Nieuwe inzichten in de pathogenese en behandeling

Nieuwe inzichten in de pathogenese en behandeling van inflammatoire darmziekten
Séverine Vermeire, Paul Rutgeerts
Inflammatoire darmziekten wordt beschouwd als een multifactoriële aandoening. De meest recente
hypothese in dit perspectief is dat ziekte van Crohn en colitis ulcerosa ontstaan door het verlies van
tolerantie tegen de commensale darmflora in erfelijk voorbeschikte personen. De oorzaak van het
tolerantieverlies is nog niet opgehelderd, maar zou kunnen bestaan in een verhoogde
doorgankelijkheid van de darm door bepaalde voedingselementen ingenomen tijdens de kinderjaren.
Vooral het genetisch onderzoek heeft een sterke vooruitgang getoond sinds de identificatie in 2001
van NOD2/CARD15 als eerste gen voorbeschikkend voor de ziekte van Crohn. Individuen die
homozygoot of compound heterozygoot zijn (twee NOD2/CARD15 mutaties dragen) hebben 20-40
maal meer kans om de ziekte te ontwikkelen. Nochtans komen mutaties in dit gen bij meer dan de
helft van de patiënten met ziekte van Crohn niet voor en in Japan, waar ziekte van Crohn relatief
frequent is, komen zij zelfs helemaal niet voor. De ontdekking van NOD2/CARD15 heeft het belang
van bacteriële factoren in het ontstaan van ziekte van Crohn onderstreept. Het proteïne waarvoor
NOD2/CARD15 codeert wordt onder andere geëxprimeerd in de Paneth cellen van het ileum en
herkent welbepaalde bacteriële sequenties (muramyldipeptide afkomstig van peptidoglycan). Na
herkenning zullen de Paneth cellen zogenaamde defensines secreteren als reactie op invasie van
bacteriën. Recent kon worden aangetoond dat patiënten met de ziekte van Crohn een gebrek aan
defensines vertonen, en dat dit gebrek nog meer uitgesproken is in patiënten die drager zijn van één
of twee NOD2/CARD15 mutaties.
In het afgelopen jaar werden verschillende additionele genen geïdentificeerd die voorbeschikken hetzij
tot IBD (=susceptibiliteitsgenen), hetzij tot specifieke phenotypes binnen IBD. De OCTN cluster
(organic cation transporter) zou het oorzakelijke gen zijn die de regio van linkage op chromosoom 5
verklaart, alhoewel confirmatie nog op zich laat wachten. Verder zijn ook DLG5 op chromosoom 10 en
NOD1 op chromosoom 7 geïdentificeerd, doch opnieuw dienen deze gegevens te worden bevestigd
en dienen vooral meer functionele data hun relevantie aan te tonen. Inzake phenotype-modulerende
genen toont recent onderzoek aan dat HLA en Toll-like receptor allelen vooral voorbeschikken tot
colon aantasting, terwijl NOD2/CARD15 mutaties voorbeschikken tot ileum aantasting.
Op het domein van behandeling van IBD werden de afgelopen 10 jaren gekenmerkt door de
introductie van een pleiade van biologische therapieën. Onder biologische behandelingen verstaat
men een breed gamma lichaamseigen moleculen of darmflora die een therapeutisch nut hebben bij de
mens. Zowel vaccins, cytokines, groeifactoren, monoclonale antistoffen en probiotica worden in de
groep van de biologische behandelingen ondergebracht. De chimere monoclonale antistoffen tegen
tumor necrosis factor (TNF, infliximab) zijn de eerste therapieën met bewezen nut in luminele ziekte
van Crohn resistent aan steroïden en/of immuunsuppressiva en in fistuliserende (vooral peri-anale)
ziekte van Crohn. De recent afgewerkte ACT 1 en 2 studies hebben ook aangetoond dat infliximab
efficiënt is bij actieve colitis ulcerosa. Terugbetaling in deze indicatie is aangevraagd.
Nevenwerkingen van infliximab omvatten een risico op opflakkering van tuberculose, en
immunogeniciteit. Infliximab is immers een “chimeer” eiwit met 25% murine componenten. Dit leidt tot
de vorming van anti-infliximab antilichamen, die worden verantwoordelijk gesteld voor infuusreacties
en voor het verlies van effectiviteit dat bij sommige patiënten op termijn wordt waargenomen. Dit
dubbel besef van de efficiëntie van anti-TNF therapie enerzijds en van de mogelijke nevenwerkingen
anderzijds, hebben geleid tot de ontwikkeling van een volgende generatie van biologische
behandelingen. Studies met een volledig humaan (geen muiscomponent) anti-TNF antilichaam
adalimumab hebben aangetoond dat deze even efficiënt kunnen zijn in het onderdrukken van actieve
ziekte van Crohn zodat dit molecule (Humira® genaamd) met alle waarschijnlijkheid de volgende
biologische therapie zal worden die wordt terugbetaald voor ziekte van Crohn.
