PREPARATOMTALE (SPC) - Statens legemiddelverk

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon
så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt.
4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.
1.
LEGEMIDLETS NAVN
Diane tablett, drasjert
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 2,0 mg cyproteronacetat og 35 mikrogram etinyløstradiol.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Tablett, drasjert
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Behandling av moderat til alvorlig akne forbundet med androgen følsomhet (med eller uten
seboré) og/eller hirsutisme, hos kvinner i fertil alder.
Diane skal kun brukes for behandling av akne hvis topikal behandling eller systemiske
antibiotikabehandlinger ikke har lyktes.
Siden Diane også er et hormonelt prevensjonsmiddel, skal det ikke brukes i kombinasjon med
andre hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3).
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Administrasjonsmåte
Til oral bruk.
Behandlingens varighet
Det tar minst tre måneder før symptomene begynner å avta. Behovet for ytterligere
behandling skal vurderes regelmessig av behandlende lege.
Behandlingstiden varierer med tilstanden som behandles. Aknebehandlingen kan seponeres
når elementene er tilhelet og tilhelingen virker stabil, ofte så tidlig som etter 3 måneder. Har
man ikke hatt effekt på akne etter behandling i opptil 12 måneder vil preparatet neppe ha
effekt. Seboré må behandles inntil 1 år. Hirsutisme må behandles i flere år. Varierende grad
av residiv kan sees etter seponering av behandlingen, spesielt ved seboré og hirsutisme.
Skulle de komme tilbake, uker eller måneder etter opphør av tablettinntak, kan behandlingen
gjenopptas.
Dersom behandlingen med Diane gjenopptas (etter en tablettfri periode på 4 uker eller mer)
skal økt risiko for venøs tromboemboli (VTE) vurderes (se pkt. 4.4).
Diane hemmer eggløsning og forhindrer dermed konsepsjon. Pasienter som bruker Diane bør
derfor ikke benytte annet hormonelt prevensjonsmiddel i tillegg da dette vil utsette pasienten
for en uforholdsmessig stor hormondose som ikke er nødvendig for effektiv prevensjon. Av
denne grunn bør ikke kvinner som ønsker å bli gravide bruke Diane. Korrekt bruk av
kombinasjons-p-piller gir en feilfrekvens på ca. 1 % per år.
Dosering
Tablettene må tas som angitt på pakningen, hver dag til omtrent samme tid. Én tablett tas
daglig i 21 etterfølgende dager. Etter den 7-dagers tablettfrie perioden, starter man med nytt
brett dagen etter. En bortfallsblødning inntrer normalt 2-3 dager etter at siste tablett er tatt, og
er kanskje ikke avsluttet før man begynner på neste brett.
OPPSTART
Ingen tidligere hormonell prevensjonsbruk (i løpet av den siste måneden)
Medisineringen skal starte på dag 1 i kvinnens normale syklus (dvs. første dagen av
menstruasjonsblødningen). Behandlingen kan starte på dag 2-5, men i løpet av den første
perioden anbefales da i tillegg en annen prevensjonsmetode (f.eks. kondomer og sæddrepende
middel) i løpet av de 7 første dagene en tar tablettene.
Skifte fra et annet kombinasjonspreparat (p-pille, p-plaster, vaginalring)
Kvinnen bør starte med Diane dagen etter den siste aktive tabletten på det tidligere
kombinasjonspreparatet (eller etter at plasteret eller ringen er fjernet), og senest første dag
etter den vanlige tablettfrie perioden eller perioden med inaktive tabletter på foregående
kombinasjonspreparat.
Skifte fra et rent progesteron-preparat (minipille, progestogeninjeksjon, implantat)
Kvinnen kan når som helst skifte fra minipille og begynne med Diane neste dag. Hun bør
starte med Diane dagen etter fjerning av et implantat eller, dersom hun bruker injeksjon,
dagen da neste injeksjon skal foretas. I alle disse situasjonene, bør kvinnene anbefales å bruke
tilleggsprevensjon de 7 første dagene hun tar tablettene.
Etter abort i første trimester
Kvinnen kan starte umiddelbart. Andre prevensjonsmetoder er i så fall ikke nødvendig.
Etter fødsel eller abort i andre trimester
For ammende kvinner, se pkt. 4.6.
Kvinner bør rådes til å begynne på dag 21 til 28 etter fødsel eller abort i andre trimester.
Starter hun senere, bør hun anbefales å bruke en barrieremetode i de første syv dagene med
tabletter. Har hun imidlertid allerede hatt ubeskyttet samleie, bør graviditet utelukkes før
behandlingen startes, eventuelt må kvinnen vente til hun får sin første menstruasjon.
