November 2015 - Institut for Rationel Farmakoterapi

Transcription

November 2015 - Institut for Rationel Farmakoterapi
l
Rationekoterapi
= Farma
November 2015
11
Behandling med protonpumpehæmmere −
forbrugsmønstre, indikationer og behandlingsvarighed
Af Peter Fentz Haastrup* og Dorte Ejg Jarbøl*
Protonpumpehæmmere (PPI) er den
mest effektive type syrehæmmende
medicin på markedet i Danmark. Der
findes forskellige typer PPI, der alle
virker på samme måde ved at
hæmme det enzym i ventriklen, der
producerer mavesyre.
Brug af PPI er udbredt, og på trods
af, at PPI gennem årene er blevet
Figur 1. Udvikling i totalt forbrug
af PPI i Danmark 2003-2013. Statens Serum Institut, www.medstat.
dk, 7. april 2015.
ling med syrehæmmende medicin, ligesom der er risiko for udvikling af
komplikationer, bl.a. i form af strikturer og dysplasi. Patienter med lette
grader af erosioner (Los Angeles grad
A-B) kan behandles med laveste dosis
Definerede døgndoser (DDD)
140.000
PPI, der giver sym­ptomkontrol, eller
120.000
overgå til symptomstyret behandling
100.000
(p.n.-behandling). Patienter med svæ-
markant billigere, og næsten al PPI-
80.000
forbruget udgøres af generiske læge-
60.000
midler, omsatte man i 2013 i primær-
40.000
sektoren PPI for 117 mio. kr. (heraf
med PPI i en dosis, der sikrer sym­-
20.000
p­tom­kontrol.
blev der udbetalt 45 mio. kr. i regio-
rere grader af erosioner (Los Angeles
grad C-D) bør behandles kontinuerligt
13
20
11
20
09
20
07
20
05
nalt tilskud). I alt indløser over en
20
03
0
20
B
Ef fekt
ris
ger × p
ivirknin
Rationel
Farmakoterapi
halv million danskere en recept på PPI
Den anden gruppe, hvor langtidsbehandling med PPI er indiceret, er
patienter med behov for forebyggelse
på bare et år. Kun 3 % af det samlede
køber 224 døgndoser PPI på et år. Det
forbrug købes i håndkøb, og 94 % af
af ulcus/ulcuskomplikationer forårsa-
tyder på, at antallet af langtidsbrugere
forbruget stammer fra primærsekto-
get af behandling med ulcerogen me-
(ofte defineret som patienter, der ta-
ren.
dicin som f.eks. acetylsalicylsyre
ger PPI i mere end to ud af seks må-
(ASA)/NSAID, og hvor seponering el-
neder) er stigende.
ler skift til anden behandling ikke er
Lige siden omeprazol som den første PPI blev introduceret på markedet
mulig. Samtidig behandling med PPI
sidst i 1980’erne, er salget steget støt
Hvornår er langtidsbehandling
hvert år. Det totale salg af PPI i pri-
indiceret?
mærsektoren i Danmark er på ti år
ulcus i relation til ASA/NSAID-behand-
Der er primært to grupper af patien-
steget med 213 % (Figur 1). Samtidig
ling.
ter, hvor der er god evidens for lang-
er den gennemsnitlige individuelle
tidsbehandling (Tabel 1).
mængde indløst PPI steget med 52 %,
så hver medicinbruger i gennemsnit
*F
orskningsenheden for Almen Praksis,
Institut for Sundhedstjenesteforskning,
Syddansk Universitet
Udgivet af:
Institut for Rationel Farmakoterapi
Sundhedsstyrelsen
Islands Brygge 67
DK-2300 København S
kan halvere risikoen for udvikling af
Der findes flere risikofaktorer for
udvikling af ulcuskomplikation hos pa-
Den første gruppe er patienter
tienter i ASA/NSAID-behandling (Tabel
med svær erosiv reflukssygdom
2), og risikoen for ulcus stiger med
(refluks­oeso­phagitis). Omkring 80 %
antallet af risikofaktorer. Risikoprofil
af disse patienter vil opleve symptom-
og vurdering af behov for ulcusprofy-
recidiv indenfor et år, hvis ikke de
lakse må altid foretages individuelt for
sættes i fast vedligeholdelsesbehand-
hver enkelt patient. Det er vigtigt
Tlf.: 72 22 74 00
Mandag - fredag
9.30-15.00
E-mail: [email protected]
www.irf.dk
Redaktør:
Marlene Øhrberg Krag
Redaktionskomité:
Helene Probst
(ansvarshavende)
Jakob Dahl
Bjarne Ørskov Lindhardt
Gitte Krogh Madsen
Birgitte Klindt Poulsen
Jens Søndergaard
Sats og layout:
Datagraf Communications
Tryk: Scanprint, Viby J.
