Izotopové metody NM

IZOTOPOVÉ
METODY NM
Workshop Onkosekce
ČUS ve spolupráci se SAU
dne 5.4.2014
Jozef Kubinyi
UNM 1. LF UK a VFN, Praha
1. Stanovení kostního postižení
2. Rozsah extraprostatického
postižení
3. Nová radiofarmaka ve vývoji
1. Stanovení kostního postižení
2. Rozsah extraprostatického
postižení
3. Nová radiofarmaka ve vývoji
SCINTIGRAFIE SKELETU
patří mezi nejčastěji indikované metody nukleární
medicíny
obraz distribuce radiofarmaka je výslednicí průtoku
krve kostí a kostního metabolismu
metoda je vysoce senzitivní, ale málo specifická
– komplementarita s radiodiagnostikou
SCINTIGRAFIE SKELETU
Komplementarita:
NM – léze je patrná o týdny až měsíce dříve než na
CT, pokud je solitární, nelze určit etiologický
substrát (osteoblastická aktivita je zvýšená
nespecificky u mnoha patologických stavů)
CT – nízká senzitivita u incipientních lézí, vysoká
senzitivita i specificita u pokročilých lézí
RADIOFARMAKA
99mTc-MDP
– methylendifosfonát
99mTc-HDP – oxidronát
18F-fluorid
68Ga-MDP, HDP
Mechanizmus akumulace:
po i.v. aplikaci se adsorbuje na krystaly
hydroxyapatitu a v menší míře i na Ca fosfát
závisí od:
– průtoku krve kostí
– extrakční účinnosti (aktivita osteoblastů)
Vylučování močí
PATOLOGICKÁ DISTRIBUCE
typické schéma
mnohočetná ložiska zvýšené kumulace,
zejména v axiálním skeletu
atypické schéma
solitární „horká“ léze
málopočetné atypické „horké“ léze
„studená“ léze
superscan
intenzivní zobrazení axiálního skeletu
flare fenomén
projev zmenšování patologické léze a
rychlé kostní přestavby (reparace) v
okolní kosti
typické schéma
superscan
Ca prostaty
– vývoj meta procesu za rok
2007
2008
„STUDENÁ“ LÉZE
Flare response on MDP BS: metastatic PC in the inferior pubic rami (arrows, A) increased
uptake 3 months after chemotherapy (B) that diminished at 6 months (C).
Br J Cancer. Oct 20, 2009; 101(8): 1225–1232.
Imaging metastatic bone disease from carcinoma of the prostate
Messiou C, Cook G, deSouza NM.
Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS Foundation Trust, Surrey, UK.
Kostní scintigrafie před a
za 6 týdnů po hormonální
terapii.
Br J Cancer. Oct 20, 2009; 101(8): 1225–1232.
Imaging metastatic bone disease from carcinoma of the prostate
Messiou C, Cook G, deSouza NM.
Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS Foundation
Trust, Surrey, UK.
Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Jan;38(1)
The diagnostic utility of the flare phenomenon on bone scintigraphy in
staging prostate cancer.
Cook GJ1, Venkitaraman R, Sohaib AS, Lewington VJ, Chua SC, Huddart RA,
Parker CC, Dearnaley DD, Horwich A.
Department of Nuclear Medicine and PET, Royal Marsden Hospital, Downs Rd,
Sutton, Surrey, SM2 5PT, UK.
The flare phenomenon following initial
hormone therapy can be used to improve both
sensitivity and specificity of BS in PC.
SPECT/CT
CT
zvyšuje
senzitivitu
specificitu
SPECT
PET
Joint Bone Spine. 2009 Oct;76(5):474-80.
Single-photon emission computed tomography combined with
computed tomography (SPECT/CT) in bone diseases.
Papathanassiou D1, Bruna-Muraille C, Jouannaud C, Gagneux-Lemoussu
L, Eschard JP, Liehn JC.
Service de Médecine Nucléaire, Institut Jean-Godinot, 51056 Reims
cedex, France. [email protected]
SPECT - good sensitivity, poor specificity.
