Pochodne kwasów karboksylowych

Pochodne kwasów
karboksylowych
Krystyna Dzierzbicka
O
halogenki kwasowe
R C X
O
O
R C OR'
O
amidy
R C NH2
O
sole
nitryle
R
C O
R C N
O
R C O C R'
bezwodniki kwasowe
estry
X = Cl, Br, I
Nazwy grup acylowych
O
O
O
O
R C
H C
H 3C C
CH3CH2 C
acyl
metanoil
formyl
propanoil
propionyl
etanoil
acetyl
O
O
CH3CH2CH2 C
C
butanoil
butyryl
benzoil
Reaktywność pochodnych kwasów
karboksylowych w reakcjach SN
O
R C O-
O
O
R C NH2 R C OR'
najmniej reaktywna
O O
R C O C R'
O
RC X
X = Cl, Br, I
najbardziej reaktywna
Im większy jest ujemny efekt indukcyjny (-I) i im mniejszy
dodatni efekt mezomeryczny (+M) tym większy deficyt
elektronów na węglu karbonylowym i tym szybciej zachodzi atak
odczynników nukleofilowych czyli reakcja S N(acyl).
Wzajemne przekształcanie pochodnych kwasów
karboksylowych – bardziej reaktywna pochodna może
być łatwo przekształcana w pochodną mniej reaktywną:
■ chlorki kwasowe w bezwodniki kwasowe, estry lub
amidy
O
R C
O
+ R'
C
Cl
chlorek
kwasowy
B
R'2NH
amoniak
lub amina
O
R C
NR'2
amid
O
B
R C O C R'
OH
bezwodnik
kwasowy
kwas
karboksylowy
R'-OH
B
O
R C
OR'
ester
O
+ HCl
+ HCl
O
O
CH3(CH2)5C
+ CH3(CH2)5C
Cl
chlorek
heptanoilu
kwas
heptanowy
OH
- HCl pirydyna
O
O
CH3(CH2)5C O C(CH2)5CH3
bezwodnik heptanowy
■ bezwodniki kwasowe w estry lub amidy
O
O
O
CH3C O CCH3
+ HOCHCH2CH3
bezwodnik octowy
CH3
H2SO4
- CH3COOH
alkohol
sec-butylowy
O O
R-C-O-C-R + 2R'2NH
O
CH3C O CHCH2CH3
CH3
octan sec-butylowy
O
O
R-C-NR'2 + R-C-O NH2R'2
O
CH3C O CCH3
bezwodnik octowy
+ H 2N
CH(CH3)2
p-izopropyloanilina
O
CH3C NH
CH(CH3)2
p-izopropyloacetanilid
w estry wyższych alkoholi, tzw. reakcja
transestryfikacji (alkoholiza estrów):
■ estry
O
R CH2 C
O
H+
+ R"-OH
OR'
lub
OH-
R CH2 C
+ R'-OH
OR''
■ estry w amidy
O
R-C-OR' + 2R"2NH
ester
O
R-C-NR"2 + R'-OH
amina
amid
alkohol
R': alkil lub aryl - im silniej jest ona
elektronoakceptorowa, tym reakcja biegnie szybciej
R": H; alkil lub aryl
-CCl3
-CH3
-CH2CH3
-CH3CHCH3
-C(CH3)3
malejący wpływ grupy R' na szybkość reakcji amonolizy (aminolizy)
F
F
F
F
F
NO2
NO2
CH3
NO2
malejący wpływ aromatycznej grupy R' na szybkość
reakcji amonolizy (aminolizy)
O
FCH2C OCH2CH3 + NH3
fluorooctan etylu
O
FCH2C NH2 + CH3CH2-OH
fluoroacetamid
OCH3
Estry zawierające resztę R’ ułatwiającą reakcję
amonolizy (aminolizy) nazywają się estrami aktywnymi.
