Curierul medical, Vol. 56, No 3, June 2013

Curierul medical, Vol. 56, No 3, June 2013

ISSN 1857-0666
Editorial Board
Boris Topor, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Editor-in-Chief
Ion Ababii, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Gheorghe Ghidirim, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Andrei Usatii, MD, PhD (Chisinau, Moldova)
Anatol Calistru, MD, PhD, Associate Professor (Chisinau, Moldova)
Managing Editor
SCIENTIFIC MEDICAL JOURNAL
Ministry of Health of the Republic of Moldova
Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
Ministerul Sănătăţii
al Republicii Moldova.
Universitatea de Stat de Medicină şi
Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Министерство здравоохранения
Республики Молдова.
Государственный Университет Медицины и
Фармации им. Н.А. Тестемицану
Issued bimonthly
Editorial Advisory Board
Yuriy T. Akhtemiychuk, MD, PhD, Professor (Chernivtsi, Ukraine)
Ion Bahnarel, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Alin Bour, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Olga Cernetchi, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Gheorghe Ciobanu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Valentin Friptu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Susan Galandiuk, MD, PhD, Professor (Louisville, KY, USA)
Mihai Gavriliuc, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Victor Ghicavai, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Nicolae Gladun, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Stanislav Groppa, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Aurel Grosu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Eva Gudumac, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Eugen Gutu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Iwata Hisashi, MD, PhD, Professor Emeritus (Nagoya, Japan)
Raymund E. Horch, MD, PhD, Professor (Munich, Germany)
Vladimir Hotineanu, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Sawa Kostin, MD, PhD, Professor (Bad Nauheim, Germany)
Vitalie Lisnic, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Ion Lupan, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Sergiu Matcovschi, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Ion Moldovanu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Petru Moroz, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Anatol Nacu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Anatoliy V. Nikolaev, M D, PhD, Professor, Academician (Moscow, Russia)
Hiram Polk, MD, PhD, Professor Emeritus (Louisville, KY, USA)
Irinel Popescu, MD, PhD, Professor (Bucharest, Romania)
Mihai Popovici, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Viorel Prisacari, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
William Rhoten, MD, PhD, Professor (Huntington, WV, USA)
Valeriu Rudic, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Sergio Serano, M D, PhD, Professor (Milan, Italy)
Larisa Spinei, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Eugen Tarcoveanu, MD, PhD, Professor (Iasi, Romania)
Gheorghe Tabarna, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Valeriy N. Zaporojan, MD, PhD, Professor, Academician (Odessa, Ukraine)
Emeritus Members of the Editorial Advisory Board
Ion Corcimaru, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Constantin Etco, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Filip Gornea, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Valentin Gudumac, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova)
Ion Marin, MD, PhD, Professor Emeritus (Chisinau, Moldova)
Nicolae Opopol, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Ieremia Zota, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
Editorial Staff
Valentina Bureatinschaia
Ludmila Covalschi
Svetlana Grabazei
Natalie Schwab
Anton Breunig
Editorial assistant
Romanian copy editor
English and Russian copy editor
English copy editor
English copy editor
Printing House “Tipografia Sirius”
2, A. Lapusneanu str., Chisinau, MD-2004
the Republic of Moldova
www. sirius.md
Vol. 56, No 3
June 2013
Welcome to the scientific and medical journal
Curierul Medical!
From its debut in 1958 the journal has striven to support the interests of
Moldovan medicine concerning the new concepts of its development. The
Editorial Board warmly welcomes both the readers of and the authors for the
journal, all those who are enthusiastic in searching the new and more effective
ways of solving numerous medicine problems. We hope that those who want
to make their contribution into the science of medicine will find our journal
helpful and encouraging.
The journal is accredited by the National Council for Accreditation and
Attestation. The journal publishes official papers, scientific articles, editorials,
clinical studies and cases, lectures, methodological guides, reviews, brief reports
and correspondence. The journal welcomes articles in English, Romanian and
Russian. The journal editorial policy provides the prompt publication of papers
within 12 weeks on average after receiving.
Bine aţi venit la revista ştiinţifică medicală
Curierul Medical!
De la prima apariţie în 1958, revista susţine şi dezvoltă noile idei în
domeniul medicinii, în Republica Moldova. Colegiul de redacţie agrează cu
multă consideraţie atât cititorii cât şi autorii articolelor, pe toţi acei care cu mult
entuziasm caută noi şi mult mai efective metode de soluţionare a multiplelor
probleme ale medicinii. Sperăm, că toţi acei care doresc să-şi aducă aportul
la dezvoltarea ştiinţelor medicale, vor găsi revista noastră utilă şi atractivă.
Revista este acreditată de către Consiliul Naţional de Acreditare şi Atestare.
Revista publică comunicări oficiale şi, totodată, sunt editate diverse publicaţii,
inclusiv independente: articole ştiinţifice, editoriale, cercetări şi prezentări de
cazuri clinice, prelegeri, îndrumări metodice, articole de sinteză, relatări scurte,
corespondenţe şi recenzii. Revista publică articole în limba engleză, română şi
rusă. Politica de editare a revistei prevede examinarea operativă și publicarea
articolelor timp de 12 săptămâni după înaintare.
Добро пожаловать в научно-медицинский журнал
Curierul Medical!
С первого дня своего выпуска в 1958 году журнал стремится поддерживать и развивать новые идеи в области медицины в Молдове.
Редакционная коллегия всегда рада, как читателям, так и авторам статей,
всем тем, кто с энтузиазмом ищет новые, более эффективные способы
решения многочисленных задач медицины. Мы надеемся, что все те,
кто хотят внести свой вклад в медицинскую науку, найдут наш журнал
полезным и вдохновляющим.
Журнал аккредитован Высшей Аттестационной Комиссией Республики Молдова. В журнале печатаются официальные материалы,
научные статьи, наблюдения из клинической практики, обобщающие
статьи, краткие сообщения, методические указания, рецензии и корреспонденция. В журнале публикуются статьи на английском, румынском
и русском языках. Издательская политика журнала предусматривает
оперативное рассмотрение и публикацию статей в среднем в течение 12
недель после поступления.
Address of the Editorial Office
192, Stefan cel Mare avenuie, Chisinau, MD-2004
the Republic of Moldova
Phone: (+37322) 244751, (+37322) 205209
Fax: (+38322) 295384
www.curierulmedical.org
[email protected], [email protected]
www.usmf.md [email protected]
Index for subscription – 32130
, June 2013, Vol. 56, No 3
GUIDE FOR AUTHORS
The articles are accepted for publication in Romanian, English or Russian. All articles are doubleblind peer reviewed by 2 independent experts.
The articles must be sent electronically with a
cover letter written to Editor-in-Chief, Boris Topor,
MD, PhD, Professor, from the author who is responsible for the correspondence. The letter should
contain a statement saying that the manuscript has
been seen and approved by all the authors and that
the article has not been previously published.
The articles from the countries outside of the
Republic of Moldova are published at the price of
40 € per page (2-3 pages of the manuscript sent by
the author) including tables and figures. If revisions
are necessary an additional fee will be charged, 1050 € depending on the number of the corrections.
The authors are responsible for the content of the
articles. The papers describing research involving
animal or human subjects should state in the cover
letter that the rules of work with animals have been
respected and the official consent has been obtained
from the patients, and that it has been approved by
the designated board of the institution involved. The
potential conflict of interests should be acknowledged by all the authors and editorial reviewers.
If such a conflict is recognized the reviewer will
be excluded from the review process and another
reviewer will be assigned.
All papers must be executed in the following
manner:
1. Manuscripts should be typed in the format
A4, 1.5-spaced, with 2.0 margins, printing-type 12
Times New Roman, in Microsoft Word.
2. The title page should include the first and last
names of all the authors, their academic degrees,
the name of the department and institution from
which the paper has arrived, phone number and
e-mail address.
3. The abstracts should be written on the title
page in English and Russian and be no more than
200-250 words. They should end with 3 to 6 key
words.
4. The text of clinical or experimental articles
(less than 16 pages long) should consist of an Introduction, Material and Methods, Results, Discussion,
Conclusions and no more than 40 References. However, review articles must not exceed 25 pages and
contain no more than 100 references.
5. Tables and figures must be typed, numbered
consecutively with explanatory text. The figures that
have to show a comparison or emphasize details
will be published in colour. If coloured figures are
necessary, the author must pay an additional fee of
95 € per page (1-6 figures on a page).
6. References are listed in order of appearance in
the text, and the appropriate numbers are inserted
in the text in [square brackets] at the proper places.
References must follow the general arrangement
outlined in the International Committee of Medical
Journal Editors uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals.
GHID PENTRU AUTORI
Sunt acceptate spre publicare articole în limba română, engleză sau rusă. Toate articolele sunt îndreptate
pentru recenzare la 2 experţi independenţi.
Articolele se expediază prin poşta electronică, în
adresa redactorului-şef Boris Topor, dr. h., profesor, cu
o scrisoare de însoţire din partea autorului, responsabil
pentru corespondenţă. Scrisoarea va confirma faptul că
toţi autorii sunt de acord cu conţinutul articolului şi că
articolul dat nu a fost publicat anterior.
Articolele de peste hotarele Republicii Moldova sunt
publicate la preţul de 40 € pagina (2-3 pagini de manuscris, inclusiv tabelele şi imaginile). Pentru redactare este
stabilită plata de 10-50 € pentru un articol, în funcţie de
volumul rectificărilor.
Pentru conţinutul articolelor sunt responsabili autorii.
Dacă în articol sunt prezentate date despre rezultatele
cercetărilor efectuate pe oameni sau animale, este necesar ca în scrisoarea de însoţire să se indice, că au fost
respectate regulile de rigoare în privinţa experienţelor
efectuate pe animale sau a fost obţinut acordul pacienţilor şi permisiunea administraţiei instituţiei. În caz de
apariţie a conflictului de interese, despre aceasta vor fi
informaţi toţi autorii şi colegiul de redacţie al revistei.
Dacă conflictul se confirmă, persoanele cointeresate se
exclud din procesul de evaluare a articolului şi se numeşte
un nou expert.
Articolele trebuie să respecte următoarea structură:
1. Articolele se imprimă în formatul A4, Times
New Roman 12, în Microsoft Word la intervalul 1,5, cu
câmpurile de 2 cm.
2. Foaia de titlu conţine prenumele şi numele autorilor, titlul şi gradul ştiinţific, instituţia, numărul de telefon
şi adresa electronică a autorului corespondent.
3. Rezumatele în limba engleză şi rusă (200-250
cuvinte) se prezintă consecutiv pe foaia de titlu, inclusiv
cuvinte-cheie, de la 3 până la 6. În rezumat este obligat
să fie expus scopul cercetării (dacă nu este clar din titlu),
metodologia studiului, rezultatele obţinute şi concluziile.
4. Textul articolelor clinice, experimentale (până la
15 pagini) cuprinde: Introducere; Material şi metode;
Rezultate obţinute; Discuţii; Concluzii şi Bibliografie
până la 40 de referinţe. Altă structură se acceptă, dacă
aceasta corespunde conţinutului materialului. Articolele
de sinteză nu vor depăşi 25 de pagini şi bibliografia până
la 100 de surse.
5. Tabelele şi figurile trebuie să fie enumerate şi
însoţite de legendă. Figurile care necesită contrastare
sau evidenţierea detaliilor sunt executate color. Figurile
color se publică din sursele autorului – 95 €, 1-6 figuri
pe pagină.
6. Referinţele, în conformitate cu cerinţele International Committee of Medical Journal Editors, se expun
în ordinea apariţiei în text. În lista referinţelor titlul
articolului, se traduce în limba engleză, poziţionându-l
în paranteze pătrate.
Referințele bibliografice prezentate în grafie chirilică
sunt transliterate în grafie latină, utilizând următoarele
semne grafice: А–А, Б–В, В–V, Г–G, Д–D, Е–Е, Ё–Е,
Ж–ZH, З–Z, И–I, Й–Y, К–К, Л–L, М–М, Н–N, О–O,
П–P, Р–R, C–S, Т–Т, У–U, Ф–F, Х–KH, Ц–TS, Ч–CH,
Ш–SH, Щ–SCH, Ы–Y, Э–Е, Ю–YU, Я–YA; Ь și Ъ se
omit. Imediat după transliterare, în paranteze pătrate, se
prezintă traducerea titlului articolului în limba engleză.
De exemplu: Ivanov IV, Sidorov VM, Kozlov NF. Transplantatsiya organov i tkaney [Transplantation of organs
and tissues]. Vestnik Khirurgii [Messenger of Surgery].
2010; 26(6):45-49.
ГИД ДЛЯ АВТОРОВ
К публикации принимаются статьи на одном из
трёх языков: на английском, румынском или русском
языке. Все статьи направляются на рецензию двум
независимым экспертам.
Статью подают на имя главного редактора, д. м.
н., профессора Б. М. Топор, в электронной форме, с
сопроводительным письмом от имени автора, ответственного за переписку. Письмо должно содержать
подтверждение, что все авторы согласны с содержанием статьи, и она нигде ранее не публиковалась.
Статьи из-за пределов Республики Молдова публикуются по цене 40 € за страницу в журнале, что соответствует 2-3 страницам рукописи, включая таблицы
и рисунки. В случае необходимости редактирования
статьи, взимается дополнительная плата в зависимости
от объёма корректуры – от 10 до 50 €.
Ответственность за содержание статьи несут авторы. Если в статье приводятся результаты исследований,
проведенных на животных или пациентах, следует в
сопроводительном письме указать, что соблюдались
правила работы с животными, было получено согласие
пациентов и разрешение администрации учреждения.
В случае возникновения конфликта интересов об этом
извещаются все авторы и редакционный совет журнала. Если конфликт подтверждается, заинтересованные
лица исключаются из процесса рассмотрения статьи,
и назначается иной эксперт.
Все статьи должны быть оформлены следующим
образом:
1. Статью печатают в формате А4, с интервалом
1,5, с полями в 2,0 см, шрифтом 12 Times New Roman,
Microsoft Word.
2. Титульный лист включает имя и фамилию,
ученые степени и звания авторов, название учреждения, из которого исходит работа, номер телефона,
электронный адрес.
3. Рефераты (200-250 слов) на английском и русском
языках печатают на титульном листе. В конце рефератов приводят ключевые слова – от 3 до 6. Текст реферата
должен кратко отразить цель исследования (если это не
понятно из названия), методологию выполнения, полученные результаты и заключение. При составлении
реферата необходимо использовать активный, а не
пассивный залог, т. е. “Исследованием установлено”, а
не “В этом исследовании было установлено”.
4. Текст статьи клинического и экспериментального
плана (до 15 страниц) должен содержать следующие
разделы: введение, материал и методы, результаты,
обсуждение, выводы и библиография (не более 40
источников). Иное изложение допустимо, если оно
соответствует содержанию. Обзорная статья может
быть до 25 страниц и включать не более 100 литературных ссылок.
5. Таблицы и рисунки нумеруют и сопровождают
пояснениями. Рисунки, которые требуют выделения
контраста или деталей по цвету, печатаются цветными.
Цветные рисунки оплачивают авторы – 95 € от 1 до 6
рисунков на странице.
6. Список литературы печатают в порядке появления ссылок в тексте и в соответствии с едиными
требованиями Международного комитета издателей
медицинских журналов, предъявляемыми к медикобиологическим статьям. Библиографические ссылки на
кириллице транслитерируют на латиницу следующим
образом: А–А, Б–В, В–V, Г–G, Д–D, Е–Е, Ё–Е, Ж–ZH,
З–Z, И–I, Й–Y, К–К, Л–L, М–М, Н–N, О–O, П–P, Р–R,
C–S, Т–Т, У–U, Ф–F, Х–KH, Ц–TS, Ч–CH, Ш–SH, Щ–
SCH, Ы–Y, Э–Е, Ю–YU, Я–YA; Ь и Ъ опускают. Сразу
же за транслитерацией имени автора и названия статьи
в квадратных скобках дают ее перевод на английском
языке. Например, Ivanov IV, Sidorov VM, Kozlov NF.
Transplantatsiya organov i tkaney [Transplantation of
organs and tissues]. Vestnik Khirurgii [Messenger of
Surgery]. 2010; 26(6):45-49.
Address of the Journal Office • Adresa redacţiei • Адрес редакции
Bd. Ştefan cel Mare, 192, MD-2004, Chisinau, Republica Moldova
Telefon: (+37322) 244751, Fax: (+37322) 295384
www.curierulmedical.org [email protected] [email protected]
www.usmf.md [email protected]
2
, June 2013, Vol. 56, No 3
CONTENTS
RESEARCH STUDIES
F. Atamni............................................................................................................................................................................................................................ 3
Complications in oral implantology associated with maxillary sinus lifting
N. B. Kuzniak, T. V. Protsak............................................................................................................................................................................................. 16
Anlage and development of the nasal region in the embryonic period of human ontogenesis
Yu. E. Pedachenko, E. P. Krasilenko, A. P. Bodiu......................................................................................................................................................... 20
Assessment of the results of surgical treatment of lumbar spinal stenosis in different age groups
V. Cojocari, Gh. Ciobanu, N. Scurtov........................................................................................................................................................................... 29
The impact of pre-hospital arterial hypo- and hypertension on clinical severity and prognosis of patients with traumatic brain injury
L. David............................................................................................................................................................................................................................. 34
Clinical outcomes and prognosis of acute myocardial infarction in diabetic and non-diabetic patients: age-related differences
I. Iliciuc.............................................................................................................................................................................................................................. 39
The neurological embriofetal disturbances and their impact on mental and physical health of the society
REVIEW ARTICLES
V. Cobets........................................................................................................................................................................................................................... 44
Third generation of statins: effects compared in clinical studies
V. Egorov, V. Sacara, N. Ushurelu, V. Moshin.............................................................................................................................................................. 51
HLA complex and reproductive pathology
A. Bodiu............................................................................................................................................................................................................................ 57
Minimally invasive lumbar disk surgery: technique and results
N. Dolma, M. Beţiu.......................................................................................................................................................................................................... 64
The epidemiological, clinical and immunological, and genetic aspects of atopic dermatitis
I. Mihu, O. Tighineanu.................................................................................................................................................................................................... 72
Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel diseases in children
S. Parii............................................................................................................................................................................................................................... 76
The early diagnostics of hearing loss in newborns and infants
ANNIVERSARIES
Vasile Anestiadi la 85 de ani......................................................................................................................................................................................... 81
Pavel Ciobanu la 80 de ani............................................................................................................................................................................................ 82
Grigore Friptuleac la 70 de ani..................................................................................................................................................................................... 83
I-st Moldo-British International Neurosurgical Symposium.................................................................................................................................. 84
, June 2013, Vol. 56, No 3
RESEARCH STUDIES
Complications in oral implantology associated with maxillary sinus lifting
F. Atamni
Department of Oro-Maxilo-Facial Surgery and Oral Implantology
Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy, Chisinau, the Republic of Moldova
Clinic for Oral Surgery and Implantology, Tel Aviv, Israel
Corresponding author: [email protected] Manuscript received March 19, 2013; accepted June 07, 2013
Abstract
Objectives: The aim of this study is to evaluate the complications with the elevation of maxillary sinus bottom in dental implantation and identify
the factors, that may contribute to the occurrence of these complications, and propose different therapeutic approaches. Material and methods: The
studied population has consisted of 685 patients (971 sinuses) with severe posterior maxillary atrophy treated with sinus bottom elevation by means of
the lateral window access by one/two stage technique. For unilateral procedures 399 patients have been appointed and for bilateral procedures – 286
patients. The sinus elevation has been performed with the usage of deproteinized bovine bone material (DBBM) only or its 1:1 mixture with autogenous
bone as well as β-tricalcium only or its 1:1 mixture with autogenous bone. The complications have been evaluated clinically and radio graphically. Results:
The most common intraoperative complication has been the sinus membrane perforation which has been observed in 44 sinuses operations (4.5%).
Severe intraoperative bleeding has been observed in 42 operations on sinuses (4.3%), 22 sinuses (2.3%) of 22 patients have acquired sinus graft infection,
twelve of the patients have been smokers. The implant migration into maxillary sinus has been reported in two cases (0.2%). Wound dehiscence has been
observed in 13 cases (1.3%). Periimplant infection has been observed in 23 patients with 54 implants, 8 of them have been removed (0.67%). Conclusion:
The clinical outcome confirms the fact that sinus bottom elevation to improve the conditions for installing the dental implants can be considered as a
safe treatment with a low frequency of complications. Proper patients’ selection and treatment planning as well as the application of the sinus elevation
technique are the prerequisites to minimize the risk of complications.
Key words: dental implantology, sinus bottom elevation, maxillary sinus grafts.
Осложнения при зубной имплантации с поднятием дна верхнечелюстной пазухи
Ф. Атамни
Реферат
Цель. Выявление частоты, причин возникновения и разработка методов лечения осложнений при поднятии дна верхнечелюстной пазухи
в зубной имплантации. Материал и методы. У 685 пациентов (971 пазуха) с выраженной атрофией заднего отдела верхней челюсти было
проведено поднятие дна верхнечелюстной пазухи латеральным доступом, техникой в один или два этапа. В качестве пластического материала
использована депротеинизированная бычья кость или её смесь (1:1) с костным аутотрансплантатом, а также трикальций фосфат в чистом
виде или его смесь (1:1) с костным аутотрансплантатом. Oдностороннее поднятие дна пазухи проведено у 399 пациентов, двустороннее – у 286.
Анализ осложнений проведен клинически и радиографически. Результаты. Bо время операции наиболее частым осложнением была перфорация
мембраны верхнечелюстной пазухи. Она возникала при вмешательствах на 44 (4,5%) пазухах. Выраженные кровотечения имели место во время
42 (4,3%) операций. В 22 (2,3%) пазухах у 22 пациентов, из которых 12 были курильщиками, пластический материал инфицировался. В двух
случаях (0,2%) произошла миграция имплантантов в верхнечелюстную пазуху. Расхождение раны произошло в 13 (1,3%) случаях. Явления
периимплантaта выявлены у 23 пациентов с 54 имплантами, 8 из них удалены (0,67%). Выводы. Клинические наблюдения подтверждают,
что поднятие дна верхнечелюстной пазухи с целью улучшения условий для установки зубных имплантатов, является эффективным методом
с низкой частотой осложнений. Умелый выбор пациентов, правильное планирование лечения и безукоризненное проведение операции c
применением метода поднятия дна верхнечелюстной пазухи являются необходимыми условиями уменьшения риска возникновения осложнений.
Ключевые слова: дентальная имплантология, поднятие дна верхнечелюстной пазухи, осложнения.
Introduction
ing the tooth loss an initial buccopalatal reduction of bone
volume occurs due to the interruption of blood supply to the
bone plate and the absence of occlusal loads [7-8]. The process of resorption takes place in an apical direction and occurs
together with an increase of sinus pneumatization [9, 10]. As
a consequence, the sinus floor is located in close proximity to
the alveolar ridge [11]. Various therapeutic alternatives have
been proposed to overcome this limitation including lifting
the vertical bone and sinus floor. However, the maxillary floor
grafting is a method of attaining sufficient bone height for
The rehabilitation of the posterior teeth of the maxilla with
implant-supported restoration represents a unique clinical
challenge. Posterior maxillary bone is typically soft due to its
thin or very spongiotic trabeculae or the absence of cortex,
which may lead to the implant’s primary stability but ultimately to its failure [6]. To overcome this biomechanical
disadvantage different therapeutic strategies have been developed. These include under drilling protocols, modified implant designs, the usage of different bone condensers. Follow3
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
of a fibrin adhesive [26, 27]. Small perforations usually do not
need a special treatment because the membrane folds on itself
during the elevation. A proper understanding of the blood
supply system of the maxillary sinus can be crucial in many
instances. An intraoperative bleeding is the result of severing
or damaging the branches of the vascular supply of the lateral wall of the sinus and the surrounding soft tissue. This
bleeding is usually minor and of relatively short duration, but
in some instances it can be profuse and difficult to control in
time. The bleeding may come either from the soft tissue (extra osseous branch) during the flap elevation or directly from
the lateral bone wall (intraosseous branch) during the osteotomy of the lateral window, especially with a rotary instrumentation. There is also a possibility of bleeding from the
medial wall of the sinus if the posterior lateral nasal artery is
damaged. Severe hemorrhages during maxillary sinus grafting
are rather rare. Small vessels may be broken; if these are located in the exposed Schneiderian membrane it is better to
allow the hemostasis to occur naturally, applying gauze under
slight pressure. It is not recommended to use an electrocoagulator which may in fact cause membrane necrosis. The
displacement of dental implants to adjacent anatomic structures such as the maxillary sinus is a rare complication but
may have serious consequences (e.g. sensory disturbance,
maxillary sinusitis, oroantral fistula). Since the case of implant
migration inside the sinus cavity was already reported [30],
other authors have depicted the occurrence of this adverse
reaction in the maxillary and other paranasal sinuses. Most
articles include a limited number of implants [30-33] and only
a few articles include a slightly larger number of cases [34].
The migration of such implants in the ethmoid, sphenoid
sinuses, orbit, nose and anterior cranial fossa is much more
sporadic [35-37]. The displacement of dental implants during
sinus surgery can be related to the poor bone quality or quantity, the poor surgical experience of the operator, the presence
of an uncured perforation, too much implant tapping or the
application of an excessive force [38]. The lack of implant
preparation or its displacement or the presence of poor quality bone that have previously suffered an alveolar infection
and consequent destruction may cause the implant migration.
Different theories have been proposed to explain the mechanism by which implants migrate into the sinus, one of them
being the selection of an inadequate treatment modality to
rehabilitate the posterior maxilla (e.g. the lack of proper implant site ), which, if not done properly, may lead to this serious complication [34]. The changes in the intrasinusal and
nasal pressures [32] are proposed as a primary factor referring
to this complication. The autoimmune reaction to the periimplant bone destruction caused by the implant, which leads
to the loss of integration, [30] may result in this complication.
Various treatment modalities from a conservative approach
(i.e. leaving the migrated implant untreated under a monitoring) [32] to endoscopic transnasal procedures or a conventional Caldwell-Luc technique have been proposed to cure
this complication. The implant migration into the maxillary
sinus, which acts as a foreign body, may lead to maxillary
posterior maxillary implant placement and is regarded as a
predictable and highly successful procedure. Since it was first
described by Boyne & James (1980) [12] this technique has
proven its efficacy and reliability in a variety of clinical cases
with the usage of different grafting materials and modifications of the original surgical protocol [13, 14]. This technique
(lateral sinus floor elevation LSFE) is currently the most common surgery technique that includes drilling a window in the
wall of anterolateral maxillary sinus bone and the dissection
of Schneiderian membrane and the placement of bone graft.
Implants are placed at the same stage or several months later
depending on the residual ridge height. Nevertheless, a
number of less invasive alternative methods of lateral wall
approaches, such as tilted implants, zygomatic implants,
pterygoid implants, short implants (less than 10 mm), restorations in cantilever or Summer’s technique (also known as
osteotomy of sinus floor elevation OSFE), which is routinely
performed by surgeons when the alveolar ridge height exceeds
5-6 mm [15], have been indicated. Even a graftless transcrestal
sinus floor elevation and sometimes a flapless one have been
described as suitable methods to rehabilitate the posterior
maxilla with implant-supported prosthesis [6, 17]. The sinus
lifting is generally considered to be a safe surgical procedure
with a high success rate unless the complications occur [18,
19, 20]. The complications related to sinus surgery are rarely
reported in detail and their effects have been investigated even
to a lesser extent [22]. The complications associated with the
procedure and their impact on the implant successfulness and
survival have been described. The most common surgical
complication is the perforation of Schneiderian membrane
which occurs in 7-44% of procedures [23-25]. The most experienced clinicians estimate their perforation rate to be approximately 25%. A higher frequency of perforation has been
reported in smokers. Membrane perforations according to
the literature are strongly associated with the appearance of
postoperative complications leading to the acute or chronic
sinus infections, loss of grafting material and the disruption
of normal sinus physiology [22, 25]. The perforation should
be treated immediately to avoid the displacement of the graft
material into the sinus cavity and subsequent sinusitis. Although Khoury and Proussaefs et al.[24, 26] assume that there
is a correlation between an implant failure and a sinus membrane perforation, no association between the membrane
perforation and the implant survival has been found [22, 24].
Yet, both anatomical and technical factors have influenced
the membrane perforation [27]. Sinus septa, a transient mucosa swelling, mucoceles, a narrow sinus, an osteotomy design,
an increased lateral wall can complicate the membrane elevation and enhance the risk of perforation during the surgery
[25, 27-29]. Several attempts have been made to classify the
membrane perforations. The famous classification has been
proposed by Vlassis and Fugazzotto [27], who have proposed
five classes based on the location and the difficulty of repairing [25]. The authors proposed several protocols to repair the
membrane perforation intraoperatively using a variety of
techniques and materials, including suturing and the usage
4
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
flammation or the presence of thickened sinus mucosa exists.
The majority of sinus graft overfills do not have postoperative
complications. If however, a postoperative sinus infection occurs without the initial resolution, the reentry and removal
of a portion of the graft and changing the antibiotic protocol
may be appropriate [46]. Postoperative maxillary surgical
cysts have also been reported in the literature after the sinus
graft surgery, however, they are extremely rare. In 1991 Misch
et al. [45] reported one incidence of maxillary surgical cysts
associated with the past sinus graft and blade implant. The
complete enucleation was accomplished, and the healing was
uneventful. The occurrence of a postoperative maxillary cyst
following the sinus grafting is exceptionally rare. Usually the
cyst is asymptomatic. The removal of the implants and the cyst
is indispensable with the following re-grafting of the created
empty space. The aim of the present study is to evaluate the
complications associated with the maxillary sinus lifting and
their impact on the subsequent implant treatment. In addition,
this study is aimed to identify the factors that may contribute
to the occurrence of those complications and suggest different
therapeutic approaches to resolve them.
sinusitis and a chronic infection or the patient may remain
asymptomatic. Rhino sinusitis, a well-known complication
associated to the sinus lifting procedure [39, 40], is considered
a major but infrequent complication requiring an urgent
treatment in order to prevent some more serious complications, as the infection can spread throughout the graft and the
sinus cavity or the adjacent anatomical structures and cause
a life threatening risk [41]. Soft inflammatory mucosal
changes do occur immediately after the operation. According
to the literature, acute postoperative sinusitis occurs as a
complication in up to 4.7% of sinus graft procedures [42].
Most often the infection appears after more than one week
after the surgery. This disorder should be taken into consideration if the patient postoperatively complains of any of the
following symptoms: headache, tenderness pain in the area
of the maxillary sinus and rhinorrhea. The studies have supported the fact that the patients who have predisposing factors
for sinusitis are more at risk of developing postoperative
transient sinusitis. The wide range of reported percentages
(3% to 20%) may be the result of different methods used for
the diagnosing (i.e. clinical, radiographic, endoscopic). To
date, in the modern literature no general treatment protocol
for sinus graft infections that has been followed and evaluated in serial cases is described [43].
It is difficult to treat infected sinus grafts as the graft itself
lies within the sinus cavity underneath the elevated sinus
membrane. Yet, the previous experience in treating sinus
graft infections with antibiotics usually has not resulted in
the elimination of the graft infection, and a further complete
graft removal has been necessary. Urban and colleagues [43]
have described a treatment modality with the usage of surgical
and pharmacological protocol to treat the sinus graft infection
complication that salvages the graft and does not necessitate
a complete removal of the graft. Mahler et al. [44] have reported a new “dome phenomenon” which has been observed
in the infected lifted sinuses. The patients have undergone a
surgical debridement followed by a complete healing. They
have observed a dome of dense, solid material which has been
located in the most superior place of the grafted area. Antral
septum is the most common osseous anatomical variant seen
in the maxillary sinus [5]. The prevalence of septa has been
reported to be as much as 22% in the edentulous patient. The
septa may be complete or incomplete on the floor, depending
on whether they divide the bottom of the sinuses into sections.
The sinus septa may create an extra difficulty at the time of
surgery causing the membrane perforation. The wound dehiscence or the incision line opening occurs more commonly
when a horizontal-ridge lifting is performed at the same time
as a sinus graft surgery, or when the implants are placed above
the residual crest and covered with the soft tissue. It may also
occur when a soft tissue-supported prosthesis compresses the
surgical area during its functioning before the suture removal.
The consequences of the incision line opening are: a delayed
healing, the leaking of the graft into the oral cavity and an
increased risk of infection [46]. Overfilling the sinus can result
in the blockage of the ostium, especially if the membrane in-
Material and methods
Patients
Within a 15-year period (1997-2012) 685 generally healthy
patients, 318 males and 367 females, aged from 22 to 82 (average age 58.5), who have had partially or totally edentulous
maxilla associated with various degrees of alveolar ridge
atrophy and sinus pneumatization that have not allowed the
placement of standard implants, have been selected for the
surgical treatment of the bone deficiency to allow implant
placement for fixed implant supported prosthesis. The patients
have been initially examined and evaluated for the data collection, this has included:
a) A general health status;
b) The analysis of the oral status including inter-arch
relationship and natural residual dentition of the opposite arch;
c) A radiographic evaluation with panoramic radiograph
and CT-scans;
d) Dental study casts and a wax-up;
e) An informed consent before the beginning of the treatment after giving the information about the treatment
plan, including risks and complications of the treatment, which may occur as well as the potential benefits,
and alternative treatment procedures.
A total of 1184 implants have been consecutively placed
for restoration of partially edentulous sites or a single tooth of
the posterior maxilla. Table 1 shows the patients distribution
related to the gender and age.
It has been mandatory to thoroughly review the patients’
medical history. A special attention has been paid to the
patient related factors that might affect a bone healing prior
to determining the suitability of a patient for this kind of
procedures. All the patients have met the requirements of a
5
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Table 1
Distribution of Patients with Regard to Gender and Age
Age
Gender
< 20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
> 71
Total
Female
36
38
37
76
78
64
38
367
Male
32
35
36
66
63
53
33
318
Total
68
73
73
142
141
117
71
685
a current medication and tobacco smoking have been documented. The tobacco taking has not been considered as an
absolute contraindication for the SFE procedure. It has been
mandatory to inform those patients about the increased risk
of the implant loss and a peri-implant bone infection. They
have been motivated to refrain from or at least reduce their
smoking habits. The patients with any kind of abuse problems
have been examined carefully. In many cases, some alternatives to implant therapy including the SFE procedure have
been preferred. 125 patients have stated that they smoke 1 to
10 cigarettes a day, and those smoking more than 10 cigarettes
per day have been asked to stop smoking before the surgery.
After a detailed clinical and radiographic examination all
the patients have been given the detailed information about
two treatment options:
– a sinus grafting procedure by lateral access with a simultaneous implant placement;
– a sinus grafting procedure by lateral access with a delayed
implant placement.
strict selection protocol (tab. 2).
Table 2
Criteria Used for the Patient Selection
Inclusion
Presence of at least 1 mm residual bone height (RBH)
Good general health and patients with controlled health
condition
Stable mental health condition
Ability to complete at least 24 months of clinical followup
Willingness to provide a signed informed consent
Exclusion
Uncontrolled diabetes
Evidence of sinus pathology e.g., chronic or acute sinusitis, cysts, tumours
Presence of immunodeficiency
Taking immunosuppressants
586 patients have had partially edentulous maxilla (394 –
unilateral, 192 – bilateral) and 99 patients – totally edentulous
maxilla. Of the latter, 94 patients have presented a bilateral
deficiency and 5 patients – a unilateral deficiency. The residual
alveolar ridge height and width have been measured clinically
by caliber and radio graphically using the panoramic radiographs and CT-scans. The preoperative CT scans have not
managed to be made for all the patients since the CT scans
are expensive and are difficult to access at the time many of
these patients are treated. A residual height of 4 mm has been
arbitrarily chosen as a “cut-off ” measurement to determine
the kind of surgical technique. If this has corresponded to the
adequate bone width of at least 5 mm and adequate bone quality, these can be considered sufficient to provide the primary
stability of the implants placed simultaneously by means of
the sinus grafting procedure. Whereas there have been lower
values (4 mm), generally, the elevation of the sinus with 6
months delayed implantation after this procedure has been
needed. The appraisal of bone quality has been performed
according to the classification of Lekhonm and Zarb [47]. The
stability of the implant has been evaluated objectively by the
application of torque and perio-test measurement (Gulden,
Laurrtal, Germany). The length of the implant has been used
as a reference for the measurement of the peri-implant bone
resorption, which has been expressed as a percentage of the
implant length.
Grafting material
Taking bisphosphonates
Radiation therapy on the head and neck including maxilla
Chemotherapy during 12-months period prior to the
proposed therapy
Heavy smokers – more than 20 cigarettes a day
The candidates for sinus floor elevation (SFE) who have
presented any condition that would affect the bone healing,
either locally or systemically have been rejected. All the patients have been selected according to the specific inclusion
criteria: an edentulous posterior maxilla, the posterior residual
height at least 1mm to the sinus floor and no diagnosed bone
disease or medication known to affect the bone metabolism.
The patients have been in particular tested for seasonal allergies, allergic rhinitis or a sinus congestion, all of which may
indicate a potential sinus pathosis. A patient with sinusitis,
a sinus disease or invasive lesions has been referred to an
ear-nose-throat (ENT) specialist for the treatment before
the surgery. The current standard for radiographic imaging
to identify a sinus disease is the CT scanning. All the patients
have been clinically free of any pathology in the maxillary
sinus. The individuals have been included in this study if they
have been medically able to withstand the procedures and have
possessed the insufficient residual bone to allow the placement
of standard implants, and could receive the reconstructive
procedures. The known factors that may influence the healing
process of the bone graft, such as a general health condition,
6
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
made. Posteriorly, the releasing incision has been located in
front of the tuberosity. A full thickness flap has been reflected
to expose the lateral wall of the sinus. The mucoperiosteal
flap has been reflected superiorly to the level of the molar
buttress to expose the complete lateral wall of the maxilla.
The elevation of the periosteum adjacent to the implant site
has been minimized to preserve a blood supply to the alveolar
crest. The periosteom has been reflected superiorly to the
anticipated height of the lateral maxillary wall in fracturing.
The soft tissues, overlying the cortical bone of the buccofacial
wall of the maxillary sinuses, have been removed entirely to
expose the bone surface in the required area. The antrostomy
has been outlined with a 5 or 6 round bur in a straight hand
piece at 2000 rpm under a copious external irrigation. Once
the access has been delineated, the bur has been used to
continue outlining the osteotomy until a bluish hue has been
observed all around the access windows, indicating the closely
underlying Schneiderian membrane. It has been obligatory
to estimate the thickness of the buccofacial wall of the maxillary sinus to minimize the occurrence of a mucoperiosteal
perforation during the antrotomy. The extra precautions
have been required for the thick buccofacial wall to keep the
mucoperiosteum of the sinus wall intact. To make sure that
the outlined bone has been penetrated, it has been tapped
gently all around the osteotomy with a blunt instrument until
a movement has been visible, creating a rectangular window
with rounded or elliptically shaped angles, ensuring that the
inferior border is at least 2 to 3 mm superior to the sinus floor.
The out fracture osteotomy or “off-the-wall” technique for
sinus grafts, in which the complete 360 – degree osteotomy
is performed, has been used. This opening is measured on
average 6 mm in vertical dimension and 15 mm in the mesiodistal dimension. The location of the lateral window and
its size affect the clinician’s ability to elevate the membrane
safely. The anterior portion of the sinus can be very narrow,
requiring the coordination and vision possibility to prevent
the membrane perforation. The ideal location for the window
has been defined 3 mm superior to the sinus floor and 3 mm
distal to the sloping anterior wall. The care has been taken of
the sharp edges of an elevated bone window which may cause
a laceration of the membrane. When bone scrapers were used
to perform the lateral antrostomy, the lateral wall of the sinus
was scraped and by itself provided the autogenous bone grafts.
Working directly against the membrane has been avoided to
decrease the risk of the membrane perforation. In twelve cases
a discontinuity of the lateral wall has been known to exist
as a result of an aggressive extraction, therefore a thickness
flap dissection over the site has been performed to avoid a
laceration of the sinus membrane. Once the lateral window
was created, the sinus membrane was carefully peeled off the
sinus floor and medial sinus wall until it became completely
detached from the lateral and inferior walls of the sinuses, and
the compartment for grafting material was created. Once there
was a sufficient exposure, the membrane was examined for
perforations. If no visible perforations have been observed,
the space has been filled with saline, and the patient has been
Two different grafting materials have been used: deproteinized bovine bone material (DBBM, Bio-oss, Geistlich
Pharma, Wolhusen, Switzerland) and β-Tricalcium-phosphat,
cerasorb (Curasan, Kleinostheim, Germany). The above have
been employed as particulate grafting materials beneath
resorbable collagen membrane (Epi-Gide, Geistlich Pharma,
Wolhusen, Switzerland). The research patients have been
divided into 4 groups according to the material used for the
sinus lifting.
For 125 patients in β-Tricalcium phosphate group (T)
β-Tricalcium phosphate has been used in the form of cerasorb
sized 1000 to 2000 mm. For 108 patients in β-Tricalcium
phosphate + autogenous bone group (TA) β-Tricalcium phosphate mixed with the autogenous bone taken from the same
surgical sites of the maxillary tuberosity has been used. The
autogenous bone has been harvested using bone scrubbers and
combined with β-Tricalcium phosphate, which has made up
50% of the mixture. For the next 285 patients only deproteinized bovine bone has been used, Bio-oss spongiosa type, with
a particle size 1 to 2 mm. For 167 patients in the group using
deproteinized bovine bone + autogenous bone (DA) 50 % of
autogenous bone has been added to the deproteinized bone
substitute like in group TA. During the surgical procedures
all the combinations of graft materials have been mixed with
patients’ blood taken from the operation site. The authors have
chosen to study β-tricalcium phosphate (β-TCP) for the sinus
grafting. This allopast is a derivate of hydroxyapatite, which is
the mineral or inorganic component of bone. Hydroxyapatite
is nonresorbable and acts as a scaffold for osteoconduction. As
it lacks the growth factors, it has no osteoinductive properties,
however, it does have osteoconductive properties. Among
the xenografts, the natural bone material Bio-Oss (Geistlich
Pharma, Wolhusen, Switzerland) has shown excellent osteoconductive properties and promising results in sinus floor
elevation procedures.
Implant systems and characteristics
Titanium screw implants of 3.3, 3.75, 4.2 or 5 mm in
diameter and of various lengths – 8, 10, 11.5, 13 and 16 mm,
with internal hexagonal legs from Alpha Bio tech, MIS, Alpha
Gate, Adin Israel have been used for all the patients.
Surgical technique
A total of 971 sinus grafting procedures with simultaneous
and delayed implant placement using a window technique
have been performed. All the patients have been subjected to
the prophylactic antibiotic coverage. The patients have orally
received 1.5 g clavulanate-potentiated amoxicillin (Augmentin
875 g) 1 hour before the surgical procedure; the penicillin
allergic patients have received 450 mg clindamycin, which
continued for 10 days of post surgery period. Immediately
before the surgery, the patients have undergone a 3-minute
mouth rinse with 0.2 % chlorhexidine gluconate. After the
anesthesia by 2% Lidocaine with 1:100000 epinephrine a
crested incision, slightly off the palatine level, has been made
through the entire length of the edentulous area. At the level
of the proximal aspect of the tooth that has mesially bordered
the edentulous area an anterior releasing incision has been
7
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
asked to gently perform Valsalva maneuver. Air bubbles have
indicated the presence of the perforation. The overlapping resorbable collagen membrane (Bio-Gide, Geistlich, Wolhusen,
Switzerland) has been used to repair the perforations. After
the sinus membrane has been elevated until it has become
completely detached from the lateral and inferior walls of
the sinus, the preparation of the implant sites has been undertaken in case the simultaneous implantation was planned.
The implant sites have been marked using a surgical template
and then drilled in the required areas. After filling the grafting material, the fenestrated lateral wall of the maxillary sinus
has been covered with a resorbable collagen membrane, and
the mucoperiosteal flap has been repositioned and sutured.
following years. For the failed implants the pre-surgical height
was respectively 4 and 5 mm and the implant diameter was
3.75, 4.2 mm, and a perio-test value was -5 and -4. These implants have been substituted by the 5.0 mm diameter implants
at the same surgical stage and restored after an additional
three months healing.
Eighteen implants placed in the grafted sinus, although
still in function, have not answered the success criteria due
to the peri-implant bone resorption rates higher than those
proposed for the successful implants [1]. The overall survival
and success rates of implants placed in grafted sinus have been
97.8% and 94.7%.
The main cause of implant failure (67.2%, n = 42) has been
infection followed by the loss of integration (12.8%) (n = 8)
and severe bone loss (20%, n = 12). The bone loss because of
the infection has also been reported.
A total of 162 single implants have been placed in 123
patients in isolated grafted maxillary sinus sites. All the implants placed have had the length of at least 11.1 and 13 mm
to achieve an implant-crown ratio ≥ 1.0.
The followed peri-implant conditions such as radiographic
marginal bone resorption, pocket depth and perio-test values
of all the implants evaluated at the last examination have been
recorded.
The residual ridge height has ranged between 1 and 6 mm.
The mean RBH has been 4.8 mm.
All the patients included in the study have fulfilled the
follow-up. 288 patients were followed for 5 years, 210 – for
4 years and 187 – for 3 years. Xenograft (DBBM Bio-Oss,
Gestlich Pharma) has been the most frequently used grafting material (22.5% of cases). It has been used in both large
(39.4% of cases) and small (47.0% of cases) granules or in
combination of the both (13.5% of cases). Autogenous bone
in combination with DBBM and β-TCP has been used in 9.5%
and 5.0% of cases respectively. Another bone substitution,
β-TCP alone, has been used in 13% of cases after SFE surgery;
here the patients have reported only a moderate discomfort
in the surgical sites during the first week of healing. All the
patients with fixed prostheses have been rehabilitated. The
implant surgery procedure has been performed in two stages
after 6 months healing by insertion of a single implant or 2 to
4 implants in unilateral cases.
The postoperative examination after the bone graft procedure has showed an available bone height of the edentulous
regions measured from the crest to the superior part of the graft
14.2 mm on the right side and 13.8 mm graft on the left side.
Of the implants placed after graft consolidation 38.0%
have been placed by a single stage procedure and 62% have
been placed by a two-stage procedure.
The perio-test values for the evaluated implants at 6th and
12th months examination ranged from -7 to +5 and every
time the values decreased, ranging from -8 to +3 for the 1184
implants evaluated at the 5th year examination. To summarize the clinical and radiographic results, all remaining 1122
implants were considered successfully integrated at the 5th
year examination. With respect to the given procedure, 953
Results
A total of 685 patients (367 female and 318 male) have
been treated. They have received 1184 implants and 971
sinuses have been elevated in one and two stage surgery. 399
unilateral (206 right and 193 left maxillary sinuses) and 286
bilateral sinus elevation procedures have been performed. The
surgery has been carried out by the same surgeon. Normal
clinical healing has occurred in most patients and has been
characterized by maintaining the postoperative swelling
for 48 hours that has decreased gradually and disappeared
completely after 10 days. Any discomfort has been primarily
associated with tension from the swelling or haematomas. The
postoperative recovery has been uneventful in 923 out of 971
reconstructive procedure cases (95%). The healing period following the 923 procedures of sinus lifting has passed without
complications. Minor nasal bleedings occurred in 120 cases.
125 patients have claimed to be light smokers (less than 10
cigarettes a day). Although they all were informed about the
negative effects of smoking on bone regeneration, none of
them has stopped their habits.
1122 of 1184 inserted implants have resulted to be osseo
integrated after 5 years of prosthetic loading (cumulative survival rate 94.7%). In this study, the RBH has ben 1-2 mm for
23.5% of the placed implants, 2-4 mm for 49.0% of the placed
implants and 4-6 mm for 27.5% of the placed implants. The
bone resorption has been mainly seen apically, but in some
cases – also marginally.
Implants survival and success rates
The average follow-up period of implants lasting after the
beginning of prosthetic loading has been 59 months. Out of
1184 implants placed in grafted sinuses, 23 implants in 10
patients have been removed due to the loss of integration,
untreatable peri-implantitis or chronic pain. Of these, 8 have
been removed before the abutment connection, while 15 have
been removed after the start of prosthetic loading. A total of
additional 12 implants in 12 sinuses have failed to integrate
prior to uncovering, and those have been removed by the
second-stage surgery. Five of them have been successfully
replaced with larger diameter implants (5 mm) at the time of
their removal without any additional bone grafting; another
16 implants were lost between the second stage surgery and
the first year follow-up examination.
Totally 11 implants were lost between the third and fifth
8
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
been the lateral window has been lengthened in the anterior
and posterior directions so that the window has been located
both anterior and posterior to the septum. This has allowed
the membrane elevating from the both sides of the septum,
and it has been impossible to elevate the membrane from a
septum without perforating it. In 26 cases a large membrane
perforation has been observed after unsuccessful repair and
suturing. The repair has been accomplished according to the
technique introduced by Proussaefs and Lozada [24] to repair
extra large perforated membrane. The collagen membrane
surrounds the graft material and seals the lateral access window. In no case it has been necessary to cancel the grafting
procedure and subject the sinus membrane to healing. The
grafted material has been placed against the medial wall, and
implants have been placed by means of the surgical procedure
according to the manufacturer’s protocols. It has been critical
to accomplish the primary stability for the residual bone and
for the remainder of the graft material to fulfill the compartment to the contour of the lateral wall. A bio absorbable
membrane has been used to close the lateral wall. There have
been 5 punctual lesions, which have not required any special
treatment. These perforations have been classified according
to the simplified classification of the membrane perforation
made by Fuguzzotto and Vlassis [27].
After the sinus floor elevation with perforation one dehiscence of the gingival wound has taken place, the fact that has
extended the healing time but has caused no further graft or
implant loss as there has been no connection to Schneiderian
membrane.
Migration of implants into the maxillary sinus
In our research in 2 cases dental implants have displaced
into the maxillary sinus cavity. One of them was displaced
at the time of surgery and the other migrated several years
after the placement due to a spontaneous implant loss (fig. 2).
Case 1: A 53-year-old woman has been referred to our private
practice to undergo the sinus elevation with simultaneous
implantation. While being inserted during the surgery the
dental implant was displaced into the sinus lumen. A panoramic radiograph has revealed the presence of the implant
within the superior region of the maxillary sinus. The maxillary sinus has been carefully inspected until the migrated
implant could be visible and removed. This manipulation
is not questioning the completion of the surgical procedure
as planned. Case 2: A 56 year-old woman has undergone
the grafting with simultaneous implantation of 3 implants
in the right sinus. No complications have occurred during
the surgery. The implants have been considered to be stable
at the surgery time. Prior to the second-stage surgery the
panoramic radiograph has detected a displacement of the
implant into the right maxillary sinus. The patient has been in
a good health state and had no sinus complains. A thorough
history, clinical and radiographic examinations including the
CT scan have revealed neither history nor actual sign of sinus
related pathology. The implant has been located in the region
of the ostium. The patient has been prepared for the implant
removal. To remove the implant in the right maxillary sinus,
the lateral wall of the sinus has been fenestrated with a round
implants (80.5%) have been placed in grafted sinuses without
any other associated procedures, 142 implants (12.5%) have
been placed in sinus lifted regions along with horizontal bone
grafts, and 89 implants (7.5 %) have been placed in the sinuses
by cortical split technique. The five-year implant survival rate
for these groups have been 94.6%, 93.1% and 91.0% respectively. Clinically all 1122 followed implants have showed no
signs of major peri-implant infection or detectable mobility
throughout the healing period. All the implants have exhibited
the preferable position, which allowed the abutment connection to the implant for the further prosthetic rehabilitation.
Intraoperative complications
Intraoperative Bleeding
Vascular bleeding has been observed in 52 sinus elevation
procedures. In these clinical cases a number of techniques to
control the vascular bleeding have been used – electro-cautery
and the use of a vasoconstrictor (1:50000 epinephrine) for controlling the soft tissue bleeding that occurs in some cases while
releasing incisions before the elevation of the mucoperiosteal
flap are made. A care was taken not to damage Schneiderien
membrane by the electro-cautery.
If the bleeding has occurred from intraosseous vessels,
crushing the bleeding channel to compress the bone and vessel has been made to stop the bleeding. Because of the small
size of the artery the bleeding has been usually controlled by
pressing it with a gauze pad for several minutes resulting in
a clot formation within the bone channel around the artery.
We have been especially concerned about finding a possible
compromise regarding the vessel because of the large size of
the intraosseous artery for fourteen young patients (30-35
years old). In those young patients the incidence of bleeding
has been reduced by performing the osteotomy of lateral
window not to the full height due to the location of the intraosseous artery.
Schneiderian membrane perforation
In 44 sinuses, where the sinus membrane has been torn or
perforated (fig. 1), the fragility of the remaining membrane
has been increased, and care and delicacy has been required
to complete the elevation. The perforated membrane has been
elevated around the perforation site carefully from the floor,
medial and anterior bony walls to allow the blood supply from
the bony walls to vascularize the graft, and a resorbable collagen membrane (Bio-Gide; Geistlich, Wohlusen, Swizerland)
has been placed over the area to facilitate the sinus membrane
dissection and elevation. In 18 patients small perforations of
the sinus membrane have not been treated, as these defects
have been closed by folding of the lifted membrane or a selfrepair with a small blood clot has been accomplished. To avoid
the shifting tendency we have used a large membrane (20 x
30 mm size) and left a portion of it outside the folding on the
lateral wall in superior direction. A total of 224 implants have
been placed in the sinus perforated cases. Fourteen failures
have occurred in the given cases. The implants have been removed prior to the loading. In these cases the areas have been
re-augmented and the implants have been placed after additional 6 months of healing. In 16 cases where the septa have
9
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
absorbable collagen membrane (Bio-Gide). After grafting the
space underneath the sutured membrane the mucoperiostal
flap has been repositioned and sutured with monofilament.
The postoperative period has been uneventful. The patient
has received a broad spectrum antibiotic and a nasal decongestant for one week and has been instructed to use a 0.2%
chlorhexidine mouth rinse for 2 weeks. No complication has
been observed postoperatively. Four months after the second
bur; a care has been taken to preserve as much grafting material as possible. A small part of the placed grafting material
has been removed to reach the raised sinus membrane. A one
cm incision has been made through the membrane and the
inspection of the maxillary sinus has been performed. Thereafter, the implant has been visible and could be removed with
forceps. The perforation site in the sinus membrane has been
sutured with vicryl (Ethicon, Germany) and covered with
G
B
A
F
E
D
C
I
H
Fig. 1. Membrane perforation of different sizes (A, B, C, D, E, F, I) sealed with resorbable collagen membrane and graft material (G, H).
Fig. 2. Implant migrated into the maxillary sinus.
A
C
B
D
Fig. 3. Formation of a fistulous tract (a), infected grafted area (b, c, d).
Fig. 4. CT scan showed a radiolucent area in the center of the grafted area with a cloud-shaped
radiopacity at the most superior border of the sinus cavity.
10
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
clinical symptoms of sinus graft infection they experienced
between the first and fourth weeks after the sinus elevation
were the following: an abscess, a severe pain, a recurrent facial
swelling, a fistulous tract extending into the oral cavity, a loss
of graft particles through the fistula or through the borders
of the flap (“popcorn sign”). A postoperative CT scan has
been performed for all the patients to evaluate the involvement of the sinus lumen. Thirteen patients have showed the
sinus involvement according to the performed CT scans. Six
patients have showed thickening of the sinus membrane and
two patients have showed a complete pacification of the sinus
cavity. Thirteen patients have developed an acute infection
in the operated right maxillary sinus. After the treatment
by antibiotics (Augmentin 875 twice a day) the site has been
incised and drained under the local anaesthesia.
The last patient experienced a severe pain 1 to 2 weeks
after the surgery which has disappeared later. No additional
clinical symptoms occurred in this patient for 5 weeks, then
the patient has had a high temperature and a recurrent facial
swelling without an intraoral fistula, and this time a surgical
intervention has been considered necessary. A combined
treatment regime for sinus graft infection has been performed – both the surgical intervention to treat the infected
graft material and the systematic pharmacologic treatment
for the infection. All sinus graft infections have been treated
locally with the same surgical approach. The full-thickness
flap from the performed sinus floor elevation procedure has
been re-elevated to expose the bone graft. Any loose grayishlooking graft particles floating on the purulent exudates and
any loose membrane pieces have been removed and the site
has been irrigated with a sterile saline, until a more confined,
intact, stable, immature, healthy looking graft material has
been visible. It has appeared that the infection did not involve
the entire graft. A subjective decision is to determine which
graft zone is not subjected to the infection. A locally applied
antibiotic has been used empirically to treat the remainder of
the sinus graft and reduce the risk of the persistent infection.
100 to 200 mg of doxycycline powder with saline has been
placed in the bone graft for two minutes and then has been
washed out with a sterile saline. To ensure the formation of
a blood clot the defected place has been gently curetted to
establish bleeding of the area resulting in a five-wall defect
within the sinus graft and preserving the elevated sinus. The
flap has been closed and sutured for a primary closure. There
has been no the detectable communication between the
defect and the sinus cavity in the patients including the two
patients who have had a concomitant sinusitis. All the patients
have received a systemic medication to prevent the infection
spreading throughout the remaining graft and the sinus or
other adjacent vital anatomic structures. A systemic antibiotic
(Augmentin 875 mg, twice a day) and an anti-inflammatory
medication (50 mg diclofenac potassium three times a day)
have been administered for 1 week following the surgery. A
nasal decongestant spray has been used three times a day
for four days by the patients with concomitant sinusitis. The
total healing time prior to the implant placement has been
bone grafting and implant removal the bone consolidation
has seemed to be sufficient for the placement of an implant.
Three months after the prosthesis has been made and during
the follow-up period of 5 years no maxillary sinus complains
have been noted and no implants have been lost.
“Dome phenomenon”
The “dome phenomenon” has been observed in infected
lifted sinuses of one patient. A 56 year-old man has undergone the sinus lifting with simultaneous implant placement.
The sinus has been grafted with DBBM (Bio-oss, Geistlich,
Swizerland) and covered with collagen membrane (Bio-Guide,
Geistlich, Swizerland). Schneiderian membrane has been intact. The patient has received antibiotics (Augmentin 875 mg)
for 10 days and has been instructed to use the mouth rinse of
0.2 chlorhexidine. Four weeks postoperatively, suppuration
with fistulous tract into the oral cavity (fig. 3A) has been seen
as well as a facial swelling, a severe pain, an abscess and a loss
of graft particles through the fistula. The additional antibiotics
have been prescribed: 1.5 g/d Amoxicillin clavulanate (Augmentin 875 mg, Smithkline, Beecham, Brentford, Fliddlesex)
and 1 g Metronidazole (Haupt pharma, Livron-Sur-Drome,
France). After 10 days the clinical symptoms have improved
and the pain has subsided. Four months postoperatively the
patient has appeared with an acute abscess along with facial
swelling at the surgery site. The obtained panoramic radiograph has showed the loss of integration of one implant. The
infected area has been treated surgically and the implant has
been removed along with the inflammatory tissue by means of
granulation. The superior border of the lifted sinus has been
intact with dense, solid tissue separating the remaining defect
from the sinus cavity (fig. 3B, 3C, 3D). It has appeared that the
infection did not yet covered the entire graft. Post operation
panoramic radiograph has showed the radiopaque dome at the
most superior border of the lifted sinus. After treating the infection the acute symptoms have disappeared within 48 hours,
and the patient’s healing has gone uneventfully afterwards. The
total healing time prior to the implant placement has been 7
months for this patient. After the healing period the defect has
demonstrated a bone fill and has greatly reduced in size. The
CT (fig. 4) scan has showed a radiolucent area in the center of
the grafted area with a cloud-shaped radiopacity at the most
superior border to the sinus cavity. New implants have been
inserted and the gap has been filled with additional DBBM
(Bio-oss). No further complication has been evident. The
implants have been loaded four months after the placement
and are still in function 5 years after the operation.
Deprotienized bovine bone (Bio-oss, Geistlich) and fully
synthetic ceramic graft material (cerasorb, Curasans, Kleinostheim, Germany) within 100 to 400 µm particle size have
been used in all the cases.
Postoperative complications
Sinus graft infection
In the postoperative period twenty two patients have experienced varying degrees of sinusitis symptoms from thickening the sinus mucosa to a purulent infection. One or more
11
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
If the residual bone volume is more than 5 mm in height the
primary stability of the implants can usually be achieved [50]
and it has also been our experience if there has been less than
5 mm of available residual bone. A two-step procedure has
been recommended. The possibility of placing all the implants
in one-stage is advantageous for the patient as it reduces the
number of the procedures and the time needed to complete
the prosthetics. Regardless of the surgery procedures still
some problems can exist, ranging from discomfort to other
complications in the sinus cavity [22, 39, 42, 45, 51, 52].
