LÆS INDE I BLADET

DANSK BIOTEK
Nr. 1 marts 2015
11. årgang
ISSN Nr. 1903-0940
MAGASINE T FOR DANSK BIOTEK
www.danskbiotek.info
Mediepartner:
& BIOKEMISK FORENING
LÆS INDE I BLADET
Leder
AF FORMAND FOR DANSK BIOTEK MARTIN BONDE
Rugekasse og vækthus for
biotek-virksomheder
AF JOURNALIST GORDON VAHLE
Warrants
AF PHD, PARTNER STEN VERLAND, ADVOKATERNE
KARIN ABSALONSEN OG HENRIETTE LA COUR
Den fortsatte digitalisering
i det offentlige
AF STATSAUTORISERET REVISOR, PARTNER
KASPER VINDELEV
Patent &
Life Science
Plesner er anerkendt som det førende danske advokatfirma inden for patent og life science.
orienteret rådgivning - også på de komplekse områder.
Vi yder strategisk rådgivning til såvel virksomheder
som offentlige institutioner inden for pharmaindustrien,
biotek og medicinsk udstyr.
Tilmeld dig vores LinkedIn-gruppe Plesner IP Update,
hvor du kan holde dig opdateret om den nyeste lovgivning inden for patent, life science, persondatabeskyttelse og it.
Vores patent- og life science-gruppe består af førende
juridiske rådgivere inden for alle områder af patent og
life science.
Vores mangeårige rådgivning på området af en lang
række førende danske og internationale virksomheder, og vores ambition om altid at være på forkant med
udviklingen, giver os mulighed for at yde en helheds-
www.plesner.com
Læs mere om vores forretningsområde på
www.plesner.com.
Redaktion Dansk Biotek:
Ansvarshavende:
John Vabø, cand. polit.
e-mail: [email protected]
Fagredaktør:
Christian Quaade
e-mail: offi[email protected]
Fagredaktion:
Martin Bonde EpiTherapeutics ApS
(formand)
Søren Møller Novozymes A/S
Peter Wulff Sentinext Therapeutics
Peter Nordkild, CEO, Adenium Biotech
Alejandra Mørk, Klifo
Lars Christian Hansen, Novozymes Europa
Birgitte Thygesen, Director, Adm. &
Govt. Relations, Biogen Idec Inc.
Anders Weber, CEO, Biogasol
INDHOLD 3/15
4
6
8
Der er penge i biotek – det er ganske vist!
AF FORMAND FOR DANSK BIOTEK MARTIN BONDE
Rugekasse og vækthus for biotek-virksomheder
AF JOURNALIST GORDON VAHLE, SCIENCEJOURNALIST.DK
Dansk biotek gennem 25 år
AF ANALYSECHEF DITTE RUDE MONCUR
Salg:
John Vabø
e-mail: [email protected]
Warrants – skat og værdiansættelse ved exit
med milepælsbetalinger
Udgiver:
SCANPUBLISHER A/S
Forlaget John Vabø A/S
Emiliekildevej 35
2930 Klampenborg
Tlf. 39 90 80 00
Fax 39 90 82 80
www.scanpublisher.dk
ISNN Nr. 1904-4771
Vil du ombord på EU’s store flagskib, Graphene Flagship?
AF PHD, PARTNER STEN VERLAND, ADVOKATERNE KARIN ABSALONSEN OG HENRIETTE LA COUR
Biotek klar til børsdebut
AF PARTNER CHRISTIAN SCHWENN JOHANSEN, EY
IPO – en mulighed for danske biotekselskaber?
AF HEAD OF LISTING & CAPITAL MARKETS CARSTEN BORRIN, NASDAQ COPENHAGEN
Abonnement:
4 udgaver i 2015 (incl. moms) kr. 150,Bestilling på [email protected]
Adresseændringer m.v. bedes mailet til
Hanne Solberg på [email protected]
Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på
magasinet).
Administration:
Tina Brage Vabø
e-mail: [email protected]
Den fortsatte digitalisering i det offentlige
AF STATSAUTORISERET REVISOR, PARTNER KASPER VINDELEV
LAF og ventilation
AF PRODUKTSPECIALIST SØREN THUESEN
LabDays 2015
The most trusted specialty logistics company in the world
AF COUNTRY MANAGER KENNETH SKOVGAARD
12
15
16
18
22
24
26
28
Layout og tryk:
Scanprint A/S
Svanholm.com
Nordic Pharma and Analyzer Center
Get analyzers, sensors and cell
imaging for biogas, stem cells,
fermentation and cell culture
www.svanholm.com
[email protected] - 7026 5811
Optical DO and pressurized pH.
Optical Density and Viable Cell
Density for online monitoring.
Mass spectrometres for offgas
DANSK BIOTEK 1
3
LEDER AF MARTIN BONDE
DER ER PENGE I BIOTEK –
DET ER GANSKE VIST!
AF FORMAND FOR DANSK
BIOTEK MARTIN BONDE
KO M M E N D E
M E D LE M S M Ø D E R
(sæt kryds i kalenderen):
5. maj 2015 kl. 15
Årsmøde i DANSK BIOTEK.
Vært: TFS Denmark Nyheder på
www.danskbiotek.dk.
Der har været rigtig gode penge at tjene
de senere år ved at investere i noterede
biotekaktier. Et vidnesbyrd om dette er
nemt af få idet man blot kan kigge på
f.eks. NASDAQs biotekindeks. Dette
indeks er fra januar 2005 til januar 2015
er steget med hele 358 % svarende til
en årlig stigning på 14%! En ganske
imponerende stigning for den samlede
noterede biotekindustri i USA under
et og et betydelig bedre afkast end de
130 % (svarende til 3 % stigning per år)
som er det 10-årige afkast for NASDAQ
børsen under et. Mens der er rigeligt
med gode og lettilgængelige historier
fra biotekbørsmarkederne, så har vi indtil for ganske nyligt i Danmark derimod
savnet en solid opgørelse over afkastet
i de ikke-noterede, venturefinansierede
biotekselskaber.
Heldigvis har Vækstfonden prisværdigt kastet energi ind i sagen og offentliggjorde kort før jul en meget grundig
analyse med titlen ”Dansk biotek gennem 25 år- ventureinvesteringer, afkast
og excitter”. Denne analyse beskæftiger
sig bl.a. med at undersøge, hvorledes
det er gået med afkastet i 85 danske life
science virksomheder, som har modtaget venturefinansiering i perioden
1998-2013, enten direkte eller indirekte
fra Vækstfonden. Her viser det sig, at
kategorien af biotekselskaber med fokus på lægemiddeludvikling giver den
højeste multipel på 2,03 (en multipel på
1,00 betyder at tilbageløb matcher investeringer). I biotekselskaberne vil vi naturligvis altid arbejde for at få en endnu
højere multipel, men tallet fra Vækstfonden dokumenterer, at det er tid til at
forsangerne i det klagekor, der af og til
bryder ud i en sang om at biotekindustrien i Danmark kun har tabt penge, må
stikke piben ind. Dansk Biotek havde på
medlemsmødet den 4. februar inviteret
Vækstfondens direktør Christian Motzfeldt til at fremlægge rapporten i større
detaljer efterfulgt af direktør Jeppe Christiansen fra Maj Invest, der i et indlæg
om verdensøkonomien belyste udviklingen i bioøkonomien og endelig gav Carsten Borring fra NASDAQ sammen med
Christian Johansen fra E&Y et bud på
IPO-markedets udvikling og robusthed,
både her og i USA. Læs indlæggene
inde i bladet.
De ovennævnte pæne afkast for
biotek giver naturligvis DANSK BIOTEK endnu mere blod på tanden med
henblik på at forbedre rammevilkår
for nye biotekselskaber. Vi glæder
os i den sammenhæng over, at Copenhagen Spin-Outs, et initiativ som
blev stiftet for at facilitere stiftelse af
nye biotekselskaber, er kommet succesfuldt gennem sine første 3 leveår.
I alt 16 biotekvirksomheder er blevet
stiftet i dette regi ud fra Københavns
Universitet (KU), Danmarks Tekniske
Universitet (DTU) og Region H (Reg
H). Men nok så vigtigt er der blandt de
potentielle investorerne til disse mulige
akademiske spin-outs enighed om at de
potentielle nye virksomheder, som har
været ”i gennem møllen” i Copenhagen
Spin-out er bedre forberedte og mere
parate end andre start-ups, som søger
penge. Endelig er der heller ikke tvivl
om, at Copenhagen Spin-outs har været
kulturforandrende på de respektive tech
trans kontorer hos KU, DTU og Reg H.
Man er simpelthen blevet mere vænnet
til at se og forstå de behov som et startup firma har, og vi er i DANSK BIOTEK
ikke i tvivl om, at der hermed at tale om
et betydeligt kvalitetsløft hos tech trans
kontorerne. Det er derfor med glæde, at
vi noterer os, at de tre institutioner KU,
DTU og Reg H har ønsket at fortsætte
Copenhagen Spin-Outs, indtil videre
for midler fundet i egne rækker og i den
sammenhæng har foretaget en række
fastansættelser til at understøtte det
forsatte arbejde. Vi er også glade for at
være blevet bedt om at 2 fortsætte det
formandskab for Copenhagen Spin-outs
som DANSK BIOTEK har løftet siden
starten af projektet i november 2011.
Men en ting er jo at blive bedre til at
få skabt nye lovende biotekvirksomheder. Der skal også i bioteklandskabet
være rimelige finansieringsmuligheder.
DANSK BIOTEK har adskillige gange påpeget det stærkt uhensigtsmæssige i, at
de statslige Innovationsmiljøer alle som
med en mund undsiger sig investeringer
i biotek, som har fokus på lægemiddeludvikling. Ikke alene er eksport af lægemidler Danmarks suverænt største eksportindustri med DKK 73 mia. i 2013.
Nu har vi også Vækstfondens tal for, at
det faktisk er muligt at skabe et anstændigt tilbageløb til Staten fra sådanne
ventureinvesteringer. Så selvom denne
investeringstype er en ganske langsigtet
investering, så mener vi i DANSK BIOTEK, at det er tvingende nødvendigt at
der er penge fra Innovationsmiljøerne til
sådanne investeringer som kan hjælpe
nye selskaber på den første farefulde
færd. For hvor farefuldt er det nu egentlig, set med Statens øjne? Tillad mig at
bringe et regnestykke som tager afsæt i
undertegnedes eget selskab, Epitherapeutics. I dette selskab har vi siden starten i oktober 2008 brugt DKK 116 mio.
fra vores investorsyndikat, som består
af 5 private investorer (tre danske, en
japansk og en schweizisk biotekinvestor). Vi har haft indtægter på DKK 46
mio. fra et samarbejde med et amerikansk pharmaselskab. Vi har udbetalt
lønninger til medarbejdere i Danmark
på DKK 51 mio. og heraf er der betalt
kildeskat til Staten på DKK 21 mio. Siden starten i 2008 har Epitherapeutics
fået i alt DKK 7 mio. i offentlige penge
(DKK 4 mio. fra et Innovationsmiljø og
DKK 3 mio. fra Højteknologifonden). Så
i dette regnestykke har Staten allerede
fået et direkte afkast på tre gange den
investerede kapital. I virkeligheden er
afkastet måske helt op til 10 gange den
af Staten investerede kapital – jævnfør
beregninger fra Lægemiddelindustriforeningen (LIF) som viser, at et job skabt i
biotekindustrien skaber 3.4 jobs i alt. Så
hvor farefuldt er det egentlig for Staten
at investere i tidlig biotek? Naturligvis
kan man indvende, at ikke alle selskaber
er så heldige som Epitherapeutics at lykkedes med at komme videre fra den helt
spæde start. Men når Staten, som i dette
eksempel, kan få pengene hjem igen
10 gange uden at der er betalt en krone
tilbage til aktionærerne i selskabet, så er
det klart, at Statens risikoprofil er en helt
anden end en privat investors, hvorfor
Staten også burde være langt mere villig
til at løbe en risiko med hensyn til tidlige
investeringer i biotek.
DANSK BIOTEK vil i hvert tilfælde
fortsætte anstrengelserne for at overbevise vore politikere om det fornuftige i at
få nogen stærke Innovationsmiljøer med
penge og kompetencer til at investere
i biotekselskaber, også dem med fokus
på lægemiddeludvikling. Vi vil henover
foråret fortsætte vores arbejde med
at identificere uhensigtsmæssigheder
i biotekværdikæden med henblik på
at færdiggøre en ”biotek-pakke” med
forslag til forbedringer, til inspiration for
vore politikere og andre beslutningstagere. Der er kommet et rigtig godt
momentum i 2014. Der bliver masser at
lave i 2015.
Godt Nytår!
DANSK BIOTEK 1
5
RUGEKASSE OG VÆKTHUS
FOR BIOTEK-VIRKSOMHEDER
Gode ideer inden for biotek bliver plejet og stimuleret til vækst af Novo A/S’ to kapitalstærke
investeringsteams, Novo Ventures og Novo Seeds
AF JOURNALIST GORDON VAHLE,
SCIENCEJOURNALIST.DK
I Danmark er der efterhånden meget få
muligheder for at finde en investor, hvis
man vil starte en biotek-virksomhed.
Der er dog heldigvis stadig muligheden
at gå til Novo Seeds, som netop investerer i opstart af biotekvirksomheder. De,
der har et mere modent selskab, kan få
hjælp til udvikling hos Novo Ventures,
der ofte vil kunne gøre biotekvirksomheden attraktiv for investorer og være
med til at sætte yderligere fart i udviklingen. Begge selskaber har primært et
finansielt formål, men herudover har
især Novo Seeds det sekundære formål
at støtte udviklingen af biotek i Danmark
og resten af Skandinavien.
Derfor er biotek-ideer og biotekvirksomheder velkomne. Ja faktisk bliver
alle andre brancher pænt afvist, hvis de
ikke kan dokumentere, at de ønsker at
udvikle nye lægemidler, nye procedurer for diagnosticering og behandling,
nyt medicinsk udstyr, nye medicinske
Søren Carlsen
instrumenter eller anden form for bioteknologi.
– Vi investerer udelukkende i Life
Science-området – og det har vist sig
særdeles lukrativt for os – men vi lægger
også vægt på at være med til at styrke
det bioteknologiske miljø i Skandinavien – det er nemlig på den lange bane
meget vigtigt, hvis de store selskaber
som Novo Nordisk, Novozymes og Chr.
Hansen fortsat skal have en meget væsentlig del af deres forskningsaktiviteter
i Danmark, forklarer Managing Partner
i Novo Ventures og Novo Seeds, Søren
Carlsen.
NUMMER ÉT I VERDEN
Novo Ventures har i 2014 udviklet tre
biotek-selskaber til salg og fået yderligere otte virksomheder børsnoteret på
NASDAQ i USA, og det er er helt unikke
resultater i venture-branchen. Faktisk
er Novo Ventures nummer ét i verden,
når man sammenligner disse resultater
med tilsvarende virksomheder. Og selv
om mange af de virksomheder, som
Novo Ventures har fået videre, opererer
på det amerikanske marked er der også
succeshistorier i Danmark. – Eksempelvis har salget af virksomheden Santaris Pharma til Roche
bevirket, at den verdensomspændende
medicin-koncern har placeret sit innovationscenter for RNA-teknologi i
Hørsholm, hvor Santaris’ hovedsæde lå.
Det har betydet vækst i danske arbejdspladser og knowhow, fortæller Søren
Carlsen. Santaris-handelen, der fandt sted i
2014, var på 250 mio. dollars up front
og med et potentielt stort beløb til
senere udbetaling, når virksomheden
opnår nogle forud opstillede mål. Men
selv om en potentiel betaling på næsten
en halv milliard dollars er et betydeligt
beløb, er der dog langt til den største
handel fra Novo Ventures portefølje i
2014. Den californiske virksomhed Alios
BioPharma, der forsker i identifikation af
vira og behandling af virussygdomme,
er blevet toptunet i samarbejde med
Novo Ventures og blev i november 2014
solgt til Johnson & Johnson for 1,75 mia.
dollars. Værdien af handler og børsnoteringer, hvor Novo Ventures har været
involveret, var i 2014 på knap 5 mia.
dollars. VIDEN ER NØGLEN TIL SUCCES Hemmeligheden bag Novo Ventures
succes er blandt andet et dybt kendskab
til biotek-branchen. På hjemmesiden
omtaler venture-virksomheden sig selv
som risikovillig, men risikoen kan netop
begrænses meget med den rette ekspertise og branchekendskab. Det er kun
en lille del af henvendelserne til Novo
Ventures, der resulterer i en venture
investering – typisk 1-1,5 procent af de
selskaber, de ser på. Til gengæld er samarbejdet tæt, når det først er etableret. – Ud over kapital stiller vi en række
ekspertiser inden for såvel ledelse,
markedsføring, finansiering mv. som
biotek-faglige discipliner til rådighed for
virksomhederne, og i fællesskab udvikler vi produkter og ydelser til markedet.
På den måde bliver de virksomheder, vi
samarbejder med, interessante for investorer, som både kan være aktionærer
og andre virksomheder, der ønsker at
udvide sine forretningsområder eller
kompetencer, oplyser Søren Carlsen. Virksomhederne får således al mulig
støtte i bestræbelsen på at kapitalisere
deres ideer og viden. Til gengæld for
denne hjælp skal virksomheden præstere og nå nogle forud fastlagte milestones på vejen. FRA IDÉ TIL VIRKSOMHED Ideen med, at begge parter skal præstere og hver i sær bidrage med sine
kompetencer, gælder også for de virksomheder eller enkeltpersoner, der sam-
arbejder med Novo Ventures’ søsteraktivitet Novo Seeds. I venture-selskabet
måtte man i starten ofte sige nej til projekter, som endnu ikke var modne til at
indgå i et egentligt venture-samarbejde.
Dette sammenholdt med det faktum at
kilderne for finansiering af nye biotekselskaber i Danmark begyndte at tørre
ud gjorde, at Novo Seeds blev etableret
i 2007, så Novo A/S også kunne yde en
målrettet støtte til biotek-ideer og virksomheder i et tidligere stade.
Novo Seeds er således en rugekasse
for biotek-virksomheder. »Forskere og
iværksættere sår frøene, og Novo Seeds
er sat i verden for at hjælpe dem med at
gro,« som det bliver udtrykt på virksomhedens hjemmeside.
– ’Frøene’ behøver ikke at være virksomheder. Forskere fra universiteter,
hospitaler eller andre, der har gode
ideer inden for biotek, er velkomne til
at henvende sig. Hvis vi kan se et potentiale, kan vi hjælpe med at opstille
mål og milestones. Vores Novo Seedsteam kan sparre omkring det strategiske
arbejde og vi kan tilbyde netværk og
gode råd, der i princippet er gratis. Hvis
udviklingen går som forventet, og vi ser
muligheder, så kan vi også støtte med
penge, fortæller Søren Carlsen. TIDLIG KAPITAL­
INDSPRØJTNING OG SPARRING
Novo Seeds yder finansiel støtte på to
forskellige måder. Den ene måde for
støtte er i form af ’preSeed grants’ og
’explorative preSeed grants’, der gives i
en tidlig fase til banebrydende forskning
med et kommercielt potentiale. Støtten
tildeles på vegne af Novo Nordisk Fonden til forskere på universiteter eller hospitaler. Formålet er at gøre projekterne
modne til en senere investering. I 2014
blev der uddelt 20 portioner à en halv
million kroner plus syv portioner à 2,5
millioner kroner.
Den anden form for støtte sker til
ideer, der er så kommercielt interessante, at de kommer med i Novo Seeds
portefølje, hvor finansiel investering og
strategisk sparring med Novo Seeds’
team af eksperter går hånd i hånd.
Der er pt en lille snes virksomheder fra
fortrinsvis Skandinavien, men også det
øvrige Norden og en enkel fransk i Novo
Seeds portefølje.
– Novo Seeds’ investeringer sker
på et tidligere og mere risikabelt stade
end Novo Ventures. Men det er fortsat
vores mål at udvikle virksomhederne
til at blive interessante for investorer,
hvad enten det er aktionærer eller andre
biotek-virksomheder. I nogle tilfælde
som for eksempel Contera Pharma,
der udvikler medicin og behandling til
blandt andre Parkinson-patienter, bliver
virksomhederne stærke nok til at kunne
sælges til virksomheder hvor projekterne kører videre. I andre tilfælde bliver
de attraktive for internationale ventureselskaber, som fx Novo Ventures, som
kan udvikle dem yderligere til kommercielt attraktive partnere, forklarer Søren
Carlsen. De virksomheder, som får hjælp til at
gro i samarbejde med Novo Seeds eller
Novo Ventures, er nærmere beskrevet
på hjemmesiderne novo.dk/seeds og
novo.dk/ventures, hvor du også kan
se mere om de to selskaber og fx finde
kontaktpersoner, som kan hjælpe med
at forvandle dit biotek-projekt til en
kommerciel succes…
DANSK BIOTEK 1
7
uden
lling
illing
ksten
ik på
gang
DANSK BIOTEK
GENNEM 25 ÅR
AF ANALYSECHEF
DITTE RUDE MONCUR
DANSK BIOTEK VISER GODE
TAKTER
Dansk biotek har de sidste 25 år gennemgået en markant udvikling. Det er
lykkedes for en håndfuld danske biotekselskaber at få produkter helt frem
til godkendelse og markedsføring, og
fremtiden for de etablerede biotekselskaber tegner lys. Flere af selskaberne
har lovende produktkandidater i porteføljen, og samtidig har branchen i
2012 for første gang samlet set leveret
et positivt resultat (EBIT). I dag beskæftiger de danske biotekselskaber mere
end 1.000 medarbejdere i Danmark, og
deres omsætning er på mere end 4 mia.
kr., hvoraf de 3 mia. kr. er eksport.
