermostoon perifeeristen afferenttien hermojen päätteiden aktivoitumisen seurauksena (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Neuropaattinen kipu johtuu hermovauriosta ääreis- tai keskushermostossa (teoksessa Fox 2010, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Hermovaurio saa aikaan kivulle herkistymisen ja monien eri mekanismien välityksellä kivun kroonistumisen (teoksessa Fox 2010). 2.2 Kipua välittävät solut Kipusignaali välittyy kehossa perifeeristen afferenttien hermojen välityksellä. Hermojen päätteet ovat erikoistuneita sensorisia reseptoreja, jotka reagoivat kudokseen kohdistuviin mekaanisiin-, kemiallisiin- tai lämpöärsykkeisiin. Hermosolut muuttavat ärsykkeen energian aktiopotentiaaleiksi ja kuljettavat tiedon keskushermostoon, jossa syntyy kokemus kivusta. Aktiopotentiaalien taajuus kertoo ärsykkeen kestosta ja voimakkuudesta (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). Perifeeriset hermot jaetaan A-syihin ja C-syihin niiden ominaisuuksien mukaan. A-syyt ovat paksuja ja myeliinitupellisia ja tämän vuoksi aktiopotentiaalit kulkevat niissä nopeasti. A-syyt jaetaan edelleen Aα-säikeisiin eli lihasten proprioseptoreihin, Aβ-säikeisiin eli ihon 2 mekanoreseptoreihin sekä Aδ säikeisiin (teoksessa Fox 2010, teoksessa Kalso 2014). Aβsäikeet aktivoituvat jo heikoistakin ärsykkeistä, eivätkä pysty reagoimaan stimuluksen intensiteetin muutoksiin ja niiden ärsyttäminen ei saa aikaan kipuaistimuksia (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). C-syyt ovat ohuita ja myeliinitupettomia, joten aktiopotentiaalit kulkevat niissä hitaammin. Suurin osa ääreishermoston afferenteista hermoista on C-syitä (teoksessa Fox 2010, teoksessa Kalso 2014). Aδ- ja C-syyt ovat nosiseptoreita eli ne reagoivat kudosvauriota aiheuttaviin ärsykkeisiin, mutta eivät vähäisiin ärsykkeisiin (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, teoksessa Fox 2010). Nosiseptoreiden purkautuminen lisääntyy ärsykkeen intensiteetin kasvaessa eli ne pystyvät vastaamaan eri tavalla kudosvauriota aiheuttavaan ja sitä aiheuttamattomaan ärsykkeeseen (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). Nosiseptoreita löytyy ihosta, lihaksista, nivelistä ja sisäelimistä, mutta ei esimerkiksi aivoista (teoksessa Fox 2010). Aδ-syyt reagoivat herkimmin mekaaniseen ärsytykseen ja etenkin terävällä instrumentilla aiheutettuun kudosvaurioon (teoksessa Kalso 2014). Osa Aδ-syistä reagoi termaalisiin ärsykkeisiin (teoksessa Fox 2010). C-syistä valtaosa on polymodaalisia eli ne reagoivat sekä termaalisiin, mekaanisiin ja kemiallisiin ärsykkeisiin (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, teoksessa Fox 2010). Nosiseptorit eivät adaptoidu ärsykkeeseen (teoksessa Fox 2010), mutta voivat herkistyä toistuvasti ärsytettynä ja kynnys reagoida ärsykkeeseen laskee (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). 2.3 Kipuviestin välittyminen Tieto mahdollisesta kudostuhosta kulkee kolmen neuronin kautta aivokuorelle (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, teoksessa Fox 2010). Perifeerisen afferentin hermon vapaa hermopääte reagoi kudostuhoa aiheuttavaan ärsykkeeseen, esimerkiksi paikallisesti vapautuvaan välittäjäaineeseen kuten bradykiniiniin, vetyioniin tai prostaglandiiniin, ja muuttaa sen elektrokemialliseksi hermoimpulssiksi (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, teoksessa Fox 2010, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Tätä tapahtumaa kutsutaan transduktioksi (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). Perifeerinen afferentti hermo synapsoi välineuronien kanssa selkäytimen takasarven dorsaalisessa osassa, jossa välittäjäaineina toimivat lähinnä glutamaatti sekä neuropeptidit substanssi P ja CGRP (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Välineuronit risteävät selkäytimen vastakkaiselle puolelle ja niiden aktivaation myötä kipuviesti välittyy aivorunkoon, talamukseen ja aivokuorelle. Tätä kipuviestin siirtymistä keskushermoston muihin osiin kutsutaan transmissioksi. Kipuviestin 3 muuntumista subjektiiviseksi aistimukseksi kutsutaan perseptioksi (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). Talamuksessa tapahtuu pääosin kivun sensoris-diskriminatiivinen aistiminen ja aivokuorella affektiivis-motionaalinen eli emotionaalinen aistiminen (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). 2.4 Kivun säätely Kipu koetaan erilaiseksi eri tilanteissa. Kipuviesti voi muuntua hermostossa esimerkiksi motivaation ja tunnetilan vaikutuksesta (teoksessa Fox 2010). Kivun muuntelua kutsutaan modulaatioksi (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). Kipua välittävien selkäytimen hermosolujen toimintaan vaikuttavat monimutkaiset keskushermoston modulatoriset radat, jotka lähtevät aivorungon tumakkeista (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Nämä aivorungon tumakkeista laskevat radat ja selkäytimen inhibitoriset tai eksitatoriset välineuronit vaikuttavat kipuviestiin pre- ja postsynaptisesti vapauttamalla välittäjäaineita (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Kipuviestin muokkautumiseen vaikuttavia välittäjäaineita ovat muun muassa GABA, serotoniini, endogeeniset opioidit ja noradrenaliini (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Presynaptisessa inhibitiossa vaikutus kohdistuu perifeeriseen afferenttiin hermoon, jonka kalsiumkanavat sulkeutuvat opioidireseptorivälitteisesti. Tällöin vapautuu vähemmän välittäjäaineita aktivoimaan selkäytimen välineuronia. Postsynaptisessa inhibitiossa vaikutus puolestaan kohdistuu suoraan selkäytimen välineuroniin, jonka kalsiumakanavat aukeavat opioidihermovälitteisesti, ja solu hyperpolarisoituu (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). 2.5 Wind up –ilmiö Yksittäinen kudosvauriota aiheuttava ärsyke aiheuttaa aluksi lyhytaikaisen kovan kivun, joka välittyy Aδ-syiden välityksellä. Tätä seuraa jyskyttävä, polttava pidemmän aikaa kestävä kipu, joka on C-syiden välittämää. Sekä Aδ-syyn että C-syyn välittämä tieto kulkee selkäytimessä saman välineuronin kautta. Jos samaa ärsykettä toistetaan jatkuvasti, C-syiden välittämä polttava kipuaistimus voimistuu NDMDA-reseptorien aktivoitumisen seurauksena. Tätä kivun vahvistumista jatkuvan ärsytyksen seurauksena kutsutaan wind up –ilmöksi (teoksessa Fox 2010). 2.6 Herkistyminen kivulle Jatkuva pitkäkestoinen kipustimulaatio, joka voi johtua tulehduksen välittäjäaineiden vapautumisesta tai mekaanisesta tai termaalisesta ärsytyksestä, voi saada aikaan pysyviä 4 muutoksia nosiseptoreissa tai keskushermostossa. Tällöin normaalisti kivuttomat ärsykkeet voidaan aistia kivuliaina (allodynia) ja kudostuhoa aiheuttavat ärsykkeet voidaan aistia normaalia kivuliaampina. Tällainen herkistynyt kivun tunteminen eli hyperalgesia voi olla primaaria tai sekundaarista. Primaarista hyperalgesiaa esiintyy kudosvaurion kohdalla kun nosiseptoreiden kynnys ärsykkeille on laskenut. Sekundaarista hyperalgesiaa esiintyy vaurioalueen ympäristössä keskushermoston hermosolujen herkistyessä (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). Kudos- ja hermovauriot voivat saada aikaan muutoksia nosiseptoreissa, aivoissa ja selkäytimen kipua välittävissä rakenteissa. Tarpeeksi kova tai pitkään jatkuva kiputila voi aiheuttaa hermoston herkistymistä kivulle ja siten kivun pitkittymistä. Esimerkiksi glutamaatin NMDAreseptori aktivoittuu vain, jos tuleva kipuärsyke on riittävän suuri eli glutamaattia vapautuu suuria määritä tai pitkiä aikoja (teoksessa Fox 2010). NMDA-reseptorin pitkäaikaispotentiaatio saa aikaan kipuviestin voimistumisen selkäytimen välineuronissa, vaikka ärsyke pysyisi muuttumattomana (teoksessa Fox 2010, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Muita esimerkkejä kipuviestin voimistumisesta ovat aikaisemmin inhiboivan välittäjäaineen muuttuminen eksitoivaksi, inhiboivien välineuronien ajautuminen apoptoosiin yliaktivoitumisen seurauksena ja hermoston tukisolujen taipumus alkaa vapauttamaan afferenttien nosiseptoreiden toimintaa lisääviä sytokiineja (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). 3 KIVUN MERKITYS 3.1 Akuutti kipu Akuutin kivun tarkoitus on suojata elimistöä. Se varoittaa kudosten vauriosta ja saa aikaan kipua aiheuttavan tekijän välttämisen (teoksessa Kalso 2009a, teoksessa Fox 2010). Akuutti kipu on lyhytkestoista ja se häviää kudoksen parantuesssa (teoksessa Fox 2010). Akuutille kivulle löytyy yleensä syy. Tällöin kipua voidaan tehokkaasti lievittää valitsemalla juuri oikeat kivunhoitomenetelmät (teoksessa Kalso 2009a). Kipu tulisikin ennaltaehkäistä ja hoitaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, jotta keskushermostossa tapahtuva muovautuvuus jäisi mahdollisimman vähäiseksi (teoksessa Kalso 2009a). Mitä pidempään kivun annetaan jatkua, sitä vaikeampi sitä on hoitaa (teoksessa Fox 2010). 5 3.2 Krooninen kipu Kipu on kroonista, kun se jatkuu pidempään kuin oletettu paraneminen kestäisi (teoksessa Kalso 2009a, teoksessa Fox 2010). Kipua aiheuttava ärsyke voi siis olla poistunut, mutta kipu jää (teoksessa Fox 2010). Erilaisissa kiputiloissa, kuten kudosvauriossa, tulehduksessa tai hermovauriossa, eri mekanismit saavat aikaan kivun kroonistumisen ja korrelaatiota kipua aiheuttavan ärsykeen ja kivun välillä ei välttämättä enää ole (teoksessa Elomaa & Estlander 2009, teoksessa Fox 2010). Täten kroonisella kivulla ei ole tarkoitusta (teoksessa Fox 2010). Nivelrikko on merkittävä kroonisen kivun aiheuttaja sekä kissalla (katsauksessa Sparkes ym. 2010) että koiralla (teoksessa Fox 2010). Syöpä aiheuttaa myös kroonista kipua, joko suoraan tai välillisesti hoitojen vaikutuksesta. Syöpä aiheuttaa kipua saamalla aikaan kudostuhoa, erittämällä tulehduksen välittäjäaineita ja aktivoimalla elimistön oman autoimmunologisen vasteen, josta seuraa paraneoplastinen neuropatia. Tämä johtuu siitä, että elimistö tuottaa vastaaineita estämään syövän leviämistä, mutta vasta-aineet voivat myös aiheuttaa hermovaurion, josta seuraa neuropaattista kipua (teoksessa Vainio & Kalso 2009). Muita kroonista kipua aiheuttavia sairauksia eläimillä ovat muun muassa traumat ja krooniset tulehdukset, esimerkiksi krooninen korvatulehdus, uveiitti ja keratiitti sekä parodontiitti (teoksessa Fox 2010). 4 KROONISEN KIVUN LÄÄKEHOITO Kipulääke tulee valita kivun aiheuttajan ja vakavuuden mukaan, jotta kipua lievittävä teho olisi mahdollisimman hyvä (teoksessa Fox 2010, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Kroonista kipua ylläpitävät mekanismit ovat hyvin monimutkaisia (teoksessa Fox 2010). Kroonisen kivun lievittämisessä, etenkin neuropaattisen kivun hoidossa, on tärkeää saada kipu vähintään siedettävälle tasolle. Tämä tapahtuu vaikuttamalla vallitsevaan kipua voimistavaan mekanismiin (teoksessa Fox 2010). Käytettävissä olevat kipulääkkeet vaikuttavat kipujärjestelmän eri osiin: osa kipulääkkeistä pyrkii estämään kipuviestin kulkemista eteenpäin hermostossa ja osa puolestaan yrittää voimistaa elimistön omia kipua hillitseviä mekanismeja. Usein kovan tai pitkittyneen kivun hoidossa pyritään vaikuttamaan kipujärjestelmän eri osiin, ja siksi käytetään yhtäaikaisesti useaa eri lääkeaineryhmän lääkettä (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Tätä kutsutaan multimodaaliseksi kivunlievitykseksi (teoksessa Fox 2010). 6 Ennen kipulääkkeen määrämistä on tärkeää tarkastaa etenkin vanhemman kissan tai koiran munuais- ja maksa-arvot, veren proteiinit ja hematokriitti (katsauksessa Gaynor 2008, katsauksessa Sparkes ym. 2010). Omistajalle tulee kertoa käytettävien lääkeaineiden mahdollisista haittavaikutuksista ja miten niiden ilmenemistä tarkkaillaan. Omistaja on myös avainasemassa lääkeaineen tehon arvioimisessa (katsauksessa Gaynor 2008). Lääkeaineen tehoa ja sen vaikutuksia tulee tarkkailla säännöllisesti. Esimerkiksi tulehduskipulääkkeiden määräämisessä pitkäaikaiseen käyttöön kissoille suositellaan ensimmäistä seurantakäyntiä noin viikon päähän lääkityksen aloittamisesta. Toisen seurantakäynnin tulee olla viimeistään kuukauden kuluttua lääkkeen aloituksesta ja jatkossa seurantakäynnit järjestetään tarpeen mukaan 2–6 kuukauden välein (katsauksessa Sparkes ym. 2010). 5 TULEHDUSKIPULÄÄKKEET Tulehduskipulääkkeitä käytetään eläinlääkinnässä yleisesti kivun hoidossa. (Khan & McLean 2012). Ne lievittävät kipua ja tulehdusta sekä laskevat kuumetta (teoksessa Fox 2010, teoksessa Mathews & Boston 2013). Tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismi perustuu arakidonihappokaskadissa prostaglandiinisynteesin estoon (teoksessa Fox 2010, teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). 5.1. Vaikutusmekanismi Kudosvaurion seurauksena kudoksista vapautuu välittäjäaineita, jotka aktivoivat nosiseptoreita ja voivat herkistää niitä ärsykkeille (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). Solukalvojen hajotessa syntyy arakidonihappoa, joka on monityydyttymätön rasvahappo (teoksessa Fox 2010). Arakidonihaposta metaboloituu edelleen erilaisia tulehdusreaktioon liittyviä aineita (Moilanen & Kankaanranta 2012). Arakidonihaposta metaboloituu 5-lipoksigenaasin vaikutuksesta leuokotrieenejä (teoksessa Fox 2010, teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). Leukotrieenisynteesiä tapahtuu allergisen reaktion ja tulehduksen yhteydessä makrofageissa, granulosyyteissä ja syöttösoluissa (teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). Leukotrieenit herkistävät nosiseptoreita ärsykkeille vapauttamalla neuroaktiivisia aineita sekä substanssi-P:tä, joka toimii muun muassa kipuimpulssien välittäjäaineena (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). 7 Syklo-oksigenaasientsyymin vaikutuksesta arakidonihaposta syntyviä eikosanoideja kutsutaan yhteisnimellä prostanoidit. Näihin kuuluvat prostaglandiinit, prostasykliinit ja tromboksaanit (teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). Prostanoideja on useita erilaisia ja suurin osa elimistön soluista syntetisoi niitä. Prostanoidien laatu ja vaikutus riippuukin niitä syntetisoivasta solutyypistä (teoksessa Fox 2010, teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). Monet prostanoidit säätelevät elimistön normaaleja toimintoja, kuten veren hyytymistä ja mahahapon eritystä (teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). Osa prostanoideista toimii akuutin tulehduksen välittäjäaineina, ja niiden tuotanto lisääntyy tulehduksen ja kudosvaurion yhteydessä. Tulehduskipulääkkeet estävät kipuhermopäätteitä herkistävien prostaglandiinien synteesiä sekä säätelevät kipuviestin kulkeutumista selkäytimessä ja täten lievittävät kipua (teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). Tulehduskipulääkkeillä on erinomainen teho akuutissa tulehduksessa, mutta kroonisen tulehduksen hillitsijänä niiden teho on kyseenalaisempi (Moilanen & Kankaanranta 2012). Tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismi perustuu syklo-oksigenaasientsyymin toiminnan estoon, jolloin prostanoideja ei pääse syntymään (teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012, teoksessa Moilanen & Vuolteenaho 2014). Syklo-oksigenaasientsyymejä on kahta erilaista isoentsyymiä: COX-1 ja COX-2. COX-1 entsyymiä esiintyy elimistössä normaalistikin, kun taas COX-2 entsyymiä ei tuoteta useimmissa soluissa normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa (teoksessa Fox 2010, teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). COX-3 on COX-1:sen silmukointivarianssi ja sitä on todettu koirien aivoissa ja aivojen verisuonissa (Chandrasekharan ym. 2002). COX-2-entsyymiä esiintyy soluissa pääsääntöisesti tulehdusta voimistavien sytokiinien ja bakteerituotteiden vaikutuksesta, ja se saa aikaan voimakkaan prostanoidituoton. Epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet estävät sekä COX-1:sta että COX2:sta. Ruoansulatuskanavan limakalvoon kohdistuvat haitat johtuvat pääasiassa COX-1:n estosta, jolloin normaalien fysiologisten prostanoidien synteesi estyy. Tämä vaikuttaa muun muassa mahahapon eritykseen. COX-2 suojaa ja edistää limakalvon paranemista, joten COX-2 estävät tulehduskipulääkkeet voivat puolestaan hidastaa jo syntyneen vaurion paranemista tai jopa pahentaa niitä (teoksessa Moilanen & Kankaanranta 2012). COX-2:ta estäviin tulehduskipulääkkeisiin on ihmisillä liitetty suurentunut riski kardiovaskulaarisiin haittavaikutuksiin (teoksessa Moilanen & Vuolteenaho 2014). COX-2:ta tarvitaan myös munuaisten normaalissa toiminnassa, joten sekä epäselektiiviset että selektiiviset 8 tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa munuaishaittoja (teoksessa Moilenen ja Kankaanranta 2012). 5.2. Metabolia Tulehduskipulääkkeet sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin. Ne metaboloituvat pääasiallisesti maksassa ja erittyvät munuaisten kautta virtsaan. Useimmat tulehduskipulääkkeet eliminoituvat glukuronikonjugaatteina (Khan & McLean 2012). Kissoilla on rajallinen kyky glukuronikonjugointiin, ja siksi tulehduskipulääkkeiden annos tulee suhteuttaa niillä kunkin lääkeaineen farmakokinetiikkaan (Hietanen & Vainio 1973, Lascelles ym. 2001). Kissoilla tulehduskipulääkkeiden käyttö tulee olla mahdollisimman tarkkaa ja annos tulee titrata pienimmäksi kipua lievittäväksi annokseksi (Lascelles ym. 2001). Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset tulee huomioida lääkevalinnan yhteydessä. Mahalaukun haavauman oireita ovat muun muassa oksentelu, joka voi olla veristä, syömättömyys, heikkous, abdominaalialueen kipu ja mustat veriulosteet (teoksessa Mathews & Boston 2013). Kliiniset oireet korreloivat kuitenkin huonosti mahalaukun limakalvon todellisen tilan kanssa (Dow ym. 1990). 5.3 Asetyylisalisyylihappo Asetyylisalisyylihappoa sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole Suomessa myyntilupaa eläimille (Evira 2014) eikä se ole koiralle tai kissalle ensisijainen lääkeainevalinta kivunlievitykseen (teoksessa Fox 2010, teoksessa Ramsey 2014). Koiralla asetyylisalisyylihappo on Jonesin ym. (2002) mukaan epäselektiivinen COX-estäjä, mutta Streppan ym. (2002) mukaan se on selektiivinen COX-1:lle. Asetyylisalisyylihappo metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta (teoksessa Plumb 2011). Se estää verihiutaleiden aggregaatiota (Shearer ym. 2009), ja myös ohentaa nivelrikkoisen nivelen rustoa sekä vähentää sen proteoglygaanin synteesiä (Palmoski & Brandt 1983). 5.3.1 Asetyylisalisyylihapon käyttö koiralla Asetyylisalisyylihapon annos koiralle on 10–25 mg/kg BID PO (teoksessa Plumb 2011). Lääkeaineen puoliintumisaika koiralla on noin kahdeksan tuntia (teoksessa Plumb 2011). Asetyylisalisyylihapolla on vakavia haittavaikutuksia. Lääke aiheutti mahalaukun limakalvon leesioita seitsemän peräkkäisen annoksen jälkeen annoksella 25 mg/kg TID joka toiselle terveelle koiralle (Lipowitz ym. 1986). Asetyylisalisyylihappo aiheutti terveille koirille 9 oksentelua, mahalaukun limakalvolle eroosioita ja submukoosan verenvuotoja annoksella 16.5 mg/kg BID (Reimer ym. 1999) sekä annoksella 25 mg/kg TID (Sennello & Leib 2006). Samoja tuloksia on todettu myös nivelrikosta kärsivillä koirilla: kahden viikon käyttö 25 mg/kg TID aiheutti oksentelua, ripulia, ruuansulatuskanavan verenvuotoja ja haavaumia (Murtaugh ym. 1993). Misoprostolin anto asetyylisalisyylihapon annon yhteydessä vähensi merkitsevästi mahasuolikanavaan kohdistuvien haittavaikutusten esiintymistä (Murtaugh ym. 1993). 5.3.2 Asetyylisalisyylihapon käyttö kissalla Asetyylisalisyylihapon annos on kissalle syöpäkipuun 10 mg/kg PO 2–3 vuorokauden välein (katsauksessa Lascelles 2003, teoksessa Fox 2010). Lääkeaineen puoliintumisaika kissalla noin 30 tuntia (teoksessa Plumb 2011). Billin (2008) katsauksessa mainitaan, että lääkettä voidaan käyttää kivun lievittämiseen myös 81 mg/kissa joka toinen päivä. Asetyylisalisyylihapon käyttö voi aiheuttaa vakavia mahasuolikanavan haavaumia (Whittle ym. 1985, teoksessa Fox 2010). 5.4 Derakoksibi Derakoksibia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Derakoksibi on koiralla COX-2 selektiivinen tulehduskipulääke, joka lievittää akuuttia ja kroonista kipua (Millis ym. 2002, Ryan ym. 2010, Bienhoff ym. 2012). Kissoilla sen kipua lievittävistä vaikutuksista ei ole tehty tutkimuksia. Derakoksibi metaboloituu pääasiassa maksassa ja erittyy ulosteiden mukana (teoksessa Plumb 2011). Ruoan yhteydessä annettaessa sen hyötyosuus voi parantua (teoksessa Plumb 2011). 5.4.1 Derakoksibin käyttö koiralla Derakoksibin suositeltu annos koiralla pitkäaikaiseen käyttöön on 1–2 mg/kg SID PO (Roberts ym. 2009, Case ym. 2010). Sen hyötyosuus on hyvä suun kautta annettuna, ja korkeimmat plasmapitoisuudet saavutetaan jo kahden tunnin kuluttua annosta (teoksessa Plumb 2011). Kivunlievityksen kestosta ei löytynyt tietoa. Puoliintumisaika on annosriippuvaista, ollen noin kolme tuntia annoksella 3 mg/kg (teoksessa Plumb 2011) Derakoksibia voidaan käyttää nivelrikosta aiheutuvan kivun lievitykseen koiralla (Karnik ym. 2006, Ryan ym. 2010). Indusoitua nivelkipua se lievittää jo annoksella 1 mg/kg (Millis ym. 2002). Kipua lievittävä vaikutus on parempi kuukauden kuin viikon kuluttua hoidon aloituksesta (Ryan ym. 2010). Derakoksibin on todettu olevan terveillä nuorilla koirilla turvallinen suositetulla annoksella jopa kuuden kuukauden käytössä (Roberts ym. 2009). 10 Derakoksibin yleisin haittavaikutus on oksentelu (Bienhoff ym. 2012). Muita haittavaikutuksia ovat muun muassa ripuli, letargia, vähentynyt ruokahalu ja veriset ulosteet (Ryan ym. 2010). Kuukauden kestävän hoitojakson aikana 1,6 % nivelrikosta kärsivistä koirista joutui keskeyttämään hoidon haittavaikutusten takia (Ryan ym. 2010). Terveille koirille derakoksibi ei aiheuttanut 28 päivän aikana merkitsevästi enempää muutoksia mahasuolikanavan limakalvoille kuin plasebo (Sennello & Leib 2006). Derakoksibia ei tule käyttää edes lyhytaikaisesti suositusta suuremmilla annoksilla ruuansulatuskanavan haavauman riskin vuoksi (Lascelles ym. 2005, Case ym. 2010). Derakoksibin muista kuin ruuansulatuskanavaan kohdistuvista haittavaikutuksista on esitetty ristiriitaista tietoa. Viikon hoitojakso Mullins ym. (2012) mukaan vähentää verihiutaleiden toimintaa. Toisaalta 10 mg/kg päivittäinen käyttö kuuden kuukauden ajan ei Roberts ym. (2008) tutkimuksessa aiheuttanut muutoksia suun limakalvon verenvuotoaikaan terveillä nuorilla koirilla. Derakoksibi voi nostaa veren ureapitoisuutta, mutta sillä ei ole todettu vaikutusta muihin munuaisten tai maksan toimintaa kuvaaviin verimuuttujiin (Roberts ym. 2009). Muutoksia munuaistubuluksiin voi aiheutua annoksella 4 mg/kg SID ja 10 mg/kg SID voi aiheuttaa paikallista fibroosia munuaisten kuorikerrokseen (Roberts ym. 2009). Tarkempia tutkimuksia haittavaikutuksista pitkäaikaiskäytössä koirilla tarvitaan. 