Nevrobiologi og rusmidler

Nevrobiologi og rusmidler
Jørg Mørland
Professor dr med
Rusforum, Svolvær, 24.03.2015
Rusmiddelbruk
1. En enkelt gang
2. Sjelden, intet fast
mønster
3. På fester, i helger etc.
4. Mer tvangsmessig,
regelmessig misbruk
5. Tvangsmessig,
hyppig (evt. daglig),
avhengighetspreget
Rusmidler og avhengighetsskapende stoffer
1. Alkohol
2. Løsemidler (sniffestoffer)
»
»
»
»
Toluen
Trikloretan
Alifatiske hydrokarboner (bensin, lighterbensin)
Andre beslektede
3. Cannabis og syntetiske cannabinoider
» Marihuana
» Hasjisj
» Mange syntetiske (>100), ”Spice”
4. Beroligende og visse antiepilepsi-medikamenter
» Benzodiazepiner: diazepam (Valium, Vival, Stesolid), alprazolam( Xanor ),
oxazepam(Sobril), andre på registreringsfritak
» klonazepam(Rivotril)
5. Sovemidler
» Benzodiazepiner: flunitrazepam (Rohypnol, Flunipam), nitrazepam (Mogadon m.fl.),
andre på reg.fritak
» Zopiclon (Immovane),Zolpidem (Stilnoct )
» GHB(Xyrem)
Rusmidler forts.
6.Opiater & beslektede stoffer (Opioider)
» Heroin
» Morfin, Hydromorfon, Oksykodon, Ketobemidon, Metadon,
Petidin, Tapentadol, Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil
» Buprenorfin
» Kodein, Tramadol, Etylmorfin
7. Sentralnervøst stimulerende stoffer
»
»
»
»
»
»
»
Amfetamin, Metamfetamin ,«Ecstasy»(MDMA), PMMA
Nye syntetiske(NPS): Mefedron, Metylon, MDPV
Kokain
Metylfenidat
Khat
(Nikotin)
(Kaffein)
Rusmidler forts.
8. Hallusinogener (psykomimetika)
»
»
»
»
»
LSD
Meskalin
Psilocybin
Muskat
Nye syntetiske (tryptaminer og fenyletylaminer)
9. Fencyclidin
» PCP («englestøv»)
» Ketamin
» Nye syntetiske
10. Andre
»
»
»
»
Muskelrelakserende (Somadril, Trancopal m.fl.)
Antiparkinson medikamenter
Antihistaminer
Stoffer som kanskje gir en form for avhengighet, men
neppe rus: AAS, Pregabalin, Gabapentin
Rusrelaterte virkninger
• Enkelt rus
– Virkningsmekanismer
– Makrovirkninger
• Gjentatt rus
– Virkningsmekanismer
– Makrovirkninger
Hjernen
• Ca 100 milliarder hjerneceller (nevroner)
• I gjennomsnitt har hvert nevron forbindelse med
1000 andre nevroner i spesielle kontaktområder
(synapser) ved hjelp av signalmolekyler som
virker på mottakere (reseptorer) i
kontaktnevronene
• Det foregår betydelig kommunikasjon mellom
nevronene i hvile, og denne øker i forskjellige
områder feks. ved innkomne sanseinntrykk,
tenkeprosesser, emosjoner og atferdsendring.
Hvordan foregår kommunikasjonen I
hjernen?
Nervecelle I
Signalmolekyl
Receptor
Nervecelle II
Hva skjer i hjernen under rusmiddelbruk
Hvordan virker rusmidlene i hjernen ?
