Specialets - Anders Gade

Transcription

Neuropsykiatriske symptomer ved demens
Analyse af Neuropsychiatric Inventory (NPI) og Behavioral Pathology in
Alzheimer’s Disease (Behave-AD) ved Alzheimers sygdom.
Specialeafhandling af Marielle Zoetmulder
Vejleder: Anders Gade
Københavns Universitet
Institut for Psykologi
Marts 2004
Omslag: ’Shuffled-Up’ af Reham Abdelaziz, 2002
2
ABSTRACT
Neuropsychiatric disturbances are common and burdensome symptoms of dementia. Assessment and
measurement of neuropsychiatric disturbances are essential to the management of patients with dementia and
for clinical research. No standardized instruments have been developed for these purposes in Denmark. The
Neuropsychiatric Inventory (NPI), developed by Cummings et al. and the Behavioral Pathology in
Alzheimer’s Disease Scale (Behave-AD), developed by Reisberg et al. are standardized, validated and
reliable tools to assess a wide range of neuropsychiatric symptoms in patients with dementia and have been
used in clinical trials in North America. This study aims to examine the validity of the Danish version of NPI
and Behave-AD and to analyse the behavioral profile of Danish patients with dementia.
The subjects were 35 dementia patients with a mean age of 76.4 +/- 6.03 (SD). The Clinical Dementia Rating
(CDR), the Mini-Mental State Examination (MMSE), and the Alzheimer’s Disease Assessment Scale
(ADAS) were used to assess the severity of the dementia and cognitive impairment. An examiner
(neurologist) used the NPI and Behave-AD to interview a caregiver familiar with the patient’s everyday
behavior. Neuropsychiatric symptoms were detected by NPI in 83.3% of the patients and by Behave-AD in
73.3% of the patients. The NPI behavioral domains achieved significant correlation with the corresponding
Behave-AD and HDS subscales. Apathy, depression and anxiety were the most common behaviors with
dementia patients,assessed with NPI, and hallucinations, aberrant motor behavior and euphoria the least
common behaviors. The Behave-AD found a similar neuropsychiatric pattern, although the prevalence rates
were somewhat lower. This study demonstrates the applicability of the Danish version of NPI and BehaveAD in assessing the neuropsychiatric manifestations of dementia in the Danish community.
3
FORKORTELSER
AD
ADDTC
ADL
APA
ApoE
APP
Aβ
Behave-AD
BPSD
CAA
CADASIL
CT
DLB
DSM-IV
EEG
FTD
HDS
ICD-10
IPA
LBV
MID
MMSE
MRI
NINDS-AIREN
NFT
NIA
NINCDS-ADRDA
NPI
PET
SD
SPECT
SPSS
VaD
VCI
WHO
Alzheimer's sygdom
The Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers
Activities of Daily living
American Psychiatric Association
Apolipoprotein E
Amyloid precursor protein
Amyloid β protein
Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale
Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
Cerebral amyloid angiopati
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts
Leukoencephalopathy’
Computed Tomography
Demens med Lewy Bodies
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition
Electroencephalography
Frontotemporal demens
Hamilton depression scale
International Classification of Diseases, 10th revision
International Psychogeriatric Association
Lewy body variant of Alzheimer’s sygdom
Multi-infarct dementia
Mini-Mental State Examination
Magnetic resonance imaging
National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale
pour la Recherche et L’Enseignement en Neurosciences
Neurofibrillære tangles
National Institute on Aging
National Institute of Neurological and Communicative Disorders and
Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association
Neuropsychiatric Inventory
Positron emission tomography
Standard deviation
Single photon emission computed tomography
Statistical package for social sciences
Vaskulær demens
Vascular Cognitive Impairment
World Health Organization
4
INDHOLDSFORTEGNELSE
ABSTRACT ..................................................................................................................................................... 3
FORKORTELSER.......................................................................................................................................... 4
INDHOLDSFORTEGNELSE........................................................................................................................ 5
DEL 1 GENNEMGANG AF LITTERATUREN.......................................................................................... 8
1
INDLEDNING .................................................................................................................................... 8
1.1
Specialets formål og opbygning .................................................................................................. 8
2
DEMENS........................................................................................................................................... 10
2.1
Alzheimers sygdom (AD).......................................................................................................... 10
2.1.1 Diagnose................................................................................................................................ 10
2.1.2 Kliniske symptomer .............................................................................................................. 11
2.1.3 Epidemiologi ......................................................................................................................... 12
2.1.4 Neuropatologi........................................................................................................................ 12
2.1.4.1
Amyloide plaques ......................................................................................................... 12
2.1.4.2
Amyloid Precursor Protein ........................................................................................... 13
2.1.4.3
Neurofibrillære tangler/Tau .......................................................................................... 13
2.1.4.4
Sameksistens af andre degenerative patologiske ændringer......................................... 14
2.1.5 Neurokemiske ændringer ...................................................................................................... 15
2.1.6 Ætiologi................................................................................................................................. 15
2.1.6.1
Genetiske faktorer......................................................................................................... 15
2.1.6.2
Kolesterol...................................................................................................................... 17
2.1.6.3
Alder og køn ................................................................................................................. 18
2.1.6.4
Hovedtraumer ............................................................................................................... 18
2.2
Lewy body demens (DLB) ....................................................................................................... 18
2.2.1 Diagnose................................................................................................................................ 19
2.2.3 Epidemiologi ......................................................................................................................... 20
2.2.4 Neuropatologi........................................................................................................................ 20
2.2.5 Neurokemi ............................................................................................................................. 23
2.2.6 Ætiologi................................................................................................................................. 23
2.2.7 Forskel mellem DLB og Parkinsons sygdom ........................................................................ 24
2.2.8 Forskel mellem DLB og AD ................................................................................................. 24
2.2.9 Forskel mellem ’ren’ DLB og LBV ...................................................................................... 25
2.3
Vaskulær demens (VaD)............................................................................................................ 25
2.3.1 Diagnose................................................................................................................................ 25
2.3.3 Epidemiologi ......................................................................................................................... 27
2.3.4 Neuropatologi........................................................................................................................ 27
2.3.5 Ætiologi................................................................................................................................. 29
2.3.6 Fra vaskulær sygdom til vaskulær demens............................................................................ 30
2.4
Frontotemporal demens (FTD) .................................................................................................. 31
2.4.1 Diagnose................................................................................................................................ 31
2.4.2 Kliniske syndromer ............................................................................................................... 31
2.4.3 Epidemiologi ......................................................................................................................... 33
2.4.4 Neuropatologi........................................................................................................................ 33
2.4.5 Neurokemi ............................................................................................................................. 34
2.4.6 Ætiologi................................................................................................................................. 34
5
3
NEUROPSYKIATRISKE SYMPTOMER VED DEMENS......................................................... 35
3.1
Neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers sygdom ........................................................... 36
3.1.1 Vrangforestillinger ................................................................................................................ 36
3.1.2 Hallucinationer ...................................................................................................................... 38
3.1.3 Agitation/Aggression............................................................................................................. 40
3.1.4 Depression ............................................................................................................................. 42
3.1.5 Ængstelse .............................................................................................................................. 44
3.1.6 Eufori/Opstemthed ................................................................................................................ 46
3.1.7 Apati ...................................................................................................................................... 47
3.1.8 Manglende hæmninger .......................................................................................................... 48
3.1.9 Irritabilitet/Labilitet ............................................................................................................... 49
3.1.10
Afvigende motorisk adfærd .............................................................................................. 49
3.2
Neuropsykiatriske forskelle mellem AD og andre demenssygdomme...................................... 50
3.2.1 Neuropsykiatriske symptomer der adskiller DLB fra AD..................................................... 50
3.2.2 Neuropsykiatriske symptomer der adskiller VaD fra AD ..................................................... 52
3.2.3 Neuropsykiatriske symptomer der adskiller FTD fra AD ..................................................... 53
3.3
Opsummering kapitel 3.............................................................................................................. 55
4
NEUROBIOLOGIEN VED NEUROPSYKIATRISKE SYMPTOMER .................................... 55
4.1
Det limbiske system................................................................................................................... 57
4.1.1 Anteriore gyrus cingularis ..................................................................................................... 59
4.1.2 Orbitofrontal kortex............................................................................................................... 59
4.1.3 Amygdala .............................................................................................................................. 61
4.1.4 Thalamus ............................................................................................................................... 61
4.1.5 Ventrale striatum ................................................................................................................... 61
4.2
Neurotransmittere i fronto-striatale kredsløb............................................................................. 62
4.3
Neurobiologi af neuropsykiatriske symptomer.......................................................................... 63
4.3.1 Apati ...................................................................................................................................... 63
4.3.2 Psykotiske symptomer........................................................................................................... 64
4.3.3 Depression ............................................................................................................................. 68
4.3.4 Agitation/Aggression............................................................................................................. 70
5
RELEVANSEN AF FORSKNING I NEUROPSYKIATRISKE SYMPTOMER...................... 70
6
NEUROPSYKIATRISKE VURDERINGSSKALAER ................................................................ 73
6.1
Psykometriske aspekter ved neuropsykiatriske vurderingsskalaer ............................................ 73
6.2
Neuropsychiatric Inventory (NPI) ............................................................................................. 76
6.3
Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (Behave-AD) .............................. 77
6.4
Konstruktionsmæssige sammenfald og forskelle mellem NPI og Behave-AD ......................... 79
6.5
Sammenligning af NPI og Behave-AD domæner...................................................................... 80
6.6
Nyere versioner af NPI og Behave-AD ..................................................................................... 83
DEL 2 NPI OG BEHAVE-AD ANVENDT VED EN DANSK DEMENSGRUPPE............................... 84
7
FAKTORER DER PÅVIRKER UNDERSØGELSESRESULTATERNE ................................. 84
7.1
Alder .......................................................................................................................................... 84
7.2
Uddannelse ................................................................................................................................ 85
7.3
Køn ............................................................................................................................................ 85
7.4
Kognitiv funktion/Sværhedsgraden af demens.......................................................................... 85
7.5
Dagligdags funktion................................................................................................................... 86
8
METODE .......................................................................................................................................... 87
8.1
Patienter ..................................................................................................................................... 87
8.2
Materiale .................................................................................................................................... 88
8.2.1 NPI ........................................................................................................................................ 88
8.2.2 Behave-AD............................................................................................................................ 88
6
8.2.3
8.2.4
8.2.5
8.2.6
8.2.7
9
Mini mental status examination (MMSE) ............................................................................. 89
Alzheimer’s Disease Assessment Scale — cognitive subscale (ADAS-cog) ....................... 89
Clinical Dementia Rating scale (CDR) ................................................................................. 89
Disability Assessment for Dementia scale (DAD) ................................................................ 89
Hamilton Depression rating Scale (HDS) ............................................................................. 90
STATISTISKE ANALYSER........................................................................................................... 90
10
RESULTATER ................................................................................................................................. 91
10.1
Normalfordeling af datamaterialet............................................................................................. 91
10.2
Psykometriske egenskaber af NPI og Behave-AD .................................................................... 92
10.3
Kliniske resultater vedrørende NPI og Behave-AD................................................................... 94
10.3.1
Den neuropsykiatriske profil målt med NPI ..................................................................... 94
10.3.2
Den neuropsykiatriske profil målt med Behave-AD......................................................... 95
10.3.3
NPI og demografiske faktorer........................................................................................... 95
10.3.4
Behave-AD og demografiske faktorer .............................................................................. 97
10.3.5
NPI og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og dagligdagsfunktion................. 98
10.3.6
Behave-AD og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og dagligdagsfunktion. . 100
11
DISKUSSION ................................................................................................................................. 102
11.1
Psykometriske egenskaber af NPI og Behave-AD .................................................................. 102
11.2
Kliniske resultater .................................................................................................................... 103
11.2.1
Profil og prævalenstal af neuropsykiatriske symptomer ................................................. 103
11.2.2
Neuropsykiatriske symptomer og demografiske faktorer ............................................... 104
11.2.3
Neuropsykiatriske symptomer og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og
dagligdags funktion .......................................................................................................................... 104
12
BEGRÆNSNINGER I DATAMATERIALET............................................................................ 105
13
KONKLUSION .............................................................................................................................. 106
14
PERSPEKTIVER ........................................................................................................................... 107
REFERENCER............................................................................................................................................ 108
7
DEL 1 GENNEMGANG AF LITTERATUREN
1
INDLEDNING
Det sidste århundrede er befolkningsgruppen af ældre over 60 år steget markant (Michel et al., 2001) og er
stadigvæk stigende. Det skønnes at 6-7% af den ældre befolkning i Europa er demente (Waldemar &
Eckermann, 2000) og at der i Danmark er omkring 10000 nye tilfælde om året (Andersen et al., 1997,1999).