FORHOLDSREGLER VED UTELATTE TABLETTER
Dersom en tablett tas mindre enn 12 timer for sent, er ikke beskyttelsen mot graviditet
redusert. Kvinnen bør ta tabletten så snart hun husker det og fortsette å ta tablettene til vanlig
tid.
Dersom det er gått mer enn 12 timer siden hun skulle tatt tabletten, kan beskyttelsen mot
graviditet være redusert. Følgende to hovedregler kan da veilede videre fremgangsmåte:
1.
Opphold i tablettinntak må ikke overskride syv dager.
2.
Det kreves syv dagers uavbrutt tablettinntak for å opprettholde adekvat
suppresjon av hypothalamus-hypofyse-ovarie-aksen.
Dermed kan følgende praktiske råd gis:
Uke 1
Brukeren skal ta siste utelatte tabletten så snart hun husker det selv om det innebærer at hun
tar to tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid. Samtidig bør en
barrieremetode som f.eks. et kondom, anvendes i tillegg de neste syv dagene. Hvis et samleie
fant sted i de forutgående syv dagene, bør muligheten for graviditet overveies. Jo flere
tabletter som glemmes og jo nærmere dette er det tablettfrie intervallet, jo større er risikoen
for graviditet.
Uke 2
Brukeren skal ta siste utelatte tablett så snart hun husker det, selv om det innebærer at hun tar
to tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid. Forutsatt at kvinnen
har tatt tablettene på korrekt vis de siste syv dagene før den første glemte tabletten, er det ikke
nødvendig å benytte ekstra prevensjonsmidler. Dersom det ikke er tilfelle, eller dersom hun
har glemt mer enn én tablett, må kvinnen rådes til å ta ekstra forholdsregler i syv dager.
Uke 3
På grunn av det påfølgende tablettfrie intervallet er risikoen for redusert pålitelighet
overhengende. Ved å justere tablettinntaket, kan imidlertid den reduserte sikkerheten
forebygges. Dersom ett av følgende to alternativer følges, er det ikke nødvendig å benytte
ekstra prevensjonsmidler, forutsatt at kvinnen har tatt tablettene på korrekt vis de siste syv
dagene før den første glemte tabletten. Dersom dette ikke er tilfelle, må kvinnen rådes til å
følge det første av disse alternativene samt ta ekstra forholdsregler de neste syv dagene.
1. Brukeren skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om det
innebærer at hun tar to tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til
vanlig tid. Neste brett må påbegynnes med en gang det påbegynte brettet er
oppbrukt. Det skal med andre ord ikke gjøres noe opphold mellom brettene. Det er
usannsynlig at brukeren får en bortfallsblødning før etter at det andre brettet er
avsluttet, men hun kan oppleve småblødninger og gjennombruddsblødninger på
dager hun tar tablettene.
eller:
2. Kvinnen kan eventuelt rådes til å slutte på det begynte tablettbrettet for så å ha en
tablettfri periode på inntil syv dager, inkludert de dagene hun glemte tabletter, før
hun igjen fortsetter på et nytt brett.
Dersom kvinnen glemte tabletter og deretter ikke hadde noen bortfallsblødning i det første
tablettfrie intervallet, bør muligheten for graviditet overveies.
RÅD VED OPPKAST
Dersom oppkast skjer innen 4 timer etter at tablettene er tatt, blir ikke absorpsjonen
fullstendig. I slike tilfeller, gjelder rådet som for utelatte tabletter. Kvinnen må ta de(n) ekstra
tabletten(e) fra et nytt brett.
Tilleggsinformasjon om spesielle populasjoner
Barn og ungdom
Diane er kun indisert til bruk etter første menstruasjon.
Eldre
Ikke relevant. Diane er ikke indisert etter menopause.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Diane er kontraindisert hos kvinner med alvorlig leversykdom så lenge
leverfunksjonsverdiene ikke er normale igjen. Se også pkt. 4.3.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Diane er ikke studert hos kvinner med redusert nyrefunksjon. Tilgjengelige data indikerer
ingen dosejustering hos denne pasientgruppen.