Naast de anti-TNF strategieën is de ontwikkeling van molecules die de migratie van leucocyten naar
de plaats van ontsteking tegengaan (de anti-integrines), reeds ver gevorderd. Nochtans is de verdere
ontwikkeling van deze medicamenten tijdelijk onderbroken omwille van enkele gevallen van infecties
in het centrale zenuwstelsel. Van zodra hier meer duidelijkheid hierover bestaat, worden deze
medicaties mogelijk terug op de markt gebracht.
In elk geval leiden geen van deze nieuwe behandelingen tot de definitieve genezing van de patiënt en
is herhaalde toediening voor elk van deze behandelingen in de meeste patiënten noodzakelijk.
Andere nieuwere behandelingen omvatten de probiotica die vooral worden onderzocht als
onderhoudsmedicatie bij ziekte van Crohn en in de postoperatieve setting (zowel bij Crohn als bij UC
na ileo-anale pouch reconstructie). Tenslotte zijn er studies lopende die het effect van visolie (omega
3 vetzuren) onderzoeken als onderhoudsmedicatie voor ziekte van Crohn.
Nieuwe inzichten in de pathogenese en
behandeling van inflammatoire
darmziekten
Séverine Vermeire, MD, PhD
Department of Gastroenterology
University Hospital Gasthuisberg
Leuven Belgium
December 11th 1931:
“I have an important scientific contribution I would like to present before
the American Gastroenterological Association. I have discovered, I
believe, a new intestinal disease, which we have named Terminal Ileitis.
Dr. Burril Crohn
Incidentie
nieuwe patienten per 100.000 inwoners per jaar
CD
UC
Timmer A, Dig dis 2003; 21: 91-104
Loftus E Jr Gastroenterol 2004; 126: 1504-1527
Loftus EV et al, Gastroenterology. 1998 Jun;114(6):1161-8.
Prevalentie
• 1-2/1.000 in Noord-Amerika en WestEuropa
• Stockholm county: 1/100
• 1.4 miljoen personen in US
• 2.2 miljoen personen in Europe
Ethnische verschillen
Ashkenazi Jews
North-American
North-European Caucasian
Asians
African-Americans
2-8
IBD: meer dan één ziekte?
Crohn’s
disease
UC-like CD
IC
IBD
Ulcerative
colitis
The IBD-puzzel…
Waarom krijgen IBD-patienten niet
allemaal dezelfde ziekte?
IBD pathogenese
Immuun systeem
Erfelijkheid
Omgeving
Genes in inflammatory bowel disease
IL 3-5,13
CCR5
TNF-R
family
CSF 2
OCTN
IBD5
GNAI2
UBE1L
NFκB
IFN-γR
hMLH1
TGF-β2
E2G
3
1
‘Significant' Linkage
IBD4
NOD2/IL-4 rec
IBD1CD10
Leukotriene B4
CARD15
NRAMP2
rec
IBD2STAT6
10
12
Replicated
Proteosome
cluster
MMP 18
TLR4
9
7
6
TCR α and δ
DLG5
NOD1EGFR
HGF
5
4
VDR
MUC 3
IL-2
gene
IL12A
TGF-β4
MICA
IBD3
Cytokine
cluster
HSPG2
HLA Class I-III
α5-integrin
Interferon γ
β7-integrin
14
CD11
16
Non-replicated
ICAM1
IBD6
C3
E-cadherin
TBXA2
19
‘'Suggestive’ Linkage*
Replicated
LTB4H
Non=replicated
Ahmad T et al. Aliment Pharmacol & Ther 2001
NOD2/CARD15 (16q)
Protein/protein
interactions
CARD 1 CARD 2
1 28
124 127
220
Oligomerization of
protein
NBD
273
577
Recognition PAMPs
LRR
744
Leu469Phe
Arg702Trp
Blau Syndrome
SNP8
1020 1040
Gly908Arg
SNP12
Leu1007fsinsC
Arg334Glu/Trp
3020insC
Blau Syndrome
SNP13
NOD2/CARD15 prevalentie
100
RR voor CD als 1 mutatie = 2-4