Heraf er Alzheimers sygdom, som er irreversibel og i sidste ende en dehumaniserende sygdom, den mest
hyppige og udgør omkring 65-75% af tilfældene. Den medicinske videnskab har de sidste par årtier haft stor
fokus på dette område, og gennem multidisciplinær forskning er forståelsen for kliniske faktorer,
patogenesen, risikofaktorer og behandlingsmulighederne af demens forbedret.
Som det afspejler sig i diagnostiske kriterier for demens bliver den progressive forringelse af kognitive
funktioner betragtet som den centrale faktor. Det er imidlertid påvist at mellem 60-80% af demente er
belastet med adfærdsmæssige og psykologiske symptomer som depression, vrangforestillinger og aggressiv
adfærd (Eastley & Wilcock, 1997; Lyketsos et al., 2002). Disse forstyrrelser har vidtrækkende konsekvenser
for livskvaliteten for patienten og dennes pårørende, er de er en vigtig årsag til institutionaliseringen af den
demente og medfører derfor store samfundsøkonomiske omkostninger.
Det bliver mere klart hvilket omfang neuropsykiatriske symptomer har hos demente.
Diagnosticeringen af neuropsykiatriske symptomer kræver derfor valide spørgeskemaer. Disse skemaer bør
have danske normer, da anvendelsen af udenlandske normer i Danmark kan medføre, at klinikere drager
forkerte konklusioner. At der findes adækvate neuropsykiatriske tests med danske normer, er således af
afgørende betydning for korrekt diagnosticering af neuropsykiatriske symptomer ved demens.
To amerikanske instrumenter udviklet til at måle adfærdsmæssige og psykologiske symptomer hos demens
er ’Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (Behave-AD) og Neuropsychiatric Inventory
(NPI). Disse instrumenter er blevet valideret på flere forskellige sprog, og formålet med dette speciale er at
lave en foreløbig validering og analyse af nævnte spørgeskemaer hos en gruppe danske patienter med
demens.
1.1
Specialets formål og opbygning
Specialet er opdelt i to dele – en teoretisk og en empirisk. I den teoretiske del er det primære formål på
baggrund af den eksisterende litteratur at redegøre for hvilke neuropsykiatriske symptomer der optræder ved
demens. Herved tages hovedsageligt udgangspunkt i neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers sygdom,
da denne er den hyppigst forekommende demenssygdom, samt at neuropsykiatriske symptomer er mest
undersøgt ved denne sygdom. Derudover bliver analyseret om der er teoretisk og empirisk grundlag for at
8
antage, at NPI og Behave-AD er velegnede til diagnosticering af disse. I den empiriske del af specialet
analyseres datamateriale af NPI og Behave-AD vedrørende en gruppe danske demente patienter.
I kapitel 2 (1 er indledningen) fokuseres på de fire hyppigste demenssygdomme: Alzheimers sygdom, Lewy
body demens, vaskulær demens og frontotemporal demens. Der beskrives diagnosen, kliniske symptomer,
epidemiologi, neuropatologi og ætiologi. Det skønnes relevant at give en mere dybtgående beskrivelse af
hver sygdom. Hver sygdom har specifikke neuropatologiske karakteristika, som afficerer forskellige
hjerneområder, og det har den sandsynlige konsekvens at hver sygdom har en specifik neuropsykiatrisk
profil. Dette kapitel kræver et vist fagligt kendskab til området.
Kapitel 3 beskriver neuropsykiatriske symptomer der er fundet ved de fire nævnte demenssygdomme. Som
nævnt tages primært udgangspunkt i Alzheimers sygdom. Ved symptombeskrivelsen anvendes den
rækkefølge af neuropsykiatriske symptomer, som bliver benyttet i NPI, dette for at gøre specialet mere
overskueligt.
Kapitel 4 omhandler neurobiologien af neuropsykiatriske symptomer. Det beskrives først hvilke
hjerneområder der menes at være involveret ved neuropsykiatriske symptomer, og efterfølgende hvordan
nogle hyppigt forekommende neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers sygdom er relateret til disse
hjerneområder.
Kapitel 5 giver en redegørelse for, hvorfor forskning i neuropsykiatriske symptomer ved demens er relevant.
Kapitel 6 behandler de to neuropsykiatriske vurderingsskalaer, der er udgangspunkt for specialet:
Neuropsychiatric Inventory (NPI; se appendix I) og Behavioral Pathology og Alzheimer’s Disease Rating
Scale (Behave-AD; se appendix II). Først bliver de tilsigtede psykometriske egenskaber ved
neuropsykiatriske spørgeskemaer for demens beskrevet. Derefter beskrives formålet og konstruktionen af
nævnte vurderingsskalaer, i denne forbindelse nævnes resultater fra udenlandske valideringsundersøgelser.
Kapitel 7 omfatter den empiriske del af specialet. Her beskrives metoden ved undersøgelse af
neuropsykiatriske symptomer ved hjælp af ovennævnte to neuropsykiatriske spørgeskemaer hos en gruppe af
ældre demente patienter, hvoraf størstedelen har Alzheimers sygdom.
Specialet afsluttes med en konklusion.
9
2
DEMENS
Demens er et klinisk syndrom, som er karakteriseret ved nedsat hukommelse og andre kognitive
dysfunktioner, og som skyldes sygdom i hjernen. Denne forringelse i kognitive funktioner skal være af en
sådan sværhedsgrad at det påvirker personens daglige funktionsevne. Demens er desuden hyppigt forbundet
med adfærdsmæssige og psykologiske symptomer.
Mere end 100 sygdomme og tilstande kan medføre demens. I langt de fleste tilfælde er der dog tale om
egentlige demenssygdomme, såkaldte neurodegenerative sygdomme, som primært optræder efter 65 års
alderen (Waldemar et al., 1998). Alzheimers sygdom er blandt disse neurodegenerative demenssygdomme
den hyppigst forekommende fulgt af vaskulær demens, Lewy body demens og frontotemporal demens.
Demensdiagnosen er klinisk og baseret på anamnese og neurologiske, neuropsykologiske og
neuroradiologiske undersøgelser. Diagnostiske kriterier for demens findes både i American Psychiatric
Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders version 4 (DSM-IV; APA, 1994) og the
World Health Organization 10th International Classification of Diseases (ICD-10; WHO, 1994). Begge
kriteriesæt angiver at hukommelse og mindst et andet kognitivt domæne skal være nedsat i forhold til
vedkommendes tidligere funktionsniveau, således at det påvirker personens sociale og arbejdsmæssige
funktionsniveau. Ifølge ICD-10 kriterier skal tilstanden have en varighed af mindst seks måneder, for ikke at
forveksle demens med delirium. Dette kriteriesæt har ydermere en opdeling i let, moderat og svær demens
for at beskrive den dementes funktionsniveau. Demenstilstanden er ofte progredierende eller stationær, men
reversible demenstilstande forekommer også. Nævnte kriteriesæt er blevet kritiseret, da de primært er baseret
på det kliniske billede af Alzheimers sygdom, og som det vil fremgå af kapitel 1, opfylder ikke alle
demenssygdomme altid ovennævnte kriterier, specielt kriteriet om hukommelsessvækkelse (Roman &
Royall, 1999).
2.1
Alzheimers sygdom (AD)
Alzheimers sygdom er opkaldt efter den tyske psykiater Alois Alzheimer. I 1907 beskrev han et tilfælde hos
en 51-årig kvinde med progressiv kognitiv forringelse og adfærdsmæssig ændring. Ved neuropatologisk
undersøgelse fandt han de ændringer i kvindens hjernevæv, som nu betegnes som neuritiske (amyloid)
plaques og neurofibrillære tangler (Alzheimer, 1907). Disse plaques og tangler er efterfølgende blevet de
karakteristiske kendetegn for Alzheimers sygdommen.
2.1.1
Diagnose
Den kliniske diagnose for Alzheimers sygdom (efterfølgende angivet med ’AD’) er hovedsageligt baseret på
patienthistorie, neurologisk og neuropsykologisk undersøgelse, samt laboratorium undersøgelser.
Standardiserede diagnostiske kriterier øger reliabliteten af den kliniske diagnose. Der findes tre sæt
diagnostiske kriterier for AD som hyppigt bliver brugt: 1) DSM-IV (APA, 1994), 2) ICD-10 (WHO, 1994)
10
og 3) The National Institute of Neurological, Communication Disorders and Stroke/Alzheimer’s Disease and
Associated Disorders Association (NINCDS-ADRDA) research diagnostic criteria for AD (McKhann et al.,
1984). I praksis anvendes enten DSM-IV eller ICD-10 sammen med NINCDS-ADRDA. Sidstnævnte
opdeler kriterierne i tre grupper: sandsynlig (probable), mulig (possible) samt sikker (definite) sygdom. En
sandsynlig eller mulig Alzheimers diagnose kræver at demens er påvist ved hjælp af test, der dokumenterer
kognitiv dysfunktion som f.eks. Mini Mental State Examination (MMSE; Folstein et al., 1975), og yderligere
neuropsykologisk testning. NINCDS-ADRDA’s sensitivitet, dvs. kriteriernes evne til at identificere
personer, der har den pågældende sygdom, er blevet rapporteret så høje som 85-95% (Klatka et al., 1996;
Lopez et al., 1999). Det samme gælder for NINCDS-ADRDA’s specificitet, dvs. kriteriernes evne til korrekt
at identificere personer, der ikke har den pågældende sygdom. Disse kriterier forudsætter at sygdommen
indtræder mellem 40 og 90 års alderen.
Den mest sikre diagnose kan kun gives postmortem via neuropatologisk undersøgelse. Der findes tre af
sådanne postmortem kriterier sæt.
1) De klassiske kriterier af Khachaturian, hvor antallet af amyloide plaques uanset tilstedeværelse af
neurofibrillære tangler er afgørende for AD diagnosen (Khachaturian, 1985)
2) Kriterier forslået af Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD), hvor AD
diagnosen afhænger af antallet af plaques i tre neokortikale områder snarere end en absolut cut-off score
(Mirra et al., 1991).
3) Kriterier udviklet af The National Institute on Aging-Reagan Institute (NIA-RI; Hyman & Trojanowski,
1997). Her er der mere fokus på neurofibrillære tangler end i den foregående kriteriesæt.
