Alkoholleversjd - D Andersson ht14 - Ping-Pong

Transcription

Alkoholleversjd - D Andersson ht14 - Ping-Pong
Alkoholleversjukdomar,
metabola samt autoimmuna
leversjukdomar
David Andersson
Gastroenheten Danderyds sjukhus
Alkoholleversjukdomar, metabola
samt autoimmuna leversjukdomar
Alkoholleversjukdomar
NAFLD/NASH (nonalcoholic fatty liver disease/
steatohepatitis)
Inlagringssjukdomar: Hemokromatos, α1antitrypsinbrist, Wilson
Autoimmuna: AIH, PBC, PSC
Alkoholleversjukdomar, metabola
samt autoimmuna leversjukdomar
Målet med all utredning och behandling är att om
möjligt förebygga cirrosutveckling!
Levercirros oavsett genes ger dessutom en ökad
risk för cancer, och det är därför av värde att ha
koll på cirrosutvecklingen även om vi inte kan
göra något åt den, för att kunna inkludera pat i
surveillanceprogram.
Metabola syndromet






Insulinresistens
Diabetes mellitus typ 2
Obesitas
Hyperlipidemi
Kardiovaskulära sjukdomar
NAFLD ( =non-alcoholic fatty liver disease)
NAFLD=leversteatos=fettlever
Manifestation av metabola syndromet i lever
Hög prevalens 20-30 % av befolkningen
Definitionsmässigt mer än 5% fett i levern
Asymtomatiska –det stora flertalet
 Typpatienten är överviktig med ALATstegring
 Leverförstoring: 50-75%
Insulinresistenshyperglykemi
Intrahepatisk lipogenes

Orsaker till fettlever






Metabolt syndrom
Alkohol
Svält, TPN, snabb viktminskning
Läkemedel spec kortison, östrogen,
antiviraler mfl
Hypotyreos
Lipoproteinomsättningssjukdomar
Fettlever-godartat tillstånd
Ca 5 % progredierar till kliniskt signifikant
fibros/cirros med nedsatt leverfunktion
eller cirroskomplikationer vid
långtidsuppföljning
Saknas prognostiska instrument – vem
drabbas? Typ 2 diabetes, BMI >28, ASAT
stiger, ferritin stiger, trc sjunker
Progress till NASH


Orsakas av proinflammatoriska faktorer
såsom stigande TNF-alfa, IL 1 beta,
perifer insulinresistens inflammation i
fettväv med ökad lipolys, ökat inflöde av
FFA till levern, aktivering av stellatcellen,
oxidativ stress, mm
Inget av detta kan mätas med sedvanliga
diagnostiska instrument
NASH- cirrhos
Dekompensation
4% per år
HCC
7% under 10 år
NAFLD/NASH & Utredning








Lab: leverprover (alat>asat, sällan cholestas), lipider,
blodstatus, elstatus, blodsocker, HbA1c, Ferritin ( ökar
pga inflammation)
Utesluta annan leversjukdom
Alkohol (<20 g män, 10 g kvinnor)
Bltr
BMI
Röntgen: ULJ brukar i regel räcka
Leverbiopsi = gold standard, men görs inte särskilt ofta
Ev fibroscan för att bedöma ev cirrosomvandling.
Behandling




Det finns än så länge ingen specifik
behandling av NAFLD/NASH, mer än att
optimera underliggande faktorer, dvs
Kost och motion
Behandling av diabetes, hypertoni,
hyperlipidemi
Dra ned på alkohol
Alkoholleversjukdom
Normal lever
Fettlever
80-100% intag>60g/d
Alkoholhepatit
10-35%
Cirrhos
8-20%
5-årsöverlevnad vid alkoholcirrhos och absolut
alkoholkarens 70 % (eller mindre, olika siffror har setts)
Vid fortsatt missbruk endast 35 %.
Riskkonsumtion
Typ av alkohol/styrka har ingen betydelse utan
mängden gram per tidsenhet, kontinuerlig/
”snitt”konsumtion
 Kvinnor utvecklar alkoholorsakad leverskada
snabbare samt efter mindre alkoholmängder än
mä n
 Säker gräns för etylorsakad leverskada är ej
stipulerad – kulturberoende!
Ligger sannolikt på max 3 fl vin/v män, 2 för kvinnor