4.3 Kontraindikasjoner
 Samtidig bruk med andre hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.1)
 Eksisterende eller tidligere venøs trombose (dyp venøs trombose, lungeembolisme)
inkludert familiær anamnese (når familiær historie inkluderer VTE hos søsken eller
foreldre i relativt ung alder)
 Eksisterende eller tidligere arteriell trombose (f.eks. myokardialt infarkt) eller prodromale
tilstander (f.eks. angina pectoris og transitorisk iskemisk anfall)
 Eksisterende eller tidligere cerebrovaskulær skade
o
Tilstedeværelse av alvorlige og multiple risikofaktor(er) for venøs eller arteriell
trombose (se pkt. 4.4), som:diabetes mellitus med vaskulære symptomer
o
alvorlig hypertensjon
o
alvorlig dyslipoproteinemi
 Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen
 Eksisterende eller tidligere alvorlig hepatisk sykdom så lenge leverfunksjonsverdiene
ikke er normale igjen
 Eksisterende eller tidligere levertumorer (benigne eller maligne)
 Kjente eller mistenkte maligniteter som påvirkes av kjønnshormoner (f.eks. i genitale
organer eller bryster)
 Udiagnostisert vaginalblødning
 Kjent eller mistenkt graviditet
 Amming
 Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.
6.1
 Arvelig eller ervervet predisposisjon for venøs eller arteriell trombose, som aktivert
protein C-resistens (APC), mangel på antitrombin III, protein C-mangel, protein Smangel, hyperhomocysteinemi og antifosfolipid antistoffer (anticardiolipin antistoffer,
lupus antikoagulant).
Diane skal ikke brukes hos menn.
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Medisinsk undersøkelse
Før man starter med Diane må en grundig generell og gynekologisk undersøkelse utføres
(inkl. mammaeundersøkelse og cytologisk utstryk) samt familieanamnese.
I tillegg må forstyrrelser i koagulasjonssystemet utelukkes dersom familiemedlemmer har hatt
tromboemboliske sykdommer (f.eks., dyp venetrombose, slag, myokardinfarkt) i ung alder.
Graviditet må utelukkes.
Som en forholdsregel, må kontrollundersøkelser gjentas med intervaller på 6 måneder under
langtidsbehandling med tablettene.
Hvis det foreligger tilstander/risikofaktorer som er nevnt under, skal fordelene ved bruk av
Diane veies opp mot de mulige risikoene for hver enkelt kvinne, og tas opp med kvinnen før
hun bestemmer seg for å bruke Diane. Kontakt lege i tilfelle forverring, oppblussing eller
første tegn på noen av disse tilstandene eller risikofaktorene. Legen skal deretter avgjøre om
Diane skal seponeres.
Diane består av progestogen (cyproteronacetat) og østrogen (etinyløstradiol) og administreres
i 21 dager i en månedlig syklus. Den har tilnærmet lik sammensetning som perorale
kombinasjons-p-piller (COC).
Behandlingens varighet
Det tar minst tre måneder før symptomene begynner å avta. Behovet for ytterligere
behandling skal vurderes regelmessig av behandlende lege (se pkt. 4.2).
Sirkulasjonsforstyrrelser
Bruk av Diane innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE) sammenlignet med
ingen bruk. Økt risiko for VTE er høyest i løpet av det første året kvinnen tar Diane eller når
bruk gjenopptas eller ved legemiddelbytte etter en tablettfri periode på minst én måned.
Fullstendig rekonvalesens fra slike tilstander skjer ikke alltid. Venøs tromboembolisme kan
være fatal i 1-2 % av tilfellene.
Epidemiologiske studier har vist at insidensen av VTE hos kvinner uten kjente risikofaktorer
for VTE som bruker kombinasjons-p-piller med lavt østrogeninnhold (<50 g etinyløstradiol)
er opptil 40 tilfeller per 100 000 kvinneår; sammenlignet med 5-10 tilfeller per 100 000
kvinneår for ikke-brukere og 60 tilfeller per 100 000 graviditeter.
Epidemiologiske studier har vist at hyppigheten av VTE er 1,5 til 2 ganger større hos brukere
av Diane enn hos brukere av perorale kombinasjons-p-piller (COC) som inneholder
levonorgestrel, og kan være tilnærmet lik risikoen for COC som inneholder desogestrel /
gestoden / drospirenon. Det finnes epidemiologiske data for at insidensen for VTE er høyere
hos brukere av Diane, sammenlignet med brukere av kombinasjons-p-piller med lavt
østrogeninnhold (<50 g).
Brukergruppen av Diane vil mest sannsynlig inkludere pasienter som har en eksisterende økt
kardiovaskulær risiko, f.eks. risiko forbundet med polycystisk ovarialt syndrom.
Epidemiologiske studier har også knyttet bruken av hormonelt prevensjonsmiddel til økt
risiko for arteriell (myokardialt infarkt, transitorisk iskemisk anfall) tromboembolisme.
I ekstremt sjeldne tilfeller har det blitt rapportert om tromber i andre blodårer (f.eks. i
hepatiske, mesenteriske, renale, cerebrale eller retinale vener eller arterier), hos brukere av
hormonelle prevensjonsmidler.