– Påvirker kommunikasjonen mellom
hjerneceller
• Endrer mengden signalmolekyl
• Virker som signalmolekyl
• Blokkere reseptor
Mode of action:
Amphetamines
Increased release of:
TRANSPORTER
• Norepinephrine
• Dopamine
• (serotonin)
RECEPTOR
NATURE
Mode of action:
Cocaine
Inhibited reuptake of:
TRANSPORTER
• dopamine
• norepinephrine
• (serotonin)
RECEPTOR
• (Block of sodium
channel conductance)
Acute actions of some drugs of abuse
Drug
Action
Receptor signallling
mechanism
Opiates
Agonist at μ-, δ- and κ-opioid
receptors
Gi
Cocaine
Indirect agonist at dopamine receptors
by inhibiting dopamine transporters
Gi and Gs
Amphetamine
Indirect agonist at dopamine receptors
by stimulating dopamine release
Gi and Gs
Ethanol
Facilitates GABAA receptor function and
Inhibits NMDA receptor function
Ligand-gated
channels
Nicotine
Agonist at nicotine acetylcholine
receptors
Ligand-gated
channels
Cannabinoids
Agonist at CB1 and CB2 cannabinoid
receptors
Gi
Phencyclidine (PCP)
Antagonist at NMDA glutamate
Receptors
Ligand-gated
channels
Hallusinogens
Partial agonist at 5-HT2A serotonin
receptors
Gq
Inhalants
Unknown
NATURE
Receptorsystemer som affiseres ved
etanolkonsentrasjoner under 1 promille:
VIRKNING
RECEPTOR
ENDOG.LIGAND
antagonist
agonist
agonist
agonist
agonist
NMDA-R
GABAA-R
5HT3-R
N-Acetkol-R
OP3(µ)R
glutamat
GABA
serotonin
acetylkolin
endorfiner
GABA-r
facilitering
generelt
DA i NAC
Alkoholkonsentrasjon
Rusvirkning:
Summen av de virkninger som utløses via de(n)
farmakologiske signalsystemer rusmidlet virker
på
Nervecelle I
Signalmolekyl
Receptor
Nervecelle II
Rusmidlenes virkninger ”konvergerer” i visse
områder og øker dopaninerg transmisjon
Opioids
Cannabis
CBR
ENK
MOR
Opioids
NAcnevron
NDMAR
DA-R
5HT3R
DA
Ethanol
VTA/SN
GABA-R
GABA-R
GABA
MOR
GABA
GABA-R
Amphetamin
Ecstasy
Ethanol
Cocaine
Hvordan påvirkes og reguleres atferd ?
• Sansesystemer: Syn, hørsel, lukt, smak, berøring,
kroppsposisjon, smerte, interne sensorer(BT, puls,
blodsukker, etc)
• Emosjonelle systemer
• Vurderingssystemer
– Høyere tenkeprosesser
– Sentrale «automatiske» atferds regulerende systemer
– med viktige dopaminerge nevroner
• Responssystemer:
– Atferdsendring ( samt autonome og endokrine)
”Automatiske”atferdsregulerende
hjerneområder
• Ventrale tegmentale område (VTA)
• Substantia nigra pars compacta
• Via dopaminerge forbindelser fra disse
områdene til en rekke andre områder i
hjernen dannes det en rekke nettverk
Det mesolimbiske striocorticale system
Av betydning for:
Frontal
cortex Prefrontal cortex
Valg
Impulsivitet
Feilkontroll
Hukommelse
Innlæring
Angst
Belønning
Motivasjon
Betydning «wanting»
Forventning (placebo) Hippocampus
Integrering av
emosjoner,
kognitive funksjoner
og adferd; bl.a. ved
”naturlige stimuli”
Nucleus
accumbens
VTA
Amygdala
Sentrale atferds regulerende
systemer
• Aktiveres av positive, hemmes av negative
og farlige hendelser
• Registrerer hendelser som kan være
viktige
• Bidrar til at vi finner ut mer om årsakene til
slike hendelser, tar lærdom og eventuelt
endrer atferden hvis det er hensiktsmessig
for oss
To sett nevroner i VTA
Sentrale atferds regulerende
systemer
• Utviklingsmessig sett : svært gamle
• Hjelper til å styre mennesker og dyrs
tilværelse mht å oppnå belønning, unngå
ubehag og ta vare på viktig og nyttig
informasjon
• Viktige for at vi oppnår våre mål
• Essensielle for å overleve som individ og
art
Natural stimulation:
Food
Water
Social interaction
Sex
Reward(value)
Nursing
Motivation
(Pleasure ?)
NAcNAcneuron
neuron
Salience
Motivation
DA
VTA
DAneuron
Dopaminøkning i
nucleus accumbens
• Inntreffer ved enkeltinntak av de fleste rusmidler:
– I stor nok dose
– Som når hjernen tilstrekkelig raskt
• En forutsetning for rusopplevelse
• Ikke tilstrekkelig til å gi rusopplevelse
• Dopaminøkningene etter rusmidler overgår
økningene ved naturlige stimuli uten at det
forelgger positive eller viktige hendelser
Rusmidler oppfattes (farmakologisk) som signal
om belønning og viktighet
Opioids
Cannabis
CBR
Reward(value)
Opioids
MOR
DA-R
NAcneuron
DA
Salience
Motivation
NDMAR
Ethanol
GABA
GABA-R
GABA-R
Amphetamine
Ecstasy Ethanol
Cocaine
5HT3R
”Wanting”
MOR
GABA
”Liking”?(via DA
?)