80
RR voor CD als 2 mutaties = 20-40
60
%
40
20
controls
CD
tt
Ar
no
el
io
H
g
on
Le
ue
In
o
Es
te
rs
Bu
ni
ng
re
rm
ei
Ve
re
u
Ab
rt
be
ut
h
C
m
ad
Ah
H
ug
o
t
0
NOD2/CARD15 and the innate
immune system
Host Response to Microbial Pathogens:
self-defense mechanisms
Plants
Membrane
Membrane
-bound R
Mammals
TLRs
Membrane
Cytosolic R
Nods
I-κB
p65
Defense response
against pathogens
NF-κB
p5
0
Defense response
against pathogens
The intestinal innate immune response
LPS
PGN
Toll Like Receptors
MyD88
I-κB
p65
Nods
I-κB
p50
NF-κB
p65
p50
p65
p50
TATA
κB binding site
Expression of genes to
control inflammation,
production of cytokines and
chemokines
Nucleus
NOD2 en lokatie van de ziekte
PAR% (excess rate of disease in individuals with mutation compared to those without)
Ileal CD
Colonic CD
NOD2
HLA
Other
N=244
Ahmad et al, Gastroenterology 2002, 122: 867-874
Ogura et al; Gut 2003; 52: 1591-1597
Defensines
Kobayashi et al Science 2005;307:731-734
The intestinal innate immune response
LPS
PGN
Toll Like Receptors
MyD88
I-κB
p65
Nods
I-κB
p50
NF-κB
p65
p50
p65
p50
TATA
κB binding site
Expression of genes to
control inflammation,
production of cytokines and
chemokines
Nucleus
Pattern recognition receptors (PRRs):
Toll Like Receptors
R9
CpG DNA
motifs
TL
R5
TL
R4
TL
R3
TL
R?
TL
R2
Leptospiral Viral ds Bacterial Bacterial
Flagellin
LPS
RNA
LPS
TL
R6
TL
R2
Mycoplasmal
Lipopetide
TL
TL
R1
TL
R2
Bacterial
lipoprotein
Toll-like Receptor Mediated diseases
Pathogen
Disease
TLR
Mechanism
Infection
bacteria
Plasmodium falciparum
Candida Albicans
Sepsis
Malaria
Candidiasis
TLR4
TLR9
TLR2
LPS-induced inflammatory gene expression+organ failure
inflammatory response by hemozoin through TLR9
Immunosuppression through TLR2
Auto-immunity
Bordetella pertussis
?
?
?
?
EAE
SLE
Diabetes
Cardiomyopathy
Atherosclerosis
TLR4
TLR9
TLR2,3,4,9
TLR2,3,4,9
TLR4
Pertussis toxin recruits T-cells to cns
Chromatin-IgG complexes activate B+dendritic cells
TLR ligands increase innate immunity
TLR L promote dendritic function by presenting heart ag
TLR signals trigger pro-inflammatory responses
Chronic inflammation
?
?
Bacteria
Bacteria
Bacteria
Asthma
IBD
COPD
Food allergy
ALD
TLR4
TLR4
TLR4
TLR4
TLR4/CD14
LPS-induced Th2 responses to inhaled ag
LPS-induced Th1 response to bacterial ag
LPS exacerbates airway inflammation
?
LPS-induced inflammation
Liew FY et al, Nature Reviews 2005
Environmental risk factors
Stress
Medication
Appendix
Luminal
bacteria
smoking
IBD
Infections
(measles, mycobacteria,
tonsillitis)
Hygiene
Diet (sugar, fat, fast
food, chewing gum,
chocolate, coca-cola,
tooth paste)
CD
•
•
•
•
•
Increases risk for CD (X2)
More severe disease course
Increased risk for surgery
Increased risk for postoperative
recurrence
Bad response to biological
treatment
UC
• Protects against UC
Previous appendectomy (OR 0.4) and current smoking
(OR 0.6) independent factors protecting against colectomy
Cosnes J et al Gut 2002
Hygiene and IBD
Conclusion:
What to tell our patients with IBD?