Alkoholleversjukdom- patogenes




alkoholens metabolism, 90 % i levern
2 vägar → ADH (alkoholdehydrogenas)
→ CYP2E1 (ökar vid kroniskt
alkoholbruk)
resultat: ökad oxidativ stress i leverns hepatocyter→
ökad lipolys + ökat fettsyreinflöde och minskat
utflöde→makrovesikulär steatos
även cytokiner: TNFα, IL-6, IL-8…
Steatos/Alkoholhepatit


Steatos
Alkoholhepatit


Nekrotiserande,
inflammatorisk
sjukdom. I svår form
associerad med hög
mortalitet
Ofta pålagrad en
etablerad cirrhos
Alkoholhepatit-
symtom/diagnos/beh





Klinik: högkonsument, >3v, ofta nedtrappning
symtom: feber, ikterus, anorexi, illamående,
klåda, smärtor hö arcus, ascites, infektion,
konfusion
lab: stegrade ASAT>ALAT, leukocytos, ↑ bili
diagnos: symtom/klinik (+ leverbiopsi)
Ofta är dessa pat relativt ”nya” inom vården,
vilket ofta leder till en full sedvanlig
leverutredning för att utesluta annat.



Scoringsystem: Glasgow/MELD för att avgöra
svårighetsgrad, Lille-score för att avgöra
behandlingseffekt
behandling (vid svår sjukdom, Glasgow score 9 eller
mer): prednisolon 40 mg x1 x 28 dagar (avbryts om ej
effekt inom 1 vecka) + adekvat nutrition 35
kcal/kg/dag+ understödjande, symtomatisk
Vid uteblivet svar ev pentoxifyllin för att motverka HRS
Age: years
Bilirubin: μmol/l
INR:
Albumin: g/l
Urea: mmol/l
Creatinine: μmol/l
Sodium: mmol/l
White cell count: x109/l
Hepatic encephalopathy:
Ascites:
Renal replacement twice in last week: Yes No
Järninlagring


järn kemiskt reaktiv/biologiskt farlig
genom uppkomst av fria radikaler vid
reduktion trevärt→ tvåvärt järn
behövs för biosyntes av essentiella
proteiner som myoglobin och hemoglobin
Orsaker till järnöverskott
1.
2.
hereditär hemokromatos
sekundär hemokromatos
- leversjukdomar: alkohol, porfyri, hep C
- ökat järnintag per os
- blodtransfusion, parenteral järntillförsel
- anemi pga ineffektiv erytropoes bla
thalassemia major
Hereditär hemokromatos (HH)




def: en vanlig, ärftlig sjukdom som
kännetecknas av ökad intestinal järnabsorption
vilket leder till progredierande järninlagring i
parenkymatösa organ
autosomalt recessiv
vanligaste formen orsakad av homozygoti för
cys282tyr mutationen i HFE-genen
0,1-0,5 % av befolkningen homozygoter
HH- genetik och klinisk bild
HFE-genen beskriven 1996
 varierande penetrans/fenotyp
 klinik: vanligen asymtomatiska
1. symtom: ibland trötthet, libidoförlust,
diabetes, ledbesvär (MCP II och III),
buksmärta, hjärtsvikt,arytmier.
Män>>kvinnor.
2. lab: transaminasstegring ALAT > ASAT

HH- Diagnoskriterier
1.
2.
3.
4.
5.
järnmättnad > 60 % (kvinnor 50 %)
ferritin ofta över 1000
homozygoti för C282Y
leverbiopsi/MR lever
biopsi ej nödvändigt om
-ferritin <1000-(1500) eller
-pat < 30 år med normala
transaminaser
Alkohollevercirrhos





genetiska faktorer spelar in
stellatcellen aktiverad gm cytokiner bl a→
progredierande fibros→ cirros
sämre överlevnad vid etylorsakad cirros,
25-50% 5-årsöverlevnad
transplantation (LTX): goda resultat, utgör
ca 20 %, indikationen på 2:a plats
alkoholabstinens > 6 mån före LTX
Leverbiopsi hemokromatos
HH- behandling



flebotomi (blodtappning) 300-500
ml/vecka initialt
vid ferritin <50 μg/l övergång till
underhållstappning 2-6 ggr/år
kontroll blodstatus, leverstatus,
ferritin1-2 ggr/år
HH- forts




screening av syskon/föräldrar/barn
200 x ökad risk för hepatocellulär cancer
(HCC)→ screening ultraljud varje halvår
(vid cirros)
diabetes, kardiomyopati (”brun och
flåsig”)
generellt god prognos om ej cirros
utvecklats
α1-antitrypsinbrist






främst risk för utveckling av lungemfysem gm
↑ aktivitet av elastas. Autosomalt recessiv.
1:1600 levande födda
homozygoti för allelen PiZZ→10-20 %
utvecklar leversjukdom → cirrosrisk
varför så få blir leversjuka okänt
Klinik: neonatal kolestas, cirrhos, levercancer
Beh: Levertransplantation
Autoimmuna leversjukdomar