Adgangen til risikovillig kapital – både
i form af venturekapital og/eller kapital
rejst på børsen – har været afgørende
for denne udvikling. Samlet set ca. 100
danske biotekselskaber fået tilført 5
mia. kr. fra danske ventureinvestorer i
perioden 2000-2013. Og en række po-
sitive tendenser i form af øget risikoappetit, positive aktiemarkeder, et åbent
IPO vindue og gode M&A-vilkår gør, at
ventureinvestorerne nu kan begynde at
høste frugterne af mange års tålmodige
investeringer.
Optimismen på aktiemarkederne
har ført til, at NASDAQs biotekindeks
er steget med hele 358 pct. i perioden
januar 2005 til januar 2015. Det svarer
til en årlig vækstrate på 14% pct., mens
det generelle NASDAQ indeks kun har
præsteret årlige vækstrater på 3 pct.
i samme periode. Opsvinget er godt
hjulpet på vej af den makroøkonomiske
udvikling, og særligt den lave rente gør,
at de amerikanske investorer er villige til
at påtage sig en højere risiko for at opnå
et attraktivt afkast. Derfor ser vi også et
rekordhøjt antal børsnoteringer i USA,
jf. figur 1.
Tilsvarende gælder det, at markedet
for opkøb ligeledes har været gunstigt
Fortsættes side 10
Figur 1: Exitter af venturefinansierede biotek
selskaber i USA, IPO og trade-sales , antal
Figur 1. Exitter af venturefinansierede biotek selskaber i USA, IPO og trade-sales, antal
60
veau
50
kift
veau
veau
ste
veau
ste
veau
40
Antal selskaber
ste
30
20
ste
tekst
lling,
eau’
kriftft og
farve
10
0
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
IPOs
Kilde: Vækstfonden, Dansk biotek gennem 25 år
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Trade sales
tirsdag den 3. marts 2015 / Side 2
DANSK BIOTEK 1
9
Fortsat fra side 8
Figur 2. Afkastet af Vækstfonden investeringer i life
sciences selskaber, bruttopengemultipel
Kilde: Vækstfonden, Dansk biotek gennem 25 år
de sidste 10 år, jf. figur 1. Det skyldes
bl.a., at pharma-industrien i stigende
grad accepterer, at særligt den tidlige
udvikling af lægemidler foregår bedst
hos specialiserede biotekselskaber. Således står biotek produkter for 70 pct. af
den samlede omsætning i 2012, når man
ser på de bedst sælgende lægemidler.
I 2001 var denne andel kun 7 pct. Desuden står flere pharmaselskaber over
for patentudløb på nogle af deres bedst
sælgende produkter de kommende år,
hvilket gør dem endnu mere villige til at
søge mod biotek i konkurrencen om at
få nye produkter på markedet.
Udviklingen i USA har haft en afsmittende effekt på de danske biotekselskaber, og 2014 bød derfor på mange
positive exitter af danske venturefinansierede virksomheder som fx Egalet
(IPO), Forward Pharma (IPO) og Santaris
(M&A). Og denne positive tendens kan
ses på investorernes afkast.
De 53 biotekselskaber, som har modtaget venturefinansiering fra Vækstfon-
den – enten direkte eller indirekte – i
perioden fra 1998 til 2013, har samlet
set genereret en bruttopengemultipel
på 1,45. Og biotekselskaber, som har
specialiseret sig i lægemiddeludvikling,
har givet den højeste multipel på 2,03,
jf. figur 2. Alt afhængigt af hvor længe
virksomhederne ligger i fondenes porteføljer, skal vi formodentligt se en samlet
multipel på 2,5-3, før det årlige procentvise afkast helt står mål med de private
investorers forventninger.
På trods af de mange positive tendenser inden for biotek er det er uvist,
om den positive udvikling kan vare ved.
Det store antal børsnoteringer og de
stigende aktiekurser bringer tankerne
tilbage til boblen i 2000, hvor biotekselskaber kunne børsnoteres med kun få år
på bagen til høje priser. Men der er tegn
på, at den nuværende positive udvikling
er mere robust end sidst. Opturen i
2000 var trukket af færre selskaber med
en høj værdisætning, bl.a. som følge en
stor tro på DNA-afkodningen som en
vigtig value-driver, mens den i dag er
spredt ud på flere selskaber. De selskaber, der børsnoteres i dag, er i gennemsnit også kommet betydeligt længere.
I 2000 gik selskaberne på børsen efter
kun fire år efter første ventureinvestering, og de blev i gennemsnit prissat til 3
mia. kr. efter noteringen. I dag går de på
børsen efter ca. 8 år og bliver prissat til
ca. 1,5 mia. kr. efter noteringen.
LÆS H E LE VÆ KS T F O ND E NS A NA LYSE HER:
http://www.vf.dk/nyheder-og-analyser/analyser/2014/dansk-biotek-gennem-25-aar.aspx
INNO-X Healthcare: Værdiskabende
innovationskompetencer
BioMedical Design
– Lær at drive processen fra klinisk behov til markedsrelevant produkt
BioMedical Design er et uddannelsesforløb, der giver deltagerne kompetencerne til at drive
innovation fra behovsanalyse på en hospitalsafdeling til produkt med inddragelse af regulatoriske krav,
sundhedsøkonomisk evaluering og forretningsforståelse til at guide udviklingsprocessen.
I forløbet lærer deltagerne:
– at arbejde i interdisciplinære teams
– at skabe dokumentation for kliniske behov med brug af videnskabelige metoder
– at udvikle innovative ideer med afsæt i Design-thinking metoder
– metodisk at undersøge, filtrere og udvælge først behov og senere løsninger
– at anvende regulatoriske krav, sundhedsøkonomiske evalueringer samt kommercielle markedsforhold
tidligt i sortering og udvælgelse af kliniske behov og løsninger
– hvordan man skaber den evidens, der skal lægges til grund for implementering af løsninger
i sundhedssektoren
– nyeste metoder til at udvikle og teste en bæredygtigt forretningsmodel til de udviklede løsninger
Kompetencer, der bagefter direkte kan bruges i produktudvikling i private virksomheder,
i innovationsarbejde i den offentlige sundhedssektor eller til start af egen virksomhed.
Vi rekrutterer deltagere til BioMedical Design 2015 igen fra januar 2015 –
Læs mere på www.innox.au.dk
Du kan også følge vores nuværende deltagere på facebook INNO-X Healthcare.
WARRANTS
– SKAT OG VÆRDIANSÆTTELSE VED EXIT
MED MILEPÆLSBETALINGER
INDLEDNING OG
PROBLEMSTILLING
AF PHD, PARTNER STEN VERLAND, SUNSTONE,
ADVOKATERNE KARIN ABSALONSEN OG
HENRIETTE LA COUR, NYBORG & RØRDAM
ADVOKATFIRMA
Mange biotekvirksomheder anvender
tegningsretsprogrammer (warrants)
for at tiltrække og incentivere medarbejdere, direktør og bestyrelse samt
konsulenter og founders m.fl. og dermed sikre langsigtet værdiskabelse for
aktionærerne.
Warrants er et egnet instrument til på
både kort og langt sigt at skabe en høj
grad af interessesammenfald mellem
ledelse, medarbejdere og aktionærer.
Samtidig er warrants eller anden aktieaflønningsform ofte også den eneste
reelle mulighed for vederlæggelse i biotekvirksomheder med stram likviditet,
hvor udbetaling af kontant løn/bonus
ikke er muligt i tilstrækkeligt omfang.
Warrants påvirker ikke virksomhedens
driftsresultat, hvilket er vigtigt ved
værdiansættelsen i en exit. Endelig gør
skatte- og ansættelsesretlige regler ofte
kontante bonustyper mindre attraktive
for biotekvirksomheder.
Et uheldigt samspil mellem forskellige skatteregler kan dog medføre, at
der i nogle situationer sker en uforudset beskatning af warrants ved exit.
Det gælder, f.eks. hvis købesummen i
aftalen om salg af selskabets aktier er
sammensat af en up-front betaling på en
mindre del af købesummen og en række
efterfølgende milepælsbetalinger, som
først senere betales, såfremt de aftalte
milepæle opnås. Denne model er meget anvendt ved exit i biotekselskaber.
Problemet er, at personer, der i denne
situation udnytter tildelte warrants i
forbindelse med exit, bliver beskattet af
en del af købesummen, som de enten
endnu ikke har modtaget eller måske
aldrig får.
Hvad er problemstillingen med be­
skatning ved udnyttelse og exit?
Personer, der modtager warrants, bliver
som hovedregel lønbeskattet af hele
deres ”up-side” på det tidspunkt, hvor
warrants udnyttes, hvilket oftest sker i
forbindelse med exit. Ved ”exit” menes i
denne sammenhæng et salg af virksomheden i form af overdragelse af aktierne.
Det gælder, uanset hvordan salgsprisen
for aktierne er sammensat. Hvis warrantmodtageren ved udnyttelsen af warrants betaler kr. 100 for at tegne en aktie
(á kr. 1), som straks herefter sælges til
køber for kr. 1.000 pr. aktie, lønbeskattes warrantmodtageren af gevinsten på
kr. 900 med ca. 56 % eller en skat på ca.
kr. 500 pr. aktie. Da udnyttelse jo sker i
forbindelse med exit, har warrantmodtageren som udgangspunkt likviditeten
til at betale skatten. Så selvom en aktieavancebeskatning (27/42 %) ville være
at foretrække frem for en lønbeskatning,
er der dog midler til at dække skattebetalingen.
Problemet opstår, når købesummen
for selskabets aktier er sammensat af
en ”up-front” betaling og en række
milepælsbetalinger, hvoraf nogle typisk
ligger langt ude i fremtiden. Når dette
er tilfældet, værdiansættes aktierne på
exit-tidspunktet ikke kun til up-front
betalingen, men tillige til den kapitaliserede værdi af alle fremtidige betalinger
efter exit-året (afståelsesåret).
I det efterfølgende eksempel sælges
en virksomhed til en up-front betaling
på kr. 150 pr. aktie med en yderligere
up-side i form af et antal milepælsbetalinger på i alt op til kr. 1.850 pr. aktie,
som vil komme til udbetaling over de
næste 10 år under forudsætning af
opnåelse af visse milepæle. Hvis den kapitaliserede værdi af de fremtidige milepælsbetalinger er kr. 850 pr. aktie, udgør
den skattemæssige værdi ved salget kr.
1.000 pr. aktie (150 + 850).
For investorer og andre sælger-aktionærer, der ejer aktierne i selskabsregi1),
betyder det ikke noget, at aktiernes
skattemæssige salgssum er ”forøget”
med de fremtidige milepælsbetalinger i
exit-året, fordi avancen alligevel er skattefri for et sådant selskab uanset konkret
ejerandel.
For warrantmodtagere derimod, som
i personregi tegner aktier, er det et stort
problem. Hvis en person i ovenstående
eksempel udnytter sine warrants og
tegner eksempelvis aktier for kr. 100 pr.
stk., modtager personen i forbindelse
med salget af virksomheden alene en
begrænset up-front betaling på kr. 150
pr. aktie. Kontantgevinsten er således
kr. 50 pr. aktie, men skattepligten af hele
up-siden (inkl. den fremtidige usikre
up-side) indtræder dog allerede i exitåret. Det gør den, selvom størstedelen
af købesummen først betales løbende
over de næste 10 år, og i øvrigt betinget
af opnåelse af milepæle. Up-front betalingen tillagt den kapitaliserede værdi af
fremtidige milepælsbetalinger udgør i
eksemplet kr. 1.000, og den skattepligtige gevinst er derfor kr. 900 (50+850)
pr. aktie. Det betyder, at skatten er kr.
500 pr. aktie i exit-året, og det selvom
kontantgevinsten i første omgang ved
exit alene var de kr. 50 pr. aktie. Der
”mangler” altså kr. 450 pr. aktie til skattebetaling. Milepælsbetalingerne har
warrantmodtageren jo endnu ikke ”i
hånden” til at kunne dække betalingen.
Dertil kommer risikoen for, at en eller
flere milepæle ikke opnås, hvorved betalingerne slet ikke vil finde sted.
Der sker altså en ”eksplosion” i den
skattepligtige gevinst for personer, der
udnytter warrants, fordi aktien allerede
i exit-året – hvor udnyttelse og beskatning sker – værdiansættes inkl. den
kapitaliserede værdi af alle fremtidige
betalinger.
Selvom de løbende betalinger rent
faktisk bliver betalt efterfølgende, afhjælper det ikke, at likviditetsbehovet er
der, lang tid før pengene kommer ind på
kontoen. Worst-case scenariet er, at de
løbende betalinger aldrig kommer, og/
eller selskabet evt. går konkurs.
Konsekvensen kan derfor blive, at
warrantmodtageren må afstå fra at udnytte sine warrants eller kun udnytter
delvist.
Kan man undgå den uhensigts­
mæssige beskatning og i givet fald
hvordan?
Den uhensigtsmæssige beskatning kan
under visse forudsætninger undgås,
såfremt warrantmodtageren overdrager
sine warrants til et selskab2).
Warrants ydes typisk til personer
som modydelse for en arbejdsindsats
for virksomheden. Modtageren kan
overdrage sine warrants til et 100 %
ejet selskab, medmindre warrantprogrammet specifikt indeholder forbud
herimod.
Overdragelse af warrants til et selskab er
interessant, fordi:
• Selskabet ikke beskattes ved erhvervelse af warrants på markedsvilkår.
• Selskabet ikke beskattes ved udnyttelse af warrants – derved undgås
uhensigtsmæssig ”eksplosion” i skattepligtig gevinst, når der indgår løbende, fremtidige betalinger.
• Selskabet ikke beskattes, selvom
ændringer af warrantprogrammets løbetid og udnyttelseskurs vil anses som
skattemæssig afståelse.
• Selskabet ikke beskattes af gevinster
på porteføljeaktier i et ikke-børsnoteret selskab.
Efterfølgende udlodninger fra selskabet
til personlig kapitalejer er skattepligtigt
udbytte.
For personer, der overdrager warrants til
et selskab, gælder følgende:
Personen er skattepligtig af den
købesum, som selskabet skal betale til
personen for at modtage warrants på
overdragelsestidspunktet. Det hænger
sammen med, at personen normalt ikke
betaler nogen præmie for warrants og
heller ikke beskattes ved tildeling af
warrants. En person lønbeskattes (56 %)
derfor af sin gevinst ved at overdrage
warrants til sit eget selskab. Købesummen for warrants skal udgøre den reelle
markedsværdi, fordi en hovedaktionær
er skattemæssigt interesseforbundet
med sit eget selskab. Hvis SKAT mener,
at der ikke er sket overdragelse til reel
markedspris, kan de skønsmæssigt beskatte både personen og selskabet.
Fastsættelse af markedspris for en
warrant er ikke nogen eksakt videnskab
og beror på et skøn. SKAT har dog accepteret, at markedsværdien af warrants
i unoterede selskaber kan fastsættes på
baggrund af den såkaldte ”Ligningsrådets formel”, forudsat at der er en vis
naturlig, begrundet sammenhæng mellem den aktuelle markedskurs og udnyttelsesprisen, og der er en vis løbetid3).
Ligningsrådets formel er en stærkt
forenklet værdiansættelsesmodel. Efter
den beregnes en kapitaliseret værdi af
rentefordelen ved en udskudt aktieinvestering. Da renteniveauet p.t. er lavt
(diskontoen er 0), har det naturligvis
indflydelse på værdiansættelsen af warrants i nedadgående retning.
Da der altid er en vis grad af retlig
usikkerhed i værdiansættelsesspørgsmål, fordi transaktioner mellem interesseforbundne parter primært er båret af
skattemæssige hensyn, bør en eventuel
overdragelsesaftale mellem personen og
pågældendes selskab som minimum indeholde et skatteforbehold. Anmodning
om et bindende svar hos SKAT bør også
overvejes.
Vi ser tilfælde, hvor arbejdsgiverselskabet udsteder warrants direkte til
personens selskab. Dette tilrådes ikke.
Warrants er afledt af ansættelses-/
engagementsforholdet og er derfor et
personligt anliggende. Direkte udstedelse til selskabet kan i værste fald føre
til dobbeltbeskatning, fordi medarbejderen stilles, som om pågældende først
har modtaget warrants personligt og
derefter vederlagsfrit overdraget warrants til selskabet som en gave (tilskud).
Overdragelse af warrants til et selskab
er normalt kun en løsning for ledende
medarbejdere, bestyrelsesmedlemmer
og eventuelle konsulenter, der modtager større warrantportioner. Da der
både er en up-front personbeskatning
– om end ofte begrænset – ved overdragelse af warrants til et selskab og administration forbundet med at stifte et selskab og overholde regnskabsregler mv.,
er det urealistisk at forestille sig, at overdragelse af warrants til et selskab kan
anvendes af alle medarbejdere. Dertil
kommer, at warrants til medarbejdere
ofte tildeles i flere (mindre) portioner efter bestemte vestingperioder, bl.a. som
følge af reglerne i aktieoptionsloven.
Alternative incitamentsordninger i
relation til exit
Som alternativ til warrants kan man udbetale kontant bonus på betingelse af, at
exit gennemføres. Modtageren vil blive
beskattet af exit-bonussen som lønindkomst (56 %), når den udbetales.
Problemet er dog, at der skal være
kontante midler til udbetalingen af exit
-bonussen, og at selskabet som hovedregel ikke kan få fradrag for udgiften til
en sådan bonus. Herudover er der risiko
for, at SKAT vil anse en exit-bonus for
afholdt udelukkende i aktionærernes
interesse og dermed risiko for maskeret
udlodning. For selskabsaktionærer med
en ejerandel på under 10 % samt for
personlige aktionærer vil dette i givet
fald udløse beskatning. Derudover vil
en exit-bonus påvirke virksomhedens
resultat i negativ retning.
Et andet alternativ kunne være en
fastholdelsesbonus, men der gælder
snævrere grænser for denne type
bonus, og den skal udbetales, uanset
om exit gennemføres. Udløber fastholdelsesperioden efter en gennemført
exit, må bonusbeløbet evt. reguleres
i købsprisen. For begge typer bonus
gælder, at medarbejdere er berettiget til
DANSK BIOTEK 1
13
en forholdsmæssig andel ved fratræden
uanset årsag.
I praksis ender det derfor ofte med, at
exit-bonus betales ud af exit-provenuet
på lige fod med andre transaktionsomkostninger, før der sker distribution til
sælgerne.
KONKLUSION
Vi har de seneste to-tre år set et antal
succesfulde exits i dansk biotek, hvilket
er meget positivt og understøtter betydningen af biotek som én af Danmarks
vigtige innovative og værdiskabende
brancher. I hovedparten af disse exits
har beskatningen af warrants været
et betydeligt problem og oftest et
problem, som først bliver tydeligt, når
betingelserne i salgsaftalen er tæt på
at være forhandlet på plads. Det er et
kritisk tidspunkt i forhandlingerne og
kræver en hurtig løsning, hvis det ikke
skal ødelægge handlen. Ofte betyder
det, at medarbejdere og ledelse må
afstå fra at udnytte deres warrants og
derfor ikke får noget ud af de mange års
arbejde. Det kan hverken investorerne
eller dansk biotek være tjent med, og
i en del tilfælde søger man derfor fra
investors side at erstatte warrantprogrammet med exitbonusprogrammer,
eller investorerne køber warrants tilbage
fra ledelse og medarbejdere. Dette kan
skabe yderligere skatteproblemer.
Da det som nævnt normalt kun er en
løsning for visse ledende medarbejdere
at overdrage warrants til et selskab, er
det urealistisk at forestille sig, at modellen kan anvendes af alle medarbejdere.
Biotek-branchen står derfor i dag uden
effektive aktieinstrumenter til at incentivere ledelse og medarbejdere, selvom
der er et stort behov.
NOTER
1) Kapitalselskaber med begrænset hæftelse
som A/S, ApS eller IVS.
2) Typisk ApS eller IVS.
3) I en skatterådsafgørelse fra januar 2015 har
man i en situation, hvor udnyttelsesprisen
var 3-4 gange større end den aktuelle markedspris for aktierne, i stedet for at bruge
ligningsrådets formel anvendt og fået godkendt en markedsværdi på warrants beregnet efter Black-Scholes-modellen med en
skønnet volatilitet. Afgørelsen er dog ikke
udtryk for, at Ligningsrådets formel ikke
kan benyttes. Den er som udgangspunkt
fortsat mere egnet til værdiansættelse af
warrants til unoterede aktier, end BlackScholes-modellen er.
Pollution is a waste
of resources
The apple falls from the tree. The worm eats the apple. The
bird eats the worm. When the bird dies it falls to the earth
and replenishes the soil from which another apple tree may
grow. Nothing is wasted. What is left from one thing will
nourish another. It’s the cycle of life.
Just as in nature, we have the ability to utilize waste as a
valuable resource. We can create products, and energy from
the waste we create. It’s a science fact. Not science fiction.
Read more about the biobased economy on Novozymes.com
Novozymes is the world leader in bioinnovation. Together with customers across a broad
array of industries we create tomorrow’s industrial biosolutions, improving our customers’
business and the use of our planet’s resources.
VIL DU OMBORD PÅ
EU’S STORE FLAGSKIB,
GRAPHENE FLAGSHIP?
f a c u lt y o f h e a lt h a n d m e d i c a l s c i e n c e s
university of copenhagen
Materialet grafen er omdrejningspunktet i EU’s store satsning,
Graphene Flagship. Graphene Flagship søger nu industrielle
partnere, der kan bidrage til at realisere visionen om at gøre
grafen til det nye mirakelmateriale. Fristen for at komme ombord på flagskibsinitiativet er den 16. marts 2015.
OM GRAFEN
Grafen er et materiale, der består af kulstofatomer bundet
sammen i et lag, der kun er ét atom tykt.
OM GRAPHENE FLAGSHIP
Graphene Flagship samler forskere fra universitetet og industrien inden for grafen. Med et budget på 1 milliard euro skal
de i fællesskab sikre at forskning i grafen i laboratorierne kommer ud i industrien og her skaber nye produkter, muligheder,
job og vækst.