2.1.2
Kliniske symptomer
Ved mange AD-patienter ses typisk en gradvis forringelse i intellektuelle evner over en periode af 2 til 10 år,
som kulminerer i total afhængighed af andre indtil deres død. AD begynder snigende og progredierer
gradvist, hvilket gør det svært at vurdere hvornår kognitiv og funktionel nedsættelse rent faktisk starter. I den
tidlige sygdomsfase ses primært dysfunktion i episodisk anterograd hukommelse. Patienter kan have svært
ved at genkalde samtaler og vil ofte forlægge genstande (Morris, 1994). Der ses besvær med ordmobilisering
og patienter kan nu have svært ved at klare dagligdags aktiviteter, som at ordne økonomien, køre bil og gøre
rent, som de tidligere magtede. Andre symptomer inkluderer ændringer i personlighed og emotionel labilitet.
Patienter kan blive irritable og agiterede især i situationer hvor de konfronteres med deres intellektuelle
forringelse. Når patienter progredierer til det moderate sygdomsstadie påvirkes deres evne til at klare de
mere basale dagligdagsaktiviteter som at gå i bad og tage tøj på. Ydermere bliver patienter desorienteret i
kendte omgivelser samt senere i deres eget hjem. Patienter kan miste interessen i aktiviteter, blive passiv og
social isoleret. Emotionel labilitet og adfærdsforstyrrelser som vandring, agitation og aggressivitet er
almindelige og optræder hyppigere eftersom sygdommen progredierer (Mega et al., 1996). I sidste ende
11
bliver patienter med svær demens totalt afhængig af andre. Både korttids- og langtidshukommelsen er tabt og
de kan være ude af stand til at genkende nærtstående familiemedlemmer. Tab af motoriske reflekser (f.eks. at
synke mad, drikke vand) vil øge risikoen for underernæring, og patienter bliver inkontinent og reagerer ikke
længere på omverdenen. Den hyppigste dødsårsag er infektion (Corey-Bloom, 2000). Det skal pointeres at
symptomudviklingen er heterogen, hvilket gør at det kliniske billede mellem patienterne kan variere lidt.
Gennemsnitlig lever patienter omkring 9 år efter at de første symptomer viser sig, med ekstremer fra 2 til 20
år (Small et al., 1997).
2.1.3
Epidemiologi
Mellem 5 og 10% af personer over 65 år har demens, hvilket svarer til 40.000 – 80.000 i Danmark
(Waldemar, 1997). Dette tal stiger med alderen og fordobles for hvert 5. leveår. Demens optræder således
hos ca. 2 % i aldersgruppen 65–69 år, hos ca. 6% blandt 75-79 årige og hos omkring 20% blandt 85-89 årige
(Andersen et al., 2000). Heraf udgør 50-70% Alzheimers sygdom, som dermed er den hyppigste demensform
(von Strauss et al., 1999; Lobo et al., 2000). Den samlede incidens af demens er ca. 1.100 pr. 100.000 pr. år
for personer over 65 år svarende til ca. 9.000 i Danmark (Waldemar, 1997). Incidensraten tredobles hvert
tiende leveår efter 65-årsalderen (Paulson et al., 1996), bortset fra de ældste grupper, hvor stigningen af
incidensen aftager (Kawas et al., 2000). På grund af forskelle i de anvendte metoder og
undersøgelsesgrupper skal resultater fra prævalens og incidens undersøgelser interpreteres med omtanke
(Andersen et al., 1999). AD synes desuden at forekomme hyppigere hos kvinder end hos mænd (Ibid; Launer
et al., 1999).
2.1.4
Neuropatologi
De mest karakteristiske ændringer ved Alzheimers sygdom er amyloide plaques, neurofibrillære tangler,
amyloid angiopati (aflejring af beta-amyloid i blodkar), neuronal degeneration, og neuronalt tab (Waldemar
et al., 1998).
2.1.4.1 Amyloide plaques
Ved AD findes forskellige typer af plaques, hvoraf de to hyppigste er diffuse og amyloide plaques. Diffuse
eller umodne plaques består af beta-amyloid, som ikke er toksisk. Amyloide plaques er de klassiske plaques i
AD sygdom og består af kerner med toksisk beta-amyloid omgivet af en halo af dystrofiske neuritter,
mikroglia og astrocytter (Pirozzolo et al., 1989). Denne type plaques indeholder ikke kun amyloid men også
andre komponenter som tau protein, ApoE og transmitter-relaterede enzymer (Cummings et al., 1998). Det
antages at diffuse plaques ændrer sig på et tidspunkt i sygdomsforløbet til amyloide plaques. Amyloide
plaques observeres hyppigt i amygdala, hippocampus, lag II, III, V af entorhinal kortex og neokortex
12
(Haroutunian et al., 1998). Plaques findes også i mindre antal hos raske ældre, og antallet af plaques synes at
stige med alderen.
2.1.4.2 Amyloid Precursor Protein
Amyloid precursor protein (APP) er et protein i nervecellens membran, som antages at spille en væsentlig
rolle i reparationen af neuroner efter skade (Saitoh & Mook-Jung, 1996). Der er identificeret tre forskellige
former for enzymer, som deler APP i protein fragmenter. To af disse er beta og gamma secretase, der deler
APP for at danne beta-amyloid (Abeta)1. Det sidste enzym er alfa-secretase, som deler APP midt over sådan
at beta-amyloid ikke kan blive dannet (Munoz & Feldman, 2000). Beta-amyloid har to forskellige længder.
Den findes i en kort version af 40 aminosyrer (Abeta 40), som ophobes langsomt, og en længere version af
42 aminosyrer (Abeta 42), der ophobes hurtigt i lange filamenter uden for nervecellen og samles i kerner af
amyloide plaques (Saitoh & Mook-Jung, 1996; Greenfield, et al., 1998). Mutationer i genet for APP på
kromosom 21antages at medføre overproduktion af beta-amyloid, der er en årsag til den arvelige form for
AD. Undersøgelser viser at beta-amyloid aflejring er en tidlig udvikling i AD patologien. Beta-amyloid
antages at afbryde forbindelser mellem celler, der ligger omkring amyloide plaques. Det kan gøre skade ved
at øge calcium niveauer intracellulært, hvilket kan føre til neuronalt tab (Menschik & Finkel,1999). En anden
mulig effekt af beta-amyloid er, at det forårsager en betændelsestilstand og genererer frie radikaler. Desuden
reducerer det blodkars plasticitet (amyloid angiopati), hvilket øger risikoen for skade som følge af iskæmi.
Sidstnævnte tyder formentlig på nogle ensartede sygdomsmekanismer ved vaskulær sygdom og AD
(Pasquier et al., 1998).
Der er skabt tvivl om, hvorvidt selve amyloide plaques spiller en rolle ved AD. En teori siger at Abeta i
plaques fører til AD, da Abeta er direkte toksisk for tilgrænsende neuroner. En anden teori ser derimod
amyloide plaques som et biprodukt af sygdomsprocessen snarere end den direkte årsag til neuronalt celletab.
Nyere undersøgelser viser at korrelationen mellem intensiteten af amyloide plaques og neuronalt celletab
ikke er stor. APP og beta-amyloid dannelse er væsentlige i AD sygdomsprocessen, men neuronale ændringer
finder ikke kun sted på baggrund af amyloide plaques (Carter & Lippa, 2001). Beta-amyloid synes også at
være toksisk uden tilstedeværelse af plaques og synes at kunne forårsage synaptisk dysfunktion i AD samt i
relaterede degenerative sygdomme (Mucke et al., 2000).
2.1.4.3 Neurofibrillære tangler/Tau
’Neurofibrillære tangler’ er det andet kendetegn ved Alzheimers sygdom. De findes i neuroner og er
associeret med neuronalt celletab. Neurofibrillære tangler er samlinger af abnorme fibre, som opbygges i
neuroner (Braak & Braak, 1991). Normalt bruger neuroner og især axoner mikrotubuli for at transportere
neurotransmittere og proteiner mellem cellekernen og axonens ende. Et af de mest vigtige proteiner der
1
En forkortelse for beta-amyloid der ofte bliver brugt er ’Abeta’.
13
påvirker den strukturelle integritet af mikrotubuli er ’tau-proteinet’. Når tau-protein ændres til en abnorm
form, binder det mindre effektivt til mikrotubuli og danner parrede heliske filamenter, dette er
hovedbestanddelen af neurofibrillære tangler. Årsagen til at tau-proteinet ændrer form er ikke afklaret, men
resultatet af denne ændring er en forstyrret kommunikationsproces mellem nerveceller. Dette kan senere føre
til neuronalt tab (Johnson & Hartigan, 1999; Swartz et al., 1999).
De store pyramideceller i kortex, heriblandt kolinerge neuroner, har flere mikrotubuli og neurofibrillære
tangler end andre neuroner i AD. Neurofibrillære tangler observeres hyppigt i entorhinal kortex,
hippocampus og amygdala, samt i lag II, III og V af associations kortex i præfrontal, temporal og parietooccipital område. Især pyramidale neuroner i lag III og V, der er involveret i kortikokortikale forbindelser
mellem associations områder, har høj risiko for at blive påvirket ved AD i form af neurofibrillære tangler
(Bussiere et al., 2003). Dette forklarer formentlig en stor del af de kliniske symptomer der ses ved AD.
Antallet af neurofibrillære tangler øges med alderen, men ses sjældent hos personer under 40 år.
Neurofibrillære tangler viser generelt et karakteristisk distributionsmønster. Braak & Braak (1991) beskrev
for tre patologiske stadier hvordan neurofibrillære tangler spreder sig ved AD. I det første stadie
(transentorhinale stadie) ses let til svær patologi i transentorhinal og entorhinal kortex samt lettere
tilstedeværelse i CA1/CA2 af hippocampus. Det andet stadie (limbiske stadie) viser markant påvirkning af
entorhinal kortex og moderate tangler i hippocampus, samt spredning til amygdala, thalamus, hypothalamus
og den basale forhjerne. I dette stadie bliver AD hyppigst klinisk diagnosticeret. I det sidste stadie
(neokortikal stadie) ses et stort antal neurofibrillære tangler i neokortex. Jo højere Braak stadie des mere
udbredt er patologien.
2.1.4.4 Sameksistens af andre degenerative patologiske ændringer
Postmortem undersøgelser har vist at op mod 60% af AD-patienter ud over AD-patologi også har Lewy body
relateret patologi (Hamilton et al., 2000). Der kan observeres Lewy bodies i amygdala hos over 20%
patienter med familiær AD (Lippa et al., 1995;1998) samt hos over 50% af patienter med Down’s syndrom
med AD (Bodhireddy et al., 1994; Lippa et al., 1999). Dette indikerer at Lewy body patologi går hyppigt
sammen med AD-patologi ved både familliær- og sporadisk AD.
Prævalensen af vaskulær sygdom ved Alzheimers sygdom, som også kaldes blandet demens, er blevet
undervurderet, især i ældre populationer (Rockwood et al., 1999). Det antages nu at flertallet af AD-patienter
har infarkt-lignende læsioner eller blødninger som skyldes cerebral amyloid angiopati, cerebrale infarkter,
mikroinfarkter og hvide substansændringer (Kalaria et al., 1996; Hyman et al., 1998). Komorbiditet af
vaskulær sygdom ved AD har vist sig at forværre det kliniske billede (Pfeifer et al., 2002).