The most commonly reported intraoperative complication
of sinus lifting is a membrane perforation [22-25, 27]. It has
been reported to occur in 7-35% of sinus floor elevation procedures [6, 22, 25, 26]. In the present study the rate of membrane
perforation has been 4.5%. The reported complication rates
vary considerably. They start with 12% in the study of 965
sinus floor elevations reviewed retrospectively. The common
rates of a meta-analysis are 18.4 %. Two other studies have
described values of 6 perforations in 30 operations (20%) and
51 out of 216 cases (23.6%). The highest value in the literature is 36 out of 81 (44%) [22]. Our complication rate is the
lowest of the reported rates. Schneiderian membrane on the
whole contributes to an adequate graft healing, probably due
to its high reparative potential [53]. This factor is essential to
maintain the sinus cavity isolated from grafting material and
implants. The 45 sinuses with membrane perforation have
not shown any significant complications during the healing
period or at the time of implant placement. On the contrary,
other authors [24] have suggested that a sinus membrane perforation larger than 2 mm could be associated with reduced
bone formation and a successful management of the implant
compared to the sinus without a membrane perforation. To
explain this fact it can be hypothesized that the displacement
of a biomaterial through the sinus membrane can lead to
transient or chronic sinusitis in 10% to 20 % of sinus elevation
cases [51] and, thus, question the implant survival. Dislocated
bone particles may also initiate a local inflammation and
subsequent severe resorption of the bone graft [24]. Aimetti
et al. [54] have observed that the presence of free moving
alien bodies may lead to the initial phlogosis of the mucosa
with edema and progressive obstruction of the nasosinus
osteum leading to the reduced ventilation and mucociliary
clearance. Several authors have recommended the usage of a
resorbable collagen membrane for the sinus membrane repair
[24], expecting it to seal the perforated membrane. Vlassis
and Fugazzotto have introduced a classification for the perforated sinus membrane based on the location and difficulty
to repair. A recent study has found out that the survival rates
of implants placed under reconstructed membranes correlate
inversely with the size of the perforation [55]. On the contrary,
Schwartz-Arad et al. [22] have found no correlation between
postoperative complications of the membrane perforations
and the implant survival. In our study, however, the size of
the perforation correlates with the implant failure. Although
the high success rate of implant survival in our study complies
with the studies, the present study smaller defects up to 5
extended to allow a new bone formation in the 5–wall defect
area. Any remaining bone deficiencies have been grafted
after the time of the implant placement. In 5 procedures the
graft infection has occurred despite the absence of clinically
detectable dehiscence and the graft has had to be partially or
totally removed. Nevertheless, in 3 patients it has been still
possible to complete the prosthetic rehabilitation by modifying the dimension, position and/or number of the originally
placed implants, while only in 2 patients, due to the total loss
of grafted bone, the implant placement has been impossible.
Wound dehiscence
The dehiscence of the surgical wound has occurred in 3
patients treated with sinus grafting along with guided horizontal bone regeneration. In 3 patients the exposed bone graft has
been treated only with cautious curettage, antibiotic therapy,
chlorohexidine gel and spontaneous healing by secondary
intention. No clinical signs of infection have been found in
2 patients and the patients have been rehabilitated with the
implants according to the pre-operative plan. The implants
have undergone a normal integration and it has been possible
to complete the prosthetic rehabilitation successfully. In one
patient the infection has occurred despite this treatment and
the graft has had to be partially removed until a spontaneous
healing has been completed.
Peri-implant infection
The follow-up examination has revealed that 54 implants
in 23 patients have developed local peri-implant infections.
Local irrigation of the peri-implant sulcus with chlorhexidine
diglucanate 0.2 % twice a day for two weeks has been initiated, and then the implants have been subjected to the open
flap surgery. The peri-implant infection has been successfully
treated. In 5 patients 8 implants have been surgically removed
12 months later because of increasing pain in the peri-implant
region. The patients have reported a slight improvement of
the state.
Atypical facial pain
One patient (a female of 39 years old) has experienced an
unexplained facial pain in the right maxilla after the sinus
grafting and delayed insertion of 3 implants. The pain has
started a few weeks after the implant placement. No clear
cause for the pain could be defined even after consulting an
ear, nose and throat (ENT) specialist and a neurologist. The
diagnosis has been “atypical facial pain”. The implants have
been removed later. The patient has reported a subsidence of
the pain after a short period of time.
Discussion
Maxillary sinus floor elevation and grafting with biomaterial via a lateral approach is a safe and predictable procedure,
which also allows implant placement in severely resorbed
posterior maxillae. Multiple modifications of the original sinus
lifting technique [12] have been proposed, which comprise a
variety of biomaterials [46] and techniques [47, 48]. All the
approaches have demonstrated a high predictability, regardless
of the grafting material employed on condition that they are
applied following an evidence-based approach [13, 14, 49].
12
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
removal of the graft. The patients with a communication
between the infected graft and the sinus cavity or those who
have developed the infection have been treated aggressively
by a complete graft removal and/or endoscope sinus surgery.
Our cohort patients have experienced the moderate sinus graft
infections which have been controlled by a local approach
supported by the antibiotic administration. Early evaluation
of the symptoms is critical to prevent a spread of the infection and its progression to the sinus cavity and additional
vital structures which, in turn, may lead to a complete graft
removal. A report of a new bone formation without a graft
material during the sinus elevation demonstrates a similar
phenomenon [58], as well as in cases of the spontaneous
bone regeneration after a postoperative sinus graft infection
[44]. This study also presents a phenomenon, where a dense
solid bone has been in the superior spot of the grafted area,
in spite of an inflammatory complication that necessitates
a surgical treatment. This dome has provided a 3 to 4 wall
defect inside the grafted sinus, which has been repaired with
regenerated bone and permitted the implant insertion without the need of additional sinus lifting. It is noteworthy that
there are alternative treatments for the cases of the acute sinus
infection. These include the removal of the infected grafted
materials as well as regrafting or placing a membrane over
the window to prevent soft tissue ingrowths. The incidence of
peri-implantitis of different degrees, which has been identified
in 18% of the placed implants in our study correlates with the
results of the recently reported studies. The Lindhe & Meyle
[59] consensus report shows that peri-implant infections of
all types of implant therapy are a very common lesion. They
report that peri-implant mucositis has occurred in 80% of the
subjects and in 50% of the implant sites. Peri-implantitis has
been identified in 28-56% of the subjects and in 12-43% of
the implant sites. Peri-implant infections are usually linked
with a poor oral hygiene, a history of periodontitis [60] and
cigarette smoking. Other risk factors such as diabetes, alcohol
consumption and genetics are defined to a less extent. Dental
implants migrated to paranasal sinuses have been reported
over the last 15 years, a total of 62 implants migrated to
paranasal sinuses have been described in the last few years.
There are two phases of migration characteristic of implants
located in the sinus cavity: (a) the displacement of dental
implants during their placement, (b) the migration of dental
implants after their Osseo integration. The displacement of
dental implants during their placement is easily understandable. It can be related to the poor bone quality or quantity,
the surgical inexperience of the operator, the presence of an
untreated perforation, an excessive tapping on the implant or
the application of an excessive force [38]. The migration of the
implant from its initial position to the maxillary sinus may
occur two weeks or two months later, or after several years of
its adequate functioning. The implant migration may cause
the sinus disorder as in the cases described by Regev and associates [30], or the patient may remain asymptomatic like in
the present cases. The reasons for the implant migration are
still unknown. It can be an inadequate implant anchorage and,
mm have been covered with collagen membrane, and larger
defects, more than 5 mm, have been additionally sutured to
close the dehiscence, albeit with higher implant failures. In
order to avoid the perforation, the surgeon should incorporate
various precautions into the treatment plan and, thus, reduce
the risk. The presence of the antral septa increases the risk of
perforation during the procedure. It has been proposed that
the regenerative result of the bone-grafting procedure is inferior to sinus membrane perforations and that simultaneous
implant placement should be conducted following the repair
of severe perforations [25]. According to the results of the
present study, the membrane perforation should not be considered as an absolute contraindication to the simultaneous
implant placement. However, lower implant survival values
may appear in the cases of severe perforations.
The present study has showed no significant correlation
between the occurrence of complications and the type of filling material used in the maxillary sinus lifting. The new bone
formation has taken place within 6 months after the sinus lifting procedure. The radiographic evaluation of the lifted areas
has showed no discrepancies in the amount of the regenerated
bone between the sinus where only xenografts have been
used and those where a 1:1 mixture of autogenous bone and
xenograft particles has been used. The sinus graft infection
is a major but infrequent complication; a meta-analysis has
revealed that infections occur in up to 4.7 % of sinus graft procedures [42]. The treatment modalities of sinus graft infections
reported in the literature include drainage through the bony
window and the systematic administration of antibiotics, an
endoscopic exploration of the sinus and surgical exploration
and rinsing [39]. The signs and symptoms of the sinus graft
infections are described in the clinical cases of this paper.
Doud Galli et al. [56] have stated that the obstruction of the
sinus by mucosal edentulous and particulate graft material
may result in sinusitis. They presented the cases of chronic
sinusitis following a sinus lifting surgery. Timmenga et al. [57]
have evaluated the influence of sinus lifting on the development of maxillary sinus pathology by means of endoscopy.
Only 4.5 % of the patients have developed sinusitis. It has
been concluded that the occurrence of postoperative chronic
sinusitis appears to be limited to the patients with a predisposition for this condition and these factors need to be considered
before performing the sinus lifting. Carmelli et al. [40] have
stated that the appearance of an irregular (more than 5 mm)
circumferential or complete mucosal thickening is associated
with an increased risk of the sinus outflow obstruction and
therefore an ENT consultation is recommended. Five patients
have undergone an endoscopic inspection via the nasal cavity,
which has indicated a maxillary sinus osteum obstruction
that has been cleared with endoscopy, the drainage has been
provided and a full recovery has been obtained. Urban and
colleagues [43] have described a treatment regime for infected
grafted sinuses with no defective communications between
the infected graft and the sinus cavity. They have presented
the successful usage of surgical and pharmacological regimes
to treat this complication that does not necessitate a complete
13
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
therefore, a lack of primary stability as well as an inadequate
preparation or placement of the implant or weakness of the
bone as a result of osteoporosis or osteopenia. However, the
mechanism of an implant migration to the maxillary sinus
several years after its loading is easier to understand and
this has been the case of the patient presented in our study
whose implant migrated after 8 years of functioning. Various
mechanisms have been proposed to explain the migration of
an implant to the maxillary sinus, and these fall under 3 main
headings: 1) changes in intrasinusal and nasal pressures; 2) an
autoimmune reaction to the implant, causing the peri-implant
bone destruction and endangering an Osseo integration; 3)
the resorption produced by an incorrect distribution of occlusal force as proposed by Regev and coworkers [30]. Moreno
et.al [61] has showed that the incidence of implant migration
to the sinus cavity is higher for the cylindrical implants as
compared to conical ones as well as for the narrower implants
and when the implants were placed in smokers. In one case
of our study a cylindrical implant migrated to the sinus cavity several years after its loading. The implant displacement
or migration to the maxillary sinus is an increasingly serious
complication influenced by multiple implants, patients and
surgeons related factors. Understanding that helps to identify
these factors minimizes the risk of developing this undesirable complication.
2. Adell R, Eriksson B, Lekholm U, et al. A long-term follow-up study of
Osseo integrated implants in the treatment of totally edentulous jaws. The
International Journal of Oral & Maxillofacial Implants. 1990;5:347-359.
3. Lekholm U, van Steenberghe D, Hermann I, et al. Osseo integrated
implants in the treatment of partially edentulous jaws: a prospective
5-year multicenter study. The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants. 1994;9:627-635.
4. Weber HP, Crohin CC, Fiorellini JP. A 5-year prospective clinical and
radiographic study of non-submerged dental implants. Clinical Oral
Implants Research. 2000;11:144-152.
5. Leonhardt A, Grondahl K, Bergstrom C, et al. Long-term follow-up
of Osseo integrated titanium implants using clinical, radiographic
and microbiological parameters. Clinical Oral Implants Research.
2002;13:127-132.
6. Stricker A, Voss PK, Gutwald R, et al. Maxillary sinus floor augmentation with autogenously bone-grafts to enable placement of SLA-surfaced
implants: preliminary results after 15-40 months. Clinical Oral Implants
Research. 2003;14:207-212.
7. Cawood JI, Howell RA. A classification of the edentulous jaws. Int
J Oral Maxillofac Surg. 1988;17:232-236.
8. Cawoof JI, Howell RA. Reconstructive preprosthetic surgery. I. Anatomical considerations. Int J Oral Maxillofac Surg. 1991;20:75-82.
9. Garg AK. Augmentation grafting of the maxillary sinus for the placement of dental implants: Anatomy, physiology and procedure. Implant
Dent. 1999;8:36-46.
10. Thomas GJ. Sinus lifts: A possible solution to the atrophic maxilla.
J Macomb Dent Soc. 1990;29:9-11.
11. Schropp L, Wenzel A, Kostopoulos L, et al. Bone healing and soft
tissue contour changes following a single-tooth extraction: a clinical
and radiographic 12-month prospective study. International Journal of
Periodontics & Restorative Dentisrty. 2003;23:313-323.
12. Boyne PJ, James RA. Grafting of the maxillary sinus floor with autogenous marrow and bone. Journal of Oral Surgery. 1980;38:613-616.
13. Wallace SS, Froum SK. Effect of maxillary sinus augmentation on the
survival of endosseous dental implants. A systematic review. Annals of
Periodontology. 2003;8:328-343.
14. Pjetursson BE, Tan WV, Zwahlen M, et al. A systematic review of the
success of sinus floor elevation and survival of implants inserted in
combination with sinus floor elevation. Journal of Clinical Periodontology. 2008;35:216-240.
15. Summers RB. Sinus floor elevation with osteotomes. J Esthet Dent.
1998;10:164-171.
16. Topalo V, Atamni F. Flapless transalveolar osteotomy of sinus floor elevation with simultaneous implantation without graft material: secondary
implant stability. Clinical Oral Implants Research. 2009;20(9):978.
17. Thor A, Sennerby L, Hirsch JM, et al. Bone formation at the maxillary
sinus floor following simultaneous elevation of the mucosal lining and
implant installation without graft material: an evaluation of 20 patients
treated with 44 Astra Tech implants. Journal of Oral & Maxillofacial
Surgery. 2007;65:64-72.
18. Pikos MA. Maxillary sinus membrane repair: report of a technique for
large perforations. Implant Dentistry. 1999;8:29-34.
19. Wiltfang J. Onlay augmentation versus sinus lift procedure in the
treatment of the severely resorbed maxilla: a 5-year comparative longitudinal study. International Journal of Oral & Maxillofacial Surgery.
2005;34;885-889.
20. Ziccardi VB, Bets NJ. Complications of maxillary sinus augmentation.
In: Jensen OT (ed). The Sinus Bone Graft. Chicago: Quintessence,
1999;201-208.
21. Cunningham CD, Slattery WH, Luxford WM. Postoperative infection in cochlear implant patients. Otolaryngol Head Neck Surg.
2004;131:109-113.
22. Schwartz-Arad D, Herzberg R, Dolev E. The prevalence of surgical
complications of the sinus graft procedure and their impact on implant
survival. Journal of Periodontology. 2004;75:511-516.
23. Levin L, Herzberg R, Dolev E, et al. Smoking and complications of onlay
bone grafts and sinus lift operations. International Journal of Oral &
Maxillofacial Implants. 2004;19:369-373.
Conclusion
A sinus floor elevation is a predictable procedure with
low morbidity and an expected implant survival rate well
above 90% for midterm and long-term periods. Complications may occur during and after the sinus surgery. The
implant placement in atrophic sites commonly requires the
site development and, therefore, advanced surgical skill and
experience to reduce the risk of complications. The presence
of complications, which can occur despite the taken precautions, emphasizes the importance of thorough clinical and
radiograph evaluation before performing the sinus lifting
procedure. It is also recommended to expand the routine
dental CT scans to include the maxillary sinus ostium to
ensure that the nasoostium is patent. Early recognition of
the signs and symptoms of the sinus graft infection is crucial
to eliminate the infection and prevent its progression to the
sinus cavity and additional vital structures. The intraoperative
sinus membrane perforation does not represent a significant
risk factor for the implant survival.
The sinus infection has occurred in 4.5% of patients which
complies with the modern literature.
We need to educate our dentists concerning the risks
associated with the atrophic maxillary posterior area and
recommend an advanced training and cooperation as well as
encourage the referrals and teamwork. These should be the
ways to prevent the complications.
References
1. Albrektsson T, Zarb G, Worthington PMD, et al. The long term efficacy of currently used dental implants: a review and proposed criteria
of success. The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants.
1986;1:11-25.
14
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
24. Proussaefs P, Lozada J, Kim J, et al. Repair of the perforated sinus
membrane with a resorbable collagen membrane: a human study.
International Journal of Oral Maxillofacial Implants. 2004;19:413-420.
25. Shlomi B, Horowitz I, Kahn A, et al. The effect of sinus membrane
perforation and repair with Lambone on the outcome of maxillary sinus
floor augmentation: a radiographic assessment. International Journal
of Oral & Maxillofacial Implants. 2004;19:559-562.
26. Khoury F. Augmentation of the sinus floor with mandibular bone
block and simultaneous implantation: a 6-year clinical investigation.
International Journal of Oral & Maxillofacial Implants. 1999;14:557-564.
27. Vlassis JM, Fugazzotto PA. A classification system for sinus membrane
perforations during augmentation procedures with options for repair.
Journal of Periodontology. 1999;70:692-699.
28. Van den Bergh JP, ten Bruggnkate CM, Disch FJ, et al. Anatomical
aspects of sinus floor elevations. Clinical Oral Implants Research.
2000a;11:256-265.
29. Van den Bergh JP, ten Bruggenkate CM, Krekeler G, et al. Maxillary
sinus floor elevation and grafting with human demineralized frozen
dried bone. Clinical Oral Implants Research. 2000b;11:487-493.
30. Regev R, Smith RA, Perrott DH, et al. Maxillary sinus complications
related to endosseous implants. The International Journal of Oral &
Maxillofacial Implants. 1995;10:451-461.
31. Flanagan D. A method to receive a displaced dental implant from the
maxillary sinus. Journal of Oral Implantology. 2009;35:70-74.
32. Galindo P, Sanchez-Fernandez E, Avila G, et al. Migration of implants
into the maxillary sinus: two clinical cases. The International Journal
of Oral & Maxillofacial Implants. 2005;20:291-295.
33. Nakamura N, Mitsuyasu T, Ohishi M. Endoscopic removal of a dental
implant displaced into the maxillary sinus: technical note. International
Journal of Oral & Maxillofacial Surgery. 2004;33:195-197.
34. Chiapasco M, Felisati G, Maccari A, et al. The management of complications following displacement of oral implants in the paranasal sinuses:
a multicenter clinical report and proposed treatment protocols. International Journal of Oral & Maxillofacial Surgery. 2009;38:1273-1278.
35. Cascone P, Ungari C, Filiaci F, et al. A dental implant in the anterior
cranial fossae. The International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 10.1016/j.ijom.2009.07.017
36. Haben CM, Bayls R, Frenkiel S. Dental implant migration into the
ethmoid sinus. Journal of Otolaryngology. 2003;32:342-344.
37. Griffa A, Viterbo S, Boffano P. Endoscopic-assisted removal of an
intraorbital dislocated dental implant. Clinical Oral Implants Research.
2010;778-780.
38. Varol A, Turker N, Goker K, et al. Endoscopic retrieval of dental implants from the maxillary sinus. The International Journal of Oral &
Maxillofacial Implants. 2006;21:801-804.
39. Barone A, Santini S, Sbordone L, et al. A clinical study of the outcomes
and complications associated with maxillary sinus augmentation. Int J
Oral Maxillofac Implants. 2006;21:81-85.
40. Carmeli G, Artzi Z, Kozlovsky A, et al. Antral computerized tomography
pre-operative evaluation: relationship between mucosal thickening and
maxillary sinus function. Clinical Oral Implant Research. 2010;78-82.
41. Pjeturrson B, Lang N. Elevation of the maxillary sinus floor. In: Lindhe
J, Lang N, Karring T. (eds). Clinical Periodontology and Implant Dentisrty, ed 5. Oxford: Blackwell Munksgaard, 2008;1106.
42. Jensen SS, Terheyden H. Bone augmentation procedures in localized defects in the alveolar ridge: Clinical results with different bone
grafts and bone-substitute materials. Int J Oral Maxillofac Implants.
2009;24(suppl):218-236.
43. Urban IA, Nagursky H, Church C, et al. Incidence, diagnosis, and
treatment of sinus graft infection after sinus floor elevation: a clinical
study. Int J Oral Maxillofac Implants. 2012;27:449-457.
44. Mahler D, Levin L, Zigdon Het al. The “dome phenomenon” associated
with maxillary sinus augmentation. Clin Implant Dent and Relat Res.
2009;11:e46-e51.
45. Misch CM, Misch CE, Resnik RR, et al. Postoparative maxillary cyst
associated with a maxillary sinus elevation procedure: A case report. J
Oral Implantol. 1991;17:432-437.
46. Galindo-Moreno P, Avila G, Fernandez-Barbero JE, et al. Clinical
and histologic comparison of two different composite grafts for sinus
augmentation: a pilot clinical trial. Clinical Oral Implants Research.
2008;19:755-759.
47. Vitkov L, Gellrich NC, Hannig M. Sinus floor elevation via hydraulic
detachment and elevation of Schneiderian membrane. Clinical Oral
Implants Research. 2005;16:615-621.
48. Galindo-Moreno P, Avila G, Fernandez-Barbero JE, et al. Evaluation
of sinus floor elevation using a composite bone graft mixture. Clinical
Oral Implants Research. 2007;18:376-382.
49. Pjetursson BE, Rast C, Bragger U, et al. Maxillary sinus floor elevation
using the (transalveolar) osteotomy technique with or without grafting
material. Part I: implant survival and patients' perception. Clinical Oral
Implants Research. 2009;20:667-676.
50. Mangano C, Bartolucci EG, Mazzocco C. A new porous hydroxyapatite
for promotion of bone regeneration in maxillary sinus augmentation:
clinical and histologic study in humans. International Journal of Oral
& Maxillofacial Implants. 2003;18:23-30.
51. Nkenke E, Stelzle F. Clinical outcomes of sinus floor augmentation
for implant placement using autogenous bone or bone substitutes: A
systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009;20(suppl 4):124-133.
52. Kan JY, Rungcharassaeng K, Lozada JL, et al. Effects of smoking
on implant success in grafted maxillary sinuses. J PRosthet Dent.
1999;82:307-311.
53. Srouji S, Ben-David D, Lotan R, et al. The innate osteogenic potential of
the maxillary sinus Schneiderian membrane: an ectopic tissue transplant
model simulating sinus lifting. International Journal of Oral & Maxillofacial Surgery. 2010;39:793-801.
54. Aimetti M, Romagnoli R, Ricci G, et al. Maxillary sinus elevation: the
effect of macrolacerations and microlacerations of the sinus membrane
as determined by endoscopy. International Journal of Periodontics and
Restorative Density. 2001;21:581-589.
55. Hernandez-Alfaro F, Torradeflot MM, Marti C. Prevalence and management of Schneiderian membrane perforations during sinus-lift
procedures. Clinical Oral Implants Reseach. 2008;19:91-98.
56. Doud Galli SK, Lebowitz RA, Giacchi RJ, et al. Chronic sinusitis
complicating sinus lift surgery. American Journal of Rhinology.
2001;15:181-186.
57. Timmenga NM, Raghoebar GM, Boering G, et al. Maxillary sinus function after sinus lift for the insertion of dental implants. The International
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 1997;55:936-939.
58. Lundgren S, Anderson S, Gualini F, et al. Bone reformation with sinus
membrane elevation: A new surgical technique for maxillary sinus floor
augmentation. Clin Implant Relat Res. 2004;6:165-173.
59. Lindhe J, Mayle J. Peri-implant diseases: consensus report of the sixth
European workshop on periodontology. Journal of Clinical Periodonotlogy. 2008;35(suppl. 8):282-285.
60. De Boever AL, Quirynen M, Coucke W, et al. Clinical and radiographic
study of implant treatment outcome in periodontally susceptible and
non-susceptible patients: a prospective long-term study. Clinical Oral
Implants Research. 2009;20:1341-1350.
61. Galindo-Moreno P, Pafial-Molina M, Avila G, et al. Complications
associated with implant migration into the maxillary sinus cavity. Clin
Oral Implant Res. 2012;23:1152-1160.
15
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Anlage and development of the nasal region
in the embryonic period of human ontogenesis
*N. B. Kuznyak, T. V. Protsak
M. G. Turkevich Department of Anatomy, Bukovinian State Medical University
1, Rizhska Street, Chernivtsi, Ukraine
*Corresponding author: [email protected] Manuscript received March 15, 2013; accepted April 03, 2013
Abstract
A morphological investigation of 32 histological sections of human embryos by means of their fixation in 10-12% solution of neutral formalin has
been performed. The preparations have been dehydrated by carrying them through a battery of alcohols with the subsequent pouring into paraffin. The
serial histological sections have been made by a sliding microtome, then coloured by keeping them in hematoxylin and eosin or boric carmine within 1-3
days, and studied by a microscope or a binocular magnifying glass MBS-10. To study the peculiarities of the form, position and relief of the structures
of the nasal area the classical methods of the graphic and plastic reconstruction have been used. The morphometry has been made by a micro ruler. It
has been established that at the beginning of the embryonic period nasal placodes are anlaged, while in the middle of the embryonic period the nasal
fossae are formed on their free surface. The nasal fossae are restricted by horseshoe-shaped eminences that are thickened in the form of toruli – the initial
stage of the formation of the middle and lateral nasal processes. Later on an intensive growth of the nasal fossae and the adjacent structures occurs and
as a result they are transformed into nasal cameras. At the end of the embryonic period a break of the nasal cameras into the primary oral cavity with
the formation of the primary choanae takes place. The nasal septum is formed via a fusion of the middle nasal processes. The primary nasal cavity is
separated from the primary oral cavity by the primary palate.
Key words: nasal region, embryo, anatomy, ontogenesis, human.
Закладка и развитие носовой области в зародышевом периоде
онтогенеза человека
*Н. Б. Кузняк, Т. В. Процак
Реферат
Исследование проведено методом изготовления последовательных гистологических срезов 32-х свежих зародышей человека путем их
фиксации в 10-12% растворе нейтрального формалина. Препараты обезвоживали проведением их через батарею спиртов с последующей
заливкой в парафин. Санным микротомом изготовляли последовательные гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и
эозином или борным кармином в течение 1-3 суток и изучали под обычным микроскопом или бинокулярной лупой МБС-10. Для изучения
особенностей формы, положения, рельефа структур носовой области использовали классические методы графического и пластического
реконструирования. Морфометрия производилась микролинейкой. Установлено, что в начале зародышевого периода закладываются
носовые плакоды, а в середине зародышевого периода на их свободной поверхности формируются носовые ямки. Носовые ямки ограничены
подковообразными возвышениями, которые утолщены в виде валиков – начальная стадия формирования среднего и бокового носовых
отростков. В дальнейшем происходит интенсивный рост носовых ямок и смежных структур, вследствие чего они превращаются в носовые
камеры. По окончании зародышевого периода происходит прорыв носовых камер в первичную ротовую полость с образованием первичных
хоан. Носовая перегородка формируется путем слияния средних носовых отростков. Первичную носовую полость от первичной ротовой
полости отделяет первичное небо.
Ключевые слова: носовая область, зародыш, анатомия, онтогенез, человек.
здоровья детей [7]. Проблема, связанная с выявлением
критических периодов в структурных преобразованиях
органов и систем, недостаточно разработана и требует
проведения дальнейших исследований [8]. Многочисленные аномалии, встречающиеся в клинической практике
в большинстве случаев можно объяснить, лишь изучив
их необычную топографию и глубоко осознав соответствующие эмбриональные явления, т. е. на основе
изучения происхождения и взаимодействия органов и
структур, которые со временем приобретают свойственные им формы.
Развитию носовой полости человека посвящено немало исследований [9], однако практически ни в одной
публикации не освещены конкретные сроки закладки и
Введение
В настоящее время уже ни у кого не возникает сомнений относительно необходимости в разработке
медицинских аспектов современной эмбриологии, без
чего невозможно решать такие важные вопросы практического здравоохранения, как проблемы бесплодия [1,
2], лечения врожденных и наследственных заболеваний,
трансплантации органов и тканей и т.д. [3, 4, 5]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно
из 140 млн. рожденных в мире детей большой процент
рождается с серьезными аномалиями. Без основательного исследования различных факторов, определяющих
нормальный и патологический процессы внутриутробного развития [6], невозможна антенатальная охрана
16
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
дальнейшей дифференциации эмбриональных зачатков,
которые участвуют в ее формировании.
Таким образом, в отечественной и зарубежной литературе данные о нормальном анатомическом развитии
носовой полости, а именно, о становлении её стенок,
недостаточны. Многие работы имеют узконаправленный
характер, что не позволяет говорить о наличии единой
морфологической теоретической базы в этой области.
разуется углубление – начальная стадия формирования
носовых ямок, стенки которых покрыты 4-6-рядным цилиндрическим эпителием толщиной 34-38 мкм, и глубина
ямок не превышает 62 мкм. Кранио-каудальний размер
закладки ямок не превышает 176 мкм, а ширина – 86
мкм. Их продольная ось расположена почти вертикально.
Каудальные концы ямок расположены несколько ближе
друг к другу – на расстоянии 1340 мкм. Расстояние между
краниальными концами достигает 1394 мкм.
Подковообразные возвышения, которые ограничивают края носовых ямок, утолщаются в виде валиков.
Открытые концы носовых ямок направлены к углам
первичной ротовой полости. Указанные валики представляют собой начальную стадию формирования среднего
и бокового носовых отростков, которые ограничивают
носовые ямки. Поперечный размер среднего носового
отростка не превышает 216 мкм, а вертикальный – 110
мкм. Поперечный размер бокового носового отростка не
превышает – 190 мкм. Расстояние между медиальными
концами средних носовых отростков ровно 1130 мкм.
При изучении серий гистологических срезов и пластических реконструкций носовой области зародышей
ТКД 8,0-8,8 мм, установлено, что эпителий, который
покрывает носовые ямки продолжает впячиваться в
подлежащую мезенхиму в дорсальном направлении.
Также увеличивается размер носовых отростков, которые
растут в каудальном направлении и как бы нависают над
первичной ротовой полостью.
Носовые ямки выстланы цилиндрическим эпителием
толщиной 34-42 мкм, ядра его клеток располагаются в 4-6
рядов. Глубина носовых ямок достигает 98 мкм, высота
– 186 мкм, а ширина – 98 мкм, расстояние между ними
достигает 1300 мкм.
Поперечный размер средних носовых отростков у зародышей ТКД 8,8 мм составляет 260 мкм, а вертикальный
– 280 мкм, боковых носовых отростков – соответственно 226 и 244 мкм. Происходит постепенное сближение
средних носовых отростков. Расстояние между ними
уменьшается до 1090 мкм.
Книзу и латерально от боковых носовых отростков
размещаются верхнечелюстные отростки, которые растут
медиально и несколько вперед. Они приближаются к
боковым носовым отросткам, однако на данной стадии
развития сообщения между ними еще не нет. Их разделяет небольшая щель, которая связана с зачатком глаза.
У зародышей ТКД 9,5-10,0 мм происходит интенсивный рост носовых ямок и смежных структур. При
изучении пластических реконструкций носовой области
зародышей ТКД 10,0 мм выявлено, что носовые ямки
вследствие интенсивного роста и впячивания эпителия
в подлежащую мезенхиму, превращаются в слепо заканчивающиеся мешочки (носовые камеры), которые растут
в дорсальном направлении и несколько каудально, но
соединения между ними еще нет (рис. 2). Носовые камеры выстланы высоким многорядным цилиндрическим
эпителием. На гистологических срезах носовые камеры
имеют форму полулунной щели, открытой в противопо-
Материал и методы
Исследование проведено методом изготовления последовательных гистологических срезов 32-х свежих зародышей человека путем их фиксации в 10-12% растворе
нейтрального формалина не менее 15-и суток. После фиксации биологические объекты в течение 1-2 суток промывали в проточной воде, затем их погружали на 24 часа
в 35% раствор спирта. Затем окрашивали гематоксилином
и эозином или борным кармином в течение 1-3 суток.
Препараты обезвоживали проведением их через батарею
спиртов с последующей их заливкой в парафин. С помощью санного микротома изготовляли последовательные
гистологические срезы, которые изучали под обычным
микроскопом или бинокулярной лупой МБС-10. Для
изучения особенностей формы, положения, рельефа
структур носовой области использовали классические
методы графического и пластического реконструирования. Морфометрия производилась микролинейкой.
Обсуждение результатов исследования
На основе изучения серий гистологических препаратов 4-й недели внутриутробного развития теменнокопчиковой длины (ТКД) 4,0-5,0 мм обнаружено, что
имеется ротовая ямка, ограниченная сверху лобным
бугром, внизу – сердечным выступом и по бокам – верхнечелюстными отростками, ее заднюю границу образует
челюстная дуга.
Носовой полости, как таковой, еще не существует.
Однако внизу и по бокам от лобного бугра плотно расположенные клетки эктодермы образуют две утолщенные
пластинки, представленные 4-5-рядным цилиндрическим
эпителием. По периферии пластинок эпителиальные
клетки незначительно выступают над уровнем эктодермы, образуя подковообразное возвышение, которое
открыто в ротовую ямку.
В области средней части упомянутых утолщений эпителия у зародышей ТКД 6,0 мм возникает незначительное
углубление эпителия в подлежащую мезенхиму – это
начальная стадия закладки носовых плакод (рис. 1). Они
размещены в кранио-каудальном направлении и их размер не превышает 120 мкм, а ширина – 66 мкм. Толщина
эпителия носовых плакод равна 18 мкм, а местами – 22
мкм, максимальное расстояние между их медиальными
концами – 1080 мкм.
При изучении серий гистологических срезов эмбрионов ТКД 7,0-7,5 мм установлено, что здесь впячивание
эпителия носовых плакод становится несколько более
выраженным, и на свободной поверхности плакод об17
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
На описанной стадии развития значительно увеличиваются носовые отростки, особенно средние, поперечный
размер которых достигает 664 мкм, вертикальный – 754
мкм, размер поперечного и вертикального боковых носовых отростков соответственно – 446 и 420 мкм. Носовые
отростки представлены мезенхимой, покрытой слоем
эпителиальных клеток, ядра которых расположены в
1-2 ряда.
На медиальных поверхностях каждого из средних
носовых отростков имеется хорошо выраженный выступ,
благодаря которому происходит постепенное сближение
средних носовых отростков. Расстояние между ними
еще достаточно велико – 856-884 мкм. Поверхностями,
обращенными друг к другу, средние и боковые носовые
отростки ограничивают первичные ноздри, которые еще
остаются внизу незамкнутыми, так как верхнечелюстные
отростки, хотя и растут к срединной линии и вперед, но
с боковыми носовыми отростками еще не срастаются.
Медиальные концы верхнечелюстных отростков расположены на уровне свободных нижних концов средних
носовых отростков.
У зародышей ТКД 11,0-12,0 мм происходит дальнейший рост носовых камер назад и несколько каудально, по
направлению к первичной ротовой полости, но сообщения между ними еще нет. Расстояние между носовыми
камерами и первичной ротовой полостью – 86 мкм,
глубина носовых камер – 548 мкм, а высота – 224 мкм.
Верхняя, нижняя и боковая стенки носовых камер
гладкие, а на медиальной стенке, в средней ее части, появляется углубление – зачаток органа Якобсона.
Средние носовые отростки направлены книзу и латерально. Продольный их размер у зародышей 12,0 мм,
ТКД равен 926 мкм, а ширина – 788 мкм. Боковые носовые
отростки имеют длину 854 мкм и ширину 608 мкм, они
направлены книзу и медиально. Расстояние обращенных
друг к другу краев средних носовых отростков достигает
858 мкм.
Рис. 1. Фронтальный срез зародыша
человека ТКД 6,0 мм. Микрофото.
Гематоксилин-эозин. Об. 8, ок. 7.
1 – Носовая плакода; 2 – Зачаток сердца;
3 – Полость конечного мозга; 4 – Мезенхима.
ложную сторону второй камеры, их каудальные концы
размещаются ближе чем краниальные. Глубина носовых
камер достигает 546 мкм, они расположены на расстоянии 158 мкм от первичной ротовой полости, однако отделены от нее мезенхимой толщиной 112 мкм, которая
находится между эпителием, покрывающим носовые
камеры, и эпителием, покрывающим первичную ротовую
полость. Высота и ширина носовых камер почти не меняются: высота – 212 мкм, ширина – 108 мкм. Внутренняя
поверхность носовых камер гладкая.
Переднезадняя ось носовых камер размещается косо.
Их начальные отделы расположены на расстоянии 1284
мкм друг от друга, а задние концы – на 1126 мкм.
Рис. 2. Сагиттальный срез головы зародыша
человека ТКД 10,0 мм. Микрофото.
Гематоксилин-эозин. Об. 8, ок. 7.
1 – Носовая камера; 2 – Первичная ротовая
полость; 3 – Зачаток языка.
Рис. 3. Сагиттальный срез головы зародыша человека с
ТКД 13,5 мм. Микрофото.
Гематоксилин-эозин. Об. 8, ок. 7.
1 – Первичная носовая полость; 2 – Первичные хоаны;
3 – Первичная ротовая полость; 4 – Зачаток языка.
18
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Продолжается рост верхнечелюстных отростков, их
переднезадний размер увеличивается до 1524 мкм, а высота – до 758 мкм. На этой стадии развития происходит
их соединение с боковыми носовыми отростками. Их
свободный край находится у нижнего конца среднего
носового отростка.
В конце зародышевого периода (зародыши ТКД 13,014,0 мм) происходит прорыв носовых камер в первичную
ротовую полость, в результате чего устанавливается связь
между первичной носовой полостью, первичной ротовой
полостью и глоткой (рис. 3).
Обе половины первичной носовой полости имеют
изогнутую форму – направлены сначала дорсально, а затем несколько каудально, к первичной ротовой полости.
Переднезадний размер первичной носовой полости равен
692 мкм. Расстояние между верхними краями равно 1328
мкм, а нижними – 996 мкм. Высота первичной носовой
полости не превышает 664 мкм, ширина – 184 мкм.
Каждая половина первичной носовой полости начинается отверстием – первичной ноздрей. Она ограничена
латерально – боковым носовым отростком длиной 772
мкм и шириной 558 мкм, и медиально – передним краем
носовой перегородки, которая образуется в результате
соединения средних носовых отростков. Вертикальный
размер носовой перегородки равен 668 мкм, поперечный
– 882 мкм и переднезадний – 486 мкм.
Сзади вертикальный размер первичной носовой полости постепенно уменьшается, и в местах прорыва в
первичную ротовую полость образуются округлой формы первичные хоаны. Расстояние между первичными
хоанами не превышает 890 мкм.
Первичную носовую полость от первичной ротовой
полости отделяет первичное нёбо, толщиной 288 мкм,
шириной 1136 мкм и длиной 278 мкм.
На этой стадии развития на боковой стенке первичной
ротовой полости появляется небольшой выступ – зачаток
небного отростка. Данный выступ представлен мезенхимой верхнечелюстного отростка, покрытой 3-4-рядным
эпителием. На фронтальных срезах он имеет форму конуса, направленного вершиной к языку, и расположенного
на уровне нижнего края. Высота небного отростка равна
210 мкм, переднезадний размер не превышает 426 мкм, а
свободный его конец выступает в первичную ротовую полость на 108 мкм. Все стенки первичной носовой полости
гладкие. Верхнечелюстные отростки уже соединяются с
боковыми носовыми отростками.
Таким образом, проведенные морфологические исследования начальных стадий развития носовой области
человека в зародышевом периоде свидетельствуют о том,
что закладка и формирование носовой полости является
сложным процессом, который тесно связан со становлением смежных образований.
Большое значение имеют закладка и рост носовых
и верхнечелюстных отростков, которые существенно
влияют на формирование начальных отделов будущей
носовой полости. Считаем, что критическими периодами
является время образования первичной носовой полости
и ее соединение с первичной ротовой полостью, а также
время формирования первичного неба, ноздрей и хоан.
Нарушение этих процессов может привести к появлению
аномалий развития ноздрей и верхней губы.
Поэтому, используя новые методы морфологических исследований, необходимо провести дальнейшее
изучение развития носовой области в последующих
возрастных периодах, особенно в предплодном, когда
формируется окончательная (вторичная) носовая полость и ее стенки.
Выводы
1. К концу зародышевого периода образуется первичная носовая полость, которая отделена от первичной
ротовой полости первичным небом и открывается в нее
через первичные хоаны.
2. Носовая перегородка образуется путем слияния
средних носовых отростков.
3. Вследствие выпячивания эпителия боковых стенок
первичной ротовой полости начинает формироваться
постоянное небо.
References
1. Magomedov M.M. Khirurgicheskoe lechenie zabolevaniy nosa i
okolonosovykh pazukh v usloviyakh dnevnogo statsionara [Surgical
treatment of the diseases of nose and paranasal sinuses in a day hospital] /
M.M. Magomedov, Kh.M. Butaeva, Sh.I. Ibragimov // Vestnik otorinolaringologii [Bulletin of Otorhinolaryngology]. – 2010. – № 4. –
S. 56-57.
2. Keith L. M. Before We Are Born, 7th Edition. Essentials of Embryology and Birth Defects / L.M. Keith, T. V. N. Persaud // Path. – London,
2008. – 368 p.
3. Vares Y.E. Travmatichni kisti schelep. Suchasniy poglyad na problemu
[Traumatic cysts of jaws. Modern view on the problem] / Y.E. Vares,
S.V. Melnik // Ukr.med.almanakh [Ukr. med . almanakh] – 2006. –
Т. 9, № 6. – S. 165-167.
4. Surikov E.V. Kliniko-anatomicheskaya kharakteristika travm nosa [Clinical and anatomical characteristic of nasal traumas] / E.V. Surikov, I.V.
Ivanets // Vestnik otorinolaringlogii [Bulletin of Otorhinolaryngology]
– 2009. – № 5. – S. 78-80.
5. Keith L.M. The Developing Human, 8th Edition / L.M. Keith, T.V.N. Persaud // Clinically Oriented Embryology: Path. – London, 2008. – 536 p.
6. Kalinovska I.V. Klinichna otsinka fetoplatsentarnoi nedostatnosti pri
vagitnosti, uskladnenoi gestozom [Clinical evaluation of fetoplacental
insufficiency in pregnancy complicated by preeclampsia] / E.V. Surikov,
I.V. Ivanets // Vestnik otorinolaringiligii [Bulletin of Otorhinolaryngology] – 2009. – № 5. – S. 78-80.
7. Hirurgicheskaya pomosch novorodzhennym – printsipi organizatsii
[Surgical help to the newborns – the principles of organization] /
Y.N. Aleynikov, D.V. Voronin, A.V. Karagan i dr. // Detskaya hirurgiya
[Pediatric surgery] – 2005. – № 2. – S. 46-47.
8. William J.L. Anatomy: Development, Function, Clinical Correlations
Saunders / J.L. William // – 2002. – 752 p.
9. Maslovskiy S.Y., Vnesok M.F. Kaschenka u rozvitok embriologii v Ukraini
[Contribution of M.F. Kaschenka in the development of embryology in
Ukraine] / S.Y. Maslovskiy, L.O. Zaychenko, I.I. Shestitko // III Natsion.
kongr. anatomiv, histologiv, embriologiv I topografoanatomiv Ukraini:
“Aktualni pitannya morfologii” [Actual questions of morfology] (Kiiv,
21-23 zhovtnya. 2002 r.) mater.konf. – Ternopil: Ukrmedkniga, 2002.
– S. 200-201.
19
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Assessment of the results of surgical treatment of lumbar spinal stenosis
in different age groups
Yu. E. Pedachenko1, 2, E. P. Krasilenko1, 3, *A. P. Bodiu4
Academician A. P. Romodanov Institute of Neurosurgery, Kiev, Ukraine
Department of Neurosurgery, National Academy of Postgraduate Study, Kiev, Ukraine
3
Institute of Nuclear Medicine and Radiation Therapy, Kiev, Ukraine
4
Department of Spinal Surgery, Institute of Neurology and Neurosurgery
2, Korolenko Street, Chisinau, the Republic of Moldova
1
2
*Corresponding author: [email protected]. Article received May 20, 2013; accepted June 03, 2013
Abstract
Our material is based on the data referring to 570 patients of different age groups, who have been operated for lumbar spinal stenosis (with or without
disc pathology). The patients after decompressiive and decompressiive – stabilizing operations have showed an improvement in 97.4% of cases according
to MacNab criteria. In the group of young patients there has been an improvement in 96.6% cases, in the group of middle-aged patients – 97.6%, in
the group of aged patients – 97.8% and in the group of senile patients – 100%. In spite of the high efficiency of operations, there has been registered a
decline of satisfaction with surgical results along with the growing in age. A complex of assessment scales has been elaborated and proved to be useful for
the evaluation of the clinical dynamics (general and symptomatic), level of physical activity and satisfaction with the results of the surgery. In the early
postoperative period it has been recommended to assess the amount and regress of pain using Visual Analogue Scale and Swiss Spinal Stenosis score (SSSS),
and the regress of functional disturbances and paresis – using an American Spinal Injury Association scale and SSSS. In the late postoperative period it is
important to evaluate the motor activity, but the main importance is attributed to the evaluation of quality of life and working adaptation of the patient.
Key words: lumbar spinal stenosis, surgery, groups by age, symptoms.
Оценка эффективности хирургического лечения стеноза поясничного отдела
позвоночного канала у больных разных возрастных групп
Ю. Е. Педаченко1, 2, Е. П. Красиенко1, 3, *А. П. Бодю4
Реферат
Оценена эффективность хирургического лечения 570 больных разных возрастных групп со стенозом поясничного отдела позвоночного
канала. Отличные и хорошие результаты (по шкале MacNab) в отдалённом периоде после декомпрессивных и декомпрессивно-стабилизирующих
операций получены у 97,4%. У лиц молодого возраста они составили 96,6%, среднего возраста – 97,6%, пожилого возраста – 97,8%, старческого
возраста – 100%. Наряду с этим, по данным опроса самих оперированных, отмечается тенденция к снижению удовлетворённости результатами
операции по мере увеличения возраста пациентов на момент операции. Обоснован выбор комплекса оценочных шкал и опросников для
изучения динамики клинической симптоматики (в целом и по синдромам), уровня физической активности пациентов, их удовлетворённости
результатами хирургического лечения. В раннем послеоперационном периоде ориентироваться следует, прежде всего, на регресс болевого
синдрома, оцениваемый по визуальной аналоговой шкале боли и швейцарской шкале оценки пациента со спинальным стенозом Swiss
Spinal Stenosis score (SSSS), а также на регресс лёгких двигательных нарушений с оценкой по шкале American Spinal Injury Association и SSSS.
В отдалённом послеоперационном периоде также имеет значение определение состояния двигательной функции, но наибольшее значение
приобретает оценка повседневной активности и трудовой адаптации пациента (по SSSS).
Ключевые слова: стеноз поясничного отдела, хирургия, возрастные группы, симптомы.
или иной аспект качества жизни и проведенного лечения
пациентов с различными видами нейрохирургической
патологии, но в то же время не является универсальной
т.к. оставляет в тени другие аспекты [15].
Выбор инструмента оценки должен проводиться с
учётом специфики изучаемой нозологической единицы,
стадии заболевания, надёжности, валидности и чувствительности применяемых тестов, а также удобства их
клинического использования [2]. Лишь при выполнении
данных условий возможно адекватно изучить изменения
самочувствия и состояния больного, сделать непредвзятые выводы относительно качества и эффективности
оказанной медицинской помощи в каждом конкретном
случае и дать оценку методам лечения в целом [24].
Актуальность темы
В современной медицине всё большую актуальность
приобретают оценка и прогноз результатов проводимого
лечения. Как в хирургии, так и в нейрохирургии, в частности, эти вопросы выходят за общепринятые рамки
показателей летальности и инвалидизации и относятся к
таким понятиям как «качество жизни, связанное со здоровьем». Встающие перед практикующим врачом задачи
прогнозирования результата лечения, оценки качества
лечения с целью усовершенствования хирургических
подходов и методик не до конца решены [9, 19, 28]. Об
этом свидетельствует большое количество разнообразных оценочных шкал, каждая из которых учитывает тот
20
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Цель – определить комплекс оценочных шкал для
изучения эффективности хирургического лечения больных разных возрастных групп со стенозом поясничного
отдела позвоночного канала.
циональной активности, больной остаётся нетрудоспособным/ прикованным к постели;
• плохой – сохраняются симптомы компрессии
корешка, необходимо повторное оперативное вмешательство.
Проведенный анализ результатов лечения согласно
шкале MacNab после операции показал следующие результаты (табл. 1).
Из представленных данных следует, что к исходу периода наблюдения по группам в целом отличные и хорошие
результаты после декомпрессивных и декомпрессивностабилизирующих операций получены у 97,4% оперированных. Однако шкала MacNab не лишена недостатков, к
которым мы относим некоторую субъективность, а также
затруднения при трактовке отдельных результатов лечения. Так, у лиц, которые на момент операции не являлись
нетрудоспособными и прикованными к креслу, результат
по данной шкале будет хорошим даже при отсутствии
динамики, что не соответствует действительности.
Поэтому мы считаем целесообразным применить
и оценку синдромов до и после операции. По нашим
данным у 65,6% поступивших на хирургическое лечение
пациентов со стенозом позвоночного канала выявляется
перманентный либо преходящий двигательный неврологический дефицит, частота которого увеличивается с
возрастом (табл. 2).
Нарушение двигательной функции в отдельной мышечной группе оценивалось по общепринятой 6-бальной
шкале ASIA (American Spinal Injury Association):
0 – полное отсутствие движений, паралич;
1 – пальпируемое или визуально определяемое напряжение мышц;
2 – выраженный парез; активные движения возможны
при исключении влияния силы тяжести;
3 – умеренный парез; возможны активные движения
с преодолением силы тяжести;
4 – лёгкий парез; возможны активные движения,
пациент не может преодолевать активное препятствие;
5 – норма.
Регистрация силы одного (пострадавшего) миотома
проводилась при монорадикулярной симптоматике
(табл. 3).
Вместе с тем у больных с полирадикулопатией (ПР) и
радикуломиелопатией (РМ) необходимо регистрировать
силу большего числа миотомов. Это связано с тем, что
изначально шкала ASIA была разработана для оценки
повреждений спинного мозга на шейном уровне и по
ней предусматривается тестирование 20 миотомов – по
5 на каждой руке и ноге. При этом суммарный балл мышечной силы 100 соответствует норме, а 0 – тетраплегии
[2]. При стенозе позвоночного канала на поясничном
уровне, как правило, нет необходимости оценивать
двигательную функцию верхних конечностей. Поэтому
при полирадикулопатии и миелорадикулопатии применяли модифицированный вариант шкалы ASIA, по
которому рассчитывали суммарный балл мышечной
силы ног (табл. 4). В норме он составляет 50. Лёгкий па-
Материал и методы
Изучена эффективность хирургического лечения 570
больных со стенозом поясничного отдела позвоночного
канала в возрасте от 16 до 80 лет. Средний возраст оперированных составил 48 + 12 лет. Мужчин – 306 (53,7%),
женщин – 264 (46,3%). Все больные распределены на возрастные группы (ВГ) в соответствии с классификацией
ВОЗ (1983 г.): молодой возраст (ВГ-1) – 15-29 лет (29 человек), зрелый возраст (ВГ-2) – 30-44 года (197 человек)
средний возраст (ВГ-3) – 45-59 лет (250 человек), пожилой
возраст (ВГ-4) – 60-74 года (89 человек), старческий возраст (ВГ-5) – от 75 лет (5 человек).
Предметом оценки стали ведущие клинические
синдромы стеноза поясничного отдела позвоночного
канала, инвалидизирующие больных и обеспечивающие
основные показания к хирургическому лечению – болевой синдром (отмечаемый практически у всех больных)
[6] и синдром двигательной дисфункции (у 65,6%) [12],
а также выраженность симптомов заболевания и общее
физическое состояние пациентов, их удовлетворённость
результатами хирургического лечения [10, 14, 17]. Исследование проводилось в динамике – непосредственно
перед операцией и в следующие послеоперационные периоды: ранний (1) – до 3 недель, промежуточный (II) – от
3 недель до 6 месяцев, отдалённый (III) – после 6 месяцев.
Послеоперационное наблюдение продолжалось 2,3–10
лет (в среднем 5,9).
Статистическая обработка проведена с помощью
пакета статистических программ STATA 12.0. Оценка различий между всеми группами в каждом из периодов (до
операции и после) проводилась по критерию КраскелаУоллиса [18]. Различия показателей каждой из возрастных групп по всем периодам оценивались по критерию
Фридмана [1]. При парных сравнениях использовался
критерий Уилкоксона-Манна-Уитни [22, 33]. Различия
считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Согласно критериям шкалы MacNab (которые хоть
и были впервые опубликованы еще в 1971 году, широко
применяются для оценки исходов хирургического лечения вертеброгенной патологии) выделяют 4 возможных
результата операции [21]:
• отличный – нет боли и ограничений подвижности,
возврат к прежней работе и прежнему уровню
активности;
• хороший – редкие/периодические некорешковые
боли, уменьшение выраженности имевшейся симптоматики, возвращение к работе с незначительными ограничениями;
• удовлетворительный – некоторое повышение функ21
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Таблица 1
Всего
n = 570
ВГ-5
n=5
ВГ-4
n = 89
ВГ-3
n = 250
ВГ-2
n = 197
ВГ-1
n = 29
Послеоперационные периоды
Возрастные
группы
Оценка эффективности хирургического лечения стеноза поясничного отдела позвоночного канала
у больных разных возрастных групп по критерию J. MacNab
Результаты
Отличный
Хороший
Удовлетворительный
Плохой
n
%
n
%
n
%
n
%
I
25
86,2
3
10,4
1
3,4
0
0
II
26
89,7
1
3,4
1
3,4
1
3,4
III
28
96,6
0
0
1
3,4
0
0
I
155
78,7
31
15,7
6
3,1
5■
2,5
II
171
86,8
21
10,7
2
1,0
3
1,5
III
180
91,4
11
5,6
2
1,0
4■
2,0
I
180
72,0
58
23,2
2
0,8
10
4,0
II
218
87,2
29
11,6
3
1,2
0
0
III
228
91,2
16
6,4
3
1,2
3
1,2
I
55
61,8
28
31,5
2
2,2
4
4,5
II
68
76,4
19
21,4
1
1,1
1
1,1
III
76
85,4
11
12,4
1
1,1
1
1,1
I
3
60,0
2
40,0
0
0
0
0
II
2
40,0
2
40,0
0
0
1
20,0
III
3
60,0
2
40,0
0
0
0
0
I
418
73,3
122
21,4
11
1,9
19■
3,3
II
485
85,1
72
12,6
7
1,2
6
1,1
III
515
90,4
40
7,0
7
1,2
8■
1,4
Примечание: ■ – из них один пациент дважды оперирован после первой операции.
Таблица 2
Частота парезов у больных со стенозом позвоночного канала в разных возрастных группах
Всего
ВГ-2
ВГ-3
ВГ-4
ВГ-5
29
197
250
89
5
570
n
10
72
131
46
3
262
%
34,5
36,5
53,7
52,3
60,0
46,0
n
10
84
160
64
4
322
%
34,5
42,6
64,0
71,9
80,0
56,5
n
1
10
16
2
0
29
%
3,4
5,1
6,4
2,3
0
5,1
n
1
13
28
9
1
52
%
3,4
6,6
11,2
10,1
20,0
9,1
Парезы
До нагрузки
Как симптом
радикулопатии
Как симптом
радикуломиелопатии
После
нагрузки
До нагрузки
После
нагрузки
Всего
ВГ-1
22
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Таблица 3
Динамика среднего балла силы миотома у больных разных возрастных групп с парезом, обусловленным
компрессионной монорадикулопатией (по шкале ASIA)
Возрастные периоды
ВГ-1
Послеоперационные периоды
До операции
I
II
III
n
9
9
9
9
Средний балл
3,78 + 0,15
4,56 + 0,24
4,78 + 0,15
4,89 + 0,11
n
61
61
61
61
Средний балл
3,57 + 0,11
3,78 + 0,15
3,78 + 0,15
3,78 + 0,15
n
97
97
97
97
Средний балл
3,59 + 0,08
4,53 + 0,08
4,79 + 0,05
4,87 + 0,04
n
39
39
39
39
Средний балл
3,74 + 0,11
4,67 + 0,11
4,90 + 0,05
4,90 + 0,05
n
2
2
2
2
Средний балл
4
4,5
5
5
n
208
208
208
208
Средний балл
3,63 + 0,05
4,56 + 0,05
4,82 + 0,05
4,88 + 0,02
ВГ-2
ВГ-3
ВГ-4
ВГ-5
Всего
Таблица 4
Динамика суммарного бала мышечной силы ног (по шкале ASIA)
Возрастные
группы
ВГ-1
ВГ-2
ВГ-3
ВГ-4
ВГ-5
Всего
До операции
Послеоперационные периоды
I
II
III
ПР
РМ
ПР
РМ
ПР
РМ
ПР
РМ
n
1
1
1
1
1
1
1
1
Суммарный
балл
46
45
50
50
50
50
50
50
n
23
13
23
13
23
13
23
13
Суммарный
балл
43,96 + 1,16
43,31 + 2,17
n
63
28
Суммарный
балл
44,3 + 0,72
42,46 + 1,32
n
25
9
Суммарный
балл
43,88 + 1,15
42,67 + 1,63
n
2
1
2
1
2
1
2
1
Суммарный
балл
45,5 + 1,5
46
48,5 + 1,5
50
45,5 + 1,5
50
48,5 + 1,5
50
n
114
52
114
52
114
52
114
52
Суммарный
балл
44,18 +
0,52
42,83 +
0,93
47,57 +
0,38
47,37 +
0,62
48,18 +
0,32
48,98 +
0,26
48,61 +
0,29
49,31 +
0,22
47,78 + 0,76 47,62 + 1,13 48,57 + 0,58 48,92 + 0,52 49,17 + 0,46 49,23 + 0,41
63
28
63
48,08 + 0,51 47,07 + 0,99 46,32 + 0,39
25
9
25
28
48,89 + 0,4
9
63
28
49,22 + 0,34 49,29 + 0,34
25
9
45,92 + 0,85 47,33 + 0,87 46,32 + 0,84 49,11 + 0,35 46,48 + 0,81 49,33 + 0,33
рез диагностировали при 40-49 баллах; умеренный – при
30-39 баллах, выраженный – при 10-29 баллах. Величина
показателя ниже 10 свидетельствовала о выраженном
нижнем парапарезе с плегией как минимум одного из
тестируемых миотомов.
До операции у пациентов с монорадикулярной
симптоматикой, полирадикулопатией и радикуломие-
лопатией возрастных различий в средних показателях
мышечной силы не выявлено (табл. 3 и 4). Во всех
возрастных группах значительно преобладали лёгкие
парезы, которые часто выявлялись только при функциональной нагрузке ходьбой или в значительной степени
регрессировали после отдыха, т. е. имел место синдром
нейрогенной (радикуло-, каудо- и миелогенной) хромо23
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
ты (табл. 2, 3 и 4). Вместе с тем, лишь в отдельных возрастных группах отмечены выраженные двигательные
нарушения. В зрелом, среднем и пожилом возрасте – у
больных с монорадикулярной симптоматикой (6,6%, 3,1%
и 5,1% соответственно); в среднем и пожилом возрасте
– у пациентов с полирадикулопатией (4,8% и 4,0% соответственно); и в зрелом и среднем возрасте – у больных
с радикуломиелопатией (7,7% и 3,6%, соответственно).
По завершении наблюдения по группам в целом
отмечена достаточно высокая степень полного восстановления двигательной функции, как у больных с полирадикулопатией, так и с радикуломиелопатией. Высокая
степень восстановления характерна и для большинства
возрастных групп, за исключением лиц пожилого и старческого возраста, у которых восстановление отмечено
количество хороших и удовлетворительных результатов
[3, 13, 32].
Таким образом, об эффективности хирургического
лечения большинства пациентов с двигательными нарушениями можно в значительной степени судить уже в
ближайшем послеоперационном периоде. Полное представление об этом даёт более поздняя оценка, поскольку
статистически значимые (p < 0,05) отличия среднего балла мышечной силы от предоперационных показателей,
по нашим данным, в большинстве возрастных группах
окончательно формируются только в отдалённом периоде
(табл. 3 и 4).
Помимо двигательной дисфункции оценивался также
болевой синдром, как наиболее распространённый (табл.
5) и нередко инвалидизирующий пациентов с данной
патологией [6, 25, 30].
При оценке боли врач сталкивается с целым рядом
трудностей. Во-первых, данный симптом является субъективным. Оценка одного и того же показателя разными
людьми значительно варьируется в зависимости от
конституциональных и личностных особенностей [4],
психоэмоционального состояния, установок пациента.
Например, одинаковая по размерам послеоперационная рана ощущается по-разному – одни пациенты не
обращают внимания на неприятные, связанные с ней
ощущения, для других последние становятся источником
основных жалоб. Во-вторых, боль не имеет специфичных
объективных показателей, чётко коррелирующих с её
интенсивностью. Вышесказанное обусловило существование разнообразных оценочных шкал, каждая из
которых имеет свои недостатки и достоинства. Наличие
лишь в ¾ случаев.
В раннем послеоперационном периоде в большинстве
случаев регрессировали лёгкие двигательные нарушения,
что отмечалось во всех возрастных группах. Регресс более выраженных нарушений моторики растягивается во
времени и зависит от их первоначальной выраженности.
Поэтому в отдалённом послеоперационном периоде у
части больных в отдельных возрастных группах всё ещё
сохранялся умеренный парез. Отмечается ухудшение отдалённого прогноза у пациентов с полирадикулопатией
при увеличении их возраста.
В некоторых научных публикациях было показано,
что восстановление двигательной функции у оперированных больных со стенозом позвоночного канала может
пролонгироваться на достаточно длительный период
(не менее 2 лет), после которого отмечается наибольшее
Таблица 5
Частота болевых синдромов у пациентов со стенозом поясничного отдела позвоночного
канала в разных возрастных группах
Возрастные группы
Болевые синдромы
Люмбалгия
Радикулопатия
Всего
ВГ-1
ВГ-2
ВГ-3
ВГ-4
ВГ-5
29
197
250
89
5
570
До нагрузки
ходьбой
n
28
197
236
80
4
536
После нагрузки
ходьбой
%
96,6
97,5
94,4
89,9
80
94
До нагрузки
ходьбой
n
28
197
247
88
5
565
После нагрузки
ходьбой
%
96,6
100
98,8
98,9
100
99,1
До нагрузки
ходьбой
n
29
183
213
65
3
493
После нагрузки
ходьбой
%
100
97,9
85,2
73
60
86,5
До нагрузки
ходьбой
n
29
197
244
88
5
563
После нагрузки
ходьбой
%
100
100
97,6
98,9
100
98,8
24
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
раннего послеоперационного периода следует считать
наиболее информативными для оценки регресса боли.
