Aaserud_løsemiddel_historie og nevrologi

Løsemiddelskader
- historikk og nevrologisk utredning
Olaf Aaserud
Nevrologisk avd. OUS Rikshospitalet
09.02.15
først ut…?
• Auguste-Louis Delpech (1856): 24 pas. med
CS2 forgiftning (psykoser, atferdsforstyrrelse,
sensoriske utfall, pareser), suppl. m.
dyreeksperimenter
• Gummiproduksjon i boliger, CS2 ble brukt til
bløtgjøring av rågummi
Note sur les accidents que dévelope, chez les ouvriers en
caoutchoc, l’inhalation du sulfure de carbon en vapeur.
Auguste-Louis Delpech, Bulletin de l’Academie Impériale de Medecine 1856
” He who works in the ”sulphur” (CS2) is no longer a man. He may still
make a living from day to day in unskilled labor. He will never be able
to establish an independent position for himself. The depressing
influence of the carbon disulfide upon his will power, ….. the painful
consequence of his indifference, …... the loss of his memory, prevent
him from entering another occupation. Discouraged and haunted by
self-contempt, these ”miserables” are, moreover, robbed of those
functions which human beeings in all ages have held in highest
esteem. Condemned to cruel isolation and deprived of loving care
and affection at their own heartstones – so often the only
compensation and consolation of many an industrial drudger – these
wretched creatures deserve, from the medical as well as from the
social point of view, our deepest sympathy.”
Charcot og Marie (1888-9):
Simpel nevrose – toksisk hysteri!
Løsemidler – tidlige u.s.
• Rosenblath (1902): Gjentatte akutt-symptomer fulgt av
nevrasteni – xylol brukt ved impregnering
• Geirsvold (Tidsskr. 1934): ”Forgiftninger med tri og tetra i
industrien og i hverdagslivet.” (Akutt/subakutt)
• Schiøtz (Nordisk Med 1938): Trikloretylen. Oversikt og egen
u.s. fra 18 renserier: ”13 tilfelle hvor arb. til stadighet eller i
travle tider blir forgiftet.”(Rus, søvnighet.)
Forgiftninger med ”halogen-kullvannstoffer” allerede da
meldepliktig, likestilt med ulykker i lov om ulykkestrygd.
Nevropsykologene kommer!
• Svenske, danske og finske u.s. omtrent samtidig Axelson, Olsen, Mikkelsen, Lindström (1971-84):
Nevropsykol. svikt hos løsemiddeleksponerte
”The Scandinavian Disease”
• Flom av nordiske studier med
nevropsykologiske funn
• Dansk referansemateriale for nevropsykol.
u.s. var inadekvat
• De fleste studier utenfor Norden negative
• Problem: Mange (uspesifikke) symptomer, få
objektive funn
Situasjonen tidlig på 80-tallet
• Stort antall skader
meldt i andre nordiske
land, krav om
yrkesskadeerstatning
• Stigende antall
mistenkte skader
meldes
• Forebyggende
kampanjer….
Mistenkte løsemiddelskader
meldt til Arbeidstilsynet
300
250
200
150
100
50
0
1982
1983
1984
1985
1986
Finnes yrkesbetinget
løsemiddelskade?
• Et trosspørsmål?
• Mye koker ned til tillit til betydningen av eksponering,
symptomer og nevropsykologiske funn
• ”Nyere” review: Ridgway P et al., Food Chem Toxicol
2003;41:153-87:
• ”- not possible to draw reliable conclusions with respect to
the presence or absence of nervous system damage related to
the common properties of organic solvents.”
•
(MEN: forff. så bort fra nevropsykologiske funn!)
Problemer:
• Stort mangfold av løsemidler og utallige
–blandinger. Eksponeringer er individuelle.
• Individuelle forskjeller m.h.t.
opptak/mottakelighet
• Uspesifikke symptomer
• Bekjedne, uspesifikke funn
Hvordan avgrense og inndele?
Behov for konsensus!
Inndeling av løsemiddelskader
WHO, København 1985
Type I: Organisk affektivt syndrom
Reversibelt. Irritabilitet, tiltaksløshet,
depressivitet.
Type II: Mild toksisk encefalopati
Varighet uker – mndr., evt. irreversibel. Tretthet, opplever
hukommelse, oppmerksomhet, stemningsleie
Type III: Alvorlig toksisk encefalopati
Vanligvis kronisk, kognitiv svikt, påvirker yrke, sosial funksjon,
evt. personlighetsendring. Ved u.s. klar funksjonssvikt, evt.
nevrofysiologiske og nevroradiol. funn
Inndeling av løsemiddelskader
Raleigh/North Carolina 1985
• Type 1: Kun symptomer. Reversibelt, ingen obj. tegn til nevropsyk. utfall.