14
2.1.5
Neurokemiske ændringer
Karakteristisk for AD er en markant reduktion af den kolinerge neurotransmitter acetylkolin. Denne
neurotransmitter menes at være væsentlig for opmærksomhed, hukommelse, andre kognitive funktioner,
samt neuropsykiatriske symptomer (Cummings et al., 1998). Kolinerge neuroner findes blandt andet i den
basale forhjerne i nucleus basalis af Meynert, diagonal band og mediale septum. Neuronerne i disse områder
innerverer blandt andet hippocampus, amygdala og neokortex (Kolb & Whishaw, 1996). Det var indtil for
nyligt uklart hvordan reduktionen af acetylkolin ved AD opstod, men undersøgelser tyder på at en mulig
årsag kan være, at beta-amyloid forstyrrer kolinerge funktioner tilsyneladende uafhængigt af neurotoksicitet
(Auld et al., 1998, 2002). En dyremodel har vist at beta-amyloid kan inhibere acetylkolinfrigørelse og optag i
hippocampus, neokortex og striatum uden at tilstedeværelse af amyloide plaques er påkrævet (Kar et al.,
1998; Buttini et al., 2002). Beta-amyloid menes at forstyrre muscarinerg receptorbinding til de såkaldte Gproteiner og påvirke calcium frigørelsen (Kelly et al., 1996). Beta-amyloid har tilsyneladende ingen effekt på
kolin acetyltransferase (ChAT) aktivitet i disse områder. Der ses også ændringer i andre transmittersystemer
som det serotonerge, dopaminerge, noradrenerge og glutaminerge, men dette er ikke så markant som
acetylkolin (Nielsen et al., 1998).
2.1.6
Ætiologi
Alzheimers sygdom er ætiologisk heterogen, og både omgivelsesfaktorer og genetiske faktorer menes at
spille en rolle. Ofte bliver Alzheimers sygdom delt op i familiær AD, som kan følge et bestemt arveligt
mønster, og sporadisk AD, hvor ingen andre familiemedlemmer har AD. Tidspunktet hvor sygdommen
starter kan variere med mere end 50 år, hvorfor opdelingen mellem tidligt-begyndende demens <65 år og den
mere hyppige form sent-begyndende demens >65 år er relevant (WHO, 1994). Tidligt begyndende demens er
relativt sjælden og omfatter omkring 5-10% af alle AD-tilfælde (Swartz et al., 1999). Tidligt begyndende AD
har ofte et hurtigere progressivt forløb end sent begyndende demens og er karakteriseret ved en hurtigere
kognitiv degeneration, mere alvorlige og spredte neurokemiske abnormaliteter og en stor tæthed af
neurohistologiske læsioner (Ho et al., 2002). På nuværende tidspunkt udgør kendte genetiske mutationer
omkring 2% af alle AD-tilfælde og ses primært hos tidligt begyndende AD-patienter (Pericak-Vance et al.,
2000).
2.1.6.1 Genetiske faktorer
Genetiske faktorer har for nylig vist sig at spille en markant rolle i udviklingen af demens. Dette har ført til at
flere forskningsgrupper nu fokuserer på undersøgelser vedrørende genetiske mutationer og potentielle
sårbare gener. Undersøgelser af familiær Alzheimers sygdom viser at risikoen for demens er 3.5 gange så
stor, hvis en person har (haft) én førstegradsslægtning med AD (Andersen, 1997), og risikoen er 7 så stor,
hvis der findes mere end ét familiemedlem med AD (van Duijn et al., 1991).
15
Det er påvist at genetiske mutationer i tre forskellige gener er relateret til tidligt begyndende demens. Det
drejer sig om presenilin-1 (PS-1) på kromosom 14, presenilin-2 (PS-2) på kromosom 1 og apolipoprotein
precursor (APP) på kromosom 21. Mutationerne bliver generelt overført i autosomal dominant form.
Presenilin 1 (PS-1) og 2 (PS-2)
Omkring halvdelen af tidligt begyndende AD er blevet associeret med mutationer på PS-1 og PS-2. PS-1
genet på kromosom 14 udgør hovedparten af tidligt-begyndende familiære AD. Dette gen menes at øge
produktionen af beta-amyloid, især (Abeta-42) gennem aktivering af gamma-secretase. Som nævnt i afsnit
2.1.4.2 ændrer gamma-secretase det normale protein ‘amyloid precursor protein’ i den potentielt toksiske
beta-amyloid (Greenfield et al., 1998). Indtil videre er der rapporteret omkring 45 forskellige AD mutationer
i dette gen. Debutalderen af AD med mutation på PS-1 genet ligger på omkring 45 år, og PS-1 menes ikke at
være relateret til ApoE-4 (se nedunder). Mutationer på PS-2 blev identificeret hos en etnisk gruppe af tyske
Volga familier. Debutalderen for AD med mutation på PS-2 genet ligger på omkring 52 år, og der er en
mulig forbindelse mellem PS-2 og ApoE-4 (Cummings et al., 1998).
APP genet
En mutation i APP genet på kromosom 21 var den første genmutation der blev associeret med tidligt
begyndende AD, på grund af dens rolle i amyloiddannelse. Mutationen på dette gen øger produktionen af
Abeta-42 (Munoz & Feldman, 2000). Desuden er APP blevet relateret til udviklingen af Alzheimers
sygdommen hos personer med Down’s syndrom, som skyldes trisomi af kromosom 21. Personer der har en
mutation på dette gen vil på et tidspunkt få AD, hvis de lever længe nok. Hvorvidt APP spiller en rolle ved
sent begyndende AD skal undersøges nærmere, men nogle forskere har påvist en sådan relation (Olson et al.
2001). Mutationernes virkning i forhold til produktionen af beta amyloid er ukendt.
ApoE
I mere end 90% af tilfældene er Alzheimers sygdom multifaktorielt betinget med debutalder over 65 år. Hos
denne gruppe synes apolipoproteinet (ApoE) på kromosom 19 at spille en vigtig rolle. ApoE genet koder for
et protein, apolipoprotein, der spiller en rolle i transport af kolesterol i blodet. I tidligere undersøgelser er
kolesterol blevet relateret til patogenesen af amyloide plaques ved AD (Yao & Papadopoulos, 2002).
Genet har tre forskellige alleler epsilon2, epsilon3 og epsilon4 hvoraf ApoE epsilon 4 er markant associeret
med sent begyndende AD (Traykov et al., 2002). ApoE-4 heterozygoti2 øger risikoen for AD med en faktor
3, mens ApoE-4 homozygoti øger risikoen med faktor 10 (Frikke-Schmitt et al., 2001). AD-patienter der er
2
Det samme gen sidder på samme plads på hvert kromosom i et kromosompar. Hvis generne er identiske (A-A) kaldes
de homozygote. Bærer de to kromosomer hvert sit gen (A-a), kaldes individet heterozygot.
16
homozygote for ApoE-4 har desuden ofte et større volumentab af den mediale temporallap, inklusiv
hippocampus og amygdala, end Alzheimerpatienter med heterozygot ApoE-4 (Tanaka et al., 1998).
ApoE-4/4 homozygoti findes hos 2-3% af den generelle befolkning, mens det kan observeres ved 12%-13%
af AD-patienter. Det påvirker hovedsageligt begyndelsesalderen for AD og nedsætter begyndelsestidspunktet
med 5-15 år (Nielsen et al., 1998). Det er interessant at påpege at ApoE-4 tilsyneladende mister sin effekt
efter en bestemt alder, hvilket tyder på at ApoE-4 har sin maksimale effekt før 70 års alderen og aftager
derefter. Undersøgelser vedrørende sent-begyndende AD har antydet at Cystatin-C gen er relateret til AD
efter 75-80 års alderen (Crawford et al., 2000; Finckh et al., 2000). Det er derfor sandsynligt at forskellige
gener påvirker AD på forskellige tidspunkter. Selvom ApoE-4 øger risikoen for AD er dette alene ikke nok
til at udvikle sygdommen. Det er således ikke muligt at forudsige AD med 100% alene på baggrund af
forekomsten af en eller to ApoE-4 alleler. Nogle mennesker kan have en eller to ApoE-4 alleler uden
nogensinde at udvikle AD, mens personer uden ApoE-4 alleler kan udvikle demens (Swartz et al., 1999;
Munoz & Feldman, 2000). Den præcise virkningsmekanisme af ApoE-4 er ukendt, men transgene
musemodeller af ApoE-4 viser at dette protein binder til beta-amyloid og fremmer aflejringen af betaamyloid i hjernen (Holtzman et al., 2000; Fagan et al., 2002). Ældre personer med én eller to ApoE-4 alleler
har mere abeta-aflejring i hjernen end personer uden ApoE-4 og derfor større risiko på patologiske processer.
Ud over en relation mellem ApoE-4 og beta-amyloid, antages det af nogle forskere at ApoE-4 desuden er
medansvarlig for ændringer i tau-proteinet (Huang et al., 2001).
Bortset fra ApoE-4 har genetiske undersøgelser fundet at flere kromosomer er relateret til sent begyndende
AD, som lokationer på kromosom 1,5,6 og 9 (Zubenko et al., 1998; Kehoe et al., 1999; Pericak-Vance et al.,
2000), kromosom 10 (Bertram et al., 2000; Ertekin-Taner et al., 2000; Myers et al., 2000) og kromosom 12
(Scott et al., 2000; Mayeux et al., 2002). En mulig lokalisation på kromosom 20p er for nylig blevet
identificeret og er kun relateret til meget sent begyndende-AD. Denne lokalisation ligger desuden tæt ved
cystatin-C genet (Olson et al., 2002).
2.1.6.2 Kolesterol
Som nævnt er kolesterol blevet relateret til amyloide plaques ved AD (Yao & Papadopoulos, 2002).
Forskellige epidemiologiske undersøgelser antyder et link mellem kolesterol, APP, beta-amyloid og AD.
Burns et al. (2002) fandt at kolesterol modulerer APP, hvilket påvirker akkumulationen af amyloid peptider.
Et nedsat kolesterolniveau antages således at hæmme Abeta dannelsen (Simons et al., 2002). For nylig er det
påvist at kolesterolnedsættende medicin er beskyttende mod udviklingen af AD, fordi det reducerer
produktionen af beta-amyloid.
17
2.1.6.3 Alder og køn
Risikoen for at udvikle AD stiger som nævnt med alderen og fordobles hvert 5. leveår hos personer over 65
års alderen. Prævalensen synes dog at aftage efter 85 års alderen (Ritchie et al., 1992), hvilket muligvis tyder
på en association med den aftagende effekt af ApoE-4 efter en bestemt alder. Vedrørende køn, har et antal
undersøgelser påvist at kvinder har en højere risiko for at udvikle AD end mænd (Launer et al., 1999; Munoz
& Feldman, 2000). Grunden til denne forskel er ikke afklaret, men nogle forskere mener at det skyldes
hormonelle ændringer. Østrogen er involveret i et antal processer hvoriblandt: a) afbrydelse af amyloid
precursor protein (Jaffe et al.,1994) b) øget blodgennemstrømning i hjernen (Ohkura et al.,1995) og c)
forringede negative effekter af forhøjede stress-inducerede glucocorticoid niveauer som muligvis beskadiger
hippocampus (Bishop et al., 1992). Desuden er det påvist at der findes østrogenreceptorer i hippocampale og
kolinerge neuroner (Knopman & Morris, 1997). Andre forskere mener at den længere gennemsnitlige levetid
for kvinder er årsagen til den højere prævalens af AD blandt kvinder (Ott et al., 1998; Hebert et al., 2001).
2.1.6.4 Hovedtraumer
Flere undersøgelser påpeger at hovedtraumer er en risikofaktor for Alzheimers sygdom (Plassman et al.,
2000). Denne risiko synes ydermere at stige med sværhedsgraden af hovedtraumet (Jellinger et al., 2001).