NOGET FOR DIG?
Arbejder du i den farmaceutiske and bioteknologiske industri,
så har du nu mulighed for at blive tilknyttet Graphene Flagship
som industriel partner. Fristen for at indsende en interessetilkendegivelser er netop blevet forlænget til den 16. marts 2015
kl. 08:00. Du skal sende din interessetilkendegivelsen (maksimalt tre A4 sider) til Katarina Boustedt på e-mail: katarina.
[email protected]
Topic description: Biomedical Technologies
Development of graphene and related materials (GRM) for medicine
is considered an area of immense potential and a rich playground for
fundamental and applied sciences. The utilisation of GRM and their
properties in specific medical applications constitutes a key remit in
the next H2020 phase of the Graphene Flagship. The technology
area that the Core project will emphasise during its initial phase is in
the design of new-generation biomedical implants with the intention
to spatially and temporally interrogate neural circuits of interest and
therapeutically intervene at specific nodal points that will provide
tailored therapeutic interventions. The potential of such interventions
can be envisaged as first-line treatment options alongside small molecules, biopharmaceuticals and vaccines, or offer synergistic benefits
that will address key health care issues of non-compliance/adherence
to current medical treatments.
We seek a clinical translation partner company, preferably from the
pharmaceutical and biotechnology industries, with a proven track
record of discovery, preclinical and clinical development, as well as
marketing and authorisation of diagnostic and/or therapeutic agents.
The prospective industrial partner should also be able to demonstrate
activities and strategic investment in the area of implanted device
technologies for the treatment of human disease prior to any activity
within the framework of the Flagship. The role of the company we
seek to partner with will be to offer guidance and leadership in the required technological, biological and regulatory steps towards clinical
development of the implanted devices. Therefore, their experience
in pharmaceutical development and clinical translation will be considered crucial.
Get insight in and
overview of the entire
drug development
process from molecule
to market access
MASTER OF d e t s u n d h e d s v i d e
kø b e n h av n s u n i v e r s i t
INDUSTRIAL DRUG
DEVELOPMENT
Developed in close collaboration between
Copenhagen University and the pharmaceutical
industry
Courses combine outstanding academic based
researchers with and extensive contribution from
leading experts from the pharmaceutical industry
Enroll in the programme or take
individual courses
Courses in 2015
Pharmacology
Clinical Pharmacology and Biostatistics
Quality by Design
Market Access for Pharmaceutical Products
– Trends and Challenges
Chemical Process Development and Production of
Active Pharmaceutical Ingredients (API)
QA, QC, GXP for Pharmaceutical Production
Discovery and Development of Medicines
Read more on www.mind.ku.dk
Or contact [email protected]
BIOTEK KLAR TIL BØRSDEBUT
Går det godt, rækker ambitionerne videre og vokser potentialet dag for dag?
Så er det på tide at gå på kapitaljagt.
En børsnotering kan være en nyttig og
fornuftig vej frem, og efter alt at dømme
står en række biotekselskaber overfor
en børsdebut de kommende år. Biotek
var hot i 2014, og det ser ud til at fortsætte ind i 2015
I biotek-branchen kender man kun
alt for godt til, at funding-vinduet åbner
og lukker i et tempo, man ikke kender
til i andre brancher. Årsagen er at biotek
er ensbetydende med risiko; vejen til
succes er lang, hård og kræver meget
kapital. Netop derfor er investorers afkast ofte også stort, når det lykkes. Efter
flere år med lille appetit på risiko i aktiemarkedet kom der for alvor gang i dette
marked i 2014. Vi så næsten dobbelt så
mange Health Care børsnoteringer på
europæisk niveau i 2014, og med syv
gange så meget kapital rejst i forhold til
2013, er der for alvor kommet fokus på
biotek.
AF PARTNER CHRISTIAN SCHWENN
JOHANSEN, EY
ER EN BØRSNOTERING DEN
RIGTIGE VEJ?
I grunden er det de samme overvejelser
et selskab skal igennem inden en beslutning om en børsnotering som ved et
helt eller delvist frasalg til en industriel
køber.
Vækst kræver kapital, og investorer
stiller sig spørgsmålet om, hvordan de
under hensyntagen til fordele og ulemper for både investor og virksomhed
bedst muligt skaffer denne. Her bør
investorerne vurdere, hvilket kapitalmarked der er mest attraktivt og hvilke
administrative opgaver, virksomheden
påtager sig i det givne kapitalmarked.
Mange investorer finder på den ene
side det amerikanske kapitalmarked
European biotechnology financings by year (€m)
2004
2005
2006
IPOs
Follow-on and other
Debt
for biotek meget attraktivt qua investorernes sammensætning og indsigt i de
komplicerede forretningsmodeller, men
på den anden side også kompliceret i
forhold til krav til regnskabsaflæggelse,
governance, etc.
Hvis en børsnotering skal være en farbar vej for selskabet, skal man som investor være indstillet på i en periode ikke
fuldstændig at give slip på selskabet. De
kommende investorer vil typisk kræve,
at de oprindelige investorer fortsat har
’hånden på kogepladen’ og med andre
ord stadig er afhængige af selskabets
performance og udvikling.
Det betyder, at det typisk kun er en
del af selskabet, som kan blive frasolgt
i forbindelse med en notering. I flere
tilfælde vil det som hovedregel slet ikke
være muligt at sælge egne aktier i en
periode efter børsnoteringen, som betegnes ”lock-up perioden”.
Den fortsatte kontrol med selskabet
er således et stærkt argument for en
børsnotering sammenholdt med et
”salg”, idet de oprindelige investorer
fortsat vil have mulighed for kontrol
over virksomheden efter børsnoteringen og selv kan vurdere, hvilken retning
forskningen skal gå.
Det fortsatte engagement betyder, at
man skal have hjerte for en børsnotering, da det ellers kan blive et besværligt
liv som hovedaktionær. Man skal have
evnen og lysten til at informere om sin
virksomhed – både i gode, men også i
mindre gode tider.
VEJEN TIL EN NOTERING
”Orden i penalhuset” er kodeordet til
en børsnotering. Orden er vigtig. Hvad
enten selskabet overvejer en børsnotering på Nasdaq i København eller Nasdaq i New York. Blandt de forhold som
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
365
800
763
745
77
103
172
43
31
191
1 398
511
998
1 331
2 350
564
1 341
1 258
725
738
1 247
2 347
1 288
358
1 389
1 238
102
494
379
404
1 562
1 870
1 693
Venture
1 531
1 439
1 641
1 352
1 057
808
1 053
987
988
1 173
1 529
Total
3 696
3 595
5 124
5 684
1 801
2 745
2 862
2 159
3 318
4 481
6 968
Kilde: EY, BioCentury, Capital IQ and VentureSource.
skal afdækkes i lyset af en potentiel notering er som tidligere
nævnt investeringscasen, men også andre forhold bør indgå,
såsom struktur, markedsforhold, regnskabsaflæggelse og
finansfunktion, interne systemer og processer mm. En succesfuld noteringsproces beror på forberedelse og klargøring.
Nasdaq København virker nærliggende og det amerikanske
kapitalmarked kan forekomme meget uovervindeligt, men
der er sket ændringer de seneste år. Den 5. april 2012 blev
Jumpstart Our Business Startups ( JOBS ) Act1 vedtaget af den
amerikanske regering. Den ny lovgivning havde til hensigt
at skabe en mere omkostningseffektiv adgang til kapital for
virksomheder i alle størrelser og reducere omfanget af meget
komplicerede regler. Med dette regelsæt er indført en ny kategori af børsnoterede selskaber – nemlig emerging growth
companies (EGCs2) – som kan anvende reglerne under JOBS
Act. For at kvalificere til EGC skal virksomheden bl.a. have
under USD 1 milliard i omsætning. EGC status kan maksimalt
anvendes i 5 år, hvorefter selskabet ikke længere kan anvende
de lempelige regler under JOBS Act.
Netop dette nye regelsæt har været afgørende for mange
investorers beslutning om at forfølge mulighederne i det amerikanske kapital-marked, og siden implementeringen af JOBS
Act er mere end 100 biotek-selskaber blevet børsnoteret.
Reglerne finder anvendelse dels for amerikanske selskaber
dels Foreign Private Issuers (FPIs)3, hvilket vil sige ikke-amerikanske selskaber, der opnår finansiering på det amerikanske
kapitalmarked.
Danske virksomheder, der ønsker at tilgå det amerikanske
kapitalmarked, kan således drage nytte af reglerne i JOBS
Act – under forudsætning om at virksomheden kvalificerer sig
som FPI4. Ved vurderinger heraf anbefaler vi, at virksomheden
søger assistance fra rådgiver.
Blandt fordelene ved anvendelsen af JOBS Act kan nævnes
– udover muligheden for adgangen til det amerikanske kapitalmarked:
• Muligheden for konfidentiel indsendelse af udkast til børsprospekt til de amerikanske myndigheder (SEC) med
henblik på at få deres kommentarer. Derved reduceres risikoen for efterfølgende påtale som følge af misledende eller
manglende information.
• Muligheden for at gennemføre ”test-the-waters (TTW)”
aktiviteter med potentielle investorer for derved at få input i
forhold til virksomhedens attraktivitet overfor investorer.
• Virksomheden skal ikke have sine interne kontroller og procedures underlagt attestation af eksterne revisor i henhold
til Sarbanes-Oxley Act 404b, men derimod skal udelukkende ledelse selv afrapportere på designet og effektiviteten af virksomhedens interne kontroller og procedurer.
• Færre sammenligningstal i forbindelse med børsprospektet.
Anvendelsen af disse regler kræver indgående kendskab til
dels regelsættet dels virksomhedens specifikke forhold, hvorfor vi anbefaler, at virksomheden søger assistance fra rådgiver.
TRE GODE RÅD
Tre gode råd til en virksomhed som vælger børsnoteringsvejen er
• Forberedelse
• Find de rigtige rådgivere og rette markedsplads
• Vælg den rette timing.
NOTER
1https://www.sec.gov/spotlight/jobs-act.shtml
2http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/BILLS-112hr3606enr/pdf/BILLS112hr3606enr.pdf
3http://www.sec.gov/divisions/corpfin/internatl/foreign-privateissuers-overview.shtml
4I hovedtræk kendetegnes en FPI som et selskab, hvor:
– Mindre end 50% af stemmerne på aktierne kontrolleres af amerikanske investorer
– Kun en mindre del af bestyrelse og direktion er amerikanere
– Mindre end 50% af virksomhedens aktiver er i USA
– Administrationen af virksomheden foretages i USA
HORNBÆK - Hyldevej 32
Velindrettet og rummeligt
sommerhus
God beliggenhed i eftertragtet kvarter på ugeneret grund m. flere gode
terrasser. Indeh.: Entré, stor og lys oph.stue m. brændeovn, spiseafd. i
åben forb. m. lyst køkken, 3 vær. og 2 pæne badevær. Sag: A7562
Kontant/udb:
2.995.000/150.000
Brutto/Netto:
15.625/14.040
Alternativ finansiering:
Delvist afdragsfrit
10.735/9.354
Bolig m²
91
Grund
1.001
Stue/vær
1/3
Opført
1992
Nybolig
Peter Leander
Havnevej 23
3100 Hornbæk
Tlf. 4970 2304
Som markedet ser ud lige nu, er det vigtigste at komme i
gang.
DANSK BIOTEK 1
17
IPO – EN MULIGHED FOR
DANSKE BIOTEKSELSKABER?
AF HEAD OF LISTING & CAPITAL
MARKETS CARSTEN BORRIN,
NASDAQ COPENHAGEN
Selskaber som bliver børsnoteret får
store overskifter i medierne og i de seneste år har vi kunnet læse om det ene
store selskab efter det andet, der rejser
kapital eller sælges på børsen. Rent
faktisk ser vi i dag en strøm af selskaber,
der finder vej til børserne, og især inden
for biotek går det stærkt for tiden.
Men inden vi dykker ned i mulighederne lige her og nu, bør vi kort zoome
ud på baggrunden for udviklingen.
Københavns Fondsbørs har til alle tider
tilrettet sig markedsvilkårene siden
1600-tallet gennem innovation, og er
i dag den danske del af den mest moderne børskoncern i verden, Nasdaq,
med børser over hele verden.
Københavns Fondsbørs har således
over de seneste 10 år taget rejsen fra at
være en national børs, til at blive en nordisk børs i 2005 ved sammenslutningen
med børserne i Sverige, Finland, Island
og de baltiske lande til at blive en global
børs i 2008. Internationaliseringen af
børsmarkedet er en naturlig følge af
virksomhedernes og investorernes kapitalbehov samt behovet for kapitalens
frie bevægelighed på tværs af landegrænser.
I dag er Københavns Fondsbørs
således en del af Nasdaq, hvor over
3.500 selskaber er børsnoteret globalt
og hvor der hver dag bliver handlet
aktier og rejst kapital for enorme summer globalt. Alene i Danmark blev der i
januar 2015 handlet aktier for over DKK
5 mia. om dagen, hvilket er på niveau
med de allerbedste år før 2008. Så aktiviteten er i den grad tilbage på Nasdaq
København. I løbet af de sidste par år
har aktiemarkedet i København vokset
sig til det næststørste marked i Norden,
kun overgået af børsen i Stockholm, og
udenlandske investorer er gået fra at stå
for en mindre del af handlen til i dag at
repræsentere langt over 50 pct. Således
er børs-modellen med til at fordre at
udenlandske investeringer i danske virksomheder har vundet indpas.
I Norden, hvor Danmark ellers er Health Care-marked nummer et, blev det i
Danmark til ingen børsnoteringer, mens
det i Sverige tog det fart og hvor således
12 healthcare selskaber fandt vejen til
Stockholmsbørsen, som også er del af
Nasdaq.
På det amerikanske børsmarked har
der været en stor interesse for healthcare i 2014 og Nasdaq US noterede
i 2014 over 100 selskaber i Health
Care, hvoraf størstedelen var decideret
biotek-selskaber. Blandt disse, kom to
med danske rødder – nemlig Egalet og
Forward Pharma.
Herhjemme drøftes ofte, hvornår man
som investor ser afkast på sine biotekinvesteringer, og måske med rette.
Faktum er, at Nasdaq’s Biotek Indeks
out-performede en række amerikanske
hovedindeks sidste år med et afkast på
over 34 pct. mod S&Ps afkast i omegnen af 11 pct. har investorerne opnået
fornuftige afkast af deres investeringer.
Det skal i den sammenhæng ydermere
bemærkes, at 2014 blev det femte år i
træk, at Nasdaq Biotech Indeks out-performede Dow Jones Industrial Averageindekset.
Årsagen til dette stærke afkast skyldes en række årsager herunder en stærk
M&A aktivitet, stærk indtjening, succesfulde produktlanceringer og rekordmange FDA-godkendelser.
Vi ser ingen tegn på, at den udvikling
ikke vil forsætte i 2015, specielt i lyset
af et renteniveau tæt på nul, hvilket gør
aktieinvesteringer mere attraktive for
investorerne for at få et afkast af deres
investeringer. Således har 2015 allerede
budt på et par biotek-børsnoteringer i
Sverige. I Danmark er biotek-investorerne meget fokuseret på de muligheder
det amerikanske kapitalmarked tilbyder
og i 2015 er Ascendis Pharma allerede
blevet børsnoteret på Nasdaq i New
York. Vi forventer således at se flere
noteringer af danske biotek-selskaber i
2015.
HVORFOR LADE SIN
VIRKSOMHED BØRSNOTERE?
I grunden passer aktiemarkedet perfekt
til biotek-virksomheder, da disse søger
Kilde: Nasdaq og Bloomberg; top deals list based on the
proceeds raised; *Year end – End of calendar year when
company went public
løbende mulighederne for effektiv kapitalfremskaffelse og en løbende værdiansættelse af virksomheden og dens teknologi. Således er kapitalfremskaffelse
et vigtigt element i virksomhedernes
strategi og fokus.
Motiverne er mange for at vælge
at lade sin virksomhed børsnotere og
samtidig afgive en del af kontrollen over
virksomheden. Blandt disse kan nævnes:
•Adgang til risikovillig kapital
•Generationsskifte
•Spredning af ejerrisiko
•Effektiv prissætning af virksomheden
baseret på markedsudvikling
•Kvalitetsstempel / blåstempling af
virksomhedens forretningsmodel
•Bedre muligheder for options, warrants- og aktieprogrammer
•Øget synlighed og kendskab – fx
markedsføring over for forretningsforbindelser samt bedre mulighed for at
tiltrække arbejdskraft
En notering vil i de fleste tilfælde betyde, at selskabet får tilført ny kapital
til vækst uden at ejeren øger sin risiko
i selskabet yderligere. Dette medfører,
at selskabet vil have større operationel
handlefrihed, og ikke er afhængig af at
enkeltinvestorer eller banker skal godkende planer og strategier på forhånd
eller løbende.
Omvendt vil en børsnotering også
bevirke, at der stilles større krav til transparens om virksomhedens aktiviteter,
regelmæssig rapportering til markedet
samt øget corporate governance-krav.
Selskabet kan efterfølgende løbende
rejse ny kapital gennem ny-emissioner,
hvilket typisk sker for biotek-selskaber.
Med en noteret aktie får et selskab
også adgang til sin ”egen” vækstka-
pital, da selskabet får mulighed for at
erhverve teknologier, pipeline mm. ved
vederlæggelse i egen kapitalandele. De
eksisterende aktionærer vil indflydelsesmæssigt blive ”udvandet”, men den
øgede samlede værdi af selskabet og de
nye vækstmuligheder skulle gerne mere
end kompensere for dette.
Spredning af ejerskabet, og afhængigheden som følger deraf, er ofte en
vigtig parameter for investorerne som
vælger at børsnotere deres selskab.
Der er ingen tvivl om, at en notering
fungerer som en blåstempling af selskabet over for selskabets forretningspartnere og omgivelser generelt. Dette
skyldes at, den proces som selskabet
gennemgår inden noteringen i høj grad
er med til, at der skabes en tillid til, at
selskabet opfører sig ordentlig og at
­fyldest­gørende oplysninger om selskabet bliver offentliggjort løbende. Omgivelserne kender til den øgede eksterne
kontrol det børsnoterede selskab er
underlagt, hvilket giver en øget tryghed
for at indgå samarbejder.
I biotek-branchen er adgangen til
kapital også vigtig i forbindelse med
forhandlinger med større pharmavirksomheder, der eventuelt skal stå for
videreudvikling af lægemiddelkandidater, salg og distribution af produkter
mm., da man som mindre virksomhed
har en bedre forhandlingsposition, når
man egenhændigt har mulighed for at
tiltrække tilstrækkelig finansiering.
Aflønning af medarbejdere i form
af aktier bliver også mere attraktiv for
medarbejderne, når værdiansættelsen
af aktierne afspejler markedsvilkårene.
Der er dermed mange muligheder for at
tilbyde aktiebaseret aflønning, eksempelvis i form af aktieoptioner og warrantprogrammer.
Øget presseomtale følger typisk i
kølvandet med en børsnotering, og
selskaber oplever ofte at det bliver lettere at tiltrække medarbejdere – og ofte
mere kvalificerede medarbejdere – end
tidligere. Samtidig vil nuværende og
potentielle kunder have et bedre førstehåndsindtryk af selskabet, og det vil ofte
”åbne” flere døre og muligheder end da
selskabet var unoteret.
Før notering
• Selskabet skal have eksistensberettigelse på kort og lang sigt som ”investerings-case”
• Selskabet skal være parat – ledelsesmæssigt og strategimæssigt
• Evne til at fortælle ”aktiehistorien” på
en forståelig og enkel måde for at tiltrække aktionærer
Efter notering
• Evne og vilje til at følge de oplysningsforpligtelser og regelsæt som Nasdaq
har
• Opfylde markedets krav til gennemsigtighed og forudselighed
• Opfylde markedets krav om tilgængelighed
• Evne til at ”holde gryden i kog” over
for eksisterende og nye aktionærer via
et nyheds-flow, aktiv profil på selskabets hjemmeside, nyhedsbreve, selskabspræsentationer ved aktiemesser
og lignende, og eventuelt likviditetsstiller-ordning
Idet modne biotek-selskaber typisk har
været gennem flere kapitalrejsninger
inden en notering, kan visse dele af processen forekomme lettere end for andre
typer virksomheder.
For biotekselskaber er det typisk
timing af børsnoteringen som er svær
DANSK BIOTEK 1
19
– og da kapital er essentiel for biotekselskabers overlevelse skal man være
klar til at rykke hurtigt. Timingen bør
fastlægges i lyset af dels virksomhedens
aktuelle kapitalbehov dels timing af
forskellige begivenheder, der forventes
at påvirke værdien af virksomheden,
eksempelvis klinisk data, myndighedsgodkendelser, mm. Man taler meget
om børsnoteringsvinduer i aktiemarkedet, og det betyder at der ofte er en
defineret periode hvor man kan finde
investorer til mere risikobetonede børsnoteringer.
Når børsnoteringsvinduet er åbent er
finansieringsmulighederne typisk også
gode og derfor er det vigtigt, at man tør
beslutte sig for en børsnotering hurtigt.
HVAD KRÆVER EN
BØRSNOTERING?
En børsnotering vil i de fleste tilfælde
medføre en stor omvæltning i de fleste
virksomheder med mindre virksomheden allerede er stor og har været
igennem et eller to generationsskifter
eller eksterne kapitalrejsninger. Mange
selskaber har beskrevet processen med
at blive børsnoteret, som en professionalisering af virksomheden. Strategier,
visioner og mål bliver skrevet ned og
testet af andre udefrakommende.
Selskabet skal dokumentere dets
eksistensberettigelse på kort og lang
sigt – også kaldet ”investerings-casen”.