• Type 2A: Vedvarende personlighetsforandring el. endret
stemningsleie. Markert personlighetsendring – fatigue,
emosj.
labil, tiltaksløs, neds. stemningsleie
• Type 2B: Påvirket intellektuell funksjon.* Redusert hukommelse.
konsentrasjon, innlæring. Også objektive utfall, evt. inkl. lette nevr.
utfall. Usikker reversibilitet.
• Type 3: Demens. Global svikt av intellekt og hukommelse, ofte inkl.
nevrologiske og nevroradiologiske funn. I beste fall lite reversibel,
men heller ikke progressiv hvis eksponering opphører
*) Tilsv. WHO type II
Kriterier, løsemiddelskade
(- etter WHO 1985)
• Bekreftet, adekvat eksponering for nevrotoksiske
kjemikalier, både kvantitativt og kvalitativt.
• Klinisk bilde av skade på CNS eller PNS:
– Typiske subjektive symptomer
– Patologiske funn ved suppl. u.s., som:
•
•
•
•
Klinisk nevrologisk u.s.
EEG
EMG/nevrografi
Psykologiske tester
– Annen organisk lidelse rimelig godt utelukket
– Primær psykisk lidelse rimelig godt utelukket
Men – hva er quantum satis for
eksponering?
Kunnskapssenteret 2009 – systematisk
litteratursøk
Søkte svar på hvilke langtidseffekter av eksponering er
dokumentert, hvilke metoder bør velges i utredning
3807 databasetreff 1980 -2008 sortert
365 publikasjoner gjennomgått i fulltekst
253 publikasjoner av av primærstudier, 7
systematiske oversikter
”Den identifiserte forskingen gir neppe sikre svar m.h.t.
valg av metode”
STAMI-Rapport ÅRG. 14
NR:1 (2013) ISSN: 15020932
• Vitenskapelig dokumentasjon for
skader i nervesyst. i form av
nevropsykologiske effekter
fortsatt mangelfull. Fortsatt også
mangelfullt grunnlag for å
vurdere hva som er tilstrekkelig
eksponering til å medføre økt
risiko for utvikling av kronisk
løsemiddelbetinget encefalopati.
• Ikke god nok dokumentasjon for
”10-års regelen” som
risikogrense.
Videre analyser av materiale fra
litteratursøket (Bast-Pettersen m.fl. 2013)
• Vitenskapelig dokumentasjon for skader i
nervesyst. i form av nevropsykologiske
effekter fortsatt mangelfull. Fortsatt også
mangelfullt grunnlag for å vurdere hva som er
tilstrekkelig eksponering til å medføre økt
risiko for utvikling av kronisk
løsemiddelbetinget encefalopati.
• Ikke god nok dokumentasjon for ”10-års
regelen” som risikogrense.
Hva ville Charcot sagt i dag?
• Uspesifikke symptomer
• Manglende / beskjedne
nevrologiske utfall
• Normale biokjemiske
u.s., ingen strukturelle
forandringer i hjernen
• Ingen / tvilsomme
nevropatologiske funn
• …..…….?
Likevel skade i dypere strukturer /
nevrotransmisjon?
• Endringer i dopaminerg transmisjon lenge antydet.
• Hva med basalgangliene? Signalforandr. sett hos sniffere.
– Thuomas (1996): 32 pas., eksponert i yrke 5 - 28 år. Alle hadde
lavsignalforandr. i basalggl., ingen kontroller!
– Edling et al (1997): Ved PET sign. økt dopamin-produksjon i striatum
uten påvirkning på presynaptiske terminaler eller postsynaptiske
reseptorer. (17 pas. med nevropsykiatriske sympt. vs. Kontroller.)
• MR-spektromeri:
– Alkan et al. (2004): 49 skoarbeidere, 3 – 34 år m. tynner, vs. ktr. Alle
hadde ↑ kolin/kreatin ratio i thalamus, basalggl. og parietal hvit
subst. – demyelinisering?
Systemfeil??
Visser et al (Ann Neurol 2008:63;572): U.s av pas. med CSE,
asymptomatiske eksponerte og kontroller (10-11 i hver
gruppe).
U.s. dopamin-D2 (D2R) reseptor-binding og CNS-metabolitter
(acetylaspartat og cholin) u.s. med SPECT, MR-spektroskopi
og diffusjonsvektet MR.