Другие шкалы оценки боли требуют больших временных затрат, но вместе с тем позволяют определить
не только её интенсивность, но и иные характеристики.
Так, метод рисования боли даёт возможность изучить
ее топографию и соотнести её с определённым дерматомом, миотомом либо склеротомом. Пациента просят
заштриховать на схеме человеческого тела те участки, где
он испытывает боль, причём разным по интенсивности
и по характеру болевым ощущениям соответствуют различные способы штриховки.
Опросник боли МакГилла направлен на оценку боли
по интенсивности (0 баллов – отсутствие боли и до 3
баллов – сильная боль) и по характеру (пульсирующая,
стреляющая, колющая, пронизывающая, скручивающая,
грызущая, обжигающая, тупая, тягостная, мягкая, разрывающая, утомительно-изнуряющая, ослабляющая,
карательно-безжалостная). Опросник позволяет оценить
«субъективный» и «аффективный» компоненты боли [2].
Характер боли зависит от вовлечения в патологический процесс конкретных анатомических структур.
Люмбалгия, связанная с раздражением нерва Люшка,
при стенозе позвоночного канала чаще всего носит тупой
характер с постепенным усилением при ходьбе; при сопутствующей нестабильности позвоночно-двигательных
сегментов колебания интенсивности боли выражены в
большей степени [16].
Радикулярные боли при поясничном стенозе подавляющим большинством наших пациентов описывались
как утомительно-изнуряющие, редко – как стреляющие,
возникающие в определённых дерматомах при попытке
преодолеть некоторую дистанцию ходьбы, порой заставляющие не только сесть, но и лечь, т. е. присутствовала симптоматика артериальной ишемии корешка.
Незначительная часть пациентов (лишь каждый 30-й),
преимущественно с недлительным анамнезом заболевания, жаловалась на боли тягостного и тупого характера
по дерматомам компрессированных корешков, возникавшим в покое и регрессировавшим после ходьбы, что
указывало на преимущественно венозную корешковую
дисциркуляцию.
Хронический болевой синдром сопровождается нарушением повседневной жизненной активности, важность
оценки которой несомненна для пациентов со стенозом
большого количества (около полусотни) шкал для оценки
боли свидетельствует о пробелах в нашем понимании
данного симптома [5].
Наиболее часто используемой в мировой практике,
благодаря своей простоте и высокой чувствительности,
[5] оказалась визуальная аналоговая шкала боли (ВАШ),
по которой пациент оценивает свою боль от 0 (боли нет)
до 10 (боль нестерпимая).
Оценка по ВАШ максимальной интенсивности люмбалгического и радикулалгического синдромов показала,
что до операции в молодом и старческом возрасте средний балл болевых ощущений статистически достоверно
не отличается, но вместе с тем он существенно выше, чем
в других возрастных группах (табл. 6).
Можно предположить, что в молодом возрасте высокая интенсивность болевого синдрома обусловлена
преобладанием в спектре причин клинической декомпенсации стеноза позвоночного канала такого фактора,
как образование грыжи (62,1 + 2%). Больные старческого
возраста, как правило, принимают решение об операции
только при полной неэффективности консервативного
лечения, наличии выраженного неврологического дефицита, резко выраженном болевом синдроме [7, 23, 31].
В раннем послеоперационном периоде во всех возрастных группах отмечены выраженный (в среднем на
86,4 + 1,4%) регресс болевого синдрома и нивелирование
межгрупповых различий в показателях его интенсивности (табл. 6). Наиболее значительное снижение среднего
балла интенсивности боли (в 11 раз) зафиксировано у
лиц молодого возраста.
После 3 недель и до полугода интенсивность боли
существенно снизилась у пациентов в возрасте 30-74
года (ВГ-2, ВГ-3, ВГ-4). У лиц молодого возраста (ВГ-1)
отмечалась тенденция к её дальнейшему снижению.
Через полгода болевой синдром продолжал регрессировать во всех возрастных группах, при чем значительно
– у лиц зрелого возраста. К окончанию периода наблюдения возрастные группы существенно не различались
по интенсивности остаточной боли, составляющей в
среднем 3,0 + 0,7% от исходной.
Таким образом, в результате хирургического лечения
во всех возрастных группах болевой синдром купировался на 94,3-97,7%. Основной эффект достигался уже в
раннем послеоперационном периоде, что подтверждают
и другие авторы [3, 27, 29]. Исходя из этого, показатели
Таблица 6
Динамика среднего балла максимальных болевых ощущений (по ВАШ) в разных возрастных группах
больных со стенозом поясничного отдела позвоночного канала
Периоды
Возрастные группы
Всего
ВГ-1
ВГ-2
ВГ-3
ВГ-4
ВГ-5
До операции
6,07 ± 0,28
4,86 ± 0,12
4,38 ± 0,1
4,15 ± 0,15
7,00 + 0,89
4,62 ± 0,07
После операции I
0,55 ± 0,26
0,62 ± 0,1
0,6 ± 0,08
0,74 ± 0,13
1,20 ± 0,58
0,63 ± 0,06
После операции II
0,38 ± 0, 18
0,23 ± 0,05
0,13 ± 0,03
0,29 ± 0,08
2,00 ± 0,51
0,22 ± 0,03
После операции III
0,14 ± 0,03
0,13 ± 0,05
0,14 ± 0,04
0,16 ± 0,06
0,4 ± 0,15
0,14 ± 0,03
25
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Первый блок включает оценку выраженности симптомов
заболевания. В нём выделяют 2 подраздела, где оцениваются болевой синдром и неврологический статус.
Недостатком этого блока является невозможность
оценки функции тазовых органов, которая у больных
со стенозом поясничного отдела позвоночного канала
может быть нарушена вследствие радикуломиелоишемии
или компрессии корешков конского хвоста. Причинами
игнорирования авторами этого неврологического синдрома у больных с данной патологией являются, вероятно, низкая частота его встречаемости по сравнению
с болевым синдромом или моторным дефицитом (по
нашим данным она составила 9,1%), а также его периодический характер и слабая выраженность у большинства
пациентов.
Второй блок вопросов оценивает физическое состояние пациента по одному из четырёх вариантов ответов.
Третий блок (6 вопросов) включает оценку пациентом
проведенного оперативного вмешательства и его удовлетворённость операцией.
Выраженность симптомов заболевания и нарушений
в общем физическом состоянии пациентов рассчитываются в процентах по отношению к максимально допустимому количеству баллов в каждом из первых двух
блоков. Степень выраженности заболевания и нарушения
активности тем выше, чем ближе полученные значения
к максимально возможным.
Анализ результатов субъективной оценки пациентов
по SSSS показал значительное снижение выраженности
клинической симптоматики (по данным её интегральной
оценки) и существенное улучшение общего физического состояния больных в раннем послеоперационном
периоде во всех возрастных группах (табл. 8). При этом
в раннем периоде в значительной степени перераспределялись исходные межгрупповые различия в оценках
пациентов этих показателей, и определялась общая
тенденция к улучшению оценок по мере увеличения
возраста больных.
В промежуточном и отдалённом периодах, по данным
опроса, отмечается тенденция к снижению темпов регресса проявлений и физической дезадаптации с увеличением
возраста оперированных.
Оценка пациентами результатов операции закономерно повышается по мере снижения выраженности симптомов заболевания и улучшения общего физического
состояния в группе больных зрелого возраста (табл. 7).
Показатели удовлетворённости операцией в молодом,
среднем и пожилом возрасте остаются относительно
стабильными после полугода. В старческом возрасте,
несмотря на существенное снижение выраженности
клинической симптоматики и улучшение общего физического состояния, отмечается лишь некоторая тенденция
к повышению субъективной оценки результатов лечения
в отдалённом периоде. К исходу периода наблюдения
отмечается тенденция к снижению удовлетворённости
результатами операции по мере увеличения возраста
пациентов.
позвоночного канала. Целый ряд шкал позволяет не
только в определённой мере объективизировать выраженность болевых ощущений, но и учесть вызванные ими
ограничения, оценить уровень инвалидизации. В число
этих шкал входит Стэндфордская шкала, предложенная
профессором Стэндфордского университета E J Carragee
[5]. Её особенностью является оценка выраженности
болевых ощущений по способам их преодоления. Оцениваются всего 4 показателя (каждый от 0 до 10 баллов)
и вычисляется их среднее число: 0 баллов – полная инвалидизация, 10 – всё отлично (табл. 7).
Таблица 7
Стэндфордская шкала
Ишиас
0 (максимум) – 10 (минимум)
Приём
обезболивающих
препаратов
0 – ежедневно наркотические
анальгетики
2 – периодически наркотические
анальгетики
5 – ежедневный приём НПВС
8 – периодический приём НПВС
10 – отсутствие необходимости
медикаментозного обезболивания
Ограничение
активности
0 (полное) – 10 (нет ограничений)
Удовлетворение
лечением
0 (полная неудовлетворенность) – 10
(полная удовлетворённость)
Несмотря на простоту, широкого распространения
данная шкала не получила, т.к. её некоторое неудобство
состоит в инверсии логичной градации показателя интенсивности боли (0 баллов – отсутствие, до 10 – максимум),
используемой в ВАШ.
К шкалам, оценивающим нарушение жизнедеятельности вследствие болей, относятся также опросник
Роланда-Морриса (RWQ) [11] и Освестровский опросник
(Oswestry Disability Index - ODI).
Швейцарская шкала оценки пациента со стенозом
позвоночного канала на поясничном уровне Swiss Spinal
Stenosis Score (SSSS) является специфичной для изучения
выраженности клинических проявлений и эффективности лечения стеноза пояснично-крестцового отдела
позвоночного канала. Она была впервые опубликована
в 1996 году [20] и является общепринятой в настоящее
время. Шкала имеет множество синонимов – “Zurich
Claudication Questionnaire”, “Brigham Spinal Stenosis
Questionnaire”, “Swiss Spinal Stenosis Scoring”, “Swiss Spinal
Stenosis Measure”.
Выбор этого опросника как оценочного инструмента, адекватного поставленным в данном исследовании
задачам, продиктован не только его нозологической
специфичностью, но также более широким спектром
оцениваемых параметров по сравнению с опросником
NASS, а именно, возможностью учёта мнения пациента
о проведенной операции.
Швейцарская шкала состоит из трёх блоков вопросов.
26
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Таблица 8
Динамика общего физического состояния, выраженности симптомов заболевания и удовлетворённости
результатами операции в разных возрастных группах у больных со стенозом поясничного отдела позвоночного
столба (по Swiss Spinal Stenosis Score)
Возрастные
группы
ВГ-I
Выраженность
симптомов заболевания
Нарушение общего
физического состояния
Средний балл
%
Средний балл
%
21,97 ± 0,44
62,8
17,1 ± 0,4
85,5
I
11,55 ± 0,52
33,0
8,66 ± 0,42
43,3
9,90 ± 0,47
II
8,52 ± 0,6
24,3
5,9 ± 0,39
29,5
7,17 ± 0,61
6,38 ± 0,35
Периоды
До операции
После
операции
III
ВГ-2
ВГ-3
ВГ-4
ВГ-5
Всего
7,38 ± 0,35
21,1
5,24 ± 0,21
26,3
61,1
16,23 ± 0,14
81,2
I
11,73 ± 0,23
33,5
8,71 ± 0,16
43,6
10,02 ± 0,18
II
8,46 ± 0,19
24,2
5,68 ± 0,12
28,4
7,12 ± 0,2
III
7,69 ± 0,17
22
5,40 ± 0,11
27,0
6,72 ± 0,19
21,09 ± 0,22
60,3
15,61 ± 0,13
78,1
До операции
После
операции
I
11,86 ± 0,22
33,9
8,75 ± 0,14
43,8
10,2 ± 0,18
II
8,42 ± 0,15
24,1
5,58 ± 0,09
27,9
6,94 ± 0,14
III
7,76 ± 0,14
22,2
5,41 ± 0,09
27,1
6,82 ± 0,16
21,03 ± 0,31
60,1
15,74 ± 0,17
78,7
I
12,37 ± 0,35
35,3
9,51 ± 0,28
47,6
10,61 ± 0,32
II
8,96 ± 0,26
25,6
6,24 ± 0,25
31,2
7,65 ± 0,28
III
8,19 ± 0,25
23,4
5,81 ± 0,19
29,1
7,13 ± 0,26
24,4 ± 1,02
69,7
17,6 ± 0,6
88,0
I
13,2 ± 1,83
37,7
9,4 ± 0,87
47,0
10,8 ± 1,11
II
12,6 ± 3,08
36,0
8,6 ± 2,23
43,0
10,8 ± 2,78
III
9,8 ± 1,46
28,0
6,2 ± 0,8
31,0
7,8 ± 1,2
21,25 ± 0,13
60,7
15,94 ± 0,08
79,7
I
11,89 ± 0,14
34
8,85 ± 0,1
44,3
10,19 ± 0,12
II
8,56 ± 0,11
24,5
5,76 ± 0,07
28,8
7,16 ± 0,11
III
7,8 ± 0,1
22,3
5,47 ± 0,07
27,4
6,82 ± 0,11
До операции
После
операции
До операции
После
операции
До операции
После
операции
Средний балл
21,38 ± 0,22
До операции
После
операции
Удовлетворённость
операцией
Как следует из всего сказанного выше, имеет место
некоторое расхождение оценок по шкалам, заполняемым
врачом и больным. Это можно объяснить тем, что у пациентов понятие успешности лечения ассоциируется не
только с регрессом того или иного симптома (что адекватно может быть оценено врачом), но и в значительной
степени подвержено влиянию психологического фактора,
определяемого возможностью возврата к исходному
уровню социальной и трудовой активности [26].
Таким образом, применение интегрального подхода к
динамической оценке неврологического статуса, уровня
функциональной адаптации больных со стенозом поясничного отдела позвоночного канала по критериям
различных шкал позволяет расширить представления
о течении заболевания, объективизировать результаты
лечения и оценить эффективность применяемых хирургических методик.
Выводы
1. Для изучения эффективности лечения стеноза
поясничного отдела позвоночного канала может быть
рекомендован комплекс оценочных шкал, заполняемых
врачом, и опросников, адаптированных для пациентов с
данным заболеванием. Этот комплекс позволяет детально оценить в динамике основные инвалидизирующие
клинические проявления заболевания (боль, нарушение
моторики), уровень функциональной и социальной дезадаптации больных, а также сопоставить мнения пациента
и врача о результатах операции.
2. Отличные и хорошие результаты (по шкале
MacNab) в отдалённом периоде после декомпрессивных и
декомпрессивно-стабилизирующих операций в молодом
возрасте составили 96,6%, в зрелом – 97%, среднем –
97,6%, пожилом – 97,8%. Наряду с этим, по данным опроса
самих оперированных отмечается тенденция к снижению
27
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
удовлетворённости результатами операции по мере увеличения возраста пациентов на момент операции.
3. Информативность отдельных шкал, используемых
в разные сроки после хирургического вмешательства
для оценки его эффективности, неодинакова. В раннем
послеоперационном периоде ориентироваться, прежде
всего, следует на регресс болевого синдрома и лёгких
двигательных нарушений. В отдалённом периоде также
имеет значение определение состояния двигательной
функции, но наибольшее значение приобретает оценка
социальной, в т. ч. трудовой адаптации пациента.
search Trial’s (SPORT) three observational cohorts: disc herniation, spinal stenosis, and degenerative spondylolisthesis. Spine. 2006;31:806-814.
13.Genevay S, Atlas SJ. Lumbar spinal stenosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24:253-265.
14.Grob D, Humke T, Dvorak J. Significance of simultaneous fusion
and surgical decompression in lumbar spinal stenosis. Orthopaed.
1993;22:243-249.
15.Haig AJ, Tomkins CC. Diagnosis and management of lumbar spinal
stenosis. JAMA. 2010;303:71-72.
16.Hallett A, Huntley JS, Gibson JN. Foraminal stenosis and single-level
degenerative disc disease: a randomized controlled trial comparing
decompression with decompression and instrumented fusion. Spine.
2007;32:1375-1380.
17.Herno A, Airaksinen O, Saari T. Long-term results of surgical treatment
of lumbar spinal stenosis. Spine. 1993;18:1471-1474.
18.Kruskal WH, Wallis WA. Use of ranks in one-criterion variance analysis.
Journal of the American Statistical Association. 1952;47:583-621.
19.Amundsen T, Weber H, Lilleas F, et al. Lumbar spinal stenosis: Clinical
and radiological features. Spine. 1995;20:1176-1186.
20.Stucki G, Daltroy L, Liang MH, et al. Measurement properties of a
self-administered outcome measure in lumbar spinal stenosis. Spine.
1996;21:796-803.
21.Macnab I. Negative disc exploration – an analysis of the cause of
nerve root involvement in sixty eight patients. J Bone Joint Surg Am.
1971;53:891-903.
22.Mann HB, Whitney DR. On a test of whether one of two random
variables is stochastically larger than the other. Annals of Mathematical
Statistics. 1947;18:50-60.
23.Rosen DS, O`Toole JE, Eicholz KM, et al. Minimally invasive lumbar
spinal decompression in the elderly: outcomes of 50 patients aged 75
years and older. Neurosurgery. 2007;60:503-510.
24.Aalto T, Malmivaara A, Kovacs F, et al. Preoperative predictors for postoperative clinical outcome in lumbar spinal stenosis: systematic review.
Spine. 2006;31:E648-E663.
25.Henschke N, Maher CG, Refshauge KM, et al. Prevalence of and screening for serious spinal pathology in patients presenting to primary care
settings with acute low back pain. Arthritis Rheum. 2009;60:3072-3080.
26.Prolo DJ, Oklund SA, Butcher M. Toward uniformity in evaluating results
of lumbar spine operations: a paradigm applied to posterior lumbar
interbody fusions. Spine. 1986;11:601-606.
27.Resnick DK. Evidence-based spine surgery. Spine. 2007;32:S15-S19.
28.Atlas SJ, Keller RB, Robson D, et al. Surgical and nonsurgical management of lumbar spinal stenosis: four-year outcomes from the Maine
Lumbar Spine Study. Spine. 2000;25:556-562.
29.Malmivaara A, Slatis P, Heliovaara M, et al. Surgical or nonoperative
treatment for lumbar spinal stenosis? A randomized controlled trial.
Spine. 2007;32:1-8.
30.Suri P, Rainville J, Katz JN. Does This Older Adult With Lower Extremity Pain Have the Clinical Syndrome of Lumbar Spinal Stenosis? JAMA.
2010;304:2628-2636.
31.Deyo RA, Mirza SK, Martin BI, et al. Trends, major medical complication
and charges associated with surgery for lumbar spinal stenosis in older
adults. JAMA. 2010;303:1259-1265.
32.Masry EL, Wagih S, Tsubo M. Validation of the American Spinal Injury
Association (ASIA) Motor Score and the National Acute Spinal Cord
Injury (NASCIS) Motor Score. Spine. 1996;21:614-619.
33.Wilcoxon F. Individual Comparisons by Ranking Methods. Biometrics
Bulletin 1. 1945;1:80-83.
References
1.Afanasev VV, Sivov MA. Matematicheskaya statistika v pedagogike
[Mathematical statistics in pedagogics]. Yaroslavl’: Izdatel’stvo YaGPU,
2010;63-65.
2.Belova AN. Shkaly, testy i oprosniki v nevrologii i neyrochirurgii: Ruk-vo
dlya vrachey i nauchnych rabotnikov [Scales, tests and questionnaires in
neurology and neurosurgery. A guide for doctors scientific researches].
M.: «Samarskiy dom pechati», 2004;432.
3.Kolesnichenko VA, Fedotova IF, Levshin AA, i dr. Dinamika nevrologicheskogo statusa u bolnych s poyasnichnym spinalnym stenozom
posle kirurgicheskogo lecheniya [Dynamics of the neurologic status in
the patients with lumbar spinal stenosis after the surgical treatment].
Mezhdunar. med. zhurn. 2011;2:10-14.
4.Sichinava NV, Gorbunov FE, Strelnikov AV, i dr. Korrektsiya kognitivnych i psihologicheskich narusheniy u bolnych s vertebrogennym
bolevym sindromom [Correction of cognitive and psychological disorders in patients with vertebral pain syndrome]. Voprosy kurortologii,
fizioterapii i lechebnoy fizicheskoy kul’tury. 2012;4:3-7.
5.Tsymbalyuk VI, Sapon NA. Otsenka kachestva zhizni neyrokirurgicheskich bolnyh s bolevym sindromom [Estimation of life quality of
neurological patients with pain syndrome]. Ukr. neyrohіrurg. zhurnal.
2007;4:57-60.
6.Alvarez JA, Hardy RHJr. Lumbar spine stenosis: a common cause of back
and leg pain. Am. Fam. Physician. 1998;57:1825-1840.
7.Hicks GE, Gaines JM, Shardell M, et al. Associations of back and leg
pain with health status and functional capacity of older adults: findings from the retirement community back pain study. Arthritis Rheum.
2000;59:1306-1313.
8.Carragee EJ, Kim DH. A prospective analysis of MRI findings in patients
with sciatica and lumbar disc herniation. Spine. 1997;22:1650-1660.
9.Chatha DS, Schweitzer ME. Criteria of Developmental Lumbar Spinal
Stenosis Revisited. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases.
2011;69:303-307.
10.Hansraj K, OLeary P, Cammissa F, et al. Decompression, fusion and instrumentation surgery for complex lumbar spinal stenosis. Clin. Orthop.
Rel. Res. 2001;384:18-25.
11.Stratford PW, Binkley J, Solomon P, et al. Defining the minimum level
of detectable change for the Roland-Morris Questionnaire. Phys. Ther.
1996;76:359-365.
12.Cummins J, Lurie JD, Tosteson TD, et al. Descriptive epidemiology and
prior healthcare utilization of patients in the Spine Patient Outcomes Re-
28
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
The impact of pre-hospital arterial hypo- and hypertension on clinical
severity and prognosis of patients with traumatic brain injury
*V. Cojocari, Gh. Ciobanu, N. Scurtov
Department of Medical Emergencies, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
1, Toma Ciorba Street, Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: [email protected]. Manuscript received April 22, 2013; accepted June 11, 2013
Abstract
A variety of trauma score scales use a systolic blood pressure (SBP) score and Glasgow coma score (GCS) as independent factors for the prognosis and
severity grading. This study estimates: 1) the level of dependence of these two variables by means of a case control study of 172 patients with traumatic
brain injury (TBI), 2) the level of the dependence of GCS at the moment of admission to the hospital at the presence of pre-hospital hypotension (SBP
< 110 mm Hg) or hypertension (SBP > 140 mm Hg), and 3) a cause-effect relationship between the presence of pre-hospital hypotension and a lower
admission GCS (aGCS), using Hill’s criteria. The study has revealed that the pre-hospital hypotension has been 3.8 times as much common in severe
and moderate TBI in comparison with minor injuries, p = 0,016; 95% CI [1.2, 12.29]. GCS has been lower in the pre-hospital hypotensive group (n = 13)
(11.8 GCS) in comparison with the normotensive one (n = 111) (13.8 GCS), p = 0.001. Categorical regression has identified aGCS moderately correlated
(r = 0.636) with the pre-hospital hypotension and weakly correlated (r = 0,285) with the pre-hospital hypertension, the regression model being a good fit
for the data. The causal inference has been sustained by 5 of 9 criteria proposed by Bradford Hill, which are considered essential and have been sufficient
in other studies to prove some weak associations. aGCS has been found to depend on prehospital SBP, when it is lower than 110 mm Hg, the association
being lost in a wider range of pre-hospital SPB (90÷240 mm Hg). Therefore, pre-hospital hypotension influences the prognosis of TBI patients also by
means of GCS alteration, not just independently on it.
Key words: hypotension, hypertension, traumatic brain injury, prognosis.
Влияние артериальнoй гипо- и гипертензии на клиническое состояние
и прогноз на догоспитальном этапе у больных с черепно-мозговой травмой
*В. Кожокарь, Г. Чобану, Н. Скуртов
Реферат
Множество шкал по оценке тяжести травмы используют оценку систолического артериального давления (САД) и оценку по шкале комы
Глазго (ШКГ) в качестве независимых факторов. Это исследование оценивает: 1) степень привязанности этих двух переменных при помощи
исследования методом случай-контроль у 172 пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ); 2) степень зависимости оценки по ШКГ при
поступлении (пШКГ) от наличия догоспитальной гипотензии (САД < 110 мм рт. ст.) или гипертензии (САД > 140 мм рт. ст.); и 3) причинноследственные связи наличия догоспитальной гипотензии и оценки по ШКГ при помощи критериев Хила. Результаты исследования показывают,
что догоспитальная гипотензия была в 3,8 раза чаще при тяжёлых и средних ЧМТ-х в отличие от легких, p = 0,016; 95 % CI [1,2, 12,29]. Оценка
по ШКГ в догоспитально-гипотензивной группе (n = 13) (11,8 ШКГ) была ниже, чем в нормотензивной группе (n = 111) (13,8 ШКГ), p = 0,001.
Категориальная регрессия выявила умеренную корреляцию (r = 0,636) между оценкой пШКГ и догоспитальной оценкой САД < 110 мм рт.
ст., а модель регрессии смогла предсказать 41% дисперсии. Эта же процедура была применена на гипертензивной группе пациентов, что
выявило слабую корреляцию (r = 0,285), а модель регрессии смогла предсказать лишь 8% дисперсии. Причинно-следственное заключение
было подтверждено в 5 из 9 критериев Брадфорда Хила, которые считаются главными и были достаточными в других исследованиях для
подтверждения слабых взаимосвязей. Оценка по пШКГ найдена зависимой от догоспитального САД < 110 мм рт. ст., но эта зависимость
была утеряна при более обширном диапазоне систолического артериального давления (90÷240 мм рт. ст.). Следовательно, догоспитальная
гипотензия влияет на прогноз пациентов с ЧМТ путем уменьшения оценки по ШКГ, а не только независимо от нее.
Key words: гипотензия, гипертензия, черепно-мозговая травма, прогноз.
Întroducere
rezulte în deces sau invalidizare [3]. Conform OMS, în 2020,
accidentele rutiere, factorul determinant major al TCC, va fi
a 3-a cauză principală a mortalităţii şi dizabilităţii în lume,
cedând doar bolii ischemice a cordului şi depresiei majore
unipolare [4]. Este estimat faptul că TCC afectează peste 10
mln de persoane anual, solicitând spitalizare sau deces [3].
TCC reprezintă 50% din totalitatea deceselor de origine traumatică [4]. Informaţia disponibilă indică, că aproximativ
60% TCC sunt consecinţa accidentelor rutiere în diverse
părţi ale Terrei; 20-30% sunt datorate căderilor; 10% - violenţei şi alte 10% - leziunilor la locul de muncă şi celor legate
de sport [3].
În Europa, incidenţa medie a TCC constituie 235:10000
Traumatismul cranio-cerebral (TCC), actualmente redenumit mai specific “leziune cerebrală traumatică”, este o
alterare a funcţiei cerebrale, sau o altă evidenţă de patologie
a creierului, cauzată de o forţă externă [1]. În dependenţă
de scorul GCS, în primele 48 ore de la leziune, se consideră:
TCC grav (3-8), TCC moderat (9-12), TCC minor (13-15).
Nivelul gravităţii TCC are valoare prognostică, dar nu prezice în mod obligatoriu nivelul funcţional definitiv al pacientului [2].
Traumatismul cranio-cerebral (TCC) reprezintă o problemă globală a sănătăţii publice. Din totalitatea tipurilor de
leziuni, cele ale creierului sunt printre cele mai probabile să
29
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
per an, prevalenţa a fost calculată a fi 7 775 000 şi include
atât cazurile nou diagnosticate într-un interval de 10 ani, cât
şi sechelele TCC; mortalitatea medie 15:100000 per an; raportul TCC uşor:moderat:grav este de 22:1,5:1, exprimat în
procente este de 79%/12%/9%; rata mortalităţii spitaliceşti
constituie în medie 3 per 100 de pacienţi internaţi, iar rata
mortalităţii totale (deces intra- şi extraspital) constituie 11
per 100 de pacienţi cu TCC, consecinţele TCC (% GOS nefavorabil) – 50% [5].
În Republica Moldova, conform datelor Centrului Naţional de Management în Sănătate, în 2011 au fost înregistrate
7252 de cazuri TCC, corespunzător categoriei S06 (leziuni
intracraniene) din ICD-10. În acelaşi an, au fost semnalate
434 de decese ale adulţilor din cauza TCC, dintre care 352
de bărbaţi.
Leziunea cerebrală primară, determinată de impactare,
se poate extinde în prezenţa factorilor de agresiune cerebrală
(numiţi în sursele engleze “insulturi cerebrale secundare”)
şi determina o leziune cerebrală secundară [6]. Hipo- şi
hipertensiunea arterială, apărute în faza acută a TCC, sunt
considerate insulturi cerebrale secundare sistemice, care influenţează severitatea clinică şi prognosticul pacienţilor traumatizaţi cranio-cerebral [7]. În practică, a fost depistat un
scor GCS inferior în grupul hipotensiv (10,8 GCS), în comparaţie cu cel normotensiv (14,0 GCS), atunci când tensiunea arterială sistolică (TAs) a fost ≤ 90 mm Hg la nivelul prespital, în grupul cu hipotensiune [8]. Interrelaţia între scorul
GCS şi hipotensiunea arterială se explică prin afectarea presiunii de perfuzie cerebrală (CPP) din cauza hipotensiunii
sistemice şi, în consecinţă – diminuarea scorului GCS [9].
Incidenţa hipotensiunii arteriale la etapa de prespital
(hTAp) în cazul pacienţilor cu TCC, a fost estimată la: 8-13%
[10], iar la internare 5-25% [11], până şi după 35% [12], şi
hipotensiunea la acea etapă era asociată cu creşterea mortalităţii cu 150%. Hipertensiunea arterială este un factor de
agresiune, care agravează leziunea cerebrală secundară, când
TAs depăşeşte 160 mm Hg [13]. Incidenţa hipertensiunii arteriale e relevată de un studiu pe un eşantion de 7238 de pacienţi cu TCC izolate, incluţi în National Trauma Data Bank,
dintre care pacienţii cu Tas > 140 mm Hg la internare erau
4130 (57 %) [14].
Relativ puţine calităţi au fost găsite, care să conţină informaţie prognostică la pacienţii traumatizaţi cranio-cerebral,
acestea incluzând: vârsta pacientului, indicii clinici ai gravităţii leziunii cerebrale (de ex.: profunzimea şi durata comei şi altor anomalii neurologice), rezultatele investigaţiilor
şi studiilor imagistice, în special presiunea intracraniană şi
CT, care relevă caracterul leziunii cerebrale şi efectele ei asupra dinamicii intracerebrale [15]. Studiul IMPACT a stabilit
faptul că severitatea clinică avea cea mai mare valoare prognostică – în esenţă datorită componentului motor al scorului GCS, fiind urmată de caracteristicile CT şi de prezenţa
insulturilor cerebrale secundare – în special hipotensiunea
arterială [16].
Astfel, o mulţime de scoruri pentru aprecierea gravităţii
traumatismului includ TAs şi scorul GCS în calitate de componente semnificative [17, 18], iar unele calculatoare de pro-
gnostic al pacienţilor traumatizaţi cranio-cerebral operează
în baza acestor variabile. Majoritatea dintre aceste instrumente privesc GCS şi TAs în calitate de factori independenţi.
Deoarece tot mai multe studii raportează o relaţie de asociere sau o corelaţie între TA şi GCS [8, 19], precum şi între
componentele derivate ale TA la nivel cerebral (CPP, CBF) şi
GCS [20, 21], am presupus că scorul GCS poate fi influenţat
de un diapazon anumit al TA şi, implicit, de nivelul de conştienţă, severitatea clinică şi prognostic.
Scopul studiului constă în determinarea influenţei hipoşi hipertensiunii arteriale la etapa prespital asupra scorului
GCS la admitere. Obiectivele studiului sunt: 1) aprecierea
măsurii de asociere dintre hipotensiunea arterială şi scorul
GCS; 2) cuantificarea dependenţei scorului GCS de hipotensiune şi hipertensiunea arterială la etapa de prespital;
3) analiza relaţiei de cauză-efect între hipotensiunea arterială la etapa de prespital (hTAp) şi scorul GCS (la internare).
Material şi metode
Cercetarea a fost bazată pe studiul a două variabile cu
importanţă prognostică majoră, care pot fi uşor apreciate la
etapa de prespital şi la internare – tensiunea arterială sistolică (TAs) şi scorul GCS.
Aprecierea asocierii hipotensiunii arteriale sistemice (la
etapa prespital) cu scorul GCS (la admitere) a fost efectuată prin intermediul unui studiu caz-control, determinarea
dependenţei scorului GCS (la admitere) de hipotensiune şi
hipertensiune arterială (la etapa prespital) s-a cercetat prin
intermediul regresiei categoriale, iar cauzalitatea a fost investigată prin intermediul criteriilor lui Bradford Hill – un
instrument epidemiologic, care include un grup de 9 condiţii necesare pentru a asigura o justificare adecvată a relaţiei
de cauzalitate între eveniment şi consecinţă.
În lotul comun de studiu au fost incluşi toţi pacienţii
adulţi (vârsta ≥ 18 ani), internaţi la CNŞPMU, în perioada
11.2011-06.2012, cu traumatism cranio-cerebral acut, care
au fost transportaţi de către ambulanţă. Au fost excluse persoanele: gravide; decedate la sosirea în spital; pacienţii în fişele cărora lipseau informaţiile despre TA la etapa prespital,
GCS la internare.
Selectarea cazurilor din lotul comun de studiu a fost efectuată prin includerea pacienţilor, care corespund criteriului
de eligibilitate – scorul GCS ≤ 12 în primele 24 de ore, ceea
ce detectează traumatismele cranio-cerebrale moderate şi
severe.
Selectarea lotului de control din cadrul lotului comun a
fost efectuată, considerând drept element obligatoriu scorul
GCS 13-15. În calitate de lot de control au fost selectaţi pacienţii cu un TCC mai uşor şi, respectiv, un scor GCS mai
înalt. Însă, deoarece diferenţa statistică dintre cazuri şi control este mai mică decât ar putea fi la compararea cazurilor
cu TCC versus control fără TCC, puterea studiului de a detecta un efect al expunerii la factorul de risc scade. Astfel,
pentru a creşte abilitatea studiului de a detecta diferenţe importante, lotul de control depăţeşte numeric lotul cazurilor
de 4 ori [22].
Pacienţii cu TCC, incluşi în studiu, corespund codificării
30
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
ICD-10 a traumatismului cranio-cerebral şi au fost selectaţi
conform diagnosticului clinic definitiv din fişa medicală de
staţionar a bolnavului. Selectarea lotului comun de studiu a
fost realizată în baza analizei fişelor pacienţilor internaţi în
CNŞPMU, secţiile de neurochirurgie 1 şi 2.
Volumul eşantionului reprezentativ pentru studiul cazcontrol a fost calculat conform formulei variabilelor cu răspuns dihotomic pentru mulţimi independente [23]. Nivelul
semnificativităţii studiului se consideră 2,5% (α = 0,025),
ceea ce corespunde Za = 1,96 pentru test unilateral. Puterea
statistică (1-β) a fost prestabilită 95%, ceea ce corespunde Zβ
= 1,645. Numărul minim estimat de pacienţi pentru studiu
este de 43 per grup. În total, în studiu au fost incluşi 172 de
pacienţi.
Drept hipotensiune arterială, în acest studiu, a fost considerată valoarea TA sistolică < 110 mm Hg, în conformitate
cu studiul Berry C. et al., 2011 [24], care redefineşte hipotensiunea în TCC şi studiul Bruns B. et al., 2008 [25] care redefineşte hipotensiunea la etapa prespital. Hipertensiunea arterială a fost cercetată de la nivelul TAs ≥ 140 mm Hg. Indicele
de estimare a severităţii clinice a fost scorul GCS la internare.
Prognosticul pacienţilor nu a fost apreciat nemijlocit, studiul
fiind intenţionat spre a argumenta relaţia teoretică a TA şi
scorului GCS care, implicit, ar influenţa prognosticul.
Regresia categorială a fost efectuată pentru a evidenţia
caracterul de dependenţă între variabile prin intermediul
SPSS v20 (Statistical Package for the Social Sciences), procedurii CATREG, cu specificarea tipului ordinal al variabilei
dependente GCS.
Majoritatea pacienţilor (61%) (n = 105) au solicitat serviciul AMU la domiciliu, ceea ce presupune considerarea condiţiilor casnice drept factor al leziunilor cerebrale primare.
Dintre aceştia, 13 (12%) pacienţi erau în stare de ebrietate,
confirmată de testarea alcoolscopică la internare. În cazul
celor care au solicitat AMU în stradă (n = 49), 24 (49%) pacienţi erau în stare de ebrietate (tab. 1).
Circa 64% (n = 110) pacienţi din lotul de studiu au scorul
GCS 15. Pacienţii sub 45 de ani constituie 54% (n=93), ceea
ce reflectă o distribuţie omogenă a TCC conform vârstei. Pacienţii cu TCC grave (n = 5) sunt în grupul de vârstă ≤ 45
de ani.
Aproape două treimi dintre pacienţi (64,5%) (n = 111)
aveau TAs normală la etapa prespital, în limitele 110÷139
mm Hg. Pacienţii cu hipotensiune arterială sistemică (TAs
< 110 mm Hg) au fost 7,6% (n = 13), iar cu hipertensiune
arterială - 27,9% (n = 48).
Studiul caz-control a estimat că hipotensiunea arterială sistemică la etapa prespital este de 3,8 ori mai frecventă
în TCC severe şi medii, comparativ cu TCC minore, OR =
3,8; p = 0,016; 95% CI [1, 2, 12, 29]. Scorul GCS, evaluat
la internare, are valori mai mici în grupul cu hipotensiune
arterială la etapa prespital (n = 13) (11,8 GCS) faţă de grupul normotensiv (n = 111) (13,8 GCS), p = 0,001, t = 3,44.
De asemenea, severitatea clinică a fost mai mare în grupul
hipotensiv (11,8 ± 2,8 GCS) versus hipertensiv (14,3 ± 1,7
GCS), t = 4,16, p = 0,0001. Valorile au fost obţinute la analiza
bicaudală prin testul t-Student cu variante egale pentru două
eşantioane (homoscedatic). Prin urmare, hipotensiunea arterială este mai detrimentală pentru severitatea clinică decât
hipertensiunea arterială.
Valoarea estimată, pentru lotul de 172 de pacienţi cu
TCC, a coeficientului de rang Spearman este ρ (170) = 0,288
(p < 0,0005), care măsoară corelaţia dintre variabila continuă
(TAs) şi ordinală (GCS). Această valoare indică o corelaţie
slabă, care este interpretată: tensiune arterială (de la etapa
prespital) nu este asociată cu scorul GCS la admitere. Rezultatul, probabil, poate fi explicat prin influenţa certă a anumitor diapazoane restrânse ale cifrelor TAs asupra scorului
GCS.
Astfel, am cercetat într-un mod mai specific influenţa
TA, anume a hipotensiunii şi hipertensiunii arteriale la etapa
de prespital. În baza lotului de pacienţi hipotensivi cu TCC
(n = 13), a fost efectuată o regresie categorială pentru a constata măsura, în care hipotensiunea arterială la etapa prespital poate prezice scorul GCS la admitere. S-a determinat o
corelaţie pozitivă moderată (r = 0,636) şi modelul de regresie
a explicat 41% din totalul dispersiei. Modelul avea o compatibilitate bună (F = 7, p = 0,02), ceea ce permite respingerea
H0: β = 0 (GCS nu este dependent de hTAp). În rezultat, s-a
constatat că la fiecare 10 mm Hg de hipotensiune sub 110
mm Hg, scorul GCS scade cu 3,3 puncte. Prin urmare hipotensiunea arterială influenţează prognosticul în TCC şi prin
alterarea scorului GCS, nu doar independent de el. Pentru a
creşte veridicitatea, această aserţiune necesită a fi cercetată
pe un lot numeric mai extins decât lotul din studiu (n = 13),
luând în considerare rezultatele contradictorii publicate [15,
Rezultate şi discuţii
Perioada studiului a inclus 978 de cazuri de TCC, dintre care 48 (4,9%) fatale, codificate conform ICD-10 drept
leziuni intracraniene (S06). Din numărul total de cazuri, au
corespuns criteriilor studiului 352 de fişe, care formează lotul comun de studiu. Toţi pacienţii cu scorul GCS ≤ 12 au
constituit lotul cazurilor (n = 35), iar dintre cei rămaşi, a fost
selectat în mod aleatoriu lotul de control (n = 137).
Tabelul 1
Profilul pacienţilor cu traumatism cranio-cerebral,
incluşi în studiu (n = 172)
Variabile
Valoarea
Vârstă (ani), Media ± SD
46,1 ± 19,1
Bărbaţi, n (%)
112 (65,1%)
Mediu de trai urban, n (%)
123 (71,5%)
TA sistolică (prespital) mm Hg , Media ± SD
130 ± 23
TA sistolică (admitere) mm Hg, Media ± SD
123 ± 13
TA medie (prespital) mm Hg, Media ± SD
99 ± 15
GCS la admitere, n (%)
TCC Uşor (13-15)
137 (79,7%)
TCC Moderat (9-12)
30 (17,4%)
TCC Sever (3-8)
5 (2,9%)
Stare de ebrietate, n (%)
44 (25,6%)
31
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
26, 27]. Folosirea unui criteriu ştiinţific actual al hipotensiunii arteriale la etapa prespital în TCC [24, 25], este o diferenţă semnificativă a studiului propriu-zis, ceea ce necesită a
fi considerată în avantaj defavorii numerice a lotului de studiu şi dapazonului restâns al hipotensiunii arteriale (90÷110
mm Hg).
Modelul obţinut la regresia categorială în baza lotului hipertensiv (n = 48) a exprimat o corelaţie slabă între hipertensiunea arterială şi scorul GCS (r = 0,285) şi a reuşit să explice
doar 8% din varianţă, având o compatibilitate bună (F = 4,
p = 0,05). Probabil, cauza ar fi prezenţa la unii pacienţi a hipertensiunii arteriale cronice, care determină prin mecanism
adaptativ devierea curbei autoreglatorii „CBF-TAmedie” la
dreapta, aceşti pacienţi fiind capabili să suporte valori mai
mari ale CPP (80÷180 mm Hg) [28]. Tipul retrospectiv al studiului nu a permis excluderea cu certitudine a acestui item.
Inferenţa cauzală a afirmaţiei “hipotensiunea arterială la
etapa prespital reduce scorul GCS” a fost susţinută de 5 din
9 condiţii enunţate de Bradford Hill care, însă, sunt considerate esenţiale şi au fost suficiente pentru a argumenta cauzalitatea unor asociaţii slabe, precum alcool – cancer mamar;
vasectomie – cancer de prostată [29]. Aceste criterii au fost:
1) prezenţa secvenţei temporale (expunerea la hTAp precede
diminuarea scorului GCS); 2) puterea de asociere (corelaţie
pozitivă moderată r = 0,63 estimată prin studiul propriu-zis);
3) relaţia doză-efect (expunerea sporită ar trebui să crească
sau să scadă incidenţa efectului; scorul GCS a fost inferior
în grupul hipotensiv vs normotensiv, în studiul propriu-zis,
şi în cercetarea lui Schenarts et al. pe un eşantion de 2207
pacienţi [8]; 4) concordanţă (asocierea sugerată nu intră în
conflict cu cunoştinţele curente; Brain Trauma Foundation
consideră necesară corectarea hipotensiunii arteriale înainte
de a evalua scorul GCS, din cauza afectării negative a scorului GCS de hipotensiunea arterială [30]; 5) plauzibilitate
biologică (în condiţiile pacientului traumatizat cranio-cerebral, autoreglarea este adesea dereglată [31] şi, astfel, hipotensiunea arterială sistemică reduce CPP [9, 32] şi CBF [33].
În cazul autoreglării intacte, hTA induce o vasodilataţie şi
creşterea ICP [33]. Ambele mecanisme în practică diminuează scorul GCS. Oxigenarea cerebrală inadecvată determină reducerea activităţii electrice neuronale [34], procese brut
obiectivizate prin intermediul GCS. Diminuarea treptată a
CBF (< 30 mL/100 g/min) determină reducerea progresivă
a amplitudei cu atenuarea frecvenţelor înalte pe EEG, iar la
scăderea CBF sub 15-20 mL/100 g/min, activitatea electrică
cerebrală se sistează [35].
Studiul publicat de Corral L. et al. susţine inversul ipotezei cercetate în lucrarea propriu-zisă, şi anume, că în circumstanţele scorului GCS iniţial mic (3-5 GCS), riscul dezvoltării hipotensiunii arteriale la pacienţii internaţi deja, creşte
de 3,37 ori (p < 0,005) [26]. În fiziopatologia hemodinamicii
din TCC, una dintre cauzele hipotensiunii arteriale a fost argumentată a fi leziunea cerebrală însăşi, care acţionează prin
mecanism multifactorial şi se explică, posibil, prin: suspendarea controlului autonom central, dereglarea eferenţelor
spre medulosuprarenale, afectarea contractilităţii miocardului prin exces de catecholamine. Hipotensiunea de geneză
izolat cerebrală a fost raportată la 13% dintre cei 218 pacienţi
incluşi în eşantionul de studiu a lui Mahoney E. et al. [36].
Deci, relaţia cauzală între scorul GCS şi hipotensiunea
arterială este complexă: hipotensiunea arterială diminuează scorul GCS, iar scorul GCS mic poate determina hipotensiune.
O varietate de scoruri de apreciere a gravităţii traumatismului (ASCOT [17], MGAP [18]) includ TAs şi scorul GCS
în calitate de factori independenţi. Studiul propriu-zis atrage
atenţia la dependenţa scorului GCS de TAs la etapa prespital,
atunci când aceasta este mai mică decât 110 mm Hg, influenţă ce necesită a fi considerată în proiectarea şi utilizarea
acestor instrumente.
Concluzii
1) Instabilitatea hemodinamică la etapa de prespital este
permanent în detrimentul pacientului traumatizat craniocerebral, hipotensiunea fiind un prejudiciu mai grav pentru
severitatea clinică decât hipertensiunea arterială. Scorul GCS
a fost considerat dependent de valoarea Tas, când aceasta este
mai mică de 110 mm Hg, prin prezenţa corelaţiei pozitive moderate. Într-un diapazon mai larg (90÷240 mm Hg) se pierde
asocierea dintre tensiunea arterială (de la etapa prespital) şi
scorul GCS la admitere.
2) Prognosticul pacienţilor traumatizaţi cranio-cerebral
depinde, în mare măsură de astfel, de predictori clinici precum
scorul GCS iniţial post-resuscitare sau scorul GCS la internare. La rândul său, scorul GCS evaluat la internare, a avut
valori mai mici în grupul hipotensiv la etapa prespital, faţă de
grupul normotensiv. Am depistat că 41% varianţă a scorului
GCS din grupul hipotensiv a putut fi explicată în dependenţă
de hTA, conform modelului de regresie categorică calculat
în studiu. Prin urmare hipotensiunea arterială influenţează
prognosticul în TCC şi prin alterarea scorului GCS, nu doar
independent de el.
3) Am reuşit să demonstrăm influenţa tensiunii arteriale
la etapa de prespital asupra prognosticului doar în baza hipotensiunii arteriale, nu şi în baza hipertensiunii arteriale,
precum menţionează studiile de rigoare [7]. Cauze posibile
ar putea fi: 1) tipul retrospectiv al studiului care nu permite
diferenţierea hipertensiunii arteriale cronice de cea acută,
apărută după TCC, care este argumentată fiziopatologic
având repercusiuni asupra perfuziei cerebrale [37] şi, implicit,
asupra scorului GCS şi prognosticului; 2) eroarea sistematică
de selecţie (selection bias) datorită excluderii din studiu a
persoanelor decedate până la internare.
References
1.Menon DK, Schwab K, Wright DW, et al. Position statement: definition
of traumatic brain injury. Arch Phys Med Rehabil. 2010;91(11):1637-40.
2.Cifu D, Bowles A, Hurley R, et al. VA/DoD Clinical Practice Guideline
for Management of Concussion/Mild Traumatic Brain Injury. Department of Veterans Affairs. Department of Defense. USA, 2009.
3.Hyder AA, Wunderlich CA, Puvanachandra P, et al. The impact of
traumatic brain injuries: A global perspective. NeuroRehabilitation.
2007;22(5):341-53.
4.Finfer SR, Cohen J. Severe traumatic brain injury. Resuscitation.
2001;48(1):77-90.
32
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
5.Tagliaferri F, Compagnone C, Korsic M, et al. A systematic review of
brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir. 2006;148:255-268.
6.Rangel-Castilla L, Gasco J, Hanbali F, et al. Closed Head Trauma.
Retrieved AUG 2012, from http://emedicine.medscape.com/article/251834.
7.Butcher I, Maas AI, Lu J, et al. Prognostic value of admission blood
pressure in traumatic brain injury: results from the IMPACT study.
J Neurotrauma. 2007;24(2):294-302.
8.Schenarts PJ, Phade SV, Agle SC, et al. Field hypotension in patients
who arrive at the hospital normotensive: a marker of severe injury or
crying wolf? N C Med J. 2008;69(4):265-9. PMID: 18828314.
9.Neurotrauma: Acute Management of Traumatic Brain Injury. Retrieved
JUL 2012, from http://www.trauma.org/archive/neuro/acutemanagement.html.
10.Stiver SI, Manley GT. Prehospital management of traumatic brain injury.
Neurosurg Focus. 2008;25(4):E5.
11.McHugh GS, Engel DC, Butcher I, et al. Prognostic Value of Secondary
Insults in Traumatic Brain Injury: Results from the IMPACT Study.
J Neurotrauma. 2007;24(2):287-93.
12.Marion WD. Traumatic Brain Injury. New York: Georg Thieme,
1999;320;58-59;110-114.
13.Haddad S, Arabi Y. Critical care management of severe traumatic brain
injury in adults. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and
Emergency Medicine. 2012;20:12.
14.Zafar SN, Millham FH, Chang Y, et al. Presenting Blood Pressure in
Traumatic Brain Injury: A Bimodal Distribution of Death. J Trauma.
2011;71:1179-1184.
15.Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological
Surgeons, Joint Section on Neurotrauma and Critical care. Early Indicators of Prognosis in Severe Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma.
2000;17:449-627.
16.Lingsma HF, Roozenbeek B, Steyerberg EW, et al. Early prognosis in
traumatic brain injury: from prophecies to predictions. Lancet Neurol.
2010;9(5):543-54.
17.Sartorius D, Le Manach Y, David JS, et al. Mechanism, Glasgow Coma
Scale, age and arterial pressure (MGAP): a new simple prehospital
triage score to predict mortality in trauma patients. Crit Care Med.
2010;38(3):831-7.
18.Osler T, Glance L, Bedrick E. Chapter 3: Injury Severity Scoring: Its
Definition and Practical Application. In Asensio J, Trunkey D. (Eds)
Current Therapy of Trauma and Surgical Critical Care Philadelphia.
USA: Mosby, 2008;10-21.
19.Novkoski M, Gvozdenovic A, Kelecic M, et al. Correlation between
Glasgow Coma Scale and intracranial pressure in patients with severe
head injury. Acta Clin Croat. 2001;40:191-195.
20.Bouma GJ, Muizelaar JP, Choi SC, et al. Cerebral circulation and metabolism after severe traumatic brain injury: the elusive role of ischemia.
J Neurosurg. 1991;75(5):685-93.
21.Della Corte F, Giordano A, Pennisi MA, et al. Quantitative cerebral
blood flow and metabolism determination in the first 48 hours after
severe head injury with a new dynamic SPECT device. Acta Neurochir.
1997;139(7):636-41.
22.Grimes DA, Schulz KF. Compared to what? Finding controls for casecontrol studies. Lancet. 2005;365:1429-33.
23.Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Chapter 8: Sample size. Fundamentals of Clinical Trials Springer-Verlag United States: New York
Inc., 2010;133-162.
24.Berry C, Ley EJ, Bukur M, et al. Redefining hypotension in traumatic
brain injury. Injury. 2012;43(11):1833-7.
25.Bruns B, Gentilello L, Elliott A, et al. Prehospital hypotension redefined.
J Trauma. 2008;65(6):1217-21. PMID: 19077604.
26.Corral L, Javierre CF, Ventura JL, et al. Impact of non-neurological
complications in severe traumatic brain injury outcome. Crit Care.
2012;16(2):R44.
27.Legome E, Shockley LW. Section 2: The injured patient. Trauma: A
Comprehensive Emergency Medicine Approach. Cambridge: University
Press, 2011;58-59.
28.Bonner S, Ryan J. Chapter 26.2 Perfusion. In: Smith J, et al. (Eds.) Oxford Desk Reference of Major Trauma. New York: Oxford University
Press, 2011;458-460.
29.Weed DL. On the use of causal criteria. International Journal of Epidemiology. 1997;26:1137-1141.
30.Brain Trauma Foundation. Guidelines for prehospital management of
traumatic brain injury, 2nd ed. New York, 2007.
31.Littlejohns L, Bader MK. Prevention of secondary brain injury: targeting
technology. AACN Clin Issues. 2005;16(4):501-14.
32.Rosner MJ, Rosner SD, Johnson AH. Cerebral perfusion pressure: management protocol and clinical results. J Neurosurg. 1995;83(6):949-62.
33.Murthy T, Bhatia P, Sandhu K, et al. Secondary Brain Injury: Prevention and Intensive Care Management. Indian Journal of Neurotrauma.
2005;2(1):7-12.
34.Perrey S. Decrease in cerebral oxygenation influences central motor
output in humans. Acta Physiologica. 2009;196: 279-281.
35.Gullo A. Acute head injury. Anaesthesia, Pain, Intensive Care and
Emergency Medicine. Vol. 1. Milano: Springer-Verlag, 2004;115-138.
36.Mahoney EJ, Biffl WL, Harrington DT, et al. Isolated brain injury as a cause of hypotension in the blunt trauma patient. J Trauma.
2003;55(6):1065-9.
37.Shiozaki T. Hypertension and Head Injury. Current Hypertension
Reports. 2005;7:450-453.
33
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Clinical outcomes and prognosis of acute myocardial infarction
in diabetic and non-diabetic patients: age-related differences
L. David
Department of Cardiac Emergencies and Rhythm Disorders, Institute of Cardiology
20, N. Testemitanu Street, Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: [email protected]. Manuscript received March 26, 2013; accepted June 11, 2013
Abstract
Our aim is to compare clinical characteristics, intrahospital and long-term prognosis in patients with acute myocardial infarction (AMI) with and
without concomitant diabetes mellitus (DM) in four age-groups (AGs). Material and Methods. Of 460 AMI patients admitted to our hospital, 24.7% have
been diabetics. All the subjects have been divided into four AGs: I < 50, II = 50-65, III = 66-75 and IV > 75 and two subgroups - with and without DM
- respectively. Results. The highest prevalence of DM has occurred in AGs II and III. DM duration has increased with age. Among the diabetic patients
the proportion of women has been higher irrespective of age. The incidence of the patients with hypertension has increased with age and has been higher
in the patients with DM. An inverse relationship has been seen for smoking and dislipidemic patients. The percentage of patients with Killip class III/IV
at admission and those with in-hospital progression of heart failure has increased with age in the both subgroups, but has been higher in diabetics. The
in-hospital mortality of the patients with and without DM has not differed in the studied AGs, excepting AG I (younger than 50), where the diabetics
have exhibited a higher death rate. The long term mortality after AMI suffering has risen progressively with age irrespective of the glucometabolic status,
but has achieved a significant difference in favour of diabetics in AGs II and IV. Conclusion. The younger diabetics with AMI have a heavier burden of
risk factors, cardiovascular co-morbidities and a higher risk of in-hospital death compared to their counterparts without DM. AMI is highly associated
with the progression of heart failure and the unfavorable prognosis in older patients with DM.
Key words: acute myocardial infarction, diabetes mellitus, age-related differences.
Острый инфаркт миокарда у больных с сахарным диабетом
и без сахарного диабета: возрастные особенности
Л. Давид
Реферат
Изучены возрастные различия клинической характеристики, внутригоспитального и отдаленного прогноза у больных с острым
инфарктом миокарда (ОИМ) при наличии и отсутствии сопутствующего сахарного диабета (СД). Материал и методы. В исследование
включили 460 больных с ОИМ, среди которых 24,7% страдали СД. Всех больных разделили на четыре возрастные группы (ВГ): I < 50; II = 5065; III = 66-75 и IV > 75 лет и две подгруппы с СД и без СД, соответственно. Результаты. Процент больных СД был наивысшим в ВГ II и III.
Продолжительность СД увеличивалась параллельно возрасту. Среди диабетиков процентное соотношение женщин во всех ВГ было больше.
Доля больных, имеющих артериальную гипертонию, увеличивалась с возрастом и была достоверно больше среди лиц страдающих СД. Курение
и дислипидемия продемонстрировали обратную зависимость. Процент лиц поступивших в классе Killip III/IV и тех, у которых болезнь
осложнилась сердечной недостаточностью, возрастал параллельно возрасту, но достоверно преобладал у диабетиков. Внутригоспитальная
летальность не различалась у больных с СД и без СД в изученных ВГ, за исключением группы лиц моложе 50 лет, где смертность оказалась
достоверно выше среди диабетиков. Долгосрочная летальность после перенесенного ОИМ находилась в линейной зависимости от возраста
независимо от наличия СД, но была достоверно выше у диабетиков в ВГ II и IV. Выводы. Пациенты с ОИМ и СД в возрасте моложе 50 лет
отличаются от своих сверстников без СД наличием большего количества факторов риска, сопутствующих сердечнососудистых заболеваний
и повышенным риском летального исхода в больнице. ОИМ у больных пожилого возраста страдающих СД часто осложняется сердечной
недостаточностью и неблагоприятным прогнозом.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, сахарный диабет, возрастные особенности.
Boala cardiovasculară reprezintă principala cauză de morbiditate şi mortalitate în lume. Infarctul miocardic acut (IMA)
este manifestarea bolii coronariene, care atestă o letalitate
înaltă şi, deşi apare cel mai frecvent la pacienţii peste 50 de ani,
este tot mai des înregistrat la persoane tinere, constituind o
problemă importantă de sănătate publică şi socio-economică.
Diabetul zaharat (DZ) este unul din factorii care influenţează
negativ prognosticul pacienţilor cu IMA [1, 2]. Prevalenţa DZ
la pacienţii spitalizaţi cu IMA variază conform datelor din
registrele internaţionale şi naţionale recente între 20 şi 30%
[3, 4, 5, 6]. Mortalitatea intraspitalicească şi pe termen lung
după IMA a scăzut pe parcursul anilor, dar nu şi la pacienţii cu
diabet în aceeaşi măsură [2, 7]. Pacienţii cu diabet constatat,
internaţi cu sindrom coronarian acut, au înregistrat mortalitatate intraspitalicească semnificativ mai mare (11,7, 6,3, şi
3,9% la cei cu IMA cu şi fără supradenivelare de segment ST
şi angină pectorală instabilă, respectiv) faţă de pacienţii fără
diabet (6, 4, 5,1, şi 2,9%, respectiv) incluşi în registrul GRACE
[5]. Diabetul se asociază cu o mortalitate crescută pe termen
lung, atingând nivelul de 15-34% la 1 an şi de până la 43% la
5 ani după un infarct miocardic suportat. Riscul relativ pentru
mortalitatea generală la pacienţii cu IMA atribuit diabetului,
după ajustare pentru diferenţe ale caracteristicilor demografice şi clinice, variază de la 1,3 la 5,4 şi este uşor mai mare la
34
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
3 vs 7,2 ± 1 vs 9,8 ± 1,4 vs 10,8 ± 1,3 ani, respectiv pe grupuri).
Remediul hipoglicemiant cel mai frecvent utilizat până la
spitalizare pentru toate categoriile de vârstă a fost glibenclamida, procentul pacienţilor trataţi cu acest antidiabetic fiind
semnificativ mai mare după vârsta de 65 de ani. Tratamentul
cronic cu insulină a fost administrat la 20%, 17%, 16%, 0%
diabetici, respectiv pe grupuri.
Din întreg lotul de studiu femeile au reprezentat 33,5% (n =
154). Procentul femeilor a crescut proporţional şi semnificativ
cu vârsta (p < 0,01 pentru tendinţă). În cohorta pacienţilor
cu diabet, proporţia femeilor a fost mai mare faţă de nediabetici, această discrepanţă atingând o semnificaţie statistică în
subgrupul de vârstă de 65-75 de ani. Raportul bărbaţi/femei
în sublotul persoanelor fără diabet s-a menţinut supraunitar
la primele trei grupuri de vârstă, devenind mult subunitar
la vârstnici (peste 75 de ani), la diabetici acest raport a fost
supraunitar doar până la vârsta de 65 de ani, iar în grupurile
de vărstă de 65-75 de ani şi de peste 75 de ani, cota femeilor
a depăşit de două şi de trei ori, respectiv, cea a bărbaţilor.
Distribuţia principalilor factori de risc cardiovascular
în cele patru grupuri de vârstă este prezentată în tabelul 1.
Procentul pacienţilor hipertensivi a crescut odată cu vârsta în
ambele subloturi, proporţia indivizilor hipertensivi fiind totuşi
mai mare printre diabetici, diferenţa atingând o semnificaţie
statistică în grupurile II şi IV. Pentru tabagism şi dislipidemie
tendinţa a fost inversă. Numărul fumătorilor a scăzut progresiv
cu vârsta în ambele subloturi, totuşi un declin mai important a
fost constatat la diabetici, cu o diferenţă semnificativă statistic
în grupul de vârstă de 65-75 de ani (p < 0,001). Dislipidemia
s-a dovedit a fi comparativ mai puţin frecventă după vârsta
de 65 de ani, atât la subiecţii cu diabet cât şi la non-diabetici.