Design: Alice Graybill
ISSN 2245-9936
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 11 • NOVEMBER 2015
Tabel 1. Indikationer for PPI ifølge
European Medicines Agency.
• Mavesår (behandling og fore­
byggelse af tilbagefald (hvis
Helicobacter ­pylori-negativ eller
resistent Helicobacter pylori))
• Refluksoesophagitis
• Eradikation af Helicobacter pylori i kombination med antibiotika
• Symptomatisk refluks
• Zollinger-Ellisons syndrom
• Profylakse mod NSAID-associeret ulcus hos risikopatienter*
med behov for NSAID-behandling
*se Tabel 2
Tabel 2. Risikofaktorer for ulcuskomplikation ved ASA/NSAID-behandling.
• Alder (specielt >60 år)
• Tidligere ulcus
• Tidligere ulcusblødning/-perforation
• Dyspepsi
• Anden systemsygdom (herunder særligt diabetes og hjertekar-sygdom)
• Anden samtidig behandling
(SSRI, trombocytaggregationshæmmere, AK-behandling, systemisk glukokortikoid)
Hvornår er langtidsbehandling
mende medicin til patienter med dys-
ikke indiceret?
pepsi uden faresignaler. På trods af
Den hyppigste årsag til dyspepsi i
dette bruges en kort behandling med
form af smerter eller ubehag i den
PPI af og til som et diagnostisk red-
øvre del af maven er funktionel dys-
skab, forstået på den måde, at hvis
pepsi, dvs. symptomer uden organisk
patienten oplever effekt af behandlin-
forklaring. Her kan beroligelse og
gen, vil det støtte ideen om, at pa-
grundig information om tilstandens
tientens symptomer er syrerelaterede.
godartede natur være den bedste be-
Sådan en »PPI-test« er dog ikke i
handling, og farmakologisk behand-
stand til hverken at diagnosticere eller
ling er ofte kun marginalt bedre end
udelukke årsager til symptomer fra
placebo.
øvre mavetarmkanal. Et positivt re-
Den næsthyppigste årsag til dys-
spons på behandlingsforsøget er ikke
pepsi er reflukssygdom. Patienter med
ensbetydende med, at symptomerne
milde eller sporadiske symptomer kan
skyldes en syrerelateret lidelse, men
behandles med syreneutraliserende
kan være et udtryk for placeboeffekt
antacida eller skumdannende algina-
eller for anden underliggende årsag til
ter, der hindrer tilbageløb af mavesyre
symptomerne.
til spiserøret. Ved svære og hyppige
Anbefalingen i dag er derfor, at pa-
reflukssymptomer behandles med PPI,
tienter med faresignaler henvises til
hvor symptomstyret behandling anbe-
gastroskopi eller speciallæge (tabel
fales. Symptomstyret behandling er
3). Til udredning af voksne patienter
tidligere vist at kunne reducere PPI-
med dyspepsi uden faresignaler er en
forbruget til en tredjedel, uden det
Helicobacter pylori-test-and-eradicate-
går ud over symptomkontrollen.
strategi sikker og omkostningseffektiv.
Patienter, der får konstateret
Ved at benytte en prøvebehandling
ukompliceret ulcus (dvs. ulcus uden
med PPI til patienter med dyspepsi er
blødning, perforation eller penetra-
der risiko for, at patienter fastholdes i
tion), tilbydes PPI som led i behand-
et behov for vedvarende PPI-behand-
lingen i op til fire uger. Herefter ophø-
ling, selvom der måske egentlig ikke
rer behandlingen, medmindre såret
er behov for syrehæmning.
ikke er helet, eller patienten fortsat
har symptomer. Behandling af mave-
Er PPI som langtidsbehandling
sår er således i langt de fleste tilfælde
problematisk?
kortvarig, og kun ganske få patienter
PPI er generelt veltolererede læge-
med mavesår har behov for langvarig
midler med få bivirkninger, men sær-
behandling.