5.4.2 Derakoksibin käyttö kissalla Derakoksibin tehosta kivun hoidossa kissoilla ei ole tutkimustuloksia. Terveille kissoille kertaannoksena 1mg/kg derakoksibi ei aiheuttanut kliinisesti havaittavia haittavaikutuksia (Gassel ym. 2006). 5.5 Diklofenaakki Diflokenaakin kipua lievittävistä vaikutuksista ei ole tehty tutkimuksia koirilla tai kissoilla. 5.6 Etodolaakki Etodolaakkia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Etodolaakki kuuluu pyranokarboksyylihappoihin (Reimer ym. 1999) ja se on kahden enantioomerin seos (teoksessa Plumb 2011). Etodolaakin COX-1/COX-2 suhteesta on ristiriitaista tietoa koiralla. Streppa ym. (2002) totesivat sen olevan COX-1 selektiivinen, mutta etodolaakki on myös todettu heikosti COX-2 selektiiviseksi (Wilson ym. 2004). Sessions ym. (2005) mukaan sen COX-2 vaikutus riippuu kohdekudoksesta ja pääosin lääkeaine on COX- 11 1:tä säästävä. Etodolaakin kipua lievittävä vaikutus alkaa nopeasti (Reimer ym. 1999). Se metaboloituu maksassa ja erittyy pääasiassa sapen mukana ulosteisiin (Cayen ym. 1981, teoksessa Plumb 2011). 5.6.1 Etodolaakin käyttö koiralla Etodolaakin suositeltu annos koiralle on 10–15 mg/kg SID PO (teoksessa Plumb 2011). Se imeytyy hyvin ja lääkeaineen korkein pitoisuus plasmassa saavutetaan noin kahden tunnin kuluttua annosta (teoksessa Plumb 2011). Sen puoliintumisaika on 10 tuntia (Cayen ym. 1981) mutta vaikutuksen kesto voi olla pidempi etodolaakin vahvan proteiinien sitoutumisen vuoksi (teoksessa Plumb 2011). Etodolaakki lievittää akuuttia ja kroonista kipua koiralla (Budsberg ym. 1999, Borer ym. 2003, Inoue ym. 2003). Käyttöturvallisuudesta on ristiriitaista tietoa: Budsberg ym. (1999) mukaan etodolaakki on hyvin siedetty kahdeksan päivän käytön ajan nivelrikosta kärsivillä koirilla ja Reimer ym. (1999) mukaan se on turvallista käytettynä kuukauden ajan terveillä koirilla 13 mg/kg SID. Nishiharan ym. (2001) mukaan käyttö on turvallista myös annoksella 15 mg/kg SID. Lunan ym. (2007) mukaan etodolaakin käyttö ei ole kuitenkaan turvallista edes lyhytaikaisessa käytössä 15 mg/kg SID. Etodolaakin haittavaikutuksena on mahasuolikanavan ärsytys (Luna ym. 2007). Luna ym. (2007) tutkimuksessa todettiin kuukauden hoitojakson aiheuttavan kirkasta verta ulosteissa, mustia veriulosteita ja muutoksia mahalaukun limakalvolla. Reimerin ym. (1999) tutkimuksessa puolestaan kuukauden hoitojakson 13 mg/kg SID ei todettu aiheuttavan merkitseviä muutoksia mahalaukun limakalvolla. Etodolaakki voi myös aiheuttaa paksusuoliperäistä ripulia (Reimer ym. 1999). Pancieran & Johnstonin (2002) tutkimuksessa yli kahden viikon hoidon aikana veren totaaliproteiinit, albumiini ja globuliinipitoisuudet laskivat merkitsevästi, mikä voi viitata vaurioon ruuansulatuskanavassa. Ruoasulatuskanavaan kohdistuvien haittavaikutusten lisäksi etodolaakilla on todettu myös muita haittavaikutuksia. Lääkkeeen vaikutuksista kilpirauhashormoneihin on ristiriitaista tietoa. Kilpirauhasarvoissa ei todettu muutoksia neljä viikkoa kestävän hoidon aikana terveillä koirilla (Panciera & Johnston 2002). Toisaalta kahden viikon käytössä ortopedisistä ongelmista kärsivillä koirilla (10–13 mg/kg SID) todettiin T4-arvon laskua sekä TSH-arvon nousua (Ness ym. 2003). Etodolaakki voi aiheuttaa kuivasilmäisyyttä, ja pidempiaikaisen käytön yhteydessä 12 on syytä kontrolloida kyyneltuotantoa (Klauss ym. 2007). Kuukauden hoitojakso 15 mg/kg SID ei aiheuttanut terveille koirille merkitseviä muutoksia hyytymisajassa tai munuaisten toiminnassa (Luna ym. 2007). 5.6.2 Etodolaakin käyttö kissalla Etodolaakin käytöstä kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. 5.7 Fenyylibutatsoni Fenyylilbutatsoni ei ole käytössä Suomessa. 5.8 Firokoksibi Firokoksibi on kehitetty käytettäväksi eläimille ja siitä on myyntiluvallinen lääkevalmiste koirille (Evira 2014). Se estää pääsääntöisesti COX-2:ta ja on COX-1:tä säästävä (Punke ym. 2008). Firokoksibi lievittää akuuttia (McCann ym. 2004) ja kroonista kipua koiralla (Pollmeier ym. 2006, Lecoindre & Pepin-Richard 2010, Autefage ym. 2011). Se metaboloituu maksassa ja erittyy sapen ja ulosteiden mukana. Ruokinta lääkkeen annon yhteydessä hidastaa firoksibin imeytymistä (teoksessa Plumb 2011). 5.8.1 Firokoksibin käyttö koiralle Firokoksibin annos koiralle on 5 mg/kg SID PO (Pollmeier ym. 2006). Suun kautta annettuna sen sen hyötyosuus on 38 %. Korkeimmat plasmakonsentraatiot saavutetaan 2,6 tunnin päästä antamisesta ja puoliintumisaika on noin 6 tuntia (Lees 2009). Firokoksibin lievittää hyvin nivelrikkokipua; paremmin kuin karprofeeni arvioitaessa ontumaa, kipua ja liikelaajutta (Pollmeier ym. 2006). Indusoidun synoviitin yhteydessä firokoksibi lievitti yhtä hyvin kipua kuin vedaprofeiini ja paremmin kuin karprofeeni arvioitaessa ontumaa ja mitatessa painon jakautumista (Hazewinkel ym. 2008). Se on hyvin siedetty kuukauden (Pollmeier ym. 2006, Lecoindre & Pepin-Richard 2010), kahden kuukauden (Joubert 2009) ja jopa vuoden (Autefage ym. 2011) yhtäjaksoisessa käytössä vanhemmilla nivelrikosta kärsivillä koirilla. Vuoden hoitojakson aikana firokoksibilla lääkityistä nivelrikosta kärsivistä koirista noin 10 % keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten takia (Autefage ym. 2011). Firokoksibin yleisimpiä haittaivaikutuksia ovat mahasuolikanavan oireet (Pollmeier ym. 2006, Steagall ym. 2007, Lecoindre & Pepin-Richard 2010). Kuukauden mittaisen käytön ei todettu 13 aiheuttavan merkittäviä muutoksia mahalaukun limakalvolle (Steagall ym. 2007, Lecoindre & Pepin-Richard 2010). Limakalvomuutoksia ei todettu myöskään koirilla, joilla oli historia mahasuolikanavan häiriöistä (Lecoindre & Pepin-Richard 2010). Nivelrikosta kärsivillä koirilla kuukauden ja kahden kuukauden hoitojakso aiheutti lieviä ohimeneviä haittavaikutuksia kuten ripulia, oksentelua, mustia veriulosteita ja polyuriaa sekä polydipsiaa (Lecoindre & PepinRichard 2010). Muista kuin ruuansulatuskanavaan kohdistuvista haittavaikutuksista on ristiriitaista tietoa. Terveillä nuorilla koirilla firokoksibin käyttö kuukauden ajan ei aiheuttanut muutoksia maksan toimintaa kuvaavissa muuttujissa eikä veren hemostaasissa (Steagall ym. 2007). Firokoksibin käytön on kuitenkin todettu aiheuttavan muutoksia sappihappopitoisuuteen (Joubert 2009). Firokoksibin käyttö kuukauden ajan ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia munuaisten toimintaa kuvaavissa muuttujissa (Steagall ym. 2007, Lecoindre & Pepin-Richard 2010), mutta firokoksibin käytöstä on myös seurannut seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua (Autefage ym. 2011). Kahden kuukauden hoitojakso nivelrikosta kärsivillä koirilla aiheutti muutoksia seerumin urea- ja kreatiniinipitoisuuksissa, mutta arvot kuitenkin pysyivät viiterajojen sisällä (Joubert 2009). 5.8.2 Firokoksibin käyttö kissalle Firokoksibin kivunlievityksen tehosta kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. McCann ym. (2005) mukaan firokoksibi on potentti COX-2 selektiivinen tulehduskipulääke kissalla, ja sen turvallisuudesta tarvitaan lisätutkimuksia. 5.9 Fluniksiini meglumiini Fluniksiinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014), eikä sitä tule ensisijaisesti käyttää kivunlievitykseen kyseisille lajeille (teoksessa Plumb 2011). Fluniksiini on koirilla COX-1 selektiivinen hyvin potentti tulehduskipulääke (Brideau ym. 2001). 5.9.1 Fluniksiini meglumiinin käyttö koiralla Fluniksiinin suositeltu annos kivunlievitykseen leikkauksen yhteydessä on 1 mg/kg kertaannoksena (teoksessa Plumb 2011). Sen puoliintumisaika on 3,7 tuntia (Hardie ym. 1985) ja maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan noin tunnin kuluttua lääkeaineen annosta (Ogino ym. 2005). Fluniksiinin on todettu lievittävän perioperatiivista kipua (Mathews ym. 1996) 14 mutta sitä ei suositella pitkäaikaiseen käyttöön koiralla (Luna ym. 2007). Luna ym. (2007) antoivat fluniksiinia terveille koirille 90 päivän ajan, 1 mg/kg kolmena päivänä peräkkäin, jonka jälkeen pidettiin aina neljän päivän tauko. Hoitojakson aikana koirilla todettiin pidentynyttä verenvuoto- ja hyytymisaikaa sekä mahasuolikanavan vaurioita, kirkasta verta ulosteissa ja mustia veriulosteita (Luna ym. 2007). Fluniksiinin on raportoitu aiheuttavan myös ruuansulatuskanavan haavaumia (Dow ym. 1990, Vonderhaar & Salisbury 1993) ja munuaisvauriota (Mathews ym. 1990). 5.9.2 Fluniksiini meglumiinin käyttö kissalla Fluniksiinin pitkäaikaiskäytöstä tai sen tehosta kroonisen kivun lievitykseen ei ole tehty tutkimuksia kissoilla. Fluniksiini lievittää perioperatiivista kipua kissalla annoksella 1 mg/kg (Fonda 1996). Suurin pitoisuus plasmassa on noin tunnin päästä lääkeaineen annosta ja (Taylor ym. 1994) ja puoliintumisaika kissalla on 1 – 1.5 tuntia (Lees & Taylor 1991). 5.10 Ibuprofeiini Ibuprofeiinia ei suositella käytettäväksi pitkäaikaisesti koirilla tai kissoilla (Villar ym. 1998). 5.11 Indometasiini Indometasiinia ei tule antaa koirille tai kissoille (teoksessa Campbell 2008). 5.12 Karprofeeni Karpofeenia sisältävillä lääkevalmisteilla on myyntilupa Suomessa koiralle ja injektiovalmisteella myös kissalle (Evira 2014). Karprofeeni kuuluu aryylipropionihappoihin (Steagal ym. 2008) ja se on kahden enantiomeerin raseeminen seos (Clark ym. 2003). Sen tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. COX-inhibitio kohdistuu pääasiallisesti COX-2 entsyymiin koiralla (Vasseur ym. 1995, Ricketts ym. 1998, Streppa ym. 2002) ja kissalla (Brideau ym. 2001), mutta COX-2 selektiivisyyden arvellaan vähentyvän annoksen kasvaessa (Giraudel ym. 2005). Karprofeeni metaboloituu maksassa ja erittyy pääosin ulosteen mukana. Sillä on vähäistä enterohepaattista kiertoa (McKellar ym. 1990, Priymenko ym. 1998). 5.12.1 Karprofeenin käyttö koiralla Karprofeenin suositeltu annos on 4,4 mg/kg SID tai 2,2 mg/kg BID IV, PO tai SC (teoksessa Plumb 2011) Karprofeenin maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan suun kautta annettaessa 0,5–3 tunnin ja nahanalaisesti annettaessa 1,5–8 tunnin kuluttua (Clark ym. 2003). 15 Puoliintumisaika on suun kautta annettaessa noin 9 tuntia (McKellar ym. 1990) ja kipua lievittävä vaikutus kestää noin 20 tuntia (Lascelles ym. 1998). Karprofeenia käytetään sekä akuutin että kroonisen kivun lievityksessä, esimerkiksi ortopedisten- ja pehmytkudosoperaatioiden yhteydessä (Lascelles ym. 1998, Grisneaux ym. 1999). Se lievittää erityisesti nivelrikkokipua (Holstinger ym. 1992, Vasseur ym. 1995, Autefage ym. 2007, Mansa ym. 2007) ja voi hidastaa nivelrikon etenemistä sekä viivästyttää osteofyyttien muodostusta (Liesegang ym. 2007). Karprofeenin käyttöön liittyy koirilla harvoin vakavia haittavaikutuksia (McKellar ym. 1990, Holtsinger ym. 1992, Vasseur ym. 1995, Raekallio ym. 2006, Autefage ym. 2007). Se on hyvin siedetty annoksella 4 mg/kg/pv kun hoito on kestänyt kahden (Raekallio ym. 2006), kolmen (Mansa ym. 2007, Luna ym. 2007) ja jopa neljän kuukauden ajan (Autefage ym. 2007). Karprofeenin käytön yhteydessä voi esiintyä oksentelua, ripulia ja letargiaa (Mansa ym. 2007) ja se voi aiheuttaa lieviä tai kohtalaisia muutoksia maha-suolikanavan limakalvoilla (Forsyth ym. 1998). Neljän kuukauden yhtäjaksoinen käyttö aiheutti 5 %:lle koirista maha-suolikanavan oireita, jotka johtuivat todennäköisesti karprofeenista (Autefage ym. 2007). Toleranssitutkimuksessa annettuna 9 mg/kg SID kahden viikon ajan terveille koirille ei kliinisiä haittavaikutuksia todettu (McKellar ym. 1990). Karprofeenin vaikutukset elinarvoihin ja verenkuvaan ovat vähäisiä. Kerta-annoksena haittavaikutukset munuaistoimintoihin ovat vähäisiä (Boström ym. 2002, Crandell ym. 2004, Lobetti & Joubert 2006) ja kahden kuukauden käytössä ei todettu munuaisvaurioon viittaavia löydöksiä (Raekallio ym. 2006). Harvinainen mutta vakava haittavaikutus on hepatosellulaarinen toksikoosi (MacPhail ym. 1998, Mansa ym. 2007), joka on ilmeisesti todennäköisempi vanhoilla ja kroonisista sairauksista kärsivillä koirilla (teoksessa Plumb 2011). Karprofeenin ei ole yleensä todettu aiheuttavan kliinisesti merkittäviä muutoksia veren hyytymiseen (McKellar ym. 1990, Hickford ym. 2001, Autefage ym. 2007), paitsi eräässä tutkimuksessa kolmen kuukauden mittaisen käytön jälkeen (Luna ym. 2007). Karprofeenin on myös epäilty voivan aiheuttaa immuunivälitteistä trombosytopeniaa ja anemiaa sekä neutrofiilistä dermatiittia (Mellor ym. 2005). 16 5.12.2 Karprofeenin käyttö kissalla Karprofeenin kerta-annos kissalle on 1–4 mg/kg SID (Taylor ym. 1996, Balmer ym. 1998, Robertson & Taylor 2003) PO tai SC (teoksessa Plumb 2011). Sitä voidaan käyttää kissoilla perioperatiivisen kivun lievittämiseksi, mutta hoidossa tulee noudattaa erityistä varovaisuutta ja toistuvaa antoa ei suositella (teoksessa Plumb 2011). Puoliintumisaika kissalla on pitkä, noin 20 tuntia (Parton ym. 2000) ja kipua lievittävä vaikutus kestää vähintään vuorokauden (Balmer ym. 1998). Pitkäaikaiskäytön haittavaikutuksista kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. Steagallin ym. (2009) tutkimuksessa ei todettu kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia terveillä kissoilla, jotka saivat kuuden päivän ajan karprofeenia injektiona nahan alle alenevalla annoksella. 5.13 Ketoprofeiini Ketoprofeiinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Ketoprofeiini kuuluu karprofeenin tavoin aryylipropionihappoihin (Hazewinkel ym. 2003). Se on kiraalinen molekyyli ja lääkkeet ovat kahden enantiomeerin seoksia (teoksessa Plumb 2011). Ketoprofeiini on todettu koiralla olevan COX-1 selektiivinen (KayMugford ym. 2000). Se estää prostaglandiinien synteesiä ja vapautumista (Hazelwinkel ym. 2004). Se myös estää arakidonihapon metaboliaa inhiboimalla lipoksigenaasia ja leukotrieenejä sekä lisäämällä proteoglykaanin synteesiä (Luna ym. 2007). Ketoprofeeiini metaboloituu koirilla maksassa pääasiassa glukuronidaatiolla ja erittyy virtsan mukana joko muuttumattomana tai glukuronidoituneena (teoksessa Plumb 2011). Kissalla pääasiallinen metaboliareitti on tioesterifikaatio (teoksessa Plumb 2011). 5.13.1 Ketoprofeiinin käyttö koiralla Ketoprofeiinia voidaan antaa 2 mg/kg SID yhteensä neljän päivän ajan, jonka jälkeen annos lasketaan tasolle 1 mg/kg SID (Luna ym. 2007). Ketoprofeiinia voidaan käyttää IM, IV, PO tai SC (teoksessa Plumb 2011). Sen hyötyosuus on hyvä ja suun kautta annettuna jälkeen plasman huippupitoisuus saavutetaan noin 45 minuutissa. Lääkeaineen S-enantiomeerin puoliintumisaika on noin 1,6 tuntia (Montoya ym. 2004). Ketoprofeiini lievittää koirilla tehokkaasti perioperatiivista pehmytkudos- ja ortopedistä kipua (Grisneaux ym. 1999, Mathews ym. 2001, Deneuche ym. 2004). Se lievittää myös nivelrikkokipua (Hazelwinkel ym. 2004). Sillä on todettu nivelkipua lieventävä vaikutus jo annoksella 0,25 mg/kg/päivä, eikä annoksen nostaminen 0,75 mg/kg SID asti merkitsevästi 17 paranna lääkeaineen kipua lievittäviä vaikutuksia (Hazewinkel ym. 2003). Kipua lievittävä vaikutus vaihtelee 12–20 tunnin välillä (Mathews ym. 2001). Ketoprofeiinin haittavaikutus on maha-suolikanavan ärsytys (Forsyth ym. 1998, Hazelwinkel ym. 2004, Narita ym. 2005, Narita ym. 2006, Luna ym. 2007). Suositetulla annoksilla kahden kuukauden hoitojakson aikana puolella koirista havaittiin eri tasoisia muutoksia mahalaukun limakalvolla (Luna ym. 2007). Pitkäaikainen käyttö 1 mg/kg SID voi aiheuttaa mahasuolikanavan limakalvolle muutoksia, jotka eivät ole kliinisesti merkittäviä ja häviävät hoidon loppumisen jälkeen (Narita ym. 2005). Ketoprofeiinin haittavaikutukset saattavat vähentyä annosta pienennettäessä (Luna ym. 2007). Kuukauden käyttö annoksella 0,25 mg/kg SID ei aiheuttanut kliinisesti havaittavia haittavaikutuksia terveille koirille (Hazelwinkel ym. 2004). Toisaalta Narita ym. (2006) mukaan kuukauden hoitojakso samalla annoksella aiheutti lieviä tai kohtalaisia vaurioita mahalaukun limakalvolle. Ketoprofeiinin vaikutuksesta veren hyytymiseen on ristiriitaista tietoa. Sen käytön yhteydessä on havaittu pidentynyttä veren hyytymisaikaa (Grisneaux ym. 1999, Luna ym. 2007). Narita ym. (2006 ja 2005) mukaan kuukauden käyttö ei kuitenkaan vaikuta veren hemostaasiin. Pidempiaikainen ketoprofeiinin käyttö koirilla, jotka kärsivät subkliinisestä munuaisten vajaatoiminnasta, vaatii jatkuvaa seurantaa (Narita ym. 2005). Ketoprofeiinin vaikutuksista nivelrustoon ei ole tutkimuksia koirilla tai kissoilla. 5.13.2 Ketoprofeiinin käyttö kissalla Ketoprofeiinin annos kissalle hoidon ensimmäisenä päivänä on 2 mg/kg SID PO tai SC, jonka jälkeen annos lasketaan puoleen eli 1 mg/kg SID PO. Ketoprofeiinin kipua lievittävä vaikutus alkaa kahden tunnin sisällä (teoksessa Plumb 2011), ja se kestää vähintään 18 tuntia (Slingsby & Waterman-Pearson 1998). Ketoprofeiinin puoliintumisaika on 1,5 tuntia (Lees ym. 2003). Ketoprofeiini lievittää kroonista liikuntaelimistön kipua (Lascelles ym. 2001). Ketoprofeiinin käyttö terveillä kissoilla kerta-annoksena se lievittää tehokkaasti kipua pehmytkudos- (Slingsby & Waterman-Pearson 1998) ja luusto-operaatioiden yhteydessä (Giraudel ym. 2010, Morton ym. 2011). Akuuttia kipua lievittäviltä vaikutuksiltaan ketoprofeiini on todettu yhtä tehokkaaksi kuin robenakoksibi (Giraudel ym. 2010), karprofeeni (Slingsby & Waterman- 18 Pearson 2000a) tai meloksikaami (Morton ym. 2011) ja on lyhytaikaisessa, viiden päivän, käytössä hyvin siedetty (Lascelles ym. 2001, Giraudel ym. 2010, Morton ym. 2011). Ketoprofeiinin pitkäaikaiskäytöstä kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. 5.14 Ketorolaakki Ketorolaakkia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Ketorolaakki on potetti COX-1:tä ja COX-2:ta estävä tulehduskipulääke (teoksessa Plumb 2011). Sen haittavaikutuksia ovat ruaansulatuskanavan haavaumat ja munuaisvauriot (Mathews ym. 1996). Ketorolaakista ei ole tehty tutkimuksia kroonisen kivun lievittämisestä kissoilla tai koirilla, joten sen toistuvaa antoa ei suositella (Pasloske ym. 1999). 5.15 Mavakoksibi Mavakoksibia on yksi myyntiluvallinen lääkeainevalmiste koirille (Evira 2014). Mavakoksibi kuuluu koksibeihin. Se on pitkävaikutteinen COX-2 selektiivinen tulehduskipulääke ja sitä käytetään kroonisen nivelrikkokivun lievittämiseen koirilla (Cox ym. 2010, Cox ym. 2011). 5.15.1 Mavakoksibin käyttö koiralla Mavakoksibin suositeltu annos on 2 mg/kg PO (EMA 2008). Aloitusannoksen jälkeen annos toistetaan ensimmäisen kerran kahden viikon kuluttua ja jatkossa lääkeaineen annostusväli on yksi kuukausi. Lääkettä voidaan antaa yhteensä enintään seitsemän kertaa (EMA 2008). Mavakoksibin hyötyosuus paranee kun lääkeaine annetaan ruoan yhteydessä (Cox ym. 2010) Mavakoksibin korkeimmat plasmatasot saavutetaan ruoan yhteydessä annettuna 17 tunnin kuluttua, ja paastonneilla koirilla korkeimmat pitoisuudet saavutetaan 2,8 vuorokauden kuluttua (Cox ym. 2010). Mavakoksibin farmakokinetiikassa on todettu suuria ykslöiden välisiä vaihteluita puoliintumisajassa ja puhdistumassa, mutta syytä tälle ei tunneta (Cox ym. 2010, Cox ym. 2011). Keskimääräinen puoliintumisaika terveillä koirilla oli 17 päivää, mutta vaihteluväli oli huomattavan suuri: 8–39 päivää (Cox ym. 2010).Tutkimuksen perusteella määritelty mavakoksibin suositeltu annosväli on 2–4 viikkoa (Cox ym. 2010). Toisaalta tyypillisellä nivelrikkopotilaalla puoliintumisaika on keskimäärin 44 päivää ja noin 5 % nivelrikosta kärsivistä koirista puoliintumisaika on pidentynyt ollen yli 80 päivää (Cox ym. 2011). Mavakoksibia ei tulekaan antaa yli seitsemää peräkkäistä annosta enempää, jottei lääkeaineen pitoisuus nouse liian korkeaksi (Cox ym. 2011). 19 Mavakoksibin haittavaikutuksia ovat maha-suolikanavan ongelmat, kuten oksentelu ja löysät ulosteet (EMA 2008). Kerta-annoksena 2 mg/kg, 4 mg/kg tai 12 mg/kg se ei aiheuttanut kliinisesti todettavia haittavaikutuksia terveille koirille. Neljän perättäisen antokerran jälkeen 4 mg/kg ei terveillä koirilla todettu kliinisiä haittavaikutuksia. Annettuna yhteensä seitsemän kertaa 4 mg/kg nivelrikosta kärsiville koirille haittavaikutuksina olivat vakavat ruuansulatuskanavan sekä munuaisten vauriot (EMA 2008). Toleranssitutkimuksissa on todettu, että mavakoksibi voi saada aikaan suoliston perforaation annoksella 25 mg/kg (Cox ym. 2010). Mavakoksibin käytöllä ei ole todettu olevan enempää haittavaikutuksia kuin päivittäin annettavilla tulehduskipulääkkeillä. Sen kivunlievityksen teho on verrattavissa karprofeenin vaikutukseen. Sen käytön riskialttiiksi tekee pitkä vaikutusaika ja yksilöllisesti vaihtelevat puoliintumisajat. Tästä johtuen hoidon keskeyttäminen tai muuttaminen haittavaikutusten tai hoidon tehottomuuden vuoksi onnistuu ainoastaan pidemmällä aikavälillä (EMA 2008). 5.15.2 Mavakoksibin käyttö kissalla Mavakoksibia ei tule käyttää kissalle (teoksessa Ramsey 2014). 5.16 Meloksikaami Meloksikaamia sisältävillä lääkevalmisteilla on myyntilupa Suomessa koiralle ja kissalle (Evira 2014). Meloksikaami on enolihappojohdannainen (Gunew ym. 2008). Se inhiboi syklooksigenaasia, lipoksigenaasia ja prostaglandiinia. Se on koiralla pääosin COX-2:ta estävä ja COX-1:tä säästävä (Jones ym. 2002), mutta sen COX-2 inhiboiva vaikutus vähenee korkeammilla annoksilla (teoksessa Plumb 2011). Meloksikaami metaboloituu maksassa ja erittyy pääosin ulosteiden mukana (teoksessa Plumb 2011). Se lievittää sekä akuuttia että kroonista kipua kissoilla ja koirilla (Bergman ym. 1997, Doig ym. 2000, Slingsby & Waterman-Pearson 2000a, Lascelles ym 2001, Morton ym. 2011). Sen ei ole raportoitu olevan hepatotoksinen kissoilla tai koirilla (Gunew ym. 2008). 