Gentagne hovedtraumer accelererer formentlig beta-amyloid ophobning og oxidativ stress (Uryu et al.,
2002). Nogle forskere antyder at hovedtraumer kun er en risikofaktor i sammenhæng med ApoE-4 allelen
(Mayeux et al., 1995), men dette kunne ikke bekræftes af andre undersøgelser (Mehta et al., 1999; Plassman
et al., 2000).
Andre faktorer som bl.a. depression og eksposition for aluminium er også blevet identificeret som
risikofaktorer (Khachaturian, 1985).
2.2
Lewy body demens (DLB)
Lewy bodies, som er patoanatomiske inklusionslegemer i centralnervesystemet, er navngivet efter den tyske
neurolog F.H. Lewy (1885-1950) og først identificeret i subkortikale kerner hos patienter med Parkinsons
sygdom (Lewy, 1912). Efterhånden beskrev flere forskere tilfælde af patienter, hvor Lewy bodies kunne
iagttages både subkortikalt og kortikalt. Hos disse patienter udviklede parkinsonistiske symptomer sig senere
og mindre udpræget end hos patienter med Parkinsons sygdom. Ud over parkinsonistiske symptomer viste
denne gruppe patienter i varierende grad Alzheimer-type patologi. Ofte sås samme grad af amyloide plaque
dannelse som i AD, mens neokortikale neurofibrillære tangler var mindre hyppige (Kosaka et al., 1984;
Perry et al., 1990). Dette satte gang i debatten om hvorvidt denne sygdom skulle betragtes som en
selvstændig sygdomsenhed eller som en variant af enten Alzheimers sygdom eller Parkinsons sygdom. Som
følge af forskellige synspunkter fremkom mange betegnelser for denne demensform som: Lewy body variant
af Alzheimers sygdom (LBV), Senile dementia of the Lewy body type, og diffuse Lewy body disease.
18
2.2.1
Diagnose
Kosaka et al. (1984; 1993) klassificerede sygdomme relateret til Lewy bodies i grupper: A) hjernestamme
type relateret til Parkinsons sygdom, B) en ’overgangsgruppe’ hvor Lewy bodies også ses i den limbiske
kortex og C) diffus Lewy body sygdom. Den sidste gruppe ’diffus’ blev yderligere opdelt i to subgrupper 1)
den ’almindelige form’, hvor amyloide plaques, neurofibrillære tangler, samt Lewy bodies findes i kortex i
tilstrækkeligt antal til at de patologiske kriterier for Alzheimers sygdom bliver opfyldt (Khatchaturian, 1985).
Denne form bliver også i litteraturen omtalt som Lewy Body Variant af Alzheimers sygdom ’LBV’ og 2) den
’rene form’, hvor kun kortikale Lewy bodies, men ikke Alzheimer relateret neuropatologi kan observeres.
I 1996 anbefalede ’Consortium on Dementia with Lewy Bodies (CDLB; McKeith et al., 1996) at bruge
begrebet ’Dementia with Lewy Bodies (DLB) som et paraplybegreb for alle ovenstående diagnostiske
grupper. Dette afspejler den nuværende tendens til at betragte DLB og dermed Lewy body relateret patologi
som en separat sygdomsentitet (McKeith et al., 1998; Gomez-Isla et al.,1999).
I dette speciale anvendes generelt begrebet DLB; derudover anvendes begrebet LBV, hvis diagnosen
Alzheimers sygdom kan stilles, og ’ren’ DLB hvis Alzheimer-type patologi ikke observeres.
2.2.2
Kliniske symptomer
DLB kendetegnes ifølge diagnostiske kriterier ved tre symptomer: 1) fluktuerende kognitiv funktion med
udtalte variationer i opmærksomhed og vågenhed. Fluktuationer i opmærksomhed kan komme til udtryk i
perioder hvor patienten kan fremtræde som åndsfraværende, søvnig eller meget forvirret med nedsat kognitiv
funktion, afvekslende med normal eller næsten normal funktion (McKeith et al., 1996), 2) tilbagevendende
visuelle hallucinationer, som forekommer hos mere end 80% af patienterne og typisk er tydeligt formede og
detaljerede (McKeith et al., 1996), 3) spontane parkinsonistiske symptomer. Sidstnævnte symptomer ses ved
DLB-patienter relativt tidligt i sygdomsforløbet, men de er generelt mindre udtalte end ved Parkinsons
sygdom (Louis et al., 1997). DLB-patienter viser specielt mindre tremor. Hvis patienter har haft en fortid
med parkinsonistiske symptomer i mere end et år før begyndelsen af demens, tilrådes det at give diagnosen
Parkinsons sygdom med demens og ikke DLB (McKeith et al., 1996).
For diagnosen ‘sandsynlig’ DLB kræves mindst to af symptomerne og for ‘mulig’ DLB diagnose mindst et
symptom. Den definitive DLB diagnose gives postmortem ved neuropatologisk undersøgelse. Symptomer
der kan støtte diagnosen er 1) gentagne fald tilsyneladende uden forklaring 2) overfølsomhed for
neuroleptika 3) systematiske vrangforestillinger 4) hallucinationer fra andre sanser 5) depression og 6) REMsøvn forstyrrelser (Ibid et al., 1996; Boeve et al., 1998; Verghese et al., 1999).
Undersøgelser vedrørende sensitivitet og specificitet af kliniske diagnostiske kriterier for DLB viser
varierende resultater (Holmes et al., 1999; Luis et al.,1999; Verghese et al., 1999). Kriterierne viser generelt
en god specificitet, omkring 80%, men varierende sensitivitet (Mega et al., 1996; Luis et al., 1999; Verghese
et al., 1999; Hohl et al., 2000). Dette skyldes delvist uoverensstemmelse vedrørende betydningen af
19
’kognitive fluktuationer’ ved DLB og vanskeligheder ved at skelne mellem DLB og AD sent i
sygdomsforløbet. Nogle patienter med DLB har kun få problemer relateret til de klassiske DLB symptomer,
hvilket gør diagnostik vanskelig. Desuden kan AD-patienter have symptomer som hallucinationer og
ekstrapyramidale forstyrrelser som er relateret til DLB. Når analysen begrænses til de lette og moderate
demenstilfælde stiger sensitiviteten (Verghese et al., 1999). Til gengæld kan en definitiv diagnose kun gives
postmortem.
Kognitive forstyrrelser hos DLB-patienter har fået megen opmærksomhed. Detaljeret gennemgang af
resultaterne falder uden for specialets rækkevidde, men det kan bl.a. konkluderes at DLB-patienter har en
større grad af fluktuerende opmærksomhed end patienter med AD eller VaD, skønt en fluktuerende
opmærksomhed også ses hos patienter med svær AD (Walker et al., 2000; Ballard et al., 2001). Endvidere
synes en øget kognitiv reaktionstid at være specifik for DLB, men dette ses også ved svær AD.
Opmærksomhedsforstyrrelser ved DLB er i en undersøgelse af Ballard et al. (2001) associeret med
sværhedsgraden af kognitiv funktion. Desuden har DLB-patienter i forhold til AD-patienter en større
sværhedsgrad af visuoperceptuelle, visuospatiale og visuokonstruktive forstyrrelser (Shimomura et al., 1998;
Mori et al., 2000). Forstyrrelser i visuel perception er mere udbredt hos patienter med visuelle
hallucinationer end hos patienter der ikke hallucinerer (Salmon et al., 1996; Mori et al., 2000). DLBpatienter har endvidere relativ lette hukommelsesproblemer i forhold til AD-patienter, og klarer sig bedre
ved prøver for genkaldelse af ord og orienteringsspørgsmål (Shimonura et al., 1998). Senere i
sygdomsforløbet ses til gengæld generaliseret kognitiv dysfunktion, som gør differentialdiagnostik over for
AD vanskelig eller ligefrem umulig.
2.2.3
Epidemiologi
Prævalens-undersøgelser viser at DLB udgør 15% til 25% af demenssygdomme (McKeith et al., 1996;
Weiner, 1999; Madsen et al., 2002), og nogle forskere mener derfor at DLB er den næsthyppigste
demenssygdom efter Alzheimers sygdom (Madsen et al., 2002). DLB ses hyppigere hos mænd end hos
kvinder, omtrent i forholdet 2:1 (Papka et al., 1998; Rosenberg et al., 2001; Barker et al., 2002) og
sygdommen bliver hyppigst diagnosticeret mellem 50 og 80 års alderen (Cercy et al., 1997).
Sygdomsforløbet angives at være kortere end ved AD med et gennemsnitligt sygdomsforløb på 3-6 år (Papka
et al., 1998).
2.2.4
Neuropatologi
Neuropatologisk kendetegnes DLB af Lewy bodies, Lewy neuritter, spongiform encefalopatisk neuronal
degeneration og neuronalt tab i hjernestammen, basalganglierne (substantia nigra og locus ceruleus) og i
nukleus basalis Meynert i den basale forhjerne (Takeda et al., 1998; Tiraboschi et al., 2000).
20
Lewy bodies og Lewy neuritter
Lewy bodies er eosinofile3 intraneuronale strukturer, der hovedsageligt består af neurofilamenter med alfasynuclein, ubiquitin og synaptophysin. Hos DLB-patienter findes Lewy bodies både subkortikalt og kortikalt
i hjernestammen, de paralimbiske og neokortikale strukturer. Subkortikalt i substantia nigra er Lewy bodies
tydelige og har en halo, mens kortikale Lewy bodies mangler denne halo og derfor er sværere at observere.
Et andet kendetegn for DLB er et mønster af neuritisk degeneration eller såkaldte ’Lewy neuritter’, som også
hovedsageligt indeholder alfa-synuclein. En forskel mellem amyloide plaques ved AD og neuritiske plaques
ved DLB er, at sidstnævnte ikke indeholder AD-relateret tau (Samuel et al., 1997; Hyman et al., 1999).
Marui et al. (2002) undersøgte udviklingsstadier og spredning af Lewy body patologi i kortex. De fandt at
Lewy patologi i neuronen først kan observeres i dets præsynaptiske område, derefter i cellekernen og til sidst
i dendritterne. I den cerebrale kortex observeres Lewy bodies først i lag IV- V-VI, hvorefter det progredierer
til lag III og til sidst II (Kosaka et al., 1984). Kortikale Lewy bodies ses i små og mellemstore neuroner, men
mest udtalt i pyramidale celler (Smith et al., 1995; Wakabayashi et al., 1995). Strukturelt observeres Lewy
patologi markant i amygdala, hvorefter det spreder sig til den limbiske kortex og neokortex, især i anteriore
frontale og temporale områder, gyrus cingularis og insula (Del-Ser et al., 1996; Marui et al., 2002). Især
amygdala virker modtagelig over for Lewy bodies (Kosaka et al., 1996; Rezaie et al., 1996). I subkortikale
strukturer findes Lewy bodies i substantia nigra og i mindre grad i locus ceruleus, raphe kerner, dorsale
vagalkerne og den kolinerge pedunkulopontine kerne (Braak et al., 1994; Gai et al., 1995; Gomez-Tortosa et
al., 2002). Lewy relateret neuritisk degeneration ses desuden i område CA2/3 i hippocampus. Generelt har
DLB-patienter et neuron antal i substantia nigra der ligger mellem antallet ved Parkinsons sygdom og AD
(Ince et al., 1995; Perry et al., 1990). Antallet af Lewy bodies i hjernestammen varierer meget, og patienter
viser derfor variable grader af parkinsonistiske symptomer.
