anemi - Vestre Viken

Utredning av anemi
(med hovedfokus på jernrelatert anemi)
Tor-Arne Hagve
Tverrfaglig laboratoriemedisin og medisinsk biokjemi
Akershus universitetssykehus
Delvis oversikt over hyppighet av ulike anemiformer i Norge
Sykdom
Jernmangel
Vit B12 mangel
Prevalens
Insidens
3-4 % (150.000)
0,2% (10.000)
5-600
Folsyremangel
Sfærocytose
Autoimmun
hemolyse
Aplastisk anemi
0,02% (1.000)
50-100
10
Derranged ironmetabolism
Derranged
globin synthesis
Decreased
production of
Hb
Hypoplastic
anemias
Megaloblasticanemias
Secondary
anemias
Anemia
Bleeding
Acute/chronic
Extra cellular
Hemolysis
Intra cellular
Iron deficiency
Sideroblastic anemia
Hemoglobinopathies
Aplastic anemia
Vitamin B12 deficiency
Folic acid deficiency
Certain drugs
Myelodysplasia
Chronic disease
Uremia
Liver disease
Malignancy
Autoimmun disease
DIC
Liver disease
Serious infections
Membrane defects
Enzyme defects
Hemoglobinopathies
Utredning av anemi
MCV
MCH
Mikrocytisk
Hypokrom
Normocytisk
Normokrom
Reticulocytter
normal/lav
Ferritin
normal/høy
Makrocytisk
Nomo/
hypokrom
Reticulocytter
økt
Ferritin
lav
Jernmangel
Jernmangel + aktiv prosess
Hemoglobinopati
Sideroblastanemi
Kronisk sykdom
Nyresvikt
Endokrin sykdom
Malign blodsykdom
Metastaser til beinmarg
Blødning
Hemolyse
Reticulocytter
normal/lav
Non
megaloblastisk
Megaloblastisk
Graviditet
Leversykdom
Alkoholmisbruk
Hypothyreose
Vit B12 mangel
Folat mangel
Akutt erytroleukemi
Jernmangel
15-20 % av alle kvinner har tomme
jernlagre
3-4 % av alle kvinner har manifest
jernmangelanemi
7% (20%?) av alle 1-åringer har anemi
(Hb<11 mg/L)
Det rekvireres jernstatus hos
40%
av alle pasienter som det
taes blodprøve av i primærhelsetjenesten
Noen årsaker til jernmangelanemi
Lavt jerninnhold i kosten og/eller lite utnyttbart
kostjern (10%)
Kronisk blødning (90%)
- kraftig menstruasjon
- blødninger i mage/tarmkanal
- blodgivning
Andre (akutte blødninger, tarmsykdom) (<1%)
Endoskopisk undersøkelse av 100 fortløpende pasienter med jernmangelanemi
”We prospectively studied 100
consecutive patients with iron
deficiency anemia, using
colonoscopy…….”
Anbefalt daglig inntak av jern
0.5 – 6 år
8 mg
7 – 10 år
10 mg
Gutter, 11 – 15 år
12 mg
Menn, > 19 år
10 mg
Kvinner, 11 – 60 år
12 – 18 mg
Kvinner, > 60 år
10 mg
Gravide, ammende
12 – 18 mg
Statens ernæringsråd 1997
Det er 2-6 g jern i kroppen
Lever, RES
500-1000 mg
Ferritin
Kosten
10 mg/døgn
25 mg/døgn
Erytrocytter
2500 mg
1 mg/døgn
5 mg
25 mg/døgn
Hb
Transferrin
3 mg/døgn
Tarm
TfR
500 mg
Enzymer, myoglobin
Døgnvariasjon i P-jern hos 3 friske personer
40
P-jern (μmol/L)
30
20
10
0
8
12
16
20
8
12
16
20
Lever, RES
500-1000 mg
Ferritin
Kosten
10 mg/døgn
25 mg/døgn
Erytrocytter
2500 mg
1 mg/døgn
5 mg
25 mg/døgn
Hb
Transferrin
3 mg/døgn
Tarm
TfR
500 mg
Enzymer, myoglobin
Endring i de klassiske jernparametere ved jernmangelanemi
P-Jern
P-Transferrin
(jern/25.1 x transferrin)
P-Transferrinmetning (< 15)
P-Ferritin (< 15 μg/L)
P-Transferrinreseptor
En av de virkelige sannheter innen medisin er at
Ferritin < 15 ug/L
sees kun ved små jernlagre
Andel sant positive
resultater hos syke
individer
Andel sant negative
resultater hos friske
individer
Sensitivitet og spesifisitet for ulike tester ved diagnose
av jernmangelanemi (n=93, jernfarget benmarg).