În toate cele patru grupuri de vârstă IMC a demonstrat superioritate la bolnavii cu diabet zaharat faţă de cei fără diabet şi
nu a fost observată dependenţa acestui parametru de vârstă.
Procentul pacienţilor cu infarct miocardic în antecedente
a crescut proporţional cu vârsta în sublotul bolnavilor nondiabetici. La subiecţii cu DZ incidenţa infarctului miocardic
suportat s-a dovedit identică în primele trei grupuri de vârstă
şi a fost mult mai mică în grupul vârstnicilor (datorită, probabil, prognosticului nefast şi mortalităţii înalte postinfarct la
bolnavii diabetici favorizate şi de impactul negativ al vârstei).
Proporţia persoanelor cu istoric de angină pectorală a sporit
odată cu vârsta în ambele subloturi. Totodată, în grupul pacienţilor tineri, cota indivizilor care au indicat prezenţa anginei
pectorale până la IMA curent a fost semnificativ mai înaltă la
diabetici (p < 0,05). Aceeaşi tendinţă a fost înregistrată pentru
infarctul miocardic suportat anterior şi istoricul de insuficienţă cardiacă, fără a atinge însă o semnificaţie statistică.
Diabeticii au prezentat mult mai des la internare un tablou clinic atipic, care s-a corelat şi cu avansarea în vârstă. La
pacienţii cu şi fără diabet s-a înregistrat o relaţie liniară între
grupul de vârstă şi severitatea profilului hemodinamic la internare, evaluată prin clasele Killip. Deşi a fost observată tendinţa
unui număr mai mare de pacienţi, care s-au prezentat în clasa
Killip III/IV printre diabetici, comparativ cu non-diabeticii,
această diferenţă a înregistrat o semnificaţie statistică în gru-
femei decât la bărbaţi [2, 3, 8]. Aspectele evoluţiei IMA la
bolnavii cu diabet din diferite categorii de vârstă, sunt puţin
reflectate în literatura de specialitate.
Am avut ca scop identificarea particularităţilor clinicoevolutive şi prognostice ale infarctului miocardic acut la
pacienţii cu şi fără diabet zaharat în raport cu vârsta.
Material şi metode
În studiu au fost incluşi pacienţii cu IMA spitalizaţi consecutiv în Clinica Institutului de Cardiologie, în perioada
ianuarie 2007 – decembrie 2008.
Diagnosticul IMA s-a bazat pe definiţia recomandată de
Societatea Europeană de Cardiologie (2007), care prevede
dinamica enzimatică a biomarkerilor cardiaci revelatori de
necroză miocardică într-un context clinic sugestiv pentru
ischemia miocardică, alături de cel puţin unul dintre următoarele criterii: simptome de ischemie miocardică acută, modificări ECG sugestive pentru ischemie miocardică, apariţia
undei Q patologice, dovezi imagistice evocatoare de pierdere
acută de miocard viabil sau noi anomalii regionale de motilitate a pereţilor ventriculari. Prezenţa diabetului zaharat a fost
considerată atunci când: 1) pacientul era cunoscut cu această
maladie sau utiliza deja remedii antidiabetice până la internarea curentă şi 2) în cazul înregistrării a cel puţin două valori
ale glicemiei bazale ≥ 7,0 mmol/l şi/sau a celei postprandiale
≥ 11,1 mmol/l pe parcursul spitalizării.
Lotul de studiu a încorporat 460 de pacienţi, vârsta medie
63,7 ± 11,6 ani (între 30 şi 89 de ani), 66,5% bărbaţi, 24,7%
aveau diabet zaharat. Tratamentul intraspitalicesc a inclus
terapia de reperfuzie (după caz), medicaţia antitrombotică şi
antiplachetară, beta-blocante, nitraţi, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotenzinei. Durata de supraveghere a bolnavilor
a constituit 26 ± 8 luni.
Toţi pacienţii au fost stratificaţi în patru grupuri de vârstă: grupul I - sub 50 de ani, grupul II – între 50 şi 64 de ani,
grupul III – între 65 şi 75 de ani şi grupul IV – peste 75 de
ani, în fiecare din acestea fiind separaţi bolnavii cu (sublotul
A) şi fără (sublotul B) diabet. Au fost analizate şi comparate
principalele caracteristici demografice şi clinice, particularităţile tabloului clinic la internare, evoluţia intraspitalicească
şi pe termen lung a infarctului miocardic (infarct miocardic
repetat, accident vascular cerebral, avansarea insuficienţei
cardiace, decesul bolnavului) în diferite grupuri de vârstă la
bolnavii cu şi fără diabet.
Datele au fost prelucrate statistic folosind „t”-testul pentru
compararea valorilor medii, inclusiv testul ANOVA pentru
comparaţie multiplă şi „chi” pătrat pentru compararea proporţiilor. Semnificaţia statistică a fost reprezentată de valori
p < 0,05.
Rezultate
Proporţia subiecţilor cu DZ a fost cea mai înaltă în cohorta bolnavilor cu IMA şi vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de ani
(grupul II şi III) şi cea mai mică – în grupul celor sub 50 de
ani (11,5% vs 29,6% vs 27,3% vs 17%, respectiv pe grupuri).
Vechimea diabetului a crescut odată cu vârsta bolnavilor (6,8 ±
35
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Tabelul 1
Caracteristica clinică a subiecţilor cu şi fără diabet în raport cu vârsta
Grupul I
Grupul II
Grupul III
Grupul IV
sub 50
50 – 65
65 – 75
peste 75
№ pacienţilor
nDZ = 46
vs DZ = 6
nDZ = 116
vs DZ = 49
nDZ = 125
vs DZ = 47
nDZ = 59
vs DZ = 12
Bărbaţi %
91 vs 83
86 vs 73
64 vs 36**
34 vs 25
femei
9 vs 17
14 vs 21
36 vs 64**
66 vs 75
Vârstă, ani
Fumători
65 vs 33
48 vs 34
24 vs 2 **
1,7 vs 0
Dislipidemie
38 vs 45
43 vs 57
36 vs 48
33 vs 36
28,4 ± 0,6
vs 30,6 ± 1,9
30,2 ± 0,4
vs 31,0 ± 0,7
28,8 ± 0,4
vs 30,6 ± 0,5
28,7 ± 0,4 §
vs 32,0 ± 0,6
IMC
Hipertensiune arterială
26 vs 50
57 vs 89,8 *
72 vs 76,7
69,5 vs 91,7*
Istoric medical: %
– angor pectoral
6,5 vs 33 *
35 vs 30
48,8 vs 46,8
64 vs 50
– infarct miocardic
4,4 vs 16,7
14,5 vs 18,4
18,4 vs 19,3
23,7 vs 0 *
2 vs 16,7
17,1 vs 28,5
44,5 vs 49
67 vs 91*
0 vs 0
6 vs 8
8,8 vs 12,8
5 vs 8,3
– insuficienţă cardiacă
– AVC
Legendă: AVC – accident vascular cerebral; DZ – diabetici; nDZ – nediabetici; IMC – indicele masei corpului p < 0,05, **
p < 0,001; § p < 0,001, F = 4,14 (Anova).
pacienţilor care au prezentat progresarea insuficienţei cardiace
pe parcursul spitalizării a crescut în paralel cu vârsta, cota
subiecţilor cu această complicaţie fiind semnificativ mai înaltă
în sublotul diabeticilor faţă de non-diabetici în grupurile I, II şi
III. În toate cele patru grupuri de vârstă FE VS% a fost statistic
semnificativ mai redusă la bolnavii cu DZ, în comparaţie cu
pul de vârstă 65 – 75 de ani (tab. 2). Nu s-au constatat diferenţe
semnificative referitoare la topografia infarctului miocardic
în cele patru grupuri de vârstă la subiecţii cu şi fără diabet.
Totodată, în ambele subloturi a putut fi urmărită o tendinţă
de reducere a proporţiei infarctului miocardic cu unda Q în
favoarea celui non-Q, odată cu înaintarea vârstei. Procentul
Tabelul 2
Caracteristica clinică a bolnavilor cu şi fără diabet spitalizaţi în raport cu vârsta
Vârsta, ani
№ pacienţilor
La internare: %
tablou clinic atipic
Edem pulmonar
Grupul I
Grupul II
Grupul III
Grupul IV
sub 50
50 – 65
65 – 75
peste 75
nDZ = 46
vs DZ = 6
nDZ = 116
vs DZ = 49
nDZ = 125
vs DZ = 47
nDZ = 59
vs DZ = 12
6,5 vs 16,7
2,5 vs 10,2
7,2 vs 17
13,5 vs 33
0 vs 0
1 vs 4
1,0 vs 10,6 **
6,8 vs 0
Clasa Killip > 2
8,7 vs 16,7
14,5 vs 14,3
20,0 vs 42,5**
30,5 vs 50,0
Infarct miocardic %
Cu unda Q
Fără unda Q
Inferior
Anterior
Circular
78 vs 100
22 vs 0
28 vs 16,7
67 vs 66,7
4 vs 16,7
63 vs 71
37 vs 29
32,5 vs 34,7
59 vs 57,1
8,5 vs 8,1
60 vs 64
40 vs 36
21,6 vs 26,5
70 vs 59,5
8,4 vs 15
59 vs 67
41 vs 33
30,5 vs 25
64,5 vs 66,7
5 vs 8,3
În spital:
Angor periinfarctic
13 vs 0
23,4 vs 22,5
20 vs 34,9
24,5 vs 41,7
IM recidivant
Progresarea IC
Sindrom Dressler
2 vs 0
3,5 vs 0
4,8 vs 2,2
0 vs 8,3*
13 vs 50*
27,6 vs 51**
49,6 vs 68,1*
72,9 vs 83
6,5 vs 0
0,9 vs 2,0
0,8 vs 4,3
0 vs 0
36
RESEARCH studies
IC clasa NYHA > 2
, June 2013, Vol. 56, No 3
11 vs 20
6,5 vs 19
21 vs 35,3
33 vs 60
48 ± 1 vs 43,6 ± 2
47 ± 1 vs 45 ± 1
43 ± 0,8 vs 41 ± 1
43 ± 1 vs 40,5 ± 3 §§
9 vs 0
9 vs 14,3
10,2 vs 9,3
5,5 vs 16,7
Disfuncţie diastolică
19 vs 66,7**
36,8 vs 57,8*
31 vs 57,5**
23,5 vs 45,5
LDL-colesterol
3,3 ± 0,1
vs 4,4 ± 0,5
3,4 ± 0,1
vs 3,4 ± 0,2
3, 4 ± 0,1
vs 3,9 ± 0,2
3, 5 ± 0,1
vs 3,1 ± 0,3
Trigliceride
1,9 ± 0,2
vs 2,7 ± 0,6
2,0 ± 0,1
vs 2,0 ± 0,1
1,6 ± 0,1
vs 2,0 ± 0,1
1,6 ± 0,1 §
vs 1,6 ± 0,1
FE VS %
Aneurism VS %
Tratament: %
Tromboliză
19,6 vs 0
7,7 vs 2
6,4 vs 4,3
1,7 vs 0
Angioplastie coronariană
4,4 vs 0
10,3 vs 12,2
4,8 vs 6,4
1,7 vs 0
95,6 vs 100
97 vs 100
99 vs 97
98 vs 96,7
Beta-blocante
93 vs 83
91,5 vs 96
85,6 vs 70,2
71 vs 91
IECA
63 vs 83
83 vs 88
99 vs 97
98 vs 96,7
Furosemidă
8,7 vs 16,7
8,5 vs 20,4*
14 vs 38,3**
23,7 vs 58,3*
Deces %
2,2 vs 16,7*
7,6 vs 4,1
17,4 vs 27,7
28,8 vs 16,7
Aspirină
Legendă: IC – insuficienţă cardiacă; IM – infarct miocardic; IECA – inhibitorii enzimei de conversie ai angiotenzinei; FE VS % –
fracţia de ejecţie a ventriculului stâng; *p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001; § p < 0,01, §§ p < 0,001 (Anova).
Tabelul 3
Mortalitatea la supraveghere de durată la subiecţii cu şi fără diabet, în raport cu vârsta
Vârstă, ani
sub 50
50 – 65
65 – 75
peste 75
nDZ = 45
vs DZ = 4
nDZ = 104
vs DZ = 47
nDZ = 103
vs DZ = 34
nDZ = 42
vs DZ = 10
Mortalitate generală %
4 vs 0
11,2 vs 23,6*
15,5 vs 23,5
33 vs 70*
Mortalitate cardiovasculară
4 vs 0
10,5 vs 19,1
15,5 vs 20,5
31 vs 60
№ pacienţilor
Legendă: * p < 0,05.
totodată a fost statistic superioară la diabetici în celelalte două
grupuri. Mortalitatea de cauză cardiovasculară a demonstrat
o tendinţă asemănătoare (tab. 3).
La o supraveghere de durată, proporţia indivizilor cu angor pectoral, infarct miocardic repetat, insuficienţă cardiacă
instalată postinfarct a fost asemănătoare la pacienţii cu şi fără
DZ în categoriile de vârstă analizate. Totodată, la diabeticii
cu vârsta cuprinsă între 50 şi 65 de ani a fost înregistrat mai
frecvent accidentul vascular cerebral, progresarea insuficienţei
cardiace şi un control insuficient al tensiunii arteriale faţă de
non-diabetici. Complianţa la tratament în perioada postinfarct s-a dovedit a fi cea mai redusă la persoanele cu vârsta de
peste 75 de ani, independent de statutul diabetic.
cei fără diabet, primii demonstrând, deasemenea, mult mai
frecvent şi semne de disfuncţie diastolică a miocardului VS.
Tratamentul trombolitic a fost aplicat mai rar la bolnavii
cu DZ, în comparaţie cu non-diabeticii în lipsa unei relaţii
cu vârsta. Administrarea aspirinei şi a inhibitorilor enzimei
de conversie ai angiotenzinei a fost relativ uniformă în cele
patru grupuri de vârstă şi pe subloturi, iar tratament cu betablocante au administrat mai rar diabeticii între 65 şi 75 de
ani. Furosemida a fost utilizată mult mai des la bolnavii cu
diabet, în comparaţie cu subiecţii non-diabetici, cu o tendinţă
de creştere odată cu avansarea vârstei.
Diferenţe privind rata intraspitalicească de deces la bolnavii cu şi fără diabet în categoriile de vârstă analizate nu au fost
constatate, cu excepţia grupului I, unde procentul subiecţilor
decedaţi a fost semnificativ mai mare la diabetici (p < 0,05).
Dacă la subiecţii fără diabet mortalitatea în spital a avut o
relaţie liniară în raport cu vârsta, o asemenea dependenţă nu
s-a consemnat la diabetici, aceştia înregistrând cea mai înaltă
rată de deces în grupul III (27,7%), cea mai joasă – în grupul
II (4%) şi un indicator intermediar şi identic (16,7%) în celelalte două grupuri. Mortalitatea pe termen lung postinfarct a
crescut progresiv cu vârsta în ambele subloturi. Rata de deces
la distanţă după IMA nu s-a deosebit la pacienţii cu şi fără
diabet în grupul de vârstă sub 50 şi în cel de 65 – 75 de ani,
Discuţii
Prezenta analiză a avut ca scop evidenţierea particularităţilor demografice, evolutive şi prognostice ale IMA la
pacienţii cu şi fără diabet zahart, stratificaţi în patru grupuri
de vârstă. Vârsta medie pentru întreg lotul de pacienţi studiaţi
a fost de 63,7 ± 11,6 ani (între 30 şi 89 de ani), valoare asemănătoare cu cele raportate de mai multe registre naţionale
şi internaţionale, cum ar fi GRACE (64 de ani), Euro Heart
Survey Acute Coronary Syndromes (63,4 ± 13 ani), Registrul
Român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de
37
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Indiferent de vârstă, bolnavii cu diabet au demonstrat
predispunerea pentru a dezvolta insuficienţă cardiacă în faza
acută şi cea subacută a bolii, astfel, în majoritatea grupurilor
de vârstă, procentul subiecţilor cu complicaţia respectivă a fost
cert prioritar printre diabetici faţă de non-diabetici. Riscul
sporit pentru insuficienţă cardiacă la subiecţii diabetici nu
poate fi atribuit condiţiilor în mod clasic asociate cu această
entitate clinică (fracţia de ejecţie scăzută, prezenţa hipertensiunii arteriale, obezitatea, infarctul miocardic suportat anterior). Nici suplimentarea listei cu aşa particularităţi cum ar fi
vârsta mai înaintată, distribuţia diferită după sex, durata bolii
coronariene sau prezenţa hiperglicemiei nu argumentează
convingător diferenţa de risc pentru a dezvolta insuficienţă
cardiacă la bolnavii cu diabet în comparaţie cu cei fără diabet.
Tot mai mult este dezbătut rolul cardiomiopatiei diabetice
ca şi factor potenţial în dezvoltarea insuficienţei cardiace la
bolnavii diabetici cu IMA [5, 11, 12].
În lotul studiat de pacienţi cu IMA mortalitatea intraspitalicească globală a fost asemănătoare la bolnavii cu şi fără
diabet (15,8% vs 14,1%) şi nu a atins diferenţe statistice în
grupurile de vârstă analizate, cu excepţia persoanelor tinere.
Deşi în mai multe registre şi studii a fost raportată o mortalitate intraspitalicească mai înaltă la pacienţii cu IMA şi diabet
zaharat [4, 5, 7], unii autori au relatat rate asemănătoare de
deces la bolnavii diabetici şi non-diabetici [9]. Rata de deces
în spital la diabetici a fost comparabilă cu cea raportată în
RO-STEMI [6], totodată, a fost cu certitudine mai înaltă
faţă de indicele relatat de unele registre şi studii [5, 13] şi
mai mică decât cifra indicată de altele [14]. Dacă la subiecţii
non-diabetici evaluaţi de noi, mortalitatea în spital a crescut
progresiv cu vârsta, fapt remarcat în mai multe studii [5, 6, 15],
atunci la diabetici o asemenea dependenţă nu s-a înregistrat.
Totodată, am observat un risc semnificativ mai înalt de deces
în spital (p < 0,05) la subiecţii de vârstă tânără (sub 50 de ani)
cu diabet, comparativ cu semenii lor non-diabetici. Această
particularitate a fost relevată în câteva alte studii [5, 9, 16].
Mortalitatea pe termen lung postinfarct a crescut în raport
cu vârsta în ambele subloturi analizate. Totuşi, în majoritatea
grupurilor de vârstă, rata de deces a diabeticilor a depăşit
considerabil indicatorul respeciv al bolnavilor non-diabetici, cu excepţia subiecţilor tineri. În acest ultim grup, toţi
subiecţii cu diabet au supravieţuit pe durata supravegherii
după externare, una din posibilele explicaţii fiind şi numărul
mic de cazuri urmărite. Majoritatea registrelor naţionale şi
internaţionale au raportat un prognostic nefavorabil şi mortalitate mai înaltă după IMA la bolnavii cu diabet, comparativ
cu pacienţii non-diabetici, iar studiile care au analizat trendul
indicatorilor în diferite intervale de timp pe parcursul anilor
au remarcat, că deşi rata de deces la persoanele fără diabet a
diminuat considerabil, această tendinţă s-a dovedit obscură
la diabetici [2, 7, 14].
segment ST (RO-STEMI, 63,39 ± 12 ani). Pacienţii vârstnici
(peste 75 de ani) au reprezentat 15,4% din întreg lotul de
cercetare, valoare comparabilă cu cea înregistrată în registrul
RO-STEMI (19%) [6].
Media de vârstă a subiecţilor cu diabet a fost mai mare
(64,1 ± 9,4 vs 63,6 ± 12,2 ani) decât cea a non-diabeticilor, fără
a atinge însă o semnificaţie statistică. Procentul persoanelor cu
diabet a variat în cele patru grupuri de vârstă (11,5% vs 29,7%
vs 27,3% vs 16,9%), fiind statistic semnificativ mai mic printre
persoanele tinere (p < 0,01) şi în grupul vârstnicilor (p < 0,05)
faţă de celelalte două grupuri de vârstă. În RO STEMI vârsta
medie a diabeticilor a fost identică cu cea din lotul prezent,
totodată bolnavii fără diabet, în cadrul acestui studiu, au fost
cu 2 ani mai tineri. În acest registru incidenţa diabetului,
deasemenea, a avut o repartiţie neuniformă în raport cu vârsta,
prezentând un trend comparabil cu cohorta studiată de noi,
cu un procent maxim în grupul de vârstă de 60-75 de ani şi
o proporţie mai redusă printre tineri, comparativ cu celelalte
grupuri de vârstă [6]. În studiul GRACE pacienţii cu IMA şi
diabet au avut o vârstă mai mare (66,3 ani), în comparaţie cu
cei din lotul supravegheat de noi şi au fost mai în vârstă faţă
de indivizii fără diabet, distribuţia diabeticilor în grupurile de
vârstă fiind foarte aproape de tabloul urmărit de noi [5]. Date
asemănătoare au fost raportate mai devreme şi de un studiu
Naţional American, care a analizat baza de date din 500 de
spitaluri participante [9].
În lotul analizat, proporţia femeilor a crescut liniar cu
vârsta la subiecţii fără diabet, raportul bărbaţi/femei fiind
supraunitar până la vârsta de 75 de ani, după care numărul
femeilor a devansat considerabil cel al bărbaţilor. La diabetici
raportul băbaţi/femei s-a inversat de la vârsta de 65 de ani,
procentul de femei depăşind de două şi de trei ori, respectiv
cel al bărbaţilor în grupurile de vârstă III şi IV. Modificarea
raportului bărbaţi/femei în raport cu vârsta în cohortele de
pacienţi cu IMA a fost menţionată în mai multe studii [3, 4, 5,
7], mai puţină informaţie existând în literatura de specialitate
privitor la acest aspect pentru bolnavii diabetici [9].
În toate cele patru grupuri de vârstă, pacienţii cu diabet
zaharat au fost mai frecvent în clasa Killip > 2 la internare,
totodată, procentul bolnavilor cu forme mai severe ale bolii
a sporit cu avansarea vârstei în ambele subloturi. Aceeaşi
tendinţă s-a constatat şi pentru progresarea insuficienţei
cardiace în spital, proporţia subiecţilor cu diabet fiind semnificativ mai înaltă faţă de non-diabetici în toate grupurile de
vârstă cu excepţia vârstnicilor (peste 75 de ani). În acest grup,
procentul persoanelor cu insuficienţă cardacă a fost aproape
identic în ambele subloturi, probabil, datorită faptului că nondiabeticii cu vârsta de peste 75 de ani au avut mai des istoric
de infarct miocardic suportat, comparativ cu diabeticii, care
supravieţuiesc în proporţie mai mică pe termen lung după un
accident coronarian acut, dar pentru care este caracteristică
afectarea funcţiei miocardice, cauzată de cardiomiopatia
diabetică preexistentă. Incidenţa mai înaltă a insuficienţei
cardiace la bolnavii cu IMA şi diabet a fost raportată în mai
multe registre şi studii [4, 5, 6, 10], totuşi, incidenţa acestei
complicaţii clinice în raport cu vârsta este mai puţin reflectată
în literatura de specialitate.
Concluzii
1. În cohorta analizată de bolnavi cu IMA, proporţia
persoanelor cu diabet zaharat a constituit 24,7% şi a fost cel
mai amplu reprezentată printre pacienţii cu vârste între 50
şi 75 de ani.
38
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
2. Pacienţii tineri cu IMA şi diabet zaharat prezintă semnificativ mai frecvent, în comparaţie cu non-diabeticii, asociere
de mai mulţi factori de risc coronarian, antecedente de boală
coronariană şi insuficienţă cardiacă, dezvoltă cu precădere un
focar transmural de necroză miocardică asociat cu o fracţie
de ejecţie redusă şi disfuncţie diastolică de ventricul stâng şi
au un risc sporit de deces intraspitalicesc.
3. Pacienţii vârstnici cu IMA reprezintă un subgrup cu risc
înalt de deces, dată fiind existenţa comorbidităţilor, accidentelor coronariene în antecedente, profilul hemodinamic mai
sever la internare, prezenţa diabetului zaharat, defavorizând
şi mai mult prognosticul şi asociindu-se cu avansarea insuficienţei cardiace şi mortalitate înaltă la distanţă postinfarct.
acut cu supradenivelare de segment ST [Particularities of the patients
with diabetes mellitus and acute myocardial infarction with the uplift
of the segment ST in Rumania. A report of the Rumanian register about
the acute myocardial infarction with the uplift of the segment] (ROSTEMI 1997-2009). Revista Română de Cardiologie. 2010;25:226-234.
7.Norhammer A, Lindbäck J, Rydén L, et al. Improved but still high shortand long-term mortality rates after myocardial infarction in patients
with diabetes mellitus: a time-trend report from the Swedish Register
of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive Care
Admission. Heart. 2007;93:1577-83.
8. Mukamal K, Nesto R, Cohen M, et al. Impact of diabetes on long-term
survival after acute myocardial infarction. Diabetes Care. 2001;24:1422-27.
9.Cooper RS, Pacold IV, Ford ES. Age-related differences in case-fatality
rates among diabetic patients with myocardial infarction. Findings
from National Hospital Discharge Survey, 1979-1987. Diabetes Care.
1991;14:903-908.
10. Norhammar A, Malmberg K, Rydén L, et al. Under utilization of
evidence-based treatment partial explanation for the unfavorable
prognosis in diabetic patients with acute myocardial infarction. Eur
Heart J. 2003;24:838-844.
11. Stratmann B, Tschope D. Heart in diabetes: not only a macrovascular
disease. Diabetes Care. 2011;34:S138-44.
12. Marwick T. Diabetic heart disease. Postgrad Med. 2008;84:188-92.
13. Hanania B, Genès N, Cambou J, et al. Major impact of admission
glycaemia on 30 day and one year mortality in non-diabetic patients
admitted for myocardial infarction: results from the nationwide French
USIC 2000 study. Heart. 2006;92:910-915.
14. Schnell O, Kleybrink S, Standl E, et al. Intensification of therapeutic
approaches reduces mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. The Munich Registry. Diabetes Care. 2004;27:455-460.
15. Boucher JM, Racine N, Thanh T, et al. Age-related differences in inhospital mortality and the use of the thrombolytic therapy for acute
myocardial infarction. CMAJ. 2001;164:1285-90.
16. Brophy S, Cooksey R, Gravenor M, et al. Population based absolute and
relative survival to 1 year of people with diabetes following a myocardial
infarction: A cohort study using hospital admissions data. BMC Public
Health. 2010;10:338.
References
1.Capes S, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and
without diabetes: a systematic overview. Lancet. 2000;355:773-8.
2.Cubbon RM, Wheatcroft SB, Grant PJ, et al. Temporal trends in mortality of patients with diabetes mellitus suffering acute myocardial infarction: a comparison of over 3000 patients between 1995 and 2003. Eur
Heart J. 2007;28:540-545.
3.Malmberg K, Yusuf S, Gerstein H, et al. Impact of diabetes on long-term
prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial
infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for
Ischemic Syndromes) Registry. Circulation. 2000;102:1014-1019.
4.McGuire D, Emanuelsson H, Granger C, et al. Influence of diabetes
mellitus on clinical outcomes across the spectrum of acute coronary syndromes. Findings from GUSTO IIb study. Eur Heart J. 2000;21:1750-58.
5.Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, et al. Implications of Diabetes in
Patients With Acute Coronary Syndromes. The Global Registry of Acute
Coronary Events. Arch Intern Med. 2004;164(13):1457-1463.
6.Pop C, Petriş A, Dorobanţu M, et al. Particularităţi ale pacienţilor cu diabet zaharat şi infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST
în România. Un subraport al registrului român pentru infarct miocardic
The neurological embriofetal disturbances and their impact
on mental and physical health of the society
I. Iliciuc
Department of Pediatrics, Section of Neuropediatry, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
93, Burebista Street, Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: [email protected]. Manuscript received February 20, 2013, accepted May 15, 2013
Abstract
In the recent years pregnant women in the Republic of Moldova have been giving more and more births to premature children with different
malformations including the diversity of types of hypoxic-ischemic encephalopaty; the latter is the main factor of neonatal and infantile mortality as well
as children’s invalidity. In most children who manifest seizures, hyperthermia and cerebral edema in their anamnesis, exogenous or endogenous factors,
which contributed to intrauterine inhibition of “maturation” of the nervous system, can be detected. 2000 pacients have been studied. We concluded
the following: 1) fontanelomegaly is directly proportional to ventriculomegaly of cerebra and inversely proportional to intrauterine maturation of the
nervous system; 2) the basis of all the pathologies of nervous system in children (and some adults) is not an “intrauterine immaturity” of brain, but the
„acceleration of maturation with „metabolic coctails” before and after the birth. The new correlations will be a new concept in precocious prophylaxis
and preventive treatment of nervous system as well as in autoperfection of neuropsychic functions of nervous system.
Key words: risc factors, central nervous system, intrauterine imaturation, health of society.
39
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Эмбриональные и фетальные неврологические нарушения и их влияние на
физическое и умственное здоровье общества
И. Ильчук
Реферат
В последние годы в Республике Молдова рождается все больше недоношенных детей с различными аномалиями развития, в том числе и
с гипоксическими и ишемическими энцефалопатиями. Последние являются главной причиной неонатальной и инфантильной смертности, а
также детской инвалидности. У большинства детей с высокой температурой и судорогами в анамнезе могут быть обнаружены экзогенные или
эндогенные факторы, которые оказали патогенетическое воздействие во время беременности. Эти факторы способны тормозить развитие
нервной системы у плода. Под наблюдением находилось 2000 больных детей. В результате исследований мы пришли к следующим выводам:
1. эмбриональные и фетальные нарушения приводят к фонтанеломегалии, которая прямо пропорциональна вентрикуломегалии мозга и
обратно пропорциональна созреванию нервной системы плода; 2. в основе всей патологии нервной системы у детей (а также у части взрослых)
лежит не «внутриутробная незрелость» мозга, а «акселерация созревания нервной ткани» «метаболическими смесями» до и после рождения.
Выявленные корреляции могут быть не только новым направлением ранней диагностики и профилактического лечения патологии нервной
системы, но и основанием для совершенствования нейропсихических и нейрофизических функций человеческого организма.
Ключевые слова: факторы риска, нервная система центральная, плода развития нарушения, здоровье общества.
În literatura de specialitate apar tot mai multe studii, care
menţionează că patologia sarcinii este în creştere. Se nasc tot
mai mulţi copii cu diverse anomalii de dezvoltare, diverse
encefalopatii, sindroame epileptice, sindroame genetice, tot
mai mulţi copii prematuri [1, 2, 3, 5, 6, 8, 10].
Despre importanţa studiului SNC la embrion şi făt vorbesc
şi datele statisticii oficiale ale invalidităţii şi mortalităţii în
RM. Sporul natural este negativ. Din cei aproximativ 180 de
mii de invalizi, o pătrime sunt copii de până la 18 ani. Bolile
neuropsihice în invalidizarea copiilor se situează pe primul loc
(aproximativ 80%); pe locul 2 – bolile somatice (15%) şi locul
3 îi revine patologiei ochiului şi urechii. Rata invalidizării,
conform datelor oficiale, este de aproximativ 20%, însă în
realitate aceşti indicatori, desigur, sunt mai mari. În structura
mortalităţii copiilor, pe primul loc se situează anomaliile de
dezvoltare, urmate de patologia perinatală şi infecţii. Frecvenţa
patologiei fătului este, deasemenea, în creştere. Cele 9 luni
de viaţă intrauterină, de la concepere până la naştere, sunt
“cruciale în viaţa de mai departe a existenţei umane” [1]. 2/3
din sarcinile cu gemeni, depistaţi prin ultrasonografie, la a
10-a săptămână de gestaţie se termină cu naşterea unui singur
nou-născut [1]. Astfel, marea majoritate a fetuşilor cu aberaţii
cromozomiale avortează la etapele prenatale. Însă, o parte
totuşi se nasc, fiind purtători ai unui material genetic deviat
de la programul genetic sănătos de dezvoltare. Aceste aberaţii
la nivel de genă sau cromozom se pot amplifica la generaţiile
următoare, dând naştere la diverse micro- sau macroanomalii
de dezvoltare, sindroame sau boli genetice. Sunt deja bine
studiaţi factorii exogeni (fizici – radiaţia; chimici – pesticidele, coloranţii, nitraţii etc; biologici – virusurile), care pot
acţiona asupra aparatului genetic al embrionului şi fătului,
provocând diverse aberaţii cromozomiale şi la nivel de genă.
Aceste devieri, de obicei, sunt destructive pentru organismul
uman, în special pentru creier şi doar o foarte mică parte
pot avea o acţiune evolutiv benefică şi ontogenetic pozitivă.
Atât factorii exogeni cât şi cei endogeni (diverse patologii ale
viitoarei mame, stările sresante, virozele etc.), alimentarea
incorectă în timpul sarcinii, de obicei, frânează maturaţia
sistemului nervos, duc la ieşirea lui “din programul genetic
de dezvoltare intrauterină”. Această frânare a maturaţiei va
sta la baza întregii game de patologii neurosomatice şi somatoneurologice la nou-născuţi, sugari, copii şi chiar adulţi [6].
Scopul lucrării constă în analiza factorilor antenatali, care
pot cauza tulburări structurale şi funcţionale ale sistemului
nervos la embrion şi făt, formarea unui concept patogenetic
unic al patologiilor sistemului nervos la copii şi întroducerea
unor noi scheme de tratament metabolic complex.
Material şi metode
În cadrul prezentului studiu, au fost evaluaţi nou-născuţii,
sugarii, copiii până la 3 ani suferinzi şi mamele acestora, pe
un eşantion de 2000 de pacienţi. Metodele utilizate au fost
cele clinice: anamneza pre- şi perinatală detaliată, patologiile
mamei pâna la concepere şi în timpul sarcinii, modul de viaţă
şi alimentarea în timpul sarcinii, tabloul clinic cu depistarea devierilor în dezvoltarea SNC la nou-născuţi şi sugari.
Metodele imagistice au fost utilizate pe larg: EHO-scopia şi
neurosonografia creierului, tomografia şi RMN, EEG, electroneuromiografia cu potenţiale evocate; metode biochimice,
imunologice cu depistarea imunoglobulinelor la infecţiile
intrauterine precum şi metode neurogenetice.
Rezultate şi discuţii
Dintre factorii cei mai des întâlniţi la femeile însărcinate,
care pot influenţa dezvoltarea intrauterină a embrionului şi
fătului sunt menţionaţi: toxicozele prelungite ale gravidei,
anemiile cronice, virozele acute ale mamei, care decurg
uneori doar cu semne catarale, fără febră, infecţiile intrauterine (citomegalovirusul, infecţia herpetică, toxoplazmoza
etc.), pielonefrita cronică a gravidei şi alte patologii cronice,
iminenţele de avort, stresul psihoemoţional şi alimentarea
incorectă a mamei în timpul sarcinii, nivelul de cultură medicală a viitoarei mame. De asemenea, influenţează negativ
asupra dezvoltării intrauterine a sistemului nervos: ecologia
dezastruoasă, nivelul de dezvoltare socio-economică a statului, nivelul dezvoltării ştiinţelor medicale în acest domeniu,
cât şi atitudinea omenească, înţelegătoare şi participativă a
medicului faţă de femeia însărcinată.
40
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
interne. Foarte frecvent tulburările prenatale ale SNC sunt
prezente în caz de retard în dezvoltarea intrauterină, iminenţe
de avort sau în naşterile premature.
Perioada intrauterină de dezvoltare a sistemului nervos
este cea mai importantă, ea are repercusiuni decisive pentru
sănătatea întregii vieţi. Imaturaţia intrauterină a sistemului nervos este fundamentul întregii game de patologii ale
sistemului nervos la copii şi a unei bune părţi a patologiei
neurosomatice şi neuropsihice la maturi.
Iată cum vedem noi „Arborele” dezvoltării sistemului
nervos la făt şi întreaga gamă de patologii, care pot apare pe
parcursul vieţii din cauza acţiunii diverşilor factori nocivi,
exogeni şi endogeni asupra fătului (fig. 1).
Creierul embrionului se dezvoltă cel mai intens, deaceea
partea cefalică este cea mai voluminoasă în viaţa intrauterină.
Deja la începutul săptămânii a 2-a de sarcină, când viitoarea mamă nici nu prea înţelege că este gravidă, apar primii
„muguri”ai tubului neural extrem de fragili, care pot fi afectaţi
şi din care ulterior se dezvoltă întreg sistemul nervos. Iată de
ce, atât primul cât şi al doilea trimestru de sarcină sunt cele
mai vulnerabile pentru creier şi viitoarele mame trebuie să fie
foarte atente. Anume afectarea tubului neural şi a sistemului
nervos al embrionului şi fătului pot duce la apariţia diverselor
grupuri de patologii şi anomalii de dezvoltare: 1 – neuro-cutanate; 2 – neuro-adipozo-conjunctive; 3 – neuro-musculare;
4 – neuro-osoase; 5 – neuro-somatice; 6 – neuro-imunologice;
7 – neuro-endocrine; 8 – neuro-psihice. Un sistem nervos cu
adevărat sănătos va duce neapărat la reducerea considerabilă
a bolilor respiratorii, cardio-vasculare şi cerebro-vasculare,
bolilor gastro-intestinale, uro-genitale şi endocrine, imunologice, autoimune şi a cancerului, bolilor mintale.
Cu toate că există factori, care acţionează nociv asupra
sarcinii şi duc la creşterea morbidităţii, invalidităţii dar şi
mortalităţii prin diverse patologii: micro- şi macroanomalii
de dezvoltare, boli neurosomatice şi neuropsihice, genetice,
ar trebui să constatăm că există şi factori, care ar contracara
aceste nocivităţi, dar ar şi stimula dezvoltarea creierului
uman spre noi competenţe neuropsihice, care astăzi încă nu
sunt cunoscute. Natura ne-a înzestrat cu cel mai desăvârşit
“computer”, care posedă capacităţi nelimitate de perfecţiune.
Astăzi se cunosc mai multe metode de perfecţionare a fizicului
uman – metode fizice, inclusiv diverse exerciţii fizice; chimice
(vitamine şi provitamine, anabolice etc.); psihoterapeutice,
autotraining-uri etc. Însă, prea puţin se cunoaşte despre
perfecţionarea creierului uman. Devierile, fie şi uşoare, în
dezvoltarea creierului încep încă de la concepere şi continuă
pe tot parcursul vieţii intrauterine. Cele 9 luni de viaţă antenatală sunt decisive în consolidarea psihicului uman. Pentru
aceasta trebuie de creat un Centru clinic-experimental de
neurofetologie, la nivel naţional sau internaţional. La această
concluzie s-a ajuns în urma studiilor noastre mai bine de 30
de ani, care au dovedit că fontanelomegalia este direct proporţională cu ventriculomegalia creierului şi invers proporţională
cu „maturaţia intrauterină” a lui, iar la baza întregii game de
patologii ale organismului uman în creştere, se află imaturaţia
intrauterină a sistemului nervos, „accelerarea maturaţiei” lui
ante- şi postnatală cu amestecuri metabolice, ceea ce constituie
Gravidele din RM sunt supuse mai frecvent factorilor nocivi, cum ar fi pesticidele şi erbicidele, care în timpul URSS se
utilizau în scop experimental pe teritoriul Republicii Moldova.
Aceste chimicale au produs un adevărat dezastru ecologic.
Altfel spus, Moldova, în anii 60 ai secolului 20, devenise un
poligon pentru experimentarea diverselor substanţe chimice,
deoarece Nikita Hruşciov adăugase la lozinca comunismului
„+ chimizarea intregii ţări”. Numai DDT-ul, a cărui perioadă
de semidescompunere este de 260 de ani, se administra conform datelor oficiale 22 kg/ha, însă cifra reală ajungea şi până
la peste 40 kg la un hectar, în comparaţie cu ţările dezvoltate
din Europa unde DDT-ul s-a administrat doar 2 kg/ha timp
de o peroadă destul de scurtă, comparativ cu Republica Moldova. Posibil, din această cauză apele subterane din RM sunt
contaminate cu nitraţi şi alte substanţe toxice. DDT-ul şi alte
chimicale hepatotoxice slăbesc genetic ficatul. Posibil şi din
această cauză, bolile ficatului, inclusiv ciroza hepatică, sunt
patologii regionale, frecvent întâlnite, caracteristice pentru
RM. Fătul la astfel de lăuze cu insuficienţă subclinică a ficatului
va avea numaidecât de suferit. Alcoolul duce la distrugerea de
mai departe a ficatului şi sistemului nervos.
Este foarte importantă perioada sarcinii şi durata acţiunii factorului nociv. Cea mai vulnerabilă în acest sens este
perioada embrionară, adică primele zile de la concepere şi
până la 12 săptămâni de viaţă intrauterină. Anume în această
perioadă, apar cel mai frecvent macro- şi microanomaliile de
dezvoltare a creierului şi fătului, diverse aberaţii cromozomiale şi boli genetice prin diverse mutaţii la nivel de genă. Din
aceste considerente, perioada prenatală (embrionară şi fetală
precoce) este extrem de importantă în apariţia diverselor
encefalopatii în timpul travaliului, cât şi după naştere, a diverselor dereglări ale sistemului nervos. Se presupune că 25%
din pierderile sarcinii sunt însoţite de grave tulburări ale SNC
[1]. Iu. Baraşnev (2007) consideră că triada clasică constituie
cauza principală în decesul nou-născuţilor: 1. Prematuritate;
2. Vicii congenitale; şi 3. Encefalopatii hipoxi-traumatice,
deseori pe fundal de infecţie intrauterină. Acest savant susţine,
că SNC în 100% cazuri, este implicat în procesul patologic, iar
afectarea lui în 45% cazuri constituie cauza de bază a deceselor la nou-născuţi, viciile congenitale crescând de 2,5 ori în
ultimii ani. S-a constatat, că peste 40% din decese, în primul
an de viaţă, îşi au rădăcina în anomaliile de dezvoltare a SNC
în perioada prenatală. De asemenea, majoritatea cazurilor de
paralizie cerebrală şi retard mental sever debutează în perioada prenatală şi doar un mic procent în perioada perinatală
sau după naştere [4, 7, 9]. Posibil, aceste afectări prenatale
ale sistemului nervos şi ale altor sisteme şi organe ale embrionului şi fătului la nivel de celule stem, care se agravează
şi mai mult în timpul travaliului (stresul hipoxi-traumatic),
stau la baza întregii game de patologii, ce apar pe parcursul
vieţii la copii (inclusiv la nou-născuţi, sugari) şi la adulţi. Iată
de ce, un hotar strict între debutul patologiilor perioadelor
pre-, peri- şi postnatale nu se poate stabili deoarece multe din
bolile embrionului şi fătului pot fi diagnosticate numai după
naştere, cum ar fi diverse encefalopatii fără dismorfii majore
ale creierului şi craniului, cât şi alte multiple microanomalii
de dezvoltare ale sistemului nervos, altor sisteme şi organe
41
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
Diverse patologii neuropsihice şi neurosomatice la copii şi
maturi, inclusiv mentale, cardiovasculare şi cerebrovasculare
Boli ereditare şi congenitale ale SN, diverse anomalii de dezvoltate ale
nevraxismului, paralizii cerebrale, encefalopatii reziduale, epilepsie, fermentopatii congenitale, sindromul ADHD etc. la copii şi adolescenţi
Encefalopatii perinatale hipoxi-ischemice, hipoxtraumatice,
toximetabolice, toxi-infecţioase, diverse sindroame patologice, epilepsie etc.
Microanomalii de dezvoltare
cerebrală, mielopatii, radicu-lopatii, neuropatii congenitale, diverse angiopatii
congenitale
Macroanomalii de dezvoltare congenitale, aberaţii cromo-zomiale, fermentopatii diverse etc.
Ieşirea din “brazda programului genetic” de dezvoltare
a SN (frânarea proceselor de
sinteză a SN în timp şi spaţiu)
de diferit grad în dependenţă
de intensitatea acţiunii factorilor
Creierul nou-născutului
Creierul fătului la
4-9 luni
Sistemul nervos la
embrionul de
1-3 luni
Tubul neural: 2-3 săptămâni de dezvoltare
intrauterină
Stresul actului de naştere
(hipoxi-traumatic)
Tulburări de migraţie şi
diferenţiere neuronală
Tulburări de mielinizare
Tulburări de vascularizare
Patologii extragenitale
şi intragenitale ale mamei
Infecţii intrauterine şi alte
viroze ale mamei
Factori nocivi ai mediului
ambiant
Dieta gravidei săracă în
“material de construcţie
a creierului”
Cultura general-medicală
a populaţiei
Fig. 1. „Arborele neurologic” al patologiilor la copii (se citeşte de jos în sus).
actul de naştere şi viaţa postnatală ulterioară. Noi utilizăm pe
parcursul a 8 ani deja un coctail format din vitamine, provitamine, microelemente, acizi graşi esenţiali şi doze homeopatice
de dexametazonă şi coenzima Q 10. Acest tratament metabolic
îl utilizăm cu succes în hidrocefalia congenitală nonocluzantă,
paralizii cerebrale, epilepsia copilului mic, diverse encefalopatii şi mielopatii, sindromul ADHD, în edem cerebral, diverse
anomalii de dezvoltare ale creierului, polineuropatii etc. care,
o nouă direcţie în profilaxia precoce şi tratamentul preventiv
al diverselor patologii nu doar la copii, dar şi o bună parte din
patologiile adulţilor, perfecţionarea potenţialului neuropsihic,
sanarea mentală şi fizică a societăţii în generaţiile viitoare.
Această metodă constă în crearea condiţiilor metabolice optime prin contracararea efectelor nocive ale diferitor factori
exogeni şi endogeni, care influenţează dezvoltarea celulelor
stem, a embrionului şi fătului, pregătirea lui perfectă pentru
42
RESEARCH studies
, June 2013, Vol. 56, No 3
farmacologice. Un lucru este cert: un sistem nervos sănătos
presupune şi un organism sănătos, atât fizic cât şi mintal.
după părerea noastră, accelerează „maturaţia” sistemului nervos prin optimizarea proceselor metabolice. Am folosit acest
principiu la peste 2000 de pacienţi şi-l folosim în continuare
prin administrarea amestecurilor metabolice cu succes în
diverse patologii ale sistemului nervos la copii. Acest amestec
conţine pantotenat de Ca, acid lipoic, acid folic, glicerofosfat
de calciu, orotat de potasiu, coenzima Q10, dexametazon doar
3-5 mg în 100 ml ulei de nuci pasteurizat şi vitaminele A, E,
D, B12. Se administrează câte 0,5-1 ml la kg/masă a corpului.
Dozele acestor preparate sunt de 10 ori mai mici decât dozele
terapeutice obişnuite, deci şi toxicitatea lor este de 10 ori mai
mică, dar toate împreună crează acel mediu metabolic optim
pentru dezvoltarea sistemului nervos şi a organismului în
întregime. Uneori, această suspenzie metabolică se combină
cu cardonat în capsule, ceraxon sau morivital. Această metodă
exclude: 1 – stresarea copiilor cu patologia sistemului nervos
cu administrarea injecţiilor, timp îndelungat, fără întrerupere; 2 – reducând dozele terapeutice de10 ori, se micşorează
şi toxicitatea acestor medicamente tot de 10 ori, crescând
de tot atâtea ori efectul terapeutic; 3 – amestecul se dozează
în farmacii, nu în condiţii casnice; 4 – mai uşor se administrează (1, 2, sau 5 ml de 3 ori pe zi); 5 – plasate în ulei, aceste
medicamente nu excită direct mucoasa fragilă a stomacului
la copil, şi principalul – 6 – acţionează asupra mai multor
laturi patogenetice, asupra diverselor forme de metabolism,
iar acizii graşi nesaturaţi din uleiul de nuci joacă şi rolul de
„material de construcţie” pentru fibrele şi celulele sistemului
nervos la copilul în creştere, iar iodul şi zincul din acest ulei
sunt extrem de necesare pentru dezvoltarea psihoverbală
a copilului. Coctailurile metabolice sunt inofensive, dacă
sunt administrate corect. Ele nu pot să ajute în cazuri de boli
incurabile – anencefalii, multiple anomalii de dezvoltare ale
creierului, grave paralizii cerebrale, dacă tratamentul începe
după 2,5-3 ani de viaţă.
Efectele tratamentului se determină după scala de 4 puncte, luând în consideraţie următoarele semne clinice de bază:
motilitatea, dezvoltarea psihoverbală şi indicatorii sistemului
nervos vegetativ. Zero puncte – lipsa efectului la tratament;
1 punct – efect pozitiv mininal; 2 puncte – efect pozitiv bun
– copilul începea să meargă, să pronunţe cuvinte, scădea
emotivitatea şi hiperhidroza, respiraţia şi pulsul deveneau
mai stabile; 3 puncte – copilul practic se însănătoşea. Dintre
toţi pacienţii supuşi tratamentului, 17 (0,85%) au acumulat
0 puncte, 364 (18,2%) – 1 punct, 1496 (74,8%) – 2 puncte şi
123 (6,15%), practic, au devenit sănătoşi. Pentru ca rezultatele
să fie mult mai bune sunt necesare studii aprofundate asupra
factorilor, care influenţează dezvoltarea embrionului şi fătului, folosirea metodelor care ar contracara efectele nocive ale
acestor factori endogeni şi exogeni. Deaceea, metodele de
profilaxie precoce şi tratamentul preventiv trebuie să cuprindă
perioadele: anteconcepţională, concepţională, embrională,
fetală precoce, fetală tardivă, natală, neonatală, perioada sugarului şi copilului de vârstă mică. Este clar, că aceste metode
cât şi coctailurile metabolice pot fi diversificate în dependenţă
de succesele ştiinţelor medicale, neurochimice, biochimice şi
Concluzii
Astăzi tot mai mulţi factori exogeni (fizici, chimici, infecţioşi, alimentari), stresogeni şi endogeni (diverse patologii
extragenitale şi intragenitale ale viitoarei mame) acţionează
asupra dezvoltării embrionului şi fătului. Patologia antenatală
este în creştere. Se întâlnesc tot mai frecvent micro- şi macroanomalii de dezvoltare, copii născuţi prematuri şi diverse
encefalopatii hipoxi-ischemice, hipoxi-traumatice, toxicometabolice, toxico-infecţioase, care au impact negativ asupra
indicilor de sănătate şi viaţă ai societăţii.
Imaturaţia intrauterină a celulelor şi fibrelor nervoase stă la
baza întregii game de patologii ale sistemului nervos la copii,
dar şi a unei bune părţi la adulţi, care au ieşit din „brazda”
programului genetic de dezvoltare.
Cele mai importante semne clinice, care indică la „imaturaţia intrauterină” pot fi: fontanelomegalia, hidrocefalia
congenitală, microcefalia, sindromul miatonic la nou-născut
şi sugar, sindroamele epileptice şi boala epileptică, encefalopatiile perinatale, dismorfiile craniofaciale, spina bifida etc.
Dintre semnele imagistice de imaturaţie intrauterină
sunt: ventriculomegalia, diverse micro- sau macroanomalii
de dezvoltare ale creierului, hipogenezii şi agenezii cerebrale,
formaţiuni chistice, hipoplazia lobilor frontali, corpului calos
sau a cerebelului tulburări de mielinizare a creierului etc.
Prin „accelerarea maturaţiei” acelor sectoare ale creierului, frânate în dezvoltarea lor de o mulţime de factori
nocivi exogeni şi/sau endogeni, pot fi reduse o sumedenie
de patologii, graţie folosirii coctailurilor metabolice în perioadele antenatală şi postnatală. Această metodă ar constitui
o nouă direcţie ştiinţifico-practică în profilaxia precoce şi în
tratamentul preventiv al complicaţiilor neurologice, sanării şi
autoperfecţionării neuro-psihice, neuro-somatice şi mentale
a societăţii în generaţiile următoare.
References
1. Aicardi J. Disease of the nervous system in childhood. Oxford: N.Y. Mackeith Press, 1992;1363.
2. Badalian L. Detskaya nevrologiya [Pediatric Neurology]. Moskva,
1984;576.
3 Barashnev Yu. Kliuchevye problemy perinatalinoy nevrologii [The
basic problems of Perinatal Neurology]. Akusherstvo i Ginekologya.
2007;5:51-54.
4. Freeman JM. Prenatal and Perinatal factors associated with Brain disorders. Publication of National Institute of Child Health and Development.
Washington: DC, 1985;85:1149.
5. Geormaneanu C, Geormaneanu M. Introducere în genetica pediatrică
[Introduction in Pediatric Genetics]. Bucureşti, 1986;240.
6. Iliciuc I. Neuropediatrie [Neuropediatrics]. Chisinău, 2007;568.
7. Nelson KB, Ellenberg JH. Apgar scores as predictors of chronic neurologic
disability. Pediatrics. 1981;68:35-44.
8. Popescu V. Neurologie pediatrică [Pediatric Neurology]. Bucureşti,
2001;I-II:1185.
9. Schifrin BS. The diagnosis and treatment of fetal distres. In: Hill A.
Volpe JJ. (Eds.) Fetal Neurology. New York: Raven Press, 1989:143-189.
10. Volpe JJ. Neurology of newborn. Third edition. Philadelphia, London:
W.P. Saunders company, 1995:862.
43
, June 2013, Vol. 56, No 3
REview Articles
Third generation of statins: effects compared in clinical studies
V. Cobets
Department of Interventional Cardiology, Institute of Cardiology
20, Nicolae Testemitsanu Street, Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: [email protected]. Manuscript received February 19, 2013; accepted May 15, 2013
Abstract
Accordingly to data obtained in many large clinical studies especially belonging to Galaxy project rosuvastatin, the most recent statin has demonstrated,
comparatively to atorvastatin, a stronger hypolipemiant effect emphasized thereby the circulating levels of total, LDL- and HDL cholesterol, triglycerides,
apo-A, apo-B and apo-B/apo-A ratio as well as concerning the number of patients achieving lipid indices target. Rosuvastatin influenced better also the
endothelial dysfunction, evidences basically being linked to atherosclerotic plaque regression, nonspecific systemic inflammation response, artery intimamedia thickness and flow meditated artery dilation. A lower lipophilicity of rosuvastatin than atorvastatin is an important support ensuring a lesser
risk of adverse affects such as: insulin secretion fall and insulin resistance boosting, rhabdomyolysis, myotixicity, cognitive dysfunction and insomnia.
Key words: rosuvastatin, atorvastatin, hypolipemiant and pleiotropic effects.
Третье поколение статинов: сравнительные эффекты клинических исследований
В. Кобец
Реферат
Полученные результаты в многочисленных клинических исследованиях, относящихся в основном к проекту Galaxy, выявили более
выраженный гиполипидный эффект розувастатина, по сравнению с аторвастатином. Исследователи оценивали результаты действия этих
препаратов по динамике циркулирующих уровней общего холестерина, LD и HDL-холестерина, триглицеридов, apo-A, apo-B и соотношения
apo-B/apo-A, а также по числу пациентов достигших целевых уровней липидных показателей. Розувастатин оказал и лучшее воздействие
на эндотелиальную дисфункцию, обоснованное степенью регрессии атеромы, уменьшением системной неспецифической воспалительной
реакции и толщины интимы артерии, а также увеличением индуцированной гемодинамическим стрессом артериальной дилатации. Меньшая
липофильность розувастатина, чем у аторвастатина является важным свойством препарата, обеспечивающим снижение риска таких побочных
эффектов, как уменьшение секреции инсулина и увеличение инсулинорезистентности, рабдомиолиз, миотоксичность, нарушение когнитивной
функции и сна.
Ключевые слова: розувастатин, аторвастатин, гиполипидный и плейотропный эффекты.
Introducere
mii cardiace, tromboembolism venos, remodelarea arterelor
periferice, cerebrale şi coronariene, remodelarea miocardului,
disfuncţia endotelială, renală etc.
Totodată, este de menţionat caracterul efectelor adverse
ale statinelor, care limitează utilizarea lor per se sau în dozele curative indicate. Astfel, este oportună disponibilitatea
unei statine cu efecte curative pronunţate şi efecte adverse
minimale, abordare care a constituit obiectivul mai multor
trialuri clinice.
Cunoaşterea priorităţilor terapeutice ale diferitor statine
vizavi de entităţile patologice abordate înarmează clinicianul
în vederea elecţiunii adecvate a statinei.
În prezent, rosuvastatina (Rss) şi atorvastatina (Ats) sunt
remediile sintetice care au câştigat sufragii notabile la conotaţia efectelor proiectate pe vas şi cord, dovedite în studii clinice
de calibru, multicentrice şi randomizate (statinele mai vechi,
cum ar fi pravastatina, lovastatina şi simvastatina sunt derivate
ale produselor naturale ale fungilor).
Scopul acestei relatări a constat în evaluarea comparativă
Statinele au consolidat posibilităţi relevante privind
profilaxia şi tratamentul afecţiunilor cardiovasculare. Beneficiile inhibitorilor enzimei 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimreductazei A se datorează, pe de o parte, acţiunii lor de
ameliorare a profilului lipidic, iar pe de altă parte, efectelor
de modulare a evenimentelor fiziopatologice principale
ale dishomeostaziei circulatorii (i.e. efectele pleiotrope) –
disfuncţiei endoteliale, răspunsului inflamator, expresiei
citokinelor şi moleculelor de adeziune intercelulară, stresului
oxidativ, statusului procoagulant etc. Iniţial, ţintele terapeutice principale ale statinelor erau dislipidemiile, prevenirea
progresiei şi regresia afecţiunilor vasculare aterosclerotice
difuze, criteriul eligibilităţii pacienţilor faţă de administrarea acestora, fiind prezenţi factorii de impact aterogen
(e.g. elevarea nivelurilor circulante ale colesterolului LDL
şi trigliceridelor). Efectele pleiotrope au lărgit considerabil
spectrul aplicabilităţii statinelor, iar datele acumulate vorbesc
despre eficienţa lor la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, arit44
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
în cadrul a 3 trialuri în care, de asemenea, s-a evaluat comparativ efectul hipolipemiant al Rss şi Ats pe o perioadă de
administrare până la 12 luni [2]. Drept urmare a fost tranşată
superioritatea eficienţei Rss în dozele 5 (n = 390) şi 10 mg/zi
(n = 389) privind reducerea colesterolului LDL faţă de efectul
Ats (n = 393) în doza de 10 mg/zi: 41,9 şi 46,7% vs 36,4% (p1
< 0,05; p2 < 0,05). Diferenţe semnificative s-au atestat şi în
contextul dinamicii trigliceridelor, colesterolului total, colesterolului HDL, apolipoproteinelor (apo) B şi A.
Raportul apo-B/apo-A se estimează drept un predictor
important al infarctului miocardic acut, creşterea acestuia
semnificând progresarea aterosclerozei şi riscul accidentelor
vasculare. Trialul multicentric AMORIS a studiat, utilizând
analiza multivariaţională, valoarea predictivă a indicilor
lipidici (colesterolul LDL şi HDL, apo-B, apo-A şi raportul
apo-B/apo-A) la 98722 de bărbaţi şi 76831 de femei privind
riscul evoluţiei infarctului miocardic acut, pentru o perioadă
de supraveghere de peste 5 ani (65,3 luni). Rezultatele demonstrează că apo-B, apo-A şi apo-B/apo-A sunt predictori
veritabili ai riscului infarctului, mai ales la persoanele cu
nivelurile normale de LDL.
În trialul CENTAURUS (Comparison of the Effects Noted
in the ApoB: ApoA-1 ratio Using Rosuvastatin or Atorvastatin in Patients with Acute Coronary Syndrome) s-a estimat
eficienţa Rss şi Ats, administrate timp de 3 luni pacienţilor cu
sindrom coronarian acut asupra acestui raport, precum şi asupra nivelului circulant de colesterol LDL [3]. De remarcat, că
rosuvastatina în doza de 20 mg/zi (n = 369) a produs o reducere
a raportului apo-B/apo-A (în medie 44,4%) şi a concentraţiei
serice a LDL (în medie 50%) similară acţiunii atorvastatinei
(n = 389) administrată în doza agresivă de 80 mg.
Rezultatele trialului CENTAURUS confirmă, de fapt,
evidenţele constatate în trialul prospectiv desfăşurat anterior
(PULSAR), care a înrolat pacienţii cu afecţiuni vasculare obstructive [4]. Administrarea rosuvastatinei în doză de 10 mg/
zi s-a manifestat prin efecte superioare versus atorvastatina
în doză de 20 mg/zi privind dinamica indicilor principali ai
aterogenităţii: colesterolul LDL şi HDL, trigliceridele, raportul
apo-B/apo-A, ameliorarea cărora se corelează cu diminuarea
riscului evenimentelor cardiovasculare.
Trialul prospectiv Britanic PDS (Prospective Diabetes Study) a demonstrat, în acest contex, că majorarea colesterolului
LDL cu 1 mM/L creşte riscul relativ al afecţiunilor coronariene cu 57%. Pe de altă parte, trialul JUPITER a dovedit, că
micşorarea concentraţiei sanguine a colesterolului LDL cu 1
mM/L prin administrarea rosuvastatinei condiţionează reducerea riscului relativ de stroke cu 39%, beneficiul maxim fiind
realizat în platoul LDL < 1,8 mM/L. Diminuarea hazardului
stroke pe fundalul acţiunii Rss se asociază, după cum demonstrează datele trialurilor ASTEROID, ORION şi METEOR, cu
atenuarea progresiei aterosclerozei arterei carotide, grosimea
intima-media anunţându-se drept un predictor independent
al aterosclerozei subclinice şi al evoluţiei ateromului [5].