5.16.1 Meloksikaamin käyttö koiralla Meloksikaamia suositellaan annettavaksi hoidon aloituspäivänä 0,2 mg/kg SID PO, SC ja hoidon muina päivinä 0,1 mg/kg SID PO (Doig ym. 2000, Peterson & Keefe 2004, Luna ym. 2007). Se imeytyy hyvin suun kautta annettuna (Montoya ym. 2004). Suurin pitoisuus plasmassa saavutetaan 7,5–8,5 tunnin kuluttua suun kautta ja 2,5 tunnin kuluttua nahanalaisesti 20 annettuna (Busch ym. 1998, Montoya ym. 2004). Puoliintumisaika koirilla on tutkimuksesta riippuen 12–24 tuntia (Busch ym. 1998, Montoya ym. 2004). Meloksikaami lievittää nivelrikkokipua koirilla (Doig ym. 2000, Peterson & Keefe, 2004) ja kipua lievittävä vaikutus kestää vähintään 20 tuntia (Mathews ym. 2001). Se on hyvin siedetty käytettynä 14–90 päivän ajan (Doig ym. 2000, Nell ym. 2002, Peterson & Keefe 2004, Luna ym. 2007). Meloksikaamilla on suhteellisen kapea turvallisuusmarginaali (Alencar ym. 2003). Sen käyttö 0,2 mg/kg SID 16 päivän ajan aiheutti oksentelua ja ripulia 80 %:lla tutkituista koirista (Alencar ym. 2003). Suositetulla annoksella 0,2 mg/kg hoidon aloituspäivänä ja 0,1 mg/kg SID hoidon muina päivinä todettiin haittavaikutuksia 12 % koirista ja 5 % koirista joutui keskeyttämään käytön haittavaikutusten takia (Nell ym. 2002). 90 päivää kestäneen hoidon aikana annoksella 0,1 mg/kg todettiin suurimmalla osalla koirista ohimenevästi verta ulosteissa ja meloksikaami aiheutti myös vakavia limakalvovaurioita (Luna ym. 2007). Meloksikaamin vaikutuksesta veren hyytymiseen on ristiriitaista tietoa. Lyhytkestoisella käytöllä ei ole todettu olevan vaikutusta veren hyytymisaikaan posken limakalvolla (Mathews ym. 2001, Gruet ym. 2013), mutta kahden kuukauden hoitojakso aiheutti merkitsevästi pidentynyttä veren hyytymisaikaa koirilla (Luna ym. 2007). Suositetuilla annoksilla meloksikaamin käytön ei ole havaittu aiheuttavan muutoksia verenkuvassa koirilla (Alencar ym. 2003, Luna ym. 2007). Meloksikaamilla ei ole osoitettu olevan vaikutusta nivelruston vaurioitumiseen koirilla (Rainsford ym. 1999). 5.16.2 Meloksikaamin käyttö kissalla Meloksikaamia annetaan kissalle hoidon aloituspäivänä 0,1–0,2 mg/kg PO tai SC jonka jälkeen hoitoa jatketaan 0,05 mg/kg SID PO (teoksessa Plumb 2011). Nahanalaisen annon jälkeen suurin plasmakonsentraatio saavutetaan noin kahden tunnin kuluttua (teoksessa Plumb 2011) ja terminaalinen puoliintumisaika on 25,7 tuntia (Lehr ym. 2010). Kipua lievittävä vaikutus kissalla kestää vähintään 20 tuntia (Slingsby & Waterman-Pearson 2002). Meloksikaami lievittää hyvin nivelrikon aiheuttamaa kroonista kipua kissalla (Lascelles ym. 2001, Gunew ym. 2008, Guillot ym. 2013). Annoksella 0,05 mg/kg SID on kipua lievittävä vaikutus indusoidun synoviitin yhteydessä (Carroll ym. 2011). Meloksikaami lievittää 21 tehokkaammin pehmytkudoskipua kuin buprenorfiini, kun kipua mitataan käytösmuutoksiin perustuvalla pisteytyksellä (Gassel ym. 2005). Meloksikaami on hyvin siedetty ja subjektiivisella arvioilla lievittää kipua hyvin tai erinomaisesti annettuna 0,01–0,03 mg/kg SID (Gunew ym. 2008). Kyseisessä tutkimuksessa meloksikaamia annosteltiin keskimäärin 5,8 kuukauden ajan. Meloksikaamia voidaan Gowan ym. (2011, 2012) mukaan käyttää kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä kissoilla. Kissoilla meloksikaamin ei ole todettu aiheuttavan merkittäviä muutoksia veren urea- tai kreatiniinipitoisuuksissa (Gunew ym. 2008, Gowan ym. 2011, Charlton ym. 2013). Yli vuoden kestävän ajoittaisen käytön ei ole todettu edistävän munuaisten vajaatoimintaa yli 7-vuotiailla kissoilla, vaan se saattaa jopa hidastaa sitä, jos kissan kliininen status on vakaa (Gowan ym. 2011). Kyseisessä tutkimuksessa lääkeaine annettiin ruoan yhteydessä pienimmällä vaikuttavalla annoksella, joka oli keskimäärin 0,02 mg/kg SID (vaihteluväli 0,015–0,033 mg/kg SID), eikä lääkeainetta annettu, jos kissalla esiintyi oksentelua tai ripulia (Gowan ym. 2011). Meloksikaamin haittavaikutuksena on kissallakin mahasuolikanavan ärsytys (Lascelles ym. 2001, Gunew ym. 2008, Charlton ym. 2013) kuten oksentelu, ripuli ja lisääntynyt salivaatio (Chartlon ym. 2013). Annoksella 0,01–0,03 mg/kg SID pitkäaikaisessa hoidossa 4 % joutui keskeyttämään hoidon haittavaikutusten vuoksi (Gunew ym. 2008). Annoksella 0,03 mg/kg SID pitkäaikaisessa hoidossa noin 18 %:lla kissoista todettiin haittavaikutuksia ja 13 % joutui lopettamaan lääkeaineen käytön (Charlton ym. 2013). 5.17 Metamitsoli eli dipyroni Metamitsolia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Metamitsoli on pyratsolonijohdannainen (Imagawa ym. 2011). Se on heikko NSAID ja se vähentää prostaglandiinien synteesiä tulehduspaikalla. Sillä on kipua ja spasmeja lievittävä vaikutus (Imagawa ym. 2011). Metamitsolin vaikutusmekanismi liittyy todennäköisesti COX-3 inhibitioon (Chandrasekharan ym. 2002). 5.17.1 Metamitsolin käyttö koiralla Metamitsolin annostus on 25 mg/kg TID IM, IV tai PO (Flor ym. 2013). Sen farmakologiasta koiralla ei löytynyt tutkimuksia. Metamitsoli lievittää leikkauksen jälkeistä kipua koiralla annoksella 25 tai 35 mg/kg (Imagawa ym. 2011). 22 Metamitsolilla on vain vähäisiä haittavaikutuksia. Se saattaa aiheuttaa oksentelua (Imagawa ym. 2011). Kahden päivän hoitojakson aikana metamitsoli ei aiheuttanut muutoksia terveiden koirien hematologiassa eikä munuaisten ja maksan toimintaa kuvaavissa muuttujissa (Imagawa ym. 2011). Metamitsolilla on vähäiset vaikutukset munuaisiin ja mahasuolikanavaan lyhyen ajan käytössä (katsauksessa Mathews 2000). 5.17.2 Metamitsolin käyttö kissalla Metamitsolia ei tule käyttää kissoille (teoksessa Ramsey 2014). 5.18 Naprokseeni Naprokseenia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Naprokseeni ei ole ensisijainen valinta kivunlievitykseen koiralla, eikä sitä tule käyttää kissalla (teoksessa Plumb 2011). Lääkeaineen puoliintumisaika on erittäin pitkä, noin 74 tuntia (Frey & Rieh 1981) ja ruuansulatuskanavan perforaatioita on raportoitu naprokseenin käytön yhteydessä (Daehler 1986, Gfeller & Sandfors 1991). 5.19 Parasetamoli eli asetaminofeeni Parasetamolia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Parasetamoli on COX-1 ja COX-3 estäjä, mutta lääkeaineen tarkka vaikutusmekanismi ei ole selvillä (Chandrasekharan ym. 2002, teoksessa Plumb 2011). 5.19.1 Parasetamolin käyttö koiralla Parasetamolin farmakokinetiikasta kotieläimillä ei ole tutkimuksia, mutta koirilla parasetamoli ei metaboloidu yhtä hyvin kuin ihmisillä (teoksessa Plumb 2011). Parasetamolia voidaan käyttää koirille annoksella 10–15 mg/kg BID (katsauksessa Lascelles 2003) yhteensä viiden päivän ajan (katsauksessa Gaynor 2008). Parasetamoli voi olla hyödyllinen tulehduskipulääkettä saavan koiran kivun yhtäkkisen voimistumisen eli läpilyöntikivun hillitsemiseen (katsauksessa Gaynor 2008). Parasetamolilla on vain vähäisiä vaikutuksia ruuansulatuskanavaan (katsauksessa Gaynor 2008, teoksessa Ramsey 2014) ja sitä voidaan käyttää myös koirilla, jotka kärsivät mahasuolikanavan haavaumasta (teoksessa Ramsey 2014). Suositelluilla annoksilla parasetamolilla ei ole vaikutusta verihiutaleiden toimintaan (katsauksessa Gaynor 2008, teoksessa Plumb 2011). Parasetamoli yliannostus tai 23 pidempiaikainen käyttö aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita punasoluihin ja maksasoluihin (Savides ym. 1984, Harvey ym. 1986, Schlesinger 1995). 5.19.2 Parasetamolin käyttö kissalla Parasetamolia ei tule käyttää kissoilla, sillä ne eivät pysty metaboloimaan parasetamolia (teoksessa Ramsey 2014). Se on niille erittäin myrkyllistä (Savides ym. 1984, teoksessa Plumb 2011) aiheuttaen methemoglobinemiaa (Nash ym. 1984). 5.20 Piroksikaami Piroksikaamia sisältävälle lääkevalmisteelle on Suomessa erityislupa koiralle ja kissalle (Fimea 2014). Piroksikaami kuuluu oksikaameihin ja sillä on vain vähän selektiivisyyttä COXentsyymeihin (Wilson ym. 2004). Sei metaboloituu maksassa (Galbraith & McKellar 1991). Sillä on todettu olevan antituumorinen vaikutus koiralla (Knapp ym. 1994, Mohammed ym. 2002), ja tutkimuksista löytyi vain niukasti tietoa sen kipua lievittävistä vaikutuksista. 5.20.1 Piroksikaamin käyttö koiralla Piroksikaamia voidaan käyttää alempien virtsateiden kiputilaan annoksella 0,3 mg/kg SID PO kahden päivän ajan, jonka jälkeen antoa jatketaan joka toinen päivä (teoksessa Ramsey 2014). Piroksikaamin hyötyosuus suun kautta on 100 % ja sen vaikutus alkaa nopeasti kolmen tunnin aikana. Puoliintumisaika koiralla on pitkä, noin 40 tuntia (Galbraith & McKellar 1991). Schmidt ym. (2001) tutkimuksessa piroksikaamilla oli omistajien kertomana kipua lievittäviä vaikutuksia. Luustolihaskipuun tulee käyttää koirille tulehduskipulääkkeitä, joilla on todettu vähemmän haittavaikutuksia: piroksikaami voi aiheutaa mahasuolikanavan ärsytystä (Knapp ym. 1992, Knapp ym. 1994, Schmidt ym. 2001) ja vakavana haittavaikutuksena munuaisten papillojen nekroosia (Knapp ym. 1992, Knapp ym. 1994). Piroksikaamia käytetäänkin lähinnä kasvainten kasvun estoon (Knapp ym. 1994, Mohammed ym. 2002, Schmidt ym. 2001). 5.20.2 Piroksikaamin käyttö kissalla Heeb (2003 ja 2005) on tutkinut piroksikaamin farmakokinetiikkaa kissalla annoksella 0,3 mg/kg SID PO. Piroksikaamin tehoa kivunlievityksessä tai sen tehoa kasvainten kasvun estossa kissoilla ei ole kuitenkaan tutkittu. 24 5.21 Robenakoksibi Robenakoksibia sisältävillä lääkevalmisteilla on myyntilupa Suomessa koiralle ja kissalle (Evira 2014). Robenakoksibi on kehitetty eläinlääketieteellistä käyttöä varten (Jung ym. 2009). Se on vahvasti COX-2 selektiivinen tulehduskipulääke (King ym. 2010a), joka metaboloituu pääosin maksan kautta (Fink ym. 2013). Se lievittää akuuttia pehmytkudos- ja ortopedistä kipua koiralla (Schmid ym. 2009, Gruet ym. 2010, Gruet ym. 2013) ja kissalla (Giraudel ym. 2008, Kamata ym. 2012, Pelligand ym. 2012) sekä nivelrikkokipua koiralla (Reymond ym. 2011, Edamura ym. 2012). Robenakoksibin hyötyosuus voi laskea, jos se annetaan yhdessä ruoan kanssa (Reymond ym. 2011) 5.21.1 Robenakoksibin käyttö koiralla Robenakoksibin annos on 1–2 mg/kg SID PO (Plumb 2011, Edamura ym. 2012, Gruet ym. 2013). Se imeytyy hyvin suun kautta annettuna ja maksimaaliset plasmapitoisuudet saavutetaan alle tunnin jälkeen nahanalaisesta injektiosta tai suun kautta annosta (Jung ym. 2009). Robenakoksibin puoliintumisaika veressä on lyhyt, noin tunnin verran (Jung ym. 2009). Tästä huolimatta se lievittää kipua hyvin annettuna kerran päivässä (Schmid ym. 2009, Reymond ym. 2011). Tämän oletetaan johtuvan sen viipymisestä pidempään tulehdusalueella, esimerkiksi tulehtuneessa nivelessä (Silber ym. 2010). Robenakoksibin puhdistuma verestä on alentunut nivelrikosta kärsivillä koirilla verrattuna terveisiin koiriin (Silber ym. 2010). Tämän syyksi arvellaan kroonisesta tulehduksesta johtuvaa lääkeainetta metaboloivan entsyymin inhiboitumista (Silber ym. 2010). Robenakoksibi lievittää kroonista nivelrikkokipua koiralla ja on hyvin siedetty käytettynä 28 päivän (Edamura ym. 2012) ja 12 viikon ajan (Reymond ym. 2011). Sillä on hyvä turvallisuusmarginaali; terveillä koirilla ei esiintynyt toksisuutta 40 mg/kg kuukauden tai 10 mg/kg kuuden kuukauden käytössä (King ym. 2010b). Robenakoksibi voi aiheuttaa maha-suolikanavan ärsytystä kuten oksentelua, ripulia ja löysiä ulosteita (King ym. 2010b, Gruet ym. 2013). Puolen vuoden hoitojakso terveillä koirilla ei aiheuttanut toksisia vaikutuksia ruuansulatuskanavaan (King ym. 2010b). Muista kuin ruuansulatuskanavaan kohdistuvista haittavaikutuksista on esitetty ristiriitaista tietoa. Kingin ym. (2010b), Edamuran ym. (2012) ja Finkin ym. (2013) mukaan robenakoksibin käytöstä ei aiheudu muutoksia maksan tai munuaisten toimintaa kuvaavissa muuttujissa suositetuilla annoksilla. Reymondin ym. (2011) puolestaan raportoivat veren ALAT-aktiivisuuden 25 ohimenevää nousua, ja vakavia maksavaikutuksia esiintyi kyseisessä tutkimuksessa 1,6 %:lla koirista. Robenakoksibilla ei ole todettu kliinisesti merkitseviä vaikutuksia punasolujen, hematokriitin, hemoglobiinin tai valkosolujen määrään (Reymond ym. 2011, Edamura ym. 2012). Gruet ym. (2013) eivät havainneet robenakoksibilla vaikutusta hematologiaan tai veren biokemiaan. Lisäksi robenakoksibin ei todettu aiheuttavan muutoksia suun limakalvon verenvuotoaikaan tai polviniveliin puolen vuoden jatkuvassa käytössä (King 2010b). 5.21.2 Robenakoksibin käyttö kissalla Robenakoksibi lievittää tulehdusta ja kipua kissoilla annoksella 2 mg/kg SID PO (Giraudel ym. 2008, Kamata ym. 2012, Pelligland ym. 2012). Korkein pitoisuus plasmassa saavutetaan puoli tuntia lääkeaineen annon jälkeen (King ym. 2011). Puoliintumisaika veressä on alle kaksi tuntia (Schmid ym. 2010). Robenakoksibin anto kerran päivässä on kuitenkin todettu olevan riittävää, koska sen konsentraatio pysyy pidempään korkealla elimistön tulehdusalueella (Pelligand ym. 2012). Robenakoksibi (10 mg/kg SID) on hyvin siedetty terveillä kotikissoilla 28 päivän ajan, eikä sen ole osoitettu aiheuttavan toksisuutta annoksella 20 mg/kg SID jopa 42 päivän ajan (King ym. 2011). Jälkimmäisessä tutkimuksessa ei todettu muutoksia ruuansulatuskanavassa, munuaisissa tai maksassa eikä vaikutuksia veren hyytymisjärjestelmään, jota mitattiin aktivoidulla osittaisella tromboplastiiniajalla (King ym. 2011). Suuri turvallisuusmarginaali johtunee korkeasta COX-2 selektiivisyydestä ja nopeasta poistumisesta kehosta lukuun ottamatta tulehdusaluetta, jossa lääkeaine säilyy pidempään (King ym. 2011). 5.22 Selekoksibi Selekoksibia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Selekoksibi on COX-2 selektiivinen tulehduskipulääke. Sen päivittäinen käyttö voi aiheuttaa merkittäviä ruuansulatuskanavan vaurioita sekä pidentynyttä veren hyytymisaikaa (Tabrizi ym. 2006). Käytöstä kroonisen kivun hoitoon tai sen pitkäaikaiskäytön haittavaikutuksista koirilla ei ole tehty tutkimuksia. Selekoksibin käytöstä kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. 5.23 Tepoksaliini Tepoksaliinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Tepoksaliini on pyratsolijohdannainen (Bosmans ym. 2007) ja COX-1, COX-2 ja 26 5-lipoksigenaasi-inhibiittori (Agnello ym. 2005). Se inhiboi prostaglandiineja sekä leukotrieenejä (Agnello ym. 2005). Se muuttuu osittain aktiiviseksi metaboliitikseen, tepoksaliini pyratsoolihapoksi, mikä pidentää lääkeaineen vaikutusaikaa elimistössä (teoksessa Ramsey 2014). Tepoksaliini imeytyy parhaiten annettuna ruokinnan yhteydessä (Homer ym. 2005). Se sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin ja erittyminen tapahtuu ulosteiden mukana, mistä johtuen sen munuaisia kuormittavat vaikutukset ovat vähäisiä (teoksessa Plumb 2011). Tepoksaliinilla saattaa olla parempi teho uveiitin hoidossa kuin karprofeenilla tai meloksikaamilla (Gilmour & Lehenbauer 2009). 5.23.1 Tepoksaliinin käyttö koiralla Tepoksaliinin suositeltu annos on 10 mg/kg SID PO (Agnello ym. 2005). Lääkeaine imeytyy nopeasti kun se annetaan vähärasvaisen ruuan kanssa: suurin plasmapitoisuus saavutettiin 3,6 tunnin jälkeen paastonneilla koirilla ja 1,8 tunnin jälkeen ruokituilla koirilla (Homer ym. 2005). Tepoksaliinia käytetään kroonisen kivun lievittämiseen koiralla (Bosmans ym. 2007), mutta sen tehosta kroonisen kivun hoidossa ei ole kuitenkaan tehty tutkimuksia. Se on lisännyt butorfanolin kipua lievittäviä vaikutuksia leikkauksen jälkeen arvioituna muun muassa visuaalisella analogisella asteikolla (Bosmans ym. 2007). Tepoksaliinilla on toleranssitutkimuksissa todettu vain vähäisiä ruuansulatuskanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia annettuna jopa 300 mg/kg puolen vuoden ajan terveille koirille (Knight ym. 1996). Toisaalta kahden kuukauden käytössä lääkeaine aiheutti 22 % koirista ripulia ja 20 % koirista oksentelua (teoksessa Plumb 2011). Tepoksaliinilla on todettu useita eri haittavaikutuksia. Kuukauden hoitojakson aikana lääkkeestä aiheutui munuaisten vajaatoiminnasta (IRIS 2 ja 3) sekä nivelrikosta kärsiville koirille seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua, muutoksia maksan toimintaa kuvaavissa muuttujissa sekä yksittäisen pyörtymisen (Lomas ym. 2013). Tepoksaliinia voidaan tästä huolimatta Lomasin ym. (2013) mukaan käyttää jatkuvan tarkkailun alaisena nivelrikkokivun lievittämiseen koirilla, jotka kärsivät stabiilista munuaisten vajaatoiminnasta. Samaisessa tutkimuksessa seitsemän kuukauden hoitojakso tepoksaliinilla aiheutti mahasuolikanavan ärsytystä kuten oksentelua, ripulia, verta ulosteissa ja mahalaukun perforaation (Lomas ym. 2013). 27 5.23.2 Tepoksaliinin käyttö kissalla Tepoksaliinin annosta ei ole määritelty kissoille ja sen tehosta kivun lievityksessä tarvitaan lisätutkimuksia. Ramseyn (teoksessa 2014) mukaan tepoksaliinia ei tule käyttää kissoilla vähäisten tutkimustulosten vuoksi. Charlton ym. (2013) mukaan tepoksaliini on hyvin siedetty annoksella 13 mg/kg annettuna keskimäärin 11 päivän ajan. Tepoksasilliinihoidon pituus vaihteli tutkimuksessa huomattavasti: vaihteluväli oli 2–919 päivää. Tepoksaliini aiheutti 8,8 % kissoista ohimeneviä lieviä haittavaikutuksia ja 1,75 % joutui keskeyttämään hoidon haittavaikutusten takia. Kyseisessä tutkimuksessa tepoksaliini aiheutti vähemmän haittavaikutuksia kuin meloksikaami (Charlton ym. 2013). 5.24 Tolfenaamihappo Tolfenaamihappoa sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Tolfenaamihappo kuuluu fenamaatteihin (McKellar ym. 1994). Se on ensisijaisesti COX-2 estävä tulehduskipulääke (Kay-Mugford ym. 2000, Wilson ym. 2004), jolla on myös suoraa vaikutusta prostaglandiinireseptoreihin (teoksessa Plumb 2011). Tolfenaamihappo on vahvasti proteiineihin sitoutuva (Lefebvre ym. 1997) ja se metaboloituu maksassa (Priymenko ym. 1993). Tolfenaamihappo estää tromboksaanin toimintaa ja vaikuttaa täten veren hyytymiseen (McGellar ym. 1994). 5.24.1 Tolfenaamihapon käyttö koiralla Tolfenaamihapon suositeltu annos koiralle on 4 mg/kg SID IM, PO tai SC (Lefebvre ym. 1997, teoksessa Plumb 2011). Krooniseen kipuun sitä voidaan antaa koiralle 3–5 peräkkäisenä päivänä kerran viikossa (teoksessa Plumb 2011). Suurimmat pitoisuudet plasmassa saavutetaan 2–4 tunnin kuluttua annosta ja puoliintumisaika on 6,5 tuntia (McKellar ym. 1991). Kipua lievittävä vaikutus kestää todennäköisesti pidempään vahvan proteiineihin sitoutumisen vuoksi (teoksessa Plumb 2011). Tolfenaamihappo lievittää akuuttia pehmytkudoskipua (Benito de la Víbora ym. 2008), akuuttia ortopedistä kipua (Grandemange ym. 2007) ja kroonista ortopedistä kipua (Lecoindre 1995). Tolfenaamihapon käyttö voi aiheuttaa oksentelua ja ripulia. Neljän kuukauden hoitojakso ei aiheutunut merkittäviä muutoksia mahalaukun limakalvolle verrattuna plaseboon (Charette ym. 2008). 28 5.24.2 Tolfenaamihapon käyttö kissalla Tolfenaamihapon annos kissalle on 4 mg/kg SID IM, PO tai SC 3–5 päivän ajan eikä viikoittain toistuvaa käyttöä suositella (teoksessa Ramsey 2014). Farmakokinetiikasta kissoilla ei löytynyt tietoa. Tolfenaamihappo lievittää akuuttia pehmytkudoskipua (Slingsby & Waterman-Pearson 2000a) sekä ortopedistä kipua (Murison ym. 2010) mutta tehosta kroonisen kivun lievityksessä ei löytynyt tutkimuksia. 5.25 Vedaprofeeni Vedaprofeenia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Vedaprofeeni on aryylipropionihappojohdannainen (Lopez ym. 2007). Se on heikosti COX-2 selektiivinen koiralla (Brondani ym. 2009a). Se sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin ja metaboloituu maksan kautta (Hoeijmakers ym. 2005). 5.25.1 Vedaprofeenin käyttö koiralla Vedaprofeenin annos koiralle on 0,5 mg/kg SID PO (Nell ym. 2002, Hazewinkel ym. 2008). Puoliintumisaika on 12–17 tuntia ja se imeytyy hyvin annettuna suun kautta. Maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 38 minuutin kuluttua (Hoeijmakers ym. 2005). Vedaprofeeni lievittää hyvin nivelrikkokipua (Nell ym. 2002, Hazewinkel ym. 2008). Leikkauksen jälkeisen kivun lievityksessä sen kipua lievittävä teho ja kivunlievityksen kesto olivat verrattavissa karprofeenin ja ketoprofeiinin (Selmi ym. 2009) sekä meloksikaamin vaikutukseen (Bergman ym. 1997, Nell ym. 2002). Vedaprofeenin haittavaikutuksena on mahasuolikanavan ärsytys, ja se voi aiheuttaa ripulia, oksentelua ja ruokahaluttomuutta (Nell ym. 2002). Haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja menevät ohi hoidon lopettamisen jälkeen (Bergman ym. 1997, Nell ym. 2002). Vedaprofeeni on hyvin siedetty kroonisista luustolihaskivuista kärsivillä koirilla suositetulla annoksella jopa viiden (Nell ym. 2002) ja kahdeksan (Bergman ym. 1997) viikon ajan. Nellin ym. (2002) tutkimuksessa 5 % koirista joutui keskeyttämään hoidon haittavaikutusten takia ja 11 %:lla koirista todettiin lieviä haittavaikutuksia. Bergman ym. (1997) tutkimuksessa vedaprofeenihoidon joutui keskeyttämään 6.7 % ja lieviä ohimeneviä haittavaikutuksia ilmeni 17,1 %:lla tutkituista koirista. 29 5.25.2 Vedaprofeenin käyttö kissalla Vedaprofeenin annos kissalle on 0,5 mg/kg SID PO (Lopez ym. 2007). Sen farmakokinetiikasta tai pitkäaikaiskäytöstä kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. Vedaprofeeni lievittää kissoilla leikkauksen jälkeistä pehmytkudoskipua (Brondani ym. 2009b). Se voi aiheuttaa kissoille lievää ja ohimenevää mahasuolikanavan ärsytystä ja sen lyhytaikainen, 3–5 päivän, käyttö on turvallista (Lopez ym. 2007). Terveillä kissoilla kahden viikon käyttö ei aiheuttanut kliinisiä haittavaikutuksia tai muutoksia munuaisten toimintaan (Khwanjai ym. 2012). 