Der synes at være en positiv korrelation mellem kortikale Lewy bodies og sværhedsgraden af demens
(Samuel et al., 1996). En høj tæthed af parahippocampale Lewy bodies indikerer demens uanset
tilstedeværelse af yderligere neuropatologiske forstyrrelser (Haroutunian et al., 2000; Harding & Halliday,
2001). Komorbiditet af AD-patologi og Lewy body patologi synes dog at øge sværhedsgraden af demens
sammenlignet med ’ren’ DLB (Samuel et al., 1997).
Alfa-synuclein
Synuclein er et begreb som omfatter en gruppe af proteiner, der består af alfa-, beta-, og gamma synuclein.
Alfa-synuclein er som nævnt markant tilstede i Lewy bodies og Lewy neuritter og synes at spille en
prominent rolle i Lewy body relaterede sygdomme, som ud over DLB også omfatter Parkinsons sygdom og
3
Lewy bodies er gulrøde eller røde legemer på grund af farvestoffet eosin.
21
multipel system atrofi (MSA). Tilsammen går disse sygdomme i litteraturen under betegnelsen
’synucleinopatier’. Alfa-synuclein er et precursor protein og findes i det præsynaptiske område. Det er
relateret til funktionen af synaptisk transmission i forbindelse med frigørelse og genoptagelse af
neurotransmittere (Iwai et al., 1995; Jensen et al., 1998). Alfa-synucleins rolle er i dag ikke klarlagt, men
antages at påvirke integriteten af den indre struktur af neuronen og dermed den neuronale plasticitet af
specifikt dopaminerge neuroner (Clayton & George, 1998; Stephan et al., 2002). Undersøgelser viser at dette
protein sandsynligvis forårsager synaptisk skade og neurotoksicitet via amyloid-lignende fibril dannelse og
mitokondriel dysfunktion. Et for højt niveau af alfa-synuclein er relateret til apoptose af dopaminerge
neuroner, ved at nedsætte cellernes tærskel for oxidativ stress. Dette resulterer i et mere markant reduceret
dopaminniveau ved DLB og Parkinsons sygdom end ved AD (Junn & Mouradian, 2002; Lotharius &
Brundin, 2002; Walker et al., 2002; Zhou & Schaak, 2002).
Komorbiditet af AD neuropatologi
Ved DLB findes hyppigt komorbiditet af Alzheimer relateret patologi, som diffuse og amyloide plaques med
samme tæthed og distribution. Til gengæld findes få neurofibrillære tangler og tau-relateret patologi (Weiner
et al., 1999; SantaCruz et al., 2002). Hos omkring 20% af patienter med familiær AD (Lippa et al.,
1995;1998) og op mod 50% af patienter med Down’s syndrom der udvikler AD ses Lewy body patologi
(Bodhireddy et al., 1994; Lippa et al., 1999). Desuden er tilstedeværelsen af Lewy bodies blevet påvist i op
mod 60% af patienter med sporadisk AD (Hamilton et al., 2000; Lippa et al., 1998). Alfa-synuclein positive
Lewy bodies ved AD er ikke associeret med en specifik mutation (Lippa et al., 1998), de ses både i
forbindelse med genetiske mutationer på presenilin-1 (Yokata et al., 2002) og APP (Rosenberg et al., 2001).
Lewy bodies ses, ligesom amyloide plaques ved AD, ofte i amygdala, hvilket kunne indikere at Lewy body
patologi hyppigere er forbundet med AD-patologi i både genetiske og sporadiske AD-patienter end tidligere
forventet. Grunden til at der ofte observeres Lewy bodies ved patienter med familiær AD er ikke afklaret på
nuværende tidspunkt, men nogle forskere antyder en relation mellem beta-amyloid og alfa-synuclein, og
dette danner grundlag for en mulig kobling mellem AD og DLB relateret patologi (Masliah et al., 2001).
Om sygdommen bliver diagnosticeret som DLB eller AD, afhænger helt af hvilke diagnostiske kriterier der
anvendes for AD. Hvis der anvendes CERAD-kriterier som lægger vægt på tilstedeværelsen af plaques stilles
AD-diagnosen (Khachaturian, 1985), men hvis NIA-Reagan kriterier bliver brugt, som betinger både
tilstedeværelse af amyloide plaques og neurofibrillære tangler, er DLB-diagnosen mere sandsynlig (Mirra et
al., 1991).
Vaskulær sygdom ses hos omkring 30% af DLB-patienter, men dens kliniske signifikans er uklar. DLB
præsenterer sig oftest med blandede patologiske ændringer, tilfælde med ’ren’ DLB uden plaques, tangler
eller vaskulære læsioner ses næsten aldrig (Holmes et al., 1999).
22
2.2.5
Neurokemi
Postmortem undersøgelser har vist markant degeneration af det nigrostriatale og mesolimbiske
dopaminsystem hos DLB-patienter (Perry et al., 1990; Langlais et al., 1993). Tab af neuroner i substantia
nigra og den ventrale tegmentum indikerer forstyrrelser af dopaminerge projektioner til striatum. Ved DLB
ses 40-70% tab af striatal dopamin, og i modsætning til Parkinsons sygdom ses ved DLB ingen opregulering
af dopamin D2 receptorer (Piggott et al., 1999). Dette tyder på at patologien i forbindelse med
basalganglierne kan være forskellige for disse sygdomme. Klinisk kan det underbygges ved at DLB patienter
er meget sensitive over for neuroleptisk medicin (McKeith et al., 1992; Louis et al., 1997). Tidlig diagnostik
af DLB er således vigtig, fordi behandling med antipsykotika kan medføre alvorlige komplikationer. Både
DLB og patienter med Parkinsons sygdom har en større grad af nedsat dopamin end AD-patienter i nucleus
caudatus og hele putamen (Donnemiller et al., 1997; Walker et al., 2002).
Ved DLB ses ydermere markant nedsat acetylkolinniveau i neokortikale områder på grund af degeneration af
neuroner i den basale forhjerne, samt en reduktion af kolinerge neuroner i den pedunkulopontine kerne i
hjernestammen. Den kolinerge dysfunktion er langt mere udtalt ved DLB end ved AD. Den er mere
fremtrædende i den parietale og temporale kortex samt hippocampus og entorhinal kortex end hos ADpatienter (Samuel et al., 1997), og relateret til dysfunktion i blandt andet opmærksomhed (Inglis et al., 2001).
Ydermere er det neokortikale kolinacetyltransferase (ChAT) niveau hos DLB-patienter nedsat i forhold til
AD-patienter (Langlais et al., 1993; Perry et al., 1994). Kognitive forstyrrelser er generelt mindre alvorlige
ved DLB end AD, og de kliniske korrelater af forringet ChAT er sandsynligvis mere relateret til
neuropsykiatriske symptomer. Ud over dysfunktion i det dopaminerge og kolinerge system er der yderligere
observeret et voldsomt tab af noradrenerge neuroner i locus ceruleus og serotonerge neuroner i raphe kerner
(Halliday et al., 1990).
2.2.6
Ætiologi
Genetiske faktorer
DLB findes både i sporadisk og familiær form, og selvom genetiske undersøgelser ikke i samme omfang er
blevet foretaget som ved AD, antages det at der findes en stærk genetisk komponent i ætiologien ved DLB.
Der findes flere undersøgelser af familiær autosomal dominant DLB (Ishikawa et al., 1997; Wakabayashi et
al., 1998; Ohara et al., 1999; Tsuang et al., 2002). Desuden er der identificeret mutationer i APP genet ved
familiær AD, hvor en markant del af patologien involverer Lewy body degeneration (Lantos et al., 1994;
Rosenberg et al., 2001). Halliday et al. (1997) fandt at nogle af disse Lewy bodies havde en ring af betaamyloid, hvilket kunne tyde på at der findes en relation mellem Lewy body dannelse og Alzheimer relateret
patologi. Endvidere ses Lewy body patologi også ved flere tilfælde af Down’s syndrom (Bodhireddy et al.,
1994).
23
ApoE-4
På grund af relationen af ApoE-4 og AD er det blevet undersøgt hvordan ApoE-4 forholder sig hos DLBpatienter. Flere undersøgelser viser at ApoE-4 ved DLB er forhøjet i samme grad som hos AD (Harrington et
al., 1994; Katzman et al., 1995; Kawanishi et al., 1996; Olichney et al., 1996). Nogle forskere har dog kun
fundet en sådan relation for ApoE-4 og Lewy body varianten af Alzheimers sygdom (LBV) men ikke for
’ren’ DLB (Katzman et al., 1995; Martinoli et al., 1995).Ved Parkinsons sygdom ses desuden ingen
forhøjelse af ApoE-4 (Benjamin et al., 1994; Marder et al., 1994; Koller et al., 1995) ApoE-4 menes derfor
kun at være relateret til Alzheimer patologi i DLB og ikke med Lewy body patologi.
2.2.7
Forskel mellem DLB og Parkinsons sygdom
Hos DLB-patienter starter sygdommen lidt senere end hos patienter med Parkinsons sygdom (69 vs. 64 år )
og varer lidt kortere (6-8 år) end hvad der er tilfældet hos patienter med Parkinsons sygdom (12 år i
gennemsnit) (Cercy & Bylsma, 1997; Mattila et al., 1998). Tremor er mindre hyppig ved DLB end ved
Parkinson-patienter, og omkring en tredjedel af DLB-patienter reagerer ikke på L-dopa. Desuden udløser
høje doser af L-dopa ved sidstnævnte psykiatriske bivirkninger. Alle DLB-patienter vil i sygdomsforløbet
udvikle demens, mens omkring 25-30% af patienter med Parkinsons sygdom udvikler demens (Mayeux et
al., 1992). Neuropsykiatriske symptomer som hallucinationer optræder spontant ved DLB, mens det for
patienter med Parkinsons sygdom formentlig kun er tilfældet som respons på medicin.
Derudover ses Lewy bodies ved Parkinsons sygdom hovedsageligt i hjernestammen, mens de ved DLB også
ses i det limbiske system og kortex (Marui et al., 2002).
2.2.8
Forskel mellem DLB og AD
Gennemsnitsalder og sygdomsvarighed er ens ved DLB og AD (Heyman et al., 1999). DLB er måske
hyppigere hos mænd, mens AD er hyppigere hos kvinder. For nylig er LBV blevet associeret med en
hurtigere sygdomsprogression end AD (Olichney et al., 1998), hvilket sandsynligvis hænger sammen med at
Lewy body patologi på en eller anden måde bliver forstærket af AD-patologi. AD-patienter udvikler
parkinsonistiske symptomer markant senere i sygdomsforløbet end DLB patienter (Ditter et al., 1987).
Symptomer som hallucinationer, vrangforestillinger og depression ses 1.5 - 4 gange hyppigere hos DLB end
AD og er sammen med ekstrapyramidale symptomer de mest konsistente symptomer der adskiller de to
sygdomme (Klatka et al., 1996; Ballard et al., 1999). Hukommelsesproblemer er hos DLB-patienter mindre
udtalte end ved AD, hvorimod forstyrrelser i opmærksomhed og visuospatiale og eksekutive funktioner kan
være mere alvorlig (Gomez-Tortosa et al., 1999; Heyman et al., 1999).
Neuropatologisk har AD-patienter blandt andet mere atrofi i hippocampus og mesial temporal kortex, mens
der ses markant påvirkning af amygdala ved DLB-patienter (Barber et al., 1999). Neurontab i frontallappen
og forstyrrelser af forskellige afferente neurokemiske baner som de nigrostriatale og mesolimbiske
24
dopaminerge baner samt kolinerge baner er mere udtalt ved DLB (Förstl et al., 1993; Donnemiller et al.,
1997). Desuden findes en betydelig reduktion i kolin acetyltransferase (ChAT) ved DLB, som er mere
udpræget i temporal og parietal kortex samt i hippocampus og entorhinal kortex end ved AD (Samuel, 1997).