ENK
GABA-R
Motivation
Rusrelaterte virkninger
• Virkningsmekanismer
• Makrovirkninger
Acute effects of drugs of abuse
Alcohol, cannabis, opioids, stimulants,
nicotine, hallucinogens, PCP
Sleep
Drug
specific
effects
Common
effects
Various
brain
systems
Mesolimbiccortical
dopaminergic
systems with
connections
Sedation
Hyperthermia
Ataxia
Antianxiety
effects
Analgesia
Autonomic
nerve system
effects
RUS
1. BELØNNING
2. ENDRET
STEMNINGSLEIE
3. KRITIKKLØSHET
4. SVEKKET FEILKONTROLL
5. ØKT IMPULSIVITET
6. KONSENTRASJONSSTIMULERENDE
SVEKKELSE
DEMPENDE
1. PRATSOM
1. TREG REAKSJON
2. ØKT HJERTEAKSJON/
2. LANGSOM TALE
BLODTRYKK
3. AVSLAPPET MUSKULATUR
3. ØKT MOTORISK AKTIVITET
4. NEDSATT OPPMERKSOMHET
4. ØKT ASSOSIASJONSEVNE
5. KOGNITIV SVIKT
5. ØKT SELVFØLELSE
6. USTØHET
6. TAR SJANSER
7. SØVNIGHET
7. TANKEFLUKT
8. SLØVHET
8. KOGNITIV SVIKT
9. BEVISSTLØSHET
PSYKOTOMIMETISKE
9. FORVIRRING, URO
1. ILLUSJONER
2. HALLUSINASJONER
3. MANGLENDE ORIENTERING
FOR TID, STED OG
SITUASJON
4. EGO-OPPLØSNING
RUS
4
5
1
2
STIMULERENDE 7
8 9
6
DEMPENDE
3
PSYKOTOMIMETISKE
1. ALKOHOL
2. FLYKTIGE
LØSEMIDLER
3. CANNABIS
4. BEROLIGENDE
MEDIKAMENTER
5. SOVEMIDLER
10
6. OPIATER OG ANDRE STERKE
SMERTESTILLENDE
7. SENTRALNERVØST
STIMULERENDE
8. PSYKOTOMIMETIKA
9. PHENCYCLIDIN
10. ANDRE
Viktige rusrelaterte virkninger
• Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk,
ukonsentrert) – alle rusmidler
• Kognitive reduksjoner- alle rusmidler
• Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m.
• Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle
RUS
1. BELØNNING,VIKTIGHET
2. ENDRET
STEMNINGSLEIE
3. KRITIKKLØSHET
4. SVEKKET FEILKONTROLL
5. ØKT IMPULSIVITET
6. KONSENTRASJONSSVEKKELSE
Kritikkløshet,nedsatt feilkontroll og
konsentrasjon, økt impulsivitet
• Skjer under rus for alle rusmidler som er
undersøkt så langt
• Inntrer fra lave konsentrasjoner (0,4
promille; lave amfetaminkonsentrasjoner)
• Omfatter både forebyggende feilkontroll og
korrigerende feilkontroll
• En viktig ulykkesdisponerende faktor
Viktige rusrelaterte virkninger
• Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk,
ukonsentrert) – alle rusmidler
• Kognitive reduksjoner- alle rusmidler
• Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m.
• Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle
Oppsummert fra > 1000
eksperimentelle
enkeltundersøkelser
Alkoholkonferansen, Oslo 19.11
Problem med læring / hukommelse under rus
Særlig for alkohol, benzodiazepiner og cannabis
3
nye
inntrykk
1
arbeidshukommelse
(minutter)
2
langtidshukommelse
(dager +)
rusmidler
• Rus vil i liten grad påvirke 1 og 3
• rusmidler (i relativt lave konsentrasjoner kan gi betydelig
reduksjon i 2)
Oppsummering rus og kognitiv funksjon
• Kognitive funksjoner vil være redusert i
rusfasen – husk enkelte rusdoser kan gi
påvirkning i dager (opioider: metadon,
buprenorfin; amfetamin;
benzodiazepiner: diazepam,
flunitrazepam, klonazepam,
nitrazepam…)
• Kan også ha terapeutiske
implikasjoner…..
Viktige rusrelaterte virkninger
• Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk,
ukonsentrert) – alle rusmidler
• Kognitive reduksjoner- alle rusmidler
• Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m.
• Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle
Rusrelaterte virkninger
• Virkningsmekanismer
• Makrovirkninger
Hjernebarkens beskyttelses system
Skjematisk presentasjon av Arvid Carlssons hypotese
Cerebral cortex
Glutamate +
Dopamine
-
Striatal
complexes
Subst.