Parameter
Cut-off
Sensitivitet
Spesifisitet
MCV (fl)
<85
58.1
60
Transferinmetning (%)
<15
38.1
76.6
Ferritin (µg/L)
<30
90.0
85.1
Ferritin (µg/L)
<12
37.5
97.3
TfR (mg/L)
>8.5
76.1
45.8
Ratio(TfR/ferritin)
>0.3
85.0
79.2
Ratio(TfR/ferritin)
>0.5
70.0
93.8
Van den Broek et al. Brit J Haematol 1998; 103, 817-24
Bakterie
Leukocytt
Cytokiner
Lever
Albumin
Aktiv
prosess
CRP
Ferritin
Transferrin
Fibrinogen
Endring i de biokjemiske jernparametere ved
jernmangel og ved aktiv prosess
Jernmangel
Aktiv prosess
P-Jern
P-Transferrin
P-Transferrinmetning
P-Ferritin
P-Transferrinreseptor
Utredning av anemi
MCV
MCH
Mikrocytisk
Hypokrom
Normocytisk
Normokrom
Reticulocytter
normal/lav
Ferritin
normal/høy
Makrocytisk
Nomo/
hypokrom
Reticulocytter
økt
Ferritin
lav
Jernmangel
Jernmangel + aktiv prosess
Hemoglobinopati
Sideroblastanemi
Kronisk sykdom
Nyresvikt
Endokrin sykdom
Malign blodsykdom
Metastaser til beinmarg
Blødning
Hemolyse
Reticulocytter
normal/lav
Non
megaloblastisk
Megaloblastisk
Graviditet
Leversykdom
Alkoholmisbruk
Hypothyreose
Vit B12 mangel
Folat mangel
Akutt erytroleukemi
Hemoglobinopatier – kuriositet
og folkesykdom
Areas with high prevalence of haemoglobinopathies
Thalassaemias
Hb D
Hb C
Hb S
Hb E
Haemoglobin with its four globin-chains
(95% HbA)
2 α-chains
2 β-chains
Haemoglobinopathies
Thalassaemias and Haemoglobin-variants
Thalassaemias
(quantitative haemoglobinopathies)
Based on a reduction in the synthesis of normal globin chains
Structural haemoglobin-variants
(qualitative haemoglobinopathies)
Based on a point mutation in a globin gene that produces a single
amino acid substitutions in ether the β- or the α-chain.
More than 700 variants have been described.
Thalassemi vs hemoglobinvariant
β - globinkjede
α - globinkjede
Normal
β-thalassemi
α-thalassemi
Hb-variant
Changes in globin expression during embryonic,
fetal and adult life
a2b2
a2d2
a2g2
α-chain
β-chain
γ-chain
δ-chain
0
-6 months
Birth
6 months
HbA1
HbA2
HbF
β -Thalassemia
Minor
Type
Hb (g/100 mL)
Major
Heterozygote
Homozygote
8 - 12
3-7
Blood smear/
Cell counter
Low MCV, MCH
Target cells
Low MCV, MCH
Target cells
Blasts
Haemoglobin
analysis
>4% HbA2
Increased HbF
70 - 100% HbF
Haemoglobin analysis in β –thalassaemia
(HPLC)
Normal
Minor
Major
Haemoglobin analysis was
performed on all
(routine)-samples with
MCV < 70 fl
Haemoglobin analysis in samples with MCV<70 fl
No of samples
No of samples with
pathology (%)
Ordinary samples where
hemoglobin analysis were
requested
270
97 (36)
All samples selected
on MCV <70 fl
263
47 (18)
Samples selected on
MCV < 70 fl in patients
with foreign names
119
42 (35)
Lilleholt K, Hallberg M, Hagve TA. TdNLF 2005;9:1164-67
Diagnosis of β-thalassaemia
•B-Haemoglobin
•Origin from areas with high prevalence
•MCV/MCH/RDW
•Haemoglobin analysis
•Sequencing of the β-globin gene
Reduced production
of b-chains
Increased production
of g-chains
Relative increase
of a-chains
Indreaase HbF in
erythrocytes
Degradation of
haemoglobin
Higher O2 affinity
In erythrocytes
Splenomegaly
Increased production of
erythropoietin
Hemolysis
Anemia
Increased erytropoietic activity
Bone deformities
Increased intestinal
uptake of iron
Increased iron in
various tissues
Heart faillure
Livercirrhosis
Hormonaldisturbancies
Transfusions
α-Thalassemia
The most frequent single-gene disease in the world
Synthesis of haemoglobin
Genotype and clincal phenotype in α-thalassaemia
Normal
α-thalassaemia ”minor”
mild
severe
Hb-H disease Hb-Bart
hydrops
foetalis
α-Thalassaemia
Deletions of
α –chain gene
”Trait”
HbH disease
Major
1-2
3
4
Hb (g/100 ml)
”Normal”
6-10
-
Bloodsmear
”Normal”
Low MCV, MCH
Targetcells
H-bodies
-
Hemoglobin
analysis
Normal
5 - 40% HbH
Hb Barth
Hgb-varianter (C,D,E,S)
Sickle-cell anemia
•Point-mutation in the β-globin gene (glutamic acid - valine)
•Sickle-cell ”trait”: Heterozygous(HbAS). Almost no symptoms.