Den skal være tydeligt defineret og er
afgørende for, at investorerne finder
investeringen interessant og dermed
om en aktieemission lykkes. Det vil ofte
være vigtigt, at selskabet kan demonstrere, at det er førende inden for sin
branche eller har en unik teknologi eller
forretningsmodel, som gør det til en
vigtig nichevirksomhed og sikrer dets
markedsposition.
de rigtige svar. Det kan også handle om,
at overveje:
1. Hvor er der risikovillig kapital?
2. Er der nogen, der vil handle din virksomhed?
3. Er der andre finansieringsmuligheder?
4. Er I klar til en virkelighed som børsnoteret?
5. Hvad er andres erfaringer med en
børsnotering?
Man kan ikke undervurdere værdien
af god forberedelse, og det kan i første
omgang handle om at tænke situationen
grundigt igennem og træffe de første
vigtige beslutninger – senere kan en
mere detaljeret ”køreplan” sætte retningen mod en børsnotering på skinner.
HVAD ER FØRSTE SKRIDT?
’Hvorfor’ og ’hvordan’ er de to grundlæggende spørgsmål, og de er værd at
stille flere gange, indtil man har fundet
LBKPATENT should be seen as a preferred and estimated sparring partner on all aspects of patent consulting and should also be
seen as a creative sparring partner who provides a positive environment of inspiration and development of ideas and inventions.
LBKPATENT APS, Ole Maaløes Vej 3, 2200 Copenhagen N
Tlf.: 30 50 38 78 · [email protected] · www.lbkpatent.dk
LBKPATENT is very flexible and visits the client and work ‘on site’ within Denmark and southern part of Sweden. This provides a
better interaction with inventors and scientists and decision makers in the companies. In this respect, LBKPATENT should also be
seen as ‘an extra set of hands’ during times with high work loads or lack of employees.
As its primary business area LBKPATENT is focusing on providing IP, in particular, Patent consulting
to Pharmaceutical companies, Biotechnology companies having focus within the therapeutic area
as well as start-up companies having focus within the therapeutic area. The main areas of expertise
are organic chemistry, peptides, polypeptides and proteins.
LBKPATENT is also able to provide patent consulting within the broader life science area and the
chemistry area, as well as mechanical area.
Patent consulting includes (but should by no means be seen as a limitation):
Drafting & development of Patent strategies
Analysis of State-of-the-art (landscape)
Analysis of patentability
Analysis of inventorship
Drafting of patent applications
Analysing & developing patent prosecution
strategies
n Managing patent strategies of R&D projects
n Analysing & developing life cycle
management patent strategies
n Analysis of potentially dominating third
party patent rights
n
n
n
n
n
n
LBK-Patent_Logo top.indd 1
n Claim construction & interpretation
n Analysis of scope, strength & validity of
patent rights
n Risk analysis in respect of patent rights
n Analysis of data needed to provide strong
patent protection
n Infringement analysis
n Freedom-to-operate work
n Drafting oppositions
n Patent due diligences
n Second set of eyes (quality check) on all of
the above
03/12/14 11.05
www.holm-halby.dk
Ny geNeratioN af
verdeNs sikreste
sikkerhedskabiNet
Berner CLAIRE®
Mindre end 46 dB(A), - laveste lydniveau
for godkendt 2-filterbænk - uden at gå på
kompromis med sikkerheden
Unikt styresystem med markedets
laveste energiforbrug
Brugervenligt og konfigurerbart
touchscreen display
Bedst i test: Bestod den komplekse test
metode ”Performance Envelope Testing”
med fremragende resultater.
Adgang til markedets bedste serviceafdeling:
Vores serviceafdeling servicerer idag langt
over 2.500 LAF-kabinetter om året.
Alle vores LAF-teknikere har certificeret
uddannelse hos leverandøren
- det gælder din sikkerhed i laboratoriet.
www.lafbaenk.dk
Info uden støj
BERNER
DEN FORTSATTE DIGITALISERING
I DET OFFENTLIGE
I vores seneste artikel beskrev vi hvordan de offentlige myndigheder i højere og højere grad benytter digitale
løsninger til kommunikation med de danske virksomheder. Fokus var på virksomhedens skattemappe på SKATs
hjemmeside. Men der findes mange andre eksempler på myndighedernes øgede brug af digitale løsninger i
deres relationer til virksomhederne. I denne artikel vil vi kort følge op på noget af det vi beskrev i den tidligere
artikel, og ellers komme ind på flere områder hvor digitaliseringen gør sit indtog både på det skattemæssige
men også hos Erhvervsstyrelsen.
DIGITALISERING HOS SKAT
AF STATSAUTORISERET REVISOR,
PARTNER KASPER VINDELEV,
PKF MUNKEBO VINDELEV
STATSAUTORISERET
REVISIONSAKTIESELSKAB
I vores seneste artikel i Dansk Biotek
4-2014 beskrev vi, hvordan danske
selskaber risikerer at miste fremførte
underskud fra tidligere år, hvis disse
ikke er indberettet til SKAT senest 1.
august 2015. Det lader dog til, at de
potentielle følgevirkninger er gået op
for skatteministeren, som nu har fremsat et lovforslag om, at sanktionen i
stedet for skal være et kontrollovstillæg
på 5.000 kr.
Samtidig har man fremlagt en ny
køreplan for digitaliseringen af selskabsskatten, da man åbenbart er kommet i
tvivl om, hvorvidt de offentlige systemer
vil være klar til at modtage indberetninger allerede fra midten af marts måned
som først forventet. Forventningen er
nu, at systemerne vil være klar i maj
2015. Dette har medført, at den tidligere frist for indberetning af selskabsselvangivelser for 2014 flyttes fra 1.
august 2015 til 1. september 2015.
YDERLIGERE DIGITALISERING
HOS SKAT
I forbindelse med digitaliseringen af
selskabernes selvangivelse, er der andre
oplysninger end blot selskabets skattepligtige indkomst, der bliver berørt. Alle
de oplysninger, som før blev klaret med
et kryds på selvangivelsen, får fremover
sin egen selvstændige indberetning.
Det omfatter f.eks. skattefrie omstruktureringer. Fremover skal man huske at
foretage indberetning til SKAT senest
1 måned efter, at omstruktureringen er
endeligt gennemført. Hvis man glemmer det eller overskrider fristen af andre
årsager, kan man risikere, at omstruktureringen bliver skattepligtig!
Tilsvarende gælder det, hvis et sel-
skab indtræder i eller udtræder af en
sambeskatning. Ændringen skal indberettes til SKAT senest 1 måned efter,
at den overdragelse af ejerandele, som
medfører ændringen i sambeskatningen, er indberettet til selskabet. Hvis
overdragelsen medfører et skift fra en
sambeskatningskreds til en anden, er
det administrationsselskabet i den nye
sambeskatning, der har indberetningspligten. Administrationsselskabet i den
sambeskatning, selskabet forlader, skal
efterfølgende bekræfte / godkende ændringen via sin skattemappe.
DIGITALISERING HOS
ERHVERVSSTYRELSEN
Det offentlige ejerregister er et tiltag,
som egentlig var en del af den selskabslov, som blev vedtaget i maj 2009.
Formålet er at skabe øget gennemsigtighed omkring ejerforholdene i danske
selskaber og derigennem øge tilliden
til samme. Det er sammen med andre
reguleringer en del af et EU initiativ, til
at modarbejde hvidvaskning og økonomisk kriminalitet.
På trods af at registreringspligten blev
vedtaget ved lov i maj 2009, er den først
trådt i kraft med virkning fra 14. december 2014. Årsagen er ganske enkelt den,
at de offentlige IT-systemer først skulle
gøres i stand til at håndtere de store
mængder af data.
Gældende fra den 14. december
2014 har alle danske selskaber, som
bestod på det tidspunkt, en 6 måneders
frist til at registrere sine ejerforhold. Alle
ændringer i ejerforholdene, som er sket
eller sker efter den 14. december 2014
skal registreres indenfor 14 dage fra det
tidspunkt, hvor selskabet har modtaget
besked om ændringen fra den pågældende kapitalejer. Nystiftede selskaber
har en tilsvarende 14 dages frist til at
registrere sine ejerforhold. Hvis fristerne
ikke overholdes, kan det straffes med
bøde.
Det er dog ikke alle ændringer, som
skal registreres. Ejerregistret er opbygget i intervaller, og det er alene hvis en
kapitalejer flytter sig fra et interval til et
andet, at ændringen skal registreres.
En kapitalejer skal registreres første
gang, når denne besidder 5 % eller mere
af den samlede kapital. Herefter skal
ændringer registreres, såfremt en kapitalejer når grænserne på 10, 15, 20, 25,
50, 90 eller 100 % samt når ejerandelen
krydser andelene 1/3 og 2/3 af den
samlede kapital. Grænserne gælder naturligvis tilsvarende, hvis en kapitalejer
afhænder andele.
Det offentlige ejerregister er ikke en
erstatning for selskabets ejerbog, som
fortsat er lovpligtig at føre. Heri skal
fremgå en oversigt over selskabets samlede ejerkreds og de præcise kapitalbesiddelser for den enkelte kapitalejer.
DIGITALISERING I
ERHVERVSRETTEN I ØVRIGT
En nyligt vedtaget ændring i bogføringsloven medfører, at danske virksomheder
nu, uden forudgående ansøgning til det
offentlige, kan opbevare regnskabsmateriale i udlandet, hvis materialet er i
elektronisk form. Tidligere krævede det
en dispensation. Selskaber med internationale koncernforbindelser vælger ofte
at lade bogføringen foregå i udlandet.
Dermed giver det ingen mening, at
regnskabsmaterialet opbevares i Danmark. Der er dog betingelser forbundet
med ændringen, som alle skal være
opfyldt:
1.Regnskabsmaterialet skal opbevares
i overensstemmelse med bogføringslovens almindelige regler.
2.Der skal til enhver tid kunne gives
adgang til materialet her i landet.
3.Systembeskrivelser og adgangskoder
skal opbevares i Danmark.
4.Regnskabsmaterialet skal kunne ud-
skrives i klarskrift eller stilles til rådighed i et anerkendt filformat.
Ved opfyldelse af ovenstående betingelser slipper virksomhederne fremover
for bøvlet med at indhente tilladelse til
at opbevare regnskabsmaterialet i udlandet.
De begrænsninger, der i dag eksisterer for så vidt angår opbevaring af regnskabsmateriale på papir, videreføres
uændret.
Frem til ikrafttrædelsen af de nye
regler skal der fortsat søges om dispensation efter de nuværende regler.
SOLUTIONS FOR BIOTECH/PHARMA
Protein Production
Bacterial and mammalian production - from process
development to purified product.
From Active Compound To Administration
Drug characterization, analysis and formulation development.
Immune Models
In vitro models for prediction of immunoregulatory effects of
compounds.
Biomarkers
Identification, validation and documentation of disease
relevant biomarkers.
Molecular Histology Service
In situ detection of microRNA.
Image analysis - quantitative ISH.
Combined IHC and ISH service.
Stem Cell Technology
Adult – and pluripotent stem cell characterization.
Stem cell models for regenerative medicine.
Cell (stem) motility models.
Bioneer A/S
Kogle Allé 2
DK- 2970 Hørsholm
t +45 45 16 04 44
f +45 45 16 04 55
e [email protected]
w www.bioneer.dk
DANSK BIOTEK 1
23
LAF OG VENTILATION
AF PRODUKTSPECIALIST
SØREN THUESEN
BEGREBSAFKLARING
LAF, Steril eller Sikkerhedskabinet
I daglig tale anvendes LAF kabinet om
kabinetter, der beskytter produkt (Sterilkabinetter), men også om kabinetter der
beskytter både produkt og person (Sikkerhedskabinetter klasse II).
Der er stor forskel på de 2 kabinetter, med hensyn til beskyttelsesniveau,
omfang af installation samt pris, så disse
parametre skal afklares grundigt inden
indkøb/projektering.
STERILKABINETTER
•Produktbeskyttelse
•Hepa filter – Vertikalt eller Horisontalt
placeret laminar airflow
•0,9 – 1,2 – 1,5 – 1,8 m (typisk bredde
på kabinet)
•Arbejdsåbning 350-450 mm for Vertikale flowkabinetter og 650-950mm for
Horisontal versionen
•Støjniveau på Steril kabinetter ligger
typisk på 55-60 dB
Sterilkabinet Klasse I
= Produktbeskyttelse
Sikkerhedskabinet Klasse II
= Produkt og Personbeskyttelse
Installationskrav Sterilkabinetter
Sterilkabinetter kræver som regel ikke
den store installation. Kabinetter tager rumluft og filtrere denne igennem
HEPA filter, for at opnå den ønskede
produktbeskyttelse. Dvs. kabinettet har
ikke indflydelse på den eksisterende
rumventilationen, og vil bidrage til en
forbedring/oprensning af den samlede
luft i lokalet.
Ved installation af en stor mængde
kabinetter i samme lokale skal man være
opmærksom på varmeudvikling fra disse
kabinetter, da de recirkulere rumluften.
Vær opmærksom på at nogen kabinetter er forsynet med AC motorer, som har
en større varmeudvikling, samt strømforbrug. Moderne kabinetter vil være forsynet med EC eller DC ventilatorer, som
forbruger ca. 60 % mindre energi.
SIKKERHEDSKABINETTER
•Yder Produkt og Personbeskyttelse
•2 eller 3 Hepafiltre (H-14)
•Hæve/sænke stativ
•Typisk støjniveau for 2 filter < 54 dB,
og for 3 filter < 57 dB
•0,9+1,2 +1,5+1,8m typisk indvendig
bredde på kabinet
•EN 12469 Godkendelse for 2 filtre og
DIN 12980 for 3 filter versionen
Installationskrav Sikkerheds­
kabinetter
Ved installationer her i landet, skal man
imødekomme arbejdstilsynets lokale
krav til laboratoriet, de fleste installationer vil som regel kræve, at kabinettet
tilsluttes fast ventilation.
Sikkerhedskabinetter er konstrueret
og indstillet til et bestemt flowmønster,
hvor sammenspillet imellem flow ind
og ud af kabinettet skal balancere for at
produkt og person beskyttelse er intakt.
Luftmængde for afkast er afhængig
fra fabrikat men nedenstående skema
kan anvendes som vejledende.
Kabinet størrelse
i meter
0,9
1,2
1,5
1,8
Luftmængde
i m3/h
300
400
500
600
Sikkerhedskabinetter som er konstrueret og har EN 12469 certifikat, vil have
indbygget visuel og akustisk alarm ved
svigt i inflow/afkast og downflow. For at
kabinettet skal bibeholde sit flowmønster, samt forhindre utilsigtede alarmer,
vil afkastmængder skulle indstilles til
oplyste mængde ± 10 %.
For at imødekomme denne præcise
og stabile luftmængde, vil en installation
typisk kræve følgende:
ON/OFF SPJÆLD
On/off spjæld, som er tilsluttet kabinettets styring. Herved vil kabinettet åbne
og lukke for ventilation, når kabinettet er
i brug, og lukke når det er stand-by eller
slukket. Dette sikre at der automatisk
er udsugning, når kabinettet er i brug,
men også at der ikke suges rumluft igennem kabinettet, når det er slukket eller
i stand-by. Da kabinettet fjerner luft fra
lokalet, og derved har indflydelse på
trykbalancen i rummet, vil denne funktion også anvendes til at regulere indblæsningsluft til laboratoriet, dvs. opretholde det ønskede tryk i lokalet uanset
om kabinettet er i drift eller slukket.
VOLUSTAT
En on/off spjæld kan ikke indreguleres
til et præcist luftflow, så ved installationer med sikkerhedskabinetter vil dette
kræve en kombination med en volustat.
En volustat holder luftstrømmen konstant ved den indregulerede mængde.
I forbindelse med installation af kabinetter vil det optimale forløb være,
at afkastmængde og test af kabinet
udføres samtidig, så dette indreguleres
i samarbejde imellem ventilations- og
LAF-tekniker.
UDVIDET INSTALLATIONSTEST
Ki – discus testen anbefales ved ny installation af mikrobiologiske sikkerhedskabinetter, som beskrevet i BS 5725
– 1992 og En 12469 standard.
•Ki – Discus systemet er designet til at
give vished om person eller produktbeskyttelses faktoren.
•Denne udvidede sikkerhedstest tager
højde for den fysiske placering af sikkerhedskabinettet og vil reagere, hvis
ventilationen, indblæsningsarmatur
eller andet ødelægger flowet i sikkerhedskabinettets arbejdsåbning.
•Ki-discus gør det muligt at:
•Teste uden bakteriel forurening for
sikkerhedskabinettet
•Teste uden bakteriel forurening for
laboratoriet
•Resultaterne er til stede umiddelbart
efter testens afslutning.
SIKKERHEDSKABINETTER OG
HÆVE/SÆNKE STATIVER
Her i landet anvender vi i stigende grad
Sikkerhedskabinetter med Hæve/sænke
stativ. Her skal man være opmærksom
på indbygningshøjden af kabinettet
inklusiv tilslutning til ventilation og den
lofthøjde der er til rådighed.
Et sikkerhedskabinet til siddende
arbejde vil have en bordhøjde på 70-75
cm. Hvis man anvender et Hæve/sænke
stativ vil den typiske vandring være 2-30
cm.
Den optimale installation, som kan
imødekomme både siddende og stående arbejde vil være imellem 75-109
cm. Se evt. EN/ISO 14738
En generel indbygningshøjde for et
sikkerhedskabinet inklusiv ventilationstilslutning, vil være 235 cm.
Huskeliste ved installationer af
sikkerhedskabinetter:
1.Få oplyst afkastmængde, og afstemme dette med den ventilation
der er til rådighed
2.Sikre at installation er med on/off
spjæld samt volustat
3.230V forsyning til kabinet
4.Evt. 230V forsyning til Hæve/sænke
stativ
5.Tilslutning af samstyring imellem kabinet og on/off spjæld
6.Kontroller lofthøjde vs. højde på
kabinet, især ved installationer med
Hæve/sænke stativ
7.At kabinettet har certifikat (EN 12469
eller DIN 12980)
8.Installation skal afsluttes med installationstest iht. EN 12469. Bedst hvis
indregulering af volustat udføres sammen med denne test
9.Evt. udvidet installationstest, KIdiscus
SIKKERHEDSKABINETTER OG
ENERGI
Sikkerhedskabinetter har modsat f.eks.
stinkskabe altid en fast rudehøjde under
drift. Denne højde er afhæng af fabrikat,
men ligger som regel mellem 170-200
mm.
Når der skal vælges kabinet, skal
dette være forsynet med EC eller DC
ventilatorer, som forbruger mindre
energi.
Et eksempel
1,2 kabinet med AC motor forbruger ca.
600 watt/timen
1,2 kabinet med EC motor forbruger ca.
2-300 watt/ timen
Dvs. en besparelse på 3-400 watt/
timen!!
De fleste sikkerhedskabinetter har
også en ”sparefunktion”. Denne kan
anvendes når kabinettet ikke er i brug,
men hvis der stadig er behov for beskyttelse af produkt og person. Ved denne
funktion nedsættes flowet i kabinettet,
og ved nogle fabrikater begrænses
rudehøjden også. Ved denne funktion
forbruger kabinettet 40-80 watt.
Denne ”spare funktion” er en manuel
indstilling på kabinettet. Det optimale
ville være en automatiseret løsning
for denne ”sparefunktion”, men der
er endnu ikke fremstillet et godkendt
sikkerhedskabinet med denne overvågningsfunktion.
Et sikkerhedskabinet skal som minimum have certifikat, EN 12469 eller DIN
12980 og evt. ekstra krav i forhold til
funktion. Man skal dog også have følgende med i sine overvejelser i forbindelse med installation og arbejde med
sikkerhedskabinetter:
•Et sikkerhedskabinet er kun sikkert
når det er korrekt installeret og efterfølgende testet
•Et sikkerhedskabinet er kun så sikkert,
som den måde det bliver anvendt på
Dvs. en korrekt installation skal følges
op med en korrekt undervisning og
instruktion i anvendelse at dette sikkerhedsudstyr.
DANSK BIOTEK 1
25
PRESSENYT
LABDAYS 2015
Ny fagmesse for laboratorie-teknik i Århus.
Som noget helt nyt etableres der nu
en fagmesse med fokus på laboratorieteknik placeret i Scandinavian Congress
Center i Århus i dagene 23. – 24. september 2015.
”Vi er blevet enige med brancheforeningen DiaLab, om at lave en fagmesse
der skal tilgodese det vestdanske marked” siger Bo Rasmussen der er en af
personer bag LabDays, og fortsætter ”
Nu er der ingen traditioner for en decideret laboratorie messe i Vestdanmark,
så vi var meget spændte på hvorledes
lanceringen ville forløbe. Men vi er blevet modtaget særdeles positivt, og har
fået rigtig fin opbakning fra de førende
virksomheder i branchen. I den korte tid
der er gået siden lanceringen i slutningen af januar er vi tæt på at have lejet
halvdelen af arealet ud, så vi er sikre på
at vi kan nå en tilstrækkelig mængde
af markedets leverandører, og dermed
sikre en flot messe til glæde for de besøgende.
LabDays 2015 arrangeres af J.B. Exhibitions, som også stod bag sidste års
store messesucces CPH LabMed, som
blev afviklet i et fyldt Lokomotivværkstedet centralt i København.