nigra/VTA
Behaviour
-
Thalamus
Sense
organs
Rusmidler og psykotomimetiske
symptomer
Manglende tenkepauser
• Under rusmiddelpåvirkning over noen tid
svikter ”hjernebark”-beskyttelsen
• Store mengder sansestimuli forstyrrer
tenkefreden
• Psykosedisponerende
Rusmidler med økt psykoserisiko knyttet
til kortvarig bruk
•
•
•
•
Cannabis ( via cannabis reseptorer)
Sentralstimulerende (via dopamin reseptorer)
Psykotomimetika (via serotonin 2A-reseptorer)
PCP (via NMDA-reseptorer)
• Abstinens etter langvarig alkohol og
benzodiazepinbruk (via neddregulerte GABAreseptorer)
RUS
4
5
1
2
STIMULERENDE 7
8 9
6
DEMPENDE
3
PSYKOTOMIMETISKE
1. ALKOHOL
2. FLYKTIGE
LØSEMIDLER
3. CANNABIS
4. BEROLIGENDE
MEDIKAMENTER
5. SOVEMIDLER
10
6. OPIATER OG ANDRE STERKE
SMERTESTILLENDE
7. SENTRALNERVØST
STIMULERENDE
8. PSYKOTOMIMETIKA
9. PHENCYCLIDIN
10. ANDRE
Psykotomimetiske symptomer:
Virkningssteder for rusmidler
Hvordan virker
tetrahydrcannabinol?
THC
Nervecelle I
Cannabis reseptorer
Nervecelle II
Nedsatt
utslipp av
GABA
Hallusinogener og hjerneaktivitet
Rusrelaterte virkninger
• Virkningsmekanismer
• Makrovirkninger
Rusutløste psykotomimetiske
symptomer
Avhengig av rusmiddeltype
Eksposisjon(dose – tid)
Psykotomimetikk eller psykose?
Varighet etter at rusmidlet er borte
Forskjeller: ”normale”, disponerte, med
psykosediagnose
D’Souza et al (2004)
Neuropsychopharmacology
• 22 friske personer, cannabiserfaring,
ikke diagnostisert med ”cannabis abuse
disorder”
• ”Behandling” på 3 separate testdager
med placebo, 2,5 mg THC eller 5 mg
THC intravenøst, infundert i løpet av 2
minutter
• De intravenøse dosene skulle tilsvare
røyking av 16-34 mg THC i sigaretter
mht høyeste blodkonsentrasjon
Fig. 1 Δ9-THC induces transient psychotomimetic effects in healthy individuals. Effects of Δ9-THC on the seven-item positive symptom subscale
of the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (left panel) and the clinician rated subscale of the clinician administered dissociative
symptoms scale (CADSS) (right panel). The PANSS is used to measure the symptoms associated with schizophrenia. Scores for each item range
from 0 (absent) to 7 (extremely). The range of scores on the PANSS positive subscale is 0–49. The CADSS is used to measure perceptual
alterations. Scores for each item range from 0 (absent) to 4 (extremely). The range of scores on the CADSS clinician-rated subscale is 0–32.
Green circles placebo (vehicle); blue squares 2.5 mg Δ9-THC; red triangle 5 mg Δ9-THC
D C D'Souza et al.Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies,
Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2009 - Epub ahead of print of print
Bhattacharyya et al (2010)
Neuropsychopharmacology
• 15 friske menn, cannabiserfaring (< 15
ggr), ikke tidligere psykisk lidelse eller
avhengighetsdiagnose
• Sammenlignet virkningen av
placebo,THC (10 mg) og CBD (600 mg)
gitt i gelatinkapsler
• Så hvordan placebo og CBD (5 mg) gitt
intravenøst påvirket effekten av THC
(1,25 mg) gitt intravenøst umiddelbart
etterpå
(a) Plots (mean±SEM) showing that
pretreatment with CBD attenuates
the severity of psychotic symptoms
(PANSS positive subscale) induced
by Δ-9-THC.
Administration of Δ-9-THC, 1.25 mg
IV (red arrow) was immediately
preceded by administration of either
placebo or CBD, 5 mg IV (black
arrow). (b) Plots
showing PANSS positive subscale
ratings for individual subjects 30 min
after administration of Δ-9-THC
following placebo pretreatment and
CBD
pretreatment. The corresponding
rating at ‘time 0’ (before the
administration of Δ-9-THC) for all the
subjects under both the pretreatment
conditions was 8
(not shown here).
Hvordan virker cannabinoider?
CBD
Nervecelle I
Anandamid - THC
Cannabis reseptorer
Nervecelle II
Konklusjoner: eksperimentelle
studier
• THC inntatt i doser som svarer til ”vanlig”
•
•
•
•
•
cannabisrøyking kan medføre kortvarige
psykotiske symptomer under cannabisrusen
Denne effekten synes å være doseavhengig mht
effektstørrelse
Effekten synes delvis å kunne motvirkes av CBD
Andre studier synes å indikere at forholdet
mellom THC og CBD i cannabisprodukter kan
variere betydelig, og kan være økende i senere
år.
Syntetiske cannabinoider, økt psykoserisiko(?)
Representerer en hver røyking av cannabis en
forbigående, meget lett psykotisk tilstand?