Symptomer på venøs eller arteriell trombose eller cerebrovaskulær skade kan omfatte: uvanlig
unilateral smerte og/eller hevelse i bena; plutselig alvorlig smerte i brystet, uavhengig av om
den stråler ut i venstre arm; plutselig kortpustethet; plutselig hosteanfall; enhver form for
uvanlig, kraftig, vedvarende hodepine; plutselig delvis eller fullstendig synstap; diplopi; uklar
tale eller afasi; svimmelhet; kollaps med eller uten fokale anfall; svakhet eller svært kraftig
nummenhet som plutselig rammer en side eller en del av kroppen; motoriske forstyrrelser;
"akutt" abdomen.

Risikoen for venøse tromboemboliske hendelser øker med:økende alder




røyking (mye røyking og økende alder øker risikoen ytterligere, spesielt hos kvinner
over 35 år. Kvinner over 35 år skal sterkt frarådes å røyke hvis de ønsker å bruke
Diane)
positiv familiehistorie (f.eks. tidlig venøs tromboembolisme hos søsken eller
foreldre). Hvis det er mistanke om arvelig predisposisjon, skal det henvises til
spesialist for rådgivning før det tas beslutning om bruk av bruk av hormonell
prevensjon
vedvarende immobilisering, større kirurgiske inngrep i bena, eller alvorlig traume. I
disse situasjonene anbefales det å seponere bruken (minst fire uker før ved elektiv
kirurgi), og ikke gjenoppta bruken før to uker etter fullstendig bevegelsesdyktighet.
Vurder antitrombotisk behandling hvis Diane ikke er blitt seponert før.
fedme (kroppsvektindeks over 30 kg/m2).
Arterielle tromboemboliske hendelser kan være livstruende eller ha dødelig utfall.
Muligheten for økt synergistisk risiko for trombose bør vurderes hos kvinner med flere
risikofaktorer, eller som har en individuell risikofaktor med høyere alvorlighetsgrad. Denne
økte risikoen kan være høyere enn den kumulative risikoen for enkeltfaktorene. Diane bør
ikke forskrives i tilfeller der nytte-risikovurderingen er negativ (se pkt. 4.3).
Risikoen for arterielle tromboemboliske komplikasjoner eller cerebrovaskulær skade øker
med:
 økende alder
 røyking (mye røyking og økende alder øker risikoen ytterligere, spesielt hos kvinner
over 35 år. Kvinner over 35 år skal sterkt frarådes å røyke hvis de ønsker å bruke
Diane)
 dyslipoproteinemi
 fedme (kroppsvektindeks over 30 kg/m²)
 hypertensjon
 migrene
 valvulær hjertesykdom.
 atrieflimmer
 diabetespositiv familiehistorie (f.eks. venøs tromboembolisme i tidlig alder hos
søsken eller foreldre). Hvis det er mistanke om en arvelig predisposisjon, skal
kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før det tas beslutning om bruk av
hormonell prevensjon.
Økt risiko for tromboembolisme i puerperium må vurderes (for informasjon om "Graviditet
og amming" se pkt. 4.6).
Andre medisinske tilstander som er blitt forbundet med bivirkninger ved
sirkulasjonsforstyrrelser omfatter diabetes mellitus, systemisk lupus erythematosus,
hemolytisk-uremisk syndrom, kronisk tarmbetennelse (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs
kolitt) og sigdcellesykdom.
Økning i hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene under bruk av Diane (som kan være
prodromal som følge av cerebrovaskulær skade) kan være en grunn til øyeblikkelig
seponering av Diane.
Biokjemiske faktorer som kan indikere arvelig eller ervervet predisposisjon for vene- eller
arterietrombose inkluderer: aktivert protein C-resistens (APC-resistens),
hyperhomocysteinemi, antitrombin III-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel og
antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupus-antikoagulanter).
Passende behandling av en tilstand kan redusere risikoen for trombose.
Kvinner som bruker Diane skal opplyses om å kontakte lege i tilfelle mulige symptomer på
trombose. I tilfelle det er mistanke om eller bekreftet trombose, skal bruken av Diane
seponeres. Det bør startes med egnet prevensjonsmiddel på grunn av teratogenisiteten av
antikoagulasjonsbehandlingen (kumariner).
Kreft
En metaanalyse fra 54 epidemiologiske studier har vist at kvinner som bruker
østrogen/progestogen-kombinasjoner, har en svakt økt relativ risiko (RR = 1,24) for å få
diagnostisert brystkreft. Den økte risikoen avtar gradvis i løpet av 10 år etter avsluttet bruk.