SPECT combined with CT provides both structural
and functional information.
SPECT/CT has been proven useful for interpreting
radionuclide bone scan results in patients with bone
malignancies, showing far better specificity than
planar imaging or SPECT alone.
Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010
The added value of multislice SPECT/CT in patients with equivocal
bony metastasis from carcinoma of the prostate
Vincent Helyar1 , Hosahalli K. Mohan2 , Tara Barwick2, Lefteris Livieratos2,
Gopinath Gnanasegaran2, Susan E. M. Clarke2 and Ignac Fogelman2
(1) School of Medicine, King’s College London, The Flat, Poundisford
Lodge, Poundisford, Taunton, Somerset, UK
(2) Department of Nuclear Medicine, Guy’s and St Thomas’ NHS
Foundation Trust, Great Maze Pond, London, UK
This study raises the question of SPECT/CT
as a one-stop shop for elucidating the
diagnosis of equivocal metastatic lesions
from prostate cancer.
99mTc
MDP vs 18F – NaF
Kostní meta - planar BS, SPECT, a 18F-Fluoride PET.
Jednoznačná vzestupná tendence – více lézí na SPECT než
planárních obrazech a více lézí na 18F-PET proti SPECT.
The Detection of Bone Metastases in Patients with High-Risk Prostate
Cancer: 99mTc-MDP Planar Bone Scintigraphy, Single- and Multi-Field-ofView SPECT, 18F-Fluoride PET, and 18F-Fluoride PET/CT
E. Even-Sapir, U. Metser, E. Mishani, G. Lievshitz, H. Lerman, I. Leibovitch,
Department of Nuclear Medicine, Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel
99mTc-MDP
Planar and SPECT BS, 18F-Fluoride PET, and
18F-Fluoride PET/CT: Patient-Based Analysis in 44
Patients with High-Risk PC (upraveno)
Modality
Planar BS
SPECT
18F-Fluoride
Sensiti Specifi
vity (%) city (%)
PPV
(%)
NPV
(%)
57
78
57
67
59
72
55
74
100
62
74
100
100
100
100
100
PET
18F-Fluoride
PET/CT
J Nucl Med February 2006 vol. 47 no. 2 287-297
Einat Even-Sapir, Ur Metser, Eyal Mishani, et all
Department of Nuclear Medicine, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv,
Israel
1. Stanovení kostního postižení
2. Rozsah extraprostatického
postižení
3. Nová radiofarmaka ve vývoji
Semin Nucl Med. 2009 Nov;39(6):396-407.
Prostate cancer: role of SPECT and PET in imaging bone metastases.
Beheshti M, Langsteger W, Fogelman I.
Department of Nuclear Medicine and Endocrinology, PET-CT Center Linz,
St Vincent's Hospital, Linz, Austria. [email protected]
Many positron emission tomography tracers have
been tested for use in the evaluation of prostate
cancer patients based on increased glycolysis
((18)F-FDG), cell membrane proliferation by
radiolabeled phospholipids ((11)C and (18)F
choline), fatty acid synthesis ((11)C acetate), amino
acid transport and protein synthesis ((11)C
methionine), androgen receptor expression ((18)FFDHT), and osteoblastic activity ((18)F-fluoride).
However, there are presently no accurate imaging
modalities to directly, reproducibly, and effectively
delineate bone metastases in prostate cancer.
1. Zvýšený glukózový metabolizmus:
18F-FDG
2. Zvýšená membránová proliferace:
11C a 18F cholin
3. Zvýšená syntéza mastných kyselin:
11C acetát
4. Zvýšená syntéza proteinů:
11C metionin
5. Zvýšená exprese androgen receptorů:
18F-FDHT
1. Zvýšený glukózový metabolizmus:
18F-FDG
2. Zvýšená membránová proliferace:
11C a 18F cholin
3. Zvýšená syntéza mastných kyselin:
11C acetát
4. Zvýšená syntéza proteinů:
11C metionin
5. Zvýšená exprese androgen receptorů:
18F-FDHT
18F-FDG
Základní problém je nízká senzitivita
v důsledku nízkého vychytávání FDG v dobře
diferencovaných prostatických karcinomech
a nízká specificita v důsledku akumulace FDG v
benigních lézích (prostatitis, hypertrofie p).