Optimalisatie van de
behandeling van IBD
Cyclical Nature of Ulcerative Colitis
Fluctuating disease course 3 to 7 years
after diagnosis (in %) (n = 600)
Clinical Activity
Percent of Patients
Active
18%
≥3 years: 28%
57%
<3 years: 29%
Inactive
25%
D
3
7
Years
Langholz E, et al. Gastroenterology. 1994;107:3-11
Disease activity: CD
N=373
55%
15%
30%
Munkholm P et al Scand J Gastro 1995
n=1.936 CD
Risk factors:
- Small bowel disease
- Perianal fistulas
Risk factors for recurrence after
surgery:
-Females (RR 1.2)
-Small bowel disease (RR 1.8)
-Perianal fistulas (RR 1.4)
Bernell O et al Ann Surgery 2000
Treatment goals:
are we changing the natural history?
cure
Mucosal healing
Azathioprine, infliximab
Maintenance of remission
Off steroids
Remission
Alleviate symptoms
Drugs currently used for IBD
•
•
•
•
•
Aminosalicylates
Corticosteroids
Immunomodulators
Biologicals
(Antibiotics)
Aminosalicylates in IBD
• Use high enough dosage
• Crohn’s:
• UC:
3-4 grams/day
maintenance questionable
postop recurrence prevention
positive dose/response established
combine oral and topical
maintenance benefits
• Dysplasia prevention: >1.2 grams/day
• Safe during pregnancy
Efficacy of Mesalamine
as Post-Steroid Maintenance Therapy
Prednisone 1 mg/kg for 3–7 weeks
Mesalamine 4 g added after induction
of remission (during weaning)
% Patients With
No Treatment Failure
100
80
Mesalamine (n=65)
Placebo (n=64)
60
40
20
P=0.054
0
0
60
120
180
240
300
360
420
Time to Treatment Failure (days)
Modigliani R et al. Gastroenterology. 1996;110:688.
Corticosteroids in IBD
• Effective for inducing remission
• Use high enough dosage
• Rule out abdominal sepsis!
• Do never accept maintenance steroids!!
• Consider topical steroids or budesonide
whenever possible
• Beware of the bones (add Ca/vit D)
Oral Budesonide Vs Prednisolone in Active CD
*CDAI score ≤ 150.
Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 1994;331:842-845.
Azathioprine and 6-MP
• Maintenance treatment for CD and UC
• Induces mucosal healing in
• Postoperative recurrent inflammation
• Primary colitis and ileocolitis
Azathioprine or 6-MP ?
• Azathioprine equivalent to 6-Mercaptopurin
• 88% of Aza metabolized to 6MP
• Dosis:
– 6-MP: 1-1.5 mg/kg/d
– AZA: 2-2.5 mg/kg/d
AZA and 6-MP intolerance
• 10-20% of patients discontinue AZA or 6MP due to adverse
events (AE)
• 2 Types of AE
Type A reactions:
more common, dose dependent, pharmacologically explainable
myelosuppression, hepatotoxicity, nausea & vomiting
Type B reactions:
far less common, , hypersensitivity reactions, diagnostic challenge
fever, skin rash, arthralgias, myalgias, pancreatitis
Intracellular: 6-MP taken up by
erythrocytes and organ tissues
Circulation
6-MMP
inactive
TPMT
AZA
6-MP
HGPRT
XO
6-TU
inactive
Purine
synthesis
6-MMP
ribonucleotides
TPMT
6-TIMP IMPDH
6-TGN
DNA/RNA
Cytotoxicity and
immunosuppression
11%
11%
1/300
1/300
Yates et al, Ann Int Med 1997; 126:608-14
Intracellular: 6-MP taken up by
erythrocytes and organ tissues
Circulation
6-MMP
inactive
TPMT
AZA
6-MP
Purine
synthesis
6-MMP
ribonucleotides
HGPRT
TPMT
6-TIMP
IMPDH
6-TGN
Nucleotides
XO
DNA/RNA
Cytotoxicity and
immunosuppression
6-TU
inactive
Bloedname
(cofo, leverset) één week en één maand na start!
Tweemaandelijkse bloedcontroles nadien
Altijd bloedname één week na dosisaanpassing!
Thiopurines in Pregnancy
• No difference in miscarriage, congenital
malformation, infection rate
• To be continued if needed
• But: high excretion in breast milk
Francella
Francella et
et al.,Gastroenterology
al.,Gastroenterology 2003
2003
Methotrexate in IBD
• Maintenance therapy in Crohn’s disease
• Parenteral administration in IBD!
• Start 25 mg/week IM for 12 weeks – thereafter taper to
15 mg/week SC or IM
• Always administer Folic acid 5 mg/week
• Prohibited during pregnancy!
• Interaction with cotrimoxazole
• Limited efficacy in UC?
MTX Toxicity
•
•
•
•
Can be reduced with folate supplements
Pancytopenia 1-2 %
Teratogenicity
Liver fibrosis
– Liver biopsies not justified
– Mild LFT abnormalities common
• Interstitial pneumonitis (mortality 17%)
Tweemaandelijkse bloedcontroles (cofo, leverset)
Zo hoest, dyspnoe: cave! RX thorax!
