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Biologische Grundlagen des Alterns
Biologische Grundlagen des Alterns Thomas Arendt Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung „Mit dem Alter wird der gebildete Mensch weiser, der ungebildete [Talmud] dagegen dümmer.“ Hans Baldung Grien 1484 – 1545 Leipzig Museum of Fine Arts Gliederung Begriffsbestimmung Wie wird Altern gemessen Beeinflussung des Alterns durch externe und interne Faktoren Ursachen des Alterns / Alternstheorien Demographischer Wandel Ein Beispiel: Funktionelles und Strukturelles Altern im ZNS Altern - Begriffsbestimmung Degenerativer biologischer Prozess, der mit zunehmendem Lebensalter zu psychischen und physischen Abnutzungserscheinungen führt und meist zw. 50. und 65 Lebensjahr beginnt (Eugerie). Die Differenz zwischen dem chronologischen und biologischen Lebensalter beeinflussen u.a. folgende Faktoren: • Sozioökonomische Bedingungen (Bildung, Beruf, Lebensweise) • Genetische Konstitution • Emotionaler Umgang mit Problemen (Coping) • Lang andauernde Exposition gegenüber Schadstoffen • chronische Erkrankungen erfolgreiches Altern „Add life to years not just years to life“ Healthy Active Life Expectancy (HALE) Sonderformen des Alterns Progerie: genetisch bedingtes Altern vor dem 20. Lj. Proterogerie: exogen verursachtes Altern vor dem 50. Lj. Diatrigerie: genetisch bedingtes verzögertes Altern nach dem 65. Lj. Altern (als Prozeß) Seneszenz (als Zustand - Ergebnis des Alterns) Gompertz-Funktion des Alterns Mit dem Alter nehmen Überlebensrate exponentiell ab, Mortalitätsrate exponentiell zu [Gompertz 1825] GrundMortalitätsrate m(x): Mortalitätsrate im Alter x m(x) = AeGx A: Grund-Mortalitätsrate G: Gompertz-Konstante 2,3 (Laboratten) 0,09 (Mensch, Elefant) Geschwindigkeit des Alterns Mortality Rate Doubling Time (MRDT) MRDT(Mensch) ~ 8 Jahre semilogarithmische Darstellung: (Anstieg der Geraden ) Geschwindigkeit des Alterns Einfluß von Grundmortalitätsrate (A) und Alternsgeschwindigkeit (MRDT) Organismen mit hoher Grundmortalitätsrate altern auch schneller MRDT A Maximale Lebensdauer ~ 120 Jahre Netherlands June 29, 1890 Maria Olivia da Silva of Sã São Paulo, BRAZIL, as the oldest person who ever lived, who March 3, 2005; celebrated her 125th birthday. Hendrikje Van Andel Japan Ura Koyama Aug. 30, 1890 U.S. (MS) Bettie Wilson Sept. 13, 1890 Portugal Maria do Couto Maia Oct. 24, 1890 U.S. (AL) Susie Gibson Oct. 31, 1890 U.S. (KY) Grace Thaxton June 18, 1891 Puerto Rico Emiliano Mercado del Toro Aug. 21, 1891 Canada (Que) Julie Winnefred Bertrand Sept. 16, 1891 Italy Virginia DigheroDighero-Zolezzi Dec. 24, 1891 Mme. Jeanne Calment Happy 121st birthday (21st February 1996), died at age 122 Germany Hermann Dornemann May 27, 1893 - Mar. 2, 2005 111 Jahre, 279 Tage Maximale Lebensdauer Maximale Lebensdauer ~ 5 -10 fache der ‚Mortality Rate Doubling Time‘ Maximale Lebensdauer ~ Körpermasse kleinere Tiere haben pro Masseeinheit eine höhere Stoffwechselaktivität: rate of living (freie Radikale) Maximale Lebensdauer Länger lebende Arten sind besser in der Lage, DNA-Schäden zu reparieren (Folge