5.26 Tulehduskipulääkkeiden turvallisuus Kroonista kipua hoidettaessa omistajaa tulee informoida lääkeaineiden haittavaikutuksista, jotta tämä voi tarkkailla niiden esiintymistä (Luna ym. 2007). Ennen tulehduskipulääkkeiden määräämistä tulee verinäytteestä kontrolloida hematologia ja elinarvot. Omistajan kanssa tulee käydä läpi suullisesti ohjeet vastuulliseen tulehduskipulääkkeiden käyttöön, ja antaa ohjeet kirjallisena mukaan (teoksessa Fox 2010). Tulehduskipulääkkeiden pidempiaikainen käyttö voi lisätä mahasuolikanavan limakalvon vaurioitumisen riskiä (Forsyth ym. 1998). Toisaalta pidempiaikainen käyttö voi hyödyttää monia kroonisesta nivelrikosta kärsiviä koiria (Autefage ym. 2011, Reymond ym. 2011). Esimerkiksi nivelrikkokoirien vuoden mittainen hoitojakso firokoksibilla annoksella 5 mg/kg osoitti, että melkein puolella koirista kipuoireet vähenivät vasta 3–12 hoitokuukauden jälkeen (Autefage ym. 2011). Riskipotilaille tulee aloittaa mahansuojalääkitys (teoksessa Fox 2010). Suun kautta annettavat tulehduskipulääkkeet on syytä antaa ruokinnan yhteydessä, jotta vältytään mahalaukun limakalvon korkeilta paikallisilta lääkeainepitoisuuksilta (teoksessa Mathews & Boston 2013). Mahasuolikanavan verenvuoto tai munuaisvaurio ilmenevät kliinisesti vasta, kun ne ovat jo vakavia. Omistajan tulisikin lopettaa lääkeaineen anto ja olla yhteydessä eläinlääkäriin, mikäli koiralla tai kissalla esiintyy oksentelua tai syömättömyyttä (teoksessa Fox 2010, teoksessa Mathews & Boston 2013). Mahasuolikanavan vauriota epäiltäessä tulee välttää muiden tulehduskipulääkkeiden, etenkin COX-2 selektiivisten tulehduskipulääkkeiden, käyttöä lisävaurion estämiseksi (katsauksessa Lascelles ym. 2007, katsauksessa Papich ym. 2008). 30 5.27 Washout-aika Tulehduskipulääkettä vaihdettaessa lääkkeiden väliin jätettävän tauon eli washout-ajan tarpeellisuudesta on esitetty ristiriitaisia mielipiteitä. Papich (2008) kirjoittaa katsauksessaan, että vaihdettaessa tulehduskipulääkettä toiseen washout-aikaa ei ole todettu tarpeelliseksi muiden kuin aspiriinin käytön yhteydessä. Fox (2010) mukaan tulehduskipulääkkeen ollessa sopimaton tietylle potilaalle tulisi eri tulehduskipulääkkeiden käytön välisen ajan olla vähintään yhtä pitkä kuin aika, joka kestää toipua edellisen lääkeaineen aiheuttamista haitoista. Lascelles ym. (2007) esiin tuomissa tapausselostuksissa on viitteitä siitä, että washoutin huomiotta jättäminen voi lisätä mahasuolikanavan vaurion riskiä. 6 OPIOIDIT Opioidit vaikuttavat opioidireseptoreihin, joita ovat µ- (myy), κ- (kappa) ja δ- (delta) reseptorit (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Opioidireseptorit vaikuttavat kivun välitykseen ja säätelyyn ääreishermostossa, selkäytimessä ja aivoissa (teoksessa Kalso 2009b). µ-reseptorin aktivaatio lievittää kipua ja aiheuttaa euforiaa sekä lamaa hengitystä ja yskänrefleksiä. κ- ja δreseptoreiden aktivaation kipua lievittävä vaikutus on rajallisempi kuin µ-reseptorin (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Ihmisillä opioidit lievittävät hyvin akuuttia kipua ja syöpäkipua, mutta huonommin muuta kroonista kipua, etenkin neuropaattista kipua (teoksessa Kalso 2009b, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Opioideja vastaan ihmisillä voi kehittyä toleranssia eli opioidin annosta joudutaan lisäämään vaikka kipu pysyy vakiona (teoksessa Kalso 2009b). Tällainen tilanne voi erityisesti syntyä hoidettaessa huonosti opioideilla lievittyvää kipua (teoksessa Kalso 2009b). Opioidien käyttöä eläinlääkinnässä kroonisen kivun lievityksessä rajaa niiden farmakokinetiikka sekä lainsäädäntö. Opioidien hyötyosuus suun kautta annettuna on pieni, sillä niiden ensikierron metabolia maksassa on huomattavaa. Tästä syystä niitä annetaan pääsääntöisesti suonen- ja lihaksensisäisesti (teoksessa Fox 2010). Eläinlääkäri ei kuitenkaan saa määrätä injektiona annettavaa huumausainetta tai PKV-lääkettä eläimen omistajalle tai haltijalle. Opioidien määräämisessä on myös noudatettava erityistä huolellisuutta ja varovaisuutta, koska niitä voidaan käyttää väärin (MMMa 7/EEO/2008). 31 Opioidien käyttöä tulee välttää kovin huonokuntoisilla ja vanhoilla potilailla sekä potilailla, jotka kärsivät kilpirauhasen, lisämunuaiskuoren tai munuaisten vakavasta vajaatoiminnasta. Opioidien annossa tulee noudattaa erityistä varovaisuutta sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Opioidit myös voimistavat oksennusrefleksiä ja aiheuttavat pahoinvointia (teoksessa Plumb 2011). Ihmisillä ne lisäävät ruuansulatuskanavan sileän lihaksen tonusta, mikä aiheuttaa ummetusta, jota vastaan ei pidemmässä käytössä kehity toleranssia (teoksessa Kalso 2014). Lisäksi ihmisillä opioiden haittavaikutuksena voi esiintyä kutinaa (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Haittavaikutuksia voidaan vähentää opioidiantagonistilla, joka kumoaa myös kipua lievittävän vaikutuksen (teoksessa Kalso 2014). Kissoilla opioidien kipua lievittävä teho voi olla hyvinkin vaihteleva yksilöiden välillä. Opioidit aiheuttavat harvemmin dysforiaa kissoilla käytettynä suositetuilla annoksilla ja annosväleillä (Robertson & Taylor 2004). 6.1 Buprenorfiini Buprenorfiinia sisältävillä injektiolääkevalmisteilla on myyntilupa Suomessa koiralle ja kissalle (Evira 2014). Buprenorfiini on synteettinen osittainen µ-reseptoriagonisti ja κreseptoriantagonisti (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Se on keskivahva opioidi (teoksessa Hagelberg ja Pertovaara 2012), ja tietyn annostason jälkeen sen vaikutukset eivät enää lisäänny eli sillä on ns. kattovaikutus (Cowan ym. 1977). Suurilla annoksilla buprenorfiinin kipua lievittävä vaikutus voi jopa vähentyä (katsauksessa Gaynor 2008). Buprenorfiinia ei tule antaa yhdessä muiden opioidien kanssa, sillä se sitoutuu vahvasti µreseptoreihin ja täten estää muiden opioidien vaikutusta (teoksessa Kalso 2009b). Buprenorfiini metaboloituu maksassa ja erittyy sapen kautta ulosteisiin (Garrett & Chandran 1990). Toistuvaa antoa hankaloittaa huomattava ensikierron metabolia, minkä vuoksi se suositellaan annettavaksi joko nahanalaisesti tai lihaksen- tai suonensisäisesti (teoksessa Plumb 2011). Annosväli on koiralla lähteestä riippuen 4–6 tuntia (Slingsby ym. 2011) tai 6–12 tuntia (teoksessa Plumb 2011) ja kissalla 4–8 tuntia (teoksessa Ramsey 2014). Buprenorfiinia voidaan antaa myös suun limakalvolle (Cassidy ym. 1993, Mama ym. 2007, Abbo ym. 2008), jolloin se saavuttaa hyvän konsentraation (Robertson ym. 2003a, Robertson ym. 2003b, Mama ym. 2007), mutta voi koirille aiheuttaa ohimenevää kuolaamista (Mama ym. 2007). Buprenorfiinin jatkuvasta käytöstä kroonisen kivun lievityksessä ei ole tehty tutkimuksia, mutta koirilla sitä voidaan Cassidy ym. (1993) mukaan käyttää kroonisen kivun lievittämiseen. Huomattavasta 32 ensikierron metaboliasta ja injektiovalmisteesta johtuen butorfanoli soveltuu kuitenkin huonosti jatkuvaan kivunlievitykseen. 6.2 Butorfanoli Butorfanolia sisältävillä injektiolääkevalmisteilla on myyntilupa Suomessa koiralle ja kissalle (Evira 2014). Butorfanoli on osittainen µ-agonisti (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Se on hyvin lyhytvaikutteinen ja sen analgeettinen vaikutus on vähäinen (teoksessa Fox 2010, teoksessa Plumb 2011). Hyvin korkeilla annoksilla butorfanolin kipua lievittävät vaikutukset eivät lisäänny, vaan voivat jopa vähentyä (teoksessa Plumb 2011). Sitä voidaan käyttää kroonisen kivun hoidossa multimodaalisessa protokollassa (teoksessa Fox 2010). Butorfanoli metaboloituu maksassa ja sen ensikierron metabolia on huomattavaa, mikä vähentää hyötyosuutta annettaessa suun kautta (teoksessa Plumb 2011, teoksessa Ramsey 2014). Butorfanolista imeytyy 37 % annettaessa kissalle suun limakalvolle (Wells ym. 2008). Kipua lievittävä vaikutus kestää koiralla hieman alle puolesta tunnista melkein tuntiin (Houghton ym. 1991, Sawyer ym. 1991) ja kissalla puolitoista tuntia (Lascelles & Robertson 2004). Butorfanolin käytöstä kroonisen kivun lievityksessä ei ole tehty tutkimuksia, mutta lyhyestä vaikutusajasta ja injektiovalmisteesta johtuen butorfanoli soveltuu huonosti jatkuvaan kivunlievitykseen. 6.3 Fentanyyli Fentanyyliä sisältävällä transdermaalisella liuosvalmisteella on Suomessa myyntilupa koiralle (Evira 2014). Fentanyyli kuuluu vahvoihin opioideihin ja se on µ-agonisti (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Fentanyylin vaikutus alkaa nopeasti, jopa 2–3 minuutissa suonensisäisestä annostelusta ja on lyhytkestoinen (Yaksh ym. 1986, teoksessa Fox 2010). Jatkuva fentanyylin anto onkin tarpeen pidempikestoisen analgesian saavuttamiseksi (Sano ym. 2006). Fentanyyli metaboloituu maksassa ja se on hyvin rasvaliukoinen. Sitä ei tule antaa potilaille, joiden vaste pitkäkestoiselle opiaattikipulääkitykselle ei ole tiedossa (teoksessa Kalso 2009b). Koirilla ja kissoilla voidaan käyttää fentanyylilaastaria pidempiaikaiseen kivunlievitykseen (Kyles ym. 1998, Franks ym. 2000, Glerum ym. 2001). 33 6.3.1 Fentanyylin käyttö koiralla Fentanyylin annos kivunlievitykseen on 2–6 mikrogrammaa/kg/tunti jatkuvassa käytössä (katsauksessa Hansen 2008). Fentanyyli jakautuu nopeasti kudoksiin ja suonensisäisesti käytettynä sen puoliintumisaika koiralla on 3–6 tuntia (Hug & Murphy 1979, Murphy ym. 1983, Kyles ym. 1996). Yli neljän tunnin ajan jatkuvana infuusiona annettuna sen ei todettu koiralla kumuloituvan elimistöön (Sano ym. 2006). Fentanyylin farmakokinetiikassa on suuria yksilöllisiä eroja (Murphy ym. 1983, Kyle ym. 1996). Fentanyylin tehosta kroonisen kivun hoidossa koirilla ei ole tutkimuksia mutta se lievittää akuuttia ortopedistä ja pehmytkudoskipua koiralla (Kyles ym. 1998, Egger ym. 2007). Fentanyylilaastarin suhteellisen tasaiset terapeuttiset plasmapitoisuudet saavutetaan vasta 24 tunnin kuluttua laastarin asettamisesta, ja tästä johtuen laastari tulee asettaa vuorokausi ennen kuin kivunlievitys on tarpeen (Kyles ym. 1996, Egger ym. 1998). Terapeuttiset plasmapitoisuudet kestävät 72 tuntia laastarin asettamisesta (Kyles ym. 1996). Laastarin lääkeaineen imeytymisnopeus vaihtelee yksilöittäin huomattavasti, ja laastarin irrottamisen jälkeen vaikutus lakkaa nopeasti – fentanyylin puoliintumisaika laastarin irrottamisen jälkeen vaihtelee 1,39–3,6 tunnin välillä (Kyles ym. 1996, Egger ym. 1998). Fentanyylin haittavaikutuksia ovat hengityksen lamaantuminen, iho-ongelmat ja sedaatio (Egger ym. 1998). Laastari tulee poistaa potilailta, joille se aiheuttaa ihoärsytystä (Egger ym. 1998). Fentanyyli voi aiheuttaa ruokahalun vähenemistä (Schultheiss ym. 1995). Laastarin kiinnityksen jälkeen potilasta tulee valvoa mahdollisten haittavaikutusten ja yliannostuksen varalta, ja arvioida onko kipua lievittävä teho on riittävä (Egger ym. 1998, Kyles ym. 1998, Egger ym. 2007). Eggerin ym. (2007) tutkimuksessa fentanyylin kipua lievittävä vaikutus ortopedisen leikkauksen jälkeen oli vaihtelevaa. Fentanyylin käytön aikana potilas voi kokea läpilyöntikipua (Kyles ym. 1998). Pienille koirille (alle 5 kg) voidaan käyttää fentanyylilaastaria 12–25 µg/tunti. Fentanyylilaastari 25 µg/tunti sopii 5–10 kg koirille, ja tätä suuremmille 20 kg asti käytetään laastaria 50 µg/tunti (Plumb 2011). Fentanyylilaastarit 75–100 µg/tunti sopivat yli 20 kg koirille (Egger ym. 1998, Plumb 2011). Toisaalta fentanyylilaastarien koolla 50 µg/tunti ja 100 µg/tunti ei ole merkitsevää eroa lääkeaineen plasmakonsentraatiossa käytettynä noin 20 kg painavilla koirilla (Egger ym. 1998). 34 6.3.2 Fentanyylin käyttö kissalla Fentanyylillä on antinosiseptisiä vaikutuksia jatkuvana infuusiona 5 µg/kg/tunti (Ambros ym. 2014). Fentanyylilaastari 25 µg/tunti on todettu sopivaksi noin 3 kg painaville kissoille (Franks ym. 2000, Egger ym. 2003). Plumb (2011) mukaan alle 5 kg kissoilla voidaan käyttää myös lääkelaastaria 12 µg/tunti. Lääkeainelaastarin fentanyyli saavuttaa korkeimmat konsentraationsa plasmassa 14–20,5 tuntia (Egger ym. 2003) tai vasta jopa 44 tuntia (Lee ym. 2000) laastarin asettamisen jälkeen. Laastarin käytön aikana yksilöiden plasman fentanyylikonsentraatio on hyvin vaihtelevaa ja lääkeaineen konsentraatio ei saavuta Egger ym. (2003) mukaan todellista vakaata tilaa. Leen ym. (2000) tutkimuksessa plasman fentanyylikonsentraation vakaa tila saavutettiin 12–24 tuntia laastarin asettamisen jälkeen. Laastari tuleekin asettaa 8–12 tuntia ennen kuin sen kipua lievittävä vaikutus on tarpeen (Egger ym. 2003, Franks ym. 2000). Fentanyylilaastari ylläpitää plasman lääkeainekonsentraatiota vähintään 3–5 vuorokauden ajan (Lee ym. 2000, Egger ym. 2003). Puoliintumisaika suonensisäisesti annettuna on noin 2,5 tuntia (Lee ym. 2000). Fentanyyli lievittää akuuttia ortopedistä ja pehmytkudoskipua kissalla (Franks ym. 2000, Glerum ym. 2001). Lääkeaineen tehosta kroonisen kivun hoidossa ei ole kissoilla tehty tutkimuksia. Fentanyylilaastari annoksella 25 µg/tunti ei aiheuttanut kissoille kliinisesti havaittavia haittavaikutuksia mutta suuren yksilöllisen vaihtelun vuoksi fentanyylilaastarin asettamisen jälkeen tulee kissaa tarkkailla mahdollisten haittavaikutusten tai riittämättömän kivunlievityksen varalta (Franks ym. 2000, Lee ym. 2000, Glerum ym. 2001, Egger ym. 2003). 6.4 Kodeiini Kodeiinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Kodeiini on heikko opioidi (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012), jota tuotetaan ooppiumista tai synteettisesti morfiinista (katsauksessa Grubb 2010). Kodeiini on µ-agonisti (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Se metaboloituu maksassa aktiiviseksi metaboliitikseen morfiiniksi ja erittyy munuaisten kautta (teoksessa Plumb 2011). Kodeiinin analgeettinen teho on ainakin ihmisillä riippuvainen sitä metaboloivan entsyymin toiminnasta (teoksessa Fox 2010). Suomessa kodeiinia on yhdistelmävalmisteissa parasetamolin tai ibuprofeiinin kanssa (teoksessa Kalso 2009b, teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). 35 6.4.1 Kodeiinin käyttö koiralla Kodeiinin annos on 0,5–2 mg/kg BID PO (teoksessa Ramsey 2014). Hyötyosuus suun kautta annettuna on koiralla 4 % (Kukanich 2009) tai 6–7 % luokkaa (Findlay ym. 1979) ja 1,5 % suun kautta annetusta kodeiinista metaboloituu morfiiniksi (Yeh & Woods 1971). Puoliintumisaika on 1,2 tuntia (Kukanich 2009). Kodeiini lievittää akuuttia kipua koiralla (Skingle & Tyers 1980) mutta sen pitkäaikaiskäytöstä tai tehosta kroonisen kivun lievityksessä koiralla ei ole tehty tutkimuksia. 6.4.2 Kodeiinin käyttö kissalla Kodeiinin annos kissalle on 0,5–2 mg/kg BID PO (Reimer 2014). Kodeiinin käytöstä kissan kroonisen kivun hoidossa ei ole tutkimuksia. Kissalle ei saa antaa kodeiinin ja parasetamolin yhdistelmävalmistetta, koska parasetamoli on myrkyllistä kissalle (teoksessa Plumb 2011). 6.5 Metadoni / Levometadoni Levometadonia sisältävällä injektiolääkevalmisteella on Suomessa myyntilupa koirille (Evira 2014). Metadoni on kahden enantiomeerin, levometadonin ja dekstrometadonin, raseeminen seos (teoksessa Kalso 2009b). Levometadonilla on parempi kipua lievittävä vaikutus kuin dekstrometadonilla; dekstrometadoni salpaa vain NMDA-reseptoria kun taas levometadoni on µ-agonisti ja epäspesifinen NMDA-antagonisti (teoksessa Kalso 2009b). Metadonilla on myös serotoniinin takaisinottoa estäviä vaikutuksia (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Levometadonin annos on noin puolet raseemisen metadonin annoksesta – ulkomaisessa kirjallisuudesta löytyy pääsääntöisesti annostukset metadonille (Rohrer ym. 2004). Metadoni metaboloituu maksassa ja erittyy virtsan ja ulosteiden mukana (Kukanich & Borum 2008). 6.5.1 Metadonin / Levometadonin käyttö koiralla Levometadonin annos on 0,2–1,0 mg/kg IM tai IV (Pharmaca Fennica Veterinaria 2014). Metadonin hyötyosuus on suun kautta huono (Kukanich ym. 2005b). Suonensisäisesti annettuna sen puoliintumisaika on lyhyt, vaihdellen välillä 1,75–4,7 tuntia (Schlitt ym. 1978, Kukanich ym. 2005b, Kukanich & Borum 2008, Ingvast-Larsson ym. 2010), ja levometadonin 4,3 tuntia (Schmidt ym. 1994). Nahanalaisesti käytettynä metadonin puoliintumisaika oli huomattavasti pidempi, 10,7 tuntia, mutta tällöin lääkeaineen konsentraatio plasmassa on yksilöiden välillä vaihtelevampi (Ingvast-Larsson ym. 2010). 36 Metadonin tai levometadonin käytöstä kroonisen kivun hoidossa ei ole tehty tutkimuksia koiralla, mutta metadonilla/levometadonilla on potentiaalia etenkin kroonisen ja neuropaattisen kivun hoitoon NMDA-reseptoriantagonismin vuoksi (teoksessa Plumb 2011). 6.5.2 Metadonin / Levometadonin käyttö kissalla Kissalle levometadonin annos on 0,3 mg/kg IM tai IV (Möllenhoff ym. 2005). Levometadonin mahdollista kertymistä elimistöön ja puoliintumisaikaa ei ole tutkittu, mistä johtuen usean päivän peräkkäistä antoa ei suositella (Möllenhoff ym. 2005). Tutkimuksia kroonista kipua lievittävästä vaikutuksesta kissoilla ei ole tehty. 6.6 Morfiini Morfiinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Morfiini on opioidiryhmän tyyppilääke, joka on µ-agonisti ja kuuluu vahvoihin opioideihin (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Morfiini konjugoituu maksassa glukuronihapon kanssa ja poistuu munuaisten kautta (Hug ym. 1981). Suun kautta annettuna se imeytyy huonosti ja voi aiheuttaa mahasuolikanavan ärsytystä (Kukanich ym. 2005a). Kipua lievittävä vaikutus on lyhytaikainen koirilla (Kukanich ym. 2005a) ja kissoilla (teoksessa Ramey 2014). Riittävän kivunlievityksen saavuttamiseksi morfiinia tulee annostella nahanalaisesti tai lihaksen- tai suonensisäisesti jopa kahden tunnin välein (Kukanich ym. 2005a), mikä rajaa sen käyttöä kroonisen kivun lievityksessä. 6.7 Petidiini eli meperidiini Petidiiniä sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Petidiini on synteettinen opioidi. Se on pääasiallisesti µ-agonisti mutta sillä on myös lievä antikolinerginen vaikutus (teoksessa Plumb 2011, teoksessa Ramsey 2014). Lääkeaine metaboloituu maksassa ja erittyy virtsan mukana (teoksessa Plumb 2011). Petidiiniä ei suositella annettavaksi suonensisäisesti sillä se voi aiheuttaa hypotensiota, takykardiaa ja keuhkoputkien supistumista vapauttamalla histamiinia (teoksessa Ramsey 2014) ja nahanalainen anto voi kirvellä (teoksessa Plumb 2011). Petidiiniä tuleekin antaa lihaksensisäisesti, ja sillä on huomattavan lyhyt vaikutusaika eli se ei sovellu kroonisen kivun lievitykseen. 37 6.8 Oksikodoni Oksikodonia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Oksikodonia käytetään ihmisillä keskivaikean ja vaikean kivun hoitoon. Oksikodoni on µ-agonisti ja kuuluu vahvoihin opioideihin (teoksessa Hagelberg & Pertovaara 2012). Oksikodonin käytöstä koirilla tai kissoilla ei löydy tutkimuksia. 6.9 Oksimorfoni Oksimorfoni ei ole käytössä Suomessa. 6.10 Tramadoli Tramadolia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Tramadoli on keskushermostoon vaikuttava opioideihin kuuluva lääkeaine, jota voidaan käyttää vähäisen ja kohtalaisen akuutin ja kroonisen kivun lievittämiseksi kissoilla ja koirilla (Mastrocinque & Fantoni 2003, Brondani ym. 2009b, katsauksessa Grubb 2010, Cagnardi ym. 2011). Tramadoli on raseeminen seos, ja kummankin enantiomeerin kipua lievittävä vaikutus on erilainen (Sevcik ym. 1993). Se on pääasiallisesti µ-reseptori agonisti, mutta se estää myös noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa (teoksessa Kalso 2009b, teoksessa Plumb 2011). Se metaboloituu elimistössä aktiivisiksi metaboliiteiksi, joista metaboliitin M1 tiedetään olevan tärkein tramadolin kipua lievittävän vaikutuksen synnyssä (Kukanich & Papich 2004). Maksimaalisen vaikutuksen saavuttaminen kroonisen kivun lievityksessä voi viedä jopa kaksi viikkoa (katsauksessa Kukanich 2010). On turvallisempaa aloittaa tramadolin käyttö alhaisilla annoksilla ja nostaa annosta tarpeen mukaan (teoksessa Ramsey 2014). Tramadolia ei saa käyttää selektiivisen serotoniinin takaisinottajien kanssa mahdollisesti syntyvän serotoniinioireyhtymän vuoksi (katsauksessa Grubb 2010) 6.10.1 Tramadolin käyttö koiralla Tramadolin suositeltu annos koiralle on 2–5 mg/kg BID–TID PO (katsauksessa Grubb 2010), 5–10 mg BID–TID PO (katsauksessa Kukanich 2010) tai 2 mg/kg IV (teoksessa Ramsey 2014). Tramadolin hyötyosuudessa on merkittävää yksilöllistä vaihtelua, mutta suun kautta annettuna se on noin 65 % (Kukanich & Papich 2004). Tramadolin puoliintumisaika koiralla on noin 1,7 tuntia ja aktiivisen M1 metaboliitin hieman pidempi 2,2 tuntia (Kukanich & Papich 2004). M1 metaboliittia syntyy vain vähän koirilla, mikä voi selittää tramadolin heikohkon kipua lievittävän vaikutuksen (Kukanich & Papich 2004, Kukanich & Papich 2011). 38 Kukanich & Papichin (2004) mallinnuksen mukaan tramadolin anto 5 mg/kg kuuden tunnin välein tai 2,5 mg/kg neljän tunnin välein lievittää kipua. Tramadoli lievittää akuuttia pehmytkudoskipua (Mastrocinque & Fantoni 2003), luustokipua (Martins ym. 2010) ja multimoodaalisessa protokollassa kroonista syöpäkipua (Flor ym. 2013). Tramadoli on pääsääntöisesti hyvin siedetty (Kukanich & Papich 2011, teoksessa Plumb 2011). Sen haittavaikutuksia ovat sedaatio, agitaatio, ahdistuneisuus ja tärinä, syömättömyys, oksentelu, ripuli tai ummetus (Flor ym. 2013, teoksessa Plumb 2011). Tramadoli voi laskea kohtauskynnystä ja sitä tulee käyttää varoen riskipotilailla (katsauksessa Grubb 2010, katsauksessa Kukanich 2010). Flor ym. (2013) tutkimuksessa tramadolin annosta vähennettiin tarpeen vaatiessa 30 % sivuvaikutusten vuoksi tai nostettiin 30 % jos kipua lievittävä vaikutus ei ollut riittävä. Kroonisen kivun lievitykseen tramadoli on hyvä adjuvantti (teoksessa Ramsey 2014), ja yhdessä muiden kipulääkkeiden kanssa se voi lievittää kroonista kohtalaista tai kovaa kipua (Flor ym. 2013). 