Estry aktywne:
O
C
R
O
O
NO2
C
R
O
O N
O
p-nitrofenylowe
N-hydroksysukcynoimidylowe
O
N
C
O N
R
N
N-hydroksybenzotriazylowe
O
C
R
F
F
O
F
F
F
pentafluorofenylowe
O
H3 C
C
O
OEt
+ NH3 (nadmiar)
2 dni
octan etylu
H3 C
H3C
+
NH2
NO2
O
O
EtOH
etanol
acetamid
O
C
C
NO2
octan p-nitrofenylowy
+ NH3
2h
H3 C
C
NH2
acetamid
+
OH
p-nitrofenol
■ amidy 1o w nitryle przy użyciu P2O5 lub SOCl2
CH3CH2CH2 Cl
1-chloropropan
KCN
SN2
O
(CH3)2CH C
CH3CH2CH2 C N
P2O5
NH2 200 oC
2-metylopropanoamid
butyronitryl
(CH3)2CH C N
izobutyronitryl
 Reakcje pochodnych kwasów karboksylowych
a.hydroliza – chlorki i bezwodniki kwasowe bardzo łatwo
hydrolizują do kwasów karboksylowych, ich hydroliza jest
reakcją niepożądaną podczas przechowywania w
warunkach niedostatecznego zabezpieczenia przed
wilgocią z powietrza. Estry w środowisku kwaśnym
hydrolizują do kwasu i odpowiedniego alkoholu (reakcja
odwrotna do reakcji estryfikacji Fischera), a w
środowisku zasadowym (reakcja zmydlania, nieodwracalna)
hydrolizują dając mydła (np. sole sodowe lub potasowe).
Amidy są najbardziej trwałymi pochodnymi, ich hydroliza
(w środowisku zasadowym lub kwaśnym) wymaga bardziej
drastycznych warunkach niż hydroliza estrów. Nitryle
hydrolizują do kwasów karboksylowych zarówno w
środowisku kwaśnym jak i zasadowym, dając w pośrednim
etapie amidy, których na ogół się nie wyodrębnia.
O
H2O
R-CH2 C
O
R-CH2 C
X
+
OH
O
O
CH2 C
Cl
+ H2O
chlorek fenyloacetylu
O
O
R C O C R' + H2O
bezwodnik
kwasowy
HX
CH2 C
+ HCl
OH
kwas fenylooctowy
O
O
R C OH + R' C OH
kwasy karboksylowe
O
O
C OH
O
+ H2O
C OH
O
bezwodnik
ftalowy
O
kwas ftalowy
O
O
R C OR' + H2O
+ R' OH
R C OH
ester
R' = 1olub 2o grupa alkilowa
alkohol
kwas
karboksylowy
O2N
O2N
O
C
OCH3
m-nitrobenzoesan
metylu
1. H2O, NaOH
2. H
O
C
OH
+ CH3OH
kwas
m-nitrobenzoesowy
O
CH3
H3C C O C CH3
H / HOH
O H CH3
H3C C O C CH3
CH3
CH3
3o reszta alkilowa
octan t-butylu
O
CH3
H3C C OH
+
H3C
kwas octowy
CH3
C
-H
CH3
H2O
-H
C
H3C
CH2
izobuten
(CH3)3C OH
t-butanol
+ -
R C
sp
N
-I, -M
nitryl
H C N
CH3 C N
cyjanowodór
acetonitryl
nitryl kwasu mrówkowego
(powszechnie stosowany rozpuszczalnik,
(gaz)
miesza się z wodą w każdym stosunku)
R COOH
kwas
karboksylowy
1. OH / HOH
2. H / HOH
R C N
H
R C N
H / HOH
kwas
karboksylowy
nitryl
R C N H
H
nitryl
R COOH
H
O
R C N H
O
H
H
-H
O
R C
OH
kwas
karboksylowy
H / HOH
O
R C
NH2
amid
R C N H
O
H
hydroksyimina
b. redukcja – LiAlH4 - redukuje chlorki kwasowe, bezwodniki
i estry do alkoholi 1o; amidy 1o i nitryle redukuje do amin 1o;
amidy 2o - do amin 2o; amidy 3o - do amin 3o; Li(t-BuO)3AlH
(tri-tert-butyloksyhydroglinian litu) - redukuje chlorki kwasowe
do aldehydów; DIBAH (wodorek diizobutyloglinowy) redukuje
nitryle do aldehydów.