Risiko for vold
• Øker når:
– Rusmidler som i lave eksperimentelle doser
øker aggresjon
– Rusmidler som kan føre til psykose (kortvarig)
• Epidemiologiske undersøkelser har vist at
kombinasjonen av rus og psykose er
vanlig ved utøvelse av uttalt vold (drap)
Hva viser slike eksperimentelle studier
mht aggresjon?
Alkohol > 1 ‰
 Aggresjon 
Benzodiazepiner  Aggresjon 
Opiater
 Aggresjon 
Cannabis
 Aggresjon (0)
Amfetaminer/Kokain = ?
Viktige rusrelaterte virkninger
• Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk,
ukonsentrert) – alle rusmidler
• Kognitive reduksjoner- alle rusmidler
• Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m.
• Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle
Fellestrekk for rus- og
avhengighetsskapende stoffer
• Påvirker sentrale områder i hjernen som
normalt skal hjelpe oss til
hensiktsmessig atferd
– Hver bruk endrer disse områdenes
funksjon under rus og en viss tid
(timer/dager) etterpå
– Gjentas bruken kan endringene bli mer
langvarige
– Noen av endringene gjør at rusmidler
oppleves mer ønsket og viktigere for oss
”Sovende gener vekkes”
• Svært mange av genene i en celle vil
”sove” hele livet, dvs de egenskaper de
representerer vil ikke komme til uttrykk
• Gjentatt stimulering av nevroner kan endre
dette
• I forbindelse med læring og hukommelse
vil mange sovende gener i hjernen komme
til uttrykk for å opprettholde hukommelse
• Ved gjentatt rusmiddelbruk kan det
opprettes ”ny hukommelse” i de
atferdsregulerende områdene, mest
studert i Nucleus Accumbens
CHROMATIN AND DNA HELIX FORM CHROMOSOMES
Nucleosomes slide apart during chromatin remodeling, increasing
transcription factors' access to a gene and thereby activating it.
The DNA will then make mRNA, the blueprint for protein
production.
NIDA Notes, Lori Whitten
2007
Down-regulation of ”liking” and ”reward”
after repeated stimulation
Reward
Euphori
a
”Liking”
Langvarige nevroplastiske endringer:
Endret atferds kontroll
Rusrelaterte virkninger
• Virkningsmekanismer
• Makrovirkninger
Liking
Wanting
Sporadic use
cessation
treatment
Short-term use
Long-term use
After
of drug
Increased risk of
more drug taking
because of:
Liking
• anhedonia
• decreased
reward
from natural
stimulation
(because of
down
-regulation)
Wanting
Sporadic use
Short-term use
• the increased
motivation foruse
(craving) can be
induced by:
- small drug doses
Long-term use - cues
- stress
Neurobiologisk syn på
avhengighet
• Gjentatt rusmiddelbruk skaper avhengighet
• Kan skje hos alle, men arv og sårbarhet betyr en god del
• Alle rusmidler oppfattes som signaler om belønning og viktighet
(uten å være det) i sentrale atferds regulerende systemer
• Gjentatt bruk endrer disse systemene neuroplastisk slik at de
«læres» til å oppfatte rusmidlene som svært viktige å få tak i, samt å
bruke
• På denne måten vil gjentatt bruk kunne skape avhengighet ved å
forsterke signaler om bruk, og gjøre det vanskeligere å ta andre valg
• Endringene oppfattes som reversible ved avhold
Rusmiddelbruk
1. En enkelt gang
2. Sjelden, intet fast
mønster
Komplekse
neurobiologiske
mekanismer
(kun delvis kjente
nevroplastiske
endringer)
3. På fester, i helger etc.
4. Mer tvangsmessig,
regelmessig misbruk
5. Tvangsmessig,
hyppig (evt. daglig),
avhengighetspreget
Evt. fysiske
abstinensreaksjoner
Fysiske
abstinensreaksjoner for
- alkohol
- opiater
- benzodiazepiner
(puls, blodtrykk,
hjerteaksjon, svette,
gåsehud etc.)
”FYSISK” AVHENGIGHET
Illustrert ved endringer i hjernens Locus Coerulus
Betydning av genetisk høy toleranse er diskutert
Endringer i Locus coerulus
Langvarige endringer i hjernen
Langvarige/irreversible tilstander
forårsaket av:
neuronskade (alkohol, MA, MDMA)
redusert neuroneogenese (opioider,
CNS - stimulerende)
anoksi, celletap (alkohol, opioider)
hjerneblødning (CNS - stimulerende)
Alkoholfremkalt neuronskade
1. Thiaminmangel (tilførsel og
alkoholfremkalt)
2. Via adaptivt respons som følge av
hemning av NMDA-receptorer: Er den
brå abstinensen farlig?