AIH
PBC
PSC
Autoimmun hepatit- AIH






immunmedierad kronisk nekroinflammatorisk
leversjukdom (> 6 mån)
cirkulerande auto- AK, hyper γ-globulinemi
leder till destruktion av leverparenkym→cirrhos
kvinnor ca 70 %, alla åldrar, men vanligast hos
yngre (tonår-unga vuxna) i Sverige
incidens ca 2/100 000, prevalens 17/100 000
koppling till HLA-typ samt andra autoimmuna
sjukdomar
AIH- symtom/diagnos/beh



symtom ospecifika: trötthet, illamående, diffust
bukobehag från levertrakten, viktnedgång,
ledbesvär. Ibland som akut fulminant hepatit
diagnos: ↑ transaminaser, autoantikroppar ANA,
glatt muskel AK (SMA), (LKM), IgG↑, leverbiopsi,
uteslutande av annan (viral) leversjukdom:
scoringsystem används
behandlingsindikation: transaminaser > 2 ggr
normalvärde→ immunsuppression med steroider och
azathioprin minst 12-24 mån. Oftast god prognos.
Primär biliär cirrhos- PBC






kronisk, progressiv sjukdom karakteriserad
av destruktion av intrahepatiska
gallgångar
missledande nomenklatur; oftast ej cirros!
tidig sjukdom utan symtom i ca 50 % vid
diagnos
incidens/prevalens ungefär som AIH
kvinnor>>män
Oftast övre medelåldern el äldre vid
diagnos
Primär biliär cirrhos



förhöjt ALP och GT, lätt transaminasstegring
↑IgM, ↑SR
för diagnos dessutom påvisande av
mitokondrieantikroppar samt leverbiopsi
tidig PBC
Primär biliär cirrhos



symtom: trötthet, klåda, ikterus, varixblödning
(portal hypertension även före cirros) samt av
associerade sjukdomar i hög grad
autoimmuna(tex celiaki, hypotyreos, Sjögrens
syndrom) men även ledvärk, osteoporos mm
behandling: UDCA 13-15 mg/kg/dag, vilket
sannolikt bromsar cirrosutvecklingen hos vissa.
vid cirros/end stage disease och bilirubin >100150 → levertransplantation
Primär skleroserande cholangit-PSC

kronisk, progressiv,
destruktiv kolestatisk
sjukdom affekterande
de intra- och
extrahepatiska
gallgångarna
PSC- forts





män 2/3, yngre åldrar
Incidens 1,3. Prevalens 8,5/100 000
stark association till IBD (ca 70 %), främst ulcerös
kolit, oftast totalkolit, även associerad med kronisk
pankreatit, autoimmuna sjukdomar
diagnos: pat med IBD+ förhöjda levervärden med
kolestatisk profil +MRCP/ERCP+ leverbiopsi
specialfall: small duct PSC (leverbiopsi för diagnos)
PSC- forts
Symptom och prognos:
 cholangiocarcinom drabbar ca 14 %
 symtom av kolestas (trötthet, klåda), feber,
buksmärta, ikterus
 progress till levercirros
 dystra överlevnadssiffror: om symtomatisk
vid diagnos→ 10 årig medelöverlevnad, om
asymtomatisk ca 18 år
PSC- forts



behandling: ingen effektiv medikamentell
terapi finns. Ursodeoxycholsyra (15)-20-25
mg/kg/dag ges, vilket brukar snygga till
levervärdena, men man har inte några säkra
belägg för att det påverkar
sjukdomsförloppet.
levertransplantation (risk för PSC/PSCliknande sjukdom i nya levern)
vb endoskopisk intervention, ballongdilatation
av s k dominanta strikturer
PSC- forts


Alla PSC-pat skall göra MR/MRCP årligen
som CCC-surveillance
Vid samtidig IBD också ytterligare ökad
risk för CRC jämfört med ”vanliga” IBDpatienter, varför de även skall göra årlig
surveillancecoloskopi.