A. Nicholls şi colab. (2011) au aplicat manevra de ultrasonografie intravasculară la 1039 de pacienţi cu cardiopatie
ischemică, iniţial şi după 104 săptămâni de tratament cu
a efectelor cardiovasculare ale rosuvastatinei şi atorvastatinei
atestate în diferite trialuri şi studii clinice.
Trialul multicentric (182 de centre din SUA) STELLAR
(Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across
doses to Rosuvastatin) este unul din primele studii de calibru,
care a evaluat comparativ efectele hipolipemiante ale Rss cu
alte statine (simvastatina, pravastatina şi Ats), inclusiv, în
funcţie de dozajul aplicat [1]. Evaluarea nivelului colesterolului
LDL şi HDL a fost obiectivul ţintă al trialului şi apreciat pe
un lot de 2431 de pacienţi cu dislipidemii: valorile 160 < LDL
< 250 mg/dL şi trigliceridele < 400 mg/dL. Dozele Rss şi Ats
au fost 10, 20, 40 sau 80 mg/zi, administrate pe o perioadă
de 6 săptămâni. În diapazonul dozelor aplicate, rosuvastatina
(sublot format din 643 de pacienţi) a redus colesterolul LDL în
medie cu 8,2% mai pronunţat faţă de valorile inerente lotului
cu atorvastatină (n = 631). Incrementul relativ al colesterolului HDL pe fundalul administrării Rss în toate dozele a fost
superior, comparativ cu efectul celorlalte statine: + 7,7-9,6%
vs + 2,1-6,8% (p < 0,01).
Deşi Rss a diminuat mai concludent şi colesterolul total
(discrepanţa faţă de Ats este statistic semnificativă), declinul
trigliceridelor în subloturi a fost cantitativ similar.
Totuşi, cea mai pertinentă particularitate demarcată în
trialul STELLAR este, că nivelul ţintă al LDL-colesterolului
suspectat la persoanele cu dislipidemii şi alţi factori de risc
cardiovascular, a fost atins la un număr semnificativ mai mare
de pacienţi, care au administrat Pss (10-40 mg/zi) faţă de Ats
în aceleaşi doze:
Conform criteriilor NCEP (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dL sau
< 2,6 mM/L): 82-89% versus 69-85%. De remarcat că atingerea
în 89% cazuri a ţintei de colesterol LDL s-a consemnat şi în
doza medie de Rss (20 mg/zi).
Conform criteriilor consensului European în vigoare la
acel moment (Second Joint Task Force European guidelines
(< 116 mg/dL sau < 3 mM/L) diferenţa a fost şi mai accentuată
- 79-92% versus 52-81%.
Ambele statine s-au manifestat în mod analogic în ceea
ce priveşte incidenţa (circa 46%) şi profilul efectelor adverse
(cefalee, faringită, mialgie etc.). Cel mai mic grup de pacienţi
care au acuzat mialgie (< 2%) s-a depistat în sublotul care a
administrat Rss (40 mg/zi).
Rezultatele trialului MERCRURY I, realizat pe un lot de
3160 de pacienţi (224 de centre din 16 ţări) cu hipercolesterolemie asociată, cu sindromul metabolic sau afecţiuni coronariene aterosclerotice, au confirmat superioritatea Rss (10 mg/
zi, perioada de administrare – 8 săptămâni) faţă de Ats (10 şi
20 mg/zi), atestată în trialul STELLAR, privind numărul de
pacienţi care au atins nivelul ţintă de LDL-colesterol conform
criteriilor CNEP ATP III. Astfel, nivelul de LDL-colesterol
< 2,6 mM/L a fost atins la o cotă de 80% de pacienţi trataţi cu
Rss, aceasta fiind semnificativ mai mare faţă de rata de 63%
(p < 0,001) în cazul administrării Ats (10 mg) şi chiar faţă de
rezultatul atins la administrarea Ats în doza de 20 mg (74%;
p < 0,01).
J. Blasetto şi colab. (2003) au analizat rezultatele obţinute
45
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
aplicat pe o perioadă de 18 săptămâni (Rss, n = 436 şi Ats, n =
187, dozajul iniţial de 20 mg/zi majorat la fiecare 6 săptămâni
până la 80 mg), s-au evaluat modificările indicilor lipidici [10].
Valorile colesterolului LDL s-au redus considerabil pe fundalul
Rss (-57,9 vs -50,4%; p < 0,001), iar cota de elevare în sânge a
colesterolului HDL a fost de circa 3 ori mai însemnată (12,4
vs 2,9%; p < 0,001). La finele tratamentului s-a constatat o
creştere semnificativ mai mare a conţinutului seric al apo-A
şi o diminuare semnificativ mai concludentă a apo-B la pacienţii care au administrat rosuvastatină. Beneficiul superior al
Rss s-a manifestat şi prin prezenţa unui număr considerabil
mai mare de pacienţi care au atins, conform algoritmului de
evaluare NCEP (< 100 mg/dL sau < 2,6 mM/L) nivelul ţintă de
colesterol LDL, Rss 40 şi 80 mg vs Ats 80 mg: 17 şi 24% vs 4,5%.
Impactul cardiovascular potenţat al hipercolesterolemiei
asociate de hipertrigliceridemie este condiţionat în parte de
creşterea expresiei receptorilor LOX-1 (Lectin-like Oxi-LDL
receptor), prin intermediul cărora moleculele oxidate de LDL
influenţează evoluţia aterosclerozei şi remodelarea vasculară.
Trialul MERCURY II a demonstrat superioritatea beneficiului
rosuvastatinei (10 şi 20 mg) comparativ cu patternul hipolipemiant al atorvastatinei (10 şi 20 mg) şi simvastatinei (20 şi
40 mg), vizând în acest context reducerea mai pronunţată a
colesterolului LDL, trigliceridelor şi apo-B, iar pe de altă parte,
elevarea colesterolului HDL. Una din proprietăţile dovedite ale
Rss se remarcă prin acţiunea de atenuare a expresiei receptorilor AT1 şi LOX-1, indusă de către Ang II prin mecanismul
feed-back pozitiv, beneficiu proiectat atât asupra remodelării
vasculare, cât şi miocardice.
Trialul STARSHIP anunţă diminuarea semnificativ mai
mare a trigliceridelor sub acţiunea Rss vs Ats în doze echivalente (10 sau 20 mg/zi), fapt care s-a asociat cu o reducere
semnificativă a colesterolului LDL şi apo-B. Nivelurile ţintă
ale colesterolului LDL, potrivit criteriilor CNEP, au fost constatate după 6 săptămâni de tratament la un număr mai mare
de pacienţi din lotul cu rosuvastatină: + 30% (5 mg/zi) şi +
20,5% (20 mg/zi).
Evidenţe similare au fost obţinute şi în trialul randomizat
DISCOVERY, desfăşurat în cadrul colaborării a 210 centre
din Finlanda, Islanda şi Irlanda. 1024 de pacienţi (vârsta ≥
18 ani) cu hipercolesterolemie primară (colesterolul LDL >
3,5 mM/L sau > 135 mg/dL) şi risc cardiovascular înalt au
administrat Rss (10 mg) sau Atss (10 mg) pentru o perioadă
de 12 săptămâni [11]. Rosuvastatina a redus semnificativ
nivelurile circulante ale colesterolului LDL şi trigliceridelor,
fiind, totodată, semnificativ mai mare şi incremetnul colesterolului HDL. Statistic veritabilă a fost şi majorarea numărului
de pacienţi, care au atins după 12 luni de tratament cu Rss
valorile ţintă ale indicilor lipidici: pentru colesterolul LDL
83,4 vs 68,3% (p < 0,001) şi pentru trigliceride 76,4 vs 59,5%
(p < 0,001).
Acţiunea dislipidemiei asupra leziunilor vasculare este
augmentată prin răspunsul inflamator, iar markerii inflamaţiei
sistemice nespecifice sunt predictori veritabili ai afecţiunilor
cardiovasculare. Unul din aspectele beneficiului terapeutic al
statinelor constă în atenuarea inflamaţiei peretelui vascular,
rosuvastatină (40 mg/zi) şi atorvastatină (80 mg/zi) pentru
a determina dinamica volumului plăcii aterogene în raport
cu ameliorarea profilului lipidic [6]. Evaluările finale au
evidenţiat efecte superioare al Rss manifestate prin: i) valori
semnificative mai mici ale colesterolului LDL (62,6 vs 70,2
mg/dL sau 1,62 vs 1,82 mM/L, p < 0,001) şi mai mari ale HDL
(50,4 vs 48,6 mg/dL sau 1,30 vs 1,26 mM/L, p = 0.01); ii) o
reducere mai marcată a mediei volumului ateromului: -6,39
mm3 vs -4,42 mm3 (p < 0,01). Regresia aterosclerozei, atestată
prin declinul relativ al volumului ateromului, s-a constatat la
68,5% pacienţi, care au administraţi Rss şi la 63,2% în cazul
terapiei cu Ats. Efectele adverse decelate ale remediilor au
avut faţete similare.
Impactul statusului proaterogen asupra vasului este, îndeosebi, accentuat în diabetul zaharat, care constituie un factor
de risc independent al leziunilor şi disfuncţiei endoteliale.
Studiul ANDROMEDA, efectuat pe pacienţii cu diabet
zaharat, tip II, a evidenţiat o reducere mai pronunţată a
colesterolului LDL şi total, precum şi a nivelului de apo-B
la pacienţii, care au administrat rosuvastatină în doze de 10
şi 20 mg/zi, comparativ cu atorvastatina utilizată în aceleaşi
doze [7]. Ca şi în trialul STELLAR, s-a stabilit un număr mai
mare de pacienţi din lotul cu Rss, care au atins nivelul ţintă
de LDL constatat la pacienţii cu risc cardiovascular înalt
(< 70 mg/dL sau < 1,8 mM/L), faţă de indicele din lotul cu Ats.
Efecte similare s-au obţinut şi în trialul CORALL (Cholesterol Lowering Effects of Rosuvastatin compared with Atorvastatin in patients with type 2 diabetes), în care reducerea
mai considerabilă a colesterolului LDL şi total la pacienţii cu
diabet zaharat, tip II sub acţiunea Rss versus Ats a fost asociată
de un declin superior al raportului apo-B/apo-A [8].
Studiul URANUS a evaluat acţiunea Rss (10-40 mg/zi) şi
Ats (10-80 mg/zi) asupra indicilor aterogenităţii la pacienţii
cu diabet zaharat, tip II [9]. În lotul cu Rss (n = 232) rata de
micşorare a nivelului circulant al colesterolului LDL după
16 luni de tratament a fost mai mare faţă de indicele lotului
cu Ats (n = 233): 52,3% vs 45,5% (p < 0,001). Deprecierea
conţinutului sanguin al trigliceridelor faţă de valoarea iniţială
(< 6,0 mM/L) a fost de asemenea mai mare în grupul cu rosuvastatină, dar decalajul dintre loturi nu depăşea marja erorii
admisibile. Trigliceridele sunt actualmente vizate sub aspectul
aterogenităţii şi prin corelarea autentică a hipertrigliceridemiei cu cantitatea apolipoproteinei-CIII (polipeptid cu masa
moleculară 8,8 kDa), care stimulează adeziunea monocitelor
la celulele endoteliale, augmentează răspunsul inflamator şi
sunt cantonate nu numai pe suprafaţa trigliceridelor, dar şi a
lipoproteinelor cu densitate înaltă, joasă şi foarte joasă. Nivelul
majorat de apo-CIII determină inhibiţia lipazei hepatice, fapt
care afectează capturarea trigliceridelor în ficat şi rezultă în
elevarea conţinutului seric al acestora. Defectul genei codate
în cromozomul 11, care reglează sinteza celor 3 izoforme
ale apo-CIII, este frecvent asociat cu hipercolesterolemia
familială, care per se augmentează riscul evoluţiei afecţiunilor
cardiovasculare.
Pe un lot de 623 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială, randomizaţi în 2 subloturi în funcţie de tratamentul
46
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
acţiunii Ats (80 mg): 46,8 vs 42,7% (p = 0,02), iar efectul Rss
utilizată în doza de 20 mg a fost egal cu cel al Ats (80 mg).
Privind gradul de creştere a colesterolului HDL, rosuvastatina
în ambele doze s-a manifestat mai efectivă faţă de Ats: 9,7%
(p < 0,01) şi 11,9% (p < 0,001) vs 5,6%. Remedierile profilului
lipidic mai pronunţate pe fundalul acţiunii rosuvastatinei au
condiţionat şi o evoluţie clinică mai benefică a pacienţilor cu
SCA. La această conotaţie merită atenţie şi reducerea marcată
(în medie cu 15,6%, p = 0,043) a concentraţiei serice a PCR.
Efectele adverse ale statinelor, documentate în trialul LUNAR,
au fost similare.
Important de menţionat, că administrarea periprocedurală
a rosuvastatinei (40 mg) la pacienţii cu SCA, expuşi angioplastiei cu implantare de stent, a cauzat, potrivit rezultatelor
trialului ROSEMARY, reducerea nu numai a incidenţei complicaţiilor cardiovasculare majore (infarct miocardic acut fatal
şi non-fatal, tromboză coronariană acută şi subacută, stroke,
restenoză intra-stent), dar şi a zonei de necroză a miocardului. Evoluţia acestor evenimente este în conexiune strânsă cu
funcţionalitatea endoteliului şi a remodelării peretelui arterial,
procese indispensabile de inflamaţia sistemică nespecifică
şi activitatea kinazei rho. De remarcat, că activarea ultimei
reprezintă un mecanism crucial al progresiei aterosclerozei,
disfuncţiei endoteliale, afecţiunilor cardiace şi este dependentă
de produsele intermediare ale metabolismului izoprenoidului,
formarea căruia poate fi inhibată prin intermediul statinelor.
B. Liu şi colab. (2011) au estimat activitatea kinazei rho
şi rata dilatării arterei brahiale mediate prin flux la pacienţii
cu ateroscleroză şi dislipidemii, care au administrat pe o
perioadă de 4 săptămâni Rss (10 mg/zi) sau Ats (20 mg/zi)
[15]. Rosuvastatina s-a manifestat printr-un efect semnificativ
mai pronunţat (cu circa 19%) privind inhibiţia kinazei rho.
Mai concludent a fost şi efectul exercitat asupra reactivităţii
vasculare mediate prin oxidul nitric, deşi incrementul ratei
de dilatare a arterei brahiale vs Ats nu a depăşit marja erorii
admisibile: 7,92 ± 2,13% vs 6,57 ± 2,68%. Autorii au stabilit
că efectul de inhibiţie a kinazei rho este independent de reducerea colesterolului LDL şi poate fi, deci, calificat drept efect
pleiotrop. Acesta este oportun, fiind cunoscut beneficiul inhibiţiei kinazei rho, manifestat prin relaxarea mediei musculare,
diminuarea migrării şi proliferării miocitelor netede vasculare,
a expresiei citokinelor proinflamatoare şi moleculelor de
adeziune intercelulară, precum şi prin creşterea sintezei de
oxid nitric. Inhibiţia kinazei rho ameliorează evoluţia clinică
a cardiopatiei ischemice, augmentează rezerva funcţională
coronariană şi limitează impactul stresului oxidativ.
Unul din mecanismele atribuite beneficiilor statinelor
asupra afecţiunilor cardiovasculare este determinat de capacitatea lor de a modula conţinutul sanguin al adiponectinei.
La acest capitol, sunt reprezentative datele relatate de H. Qu
şi colab. (2009) privind acţiunea Rss (10 mg/zi) şi Ats (10 mg/
zi) asupra modificării nivelului ei seric, estimat la pacienţii
cu hipercolesterolemie după 12 săptămâni de tratament [16].
Rezultatele obţinute au evidenţiat distincţii clare privind capacitatea statinelor de a influenţa acest marker al patologiei
vasculare. Astfel, rosuvastatina a majorat semnificativ, cu 67%
trialul JUPITER, aducând în acest context dovezi importante
privind rolul reducerii nivelului circulant al proteinei C reactive (PCR) prin administrarea Rss asupra micşorării riscului
tromboembolismului venos la persoanele fără modificări
notabile ale profilului lipidic. Prin urmare, algoritmul estimării de ansamblu al eficienţei statinelor include nu numai
dinamica indicilor lipidici, dar şi a markerilor inflamaţiei şi
disfuncţiei endoteliale.
Sunt deja anunţate unele rezultate ale studiului SATURN
(Study of Coronary Atheroma by In Travascular Ultrasound:
Effect of Rosuvastatin Versus AtorvastatiN), care pe un
eşantion de 1385 de pacienţi cu aterom coronarian confirmat
angiocoronarografic, a estimat efectele Rss (40 mg/zi) şi Ats
(80 mg/zi), administrate timp de 24 de luni asupra volumului
plăcii coronariene, indicilor profilului lipidic şi markerilor inflamaţiei [12]. La sfârşitul tratamentului, nivelurile circulante
ale colesterolului LDL erau semnificativ mai reduse în lotul
pacienţilor cu rosuvastatină: 62,6 vs 70,2 mg/dL sau 1,62 vs
1,82 mM/L (p < 0,001), iar cele ale colesterolului HDL – semnificativ majorate: 50,4 vs 48,6 mg/dL sau 1,30 vs 1,26 mM/L
(p = 0,01). Valorile serice medii ale PCR în cazul administrării
Rss s-au decelat sub platoul Ass: 2,14 ± 0,017 vs 2,76 ± 0,013
mg/L (p < 0,01). Important de menţionat în acest context şi
revirimentul superior al ateromului coronarian sub acţiunea
Rss, identificat prin ultrasonografia intravasculară (IVUS).
Astfel, volumul ateromului s-a redus după 24 de luni cu 6,39
mm3, ceea ce consemnează un decrement semnificativ (p =
0,01) faţă de reculul atestat în lotul cu atorvastatină, egal în
medie cu 4,42 mm3. Mai mult decât atât, rata pacienţilor, la
care s-a estimat ameliorarea ateromului coronarian, conform
criteriilor de apreciere a riscului destabilizării plăcii, a fost
veritabil mai mare în lotul cu Rss: 71,3 vs 64,3% (p = 0,02).
Un efect superior al rosuvastatinei asupra regresiei aterosclerozei coronariene este semnalat de către C. Lee şi colab.
(2012) în baza datelor obţinute în cadrul studiului ARTMAP,
care a înrolat 271 de pacienţi cu aterom coronarian mediu (2050%), examinaţi prin IVUS iniţial şi după 6 luni de tratament
cu statine: Rss (40 mg/zi), n = 141 şi Ats (80 mg/zi), n = 128
[13]. Unul din punctele finale ale studiului, percentila reducerii
volumului total al plăcii, a fost semnificativ mai mare în lotul
pacienţilor cu Rss: 7,4% vs 3,9% (p = 0,018). Regresia aterosclerozei coronariene s-a asociat cu reducerea conţinutului seric
al citokinelor proinflamatoare (TNF-alpha şi IL-6) faţă de
nivelul bazal (pre-tratament). Acest declin s-a consemnat prin
valori semnificativ mai mari în cazul administrării Rss: 11,54
vs 8,23% (p = 0,04) şi, respectiv, 15,22 vs 12,43% (p = 0,05).
Creşterea proeminentă a ateromului şi, în primul rând,
destabilizarea plăcii prin liza capsulei fibrinice, impactul LDL
oxidat şi al radicalilor liberi de oxigen reprezintă substratul
patogenetic al sindromului coronarian acut (SCA). Trialul
LUNAR a evaluat efectele hipolipemiante ale Rss (20 sau 40
mg/zi) şi Ats 80 (mg/zi), administrate timp de 12 săptămâni
la 825 de pacienţi cu SCA (spitalizaţi în primele 48 de ore de
la debutul primului simptom inerent) la distanţa de 2, 6 şi 12
săptămâni [14]. Eficacitatea Rss (40 mg) privind reducerea
colesterolului LDL după 6 şi 12 săptămâni a fost superioară
47
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
mirea acesteia rezistină (2001). Mai mult, nivelurile circulante
crescute ale rezistinei stimulează producerea colesterolului
LDL în ficat, degradarea receptorilor LDL prin intermediul
cărora se reglează capturarea lipoproteinei din sânge şi, astfel,
leziunile peretelui vascular. Prin urmare rezistina, definită şi
ca o moleculă de semnalizare proinflamatoare, devine o ţintă
importantă a formulelor terapeutice aplicate în prevenirea şi
corecţia sindromului metabolic, dislipidemiilor, aterosclerozei, disfuncţiei endoteliale etc. Rezultatele mai multor studii
fundamentale au raportat deja capacitatea Rss de a reduce
efectiv sinteza rezistinei de către macrofagii ţesutului adipos,
progresarea injuriilor coronariene şi a expresiei mieloperoxidazei. Este importantă în acest context şi abilitatea Rss de a
induce apoptoza celulelor T/CD4(+)/SD28(0), subpopulaţii
viabile şi agresive, care se infiltrează activ în placa ateromului
coronarian, declanşând destabilizarea ei şi evoluţia evenimentelor coronariene. Se consideră că acţiunea proapoptotică a
Rss faţă de celulele T/CD4(+)/SD28(0) este datorată reglării
în jos a proteinei antiapoptotice Bcl-2 şi, sub acest aspect, se
justifică perspectivele terapeutice ale rosuvastatinei, în special,
la pacienţii cu sindrom coronarian acut.
Există şi unele relatări clinice care indică eficienţa superioară a Rss faţă de Ats privind gradul de micşorare a
concentraţiei serice a rezistinei, acompaniată de ameliorarea
dinamicii markerilor insulinorezistenţei, inflamaţiei, disfuncţiei endoteliale şi stresului oxidativ la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă [18].
Asociaţia dislipidemiei cu hiperglicemia, care evoluează
pe fundalul insulinorezistenţei, are un impact cardiovascular
accentuat, iar corecţia acestora la pacienţii cu sindromul metabolic rămâne o abordare atractivă a cardiologiei.
Studiul COMETS a evaluat efectele hipolipemiante ale Rss
(10 mg/zi) şi Ats (10 mg/zi), administrate pentru o perioadă
de 6 luni şi alte 6 luni în doză de 20 mg/zi la pacienţii cu sindromul metabolic, la care conţinutul bazal al colesterolului
LDL ≥ 3,36 mM/L sau ≥ 130 mg/dL [19]. Efectele Rss privind
reducerea colesterolului LDL au fost net mai pronunţate vs Ats,
atât după 6, cât şu după 12 luni de tratament: 41,7 vs 35,7%
(p < 0,001) şi, respectiv, 48,9 vs 42,5% (p < 0,001). Mai mulţi
pacienţi au atins ţintele scontate ale indicilor lipidici în cadrul
acţiunii rosuvastatinei.
S. Adsule şi colab. (2009) au relatat eficienţa superioară
a acţiunii hipolipemiante a Rss (10 mg/zi) vs Ats (10 mg/zi)
şi la pacienţii cu diabet zaharat, tip II şi dislipidemie, care
au administrat statine pe o perioadă de 12 luni [19]. Merită
atenţie în acest context, rata de creştere a colesterolului HDL
de peste 2,5 ori mai mare în cazul Rss (+18,31 vs 7,11%),
precum şi rata de micşorare a colesterolului LDL cu 24%
peste decrementul Ats (-44,25 vs -35,56%). Declinul triglicerideor faţă de platoul bazal, de asemenea, a fost mai marcat
sub acţiunea rosuvastatinei (-20,13% vs -13,14%). Acţiunea
Rss s-a impus, de asemenea, printr-o reducere evidentă a
complexului sanguin format din moleculele de LDL oxidate
şi glicoproteina I-beta2, tratat drept un predictor al leziunilor
vasculare diabetogene incipiente. Capturat de macrofagii
peretelui arterial, acest complex este activ utilizat în formarea
(p < 0,01), nivelul circulant al adiponectinei, în timp ce atorvastatina − numai cu 15% (p > 0,05). Privind dinamica altor
predictori cardiovasculari evaluaţi, cum ar fi TNF-alpha, activatorul tisular al plasminogenului, inhibitorul activatorului
plasminogenului, metaloproteinaza matricei 9 (i.e. gelatinaza
B) şi endotelina 1 trebuie trecut în evidenţă efectul superior al
Rss, deşi diferenţele ce se referă la ultimii 2 factori n-au fost
statistic semnificative.
Acţiunea fiziologică a adiponectinei în cadrul homeostaziei circulatorii este în consonanţă cu metabolismul glucidic,
aceasta fiind implicată, de asemenea, şi în reglarea procesului
non-enzimatic de glicare a proteinelor diferitor structuri
vasculare şi cardiace, iar produsele finale ale glicării sunt consemnate drept predictori ai periclitării complianţei vasculare
şi funcţiei lusitrope a cordului.
În acest context, sunt de valoare datele obţinute în studiul
efectuat de către N. Thongtang şi colab. (2011) vizavi de
acţiunea Rss (40 mg) şi Ats (80 mg) asupra markerilor metabolismului glucidic, inflamaţiei şi glicării proteice, după 6
luni de administrare la 252 de pacienţi (randomizaţi numeric
egal) cu alterarea profilului lipidic [17]. Autorii au stabilit o
creştere mai mare la sfârşitul perioadei de supraveghere a
concentraţiei sanguine a insulinei sub acţiunea rosuvastatinei
(7,8 vs 5,2%), fenomen care n-a fost asociat cu apariţia sau
accentuarea valorilor indicatorilor de predicţie a insulinorezistenţei. Mai mult, acest beneficiu s-a urmărit pe fundalul
reducerii concentraţiei albuminei glicate care în lotul cu Ats,
dimpotrivă, s-a decelat majorată în raport cu valoarea medie
bazală (pre-tratament).
Reducerea activităţii procesului de glicare non-enzimatică
(indicii de bază fiind hemoglobina şi albumina glicată, produsele finale ale glicării) la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
(nu numai de origine diabetică) ar fi, în primul rând, o consecinţă a sporirii utilizării intracelulare a glucozei, determinată
de creşterea afinităţii receptorilor faţă de insulină şi/sau a
cantităţii hormonului. Dinamica opusă a albuminei glicate
în dislipidemii sub acţiunea Rss şi Ats se consemnează pe
fundalul unei elevări (deşi neînsemnate) a insulinei în sânge,
fapt care indică asupra acţiunii benefice a Rss asupra sensibilităţii receptorilor faţă de insulină, fenomen ce se corelează
cu o elevare net superioară a adiponectinei.
În diabetul zaharat, tip II restabilirea sensibilităţii receptorilor faţă de insulină, determinată de majorarea conţinutului
de adiponectină sau reducerea leptinei rezultă în micşorarea
gradului de hiperinsulinemie. Dar, contrar leptinei, adiponectina influenţează benefic răspunsul inflamator, efect determinat de creşterea expresiei IL-10, citokinei proinflamatoare
şi micşorarea expresiei MCP-1, proteinei chemoatractante a
monocitelor.
O altă adipokină recunoscută astăzi drept un predictor al
afecţiunilor cardiovasculare metabolice este rezistina (polipeptid bogat în cisteină), creşterea căreia în sânge influenţează
detrimental metabolismul glucidic şi comensurabil efectului
indus de micşorarea adiponectinei. Legătura strânsă dintre
expresivitatea insulinorezistenţei, a manifestărilor ei clinice
şi nivelul adipokinei a fost şi motivaţia principală pentru nu48
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Totodată, produsele intermediare ale sintezei colesterolului
(în primul rând fosfatul geranilgeranil) stimulează procesul
de secreţie a insulinei mediat prin glucoză (feed-back pozitiv).
Este abordată în continuare problema hazardului administrării de durată a statinelor, în special a celor cu lipofilitate avansată, vizavi de creşterea riscului evoluţiei statusului
daibetogen chiar pe fundalul ameliorării profilului lipidic şi
a dinamicii predictorilor cardiovasculari, iar rezultatele obţinute în ultimele 6 trialuri de estimare a incidenţei diabetului
zaharat, tip II sub acţiunea statinelor sunt controversate.
Important de menţionat, că spre deosebire de Ats, rosuvastatina nu micşorează expresia carierului glucozei în
celulă (GLUT4, translocarea căruia în celulele adipoase şi
musculaturii scheletice este reglată de insulină) şi, astfel, nu
condiţionează pe această cale, dezvoltarea insulinorezistenţei.
Gradul lipofilităţii statinelor influenţează în proporţii
directe şi accentul rabdomiolizei, unul din efectele lor adverse, manifestat prin degenerări şi injurii ale musculaturii
scheletice.
Cota de reducere cantitativă a mevalonatului în muşchi
în cadrul sintezei colesterolului se corelează cu capacitatea de
penetrare a statinelor, dependentă de gradul de lipofilitate.
Inhibiţia activităţii reductazei rezultă în micşorarea conţinutului izoprenoizilor (e.g. coenzima Q10 şi dolicolii), fenomen
ce declanşează evoluţia leziunilor musculare cum ar fi efectul
de rabdomioliză sau mioliză. Coenzima Q10 este importantă
în defensiva antioxidantă, respiraţia mitocondrială şi controlul scurtării telomerilor, iar dolicolul se anunţă oportun
în procesele de comunicare şi identificare celulară, sinteză
glicoproteică şi imunoprotecţie.
Lipofilitatea statinei este un factor determinant al gradului
ei de penetrare tisulară şi, respectiv, al deficienţei izoprenoizilor în muşchii scheletici, iar pe de altă parte, al inhibiţiei
activităţii mioblaştilor şi pompelor ionice din sarcolemă, fenomene ce au rol notabil în patogenia rabdomiolizei. Expresia
şi activitatea pompei Na-K-ATP-azei sunt în raport direct cu
conţinutul colesterolului în structura sarcolemei. Alterarea
pompelor ionice duce la progresarea acumulării cationilor
de sodiu şi calciu în celulele musculare, condiţionând apariţia
crampelor musculare şi a mialgiei.
Evaluarea incidenţei simptomelor inerente fenomenului
de miopatie (e.g. rabdomioliza) sub acţiunea diferitor statine
a fost realizată în trialul PRIMO (2005, Rss n-a fost inclusă în
acest studiu), care a semnalat efectul defavorabil în acest sens
al Ats lipofile faţă de statinele cu lipofilitate joasă sau hidrofile
(pravastatină şi fluvastatină).
Rezultatele studiilor mai recente au concluzionat că Rss
poate fi indicată la pacienţii cu toleranţă afectată la alte statine.
Sub aspectul efectelor adverse este stabilită şi acţiunea
detrimentală a statinelor cu lipofilitate înaltă asupra funcţiei
cognitive şi somnului, îndeosebi marcată la persoanele în
vârstă. Perturbarea cognitivă şi insomnia pot fi rezultatul
acţiunii nemijlocite a statinei cu pasajul facil prin bariera hematoencefală asupra structurilor cerebrale, cât şi al reducerii
conţinutului de colesterol în membranele neuronilor. Este
demonstrat faptul, că Ats lipofilică reduce semnificativ rata
celulelor „foam”, determinând astfel exacerbarea evoluţiei
ateromului şi disfuncţiei endoteliale. Un mecanism oportun
al beneficiului statinelor în diabet constă în micşorarea ratei
de formare a complexului LDL-oxi+glicoproteina I-beta2
datorită reducerii eliberării speciilor agresive de oxigen şi azot
implicate în oxidarea moleculelor de LDL.
Efectul statinelor asupra statusului diabetogen a fost,
îndeosebi, evaluat prin prisma modificării insulinorezistenţei, obiectiv abordat în 16 trialuri clinice. O meta-analiză a
acestora indică că ameliorarea markerilor specifici (glicemia
bazală, gradul insulinemiei, indicii HOMA, Matsuda, Stumvoll şi Avignon, hemoglobina şi albumina glicată etc.) a fost
mai accentuată la pacienţii care au administrat rosuvastatină,
comparativ cu atorvastatina [21]. Sunt importante dovezile cu
referire la acţiunea statinelor asupra procesului de eliberare
a insulinei, dat fiind faptul că funcţionalitatea sistemului
transmembranar de cărăuş al hormonului spre celulele beta
ale pancreasului endocrin este dependentă de conţinutul
colesterolului în structura membranei (rata lui normală în
stocul general de lipide constituie circa 20%). Complexul colesterol-sfingolipide reglează activitatea canalelor Ca2+-voltaj
dependente, implicate nemijlocit în eliberarea insulinei.
Rosuvastatina, spre deosebire de alte statine, menţine în
structura sa un grup polar stabil de methane-sulphonamide,
fapt care-i conferă proprietăţi importante:
* lipofilitate redusă;
* penetrare extrahepatică foarte joasă, condiţionată predilect de proprietăţile hidrofile;
* afinitate sporită faţă de centrele active ale reductazei
(e.g. vs Ats afinitatea este de 3-4 ori mai mare) propice
atingerii efectelor scontate la doze mai mici.
Ultimul aspect poate fi datorat de asemenea şi: 1) biodisponibilităţii mai mari a Rss vs Ats (20 vs 12%), fapt determinat în
parte de formarea complexului Ats cu glicoproteina-P intestinală, care periclitează pasajul transintestinal al statinei în sânge; 2) eliminării mai întârziate din organism a Rss cu 4-5 ore.
În plus, metabolizarea rosuvastatinei în ficat este minimală
(până la cote de 10% este degradată sub acţiunea izoenzimelor
CYP2C9 şi CYP2C19 din sistemul citochromului P450), iar
efectele Ats, din contra, sunt determinate de acţiunea metaboliţilor (orto- şi parahidroxilaţi) formaţi în cadrul interacţiunii
ei hepatice cu izoenzima CYP3A4. De notat în acest context,
că insuficienţa renală conduce la o majorare semnificativă a
timpului clearance-lui Rss în organism, iar afecţiunile hepatice
condiţionează o metabolizare precară a Ats în detrimentul
atingerii platoului cantitativ de metaboliţi activi, care inhibă
sinteza mavalonatului şi, respectiv, a colesterolului.
Cel mai mic grad de lipofilitate este atribuit pravastatinei,
aceasta fiind urmată de rosuvastatină, poziţia următoare
aparţinând fluvastatinei. Atorvastatina se impune printr-o
lipofilitate mai mare şi potrivit acestui criteriu are dezavantaje
certe faţă de rosuvastatină.
Întrucât lipofilitatea Rss este foarte joasă, aceasta nu
influenţează notabil sinteza de novo a colesterolului în structurile membranare pancreatice, fapt ce asigură fezabilitatea
sistemului de transport al hormonului în granulele endocrine.
49
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
endotelială, reactivitatea vasculară mediată prin oxidul nitric,
regresarea aterosclerozei coronariene şi nivelurilor circulante
ale adiponectinei.
3. Patternul hidrofilic al rosuvastatinei impune efecte adverse şi indezirabile semnificativ mai atenuate, comparativ cu
inerenţele atorvastatinei lipofilice, oportune fiind menţinerea
adecvată a ratei de eliberare a insulinei şi sensibilităţii receptorilor faţă de hormon, micşorarea rabdomiolizei, miotoxicităţii
şi a declinului disfuncţiei cognitive. Tolerabilitatea mai bună a
Rss versus Ats este determinată de o hepatoselecţie superioară
şi o penetrare extrahepatică diminuată.
de sinteză a colesterolului în creier, iar Rss hidrofilă, datorită
pasajului compromis, nu afectează conţinutul acestuia.
R. Rawlings şi colab. (2009) consideră că lipofilitatea inferioară a rosuvastatinei ar fi şi o cauză importantă a micşorării
mai pronunţate vs atorvastatină (de 2,5 ori; p = 0,0006) a activităţii receptorilor rho şi rho-kinazei [22]. Activitatea receptorilor rho şi rho-kinazei este invers dependentă de conţinutul
produselor intermediare ale sintezei izoprenoidului, nu este în
conexiune cu efectul hipolipemiant şi agravează în proporţie
directă disfuncţia endotelială, evoluţia aterosclerozei, răspunsul inflamator şi vasodilatator, mediat prin oxidul nitric.
Pe fundalul administrării Rss (10 mg/zi) autorii au stabilit
o creştere semnificativ mai mare a dilatării arterei brahiale
mediate prin flux comparativ cu acţiunea Ats (40 mg/zi).
Deşi rosuvastatina este una din cele mai recente statine
adresate managementului terapeutic al dislipidemiilor, disfuncţiei endoteliale şi inflamaţiei sistemice nespecifice, eficienţa căreia este validată în mai multe trialuri, FDA (Food and
Drug Association) din SUA anunţă importanţa expansiunii
utilizării acestei statine în prevenirea primară a afecţiunilor
cardiovasculare. Temeiul recomandărilor se bazează, în primul rând, pe rezultatele încurajatoare ale trialului JUPITER
(Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), care au adus la apel
capacitatea Rss de a preveni evoluţia infarctului miocardic
acut şi stroke-ului.
Apanajul de rigoare acceptă în acest sens, la persoanele
cu un risc cardiovascular relevant (vârsta ≥ 50 de ani pentru
bărbaţi şi ≥ 60 pentru femei, PCR înalt senzitivă ≥ 2,0 mg/L,
tabagismul, diminuarea colesterolului HDL, patternul familial
de evoluţie prematură a patologiei cardiace, hipertensiunea
arterială) administrarea Rss cu scopul de a reduce:
• riscul accidentului vascular cerebral;
• riscul infarctului miocardic acut;
• riscul evenimentelor coronariene care solicită manevra
de revascularizare (i.e. angioplastia).
În prezent nu sunt încă cert definite valorile ţintă ale
colesterolului LDL şi HDL vizavi de estimarea efectelor
statinelor asupra prevenirii eficiente a stroke-ului, mai ales
celui secundar. M. Igase şi colab. (2012) consideră în acest
sens, că raportul LDL/HDL > 2 după o lună de tratament
cu rosuvastatină a pacienţilor ce au suportat AVC, este un
predictor semnificativ al recurenţei insultului cerebral [23].
În cazul atingerii valorii LDL/HDL ≤ 1,5 riscul stroke-ului
secundar se micşorează.
References
1.Jones P, Davidson M, Stein E, et al. Comparison of the efficacy and safety
of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across
doses (STELLAR Trial). Am. J. Cardiol. 2003;93:152-160.
2.Blasetto J, Stein E, Brown W, et al. Efficacy of rosuvastatin compared
with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am. J. Cardiol. 2003;93:3C-10C.
3.Lablanche J, Danchin N, Farnier M, et al. Effects of rosuvastatin and
atorvastatin on the apolipoprotein B/apolipoprotein A-1 ratio in patients
with an acute coronary syndrome: The CENTAURUS trial design. Arch.
Cardiovasc. Dis. 2008;101:399-406.
4.Clearfield MB, Amerena J. Comparison of the efficacy and safety of
rosuvastatin 10 mg and atorvastatin 20 mg in high-risk patients with
hypercholesterolemia. A prospective study to evaluate the use of low
doses of the statins – Atorvastatin and rosuvastatin (PULSAR). Trials.
Am. J. Cardiol. 2006;7:35-43.
5.Luvai A, Hall A, Barth J. Rosuvastatin: a review of the pharmacology
and clinical effectiveness in cardiovascular disease. Clin. Med. Insights.
Cardiol. 2012;6:17-33.
6.Nicholls A, Ballantyne C, Barter Ph, et al. Effect of two intensive
statin regimens on progression of coronary disease. N. Engl. J. Med.
2011;365:2078-2087.
7.Betteridge DJ, Gibson JM, Sager PT. Comparison of effectiveness
of rosuvastatin versus atorvastatin on the achievement of combined
C-reactive protein (2 mg/L) and low-density lipoprotein cholesterol
(< 70 mg/dL) targets in patients with type 2 diabetes mellitus (from the
ANDROMEDA study). Am. J. Cardiol. 2007;100:1245-1248.
8.Wolffenbuttel BH, Franken AA, Vincent HH. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2
diabetes – CORALL study. J. Intern. Med. 2005;257:531-539.
9.Berne C, Siewert-Delle A. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin
for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from
the URANUS study. Cardiovasc. Diabetol. 2005;4:7-13.
10.Stein E, Strutt K, Southworth H, et al. Comparison of rosuvastatin
versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol. 2003;92(11):1287-1293.
11.Strandberg T, Feely J, Sigurdsson E, et al. Twelve-week, multicenter,
randomized, open-label comparison of the effects of rosuvastatin 10
mg/d and atorvastatin 10 mg/d in high-risk adults: a DISCOVERY
study. Clin. Ther. 2004;26(11):1821-1833.
12.Nicholls S, Borgman M, Nissen S, et al. Impact of statins on progression
of atherosclerosis: rationale and design of SATURN (Study of Coronary
Atheroma by In Travascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus
Atorvastatin). Curr. Med. Res. Opin. 2011;27:1119-1129.
13.Lee C, Kang S, Ahn J, et al. Comparison of effects of Atorvastatin (20 mg)
versus rosuvastatin (10 mg) therapy on mild coronary atherosclerotic
plaques (from the ARTMAP Trial). Am. J. Cardiol. 2012;109(12):17001704.
14.Pitt B, Loscalzo J, Monyak J, et al. Comparison of lipid-modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary
syndrome (from the LUNAR study). Am. J. Cardiol. 2012;109(9):12391246.
15.Liu B, Cao H, Li G, et al. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin
on rho-associated coiled-coil containing protein kinase activity and
endothelial function in patients with atherosclerosis. J. Int. Med. Res.
2011;39(6):2314-2322.
Concluzii
1. Efectul hipolipemiant al rosuvastatinei, evaluat în diferite studii şi trialuri clinice multicentrice, randomizate prospective la pacienţii cu dislipidemii, inclusiv asociate de alţi factori
de risc, se anunţă superior faţă de acţiunea atorvastatinei,
suportul afirmaţiei fiind bazat pe compararea modificărilor
colesterolului LDL şi HDL, trigliceridelor, apo-B, apo-A şi ale
raportului apo-B/apo-A.
2. Superioritatea efectului antiaterogen al rosuvastatinei
faţă de atorvastatină se asociază cu un reviriment notabil
privind răspunsul inflamator sistemic nespecific, disfuncţia
50
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
16.Qu H, Xiao Y, Jiang G, et al. Effect of atorvastatin versus rosuvastatin
on levels of serum lipids, inflammatory markers and adiponectin in
patients with hypercholesterolemia. Pharm. Res. 2009;26(4):958-964.
17.Thongtang N, Otokozawa S, Himbergen T, et al. Effects of maximal atorvastatin and rosuvastatin treatment on markers of glucose homeostasis
and inflammation. Am. J. Cardiol. 2011;107(3):387-392.
18.Balagopal P, Ferranti S, Cook S, et al. Nontraditional risk factors and
biomarkers for cardiovascular disease: mechanistic, research and clinical
considerations. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:2749-2769.
19.Stalenhoef A, Ballantyne C, Sart C, et al. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metabolic syndrome: results of the COMETS
study. Eur. Heart. J. 2005;26(24):2664-2672.
20.Adsule A, Baig M, Khandelwal P. A comparative evaluation of safety
and efficacy of rosuvastatin, simvastatin and atorvastatin in patients of
type 2 diabetes mellitus with dyslipidemia. Int. J. Diab. Dev. Countries.
2009;29(2):74-79.
21.Abbas A, Milles J. Rosuvastatin and atorvastatin: comparative effects
on glucose metabolism in non-diabetic patients with dyslipidaemia.
Clin. Med. Insights. Endocrinol. Diabetes. 2012;5:13-30.
22.Rawlings R, Nohria A, Liu P, et al. Comparison of effects of rosuvastatin (10 mg) versus atorvastatin (40 mg) on Rho Kinase (ROCK)
activity in men with a previous atherosclerotic event. Am. J. Cardiol.
2009;103(4):437-441.
23.Igase M, Kohara K, Katagi R, et al. Predictive value of the low-density
lipoprotein cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol ratio for
the prevention of stroke recurrence in Japanese patients treated with
rosuvastatin. Clin. Drug. Invest. 2012;32(8):513-521.
HLA complex and reproductive pathology
*V. Egorov, V. Sacara, N. Ushurelu, V. Moshin
National Center of Reproductive Health and Medical Genetics
93, Burebista Street, Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: [email protected]. Manuscript received January 27, 2013; accepted April 08, 2013
Abstract
The authors have proved that the concentration of soluble HLA antigens of class I and II can play a predictive role in prognosing the pregnancy
outcome. In fact, there is a direct correlation between the concentration of soluble HLA antigens of class II and mother’s immune stimulation. The
concentration of these antigens increases during the 1st and 2nd trimesters of pregnancy and remains stable since then. The concentration of the Ist class
HLA antigens during the first trimester is low, but as the immune suppression increases, the level of antigens of this class also increases. The process of
immune suppression is opposed to the immune stimulation which can be a threat for the fetus. In couples with normal fertility there is only one or two
identical HLA antigens, while in infertile couples there is identity of three or four HLA antigens or the presence of “similar”ones, that is cross-reacting
antigens. A large number of matching antigens leads to the fact that the embryo is not recognized by the immune system as a fetus but as a modified cell
of its own organism, which stimulates the immune reaction of the fetus destruction. The further investigation of the role of HLA complex to solve the
infertility problem is a perspective direction of scientific researches resulting in improvement of the correction methods for reproductive disorders and
the methods of treatment of infertile couples.
Key words: HLA complex, reproductive pathology.
Комплекс HLA и патология репродукции
*В. Егоров, В. Сакарэ, Н. Ушурелу, В. Мошин
Реферат
Доказано, что концентрация растворимых антигенов HLA I и II классов играет прогностическую роль в предсказании исхода беременности,
то есть, существует прямая корреляция между концентрацией растворимых антигенов HLA II класса и степенью иммуностимуляции матери.
Концентрация данных антигенов возрастает во время I и II триместров беременности и затем остаётся стабильной. Концентрация антигенов
HLA I класса во время первого триместра остаётся низкой, что связано с отсутствием иммуносупрессии, но по мере того, как иммуносупрессия
возрастает, возрастает и концентрация антигенов данного класса. В это время процесс иммуносупрессии противостоит иммуностимуляции,
которая может представлять угрозу для плода. Установлено, что для фертильных супругов характерна низкая степень гистосовместимости
– 1-2 идентичных антигенов HLA, в то время как при бесплодии имеет место идентичность по двум или трем антигенам HLA плюс наличие
«подобных», то есть перекрёстно реагирующих антигенов. Большое число совпадающих антигенов главного комплекса гистосовместимости
HLA у супругов приводит к тому, что зародыш не распознаётся организмом как плод, а воспринимается как измененная клетка собственного
организма, против которой начинает работать система уничтожения. Дальнейшее исследование роли HLA-комплекса при бесплодии является
перспективным направлением научных исследований, которые приведут к улучшению методов коррекции репродуктивных расстройств и
методов лечения бесплодия.
Ключевые слова: комплекс HLA, патология репродукции.
51
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Физиологическое течение беременности в значительной степени зависит от сложного взаимодействия
иммунологических процессов, подготавливающих матку
к принятию развивающегося эмбриона, а затем плода, и
предупреждающих процессы отторжения [31]. Невынашивание беременности или неоднократные безуспешные
попытки экстракорпорального оплодотворения могут
быть связаны с действием иммунологических механизмов
[22]. Раннее невынашивание беременности, являющееся
распространённой формой бесплодия, при отсутствии
аномалий кариотипа, чаще всего имело иммунологическую причину [32]. Данную возможность следует принимать во внимание во всех случаях повторных спонтанных
абортов, необъяснимого бесплодия или неудачи при
экстракорпоральном оплодотворении, с учётом возрастающих возможностей лечения данных расстройств [22].
Нарушения развития эмбриона, вызванные иммунологическими факторами, могут происходить на самых
ранних стадиях его развития, когда беременность не
может быть обнаружена даже наиболее чувствительными
тестами. Происходят “естественные мини-аборты”; особенно высока вероятность этого у женщин, страдающих
гинекологическими заболеваниями, например, эндометриозом или эндокринными патологиями. В этих случаях
часто ставится диагноз “необъяснимого бесплодия” [22].
По оценкам некоторых авторов, иммунологический
фактор имеет место не менее чем у 20% пар с бесплодием, для которого не существует прочих объяснений. Это
состояние, при котором аномалии иммунной системы
женщины могут играть важную роль [22].
Было показано, что гены главного комплекса гистосовместимости (HLA) сцеплены с рядом заболеваний,
особенно аутоиммунных по природе [4]. Кроме того,
была выдвинута гипотеза участия данной системы в
репродуктивных процессах у человека и животных [20].
Усилия научных коллективов в последние 5 – 6 лет
реализовались при переходе на качественно новый
молекулярно-генетический уровень исследования HLA,
который и привёл к новому прорыву в иммуногенетике. Принципиальным отличием нового подхода, от
используемого ранее, явился переход на исследование
непосредственно генетического материала – участков
ДНК, определяющих аллельный полиморфизм системы
HLA [32].
Несмотря на тот факт, что ряд авторов не обнаруживали влияния антигенов HLA на репродуктивные
процессы, есть большое количество исследований, свидетельствующих о том, что антигены данной системы
играют чрезвычайно важную роль.
В работе Hataya et al. (1998) [32] утверждается, что
частота встречаемости гаплотипов DRB1, DQB1, DPB1
у пациентов с привычным невынашиванием беременности значительно отличается от аналогичной частоты
у фертильных женщин.
В исследовании [30], в ходе которого гаплотипы отцов
сравнивались с гаплотипами матерей, определялись комбинации антигенов локусов A, B, C и DR. Производилась
оценка наследования гаплотипов родителей с равной
частотой. В результате исследования было установлено
наличие репродуктивного отбора, что свидетельствует о
том, что некоторые комбинации аллелей дают репродуктивное преимущество [30].
Было обнаружено [14], что гаплотип HLA-DRB1*03
или сцеплённые с ним аллели ассоциированы с повторными абортами.
Таким образом, иммунологические процессы играют
важную роль в развитии бесплодия, имеющего место у
одной из десяти супружеских пар [32]. 75% случаев бесплодия обусловлено хроническими воспалительными
процессами, запускающими иммунные процессы системного и местного характера [32]. Они могут приводить к
развитию вторичного иммунодефицита, усугубляющего
бесплодие с возникновением порочного круга [32].
Иммунологические причины бесплодия лежат в
основе не менее чем в 5% случаев данного состояния [32].
Иммунодефицит у женщины может быть причиной
как бесплодия I типа (нарушение зачатия), вследствие
снижения экспрессии рецептора яйцеклетки к антигену
сперматозоида MA-1, а так и бесплодия II типа (невынашивание плода) вследствие недостаточной изосенсибилизации женщины к антигену TLX, которая запускает
механизмы иммунологической супрессии [32]. Он связан
с иммунологическим конфликтом, направленным на
гонадальные клетки, с выраженной несовместимостью
или, напротив, с высокой совместимостью по антигенам
системы HLA [32].
В исследовании [27] были проанализированы аллельные частоты гаплотипов HLA-DQA1, HLA-DQB1, а
также HLA-DRB1 у лиц с трубным и андрологическим
бесплодием, получавших лечение, направленное на
восстановление фертильности. Было обнаружено, что
частоты во всех трёх группах аллелей у пациентов с
андрологическим бесплодием значительно отличались
от частот лиц с нормозооспермией; у женщин данные
отличия не были обнаружены [27].
Доказательства влияния главного комплекса гистосовместимости на сперматогенез были получены путём
сравнительного анализа фертильной и бесплодной
популяции, хотя оставалось невыясненным, является
ли данное влияние прямым (иммунологическим) или
неиммунологическим [27]. Не было исключено влияние
генов, находящихся в пределах HLA-комплекса, но не
относящихся к нему [27].
Роль системы HLA в процессе оплодотворения остаётся предметом противоречивых суждений. Отчасти
это может быть связано с неразрешённым вопросом об
экспрессии HLA в гаметах человека [11].
Несмотря на то, что некоторые авторы [27] не смогли
обнаружить антигены HLA I и II класса в сперматозоидах
человека, другие авторы сообщали о гаплоидной или
диплоидной экспрессии данных антигенов. Были отмечены значительные различия частот аллелей HLA II
класса в группе мужчин с нарушенным сперматогенезом
и мужчин с нормальными сперматозоидами. Данные
говорят о том, что гены, расположенные внутри HLA52
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Система HLA принимает участие в формировании
антигаметного иммунитета. До 50% сперматозоидов содержат молекулы HLA I и II классов. Они сенсибилизируют организм матери, попадая в кровь через микротравмы
слизистой оболочки половых путей. Особенно выражен
данный процесс при значительной несовместимости
супругов по антигенам системы HLA. Данный процесс
активизируется при наличии местного воспаления, вызванного, например, инфекциями половых путей [32].
Также возможны аутоиммунные процессы, например,
образование аутоантител к zona pellucida у носительниц
определённых гаплотипов HLA, например, HLA-DR3 или
HLA-B8 [32].
Естественная толерантность организма женщины к
сперматозоидам и бластоцисте обеспечивается отсутствием или блокировкой трансплантационных антигенов
на гаметах, иммуносупрессивным влиянием семенной
плазмы, а также местными супрессорными факторами
в женских половых путях (наличие T-лимфоцитовсупрессоров на слизистой оболочке и макрофагов со
сниженной функциональной активностью). Зигота защищена zona pellucida, лишённой молекул HLA. Однако,
в процессе половой жизни женщина сенсибилизируется
молекулами HLA-гаплотипа партнёра, вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и
лимфоцитов, а также молекулами HLA, сорбированными
на сперматозоиде. Существуют генетические механизмы
иммунной толерантности. Решающая роль принадлежит
трофобласт-лимфоперекрёстному антигену – TLX, некоторые эпитопы которого сходны с HLA. Супрессорный
механизм направлен преимущественно против продуктов отцовского HLA-гаплотипа. Неполноценность
данного механизма может приводить к привычному
невынашиванию беременности [32].
Существованием генов сперматогенеза, расположенных внутри региона HLA II класса или поблизости от
него, можно объяснить наблюдаемое влияние аллелей
данного класса на мужскую фертильность. Такие гены
недавно действительно были выявлены, и оказалось, что
некоторые из них лежат вблизи от главного комплекса
гистосовместимости [23].
Более детальные данные организации региона II
класса главного комплекса гистосовместимости человека,
особенно сравнительный анализ данных секвенирования
отдельных гаплотипов, возможно, определит специфические различия, которые определят роль определённых
гаплотипов HLA в сперматогенезе [1].
При отсутствии всех указанных выше процессов
может идти речь о бесплодии неясного генеза как I так
и II типа. Это бывает при наличии значительных отклонений степени гистосовместимости супругов по системе
HLA [32].
Роль иммунологических факторов базируется на факте, что плод по отношению к матери является генетически
наполовину чужеродным организмом. Все клетки плода
содержат, помимо гаплоидного набора HLA-антигенов
матери, гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворённой яйцеклетки достигается за счёт
комплекса, могут участвовать в контроле сперматогенеза
человека [27].
Экспрессия антигенов HLA была документирована
Martin-Villa et al. [14, 15] их данные говорят о диплоидной
экспрессии антигенов HLA I и II классов в очищенных
сперматозоидах и активно протекающей трансляции протеинов HLA в герминальных клетках и сперматозоидах.
Другие авторы сообщали о низком уровне транскрипции
генов HLA класса Ib на ранних стадиях сперматогенеза
[5], то есть сперматоцитов и сперматид. Эти данные не
позволяют сделать заключение о потенциальных функциях молекул HLA в процессе сперматогенеза, но они
позволяют сделать вывод об активности транскрипции
и трансляции генов HLA во время данного периода [27].
Корреляция повышенных частот некоторых аллелей
HLA II класса в группе пациентов с тяжёлым мужским
бесплодием говорит о том, что различные аллели или
гаплотипы HLA могут по-разному функционировать на
клеточном уровне [27].
В свете недавно обнаруженного факта наличия диплоидных антигенов HLA I и II классов на сперматозоидах,
транскрипции генов HLA в процессе сперматогенеза у
человека [14, 15], и открытия влияния данных антигенов
на процесс репродукции, был произведён сравнительный анализ пар, получавших лечение, направленное на
восстановление репродуктивных способностей, в связи
с тяжёлым мужским бесплодием или окклюзией маточных труб при наличии нормальной спермограммы партнёра [27]. В процессе исследований были обнаружены
значительные отличия частот аллелей HLA II класса и
частот гаплотипов у мужчин с нормальным сперматогенезом и мужчин с андрологическим бесплодием [27].
Данные говорят о влиянии генов, сцеплённых с HLA, на
мужские гаметы. Для более подробной характеристики
обнаруженных ассоциаций необходимы дальнейшие исследования. Необходимо ответить на вопрос, являются
ли причиной выявленных ассоциаций иммунологические
процессы или в их основе находятся другие функции
генов HLA [71].
Ранее предполагалось, что процесс оплодотворения имеет иммунную природу по аналогии с реакцией
антиген-антитело F. R. Lillie (1912) [32].
Была предложена гипотеза предпочтительности экспрессии антигенов HLA для взаимодействий сперматозоида и яйцеклетки в процессе оплодотворения [4, 10],
как основы для адгезии клеток за счёт взаимодействий
между рецепторами CD4 и молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса.
В настоящее время известно, что сперматозоид наделён антигеном MA-1, расположенным на поверхности мембраны акросомы. Мембрана яйцеклетки имеет
рецепторы адгезии, удерживающие сперматозоид во
время контакта и способствующие оплодотворению.
Нарушение адгезии приводит к нарушению оплодотворения, рецепторы могут повреждаться различными
энзимами, блокироваться различными протеинами или
их экспрессия прекращается в результате различных
биохимических стрессов [32].
53
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
зацией к TLX. При наличии иммунодефицита данный
механизм нарушается, сенсибилизация не происходит и
блокирующий механизм не является эффективным [32].
В работе Yie et al. (2000) [32] показано, что экспрессия
гена HLA-G, играющего критическую роль в материнской
иммунной толерантности к плоду, регулируется прогестероном в условиях in vitro-модели. Было высказано
предположение, что, по крайней мере, один и механизмов
иммуномодуляции прогестероном во время беременности связан с экспрессией гена HLA-G [32].
Установлено, что для фертильных супругов характерна обычно низкая степень гистосовместимости – 1-2
идентичных антигенов HLA, в то время как при бесплодии имеет место идентичность по 3 антигенам HLA или
идентичность по 2 антигенам HLA плюс наличие “подобных”, то есть перекрёстно реагирующих, антигенов [32].
Большое число совпадающих антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA у супругов приводит к
тому, что зародыш не распознаётся организмом как плод,
а воспринимается как измененная клетка собственного
организма, против которой начинает работать система
уничтожения [32].
Сенсибилизация беременных к отцовским HLAантигенам плода, сходство супругов по HLA, присутствие
в HLA-фенотипе родителей определённых антигенов
приводит к спонтанным выкидышам, тяжёлым гестозам
беременности, врождённым порокам развития плода,
снижению сопротивляемости потомства к неблагоприятным факторам окружающей среды [32].
На практике применяется так называемый “индекс
гистосовместимости”, который выражается в процентах.
При наличии одного идентичного антигена он составляет
25%, при наличии двух антигенов – 25%, при трёх – 75%.
При наличии перекрёстно реагирующих антигенов
индекс гистосовместимости повышается на 20%, если
данные особенности выражены в значительной степени и на 10%, если данные особенности незначительны.
Перекрёстными особенностями обладают следующие
гаплотипы: HLA-A3 – HLA-A11; HLA-A2 – HLA-A28;
HLA-A23 – HLA-A24; HLA-A30 – HLA-A31; HLA-A10 –
HLA-A26, а также гаплотипы HLA-B: HLA-B5 – HLA-B35;
HLA-B7 –HLA-B27 – HLA-B22; HLA-B40 – HLA-B41; HLAB8 – HLA-B14; HLA-B13 – HLA-B40; HLA-B38 – HLA-B39;
HLA-B12 – HLA-B21 [33].
Таким образом, при схожести HLA-гаплотипов отца
и матери не формируется обязательная и достаточная
изосенсибилизация беременной к HLA-гаплотипу
мужа, вследствие чего отсутствует база для индукции
гуморальных и клеточных супрессорных факторов, необходимых для благополучного вынашивания плода.
В противоположность аллотрансплантации, успешное
воспроизведение вида возможно при достаточных генетических различиях между супругами по антигенам
гистосовместимости HLA [33].
Существует концепция вовлечения генов HLA в
контроль развития беременности, учитывающая генетические процессы. Было выдвинуто предположение о
существовании летальных и частично летальных генов,
действия супрессорных механизмов, которые не позволяют иммунной системе матери осуществлять иммунную
атаку на плод с целью его отторжения [32].
Исследование ассоциированных с HLA эффектов на
репродукцию у человека фокусируется на исследовании
частот антигенов HLA у пар с необъяснимым бесплодием
или повторными спонтанными абортами; данные исследования базируются, главным образом, на гипотезе
нарушения иммунных реакций матери против плода в
результате высокой совместимости партнёров по антигенам HLA [19].
Участие генов HLA в репродукции может заключаться
в неадекватных иммунологических взаимодействиях
между партнёрами или между матерью и плодом как
потенциальную причину прерывания беременности [4,
13, 23]. Антигены HLA, являющиеся основными детерминантами принятия или отторжения аллотрансплантатов у млекопитающих, были подробно исследованы в
контексте бесплодия или невынашивания беременности
[19]. Однако, не было получено решающих доказательств
того, что неадекватно сильный или слабый иммунный
ответ матери на фетальные антигены является основной
причиной невынашивания беременности или идиопатического бесплодия [27].
С момента начала беременности организм матери
нуждается в иммуностимуляции, в то время как потребность в иммуносуппрессии возникает, начиная с 8
недели гестации [28]. Характеристики данных процессов
коррелируют с исходом беременности. Было доказано,
что концентрация растворимых антигенов HLA I и II
классов играют прогностическую роль в предсказании
исхода беременности [28]. Фактически, существует прямая корреляция между концентрацией растворимых
антигенов HLA II класса и степенью иммуностимуляции
матери. Концентрация данных антигенов возрастает во
время I и II триместров беременности, затем остаётся
стабильной. В то же время концентрация антигенов
HLA I класса во время первого триместра низкая, что
коррелирует с отсутствием иммуносуппрессии, но по
мере того, как иммуносупрессия возрастает, возрастает и
концентрация антигенов данного класса [28]. В это время
процессы иммуносуппрессии противостоят иммуностимуляции, которая может представлять угрозу для плода
[28]. Нарушение данных процессов может привести к
прерыванию беременности [28].