Nydannelse av nevroner
• Foregår i to hjerneområder
– Subventrikulærområdet
– Hippocampus (gyrus dentatus)
• Reduseres ved:
– stress
– depresjon
– alder
• Stimuleres ved:
– trening
– ”enrichment”
– ECT
Gjentatt inntak av
– opioider
– CNS-stimulerende
Nedsatt neuroneogenese i
hippocampus
Konsekvenser: - Kognitiv reduksjon?
- Redusert evne til å
korrigere rusmiddel
indusert feillæring
Langvarige endringer
Langvarige/irreversible tilstander
forårsaket av:
neuronskade (alkohol, MA, MDMA)
redusert neuroneogenese (opioider,
CNS - stimulerende)
anoksi, celletap (alkohol, opioider)
hjerneblødning (CNS - stimulerende)
LANGVARIG ENDRET ORGANFUNKSJON
ETTER GJENTATT RUSMIDDELBRUK
• Somatisk sykdom
– Infeksjoner
• reduksjon av infeksjonsforsvar(ernæring livsstil)
• økt eksposisjon (særlig ved usterile injeksjoner)
– Organsykdommer (lever, nyre,
bukspyttkjertel, mage-tarm, lunge, hjerte
mm)(særlig alkohol)
– Kreft (særlig alkohol)
Klinisk bedømmelse av
rusmiddelpåvirkning
• Klinisk vurdering
• Laboratorieprøver, rusmiddelmåling i:
– Blod (konsentrasjon – påvirkning)
– Luft (konsentrasjon – påvirkning(kun alkohol)
– Saliva (konsentrasjon – påvirkning(kun
alkohol)
– Urin (konsentrasjon – viser kun bruk)
– Hår (konsentrasjon – viser kun bruk)
– Negler (konsentrasjon – viser kun bruk)
Klinisk bedømmelse av
alkoholpåvirkede
BAK(promille)
Ikke
Lett
Middels
Sterkt
påvirket(%)
påvirket(%)
påvirket(%)
påvirket(%)
0.51 – 0.75
22.0
59.3
17.2
1.5
1.51 – 1.75
4.9
40.1
45.4
9.5
2.51 – 2.75
1.5
16.0
50.6
31.9
Mean blood drug concentrations 1 h
0,08
Ethanol
Zopiclone 5 mg
Zopiclone 10 mg
40
0,06
30
BAC (%)
Blood zopiclone concentrations (µg/L)
50
0,04
20
0,02
10
0
0
0
2
4
6
Time after intake (hours)
8
10
0
2
4
6
Time after intake (hours)
8
C1 h 10 mg zopiclone 39.1 µg/l (SEM 4.39) ~ 40 µg/l
C1 h 5 mg zopiclone 19.0 µg/l (SEM 1.73) ~ 20 µg/l
C1 h 50 g ethanol 0.74 g/l (SEM 0.03) ~ 0.7 g/l
10
Acute tolerance
Ethanol acute tolerance
Zopiclone acute tolerance
80
80
60
*
*
P<
0.0001
40
*
P=
0.006
20
0
P<
0.0001
N=
112
N=
119
N=
224
/l
0 µg
1-16
µg/l
N=
140
N=
28
/l
5 µg
17-2
N=
63
N=
154
N=
140
/l
4 µg
26-7
% impaired observations
% impaired observations
*
*
60
*
40
P=
0.013
*
20
0
N=
112
N
=
112
0%
N=
105
N=
224
0.00
26 %
1-0.0
Blood zopiclone concentrations
N=
35
57 %
7-0.0
0.02
BACs
< 1 h after intake
> 1 h after intake
< 1 h after intake
> 1 h after intake
P=
0.003
N=
98
0.05
N=
77
8-0.1
00 %
N=
21
Rettslige implikasjoner av rus
1.
Toksikologi ved dødsfall
- Dødsårsak, inntatt dose, tidspunkt
- (Toksisk) påvirkning rundt dødsøyeblikket
- Bruk i kombinasjon med medikamenter, interaksjoner
2.
Undersøkelse av levende gjerningspersoner(straffeloven)
– Påvirkning som følge av rusmidler og rusende legemidler
3.
Undersøkelse av levende offer (”neddoping” ved overgrep)
- Påvirkning som følge av rusmidler og rusende legemidler
4.