PKF Munkebo Vindelev
Statsautoriseret Revisionsaktieselskab
Accountants &
business advisers
REGNSKAB
REVISION
BOGFØRING
LØNADMINISTRATION
BUDGET
Vi har mange års erfaring med assistance
til biotekvirksomheder
For os er det naturligt at levere høj
kvalitet på en nærværende måde
Kontakt statsautoriseret revisor Kasper Vindelev
Tel (+45) 40 81 16 69 | [email protected]
PKF Munkebo Vindelev
Statsautoriseret Revisionsaktieselskab
Tel (+45) 43 96 06 56 | www.pkf.dk
VI ER
medejere af skatterådgivningsfirmaet Revitax
medlem af
RevisorGruppen Danmark
internationalt en del af
PKF International
FIRMAPROFIL
THE MOST TRUSTED
SPECIALTY LOGISTICS
COMPANY IN THE WORLD
WORLD COURIER –
REBRANDED
AF COUNTRY MANAGER KENNETH SKOVGAARD
TILLID FORPLIGTER
Hos World Courier er vores kunder det
absolut vigtigste. Hver dag arbejder vi
for at skabe nye relationer, dele vores viden, og udvikle eksisterende relationer
til vores kunder, og deres kunder. Ofte
er der flere interessenter, hver med unik
risiko, behov, og kravprofil.
Behovene er lige så alsidige som det vi
får i vores varetægt – vores kunders ofte
dyrebareste eje.
Derfor har vi en særlig forpligtigelse, til
ærligt at udarbejde og formidle realistiske muligheder, løsninger, og synliggøre
risici og begrænsninger, inden for de
lovmæssige rammer.
Vi sælger tillid – og det
forpligter.
Siden World Courier blev en del af
AmerisourceBergen, ICS Specialty
Group, har vi arbejdet for at blive en
integreret, og naturlig del af et større
sammenhæng. 1. oktober 2014 fik
World Courier nyt logo og nye farver
– en global udrulning som nu, også
visuelt, knytter os tættere til ikke bare
vores ejere, men også en helt ny verden
af services – til fordel for vores kunder.
Hvor vi tidligere udelukkende fokuserede på transport og til dels opbevaring;
depoter for klinisk studie medicin, med
13 strategiske lokationer globalt, tilbyder vi nu blandt andet, via ICS Specialty
Group, produktlancering, distribution til
apoteker og slutbrugere, samt ompakning / opmærkning.
Velkommen til World Courier!
SIMON NORD, SALGSANSVARLIG
Jeg møder ofte kunder, der er usikre på
transportprocessen
og som føler, at de
ikke kan leve op til
de stadigt større krav
og muligheder, der
er forbundet med
sende prøver mv.:
Derfor prøver jeg altid at tegne et
billede af, hvordan World Courier arbejder: vores procedurer, risikovurdering,
kvalitetssystem, viden om dokumentation og så videre, og mange kunder
drager bogstaveligt talt et lettelsens suk,
når de hører, at vi har den nødvendige
viden om alle relevante aspekter, og at vi
bruger den viden til at levere den optimale service, der er skræddersyet til den
enkelte transportopgave.
Det giver kunderne ro til at fokusere
på deres forskning i stedet for transport.
I bund og grund sælger vi tillid: tillid til
vores ekspertise, kvalitet og service, og
jeg tror, at det i virkeligheden er det,
folk køber.
ANDREAS SKENSVED,
KVALITETSKOORDINATOR
Efter vi i 2009 integrerede EU’s
vejledning om god
distributionspraksis
som en del af vores
allerede omfattende
kvalitetsstyringssystem (QMS), har
World Courier været
velforberedt i forhold til at imødekomme
vores kunders krav og forventninger om
professionel og effektiv håndtering af alle
transportopgaver i overensstemmelse
med god distributionspraksis (GDP).
Gennem ordentlig, grundig og dokumenteret videreuddannelse får alle
medarbejdere uddannelse i en global
standard, hvilket betyder, at vores kunder får samme professionelle service
uanset hvor i verden, de befinder sig.
Ved at opsøge information og viden via fokusgrupper, konferencer,
nyhedsbreve fra myndighederne mv.
tilstræber vi at forbedre os hver eneste
dag, således at vi også fremover er i
stand til at imødekomme de krav, der
efterspørges.
ASKE JANSSON, PROJEKTLEDER
I World Courier anser
vi os som specialister
i temperaturer under
transport og tidsfølsomme forsendelser
på globalt plan. Vi gør
brug af vores omfattende netværk til at få
viden om lokal lovgivning, forhold i lufthavne og på vejene og
andre faktorer, der kan have betydning
for kundernes forsendelser.
Denne videndeling er vigtig i forhold
til vores risikoanalyse og bør til syvende
og sidst minimere/eliminere enhver risiko for afvigelser.
Videndeling, både internt og eksternt, er en væsentlig faktor i World
Couriers netværk. Uanset om det drejer
sig om kundespecifikke seminarer om
kravene til importdokumentation i USA
eller kendskab til love og regler om kliniske forsøg i lande som Rusland, Indien
eller Kina.
Vi er til for at hjælpe dig – så stol på
os, når du skal sende lægemidler eller
biologiske stoffer.
tilstedeværelse og indsigt i de enkelte
lokale markeder, der kræves for at sikre
optimal håndtering, transport og levering af livsvigtige sundhedsprodukter.
STRATEGISK TILPASNING
Med mere end 40 års erfaring inden for
tilrettelæggelse og tilpasning af transport- og supply chain-opgaver for vores
kunder ved World Courier, at det kræver indgående kendskab – og tilpasning
– til kundernes forretningsmæssige mål
at indgå et reelt samarbejde med kunderne. Inden for forskning og udvikling
på sundhedsområdet og speciallægemidler betyder det en forpligtelse til at
forbedre sundhedstilstanden på globalt
plan gennem skræddersyede løsninger,
der styres af en tilbundsgående risikovurdering og fokus på den enkelte transportopgaves integritet. Det indebærer
også, at der er tilknyttet en dedikeret
account manager til hver enkelt kunde,
og at der er en tilgang til samarbejdet,
der bidrager til at maksimere det økonomiske udbytte af kundens investering
i forskning og udvikling, og som giver
tillid til vores evne til at hjælpe kunderne
med at opnå deres forretningsmæssige
mål.
UOVERTRUFFEN VIDEN
WORLD COURIER TILBYDER
Virksomheder har tillid til at World
Courier kan transportere og opbevare
deres tids- og temperaturfølsomme produkter, fordi de sætter pris på den ro,
der følger med vores uovertrufne viden,
globale rækkevidde og fejlfrie udførelse
af transportopgaver. Det tillidsfulde
samarbejde, vi har med vores kunder, er
dybt forankret i vores fælles vision om at
forbedre den globale sundhedstilstand,
og udgangspunktet er en helhedsopfattelse af virksomhedens strategiske
forretningsmæssige mål. På baggrund
af den viden tilrettelægger og planlægger vi en logistikproces, der begrænser
risici, maksimerer udbyttet af investeringer i forskning og udvikling og fremmer
lægevidenskaben. Ingen anden leverandør af specialtransportløsninger har
de erfarne medarbejdere, den globale
Specialtransport er en risikofyldt branche. World Couriers indgående kendskab til kompleksiteten i kliniske forsøg
og tids- og temperaturfølsomme produkter, der er nødvendige for at drive
lægevidenskaben fremad, betyder, at
vores kunder trygt kan gøre brug af
vores ekspertise inden for transportstyring, love og regler globalt set, god
produktionspraksis og temperaturstyringsløsninger, der sikrer, at produkter
og prøver leveres til tiden og i perfekt
stand. Det er denne viden, der gør
vores kunder i stand til at maksimere
produkters succes på alle stadier i produktets levetid ved at minimere risici og
optimere forsyningskæden.
GLOBAL RÆKKEVIDDE
Når det drejer sig om skræddersyede
transportløsninger, er ensartethed i drift
og proces altafgørende. World Courier sikrer en ensartet kundeoplevelse
alle steder i verden ved hjælp af lokale
ressourcer, der udgør et netværk, der
er næsten 10 gange større end andre
kurerfirmaers. Med 13 strategisk placerede lagerdepoter, mere end 2.000 associerede selskaber på lokale markeder
og mere end 140 firmaejede kontorer
i mere end 50 lande kan vores kunder
finde tryghed i vores evne til at drive
virksomhed på de lokale sprog og i de
lokale tidszoner, mens kunderne udbygger deres distributionsstrategi med globale standardprocedurer.
FEJLFRI UDFØRELSE
Adgang til produkter er måske det vigtigste element i kundernes mulighed
for at forbedre den globale sundhedstilstand. World Courier sikrer, at højt kvalificerede medarbejdere varetager den
optimale håndtering af produkterne og
levering af højværdiprodukter til tiden
ved anvendelse af globale best practices
og standardprocedurer, transport og
lagring i overensstemmelse med god
produktions- og distributionspraksis
samt temperaturstyring under transport
og avanceret sporings- og lagerteknologi. Disse processer og medarbejdere
giver tilsammen bedre adgang til livsvigtig behandling og betroet transport,
der fremskynder og forbedrer kliniske
forsøg fra produktintegritet uden afstikkere til forbedret synlighed, der hjælper
kunderne til at træffe bedre forretningsmæssige beslutninger.
FREMTIDEN
Fremtiden for skræddersyede transportløsninger, er et fokusområde i det kommende år.
Udviklingsmarkeder forbliver en
mulighed og en udfordring. Der er i
dag mere end 178.000 registrerede
kliniske forsøg, der finder sted forskellige steder i verden, og globalt set er
pharma mere end fordoblet inden for de
seneste ti år. Med udviklingsmarkeder,
der forventes at opleve eksplosiv vækst
i 2016, kan speditører og sponsorer af
kliniske forsøg forvente fortsat at se lovgivningsmæssige og generelle logistiske
DANSK BIOTEK 1
29
kompleksiteter, der skaber efterspørgsel
efter lokale ressourcer verden over.
Tag for eksempel Kina. Mens landet
er langt fremme i forhold til at strømline
processer for speditører af alle former
for produkter med initiativer som gruppeclearing af fragtbreve, har prispres fra
kinesiske transportleverandører i nogen
grad dæmpet væksten hos ikke-kinesiske transportfirmaer i 2014.
Det er måske derfor, at producenter
verden over investerer mere i deres
forsyningskæder. Pharmaceutical Commerce forventer en stigning på $15 milliarder i udgifter til transport af lægemidler fra 2012 til 2018.
RISIKOSTYRING
Kvalitetsafdelinger hos lægemiddelproducenter får mere og mere indflydelse
på udvælgelse af leverandører af alt
fra emballage til transportløsninger.
Hvorfor? Fordi der i forsyningskæden
er indbyggede risikofaktorer, der øges,
når der investeres flere penge i at skabe
mere effektive forsyningskæder. Og de
penge, der bruges på transportløsninger
– skønnet $64 milliarder i 2014 – giver
uden tvivl opmærksomhed fra nye interessenter. Det er denne risikobaserede
tilgang, der får producenter og deres
samarbejdspartnere i forsyningskæden
til at fokusere på at skabe processer
og bruge værktøjer, der gør det muligt
at øge synligheden og gøre styringen
mere effektiv i hele forsyningskæden.
teknologi til high-touch transportløsninger og fokus på strategisk tilpasning til
producenternes mål.
SAMARBEJDE
Produkter, der kræver temperaturstyret
transport, bevæger sig i stigende grad
temperaturmæssigt i alle retninger. Uanset om det drejer sig om kropstemperatur eller den omgivende temperatur,
resulterer forskning og udvikling i nye
temperaturer, der skal tages hensyn til
og kontrolleres under transport. Producenter af denne type produkter vil drage
nytte af en fremgang i nye former for
emballage og nye opbevaringsmetoder,
der gør det muligt at mindske afhængigheden af forsyningskæden.
Hvis transportbranchen skulle holde
en tale til nationen, ville det gode samarbejde være omdrejningspunktet.
Speditører rapporterer fortsat om de
besparelser, der opnås ved samarbejde,
outsourcing og styring af udgifter til
transport, som de sætter i forhold til den
samlede omsætning.
Hvad outsources? Indenlandske og
internationale transportopgaver samt
lagring står øverst på listen over outsourcede logistikydelser. Blandt speditører, der bruger 3PL services, udtaler
80%, at de outsourcer indenlandske
transportopgaver og 70%, at de outsourcer internationale transportopgaver. I
samme undersøgelse svarede 67% af
speditørerne, at de i stigende grad ville
outsource, mens 53% ville reducere
eller sammenlægge antallet af de 3PLleverandører, de bruger.
Til gengæld gør transportleverandører en større indsats for at komme ind på
supply chain-markedet med alt fra bedre
TEMPERATURSTYRING
When trust is absolutely essential,
there’s only one choice:
World Courier.
Learn why more leading pharmaceutical
companies rely on World Courier than
any other specialty logistics company in
the world.
Visit worldcourier.com
Do you havE
hav ThE RiG
GhT
ExEcuT
Tiv
ivE SE
SEa
aRch & SELE
SELEc
cTio
ioN
N Pa
PaRTNER
WiThiN
N Li
LiFE Sci
SciENcEE?
Best Talent is specialized within Life Science and is a member of
the international Global Executive Search Network Enex.
Best Talent has more than 15 years of experience in assessing
candidates skills, talents and potentials.
We have a solid knowledge of the market conditions and a very attractive executive network,
in which we employ search strategies that attract highly qualified candidates.
Best Talent performs Executive Search & Selection assignments across all functional areas
within Medical Device, Pharmaceutical, Biotechnology and Food Science Pharmaceutical.
Please do not hesitate to contact Best Talent for further information on +45 4556 5300.
Read more at www.besttalent.dk
Nærumvang · Skodsborgvej 234 · 2850 Nærum · T: +45 4556 5300 · [email protected] · www.besttalent.dk
Best Talent is a member of Enex Global Executive Search Network and is represented worldwide in more than 30 countries.
Bruker Optics
Infrared Protein Analysis
made easy!
Protein concentration determination
Structural changes in proteins
Protein stability
Secondary structure
Temperature ramps
Investigation of water soluble
and membrane proteins
Start to use FT-IR spectroscopy for protein analysis. Using Bruker‘s dedicated
CONFOCHECK system, protein concentration and conformational changes in
proteins are determined easily. The system is internally calibrated for protein
content and secondary structure. Due to its user-friendly software, this analytical
device can be operated without any experience in vibrational spectroscopy.
Bruker Optics Scandinavia AB
Vallgatan 5
SE-170 67 SOLNA
Tel: 08-655 25 30
E-Mail: [email protected]
Contact us for more details: www.brukeroptics.com
think forward
FT-IR
CLEVER
IDEAS
SMART
MONEY
The great ideas of today are the
blockbuster drugs of tomorrow.
Through Novo Seeds and Novo Ventures,
Novo A/S invests in individuals and companies with pioneering ideas. And we
offer the industry insight, life science
network and managerial support that
bring the visions to life.
Got clever ideas? Get even smarter
with us at www.novo.dk.
Novo Seeds offers financing to
Scandinavian life science preseed and seed projects.
Novo Ventures provides venture capital globally to companies with pioneering life
science ideas or products.
Novo A/S is the holding company of the Novo Group and is wholly owned
by the Novo Nordisk Foundation.
Novo A/S
Tuborg Havnevej 19
2900 Hellerup
Denmark
www.novo.dk
NO. 1 2015 VOLUME 17
DANISH SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY – WWW.BIOKEMI.ORG
BioZoom
BioZoom
Medlemsblad for Biokemisk Forening.
BioZoom er en uafhængig kvartårlig publikation. Artikler giver udtryk for forfatternes
egne holdninger og ikke redaktionens. Forfatterne har copyright og artikler kan gengives
med angivelse af kilde.
Redaktion
Steen Gammeltoft
Hellerupvej 8, 4tv
2900 Hellerup
Mobil: 40 68 21 30
E-mail: [email protected]
Indlæg sendes til redaktionen
Steen Gammeltoft
Hellerupvej 8, 4tv
2900 Hellerup
Tel: 4068 2130
E-mail: steen@[email protected]
The Danish Stem Cell Landscape
DanStem – The Center for Stem Cell Research:
BasicStem and TransStem
Stem cell-derived beta cells to treat diabetes
Mediepartnerskab med Dansk Biotek
BioZoom har indgået et mediepartnerskab
med Dansk Biotek http://www.danskbiotek.
info/ om udgivelsen af BioZoom og udsendelsen af bladet til medlemmerne. Dansk Biotek
er et magasin for medicinsk og industriel
bioteknologi, diagnostik og laboratorieteknik,
som udgives i samarbejde med Foreningen af
Bioteknologiske Industrier i Danmark http://
www.danskbiotek.dk/.
Induced pluripotent stem cells (iPSC) for modeling of
Alzheimer’s disease. Stem cell-derived neurons can create
“dementia” in a Petri dish.
Annoncer
Cand.polit John Vabø
E-mail: [email protected]
www.danskbiotek.info
Biokemisk Forening
Sekretær: Vivian Dyrup Juhl, [email protected]
Formand: Steen Gammeltoft,
[email protected]
Copyright BioZoom 2014
ISSN 1398-0823
8
PALLE SERUP, PROFESSOR, JOSHUA BRICKMAN, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR,
DANSTEM, HUMAN STEM CELL BIOLOGY, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK.
[email protected]; [email protected]; [email protected]
Abonnement på BioZoom
Pris 300 kr. per år. Udsendes til alle medlemmer af Biokemisk Forening. Abonnementstegning og indmeldelse kan ske på foreningens
website: www.biokemi.org
E-udgave af BioZoom
Artikler i BioZoom kan læses i arkivet på
www.biokemi.org
4
CHRISTIAN CLAUSEN, MIKKEL A. RASMUSSEN, MARIANNE S. ANDERSEN, CHRISTIAN B. BRØCHNER
OG CHRISTOPHE P. MADSEN, DANISH STEM CELL SOCIETY (DASCS). WWW.DASCS.DK.
[email protected]
ANNE GRAPIN-BOTTON, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR. DANSTEM,
THE DANISH CENTER FOR STEM CELL RESEARCH, DEVELOPMENTAL BIOLOGY – ENDODERM AND
PANCREAS DEVELOPMENT, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK.
[email protected]; [email protected]
KRISTINE FREUDE, VANESSA HALL, MIYA K HØFFDING, SHULING ZHOU, CHRISTIAN CLAUSEN,
BJØRN HOLST, BENJAMIN SCHMID, MIKKEL A RASMUSSEN, GUNHILD WALDEMAR,
JØRGEN E NIELSEN, TROELS T NIELSEN, KARINA FOG, TINA C STUMMANN AND POUL HYTTEL.
BRAINSTEM, DEPARTMENT OF CLINICAL VETERINARY AND ANIMAL SCIENCE, UNIVERSITY OF
COPENHAGEN, DENMARK. [email protected]
12
15
FRONT PAGE:
The image shows migration of patient-derived neural progenitor cells from a sphere of neurons. Using
new stem cell technology, scientists at the Salk Institute have shown that neurons generated from the skin
cells of people with schizophrenia behave strangely in early development, providing a way to detect and
treat the disease early. The study, published in April 2015’s Molecular Psychiatry, support the theory that
the neurological dysfunction in schizophrenia may begin in the brains of babies still in the womb. Contact:
Kristen Brennand, Mount Sinai School of Medicine, New York. [email protected]
Credit: Image published by Salk Institute for Biological Studies.
http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2026
Svanholm.com
Nordic Pharma and Analyzer Center
Get analyzers, sensors and cell
imaging for biogas, stem cells,
fermentation and cell culture
www.svanholm.com
[email protected] - 7026 5811
Optical DO and pressurized pH.
Optical Density and Viable Cell
Density for online monitoring.
Mass spectrometres for offgas
BIOZOOM 1
3
BioZoom
THE DANISH STEM CELL
LANDSCAPE
CHRISTIAN CLAUSEN, MIKKEL A. RASMUSSEN, MARIANNE S. ANDERSEN, CHRISTIAN B. BRØCHNER OG CHRISTOPHE P. MADSEN, DANISH STEM CELL SOCIETY
(DASCS). WWW.DASCS.DK. [email protected]
The stem cell field has attracted a lot
of attention in the past years. Exciting
new research results are frequently
published in the media raising the hope
for patients, professionals and the public
that one day, stem cells can successfully
be used to cure life-threatening diseases
such as Diabetes and Alzheimer’s disease. This fast growing global attention
on stem cell research is also reflected in
the Danish research environment. Nationwide, established research groups
have expanded their stem cell activities
and ventured into new fields such as
material science and bioinformatics.
New initiatives have furthermore been
launched such as the national stem cell
centers, DanStem and BrainStem.
This boost in basic research has attracted highly skilled researchers from
abroad who have chosen to set up
their own research groups in Denmark.
Moreover, it has spawned an increased
interest from the industry. Several biomedical and pharmaceutical companies
have now started to develop and utilize
humanized disease models based on patient-derived stem cells for discovery of
new pharmaceuticals. There is no doubt
that this exciting field will continue to
develop rapidly over the coming years
and with this article, we hope to be
able to give an overview of the various
research groups working in the Danish
stem cell field.
STEM CELLS
The human body consists of more than
200 different cell types, all of which
are carrying out highly specialized
functions relative to the tissue they
populate. They are the body’s smallest
living component and a shared feature
is that they all arise from a common cell
type: The stem cell. Stem cells are the
body’s ultimate manufacturer of cellular
building blocks and are able to repair
damaged tissues or organs, a feature,
which makes them highly attractive for
regenerative medicine.
Stem cells may be found in the early
embryo (embryonic stem cells) or in
tissues and organs in young and adult
individuals (adult stem cells), for example in skin, blood or nervous and muscle
tissues. Stem cells are defined by their
capacity to self -renew and through this
maintain the pool of stem cells while
giving rise to daughter cells specified for
differentiation.
Pluripotent stem cells. Embryonic
stem cells (ESCs) are derived from
surplus fertilized eggs from in vitro fertilization treatments. ESCs have the potential to develop into any of the body’s
more than 200 different cell types, and
are thus termed pluripotent stem cells.
They are characterized by practically
unlimited growth in the undifferentiated
stage, given the right culture conditions.
Another way of establishing a pluripotent stem cell line is by induction of
pluripotency in an adult cell by enforced
expression of a number of pluripotency
genes. This type of stem cells is termed
induced pluripotent stem cells (iPSCs).