Ettersom brystkreft er sjelden hos kvinner under 40 år, er stigningen i antallet
brystkrefttilfeller hos kvinner som brukte eller nylig hadde brukt østrogen/progestogenkombinasjoner, liten i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. Disse studiene
fremsetter ikke bevis for en årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for økt risiko kan
skyldes tidligere diagnostisering av brystkreft hos brukere av østrogen/progestogenkombinasjoner, de biologiske virkningene av østrogen/progestogen-kombinasjoner, eller en
kombinasjon av begge disse faktorene. De diagnostiserte tilfellene av brystkreft hos brukere
av østrogen/progestogen-kombinasjoner har en tendens til å være mindre klinisk fremskredne
enn tilfellene av brystkreft diagnostisert hos ikke-brukere.
I sjeldne tilfeller har det vært observert at godartede og i enda sjeldnere tilfeller ondartede
levertumorer har ført til livstruende intraabdominal blødning etter bruk av hormonelle
substanser slike som det Diane inneholder.
Dersom alvorlige magesmerter, leverforstørrelse eller tegn til intraabdominal blødning
oppstår, bør levertumor tas i betraktning ved differensialdiagnostikk og behandlingen bør
seponeres.
Maligne tilstander kan være livstruende eller ha dødelig utfall.
Andre tilstander
Kvinner med hypertriglyseridemi, tidligere hypertriglyseridemi, eller med en familiær historie
for dette, kan ha økt risiko for pankreatitt ved bruk av Diane.
Selv om små økninger i blodtrykk er sett hos mange kvinner som tar kombinasjons-p-piller
eller Diane, er klinisk relevante økninger sjeldne. Ved utvikling av klinisk signifikant
hypertensjon under bruk av kombinasjons-p-piller eller Diane, anbefales det imidlertid at
legen seponerer kombinasjons-p-pillen eller Diane og behandler hypertensjonen. Dersom
normotensive verdier oppnås ved antihypertensiv behandling kan bruk av kombinasjons-ppiller eller Diane gjenopptas når dette anses som hensiktsmessig.
Forhold som krever streng legekontroll:
Diabetes mellitus, tendenser til diabetes mellitus, hypertensjon, otosklerose, epilepsi, porfyri,
chorea minor.
Forsiktighet anbefales også ved følgende tilstander: gulsott og/eller pruritus relatert til
kolestase, dannelse av gallestein, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk-uremisk
syndrom, herpes gestationis, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt og kloasme.
Hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogent tilførte østrogener indusere eller forverre
symptomer på angioødem.
Forsiktighet bør utvises ved bruk til unge kvinner med ikke-stabiliserte sykluser. Kvinner med
hirsutisme eller håravfall av mannlig type bør gjennomgå endokrinologisk utredning før
eventuell behandling med cyproteronacetat og etinyløstradiol.
De som bruker Diane til behandling av akne, seboré, og lettere tilfeller av hirsutisme og
forsøksvis ved androgenetisk alopesi omfatter sannsynligvis pasienter som har en arvelig økt
kardiovaskulær risiko som f.eks. den som er forbundet med polycystiske ovarier.
Grunner for øyeblikkelig seponering av Diane:
Plutselig oppstått migrenelignende hodepine eller økt hyppighet av usedvanlig sterk hodepine,
plutselig syns- eller hørselsforstyrrelser, første tegn på tromboflebitt eller tromboemboliske
symptomer (f.eks. uvanlige smerter eller hevelse i leggene, stikkende pustesmerter eller
hosting uten noen spesiell grunn), brystsmerter, tungpustethet, ved forestående operasjoner- 6
uker i forveien, hvis mulig, ved langvarig immobilisering (f.eks. etter ulykker), medisinsk
behandling av åreknuter.
Ved alle disse tilfeller kan det være en økt risiko for trombose. Videre grunner for å seponere
behandlingen: forekomst av gulsott, hepatitt, stikking over hele kroppen, økning i epileptiske
anfall, signifikant stigning i blodtrykk, graviditet, alvorlig depresjon innsetter, kraftig smerte i
øvre abdomen eller forstørret lever, klar forverring av tilstander som man vet forverres ved
bruk av hormonelle prevensjonsmidler eller under graviditet.
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer mikrosomale leverenzymer og
dette kan føre til økt clearance av kjønnshormoner og kan føre til gjennombruddsblødninger
og/eller sviktende antikonseptiv effekt.
Kvinner som behandles med noen av disse legemidlene bør midlertidig anvende en
barrieremetode i tillegg til Diane eller eventuelt velge en annen form for antikonsepsjon.
Barrieremetoden bør anvendes fra starten av samtidig legemiddelinntak til 28 dager etter
avsluttet bruk. . Dersom perioden med bruk av barrieremetode varer ut over slutten av brettet,
skal neste brett påbegynnes uten det vanlige tablettfrie intervallet.