Funn: Redusert D2R-binding i striatum hos CSE-pas. og
asympt. eksponerte, korrelasjon med eksponeringsindeks og
red. oppmerksomhet/psykomotorisk tempo hos CSE-pas.
Tendens til redusert cholin frontalt hos CSE og asympt.
eksponerte.
Løsemidler påvirker fronto-striato-thalamiske (FST) baner?
Nevrologisk utredning av
løsemiddelskader
Olaf Aaserud
13.11.13
Møte med ”løsemiddelpasienten” (I)
Ofte en utfordring!
• Mann i 50-årene som forteller om tidl. stor
arbeidskapasiet og –belastning, som føler han
ikke strekker til lenger.
• Overbevist om årsakssammenheng
• Bitter over skaden han opplever seg påført
• Ofte frustrert over langvarig utredning, følelse
av ikke å bli trodd
Møte med ”løsemiddelpasienten” (II)
• Sett av god tid!
• Respekt for pas.s symptomer, de er reelle!
• En smule ydmykhet i starten! - Forklar at
utredning av løsemiddelskader ofte er
vanskelige å dokumentere, at vi savner enkle
u.s. til å fastslå skade, at presisjonen i
diagnostikken burde vært bedre, derfor
tverrfaglig utredning
Anamnesen (I)
• Utdannelse, tidl. sykdommer, relasjon mellom
symptomutvikling og viktige hendelser i livet
(skilsmisse, m.v.) og
• Eksponering dekket av yrkesmedisiner, men
spør om akuttsymptomer under arbeid!
Symptomer ved akutt / subakutt
løsemiddelforgiftning
•
•
•
•
•
•
•
Hodepine under/etter jobb
Kvalme, brekninger
Svimmelhet
Eufori, rusfornemmelse
Tretthet
Bevissthetstap
Sympt. bedring i helger?
Anamnesen (II)
• Aktuelle symptomer
• Hvilke plager har du nå? Når startet de? (Hva fortelles
spontant, hva må man spørre etter?)
• Når oppsto symptomene?
• Hvordan? (Akutt / snikende?)
• Bedre / verre etter opphør av eksponering?
• Relasjon til andre livshendelser / sykdommer / skader
• Hvordan reagerer du på kontakt med løsemidler nå?
• Kognitivt: Hva er vanskelig? Eksempler? Bruk av bil, data,
bankkort, SMS. Interesser, sosial deltakelse, hobbier.
Noen symptomer ved kronisk
løsemiddelskade i CNS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hodepine
Svimmelhet
Tretthet / økt trettbarhet
Depressiv tendens
Økt irritabilitet
Redusert hukommelse
”
konsentrasjonsevne
”
initiativ
Overømfindtlighet for løsemiddeldamper
Søvnvansker / -apnoer
Klinisk u.s. (I)
Disse pas. må til nevropsykol. u.s.! Ofte lite
nytte av standard demenstester. Evt. MMS.
Bruker noen enkle tester, som ordgjenkallelse,
minnespenn for tall, 100-7, akt. hendelser i
tiden.
Generelt inntrykk av pas. gjennom
anamneseopptak og u.s. inngår også i
vurderingen!
Funn hos løsemiddelskadde (I)
• Nevrologisk u.s.:
• Lett hukommelses- og konsentrasjonssvikt
• Som regel intet annet, evt.:
– Lette utfall for tempo, koordinasjon
– Nedsatt ansiktssensibilitet ved trikloretylen (?)
– Lett polynevropati
• EEG:
– Normalt el. uspes. forandringer - både beta- og
thetaaktivitet rapportert. Fokal aktivitet?
Funn hos løsemiddelskadde (II)
• Evoked responses:
• SER, VER, AER: Motstridende resultater, ikke påvist
systematiske utfall. Klinisk til lite nytte.
• ERP: Økt P-300 latens?
• EMG/nevrografi:
• Sjelden, men evt. lett polynevropati av aksonal (evt.
sek. demyeliniserende) type (spes. etter CS2, nheksan, MEK, ?løsemiddelblandinger?)
Funn hos løsemiddelskadde (III)
• Nevroradiologi:
• CT: Motstridende, neppe atrofi fra løsemidler i
dagens arbeidsmiljø.
• MR: Samme. MEN: Viktig i differensialdiagnostikken!
Funn hos løsemiddelskadde (VI)
• Nevropsykologi:
• Lette (evt. moderate) utfall for psykomotorisk
tempo og korttidshukommelse,
oppmerksomhet og visuospatielle ferdigheter.
• Stabile utfall ved gjentatt testing
Funn hos løsemiddelskadde (IV)
• Psykosomatikk
• Depresjon og angst: Høna eller egget?