FDG PET může být užitečná u pokročilého,
androgen-independentního onemocnění
u pacientů s vysokým Gleason skóre a PSA,
v detekci aktivních metastáz a v hodnocení
odpovědi na kastraci a CHT.
18F-FDG
PSA – není jednoznačně určená doporučená hladina,
v potaz i rychlost zdvojování.
20-40 % (celkově)
80+ % (nediferencované, biol. agressivní)
Specificita do 50 %
Senzitivita
Pozitivita FDG vyšetření znamená horší prognózu.
1. Zvýšený glukózový metabolizmus:
18F-FDG
2. Zvýšená membránová proliferace:
11C a 18F cholin
3. Zvýšená syntéza mastných kyselin:
11C acetát
4. Zvýšená syntéza proteinů:
11C metionin
5. Zvýšená exprese androgen receptorů:
18F-FDHT
18F-cholin, 11C-cholin
Nejčastěji používaná radiofarmaka pro PET/CT staging
prostatického karcinomu.
Vlastnosti jsou téměř identické.
18F-cholin
Primární tumor:
Senzitivita 100 %
Specificita NA
Metastázy:
Senzitivita 65 %
Specificita 90 %
Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013 Jul;40 Suppl 1:S18-27.
18F-Choline, 11C-choline and 11C-acetate PET/CT: comparative analysis for imaging
prostate cancer patients (2002 – 2012).
Brogsitter C1, Zöphel K, Kotzerke J.
Metabolizmus cholinu:
• je stavební součásti buněčných
membrán
• jeho akumulace ve tkáni odráží
především změny aktivity cholin-kinázy
• akumuluje se v proliferujících buňkách
18F-methylcholin
– nádor vs benigní léze
• akumulace v nádoru během času roste
• v benigních lézích dosahuje akumulace vrcholu
během 10-15 minut, poté klesá
porovnání časných (cca 10 min po aplikaci) a
pozdních (cca 60 min po aplikaci RF) snímků
SUVmax = 11,0
SUVmax = 5,9
SUVmax = 16,9
SUVmax = 2,5
18F-methylcholin
PET/CT - indikace
– Cílení biopsie u pacientů s trvale zvýšeným
PSA a opakovaně negativní biopsií
– Iniciální staging středně a vysoce rizikových
pacientů (PSA ≥ 10 ng/ml, GS ≥ 7)
– Restaging (biochemický relaps), vyšší
senzitivita u pacientů s PSA > 2 ng/ml či
krátkým PSA dt)
– Identifikace intraprostatických a uzlinových
ložisek indikovaných k fokální radioterapii
– Monitorování terapie (HT, RT)
Provedení vyšetření
1. I.v. aplikace FCH
(3 – 4 MBq/kg)
2. Krátká dynamická studie
na oblast malé pánve (8-10 min)
3. Časný snímek trupu
(8-10 min po aplikaci FCH)
4. Pozdní snímek trupu
(po 60-120 min) cílený na zvýšené FCH
FCH – normalní distribuce
FCH – staging, GS 10 – prostata + pánevní
lymfadenopatie + kostní metastázy
SUVmax 6,8
SUVmax 7,1
Biochemický relaps u pacienta po RT
SUVmax = 6,1
Časný
SUVmax = 4,2
Pozdní
FCH – mnohočetné kostní metastázy
Naše zkušenosti:
Provedeno 38 vyšetření u pacientů (52-82 let)
• 32 pro suspektní relaps,
• 6 v rámci iniciálního stagingu
• 24 studií bylo hodnoceno jako pozitivní
– v 5 případech byl pozitivní PET při
negativitě CT
– ve 4 případech odhalil PET další léze,
které nebyly patrné na CT
– v 1 případě CT odhalilo sklerotické kostní
metastázy neakumulující FCH
– v 1 případě ložisko zvýšené akumulace
FCH v játrech – hemangiom
Naše zkušenosti:
• Ve 32 případech známa hodnota PSA v době PET/CT
– 13 pac. PSA ≥ 5,0 ng/ml,
12 pozitivní nález (92%)
– 7 pac. PSA 2,0 - 4,99 ng/ml
5 pozitivní nález (71%)
– 8 pac. PSA 0,2-1,99 ng/ml
3 pozitivní nález (38%)
– 4 pac. PSA < 0,2 ng/ml
všichni negativní
PET/CT s 18F-fluoromethylcholinem:
•senzitivní metoda detekce a lokalizace
karcinomu prostaty a jeho metastáz
•schopný zachytit drobné léze v
nezvětšených uzlinách či v lůžku prostaty
•schopný zachytit iniciální léze ve skeletu,
které se ještě neprojevují sklerotizací
kosti na CT
•senzitivita vyšetření FCH roste se
stoupajícím PSA
Br J Cancer. Oct 20, 2009; 101(8): 1225–1232.