•Sickle-cell anemia: Homozygous (HbSS).
•Hb 5 - 10 g/100 ml
•Blood-smear (deoxygenated) may show sicle-cells and target cells
Hb AS, sickle-cell ”trait”
(heterozygous)
Hb S
Utredning av anemi
MCV
MCH
Mikrocytisk
Hypokrom
Normocytisk
Normokrom
Reticulocytter
normal/lav
Ferritin
normal/høy
Makrocytisk
Nomo/
hypokrom
Reticulocytter
økt
Ferritin
lav
Jernmangel
Jernmangel + aktiv prosess
Hemoglobinopati
Sideroblastanemi
Kronisk sykdom
Nyresvikt
Endokrin sykdom
Malign blodsykdom
Metastaser til beinmarg
Blødning
Hemolyse
Reticulocytter
normal/lav
Non
megaloblastisk
Megaloblastisk
Graviditet
Leversykdom
Alkoholmisbruk
Hypothyreose
Vit B12 mangel
Folat mangel
Akutt erytroleukemi
Anemi ved kronisk sykdom
Anemia of chronic disease (ACD) occurs in patients with
acute or chronic immune activation
•Serious infections
•Malignancies
•Chronic kidney disease
•Autoimmune diseases
Anemia of chronic disease is the second most prevalent
anemia in the Western World
ACD is found in in 8-95 % of patients with serious infections,
cancers and autoimmune diseases1
Approximately 40% of patients suffering from rheumatoid
arthrites have ACD2
About 40-65% of hospitalized patients have anemia and
approximately 60 % of these have ACD3,4
1 Weiss
et al. NEJM, 2005
Peeters HR et al. Ann Rheum Dis, 1996
3 Wong P et al. J Med Assoc Thai, 2006
4 Thomas C et al. Lab Hematol, 2005
2
In ACD cytokines induce changes in iron homeostasis and in
EPO effect on erythropoiesis resulting in anemia
Microorganism
Leucocytes
Cytokines
IL6, TNF-α, INF-γ
Acute phase
response
Decreased availability
of iron for erythropoiesis
Reduced production
and responsiveness
of EPO
Anemia
Time in circulation of RBCs and Retics
MCV
CHr
120 days
24 h
The ferritin index plot is useful in the classification of iron states
Utredning av anemi
MCV
MCH
Mikrocytisk
Hypokrom
Normocytisk
Normokrom
Reticulocytter
normal/lav
Ferritin
normal/høy
Makrocytisk
Nomo/
hypokrom
Reticulocytter
økt
Ferritin
lav
Jernmangel
Jernmangel + aktiv prosess
Hemoglobinopati
Sideroblastanemi
Kronisk sykdom
Nyresvikt
Endokrin sykdom
Malign blodsykdom
Metastaser til beinmarg
Blødning
Hemolyse
Reticulocytter
normal/lav
Non
megaloblastisk
Megaloblastisk
Graviditet
Leversykdom
Alkoholmisbruk
Hypothyreose
Vit B12 mangel
Folat mangel
Akutt erytroleukemi
Årsaker til mangel av vitamin B12
Malabsorpsjon
•Mangel på fungerende intrinsic factor (perniciøs anemi)
(25/100.000)
•Sykdommer i distale ileum (Crohns sykdom, cøliaki)
•Tarmkirurgi (gastrektomi, iliumreseksjon)
•Bakteriell overvekst i tynntarmen
Feilernæring
•Veganere
Økt behov, legemidler…..
Folat
•Finnes i grønnsaker og frukt, noe i kjøtt og kornprodukter
•Daglig behov: 300 ug.
•Lager i kroppen: 10 mg
Årsaker til mangel av folat
Malabsorpsjon
•Cøliaki, Crohns sykdom,
Feilernæring
•Alkoholikere, ensidig kosthold, kronisk syke, stoffmisbrukere
Økt behov/annet
•Graviditet, økt celleproliferasjon (psoriasis, hemolystisk anemi)
Medikamenter, dialyse.