6.10.2 Tramadolin käyttö kissalla Kissoille suositeltava aloitusannos on 1–2 mg/kg BID (katsauksessa Grubb ym. 2010, katsauksessa Kukanich 2010) tai 1–5 mg/kg BID PO (katsauksessa Mathews 2008a). Suun kautta annettuna tramadolin hyötyosuus kissalla on 93 % ja puoliintumisaika kolme tuntia (Pypendop & Ilkiw 2008). Kissat tuottavat huomattavasti enemmän M1 metaboliittia kuin koirat (Pypendop & Ilkiw 2008), joten kipua lievittävä vaikutus voi olla parempi kissalla kuin koiralla (katsauksessa Grubb 2010). Tramadolin pitkäaikaiskäytöstä kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. Se lievittää kissalla akuuttia pehmytkudoskipua (Brondani ym. 2009b, Cagnardi ym. 2011). Kerta-annoksena 1 mg/kg ei todettu kipua lievittäviä vaikutuksia, mutta yhdistettynä asepromatsiiniin 0.1 mg/kg todettiin kissoilla antinosiseptistä vaikutusta (Steagall ym. 2008). Kerta-annoksena tramadoli ei vaikuttanut kissoilla munuaisten, maksan tai ruoansulatuskanavan toimintaan tai veren hemostaasiin (Brondani ym. 2009a). Tramadoli voi aiheuttaa kissoilla mydriaasia ja dysforiaa (Papich & Bledsoe 2007). Jatkuvassa käytössä annosväliä harventamalla voi euforialle kehittyä toleranssia (Brondani ym. 2009a) 39 7 ALFA-2-AGONISTIT Alfa-2-agonistit aktivoivat elimistössä α2-adrenoseptoreita. α2-adrenoseptoreiden aktivaatio estää katekoliamiinien kuten noradrenaliinin ja adrenaliinin vapautumista hermopäätteistä ja lisämunuaisytimestä. Niiden aktivaation vaikutus on sympatolyyttinen ja saa aikaan verenpaineen laskua ja sykkeen hidastumista. (teoksessa Scheinin 2012). Eläin myös sedatoituu ja kipuaistimukset lievittyvät, mutta vaikutus on lyhytaikainen (Vainio & Ojala 1994, Ansah ym. 2002). Eläinlääkinnässä käytettyjä α2-agonisteja ovat ksylatsiini, medetomidiini ja deksmedetomidiini (katsauksessa Gaynor 2008). Opioidien kanssa α2-agonistien vaikutus on synergistinen (katsauksessa Gaynor 2008), mutta ne eivät sovellu ensisijaisesti kivun lievitykseen (katsauksessa Gaynor 2008, teoksessa Fox 2010). 8 MASENNUSLÄÄKKEET 8.1. Trisykliset antidepressantit Trisyklisiä antidepressantteja voidaan käyttää kroonisen kivun hoitoon (teoksessa Kalso 2009b). Ne vaikuttavat estämällä monoamiinien kuten serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa hermosoluun (teoksessa Fox 2010, katsauksessa Kukanich 2010, teoksessa Syvälahti & Hietala 2012). Serotoniini ja noradrenaliini ovat tärkeitä välittäjaineita kivun välityksessä (teoksessa Kalso & Kontinen 2009, katsauksessa Kukanich 2010). Ihmisillä käytetään antidepressantteja kroonisen ja neuropaattisen kivun lievityksessä pienemmillä annoksilla kuin masennuksen hoidossa (teoksessa Fox 2010). Trisykliset antidepressantit aiheuttavat ihmisillä paljon haittavaikutuksia kuten väsymystä, painon nousua, sekavuutta, ummetusta ja virtsaamisvaikeuksia (teoksessa Kalso 2009b, teoksessa Syvälahti & Hietala 2012). Haittavaikutukset johtuvat trisyklisten lääkeaineiden alfaadrenergisten, histaminergisten ja muskariinireseptoreiden salpauksesta (teoksessa Syvälahti & Hietala 2012). Ihmislääketieteessä vanhoille ja sydänsairauksista kärsiville potilaille trisyklisiä antidepressantteja määrätään harkiten, sillä ne voivat aiheuttaa johtumisen hidastumista ja sydänlihaksen lamaa (teoksessa Kalso 2009b). Trisykliset antidepressantit ovat rasvaliukoisia. Ne metaboloituvat maksassa ja metabolia vaihtelee yksilöittäin, joten puoliintumisajassa voi olla paljon vaihtelua (teoksessa Syvälahti & 40 Hietala 2012). Tramadolia ei saa antaa yhdessä trisyklisten antidepressanttien kanssa koska tästä voi seurata serotoniinioireyhtymä (teoksessa Fox 2010, katsauksessa Grubb 2010, katsauksessa Kukanich 2010). 8.1.1 Amitriptyliini Amitriptyliiniä sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Sitä voidaan kokeilla kivunhoitoon silloin, kun muut analgeetit eivät tehoa (katsauksessa Mathews 2008a). Se toimii amiinipumpun estäjänä (teoksessa Plumb 2011) ja NMDA-reseptorin antagonistina (katsauksessa Mathews 2008a). Sen käytöstä koirilla ja kissoilla löytyy tapausselostuksia sekä katsausartikkeleita ja annokset perustuvat käytännön empiirisiin kokemuksiin. Amitriptyliiniä voi olla vaikea antaa eläimelle tabletin maun vuoksi (katsauksessa Mathews 2008a). 8.1.1.1 Amitriptyliinin käyttö koiralla Amitriptyliinin annos koiralle on 1–2 mg/kg SID–BID PO neuropaattisen kivun lievittämiseksi (Mathews 2008a) ja 0,5–2,0 mg/kg SID PO syöpäkivun lievittämiseksi yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa (katsauksessa Gaynor 2008, teoksessa Fox 2010). Amitriptyliini imeytyy nopeasti suun kautta annettuna ja sen puoliintumisaika koiralla on 6–8 tuntia (teoksessa Plumb 2011). Amitriptyliinin anto aloitetaan pienellä annoksella ja tarvittaessa annosta nostetaan kunnes saavutetaan haluttu kivunlievitys tai haittavaikutukset alkavat olla liian voimakkaita (katsauksessa Grubb 2010). Kokeiluhoito kestää 6–8 viikkoa ja suurimmalla mahdollisella annoksella jatketaan yhtäjaksoisesti kaksi viikkoa (katsauksessa Grubb 2010b). Katsauksessa Mathews (2008a) mukaan muihin kipulääkityksiin tai glukokortikoidiin yhdistettäessä vaste voidaan nähdä jo kahdessa vuorokaudessa. Amitriptyliinin haittavaikutuksiin kuuluvat sedaatio, eksitaatio, dysforia ja joskus ripuli (katsauksessa Grubb 2010). 8.1.1.2 Amitriptyliinin käyttö kissalla Kissalle amitriptyliinin annos on 2,5–12,5 mg/kissa SID PO neuropaattisen kivun hoitoon (katsauksessa Mathews 2008a) ja syöpäkivun hoitoon 5–10 mg SID PO käytettynä yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa (katsauksessa Gaynor 2008, teoksessa Fox 2010). 41 8.1.2 Fluoksetiini Fluoksetiinia sisältävällä lääkevalmisteella on myyntilupa Suomessa koiralle (Evira 2014), mutta valmisteella ei ole maahantuojaa. Fluoksetiini estää selektiivisesti serotoniinin takaisinottoa. Sitä käytetään ihmisillä masennuslääkkeenä ja sen kipua lievittävä teho on todettu vain masennuspotilailla (teoksessa Kalso 2009b). Koirilla ja kissoilla fluoksetiinin avulla voidaan hoitaa tiettyjä käytösongelmia (teoksessa Ramsey 2014). Sen tehosta koirien tai kissojen kivunlievityksessä ei ole tehty tutkimuksia. 8.1.3 Klomipramiini Klomipramiinia sisältävällä lääkevalmisteella on myyntilupa Suomessa koiralle (Evira 2014). Klomipramiini metaboloituu koirilla ja kissoilla osittain maksassa aktiiviseksi metaboliitikseen desmetyyliklomipramiiniksi, joka vaikuttaa estämällä noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa aivoissa (King ym. 2000, Lainesse ym. 2006, teoksessa Ramsey 2014), ja sitä käytetäänkin koirilla ja kissoilla käytösongelmien hoitoon (teoksessa Ramsey 2014). Ihmisillä sitä käytetään myös kroonisen kivun hoidossa (teoksessa Syvälahti & Hietala 2012). Koirilla ja kissoilla tehosta akuutin tai kroonisen kivun hoidossa ei ole kuitenkaan tehty tutkimuksia. 8.2. Muut masennuslääkkeet 8.2.1 Mirtatsapiini Mirtatsapiinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Mirtatsapiinilla on useita vaikutusmekanismeja: se salpaa sekä alfa-2- ja heteroreseptoreita että serotoniinireseptoreita. Tämä saa aikaan noradrenaliinin ja serotoniinin vapautumisen lisääntymisen. Mirtatsapiinia käytetään eläinlääkinnässä ruokahalun stimuloimiseen ja pahoinvoinnin estoon (Quimby ym. 2011), mutta sillä on myös potentiaalia kipulääkkeenä (Giorgi & Yun 2012). Sen farmakologiaa on tutkittu koiralla (Giorgi & Yun 2012) ja kissalla (Quimby ym. 2011), mutta tehosta kroonisen kivun hoidossa ei ole tehty tutkimuksia. 8.2.2 Venlafaksiini, duloksetiini ja milnasipraani Venlafaksiinia, duloksetiinia ja milnasipraania käytetään ihmisillä kroonisen kivun hoitoon (teoksessa Pelkonen & Korpi 2014) mutta niiden farmakologiasta tai tehosta kivunlievityksessä koirilla tai kissoilla ei ole tehty tutkimuksia. 42 9 NDMA-RESEPTORIIN VAIKUTTAVAT LÄÄKEAINEET 9.1 NMDA-reseptori Jatkuva epämiellyttävä ärsyke voi aiheuttaa sentraalista herkistymistä keskushermoston muovautuvuuden vuoksi (Woolf 1983). Selkäytimeen C-syitä pitkin tuleva toistuva tai voimakas ärsyke voi saada aikaan muutoksia selkäytimen takasarven neuroneissa (teoksessa Kalso & Kontinen 2009). NMDA-reseptorien antagonistit ehkäisevät syntyvää ja vähentävät jo syntynyttä sentraalista herkistymistä (Woolf & Thompson 1991). NMDA-reseptoriantagonistit voivat lievittää neuropaattista kipua (teoksessa Kalso 2009b). NMDA-reseptoriin vaikuttavien lääkeaineiden ajatellaan lisäksi tehostavan opioidien vaikutusta sekä vähentävän niille kehittyvää toleranssia (teoksessa Kalso 2009b). 9.2 Amantadiini Amantadiinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Amantadiini on antiviraalinen lääkeaine, jota käytetään ihmisillä influenssa-A:n sekä Parkinsonin taudin hoitoon (teoksessa Kaakkola 2012, teoksessa Männistö & Tuominen 2012) mutta se toimii myös NMDA-reseptoriantagonistina (Stoof ym. 1992). Amantadiini lievittää ihmisillä neuropaattista kipua (Eisenberg & Pud 1998, Pud ym. 1998). Sitä voidaan käyttää koirilla ja kissoilla neuropaattisen kivun lievittämiseksi (teoksessa Plumb 2011, Madden ym. 2014) sekä yhdessä tulehduskipulääkkeen tai opioidin kanssa kroonisen kivun lievitykseen (teoksessa Plumb 2011). Katsauksessa Gaynor (2008) mukaan amantadiinia tulee käyttää jo alkuvaiheessa osana kivunlievitystä osteosarkoomapotilailla. Amantadiini erittyy munuaisten kautta (Bleidner ym. 1965). 9.2.1 Amantadiinin käyttö koiralla Amantadiinin annos on 3–5 mg/kg SID PO (katsauksessa Gaynor 2008, Lascelles ym. 2008). Sen käytöstä koirilla on vain vähän tutkimuksia ja famakokinetiikasta niukasti tietoa. Se imeytyy suun kautta lähes täydellisesti koiralla ja puoliintumisaika on noin 5 tuntia (Bleidner ym. 1965). Amantadiinia voidaan antaa yhdessä tulehduskipulääkkeen kanssa neuropaattisen kivun ja nivelrikkokivun hoitoon (Lascelles ym. 2008, Madden ym. 2014). Madden ym. (2014) tapausselostuksessa amantadiini helpotti neuropaattista kipua. Yhdessä tulehduskipulääkkeen 43 kanssa se lisää nivelrikosta kärsivän koiran aktiivisuutta, todennäköisesti kivun vähenemisestä johtuen (Lascelles ym. 2008). Amantadiinin haittavaikutuksista koirilla on vain vähän tietoa. Ihmisillä NMDA-reseptorin antagonistit aiheuttavat hallusinaatioita ja sekavuutta (teoksessa Kalso 2009b). Plumb (2011) mukaan amantadiini voi aiheuttaa kiihtymystä ja löysiä ulosteita. Kolmen viikon käytössä ei todettu haittavaikutuksia tai muutoksia veriarvoihin (Lascelles ym. 2008). Toleranssitutkimuksessa se ei aiheuttanut muutoksia hematologiassa tai elinarvoissa käytettynä jopa kahden vuoden ajan (Vernier ym. 1969). 9.2.2 Amantadiinin käyttö kissalla Amantadiinin annos kissalle on 3–5 mg/kg SID PO (katsauksessa Lascelles ym. 2003, katsauksessa Gaynor 2008). Puoliintumisaika on noin 5 tuntia (Siao ym. 2011). Amantadiinin käytöstä kissan kroonisen kivun hoidossa ei löydy tutkimuksia. Sitä kuitenkin käytetään kissoille kivunlievitykseen yhdessä opioidien kanssa (Siao ym. 2011). Siao ym. (2012) osoittivat, että amantadiinin käyttö voi mahdollisesti joillain yksilöillä vähentää kivunlievitykseen tarvittavan opioidin määrää. 9.3 Ketamiini Ketamiinia sisältävällä injektiolääkevalmisteella on myyntilupa Suomessa koirille ja kissoille (Evira 2014). Ketamiini luokitellaan PKV-lääkeaineeksi (Fimea 2009). Sitä käytetään eläinlääkinnässä anesteettina ja sen analgeettisesta tehosta on vain vähän tutkimuksia (Slingsby & Waterman-Pearson 2000b). Se toimii NMDA-reseptoriantagonistina (teoksessa Fox 2010) ja ihmisillä osa vaikutuksesta välittyy myös opiaattireseptorien tai niihin läheisesti liittyvien rakenteiden kautta (Olkkola & Scheinin 2012). Ihmisillä ketamiini lievittää kroonista neuropaattista kipua (Backonja ym. 1994, Rabben ym. 1999). Se metaboloituu maksassa ja eliminoituu virtsan mukana (teoksessa Plumb 2011). 9.3.1 Ketamiinin käyttö koiralla Ketamiini lievittää kipua annoksella 0,1–1 mg/kg IM, PO tai SC yhdessä opioidien kanssa (katsauksessa Nieves 2002). Sillä on tehokas mutta lyhytvaikutteinen analgeettinen teho koiralla (Slingsby & Waterman-Pearson 2000b): vaikutus alkaa nopeasti (Kaka & Hayton 1980) ja kipua lievittävä vaikutus kestää noin 4–6 tuntia (katsauksessa Nieves 2002). Ketamiinin puoliintumisaika koiralla on noin tunti (Kaka & Hayton 1980). Koirilla ei ole tehty 44 tutkimuksia sen kroonista kipua lievittävästä tehosta. Haittavaikutuksia korkeilla annoksilla ovat pahoinvointi, ääntely, kouristelu ja lisääntynyt lihastonus (teoksessa Plumb 2011). 9.3.2 Ketamiinin käyttö kissalla Ketamiinia voidaan antaa kissalle lievittämään kohtalaista tai kovaa kipua yhdessä opioidien kanssa annoksella 0,1–1 mg/kg IM tai SC (katsauksessa Nieves 2002). Sen vaikutus alkaa nopeasti ja puoliintumisaika on hieman yli tunnin. Ketamiini erittyy kissalla virtsaan lähes muuttumattomana (teoksessa Plumb 2011). Sen tehosta kroonisen kivun lievityksessä ei ole tehty tutkimuksia kissoilla. Ketamiini voi aiheuttaa epileptistyyppisiä kohtauksia kissoilla ja muita keskushermostovaikutuksia edellisessä kappaleessa mainittujen haittavaikutusten lisäksi (teoksessa Plumb 2011). 10 EPILEPSIALÄÄKKEET Epilepsialääkkeitä voidaan käyttää neuropaattisen kivun hoidossa, sillä niin neuropaattisen kivun kuin epilepsiankin patofysiologiassa tärkeässä roolissa on neuronien ja neuroniverkoston uudelleen muovautuminen (teoksessa Pesonen 2012). 10.1 Gabapentiini Gabapentiiniä sisältävällä lääkevalmisteella on erityislupa koirille (Fimea 2014). Se on alun perin kehitetty epileptisten kohtausten hoitoon, mutta sitä voidaan käyttää myös kroonisten kiputilojen hoidossa. Gabapentiinin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. Sen vaikutustavasta tällä hetkellä vallitseva teoria on, että gababentiini inhiboi kalsiumin vapautumista presynaptisessa hermopäätteessä. Tämä puolestaan vähentää välittäjäaineiden vapautumista, joka vähentää postsynaptiseen soluun kohdistuvaa eksitoivaa vaikutusta. Täten gababentiini vaikuttaa samankaltaisesti kuin GABA, vaikka vaikutus ei välitykään GABAreseptorien kautta. (katsauksessa Grubb 2010) Gabapentiiniä voidaan käyttää kroonisen kivun hoidossa koirilla ja kissoilla (katsauksessa Lascelles 2003, katsauksessa Mathews 2008a, katsauksessa Grubb 2010, teoksessa Plumb 2011, teoksessa Ramsey 2014). Sen pääasiallinen haittavaikutus on sedaatio (katsauksessa Grubb 2010, teoksessa Plumb 2011), joka voi vähentyä, kun annosta ensin lasketaan ja sitten taas nostetaan entiselle tasolleen (katsauksessa Grubb 2010). Gabapentiini eliminoituu 45 pääasiassa muuttumattomana munuaisten kautta (Vollmer ym. 1986). Munuaisvikaisilla eläimillä lääkeainetta tulee käyttää harkiten, sillä sen eliminaatio saattaa olla hidastunutta (teoksessa Plumb 2011). Gabapentiiniä voidaan antaa yhdessä tulehduskipulääkkeiden, tramadolin ja amantadiinin kanssa vaikean kroonisen kivun hoidossa (katsauksessa Kukanich 2010). Gabapentiinin kanssa aloitetaan yleensä opioidi tai tulehduskipulääke, jonka annosta vähennetään kunnes gabapentiini on ainoa lääkitys (katsauksessa Mathews 2008a). Gabapentiinin annoshaarukka on suuri, ja annosta rajoittaa sen aiheuttama väsymys suuremmilla annoksilla (katsauksessa Mathews 2008a). Gabapentiinin käytön lopettaminen tulee tehdä asteittain viikkojen tai päivien aikana hoidon kestosta riippuen, ettei kipu palaa vielä voimakkaampana takaisin (katsauksessa Grubb 2010, katsauksessa Mathews 2006, katsauksessa Mathews 2008a, teoksessa Ramsey 2014). 10.1.1 Gabapentiinin käyttö koiralla Suositeltu annos on 10–20 mg/kg TID PO (Kukanich & Cohen 2011). Muita annostuksia kirjallisuudessa on 2,5–10 mg/kg SID–TID (Posner & Papich 2009) ja syöpäkipuun 3 mg/kg SID (katsauksessa Lascelles 2003). Mathewsin (2008a) katsauksen mukaan aloitusannos on 10 mg/kg TID, jota voidaan muuttaa tarvittaessa välillä 5–25 mg/kg TID. Neuropaattisen kivun hoidossa aloitusannos on 10 mg/kg BID (katsauksessa Grubb 2010). Jos riittävää kivunlievitystä ei saavuteta, voidaan Grubbin (2010) katsauksen mukaan lisätä lääkeaineen antoa kolmeen kertaan päivässä ja tämän jälkeen nostaa annosta 2–3 mg/kg, kunnes eläin sedatoituu liikaa. Maksimiannos päivässä on 50 mg/kg (katsauksessa Grubb 2010). Gabapentiinin hyötyosuus on 80 % suun kautta annettuna ja sen puoliintumisaika koiralla on 3– 4 tuntia (Vollmer ym. 1986, Kukanich & Cohen 2011). Koirilla gabapentiini metaboloituu noin 30 %:sti maksassa (Vollmer ym. 1986), joten lievästä tai kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä koirilla annosta ei välttämättä tarvitse laskea (teoksessa Plumb 2011). Gabapentiinin käytöstä kroonisen kivun lievityksessä ei ole tehty tutkimuksia, mutta sitä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa lievittämään neuropaattista, ortopedistä tai syöpäkipua. Gabapentiinin annos voidaan titrata sopivaksi 3–8 viikossa, jonka jälkeen suurimalla mahdollisella annoksella voidaan hoitaa enintään kaksi viikkoa (katsauksessa Grubb 2010). Gabapentiinin anto perioperatiivisesti Wagnerin ym. (2010) tutkimuksessa 5–10 mg/kg 46 BID tai Aghighi ym. (2012) tutkimuksessa 10 mg/kg BID ei saavuttanut kipua lievittäviä vaikutuksia. 10.1.2 Gabapentiinin käyttö kissalla Gabapentiinin annos on 5 mg/kg TID (katsauksessa Mathews 2008a) tai 2,5–5 mg/kg BID PO (katsauksessa Mathews 2006). Tarvittaessa annosta voidaan nostaa, ja korkeimman annoksen raja tulee vastaan potilaan sedatoituessa (katsauksessa Mathews 2006). Gabapentiinin annos syöpäkipuun yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa on 3 mg/kg (katsauksessa Lascelles 2003). Lääkkeen titraaminen ja maksimiannosten anto toteutetaan samalla tavalla kuin koiralla (katsauksessa Grubb 2010). Gabapentiinin hyötyosuus suun kautta on 90 % luokkaa ja puoliintumisaika kissalla on 2,8 tuntia (Siao ym. 2010). Koska gabapentiini vaikuttaa olevan suhteellisen turvallinen käytettäessä kohtausten estoon, voidaan gabapentiiniä käyttää kissoilla pidempiaikaisesti myös kivunlievityksessä (katsauksessa Boothe 2010). Gabapentiinin käytön kipua lievittävistä vaikutuksista kissoilla on olemassa tapausselostuksia (Vettorato & Corletto 2011, Lorenz ym. 2013). 10.2 Pregabaliini Pregabaliinia sisältävillä lääkevalmisteilla ei ole myyntilupaa Suomessa koirille tai kissoille (Evira 2014). Pregabaliinia käytetään ihmisillä kivunlievitykseen, ahdistuksen hoitoon ja epileptisten kohtausten estoon. Se on GABA:n rakenteellinen analogi (teoksessa Plumb 2011). Pregabaliinin tehosta neuropaattisen kivun hoidossa koiralla ja kissalla ei ole tehty tutkimuksia. Salazar ym. (2009) antoivat pregabaliinia kerta-annoksena koirille 4 mg/kg, jolloin suurin plasmapitoisuus saavutettiin puolentoista tunnin kuluttua ja puoliintumisaika oli noin seitsemän tuntia. Kissoilla kerta-annoksena pregabaliini saavutti suurimman pitoisuutensa plasmassa noin kolmen tunnin kuluttua, ja puoliintumisaika oli noin 10 tuntia (Cautela ym. 2010). Lisätutkimuksia pregabaliinin turvallisuudesta ja kipua lievittävästä vaikutuksesta tarvitaan. 11 PUUDUTTEET Puudutteita käytetään kivun hoitoon ja ennaltaehkäisyyn paikallisesti, epiduraalisesti tai kipuinfuusioissa (katsauksessa Gaynor 2008, teoksessa Fox 2010, teoksessa Plumb 2011). Puudutteiden käytöllä voidaan ehkäistä kroonisen kivun syntyä (katsauksessa Gaynor 2008). 47 Ärsyke johtuu hermosolua pitkin kun natrium- ja kaliumionit virtaavat ionikanavien läpi. Tätä kutsutaan depolarisaatioksi. Puudutteet estävät ionien kulkua natrium-kanavien läpi hermosolun sisään sulkemalla kanavan ja tällöin ärsykkeen kulku estyy. Suurina määrinä puudute voi myös estää kaliumin virtausta ionikanavien läpi (teoksessa Pere 2012). Vaurioitunut hermo voi lähettää spontaanisti impulsseja esimerkiksi väärin toimivien natriumkanavien vuoksi ja voi näin saada aikaan kipuaistimuksia. Tällöin kipua voidaan lievittää natriumkanavien salpaajilla (Bräu ym. 2001, teoksessa Fox 2010). Eläinlääkinnässä yleisesti käytettyjä puudutteita ovat muun muassa lidokaiini ja bupivakaiini (Carpenter ym. 2004, katsauksessa Gaynor 2008). Lidokaiinin vaikutus kestää 1–1,5 tuntia ja alkaa nopeammin kuin bupivakaiinin, jonka vaikutus puolestaan kestää pidempään, jopa 6–8 tuntia (katsauksessa Gaynor 2008, teoksessa Ramsey 2014). Puudutteiden haittavaikutuksia ilmenee, jos niitä joutuu suuria määriä verenkiertoon seurauksena suuren puudutemäärän käytöstä paikallisesti tai injisoinnista verisuoneen (teoksessa Pere 2007, teoksessa Fox 2010). Ennen puudutteen antoa on tärkeää aspiroida, sillä esimerkiksi bupivakaiinin käyttö suonensisäisesti voi aiheuttaa muun muassa eteisvärinää (teoksessa Fox 2010). Lidokaiinia voidaan kuitenkin käyttää suonensisäisesti kipuinfuusioissa koirilla (teoksessa Plumb 2010, teoksessa Ramsey 2014). Kissat ovat herkempiä puudutteiden vaikutuksille ja suonensisäisesti annettuna lidokaiini voi saada aikaan kardiovaskulaarista lamaa (teoksessa Fox 2010, teoksessa Plumb 2011, teoksessa Ramsey 2014). Ihmisillä lidokaiinia voidaan käyttää neuropaattisen kivun hoitoon annettuna paikallisesti tai suonensisäisesti (Kastrup ym. 1987, Devers & Galer 2000, Meier ym. 2003). Puudutteiden käytöstä pitkäaikaisesti tai kroonisen kivun hoidossa ei ole tehty tutkimuksia koirilla tai kissoilla. 12 KORTIKOSTEROIDIT Glukokortikoidit vaikuttavat lähestulkoon elimistön jokaiseen soluun (teoksessa Plumb 2011). Ne hillitsevät tulehdusta ja niillä on imunnosupressiivisia vaikutuksia. Glukokortikoidit saavat aikaan kapillaarisuonten supistumista ja vähentävät verisuonten läpäisevyyttä. Glukokortikoidit vaikuttavat tulehdusta välittävien solujen sekä tulehdusta välittävien tekijöiden kuten sytokiinien muodostumiseen ja vapautumiseen sekä vähentävät niiden pääsyä tulehduspaikalle. 48 Arpeutuminen vähenee sillä verihiutaleiden aggregaatio, fibroplastien proliferaatio ja kollageenin muodostuminen estyy. Glukokortikoidit ehkäisevät kudosvaurion syntyä stabiloimalla lysosomimembraaneja (teoksessa Tuominen 2012, teoksessa Plumb 2011). Kortikosteroideja käytetään nivelrikon hoidossa vasta loppuvaiheessa (Henrot ym. 2005). Pelletier ym. (1995) ja Pelletier & Martel-Pelletier (1989) tutkimuksissa prednisonilla ja triamkinolonin käytöllä todettiin olevan ennaltaehkäisevä vaikutus nivelrikon syntyyn. Henrotin ym. (2005) mukaan kortikosteroideja voitaisiinkin käyttää nivelrikon hoidossa jo taudin varhaisemmassa vaiheessa. Kortikosteroideja voidaan käyttää syöpäkivun hoitoon tilanteissa, joissa on samanaikaisesti huomattavaa tulehdusta kasvaimesta johtuen (teoksessa Fox 2010). 13 BISFOSFONAATIT Bisfosfonaatit estävät osteoklastien aktiivisuutta. Bisfosfonaatteja käytetään osteoporoosin hoitoon ihmisillä, mutta niillä voi olla myös kipua lievittäviä ominaisuuksia potilailla, jotka kärsivät joko primaarista tai metastaattisesta luukasvaimesta (katsauksessa Grubb 2010). Bisfosfonaateista pamidronaattia voidaan antaa suonensisäisesti kahden tunnin infuusiona 28 päivän välein annoksella 1–2 mg/kg (Fan ym. 2007). Bisfosfonaatit voivat parantaa kivun lievitystä koirilla, joilla on luustokasvain (Fan ym. 2005, Fan ym. 2007). Haittavaikutuksia ei ole raportoitu, mutta pamidronaatin anto on saanut aikaan munuaisen toimintaa kuvaavien muuttujien eli urean ja kreatiniinin pitoisuuden nousua (Fan ym. 2005). Bisfosfonaatien käytöstä kivunlievitykseen ei ole tehty tutkimuksia kissoilla. 