Infliximab (Remicade)
• Eerste biologische therapie voor IBD
• Anti-TNF monoclonale antistoffen
• Geindiceerd voor:
– Behandeling van luminele ziekte van Crohn resistent of
refractair aan corticoiden en/of immunosuppressiva
– Behandeling van fistuliserende ziekte van Crohn niet
beantwoordend aan klassieke therapieën
– Behandeling van matig actieve tot ernstige actieve colitis
ulcerosa refractair of intolerant voor steroiden en/of
immuunsuppressiva
• 5 mg/kg infuus om de 8 weken
Before
After 3 infusions of Infliximab
The problem of immunogenicity
Mouse antibody
Humanized antibody
Mouse
sequences
Chimeric antibody
Human
sequences
CDP571 (Humicade®)
CDP870 (PEGylated)
Infliximab
(Remicade®)
Adalimumab (Humira®)
Days until subsequent Infusion
Duration of Response by ATI
P<0.001
140
120
100
80
60
40
20
0
Negative
1.8 - 8.0 µg/mL
8.0 - 20 µg/mL
> 20 µg/mL
[Antibodies to Infliximab]
Baert F-Noman M et al NEJM 2003; 348;601-608
ATI and Immunosuppressant Tx
% of patients antibody (+)
P<0.01
100%
75.0%
80%
60%
43.0%
40%
20%
0%
n= 56 Taking
Immunossuppressant
n= 69 Not taking
Immunosuppressants
Baert F-Noman M et al NEJM 2003; 348;601-608
…which strategy is the best?
1. IFX episodic in monotherapy ?
2. IFX episodic + IS ?
NO
YES
3. IFX every 8 weeks in monotherapy ?
4. IFX every eight weeks + IS ?
5. IFX as bridge for IS?
…which strategy is the best?
1. IFX episodic in monotherapy ?
2. IFX episodic + IS ?
NO
YES
3. IFX every 8 weeks in monotherapy ?
4. IFX every eight weeks + IS ?
5. IFX as bridge for IS?
YES
YES
YES
The future of IBD treatment?
Step-up versus Top-down Trial
Newly Diagnosed Crohn (N = 129)
Step-up (N = 64)
Top-down (N = 65)
steroids
IFX (0/2/6) + AZA
IFX + AZA
+ IFX
+ (epis) IFX
+ AZA
MTX
steroids
steroids
relapse
steroids
Step-up versus Top-down Trial
Remission and no steroids
60
Top-down
Step-up
Top-down
8/64 (13%) needed
IFX at M12
45
30
15
Step-up
77%
75%
64%
48%
6 months
12 months
Step-up versus Top-down Trial
Endoscopic healing at 2 years (N=34)
75
80
% of patients
70
60
50
40
30
20
21
10
0
Step-up (n=14)
Top-down (n=20)
UC and cancer
3117 UC patients
Population-based
FU 1-60 years after D/
Risk groups:
– Extensive colitis
– Young age at onset
– UC patients with familial
risk
– UC + PSC
14,8
16
14
12
10
SIR
•
•
•
•
8
6
4
2
2,8
1,7
0
Proctitis
Left-sided
colitis
Ekbom A, New Engl J Med 1990
pancolitis
Cancer surveillance: recommendations
• UC proctitis: no data to support special
recommendations beyond those for the general
population
• Pancolitis/left-sided <8 years: same as general
population
• Pancolitis/left-sided >8 years: colonoscopy
every 1-2 years with 2-4 biopsies every 10 cm
or prophylactic colectomy
Crohn’s disease treatment algorithm
Aminosalicylates? AB?
mild
active Crohn’s disease
(luminal)
moderate
steroids: budesonide (systemic)
severe
?
surgery
refractory dependent
mechanical complication
response
azathioprine/6-MP
refractory
remission
infliximab
+/- consider switching Aza to
methotrexate 25 mg/wk IM
repeat dosing
infliximab
refractory
refractory
surgery
other biological agent
remission
decrease MTX to 15 mg /wk or
continue azathioprine/6-MP
Perianal Crohn’s Disease
Abscess
Mild + low fistulae
Moderate/severe
complex fistulae
Drainage (1)
Metronidazole (2)
(2) + setons (3)
Ciprofloxacin
+ infliximab
Local therapy
+ AZA/6-MP
Primary fistulotomy
Remission?
Yes
Observe
No
Remission?
Yes
No
Maintenance
Diversion
AZA/6-MP
Proctectomy
Infliximab
Advancement
Flap plasty