Utredning av ikke tillatt bruk av fremmedstoffer
- Iht lov, forskrift, avtale mm
- Alle borgere, fanger, idrettsfolk, arbeidstakere, foreldre mm
MHT: 2. – 4. :Undersøkende lege er sakkyndig
Ungdom og rusmidler: Problem nr 1
Trafikulykker
90
Eneulykker: drepte førere
80
70
60
50
40
30
20
10
0
<25
90
25-34
35-54
55+
35-54
55+
Kollisjonsulykker: drepte førere
80
70
60
50
40
30
20
10
0
<25
25-34
Alder
Totalt
Alkohol
Narkotika
Legemidler
Automotive behavior Control behavior
14
5000
460
**0, **E, **z
*
4000
**E, *0
*
*
8
*0
*
**0
**
6
*z
*z
SOC plan (msec)
420
10
CPT r time (msec)
*
400
*
*0, *E, **z
*0
380
360
*
*E, *0, *z
3500
3000
2500
2000
*z-E
340
2
1500
1000
320
0
1
2
0,04
3
4
5
6
7
0
1
2
3
4
5
6
7
0
1
2
Time after intake (hours)
Time after intake (hours)
3
4
5
6
7
5
6
7
Time after intake (hours)
* *0, **E
0,03
7
0,04
*E vs Zop 10
Time after intake
Time *after intake vs Zop5
*0, **E
Time after intake vs EtOH
Time after intake vs Placebo
0,02
0,03
*
6
*
5
CPT pers (N)
*E
6
Time vs Zop 10
Time vs Zop 5
Time **0,
vs EtOH
*Z
Time vs pLACEBPO
0,02
0,01
0,01
0,00
Time vs Zop 10
Time vs Zop 5
Time vs EtOH
**0
Time *z,
vs pLACEBPO
*
5
*
4
4
CRT com (N)
CPT rt var (msec)
**0, *z, *E
**
CPT alert
(slope)
CPT
RT bl ch (slope)
4500
*
440
*
12
4
Executive planning
**0, *z
3
2
3
2
1
0,00
1
-0,01
0
0
1
2
-0,01
0
1
2
3
4
5
Time after intake (hours)
3
4
Time after intake (hours)
Zopiclone 10 mg
Zopiclone
5 mg
Zopiclone
10 mg
Etanol550
Zopiclone
mgg
Etanol
50 g
Placebo
Placebo
5
6
7
0
6
7
0
1
2
3
4
5
6
7
Time after intake (hours)
Time vs Zop 10
Time vs Zop 5
Time vs EtOH
Time vs pLACEBPO
*Changes compared to placebo
0
1
2
3
4
Time after intake (hours)
Time vs Zop 10
Time vs Zop 5
Time vs EtOH
Time vs pLACEBPO
Impairment related to blood drug concentrations
CPT rt var; The most sensitive test component
100
Automotive behavior
P=
0.002
80
P=
0.001
P=
0.002
Executive planning
Control behavior
80
80
60
60
* *
P<
0.0001
40
40
20
20
0
P<
0.0001
P=
P=
0.006
0.008
* *
N=N= N=
30048 294
0
N= N=
48 196
N=
N=
86
37
N=
N=
186
26
N=
N= N=
160 106
15
N=
N=
9019
%
%
57 %
26 %
/l / 0
.100
7-0.0
1-0.0
0 µg
58-0
0.02
0.00
/l / 0
/l /%
6 %-74 µg/l / 0.0 .057 %
2
µg0
µ/ g0
l
5
6
/
.
-2
-1
g
µ1
17
26
7-0
1-
0
0
1-16
0.0
µg/l /
Zopiclone
Zopiclone
Ethanol
Ethanol
2
0
/l / 0.
5 µg
4
-2 concentrations
Blood
17drug
26-7
N=
29
00
8-0.1
0.05
µg/l /
P<
P<
0.0001
0.0001
* *
40
*
P=
0.050
20
N=
N=
258
014
%
N=
249
N=
144
N=
68
N=
142
N=
83
N=
159
%
57 %
00 %
26 %
/l / 0
7-0.0
8-0.1
1-0.0
0.02
0.05
0.00
g/l /
g/l /
g/l /
µ
µ
µ
5
4
6
1-1
17-2
26-7
0 µg
Zopiclone
Ethanol
Blood drug concentrations
N=
80
% impaired observations
60
% impaired observations
60
% impaired observations
% impaired observations
80
40
P=
0.031
*
20
0
N=
210
N=
201
N=
105
N=
52
N=
122
N=
64
N=
126
%
26 %
57 %
00 %
/l / 0
1-0.0
7-0.0
8-0.1
0 µg
0.00
0.02
0.05
µg/l /
µg/l /
µg/l /
6
5
4
-1
-2
-7
1
17
26
Zopiclone
Ethanol
Blood drug concentrations
Blood drug concentrations
* Significant >16 µg/l (0.04µM) and > 0,26 ‰
N=
67
”BASAL-RUSEN”
•
•
•
•
•
Glede (stemningsheving)
Motivasjon/betydning
Økt impulsivitet
Redusert registrering og kontroll av feil
Redusert langtidslagring fra korttidsminnet
En attraktiv tilstand
”TILLEGGSRUS”
Stoffspesifikk – andre hjerneområder
Høydoseeffekter: - hypertermi/hypotermi
- respirasjonsstans
Rusmiddelkinetikk
Absorpsjon, fordeling,
metabolisme og ekskresjon
PER
ORAL
DRUGS
INHALED
DRUGS
INJECTIONS
D
D
D1
D2
D3
Saliva
D1
D2
D3
Muscle
D
.