14 MULTIMODAALINEN KIVUNHOITO Yhdistelemällä eri ryhmän lääkeaineita saadaan ihmisillä usein aikaan parempi kipua lievittävä vaikutus kuin yksittäisellä lääkeaineella (teoksessa Kalso 2009b). Lisälievitystä kipuun tarvitaan myös silloin, kun jatkuvasta kipulääkityksestä, usein tulehduskipulääkityksestä, huolimatta kipu yllättäen voimistuu eli potilas kokee läpilyöntikipua (teoksessa Fox 2010). Saman ryhmän lääkeaineita, kuten tulehduskipulääkkeitä, ei suositella yhdisteltävän keskenään lisääntyvän haittavaikutusriskin vuoksi. Lääkeaineet voivat myös vaikuttaa toistensa 49 farmakokinetiikkaan (teoksessa Kalso 2009b). Kahden eri ryhmän lääkeaineet usein potentoivat toistensa vaikutusta, jolloin kummankin annosta voidaan laskea ja täten mahdollisten haittavaikutusten riski vähenee (teoksessa Kalso 2009b, teoksessa Fox 2010). Yleisesti käytetty yhdistelmä on tulehduskipulääkkeen ja opioidin yhdistelmä, sillä ne lisäävät toistensa tehoa (teoksessa Kalso 2009b). Esimerkiksi vedaprofeeni ja tramadoli yhdessä tarjoavat paremman kivunlievityksen kuin kumpikaan kyseisistä lääkeaineista itsenäisesti (Brondani ym. 2009b). Parasetamolia voidaan käyttää yhdessä tramadolin tai kodeiinin kanssa, joista jälkimmäisen kanssa sillä on todettu synergistinen vaikutus (teoksessa Plumb 2011). Flor ym. (2013) tutkimuksessa kroonisen syöpäkivun hoidossa käytettiin koirilla metamitsolia yhdistettynä tulehduskipulääkkeeseen tai tramadoliin (Flor ym. 2013). Parempi kivunlievitys oli metamitsolilla ja tramadolilla yhdessä kuin pelkällä metamitsolilla ja tulehduskipulääkkeellä (Flor ym. 2013). Samanaikaisesti annettuna opioideilla ja alfa-2-agonisteilla on myös synergistisiä vaikutuksia (katsauksessa Gaynor 2008). Ihmisillä paremman kivunlievityksen saavuttamiseksi opioidiin tai epilepsialääkkeisiin, kuten gabapentiiniin, voidaan lisätä lääkeaine trisyklisten antidepressanttien ryhmästä (teoksessa Kalso 2009b). Gaynorin mukaan (katsaus 2008) kroonisen syöpäkivun hoidossa määrätään aluksi ei-opioidipohjainen lääkeaine, jos ei ole vasta-aihetta kivunlievitykseen. Opioidi lisätään, kun kipu ei enää pysy kurissa alkuperäisellä lääkeaineella, ja opioidin annosta nostetaan tarvittaessa. Adjuvanttia, esimerkiksi NMDAreseptoriin vaikuttavaa lääkeainetta, käytetään tarvittaessa kivunlievitykseen (katsauksessa Gaynor 2008). Esimerkiksi tramadolia voidaan käyttää yhdessä tulehduskipulääkkeiden, gabapentiinin ja amantadiinin kanssa (katsauksessa Kukanich 2010) tai kroonisen syöpäkivun lievittämiseksi metamitsolin, tulehduskipulääkkeen tai amantadiinin kanssa (Flor ym. 2013). 15 POHDINTA Kroonista kipua lievitettäessä hoitojaksot ovat pitkiä, ja kroonisen kivun hoidossa lääkeaineita annetaan usein vanhemmille eläimille. Tämän vuoksi on tärkeää tuntea käytettävien lääkeaineiden farmakokinetiikka ja –dynamiikka sekä mahdolliset vasta-aiheet. Jotta kipua voidaan mahdollisimman tehokkaasti lievittää, on ymmärrettävä kipua aiheuttavat mekanismit ja kohdistettava hoito näihin oikeilla lääkeaineilla. Tärkeää on myös asiakkaan sitouttaminen 50 hoitoon, jotta tämä kykenee arvioimaan lääkeaineiden tehoa ja mahdollisesti esiintyviä haittavaikutuksia, sekä tuomaan eläimen tarvittaville seurantakäynneille. Tulehduskipulääkkeiden famakokinetiikasta ja –dynamiikasta löytyi hyvin tietoa. Tulehduskipulääkkeitä on useita myyntiluvallisia valmisteita koirille kissoille ja niiden pidempiaikaisesta käytöstä löytyy enemmän tutkimustietoa kuin muista lääkeaineryhmistä. Tämä johtunee siitä, että tulehduskipulääkkeet ovat tehokkaita, pääosin hyvin siedettyjä, niitä voidaan antaa kotona ja niiden väärinkäyttömahdollisuudet ovat vähäisiä. Haittavaikutuksia ilmenee noin 5–10 %:lla potilaista (katsauksessa Kukanich 2013) ja näistä 64 % kohdistuu ruuansulatuskanavaan (Hampshire ym. 2004). Kaikki tulehduskipulääkkeet, COX-1 ja COX-2 selektiivisyydestä riippumatta voivat aiheuttaa ruuansulatuskanavaan, maksaan ja munuaisiin kohdistuvia haittoja (teoksessa Moilanen & Vuolteenaho 2014). Eniten tutkimustietoa koirilla pitkäaikaisesti käytettävästä tulehduskipulääkkeestä löytyy karprofeenista, jolla hoidetaan paljon nivelrikosta aiheutuvaa kipua. Sen käyttö onkin perusteltua: karprofeenia on useita pieneläimille myyntiluvallisia valmisteita (Evira 2014), se voi hidastaa nivelrikon etenemistä (Mansa ym. 2007), ja sen pitkäaikaiskäytöstä on tehty tutkimuksia nivelrikkopotilailla (Raekallio ym. 2006, Autefage ym. 2007, Luna ym. 2007, Mansa ym. 2007). Mavakoksibi, joka on todettu yhtä tehokkaaksi kuin karprofeeni, annetaan vain kerran kuussa. Mavakoksibin toistuvan annon turvallisuudesta herää kuitenkin huoli puoliintumisajan huomattavan suuren yksilöllisen vaihtelun vuoksi. Syitä yksilöistä toiseen huomattavasti vaihtelevalle puoliintumisajoille ei tiedetä, eikä ennen lääkeaineen määräämistä voida varmistua onko mavakoksibin puoliintumisaika kyseisellä yksilöllä 44 vai 80 vuorokautta (Cox ym. 2011). Jos mavakoksibin käytön yhteydessä ilmenee haittavaikutuksia, on lääkeaineen annon keskeyttäminen ja vaihtaminen toiseen vaikeaa. Meloksikaamia voidaan tutkimustulosten perusteella käyttää koiralla kroonisen kivun lievitykseen kahdesta viikosta kahteen kuukauteen (Doig ym. 2000, Nell ym. 2002, Peterson & Keefe 2004, Luna ym. 2007). Varta vasten eläimille kehitetty robenakoksibi on myös vaihtoehto koiralle nivelrikkokivun hoitoon: se on hyvin siedetty kuukauden (Edamura ym. 2012) ja kolmen kuukauden käytössä (Reymond ym. 2011). Tutkimuksissa yksikään tulehduskipulääke ei noussut selvästi muiden yläpuolelle tehossaan kroonisen kivun lievityksessä. Kissoilla tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäytöstä löytyy niukasti tietoa, vaikka jopa 61 %:lla yli 6-vuotiaista (Slingerland ym. 2011) ja jopa 90 %:lla yli 12-vuotiaista kissoista on 51 röntgenkuvien perusteella merkkejä nivelrikosta (Hardie ym. 2002). Eniten tietoa tehosta ja turvallisuudesta kissoilla on saatavilla meloksikaamista. Sitä voidaan käyttää pitkiäkin aikoja kroonisesta nivelrikkokivusta kärsivillä kissoilla (Lascelles ym. 2001, Gunew ym. 2008, Guillot ym. 2013). Gowan ym. (2011, 2012) mukaan sitä voidaan jopa käyttää yksilöillä, jotka kärsivät munuaisten vajaatoiminnasta. Meloksikaamin ei ole todettu aiheuttavan kissoilla merkittäviä muutoksia veren urea- tai kreatiniinipitoisuuksissa (Gunew ym. 2008, Charlton ym. 2013) edes pitkäaikaiskäytössä munuaisten vajaatoiminnataa sairastavilla (Gowan ym. 2011). Toinen kiinnostava tulehduskipulääke kissoille on robenakoksibi. Sen käytön tehosta ja turvallisuudesta nivelrikosta kärsivillä kissoilla tarvitaan kuitenkin lisää tietoa, mutta sen hyvä turvallisuusmarginaali pitkäaikaiskäytössä terveillä kissoilla on lupaava (King ym. 2011). Opioidien käyttöä kroonisen kivun lievityksessä rajoittaa antoreitti ja laki. Opioideilla on heikko hyötyosuus suun kautta annettuna ja niiden vaikutusaika on lyhyt. Maa- ja metsätalousministeriön asetuksen 7/EEO/2008 mukaan opioideja määrätessä tulee noudattaa erityistä huolellisuutta ja varovaisuutta, sillä niitä voidaan käyttää väärin. Tramadoli on käyttökelpoisin opioidi kroonisen kivun lievitykseen, sillä sitä on saatavilla sekä nestemäisenä että kapselina, joita voidaan antaa suun kautta kotona. Tramadolin farmakokinetiikkaa on tutkittu sekä koiralla (Kukanich & Papich 2004, Kukanich & Papich 2011) että kissalla kertaannoksena (Pypendop & Ilkiw 2008). Tramadolista löytyy vähän tutkimuksia postoperatiivisen kivun lievityksessä kyseisillä lajeilla (Mastrocinque & Fantoni 2003, Brondani ym. 2009b, Martins ym. 2010, Cagnardi ym. 2011), mutta sen tehosta kroonisen kivun lievityksessä on vain yksi tutkimus multimodaalisessa protokollassa syöpäkivun hoidossa koiralla (Flor ym. 2013). Kyseisessa tutkimuksessa tramadolin todettiin lievittävän kipua yhdessä tulehduskipulääkkeen tai metamitsolin kanssa annettuna. Tramadolin turvallisuudesta pitkäaikaisessa käytössä ei ole tehty tutkimuksia, tästä huolimatta useissa kroonista kipua käsittelevissä katsausartikkeleissa tämä lääkeaine mainitaan. Yllättävää on, ettei yleisesti kivunlievitykseen käytetyn gabapentiinin tehosta tai turvallisuudesta ole tutkimuksia pitkäaikaiskäytössä koirilla tai kissoilla. Gabapentiinin käytöstä löytyy vain tapausselostuksia kissoilla (Vettorato & Corletto 2011, Lorenz ym. 2013). Koirilla leikkausten yhteydessä annettuna gabapentiinillä ei käytetyillä annoksilla todettu olevan kipua lievittäviä vaikutuksia (Wagner ym. 2010, Aghighi ym. 2012). Todistusaineisto gabapentiinin tehosta on siis hyvin vähäistä. Useissa kroonisen kivun hoitoa käsittelevissä katsausartikkeleissa kuitenkin mainitaan myös gabapentiini. 52 Trisyklisiä antidepressantteja käytetään koirille lähinnä käyttäytymisongelmien hoitoon. Koirille myyntiluvallisia trisyklisiä antidepressantteja, fluoksetiinia ja klomipramiinia (Evira 2014), käytetään ihmisillä kroonisen kivun hoitoon (teoksessa Kalso 2009b, teoksessa Syvälahti & Hietala 2012). Näiden ja amitriptyliinin tehosta kroonisen kivun hoidossa myös koirilla ja kissoilla olisi hyvin mielenkiintoista saada tutkimustietoa. NMDA-antagonisteja, alfa-2-agonisteja ja puudutteita käytetään lähinnä klinikoilla akuutin kivun ehkäisyyn ja lievitykseen. Näin ne myös ehkäisevät ennalta kivun kroonistumista. Suurimmasta osasta lääkeaineita löytyi niukasti tutkimustietoa haittavaikutuksista ja tehosta pitkäaikaisessa käytössä eläimillä. Nämä lääkeaineet ovat kuitenkin yleisesti käytössä koirien ja kissojen kovan kivun ja kroonisen kivun lievityksessä. Monien lääkeaineiden annokset on lähinnä ekstrapoloitu ihmistutkimuksista, ja annostelun pohjana ovat kokemusperäiset, anekdotaaliset tiedot, jotka eivät perustu tutkimustuloksiin. Ihmisten kroonista kipua voidaan usein parhaiten lievittää usean eri lääkeaineen yhdistelmillä. Multimodaalinen kivunlievitys tarjoaa tehokkaampaa kivun lievitystä vähäisemmillä haittavaikutuksilla. Multimodaalisen kivunlievityksen käytöstä koirien ja kissojen pitkäaikaisessa hoidossa on vain vähän tutkimustietoa. Kroonisen kivun lääkehoito eläimillä perustuu enemmän kokemusperäiseen tietoon kuin tieteellisiin tutkimustuloksiin. Tarvitaankin lisää tutkimuksia lääkeaineiden pitkäaikaisesta käytöstä koirilla ja kissoilla, sekä tietoa käytettyjen lääkeaineiden tehosta kyseisillä eläinlajeilla. 53 LÄHTEET Abbo LA, Ko JC, Maxwell LK, Galinsky RE, Moody DE, Johnson BM, Fang WB. Pharmacokinetics of buprenorphine following intravenous and oral transmucosal administration in dogs. Vet Ther 2008, 9: 83. Aghighi SA, Tipold A, Piechotta M, Lewczuk P, Kästner SB. Assessment of the effects of adjunctive gabapentin on postoperative pain after intervertebral disc surgery in dogs. Vet Anaesth Analg 2012, 39: 636-646. Agnello KA, Reynolds LR, Budsberg SC. In vivo effects of tepoxalin, an inhibitor of cyclooxygenase and lipoxygenase, on prostanoid and leukotriene production in dogs with chronic osteoarthritis. Am J Vet Res 2005, 66: 966-972. Alencar MMA, Pinto MT, Oliveira DM, de Pinho Pessoa AW, Cândido IA, Virgínio CG, Coelho HSM, Rocha MFG. Margin of safety of meloxicam in dogs: deleterious effects on blood cells and gastrointestinal tract. Cienc Rural 2003, 33: 525–532. Ambros B, Alcorn J, Duke-Novakovski T, Livingston A, Dowling PM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a constant rate infusion of fentanyl (5 µg/kg/h) in awake cats. Am J Vet Res 2014, 75: 716-721. Ansah OB, Vainio O, Hellsten C, Raekallio M. Postoperative pain control in cats: clinical trials with medetomidine and butorphanol. Vet Surg 2002, 31: 99-103. Autefage A, Gosselin J. Efficacy and safety of the long-term oral administration of carprofen in the treatment of osteoarthritis in dogs. Rev Med Vet 2007, 1: 119-127. Autefage A, Palissier FM, Asimus E, Pepin-Richard C. Long-term efficacy and safety of firocoxib in the treatment of dogs with osteoarthritis. Vet Rec 2011, 168: 617-617. Backonja M, Arndt G, Gombar KA, Check B, Zimmermann M. Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study. Pain 1994, 56: 51-57. 54 Balmer TV, Irvine D, Jones RS, Roberts MJ, Sungsby L, Taylor PM, Waterman AE, Waters C. Comparison of carprofen and pethidine as postoperative analgesics in the cat. J Small Anim Pract 1998, 39: 158-164. Benito de la Víbora J, Lascelles B, Duncan X, García-Fernández P, Freire M, Gómez de Segura Ignacio A. Efficacy of tolfenamic acid and meloxicam in the control of postoperative pain following ovariohysterectomy in the cat. Vet Anaesth Analg 2008, 35: 501–510. Bergman JGHE, van Lear P, Hoeijmakers M. Clinical efficacy of vedaprofen in dogs suffering from disorders of the misculoskeletal system. Vet Quart 1997, 19: 28-29. Bienhoff SE, Smith ES, Roycroft LM, Roberts ES. Efficacy and Safety of Deracoxib for Control of Postoperative Pain and Inflammation Associated with Soft Tissue Surgery in Dogs. Vet Surg 2012, 41: 336–344. Bill R. NSAIDs - keeping up with all the changes. Atlantic Coast Veterinary Conference 2008. http://www.vin.com/, haettu 10.10.2014 Bleidner WE, Harmon JB, Hewes WE, Lynes TE, Hermann EC. Absorption, distribution and excretion of amantadine hydrochloride. J Pharmacol Exp Ther 1965, 150: 484-490. Boothe DM. Chronic pain management in cats: what are the options? American College of Veterinary Internal Medicine 2010. http://www.vin.com/, haettu 9.10.2014. Borer LR, Peel JE, Seewald W, Schawalder P, Spreng DE. Effect of carprofen, etodolac, meloxicam, or butorphanol in dogs with induced acute synovitis. Am J Vet Res 2003, 64: 14291437. Bosmans T, Gasthuys F, Duchateau L, De Bruin T, Verhoeven G, Polis I. A Comparison of Tepoxalin–Buprenorphine Combination and Buprenorphine for Postoperative Analgesia in Dogs: A Clinical Study. J Vet Med A 2007, 54: 364-369. 55 Boström IM, Nyman G, Lord PF, Häggström J, Jones BEV, Bohlin HP. Effects of carprofen on renal function and results of serum biochemical and hematologic analyses in anesthetized dogs that had low blood pressure during anesthesia. Am J Vet Res 2002, 63: 712-721. Brideau C, Van Staden C, Chan CC. In vitro effects of cyclooxygenase inhibitors in whole blood of horses, dogs, and cats. Am J Vet Res 2001, 62: 1755-1760. Brondani JT, Luna SP, Marcello GC, Padovani CR. Perioperative administration of vedaprofen, tramadol or their combination does not interfere with platelet aggregation, bleeding time and biochemical variables in cats. J Feline Med Surg 2009a, 11: 503-509. Brondani JT, Luna SP, Beier SL, Minto BW, Padovani CR. Analgesic efficacy of perioperative use of vedaprofen, tramadol or their combination in cats undergoing ovariohysterectomy. J Feline Med Surg 2009b, 11: 420-429. Bräu ME, Dreimann M, Olschewski A, Vogel W, Hempelmann G. Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na+ currents in rat sensory neurons. Anesthesiology 2001, 94: 137-144. Budsberg SC, Johnston SA, Schwarz PD, DeCamp CE, Claxton R. Efficacy of etodolac for the treatment of osteoarthritis of the hip joints in dogs. J Am Vet Med Assoc 1999, 214: 206-210. Busch U, Schmid J, Heinzel G, Schmaus H, Baierl J, Huber C, Roth W. Pharmacokinetics of meloxicam in animals and the relevance to humans. Drug Metab Dispos 1998, 26: 576-584. Cagnardi P, Villa R, Zonca A, Gallo M, Beccaglia M, Luvoni GC, Ravasio G. Pharmacokinetics, intraoperative effect and postoperative analgesia of tramadol in cats. Res Vet Sci 2011, 90: 503-509. Campbell A. Indomethacin. Teoksessa Campbell A, Chapman M (toim.) Handbook of poisoning in dogs and cats. 1. p. Blackwell Science, Oxford, 2000: 156-162. 56 Cardozo LB, Cotes LC, Kahvegian MA, Rizzo MF, Otsuki DA, Ferrigno CR, Fantoni DT. Evaluation of the effects of methadone and tramadol on postoperative analgesia and serum interleukin-6 in dogs undergoing orthopaedic surgery. BMC Vet Res 2014, 10: 194. Carpenter RE, Wilson DV, Evans AT. Evaluation of intraperitoneal and incisional lidocaine or bupivacaine for analgesia following ovariohysterectomy in the dog. Vet Anaesth Analg 2004, 31: 46-52. Carroll GL, Narbe R, Kerwin SC, Taylorà L, Peterson K, Hartsfiel SM. Dose range finding study for the efficacy of meloxicam administered prior to sodium urate-induced synovitis in cats. Vet Anaesth Analg 2011, 38: 394–406. Case JB, Fick JL, Rooney MB. Proximal Duodenal Perforation in Three Dogs Following Deracoxib Administration. J Am Anim Hosp Assoc 2010, 46: 255-257. Cassidy JP, Landzert NM, Quadros E. Controlled buccal delivery of buprenorphine. J Control Release 1993, 25: 21-29. Cautela MA, Dewey CW, Schwark WS, Cerda-Gonzalez S, Badgley BL. Pharmacokinetics of oral pregabalin in cats after single dose administration. J Vet Intern Med 2010, 24: 739-740 Cayen MN, Kraml M, Ferdinandi ES, Greselin E, Dvornik D. The metabolic disposition of etodolac in rats, dogs, and man. Drug Metab Rev 1981, 12: 339-362. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KLT, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. P Natl A Sci 2002, 99: 13926-13931. Charette B, Dupuis J, Moreau M, Daminet S, Hébert P, Grisneaux E. Assessing the efficacy of long-term administration of tolfenamic acid in dogs undergoing femoral head and neck excision. Vet Comp Orthopaed 2008, 16: 232-237. Charlton AN, Benito J, Simpson W, Freire M, Lascelles BDX. Evaluation of the clinical use of tepoxalin and meloxicam in cats. J Feline Med Surg 2013, 15: 678-690. 57 Clark TP, Chieffo C, Huhn JC, Nimz EL, Wang C, Boy MG. The steady‐state pharmacokinetics and bioequivalence of carprofen administered orally and subcutaneously in dogs. J Vet Pharmacol Ther 2003, 26: 187-192. Cowan A, Doxey JC, Harry EJR. The animal pharmacology of buprenorphine, an oripavine analgesic agent. Brit J Pharmacol 1977, 60: 547-554. Cox SR, Lesman SP, Boucher JF, Krautmann MJ, Hummel BD, Savides M, Marsh S, Fielder A, Stegemann MR. The pharmacokinetics of mavacoxib, a long‐acting COX‐2 inhibitor, in young adult laboratory dogs. J Vet Pharmacol Ther 2010, 33: 461-470. Cox SR, Liao S, Payne-Johnson M, Zielinski RJ, Stegemann MR. Population pharmacokinetics of mavacoxib in osteoarthritic dogs. J Vet Pharmacol Ther 2011, 34: 1-11. Crandell DE, Mathews KA, Dyson DH. Effect of meloxicam and carprofen on renal function when administered to healthy dogs prior to anesthesia and painful stimulation. Am J Vet Res 2004, 65: 1384–1390. Daehler MH. Transmural pyloric perforation associated with naproxen administration in a dog. J Am Vet Med Assoc 1986, 189: 694-695. Deneuche AJ, Dufayet C, Goby L, Fayolle P, Desbois C. Analgesic comparison of meloxicam or ketoprofen for orthopedic surgery in dogs. Vet Surg 2004, 33: 650–660 Devers A, Galer BS. Topical lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions: an open-label study. Clin J Pain 2000, 16: 205-208. Doig PA, Purbrick A, Hare JE, McKeown DB. Clinical efficacy and tolerance of meloxicam in dogs with chronic osteoarthritis. Canadian Vet J 2000, 41: 296-300 Dohoo S, Tasker RAR, Donald A. Pharmacokinetics of parenteral and oral sustained‐release morphine sulphate in dogs. J Vet Pharmacol Ther 1994, 17: 426-433. 58 Dow SW, Rosychuk RA, McChesney AE, Curtis CR. Effects of flunixin and flunixin plus prednisone on the gastrointestinal tract of dogs. Am J Vet Res 1990, 51: 1131-1138. Edamura K, King JN, Seewald W, Sakakibara N, Okumura M. Comparison of Oral Robenacoxib and Carprofen for the Treatment of Osteoarthritis in Dogs: A Randomized Clinical Trial. J Vet Med Sci 2012, 74: 1121–1131. Egger CM, Duke T, Archer J, Cribb PH. Comparison of plasma fentanyl concentrations by using three transdermal fentanyl patch sizes in dogs. Vet Surg 1998, 27: 159-166. Egger CM, Glerum LE, Allen SW, Haag M. Plasma fentanyl concentrations in awake cats and cats undergoing anesthesia and ovariohysterectomy using transdermal administration. Vet Anaesth Analg 2003, 30: 229-236. Egger CM, Glerum L, Haag Michelle K, Rohrbach BW. Efficacy and cost‐effectiveness of transdermal fentanyl patches for the relief of post‐operative pain in dogs after anterior cruciate ligament and pelvic limb repair. Vet Anaesth Analg 2007, 34: 200-208. Eisenberg E, Pud D. Can patients with chronic neuropathic pain be cured by acute administration of the NMDA receptor antagonist amantadine? Pain 1998, 74: 337-339. Elomaa M, Estlander AM. Milloin kivusta tulee krooninen? Teoksessa: Kalso E, Haanpää M, Vainio A (toim.) Kipu. 3. p. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2009: 109-111. EMA, European Medicines Agency. Trocoxil: EPAR-scientific discussions, 2008. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/veterinary/000132/WC500069279.pdf, haettu 17.9.2014 Evira lääkeluettelot. Pieneläimille hyväksytyt lääkevalmisteet, 2015. http://www.evira.fi/files/attachments/fi/elaimet/elainten_terveys_ja_elaintaudit/laakitseminen/p ienelaimet_valm.pdf, haettu 10.2.2015. 59 Fan TM, Lorimier LP, Charney SC, Hintermeister JG. Evaluation of Intravenous Pamidronate Administration in 33 Cancer‐Bearing Dogs with Primary or Secondary Bone Involvement. J Vet Intern Med 2005, 19: 74-80. Fan TM, Lorimier LP, O'Dell-Anderson K, Lacoste HI, Charney SC. Single‐Agent Pamidronate for Palliative Therapy of Canine Appendicular Osteosarcoma Bone Pain. J Vet Intern Med 2007, 21: 431-439. Fimea, Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus. Luettelo PKV-lääkevalmisteista sekä huumausaineita ja psykotrooppisia aineita sisältävistä lääkevalmisteista, 2009. http://www.fimea.fi/lait_ja_ohjeet/muut_ohjeet#sthash.sUgK0iSf.dpufhttp://www.fimea.fi/dow nload/16975_PKV_ja_huumausaineet_FINAL_050609.pdf, haettu 4.4.2015. Fimea, Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus. Erityislupavalmisteet eläimille, 2014. http://www.fimea.fi/download/25884_Erityislupavalmisteet_elainlajeittain_2014_04_01.pdf, haettu 10.2.2015. Findlay JW, Jones EC, Welch RM. Radioimmunoassay determination of the absolute oral bioavailabilities and O-demethylation of codeine and hydrocodone in the dog. Drug Metab Dispos 1979, 7: 310-314. Fink M, Letellier I, Peyrou M, Mochel JP, Jung M, King JN, Gruet P, Giraudel JM. Population pharmacokinetic analysis of blood concentrations of robenacoxib in dogs with osteoarthritis. Res Vet Sci 2013, 95: 580–587 Flor PB, Yazbek KV, Ida KK, Fantoni DT. Tramadol plus metamizole combined or not with anti‐inflammatory drugs is clinically effective for moderate to severe chronic pain treatment in cancer patients. Vet Anaesth Analg 2013, 40: 316-327. Fonda D. Post operative analgesic actions of flunixin in the cat. Vet Anaesth Analg 1996, 23: 52-55. 