Супрессорные процессы частично обусловлены тем,
что анти-HLA-антитела не повреждают плацентарную
ткань, так как на поверхности трофобласта находятся
факторы, инактивирующие третий компонент комплемента C3, а также связаны с наличием молекул неклассического HLA-G-локуса, отсутствующих в других
тканях организма [32]. Они ингибируют рецепторы
естественных киллеров, которые в данных условиях не
могут оказывать повреждающего эффекта. Кроме того,
у женщин синтезируются антитела класса IgG против
специфического антигена трофобласта, которые защищают его от повреждающего воздействия иммунных
реакций [32]. Данный процесс запускается сенсибили54
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
индуцированная CHSP60, более выражена у женщин с
трубным бесплодием, по сравнению с обследованными
женщинами из контрольной группы [11].
Иммунные реакции на CHSP60 играют центральную
роль в воспалительных реакциях в области малого таза, а
также в бесплодии, вызываемом C. trachomatis [11, 18, 29].
У женщин с хламидийным трубным бесплодием обнаружен ответ на антиген CHSP60, ассоциированный с IL-10
– 1082A и аллелями HLA-DQA1*0102 и HLA-DQB1*0602
[11]. Хотя в процессы развития хламидийного бесплодия,
возможно, вовлечены мультифакториальные механизмы,
полученные результаты говорят о наличии ассоциации
с аллелями HLA II класса – DQ, а также антителами к
CHSP60 [6, 11], что говорит о том, что иммунный ответ
на CHSP60 зависит от генетических факторов организма.
Генный полиморфизм IL-10 –1082 играет роль в продукции in vivo IL-10 [11]. Turner et al. указывают, что генотип
IL-10 –1082 AA ассоциирован с более низкой продукцией
протеина IL-10 по сравнению с генотипом 1082 GG [26].
Однако было обнаружено, что реактивность на CHSP60
связана с усиленной секрецией IL-10 у пациентов с хламидийным трубным бесплодием [11, 12].
Были получены данные о том, что трубное бесплодие
ассоциировано с аллелями DQB1*0602 и DQA1*0102,
хотя частоты аллелей не имели статистически значимых
различий. Возможно, что ассоциация связана с другими
генами, например, HLA DRB1*1501, находящимися в
неравновесии по сцеплению с аллелями DQB1*0602 и
DQA1*0102 [11].
Кроме того, были получены данные о связи трубного
бесплодия, вызванного C. trachomatis с HLA-DQA*0101 и
-DQB*0501 [3, 11]. Таким образом, генетические процессы
участвуют в реакциях на CHSP60, где они играют роль
взаимодействия между генами HLA и IL-10. Дальнейшие
исследования должны показать, могут ли аллели HLA и
гены IL-10 быть использованы в качестве маркёров риска
развития трубного бесплодия [11]. В настоящее время
преждевременно говорить об их возможном клиническом значении.
расположенных внутри комплекса HLA или в непосредственной близости от него [9].
В настоящее время всё больше исследователей приходят к выводу о тесной взаимосвязи и взаиморегуляции
между эндокринной и иммунной системами, реализующейся в эндометрии на ранних этапах имплантации (В.
М. Сидельникова и др., (2004) [32]).
Вследствие того, что аллели и гаплотипы, частоты
которых повышены у бесплодных мужчин, также могут
встречаться, хотя и с меньшей частотой, у мужчин с
нормальным сперматогенезом, представляется вероятным, что дополнительные факторы могут играть роль в
нарушении сперматогенеза у мужчин-носителей аллелей,
представляющих собой “фактор риска” [27].
Chlamydia trachomatis – один из наиболее частых возбудителей заболеваний, передающихся половым путём у
женщин [21]. Это облигатный внутриклеточный микроорганизм, размножающийся на мембранно-связанных
вакуолях (включениях) в цитоплазме клетки хозяина.
Многие хламидийные инфекции бессимптомны, с частыми реинфекциями. При отсутствии лечения Chlamydia
имеет высокую тенденцию персистировать в воспалённой ткани, например, верхних отделов половых органов
пациенток с воспалительными заболеваниями таза [2].
Длительное воспаление может приводить к рубцеванию
тканей, иногда – к окклюзии Фаллопиевых труб. Однако
только у определённой части инфицированных женщин
развивается трубное бесплодие, что говорит о том, что
генетические факторы, модулирующие иммунный ответ
и влияющие на патогенез хламидийной инфекции [11].
Хламидийный протеин теплового шока CHSP60 играет важную роль в иммунопатогенетических механизмах
побочных последствий хламидийной инфекции [18, 29].
Кроме того, у человека была описана ассоциация между
антителами к CHSP60 и аллелями HLA II класса [6]. Недавно было обнаружено, что интерлейкин IL-10 часто
секретируется CHSP60-специфическими T-клетками у
женщин с трубным бесплодием [12]. Секреция IL-10,
Таблица 1
Роль гаплотипов HLA-DQA1 и HLA-DQB1 в репродуктивной медицине
Гаплотип HLA-DQA1
Предполагаемое значение
DQA*0101
Трубное бесплодие [3].
DQA1*0102
Трубное бесплодие [11].
DQA *0301
Предрасположение к бесплодию, связанному с хламидийной и гонококковой инфекцией [17].
DQA1*0501
Защитное влияние при бесплодии, связанном с хламидийной и гонококковой инфекцией [17].
Гаплотип HLA-DQB1
DQB1*0501
Трубное бесплодие [8].
DQB1*0602
Иммобилизирующие антиспермальные антитела [25].
Трубное бесплодие [11].
DQB1*0604
Необструктивная азооспермия [16, 24].
DQB1*0303
Иммобилизирующие антиспермальные антитела [11].
DQB1*03
DQB1*0402
Антитела к фолликулостимулирующему гормону у пациенток с эндометриозом и поликистозом
яичников [7].
Защитное влияние при бесплодии, связанном с хламидийной и гонококковой инфекцией [17].
55
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Быстро увеличивающийся спектр мультифакториальных заболеваний, детерминированный “генами предрасположенности”, открывает реальные перспективы для
создания ДНК-банка для каждого человека (генетического паспорта), особенно важного при планировании
беременности. Частью такого паспорта может быть
типирование HLA-антигенов [31].
В представленной ниже таблице 1 коротко характеризуются гаплотипы HLA, связанные с осложнениями
репродуктивного процесса, роль которых установлена
научными исследованиями:
Из представленных данных с очевидностью следует,
что антигены главного комплекса гистосовместимости человека HLA играют важную роль в нормальных
репродуктивных процессах и в процессах иммунного
бесплодия. Дальнейшие исследования роли системы
HLA в бесплодии являются перспективным научным
направлением, результатом реализации которого будет
совершенствование методов коррекции репродуктивных
нарушений и методов лечения бесплодных пар.
and Their Control by Serum Inhibin B Levels. Biology of Reproduction.
1999;61:1381-1386.
15.Martin-Villa JM, Luque I, Martinez-Quiles N, et al. Diploid expression of
human leukocyte antigen class I and class II molecules on spermatozoa
and their cyclic inverse correlation with inhibin concentration. Biol.
Reprod. 1996;55:620-629.
16.Matsuzaka Y, Makino S, Okamoto K, et al. Susceptibility locus for nonobstructive azoospermia is localized within the HLA-DR/DQ subregion:
primary role of DQB1*0604. Tissue Antigens. 2002;60(1):53-63.
17.Ness RB, Brunham RC, Shen C, et al. PID Evaluation Clinical Health
(PEACH) Study Investigators. Associations among human leukocyte
antigen (HLA) class II DQ variants, bacterial sexually transmitted
diseases, endometritis and fertility among women with clinical pelvic
inflammatory disease. Sex Transm Dis. 2004;31(5):301-4.
18.Neuer A, Spandorfer SD, Giraldo P, et al. The role of heat shock proteins
in reproduction. Hum. Reprod. Update. 2000;6:149-159.
19.Ober C, van der Ven K. Immunogenetics of reproduction, an overview.
Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1997;222:1-23.
20.Ober C, Hyslop T, Elias S, et al. Human leukocyte antigen matching
and fetal loss, results of a 10 year prospective study. Hum. Reprod.
1998;13:33-38.
21.Paavonen J, Lehtinen M. Chlamydial pelvic inflammatory disease. Hum.
Reprod. Update. 1996;2:519-529.
22.Practical Recommendations Issued by Hearthstone Communications
Ltd., 875 Eglinton Avenue West, Suite 212, Toronto, Ontario, M6C 3Z9
(http://sharedjourney.com/imm.html).
23.Rull K, Nagirnaja L, Laan M. Genetics of Recurrent Miscarriage: Challenges, Current Knowledge, Future Directions. Front Genet. 2012;3:34.
Published online 2012 March 19. Prepublished online 2012 February
16. doi: 10.3389/fgene.2012.00034.
24.Takao T, Tsujimura A, Sada M, Goto et al. Susceptibility gene for
non-obstructive azoospermia in the HLA class II region: correlations
with Y chromosome microdeletion and spermatogenesis. Int J Androl.
2004;27(1):37-41.
25.Tsuji Y, Mitsuo M, Yasunami R, et al. HLA-DR and HLA-DQ gene typing of infertile women possessing sperm-immobilizing antibody. Reprod
Immunol. 2000;46(1):31-8.
26.Turner DM, Williams DM, Sankaran D, et al. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter. Eur. J. Immunogenet.
1997;24:1-8.
27.van der Ven K, Fimmers R, Engels G, et al. Evidence for major histocompatibility complex-mediated effects on spermatogenesis in humans.
Human Reproduction. 2000;15(1):189-196.
28.Vassiliadis S, Paflis M, Athanassakis I. Serum-soluble human leucocyte
antigen class I and class II concentrations as an alternative diagnostic
test for determining immune indices required for normal pregnancies.
Reproduction, Fertility and Development. 1994;13(6):427-433.
29.Witkin SS, Linhares I, Giraldo P, et al. Individual immunity and susceptibility to female genital tract infection. Am. J. Obstet. Gynecol.
2000;183:252-256.
30.Ziegler A, Santos PSC, Kellermann T, et al. Self/nonself perception,
reproduction and the extended MHC. Self Nonself. 2010;1(3):176-191.
Published online 2010 June 21. doi: 10.4161/self.1.3.12736.
31.Aylamazyan EK, Baranov VS. Molekulyarnaya meditsina – novoe
napravlenie v akusherstve i ginekologii [Molecular medicine – the new
direction in obstetrics and gynecology]. Akusherstvo i ginekologiya
[Obstetrics and gynecology] 2002;4:9-14.
32.Vartanyan EV, Markin AV, Razgulyaeva EA. Opyt primeneniya immunokorrektsii preparatami immunoglobulinov u zhenshchin, imeyushchikh HLA-sovmestimost’ s partnyorom. XIV Mezhdunarodnaya
konferentsiya RARCh “Reproduktivnye tekhnologii segodnia i zavtra”,
Moskva, 26 – 28 sentyabrya. [Experience of application of immunocorrection by preparations of immunoglobulins in the women having HLA
compatibility with the partner. XIV RARCh International conference
“Reproductive technologies today and tomorrow”, Moscow, September
26-28]. Moscow, 2004;90-92.
33.Drannik GN. Klinicheskaya immunologiya i allergologiya. M.: OOO
“Meditsinskoe informatsionnoe agenstvo” [Clinical immunology and
allergology]. M.: Open company “Medical news agency”, 2003.
References
1.Beck S, Trowsdale J. Sequence organization of the class II region of the
human HLA. Immunol. Rev. 1999;167:201-210.
2.Cohen CR, Brunham RC. Pathogenesis of Chlamydia induced pelvic
inflammatory disease. Sex. Transm. Infect. 1999;75:21-24.
3.Cohen CR, Sinei SS, Bukusi EA, et al. Human leukocyte antigen class
II DQ alleles associated with Chlamydia trachomatis tubal infertility.
Obstet. Gynecol. 2000;95:72-77.
4.Donadi EA, Castelli EC, Arnaiz-Villena A, et al. Implications of the
polymorphism of HLA-G on its function, regulation, evolution and
disease association. Cell Mol Life Sci. 2011;68(3):369-395.
5.Fiszer D, Ulbrecht M, Fernandez N, et al. Analysis of HLA class Ib gene
expression in male gametogenic cells. Eur. J. Immunol. 1997;27:16911695.
6.Gaur LK, Peeling RW, Cheang M, et al. Association of Chlamydia trachomatis heat-shock protein 60 antibody and HLA class II DQ alleles.
J. Infect. Dis. 1999;180:234-237.
7.Haller K, Salumets A, Grigorova M, et al. Putative predictors of antibodies against follicle-stimulating hormone in female infertility: a
study based on in vitro fertilization patients. Am J Reprod Immunol.
2007;57(3):193-200.
8.Hataya I, Takakuwa K, Tanaka K. Human leukocyte antigen class II
genotype in patients with recurrent fetal miscarriage who are positive
for anticardiolipin antibody. Fertil Steril. 1998;70(5):919-23.
9.Jin K, Ho HN, Speed TP, et al. Reproductive failure and the major
histocompatibility complex. Am. J. Hum. Genet. 1995;56:1456-1467.
10.Kalbe M, Eizaguirre C, Dankert I, et al. Lifetime reproductive success
is maximized with optimal major histocompatibility complex diversity.
Proc Biol Sci. 2009;276(1658):925-934. Published online 2008 November
25. doi: 10.1098/rspb.2008.1466.
11.Kinnunen AH, Surcel H-M, Lehtinen M, et al. HLA DQ alleles and
interleukin-10 polymorphism associated with Chlamydia trachomatisrelated tubal factor infertility: a case–control study. Human Reproduction.
2002;17(8):2073-2078.
12.Kinnunen A, Molander P, Morrison RP, t al. Chlamydial heat shock
protein 60 specific T cells in inflamed salpingeal tissue. Fertil. Steril.
2002;77:162-166.
13.Lee JH, Romero R, Xu Y, et al. A Signature of Maternal Anti-Fetal
Rejection in Spontaneous Preterm Birth: Chronic Chorioamnionitis,
Anti-Human Leukocyte Antigen Antibodies, and C4d. PLoS One.
2011;6(2):e16806. Published online 2011 February 4. doi: 10.1371/
journal.pone.0016806.
14.Martin-Villa JM, Longás J, Arnáiz-Villena A. Cyclic Expression of HLA
Class I and II Molecules on the Surface of Purified Human Spermatozoa
56
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Minimally invasive lumbar disk surgery: technique and results
A. Bodiu
Department of Spinal Surgery, Institute of Neurology and Neurosurgery
2, Korolenko Srteet, Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: [email protected]. Article received May 20, 2013; accepted June 03, 2013
Abstract
We report the technique, outcome and complications seen in 100 cases of prolapsed lumbar disc in patients who have undergone the minimally
invasive endoscopic discectomy. Radicular and lumbar pain has been assessed via Visual Analog Scale of pain. The outcome assessment of the surgical
treatment has been done by EQ-5D and Oswestry Disability Index criteria. Results: 100 patients (52 males, 48 females) have undergone the minimally
invasive endoscopic discectomy of prolapsed lumbar disc. The catamnesis period has ranged from 1 to 5 years with a mean value of 1.4 years. Seventy four
patients (74.0%) have had an excellent outcome, 20 (20.0%) patients – a good outcome, 5 (5.0%) patients – an average outcome and one patient (1.0%) – a
poor outcome. No cases of subfascial infection complications have been registered. Intraoperative complications have included 4 cases of minor damage
of the Dura nerve without any clinical complications in postoperative period as well as a temporary impairment of sensitivity in the area of nerve root
innervation in 3 patients and a temporary motor deficit in 2 patients. All the patients have recovered during the catamnesis period. There have been 4
cases of recurrent disc prolapses at the same levels, where they were operated before. Conclusions: Minimally invasive endoscopic discectomy is a safe
and effective procedure for the treatment of a prolapsed lumbar disc.
Key words: prolapsed lumbar disc, minimally invasive endoscopy, discectomy.
Малоинвазивная эндоскопическая хирургия грыж
межпозвонковых дисков поясничной области: техника и результаты
А. Бодю
Реферат
В данной работе представлены техника, осложнения и результаты хирургического лечения пациентов с грыжами межпозвонковых
дисков поясничной области. Для измерения выраженности радикулярной боли и боли в поясничной области использована аналоговая
визуальная шкала боли. Для оценки функциональных результатов хирургического лечения использована европейская шкала оценки качества
жизни EQ-5D, а также шкала Oswestry Disability Index. Результаты: Проведено малоинвазивное эндоскопическое хирургическое лечение
ста пациентов, где мужчины составили 52 пациента, а женщины – 48. Период катамнеза составил в среднем 1,4 года (от 1 года до 5-ти лет).
Семьдесят четыре пациента (74%) продемонстрировали отличные результаты, двадцать пациентов (20%) – хорошие результаты, 5 пациентов
(5%) – средние результаты и один пациент (1%) – неудовлетворительный результат. В исследуемой группе не зарегистрировано ни одного
случая подфасциальной инфекции. Зафиксировано 4 случая незначительного повреждения твердой мозговой оболочки нерва, которое не
сопровождалось клиническими проявлениями в послеоперационный период. Также зарегистрировано 3 случая временного ухудшения
чувствительности в области иннервации нервного корешка и 2 случая временного ухудшения моторной функции. Все пациенты восстановились
в течение периода катамнеза. В течение всего периода наблюдения имели место 4 случая рецидива грыж на том же уровне, где они были
ранее прооперированы. Выводы: Малоинвазивная эндоскопическая хирургия является безопасным и эффективным методом лечения грыж
межпозвонковых дисков поясничной области.
Ключевые слова: грыжа межпозвонковых дисков, малоинвазивная эндоскопия, дискэктомия.
În 1997, Foley şi Smith au propus metoda discectomiei
lombare microendoscopice [11]. Această metodă permitea
chirurgilor spinali de a efectua decompresia rădăcinii lombare
simptomatice, folosind un abord endoscopic, minimal invaziv.
Din ianuarie 1997, au fost efectuate peste 5000 de intervenţii
în peste 500 de instituţii medicale în întreaga lume [2]. Paralel,
în 1993, J. Destandau începe utilizarea unui sistem propriu de
endoscopie spinală, susţinut de compania Karl Storz (Germania), numit „Endospine”. Rezultatele acestei colaborări au fost
publicate pentru prima dată în 1999 [6, 7].
Aceste tehnici şi sisteme oferă un şir de avantaje, comparativ cu tehnicile tradiţionale şi alte metode minim – invazive:
reduc traumatismul ţesuturilor de-a lungul traiectului chirurgical, asigură o vizualizare directă a rădăcinii nervoase, a herniei discale şi a conflictului disco-radicular, permit o rezecţie
osoasă şi ligamentară adecvată, vizual-controlată în direcţie
caudală şi proximală [5]. Aceste sisteme sunt completate cu in-
strumente chirurgicale concepute special pentru lucru în spaţii
restrânse, dar care sunt cunoscute specialiştilor din domeniul
chirurgiei spinale. Abordul chirurgical postero-lateral folosit
este de asemenea un abord bine cunoscut în chirurgia spinală,
dar care implică particularităţi de vizualizare endoscopică [4].
Spre deosebire de tehnicile transcutanate, tehnica de
discectomie lombară microendoscopică după Destandau
permite înlăturarea atât a herniilor discale intraligamentare
nemigrate, cât şi a fragmentelor discale migrate superior sau
inferior, precum şi rezecţia osoasă limitată în cadrul stenozelor
de reces lateral [8, 9].
Cu toate că asigură o magnificare, iluminare şi vizibilitate
excelentă, metoda endoscopică are şi limitări tehnice. Spre
exemplu, ea nu este recomandată când fragmentul discal
rupt este migrat inferior sau superior mai mult de ½ de corp
vertebral; metoda este rar recomandată în cazul herniilor
discale mediane [10].
57
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
două ori (×2). Această particularitate este deosebit de utilă la
etapa de mobilizare a rădăcinii şi discectomie.
După ataşarea camerei video şi a cablului optic de la sursa
de lumină, endoscopul este introdus în canula de lucru şi este
securizat de un lacăt special. Tubul de aspiraţie este ataşat
întregului sistem prin canalul de irigare şi aspiraţie separat.
Endoscopul utilizat în acest sistem a fost un endoscop cu
un unghi mare de vedere, diametrul de 4 mm şi lungimea de
18 cm. Unghiul de vedere al endoscopului utilizat a fost de 0
grade. Acest tip de endoscop asigură o imagine bine detaliată
şi o iluminare excelentă a structurilor anatomice de interes.
Lungimea endoscopului nu depăşeşte lungimea sistemului de
lucru, ceea cea ce exclude contactul accidental al părţii optice
a endoscopului cu ţesuturile şi contaminarea lui cu sânge,
ceea ce duce imediat la deteriorarea calităţii imaginii. Dacă
această contaminare avea loc, endoscopul era irigat abundent
cu soluţie salină. Dacă şi după această procedură calitatea
imaginii nu se îmbunătăţea, endoscopul era extras din tubul
de lucru şi şters cu o meşă umezită cu soluţie salină, iar apoi
cu una uscată şi era introdus înapoi.
Deoarece chirurgul lucrează într-un canal de lucru oval,
orientarea spaţială are o importanţă deosebită. După inserţia
endoscopului în canula de lucru se efectuează autobalansarea
culorii albe. Această procedură este foarte importantă pentru
a avea o imagine clară şi colorată natural şi trebuie efectuată
înainte de fiecare utilizare. Pentru această procedură pe camera „Image 1” există un buton special. Endoscopul cu sursa
de lumină conectată este îndreptat spre o porţiune de material
de pansament alb. După apăsarea butonului balansarea se
efectuează automat. După efectuarea balansării se ajustează
dimensiunile imaginii şi claritatea.
Pentru a asigura o funcţionare confortabilă, camera se roteşte faţă de endoscop în aşa mod ca butoanele să fie amplasate
anterior, sub degetele chirurgului. Paralel, pe ecran este urmărit un indicator mic pe perimetrul rotund al imaginii, care
serveşte pentru orientarea în spaţiu. Poziţia acestui indicator
corespunde poziţiei endoscopului în canalul de lucru. Imaginea se ajustează în aşa mod ca anatomia structurilor mediale
(sacul dural şi rădăcina) să se amplaseze în partea superioară
a monitorului, la orele 12, iar structurile anatomice laterale
– în partea opusă, la orele 6. Aceasta asigură o sincronizare a
mişcărilor mâinilor chirurgului cu întregul sistem endoscopic
şi mişcarea imaginii rezultante pe ecran (fig. 2).
Dacă ajustarea sistemului, camerei şi endoscopului au fost
efectuate corect, canalul de lucru trebuie să se afle în dreapta,
iar tubul de aspiraţie introdus prin canalul de aspiraţie – în
stânga. Pe monitor, capătul tubului de aspiraţie apare în porţiunea inferioară din stânga (la orele 7), iar instrumentele
chirurgicale – în porţiunea inferioară laterală din dreapta
(orele 4).
Toţi pacienţii din serie au beneficiat de anestezie generală. Poziţia pacientului a fost decubitul ventral. În regiunea
cutiei toracice, infraclavicular a fost plasat un rulou pentru a
facilita ventilarea mecanică a pacientului. Sub crestele iliace,
bilateral a fost plasat câte un rulou. Plasarea acestui rulou are
mai multe scopuri: de a exclude neuropatia compresivă locală,
Au fost efectuate studii prospective multicentrice, care
au demonstrat eficienţa metodei endoscopice în tratamentul
herniei discale lombare [12]. Modularitatea sistemului „Endospine” permite extinderea indicaţiilor de aplicare în afara
discectomiilor lombare. Una din capacităţile importante ale
endoscopiei este reprezentată de posibilitatea de a vizualiza
anumite sectoare ale câmpului operator care, în mod obişnuit,
nu sunt observate la microscopie [13, 14]. Acesta se obţine atât
prin versatilitatea sporită a endoscoapelor, cât şi prin utilizarea endoscoapelor cu un unghi de vizualizare diferit (30, 70,
1200). Acesta este foarte util pentru decompresiunea recesului
lateral controlateral în cazul stenozei de canal, operate prin
abord unilateral minim-invaziv. În plus, mâinile chirurgului şi
instrumentele chirurgicale tind să acopere câmpul de vedere şi
să reducă iluminarea coaxială a microscoapelor. Din punct de
vedere ergonomic, din cauza apropierii nemijlocite a lentilelor
optice ale microscopului, adesea este incomod de a manevra în
plagă, deci microscopul trebuie plasat strict vertical de asupra
porţiunii anatomice operate [10].
Sistemul pentru discectomie minim-invazivă endoscopică
a fost conceput iniţial pentru a efectua înlăturarea herniilor
discale lombare postero-laterale [16, 17]. Aceste operaţii sunt
însoţite de rezultate clinice excelente, iar datorită traumatismului tisular redus şi a comparabilităţii acestor rezultate
cu metodele chirurgicale tradiţionale, în unele clinici aceste
operaţii sunt efectuate în regim ambulatoriu. În prezent, pe
lângă herniile discale lombare postero-laterale, sistemul de
endoscopie spinală minim-invazivă „Endospine” este folosit
în herniile cervicale, stenozele lombare şi herniile lombare
extraforaminale (fig. 1).
Material şi metode
În studiu au fost incluşi 100 de pacienţi cu hernii discale
lombare postero-laterale şi paramediane, operaţi prin metoda
endoscopică minim-invazivă după Destandau. Vârsta medie
a pacienţilor a constituit 40,7 ani. Studiul a inclus 52 de bărbaţi şi 48 de femei, nivelul implicat fiind L1-L3 la 2 pacienţi,
L4-L5 – la 46 de pacienţi şi L5-S1 – la 52 de pacienţi. Toţi
pacienţii au fost investigaţi prin metode imagistice contemporane – rezonanţă magnetică nucleară (IRM) şi tomografie
computerizată (CT). Toate herniile discale au avut localizare
postero-laterală sau paramediană, constatările fiind făcute la
rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată.
Asamblarea sistemului şi pregătirea preoperatorie
Pentru a minimaliza traumatismul tisular este folosit un
sistem de dilatare submusculară boantă. Fiind introdus în
plagă, sistemul este bine echilibrat, iar manipularea lui se poate
face cu o singură mână prin intermediul canulei de aspirare,
introdusă în canalul de irigare/aspirare. Sistemul „Endospine”
este compatibil cu oricare alt sistem de videoendoscopie standard, dar este de preferinţă utilizarea camerelor de rezoluţie
înaltă 3-CCD şi a monitoarelor cu diagonală mare.
Camera folosită în studiul nostru a fost o cameră de
3-CCD, „Image 1”, producţie Karl Storz, Germania. Pe lângă
calitatea excelentă pe care o asigură această cameră video,
instalaţia permite efectuarea unei măriri optice digitale de
58
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Fig. 1. Componentele sistemului pentru discectomie endoscopică minim-invazivă
„Endospine”.
Fig. 2. Imagine intraoperatorie preluată
de camera endoscopică. Sistemul de
endoscopie asigură o iluminare excelentă şi
o magnificare reglabilă a câmpului operator.
Suprafaţa reală de lucru este de 4 cm2.
Fig. 3. Poziţia pacientului pe abdomen cu ruloul sub crestele iliace. Tehnică chirurgicală.
Fig. 5. Expoziţia optimală a structurilor
anatomice în plagă.
Fig 6. Rezecţia osoasă a laminei
şi a ligamentului flav.
Fig. 4. Instrumentele chirurgicale folosite în cadrul
discectomiei endoscopice miniinvazive „Endospine”.
59
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
conhotomului. După efectuarea hemostazei, se instalează şi
se fixează tubul de lucru sub control endoscopic. Adâncimea
optimală de fixare a fost jumătate din adâncimea plăgii.
Pentru a evita o leziune neintenţionată a sacului dural şi
licvoreea, disecţia ligamentului flav a fost efectuată în mod
bont. Drept loc pentru disecţie a fost ales unghiul dintre
lamina superioară şi apofiza articulară [18].
Cu ajutorul osteotoamelor Kerrison a fost efectuată o laminotomie limitată, o rezecţie osoasă limitată a părţii mediale a
apofizei articulare şi o rezecţie a ligamentului flav. Diametrul
total al ferestrei de rezecţie a fost de aproximativ 1,0 cm (fig. 6).
Rezecţionarea osoasă laterală a fost efectuată până la vizualizarea satisfăcătoare a marginii laterale a rădăcinii nervoase.
O asemenea delimitare locală a structurilor este importantă
pentru o identificare clară a rapoartelor dintre sacul dural,
rădăcina nervoasă, protruzia sau sechestrul discal. Acest factor
este, de asemenea, important pentru a reduce traumatismul
rădăcinii nervoase la efectuarea disecţiei şi mobilizării rădăcinii nervoase, precum şi pentru a proteja rădăcina în timpul
discectomiei.
Inspecţia iniţială a canalului vertebral se efectuează cu
ajutorul palpatorului cu cârlig bont de 900. Astfel, se realizează
mobilizarea rădăcinii nervoase, disecţia atentă şi minuţioasă a
rădăcinii şi identificarea localizării protruziei discale. În mod
excepţional, pentru hemostaza din venele epidurale s-a folosit
coagularea bipolară sub control endoscopic. La necesitate s-a
folosit retractorul automat al rădăcinii nervoase.
După identificarea corapoartelor anatomice se vizualiza
porţiunea posterioară a discului intervertebral. În unele cazuri
hernia discală perfora ligamentul longitudinal posterior, iar
sechestrul discal se vizualiza imediat după efectuarea flavectomiei şi mobilizarea uşoară a rădăcinii.
În majoritatea cazurilor, însă, a fost nevoie de efectuarea
inciziei ligamentului longitudinal posterior. Această incizie a
fost efectuată după mobilizarea rădăcinii şi aplicarea retractorului radicular automat pentru a preveni durotomia şi lezarea
radiculară directă. În multe cazuri disecţia ligamentului longitudinal posterior parţial fisurat se putea efectua cu ajutorul
unui disector semiascuţit.
Imediat după incizia ligamentului longitudinal posterior,
în majoritatea cazurilor, avea loc exteriorizarea herniei discale.
Lungimea inciziei ligamentului se optimiza în dependenţă de
mărimea sechestrului discal întreg. Uneori, lărgirea fisurii
se efectua cu osteotomul Kerrison pentru a evita restanţele
discale.
În cazul unor hernii discale paramediane mari am folosit
tehnica mobilizării radiculare în 2 etape. Iniţial, se efectua
mobilizarea medială a rădăcinii, incizia ligamentului longitudinal posterior şi înlăturarea unei cantităţi de material discal,
suficientă pentru a reduce tensiunea rădăcinii. În a doua
etapă, am efectuat mobilizarea laterală a rădăcinii mai jos de
locul desprinderii de sacul dural, adică în axila radiculară.
Această mobilizare a permis de a explora spaţiul subradicular
în vederea prezenţei unor fragmente restante migrate inferior.
În majoritatea cazurilor s-a efectuat doar înlăturarea sechestrelor discale. În 4 cazuri de hernii discale cu păstrarea
integrităţii ligamentului longitudinal posterior am efectuat o
de a induce o aplatizare lombară, şi de a reduce compresia
venelor abdominale mari, cauzată de poziţia pacientului.
Masa operatorie a fost manipulată în aşa mod ca să asigure o
redresare a lordozei lombare maximal posibile, pentru a mări
spaţiul interlaminar.
După finalizarea pregătirilor preoperatorii şi poziţionarea
corectă a pacientului, regiunea lombară a fost prelucrată metodic cu antiseptice. Câmpul operator a fost delimitat în mod
standard. Marginile câmpului operator au fost aproximate în
aşa mod ca să fie posibil de extins incizia cutanată la apariţia
necesităţii conversiei la microchirurgie. Nivelul operat a fost
reperat preoperator la fluoroscopie (fig. 3).
La efectuarea abordului din stânga, incizia cutanată cu
lungimea de 15-20 mm a fost efectuată în aşa mod ca 2/3 din incizie să se proiecteze deasupra apofizei spinoase proximale, iar
1/3 – deasupra spaţiului intervertebral. La efectuarea abordului
din partea dreaptă, incizia a fost efectuată proiectând 1/3 din
lungimea inciziei deasupra apofizei spinoase proximale şi 2/3
– deasupra spaţiului intervertebral. Asemenea modalităţi de
aplicare a inciziei sunt condiţionate de particularităţile tehnice
ale sistemului „Endospine”. În acest sistem, canalul de lucru
prin care are loc inserţia instrumentelor (osteotoame Kerrison,
conhotoame, palpatorul etc.) şi instrumentele chirurgicale se
află caudal la un abord din stânga şi proximal – la un abord
din dreapta. Pentru vizualizarea fundului plăgii şi aponevrozei
spinale am utilizat un retractor manual tip Farabef (fig. 4).
Incizia cutanată trebuie să fie optimizată, luând în consideraţie particularităţile anatomice ale pacientului. O incizie prea
scurtă rezultă cu o „întindere” excesivă a marginilor plăgii de
către tubul de inserţie, ceea ce duce la necrotizarea marginilor
plăgii şi incomodităţi în timpul lucrului. Dimpotrivă, o incizie
prea lungă duce la o amplasare nestrânsă a tubului de inserţie
şi dificultăţi de manipulare a sistemului.
S-a atras o atenţie deosebită pacienţilor cu obezitate. Acest
factor este important din punctul de vedere al posibilităţii mai
mari de a greşi nivelul necesar.
După realizarea inciziei pielii, s-a efectuat o hemostază
minuţioasă. S-a evitat coagularea excesivă a marginilor plăgii,
ceea ce poate duce la dificultăţi de cicatrizare. Aponeuroza
spinală a fost secţionată liniar la locul de inserţie pe apofizele
spinoase. S-a atras atenţia lungimii inciziei aponeurozei, care
nu trebuie să fie prea mare pentru a nu permite o mobilitate
excesivă a tubusului de inserţie. După incizia aponeurozei s-a
efectuat detaşarea bontă submusculară cu ajutorul dilatatorului tubular oval şi al obturatorului. Detaşarea se considera
suficientă la vizualizarea bună a laminelor proximală şi distală şi a apofizelor spinoase. Calitatea detaşării musculare a
fost controlată palpator. S-a efectuat hemostaza minuţioasă
pentru a evita contaminarea endoscopului şi înrăutăţirea
calităţii imaginii.
După instalarea dilatatorului tubular oval la fundul plăgii,
trebuie să se vadă 1/3 inferioară a laminei proximale, marginea medială a tranziţiei dintre lamină şi apofiza articulară
şi ligamentul flav (fig. 5). Uneori se poate vedea şi marginea
superioară a laminei inferioare. Ţesutul muscular restant şi
ţesutul adipos de la fundul plăgii au fost înlăturate cu ajutorul
60
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
revizie internă a spaţiului intervertebral pentru discectomie
şi prevenirea restanţelor discale. Inspecţia finală se efectua cu
ajutorul palpatorului cu cârlig bont. Procedura se termina cu
introducerea soluţiei saline în spaţiul intervertebral pentru a
mobiliza posibilele fragmente libere de disc, care pot cauza
recidivare în perioada postoperatorie. Această manevră a fost
importată din metoda microchirurgicală şi poartă denumirea
de „probă hidrodinamică”. Fragmentele libere depistate se
înlăturau cu ajutorul conhotomului.
Am considerat suficientă capacitatea de mobilizare a
rădăcinii în direcţie medială cu cel puţin 1 cm.
După discectomie, se efectua inspecţia rădăcinii nervoase
în vederea prezenţei unor fisuri durale susceptibile pentru o
licvoree postoperatorie. În grupul nostru am avut 4 cazuri de
durotomie, dar în toate aceste cazuri lungimea fisurilor nu a
fost mare şi nu a fost nevoie de conversie la microchirurgie
pentru suturarea defectului dural. Defectele durale erau acoperite cu fragmente mici de ţesut adipos subcutanat şi fâşii
mici de Surgicel. Aceste complicaţii s-au întâlnit la primii 30
de pacienţi operaţi. Pe parcursul acumulării experienţei, cazuri
de durotomie nu s-au mai întâlnit.
După finalizarea discectomiei s-a efectuat o hemostază
minuţioasă a canalului de lucru. Înlăturarea tubusului de
inserţie se efectua sub control endoscopic. Suturarea plăgii se
efectua în planuri anatomice. Aponeuroza era suturată separat.
Suturarea aponeurozei se efectua deosebit de minuţios în cazul
prezenţei durotomiilor. Ţesutul adipos subcutanat şi pielea se
suturau aparte, cu suturi rezorbabile.
Conform criteriului aprecierii durerii radiculare, datele
pacienţilor s-au prezentat în modul următor (fig. 8).
Din datele prezentate se conturează clar faptul că metoda
endoscopică este foarte eficientă în reducerea durerii radiculare cauzate de hernia discală. Această eficienţă în reducerea
durerii radiculare este însoţită de o durere lombară moderată
sau nepronunţată. Acest factor permite mobilizarea pacientului în ziua operaţiei şi reducerea sau întreruperea medicaţiei
analgetice cu opioide, precum şi micşorarea perioadei de
staţionare în spital.
Fig. 8. Evoluţia durerii radiculare.
Durata medie de spitalizare a fost de 4,2 zile.
Dinamica schimbărilor neurologice era evaluată după operaţie şi la externare. Conform acestor rezultate, s-a constatat
că la 70 (70,0%) dintre pacienţi ameliorarea tulburărilor de
sensibilitate a avut loc imediat după operaţie. Spre externare
această ameliorare a fost înregistrată la 90 (90,0%) pacienţi.
La 3 (3,0%) pacienţi s-a constatat adâncirea tranzitorie a
tulburărilor de sensibilitate în segmentul implicat preoperator
din motivul dificultăţilor de mobilizare a rădăcinii nervoase.
La 2 (2,0%) pacienţi s-a constatat adâncirea deficitului
motor din cauza duratei îndelungate a tracţiei radiculare
continue de către retractorul radicular automat. Deficitul
motor s-a redus peste 2 luni.
Recurenţa herniei discale la nivelul operat a avut loc în
5 (5,0%) cazuri pe perioada de evidenţă. După efectuarea
investigaţiei prin RMN, care a confirmat prezenţa recurenţei,
ambii pacienţi au beneficiat de discectomie microchirurgicală
cu ameliorarea sindromului algic şi radicular. Un pacient a
menţionat persistenţa durerilor lombo-radiculare şi după
sfârşitul perioadei de catamneză. Acest fapt a fost apreciat ca
rezultat chirurgical nesatisfăcător.
În cazul nostru nu am avut complicaţii septice superficiale sau profunde. După unii autori, aceasta se poate datora
faptului că instrumentele chirurgicale practic nu contactează
cu pielea în timpul operaţiei, deaceea riscul de contaminare
este mai mic.
Analiza datelor evoluţiei dizabilităţii funcţionale a arătat
o dinamică pozitivă a acestui indice (fig. 9).
Analizând datele evoluţiei scorului ODI obinute, putem
constata că metoda endoscopică a fost eficientă în reducerea
dizabilităţii funcţionale, iar majoritatea pacienţilor operaţi
au arătat un grad de afectare a activităţilor vitale minor sau
moderat (sub 20%). Ameliorarea acestui indice conduce la o
Rezultate
Au fost supuse analizei următoarele criterii: durerea radiculară şi lombară, tulburările de sensibilitate, tulburările
motorii şi ale funcţiilor sfincteriene, durata de staţionare,
dinamica evoluţiei calităţii vieţii şi a gradului de dizabilitate.
Expresia durerii postoperatorii a fost evaluată conform
scării analog-vizuale a durerii, gradul de dizabilitate a fost
apreciat conform scorului Oswestry Disability Index, iar calitatea vieţii – după scara Euro Quality of Life – 5D [15, 19].
Conform criteriului evoluţiei durerii lombare, datele pacienţilor sunt reprezentate în figura 7.
Fig. 7. Evoluția durerii lombare.
61
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
recuperare mai eficientă şi la o reîntoarcere precoce în câmpul
muncii [20, 21].
Paralel cu gradul de dizabilitate, s-a examinat şi calitatea
vieţii pacienţilor [22, 23, 24]. S-a utilizat o scară de examinare
pentadimensională care, în prima parte, include întrebări
asupra sferelor de viaţă şi activitate cotidiană obişnuite, iar în
a doua parte propune pacientului să-şi autoevalueze calitatea
vieţii după o scară de la 0 la 100 unde 100 indică o stare de
sănătate cea mai bună posibilă, iar 0 – cea mai precară stare
de sănătate posibilă. Partea a doua a scării EQ-5D mai este
numită „termometru” al stării sănătăţii.
Rezultatele examinării conform ambelor părţi sunt prezentate în figura 10.
Analizând datele scorului ODI şi rezultatelor autoevaluării
calităţii vieţii, rezultatele tratamentului chirurgical evaluate
Fig. 9. Evoluţia dizabilităţii funcţionale evaluată după ODI.
Evaluarea calităţii vieţii după scara EQ-5D
Fig. 10. Evoluţia calităţii vieţii în dinamică postoperatorie.
Fig. 11. Rezultatele tratamentului chirurgical (total – 100 de pacienţi).
62
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
la un interval de cel puţin un an, s-au prezentat în modul următor: 74 de pacienţi au avut rezultate excelente, 20 pacienţi
– rezultate bune, 5 – fără ameliorare şi 1 pacient – rezultat
nesatisfăcător (fig. 11).
8.Destandau J. La chirurgie endoscopique de la hernie discale [Endoscopic
surgery of intervertebral hernia]. Rachis. 2000;12(4):273-279.
9.Destandau J. La chirurgie endoscopique de la hernie discale [Endoscopic
surgery of intervertebral hernia]. Journées du Rachis de Paris. Paris:
Sauramps Medical, 2001;385-393.
10.Fayada P, Chopin D. Cure de hernies discales lombaires par technique
microendoscopique: résultats cliniques des 35 premiers traitements
[Management of intervertebral hernia by microendoscopic technics:
clinical results of 35 first treatments]. Rachis. 2000;12(1):83-85.
11.Foley KT, Smith MM. Microendoscopic Discectomy. Tehcniques in
Neurosurgery. 1997;3(4):301-307.
12.Hermantin FU, Peters T, Quartaro L, et al. A prospective randomized
study comparing the results of open discectomy with those of video
assisted arthroscopic microdiscectomy. J Bone Joint Surg. 1999;81A(7):958-965.
13.Hovorka I, Damotte A, Arcamone H, et al. Discectomie lombaire sous
contrôle vidéoscopique [Lumbar discectomy under a videoscopic control]. Rachis. 2000;12(4):279-280.
14.Hovorka I, Damotte A, Arcamone H, et al. Discectomie lombaire sous
contrôle vidéoscopie: premiers résultats à propos de 40 patients [Lumbar discectomy under videoscopic control: first results of 40 patients].
Journées du Rachis de Paris. Paris: Sauramps Medical, 2001;438.
15.Howe J, Frymover JW. The effects of questionnaire design on the determination of end results in lumbar spine surgery. Spine. 1985;10:804-805.
16.Hubert P. Chirurgie endoscopique de la hernie discale: est ce mieux
discale? [Endoscopic surgery of intervertebral hernia: is it better than
intervertebral disk surgery?] Journées du Rachis de Paris. Paris: Sauramps
Medical, 2001;437.
17.Kambin P. Arthroscopic microdiscectomy. Arthroscopy. 1992;8:287-295.
18.Kambin P, Cohen LF, Brooks M, et al. Developpement of degenerative
spondylosis of the lumbar spine after partial discectomy: comparison
of laminotomy, discectomy, and psoetrolateral discectomy. Spine.
1995;20(5):5599-607.
19.Korres DS, Loupassis G, Stamos K. Results of lumbar discectomy: a
study using 15 different evaluation method. Eur Spine J. 1992;1:20-24.
20.Manniche C, Asmussen K, Lauritsen B. Intensive dynamic back exercises
with or without hyperextension in chronic back pain after surgery for
lumbar disc protrusion. Spine. 1993;18(5):560-567.
21.Manniche C, Skall HF, Braendholt L, et al. Clinical trial of post operative dynamic back exercises after first lumbar discectomy. Spine.
1993;18(1):94-97.
22.Mayer TG, Gatchel J, Kishiono N. Objective assessment of spine function
following industrial injury: a prospective study with comparison groupe
and one-year follow-up. Spine, 1985;10:482-493.
23.Mayer TG, Mooney V, Gatchel RJ. Quantifying postoperative deficits
of physical function following spinal surgery? Clin Orthop Rel Res.
1988;233:198-204.
24.Prolo DJ, Oklund SA, Butcher M. Toward uniformity in evluating results
of lumbar spine operations. Spine. 1986;11:601-606.
Concluzii
Chirurgia miniinvazivă endoscopică este o metodă sigură
şi eficientă în tratamentul herniilor de disc postero-laterale
[1, 3]. În timpul procedurii este necesar de a atrage o atenţie
deosebită tehnicii chirurgicale, deoarece aceasta va asigura
un număr mai mic de complicaţii şi, ca urmare, o satisfacţie
mai mare a pacienţilor de rezultatele tratamentului. Durotomia a fost cel mai des întâlnită complicaţie, dar rata acesteia
se poate reduce odată cu creşterea experienţei chirurgului.
Metoda endoscopică miniinvazivă în tratamentul herniei de
disc lombare nu lărgeşte indicaţiile pentru operaţie, iar principiile de selecţie a pacienţilor, care pot beneficia de tratament
chirurgical, rămân neschimbate. Această metodă poate fi o
alternativă bună pentru pacienţii care doresc o recuperare mai
rapidă, un efect cosmetic mai bun şi o reinserţie în câmpul
muncii cât mai rapidă.
References
1.Alaranta H, Hurme S, Kallio V, et al. Rehabilitation after surgery for
lumbar disc herniation: results of a randomized clinical trial. Int J Rehab
Res. 1986;9:247-257.
2.Blamoutier A. Lombosciatique par hernie discale: comparaison entre
méthode endoscopique et à ciel ouvert [Lumbosciatic and intervertebral
hernia: the comparison with endoscopic method and open surgery].
Journées du Rachis de Paris. Paris: Sauramps Medical, 2001;395-398.
3.Brennan GP, Shultz BB, Hood RS, et al. The effects of aerobic exercise
after lumbar microdiscectomy. Spine. 1994;19(7):735-739.
4.Carragee EJ, Helms E, O’Sullivan GS. Are post operative restrictions
necessary after posterior lumbar discectomy? A prospective study of
outcome in 50 consecutive cases. Spine. 1996;21:1893-1897.
5.Cistac C. Discectomie lombaire endoscopique, mémoire pour le D.U de
chirurgie laparoscopique [The lumbar discectomy, a giude for D. U. of
laparoscopic surgery]. Université Bordeaux 2 Victor Segalen, Juin 1999.
6.Destandau J. A special device for endoscopic surgery of lumbar disc
herniation. Neurological Research. 1999;21:39-42.
7.Destandau J. Chirurgie endoscopique des hernies foraminales lombaires.
Chirurgie endoscopique et miniinvasive du rachis [Endoscopic surgery
of intervertebral hernia. Endoscopic and miniinvasive surgery of spine].
Paris: Sauramps, 1999;279-284.
63
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
The epidemiological, clinical and immunological,
and genetic aspects of atopic dermatitis
N. Dolma, *M. Betsiu
Department of Dermatology, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
5/1, Costiujeni Street, Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: [email protected]. Manuscript received February 28, 2013; accepted April 15, 2013
Abstract
Taking into consideration the expanding morbidity, chronic course of the disease with frequent relapses as well as ineffective treatment and prophylactic measures, atopic dermatitis (AD) represents one of the most important issues for healthcare system specialists. AD is a multi-factorial and poly-gene
disease conditioned by genetically encoded specific immune and non-immune patterns. In this article the updated data on epidemiology, pathogenesis
and clinical characteristics of AD are presented. The role of cytokines in the pathogenesis of various forms and stages of AD is presented as well as the
new data concerning allele polymorphism of cytokine genes. The identified clinical and evolutive, immuno-genetic, HLA-system features of the disease
allow the determining of the phenotype of atopic dermatitis. The differentiated approach to the evaluation of the parameters for such forms of AD as
“extrinsic” and “intrinsic” can be used as screening in the pediatric and family medicine for identifying risk factors and predicting the disease prognosis.
Key words: atopic dermatitis, morbidity, cytokines, HLA, “extrinsic”, “intrinsic”.
Эпидемиологические, клинико-иммунологические
и генетические аспекты атопического дерматита
Н. Долма, *М. Бециу
Реферат
Учитывая рост заболеваемости атопическим дерматитом (АД), его хроническое, с частыми рецидивами течение, а также недостаточную
эффективность существующих методов лечения и профилактики этого заболевания, становится понятным, почему АД является одной из
наиболее актуальных проблем современной медицины и объектом внимания врачей различных специальностей. АД является мультифакторным и полигенным заболеванием, несомненным условием развития которого является генетическая запрограммированность специфических
иммунных и неиммунных механизмов. В статье представлены современные литературные данные, касающиеся эпидемиологии, патогенеза
и клиники АД. Подробно освещена роль цитокинов в патогенезе различных форм и стадий АД. Приведены новые данные относительно
аллельного полиморфизма генов цитокинов при АД. Выявленные клинико-эволютивные и иммуно-генетические особенности заболевания,
а также особенности системы HLA дают возможность определить фенотип атопического дерматита. Дифференцированный подход к оценке
полученных параметров, для таких форм АД, как “extrinsic” и “intrinsic” может быть использован как скрининг в педиатрической практике и
семейной медицине для выявления факторов риска и прогнозирования заболевания.
Ключевые слова: атопический дерматит, заболеваемость, цитокины, HLA, “extrinsic”, “intrinsic”.
Aspecte epidemiologice, clinico-imunologice şi genetice în dermatita atopică
verşi factori de mediu, genetici şi imunologici, identificarea
cărora este dificilă din punct de vedere al heterogenităţii populaţionale [1, 25]. Privind factorii externi, menţionăm creşterea
considerabilă a eliminărilor gazelor de eşapament, poluarea
biosferei cu deşeuri industriale, utilizarea tot mai intensă a
medicamentelor şi substanţelor chimice de uz casnic etc. [1].
Patologia atopică include manifestări clinice diverse:
eczema, rinita/conjunctivita alergică, astmul bronşic, alergia
alimentară, urticaria, edemul Quincke, anafilaxia de sistem
etc. [1, 25].
Asocierea manifestărilor acestora, de exemplu, dermatita
atopică (DA) şi astmul bronşic sau rinita/conjunctivita alergică
se constată în 50% din cazuri [9].
De asemenea, datele altor autori relevă majorarea morbidităţii în ultimele decenii a dermatitei atopice (DA) în ţările
dezvoltate, constituind 10-15% la copiii până la 5 ani şi 1520% - la cei cu vârste între 7-16 ani [13, 25].
Analizând investigaţiile epidemiologice, efectuate în ultimii 10 ani, s-a evidenţiat un spectru larg al maladiilor alergice
Patologia alergică reprezintă o problemă actuală a medicinii contemporane. Conform datelor Organizaţiei Mondiale
a Sănătăţii (OMS), incidenţa maladiilor alergice în spectrul
nozologic global ocupă locul trei. Morbiditatea prin maladiile
alergice rămâne în creştere. Conform datelor statistice oficiale,
aproximativ 20-40% din populaţia globului suferă de patologia
aceasta [21, 25].
Incidenţa progresivă, patomorfoza agravantă şi eficacitatea
terapeutică modestă în dermatozele alergice suscită tot mai
insistent atenţia medicilor [3, 25, 26, 30].
Creşterea morbidităţii dermatozelor alergice reprezintă o
problemă importantă de sănătate publică şi socio-economică.
Astfel, în SUA pentru diagnosticul şi tratamentul maladiilor
alergice anual se investesc aproximativ 1 miliard de dolari.
Cheltuielile de conduită terapeutică a patologiei alergice în
Federaţia Rusă, în ultimii 5 ani s-au majorat de 5 ori [25, 28].
Patologia alergică este multifactorială, fiind implicaţi di64
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
în a. 1923 pentru a formula manifestările clinice de tip astm
bronşic şi/sau rinită/conjunctivită alergică [4].
Autorii au constatat hiperreactivitatea susnumită drept o
reacţie „ciudată” la alergenii din mediul ambiant caracteristică
numai pentru om, dar cu predispoziţie ereditară şi hiperproducere a IgE [4]. În a. 1933, F. Wise şi V.D. Sulzberger au
completat această noţiune, numind-o „dermatită atopică” [7].
În continuare, R.A. Cooke propune prima clasificare a
reacţiilor alergice imediate şi întârziate, iar în a. 1968 P. Gell
şi R. Coombs completează clasificarea reacţiilor alergice de
patru tipuri [7].
S-a observat că DA este o manifestare cutanată asociată
cu tulburări sistemice şi, în special, astm bronşic, alergie
alimentară, rinită/conjunctivită alergică, nivel crescut al IgE
serice, eozinofilie etc [3].
DA este cea mai precoce manifestare din totalul maladiilor
atopice şi, adesea, reprezintă primul pas în aşa-numitul „marş
atopic”, ducând în 10–60% cazuri spre astm bronşic şi rinită/
conjunctivită alergică [22, 24].
DA are o evoluţie cronică recidivantă, debutul maladiei,
de obicei, înstalându-se în mica copilărie şi se caracterizează
prin prurit, leziuni cutanate diverse în dependenţă de vârstă
[3, 29]. Astăzi, DA se consideră o maladie de sistem, asociată
cu dereglări ale diferitor organe şi sisteme, în conduita căreia
sunt implicaţi pediatrul, alergologul, imunologul, gastroenterologul, geneticianul etc [25, 26, 30].
DA afectează persoane de toate rasele, raportul masculinfeminin fiind de 1:1,4. Studiile efectuate de alţi autori la copiii
de până la 5 ani relevă o frecvenţă superioară la băieţi [25, 26].
O clasificare unitară a DA nu există. În 2002 s-a propus o
clasificare de lucru a DA după semnele clinice particulare în
dependenţă de vârstă, stadiul, gradul de severitate şi râspândirea leziunilor cutanate. Aşadar, DA se clasifică conform
vârstei: DA până la 2 ani, DA între 2–12 ani, DA între 13-18
ani şi DA a adultului; stadiul maladiei: acutizare (forma acută
şi subacută) şi remisiune (completă sau încompletă); suprafaţa
afectată: circumscrisă (mai puţin de 10%), diseminată – 1050% şi difuză – mai mult de 50% de tegument afectat; gradul de
severitate: uşoară, moderată, gravă şi extrem de gravă [25, 29].
Datele privind debutul DA sunt controversate. De obicei,
maladia se manifestă până la 4-5 ani [25, 29]. Conform datelor
unor autori, debutul DA în primul an de viaţă se constată în
60-85% cazuri [3, 25, 26]. În acelaşi sens, se relatează despre
prezenţa manifestărilor clinice atopice recente pe parcursul
primului an de viaţă în 80-87,4%, debutul fiind evidenţiat la
2-3 luni în 28,9-68% cazuri [25, 26].
Majoritatea autorilor constată debutul maladiei în felul
următor: până la 6 luni – 10-62,2% cazuri, 6-12 luni – 4,99,2%; 1-2 ani – 2% cazuri [13, 25]. Conform A. B. Galanina
[26], debutul DA se observă în primul an de viaţă în 25-54%
cazuri, în al 2-lea an – 15-20% şi după 2-3 ani – 10% cazuri.
Conform opiniei altor autori, debutul DA până la 3 ani se
constată în 64% cazuri, între 5-21 de ani – 17% şi între 2363 de ani – 4% cazuri [25, 26, 30]. Debutul maladiei poate fi
evidenţiat şi la măturitate, rata frecvenţei la adulti fiind de
0,9-2% cazuri [13].
la copii (25-30%): astm bronşic – 7-10%, DA – 15-20%, rinoconjunctivită alergică – 15-20% cazuri [25, 30].
Din totalul maladiilor alergice la copii DA constituie 5070%. Îndicii morbidităţii maladiei sunt mult mai superiori
în ţările cu ecologie nefastă, crescând de 2-3 ori în ultimele
trei decenii în ţările industriale, comparativ cu cele rurale
sau agricole [21].
Morbiditatea DA la copiii născuţi până în a. 1960 constituie
1,4-3,1% cazuri, la cei născuţi în aa. 1960-1970 – 3,8%-8,8%
cazuri, crescând evident de multe ori după a. 1970 – 20,4%
cazuri [21]. De exemplu, în Olanda frecvenţa DA la copiii
născuţi în aa. 1965–1969 a constituit 6%, iar la copiii născuţi
în aa. 1975-1979 – 12% cazuri [21].
Studiile epidemiologice contemporane relevă dependenţa
morbidităţii DA de ţară, sex, climă, nivelul tehnogen, calitatea
vieţii etc [21, 24, 26].
Se consideră, că în ţările europene indicii morbidităţii DA
sunt mult mai superiori – până la 20% cazuri, comparativ cu
rata de prevalenţă a DA de doar 2-3% la copiii din China.
Rata de prevalenţă pentru DA în Europa constituie 10-12%
la copii şi 0,9% la adulţi. În acelaşi timp, indici mai mari de
prevalenţă a DA constătă alţi autori – de 10-20% la copii şi
1-10% la adulţi [12, 13, 20, 21, 25].
Proiectul „The International Study of Asthma and Allergies
in Childhood (ISAAC) (1998), aplicat la copiii de 6-7 ani, în
diferite zone geografice ale lumii, a relevat un nivel divers de
răspăndire a DA: de la circa 1,1% în Iran şi până la 16% în Japonia şi Suedia. Aceşti indici au fost mult mai inferiori în ţările
asiatice – până la 5% cazuri, iar cei mai superiori s-au observat
în Europa de Nord – 20%, Marea Britanie – 15-20%, Japonia –
22,9-24,4% şi Australia – 30,8% cazuri [19, 24, 26, 30].
În Federaţia Rusă şi în alte state din CSI, DA se inregistrează în 5,2%–17,4% cazuri. În aa. 1999–2004, morbiditatea
DA la adulţi s-a majorat cu 2,9% [25, 28].
Prevalenţa DA în Marea Britanie la copiii până la 4 ani,
s-a înregistrat în limitele 12,7–20%, iar la copiii între 4-5 ani
- în 8,5-16% cazuri. Prevalenţa cumulativă a DA la copiii de
2-2,5 ani se prezintă prin indicii următori: Germania – 21,5%,
Marea Britanie – 23,2%, Suedia – 20-27%. În acelaşi timp,
prevalenţa DA în Australia, observată la 1116 copii de 0-5 ani,
a constituit 30,8% cazuri [12, 20, 21, 24]. Aşadar, DA este una
dintre cele mai frecvente afecţiuni cutanate alergice, prezentând o problemă importantă pentru sănătatea şi calitatea vieţii
copiilor. Morbiditatea crescută, debutul recent, cronicizarea
rapidă a maladiei diminuează adaptarea socială şi cauzează
invalidizarea [24, 28].
Aspecte clinice şi evolutive ale DA
În concepţia modernă, DA reprezintă ansamblul manifestărilor cutanate, apărând la indivizii cu o predispoziţie
ereditară de a dezvolta afecţiuni alergice de tipul eczemă, astm
bronşic, rinită alergică, conjunctivită alergică, urticarie etc.
Termenul de atopie a fost creat de Coca şi Cooke [4].
Se consideră că pentru prima dată noţiunea „atopie” a
fost propusă de J.B. Helmont, observând la pacienţi astmul
bronşic şi pruritul cutanat. Descrisă de A. F. Coca şi R. A.
Cooke, această noţiune a fost introdusă în practica medicinală
65
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Asocierea DA cu rinita alergică şi astmul bronşic se observă în 78% şi, respectiv, 53% cazuri. În unele cazuri manifestările clinice ale DA se menţin pe parcursul vieţii [13, 22, 24, 25].
Astfel, expresia clinică a DA este polivalentă, iar stabilirea
prognosticului maladiei este dificil, evoluţia fiind dependentă de factori multipli: vârstă, predispoziţie eriditară, fundal
imunitar, mod de viaţă (alimentaţie, igienă etc.), tratamente
efectuate, vaccinări, acţiunea altor alergeni din mediul ambiant, maladii asociate etc.
Dereglările imunologice şi neimunologice în DA
Starea atopică (atopie) determină dezvoltarea maladiilor
alergice diverse: dermatită atopică, astm bronşic, rinită/
conjunctivită alergică, urticarie, edem Quincke etc. DA, numită anterior eczemă constituţională, reprezintă o manifestare
recentă a atopiei, asociată cu hiperreactivitate cutanată, fiind
una dintre cele mai frecvente afecţiuni cutanate alergice [3,
13, 25].
Patogenia DA nu este elucidată complet. Teoriile existente
atribuite acestei maladii trebuie să explice nivelul crescut al
IgE, susceptibilitatea faţă de infecţii cutanate bacteriene şi
virale, tulburările imune celulare, răspunsul beta-adrenergic,
pruritul cutanat, distribuţia şi morfologia variată a leziunilor
cutanate etc.
Referitor la patogenia DA au fost propuse câteva ipoteze.
Ipoteza imună relatează despre dezechilibrul limfocitelor
TH1/TH2, asociindu-se cu hiperproducerea IgE în 50-80%
cazuri; activarea celulelor Langerhans (CLs) şi, respectiv,
diferenţierea limfocitelor Th0 în ThI/Th2 sub acţiunea IL-2;
degranularea mastocitelor şi a bazofilelor prin cuplarea cu
receptorii IgE de afinitate înaltă etc. De menţionat comlexitatea şi echivocitatea reacţiilor imune în DA [2, 3, 13, 15, 25].