Blood
Kidneys
Urine
D1
D2
D3
.
Brain
Heart
.
.
Hair
Sweat
D
D
D
Etc.
S.C
UTSKILLELSE
Heroin
.
BLOD
HJERNE
Heroin
Heroin
6-MAM
6-MAM
Morfin
Morfin
Boix et al 2011 og Andersen JM,et al J Pharmacol Exp Ther 2009 331 (1): 153-61
Stoff
konsentrasjon
Grad av
påvirknin
g
Påvirkningsgrens
e
Påvisningsgrense
Timer
Inntak
Dager/uker
Urin
Blod
Tid
Tidsvindu for forskjellige biologiske
medier
Blod
Spytt
Urin
Svette
Hår og negler
Minutes
Hours
Days
Weeks
Months
Years
Tilpasset av B. Yttredal fra: Caplan YH, Goldberger BA. Alternative specimens for
workplace drug testing. J Anal Toxicol 2001;25:396-9.
Rusmiddeldynamikk
Akutte effekter av rusmidler
Økning av dopaminerg transmisjon
Opioids
Cannabis
CBR
Reward(value)
Opioids
MOR
DA-R
NAcneuron
DA
Salience
Motivation
NDMA-R
Ethanol
GABA
GABA-R
GABA-R
Amphetamine
Ecstasy
Ethanol
Cocaine
5HT3R
”Wanting”
MOR
GABA
”Liking”?(via
DA +?)
ENK
GABA-R
(Motivation)
Atferdsendring under
rusmiddelpåvirkning
• Endrede sanseinntrykk ( først ved sterk påvirkning)
• Emosjoner (endres allerede ved lett påvirkning)
• Kognitive prosesser ( endres gradvis allerede fra lett
påvirkning, feilmonitorering/kontroll og hukommelse
er spesielt følsomme)
• Interne atferds regulerende systemer (endres ved
moderat påvirkning)
– Viktige her er dopaminerge nevroner i midthjernen
Områder i midthjernen deltar i viktige atferds
regulerende funksjoner
• Skal ved bevisste og ubevisste prosesser bidra til
hensiktsmessig atferd
• Aktiveres av positive og viktige hendelser, bidrar
sammen med andre hjernestrukturer til at man finner
mer ut om årsakene, tar lærdom og evt endrer atferden
på en måte som gagner oss
• Det knyttes ofte gledes følelse til denne atferdsendringen
• Utviklingsmessig gamle strukturer som skal hjelpe oss til
å styre tilværelsen for å oppnå belønning, unngå
ubehag, ta vare på viktig informasjon for å oppnå våre
mål og overleve som individ og art
• Rusmidler kan aktivere områdene uten andre hendelser
Virkninger av rusmidler
• Enkelt rus:
– Rusrelaterte virkninger
• Forsvinner når rusmidlet forsvinner, F.eks rus og kognitiv reduksjon
• Varer timer/dager etter at rusmidlet har forsvunnet F.eks.
psykotomimetiske symptomer(psykoser)
• Etterlater langvarig endring (skade), F.eks. hypoksisk hjerneskade pga
hemning av respirasjonssenteret, hypertermi skader, skader etter
hjerneblødning
– Gjentatt, langvarig rusmiddelbruk:
• Rusrelaterte, som over
• Virkninger i hjernen typisk for gjentatt rusmiddelbruk
– Nevroplastiske mekanismer, F.eks. abstinenssymptomer, avhengighet
– Via glia-aktivering, F.eks. neuroinflammasjon
– Via ukjente mekanismer, F.eks. neuronskade, redusert nevroneogenese,
nevrontap
• Virkninger i andre organer
RUSVIRKNINGER
”Rus er ingen privatsak”
Rusmidlene har stort sett til felles: økt impulsivitet, redusert feilkontroll,
senket angstnivå og svekket hukommelse/innlæring, samt annen
kognitiv reduksjon = KRITIKKKLØSHET
Risikoøkning for:
Utilsiktede ubetenksomheter (”sier sannheten”)
Uønsket sex
Ubeskyttet sex
Psykose
Uprovosert vold
Ulykker med senfølger
De tre siste punktene utgjør de alvorligste konsekvensene av rus
I tillegg: Kan bruke mer rusmiddel enn planlagt ev andre rusmidler
Plots showing changes in psychotic symptoms as indexed by PANSS positive symptoms subscale (a),
anxiety as indexed by the State Trait Anxiety Inventory (STAI) state (b), VAMS tranquilization or calming
subscale (c) following oral administration of Δ-9-THC, CBD, or placebo during the fMRI experiments
.