ligt ved langtidsbehandling kan der
være risici. Epidemiologiske studier
Er empirisk behandling
har bl.a. påvist en øget risiko for en-
forud for ordination af ASA/NSAID at
med PPI problematisk?
teriske infektioner og pneumoni. Yder-
identificere risikofaktorer og at gen­
Danske studier har vist, at hverken
mere er der fundet associationer mel-
overveje indikationen hos risikopatien-
praktiserende læger eller gastroente-
lem langtidsbrug af PPI og øget risiko
ter. Hos risikopatienter, hvor ASA/
rologer ud fra anamnese og objektiv
for frakturer og hypomagnesiæmi, li-
NSAID-behandling er velindiceret, på-
undersøgelse er i stand til at forud-
gesom langtidsbrug indebærer risiko
begyndes samtidig profylaktisk be-
sige, hvad gastroskopi vil vise hos en
for polyfarmaci og mulige lægemiddel­
handling med PPI, da en væsentlig del
patient med dyspepsi. Alligevel anbe-
interaktioner
af ulcustilfældene ses hos patienter,
fales det hverken i danske eller uden-
Vi ved endnu ikke nok om, hvad
der netop er påbegyndt ulcerogen me-
landske guidelines at gastroskopere
der ligger bag den kraftige stigning i
dicin. Kortvarig behandling med NSAID
alle patienter med dyspepsi. Vejled-
PPI-forbruget, men fra flere steder pe-
giver ikke garanti for at undgå at indu-
ningerne fremhæver test for og be-
ges der på et muligt overforbrug.
cere ulcus hos risikopatienter, ligesom
handling af infektion med mavesårs-
Forekomsten af mavesår er stagne-
ulcusprofylaktisk behandling med PPI
bakterien Helicobacter pylori som an-
rende, og det samme gælder for be-
kan reducere, men ikke fjerne risikoen
befalet udredningsstrategi frem for
handling med ulcerogene lægemidler
for ulcuskomplikation.
empirisk behandling med syrehæm-
til ældre. En mulig forklaring på stig-
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 11 • NOVEMBER 2015
ningen kan være en øget opmærk-
ning. Dette rebound-fænomen kan
somhed på at identificere risikopatien-
altså være en medvirkende årsag til,
ter og ordinere PPI som ulcusprofy-
at patienten bliver »afhængig« og fast-
lakse.
holdes i et behov for vedvarende PPIbehandling, selvom der måske slet
Rebound-fænomen
ikke er noget reelt behov.
Nyere dansk forskning viser, at behandling med PPI i otte uger eller
Kan patienter i langtidsbehandling
mere kan inducere et rebound-
stoppe igen?
fænomen af ventriklens syreproduk-
En nylig gennemgang af litteraturen
tion, som i sig selv kan give syrerela-
på området (inklusive to danske stu-
terede symptomer efter ophør med
dier) viser, at det er muligt at identifi-
medicinen. Disse symptomer kan fort-
cere et betydeligt antal patienter, der
sætte i mindst fire uger efter sepone-
bliver behandlet med PPI uden oplagt
ring af PPI. Årsagen til rebound-
årsag. Efter forskellige tiltag (f.eks.
fænomenet skal findes i den hormo-
information og vejledning i aftrapning)
nelle styring af ventriklens syreproduk-
er mellem 14 og 64 % af disse pa-
tion. Under normale omstændigheder
tienter i stand til at ophøre med medi-
styres parietalcellernes syreproduktion
cinen uden forværring i symptomer.
af hormonet gastrin, der indgår i en
Dertil kommer, at mellem 30 og 50 %
feedback-mekanisme med pH-værdien
kan nedsætte dosis af behandlingen.
i mavesækken. Når man gennem læn-
Langsom aftrapning af medicinen ser
gere tid har taget PPI og dermed
ud til at være mere effektivt end brat
bremset mavesyreproduktionen, opho-
ophør, hvilket kan afspejle den klini-
bes gastrin i blodet. Når hæmningen af
ske relevans af hypergastrinæmi og
syrepumpen forsvinder, fremkaldes en
rebound-hypersekretion. Dette støttes
meget kraftig syreproduktion, der kan
yderligere af, at serum-gastrin-niveau
forårsage syrerelaterede symptomer.
findes som en uafhængig prædiktor,
Hvis man ikke er opmærksom på dette
for at seponeringsforsøg mislykkes.
fænomen, kan både patient og be-
Ved forsøg på seponering/dosisreduk-
handler tænke, at symptomer opstået
tion er det derfor relevant at gøre pa-
ved seponering af medicinen må be-
tienten opmærksom på risikoen for
tyde et fortsat behov for syrehæm-
syrerelaterede symptomer i mindst
Tabel 3. Faresignaler hvor henvisning til gastroskopi eller speciallæge anbefales.