The potential for developing human
disease models for drug testing, and
for generating patient-specific cells for
transplantation therapies holds enormous promise for pluripotent stem cell
research. To date, more than a thousand
different ESC lines have been established, and the first European Bank for
iPSCs (EBiSC) was established in 2014.
Adult stem cells. For decades, stem
cells have been discovered within the
majority of our tissues and organs, often
clustered in small niches. Most often,
the tissue of origin determines the nature of these adult stem cells, and one
well-known example is the bone marrow that contains hematopoietic stem
cells (HSCs), the predecessors for all
different cellular components of blood.
Another subtype is mesenchymal stem
cells (MSCs), which give rise to bone
and cartilage. With successful isolation,
these adult stem cells are promising
therapeutic tools for regenerative therapies. Moreover, using adult stem cells,
scientists are trying to mimic normal human development of different organs,
which will lift our understanding of basic
human development and disease mechanisms to another level.
A HISTORICAL PERSPECTIVE OF
STEM CELLS
The term “stem cell” was introduced for
more than 100 years ago by the Russian
histologist Alexander Maksimov. In the
early 1960s, McCulloch and coworkers
demonstrated self-renewing cells in
mouse bone marrow, and a lot of scientific work was undertaken throughout
the world related to stem cells. A revolution in medical science came in 1968
with the first successful bone marrow
transplant between siblings, and ten
years later hematopoietic stem cells
(HSCs) were discovered in human umbilical cord blood. Another major breakthrough came in 1981 when embryonic
stem cells (ESCs) were derived from the
inner cell mass (ICM) of mouse blastocysts in simultaneous studies by Martin
J. Evans and Gail Martin, who coined
the term ESC to these cells. The Nobel
Prize in Physiology or Medicine for 2007
was awarded jointly to Mario R. Capecchi, Martin J. Evans and Oliver Smithies
for ”their discoveries of principles for
introducing specific gene modifications
in mice by the use of embryonic stem
cells”. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2007/
Figure 1
In 1997, evidence of cancer stem cells
(CSC) were presented with leukemia as
an example of a stem cell derived cancer. A year later, in 1998, James Thomson and coworkers derived the first human embryonic stem cell line from the
ICM of human blastocysts. This work
BioZoom
2015…Great promise for the use of stem cells
in drug discovery and regenerative medicine
2014 EBiSC – The first European Bank for iPSC
Figure 1. Time-line for 100 years
of research on stem cells with
scientific breakthroughs and two
Nobel prizes in 2007 and 2012.
2012 Nobel Prize in Physiology or Medicine is awarded jointly to
Sir John B. Gurdon and Shinya Yamanaka "for the discovery that
mature cells can be reprogrammed to become pluripotent”
2012 Danish Stem Cell Society (DASCS)
2011 The Danish Stem Cell Center (DanStem)
2007 iPS cells derived from mature human fibroblasts
2006 Induced pluripotent stem cells (iPS cells) derived
from mouse somatic cells (Takahashi and Yamanaka)
1998 First human ES Cells derived from the ICM (Thomson)
1988 First umbilical cord blood transplantation (Gluckmann)
(
1981 First ES Cells derived from mouse embryos (Evans & Kaufman).
Evans is awarded the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 2007
1960’s HSC from bone marrow used for treatment of leukemia.
1951 First line of human cells (HeLa cells) to survive in vitro established by George Gey
1908 The term "stem cell” proposed by the Russian histologist Alexander Maksimov (blood cells)
promised great potential for establishing
stem cell based therapies, and much
effort has since been put into work with
ESCs. However, due to ethical considerations and technically difficulties when
working with ESCs, other avenues were
continuously visited. Hence, in 2006,
Japanese researchers Takahashi and
Yamanaka published a report of induced
pluripotent stem cells (iPSCs) from adult
mouse fibroblasts. The Nobel Prize
in Physiology or Medicine 2012 was
awarded jointly to Sir John B. Gurdon
and Shinya Yamanaka “for the discovery
that mature cells can be reprogrammed
to become pluripotent”. http://www.
nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/
laureates/2012/
In parallel with pluripotent stem cell
research, several leaps were made in
work with adult stem cells. These cells
are clinically and therapeutic a subject of
intense investigations due to their great
potential for replacement therapies.
Continuous work within all fields of stem
cell research has led to establishment of
numerous stem cells based laboratories
and research centers at universities,
hospitals and in the private sector
throughout all parts of Denmark.
DANISH STEM CELL RESEARCH
CENTERS
In Denmark, stem cell research is rooted
in both basic and clinical research and
collaboration across these two fields
has recently been strengthened. Danish
stem cell research is a broad national anchored endeavour with active research
groups in Jutland, Funen and the Capital
Region. The individual research groups
are working on different stem cell types,
from pluripotent stem cells (ESC and
iPSC) to adult stem cells (e.g. HSC and
MSC). Their individual focus is also different; a number of research groups are
working on a deeper understanding of
stem cells and their early development
from an immature cell to a specialized
functional cell type, while others examine basic central regulatory mechanisms linked to major diseases like
cancer. As the basic understanding has
increased in recent years, a number of
clinical focused groups have also been
established – in particular within heart
disease and orthopaedics. Stem cell
research also involves other scientific
disciplines, including engineering (e.g.
biomaterials) and bioinformatics. The
combination of biomaterials with stem
cells is for example the starting point for
the clinical stem cell research in orthopaedic surgery. Stem cell research, both
basic and clinical, is important for Denmark and Danish research groups are
increasingly active in the field. In 2012,
the Danish Stem Cell Society (DASCS)
was established as an independent network for stem cell researchers in Denmark. Here we have summarized infor-
mation from twelve stem cell research
groups in Denmark.
Danish Stem Cell Center (DanStem),
University of Copenhagen
The Danish Stem Cell Center (DanStem), headed by Professor Henrik
Semb was established in late 2011 at the
Faculty of Health and Medical Sciences,
University of Copenhagen. DanStem is
composed of two sections; a section for
basic research in development and stem
cell biology (BasicStem) and a section
for translational research (TransStem).
BasicStem explores fundamental mechanisms governing the ontogeny, renewal
and differentiation of stem and/or progenitor cells in both development and in
adult homeostasis. They also study how
these processes become disturbed in
disease states and TransStem facilitates
the translation of such findings into clinical practice. Their research covers basal
mechanisms behind various cancer
types, basal regulatory elements of pancreatic development, and translational
aspects with the use of stem cells for
diabetes. Contact: [email protected]
Biotech Research and Innovation
Centre (BRIC), University of
Copenhagen
BRIC, headed by Professor Kristian Helin, was established in 2003 as an Elite
Centre in Biomedical Sciences by the
Ministry of Science, Technology and
BIOZOOM 1
5
BioZoom
Laboratory for Stem Cell Research
Aalborg University
Ass. Prof. Trine Fink
Laboratory of Reproductive Biology
Rigshospitalet
Prof. Claus Yding Andersen
Dandrite
Aarhus University
Ass. Prof. Mark Denham
DanStem
Uni. of Copenhagen
Prof. Henrik Semb
BRIC / Epithelial Stem Cells
Uni. of Copenhagen
Ass. Prof. Kim Jensen
Aalborg
iNANO
Aarhus University
Prof. Jørgen Kjems
Cardiology Stem Cell Center
Rigshospitalet
Prof. Jens Kastrup
Aarhus
Stem Cells and Tissue Engineering
Conference 2015
DASCS and DBS
Vejle
Center for Basic and
Translational Neuroscience
Uni. of Copenhagen
Prof. Steve Goldman
Copenhagen
Odense
BrainStem – Stem Cell Center of
Excellence in Neurology
Uni. of Copenhagen
Prof. Poul Hyttel
Developmental Neurobiology Group
Uni. of Southern Denmark
Ass. Prof. Morten Meyer
Research Unit for the Department of Endocrinology
Uni. of Southern Denmark
Prof. Moustapha Kassem
Department of Clinical Immunology
Rigshospitalet
Prof. Morten Bagge
Figure 2. Danish Stem Cell Landscape. Twelve stem cell research centers located in four Universities: Copenhagen, Southern
Denmark, Aarhus and Aalborg. In 2015 the annual meeting of Danish Stem Cell Research Society takes place at Hotel Munkebjerg, Vejle June 4-5.
Innovation. Here, Dr. Kim Jensen transferred his Cambridge research group
in 2013 to continue his research aim of
understanding the physiological role of
somatic stem cells in tissue homeostasis
and characterise molecular mechanisms
that control normal and cancer stem cell
behaviour. The group is studying tissues
such as the skin epidermis and the gastrointestinal tract, which are tissues that
demand a continuous renewal. The degree of stem cell contribution to tissue
replenishment depends on the specific
tissue requirements and is regulated by
intrinsic and extrinsic factors including
the immediate microenvironment (the
stem cell niche).
Contact: [email protected] or
[email protected]
BrainStem – Stem Cell Center of
Excellence in Neurology, University
of Copenhagen
The Brain Stem Center was founded in
2014 and is headed by Professor Poul
Hyttel. The vision of BrainStem is to
establish a Stem Cell Center of Excellence in neurology across academia
and industry with a strong platform for
iPSCs as a central core. BrainStem’s
overall goal is to conduct ground-breaking stem cell research with relevance
for neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer’s disease (AD),
frontotemporal dementia (FTD), and
Parkinson’s disease (PD) based on current ethical guidelines. BrainStem has a
strong translational goal: The research
activities begin with patients and aim
at ultimately benefitting the patients.
The overall hypothesis of BrainStem
is that patient-specific iPSC lines and
their subsequent neural differentiation
can provide unique in vitro and in vivo
models recapitulating the patient’s disease. BrainStem will also address ethical
issues related to informed consent and
the use of patient-derived stem cells in
research and drug development.
Contact: [email protected]
Developmental Neurobiology
Group, University of Southern
Denmark
The Developmental Neurobiology
Group at University of Southern Den-
mark, headed by Associate Professor
Morten Meyer, is focused on identifying
molecular and biochemical signals regulating cell fate decisions. Using stem
cells derived from developing human
foetal brain tissue (neural stem cells,
NSCs) and reprogrammed skin cells
from patients with Parkinson’s disease
(iPSCs), the group aim at generating
and molecularly and functionally characterizing dopaminergic neurons with
midbrain identity – the cell type that
degenerates in Parkinson’s disease. The
overall research aims are to understand
the molecular pathology in Parkinson’s
disease and contribute to the development of new and better treatment
strategies.
Contact: [email protected]
Laboratory of Reproductive Biology,
Rigshospitalet
The Laboratory of Reproductive Biology
at Rigshospitalet, headed by Professor
Claus Yding Andersen, have performed
research with human embryonic stem
cells (hESCs) since the Danish legislation in 2003 allowed the formation of
BioZoom
human ESC lines from surplus embryos,
obtained from treatment of infertility
by in vitro fertilization. Up to this point,
they have established 25 unique stem
cell lines. The group uses these cells for
both basic research and more clinically
oriented studies. In addition, the group
has established a method for differentiating ESCs into cardiomyocytes.
Contact: [email protected].
who are both internationally acknowledged for their contribution to neuroscience research. The center will continue
their work on a broad set of stem and
progenitor cell focused technologies
that have permitted them to make substantial progress on many aspects within
neurobiology, neuronal disease mechanisms and of neuronal diseases.
Contact: [email protected]
Research Unit for the Department
of Endocrinology, University of
Southern Denmark
Headed by Professor Moustapha Kassem, the Research Unit for the Department of Endocrinology (KMEB) was
established in 2001. The group primarily
focuses on basal and clinical research on
MSCs with focus on MSC differentiation
into osteoblasts and bone formation.
The group has been involved in several clinical trials both in Denmark and
abroad. KMEB was coordinator of the
first clinical stem cell trial in Denmark for
vascular regeneration.
Contact: [email protected]
The interdisciplinary Nanoscience
Center (iNANO), Aarhus University
iNANO, headed by Professor Jørgen
Kjems, was established in 2002. The
center commands a variety of facilities
for the synthesis of nanostructured/
nanopatterned 0D (i.e. nanoparticle),
1D, 2D and 3D materials. The main
focus is the interplay between stem cell
biology and biomaterials. iNANO has a
well-developed infrastructure for synthesis (e.g. electrospinning, 3D printing)
and nano-characterization of bioactive
materials. The research areas are the
influence of topographical and mechanical properties of materials on stem cell
development, incorporation of bioactive
molecules, like siRNA, microRNA and
protein, and their effects on stem cell
differentiation, as well as tracking of
cells and nanoparticles in biomaterial
and whole animals.
Contact: [email protected]
Cardiology Stem Cell Center,
Rigshospitalet
Cardiology Stem Cell Center, headed by
Professor Jens Kastrup, focuses on clinical stem cell treatment in patients with
coronary artery disease, with and without heart failure. The center is approved
by the Danish Health Authority for the
production of stem cell products as a
drug for clinical treatments. They have
completed several phase 1 and phase
2 clinical studies of culture expanded
MSCs from patients’ own bone marrow
or adipose tissue. The studies have
shown a beneficial effect on patients
who gained a better pumping function
of the heart and a higher level of physical activity, with fewer symptoms. The
group also studies MSCs for treatment
of autoimmune diseases and rejection in
organ transplants.
Contact: [email protected]
Center for Basic and Translational
Neuroscience, University of
Copenhagen
Recently (2014), the Novo Nordisk
Foundation has supported the establishment of the Center for Basic and Translational Neuroscience at the Faculty of
Health and Medical Sciences, University
of Copenhagen. The center will be
headed by Professor Steven A. Goldman and Professor Maiken Nedergaard,
The stem cell laboratory at
DANDRITE, Aarhus University
The stem cell laboratory at DANDRITE,
headed by Mark Denham, is focused
on how the human nervous system
develops and the processes involved in
neurodegeneration, based on studies
of iPSCs. One of the main interests is
Parkinson’s disease and the group has
made stem cells from patients that carry
Parkinson mutations. The group has
developed specific methods for generating particular dopaminergic neurons
that are affected in Parkinson’s disease.
Using this approach, neurons with a PD
mutation can be studied to understand
how Parkinson’s disease occurs and the
specific conditions that may accelerate
or slow the disease state.
Contact: [email protected]
Laboratory for Stem Cell Research,
Aalborg University
The Laboratory for Stem Cell Research,
headed by Professor Vladimir Zachar
and Associate professor Trine Fink,
is focusing on different types of stem
cells, including ESCs, limbal stem cells,
corneas, muscle stem cells and MSCs.
A specific focus is the use of MSCs for
wound healing. It is not yet known why
the stem cells have this effect on chronic
wounds, but their ability to promote
the formation of blood vessels and their
ability to inhibit inflammation may play
a role. The focus of the research group
is clinical trials to demonstrate the effect
of MSCs on healing of chronic wounds,
and to identify the molecular mechanisms behind the clinical efficacy.
Contact: [email protected] or trinef@hst.
aau.dk
Department of Clinical Immunology,
Rigshospitalet
Department of Clinical Immunology,
headed by Medical Director Morten
Bagge is specialized in immunology,
transplantation and transfusion medicine and includes a Tissue Center and
Cell Therapy Facility, headed by Chief
Physician Anne Fischer-Nielsen. The
main focus areas are the basic characterization and clinical use of HSCs
and MSCs from bone marrow and
adipose tissue. The department is the
main center for HSC transplantations
to patients and is constantly investigating stem cell biology related to clinical
efficiency of these stem cell treatments.
The center is approved by the Danish
Health and Medicines Authority for the
manufacture of stem cells as Human
Medicinal Products.
Contact: morten.bagge.hansen@
rh.regionh.dk or anne.fischer-nielsen@
regionh.dk
STEM CELL RESEARCH IN THE
PRIVATE SECTOR
Private companies and organizations in
Denmark are also involved in stem cell
research and development. Novo Nordisk has for many years been focusing
on both basic and translational research
within the diabetes area. The stem cell
group at Novo Nordisk has a long history in understanding and controlling
the development of pluripotent stem
cells to insulin-producing beta cells.
Lundbeck has recently started to use
human iPSCs from neurodegenerative
patients to improve their in vitro model
systems and to understand neuronal
diseases even better. Lundbeck is also
involved in the recently established
stem cell center, BrainStem. Bioneer is
developing stem cell technology platBIOZOOM 1
7
BioZoom
forms, including stem cell production,
characterization, differentiation and
gene editing, with a primary focus on
iPSC technology. Bioneer is also part of
BrainStem and of EBiSC.
Danish Stem Cell Society
The Danish Stem Cell Society (DASCS)
is a volunteer-driven organization,
formed in 2012 at the initiative of three
Danish researchers from industry and
academia. The motivation was a lack of a
national focal point for the Danish stem
cell community and an independent forum where stem cell researchers could
exchange experiences and establish
collaborations across universities, industry and hospitals in Denmark. Currently
DASCS has over 300 members and organizes annual stem cell conferences in
Denmark. DASCS seeks to strengthen
the network between researchers in
Denmark and globally.
Contact: [email protected]
DANSTEM – THE CENTER
FOR STEM CELL RESEARCH:
BASICSTEM AND TRANSSTEM
PALLE SERUP, PROFESSOR, JOSHUA BRICKMAN, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR, DANSTEM, HUMAN STEM CELL BIOLOGY, UNIVERSITY OF
COPENHAGEN, DENMARK. [email protected]; [email protected]; [email protected]
The Danish Stem Cell Center (DanStem)
was established in late 2011 at the Faculty of Health Sciences, University of
Copenhagen. Its mission is to establish
internationally competitive stem cell research at the highest level with in Denmark and to establish new mechanisms
to translate findings from this work into
the clinic. It also seeks to promote stem
cell biology with in the Copenhagen
area through organizing courses, international conferences, and hosting a
regular seminar series that brings world
leaders to speak in Copenhagen.
transcriptomics and imaging. In addition
to the groups located in the facility, DanStem also contains groups elsewhere in
Panum and in the Biotech Research and
Innovation Centre (BRIC). All DanStem
groups are invited to use these facilities
and DanStem also provides a home and
access to ESC culture to the revamped
Transgenic Core at the university of Copenhagen. DanStem has invited other
Danish groups to work with them and
exploit these facilities through a program of competitive grant awards under
the banner of ‘national collaboration’.
RESEARCH AT DANSTEM
DANSTEM COMPRISES TWO
SECTIONS
DanStem has both virtual and physical
entities. It is a virtual grouping of 9 stem
cell groups in the Copenhagen area
with a shared goal of developing new
common research themes. Six of these
groups are located in a central DanStem facility. The physical entity that is
DanStem was established at the Panum
Institute, and contains state of the art
embryonic and induced pluripotent
stem cell culture facilities, embryo culture and microinjection, flow cytometry,
DanStem is composed of two sections;
a section for basic research in development and stem cell biology (BasicStem)
supported by a 10-year grant from the
Novo Nordisk Foundation and a section
for translational research (TransStem)
originally supported by a grant from
the now abandoned Danish Council for
Strategic Research. BasicStem explores
fundamental mechanisms governing the
ontogeny, renewal and differentiation
of stem and/or progenitors cells in both
development and in adult homeostasis.
We also study how these processes
become disturbed in disease states and
TransStem facilitates the translation of
such findings into clinical practise and
commercialization.
Under the directorship of Prof. Henrik Semb, DanStem was established
by coupling a series of international
recruitments with internationally recognized research groups located at the
University of Copenhagen. All DanStem
groups are expected to work at the
highest level internationally and bring
their strong network of collaborations to
Copenhagen. Presently, the Center consists of a total of 126 employees and has
additional groups affiliated through a series of national collaboration grants. The
nine core groups, led by Josh Brickman,
Elisabetta Ferretti, Anne Grapin-Botton,
Kristian Helin, Elke Ober, Ole William
Petersen, Bo Porse, Henrik Semb, and
Palle Serup, all address basic questions
in stem cell and developmental biology
with the overall aim of developing new
therapeutic approaches for diabetes,
liver disease, and cancer.
BioZoom
Figure 1. DanStem researchers at
the ‘Science in the City’ Festival
held at ‘Carlsberg Byen’ as part of
the ‘Into the body’ exhibition.
RESEARCH GROUPS
Stem Cells and Developmental
Biology
The Brickman lab’s main interest is in the
mechanisms by which transcription regulates cellular potency and commitment.
How do cells select specific fates? Can
they transcriptionally sample different
ones and does this explain phenomena
like stem cell toti- or pluripotency? What
mechanisms result in the irreversible activation of differentiation programs? To
approach these questions, they use ES
cells, pre and post implantation embryos
and Xenopus as models.
The Ferretti lab is interested in the
targets of TALE class of homeodomain
proteins and how this may explain cell
type specific responses to signalling in
early embryonic differentiation, organogenesis and tissue homeostasis. The lab
also aims to understand how defects in
the TALE networks affect early steps of
cancer metastasis such as the gain of
invasive and migratory properties by
tumour cells.
The Grapin-Botton lab focuses on
cell and tissue architecture and how this
combines with signalling to control cell
differentiation and fate choice. They use
mouse genetics and have developed 3D
in vitro culture systems that simplifies
pancreas development and analysis.
Their work provides insight into human
syndromes of impaired pancreas development.
The Ober lab uses zebrafish as a
model to study mechanisms that control
the specification of liver progenitors from
the foregut endoderm. Their work is focused on signalling in liver development
and how molecular mechanisms regulating development may compare with
mechanisms controlling regeneration.
The Semb lab’s main goals are to
understand how cell polarity and tissue
architecture control cell fate specification, and to translate this knowledge
into efficient and reliable strategies for
regenerative medicine in diabetes. They
use a combination of mouse models and
human pluripotent stem cells to investigate these goals, and as tools to understand pancreatic disease.
The Serup lab is interested in understanding how intercellular signalling
controls cell fate choice during development. They develop new reporters
to study signalling events in mouse
embryos as well as mouse and human
ES cell cultures, and to perform screens
for novel genes controlling target gene
activity. Their main focus is on how
Notch signalling regulates pancreatic
development.