freier Radikale etc.) Thymidin-Einbau Beeinflussung des Alterns Kalorienrestriktion Stoffwechselaktivität & freie Radikale durchschnittliche und maximale Lebensdauer Geschlechtsreife (Reproduktionsphase) verschiebt sich Geschlechtsreife und Lebensdauer je später die Geschlechtsreife desto länger die maximale Lebensdauer je später die Geschlechtsreife desto höher die genetische Rekombination Potenz für genetische Neukombinationen Lebensdauer und „Generationsvertrag“ je länger die maximale Lebensdauer desto höher die Potenz für genetische Neukombinationen Voraussetzung für Evolution Langlebigkeit als Voraussetzung für umfassende Entwicklung einer hohen Lernkapazität gleichzeitig verlängerte Nesthockerphase Langlebigkeit: Menopause als Reproduktionsverzicht bei Intensivierung der „Brutpflege“ [„Generationsvertrag“] Alternstheorien A. „Programm-Theorien“ - Programmierte zelluläre Uhr - Schrittmacher-Theorie - Genetische Theorie B. Akkumulation zufälliger Ereignisse - Kreutzvernetzung von DNA und Proteinen - Abnutzung und Verschleiß - Freie Radikale - Rate-of-living - Somatische Mutationen Alternstheorien (I) Programmierte zelluläre Uhr Die Anzahl der Zellteilungen ist begrenzt „Hayflick-Limit“ (Menschliche embryonale Fibroblasten teilen sich ex vivo 50x) Leonard Hayflick Telomere repetitive, nicht-codierende Sequenz TTAGGG [konserviert] Alternstheorien (II) Schrittmacher-Theorie Neuroendokrines System [Hypothalamus – Hypophyse - Nebenniere] Verminderung von Steroidhormonen Atrophien Arteriosklerose Osteoporose Alzheimersche Erkrankung Immunsystem Verminderung der zellulären [humoralen] Immunantwort Zunahme von Autoantikörpern Aktivierung v. Makrophagen „Altern als chronische Graft-versus-host Reaktion“ Tumoren Alternstheorien (III) Genetische Theorie Lebenserwartung ist innerartlich relativ konstant Langlebigkeit tritt familiär gehäuft auf Modifier Gene verschieben nachteilige Effekte in die post-reproduktive Phase Antagonistisch Pleiotrope Gene Vorteile in frühen Lebensphasen / Nachteile in post-reproduktiver Phase (z.B. Östrogene, fettspeichernder Genotyp) Die zum Altern führenden biologischen Nachteile treten erst nach der Reproduktion auf und unterliegen daher keinem Selektionsdruck Gene und ihre Expression können durch Akkumulation exogener Noxen geschädigt werden (z.B. Kreutzvernetzung von DNA und Proteinen, Freie Radikale) Gene, die in Zusammenhang mit Langlebigkeit identifiziert wurden phosphatidylinositol-3-OH kinase family member daf-2, an insulin receptor-like gene sir-2 age-1 and daf-2 OLD-1 CHICO CD-2-fas p53 bcl2 APOE and ACE loci BRCA1- and BRCA2 MAP1B and MAP2 cytochrome P450 (CYP) 1A1, CYP1A2, CYP2E1, glutathione S-transferase (GST) M1, GSTT1 apolipoprotein C-III gene T-455 polymorphism C Alternstheorien (IV) Kreuzvernetzung von DNA und Proteinen beeinträchtigt Beweglichkeit und Elastizität Aktivität von Enzymen Genexpression subzelluäre Verteilung von Makromolekülen Hautalterung (Kollagen) Trübung der Augenlinse Elastizität von Blutgefäßen (Arteriosklerose) Filtration durch Niere synaptische Plastizität im Gehirn - Demenz Alternstheorien (V) Abnutzung