R X
halogenek alkilu
SN2 NaCN
O
R C
NH2
amid
1. LiAlH4
2. H2O
R CH2NH2
amina 1o
SOCl2
- H2O
R C
nitryl
N
1. LiAlH4
2. H2O
R CH2NH2
amina 1o
O
H3C C NHC(CH3)3
N-tert-butyloacetamid
O
C N(CH3)2
1. LiAlH4
2. H2O
1. LiAlH4
2. H2O
N,N-dimetylocykloheksylokarboksyamid
H3C CH2 NHC(CH3)3
N-etylo-tert-butyloamina
CH2 N(CH3)2
N,N-dimetylo(cykloheksylometylo)amina
O
C
C
N 1. DIBAH, toluen, -78 oC
H
2. H / H2O
3-metylo-4-(2-izopropenylocykloheksylo)butanal
3-metylo-4-(2-izopropenylocykloheksylo)butanonitryl
O
O2N
C
1. Li[OC(CH3)3]3AlH
Cl
chlorek p-nitrobenzoilu
2. H / HOH
O
O2N
C
H
p-nitrobenzaldehyd
c. reakcje ze związkami metaloorganicznymi – halogenki i
estry kwasu mrówkowego ze związkami lito- i magnezoorganicznymi
dają alkohole 2o; pozostałe estry i chlorki kwasowe dają alkohole 3o,
a nitryle prowadzą do otrzymywania ketonów. Chlorki kwasowe z
odczynnikiem Gilmana (związkiem miedzioorganicznym) dają ketony.
- +
OMgBr
O
SN(acyl)
CH3CH2 C
+ CH3CH2-MgBr
OCH3
bromek
propionian metylu
etylomagnezowy
OCH3
+
- OMgBr
O
CH3CH2 C CH2CH3
C CH2CH3
CH3CH2
CH3CH2MgBr
AN
O
CH3-CH2-C
Cl
chlorek propionylu
CH3CH2
C CH2CH3
CH2CH3
OH
H3O+
CH3CH2 C CH2CH3
CH2CH3
3-etylopentan-3-ol
O
(CH3CH2)2CuLi
CH3-CH2-C CH2CH3
Et2O
keton dietylowy
d. przegrupowanie Hofmanna – reakcja, w której
pierwszorzędowe amidy pod wpływem bromu w
środowisku zasadowym ulegają przekształceniu do
amin 1o zawierających łańcuch o jeden atom węgla
krótszy od wyjściowego amidu.
O
R C NH2
amid
Br2
4NaOH, H2O
R NH2 + 2NaBr + Na2CO3 + 2H2O
amina 1o
Mechanizm
O
O
OH
R C N H
R
H
C N
Br
H
Br
O
R C N Br
-Br
H
amid
OH
O
R N C
O
OH
R C N Br
izocyjanian
OH
R N C
R N C O
O
OH
R N C
H O
O
H2O
-CO2
R NH2 + 2NaBr + Na2CO3 + 2H2O
amina 1o
e. przegrupowanie Curtiusa – reakcja, w której chlorki
kwasowe pod wpływem azydku sodu ulegają
przekształceniu w izocyjaniany, a z nich po hydrolizie
powstają aminy 1o zawierające łańcuch o jeden atom
węgla krótszy od wyjściowego chlorku kwasowego.
O
R C Cl
O
NaN3
(-NaCl)
chlorek kwasowy
R C N N N
azydek
(-N2)
R N C O
izocyjanian
H 2O
R NH2 + CO2
amina 1o
f. przegrupowanie Beckmanna – ketoksymy w obecności
kwasów, bezwodników, PCl5 czy SOCl2 ulegają
przegrupowaniu do monopodstawionych amidów.
Przegrupowaniu ulega reszta organiczna znajdująca się
w położeniu trans do grupy hydroksylowej oksymu.
Jeżeli grupa migrująca R jest związana z
karbonylowym atomem węgla poprzez atom chiralny,
to podczas przegrupowania nie dochodzi do zmiany
konfiguracji na centrum chiralnym.