Cancer Stem Cells
The Helin lab explores mechanisms
that control cell-fate decisions in stem
cells, differentiated cells, and tumour
cells. They use genomic and proteomic
approaches to identify and characterize genes and mechanisms involved in
cancer development as well as more
targeted methods to understand the
function of cancer relevant gene families
with a focus on epigenetic regulators.
The Petersen lab focuses primarily on
understanding the morphogenesis and
differentiation of normal and neoplastic
human breast tissue. To this end they
establish cell lines from both non-malignant and malignant breast tissue and use
these to ask questions about the growth
factor control of differentiation and lineage associations in normal breast epithelial cells and cancer cells.
The Porse lab’s main research area is
the provision of a better understanding
of the role of transcription factors in normal and malignant hematopoiesis. They
identify novel oncogenes that collaborate with a mutant form of the tumour
suppressor C/EBPα in leukemogenesis
and characterize the oncogenic properties of these. A second area is to characterize the importance of nonsense-mediated mRNA decay in vivo.
INTERNATIONAL AND
SYNERGETIC RESEARCH
ENVIRONMENT
One common theme that linked the
international recruitment drive at DanStem has been developing an internationally visible critical mass of stem cell
research focused in a specific area. As
a large number of the initial recruits to
DanStem have been interested in stem
and progenitor cells associated with the
visceral organs, or the endoderm germ
layer, DanStem has rapidly established
itself as a leading centre in Europe in this
area.
This was recognized in DanStems
leading of an EU 7th Framework Programme Project ‘HumEn’ that includes
four groups at DanStem (Brickman,
BIOZOOM 1
9
BioZoom
Grapin-Botton, Semb, and Serup) and
is lead by Henrik Semb. The HumEn
project brings together six leading European stem cell-research groups and
three industrial partners in a coordinated and collaborative effort aimed at
using different approaches to expand
stem and progenitor cells to develop
glucose-responsive, insulin-producing
beta cells for future cell-replacement
therapy in diabetes. DanStem researchers also coordinate a Human Frontiers in
Science Program that includes groups in
Israel and USA.
DanStem is also carving a unique
‘niche’ for itself in the area of multi-disciplinary interaction. Three DanStem
groups recently joined together with
three groups at the Niels Bohr Institute
to build a Centre of Excellence with
the support of The Danish National
Research Foundation, Grundforskningsfonden, Stem Cell Decision Making
Center, (StemPhys). The center will
exploit the unique opportunity that stem
cell systems provide to deconstruct cell
fate choice, explore the physical basis
for decisions, and generate new quantitative and predictive models that can be
used to understand differentiation. The
long-term goal is to be able to manipulate the identity of cells through precise
understanding of their behavior.
DISSEMINATION AND
OUTREACH
DanStem researchers are actively involved in research-based training of undergraduates, PhD students and postdocs. Several internationally high profile
PhD courses have been organized and
the Center seeks to bring world leaders
to Copenhagen to aid in the education
of the next generation of stem cell biologists and clinicians. As eluded to in the
beginning of this piece, DanStem hosts
a seminar series where prominent national and international speakers present
their results and latest state-of-the-art
approaches relevant for the research areas within DanStem. These seminars are
held at noon on Wednesdays roughly
every second week and are open for
all interested parties. A list of past and
future speakers can be found at the
DanStem website.
DanStem and the Novo Nordisk
Foundation also organize a biannual
conference entitled ‘The Stem Cell
Niche’ that is part of the larger ‘Copenhagen Bioscience Conference’ series.
These conferences provide a relaxed
but intense opportunity for scientific
interaction and provide funding for all
accepted applicants to attend. Approximately 200 attendees (including speakers) are selected from the applicants to
represent a range of participants from
Denmark, Europe and the rest of the
world.
DanStem is also interested in promoting stem cell research to the broader
public. We actively engage the media,
are happy to do educational programs in
schools and have been involved in various Science Festivals such as the “Science in the City” festival held at ‘Carlsberg Byen’ as part of the ‘Into the body’
exhibition organized by the Faculty for
Health Sciences (Figure 1).
DanStem is also a partner of Eurostemcell (www.eurostemcell.org) that
is funded by the European Commission.
Eurostemcell’s goal is to help European
citizens make sense of stem cells by providing reliable, independent information
and road-tested educational resources
on stem cells and their impact on society.
In Memoriam
BRIAN F. C. CLARK
1936–2014
JULIO E. CELIS, ASSOCIATED SCIENTIFIC DIRECTOR, DANISH CANCER SOCIETY RESEARCH CENTER, COPENHAGEN. [email protected]
Brian F. C. Clark passed away on 6th October 2014 at the age of 78 after a long
fight with cancer. In spite of the burden
caused by the disease, Brian remained
active until the last days, always telling
colleagues about the numerous ongoing
activities he was committed to. Besides
having been a remarkable scientist who
made seminal contributions to basic
science, Brian dedicated a substantial
amount of his time to promote the internationalization of science and networking of scientists beyond their countries.
Moreover, he spent much effort in the
later stages of his career to increase
collaboration between academia and
the Biotechnology industry, with the
aim of promoting the translation of basic
discoveries into applications that impact
society at large.
Brian received a PhD in Chemistry in
1961 from Cambridge University, UK
under the guidance of Dan Brown, and
a ScD (Molecular Biology) in 1975 from
the same University. After finishing his
PhD, he did post-doctoral work both
at the MIT’s Division of Biochemistry
(1961–1962) with Jack Buchanan and
at the NIH’s National Heart Institute
(1962–1964) with Nobel Laureate Marshall Nirenberg. It was in these places
that he was introduced to biochemistry,
in particular to cell-free protein synthesis and to the initial steps aimed at the
elucidation of the genetic code.
In 1964, Brian returned to Cambridge
to become a member of the scientific
staff of the Medical Research Council
(MRC) Laboratory of Molecular Biology
(LMB), a world-class institution where
he had the opportunity to work with
Nobel laureates Aaron Klug, Francis
Crick and Sidney Brenner. Major contributions from this period included the
discovery of the protein initiation code
in 1966 and the first crystallization of a
tRNA molecule in 1968. His stay at the
LMB was crucial in shaping his future
career as he was touched by the quality
of science being carried out at the laboratory, the striking international scientific
environment, and the remarkable networking with top laboratories across the
world.
Professor Keld Marker – who had
been in Fred Sanger’s division at the
LMB and with whom Brian had collaborated in the identification of the
Fortsættes side 14
INNO-X Healthcare: Værdiskabende
innovationskompetencer
BioMedical Design
– Lær at drive processen fra klinisk behov til markedsrelevant produkt
BioMedical Design er et uddannelsesforløb, der giver deltagerne kompetencerne til at drive
innovation fra behovsanalyse på en hospitalsafdeling til produkt med inddragelse af regulatoriske krav,
sundhedsøkonomisk evaluering og forretningsforståelse til at guide udviklingsprocessen.
I forløbet lærer deltagerne:
– at arbejde i interdisciplinære teams
– at skabe dokumentation for kliniske behov med brug af videnskabelige metoder
– at udvikle innovative ideer med afsæt i Design-thinking metoder
– metodisk at undersøge, filtrere og udvælge først behov og senere løsninger
– at anvende regulatoriske krav, sundhedsøkonomiske evalueringer samt kommercielle markedsforhold
tidligt i sortering og udvælgelse af kliniske behov og løsninger
– hvordan man skaber den evidens, der skal lægges til grund for implementering af løsninger
i sundhedssektoren
– nyeste metoder til at udvikle og teste en bæredygtigt forretningsmodel til de udviklede løsninger
Kompetencer, der bagefter direkte kan bruges i produktudvikling i private virksomheder,
i innovationsarbejde i den offentlige sundhedssektor eller til start af egen virksomhed.
Vi rekrutterer deltagere til BioMedical Design 2015 igen fra januar 2015 –
Læs mere på www.innox.au.dk
Du kan også følge vores nuværende deltagere på facebook INNO-X Healthcare.
BioZoom
STEM CELL-DERIVED BETA
CELLS TO TREAT DIABETES
ANNE GRAPIN-BOTTON, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR. DANSTEM, THE DANISH CENTER FOR STEM CELL RESEARCH, DEVELOPMENTAL BIOLOGY –
ENDODERM AND PANCREAS DEVELOPMENT, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK. [email protected]; [email protected]
Stem cells hold tremendous potential
to affect future treatments for diabetes.
Endowed with an ability to give rise to
any cell type in our body, the challenge
resides in coaxing these cells in the
right direction, to differentiate them into
functional beta cells. After 10 years of
development of methods that recapitulate each step the cells normally execute
in the body before they become beta
cells, major progress on the last step has
been achieved in 2014. Transplantations
are getting closer to the clinic, as Viacyte
received Food and Drug Administration
(FDA) approval to transplant pancreas
progenitor cells in encapsulation devices
in the fall of 2014. In spite of this progress questions do remain. What is the
similarity between these cells and real
beta cells? Do they need to be exactly
identical? How can we move to mass
production? How will we circumvent
the elimination of the transplanted cells?
Beyond transplantation, stem cells offer
the potential to produce model human
beta cells to study diabetes and find
new drugs, an important potential that
has received less attention (Figure 1).
by insulin injection, islet transplantation
can be proposed but this remains rare,
in part due to the lack of donor islets
and in part due to the adverse effects of
the immunosuppressants used to prevent graft rejection.
BETA CELLS FROM HUMAN
PLURIPOTENT STEM CELLS
The production of beta cells from stem
cells could solve the shortage of donors
and make islet graft a more widespread
treatment. Remarkable progress was
made in 2000 when the company
CyThera, now merged into Viacyte,
published the protocol of the first step
of differentiation of human embryonic
stem cells (hESCs) to beta cells, based
on information from the natural development of these cells. This followed
years of prior studies of animal model
development, which provided the triggers and quality control information and
this article changed the mindset of the
community.
Remarkable progress with contribution from many labs worldwide has
enabled to similarly progress along
the subsequent steps and improve
reproducibility on different sources of
cells and in different production sites.
The recent studies from the Kieffer/
BetaLogics team in September and the
Melton lab in October suggest we are
close to the goal. They coaxed hESCs
and induced pluripotent stem cells (iPSCs) along the entire pipeline in vitro
DIABETES AND CURRENT
TREATMENTS
Most diabetic patients are affected by
type 2 diabetes, which combines insulin-resistance of target tissues, with
the inability of beta cells to produce
enough insulin to cope with this defect.
The decrease glucose production by
the liver and increase the sensitivity of
target tissues to insulin (Metformin) or
enhance insulin secretion (sulfonylurea,
glp1-analogues…). Eventually, insulin
injection can be required as beta cells
become exhausted. In type 1 diabetes,
insulin-producing beta cells are destroyed by the immune system leading
to lifelong dependency on daily injections of insulin. In patients whose blood
glucose cannot be efficiently controlled
Figure 1: IPSCs can be produced from the reprogramming of a patient´s skin fibroblasts. These cells, as well as ESCs can be differentiated into beta cells or into
pancreatic cells self-assembled in miniature pancreas organs called organoids. Beta
cells can be used for transplantation. Beta cells and pancreas organoids can be used
for identifying drugs to better treat diabetes. If a patient has a genetic mutation
leading to diabetes, this mutation can in principle be corrected prior to transplantation. The mutated cells can in principle be screened to identify drugs that correct
the dysfunction.
BioZoom
and produced cells that are very closely
related to beta cells (Figure 1). Not only
did the cells produce insulin, which was
seen in previous protocols, but their molecular identity was very similar to beta
cells. Moreover the copious amounts of
insulin were only produced in response
to glucose and secretagogues. Like cells
previously obtained, they restored normal blood sugar levels after transplantation in diabetic mice but with shorter
maturation periods in the graft recipient
body.
DO WE HAVE THE
PERFECT CELLS FOR
TRANSPLANTATION?
The beta cells we have in our islets of
Langerhans do the job quite well and
ideally we would want cells with the
same molecular components, a feature
we can test globally at the transcriptional level but only in a targeted manner at the protein level. Such analysis
suggests that the cells obtained by BetaLogics, which use one more step than
Pagliuca et al., are the most mature but
are not exactly like beta cells. However,
it should be kept in mind that being
grown in vitro these cells have not been
exposed to the body´s metabolic environment and can further mature in the
body. Most importantly, they should exhibit similar functional properties, which
can be tested only partially. A difficulty
in such assessments is the variable
quality of reference cells obtained from
donor pancreatic islets. In spite of these
difficulties, the recent studies show that
several functional features are shared
between the in vitro-produced beta-like
cells and beta cells but that they are not
perfect. For example, the beta-like cells
have a reduced Ca2+ amplitude and
insulin secretion in response to glucose,
slower time to peak and possibly prolonged response. More functional characterization is thus needed.
WHEN TO LAUNCH CLINICAL
TRIALS?
However, we may not need the perfect
cell for transplantation. What is needed
is a safe treatment that performs better
than state-of-the–art. When considering
the diabetic patients in general, current
treatments have a good performance
and will be difficult to surpass. When
it comes to diabetic patients with a record of poor insulin efficacy and with
no alternative, the threshold for cell
performance may possibly be relaxed
if the safety is warrantied. In the later
scenario, lack of tumorigenicity, and no
uncontrolled insulin release will become
central issues.
The first clinical trial approved by the
FDA will de facto make use of hESC-derived pancreatic progenitor transplantation rather than the mature cells. The
Viacyte team has previously shown that
these cells can mature into beta cells
and other pancreatic cell types after
transplantation in encapsulation devices
and can restore blood sugar levels in
diabetic mice. In their phase 1/2 safety
and efficacy trial in patients, they will
similarly place progenitors in a device
which prevents the immune cells from
attacking the transplanted cells and the
release of potential tumorigenic cells.
IMPROVING THE IN VITROPRODUCED BETA CELLS:
BASIC AND TRANSLATIONAL
RESEARCH ARE IMPORTANT
This trial is the first but is unlikely to be
the last one and it will be important to
compare the outcome to the grafts of
beta cells completely matured in vitro.
This would reduce the weeks of required maturation of the progenitors after grafting, before they produce insulin
and the glucose sensing machinery. This
would also presumably reduce the risk
of tumorigenicity, even though minimal
in progenitors and limited by encapsulation. Moreover, the Viacyte production
is designed as mass medicine with one
human cell line for all, requiring control
of patients´allogenic response. In contrast, the worldwide efforts for improvement of the protocol and the two recent
studies have led to protocols adaptable
to the patient´s own iPS cells, presumably solving allogenic rejection although
not autoimmunity. Cost-benefit investigations will be required.
There are also several improvements
that will require basic research and engineering development. Firstly, as pointed
out above, the cells produced in vitro
are not yet bona fide beta cells. Basic
research is thus needed to understand
how a beta cell matures in the last stages
of development and post-natally. Also,
there is very limited understanding of
the heterogeneity of beta cells and it is
possible that the cells produced in vitro
are equivalent to a subset of those we
have in our body.
The recently reported methods for
making beta cells from hPSCs in the lab,
Figure 2: Pancreas progenitors (green)
produced from hES cells. The nuclei
shown in blue reveal partial differentiation and, limited proliferation (red).
involve a complicated multistep protocol
where combinations of approximately
a dozen growth factors and small molecules are added for up to 6 weeks (1,2).
This makes it long, costly and error
prone. It will be important to simplify the
protocol by testing the essential components, replacing costly growth factors
by small molecules and evaluating more
widely the robustness.
For adaptations to large-scale production there are several bottlenecks.
An important one is that the mass amplification of cells in the culture is done
at the first step, in the pluripotent stem
cells. The costs and time of production
could be greatly reduced by amplifying
intermediate stages such as endoderm,
pancreas progenitors (Figure 2) or even
beta cells and by being able to freeze
them. We know that in the body both
endoderm and pancreas progenitors
proliferate very actively. We thus need
to find the right conditions that enable
them to do so in vitro. This is a goal we
are pursuing in a European project DanStem leads (http://www.hum-en.eu).
Getting beta cells to proliferate will be a
more arduous task as their proliferation
is very limited in vivo. Another limitation
of most current protocols is that the desired population is never a pure product
(Figure 2) and we are designing methods to purify the desired cells.
Finally, the possibilities to up-scale
should be considered from the beginning of protocol development. The cell
intermediates in the protocols seem to
be sensitive to the structure of their environment, whether it is on the bottom
of a dish, in suspension or in gels (Figure
3) and to cell density. These are issues
frequently met by the people who culBIOZOOM 1
13
BioZoom
Figure 3: Pancreas progenitors (green)
produced from hES cells grown in 3D.
The nuclei shown in blue reveal efficient differentiation and, increased proliferation (red).
ture them and which have rarely been
addressed in a systematic manner to
devise the best large-scale production
platform.
OUTLOOK: IS A CELL THERAPY
OF DIABETES REALISTIC?
The progress achieved in 10 years of
basic research is very promising and
with sustained basic and translational
research and the initiation of trials, there
is hope that a cell therapy for diabetes
emerges. Receiving a stem-cell derived
transplant may not be a cure as it is
possible that multiple grafts are needed
in a life-span and a risk that the level
of insulin production reached is not
sufficient in all patients. Moreover, the
most important limitation is currently the
control of autoimmunity which not only
destroys the endogenous cells but also
the transplant, unless protected by devices or immunoprotective treatments.
The existence of an efficient therapy will
also limit the utility of the treatment to
a subset of patients unless the cost and
benefit of stem cell therapy are greatly
improved. The research investment
was in any scenario worth, as the beta
cells produced from hPSCs constitute
an abundant source of human beta
cells more readily available than the cadaveric islets. They can be used for beta
cell studies, drug and beta cell imaging
investigation and toxicity assays. Their
amenability to derivation from patients
and genetic alterations also offers
perspectives to understand the mechanisms of different types of diabetes
(Figure 1).
REFERENCES
Bruni, A., B. Gala-Lopez, et al. (2014). “Islet cell
transplantation for the treatment of type 1 diabetes: recent advances and future challenges.”
Diabetes Metab Syndr Obes 7: 211-223.
D’Amour, K. A., A. D. Agulnick, et al. (2005).
“Efficient differentiation of human embryonic
stem cells to definitive endoderm.” Nat Biotechnol 23(12): 1534-1541.
Kim, Y. H., H. List Larsen, et al. (2014). “Cell
cycle-dependent differentiation dynamics balances growth and endocrine differentiation in
the pancreas.” PloS Biol, undersecond review.
Kroon, E., L. A. Martinson, et al. (2008). “Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive
insulin-secreting cells in vivo.” Nat Biotechnol
26(4): 443-452.
Nazareth, E. J., J. E. Ostblom, et al. (2013).
“High-throughput fingerprinting of human
pluripotent stem cell fate responses and lineage
bias.” Nat Methods 10(12): 1225-1231.
Pagliuca, F. W., J. R. Millman, et al. (2014).
“Generation of Functional Human Pancreatic
beta Cells In Vitro.” Cell 159(2): 428-439.
Rezania, A., J. E. Bruin, et al. (2014). “Reversal
of diabetes with insulin-producing cells derived
in vitro from human pluripotent stem cells.” Nat
Biotechnol 32(11): 1121-1133.
In memoriam Brian C. Clark 1936-2014. Fortsat fra side 10
formylmethionine initiation of protein
synthesis while at the LMB – convinced
him to move to the University of Aarhus
in Denmark. In 1974, Brian became Professor of Biostructural Chemistry at the
newly created Division of Structural Biochemistry at the Department of Chemistry. His main areas of research included
macromolecular mimicry and molecular
mechanisms of protein synthesis as
well as molecular and cellular mechanisms of ageing. Highlights included
the first determination of the structure
of a GTP-binding molecule, the crystal
structure of the ternary complex of
Phe-tRNAPhe, elongation factor Tu and
GTP, as well as studies on the concept
of structural macromolecular mimicry.
Brian brought in foreign expertise to the
Division in order to cover other areas
of protein synthesis; in particular, he
strongly supported the initial steps of
what we now know as proteomics. Over
the years, the Division grew considerably, and many young scientists were
educated and encouraged to go abroad
to pursue postdoctoral studies.
Brian provided long-term services to
the biochemical and molecular biology
community worldwide. He was Chairman of Federation of European Societies
(FEBS) in 1998–1999, Chairman of
FEBS, Brian was Vice Chairman of the
EMBO Council in 2003, President of the
International Union of Biochemistry and
Molecular Biology (IUMB) from 2000 to
2003, and Chairman of the Task Group
on International Relations (TGIR) of the
European Federation of Biotechnology (EFB) in 2001. He was a member
of EMBO and foreign member of the
Royal Danish Academy of Sciences and
Letters. Brian received several honours
including the Copernicus medal from
the Polish Academy of Sciences, and the
FEBS Diplôme d’Honneur.
Brian was board member of the Danish Biochemical Society during 25 years,
and was responsible for the relations to
the International organizations including
FEBS, IUBMB, and EFB. He created important international networks, and he
inspired the Society to a global thinking
and acitivity. Brian was also committed
to the progress and success of the field
of biochemistry and molecular biology
in Denmark.
Brian organized many meetings
worldwide, including the 25th FEBS
Congress in Copenhagen, but without
doubt his highest priority was the organization of the Advanced Courses in
Molecular and Cell Biology in the Greek
island of Spetses, over 47 years. In
2012, a lecture hall at the Spetses hotel
was named after him.
A few months before his death Brian
celebrated the 40th anniversary of the
Division of Biostructural Chemistry, and
co-organized a memorial symposium at
the New York Academy of Sciences to
pay tribute to Marshall Nirenberg for the
identification of the genetic code.
Brian is survived by his caring wife
Margaret. He will be missed dearly as he
was a unique individual, full of enthusiasm, never afraid of speaking his mind,
and with a broad vision of science that
we rarely see nowadays.