Pe de altă parte, sunt discutate perturbările secundare
la nivelul barierei cutanate [3, 13, 14, 15]. Pierderea transepidermică crescută de apă şi deficitul protector cutanat este
determinat de dereglările în sinteza ceramidelor şi insuficienţa
sistemului profilagrină-filagrină-cheratohialină, rezultând
sporirea inflamaţiei şi sensibilităţii cutanate [3, 25].
Disbalanţa dintre limfocitele Th1/Th2, dereglările imunităţii nespecifice şi de barieră cutanată în DA explică predispunerea bolnavilor la infecţii virale, bacteriene, micotice etc
[3, 13, 15, 26, 30].
Datele literaturii de specialitate privind reactivitatea celulară şi umorală în DA sunt multiple şi contradictorii. Aşadar,
în DA se constată deficitul limfocitelor T serice. Este relatată
diminuarea limfocitelor T şi creşterea limfocitelor B serice la
copiii de până la 3-5 ani cu DA severă în stadiul de acutizare.
S-a observat scăderea limfocitelor CD8+, relevând schimbări
esenţiale în raportul CD4/CD8. În aceleşi timp, în stadiul
de acutizare DA s-a observat reducerea CD4 cu majorarea
concomitentă a CD8+ T-supresoare şi IL-10 [25, 26, 28, 30].
S-au semnalat dereglări importante privind diferenţierea
limfocitelor T, reducerea activităţii limfocitelor NK, majorarea
nivelului limfocitelor CD30 (marker al Th2) şi limfocitelor B,
sporind capacitatea înaltă de sinteză a anticorpilor [13, 26, 30].
La pacienţii cu DA în stadiul de acutizare s-au constatat
schimbări evidente în leucogramă (leucocitoză, limfocitoză,
Diagnosticul DA se bazează pe următoarele constatări
clinice: prurit; eczeme faciale şi extinse la sugari şi copii sub
3 ani; eczeme lichenificate flexorii la copiii peste 3 ani, adolescenţi şi adulţi [25, 29].
În 1980 Hanifin şi Rajka [9] au propus criteriile diagnostice pentru DA. Aceste criterii se întâlnesc cel mai des în
literatura de specialitate internaţională privind standardizarea diagnosticului DA şi sunt împărţite în majore şi minore.
Pentru confirmarea diagnosticului de DA se cere prezenţa la
bolnav a câte trei criterii majore şi minore [9]. Cele majore
sunt: pruritul; topografia şi aspectul leziunilor cu lichenificare
în pliuri, evoluţia cronică/recidivantă, antecedente personale
şi/sau familiale de atopie. Criteriile minore sunt multiple:
xeroză, keratoză pilară, hiperliniaritate palmară, dermatită
a mâinilor şi picioarelor, hipersensibilitate imediată la pneumoalergeni, creştere a titrului de IgE, semnul Dennie-Morgan, cataractă subcapsulară, pigmentare periorbitară, paloare
centrofacială, pitiriazis alb al feţei, dermografism alb, fisuri
retroauriculare etc.
Pentru aprecierea severităţii DA s-a propus sistemul de
evaluare SCORAD (severity scoring of atopic dermatitis).
Conform punctajului SCORAD manifestările clinice cu
indicii sub 20 sunt apreciaţi ca formă uşoară de DA, 20-40
– forma moderată şi peste 40 – forma gravă. Acest set de
criterii a fost stabilit într-o manieră relativ arbitrară, lipsită
de studii epidemiologice, menită să-i aprecieze sensibilitatea
şi specificitatea [19].
Conform datelor unor autori, DA uşoară la copiii de 0-5
ani se prezintă în 63,7-80% cazuri, moderată – 10,3-24%,
severă – 1,6-2% şi extrem de severă – 0,3% cazuri [18, 20, 25].
Maladia, având o evoluţie cronică recidivantă, are perioade
de remisiune completă, în special, în adolescenţă, dar poate
să reapară şi la adulţi. Ameliorarea evidentă cel mai des se
constată vara, după aflarea pe malul mării [13, 25, 29].
Durata bolii timp de peste 10 ani se înregistrează în 65%
cazuri, de 6-10 ani – în 8% şi între 1-5 ani – în 27% cazuri,
recurenţele adesea întâlnite constatându-se în marea majoritate a cazurilor, îndeosebi la sugari şi copii mici. Recurenţele
ulterioare se observă la copiii de 7-8 ani şi la adolescenţii de
12-14 ani [13, 25, 30].
Prognoza evolutivă a maladiei, în unele cazuri, este dificilă.
Majoritatea cazurilor de DA are o evoluţie favorabilă spre vârsta preşcolară. Ameliorarea evidentă şi/sau dispariţia semnelor
clinice se constată, de regulă, spre vârsta de 15-30 ani [25, 30].
Menţinerea semnelor clinice până la 2 ani se evidenţiază
în 71% cazuri, iar evoluţia uşoară se observă în 45% cazuri,
moderată – în 53% şi severă – în 2% cazuri. De asemenea, se
remarcă decurgerea DA astfel: remisiuni complete la 3 ani – în
43,2% cazuri, evoluţia intermitentă – 38,3% şi fără ameliorări
clinice – în 8,7% cazuri [3, 25, 29].
Supravegherea a 320 de copii cu DA pe parcursul a 5 ani
a constatat menţinerea manifestărilor atopice în 77% cazuri
[12]. Conform datelor altor autori vindecarea completă poate
fi observată în 17-30% cazuri, la vârsta de 11-13 ani constatându-se numai în 18% iar ameliorarea evidentă s-a observat
în 65% cazuri [26].
66
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
IL-5 şi IL-3, exercită o acţiune stimulatoare asupra eozinofilelor, accelerând chemotaxisul acestora în zona inflamată.
Eozinofilele activate secretă în exces histamină, producând
hiperhistaminemie. Interacţiunile corelative între IL-4 şi IL-5
determină caracterul ciclic al inflamaţiei cutanate în DA: în
fază acută predomină IL-4 şi în cea cronică – IL-5. Eozinofilele
au capacitatea de a secreta un set de citokine, ca IL-2, IL-4,
IL-5, IFN-gama, TGF-alfa şi GM-CSF, ceea ce confirmă rolul
important al acestora în perpetuarea reacţiilor alergice de
tip atât imediat, cât şi întârziat. Pe de altă parte, eozinofilele
eliberează proteina bazică majoră şi cea eozinofilică cationică,
facilitând formarea de radicali liberi ai oxigenului (RLO) şi
procesele pro-oxidante rezultante. Aceste evenimente iniţiază
procesul de legare, activare şi aderare la endoteliu, urmate
de extravazarea celulelor inflamatorii. Atunci când celulele
inflamatorii infiltrează ţesutul, acestea răspund la gradienţii
chemotactici stabiliţi de citokine şi chemokine şi joacă un
rol important în definirea naturii infiltratului inflamator [2,
3, 8, 13, 15, 20].
În bioptatele investigate la atopici se evidenţiează numărul
crescut de celule Th2, care exprimă IL-4 şi IL-13, dar nu şi
IFN-γ şi mRNA. Inflamaţia cutanată în DA depinde de celulele
Th2 majorate în leziunile cutanate acute, iar în fazele cronice
pielea se infiltrează de CLs, macrofagi şi eozinofile. În forma
„extrinsec” expansiunea limfocitelor Th2 este menţinută în
DA de către deficitul IL-12 şi IFN-gama, comparativ cu nivelul
majorat de IL-4, IL-13, IL-5 [3, 8, 13, 15, 17, 20].
Activarea procesului patologic în formă “intrinsec” a DA
este determinată de IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alfa, IFN-γ, moleculele de adeziune ICAM-1, VCAM-1, selectine, integrine.
Se observă o expresie scăzută a IL-4, IL-5 şi IL-13 asociată cu
expresia majorată a INF-gama, ceea ce determină sensibilizarea scăzută la alergenii proteici şi apărarea antiinfecţioasă
înaltă [3, 8, 13, 15, 20].
Aşadar, inflamaţia în DA rezultă din interacţiunile factorilor ereditari şi dobândiţi ai bolnavului, perturbări ale
barierei cutanate, ducând spre activarea imunologică prin
invazie antigenică, ulterior având o acţiune inversă, negativă
asupra acestei bariere – “outside-to-inside-to-outside” [3, 27].
La bolnavii cu DA celulele B produc anticorpi din clasa
IgE şi IgG4. Aceştia formează complexe imune mici, care nu
pot fi eliminate din organismul uman. Sinteza IgE şi IgG4, pe
de o parte este controlată de IL-2, IL-4 şi IL-13, dar, pe de altă
parte, sinteza IgE poate fi sporită şi de IL-5, IL-6, TNFalfa.
S-a constatat capacitatea supresoare a IL-4 şi IL-10 privind
sinteza citokinelor de limfocitele Th1. IL-13 fiind un mediator
al degranulării mastocitelor, sporeşte efectul IL-4 în fazele
acute de DA [8, 15, 20, 22].
Se ştie că nivelul IgE-specifice, deseori, este corelat cu
gravitatea DA. Sensibilizarea specifică la bolnavii cu DA
“extrinsec” prezintă un marker pentru a dezvolta, pe parcursul vieţii, alergii la nivelul sistemului respirator. În general,
prognosticul la bolnavii cu DA „extrinsec” (cu IgE majorate,
alergică) este mai puţin favorabil pe termen lung, comparativ
cu DA „intrinsec” [22, 30].
Astăzi, în patogenia DA se constată câteva verigi impor-
monocitoză, eozinofilie) şi, concomitent, micşorarea relativă
a limfocitelor CD3/CD4/CD8 serice, precum şi a IgG, IgA,
IgM, scăderea activităţii fagocitare a neutrofilelor, indicelui
fagocitar şi majorarea absolută a CIC, IgE, IL-1beta. Rezultatele investigaţiilor obţinute la copiii cu DA severă relevă, de
asemenea, micşorarea activităţii fagocitare a neutrofilelor, indicelui fagocitar şi al testului NST [26]. Conform datelor D.V.
Curamşina (2005), în stadiul de acutizare a DA se constată
intensificarea fagocitozei monocitare şi majorarea numărului monocitelor DR+. De asemenea, se observă micşorarea
indicelui inhibării migraţiei şi majorarea indicilor funcţiei
efectoare a monocitelor.
Studiile efectuate la copii cu vârsta de peste 6 luni cu DA
severă/moderată acutizată au evidenţiat reducerea evidentă
a nivelului IgG totale şi IgA. Totodată, s-a constatat nivelul
crescut al IgG şi IgA în stadiul de acutizare şi diminuarea
acestora în stadiul de remisiune clinică [26, 30].
În majoritatea cazurilor, pentru DA este caracteristic un
nivel crescut al IgE totale [8, 13, 15, 25, 26, 30].
Studiile efectuate relevă o dependenţă dintre nivelul IgE
şi vârsta bolnavilor. Nivelul IgE în limita normală se constată
astfel: până la 3 ani – în 80% cazuri, între 3-15 ani – în 52%
şi peste 15 ani – în 45% cazuri. Datele obţinute informează
despre prevalenţa indicilor normali ai IgE la copiii cu DA
endogenă, comparativ cu cea exogenă, situaţia fiind inversă
la adulţi [20].
În stadiul de acutizare a DA s-au evidenţiat, de asemenea,
majorarea complexelor imune circulante (CIC) şi IgE cu micşorarea concomitentă atât a limfocitelor CD3+, CD4+, CD8+,
cât şi a IgA/IgM [30].
Analizând studiile efectuate privind starea imunităţii în
DA menţionăm câteva situaţii posibile: majorarea limfocitelor
CD8+ şi limita normală a IgE; nivelul înalt/moderat al IgE cu
limita normală a limfocitelor CD4+ şi CD8+; nivelul majorat
al limfocitelor CD4+ şi indicii variabili ai IgE; nivelul diminuat
al CD4+ şi CD8+ şi indicii variabili ai IgE. Mai recent, au fost
delimitate cel puţin două forme de DA [20]. Forma “extrinsec”
(alergică, exogenă) caracterizată printr-un nivel crescut de
IgE – 60-80% (cu excepţia infecţiei parazitare), cu sensibilizări
la alergeni alimentari şi/sau aeroalergeni şi dereglări evidente
ale barierei cutanate, această formă se consideră clasică şi se
observă mai des. Forma “intrinsec” (non-alergică, endogenă),
constatată în 20% cazuri, întâlnită mai des la femei, pacienţii
având indici normali ai IgE, lipsa semnelor de sensibilizare şi
debut mai tardiv. După opinia unor autori, în ambele forme
se constată eozinofilie [13, 20, 30].
Aşadar, în forma “extrinsec” a DA celulele T de memorie
expresează homing receptor al pielii, iar limfocitele Th2 asociate cu antigenul cutanat limfocitar (CLA) produc un nivel
crescut de citokine. Expresia CLA acţionează numai pe T
limfocitele cutanate şi nu este caracteristică pentru celulele
T din alte organe, ceea ce explică recrutarea T limfocitelor în
piele. Acestea produc atât IL-4 şi IL-13, inducând izotipul de
trecere spre sinteza crescută a IgE, cât şi IL-5 din eozinofile,
avănd un rol important în dezvoltarea eozinofiliei şi inhibarea apoptozei limfocitare. Th2 activate, eliberând în exces
67
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
nei în piele şi inconstantă în ser, concomitent cu reducerea
histaminopexiei. Se observă tulburări în sinteza nucleotidelor
ciclice: activarea fosfodiesterazei, degradarea cAMP, instabilitatea membranelor celulare, rezultând eliberarea în exces a
histaminei. Aceste tulburări sunt importante, constituind un
marker precoce de atopie, evidenţiat în sângele cordonului
ombilical la nou-născuţii, proveniţi din părinţi atopici [2, 3].
Aspecte genetice în dermatita atopică
DA are o etiologie complexă, dar şi o predispoziţie genetic
determinată cu transmitere, probabil, autosomal-dominantă [5].
Fenotipul clinic caracteristic în DA rezultă din terenul
genetic de susceptibilitate, mediul ambiant, deficitul funcţional al barierei cutanate şi răspunsul imun al organismului.
Aşadar, atingerea pragului de manifestare clinică a DA se
obţine la interacţiunea aditivă atât a genelor, cât şi a factorilor
din mediul ambiant [3, 13].
A fost posibilă determinarea rolului eredităţii în patogenia
DA printr-o varietate de abordări, inclusiv, analizând expresia
genică şi celulară, determinarea citokinelor în leziunile cutanate atopice, precum, şi prin knock-aut-ul genelor patologice
în modelul trans-genic la şoareci [5].
S-au luat în consideraţie diverse variante privind modul
de transmitere a maladiei: autosomal-dominant, autosomaldominant cu penetranţă incompletă, dominant-incompletă
[5, 11]. Pe plan genetic natura familială a DA este astăzi bine
stabilită. Antecedente atopice familiale (astm, rinită alergică,
conjunctivită alergică etc.) s-au constatat în 60-80% din cazuri,
prognosticul fiind mult mai sever în cazurile când ambii părinţi fac atopie. Studiile au demonstrat predispunerea genetică
pentru patologia atopică moştenită din partea tatălui fiind de
33%, iar din partea mamei – de 45% [3]. Riscul moştenirii
atopiei la copii constituie 0-20% în lipsa atopiei la părinţi,
30-50% în cazul atopiei la unul din părinţi şi de 60-100% în
cazul ambilor părinţi atopici. La majoritatea probanzilor s-a
evidenţiat majorarea IgE, ceea ce confirmă terenul genetic al
răspunsului imun mediat de IgE [5]. S-a constatat concordarea semnelor atopice la gemenii univitelini în 77% şi la cei
bivitelini în 15% cazuri [5].
Autorii [16, 23] constată complexitatea genetică a maladiei. În prezent sunt cunoscute mai mult de 20 de gene care
determină predispoziţia ereditară a DA [3, 11, 23]. Genele
pro-atopie sunt localizate pe cromozomii 2, 5, 6, 7, 11, 12,
13, 14 şi 16, fiind împărţite condiţionat în felul următor: gene
responsabile pentru predispoziţie în general la atopie; gene
care influenţează asupra răspunsului imun mediat de IgE;
gene care influenţează hiperactivitatea bronşică non-atopică;
gene care determină inflamaţia fără implicarea IgE [5, 11, 23].
Aşadar, transmiterea DA este determinată de un set de
gene. Sunt relatate 18 locusuri în genom, prezentând aşa numitele gene ale atopiei. Genele specifice pentru DA sunt cele care
codează descoperirea antigenului, sinteza Тh2-citokinelor,
chemokinelor şi receptorilor acestora (ADAM33, 5q, 16q,
12q15-24.1, 14q ş. a.), activitatea mediatorilor proinflamatori
mediaţi de Th2. S-a constatat asocierea DA cu gena himazei
mastocitare pe locusul 4ql1.2 [5, 11, 23].
Gena situată pe cromozomul 1lql3 codifică receptorii
tante: discordanţa limfocitelor TH1/TH2, ceea ce duce la
sinteza accelerată IgE în 50-80% din cazuri; activitatea antigen-prezentatoare majorată a CLs; degranularea mastocitelor
şi bazofilelor, deficitul limfocitelor supresoare periferice şi
activităţii limfocitelor NK, chemotaxisul defectat, hipocomplementemia etc [3, 8].
Se denotă, de asemenea, programarea genetică de activitate
majorată a CLs în epiderm sub acţiunea IL-4 (apariţia reacţiilor de tip IV în DA); cantitatea crescută pe suprafaţa CLs de
receptori pentru IgE şi IgG4; diminuarea acţiunii de control
a CLs asupra keratinocitelor cu secreţia în exces a IL-1 (lipsa
anti-IL-1) şi închiderea cercului vicios de suprasolicitare a
Th2; îmbibarea pielii cu eozinofile şi, corespunzător, majorarea rezistenţei la apoptoză [2, 3, 13, 22].
Programul genetic pro-atopic determină o reactivitate
imună neadecvată în DA, încluzând cel puţin două tipuri de
reacţii alergice cu dereglări în sinteza citokinelor: umorale
(tip I, pattern Th2) şi celulare (tip IV, pattern Th1). În acelaşi
timp, conform anumitor date, starea de sensibilizare de tip
întârziat (tip IV) se constată numai în 10% cazuri [2, 8, 22].
DA reprezintă un proces patologic inflamator bifazic: în
stadiul iniţial (acut cu eczematizare) se evidenţiază o reacţie
imună, iniţiată de limfocitele Th2, iar în stadiul de cronicizare
(infiltraţie, lichenificare) predomină activitatea limfocitelor
Th1. CLs migrate în ganglionii limfatici, în funcţie de antigenul prezentat, contribuie la diferenţierea limfocitelor Th0
(naive) în limfocitele Th1 sau Th2, fiecare având un spectru
citokinic specific. Reacţia alergică cu implicarea limfocitelor
Th1 controlează apoptoza celulară cu ajutorul IL-2, TNF-alfa
şi IFN-gama, având acţiune antivirală, iar cea cu implicarea
limfocitelor Th2, are o acţiune antibacteriană, sporeşte sinteza
anticorpilor asistată de IL4, IL5, IL6, IL9, IL13, IL16, inducând
dezvoltarea eozinofiliei şi comutarea spre sinteza IgG4 şi IgE.
Subseturile limfocitelor T (Th1 şi Th2) au o acţiune reglatoare
reciprocă: IFN-gama şi IL-12 secretat de Th1 reprimă proliferarea Th2, iar IL4 şi IL10, eliberate de Th2, scad sinteza
citokinelor Th1 [2, 3, 8, 13, 15].
Rolul-cheie în schimbul profilului Th2 spre Th1 şi expresia
crescută de IFN-γ la cronicizarea procesului îl joacă IL-12,
IL-18 şi GM-CSF, în timp ce schimbarea profilului Th1 spre
Th2 la acutizarea procesului este condiţionată de IL-10 şi IL16. S-a constatat prevalenţa IL-1 şi IFN-alfa în stadiul acut al
DA, pe când IL-6, IL-8 şi IFN-gama sunt majorate în stadiul
subacut, precum şi IL-3 şi GM-CSF sunt proieminente în
formele cronice de durată [2, 3, 8, 13, 22].
Prevalenţa răspunsului imun TH2/TH1 este discutată în
ultimul timp în contextul „ipotezei igienice” în dependenţă
de starea social-economică a bolnavilor cu DA [30]. Conform
datelor unor autori, în ţările subdezvoltate patogenia maladiei
predomină răspunsul imun TH1 şi, invers, în ţările dezvoltate – TH2, inflamaţia cutanată fiind întreţinută de spectrul
citokinic corespunzător. Teoria citokinelor explică momente
importante în patogenia DA [3, 17].
În patogenia DA se includ şi dereglări non-imunologice:
blocarea beta-adrenergică, tulburări ale secreţiei mediatorilor, perturbări în metabolismul eicosanoizilor, distonie
neurovegetativă etc. Se constată creşterea marcată a histami68
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
RANTES, secretată de limfocitele Т, asigurând activitatea lor.
Prin mutaţie se majorează expresia chemokinelor la pacienţii
cu DA. Sunt relatate datele despre existenţa unui grup comun
de gene pentru DA şi astm bronşic pe 5q31–33 şi 13ql2–14.
Diversitatea genelor specifice influenţează dezvoltarea sensibilizării la atopici, în acelaşi timp, alte alteraţii genice pot duce
la desfăşurarea astmului bronşic şi DA. Acest fapt sugerează
lipsa unui genotip unic, asociind toate procesele alergice [3,
5, 11, 23, 26].
De asemenea, există o specificitate etnică pentru determinarea atopiei: cromozomul 2q33 este caracteristic pentru
America Latină, llq – pentru afro-americani, 20р13 – pentru
europeni, nord-americani şi englezi [3, 5].
S-a demonstrat asocierea mutaţiilor în gena Filaggrin în
DA [3, 14]. Xeroza, caracteristică pentru pacienţii cu DA,
este cauzată de mutaţii în gena care controlează sinteza genei
Filaggrin (FLG), situată pe locusul 1q21.3 [13]. Cele mai multe
dintre studiile respective au inclus pacienţii atopici cu nivelul
crescut al IgE (forma “extrinsec”).
Un deficit de cunoştinţe se constată în formele “intrinsec”
ale DA pentru identificarea genelor corespunzătoare [13].
Examinând exudatul cutanat la pacienţii cu DA “intrinsec” în
stadiul de remisiune, s-a constatat majorarea IL-4 şi IL-17 la
nivelul genei Filaggrin, comparativ cu pacienţii fără mutaţii,
ceea ce explică un nivel mai înalt al procesului inflamator
alergic rezidual în piele [14].
O privire de ansamblu permite listarea unor complexe de
cromozomi şi gene-candidaţi (tab. 1) pentru DA:
pentru IgE, participă la sinteza citokinelor, proteinelor HLA
şi receptorilor pentru IgE cu afinitate înaltă (FcεRIβ). Gena
pentru FcεRIβ determină sinteza ambelor proteine, având o
funcţie concurentă. Una dintre ele reprezintă o formă clasică
– lanţul FcεRIβ, iar alta este o variantă deformată (βT), care
previne expresia superficială a FcεRI, înglobând maturizarea
lanţului FcεRIα. Gena care codează lanţul-γ al receptorului IgE
(FcεRIγ) este situată pe cromozomul 1q23. Expresia majorată
a FcεRI este corelată cu severitatea maladiei, asigurând prezentarea cantităţilor minimale ale antigenului şi interacţiunile
cu limfocitele T. Insuficienţa răspunsului imun la atopici este
determinată de variante diverse ale structurii superficiale
proprii (TLR-toll-like-receptors), cauza fiind schimbările în
regiunea genei corespunzătoare [3].
Conform datelor unor autori, în DA se observă un defect
genic în mecanismul comutării directe a celulelor B spre sinteza IgЕ, al hiperproducerii citokinelor şi receptorilor pentru
acestea, chemoatractantelor, prostaglandinelor, celulelor
reglatoare [15, 16, 23, 26].
Transmiterea semnalului de către celulele antigen-prezentatoare dendritice spre limfocitele T asigură procesarea şi
prezentarea antigenului cu ajutorul moleculelor costimulatoare speciale. Transformarea antigenului în stare imunogenă se
determină prin capacitatea de cuplare în citoplasmă a celulelor
antigen-prezentatoare cu moleculele HLA clasa II. În fine, se
formează complexul imunogen (peptid+molecula din clasa
II). Activarea celulelor imunocompetente necesită un semnal
suplimentar, costimulator, formându-se prin interacţiunea
moleculei CD28 pe limfocitele T şi liganzii CD80/D86 pe celulele
antigen-prezentatoare. Conform unor studii, gena situată pe
cromozomul 3q21 codifică moleculele costimulatoare CD-80
(В7-1) şi CD-86 (В7-2) [5, 11, 14, 16, 23].
Un rol important îl joacă gena pentru IL-4 şi IL-13,
localizându-se cu alte molecule biologice active în aşa numitul “claster al genei IL-4” [10, 11, 16]. S-a determinat poziţia
IL-4 şi IL-13 pe locusul 5q, iar pentru receptorii acestora –
pe cromozomii 16 şi 10. Analiza cuplării de locusul genic a
demonstrat rolul principal în DA al genei IL-13, localizată pe
cromozomul 5q31-33. IL-13 reprezintă un factor de creştere
a limfocitelor B, accelerează sinteza IgE, facilitând expresia
moleculelor de adeziune şi micşorând sinteza IFN-γ de către
limfocitele Th1 activate. Cromozomul 5q31-33 conţine un
grup de gene pentru citokinele IL-13, IL-4, IL-5, GM-CSF
care sunt expresate de Th2 [3, 5, 10, 11, 16, 18, 23].
Sinteza IFN-γ se codează de 2 gene situate pe locusul 10 şi
12. IFN-γ stimulează expresia HLA şi inhibă activitatea Th2.
Pe cromozomii 12q14-q24-33 se situează gene ale INF-γ şi SCF
(SCF – o citokină care stimulează creşterea mastocitelor) [10].
S-a stabilit conexiunea pe locusul 16 dintre polimorfismul
α-receptorului IL-4 şi expresia atopiei. Mutaţia acestuia duce
la o expresie majorată (upregulation) a chemokinelor – CC,
depistate la majoritatea pacienţilor cu DA, având o acţiune de
chemoatracţie pentru monocite şi limfocitele T. S-au prezentat
date privind rolul moleculelor de adeziune în patogenia DA,
gena VCAM-1 fiind cartată pe 1p32-p31. Pe 17qll.2 se constată
o mutaţie funcţională a promouter-ului proximal al genei
Tabelul 1
Locusuri pentru maladii atopice
(Summary of Linkage Studies for Atopic Dermatitis
(James A. MacLean et al., 2001)
69
Marker
Localizare
D2S2298
2q2pter-2qt
Genă-candidat
Cromozom
IRF1
5q23-q31
Factorul de reglare a
IF-ui
5
IL9
5q22-q32
IL- 9
5
CSF-1R
5q33.2-q33.3
Receptori pentru
CSF
5
D6S291
6p21.3-6p21.2
HLA
6
FCεR1β
11q12-q13
Receptori pentru IgE cu
afinitate înaltă
11
FGF3
11q13.3
Factorul de creştere a
fibroblastelor
11
D12S1644
12q13 STAT6
(kinază celulară)
12
2
IFNG
12q24.1
IF-ul
12
IGF1
12q22-q23
Factorul de creştere a
insulin-like
12
PLA2G1B
12q23-qter
Fosfolipaza A2
12
IL-4R
16p12.1
Receptorul pentru IL-4
16
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Mecanismele imunogenetice responsabile pentru nivelul
crescut de IgE la atopici pot fi sau nu antigen-specifice. În
prima variantă au o importanţă deosebită genele din clasa
HLA-D, iar în a doua este implicat preponderent mecanismul
reglator general al răspunsului imun IgE. Datele existente
sugerează participarea mecanismelor genetice în râspunsul
imun, cuplat de markerul HLA în patogenia DA [5, 26, 27].
În pofida anumitor particularităţi populaţionale a fost
semnalată asocierea manifestărilor atopice cu sistemul HLA
[6, 18, 26, 27], alţii constată insuficienţa acestei corelări [5, 27].
În prezent, se ştie că controlul sintezei IgE-specifici este
realizat de genele clasice pentru răspunsul imun, care sunt
cuplate cu HLA. Predispoziţia ereditară în DA se confirmă
printr-o frecvenţă înaltă a asocierilor antigenelor HLA – A3,
А9, В12, В40. De asemenea, au fost descoperite corelaţii
semnificative ale expresiei DA cu antigene HLA А24, -В5,
-В9, -В12 şi -В27 [27].
S-a constatat asocierea antigenelor HLA A1, B17, B18,
DR şi combinaţia lor – B17-B18, B17-B40, A1-B35, A11-B18,
A19-B17 pentru formele grave ale DA la copiii de până la 5
ani. Rezultatele acestea au o importanţă deosebită pentru
a prognoza evoluţia bolii în stadiile precoce şi planificarea
conduitei terapeutice individuale. Prezenţa antigenelor HLA
susnumite şi combinarea lor majorează riscul dezvoltării DA
de 2,51-7,89 ori. Conform datelor altor autori, evoluţia gravă
se constată la pacienţii cu haplotipuri А2/DRЗ şi В7/DR3, iar
evoluţia uşoară este corelată cu haplotipurile A3/DR2 şi B7/
DR2 [26, 27].
A.M. Bowcock şi О.С.М. Cookson (2004) constată la pacienţii cu DA din Suedia şi Germania conexiunea maladiei cu
regiunile cromozomale lq, 3q, 5q, 16q dar, în acelaşi timp, conexiunea cu regiunea HLA (cromozomul 6) nu a fost stabilită.
S-au studiat antigenele HLA într-o familie cu DA, constatând la toţi membrii familiei cu DA haplotipuri A2, Bw35,
Cw4, demonstrând că HLA Bw35 are o frecvenţă crescută în
DA [21]. J. Gao ş. a. (2003), studiind asocierile HLA în DA şi
astm bronşic, relevă implicarea HLA-DQA1 şi HLA-DQB1 la
populaţia chineză. Studiile efectuate în populaţia din Spania
au constatat la pacienţii cu DA asocieri semnificative cu alelele
HLA-DRB1 [26, 27].
Prezintă interes studiile [27], care depistează factorii de
risc pentru dezvoltarea DA în populaţia din Siberia şi anume:
prezenţa unui genotip AA în zona promotor a genei TNFA
G-308А, asociată cu sinteza accelerată a acestei citokine; prezenţa alelei Т şi genotipului ТТ în poziţia polimorfă С-590Т a
genei IL-4; prezenţa alelei Т şi genotipului ТТ în porţiune polimorfă С-703Т a genei IL-5; prezenţa genotipului DRB1*04DQB1*0302 şi DRB1*15-DQA1*0103-DQB1*0602-8 a
genelor complexului HLA. În acelaşi timp, rolul protector în
dezvoltarea DA a fost demonstrat pentru: genotipul AG în
zona promotor a genei TNFA G-308А; prezenţa alelei С şi
genotipului СС în porţiunea polimorfă С-590Т a genei IL4;
prezenţa alelei С şi genotipului СС în porţiunea polimorfă
С-703Т a genei IL-5; tipuri de gene DRB1*15-DQA1*0102 şi
DRB1*15-DQA1*0102-DQB1*0602-8 a genelor complexului
HLA. O evoluţie indelungată şi severă a DA este asociată
În acest context, prezintă un interes deosebit gena candidată HLA. De menţionat, că primul pas în dezvoltarea reacţiei
alergice este stadiul de sensibilizare, când primul contact cu
alergenul duce la prezentarea fragmentelor antigenice procesate, legate de moleculele HLA – parte a complexului major
de histocompatibilitate (MHC). Sistemul HLA reprezintă
un set de gene, asigurând un control al răspunsului imun şi
interacţiunii celulare corespunzătoare.
Vorbind despre aspectul istoric, MHC la om s-a descoperit iniţial la leucocite, deaceea se defineşte ca şi antigene
leucocitare umane (Human Leucocyte Antigen – HLA). Sunt
cunoscute trei clase de molecule HLA:
• clasa I (A, B, şi C), polimeri mici (aproximativ 9 aminoacizi în lungime), se prezintă în interiorul celulei, având
capacitatea de a lega antigenii proteici endogeni şi de a-i
prezenta spre limfocitele T CD8 (citotoxice);
• clasa II (DP, DM, DOA, DOB, DQ şi DR), antigenii fiind
în exteriorul celulei, de asemenea, au
• funcţia de a cupla peptide, dar exogene, prezentându-le
spre limfocitele T CD4 (limfocite T-helper), favorizând
şi multiplicarea celulelor T-helper, precum şi sinteza accelerată a anticorpilor de celule B. Sunt prezente numai
pe celulele prezentatoare de antigen: CLs, macrofage,
celule dendritice, limfocite B;
• clasa III, codifică componente ale sistemului complementului.
Există zeci de variante HLA de fiecare tip, notate cu litera corespunzătoare, tipul şi numărul alelei (ex. HLA A3,
A66, B7, B27, C3, C9, DR3, DR4 etc.). Fiecare om are pe
suprafaţa celulelor sale 2 tipuri distincte de molecule HLA
de tip A, 2 – de tip B, 2 – de tip C şi 2 – de tip DR, una fiind
moştenită de la mamă şi alta de la tată. Astfel, există foarte
multe posibilităţi de combinaţie a diferitelor tipuri de HLA,
ceea ce face ca fiecare om să aibă, practic, o combinaţie HLA
distinctă. Datorită recunoaşterii HLA de către limfocitele T
citotoxice, aceste molecule determină toleranţa sau rejetul
grefelor. Cu cât combinaţia de HLA este mai asemănatoare
între donor şi recipient, şansa de supravieţuire a grefei este
mai mare. Determinarea combinaţiei de molecule HLA şi
identificarea unui donor compatibil este esenţială pentru
efectuarea unui transplant reuşit (mai ales transplantul de
rinichi, măduvă) [26, 27].
Aşadar, sistemul HLA se referă la genomul răspunsului
imun (IR) de tip puternic sau slab pentru alergeni anumiţi,
în dependenţă de capacitatea peptidelor imunodominante a
alergenilor de a interacţiona cu centrele peptid-ligande ale
individului. Interacţiunea peptidelor HLA cu TCR (T-cell
receptor) cu mare afinitate formează răspunsul de tip Th1, iar
cu afinitate mică – răspunsul Th2. Sunt importante şi structurile superficiale ale celulelor prezentatoare şi ale citokinelor.
Limfocitele T cutanate au o activitate superioară cu un suport
de antigeni liganzi HLA-DR şi Fc [18, 26, 27].
Se consideră că predispunerea de a forma un fenotip atopic este determinată de alelele “marker” HLA [26, 27]. Deci,
anumite haplotipuri HLA clasa II sunt predictori ai maladiilor
atopice [26].
70
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
cu prezenţa în genom a alelei G şi genotipului GG în zona
promotor a genei TNFA G-308А, asociat cu sinteza redusă
a acestei citokine; prezenţa genotipului ТТ în porţiunea
polimorfă С-703Т a genei IL-5 şi antigenelor HLA А9, DR3,
A2-DR3 şi B7-DR5. La pacienţii cu DA s-a constatat prezenţa
conexiunilor non-echivalente ale alelelor genei TNFA în poziţia G-308A cu alelele genelor HLA DRB1, DQA1 şi DQB1,
situate pe cromozomul 6q, alelele DRBl*13-rM-308G, şi
DQA1*01’01-TNFA-308, ceea ce nu este caracteristic pentru
persoanele sănătoase.
Aşadar, studiile privind asocierea antigenelor HLA în DA
sunt controversate şi insuficiente şi sunt cauzate, probabil, de
varietăţile populaţionale ale antigenelor [26, 27].
Determinismul genetic al DA rămâne a fi stabilit în studii complexe de identificare a locusurilor genetice esenţiale
pentru DA.
10.He JQ, Chan-Yeung M, Becker AB, et al. Genetic variants of the IL13
and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children. Genes Immun.
2003;4:385-389.
11.James A, MacLean MD, Frank J, et al. The Genetics of Atopy and Atopic
Eczema. Arch Dermatol. 2001;137(11):1474-1476.
12.Lehtonen EP, Holmberg-Marttila D, Kaila M. Cumulative prevalence
of atopic eczema and related skin symptoms in a well-baby clinic: a
retrospective cohort study. Pediatr. Allergy Immunol. 2003;14(5):405-40.
13.Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet. 2003;361:151-160.
14.Palmer CN, Ismail T, Lee SP, et al. Filaggrin null mutations are associated
with increased asthma severity in children and young adults. J Allergy
Clin Immunol. 2007;120(1):64-68.
15.Pastore S, Mascia F, Guistizieri ML, et al. Pathogenetic mechanisms atopic
dermatitis. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2000;48:497-504.
16.Reich K, Westphal G, Konig IR, et al. Cytokine gene polymorphisms in
atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2003;148(6):1237-1241.
17.Romagnani S. The increased prevalence of allergy and the hygiene
hypothesis missing immune deviation, reduced immune supresission,
or both? Immunology. 2004;112:352-363.
18.Saeki H, Kuwata S, Nakagawa H, et al. HLA and atopic dermatitis with
high serum IgE levels. J. Allergy Clin. Immunol. 1994;94(3):575-583.
19.Severity scoring of atopic dermatitis: The SCORAD [Index Consensus
Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis]. Dermatology.
1993;186:23-32.
20.Schmid-Grendelmeier P, Simon D, Simon HU, et al. Epidemiology, clinical features and immunology of the “intrinsic” (non-IgE-mediated) type
of atopic dermatitis (constitutional dermatitis). Allergy. 2001;56:841-849.
21.Schultz-Larsen F, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2002;22:1-24.
22.Spergel JM, Pollfir AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J. Allergy.
Immunol. 2003;11(suppl):118-127.
23.Steinke JW, Borish L, Rosenwasser LI. Genetics of hypersensitivity.
J. Allergy. Clin. Immunol. 2003;111:495-501.
24.The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)
Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of
asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. Lancet.
1998;351:25-1232.
25.Atopic dermatitis: Guide for Physicians. Ed. by Korotkii NG. Tveri,
2003;238.
26.Galanina AV. Immunogenetic parameters change clinical and laboratory
parameters and their correction in atopic dermatitis in infants. PhD
paper work. Sciences. Kirov, 2008;202.
27.Carpova АV. Concerning analysis allele polymorphism of cytokine genes
TNFA, IL-4, IL-5 and HLA-DRB1, -DQA1, -DQB1 in different clinical
variants of atopic dermatitis. Synopsis. PhD paper work. Novosibirsk,
2009;116.
28.Maximova IuV. Pathogenetic features and Organizational Structure
hereditary diseases in Novosibirsk region: Doctor Sciences. Novosibirsk,
2011;245.
29.Russian National consensus document about atopic dermatitis. Ed. by
P.M. Khaitov, А.А. Kubanova. Moscow, 2002;192.
30.Tsoraeva ZA. Impairment of local and systemic immunity in children
with atopic dermatitis and improvement of treatment strategy. PhD
paper work. Vladikavkaz, 2007;140.
Concluzii
Studierea maladiilor multifactoriale, inclusiv a DA, necesită o abordare holistică a particularităţilor clinico-evolutive,
imuno-genetice, sistemul HLA constituind un compartiment
important în fenotipizarea DA. Diferenţierea indicilor constataţi în formele «extrinsec» şi «intrinsec» ale DA pot fi utilizate ca screening pentru determinarea factorilor de risc şi a
prognosticului maladiei, având o valoare practică în medicina
pediatrică şi de familie.
References
1.Johansson SG, Hourihane OB, Bousquet J, et al. A revised nomenclature
for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature
task force. Allergy. 2001;56:813-824.
2.Beţiu M. Eczema: oxidarea peroxidică a lipidelor, sistemul antioxidant
şi activitatea enzimelor lizozomale; corecţia terapeutică [Eczema: lipid
peroxidation, antioxidant treatment and lysosomal activity; therapeutic
correction]. Doctoral thesis in Medical Sciences. Chişinau, 2002;173.
3.Bieber T. Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2008;358:1483-1494.
4.Cock AF, Cooke RA. On the classification of the phenomena of hypersensitiveness. J. Immunol. 1923;8:163.
5.Cookson W, Moffatt MF. The genetics of atopic dermatitis. Curr. Opin,
Allergy Clin. Immunol. 2002;2:383-387.
6.Gao J, Lin JY, Qiu C, et al. Association between HLA-DQA1, DQB1
gene polymorphisms and susceptibility to asthma in northern Chinese
subjects. Chin Med J (Engl). 2003;116(7):1078-82.
7.Gell PG, Coombs RR, Lachmann PJ. Clinical aspects of immunology.
Oxford: Blackwell Sci. Publ., 1975;762.
8.Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. The Journal of Allergy
and Clinical Immunology. 2003;112(Supplement 6) (Online).
9.Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta
Dermatovener (Stokholm). 1980;92(Suppl):44-47.
71
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel diseases in children
*I. Mihu, O. Tighineanu
Research Institute for Maternal and Child Health Care. 93, Burebista Street, Chisinau, the Republic of Moldova
*Corresponding author: [email protected]. Article recieved May 17, 2013, accepted June 12, 2013
Abstract
The purpose of this review is to provide an overview and to update the information about the extraintestinal manifestations of inflammatory
bowel diseases. The inflammatory bowel diseases can be considered systemic ones as they are associated with extraintestinal manifestations (25-60%)
and other autoimmune diseases, affecting almost every organ - osteoarticular system, skin, liver with biliary tract, eyes, kidneys and vascular system
in particular,what is characteristic especially of Crohn’s disease. The above deseases affect 40% of children, among whom the cases of ulcerative colitis
are less specific and make up 8.4%. The extraintestinal manifestations dilemma relates to the gaps in the diagnosis of inflammatory bowel diseases, as
such manifestations are treated without a prior identification of the basic pathology, which induces the complications, sometimes irreversible. Thus, the
early diagnosis and appropriate treatment of these pathological conditions, sometimes with a much more severe evolution than the inflammatory bowel
disease itself is absolutely necessary.
Key words: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, extraintestinal manifestations, children.
Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей
*И. Миху, O. Тигиняну
Реферат
Целью данного анализа является предоставление общих сведений и обновленной информации о внекишечных проявлениях воспалительных
заболеваний кишечника. Воспалительные кишечные заболевания могут считаться систематическими патологиями, так как они ассоциированы
с внекишечными проявлениями (25-60%) или с другими аутоиммунными заболеваниями и влияют почти на каждый орган, особенно на
костно-суставную систему, кожу, печень и желчные пути, глаза, почки и сосудистую систему, что характерно для болезни Крона. Данные
заболевания охватывают 40% детей, среди которых случаи язвенного колита являются менее характерными и составляют 8,4%. Правильная
трактовка внекишечных симптомов способствует установлению правильного диагноза и назначению адекватной своевременной терапии при
таком атипичном варианте болезни, что, в свою очередь, позволяет добиться более стойкой ремиссии, избежать осложнений и препятствует
формированию резистентности к лечению.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, внекишечные проявления, дети.
Introducere
· grupul A – asociat cu colita – manifestări cutanate, oculare, articulare şi bucale;
· grupul B – asociat disfuncţiei intestinului subţire – malabsorbţie, litiază renală şi veziculară, hidronefroză acalculoasă;
· grupul C – cu complicaţii nonspecifice – osteoporoză,
boli hepatice, ulcer şi amiloidoză [9].
Etiopatogeneză
Patogeneza BII şi a MEI rămâne obscură, fiind abordată
în prezent ca o corelaţie de modificări genetice şi dereglări
imunologice, determinate de interacţiunea microflorei enterice cu mucoasa, invocând lezarea barierei mucosale intestinale şi dezvoltarea BII, prin formarea de complexe imune
circulante sau răspuns inflamator sistemic. O altă ipoteză
presupune existenţa unui răspuns autoimun îndreptat împotriva unei isoforme a tropomiozinei, care se găsește la nivelul
intestinului, pielii, sinovialei, ochilor și arborelui biliar, sugerâ nd posibilitatea unui mecanism fiziopatologic comun,
manifestat prin: artrită periferică, eritem nodos, afecţiuni ale
arborelui biliar și ale ochilor [6, 7].
Deşi, boala Crohn şi colita ulceroasă nu sunt afecţiuni
clasice genetic transmisibile, este sugerat un model de susceptibilitate poligenică, interesând câteva gene predispozante, implicate în reglarea răpunsului imun pentru BII, acestea
fiind: genele complexului major de histocompatibilitate HLA
Bolile inflamatorii intestinale (BII) constituie o patologie actuală, prin creşterea constantă a incidenţei, precum şi prin afectarea sistemică a majorităţii organelor [1-5].
Această conjunctură impune abordarea multidisciplinară a
cazurilor de boli inflamatorii intestinale, pe care o poate realiza doar o echipă formată din gastroenterolog, endoscopist,
radiolog, reumatolog, alergolog, dermatolog poate realiza cu
succes managementul de conduită a pacienţilor.
Epidemiologie
Manifestările extraintestinale (MEI) sunt prezente la 2560% din copii şi adolescenţii cu BII, afectând 40% din copii
cu boala Crohn (BC), mai puţin cu colită ulceroasă (CU), iar
pentru 8,4% pacienţi manifestările extraintestinale constituie simptomatologia de debut [6, 7].
Comparând frecvenţa afectărilor extraintestinale la copii şi adulţi, la copii se remarcă o incidenţă mai diminuată a
manifestărilor musculo-scheletale (13% în BC şi 7% în CU,
iar la adulţi 28% şi respectiv 26%); oculare (mai puţin de 1%
în BC şi CU, iar la adulţi mai mult de 4% în CU); mucocutanate (7% în BC şi 1% în CU, iar la adulţi 14% şi respectiv
19%) [6, 8].
Primele referiri la asocierea bolilor inflamatorii intestinale cu manifestările extraintestinale datează încă din1976,
acestea fiind clasificate în:
72
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
clasa a II-a, situate pe cromozomul 6 (BC asociindu-se cu
haplotipul DR1/DQw5, iar CU – cu haplotipul HLA-DR2).
Afectarea articulară periferică, forma pauciarticulară se
asociază cu fenotipul HLA-DRB10103, B35 şi B27, iar forma poliarticulară se asociază cu fenotipul HLA B 44 (tab. 1),
sugerând că aceste 2 forme de afectare articulară au substrat
patogenetic diferit. De asemenea, a fost raportat că pacienţii
cu CU, cu fenotip HLA-DRB10103 au un risc mai mare de a
dezvolta artrită [7].
Tabelul 1
Asocierea formelor de artropatie enteropatică cu HLA,
după: Eduard Cabré Gelada, 2007
Artrită periferi- Artrită perifecă tip I
rică tip II
Artrită
axială
Pancreatice
Pancreatită acută
Pancreatită cronică
Pancreatită indusă medicamentos
Pancreatită biliară
Vasculare
Tromboembolii
Anemie
Leucocitoză
Trombocitoză
Hipercoagulare
Nefrourinare
Proteinurie tubulară
Nefrourolitiază
Nefrită interstiţială acută
Insuficienţă renală
Amiloidoză
Bronhopulmo- Bronşită cronică
nare
Laringotraheită
Pleurezie
Fibroză pulmonară
Pleurezie
Infecţii opurtuniste
Pericardită
26%
4%
56%
Cardiovasculare
Pericardită
HLA B*27
HLA B*35
33%
7%
19%
Neurologice
HLA B*44
12%
62%
Demielinizare
Nevrită optică
Neuropatie periferică
Encefalopatie
HLA DRB1*0103
35%
0%
6%
Notă: * manifestări extraintestinale comune BII.
Manifestările extraintestinale pot corela cu gradul de activitate al bolii, din acestea fac parte: manifestările mucocutanate (eritemul nodos, stomatita, piodermia gangrenoasă);
musculo-scheletale (artrita periferică); oculare (episclerita,
uveita, iridociclita); însă pot evolua indiferent de activitatea
procesului inflamator (spondilita anchilozantă, sacroileita,
colangita sclerozantă primară) (tab. 2).
Manifestări musculo-scheletale
Relaţia dintre artrita periferică şi BII este consemnată din
1920, iar în 1976 este redenumită în artropatia enteropatică.
Artropatia enteropatică constituie cea mai comună manifestare extraintestinală în BII, afectând 10-35%, întâlnindu-se
mai frecvent la pacienţii cu BC [3, 7].
Artropatia enteropatică poate fi: artrita periferică tip I
– forma pauciarticulară şi tip II – forma poliartculară; artrita axială: sacroileita şi spondilita anchilozantă şi alte manifestări: artralgii, entezite, tendinite, osteopatie hipertrofică,
leziuni articulare granulomatoase.
Artrita periferică afectează de la 10-50% dintre pacienţii
cu BII, 90-95% revenindu-i formei tip I. Se manifestă prin
durere, edem şi creşterea temperaturii locale a articulaţiilor
afectate [3, 10].
Forma pauciarticulară afectează până la 5 articulaţii
mari: genunchi (55%), gleznă (35%), umăr, evoluând paralel
cu puseele de activitate ale BII şi diminuarea fenomenelor
inflamatorii în câteva săptămîni [7].
Forma poliarticulară afectează simetric multiple articulaţii mici (interfalangiene proximal, metacarpofalangiene
– 18%), evoluând independent de activitatea BII, pe durate
lungi de timp (luni, ani de zile), având un tablou clinic similar poliartritei reumatoide [3, 7, 10].
Artrita axială se caracterizează printr-o prevalenţă variabilă între 3-4% (la aplicarea criteriilor New York) sau între 17-18% (la aplicarea criteriilor Grupului European de
Evaluare a Spondiloartropatiei). Un factor suplimentar care
contribuie la variabilitatea prevalenţei artropatiei axiale este
A fost demonstrată existenţa unor corelaţii dintre anamneza eredocolaterală pozitivă, extensia procesului inflamator
şi manifestările extraintestinale, dar şi descreşterea vârstei
medii de debut la grupurile părinţi-copii, sugerând un model de anticipare genetică asemănator cu cel din boala Huntington, poliartrita reumatoidă sau schizofrenie.
În funcţie de veriga etiopatogenetică implicată în BII, deosebim manifestări extraintestinale primare, având etiologie
comună cu BII şi manifestări extraintestinale secundare, dezvoltându-se în rezultatul persistenţei sindromului inflamator
cronic, iar manifestările extraintestinale mediate imun pot fi
asociate activităţii inflamatorii intestinale, având un mecanism patogenic comun (tab. 2) şi pot evolua ca maladii autoimune independente de boala intestinală [3, 7].
Tabelul 2
Manifestări şi complicaţii extraintestinale în
maladiile inflamatorii intestinale
Manifestări extraintestinale
Complicaţii extraintestinale
Musculo-sche- Artrită periferică*
letale
Spondilită anchilozantă
Sacroileită
Osteoporoză
Osteomalacie
Artrită septică
Mucocutanate Stomatită aftoasă*
Eritem nodos*
Pyoderma gangrenosum*
Fisuri anale
Fistule
Vitiligo
Alopecie areată
Candidoză
Oftalmologice Irită/uveită*
Episclerită
Sclerită
Conjuctivită
Keratopatie
Infecţii opurtuniste
Hepatobiliare
Colelitiază
Steatoză hepatică
Colangită sclerozantă
primară
Ciroză biliară
73
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
omiterea pacienţilor asimptomatici. Unele studii au estimat
că peste jumătate dintre pacienţii cu spondilită anchilozantă
au colită microscopică şi că mulţi dintre aceştia dezvoltă ulterior boala Crohn clinic manifestă [1, 3, 7, 10].
Osteoporoza sau osteopenia afectează 23-59% dintre
pacienţii cu BII [11], cu o prevalenţă variabilă de la 2% la
30% pentru osteoporoză şi 40-50% pentru osteopenie. Cauzele, posibil, ar fi: tratamentul glucocorticoid, fenomenele inflamatorii sistemice, rezecţiile intestinale şi deficitul de
vitamina D [11]. American College of Gastroenterology şi
American Gastroenterological Association, 2009 recomandă
screening-ul selectiv al pacienţilor cu BII, aflaţi la tratament
cu glucocorticosteroizi mai mult de 3 luni sau prezenţa istoricului de fracturi [11], pe când pacienţii fără tratament
glucocorticoid au risc de a dezvolta osteoporoza, similar
populaţiei generale, astfel screening-ul nefiind necesar. Osteonecroza aseptică este o complicaţie rară, dar gravă la pacienţii cu BII, care administrează glucocorticoterapie în doze
mari, pentru mai mult de 3 luni [11].
Manifestări dermatologice
Incidenţa manifestărilor cutanate variază între 2 şi 34%,
dintre care 10% sunt apreciate la momentul stabilirii diagnosticului de BII, iar în 20% apar pe parcurs, fiind mai frecvent întâlnite la pacienţii cu BC (24,3%) decât la cei cu CU
(13,9%) [3, 12].
Eritemul nodos este cea mai frecventă manifestare cutanată, afectând până la 3% dintre copiii şi adolescenţii cu BC.
Aproximativ 75% dintre pacienţii cu eritem nodos dezvoltă
în cele din urmă artrită. Mecanismele fiziopatologice rămân
neelucidate, dar s-a observat asocierea eritemului nodos, similar uveitei şi artritei din BII, cu gene din regiunea HLA-B
a cromozomului 6.
Paniculita septală (inflamaţia hipodermului) favorizează
apariţia unor noduli subcutanaţi roşii-violacei, dureroşi, localizaţi pe feţele de extensie ale membrelor, iniţial pretibial,
care se vindecă complet, fără cicatrice.
Pyoderma gangrenosum afectează circa 0,5-2% dintre
pacienţii cu BII, iar 36-50% dintre pacienţii cu pyoderma
gangrenosum prezintă sau vor fi diagnosticaţi şi cu BII [13].
Leziunea iniţială este o pustulă, cu localizare preferenţială
la nivelul extremităţilor, pe vechi cicatrici sau traumatisme
recente (fenomen numit patergie), iar ulterior trece în ulcer
cu baza necrotică, care se extinde în suprafaţă şi profunzime,
distrugând suprafeţe mari cutanate. Pyoderma gangrenosum
este cea mai gravă manifestare cutanată asociată BII, fiind o
leziune care persistă sau se poate extinde în pofida tratamentului adecvat.
Stomatita aftoasă afectează 10% dintre bolnavii cu CU
şi 20-30% dintre pacienţii cu BC, se caracterizează printr-o
evoluţie favorabilă şi regresie clinică rapidă odată cu intrarea
în remisiune a BII [3, 13].
Manifestări hematologice şi vasculare
Anemia în BII are o etiologie plurifactorială. Rectoragiile cronice induc anemie hipocromă microcitară, asociată cu
hiposideremie şi hipoferitinemie; însă în acelaşi timp, citokinele proinflamatorii, pe de o parte, blochează transportul
fierului la sistemul reticuloendotelial şi, pe de altă parte, in-
hibă producerea de eritropoietină [14]. Alte mecanisme care
pot interveni sunt: malabsorbţia fierului şi vitaminei B12, deficitul de folat (malabsorbţie, reacţii adverse ale terapiei cu
sulfasalazină, azatioprină şi metrotrexat) [3, 14].
Concentraţiile crescute de factor V, VIII, fibrinogen şi scăzute de antitrombină III determină starea de hipercoagulabilitate, fiind evidentă mai ales în plin puseu de activitate al
bolii, atât în boala Crohn, cât şi în colita ulceroasă [3, 12, 15].
Manifestările hepatobiliare includ hepatita cronică activă, colangita sclerozantă primară şi ciroza biliară, iar complicaţiile hepatobiliare ca rezultat al malabsorbţiei sărurilor biliare din ileonul terminal inflamat şi ale glucocorticoterapiei,
sunt steatoza hepatică, pericolangita şi litiaza biliară.
Colangita sclerozantă primară (CSP) este cea mai frecventă afecţiune hepatobiliară, cu prevalenţă de 2-7% [3, 12]
în CU şi 0,7-3,4% [12] în BC. Ponderea reală este subestimată, în pofida acestui fapt, incidenţa (0,9-1,3 la 100.000/an) şi
prevalenţa (8,5-14,2 la 100.000) au fost raportate a fi similare
în Oslo, Norvegia, Olmstead, SUA (Minnesota). Colangita
sclerozantă primară constituie o afecţiune inflamatorie fibrozantă primară a căilor biliare, intra- şi extrahepatice cu
evoluţie în ciroză biliară şi insuficienţă hepatică. Colangita
sclerozantă primară poate evolua asimptomatic la circa 1570% pacienţi, stabilindu-se ocazional prin nivelurile crescute
ale testelor hepatice (fosfatază alcalină, bilirubină şi transaminaze) şi/sau hepatomegalie, ceea ce invocă un diagnostic
prezumtiv pentru CSP. Forma simptomatică evoluează prin
oboseală, prurit, icter intermitent sau pierderea în greutate,
febră de origine necunoscută, dureri abdominale. Unii pacienţi pot prezenta simptomatologia hepatitei cronice sau
cirozei. Colangita sclerozantă primară se poate manifesta
prin predominarea sindromului de colestază: prurit, icter, febră, diaree sau prin prezența cirozei hepatice: hipertensiune
portală, inclusiv ascită, hemoragii ale varicelor esofagiene şi
splenomegalie. Persistenţa icterului după remiterea episodului acut indică o evoluţie severă [16].
Colelitiaza cu formarea calculilor de colesterol este
condiţionată de malabsorbţia sărurilor biliare de la nivelul
ileonului inflamat şi este întâlnită mai frecvent la pacienţii
cu BII, comparativ cu populaţia generală, în special în boala
Crohn, corelându-se cu sexul feminin şi intervenţie chirurgicală anterioară (în special rezecţie ileală) [17, 18].
Steatoza hepatică nu este condiţionată de sex, formă clinică sau activitate a BII, ci mai degrabă este o complicaţie datorată glucocorticoterapiei şi malnutriţiei, care favorizează
infiltrarea grasă a ficatului, iar hepatomegalia este în raport
direct cu gradul steatozei.
Manifestările pancreatice includ atât pancreatita acută,
cât şi cronică, fără a putea determina incidenţa reală a pancreatitei ca manifestare extraintestinală. Pancreatita indusă
de medicamente (azatioprină, mai rar glucocorticosteroizi)
apare în primele săptămâni, după iniţierea terapiei şi se ameliorează rapid după sistarea tratamentului. În boala Crohn,
complicaţiile inflamatorii regionale prin implicarea duodenului/papilei sau complicaţiile biliare pot duce la apariţia
episoadelor de pancreatită acută.
74
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Manifestări oculare
Pe lângă manifestările oculare mediate imun, cum ar fi:
conjunctivita, episclerita, sclerita, uveita, întâlnite în 10%
cazuri şi mai frecvent în boala Crohn, pot fi determinate şi
complicaţii oculare datorate terapiei cu glucocorticoizi (cataractă, glaucom) sau malabsorbţiei vitaminei A (keratopatie, cecitate nocturnă) [3, 12, 19]. Simptomele clinice comune pentru manifestările oculare se exprimă prin senzaţie de
arsură, dureri oculare, prurit, fotofobie, hiperemie conjunctivală şi sclerală, vedere înceţoşată, diminuarea/pierderea
acuităţii vizuale.
Episclerita se manifestă prin ochi roşu, iritat, asociind
senzaţia de arsură şi durere la palpare.
Uveita este întâlnită la 0,5-3% dintre pacienţii cu BII,
frecvent însoţind manifestările dermatologice și articulare,
afectând mai ales genul feminin [19]. Ea poate fi anterioară
(irita) sau posterioară şi, de obicei, bilaterală, cu un debut
insidios şi o evoluţie prelungită fără a fi neapărat paralelă cu
activitatea BII. Uveita anterioară se manifestă prin dureri
oculare, vedere înceţoşată şi fotofobie, iar la examinarea cu
lampa cu fantă se poate observa edemul perilimbic şi „inflammatory flare“ în camera anterioară a ochiului.
Complicaţiile uveitei acute pot fi: atrofia irisului, depozitele lenticulare sau sinechia. Diagnosticul şi tratamentul
prompt cu glucocorticosteroizi topici şi sistemici este esenţial, în evitarea complicaţiilor uneori ireversibile; iar sulfasalazina/mesalazina pare să prevină recurenţa episoadelor de
uveită anterioară.
References
1.Ardizzone S, Puttini PS, Cassinotti A, et al. Extraintestinal manifestations
of inflammatory bowel disease. Dig. Liver Dis. 2008;40(Suppl 2):S253-9.
2.Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, et al. The prevalence of
extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a populationbased study. Am J Gastroenterol. 2001;96:1116-22.
3.Danese Silvio, Semeraro Stefano, Papa Alffredo, et al. Extraintestinal
manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol
2005;11(46):7227-7236.
4.Williams H, Walker D, Orchard TR. Extraintestinal manifestations of
inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10:597-605.
5.Juillerat P, Mottet C, Pittet V, et al. Extraintestinal manifestations of
Crohn’s disease. Digestion. 2007;76:141-8.
6.Cabre Gelada Eduard. Manifestaciones y Complicaciones Extraintestinales de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Medico Adjunto
Servicio de Aparato Digestivo Hospital Universitari “Germans Trias i
Pujol”. Badalona, 2007.
7.Dotson JL, Hyams JS, Markowitz J, et al. Extraintestinal manifestations of
pediatric inflammatory bowel disease and their relation to disease type
and severity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51(2):140-5.
8.Jahnsen J, Falch JA, Aadland E, et al. Bone mineral density is reduced in
patients with Crohn’s disease but not in patients with ulcerative colitis:
a population based study. Gut. 1997;40:313-9.
9.Greenstein A, Janowitz HD, Sachar D. The extraintestinal complication of Crohn’s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients.
Medicine. 1976;55(4).
10.Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess
spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 2):ii1-44.