H
OH
N
O
N
H
C
R
H
C
R
R'
oksym
C
R
R'
R'
O
H
H
R
R
H
R
N
N
C
O
N
- H2O
C
H
R'
O
N
-H
C
H
R'
O
H
O
R'
C
NHR
amid
R'
OH
O
N
NH2OH x HCl
O
H / H2O
NH
NaOAc
cykloheksanon
oksym
cykloheksanonu
kaprolaktam
1. H / H2O
2. OH
NH2(CH2)5COOH
kwas 6-aminoheksanowy
g. reakcja Hella-Volharda-Zielińskiego –
α-halogenowanie kwasów karboksylowych:
O
R-CH2 C
O
X2, P
OH
R-CH C
OH
X
-halogenokwas
kwas karboksylowy
Mechanizm
O
CH3-CH2 C
OH
kwas propionowy
P + Br2
( PBr3)
OH
O
bromek
propionylu
C
CH3CH
CH3-CH2 C
Br
Br
forma enolowa
Br
O
CH3CH C
OH
Br
kwas
-bromopropionowy
PrCOOH
- PrCOBr
Br
O
CH3CH C
Br
+ HBr
Br
O
CH3CH2CH2CH2C
kwas butanowy
OH
Br2
P
O
CH3CH2CH2CHC
Br
OH
kwas 2-bromobutanowy
(kwas -bromomasłowy)
O
CH2C
O
Br2
o
OH PCl3, benzen, 80 C
kwas fenylooctowy
CHC
OH
Br
kwas
-bromofenylooctowy
h. kondensacja Claisena – reakcji ulegają
estry (zazwyczaj etylowe lub metylowe),
które posiadają dwa atomy wodoru na węglu Cα
w obecności etanolanu lub metanolanu sodu
jako zasady (żeby nie zachodziła reakcja
transestryfikacji). Nie należy stosować
wodnych roztworów wodorotlenków jako
zasady, aby uniknąć hydrolizy estrów. Estry,
które posiadają tylko jeden atom Hα dają
niższe wydajności produktów reakcji,
ponieważ reakcja jest zakończona po drugim
etapie, kiedy stan równowagi jest jeszcze
przesunięty w stronę substratów.
Poszczególne etapy kondensacji:
- powstanie karboanionu z estru posiadającego co najmniej jeden atom H
- addycja karboanionu do grupy karbonylowej;
- deprotonowanie β-oksoestru;
- zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej kwasem mineralnym i wyodrębnienie
wolnego β-oksoestru.
SN(acyl)
O
CH3CH2CH2
O
- +
EtO Na
C
CH3CH2CH
C
OCH2CH3
OCH2CH3
O-
butanian etylu
CH3CH2CH
O
H+
CH3CH2CH2
C
OCH2CH3
O
+
C CH C
CH2CH3
OCH2CH3
2-etylo-3-oksoheksanian etylu
CH3CH2OH
O
+ CH3CH2CH2 C
OCH2CH3
i. krzyżowa kondensacja Claisena – jest to reakcja
między dwoma różnymi estrami, z których jeden nie
zawiera atomów Hα
SN(acyl)
O
CH3CH2CH2
O
-
+
EtO Na
C
OCH2CH3
CH3CH2CH
OCH2CH3
O-
CH3CH2CH
H+
+ CH3CH2O C COCH2CH3
C
butanian etylu
O O
CH3CH2O C
O
C CH C
CH2CH3
C
OCH2CH3
+
OCH2CH3
2-etylo-3-oksobutanodian dietylu
O O
CH3CH2OH
szczawian dietylu
j. wewnątrzcząsteczkowa kondensacja Claisena
(kondensacja Dieckmanna) – reakcja zachodząca w
cząsteczce zawierającej dwie grupy estrowe położone w
takiej odległości aby po zamknięciu otrzymać najbardziej
stabilne pierścienie pięcio- lub sześcioczłonowe:
O
O
OEt
H
OEt
O
-
EtO Na
O
+
H
H OEt
OEt
pimelinian dietylu
-
O
O
O
OEt O
-EtO-
OEt
2-oksocykloheksanokarboksylan etylu
H
OEt
Przykłady
O
CH3CH2 C
O
1. MeONa
OCH3
2.