• Synkebesvær/synkesmerter >
2 ugers varighed
• Vedvarende opkastninger uden
forklaring
• Gastrointestinal blødning
• Anæmi
• Betydende vægttab uden forklaring
• Abdominal udfyldning
• Nyopståede og vedvarende
­dyspepsi- eller reflukssymptomer hos patienter >45 år
fire uger efter ophør, hvilket ikke nødvendigvis er udtryk for behov for at
genoptage behandlingen. Ofte kan det
være relevant med antacidum/alginat
til at kupere syresymptomerne. Ved
behov for genoptagelse af PPI-behandling kan symptomstyret behandling ofte være tilstrækkeligt.
Korrespondance
Dorte Ejg Jarbøl, [email protected].
Litteraturreferencer og habilitet
Se artiklen med alle referencer samt forfatterens
habilitetserklæring på www.irf.dk.
Enterocoating eller PPI-profylakse
ved lavdosis­behandling med acetylsalicylsyre
og risiko for ulcuskomplikation?
evidens for, at enterocoated ASA
Af Peter Fentz Haastrup og Dorte Ejg Jarbøl
nedsat trombocythæmmende effekt
skulle være at foretrække fremfor
ikke-coated ASA.
Derimod tyder flere studier på at
enterocoating af ASA kan medføre
pga. nedsat biotilgængelighed. Der er
således ikke evidens for, at enterocoa-
Næsten halvdelen af de 2.000 patien-
hos patienter i behandling med ASA
ting er forbundet med nedsat risiko
ter, der årligt får konstateret ulcus-
skyldes en lokal direkte påvirkning af
for gastrointestinale bivirkninger,
blødning, er i behandling med acetyl-
slimhinden, har man udviklet entero-
tværtimod kan denne formulering mu-
salicylsyre (ASA). Behandling med
coatede formuleringer af ASA, hvor
ligvis føre til en nedsat effekt af ASA.
ASA øger den relative risiko for ulcus-
ASA først frigives i det basiske miljø i
Ved bivirkninger til ASA-behandling
blødning med en faktor 2-3, afhæn-
tyndtarmen. I en nyere litteraturgen-
eller høj risiko for gastrointestinale
gigt af dosis og behandlingsvarighed.
nemgang fandt vi, at enterocoated
komplikationer anbefales derfor enten
Ulcusblødning er en alvorlig tilstand
ASA ikke entydigt er forbundet med
seponering og skift til anden trombo-
med en 30-dages mortalitet i Dan-
en lavere forekomst af gastrointesti-
cythæmmer (f.eks. clopidogrel) eller
mark på omkring 11 %. Med en hypo-
nale bivirkninger end ikke-coated
dosisreduktion af ASA, hvis muligt,
tese om, at den øgede ulcusforekomst
ASA, og der foreligger således ikke
og/eller tillæg af PPI.
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 11 • NOVEMBER 2015
Skal patienter i dipyridamol-acetylsalicylsyretromboseprofylakse altid skiftes til clopidogrel?
Af Andreas J. T. Pedersen*, Ulla Hedegaard*, Per Damkier*
Lægemiddelinformationen på Odense
ridamol og clopidogrel gruppen, HR
plus dipyridamol-depotkapsler effekt-
Universitetshospital har modtaget et
1,03; 95% CI 0,95-1,11). Ifølge Basis-
mæssigt ligeværdige. Flere forhold ta-
spørgsmål fra en alment praktise-
listen for Region Syddanmark samt In-
ler for anbefaling af clopidogrel som 1.