60 Forsyth SF, Guilford WG, Haslett SJ, Godfrey J. Endoscopy of the gastroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administration in dog. Journal of Small Anim Pract 1998, 39: 421–424. Fox SM. Chronic pain in small animal medicine. 1. p. Manson Publishing Ltd, London 2010. Franks JN, Boothe HW, Taylor L, Geller S, Carroll GL, Cracas V, Boothe DM. Evaluation of transdermal fentanyl patches for analgesia in cats undergoing onychectomy. J Am Vet Med Assoc 2000, 217: 1013-1020. Frey HH, Rieh B. Pharmacokinetics of naproxen in the dog. Am J Vet Res 1981, 42: 16151617. Galbraith EA, McKellar QA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam in dogs. Vet Rec 1991, 128: 561-565. Garrett ER, Chandran VR. Pharmacokinetics of morphine and its surrogates x: analyses and pharmacokinetics of buprenorphine in dogs. Biopharm Drug Dispos 1990, 11: 311-350. Gassel AD, Tobias KM, Cox SK. Disposition of deracoxib in cats after oral administration. J Am Anim Hosp Assoc 2006, 42: 212-217. Gassel AD, Tobias KM, Egger CM, Rohrbach BW. Comparison of oral and subcutaneous administration of buprenorphine and meloxicam for preemptive analgesia in cats undergoing ovariohysterectomy. J Am Vet Med Assoc 2005, 227: 1937-1944. Gaynor JS. Control of cancer pain in veterinary patients. Vet Clin N Am-Small 2008, 38: 14291448. Gfeller RW, Sandors AD. Naproxen-associated duodenal ulcer complicated by perforation and bacteria-and barium sulfate-induced peritonitis in a dog. . J Am Vet Med Assoc 1991, 198: 644-646. 61 Gilmour MA, Lehenbauer TW. Comparison of tepoxalin, carprofen, and meloxicam for reducing intraocular inflammation in dogs. Am J Vet Res 2009, 70: 902-907. Giorgi M, Yun H. Pharmacokinetics of mirtazapine and its main metabolites in Beagle dogs: A pilot study. Vet J 2012, 192: 239-241. Giraudel JM, Toutain PL, Lees P. Development of in vitro assays for the evaluation of cyclooxygenase inhibitors and predicting selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cats. Am J Vet Res 2005, 66: 700–709. Giraudel JM, Gruet P, Alexander DG, Seewald W, King JN. Evaluation of orally administered robenacoxib versus ketoprofen for treatment of acute pain and inflammation associated with musculoskeletal disorders in cats. Am J Vet Res 2010, 71: 710-719 Giraudel JM, King JN, Jeunesse EC, Lees P, Toutain PL, Use of a pharmacokinetic⁄ pharmacodynamic approach in the cat to determine a dosage regimen for the COX-2 selective drug robenacoxib. J Vet Pharmacol Ther 2008, 32: 18–30. Glerum LE, Egger CM, Allen SW, Haag M. Analgesic effect of the transdermal fentanyl patch during and after feline ovariohysterectomy. Vet Surg 2001, 30: 351-358. Gowan RA, Lingard AE, Johnston L, Stansen W, Brown SA, Malik R. Retrospective case– control study of the effects of long-term dosing with meloxicam on renal function in aged cats with degenerative joint disease. J Feline Med Surg 2011, 13: 752–761 Gowan RA, Baral RM, Lingard AE, Catt MJ, Stansen W, Johnston L Malik R. A retrospective analysis of the effects of meloxicam on the longevity of aged cats with and without overt chronic kidney disease. J Feline Med Surg 2012, 14: 876-881. Grandemange E, Fournel S, Boisramé B. Field evaluation of the efficacy of tolfenamic acid administered in one single preoperative injection for the prevention of postoperative pain in the dog. J Vet Pharmacol and Ther 2007, 30: 503-507. 62 Grisneaux E, Pibarot P, Dupuis J, Blais D. Comparison of ketoprofen and carprofen administered prior to orthopedic surgery for control of postoperative pain in dogs. J Am Vet Med Assoc 1999, 215: 1105-1110. Grubb T. What do we really know about the drugs we use to treat chronic pain? Top Companion Anim M 2010, 25: 10–19. Gruet P, Seewald W, King JN. Subcutaneous and oral robenacoxib versus meloxicam for the treatment of acute pain and inflammation associated with orthopedic surgery in dogs; a randomized, non-inferiority field study. Am J Vet Res 2010, 72: 184-193. Gruet P, Seewald W ja King JN. Robenacoxib versus meloxicam for the management of pain and inflammation associated with soft tissue surgery in dogs: a randomized, non-inferiority clinical trial. BMC Vet Res 2013, 9: 92. Guillot M, Moreau M, Heit M, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Troncy E. Characterization of osteoarthritis in cats and meloxicam efficacy using objective chronic pain evaluation tools. Vet J 2013, 196: 360-367. Gunew MN, Menrath VH, Marshal RD. Long-term safety, efficacy and palatability of oral meloxicam at 0.01-0.03 mg/kg for treatment of osteoarthritic pain in cats. J Feline Med and Surg 2008, 10: 235-241 Hagelberg N, Pertovaara A. Opioidit. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 259-378. Hampshire VA, Doddy FM, Post LO, Koogler TL, Burgess TM, Batten PO, Brown MA. Adverse drug event reports at the United States Food And Drug Administration Center for Veterinary Medicine. J Am Vet Med Assoc 2004, 225: 533. Hansen B. Analgesia for the critically ill dog or cat: An update. Vet Clin N Am-Small 2008, 38: 1353–1363. 63 Hardie EM, Hardee GE, Rawlings CA. Pharmacokinetics of flunixin meglumine in dogs. Am J Vet Res 1985, 46: 235-237 Hardie EM, Roe SC, Martin FR. Radiographic evidence of degenerative joint disease in geriatric cats: 100 cases (1994-1997). J Am Vet Med Assoc 2002, 220: 628-632. Harvey JW, French TW, Senior DF. Hematologic abnormalities associated with chronic acetaminophen administration in a dog. J Am Vet Med Assoc 1986, 189: 1334. Hazewinkel HAW, van den Brom WE, Theyse LFH, Pollmeier M, Hanson PD. Reduced dosage of ketoprofen for the short-term and long-term treatment of joint pain in dogs. Vet Rec 2003, 152: 11-14. Hazewinkel HAW, van den Brom WE, Theyse LFH, Pollmeier M, Hanson PD. Comparison of the effects of firocoxib, carprofen and vedaprofen in a sodium urate crystal induced synovitis model of arthritis in dogs. Res Vet Sci 2008, 84: 74–79 Heeb HL, Chun R, Koch DE, Goatley MA, Hunter RP. Single dose pharmacokinetics of piroxicam in cats. J Vet Pharmacol Ther 2003, 26: 259-263. Heeb HL, Chun R, Koch DE, Moore L, Radlinsky M, Corse M, Pellerin MA, Garrett L, Hunter RP. Multiple dose pharmacokinetics and acute safety of piroxicam and cimetidine in the cat. J Vet Pharmacol Ther 2005, 28: 447-452. Henrotin Y, Sanchez C, Balligand M. Pharmaceutical and nutraceutical management of canine osteoarthritis: present and future perspectives. Vet J 2005, 170: 113-123. Hickford FH, Barr SC, Erb HN. Effect of carprofen on hemostatic variables in dogs. Am J Vet Res 2001, 62: 1642-1646. Hietanen E, Vainio H. Interspecies variations in small intestinal and hepatic drug hydroxylation and glucuronidation. Acta Pharmacol Tox 1973, 33: 57-64. 64 Hoeijmakers M, Coert A, Helden HV, Horspool LJI. The pharmacokinetics of vedaprofen and its enantiomers in dogs after single and multiple dosing. J Vet Pharmacol Ther 2005, 28: 305312. Holtsinger SA, Parker RB, Beale BS, Friedman RL. The therapeutic efficacy of carprofen (Rimadyl-V™) in 209 clinical cases of canine degenerative joint disease. Vet Comp Orthopaed 1992, 5: 140-144. Homer LM, Clarke CR, Weingarten AJ. Effect of dietary fat on oral bioavailability of tepoxalin in dogs. J Vet Pharmacol Ther 2005, 28: 287-291. Houghton KJ, Rech RH, Sawyer DC, Durham RA, Adams T, Langham MA, Striler EL. Doseresponse of intravenous butorphanol to increase visceral nociceptive threshold in dogs. Exp Biol Med 1991, 197: 290-296. Hug Jr CC, Murphy MR. Fentanyl disposition in cerebrospinal fluid and plasma and its relationship to ventilatory depression in the dog. Anesthesiology 1979, 50: 342-349. Hug Jr CC, Murphy MR, Rigel EP, Olson WA. Pharmacokinetics of morphine injected intravenously into the anesthetized dog. Anesthesiology 1981, 54: 38-47. Imagawa VH, Fantoni DT, Tatarunas AC, Mastrocinque S, Almeida TF, Ferreira F, Posso IP. The use of different doses of metamizol for post‐operative analgesia in dogs. Vet Anaesth Analg 2011, 38: 385-393. Ingvast‐Larsson C, Holgersson A, Bondesson U, Lagerstedt AS, Olsson K. Clinical pharmacology of methadone in dogs. Vet Anaesth Analg 2010, 37: 48-56. Inoue T, Ko JCH, Mandsager RE, Payton ME, Galloway DS, Lange DN. Analgesic effect of pre-operative etodolac and butorphanol administration in dogs undergoing ovariohysterectomy Vet Anaesth Analg 2003, 30: 109-110. Jung M, Lees P, Seewald W, King JN. Analytical determination and pharmacokinetics of robenacoxib in the dog. J Vet Pharmacol Ther 2009, 32: 41-8. 65 Jones CJ, Streppa HK, Harmon BG, Budsberg SC. In vivo effects of meloxicam and aspirin on blood, gastric mucosal, and synovial fluid prostanoid synthesis in dogs. Am J Vet Res 2002, 63: 1527-1531. Joubert KE. The effects of firocoxib (Previcox™) in geriatric dogs over a period of 90 days. J South African Vet Assoc 2009, 80: 179-184. Kaakkola S. Parkinsonin taudin lääkkeet. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 491-502 Kaka JS, Hayton WL. Pharmacokinetics of ketamine and two metabolites in the dog. J Pharmacokinet Biop 1980, 8: 193-202. Kalso E. Kivun biologinen merkitys. Teoksessa: Kalso E, Haanpää M, Vainio A (toim.) Kipu. 3. p. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2009a: 104-108. Kalso E. Kivun lääkehoito. Teoksessa: Kalso E, Haanpää M, Vainio A (toim.) Kipu. 3. p. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2009b: 181-217. Kalso E. Teoksessa: Pelkonen O, Ruskoaho H (toim.) Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 4. p. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2014: 518-535. Kalso E, Kontinen V. Kivun fysiologia ja mekanismit. Teoksessa: Kalso E, Haanpää M, Vainio A (toim.) Kipu. 3. p. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2009: 76-103. Kamata M, King JN, Seewald W, Sakakibara N, Yamashita K, Nishimura R. Comparison of injectable robenacoxib versus meloxicam for perioperative use in cats: Results of a randomised clinical trial. Vet J 2012, 193: 114–118. Karnik PS, Johnston S, Ward D, Broadstone R, Inzana K. The Effects of Epidural Deracoxib on the ground reaction forces in an acute stifle synovitis model. Vet Surg 2006, 35: 34–42. 66 Kastrup J, Petersen P, Dejgård A, Angelo HR, Hilsted J. Intravenous lidocaine infusion – a new treatment of chronic painful diabetic neuropathy?. Pain 1987, 28: 69-75. Kay-Mugford P, Benn SJ, LaMarre J, Conlon P. In vitro effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on cyclooxygenase activity in dogs. Am J Vet Res 2000, 61: 802-810. Khan SA, McLean MK. Toxicology of frequently encountered nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs and cats. Vet Clin N Am-Small 2012, 42: 289-306. Khwanjai V, Chuthatep S, Durongphongtorn S, Yibchok-Anun S. Evaluating the effects of 14day oral vedaprofen and tolfenamic acid treatment on renal function, hematological and biochemical profiles in healthy cats. J Vet Pharmacol Ther 2012, 35: 13–18 King JN, Maurer MP, Altmann BO, Strehlau GA. Pharmacokinetics of clomipramine in dogs following single-dose and repeated-dose oral administration. Am J Vet Res 2000, 61: 74–79. King, JN, Rudaz C, Borer L, Jung M, Seewald W, Lees P. In vitro and ex vivo inhibition of canine cyclooxygenase isoforms by robenacoxib: a comparative study. Res Vet Sci 2010a, 88: 497–506. King JN, Arnaud JP, Goldenthal EI, Gruet P, Jung M, Seewald W, Lees P. Robenacoxib in the dog: target species safety in relation to extent and duration of inhibition of COX-1 and COX-2. J Vet Pharmacol Ther 2010b, 34: 298–311. King JN, Hotz R, Reagan EL, Roth DR, Seewald W, Lees P. Safety of oral robenacoxib in the cat. J Vet Pharmacol Ther 2011, 35: 290–300. Klauss G, Giuliano EA, Moore CP, Stuhr CM, Martin SL, Tyler JW, Fitzgerald KE, Crawford DA. Keratoconjunctivitis sicca associated with administration of etodolac in dogs: 211 cases (1992–2002) J Am Vet Med Assoc 2007, 230: 541-547. Knapp DW, Richardson RC, Bottoms GD, Teclaw R, Chan TC. Phase I trial of piroxicam in 62 dogs bearing naturally occurring tumors. Cancer Chemoth Pharm 1992, 29: 214-218. 67 Knapp DW, Richardson RC, Chan TC, Bottoms GD, Widmer WR, DeNicola DB, Teclaw R, Bonney PL, Kuczek T. Piroxicam therapy in 34 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Intern Med 1994, 8: 273-278. Knight EV, Kimball JP, Keenan CM, Smith IL, Wong FA, Barrett DS, Dempster AM, Lieuallen WG, Panigrahi D, Powers WJ, Szot RJ. Preclinical Toxicity Evaluation of Tepoxalin, a Dual Inhibitor of Cyclooxygenase and 5-Lipoxygenase, in Sprague—Dawley Rats and Beagle Dogs. Toxicol Sci 1996, 33: 38-48. KuKanich, B. Managing severe chronic pain: maintaining quality of life in dogs. American College of Internal Medicine 2010. http://www.vin.com/, haettu 15.5.2014. Kukanich B, Papich MG. Pharmacokinetics of tramadol and the metabolite O‐ desmethyltramadol in dogs. J Vet Pharmacol Ther 2004, 27: 239-246. KuKanich B, Borum SL. The disposition and behavioral effects of methadone in Greyhounds. Vet Anaesth Analg 2008, 35: 242-248. KuKanich B, Cohen RL. Pharmacokinetics of oral gabapentin in greyhound dogs. Vet J 2011, 187: 133-135. KuKanich B, Papich MG. Pharmacokinetics and antinociceptive effects of oral tramadol hydrochloride administration in Greyhounds. Am J Vet Res 2011, 72: 256-262. KuKanich B, Lascelles BDX, Papich MG. Pharmacokinetics of morphine and plasma concentrations of morphine‐6‐glucuronide following morphine administration to dogs. J Vet Pharmacol Ther 2005a, 28: 371-376. Kukanich B, Lascelles BDX, Aman AM, Mealey KL, Papich MG. The effects of inhibiting cytochrome P450 3A, p‐glycoprotein, and gastric acid secretion on the oral bioavailability of methadone in dogs. J Vet Pharmacol Ther, 28: 461-466. Kyles AE, Papich M, Hardie EM. Disposition of transdermally administered fentanyl in dogs. Am J Vet Res 1996, 57: 715-719. 68 Kyles AE, Hardie EM, Hansen BD, Papich MG. Comparison of transdermal fentanyl and intramuscular oxymorphone on post-operative behaviour after ovariohysterectomy in dogs. Res Vet Sci 1998, 65: 245-251. Lainesse C, Frank D, Meucci V, Intorre L, Soldani G, Doucet M. Pharmacokinetics of clomipramine and desmethylclomipramine after single‐dose intravenous and oral administrations in cats. J Vet Pharmacol Ther 2006, 29: 271-278. Lascelles B. Case examples in the management of cancer pain in dogs and cats, and the future of cancer pain alleviation. American College of Veterinary Internal Medicine 2003. http://www.vin.com/, haettu 10.10.2014 Lascelles BDX, Henderson J, Hackett J. Evaluation of the clinical efficacy of meloxicam in cats with painful locomotor disorders J Small Anim Pract 2001, 42: 587-593 Lascelles D, Robertson S, Gaynor JS. Can chronic pain in cats be managed? Yes! Pain Management 2003. http://www.vin.com/, haettu 16.10.2014. Lascelles BDX, Cripps PJ, Jones A, Waterman-Pearson AE. Efficacy and kinetics of carprofen, administered preoperatively or postoperatively, for the prevention of pain in dogs undergoing ovariohysterectomy. Vet Surg 1998, 27: 568-582. Lascelles BDX, Court MH, Hardie EM, Robertson SA. Nonsteroidal anti‐inflammatory drugs in cats: a review. Veterinary Anaesth Analg 2007, 34: 228-250. Lascelles B, Duncan X, Blikslager AT, Fox SM, Reece D. Gastrointestinal tract perforation in dogs treated with a selective cyclooxygenase-2 inhibitor: 29 cases (2002–2003) J Am Vet Med Assoc 2005, 227: 1112-1117. Lascelles BDX, Gaynor JS, Smith ES, Roe SC. Marcellin‐Little DJ, Davidson G, Boland E, Carr J. Amantadine in a multimodal analgesic regimen for alleviation of refractory osteoarthritis pain in dogs. J Vet Intern Med 2008, 22: 53-59. 69 Lecoindre P, Thomas E, Richard P. Evaluation of a new therapeutic regimen of tolfenamic acid in the treatment of chronic painful locomotor syndromes in the dog. Proceedings of the 2nd European Congress of the Federation of European Companion Animal Veterinary Associations, Brussels, 1995: 123. Lecoindre O, Pepin-Richard C. Tolerance of firocoxib in dogs with osteoarthritis during 90 days. J Vet Pharmacol Ther 2010, 34: 190–192. Lehr T, Narbe R, Jöns O, Kloft C, Staab A. Population pharmacokinetic modelling and simulation of single and multiple dose administration of meloxicam in cats. J Vet Pharmacol Ther 2010, 33: 277-286. Lee DD, Papich MG, Hardie EM. Comparison of pharmacokinetics of fentanyl after intravenous and transdermal administration in cats. Am J Vet Res 2000, 61: 672-677. Lees P. Analgesic, Antiinflammatory, Antipyretic Drugs. Teoksessa Riviere JE, Papich MG (toim.) Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 9. p. Blackwell Publishing, Iowa 2009: 457-492. Lees P, Taylor PM. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of flunixin in the cat. Brit Vet J 1991, 147: 298-305. Lees P, Taylor PM, Landoni FM, Arifah AK, Waters C. Ketoprofen in the cat: pharmacodynamics and chiral pharmacokinetics. Vet J 2003, 165: 21-35. Lefebvre HP, Laroute V, Alvinerie M, Schneider M, Vinclair P, Braun JP, Toutain PL. The effect of experimental renal failure on tolfenamic acid disposition in the dog. Biopharm Drug Dispos 1997, 18: 79–91. Lipowitz AJ, Boulay JP, Klausner JS. Serum salicylate concentrations and endoscopic evaluation of the gastric mucosa in dogs after oral administration of aspirin-containing products. Am J Vet Res 1986, 47: 1586-1589. 70 Liesegang A, Limacher S, Sobek A. The effect of carprofen on selected markers of bone metabolism in dogs with chronic Osteoarthritis. Schweiz Arch Tierh 2007, 149: 353–362. Lobetti RG, Joubert KE. Effect of administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs before surgery on renal function in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2000, 61: 1501–1506. Lomas AL, Lyon SD, Sanderson MW, Grauer GF. Acute and chronic effects of tepoxalin on kidney function in dogs with chronic kidney disease and osteoarthritis. Am J Vet Res 2013, 74: 939-944. Lopez S, Pertuy S, Horspool L, Van Laar P, Rutten A. Vedaprofen therapy in cats with upper respiratory tract infection or following ovariohysterectomy. J Small Anim Pract 2007, 48: 7075. ND Lorenz, EJ Comerford, I Iff. Long-term use of gabapentin for musculoskeletal disease and trauma in three cats. J Feline Med Surg 2013, 15: 507-512 Luna SPL, Basílio AC, Steagall PVM, Machado LP, Moutinho FQ, Takahira RK, Brandão CVS. Evaluation of adverse effects of long-term oral administration of carprofen, etodolac, flunixin meglumine, ketoprofen, and meloxicam in dogs. Am J Vet Res 2007, 68: 258-264. Maa- ja metsätalousministeriön asetus lääkkeiden ja lääkerehujen määräämisestä eläinlääkinnässa. MMMa 7/EEO/2008. http://www.mmm.fi/attachments/elo_elainlaakintolainsaadanto/bosio/6DXZCjGCm/7_eeo_2008_fi.pdf , haettu 22.1.2015 MacPhail CM, Lappin MR, Meyer DJ, Smith SG, Webster CR, Armstrong PJ. Hepatocellular toxicosis associated with administration of carprofen in 21 dogs. J Am Vet Med Assoc 1998, 212: 1895-1901. Madden M, Gurney M, Bright S. Amantadine, an N‐Methyl‐D‐Aspartate antagonist, for treatment of chronic neuropathic pain in a dog. Vet Anaesth and Analg 2014, 41: 438–441 71 Mama K, Mich P, Raske T, Stanley SD. Buccal absorption of 3 formulations of buprenorphine in the dog. Annual Scientific Meeting of the American College of Veterinary Anesthesiologists, New Orleans, 2007. http://www.vin.com/, haettu 15.10.2014 Mansa S, Palmér E, Grøndahl C, Lønaas L, Nyman G. Long-term treatment with carprofen of 805 dogs with osteoarthritis. Vet Rec 2007, 160: 427-430. Martins TL, Kahvegian MA, Noel-Morgan J, Leon-Roman MA, Otsuki DA, Fantoni DT. Comparison of the effects of tramadol, codeine, and ketoprofen alone or in combination on postoperative pain and on concentrations of blood glucose, serum cortisol, and serum interleukin-6 in dogs undergoing maxillectomy or mandibulectomy. Am J Vet Res 2010, 71: 1019-1026. Mastrocinque S, Fantoni DT. A comparison of preoperative tramadol and morphine for the control of early postoperative pain in canine ovariohysterectomy. Vet Anaesth Analg 2003, 30: 220-228. Mathews KA. Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics: indications and contraindications for pain management in dogs and cats. Vet Clin N Am-Small 2000, 30: 783-804. Mathews KA. How do you know your patient hurts? Assessment, recognition & treatment of pain in cats. American Association of Feline Practitioners 2006. http://www.vin.com/, haettu 13.10.2014. Mathews KA. Neuropathic pain in dogs and cats: if only they could tell us if they hurt. Vet Clin N Am-Small 2008a, 38: 1365-1414. Mathews KA. Pain management for the pregnant, lactating, and neonatal to pediatric cat and dog. Vet Clin N Am-Small 2008b, 38: 1291-1308. Mathews KA, Boston S. Nonsteroidal Antiinflammatory Analgesics. Teoksessa: Washabau RJ, Day MJ. Canine and Feline Gastroenterology. Elsevier Saunders, St. Louis, Missouri 2013: 463-470. 