2.2.9
Forskel mellem ’ren’ DLB og LBV
I den kliniske praksis skelnes ikke mellem den rene form for DLB og LBV. Adskillelsen mellem de to
former kan dog bidrage til forståelsen af Lewy body patologien samt indflydelsen af AD-patologi. LBV
forekommer omkring dobbelt så hyppigt som ren-DLB. Ren-DLB begynder i en tidligere alder end LBV (60
vs. 67-69 år), og demenstilstanden er generelt lettere. Parkinsonistiske symptomer ses mere udtalte ved den
rene-DLB form sammenlignet med LBV (Cercy & Bylsma, 1997; Samuel et al., 1997).
2.3
Vaskulær demens (VaD)
Siden slutningen af det 19. århundrede er der blevet foretaget undersøgelser vedrørende vaskulære årsager til
demens. På dette tidspunkt foreslog Binswanger (1894) og Alzheimer (1894) begrebet ’arteriosklerotisk
hjerne degeneration’. De rapporterede at cerebral atrofi i den hvide substans skyldtes kronisk cerebral iskæmi
som følge af arteriosklerotisk sygdom i små arterioler, og associerede dette med kognitiv dysfunktion og
neuropsykiatrisk adfærd. Senere definerede Hachinski et al. (1974) begrebet ’multiinfarkt demens’ (MID), et
begreb der tager udgangspunkt i at demens skyldes multiple thromboemboliske infarkter. Til gengæld viste
det sig senere at patienter med MID kun udgør en lille subgruppe af demenstilfældene med vaskulær
ætiologi. Den seneste tid er begrebet ’vaskulær demens’ (VaD) blevet anvendt, som omfatter alle
demensformer forårsaget af vaskulær sygdom og understreger at multiple faktorer er ansvarlig for
udviklingen af vaskulær demens.
2.3.1
Diagnose
Vaskulær demens (VAD) er et klinisk syndrom af erhvervet intellektuel og funktionel dysfunktion som følge
af cerebrovaskulær sygdom (Tatemichi, et al., 1994). Betegnelsen omfatter en patologisk og symptomatisk
heterogen gruppe af sygdomme, hvor demens opstår som følge af infarkter, blødninger eller andre processer
med relation til hjernens blodcirkulation.
De mest benyttede diagnostiske kriterier for vaskulær demens i dag er ICD-10, DSM-IV, ’the Alzheimer’s
Disease Diagnostic and Treatment Centers’ (ADDTC; Chui et al., 1992), og ’National Institute of
Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche et L’Enseignement en
Neurosciences (NINDS-AIREN; Roman et al., 1993).
I 1992 udviklede ’California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers’ (ADDTC)
diagnostiske kriterier for iskæmisk VaD for at lave en parallel til de NINCDS-ADRDA diagnostiske kriterier
for AD. Disse kriterier klassificerer VaD som ’definitiv’ hvis der kan påvises multiple infarkter postmortem i
25
en person med demens. Sandsynlig VaD kræver tilstedeværelsen af 1) demens, 2) to eller flere iskæmiske
apopleksitilfælde som kommer frem ved anamnese eller skanning, eller et enkelt apopleksitilfælde med
uomtvistelig relation til debut af demens og 3) at mindst et infarkt er uden for cerebellum. Hvis der er
evidens for AD bliver diagnosen ’blandet demens’. Ifølge kriterierne er ændringer periventrikulært og i den
dybe hvide substans ikke relevant for den sandsynlige VaD diagnose (Chui et al., 1992).
I 1993 udvikledes NINDS/AIREN, som er et mere omfattende diagnostisk kriteriesæt, baseret på et
’sandsynligheds’ skema. Diagnosen vaskulær demens stilles ifølge disse kriterier på blandet klinisk og
radiologisk grundlag. Det forudsætter at: 1) der er tilstedeværelse af demens vurderet efter DSM-IV / ICD-10
kriterierne, 2) der konstateres cerebrovaskulær sygdom med fokale neurologiske tegn og relevante
abnormaliteter på CT- og MRI-skanninger, 3) der skal være en kausal relation mellem demenssygdommen
og den cerebrovaskulære sygdom på en af følgende måder a) debut inden for tre måneder efter et
identificeret slagtilfælde eller b) abrupt debut med fluktuerende eller trinvis progression af de kognitive
svækkelser. Omfattende læsioner i den periventrikulære hvide substans samt lakuner på CT eller MRI ses
som evidens på cerebrovaskulær sygdom og støtter diagnosen sandsynlig VaD (Roman et al., 1993).
Ligesom med AD kan en definitiv diagnose af vaskulær demens kun gives via neuropatologisk undersøgelse.
I en undersøgelse af Wetterling et al. (1996), der sammenlignede kriterier fra DSM-IV, ADDTC, ICD-10 og
NINDS/AIREN viste kriteriesættene sig at have forskellig sensitivitet og specificitet. Ud af 167 demente der
blev underkastet hvert kriteriesæt, opfyldte 45 patienter DSM-IV kriterierne, 23 patienter ADDTC kritierne,
21 patienter ICD-10 kriterierne og 12 patienter NINDS-AIREN kriterierne. Kun 5 patienter opfyldte alle fire
kriteriesæt for VaD. Andre undersøgelser bekræfter denne forskel (Chui et al., 2000).
Et andet problem er at der ifølge VaD-kriterier først skal påvises en demenstilstand, som forudsætter
hukommelsestab. Forskellen mellem AD og VaD er imidlertid at hukommelsestab er kendetegnende for AD
på grund af tidlig affektion af den mesiale temporale kortex. Ved VaD derimod findes forstyrrelser mest
udtalt frontalt og subkortikalt, og derfor kan demensdiagnosen i mange tilfælde først stilles meget sent i
sygdomsforløbet. Nogle forskere foreslår derfor begrebet ’vaskulær kognitiv dysfunktion’, hvor vaskulær
refererer til alle årsager for iskæmisk cerebrovaskulær sygdom og kognitiv dysfunktion omfatter alle
niveauer for kognitiv forringelse (Bowler, 2002; Rockwood, 2002).
2.3.2
Kliniske symptomer
Det kliniske forløb kan være stationært eller progressivt, hyppigt med en fluktuerende eller trinsvis
degeneration. Generelt er hukommelse og sprog mindre afficeret end ved AD, men der ses visuospatial og
eksekutiv dysfunktion samt nedsat psykomotorik (Roman et al, 1993). Forstyrrelser i frontallapsfunktioner er
ofte mere markante ved VaD end ved AD på grund af afbrydelser i frontal-subkortikale forbindelser (Meyer
et al.,1993). VaD-patienter synes desuden at vise flere neuropsykiatriske symptomer end AD-patienter
26
(Roman et al., 1993). Tilstedeværelsen af vaskulære risikofaktorer og fokale neurologiske symptomer som
visuelle forstyrrelser, fald og inkontinens støtter VaD diagnosen (Roman & Royall, 1999).
2.3.3
Epidemiologi
Europæiske undersøgelser rapporterer relativt enstemmigt at VaD udgør mellem 15% og 20% af alle
demenstilfælde (Morris, 1994; Lobo et al., 2000; von Strauss et al., 1999). Prævalensen stiger med alderen,
hvilket hænger sammen med ophobningen af cerebrovaskulære læsioner (Chui, 2000). I Danmark er
prævalensen vurderet til at ligge omkring 20% (Andersen et al., 2000), og den fordobles ca. hvert 5. år. Det
er uklart om der findes en kønsforskel vedrørende VaD. Nogle undersøgelser har fundet en højere incidens
for mænd (Ruitenberg et al., 2001) mens andre ikke rapporterer nogen forskel (Andersen et al., 1999).
2.3.4
Neuropatologi
Ved vaskulær sygdom kan læsioner i hjernen være forårsaget af iskæmi, blødning og ødem. VaD kan således
være forårsaget af multiple mekanismer, som enten kan optræde separat eller i kombination.
Tatemichi (1990) beskrev nogle mekanismer i forbindelse med cerebrale infarkter der kan resultere i demens.
Mekanismerne inkluderer lokalisation af den cerebrale læsion, volumen eller størrelse af læsionen, antallet af
læsionerne, samt komorbiditet af VaD med AD. Lokalisationen af infarkter synes markant korreleret med
kognitiv dysfunktion ved vaskulær demens (Zekry et al., 2003). Ifølge Tatemichi et al. (1993) ses demens
hyppigere blandt patienter med infarkter i venstre hemisfære end i højre hemisfære eller hjernestammen. Især
læsioner i det limbiske system er relateret til demens. Disse infarkter findes svarende til den venstre anteriore
cerebrale arterie, som forsyner den mediale frontale kortex, samt den venstre posteriore cerebrale arterie der
forsyner den ventrale-mediale temporale kortex. Infarktplaceringen er formentlig vigtigere end
infarktstørrelsen, men når infarkten er tilstrækkelig stor kan dette påvirke hjernens evne til at kompensere.
Hvilken størrelse infarkter skal have for at kunne resultere i demens er uklar. Nogle undersøgelser har vist at
en infarktstørrelse på >40ml er en vigtig indikation (Pasquier & Leys, 1997), mens andre allerede relaterer
infarkter af mindre volumen >15ml med VaD (Esiri et al., 1997). Et enkelt infarkt kan resultere i demens,
selvom forløbet så ikke er progressivt; i sådanne tilfælde tales om ’enkelt strategisk placerede infarkter’.
Desuden synes infarkt-antal at være en faktor relateret til VaD. Multiple små eller store infarkter der opstår
over tid producerer et trinsvist progressivt forløb der resulterer i ’multiinfarkt demens’. Disse infarkter kan
have additive effekter, multiplikative effekter (læsioner agerer med hinanden) eller være lokationsspecifikke,
d.v.s. afbryder baner i det hvide substans som f.eks. i Binswangers sygdom (Tatemichi et al., 1993).
Forekomsten af denne type infarkter kan resultere i vidtstrakt skade og dermed forårsage et heterogent
mønster af forstyrrelser. Infarkter behøver dog ikke altid at være klinisk observerbare, men vil kunne ses på
CT- eller MRI-skanninger. Til sidst ses hyppig komorbiditet af VaD med Alzheimers sygdom, og disse
demenssygdomme kan i samspil med hinanden resultere i øget hyppighed og sværhedsgrad af kliniske
27
symptomer end de enkelte sygdommene hver for sig. Ud over de nævnte typer infarkter findes også
’lakunære infarkter, som er hulrum som kan være op mod 1.5 cm i diameter, og som generelt forekommer i
basalganglierne, thalamus, pons, capsula interna og den hvide substans. Tatemichi et al. (1993) fandt at
risikoen for demens var 9 gange så stor hos patienter med infarkter end hos raske personer. Dette implicerer
at ikke alle patienter med infarkter udvikler demens. Flere undersøgelser vurderer at omkring 25-30% af
patienter over 60 år udvikler demens efter et apopleksitilfælde (Tatemichi et al., 1992; Pohjasvaara et al.,
1998).
Den vaskulære patologi ved VaD er heterogen. Der findes flere vaskulære sygdomme der kan medføre
demens. Ud over ’multiinfarkt demens’ findes blandt andet ’cerebral amyloid angiopati’ og ’Binswanger’s
subkortikale encefalopati’. Alle tre vil blive uddybet nærmere i dette afsnit. For en mere omfattende
behandling af forskellige vaskulære sygdomme henvises til Toole et al. (2001)4.