11.Rodriguez-Bores L, Barahona-Garrido J, Yamamoto-Furusho JK. Basic
and clinical aspects of osteoporosis in inflammatory bowel disease. World
J Gastroenterol. 2007;13:6156-65.
12.Rothfuss Katja S, Stange Eduard F, Herrlinger Klaus R. Extraintestinal
manifestations and complications in inflammatory bowel diseases World
J Gastroenterol. 2006;12(30):4819-4831.
13.Yuksel I, Basar O, Ataseven H, et al. Mucocutaneous manifestations in
inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:546-50.
14.Wilson A, Reyes E, Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in
inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J
Med. 2004;116(Suppl 7A):44S-9S.
15.Irving PM, Pasi KJ, Rampton DS. Thrombosis and inflammatory bowel
disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:617-28.
16.Karlsen TH, Schrumpf E, Boberg KM. Genetic epidemiology of primary
sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol. 2007;13:5421-31.
17.Fraquelli M, Losco A, Visentin S, et al. Gallstone disease and related risk
factors in patients with Crohn disease: analysis of 330 consecutive cases.
Arch Intern Med. 2001;161:2201-4.
18.Kratzer W, Haenle MM, Mason RA, et al. Prevalence of cholelithiasis in
patients with chronic inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol.
2005;11:6170-5.
19.Felekis T, Katsanos K, Kitsanou M, et al. Spectrum and frequency of ophthalmologic manifestations in patients with inflammatory bowel disease:
a prospective single-center study. Infl amm Bowel. Dis. 2009;15:29-34.
Concluzii
Maladiile inflamatorii intestinale (colita ulceroasă şi boala Crohn) sunt patologii sistemice afectând nu numai intestinul dar, practic, oricare alt organ prin diverse mecanisme
etiopatogenetice. Manifestările extraintestinale favorizează
lacunele de diagnostic ale maladiilor inflamatorii intestinale, fiind tratate primele fără a fi stabilită patologia de bază,
ceea ce a indus aceste complicaţii, uneori ireversibile, cu un
pronostic rezervat. Astfel, diagnosticarea precoce, precum și
tratamentul adecvat al acestor condiţii patologice, uneori cu
o evoluţie mai severă decât însuşi boala inflamatorie intestinală, sunt necesare pentru a ameliora evoluţia maladiilor
inflamatorii intestinale.
75
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
The early diagnostics of hearing loss in newborns and infants
S. Parii
Medpark International Hospital. 24, A. Doga Street, Chisinau, the Republic of Moldova
Corresponding author: [email protected]. Manuscript received March 04, 2013; accepted May 28, 2013
Abstract
Hearing impairment is an important disease in children of early age. As hearing loss is an invisible defect in newborns, deaf children look and behave
like newborns with normal hearing. Currently, there are technological means (otoacoustic emission, auditory evoked potentials) that allow efficient
screening of newborns hearing. These audiological investigations reflect different aspects of normal functioning of the auditory system. From March
2012 in “Medpark International Hospital” (Chisinau, Moldova) the deafness screening program involving the children born in the hospital regardless
of the presence of risk factors for hearing impairment has been functioning. The screening has been carrying out by the worked out protocol aiming to
detect the children with hearing loss and confirm the diagnosis until the age of 4-5 months to provide their early rehabilitation. By now 205 infants have
been examined, and for the second stage of screening for more detailed examination 11 infants have been chosen. From above 11 one infant has been
diagnosed with sensorineural hearing loss. The hearing screening program needs to be extended to other maternity hospitals in the country to facilitate
early diagnostics and proper rehabilitation of deaf children.
Key words: hearing loss, newborns, screening, infant.
Диагностика тугоухости у новорожденных и младенцев
С. Парий
Реферат
Слуховая патология представляет серьезную проблему у детей раннего возраста. Так как снижение слуха невозможно определить сразу
после рождения, тугоухие дети выглядят и ведут себя, как обычные новорожденные. В настоящее время существуют технологические методики
(отоакустическая эмиссия, слуховые вызванные потенциалы), которые позволяют эффективно проводить скрининг слуха у новорожденных.
Эти аудиологические исследования отражают различные аспекты функционирования слуховой системы. С марта 2012 года в “Medpark International Hospital” (Кишинев, Молдова), независимо от наличия факторов риска для развития сенсоневральной тугоухости, проводится программа
скрининга слуха, которая охватывает детей, рожденных в больнице. Скрининг проводится в соответствии с разработанным протоколом,
который направлен на выявление и подтверждение тугоухости у детей в возрасте до 4-5 месяцев и их раннюю слуховую реабилитацию. Всего
обследовано 205 младенцев, 11 из них выделили для второй стадии диагностики с целью более углубленного обследования, и в выделенной
группе у 1 ребенка была диагностирована нейросенсорная тугоухость. Программа скрининга слуха должна быть распространена и на другие
родильные дома для способствования ранней диагностики и надлежащей реабилитации детей с тугоухостью.
Ключевые слова: тугоухость, скрининг, новорожденный, младенец.
gice, metabolice şi endocrine normale. Ca urmare, afectarea
aproape a oricărui sistem al organismului uman poate determina alterarea funcţiei auditive [3, 4, 5].
O maladie relativ frecventă în rândul nou-născuţilor este
hipoacuzia neurosenzorială. Aceasta are, spre exemplu, o incidenţă de 1:630 de nou-născuţi în România. Surditatea se
întâlneşte la 1-3/1000 nou-născuţi sănătoşi şi 2-4/100 nounăscuţi internaţi în secţiile de Terapie Intensivă Neonatală.
Prevalenţa surdităţii neonatale creşte de 10-50 de ori la nounăscuţii expuşi unor factori de risc [2, 6, 7]. Dintre 10 nounăscuţi cu hipoacuzie congenitală, 9 provin din părinţi care
nu au probleme de auz. Fiindcă hipoacuzia este un defect
invizibil la naştere, copiii hipoacuzi se comportă similar cu
cei cu auz normal. Deaceea, supunerea nou-născutului la un
test auditiv este foarte important. În lipsa unei detectări active a hipoacuziei, aceasta va fi depistată la 12-24 de luni,
atunci când părinţii sau medicul observă lipsa de dezvoltare
a limbajului la copil. Hipoacuzia severă, permanentă, dacă
nu este detectată precoce, poate avea repercusiuni grave
asupra dezvoltării vorbirii, însuşirii limbajului şi dezvoltării
cognitive [8, 9, 10].
Cercetările ştiinţifice în acest domeniu demonstrează
clar că nivelul de dezvoltare a limbajului este semnificativ
Auzul normal este o condiţie obligatorie pentru dezvoltarea unei comunicări verbale optime. Datorită acestui simţ,
avem posibilitatea de a percepe ceea ce se întâmlă în jurul
nostru. Fără cuvintele auzite şi vorbite, persoanele nu şi-ar
putea împărtăşi semenilor lor ideile, gândurile şi sentimentele. Importanţa organului auditiv nu este apreciată de omul
sănătos, decât atunci când observă scăderea auzului. Orice
dificultate în perceperea sunetelor poartă numele de surditate sau hipoacuzie. Termenul defineşte nu o maladie, ci un
simptom care poate fi întâlnit în cele mai diverse afecţiuni
auriculare. Dispariţia totală a auzului se numeşte cofoză.
Actualmente, în lume sunt peste 700 mln. de oameni,
care suferă de surditate şi acest număr este în creştere. Către
anul 2020 numărul persoanelor cu handicap auditiv va depăşi cifra de 1 mlrd. [1, 2].
Analizatorul auditiv reprezintă o structură morfologică
complexă şi depinde de funcţia eficientă a mai multor sisteme: integritatea anatomică a urechii medii şi urechii interne,
integritatea mecanică şi celulară a organului Corti, homeostaza mediului biochimic şi bioelectric al urechii interne,
integritatea anatomo-funcţională a căilor de conducere nervoasă auditivă şi a nucleelor centrale subcorticale şi corticale. Acestea sunt condiţionate de funcţii vasculare, hematolo76
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
msec). OEAT sunt absente la persoanele cu o hipoacuzie cohleară mai înaltă de 30 decibeli (dB) şi retrocohleară la o surditate nu mai mare de 80 dB [7, 8]. Acestea sunt tipurile de
otoemisii cel mai des întrebuinţate, mai ales în „screeningul”
surdităţii la copiii de vârstă precoce, fiind o metodă obiectivă, neinvazivă, rapidă (1-5 min), cu o mare sensibilitate
[5]. OEAT este lipsită însă de selectivitate de frecvenţă [10].
Această insuficienţă a stat la baza cercetării şi desfăşurării
unei noi metode de înregistrare a OEA, şi anume, înregistrarea produselor de distorsiune a otoemisiei acustice (PDOEA). Produsul de distorsiune se manifestă ca un al treilea
sunet care este auzit în urma stimulării simultane cu două
tonuri pure (ale căror frecvenţe sunt într-un anumit raport)
[5, 29, 30, 31].
Mijloacele tehnologice actuale (otoemisiuni acustice, potenţiale evocate auditive determinate automat) sunt cruciale
în diagnosticul precoce al deficienţelor auditive la copii [3,
4, 5]. Aceste investigaţii audiologice reflectă aspecte diferite
ale funcţionării normale a sistemului auditiv: OEA evaluează funcţia urechii interne, iar ABR (Auditory Brainstem Responce, potenţiale evocate) reflectă funcţia căilor de conducere
auditivă până la nivelul trunchiului cerebral. Cea mai eficientă modalitate de screening se bazează pe asocierea celor
două teste obiective de mai sus. Astfel, creşte numărul copiilor hipoacuzici depistaţi corect şi scade rata rezultatelor falspozitive (copii cu auz normal care nu trec testul de screening
prin OEA) [32, 33, 34, 35]. Aceste metode de screening sunt
utilizate în Occident încă din anii 1990. Un program de screening universal al auzului la nou-născut, bazat pe OEA şi
ABR, are o sensibilitate (procentajul nou-născuţilor hipoacuzici, detectaţi în cadrul screeningului) apropiată de 100%
şi o specificitate (procentajul nou-născuţilor cu auz normal
care trec testele de screening) mai mare de 90%. Echipamentele actuale de ABR (Auditory Brainstem Responce) au o rată
scăzută (2%) de rezultate fals pozitive. Metodele de screening teste sunt non-invazive şi se desfăşoară în timpul somnului sau când copilul este liniştit [32, 36, 37, 38].
Principii de bază ale evaluării auditive la sugari
• Pierderea de auz poate fi confirmată în primele luni
de viaţă.
• Un complex de teste este necesar pentru confirmarea şi
descrierea pierderii de auz.
• Rezultatele evaluării audiologice sunt importante pentru
planificarea strategiilor de intervenţie.
Evaluarea audiologică la sugari este un proces în derulare. Ex: niveluri prag comportamentale pot fi obţinute cel mai
devreme la vârsta de 6 luni [10, 38, 40].
Cerinţe pentru obţinerea unei evaluări audiologice la
sugar
• Echipament de testare ABR capabile să inducă niveluri
de stimulare variate (click, ton burst, transductori, insert
ear phones).
• Echipament de testare pentru otoemisiuni acustice
(TEOAE şi DPOAE).
• Imitanţa acustică pentru măsurarea timpanometriei
mai bun în cazul copiilor diagnosticaţi până la vârsta de 6
luni şi care sunt reabilitaţi după diagnosticare (prin protezare auditivă sau implant cohlear), comparativ cu copiii la care
diagnosticul de hipoacuzie se stabileşte după vârsta respectivă. Se consideră că până la 80% dintre copiii hipoacuzici, la
vârsta de 5 ani, au deficienţă auditivă permanentă din perioada neonatală [7, 11, 12, 13, 14].
Hipoacuzia severă şi profundă lipseşte individul de percepţia informaţiilor acustice ale limbajului vorbit şi, ca rezultat apare imposibilitatea dezvoltării comunicării orale.
Hipoacuzia uşoară şi moderată nu împiedică în totalitate
dezvoltarea limbajului, deoarece unele informaţii ale vorbirii
sunt disponibile chiar fără amplificare [15, 16, 17].
Factorii de risc pentru dezvoltarea unei surdităţi la nounăscuţi: surditate de percepţie la rudele de primă generaţie;
rubeola suportată de mamă în timpul sarcinii, maladiile
infecţioase acute (acutizarea infecţiilor cronice) cum ar fi:
toxoplasmoza, citomegalovirusul, infecţiile herpetice, IRVA,
sifilisul etc; administrarea antibioticelor din grupul aminoglicozidelor gravidei, a macrolidelor, mai ales în combinaţie
cu diuretice de tipul furosemidei; naştere în asfixie (scorul
Apgar 0-4 la 1 min., 0-6 la 5 min.); circulară de cordon; naştere prematură (hipoponderabilitate, mai puţin de 1500 g);
hiperbilirubinemie, ceea ce a necesitat hemotransfuzie (rezus
conflict, altă incompatibilitate a mamei şi fatului); stări de
urgenţă grave, care au solicitat o ventilare pulmonară artificială, mai mult de 5 zile [1, 6, 18, 19, 20].
OEA (otoemisiuni acustice) sunt semnale acustice care
pot fi detectate în conductul auditiv extern. Acestea pot apărea spontan sau după stimularea urechii şi se datorează vibraţiilor produse în urechea internă. OEA evaluează funcţia
urechii interne şi este cel mai raspândit test de screening auditiv [5, 7, 21, 22, 23]. Testul OEA se efectuează prin plasarea
în ureche a unei sonde mici care conţine un microfon şi un
difuzor. Sonda generează sunete şi în momentul, în care cohleea procesează sunetul, un impuls electric este trimis către
creier. De asemenea, un al doilea răspuns se întoarce în canalul auditiv al copilului. Acest produs secundar reprezintă
emisiunea acustică, care va fi inregistrată de aparatul de diagnostic [24, 25, 26].
OEA au fost presupuse teoretic de biofizicianul englez
Thomas Gold (1948) şi dovedite experimental de un alt savant din Marea Britanie – David Kemp (1978) [5, 27, 28].
Se disting OEA spontane (apar în afara oricărei stimulări
sonore) şi OEA provocate (apar ca un ”ecou” după stimularea acustică) care, la rândul lor, se împart în [3, 5]: OEA tranzitorii (OEAT); OEA ca stimul – frecvenţă; OEA înregistrate
pe produs de distorsiune (PDOEA).
OEA spontane sunt prezente în lipsa unei oricărei stimulări sonore, la mai puţin de jumătate din populaţia cu auz
normal, din această cauză neputând constitui un test pentru
certificarea unui auz normal.
OEAT pot fi evocate prin stimulare externă şi înregistrate
de la aproape orice ureche cu auz normal în zona frecvenţelor medii de 1000 Herzi (Hz.), ele apărând peste un anumit interval de timp după expunerea stimulului sonor (5-6
77
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
Interpretarea rezultatelor
• Dacă OAE sunt prezente pe toată raza frecvenţială de la
1000 la 4000 Hz, poate fi exclusă o hipoacuzie periferică.
• Dacă nu există factori de risc pentru suspectarea neuropatiei auditive, ABR nu este necesar.
• Dacă ABR cu click şi OAE sunt normale, testarea este
terminată.
• Hipoacuzia este confirmată atunci când pragul auditiv
la ABR este ridicat.
• La sugarii supuşi ABR, dar care nu au trecut OAE trebuie
exclusă patologia urechii medii sau neuropatia auditivă.
• Indiferent de situaţie, părinţii trebuie să dea informaţii
despre dezvoltarea limbajului, despre începutul hipoacuziei sau progresarea ei.
(frecvenţa pentru sugarii până la 6 luni – 1000 Hz) şi nivelului prag al reflexului acustic la – 500, 1000, 2000 Hz.
• Echipament adiţional necesar pentru derularea evaluării
prin audiometrie comportamentală – cameră insonoră;
testare în câmp liber; echipament pentru audiometrie
cu întărire vizuală.
Calificarea personalului: Medic ORL cu competenţă în
audiologie; asistent audiometrist.
Protocolul pentru evaluarea audiologică a sugarului
oIstoricul copilului – evidenţierea factorilor de risc
care indică pierderi de auz la sugari.
oInspecţia otoscopică - se verifică dacă conductul auditiv extern (CAE) este curat şi nu are cerumen.
oImpedansmetria - determinarea stării urechii medii,
reacţia comportamentală.
oOAE, ABR.
Date raportate pentru o hipoacuzie confirmată
• Hipoacuzia confirmată de o baterie de teste ca fiind mai
mare de 20 dB HL.
• Hipoacuzia congenitală permanentă include ambele
pierderi de auz (atât de transmisie cât şi neurosenzorială) datorată, de exemplu, unei anomalii craniofaciale,
fixare osiculară.
• Hipoacuzia tranzitorie, nu permanentă (datorată otitei
seroase etc).
• Hipoacuzia dobândită, apărută după naştere (de exemplu meningita).
• Lateralitatea hipoacuziei – unilaterală sau bilaterală.
Gradul hipoacuziei unilaterale se raportează în funcţie
de urechea mai slabă. Gradul hipoacuziei bilaterale se
raportează în funcţie de urechea mai bună.
• Gradul hipoacuziei este determinat de media pragurilor
auditive pe frecvenţele 500, 1000 şi 2000 Hz. Rezultatele
la 4000 Hz trebuie să fie raportate dacă pierderea este
mai mare de 20 dB HL [2, 4, 8].
Evaluarea prin OEA
• Presupune folosirea stimulilor adecvaţi; testarea într-o
cameră liniştită, iar copilul să fie calm.
• Normal – o sensibilitate poate fi dedusă pentru toate
frecvenţele la care OAE sunt prezente.
• Absenţă OAE – poate indica o pierdere de auz senzorială
mai mare de 30-35 dB HL şi/sau o disfuncţie a urechii
medii.
• Parţial normal – prezenţa OAE la câteva frecvenţe
dar nu la altele, poate ajuta la estimarea configuraţiei
audiometrice.
Evaluare prin ABR
• nivelul prag ABR este obţinut pentru determinarea
severităţii, configuraţiei şi tipului de hipoacuzie;
• nivelul prag ABR cu click care identifică hipoacuzie la
nivelul frecvenţelor de 2000 Hz şi 4000 de Hz;
• nivelul prag cu ton burst la 500 Hz şi la o frecvenţă înaltă
minimă (2000, 3000 şi/sau 4000 Hz) va ajuta la estimarea
configuraţiei pierderii de auz;
• evaluarea latenţei absolute pentru undele I, III şi V - nivel
înalt (70-80 dB HL) click ABR;
• evaluarea latenţelor inter peack pentru undele I-III,
III-V şi I-V;
• dacă nici un răspuns neural nu este identificat - compararea înregistrărilor obţinute la click-urile cu rarefacţie
şi condensaţie prezentate de la 80 la 90 dB nHL, folosind
o rată rapidă click (mai mare de 30/sec.), iar dacă este
observat un răspuns (microfonie cohleară), poate fi
prezentă o neuropatie auditivă.
Descrierea succintă a etapelor de screening
Etapa I. Se efectuează: otoscopia, impedansmetria şi înregistrarea OEA. Otoemisia acustică screening: PASS – copilul a trecut testul şi are un prag de auz de peste 30 dB, celulele
senzoriale ale organului Corti funcţionează normal REFER
– copilul nu a trecut testul, dar aceasta nu înseamnă neapărat că copilul este hipoacuzic, ci doar că otoemisiile acustice
sunt absente şi urmează să facă investigaţii mai complexe.
Se completează un chestionar cu evaluarea factorilor de risc
pentru hipoacuzie din perioada ante-, intra-, postnatală.
Toţi copiii care se încadrează în factorii de risc pentru surditate vor face evaluări obligatorii, chiar dacă la naştere au
trecut testele de auz 1 dată la 6 luni până la vârsta de 2 ani şi
apoi anual, până la vârsta de 3 ani. Dacă rezultatele la OEA
sunt REFER (zgomotul ambiental înalt, subiectul este agitat
şi înregistrarea nu este valabilă) alte teste de OAE sunt efectuate peste o săptămână de la prima testare.
Etapa II: Dacă rezultatul este încă REFER, copilul este
programat pentru ABR screening/clinic în primele 3 luni de
la a doua testare. Absenţa undei V (cinci) la testul ABR cu
stimulare la intensitate maximă necesită efectuarea la vârsta de 7 luni a potenţialelor auditive evocate precoce (ABR)
Integritatea urechii medii (impedansmetrie)
• Măsurătorile imitanţei acustice pot ajuta la definirea
viitoare a tipului de hipoacuzie.
• Timpanometria evaluează funcţia urechii medii.
• Nivelurile prag ale reflexului acustic pot ajuta la prezicerea severităţii hipoacuziei.
Răspunsul comportamental al sugarului la sunet sau
lipsa acestuia, trebuie să fie obţinut prin rapoartele părinţilor
sau direct prin observare.
78
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
tru achiziţia normală a informaţiilor sonore şi dezvoltarea
normală a limbajului copilului.
la stimulare cu tone-burst şi a potenţialelor auditive evocate precoce cu modulaţie (Auditory Steady State Responce,
ASSR).
Etapa III: Potenţialele evocate auditive la stimulare cu
tone burst: dacă ABR cu tone-burst şi ASSR este prezent la
frecvenţele de 500, 1000, 2000 si 4000 Hz până la o pierdere
de auz de până la 80-90 dB HL, se indică protezarea auditivă bilaterală a copilului. Potenţialele ASSR au următoarele
priorităţi: prezintă stimuli sonori modulaţi în amplitudine
şi/sau frecvenţă; verifică simultan 4 frecvenţe 500, 1000,
2000, 4000 Hz la ambele urechi; reduc considerabil timpul
necesar pentru investigaţie; posedă selectivitate frecvenţială,
fapt important pentru alegerea parametrilor electroacustici
ai aparatelor auditive; pot fi utilizate pentru verificarea eficacitatii protezării auditive.
Etapa IV: Absenţa undei V la ABR cu tone-burst la frecvenţele de 2000 şi 4000 Hz şi prezenţa ASSR la 2000 şi 4000
Hz la intensităţi mai mari de 90 dB HL reprezintă indicaţia
de implant cohlear. Înainte de efectuarea implantului cohlear, copilul se protezează auditiv bilateral obligatoriu, pentru
o perioadă de cel puţin 3-6 luni.
Din martie 2012, la “Medpark International Hospital“ a
demarat programul de screening al surdităţii, care cuprinde
nou-născuţii din spital, indiferent de prezenţa factorilor de
risc, pentru deficienţă auditivă. Diagnosticul precoce al hipoacuziei neurosenzoriale la copii este important deoarece
recuperarea auditiv-verbală la această categorie de pacienţi
prezintă eficienţă sporită în perioada de plasticitate cerebrală
maximă.
Screeningul se desfăşoară urmărind protocolul elaborat,
conform căruia nou-născuţii care nu trec testul prin otoemisiuni acustice, precum şi cei care îl trec dar prezintă factori
de risc, urmează a fi examinaţi în departamentul audiologie
al spitalului prin repetarea TEOEA, şi în cazul obţinerii rezultatului negativ – efectuarea ABR şi ASSR. Echipamentul
diagnostic utilizat pentru screening şi audiometrie obiectivă
(Ero-Scan, MB11, MI34) este produs de “Maico“, SUA.
Stadiul I: otoscopie, impedansmetrie (timpanometrie),
otoemisiuni acustice, stabilirea factorilor de risc pentru surditate.
Stadiul II: audiometrie comportamentală, TEOEA, impedansmetrie (timpanometrie + reflex acustic la 500, 1000,
2000 Hz).
Stadiul III: potenţiale evocate tip ABR – screening.
Stadiul IV: ABR – clinic, ASSR.
În cadrul serviciului audiometrie am examinat 205 pacienţi. Din punct de vedere al rezultatelor testelor auditive la
prima testare au fost 194 (94,63%) cazuri cu rezultate pass,
10 (4,88%) rezultate refer unilateral şi 1 (0,49%) caz refer
bilateral. În stadiile ulterioare la 1 copil a fost confirmată
deficienţa auditivă neurosenzorială.
Desfăşurarea optimă şi eficientă a screeningului auzului la nou-născuţi permite o detecţie precoce a hipoacuziei
uni/bilaterale permanente, un diagnostic obiectiv al acesteia
până la vârsta de 3 luni şi o intervenţie terapeutică adecvată
până la vârsta de 6 luni. Se asigură astfel condiţii optime pen-
Concluzii
1. Otoemisiunile acustice şi înregistrarea potenţialelor
evocate auditiv sunt principalele metode în diagnosticul precoce al deficienţelor auditive. Cea mai eficientă modalitate de
screening se bazează pe asocierea celor două teste obiective.
2. Screening-ul deficienţelor auditive neurosenzoriale
contribuie semnificativ în diagnosticul precoce al surdităţii la
copii, oferind în acelaşi timp şi date epidemiologice.
3. Programul screeningului auditiv necesită a fi extins şi
la alte maternităţi din republică pentru a facilita diagnosticul
precoce şi reabilitărea adecvată a copiilor hipoacuzici în scopul
întegrării ulterioare în societate.
4. Eficacitatea diagnosticului precoce şi ulterior al reabilitării depinde de membrii echipei din care fac parte: medici
neonatologi, familia, medic pediatru/medic de familie, audiologi, otolaringologi, psihologi, logopezi, educatori ai copiilor
cu surditate.
References
1.Ababii I, Maniuc M, Parii S, ş.a. Surditatea neurosenzorială: generalităţi
şi aspecte actuale de reabilitare auditivă electro-acustică [Senzorineural
hearing loss: generalizations and actual aspects of hearing aids]. Curierul
Medical. 2007;5:61-67.
2.Chiaburu A, Iacubiţchi A, Chirtoca D, ş. a. Screening-ul surdităţii la
nou-născuţi [Screening of hearing loss in children]. În: Anale ştiinţifice
ale USMF „Nicolae Testemiţanu” [Scientific Annals of SUMF „Nicolae
Testemitanu”] Ediţia a XII-a. Chişinău, 2011;4:361-366.
3.Altman YaA, Tavartkiladze GA. Rukovodstvo po audiologii [Handbook
on Audiology]. Moskva, 2003;360.
4.Bakoulina M, Mashkova T. Sensonevral’naya tugoukhost’: etiologiya,
terapiya, reabilitatsiya. Materialy 6 Mezhdunarodnogo Simpoziuma „Sovremennye problemy fiziologii i patologii slukha” [Sensorineural hearing
loss: etiology, therapy, rehabilitatiory. In: Abstracts of 6th International
symposium „Contemporary problems of physiology and pathology of
hearing]”. Suzdal’, 2007;103-104.
5. Pascu A. Audiometrie. Monografie [Audiometry. Monography]. Bucureşti, 2000;274.
6. Tudor A, Mazilu R, Toader M, ş. a. Diagnosticul audiologic la copil
[Audiological diagnosis in children]. In: Rezumatele Primului Congres
the Naţional de ORL Pediatrie [Abstracts of the Ist National Congress of
Paediatric Society of ENT]. Timişoara, România, 2011;37-38.
7. York J, Devoe M. Health Issues in survivors of prematurity: hearing loss.
2009. http.://www.medscape.com/viewarticle/442880_6
8. Tudor A. Depistarea surdităţii la nou-născuţi şi sugari (screening-ul
auditiv) [Detection of hearing loss in children (screening)]. http//www.
audiologie-orl.ro, 2011, Bucureşti.
9. Robinette MS, Glattke ThJ. Otoacoustic Emissions: Clinical Applications/
Ed.2nd edition. Thieme, 2002.
10.Prieve BA. Otoacoustic Emissions in Neonatal Hearing Screening. In:
Otoacoustic Emissions: Clinical Application 2nd. Thieme, 2001;348-374.
11.Bamford J, Davis A. Neonatal hearing screening: a step towards better services for children and families. British Society of Audiology.
1998;32:1-6.
12.Barsky-Firkser L, Sun S. Universal newborn hearing screening: a threeyear experience. Pediatrics. 1997;99:6.
13.American Academy of Pediatrics Taskforce on Newborn and Infant
Hearing Newborn and infant hearing loss: Detection and intervention.
Pediatrics. 1999;103(2):527-530.
14.Yoshinaga-Itano C, Sedey A, Coulter D, ş. a. Language of early-and-later
identified children with hearing loss. Pediatrics. 1998;102(5):1161-1171.
15.Moller M. Early intervention and language development in children who
are deaf and hard of hearing. Pediatrics. 2000;106(3):e43.
79
review Articles
, June 2013, Vol. 56, No 3
16.Kuhl P, Williams K. Linguistic experience alters phonetic perception in
infants by six months of age. Science. 1992;225:606-608.
17.Arehart K, Yoshinaga-Itano C, Thompson V, et al. The status of universal
newborn hearing identification and intervention systems in 16 states.
American Journal of Audiology. 1998;7(2):101-114.
18.Bamford JM, Uus K, Davis AC. Screening for hearing loss in childhood: issues, evidence and current approaches in the UK. J Med Screen.
2005;12(3):119-24.
19.Joint Committee on Infant Hearing Year 2007 Position Statement:
Principles and Guidelines for Early Hearing Detection and Intervention
Programs. Pediatrics. 2007;120:898-921. http://www.pediatrics.org/cgi/
content/full/120/4/898 (07.02.2009).
20.Yoshinaga-Itano C. From Screening to Early Identification and Intervention: Discovering Predictors to Successful Outcomes for Children With
Significant Hearing Loss. Journal of Deaf Studies and Deaf Education.
2003;8:1-11-30.
21.Lasky RE, Snodgrass E, Hecox K. Distortion-products autoacoustic
emission input/output functions as a function of frequency in human
adults. Journal American Acad. Audiology. 1994;5(3):183-194.
22.Kemp D, Ryan S, Bray P. A guide to the effective use of autoacustic
emissions. Ear Hear. 1990;11:93-105.
23.Kemp DT. Evidence of mechanical nonlinearity and frequency selective
wave amplification in the cochlea. Arch Otorhinolaryngol. 1979;224:3745.
24.Bonfils P, Uziel A. Clinical applications of evoked acoustic emissions:
results in normally hearing and hearing-impaired subjects. Ann Otol
Rhinol Laryngol. 1989;98:326-332.
25.Alien JB, Fahey PF. Using acoustic distortion products to measure the
cochlear amplifier gain on the basilar membrane. Journal Acoustic Society
America. 1992;92:178-188.
26.Yoshinaga-Itano C. From Screening to Early Identification and Intervention: Discovering Predictors to Successful Outcomes for Children With
Significant Hearing Loss. Journal of Deaf Studies and Deaf Education.
2003;8(1):11-30.
27.Uus K, Bamford JM, Taylor R. An analysis of the costs of the national
implementation of Universal Newborn Hearing Screening in England.
Journal of Medical Screening. 2006;13:14-19.
28.Uus K, Bamford JM. Effectiveness of population-based newborn hearing screening in England: Ages of interventions and profile of cases.
Pediatrics. 2006;117:e887-893.
29.Crockett R, Wright A, Uus K, et al. Maternal anxiety following newborn
hearing screening: the moderating role of knowledge. Journal of Medical
Screening. 2006;13:20-25.
30.Grill E, Uus K, Hessel F, et al. Neonatal hearing screening: modelling
cost and effectiveness of hospital and community-based screening. BMC
Health Serv Res. 2006;6(1).
31.Young AM, McCracken WM, Tattersall HJ, et al. Interprofessional
working in the context of newborn hearing screening: Education and
Social Services Compare Challenges. Journal of Interprofessional Care.
2005;19(4):386-395.
32.Uus K, Bamford JM. Maternal anxiety and satisfaction following infant
hearing screening: a comparison of the health visitor distraction test and
newborn hearing screening. Journal of Medical Screening. 2005;12:78-82.
33.Uus K, Bamford JM, Young AM, et al. Readiness of paediatric audiology services for newborn hearing screening: findings and implications
from the programme in England. International Journal of Audiology.
2005;44:712-720.
34.McCracken WM, Young AM, Tattersall HJ, et al. The impact of the National Newborn Hearing Screening Programme on Educational Services
in England. Deafness and Education International. 2005;7(4):179-194.
35.Crockett R, Baker H, Uus K, et al. Maternal anxiety and satisfaction
following infant hearing screening: a comparison of the health visitor
distraction test and newborn hearing screening. Journal of Medical
Screening. 2005;12(2):78-82.
36.Poulakis Z, Barker M, Wake M. Six month impact of false positives in
an Australian infant hearing screening programme. Archives of Disease
in Childhood. 2003;88:20-24.
37.Fortnum H, Summerfield A, Marshall D, et al. Prevalence of permanent
childhood hearing impairment in the United Kingdom and implications
for universal neonatal hearing screening: questionnaire based ascertainment study. BMJ. 2001;323:536-40.
38.Yoshinaga-Itano C. Benefits of early intervention for children with hearing loss. Otolaryngologic clinics of North America. 1999;32(6):1089-102.
39.Yoshinaga-Itano C, Sedey AL, Coulter DK, et al. Language of Early- and Later-identified Children With Hearing Loss. Pediatrics.
1998;102(5):1161-1171.
40.Stevens JC, Hall DBM, Davis A, et al. The costs of early hearing screening
in England and Wales. Archives of Disease in Childhood. 1998;78:14-19.
41.Manolache O, Marinescu B, Damean G, ş. a. Validarea testului ASSR
prin metode audiologice complementare [Validation of ASSR test by
audiological methods]. În: Rezumatele XXXII Congres Naţional ORL
din România [În: abstracts of XXXII National ENT Congress in Rumania]. Iaşi, 2010;81-82.
42.Mehl AL, Thomson V. Newborn Hearing Screening: The Great Omission.
Pediatrics. 1998;101(1):e4.
43.Finitzo T, Crumley WG. The role of the pediatrician in hearing loss.
From detection to connection. Pediatr Clin North Am. 1999;46(1):15-34.
44.National Institute of Deafness and other Communication Disorders
(NIDCD). Statistics and epidemiology. [online] [accesat 2004-2009]
http://www.nidcd.nih.gov/health/statistics/hearing.asp
45.York J, Devoe M. Health Issues in survivors of prematurity: hearing
loss. [online] [accesat 2009] http://www.medscape.com/viewarticle/442880_6.
80
, June 2013, Vol. 56, No 3
Helsingor, Nice, Berlin, Roma, Bucureşti, Praga, Paris, Istanbul, Lisboa,
Montreal, Atena, Florenţa etc.
Este Exponent of the International Academy of Pathology (Paris,
1980); membru de onoare al Asociaţiei de Gerontologie şi Geriatrie din
România (1998); Senior Societas Pathologorum Europae (Berlin, 2001);
membru al International Union of Angiology (Tokyo, 2001); membru de
onoare al Academiei de Ştiinţe Medicale din România (2002); membru al
Consiliului Ştiinţific al Societăţii de Gerontologie şi Geriatrie din EuroAsia (Moscova, 2005); membru al European Society of Pathology (Paris,
2005); membru Editorial board of Romanian Journal of Morphology and
Embryology (2005) şi Архив патологии (Moscova, 2012).
Activează, de asemenea, în rol de Preşedinte al Consiliului Societăţilor
Medicale din Republica Moldova; al Societăţilor: Ştiinţă (mun. Chişinău),
de Patologie, Cardiologie, Gerontologie; Membru al Colegiului Ministerului Sănătăţii; Vice-preşedinte al societăţii Irlanda-URSS; Membru al
Prezidiului Academiei de Ştiinţe a Moldovei.
În funcţia de rector al Institutului de Stat de Medicină din Chişinău, în
decurs de aproape un sfert de secol, a organizat instruirea a circa 20000 de
medici generalişti, pediatri, igienişti, stomatologi, farmacişti etc., care s-au
afirmat ca excelenţi profesionişti, ducând faima Alma Mater peste hotare.
Vasile Anestiadi a format o vastă pleiadă de savanţi şi profesionişti
în biomedicină. Discipolii săi au devenit profesori, titulari de catedre,
conducători de laboratoare şi instituţii fundamentale.
Ca preşedinte al Consiliului rectorilor Universităţilor din Republica
Moldova (1977-1986), profesorul Vasile Anestiadi a implementat metodologia didacticii universitare moderne, a argumentat organizarea şi construcţia sanatoriilor şi preventoriilor pentru studenţi, a centrelor – model
de odihnă şi sport pentru studenţi şi profesori, a cluburilor de estetică etc.
În calitate de deputat şi preşedinte al Comisiei pentru ocrotirea
sănătăţii, cultură fizică şi asistenţă socială a Sovietului Suprem al RSSM,
a contribuit substanţial la dezvoltarea Medicinii, Ştiinţei şi Educaţiei în
republică, a pledat şi a oficializat fondarea Institutului de Cardiologie la
20.10.85.
În perioada exercitării obligaţiilor de membru al Executivului municipiului Chişinău a pledat şi obţinut 105 hectare de teren, unde a fost
construit un campus cu centre, institute, clinici şi infrastructură adecvată.
În cele mai vitrege timpuri, a salvat de la devastare biserica „Sf. Nicolae” din Chişinău şi de la o totală ruinare şi dispariţie legendara Mănăstire
a lui Mihalcea Hâncu. Prin hotărârea CC al RSSM de la 14.07.78, la iniţiativa şi insistenţa rectorului Vasile Anestiadi mănăstirea a fost trecută sub
patronajul Institutului de Stat de Medicină din Chişinău. Timp de opt ani,
colectivitatea studenţească a muncit cu abnegaţie şi a reînviat sfântul lăcaş.
Pentru merite deosebite şi contribuţie remarcabilă la dezvoltarea
ştiinţei mediciniste, învăţământului superior medical şi farmaceutic,
precum şi asigurarea sistemului naţional de sănătate cu cadre medicale
şi farmaceutice de înaltă competenţă, domnului Vasile Anestiadi i s-a
acordat Drapelul Roşu de Muncă (1961, 1976); Insigna de Onoare (1971);
Premiul de Stat (1977); ordinul Prietenia popoarelor (1981); Gloria Muncii
(1996); Ordinul Republicii (2005); medalia S. I. Vavilov (1976); medalia
50 de ani de la Victorie (Ierusalim, 1999); Golden Fortune of International
Academic Rating of popularity; medalia Dimitrie Cantemir (2003); 60 de
ani ai AŞM (2006); Георгиевская медаль. Честь. Слава. Труд. IV степень
№ 420 (2003, Kiev); Rector de Onoare al Alma Mater (2008); Cetăţean de
Onoare al Baştinei (2011).
Ajuns astăzi la o vârstă onorabilă, academicianul Vasile Anestiadi a
rămas acelaşi om cu literă mare, corect şi disciplinat în tot ce face.
În numele colectivului profesoral-didactic şi al tineretului studios al
Universităţii Vă adresăm, stimate domnule profesor, academician Vasile
Anestiadi, cele mai cordiale felicitări cu ocazia marcantului jubileu. Vă
exprimăm alese cuvinte de mulţumire pentru munca Dumneavoastră
cu dăruire şi sacrificiu pe altarul Alma Mater. Vă dorim ca încă multe
primăveri să intre în viaţa Dumneavoastră cu zile liniştite şi fericite, cu
multă recunoştinţă din partea discipolilor şi cu simple bucurii cotidiene.
La mulţi ani!
Vasile Anestiadi, fiul lui Christoforos – descendent din elinii Bosforului şi Athenei, s-a născut la 4 mai 1928 la Sărătenii Vechi, Orhei. Pe
parcursul anilor, graţie calităţilor native şi muncii asidue, a devenit specialist în morfologie, patologie, patobiologie, angiologie, biogerontologie,
a cucerit treaptă cu treaptă gradele de doctor (1955) şi doctor habilitat în
medicină (1963), titlul ştiinţifico-didactic de profesor universitar (1964),
ulterior titlurile ştiinţifice de membru corespondent şi membru titular al
Academiei de Ştiinţe a Moldovei, fiind evaluat şi recomandat de secţiile
de profil ale AŞ URSS în 1965 şi 1972.
A absolvit cu menţiune Institutul de Stat de Medicină din Chisinău
(1951), doctorantura (1954) şi stagiul World Health Organisation - Modern
Methodology for Teachers of Medicine (1978, London).
Din 1955 îşi leagă destinul de Institutul de Stat de Medicină din Chişinău, unde evoluează în ascensiune de la asistent (1955-1958), şef catedră
Anatomie Patologică (1958-1986), prorector (1961-1963) până la rector
(1963-1986) şi preşedinte al Consiliului rectorilor din Republica Moldova.
La recomandarea celebrului savant elino-american Paris Constantinides,
fondează în cadrul Academiei de Ştiinţe a Republicii Moldova Laboratorul de Patobiologie (1986) unde, până în prezent, activează în funcţia de
director al Centrului Ştiinţific de Patobiologie şi Patologie. Este membru
al Prezidiului AŞM (1990-1995); preşedinte al Consiliului pentru Etică în
Cercetare al AŞM (2006).
Cercetările fundamentale, efectuate de savantul Vasile Anestiadi s-au
încununat cu elaborarea teoriei aterosclerozei incipiente. Introducerea
noţiunilor fundamentale noi, precum Injury, Preatherosclerosis, Pathomorphosis, Immunoinflammation, Synergism, depistarea fazelor precoce
ale aterosclerozei constituie o descoperire fundamentală, de impact, o
reorientare ştiinţifică de perspectivă.
Prezidiul Academiei de Ştiinţe Medicale a Federaţiei Ruse, prin hotărârea nr. 72 din 28.03.07 a apreciat proiectul strategic mondial „Ecopathomorphosis of Atherosclerosis”, Pathobiology and Aging (1990-2015),
realizat de profesorul Vasile Anestiadi drept cea mai bună lucrare despre
imunomorfologia aterosclerozei.
Volumul „Pathomorphosis of Atherosclerosis” a fost înregistrat de
ΑΚΑΔΗΜΙΑ ΑΘΗΝΩΝ la 31.10.08 ca piesă de patrimoniu №1321174, iar
ecobioremediul FP – EA, recent obţinut, care inhibă ateroscleroza, reduce
riscul cardiovascular, se încadrează optimal în imperativul mondial W-17
Novel Anti-Atherosclerosis treatment strategies.
Metodologia demascării precoce non-invazive a angiopatiilor (V. A.
Jr.) facilitează substanţial profilaxia, corecţia şi optimizarea tratamentului
diabetului şi aterosclerozei.
Rezultatele investigaţiilor sunt expuse în circa 700 de publicaţii: reviste
de profil, surse de circuit internaţional; diverse monografii: Атеросклероз
артерий (1967); Атеросклероз и эластика артерий (1970); Энзимы
артерий и атеросклероз (1973); Морфогенез атеросклероза (1982);
Ультраструктурные основы атеросклероза артерий (1983); Поврежденный кардиомиоцит (1991); Начинающийся атеросклероз (1991);
Атерогенез и иммунное воспаление (1997); Атерогенез (аспекты патобиологии) (2001); Atherosclerosis and Diabetes (2006); Pathomorphosis
of Atherosclerosis (2008); Atherosclerosis and Aging (2013).
În calitate de raportor, coordonator, membru al comitetelor organizatorice, preşedinte, copreşedinte, academicianul Vasile Anestiadi reprezintă
cu demnitate Republica Moldova la foruri ştiinţifice europene şi mondiale la Moscova, Sankt-Petersburg, Tokyo, Kiev, Valencia, Washington,
Ion Ababii, dr. h., profesor, academician
Rector al USMF „Nicoale Testemiţanu”
81
anniv ersaries
, June 2013, Vol. 56, No 3
inclusiv cea chirurgicală, a împărţit-o cu generozitate studenţilor de la
Universitatea de Stat din Moldova şi Universitatea de Stat de Medicină
şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”.
În întreaga sa viaţă, dl Pavel Ciobanu prestează o permanentă şi
fructuoasă activitate didactică şi medicală, concomitent cu studiul
ştiinţific asupra multor probleme actuale, dar o prioritate deosebită
acordă utilizării grefelor celulare în ortopedie şi traumatologie. Materialul experimental şi clinic, acumulat cu minuţiozitate timp de 24
de ani, a servit drept bază pentru teza de doctor habilitat: „Activizarea
osteogenezei reparatoare prin celule osteomedulare”, pe care o susţine
în 1994 în cadrul Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae
Testemiţanu”. Ulterior, din motive de sănătate, se reîntoarce la catedra
de Protecţie Civilă a Universităţii de Stat ca şef al acestei subdiviziuni,
pe care a condus-o timp de 36 de ani, până în 2007, când a fost numit
în funcţia de profesor-consultant la aceeaşi catedră, până în 2011.
Din 2011 şi până în prezent, Domnia sa activează în calitate
de cercetător ştiinţific principal în laboratorul „Inginerie tisulară
şi culturi celulare” al Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie
„Nicolae Testemiţanu”.
Domnia sa rămâne a fi un specialist unic în terapia celulară, prin
cercetările teoretice şi practice, efectuate cu contribuţia consultativă
a unor specialişti morfologi, imunologi, embriologi şi clinicişti din
URSS: I. Lavrişcelea, G.I. Govallo, A.S. Fridinştein (Moscova), F.I.
Bogdanov (Kiev), A.S. Cozliuc, N.N. Cereş, I.G. Şroit (Chişinău).
Studiile ştiinţifice ale profesorului Pavel Ciobanu, multe dintre ele fiind
de pionerat, sunt consacrate utilizării celulelor fetale umane în tratamentul deficienţelor de consolidare a fracturilor aparatului locomotor.
În 1982, pentru prima dată în lume, dl Pavel Ciobanu a demonstrat
activitatea osteogenetică a culturii de organ cu proprietăţi de a produce
ţesut cartilaginos şi osos, în lucrarea sa “Биологическая активность
аллогенных эмбриональных костномозговых клеток”, publicată în
„Бюллетень экспериментальный биологии и медицины”. Astfel,
aceste cercetări au fost printre primele care au demonstrat proprietăţile
excepţionale ale celulelor stem embrionare.
Domnia sa este autor a peste 110 lucrări ştiinţifice, inclusiv 5
monografii, două articole în publicaţii internaţionale şi 7 lucrări
instructiv-metodice în domeniul protecţiei civile şi chirurgiei reconstructive. Este autor a 24 de brevete de invenţie în medicină, inclusiv
în traumatologie, ortopedie şi chirurgie reconstructivă. Invenţiile
elaborate au fost înalt apreciate în cadrul expoziţiilor internationale
de invenţii din ţară şi de peste hotare cu 10 medalii de aur, 7 medalii
de argint şi 4 medalii de bronz.
Dl profesor Pavel Ciobanu a contribuit considerabil la formarea
multor generaţii de medici specialişti, pentru sistemul de sănătate din
Republica Moldova, cadre ştiinţifico-didactice de înaltă competenţă
pentru Alma Mater, instruiţi în cadrul Universităţii de Stat de Medicină
şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu” şi la dezvoltarea ştiinţei medicale în
domeniul celulelor stem, care este un domeniu prioritar de cercetare
la nivel mondial.
Pentru activitatea multidirecţională şi prodigioasă, profesorul
Pavel Ciobanu, este decorat cu: medaliile “Pentru desţelenire”; „Nicolae
Testemiţanu” şi insignele “Eminent al Ocrotirii Sănătăţii din URSS”,
“Eminent al “Crucii roşii” din URSS”, “Eminent al Protecţiei civile
din URSS”.
Senatul, comunitatea universitară, colegii de lucru, discipolii săi,
generaţiile de foşti studenţi, actualmente medici în ţară şi peste hotarele ei, îi aduc cu plecăciune cuvinte de mulţumire şi recunoştinţă
dascălului lor – profesorului Pavel Ciobanu, cu sincere urări de multă
sănătate şi activitate rodnică.
La mulţi ani!
Zilele acestea, Domnul profesor Pavel Ciobanu, doctor habilitat în
medicină, renumit medic ortoped-traumatolog, talentat savant, ilustru
pedagog, promotor al medicinei autohtone, cu o activitate de peste 50
de ani pe tărâmul medicinii practice şi celei pedagogice, marchează
frumoasa aniversare de 80 de ani.
Domnul Ciobanu Pavel Ion s-a născut la 12 iulie 1933, în comuna
Speia, plasa Bulboaca, judeţul Tighina, România, într-o familie de
agricultori. A copilărit în satul natal şi a învăţat la şcoala primară din
Speia, ulterior la Colegiul de medicină din Tighina, pe care-l absolveşte
în 1954 cu menţiune.
Pe parcursul anilor 1954-1960, Pavel Ciobanu studiază cu multă
sârguinţă medicina la Facultatea Medicină generală a Institutului de
Stat de Medicină din Chişinău pe care, de asemenea, îl absolveşte cu
menţiune. Încă de pe atunci, tânărul Pavel Ciobanu se evidenţia prin
activismul său în viaţa studenţească, la facultate fiind printre liderii
tineretului studios.
Activitatea practică medicală, conform repartizării, şi-o începe
la Spitalul raional Anenii Noi, în 1960, în calitate de medic-chirurg
şi medic-şef adjunct pentru activitate curativă, unde a activat până
în 1963.
În 1963, prin concurs, este admis în doctorantură la Institutul
de Ortopedie şi Trumatologie Kiev, Ucraina, la renumitul savant
academician F. Bogdanov.
În 1965, a fost selectat de Nicolae Testemiţanu, ministru pe atunci
al Ministerului Sănătaţii al Republicii Moldova, ca şef al direcţiei
generale curativ-profilactice, în această postură fiind până în 1968.
În 1967, în cadrul Alma Mater, sub egida profesorului F. Bogdanov,
susţine cu brio teza de doctor în medicină cu tema: „Reamputarea
osteoplastică a gambei cu formarea sinostozei”.
În cadrul evenimentelor antinaţionale din 1968, atunci când întreaga echipă de promotori notorii ai intereselor poporului autohton
din cadrul Ministerului Sănătăţii, condusă de renumitul profesor
Nicolae Testemiţanu a fost eliberată din funcţie in corpore, dl Pavel
Ciobanu, cu unele dificultăţi ale acelor timpuri, este angajat în cadrul
Institutului Oncologic, unde a activat în calitate de oncolog-osteolog
până în 1971. Aici, împreună cu dl conf. Nicolae Cereş începe studierea unei probleme de pionerat de maximă valoare şi complexitate
“Valoarea celulelor embrionare în stimularea osteogenezei deprimate”,
devenind unul din fondatorii direcţiei de cerectare a acestor componente ale medicinei fundamentale şi practice.
Din acel an, este angajat ca şef al catedrei Protecţie Civilă din
cadrul Universităţii de Stat din Moldova, ca apoi în perioada 19781986 să revină la cursul de perfecţionare a medicilor în Ortopedie şi
Traumatologie al Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae
Testemiţanu”, în calitate de asistent apoi şi de conferenţiar – ani de o
valoroasă activitate clinică în diagnosticarea şi tratamentul patologiilor osteoarticulare, inclusiv optimizarea consolidării fracturilor cu
celule embrionare prin metoda elaborată şi implementată de Domnia
sa încă din 1970-1971. Atenţia cu care îl ascultă pe fiecare pacient,
cunoştinţele acumulate zi de zi, timp de mai mulţi ani, i-au creat o
enormă autoritate în rândurile populaţiei. Practica bogată acumulată,
Ion Ababii, dr. h., profesor, academician
Rector al USMF „Nicolae Testemiţanu”
82
anniversaries
, June 2013, Vol. 56, No 3
În 2004, i se conferă titlul științifico-didactic de profesor universitar.
Este categoric în trasarea direcțiilor performante și utile ale
Organizației Mondiale a Sănătății, Uniunii Europene, Organizației
Internaționale a Muncii etc. Ține cursuri la Igiena mediului, Igiena
muncii, în 1994 a fondat cursul Ecologia umană, în 2007 – cursul
Promovarea sănătăţii şi Educaţia pentru sănătate şi petrece lucrări
practice la un nivel destul de înalt în limbile română şi rusă, organizează rezidenţiatul în igienă. A elaborat 7 manuale şi 4 compendii
pentru lucrări practice.
A pregătit şi publicat circa 400 de lucrări ştiinţifice, inclusiv 7
monografii şi 6 inovaţii. Multe dintre ele, la expozițiile internaționale,
au fost apreciate cu medalii de aur, argint și bronz.
Pentru monografia Igiena muncii în agrucultură, la care este
coautor, dl Friptuleac a devenit Laureat al Premiului F. F. Erisman al
Academiei de Ştiințe Medicale din Rusia. Conduce o direcţie ştiinţifică nouă a catedrei şi a laboratorului ştiinţific Igiena mediului al
Centrului Național de Sănătate Publică (CNSP), realizând o serie de
implementări în practică.
Sub conducerea științifică a profesorului Grigore Friptuleac au
fost susținute 8 teze de doctori în medicină, iar încă 6 sunt în curs de
pregătire. Discipolii domniei sale sunt încadrați în funcții responsabile
ale Serviciului de Supraveghere de Stat a Sănătății Publice, participă
activ, cu multă iscusință și demnitate la formarea cadrelor medicale
calificate.
Colaborează în permanenţă cu medicii practicieni din CNSP,
din Centrele de Sănătate Publică municipale şi raionale, este frecvent
implicat în activitatea practică în domeniul igienei de către Ministerul
Sănătății, CNSP, Centrele de Sănătate Publică (CSP) teritoriale.
A participat la realizarea mai multor proiecte naţionale (instituţionale şi din cadrul programului de stat) şi internaţionale (evaluarea
igienică a condiţiilor de instruire şi de trai ale elevilor cu maladii
respiratorii cronice împreună cu specialiştii din SUA; promovarea
sănătăţii şi profilaxia maladiilor – cu specialiştii din Germania şi
Finlanda; adaptarea sănătăţii publice la schimbările climei – în cadrul
proiectelor ONU; evaluarea calităţii apei potabile în sectorul rural şi în
instituţiile de învăţământ preuniversitar – în cadrul proiectelor UE etc.
Se bucură de autoritate printre studenţi, angajații Universităţii,
lucrătorii Serviciului Practic şi Știinţific de Sănătate Publică din țară
și de peste hotare. Este membru de onoare al Societății științifice de
Igienă și Sănătate Publică din România, membru al colegiului de
redacție al revistelor naționale (Anale științifice ale USMF „Nicolae
Testemiţanu”; Sănătate Publică, Economie și Management în Medicină; Cronica Sănătății Publice) și internaționale (Igienă și Sănătate
Publică din România, «Здоровье Общества» din Ucraina; «Вода:
Гигиена и Экология», Ucraina).
Pe parcursul mai multor ani, a fost membru al senatului și
Consiliului ştiinţific al USMF „Nicolae Testemiţanu”; Consiliului
facultăţii Medicină; Consiliului Ştiinţific al Centrului Naţional de
Sănătate Publică; preşedinte al Consiliului Ştiinţific Specializat „Igienă”; vicepreşedinte al comisiei MS de atestare a medicilor-igienişti și
a medicilor-laboranți din CSP; vicepreşedinte al seminarului ştiinţific
de profil Igienă; membru al Comisiei de experți a Consiliului Național
de Acreditare și Atestare etc.
Lucrează mult asupra popularizării ştiinţei medicale. Are publicate
multiple broşuri şi articole în presa periodică, participă activ în cadrul
emisiunilor radio și TV. Este adept al medicinii omului sănătos.
Acest jubileu este propice pentru a face unele totalizări și a trasa
noi direcții, a realiza noi proiecte pentru o viață activă, plină de sens și
planuri de viitor. În numele Senatului universității, întregii comunități
universitare, Vă urăm, dle profesor Grigore Friptuleac, multă sănătate,
realizări importante, succese notabile în activitatea de zi cu zi, multă
recunoștință din partea discipolilor. La mulți ani, dle Profesor!
Este un nume sonor în comunitatea universitară medicală. A
instruit generații și generații de medici sanitari, care merg în teritoriu
și inițiază populația, oferindu-i o educație sanitară de rigoare.
Născut la 6 iunie 1943, în comuna Scumpia, Fălești, într-o familie
de țărani gospodari, Grigore Friptuleac își începe studiile la vârsta de 6
ani. A absolvit școala medie de cultură generală din satul natal, în 1959.
În perioada 1961-1964 își face studiile la Școala de Bază de Medicină din Chișinău, absolvind-o cu mențiune. Grație acestui fapt, obține
dreptul de a fi admis fără examene, ca și alți absolvenți eminenți, la
Institutul de Medicină din Chișinău, facultatea de Igienă și Sanitarie
(ulterior numită Medicină Preventivă, apoi Sănătate Publică). Dornic de a învăța, se integrează cu multă străduință în marea familie
studențească. Reușește să-și facă studiile cu succes și concomitent,
să lucreze în calitate de asistent medical în secția chirurgie infantilă
de urgență (alături de academicianul Natalia Gheorghiu, de tinerii
chirurgi Eva Gudumac, Boris Curajos, Nicolae Șavga, Petru Moroz
etc.) la Spitalul Republican de Copii.
Absolvind facultatea în 1970, i se propune postul de asistent
universitar la catedra de Igienă generală a Institutului de Stat de
Medicină din Chișinău. S-a integrat reuşit în procesul didactic şi
metodic. Concomitent, activează fructuos în cercetarea ştiinţifică cu
tema „Caracteristica fiziologo-igienică a lucrătorilor din legumicultură
în câmp deschis”, pe care o susţine în 1979 şi obţine gradul de doctor
în medicină.
Între anii 1973-77 activează prin cumul în calitate de medic-şef
sanitar al Ştabului Republican al Detaşamentului Studenţesc din
Republica Moldova.
Pe parcursul anilor 1978-81, pe lângă lucrul de bază, a prestat
munca deloc ușoară de redactor ştiinţific netitular la editura Cartea
Moldovenească şi a redactat circa 25 de cărţi din seria „Medicina
pentru toţi”. În următorii 4 ani, dl Grigore Friptuleac activează prin
cumul ca redactor științific la redacția principală a Enciclopediei
Moldovei, unde a contribuit considerabil la editarea „Enciclopediei
medicale populare” (Chișinău, 1984, 650 p.).
Dispunând de abilități metodice și didactice, în perioada 19811988, îşi exercită obligațiile de șef de studii la catedra Igienă generală.
Din 01.02.88 este transferat la catedra de Igienă a facultății Medicină Preventivă, unde este ales prin concurs în postul de conferenţiar
universitar.
Din 1993 până în prezent, este angajat prin cumul în calitate de
șef al laboratorului științific Igiena mediului din cadrul Institutului
Moldovenesc de Cercetări Științifice în domeniul Igienei și Epidemiologiei care, ulterior, a suferit mai multe modificări, iar din 1995 este
inclus în componența Centrului Național de Sănătate Publică.
În perioada 1995-99, a deținut funcția de decan al facultății Medicină Preventivă, ulterior, împreună cu administrația universității și
cu colegii, a contribuit la redeschiderea, în 2003, a facultății Sănătate
Publică.
Din 1999, este ales în funcție de șef al catedrei Igienă, pe care o
conduce și la ora actuală. În 2001, susține cu succes teza de doctor
habilitat cu tema „Evaluarea igienică a factorilor exogeni determinanți
în geneza litiazei urinare și elaborarea măsurilor de prevenție a ei”.
Ion Ababii, dr. h., profesor, academician
Rector al USMF „Nicolae Testemiţanu”
83
, June 2013, Vol. 56, No 3
60 YEARS NEUROSURGERY IN MOLDOVA
1953–2013
DEAR COLLEAGUES AND FRIENDS,
It is our great pleasure to invite you on behalf of the Association of Neurosurgeons of Moldova to participate in the 1st
Moldo-British Neurosurgical Symposium. It is going to be an
important international event for Moldavian Neurosurgery,
Spinal Surgery and Neurology, designed to meet the specific
needs and interests of specialists from our region. We intend to
gather the enthusiastic professionals prepared to interact and
share their experience and ideas, debating current standards
and exploring future needs. One of the main topics of the
Symposium will be Spinal Neurosurgery, which is currently
underdeveloped but rapidly growing in our country. We are
proud to celebrate this year 60th Anniversary of Neurosurgery
in Moldova and would very much appreciate your participation in this important for us meeting.
I-st Moldo-British International
Neurosurgical Symposium
Chisinau, Republic of Moldova
Leogrand Hotel & Convention Center
June 13-16, 2013
Yours faithfully,
Grigore Zapuhlih, MD, PhD, Professor
President Association of Neurosurgeons of Moldova
Marcel Ivanov, MD, PhD, MSc, FRCS
Consultant Neurosurgeon and Spinal Surgeon
Honorary Senior Lecturer Sheffield University
www.fmbns.md
Honoured Guests of the Symposium
Invited Speakers
UK
Mr. David Jellinek, Sheffield
Mr. Chris Derham, Leeds
Mr. Jeremy Rowe, Sheffield
Mr. Hesham Zaki, Sheffield
Mr. Marcel Ivanov, Sheffield
Mr. Neil Chiverton, Sheffield
Mr. Umang Patel, Sheffield
Belgium
Dr. Patrick Depraetere, Roeselare
Germany
Professor Ulrich Sure, Essen
Dr. Med. Friederike Lattig, Ulm
Dr. Med. Vazifehdan Farzam, Stuttgart
Russia
Professor Kravetz Leonid, Nijnii Novgorod
Turkey
Professor Ergun Daglioglu, Ankara
USA
Muwaffak M. Abdulhak, MD, Detroit
Mr. Iurie Leanca, Prime-Minister of the Republic of Moldova
Mr. Phil Batson, British Ambassador in Moldova
Mr. Andrei Usatai, Minister of Health
of the Republic of Moldova
Mrs. Nicola Harrington, UN Resident
Coordinator in Moldova
Gheorghe Duca, academician, President
of the Academy of Sciences of Moldova
Ion Ababii, academician, Rector of the University
of Medicine and Pharmacy “Nicolae Testemitsanu”
Vladimir Hotineanu, academician, Chairman
of the Parliamentary Committee on Health
Presidents of the Symposium
Professor Grigore Zapuhlih (Moldova)
Marcel Ivanov, MD, PhD, MS (United Kingdom)
Co-Presidents of the Symposium
Professor Stanislav Groppa (Moldova)
Professor Alexandru Ciurea (Romania)
84