Imaging metastatic bone disease from carcinoma of the prostate
C Messiou, G Cook, N M deSouza
Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS
Foundation Trust, Downs Road, Surrey SM2 5PT, UK
Senzitivity
Specificity
Planar MDP BS
58
48
MDP SPECT
92
82
MRI
100
88
100
100
99
85
18F-fluoride
PET/CT
18F-fluorocholine
PET/CT
Detection of metastatic bone disease from carcinoma of
the prostate: summary of prospective studies over the past
10 years (upraveno)
1. Stanovení kostního postižení
2. Rozsah extraprostatického
postižení
3. Nová radiofarmaka ve vývoji
Radiofarmaka diagnostická:
Fluorocyclobutane -1- Carboxylic Acid
Fluoro - 5α – Dihydrotestosterone
Prostate Specific Membrane Antigen
Radiofarmaka terapeutická:
177Lu-labelled
anti-PSMA antibody
213Bi-DOTA-PESIN
Radiofarmaka diagnostická:
Fluorocyclobutane -1- Carboxylic Acid
Fluoro - 5α – Dihydrotestosterone
Prostate Specific Membrane Antigen
Radiofarmaka terapeutická:
177Lu-labelled
anti-PSMA antibody
213Bi-DOTA-PESIN
Anti-18F-FACBC
1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid
Syntetický analog L-leucinové aminokyseliny
Inkorporuje se do buněk prostatického ca přes
aminokyselinový transportní systém
Jediná studie 50 pacientů po prostatektomii
(John´s Hopkins):
V lůžku:
Senzitivita 89%
Specificita 67%
(FACBC + v BPH nodulech)
Extraprostatická:
Senzitivita 100%
Specificita 100%
FACBC:
Příklad pozitivní uzliny (a – PET, b – PET/CT)
J Nucl Med. 2007 Jan;48(1):56-63.
Initial Experience with the Radiotracer Anti-1-Amino-3-18FFluorocyclobutane-1-Carboxylic Acid with PET/CT in Prostate Carcinoma
D. M. Schuster , J. R. Votaw, P. T. Nieh, W. Yu, J. A. Nye, V. Master,
F. DuBois Bowman, M. M. Issa, M. M. Goodman
Division of NM, Department of Radiology, Emory University, Atlanta, Georgia
Radiofarmaka diagnostická:
Fluorocyclobutane -1- Carboxylic Acid
Fluoro - 5α – Dihydrotestosterone
Prostate Specific Membrane Antigen
Radiofarmaka terapeutická:
177Lu-labelled
anti-PSMA antibody
213Bi-DOTA-PESIN
18F-FDHT
18F-16β-fluoro-5-dihydrotestosterone
Ligand pro zobrazení exprese androgenních
receptorů
Dvě studie (7 a 38 pacientů s CRPC):
Záchyt lézí okolo 78%
(Použito ve fáze I studie s anti androgenem ARN
509 pro hodnocení farmakodynamické odpovědi).