Legemidler som gir økt clearance av Diane (reduserer effekten av Diane ved enzyminduksjon)
f.eks. fenytoin, barbiturater, primidon, karbamazepin og rifampicin, og muligens også
okskarbamazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin og produkter inneholdende johannesurt
(Hypericum perforatum)).
Legemidler med ulike effekter på clearance av Diane, f.eks.:
Samtidig administrering av Diane med visse HIV/HCV-proteasehemmere eller ikkenukleosid revers transkriptasehemmere kan gi økt eller redusert plasmakonsentrasjon av
østrogen eller progestin. Disse endringene kan i noen tilfeller være klinisk relevante.
Perorale p-piller kan påvirke metabolismen til visse andre legemidler ved samtidig bruk.
Plasma- og vevskonsentrasjonene kan derfor enten øke (f.eks. ciklosporin) eller avta (f.eks.
lamotrigin).
NB! Forskrivningsinformasjon for de samtidig brukte legemidlene bør konsulteres for å
identifisere potensielle interaksjoner.
Laboratorietester
Bruk av preparater som Diane kan påvirke resultatene av enkelte laboratorietester, inkludert
biokjemiske parametre for lever-, skjoldbruskkjertel-, binyre- og nyrefunksjon, plasmanivåer
av bærerproteiner, f.eks. kortikosteroidbindende globulin, og lipid/lipoproteinfraksjoner,
parametre for karbohydratmetabolismen og parametre for koagulasjon og fibrinolyse.
Endringene forblir vanligvis innenfor området for normale laboratorieverdier.
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Bruk av Diane er kontraindisert under graviditet.
Dersom graviditet oppstår under bruk av Diane, skal preparatet seponeres umiddelbart.
Bruk av Diane er også kontraindisert ved amming. Cyproteronacetat går over i morsmelken.
Ca. 0,2 % av dosen mor tar vil nå den nyfødte via morsmelken, tilsvarende en dose på ca.
1 µg/kg. I løpet av ammeperioden kan 0,02 % av den daglige morsdosen med etinyløstradiol
overføres til barnet via morsmelken.
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
Det er ikke utført studier der evnen til å kjøre bil og bruke maskiner er undersøkt. Det er ikke
sett noen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner hos brukere av Diane.
4.8
Bivirkninger
Det er økt risiko for tromboembolisme hos alle kvinner som bruker Diane (se pkt. 4.4).
Rapporterte bivirkninger hos brukere av Diane, hvor sammenhengen til preparatet verken har
blitt bekreftet eller avkreftet, er:
Vanlige (≥1/100 til <1/10):
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons-stedet:
Væskeretensjon, endret kroppsvekt.
Nevrologiske sykdommer:
Hodepine, migrene, endret libido, depresjon/humørendringer
Hud- og underhudssykdommer:
Ulike hudlidelser (f.eks. utslett, erythema nodosum, erythema multiforme).
Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:
Brystspenninger, brystsmerter, forstørrelse av bryster, sekresjon fra brystet.
Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100):
Gastrointestinale sykdommer:
Kvalme, oppkast og andre gastrointestinale plager.
Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000):
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:
Overfølsomhetsreaksjoner.
Karsykdommer:
Tromboembolisme.
Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:
Endret vaginalsekresjon.
Øyesykdommer:
Intoleranse for kontaktlinser.
Ikke kjent frekvens (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data):
Karsykdommer: Økt blodtrykk.
Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker Diane, se også pkt. 4.4:
Venøse tromboemboliske sykdommer
Arterielle tromboemboliske sykdommer
Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller,
se også pkt. 4.4:
Venøse tromboemboliske sykdommer
Arterielle tromboemboliske sykdommer
Cerebrovaskulære hendelser
Hypertensjon
Hypertriglyseridemi
Endringer i glukosetoleransen eller påvirkning på perifer insulinresistens
Leversvulster (benigne og maligne)
Leverfunksjonsforstyrrelser
Kloasme
Hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre
symptomer på angioødem.
Forekomst eller forverring av tilstander hvor det ikke er en påvist sammenheng med bruk
av kombinasjons-p-piller: Gulsott og/eller pruritus relatert til kolestase, dannelse av
gallestein, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk uremisk syndrom,
Sydenhams chorea, herpes gestationis, otoskleroserelatert hørselstap, Crohns sykdom,
ulcerøs kolitt, cervikalcancer.