H+
O
CH3CH2 C CHC
CH3
propionian metylu
OCH3
2-metylo-3-oksopentanian metylu
O O
O
CH3CH2 C
O
1. MeONa
+
OCH3
propionian metylu
CH3O C C OCH3
szczawian dimetylu
2. H+
CH3CH C
OCH3
C C OCH3
O O
2-metylo-3-oksobutanodian dimetylu
O
CH2 C
OCH2CH3 1. EtONa
O
2. H+
CH2 C
OCH2CH3
1,2-benzenodioctan dietylu
O
C OCH2CH3
O
indan-2-on-1-karboksylan etylu
k. acylowanie ketonów – ketony są silniejszymi C-H
kwasami niż estry dlatego właśnie one są źródłem
karboanionu, a ester jest jego akceptorem:
SN(acyl)
O
CH3CH2 C CH2CH3
EtO-Na+
O
O
CH3CH C CH2CH3 + CH3CH2O C OCH2CH3
keton etylowo-etylowy
weglan dietylu
OCH3CH C
H+
O
CH2CH3
O
CH3CH2O C CH C CH2CH3 + CH3CH2OH
CH3
2-metylo-3-oksopentanian etylu
-ketoester
acylowanie ketonów
O
O
H
O
- +
EtO Na
H
H
CH2CH2CH2 C
+
OCH2CH3
butanian etylu
cykloheksanon
OH
H+
O
CH3CH2CH2 C
O
+
CH3CH2OH
diketon
keton 2-oksocykloheksylowo-propylowy
O
O
O
COCH3
+
H3C C CH
COCH3
O
1,2-benzenodikarboksylan 1,1-difenyloaceton
dimetylu
NaOCH3
EtOH
O
CCH2 C CH
COCH3
O
-diketon
1. NaOCH3
2. H+
O
O
C CH
O
difenadion
Wykorzystanie acetylooctanu etylu
w syntezie organicznej
●
otrzymywanie ketonów alkilowo-metylowych
O
O
CH3 C CH2 C
1. Na OEt
O
CH3 C CH C
OCH2CH3
acetylooctan etylu
O
O
CH3CH2CH2 Br
O
CH3 C C C
OCH2CH3
CH2CH2CH3
OCH2CH3
O
NaH
O
CH3 C CH C
OCH2CH3
CH2CH2CH3
CH3(CH2)3 Br
CH3
O CH2(CH2)2CH3
O
O
1. H / H2O
C C C
CH3 C CH CH2(CH2)2CH3
OCH2CH3 2. , - CO2
CH2CH2CH3
CH2CH2CH3
3-propyloheptan-2-on
●
otrzymywanie oksokwasów
O
O
O
CH3 C CH2 C
Na
OEt
O
CH3 C CH C
OCH2CH3
OCH2CH3
acetylooctan etylu
Br CH2 COOEt
O
O
CH3 C CH
C
O
1. NaOH aq.
OH
CH2COOH
, - CO2
O
CH3 C CH2 CH2COOH
kwas 4-oksopentanowy
2. H / H2O
O
CH3 C CH
C
OCH2CH3
CH2COOEt
●
otrzymywanie diketonów
O
O
O
CH3 C CH2 C
Na
OEt
O
CH3 C CH C
OCH2CH3
OCH2CH3
O
acetylooctan etylu
Br CH2 C CH3
halogenoketon
O
O
O
CH3 C CH
C
O OH
1. NaOH aq.
2. H / H2O
CH2 C CH3
, - CO2
O
O
CH3 C CH2 CH2 C CH3
heksan-2,5-dion
O
CH3 C CH
C
O OCH2CH3
CH2 C CH3
Wykorzystanie malonianu dietylu
w syntezie organicznej
O
O
C
C
EtO
pKa = 12.9
OEt
OEt
C
H
H
EtO
O
C
C
C
H
O
C
C
EtO
OEt
C
H
jon enolanowy
malonian dietylu
O
O
OEt
EtO
O
O
C
C
C
H
OEt
● otrzymywanie kwasów karboksylowych
O
O
C
C
EtO
OEt
O
C
C
EtO
OEt
C
H
Na
O
H
OEt
C
H
jon enolanowy
malonian dietylu
SN2 CH3CH2CH2 Br
O
CH3CH2CH2CH2 C
kwas pentanowy
1. H / H2O
OH 2.