BioZoom
INDUCED PLURIPOTENT STEM
CELLS (IPSC) FOR MODELING
OF ALZHEIMER’S DISEASE
KRISTINE FREUDE 1, VANESSA HALL 1, MIYA K HØFFDING 1, SHULING ZHOU 1, CHRISTIAN CLAUSEN 2, BJØRN HOLST 2, BENJAMIN SCHMID 2, MIKKEL A RASMUSSEN 2,
GUNHILD WALDEMAR 3, JØRGEN E NIELSEN 3, TROELS T NIELSEN 3, KARINA FOG 4, TINA C STUMMANN 4 AND POUL HYTTEL 1.
DEPARTMENT OF VETERINARY CLINICAL AND ANIMAL SCIENCES, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, 2BIONEER, HØRSHOLM, 3RIGSHOSPITALET, UNIVERSITY OF
COPENHAGEN, 4LUNDBECK, VALBY, DENMARK. [email protected]
1
Stem cell-derived neurons can
create “dementia” in a Petri dish.
Fibroblasts from patients with
AlzheimFig.(1(
er’s disease can be reprogrammed into
induced pluripotent stem cells (iPSC),
which are capable of differentiating into
all cell types of the mammalian body.
Hence, they can be differentiated into
neurons, which amazingly express phenotypic characteristics of Alzheimer’s
disease in the Petri dish. This allows for
researchers to get close to the molecular
disease mechanisms, which would normally be hidden deep inside the brain.
The diseased neurons can also be utilized for drug discovery in order to find
compounds that alleviate the impact of
the disease processes. Furthermore,
molecular tools allow for potential correction of mutations that induce the
disease in familial cases. This points
towards future cell-based therapy; a
potential that will be realized for Parkinson’s disease already this year.
Over the past decades, improvements in
medicine has led to reducing early death
caused by infectious diseases, cardiovascular diseases and even cancer.
These achievements have resulted in an
increase in the average lifespan by 23.7
years for men and 25.4 years for women
over the past 100 years. This extended
lifespan, however, poses a challenge related to the exponentially increasing risk
to develop neurodegenerative diseases
with advancing age. It is estimated that
about 90.000 people in Denmark are
of 65 to 74, but almost 50% for those
above the age of 85. From these facts it
is obvious that the ageing brain is more
susceptible to neuronal degeneration,
and that the risk of developing AD
Pateint(with(
Alzheimer’s(or(
Parkinson’s(
disease((
Cell8based(
therapy(
Skin(
fibroblasts(
Development(
of(medical(
drugs(
Diseased
iPSC(
Correc:on(
of(poten:al(
muta:on(
Healthy(neural(
progenitor(cells(
Healthy(
iPSC(
Studies(of(
molecular(
pathology(
Compare(
ALZHEIMER’S DISEASE – A
GROWING THREAT TO LIFE
QUALITY
affected by dementia, with Alzheimer’s
disease (AD) being the most common
form, and this figure is expected to rise
to 160.000 by 2040. The prevalence
of dementia is about 5% within the age
Diseased(
neurons(
Healthy(
neurons(
Figure 1: Schematic overview of potentials of induced pluripotent stem cells (iPSC)
in relation to neurodegenerative disorders. Skin fibroblasts ate obtained from a
Alzheimer’s or Parkinson’s disease patients, reprogrammed into iPSC and, in case of
familial background, the mutations is corrected. Neurons are differentiated from diseased and healthy iPSC and compared for studies of molecular pathophysiology. The
diseased neurons can also be utilized in drug development. Furthermore, healthy
iPSC can be differentiated into neural progenitor cells as e.g. dopaminergic progenitors, which can be used for transplantation in the case of e.g. Parkinson’s disease.
BIOZOOM 1
15
BioZoom
as well as other dementias increases
steeply.
AD is a progressing and devastating brain disease for which no cure is
available yet. AD can be divided into
familial and sporadic forms. The familial
forms, which account for only a few
percentages of the cases, are caused by
mutations in well-characterized genes,
including the amyloid precursor gene
(APP) and presenilin 1 and 2 genes
(PSEN1, PSEN2). APP is an integral
membrane protein, which probably acts
in synaptic formation and repair. APP
is cleaved by alpha-, beta- and gamma-secretases. PSEN1 and 2 are subunits of the gamma-secretase. Whereas
APP is normally cleaved into Abeta 40
fragments, mutations in APP, PSEN1 or 2
may cause abnormal cleavage of APP in
toxic Abeta 42 fragments, which results
in formation of extracellular plaques in
the brain typical for AD. In addition to
the Abeta plaques, AD patients also display intercellular tangles of hyperphosphorylated Tau protein; a protein which
is normally involved in the stabilization
of the microtubules of the neurons. The
interrelationship and causality of the
Abeta and Tau aspects of the disease are
still not clearly understood.
The familial AD forms are characterized by a younger age of onset,
often between the ages of 40 to 50,
whilst sporadic patients usually develop symptoms after the age of 65.
So far the precise background for the
sporadic cases is enigmatic, but certain
gene variants, for e.g. apolipoprotein
E4, have been identified as risk factors
for developing AD, as well as life style
and cardiovascular factors. So far, only
symptomatic treatments of AD, developed 15-20 years ago, are available. In
spite of great investments in potential
disease modifying treatments, none of
those has succeeded in demonstrating significant clinical efficacy. Hence,
novel approaches for understanding of
the molecular pathophysiology and for
testing potential treatment strategies are
urgently needed.
INDUCED PLURIPOTENT STEM
CELLS (IPSCS) – RESETTING
THE BIOLOGICAL CLOCK
Due to the inaccessibility of the brain,
most pathophysiological knowledge
on AD is accumulated via postmortem
brain analyses and rodent models of the
disease carrying human familial AD mutations. Post mortem brain analyses only
Fig.(2(
provide a snapshot of the very late stage
of AD. Transgenic rodent models, on
the other hand, have not proven to be
very successful in recapitulating human
disease pathophysiology. Hence, we are
in urgent need of more robust human
disease models, which also recapitulate
early AD disease phenotypes. After the
groundbreaking discovery of induced
pluripotent stem cells (iPSC) by Shinya
Yamanaka in 2006 (Takahashi and
Yamanaka, 2006), it became possible to
take an adult cell, turn back its biological
clock and revert it into a pluripotent cell
resembling an embryonic stem cell. An
iPSC has the ability to differentiate into
any desired mature cell type, including
specific neurons of the brain. This great
discovery opened up the opportunity to
develop in vitro models of patients with
neurodegenerative disorders to study
the disease pathology close up in the
Petri dish with the obvious perspective
for personalized cell-based therapy.
Shinya Yamanaka and John B. Gurdon
were jointly awarded The Nobel Prize
in Physiology or Medicine 2012 for
their discovery that mature cells can be
reprogrammed to become pluripotent.
http://www.nobelprize.org/nobel_
prizes/medicine/laureates/2012/
REPROGRAMMING TO
INDUCED PLURIPOTENT
STEM CELLS (IPSCS) – THINK
GLOBALLY, ACT LOCALLY
Over the past years, a pipeline has
been developed for utilization of the iPSC-based modeling of AD in Denmark,
through projects supported by both the
National Advanced Technology Foundation and the EU. Over the coming 6-year
period, these activities will be boosted
significantly though the stem cell center
“BrainStem” supported by Innovation
Fund Denmark and including partners at
University of Copenhagen, Copenhagen
University Hospital, University of Lund,
University of Southern Denmark, Aarhus University, Bioneer A/S, Lundbeck
A/S and the French company ICDD.
Our activities have so far been focused
on familial forms of AD, frontotemporal
dementia and spinocerebellar ataxia,
and well-characterized patients have
been recruited after informed consent
from the Danish Dementia Research
Center (DDRC). Skin biopsies have
been taken from the patients and the
fibroblasts obtained from these samples
have been submitted for reprogramming into iPSCs (Figure 1).
DNA$$$$$NANOG$$$$$OCCLUDIN$
Figure 2. Colony of induced pluripotent stem cells (iPSC) after immunostaining for Nanog (pluripotency
transcription factor) and Occludin (cell
adhesion molecule). Counterstained for
DNA. Photo: Miya Kudo Høffding.
In Shinya Yamanaka’s groundbreaking
experiments, retroviruses were used
as vectors of the four reprogramming
genes Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc,
which are transcription factors required
for cell pluripotency and self-renewal.
When Yamanaka transduced mouse
fibroblasts with the virus, the genes
were integrated into the genome, and
upon expression the fibroblasts were
reprogrammed into iPSC. Hence, the
fibroblast identity was lost and the biological clock reset to zero. However, integration of transgenes, of which some
are oncogenic, is a considerable risk factor if cells are to be used for cell-based
therapy. Hence, several subsequent
reprogramming strategies have been
developed with an increasing focus on
avoiding genomic integration of transgenes, such as Sendaivirus, plasmids,
RNA or proteins.
In our research, we have refined an
episomal plasmid-based reprogramming technology (Rasmussen et al.,
2014) in an attempt to lower the risk
of transgene integration. We use three
plasmids carrying the human sequences
of OCT4, SOX2, KLF4, LIN28, L-MYC as
well as a small hairpin RNA against p53
(shp53). All of these genes have previously been described to be essential for
reprogramming and maintenance of the
pluripotent ground state in iPSC. P53 is
a tumor suppressor gene, which induces
cell-cycle arrest or apoptosis in response
to DNA damage. However, it has also
been shown to exert an inhibitory role
on reprogramming. The addition of the
shp53 suppresses p53 expression and
BioZoom
Fig.(3(
100(μm(
Figure 3. Colony of induced pluripotent stem cells (iPSC) as visualized by
scanning electron microscopy. The iPSC
colony is surrounded by fibroblasts that
did not undergo reprogramming. Note
the close apposition of the iPSC epithelium. Photo: Miya Kudo Høffding.
iPSC lines are optimal controls for in
vitro cell modeling as they represent the
same genetic background except for the
mutation. In general, methods based on
transcription activator-like effector nucleases (TALENs) or clustered regularly
interspaced short palindromic repeats
(CRISPRs) have been used. We have
focused on the latter technique, which
is based on the delivery of the Cas9
protein coupled to an appropriate single
guided RNA (sgRNA) into the cells. The
sgRNA guides the Cas9 protein to a
specific desired DNA sequence and cuts
the DNA, resulting in either Non-Homologous End Joining (NHEJ) or Homology Directed Repair (HDR). If a homologous construct or single-stranded
oligodeoxynucleotide containing the
corrected mutation is supplied as a template for HDR, an isogenic line can be
established. Obviously, these gene-editing methods also open the door for regenerative medicine, since the repaired
cells could directly be transplanted
back into the patients. One example is
the successful correction of the B2M
and CCR5 in hematopoietic stem and
progenitor cells, which showed very
little off-target effects (Mandal et al.,
2014). On the other hand, one needs to
be aware that this system may result in
off-target effects, which means that the
CRISPR-Cas9 complex may cut at other
places in the genome that has the same
or similar homologous sequences.
NEURAL DIFFERENTIATION
AND DISEASE MODELING –
“DEMENTIA” IN A PETRI DISH
The subsequent step in the process
towards patient-specific disease cell
models is differentiation of the iPSCs
(as well as their isogenic controls) into
the neuronal subtypes of interest, which
are the neurons affected by the disease
in the patients (Figure 4). In the case of
AD, the hippocampus and entorhinal
cortex of the brain are the earliest affected parts of the brain, but later in the
disease, wider areas of the frontal and
temporo-parietal cortex are affected.
Numerous protocols for differentiation
of neuronal subtypes of importance
for AD modeling have been published
ranging from unspecific neurons to cortical neurons and basal forebrain cholinergic neurons (for review, see Freude et
al., 2014). These differentiation protocols enrich for certain neural cell populations, but there tend also to be other
neural subtypes including glial cells in
the resulting populations. Eventually,
this can be considered as an advantage
since a growing body of evidence has
shown that the best results in neural differentiation and maturation is achieved
when different neurons and glial cells
are cultured together. We have found
that the maturation of the neurons into
adult-like cell types, which are capable
of recapitulating an AD-associated phe-
ensures that p53 cannot execute its
inhibitory role, which ultimately results
in proliferation and support of pluripotency. We have demonstrated that these
effects occur without accumulation of
chromosome abnormalities in the resulting iPSCs. In general, the plasmids
are not integrated into the genome and
leave the resultant iPSCs without transgenes.
We have investigated the phase of
reprogramming of the fibroblasts into
the iPSCs carefully and described in
detail how the individual cells from
being fibroblasts of mesenchymal phe- Fig.(4(
notype start to proliferate and undergo
DNA$$$$$MAP2$$$$$Tau$
a mesenchymal-to-epithelial transition
to form an epithelial colony consisting of
pluripotent stem cells closely adhering
to each other by intercellular junctions
(Figure 2) (Hoeffding et al., 2014). During this process, mesenchymal genes
are downregulated and epithelial and
pluripotency-related genes are upregulated. After reprogramming, individual
iPSC colonies emerge amongst the
non-reprogrammed patient cells, and
are subject to expansion. We routinely
expand a minimum of six individual
clones per patient and verify their pluripotency status through assessment of
the expression of pluripotency genes,
as well as confirmation of the absence
of the episomal plasmids in the genome
200$μm$
combined with a normal karyotype (Figure 3).
In the case of familial AD, we aim at
generating genetically edited iPSC lines
Figure 4. Neurons differentiated from induced pluripotent stem cells (iPSCs) after
where the disease-causing mutation
immunostaining for MAP2 and Tau (two proteins stabilizing the microtubules of the
is corrected. These so-called isogenic
neuron). Counterstained for DNA. Photo: Shuling Zhou.
BIOZOOM 1
17
BioZoom
notype, is not trivial and poses several
challenges. Hence, it may be necessary
to stress the neurons by e.g. oxidative
stress in order to provoke the disease
phenotype.
The differentiated patient-specific
neural cell cultures can, together with
their isogenic controls, be used for modeling of AD and allow for both in depth
studies of molecular disease mechanisms and, in the future, for implementation in drug discovery (Fig. 1). A number of different AD-related phenotypes
have been discovered in iPSC-derived
models from patients including increased Abeta 42:40 ratios, increased
Tau phosphorylation and enlargement of
endosomes. In line, more advanced 3D
differentiation of immortalized neural
progenitor cells, genetically modified to
express APP and mutated PSEN1, it has
recently been possible to demonstrate
both intercellular Abeta plaques and
intracellular tangles of hyperphosphorylated Tau (Choi et al., 2014). Finally, is
has also been demonstrated that the disease phenotype in the cell models may
be reverted. Studies suggest that inhibitors of beta- and gamma-secretases
may revert the A-beta phenotype and
GSK-3beta inhibitors can revert the Tau
hyperphosphorylation. Hence, the patient-specific neural cell models may in
the future be used in drug development
for identification of novel targets as well
as for screening of compound libraries.
Interestingly, not only the familial types
of AD, but also sporadic cases may be
mimicked by in vitro cell cultures (Israel
et al., 2012).
CELL-BASED THERAPY –
THE FUTURE PERSPECTIVE
Finally, as touched upon earlier, iPSC-derived neural progenitor cells may
also pave the way for cell-based therapy. In particular Parkinson’s disease is
a target for such interventions, as major
symptoms of the disease is caused by
the loss of a well-defined population of
dopaminergic neurons located in the
substantia nigra of the midbrain. More
than two decades ago it was demonstrated at Lund University that transplantation of dopaminergic progenitor
cells derived from aborted embryos
could, at least in some cases, alleviate
the symptoms (Lindvall et al., 1990). A
significant problem for such therapy was
the shortage of donor tissue. Interestingly, a research group at Lund University, headed by Professor Håkan Wid-
ner, will, in 2015, initiate a new round
of such transplantations, and in 2018 it
is planned to perform transplantation of
dopaminergic progenitors derived from
embryonic stem cells. However, already
now, Professor Jun Takahashi at Kyoto
University plan to perform transplantations based upon iPSC-derived dopaminergic progenitors as a first attempt to
use the iPSC-technology for cell-based
therapy of neurodegeneration.
The potentials for using iPSC-derived
neural progenitor cells and neurons
for disease modeling and cell-based
therapy in relation to neurodegenerative disorders are great and there is no
doubt that the coming years will give
significant insight to this novel area of
biomedicine.
ACKNOWLEDGEMENTS
The research leading to these results
has received funding from the People
Programme (Marie Curie Actions)
of the European Union’s Seventh
Framework Programme FP7/20072013/under REA grant agreement n°
PIAPP-GA-2012-324451 (STEMMAD).
Additionally, funding was obtained
from the Danish National Advanced
Technology Foundation grant number
047-2011-1, by the U.S. Department of
Agriculture award 2011-67015-30688.
Imaging data were collected at the
Center for Advanced Bioimaging (CAB)
Denmark, University of Copenhagen,
and by the Innovation Fund Denmark
(BrainStem and NeuroStem)
REFERENCES
Choi, S.H., Kim, Y.H., Hebisch, M., Sliwinski,
C., Lee, S., D’Avanzo, C., Chen, H., Hooli, B.,
Asselin, C., Muffat, J., Klee, J.B., Zhang, C.,
Wainger, B.J., Peitz, M., Kovacs, D.M., Woolf,
C.J., Wagner, S.L., Tanzi, R.E. and Kim, D.Y.
(2014) A three-dimensional human neural cell
culture model of Alzheimer’s disease. Nature
515:274–278.
Hoeffding, M.K. and Hyttel, P. (2014):
Ultrastructural visualization of the mesenchymal-to-epithelial transition during reprogramming of human fibroblasts to induced
pluripotent stem cells. Stem Cell Res 14:39–53.
Israel, M.A., Yuan, S.H., Bardy, C., Reyna,
S.M., Mu, Y., Herrera, C., Hefferan, M.P., van
Gorp, S., Nazor, K.L., Boscolo, F.S., Carson,
C.T., Laurent, L.C., Marsala, M., Gage, F.H.,
Remes, A.M., Koo, E,H. and Goldstein, L.S.B
(2012) Probing sporadic and familial Alzheimer’s disease using induced pluripotent stem
cells. Nature 482:216–220.
Lindvall, O., Brundin, P., Widner, H., Rehncrona, S., Gustavii, B., Frackowiak, R. et al.
(1990) Grafts of fetal dopamine neurons survive and improve motor function in Parkinson’s
disease. Science 247:574–577.
Mandal, P.K., Ferreira, L.M., Collins, R., Meissner, T.B.4, Boutwell, C.L., Friesen, M., Vrbanac,
V., Garrison, B.S., Stortchevoi, A., Bryder, D.,
Musunuru, K., Brand, H., Tager, A.M., Allen,
T.M., Talkowski, M.E., Rossi, D.J., Cowan, C.A.
(2014) Efficient ablation of genes in human
hematopoietic stem and effector cells using
CRISPR/Cas9. Cell Stem Cell 15:643-52.
Rasmussen, M.A., Holst, B., Tümer, Z.,
Johnsen, M.G., Zhou, S., Stummann, T.C.,
Hyttel, P. and Clausen, C. (2014) Transient
p53 suppression increases reprogramming of
human fibro-blasts without affecting apoptosis
and DNA damage. Stem Cell Reports 12:609616.
Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006) Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined
factors. Cell 126:663–676.
10. Annual Danish Conference
on Biotechnology and Molecular
Biology and 4. Annual Stem Cell and
Tissue Engineering Conference
S T E M C E LLS
A N D T IS SU E
E N G IN E E RING
Date - Thursday, June 04 - Friday, June 05,
2015
Location - Hotel Munkebjerg, Vejle
Organizers
Danish Stem Cell Society, Danish Biotechnological Society, Danish Society of Biochemistry
and Molecular Biology, and BioPeople.
Poster session and Exhibition
The conference will include a poster session
covering a broad range of topics on biotechnology as well as a commercial exhibition of
equipment, consumables and services to Danish biotechnology.
Registration on-line will start December 1,
2014 at http://dascs.dk and www.biokemi.org.
Regular fee: 3200 Kr.
Reduced fee for Ph.D. and Master Students:
2000 Kr. Number of participants is limited to
150.
Deadline for poster abstracts and
registration: April 1, 2015.
Vendor exhibition contact:
Christophe Madsen, e-mail: [email protected],
mobile: +45 27 11 31 36.
Secretariat: Birgitte Magnér Egeberg,
IDA Netværkscenter, Kalvebod Brygge 31-33,
DK-1780 Kbh V. Tel.: 33 18 46 46,
Fax: 33 18 48 99, e-mail: [email protected]
Bruker Optics
Infrared Protein Analysis
made easy!
Protein concentration determination
Structural changes in proteins
Protein stability
Secondary structure
Temperature ramps
Investigation of water soluble
and membrane proteins
Start to use FT-IR spectroscopy for protein analysis. Using Bruker‘s dedicated
CONFOCHECK system, protein concentration and conformational changes in
proteins are determined easily. The system is internally calibrated for protein
content and secondary structure. Due to its user-friendly software, this analytical
device can be operated without any experience in vibrational spectroscopy.
Bruker Optics Scandinavia AB
Vallgatan 5
SE-170 67 SOLNA
Tel: 08-655 25 30
E-Mail: [email protected]
Contact us for more details: www.brukeroptics.com
think forward
FT-IR
Cool
Quantitative & Qualitative Data for the Total Cell Picture.
The Cytation™3 Cell Imaging Multi-Mode Reader combines
conventional multi-mode detection and digital microscopy
in one compact instrument. Hybrid Technology™ allows for
increased assay flexibility with high precision, and full automation shortens cell counting and image analysis times.
Isn’t it time you got the whole picture from your cells?
To see all it can do for cell-based applications,
visit www.cytation3.com.
Read more
about Cytation
here
Vallensbækvej 35
Telefon: (+45) 4326 9400
Telefax: (+45) 4326 9410
DK-2605 Brøndby
www.holm-halby.dk
[email protected]
For more infomation
Contact Holm & Halby
and product specialist
Susanne Schöller
[email protected]