• Egen u.s.: Eksponerte hadde lette nevropsykol. utfall,
men ikke avvik fra ktr. m.h.t. attribusjon, psykisk
dysfunksjon eller sosial tilpasning
Noen differensialdiagnoser –
de ”greie”
•
•
•
•
•
•
•
•
Vaskulær encefalopati
Alkoholisk encefalopati
Mb. Alzheimer
Annen toksisk encefalopati
MS
Intrakraniell tumor
Normaltrykkshydrocefalus
Posthypoksisk encefalopati
•
•
•
•
Posttraumatisk encefalopati
Kongenitt encefalopati
Metabolsk encefalopati
Annen degenerativ
encefalopati
• Systemsykdom / malign
lidelse i andre organer
• HIV / AIDS
Alzheimer, Parkinson, MS, epilepsi kanskje ikke så ”greie” likevel?
• Kan sykdommene skyldes, fremskyndes eller
forverres av løsemiddeleksponering?
Løsemidler disponerer for Alzheimers
sykdom?
• Ingen sammenheng:
– Shalat (1988): 98 case vs. 162
ktr.
– Graves (1991): metaanalyse 3
u.s.
– Graves (1998): 89 case, 89
ktr.
– Klinken (1993): 103 suspekt
løsemiddel-skadde vs.
kontroller: ikke overvekt av
Alzheimer-forandringer
nevropatologisk
– Sammenheng:
– Kukull (1995): 193 Alzh.-pas,
243 ktr.: O.R. 2,3 for
eksponering, 6,0 for menn
alene
Løsemidler årsak til Parkinsons sykdom?
• Parkinsonisme kjent etter CS2
eksponering
•
McDonnell 2003: 4x økt risiko ved
løsemiddeleksponering >30 år,
dose-respons relasjon
• Pezzoli 2000: 188/990
parkinson-pas. hadde vært
eksponert:
– lavere debut-alder
– dårligere med.-effekt
– løsemiddeleksponerte mer
påvirket av sin PD
– svak, men sign.
sammenheng eksponering alvorlighetsgrad av PD
• Pezzoli 2006: 5 PD-pas. med
høy eksponering hadde
neuronskade i linsekjernene
ved MRS, sammenlikn. m. lav/ikke-eksponerte PD-pas.
• Goldman 2012: Tvillingpar,
diskordante for PD: O.R. 6,1
(p=0,034) for PD og tidl. TCEeksponering. (Lavt antall eksp.
(12)).
• Siste review, Lock 2013: ”No
consistent evidence”.
Løsemidler og MS
• Amaducci (1982): Sammenheng med arbeid i skoindustri (RR
4,9)
• Grønning (1993): 86 MS-pas, 200 ktr.: Ingen sign. forskjell
m.h.t. løsemiddeleksponering
• Landtblom (1993): Økt risiko
• Landtblom, Thuomas (2003): Flere T2-lesjoner i basalggl. hos
løsemiddeleksonerte MS-pas.(20 eksp. pas., 20 pas. uten
eksp.)
• Landtblom (2003, 2006): Mulig økt MS-risiko hos anestesispl.
(CIR = 2)
• Hedström 2013: To populasjonsbaserete case-ktr. studier:
ingen sammenheng mellom yrkeseksponering eller generell
anestesi og MS.
• Riise 2011: 27 900 offshorearb. vs. 366 805 ktr.: Ingen økt
risiko for MS
Løsemidler og epilepsi
• Mortalitet av epilepsi økt med økende eksponering
for styren i multisenter u.s. av 35443 plastarbeidere
(1996)
• Sammenheng mellom eksponering og partiell
epilepsi i svensk u.s. av 104 epilepsipas. og ktr.
(Littorin 1988)
• Rapporter om status epilepticus etter sniffing,
temporallappsanfall etter yrkes-eksponering
Noen differensialdiagnoser - de
”ugreie”
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Endokrinopatier
MCI
ME, postviral tretthet
Kronisk tretthetssyndrom
Utbrenthet
MCS
Psykosomatikk
Bevisst/ubevisst aggravering og simulasjon
Trygdemisbruk/forsikringssvindel
Mild cognitive impairment (MCI)
• Hukommelsesproblemer, bekreftet av komparent
• Objektiv påvisning av hukommelsesforstyrrelse (ved
nevropsykol. u.s.)