Hyppigheten av diagnostisert brystkreft er noe økt blant brukere av kombinasjons-p-piller. Da
brystkreft forekommer sjelden hos kvinner under 40 år, vil det økte antallet være lite i forhold
til den totale risikoen for brystkreft. Årsakssammenheng ved bruk av kombinasjons-p-piller er
ikke kjent. Se pkt. 4.3 og 4.4 for ytterligere informasjon.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det
mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell
oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes
på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9
Overdosering
Det har ikke vært rapportert om alvorlig skadelige effekter av overdose. Symptomer som kan
forekomme er: kvalme, oppkast og, hos unge jenter, mindre vaginalblødninger. Det finnes
ingen antidot og videre behandling bør være symptomatisk.
5
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antiandrogener og østrogener ATC-kode: G03H B01
Substansen cyproteronacetat som finnes i Diane virker blokkerende på androgeners virkning
på huden.
Det er således mulig å behandle sykdommer hvor årsaken enten er en økt produksjon av
androgener eller en spesiell sensitivitet overfor disse hormonene.
Når man bruker Diane reduseres den forhøyede talgkjertelfunksjonen som spiller en viktig
rolle i utvikling av akne og seboré.
Dette fører vanligvis etter 3 - 4 måneders behandling til en forbedring av eksisterende akne og
utslett. Det utpregede fete håret og den fete huden forsvinner vanligvis tidligere. Behandling
med Diane er indikert til kvinner i fruktbar alder som har milde former av hirsutisme og
spesielt ved svak økning av ansiktshår; resultatet er ikke synlig før etter flere måneders bruk.
Field Code Ch
Bortsett fra den beskrevne antiandrogene effekten, har cyproteronacetat også en uttalt
progestogen virkning. En eneste administrasjon av cyproteronacetat alene vil derfor føre til
syklusforstyrrelser noe som unngås ved kombinasjon med etinyløstradiol. Dette gir
regelmessige sykluser så lenge preparatet tas forskriftsmessig. Den preventive virkningen hos
Diane er basert på interaksjon av sentrale og perifere mekanismer, den viktigste av de er
ovulasjonshemming og endringer i cervixsekretet slik at spermienes passasje vanskeliggjøres.
I tillegg gir endometriet ekstremt ugunstige forhold for nidasjon på grunn av morfologiske og
enzymatiske forandringer.
For brukeren fremstår Diane klinisk som en p-pille med Pearl Index 0,12 – 0,3 med
virkningsmekanisme som enhver kombinasjons-p-pille.
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Cyproteronacetat
Absorpsjon
Etter oral administrasjon blir cyproteronacetat raskt og fullstendig absorbert.
Inntak av Diane gir maksimum serumnivå på 15 ng cyproteronacetat/ml etter 1,6 timer.
Biotilgjengeligheten av cyproteronacetat er ca. 88 % av dosen.
Distribusjon
Cyproteronacetat er nesten uten unntak bundet til plasmaalbumin. Ca. 3,5 – 4,0 % av det
totale medikamentnivået er ubundet. Etinyløstradiol-indusert økning i SHBG påvirker ikke
serumproteinbindingen av cyproteronacetat. Tilsynelatende distribusjonsvolum er omtrent
986  437 liter.
Biotransformasjon
Cyproteronacetat metaboliseres tilnærmet fullstendig. Hovedmetabolitten i humant plasma er
15ß-hydroksyderivat som dannes via cytokrom P450 enzymet CYP3A4. Den totale utskillelse
av cyproteronacetat fra plasma er 3,6 ml/min/kg.
Eliminasjon
Serumnivåene avtar i to fordelingsfaser med halveringstid på henholdsvis 0,8 timer og 2,3-3,3
dager. En del av cyproteronacetat utskilles uforandret. Cyproteronacetat utskilles i form av
metabolitter via urin/galle i et forhold på ca. 1:2. Halveringstiden for metabolittekskresjonen
er omtrent 1,8 dager.
Likevektsforhold
Forandringer i SHBG (sex hormone binding globulin) nivået påvirker ikke cyproteronacetats
farmakokinetikk. Etter daglig inntak øker serumnivået av legemidlet omtrent 2,5 ganger før
likevekt nås i løpet av andre halvdel av behandlingssyklusen.
Etinyløstradiol
Absorpsjon
Oralt administrert etinyløstradiol absorberes raskt og fullstendig. Etter inntak av Diane,
oppnås maksimal serumkonsentrasjon på ca. 71 pg/ml etter 1,6 time. Under
legemiddelabsorpsjon og førstepassasje gjennom lever metaboliseres etinyløstradiol i utstrakt
grad, resulterende i en gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet på ca. 45 % med en stor
interindividuell variasjon på 20-65 %.