72 Mathews KA, Pettifer G, Foster R, McDonell W. Safety and efficacy of preoperative administration of meloxicam, compared with that of ketoprofen and butorphanol in dogs undergoing abdominal surgery. Am J Vet Res 2001, 62: 882-888. Mathews KA, Doherty T, Dyson DH, Wilcock B, Valliant A. Nephrotoxicity in dogs associated with methoxyflurane anesthesia and flunixin meglumine analgesia. Canadian Vet J 1990, 31: 766. Mathews KA, Paley DM, Foster RA, Valliant AE, Young SS. A comparison of ketorolac with flunixin, butorphanol, and oxymorphone in controlling postoperative pain in dogs. Canadian Vet J 1996, 37: 557. McCann ME, Andersen DR, Zhang D, Brideau C, Black C, Hanson PD, Hickey GJ. In vitro effects and in vivo efficacy of a novel cyclooxygenase-2 inhibitor in dogs with experimentally induced synovitis. Am J Vet Res 2004, 65: 503-512. McCann ME, Rickes EL, Hora DF, Cunningham PK, Zhang D, Brideau C, Black WC, Hickey GJ. In vitro effects and in vivo efficacy of a novel cyclooxygenase-2 inhibitor in cats with lipopolysaccharide-induced pyrexia. Am J Vet Res 2005, 66: 1278-1284. McKellar QA, Galbraith A, Simmons D. Pharmacokinetics and serum thromboxane inhibition of two NSAIDs when administered to dogs by the intravenous or subcutaneous route. J Small Anim Pract 1991, 32: 335-340. McKellar QA, Lees P, Gettinby G. Pharmacodynamics of tolfenamic acid in dogs. Evaluation of dose response relationships. Eur J Pharmacol 1994, 253: 191–200. McKellar QA, Pearson T, Bogan JA, Galbraith EA, Lees P, Ludvig B, Tiberghien MP. Pharmacokinetics, tolerance and serum thromboxane inhibition of carprofen in the dog. J Small Anim Pract 1990, 31: 443-448. Meier T, Wasner G, Faust M, Kuntzer T, Ochsner F, Hueppe M, Bogousslavsky J, Baron R. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain 2003, 106: 151-158. 73 Mellor PJ, Roulois AJA, Day MJ, Blacklaws BA, Knivett SJ, Herrtage ME. Neutrophilic dermatitis and immunemediated haematological disorders in a dog: suspected adverse reaction to carprofen. J Small Anim Pract 2005, 46: 237–242. Mellor DJ. Introduction. Teoksessa: Mellor David J, Thornber Peter M., Bayvel A.C. David, Kahn Sarah (toim.) Technical Series: Scientific assessment and management of animal pain. World Organisation for Animal Health, France 2008: 5-7. Millis DL, Weigel JP, Moyers T, Buonomo FC. Effect of deracoxib, a new COX-2 inhibitor, on the prevention of lameness induced by chemical synovitis in dogs Vet Ther 2002, 3: 453-464. Mohammed SI, Bennett PF, Craig BA, Glickman NW, Mutsaers AJ, Snyder PW, Widmer WR, DeGortari AE, Bonney PL, Knapp DW. Effects of the cyclooxygenase inhibitor, piroxicam, on tumor response, apoptosis, and angiogenesis in a canine model of human invasive urinary bladder cancer. Cancer Res 2002, 62: 356-358. Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 307-342. Moilanen E, Vuolteenaho K. Tulehduskipulääkkeet ja parasetamoli. Teoksessa: Pelkonen O, Ruskoaho H (toim.) Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 4. p. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2014: 681-697. Montoya L, Ambros L, Kreil V, Bonafine R, Albarellos G, Hallu R, Soraci A. A pharmacokinetic comparison of meloxicam and ketoprofen following oral administration to healthy dogs. Vet Res Commun 2004, 28: 415-428. Moore AS, Rand WM, Berg J, L'Heureux DA, Dennis RA. Evaluation of butorphanol and cyproheptadine for prevention of cisplatin-induced vomiting in dogs. J Am Vet Med Assoc 1994, 205: 441-443. 74 Morton CM, Grant D, Johnston L, Letellier IM, Narbe R. Clinical evaluation of meloxicam versus ketoprofen in cats suffering from painful acute locomotor disorders. J Feline Med Surg 2011, 13: 237–243. Mullins KB, Thomason JM, Lunsford KV, Pinchuk LM, Langston VC, Willsà RW, McLaughlin RM, Mackin AJ. Effects of carprofen, meloxicam and deracoxib on platelet function in dogs. Vet Anaesth Analg 2012: 39, 206–217. Murison PJ, Tacke S, Wondratschek C, MacQueen I, Philipp H, Narbe R, Brunnberg L. Postoperative analgesic efficacy of meloxicam compared to tolfenamic acid in cats undergoing orthopaedic surgery. J Small Anim Pract 2010, 51: 526–532. Murtaugh RJ, Matz ME, Labato MA, Boudrieau RJ. Use of synthetic prostaglandin E1 (misoprostol) for prevention of aspirin-induced gastroduodenal ulceration in arthritic dogs. J Am Vet Med Assoc 1993, 202: 251-256. Männistö PT, Tuominen RK. Virustautien hoitoon tarkoitetut mikrobilääkkeet. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 961-974 Möllenhoff A, Nolte I, Kramer S. Anti‐nociceptive efficacy of carprofen, levomethadone and buprenorphine for pain relief in cats following major orthopaedic surgery. J Vet Med A 2005, 52: 186-198. Narita T, Tomizawa N, Sato R, Goryo M, Hara S. Effects of long-term oral administration of ketoprofen in clinically healthy beagle dogs. J Vet Med Sci 2005, 67: 847-53. Narita T, Sato R, Tomizawa N, Tani K, Shinobu K, Hara S. Safety of reduced-dosage ketoprofen for long-term oral administration in healthy dogs. Am J Vet Res 2006, 67: 11151120. Nash SL, Savides MC, Oehme FW, Johnson DE. The effect of acetaminophen on methemoglobin and blood glutathione parameters in the cat. Toxicology 1984, 31: 329-334. 75 Nell T, Bergman J, Hoeijmakers M, Van Laar P, Horspool LJI. Comparison of vedaprofen and meloxicam in dogs with musculoskeletal pain and inflammation. J Small Anim Pract 2002, 43: 208–212. Ness TA, Torres SM, Kramek EA, Blauvelt MM. Effect of dosing and sampling time on serum thyroxine, free thyroxine, and thyrotropin concentrations in dogs following multidose etodolac administration. Vet Ther: Res Appl Vet Med 2003, 4: 340-349. Nieves M. Pain management in the orthopedic patient. Proceedings: Western Veterinary Conference, 2002. http://www.vin.com/, haettu 16.10.2014 Nishihara K, Kikuchi H, Kanno T, Tanabe S, Sarashina T, Uzuka Y. Comparison of the upper gastrointestinal effects of etodolac and aspirin in healthy dogs. J Vet Med Sci Jpn Soc Vet Sci 2001, 63: 1131-1133. Ogino T, Mizuno Y, Ogata T, Takahashi Y. Pharmacokinetic interactions of flunixin meglumine and enrofloxacin in dogs. Am J Vet Res 2005, 66: 1209-1213. Olkkola KT, Scheinin H. Yleisanestesia-aineet. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 345–358. Palmoski MJ, Brandt KD. In vivo effect of aspirin on canine osteoarthritic cartilage. Arthritis Rheum 1983, 26: 994-1001. Panciera DL, Johnston SA. Results of thyroid function tests and concentrations of plasma proteins in dogs administered etodolac. Am J Vet Res 2002, 63: 1492-1495. Papich MG. An update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in small animals. Vet Clin N Am-Small 2008, 38: 1243-1266. Papich M, Bledsoe D. Tramadol pharmacokinetics in cats after oral administration of an immediate release product. American College of Veterinary Internal Medicine 2007. http://www.vin.com/, haettu 16.5.2014. 76 Parton K, Balmer TV, Boyle J, Whittem T, Machon R. The pharmacokinetics and effects of intravenously administered carprofen and salicylate on gastrointestinal mucosa and selected biochemical measurements in healthy cats. J Vet Pharmacol Ther 2000, 23: 73-80. Pasloske K, Renaud R, Burger J, Conlon P. Pharmacokinetics of ketorolac after intravenous and oral single dose administration in dogs. J Vet Pharmacol Ther 1999, 22: 314-319. Pelkonen O, Korpi ER. Muut masennuslääkkeet. Teoksessa: Pelkonen O, Ruskoaho H (toim.) Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 4. p. Kustannus Oy Duodecim, 2014: 587-589. Pelligand L, King JN, Toutain PL, Elliott J, Lees P. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of robenacoxib in a feline tissue cage model of inflammation. J Vet Pharmacol Ther 2012, 35: 19–32. Pelletier JP, DiBattista JA, Raynauld JP, Wilhelm S, Martel-Pelletier J. The in vivo effects of intraarticular corticosteroid injections on cartilage lesions, stromelysin, interleukin-1, and oncogene protein synthesis in experimental osteoarthritis. Lab Invest 1995, 72: 578-586. Pelletier JP, Martel‐Pelletier J. Protective effects of corticosteroids on cartilage lesions and osteophyte formation in the pond‐nuki dog model of osteoarthritis. Arthritis Rheum 1989, 3: 181-193. Pere P. Puudutteet. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 265-273. Pesonen U. Epilepsialääkkeet. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 469-490. Peterson KD, Keefe TJ. Effects of meloxicam on severity of lameness and other clinical signs of osteoarthritis in dogs. J Am Vet Med Assoc 2004, 225: 1056-60. Pharmaca Fennica Veterinaria 2014, Lääketietokeskus. Plumb DC. Plumb’s Veterinary Drug Handbook. 7. p. Wiley-Blackwell, Ames, Iowa, 2011. 77 Pollmeier M, Toulemonde C, Fleishman C, Hanson PD. Clinical evaluation of firocoxib and carprofen for the treatment of dogs with osteoarthritis. Vet Rec 2006, 159: 547-551. Priymenko N, Ferre JP, Rascol A, Costes G, Toutain PL. Migrating motor complex of the intestine and absorption of a biliary excreted drug in the dog. J Pharmacol Exp Ther 1993, 267: 1161-1167. Priymenko N, Garnier F, Ferre JP, Delatour P, Toutain PL. Enantioselectivity of the enterohepatic recycling of carprofen in the dog. Drug Metab Dispos 1998, 26: 170-176. Pud D, Eisenberg E, Spitzer A, Adler R, Fried G, Yarnitsky D. The NMDA receptor antagonist amantadine reduces surgical neuropathic pain in cancer patients: a double blind, randomized, placebo controlled trial. Pain 1998, 75: 349-354. Punke JP, Speas AL, Reynolds LR, Budsberg SC. Effects of firocoxib, meloxicam, and tepoxalin on prostanoid and leukotriene production by duodenal mucosa and other tissues of osteoarthritic dogs. Am J Vet Res 2008, 69: 1203-1209. Pypendop BH, Ilkiw JE. Pharmacokinetics of tramadol, and its metabolite O‐desmethyl‐ tramadol, in cats. J Vet Pharmacol Ther 2008, 31: 52-59. Quimby JM, Gustafson DL, Samber BJ, Lunn KF. Studies on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of mirtazapine in healthy young cats. J Vet Pharmacol Ther 2011, 34: 388396. Rabben T, Skjelbred P, Øye I. Prolonged analgesic effect of ketamine, an N-Methyl-dAspartate receptor inhibitor, in patients with chronic pain. J Pharmacol Exp Ther 1999, 289: 1060-1066. Rainsford KD, Skerry TM, Chindemi P, Delaney K. Effects of the NSAIDs meloxicam and indomethacin on cartilage proteoglycan cynthesis and joint responses to calcium pyrophosphate crystals in dogs. Vet Res Commun 1999, 23: 101-113. 78 Raekallio MR, Hielm-Björkman AK, Kejonen J, Salonen HM, Sankari SM. Evaluation of adverse effects of long-term orally administered carprofen in dogs. J Am Vet Med Assoc 2006, 228: 876-880. Ramsey I. BSAVA small animal formulary 8. p. British Small Animal Veterinary Association, Quedgeley, Gloucester 2014. Reimer ME, Johnston SA, Leib MS, Duncan RB, Reimer DC, Marini M, Gimbert K. The Gastroduodenal Effects of Buffered Aspirin, Carprofen, and Etodolac in Healthy Dogs. J Vet Intern 1999, 13: 472–477. Reymond N, Speranza C, Gruet P, Seewald W, King JN. Robenacoxib vs. carprofen for the treatment of canine osteoarthritis; a randomized, noninferiority clinical trial. J Vet Pharmacol Ther 2011, 35: 175–183. Ricketts AP, Lundby KM, Seibel SB. Evaluation of selective inhibition of canine cyclooxygenase 1 and 2 by carprofen and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Vet Res 1998, 59: 1441-1446. Ryan WG, Carithers D, Moldave K, Bell M. Field Comparison of Canine NSAIDs Firocoxib and Deracoxib. Intern J Appl Res Vet Med 2010, 8: 114-123. Roberts ES, Van Lare KA, Marable BR, Salminen WF. Safety and tolerability of 3-week and 6month dosing of DeramaxxÒ (Deracoxib) chewable tablets in dogs. J Vet Pharmacol Ther 2009, 32: 329–337. Robertson SA, Taylor PM. Pain management in cats—past, present and future. Part 2. Treatment of pain – clinical pharmacology. J Feline Med Surg 2004, 6: 321-333. Robertson SA, Taylor PM, Sear JW. Systemic uptake of buprenorphine by cats after oral mucosal administration. Vet Rec: J Brit Vet Assoc 2003a, 152: 675-678. 79 Robertson SA, Taylor PM, Lascelles BDX, Dixon MJ. Changes in thermal threshold response in eight cats after administration of buprenorphine, butorphanol and morphine. Vet Rec: J Brit Vet Assoc 2003b, 153: 462-465. Rohrer BC, Neiger‐Aeschbacher G, Busato A, Schatzmann U. Comparison of perioperative racemic methadone, levo‐methadone and dextromoramide in cats using indicators of post‐ operative pain. Vet Anaesth Analg 2004, 31: 175-182. Salazar V, Dewey CW, Schwark W, Badgley BL, Gleed RD, Horne W, Ludders JW. Pharmacokinetics of single‐dose oral pregabalin administration in normal dogs. Vet Anaesth Analg 2009, 36: 574-580. Sano T, Nishimura R, Kanazawa H, Igarashi E, Nagata Y, Mochizuki M, Sasaki N. Pharmacokinetics of fentanyl after single intravenous injection and constant rate infusion in dogs. Vet Anaesth Analg 2006, 33: 266-273. Savides MC, Oehme FW, Nash SL, Leipold HW. The toxicity and biotransformation of single doses of acetaminophen in dogs and cats. Toxicol Appl Pharm 1984, 74: 26-34. Sawyer DC, Rech RH, Durham RA, Adams T, Richter MA, Striler EL. Dose response to butorphanol administered subcutaneously to increase visceral nociceptive threshold in dogs. Am J Vet Res 1991, 52: 1826-1830. Scheinin M. Adrenoseptoriagonistit (sympatomimeetit). Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 231-251. Schlesinger DP. Methemoglobinemia and anemia in a dog with acetaminophen toxicity. Canadian Vet J 1995, 36: 515. Schlitt SC, Schroeter LM, Wilson JE, Olsen GD. Methadone-induced respiratory depression in the dog: comparison of steady-state and rebreathing techniques and correlation with serum drug concentration. J Pharmacol and Exp Ther 1978, 207: 109-122. 80 Schmid VB, Seewald W, Lees P, King JN. In vitro and ex vivo inhibition of COX isoforms by robenacoxib in the cat: a comparative study. J Vet Pharmacol Ther 2010, 33: 444–452. Schmid VB, Spreng DE, Seewald W, Jung M, Lees P, King JN. Analgesic and antiinflammatory actions of robenacoxib in acute joint inflammation in dog. J Vet Pharmacol Ther 2009, 33: 118–131. Schmidt N, Brune K, Williams KM, Geisslinger G. Stereoselective pharmacokinetics of methadone in beagle dogs. Chirality 1994, 6: 492-495. Schmidt BR, Glickman NW, DeNicola DB, Gortari AED, Knapp DW. Evaluation of piroxicam for the treatment of oral squamous cell carcinoma in dogs. J Am Vet Med Assoc 2001, 218: 1783-1786. Schultheiss PJ, Morse BC, Baker WH. Evaluation of a transdermal fentanyl system in the dog. Contemp Top Lab Anim / Am Assoc Lab Anim Sci 1995, 34: 75-81. Selmi AL, Lins BT, Cesar FB, Figueiredo JP, Duque JC. A comparison of the analgesic efficacy of vedaprofen, carprofen or ketofen after ovariohysterectomy in bitches. Cienc Rural 2009: 39, 785-790. Sessions JK, Reynolds LR, Budsberg SC. In vivo effects of carprofen, deracoxib, and etodolac on prostanoid production in blood, gastric mucosa, and synovial fluid in dogs with chronic osteoarthritis. Am J Vet Res 2005, 66: 812-817. Sevcik J, Nieber K, Driessen B, Illes P. Effects of the central analgesic tramadol and its main metabolite, O‐desmethyltramadol, on rat locus coeruleus neurones. Brit J Pharmacol 1993, 110: 169-176. Sennello KA Leib MS. Effects of deracoxib or buffered aspirin on the gastric mucosa of healthy dogs. J Vet Intern Med 2006, 20: 1291-1296. 81 Shearer L, Kruth S, Shearer L, Wood D. Effects of aspirin and clopidogrel on platelet function in healthy dogs. Congress of the European College of Veterinary Internal Medicine 2009. http://www.vin.com/, haettu 10.11.2014 Siao KT, Pypendop BH, Ilkiw JE. Pharmacokinetics of gabapentin in cats. Am J Vet Res 2010, 71: 817-821. Siao KT, Pypendop BH, Stanley SD, Ilkiw JE. Pharmacokinetics of amantadine in cats. J Vet Pharmacol Ther 2011, 34: 599-604. Siao KT, Pypendop BH, Escobar A, Stanley SD, Ilkiw JE. Effect of amantadine on oxymorphone‐induced thermal antinociception in cats. J Vet Pharmacol Ther 2012, 35: 169174. Silber HE, Burgener C, Letellier IM, Peyrou M, Jung M, King JN, Gruet P, Giraudel JM. Population pharmacokinetic analysis of blood and joint synovial fluid concentrations of robenacoxib from healthy dogs and dogs with osteoarthritis. Pharm Res 2010, 27: 2633–2645. Skingle M, Tyers MB. Further studies on opiate receptors that mediate anti-nociception: Tooth pulp stimulation in the dog. Brit J Pharmacol 1980, 70: 323-327. Slingerland LI, Hazewinkel HAW, Meij BP, Picavet P, Voorhout G. Cross-sectional study of the prevalence and clinical features of osteoarthritis in 100 cats. Vet J 2011, 187: 304-309. Slingsby LS, Watterman‐Pearson AE. Comparison of pethidine, buprenorphine and ketoprofen for postoperative analgesia after ovariohysterectomy in the cat. Vet Rec 1998, 143: 185-189. Slingsby LS, Watterman‐Pearson AE. Postoperative analgesia in the cat after ovariohysterectomy by use of carprofen, ketoprofen, meloxicam or tolfenamic acid. J Small Anim Pract 2000a, 41: 447–450. Slingsby LS, Watterman‐Pearson AE. The post-operative analgesic effects of ketamine after canine ovariohysterectomy—a comparison between pre-or post-operative administration. Res Vet Sci 2000b, 69: 147-152. 82 Slingsby LS, Taylor PM, Murrell JC. A study to evaluate buprenorphine at 40 µg kg− 1 compared to 20 µg kg− 1 as a post‐operative analgesic in the dog. Vet Anaesth Analg 2011, 38: 584-593. Slingsby LS, Watterman‐Pearson AE. Comparison between meloxicam and carprofen for postoperative analgesia after feline ovariohysterectomy. J Small Anim Pract 2002, 43: 286-289. Sparkes AH, Heiene R, Lascelles BDX, Malik R, Real L, Robertson S, Scherk M, Taylor P. ISFM and AAFP consensus guidelines: long-term use of NSAIDs in cats. J Feline Med Surg 2010, 12: 521-538. Steagall PVM, Moutinho FQ, Mantovani FB, Passarelli D, Thomassian A. (2009). Evaluation of the adverse effects of subcutaneous carprofen over six days in healthy cats. Res Vet Sci 2009, 86: 115-120. Steagall PVM, Mantovani FB, Ferreira TH, Salcedo ES, Moutinho FQ, Luna SPL. Evaluation of the adverse effects of oral firocoxib in healthy dogs. J Vet Pharmacol Ther 2007, 30: 218223 Steagall PVM, Taylor PM, Brondani JT, Luna SP, Dixon MJ. Antinociceptive effects of tramadol and acepromazine in cats. J Feline Med Surg 2008, 10: 24-31. Stoof JC, Booij J, Drukarch B. Amantadine as N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonist: new possibilities for therapeutic applications? Clin Neurol Neurosur 1992, 94: 4-6. Streppa HK, Jones CJ, Budsberg SC. Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs in canine blood. Am J Vet Res 2002, 63: 91-94 Syvälahti E, Hietala J. Masennuslääkkeet ja mielialan tasaajat. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 399-411. 83 Tabrizi AS, Kamrani A, Kazerani H. Effects of celecoxib on gastric mucosa, haemogram and bleeding time in dog. The 31st Congress of the World Small Animal Veterinary Association, Tehran, Iran, 2006. http://www.vin.com/, haettu 12.12.2014. Taylor PM, Delatour P, Landont FM, Deal C, Pickett C, Aliabadi FS, Foot R, Lees P. Pharmacodynamics and enantioselective pharmacokinetics of carprofen in the cat. Res Vet Sci 1996, 60: 144-151. Taylor PM, Winnard JG, Jefferies R, Lees P. Flunixin in the cat: a pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological study. Brit Vet J 1994, 150: 253-262. Tuominen, RK. Lisämunuaisen kuorikerroshormonit. Teoksessa: Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 8. p. Medicina, Kuopio 2012: 729-741 . Vainio O, Ojala M. Medetomidine, an α 2-agonist, alleviates post-thoracotomy pain in dogs. Lab Anim 1994, 28: 369-375. Vainio A, Kalso E. Syöpään liittyvän kivun mekanismeja. Teoksessa: Kalso E, Haanpää M, Vainio A (toim.) Kipu. 3. p. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2009: 479-484. Vasseur PB, Johnson AL, Budsberg SC, Lincoln JD, Toombs JP, Whitehair JG, Lentz EL. Randomized, controlled trial of the efficacy of carprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, in the treatment of osteoarthritis in dogs. J Am Vet Med Assoc 1995, 206: 807-811. Vernier VG, Harmon JB, Stump JM, Lynes TE, Marvel JP, Smith DH. The toxicologic and pharmacologic properties of amantadine hydrochloride. Toxicol Appl Pharm 1969, 15: 642665. E Vettorato, F Corletto. Gabapentin as part of multi-modal analgesia in two cats suffering multiple injuries. Vet Anaesth Analg 2011, 38: 518-520. Villar D, Buck WB, Gonzalez JM. Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats. Vet Hum Toxicol 1998, 40: 156. 84 Vollmer KO, Von Hodenberg A, Kölle EU. Pharmacokinetics and metabolism of gabapentin in rat, dog and man. Arznei-Forschung 1986, 36: 830. Vonderhaar MA, Salisbury SK. Gastroduodenal ulceration associated with flunixin meglumine administration in three dogs. J Am Vet Med Assoc 1993, 203: 92-95. Wagner AE, Mich PM, Uhrig SR, Hellyer PW. Clinical evaluation of perioperative administration of gabapentin as an adjunct for postoperative analgesia in dogs undergoing amputation of a forelimb. J Am Vet Med Assoc 2010, 236: 751-756. Weary DM, Niel L, Flower FC, Fraser D. Identifying and preventing pain in animals. Appl Anim Behav Sci 2006, 100: 64-76. Wells SM, Glerum LE, Papich MG. Pharmacokinetics of butorphanol in cats after intramuscular and buccal transmucosal administration. Am J Vet Res 2008, 69: 1548-1554. Whittle BJ, Hansen, D, Salmon JA. Gastric ulcer formation and cyclo-oxygenase inhibition in cat antrum follows parenteral administration of aspirin but not salicylate. Eur J Pharmacol 1985, 116: 153-157. Wilson JE, Chandrasekharan NV, Westover KD, Eager KB, Simmons DL. Determination of expression of cyclooxygenase-1 and-2 isozymes in canine tissues and their differential sensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Vet Res 2004, 65: 810-818. Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature 1983, 306: 686–688. Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain 1991, 44: 293-299. Yaksh TL, Noueihed RY, Durant PA. Studies of the pharmacology and pathology of intrathecally administered 4-anilinopiperidine analogues and morphine in the rat and cat. Anesthesiology 1986, 64: 54-66. 85 Yeh SY, Woods LA. Excretion of codeine and its metabolites by dogs, rabbits and cats. Arch Int Pharmacod T 1971,191: 231-242. 86
![FI/EMEA/96/01050100.P00 (EN) [REPORT]](http://s1.doczz.net/store/data/007025926_1-ef8974044c9410315913e6f2dfd9a4da-70x70.png "FI/EMEA/96/01050100.P00 (EN) [REPORT]")