rende læge om, hvorvidt nuværende
stitut for Rationel Farmakoterapis Na­
valgsbehandling, herunder fordele for-
guidelines anbefaler skift til clopido­
tio­nale Rekommandationsliste bør dipy-
bundet med monoterapi, en lavere
grel fra allerede igangsat behandling
ridamol altid gives i kombination med
forekomst af behandlingsophør som
med acetylsalicylsyre (ASA) plus dipy-
75 mg ASA dagligt, dette af hensyn til
følge af bivirkninger, den høje præva-
ridamol i depotformulering (Persantin
optimal forebyggelse af akut myokar-
lens af iskæmisk hjertesygdom blandt
Retard) til sekundær profylakse af
dieinfarkt. Sidstnævnte reference an-
patienter med apopleksi samt en for-
nonkardioembolisk iskæmisk apo-
befaler følgelig ikke anvendelse af
delagtig prisudvikling for clopidogrel
pleksi og transitorisk iskæmisk anfald.
kombinationspræparatet Asasantin Re-
versus ASA-dipyridamol. Patienter, der
tard, som kun giver en døgndosis af
er i aktuel vellykket, veltålt og velindi-
ASA på 50 mg.
ceret behandling med ASA og dipyrida-
Ifølge aktuelle anbefalinger fra
Dansk Selskab for Apopleksi samt Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusme-
Afhængigt af individuelle patientfor-
mol-depotkapsler, behøver dog ikke
dicin er såvel clopidogrel 75 mg dagligt
hold såsom co-morbiditet, patientens
obligatorisk at få ændret deres plade-
som monoterapi eller ASA 50-75 mg
præference, compliance og potentielle
hæmmerbehandling til clopidogrel. Så-
dagligt kombineret med dipyridamol i
bivirkninger kan et specifikt behand-
fremt der ønskes monoterapi og billi-
depotformulering 200 mg to gange
lingsregime være særligt velegnet. Clo-
gere behandling, kan et sådant terapi-
dagligt acceptable 1. linje-valg som
pidogrel anbefales ved samtidig perifer
skift ske fra dag til dag.
pladehæmmerbehandling efter nonkar-
vaskulær sygdom, iskæmisk hjertesyg-
dioembolisk cerebralt infarkt eller tran-
dom og/eller migræne, mens ASA plus
sitorisk iskæmisk anfald. Disse anbefa-
depot-dipyridamol foretrækkes for pa-
linger er hovedsageligt baserede på et
tienter med forventet behov for kirurgi-
stort head-to-head studie med 20.322
ske indgreb. I en post hoc-analyse af
patienter med nylig nonkardioembolisk
ovennævnte head-to-head-studie fand-
iskæmisk apopleksi. Studiet viste ikke
tes signifikant højere forekomst af me-
signifikant forskel i forebyggelse af
dicinophør i ASA-dipyridamol-gruppen
apopleksi mellem ASA plus dipyridamol
vs patienter i behandling med clopidog-
i depotformulering og clopidogrel
rel (18% vs 12,5% efter 90 dage, p =
(9,0% vs 8,8%, hazard ratio (HR)
0,006), idet forskellen skyldtes hyppi-
1,01; 95% konfidensinterval (CI) 0,92-
gere bivirkninger i ASA-dipyridamol-
1,11) eller for det kombinerede sekun-
gruppen, primært i form af hoved-
dære endepunkt af apopleksi, myokar-
pine. Prismæssigt er behandling med
dieinfarkt eller vaskulær død (13,1% vs
clopido­grel billigst, idet en defineret
13,1%, HR 0,99; 95% CI 0,92-1,07).
daglig dosis af clopidogrel koster ca.
Forekomsten af intrakraniel blødning
60 øre i forhold til omtrent 5 kr. for be-
var lidt større i ASA plus dipyridamol-
handling med ASA plus dipyridamol i
gruppen (1,4% vs 1,0%, HR 1,42;
depotformulering. Ud fra lægemidler-
95% CI 1,11-1,83), men der var ingen
nes kinetik og dynamik kan et terapi-
signifikant forskel i den samlede risiko
skift ske dag til dag.
for ny apopleksi eller alvorlig blødning
(11,7% vs 11,4% for hhv. ASA-dipy-
Konklusion
For sekundær profylakse af nonkardioembolisk iskæmisk apopleksi og transi-
*A
fdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi,
Odense Universitetshospital
torisk iskæmisk anfald er behandling
med clopidogrel monoterapi eller ASA
Korrespondance
Ulla Hedegaard, [email protected].
Litteraturreferencer og habilitet
Se artiklen med alle referencer samt forfatterens
habilitetserklæring på www.irf.dk.