Distribusjon
Etinyløstradiol bindes i utstrakt grad ikke-spesifikt til serumalbumin (ca. 98 %) og induserer
en økning i serumkonsentrasjonen av SHBG. Et tilsynelatende distribusjonsvolum på ca. 2,88,6 l/kg er rapportert.
Biotransformasjon
Etinyløstradiol undergår presystemisk konjugering både i slimhinnen i tynntarmen og i
leveren. Etinyløstradiol metaboliseres primært via aromatisk hydroksylering, men det dannes
et bredt spekter av hydroksylerte og metylerte metabolitter. Disse er tilstede som frie
metabolitter og som konjugater av glukuronider og sulfater. Clearanceraten er rapportert å
være ca. 2,3-7 ml/min/kg.
Eliminasjon
Serumkonsentrasjonen av etinyløstradiol avtar i to disposisjonsfaser karakterisert ved
halveringstider på henholdsvis ca. én time og 10-20 timer. Uendret legemiddel skilles ikke ut.
Etinyløstradiolmetabolittene utskilles via urin og galle i et forhold på 4:6. Halveringstiden for
ekskresjon av metabolitter er ca. én dag.
Likevektsforhold
Likevekt nås i løpet av andre halvdel av behandlingssyklus når serumnivået av legemidlet er
60 % høyere enn etter enkeltdoser.
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Etter gjentatt oral administrasjon ble det ved dyreeksperimentelle systemiske toleransestudier
ikke observert tegn på systemisk intoleranse.
Det er ikke utført noen dyreeksperimentelle studier om en mulig sensitiviserende effekt av
etinyløstradiol og cyproteronacetat.
Undersøkelser for å fastslå embryotoksiske eller teratogene effekter av kombinasjonen av EE
og CPA viste ingen effekter som kan gi indisier av en generell teratogen effekt ved
behandling i løpet av organogenesen før utviklingen av ytre genitale organer.
Administrering av cyproteronacetat i høye doser i løpet av den hormonsensitive
differensieringsfasen av genitale organer (etter ca. 45. svangerskapsdag) kan føre til tegn på
feminisering hos et mannlig foster.
Observasjon av nyfødte guttebarn som hadde vært utsatt for cyproteronacetat in utero viste
ingen tegn på feminisering.
Ikke desto mindre er graviditet en kontraindikasjon for bruk av Diane.
Anerkjente velbrukte tester av genotoksisitet ga negative resultat når de ble utførte med
cyproteronacetat. Men, videre tester viste at cyproteronacetat var i stand til å produsere
addukter med DNA (og en økning i DNA reparasjonsaktivitet) i leverceller fra rotter og aper
og også i friske isolerte humane leverceller. Denne DNA-addukt formasjonen oppstod ved
eksponering ved doser en kan forvente i det anbefalte doseregimet for cyproteronacetat (inkl.
prostatacancer, høydosebehandling).
En in vivo konsekvens av cyproteronacetatbehandling var den økte insidens av fokale, mulige
preneoplastiske, leverlesjoner hvor cellulære enzymer hadde endret seg hos hunnrotter.
Den kliniske relevans av disse funnene på nåværende tidspunkt er usikker. Klinisk erfaring til
dags dato støtter ikke at det er en økt forekomst levertumorer hos mennesker.
Undersøkelser av cyproteronacetats tumorinitierende potensiale hos gnagere viste heller ikke
noen indikasjon på spesifikk tumorfremkallende egenskaper. Man må likevel ha i tankene at
seksualsteroider kan fremme vekst av visse hormonavhengige vev og -tumorer.
I det store og hele reiser de tilgjengelige funnene ikke innvendinger mot bruk av Diane hos
mennesker, dersom det brukes i samsvar med de gitte retningslinjer.
6
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Laktosemonohydrat
Maisstivelse
Povidon 25 000
Magnesiumstearat
Sukrose
Povidon 700 000
Makrogol 6000
Kalsiumkarbonat
Talkum
Glyserol
Titandioksid (E 171)
Jernoksid gul (E 172)
Montanglykolvoks
6.2
Uforlikeligheter
Ikke kjent
6.3
Holdbarhet
5 år
6.4
Oppbevaringsbetingelser
Oppbevares ved høyst 25 ºC.
6.5
Emballasje (type og innhold)
Diane tabletter finnes i blisterpakninger som består av standard farmasøytisk
pakningsmateriell.
Hvert blisterbrett inneholder 21 tabletter.
Pakningsstørrelse: Kalenderpakning à 3 x 21.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Oppbevares utilgjengelig for barn.
7
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Bayer Pharma AG
D-13342 Berlin
Tyskland
8
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
6611
9
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE /SISTE
FORNYELSE
04.05.81/28.06.2007
10
OPPDATERINGSDATO
06.08.2015