Radiofarmaka diagnostická:
Fluorocyclobutane -1- Carboxylic Acid
Fluoro - 5α – Dihydrotestosterone
Prostate Specific Membrane Antigen
Radiofarmaka terapeutická:
177Lu-labelled
anti-PSMA antibody
213Bi-DOTA-PESIN
PSMA
Membránový protein na povrchu buňky
prostatického karcinomu
Pokusy značit různými izotopy
(111In, 123I ,177Lu, 18F, 68Ga, 64Cu, 89Zr)
Problém – vazba na intracelulární PSMA
Vývoj nových radiofarmak s menší molekulou
a s vazbou na povrchový PSMA
18F-DCFBC – 1,3-dicarboxypropyl/carbamoyl/4-18F-fluorobenzyl-L-cystein
Radiofarmaka diagnostická:
Fluorocyclobutane -1- Carboxylic Acid
Fluoro - 5α – Dihydrotestosterone
Prostate Specific Membrane Antigen
Radiofarmaka terapeutická:
177Lu-labelled
anti-PSMA antibody
213Bi-DOTA-PESIN
In vivo testing of 177Lu-labelled anti-PSMA antibody as a new
radioimmunotherapeutic agent against prostate cancer.
Behe M1, Alt K, Deininger F, Bühler P, Wetterauer U, Weber WA, ElsässerBeile U, Wolf P. In Vivo. 2011 Jan-Feb;25(1):55-9.
Department of Nuclear Medicine, University Hospital Freiburg, Freiburg.
AIM:
The goal of the present study was to test the Lu-labelled anti-PSMA
monoclonal antibody 3/F11 as a new radioimmunotherapeutic agent in a
prostate cancer SCID mouse xenograft model.
MATERIALS AND METHODS:
Lu-DOTA-3/F11 in mice bearing PSMA-positive C4-2 prostate cancer
xenografts were evaluated.
RESULTS:
3/F11 and DOTA-3/F11 showed high and specific cell binding. Biodistribution
studies revealed an increasing tumour uptake over time. A single dose of 1
MBq DOTA-3/F11 inhibited tumour growth and prolonged survival.
CONCLUSION:
This study indicated that 177Lu-DOTA-3/F11 may be a suitable
radioimmunotherapeutic agent for the treatment of PC.
Alpha versus beta-particle radiopeptide therapy in a human
prostate cancer model
(213Bi-DOTA-PESIN and 213Bi-AMBA versus 177Lu-DOTA-PESIN)
Wild D, Frischknecht M, Zhang H, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Boisclair
J, Provencher-Bolliger A, Reubi JC, Maecke HR.
Cancer Res. 2011 Feb 1;71(3):1009-18
Division of Radiological Chemistry, University Hospital, Basel, Switzerland.
Abstract
Recurrent prostate cancer presents a challenge to conventional treatment,
particularly so to address micrometastatic and small-volume
disease. Use of α-radionuclide therapy is considered as a highly effective
treatment in such applications due to the shorter range and exquisite
cytotoxicity of α-particles as compared with β-particles.
These preclinical data indicate that α-therapy with Bi-DOTA-PESIN or
Bi-AMBA is more efficacious than β-therapy, and represents a
possible new approach for use in peptide-receptor radionuclide α-therapy
treating recurrent prostate cancer.
Závěr
Nejlepší současná diagnostická
kombinace:
PET/CT 18F-NaF
+
PET/CT 18F-cholin
+
MRI (T2)
Poznámka k FAQ:
Scintigrafie skeletu (MDP,NaF)
ukazuje jinou metabolickou
cestu než cholin…
„The paradigm of cancer care in the
future will be a risk-adapted patient
specific therapy designed to
maximize cancer control while
minimizing the risk of complications
and side effects“.
„PET based molecular imaging
techniques promise to play an
important role in prostate cancer
care in the future.“
Cho SY, Szabo Z.
Molecular imaging of urogenital diseases
Semin Nucl Med. 2014
Děkuji za trpělivost