, - CO2
O
O
C
C
EtO
C
H
OEt
CH2CH2CH3
● otrzymywanie rozgałęzionych kwasów karboksylowych
O
O
C
C
EtO
Na
OEt
H
H
O
C
C
EtO
OEt
C
O
OEt
C
H
jon enolanowy
malonian dietylu
SN2 CH3CH2CH2 Br
O
O
C
C
EtO
C
H2C
1. NaH
OEt
2. PhCH2 Cl
CH2CH2CH3
1. H / H2O
2. , - CO2
CH2CH COOH
CH2CH2CH3
kwas 2-propylo-3-fenylopropanowy
O
O
C
C
EtO
C
H
OEt
CH2CH2CH3
● otrzymywanie cyklicznych kwasów karboksylowych
O
O
C
C
EtO
O
C
C
EtO
OEt
C
H
NaH
O
H
C
OEt
H
jon enolanowy
malonian dietylu
SN2 Br CH2CH2CH2CH2 Br
O
C OEt
C OEt
NaH
SN 2
O
1. H / H2O
2. , - CO2
O
C OH
H
kwas
cyklopentanokarboksylowy
O
O
C
C
EtO
C
H
OEt
CH2CH2CH2CH2 Br
Przykładowe pytania
1. Jakie produkty (wzór + nazwa) otrzymasz w reakcji
chlorku acetylu z każdym z podanych niżej reagentów:
a. (CH3)2CuLi
b. CH3NH2 (nadmiar)
c. CH3COO-Na+
d. fenol i pirydyna
2. Wychodząc z pimelinianu dietylu otrzymać
cykloheksanon.
3. Przedstaw mechanizm bezpośredniej estryfikacji
Fischera otrzymywania propionianu etylu.
4. Wychodząc z malonianu dietylu otrzymać kwas
cyklopentanokarboksylowy.
5. Uzupełnij następujące reakcje:
a. octan cykloheksylu
1. NaOH, H2O
2. H+
b. cyklopentanol + chlorek benzoilu
pirydyna
c. propionian etylu + dimetyloamina
d. aldehyd benzoesowy + bezwodnik octowy
1. CH3COO-Na+
2. H+,
6. Przedstaw mechanizm podanej reakcji:
+ BrMgCH2CH2CH2CH2MgBr
O
O
THF
2. H3O+
HO
CH2CH2CH2OH
7. Mając do dyspozycji acetylooctan etylu otrzymać:
a. petan-2-on
b. kwas γ-ketowalerianowy
c. heptano-2,6-dion
8. Wychodząc z toluenu otrzymać:
a. chlorek benzoilu
b. benzoesan benzylu
c. benzonitryl
d. benzamid
e. kwas fenylooctowy
f. chlorek m-nitrobenzoilu
g. anilinę
h. chlorek p-nitrobenzoilu
9 a. Podaj strukturę produktu kondensacji Claisena
fenylooctanu etylu;
b. jaki produkt otrzymasz po saponifikacji i
dekarboksylacji produktu z punktu a;
c. jaki produkt otrzymasz w reakcji kondensacji
produktu z punktu a z bromkiem allilu, a następnie
saponifikacji i dekarboksylacji;
d. jaki produkt otrzymasz w reakcji mieszanej
kondensacji fenylooctanu etylu z benzoesanem etylu,
a następnie saponifikacji i dekarboksylacji.
10. Jaki produkt (wzór + nazwa) powstanie w reakcji
g-butyrolaktonu z następującymi odczynnikami:
a. amoniakiem
b. etanolem, H+
c. tetrahydroglinianem litu
Dziękuję za uwagę