• Normal generell kognitiv fungering
• Intakte aktiviteter i dagliglivet
• Ikke dement
Mild cognitive impairment (MCI)
• 12 - 14% av pas. med MCI går over til
Alzheimers sykdom årlig - etter 6 år vil 80% av
en MCI-populasjon ha Alzheimer
• Progresjon i motsetning til ved
løsemiddelskader!
Noen differensialdiagnoser - de
”ugreie”
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Endokrinopatier
MCI
ME, postviral tretthet
Kronisk tretthetssyndrom
Utbrenthet
MCS
Psykosomatikk
Bevisst/ubevisst aggravering og simulasjon
Trygdemisbruk/forsikringssvindel
Psykosomatikk
–
–
–
–
panikkangst
andre angsttilstander
depresjon
psykoser
• mekanismer:
– klassisk betinging
– attribusjon
• konflikter:
– arbeid
– familie
– mistrivsel
Aggravering/simulasjon
• aggravering:
– understrekning av egenoppfattet diagnose
– resultat av lang kamp for avklaring - lager vi
pasienter?
– bevisst/ubevisst
• simulasjon
– trolig sjelden?
Løsemidler og polynevropati
• CS2, heksan, MBK, (white spirit?)
• Oftest aksonal, evt. m. sekundær
demyelinisering
• Ofte svært lette nevropatier
Løsemidler og polynevropati
• Stort antall diff. diagn. -bl.a.:
–
–
–
–
–
–
–
alkohol
diabetes
malabsorbsjon
vitaminmangel
autoimmune/inflammatoriske sykdommer
medikamenter
annen toksisk påvirkning
Legeerklæring ved nevrotoksisk
yrkesskade
• Vurdering må gi svar på:
– Tilstrekkelig eksponert i yrke til å utvikle kronisk
skade?
– Foreligger skade? - er den forenlig med, evt.
atypisk for, nevrotoksisk skade?
– Andre mulige årsaker til skaden?
– Hva er mest sannsynlig skadeårsak?
– Hvor stor er den yrkesskadebetingete medisinske
invaliditet?
- hvor stor er den yrkesskadebetingete
medisinske invaliditet?
0-14%
• Lette subj. sympt. ↓hukommelse, ↓kons.
evne, ↑trettbarhet
Nevrologi 0
Nevropsykologi 0
15-29%
• Moderat red. funksjon i
dagl.livet Nevrologi eller
Nevropsykologi +
30-44%
• Mer uttalte subj. sympt.
Nevrologi +
Nevropsykologi +
45-59%
• Tydelig mental og kogn.
svikt og probl. med å fung.
i dagl.livet Nevrologi ++
Nevropsykologi ++
Meldte mistenkte løsemiddelskader i
nervesystemet 1983 - 2003
300
250
200
150
100
50
2002
2000
1996
1990
1988
1986
1984
1982
0
19
19 83
19 84
19 85
19 86
19 87
19 88
19 89
19 90
19 91
19 92
19 93
19 94
19 95
19 96
19 97
19 98
20 99
20 00
20 01
20 02
20 03
20 04
20 05
20 06
20 07
20 08
20 09
20 10
20 11
12
Løsemiddelpas. – nevr. utredning
ved RH 1983 - 2012
60
50
Antall pas. årlig
40
30
20
10
0
Totalt: 590 pas.
Yrkesnevrologisk samarbeid
• Samarbeid om diagnostikken siden 1985
mellom AMI / STAMI og senere SYM / MYMUS
/AMY, Nevropsykologisk lab. og Nevrologisk
avd.
Hvor mange utredet ved RH hadde
løsemiddelskade?
11 %
8%
40 %
42 %
Sannsynlig
løsemiddelskade i
CNS
Mulig
løsemiddelskade i
CNS
81 %
18 %
1985 - 89
2000 - 05
Ikke dokumentert
løsemiddelskade i
CNS
Hvorfor diagnose til færre?
• Endret arbeidsmiljø – endret
pasientpopulasjon, færre syke
• Strengere praksis?
• Bedre utredningsmetoder?
Nevrologisk utredning ved mistenkt
løsemiddelskade
• Anamnese og klinisk nevr. u.s.
• Generelle blodprøver, inkl. thyreoideafunksjon, vit. B12
• EEG
• EMG/nevrografi (kun v. mistanke om
polynevropati))
• Cerebral MR
Råd
• Trofasthet mot kriteriene!
• Tverrfaglig samarbeid
• Spes. grunn til skepsis når:
– akutt symptomdebut
– eksponeringsgrad og symptomer/funn spriker
– sympt./funn tilkom eller tiltok etter at
eksponeringen opphørte
• Senke prestisjefaktoren hos pas. og utreder - forklare
at diagnostisk presisjon er begrenset!