und Verschleiß [wear and tear] z.B. Akkumulation von Alterspigment (Lipofuscin) [Ursache oder Folge des Alterns?] DNA Schäden durch - Toxine - radioaktive Strahlung - UV-Licht - freie Radikale DNA-Reparaturmechanismen [Mitochondrien !] Alternstheorien (VI) Schädigungen durch freie Radikale [Denham Harman] Oxidative Schädigung von Makromolekülen „Anti-Aging“ durch „Antioxidantien“ DNA Mutationen Proteine Kreuzvernetzung Lipide Viskosität v. Membranen Kohlenhydrate (Glucose) nicht-enzymatische Glykosylierung von Proteinen „Advanced Glycation Endproducts“ (AGEs) Hämoglobin Enzyme Transportproteine Kollagen, Elastin ... Gefäßerkrankungen (Arteriosklerose) Chronische Entzündungen – Rheum. Arthritis (Makrophagen) degenerative Hirnerkrankungen (Alzheimer, Parkinson) Alternstheorien (VII) Rate-of-living „live fast, die young“ Anti-aging durch Kalorienrestriktion [freie Radikale] 26. Sept 1991-1993 Langlebigkeit Islam [Ramadan] Okinawa [Japan] „Experimentell“ Biosphere 2 [Arizona] Somatische Mutationstheorie Akkumulation somatischer Mutationen, die nicht repariert werden können - Toxine - radioaktive Strahlung - UV-Licht - freie Radikale Demographischer Wandel - Altern im Weltmaßstab 2000 Deutschland USA Nigeria 2025 2050 Demographischer Wandel - Altern im Weltmaßstab 1950 2000 2050 Anteil der Menschen im Alter von über 60 Jahren Welt Westeuropa 8% 15% 10% 22% 21% 36% Lebenserwartung gesamt [Frauen/Männer] Welt Westeuropa 47 [48/45] 68 [70/65] 66 [68/64] 78 [82/75] 76 [78/74] 83 [87/81] Zunahme der Alters-bedingten Morbidität - Kardiovaskuläre Erkrankungen - Tumoren - Schlaganfall - Demenz – Alzheimersche Erkrankung Neurodegeneration - Hirnatrophie Verlust von Nervenfasern Normalbefund Alzheimersche Erkrankung Nucleus basalis Meynert Ch4p Alzheimersche Erkrankung Ch1 Ch4am Ch4i Ch2 Ch3 Ch4al Degeneration im cholinergen System und Gedächtnisstörung 600 Neuronenanzahl (x 1000) normale Erwachsene - 30 % 400 Alzheimersche Erkrankung 200 0 Alter in Jahren 30 40 50 60 70 80 90 100 Anti-Aging-Drugs.Com Acarbose Acyclovir Adalat Alendronate Amlodipine Atamet Azithromycin Benazepril Captopril Carbidopa Celebrex Celecoxib Cenestin Cialis Cipro Ciprobay Ciprofloxacin Coversyl Doxycycline Deprenyl Ditropan Ecdysten Eldepryl Ecdysterone Estrogens Fareston Finasteride Fluoxetine Fluvastatin Folic acid Fosamax Fosinopril Geranium Gerovital Glucobay Imigran Imitrex Iodide potassium Isoprinosine Itraconazole Ketoconazole Lamisil Larodopa Lescol Leuzea Levitra Levodopa Lipidum Lipoic acid Lotensin Lovastatin Maca-vibe Madopar Metoprolol Metformin Metrivin Mevacor Mirapex Mirapexin Monopril NADH Nizoral Nolvadex Nootropyl Norvasc Orlistat Orungal Paroxetine Paxil Perindopril Piracetam Potassium Iodide Pramipexole Precose Premarin Proscar Prozac Ramipril Click here to close Rhaponticum Rhodiola Rosea Selegiline Selenium Sinemet Seroxat Sertraline Simvastatin Sinemet Sporanox Sumamed Sumatriptan Tamoxifen Terbinafinum Todalafil Toremifene Tribulus Trilovin-250 Tritace Vardenafil Vinpocetine Xenical Zithromax Zocor Zoloft Lucas Cranach d.Ä. 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