Megaloblastanemi
Referanseområde Vitamin B12
Voksen: 100-450 pmol/L (gråsone 125-200)
Små barn: 800-1000 pmol/L
Gravide: 75% av utgangsverdi
Referanseområde Folsyre
> 10 nmol/L
Metabolske funksjoner - vitamin B12 og folsyre
Cystein
X
X
X
Tolkning av homocystein og MMA
Tolkning av høye homocysteinverdier
Alvorlig hyperhomocysteinemi (>100 µmol/L):
Alvorlig Vitamin B12-mangel
Homocysteinuri
Intermediær hyperhomocysteinemi (30-100 µmol/L):
Homozygot MTHFR-defekt i kombinasjon med folatmangel
Vitamin B12-mangel og folat-mangel uten defekt MTHFR
Alvorlig nyresvikt
Referanseområde for homocystein:
< 15 år:
< 10 µmol/L
16-65 år
< 15 µmol/L
>65 år
< 20 µmol/L
Lett hyperhomocysteinemi (15-30 µmol/L)
Mildere former for Vitamin B12-mangel og folat-mangel
MTHFR-defekt
Nyresvikt
Hypothyreose
Cancer
Medikamenter
Tolkning av høye MMA verdier
Vitamin B12-mangel
Nyresvikt
Bakteriell overvekst i tarm
Referanseområde for MMA:
>15 år:
<0.26 µmol/L
Norsk legemiddelhåndbok
MMA>0.75 µmol/L: behandles
MMA 0.26-0.75 µmol/L: gjenta analyser
etter ca 1 år
Utredning av anemi
MCV
MCH
Mikrocytisk
Hypokrom
Normocytisk
Normokrom
Reticulocytter
normal/lav
Ferritin
normal/høy
Makrocytisk
Nomo/
hypokrom
Reticulocytter
økt
Ferritin
lav
Jernmangel
Jernmangel + aktiv prosess
Hemoglobinopati
Sideroblastanemi
Kronisk sykdom
Nyresvikt
Endokrin sykdom
Malign blodsykdom
Metastaser til beinmarg
Blødning
Hemolyse
Reticulocytter
normal/lav
Non
megaloblastisk
Megaloblastisk
Graviditet
Leversykdom
Alkoholmisbruk
Hypothyreose
Vit B12 mangel
Folat mangel
Akutt erytroleukemi
Typer hemolyse
”Nedsatt erytrocyttlevetid”
+ Intramedullær hemolyse
Årsaker til hemolytisk anemi
Ervervet hemolyse
Hereditær hemolyse
(ekstracellulær)
(intracellulær)
Immunologisk
Membrandefekt
autoantistoff
medikamenter
Leversykdom
Infeksjoner
Fysisk, kjemisk
Paroksystisk nokturn
hemoglobinuri
herditær sfærocytose
Enzymdefekter
glukose-6-fosfat
dehydrogenase mangel
Hemoglobinopatier
thalassemier
sigdcelleanemier
andre hemoglobinvarianter
Funn ved hemolyse
Økt erytropoiese
•Hyperplastisk erytropoiese i beinmarg
•Retikulocytter økt
•MCV økt
•Normoblaster i blodet (ved alvorlig hemolyse)
Økt destruksjon av erytrocytter
•P-Haptoglobin lav eller ikke målbart
•P-Bilirubin (ukonjugert) økt
•P-LD økt
•P-Fe økt
•Fritt hemoglobin i plasma
•Hemoglobinuri
Spesielle analyser ved utredning av hemolyse
Hemolysesykdom
Analyse
Autoimmun hemolytisk
sykdom
Coombs test
Kuldeagglutininer
Membrandefekter
Osmotisk resistens
Paroxystisk nokturn Hams test.
hemoglobinuri
Flowcytometri CD 55, CD 59
Enzymdefekter
Glukose-6-fosf-dehydrogenase
Pyruvat kinase
Hemoglobinopatier
Hemoglobintyping
Gentester
Osmotisk resistens
Blødning
•Anemi oppstår 2-3 dager etter en større blødning
•Økt erytropoietin stimulerer erytropoiesen, erytrocyttmassen
normalisert etter 2-3 uker (byggestener tilgjengelig)
•Ved småblødninger kan hemoglobin opprettholdes så lenge
det er nok jern
•Retikulocyttstigning kommer ca 1 døgn etter blødning
•MCV økt (retikulocytter)
Derranged ironmetabolism
Derranged
globin synthesis
Decreased
production of
Hb
Hypoplastic
anemias
Megaloblasticanemias
Secondary
anemias
Anemia
Bleeding
Acute/chronic
Extra cellular
Hemolysis
Intra cellular
Iron deficiency
Sideroblastic anemia
Hemoglobinopathies
Aplastic anemia
Vitamin B12 deficiency
Folic acid deficiency
Certain drugs
Myelodysplasia
Chronic disease
Uremia
Liver disease
Malignancy
Autoimmun disease
DIC
Liver disease
Serious infections
Membrane defects
Enzyme defects
Hemoglobinopathies