Multiinfarkt demens (MID) er en demensform hvor demens udvikles på baggrund af multiple kortikale eller
subkortikale infarkter. Karakteristisk for sygdommens forløb er en trinvis progression evt. med et
fluktuerende forløb samt fokale neurologiske udfaldssymptomer. Ætiologien er oftest arteriosklerose og
forhøjet blodtryk. Det konkrete forløb og udvikling af symptomer, både kognitive og neuropsykiatriske
symptomer, afhænger af lokalisationen og omfanget af det beskadigede væv (Roman et al., 1993). Patienter
viser ofte progressive motoriske, kognitive og adfærdsmæssige ændringer. Humør- og adfærdsmæssige
ændringer kan i nogle tilfælde være det første symptom, og patienterne beskrives ofte som forvirrede og
uopmærksomme.
Cerebral amyloid angiopati (CAA) er et begreb der beskriver aflejringen af amyloid i kortikale arterier,
arterioler, kapillærer og vener. CAA er en væsentlig årsag til cerebrale blødninger som også kan føre til
iskæmiske infarkter. Det er ydermere blevet associeret med normal aldring, Alzheimers sygdom og Down’s
syndrom. En undersøgelse af Pfeifer et al. (2002) har fundet en association mellem CAA og tilstedeværelse
af neurofibrillære tangler og amyloide plaques, samt mindst én ApoE-4 allel. De fandt ydermere at
sameksistens af CAA og AD-patologi resulterede i en mere alvorlig kognitiv dysfunktion end enten CAA
eller AD hver for sig.
Binswangers sygdom (subkortikal arteriosklerotisk encefalopati) er en sygdom med primært subkortikale
vaskulære læsioner, der ved MRI skanning kan observeres som hyperintensiteter i det hvide substans. Det
kendetegnes ved fremtrædende demyelinisering af hvid substans, især periventrikulært. Ligeledes ses
infarkter i basalganglierne, thalamus og hjernestammen. Sygdommen debuterer oftest snigende og
4
Toole, J.F., Meyer, J.S., Rauch, G.M., Lechner, H., Loeb, C.: Vascular dementia. Futura Publishing Company, Inc.
2001.
28
progredierer langsomt med hukommelsestab som det dominerende symptom (Metter & Wilson, 1993).
Personligheds- og adfærdsændringer optræder i alle stadier af sygdommen, hyppigt tidligt i forløbet. Der ses
ligegyldighed, tab af initiativ, depression, psykose, og koncentrationsbesvær. Desuden ses manglende
dømmekraft og sygdomsindsigt. Typisk for Binswangers sygdom er inkontinens, parkinsonistiske
symptomer og en bredsporet usikker gangforstyrrelse, som afspejler fronto-subkortikal affektion (PorteraSánchez & Porta-Etessam, 2001).
De fleste tilfælde af vaskulær demens bliver forårsaget af subkortikale læsioner som Binswanger-type,
periventrikulær hvid substans iskæmi, eller infarkter som resulterer i nedsat frontallapsaktivering.
Diagnostiske kriterier for subkortikal vaskulær demens henviser til symptomer som ekstrapyramidale
symptomer, adfærdsmæssige symptomer samt depression (Erkinjuntti et al., 2000; Frisoni & Geroldi, 2001).
2.3.5
Ætiologi
Genetiske faktorer
Det er stadig uklart hvorvidt cerebrovaskulær sygdom og efterfølgende VaD er relateret til genetiske
faktorer, med undtagelse af nogle mere sjældne former for cerebrovaskulær sygdom. En sådan sjælden
sygdom er ’Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy’
(CADASIL) som skyldes en genetisk mutation på kromosom 19 (Tournier-Lasserve et al., 1993).
Nogle former for CAA er også associeret med genetiske mutationer. Det drejer sig blandt andet om CAA af
Islandsk type forårsaget af aflejring af cystatin C og relateret til kromosom 20 (Levy et al., 1989). Denne
sygdom er karakteriseret ved massiv aflejring af amyloid i små arterier og arterioler i cerebral kortex,
basalganglier, hjernestammen og cerebellum; CAA af den hollandske type med aflejring af amyloid, som
desuden synes tæt relateret med APP genet (Van Broeckenhoven et al., 1990); og CAA relateret til
kromosom 13 i britiske og danske familier med aflejring af amyloid (Holton et al., 2002). Den britiske form
er karakteriseret ved progressiv demens, spasticitet og cerebellar ataxi. Neuropatologisk ses amyloide plaque
dannelse, periventrikulær hvid substans ændringer, plaques dannelse i cerebellum, hippocampus, amygdala
og nogle gange i cerebrale kortex, samt neurofibrillære tangler i hippocampus. Den danske form er
kendetegnet ved døvhed, progressiv ataxi og senere i sygdomsforløbet paranoid psykose og demens.
Neuropatologisk ses diffus atrofi i alle områder i hjernen, især cerebellum, cerebral kortex og hvid substans,
samt plaques og neurofibrillære tangler i hippocampus (Ghiso et al., 2001).
ApoE-4
ApoE-4 som er blevet identificeret som risikofaktor for AD, synes også at være relateret til cerebrovaskulær
sygdom. Slooter et al. (1997) har påvist en sammenhæng mellem ApoE-4 og vaskulær demens.
Sammenlignet med ApoE-3 homozygote har personer med ApoE-4 heterozygoti 2 gange så stor risiko for at
udvikle demens med apopleksi, mens ApoE-4 homozygote har 7 gange så stor risiko for demens med
29
apopleksi. En mulig virkningsmekanisme er relationen mellem ApoE-4, kolesterol og beta-amyloid
aflejringen i hjernen. Wehr et al. (2000) påviste at patienter med enten AD eller VaD og ApoE-4 tenderede at
have højere plasma niveauer af kolesterol og bestemte lipider der transporterer kolesterol, såkaldte
atherogene lipoproteiner (’low-density lipoprotein kolesterol’) sammenlignet med patienter uden ApoE-4. Et
højt niveau af Low-density lipoprotein kolesterol er associeret med øget risiko for demens med apopleksi
(Moroney et al., 1999). ApoE-4 er desuden i samspil med ApoE-2 blevet relateret til cerebral amyloid
angiopati, hvor ApoE-4 er associeret med amyloid aflejringen i blodkar og ApoE-2 antages at fremme
blødning i disse blodkar (McCarron & Nicoll, 2000). Disse resultater antyder at AD og VaD deler nogle af
de samme risikofaktorer.
Diabetes mellitus type II
Det er blevet påvist at patienter med diabetes type II har øget risiko for at få apopleksi (Stegmayr & Asplund,
1995). Desuden har Tatemichi et al. (1993) vist at diabetes patienter, som har haft et apopleksitilfælde, har en
større risiko for at udvikle demens. Det antages derfor at diabetes er associeret med udviklingen af demens
(Skoog, 1994; Ott et al., 1999). Risikoen for at patienter med type II diabetes får vaskulær demens har vist
sig at være to gange større som hos raske personer, mens der ikke ses øget risiko for at få AD (Hassing et al.,
2002; Peila et al., 2002). Atherosklerose og mikroangiopati er blevet identificeret som vaskulære
komplikationer i forbindelse med diabetes.
Forhøjet blodtryk
Forhøjet blodtryk synes at være en stor risikofaktor for at udvikle vaskulær demens. I en prospektiv
undersøgelse fandt De Leeuw et al. (2002) en relation mellem vedvarende forhøjet blodtryk og forekomsten
af læsioner i det hvide substans. Personer med forhøjet blodtryk havde et øget antal af både periventrikulære
og subkortikale hvide substans læsioner, og denne sammenhæng var stærkt relateret til alder.
2.3.6
Fra vaskulær sygdom til vaskulær demens
Det er uklart hvordan vaskulær demens opstår som følge af cerebrovaskulær sygdom. Esiri et al. (1997) fandt
at mikrovaskulære ændringer og angiopati er bedre prædiktorer for demens end store infarkter. Brun et al.
(1994) har påpeget vigtigheden af diffus hvid substans sygdom for udviklingen af demens. Det er muligt at
additive effekter af forskellige vaskulære patologier tilsammen er hovedårsagen i udviklingen af klinisk
demens (Ballard et al., 2000). Desuden er der påvist additive effekter af vaskulære og andre
neurodegenerative patologiske ændringer (Heyman et al., 1998), men det er ikke underbygget med hensyn til
forskellige former for cerebrovaskulær sygdom. Det er desuden svært at påvise med
billeddannelsesteknikker, hvilke vaskulære læsioner forårsager demens.
30
2.4
Frontotemporal demens (FTD)
Fra 1892 til 1906 beskrev den tjekkisk-tyske neuropsykiater Arnold Pick det kliniske billede hos patienter
med fokal atrofi af frontallapper og/eller de anteriore områder af temporallappen. Patienter med denne type
af progressiv demens viste typisk tidlige ændringer i adfærd, personlighed og sprog, snarere end
hukommelsen og andre kognitive funktioner, som er kendetegnende for Alzheimers sygdom. Omkring 10 år
senere beskrev andre forskere sygdommens patologi i form af ’ballonceller’ (Pick-celler) og
’inklusionslegemer’ (Pick legemer) og sygdommen blev kaldt Pick’s sygdom (Pick, 1892). Sidst i 1980erne
fandt man dog at et flertal af patienter med ’Pick’s sygdom’ havde andre typer patologiske ændringer.
Tendensen i litteraturen har så efterfølgende været at anvende det mere neutrale begreb ’frontotemporal
demens’ for disse typer patienter og at reservere ’Pick’s sygdom for de tilfælde hvor postmortem
undersøgelser bekræfter tilstedeværelse af Pick celler og Pick bodies.
2.4.1
Diagnose
De første kliniske og neuropatologiske kriterier for frontotemporal demens blev produceret af svenske og
engelske forskere: den såkaldte ’Lund-Manchester’ gruppe (Brun et al., 1994), som præsenterede det kliniske
begreb ’frontotemporal demens’ (FTD). I 1998 lavede den samme gruppe en opdatering af kriterierne, hvor
de opdelte FTD i tre kliniske syndromer: frontallaps demens (FD), progressiv afasi (PA) og semantisk
demens (SD) (Neary et al., 1998). De to nævnte kriteriesæt havde primært til formål at producere et
diagnostisk redskab for forskningen. I 2001 udviklede ’the Work Group on Frontotemporal Dementia and
Pick’s Disease’ derfor et tredje kriteriesæt specifikt rettet mod klinikere (McKahn et al.,2001). De foreslog at
anvende begrebet FTD for alle varianter uanset symptombilledet. I dette afsnit er beskrivelsen af FTD
baseret på de mere detaillerede forskningskriterier.
2.4.2
Kliniske syndromer
Frontallapsdemens
Frontallapsdemens kendetegnes ved markant adfærds og personlighedsændring, der skyldes påvirkning af
frontallapperne. Tre forskellige ’symptomprofiler’ kan beskrives ved frontallapsdemens afhængigt af de
dominerende symptomer (Snowden et al., 1996; Neary, 2000), selvom kombinationer af symptomerne er
mulige. Patienter af den ’uhæmmede’ type fremtræder rastløse og ukoncentrerede. Disse patienter kan blive
overaktive med en nonchalant og ubekymret affekt. Ofte viser de upassende humor, jovialitet og viser
udpræget stimulusbunden adfærd. Derudover ses forstyrrelser i selektiv opmærksomhed og patienterne er
lette at distrahere, de er impulsive, har ændrede spisevaner, har mistet social takt og tone og kan blive
hyperseksuelle. Den ’apatiske’ type er præget af ligegyldighed, viljesløshed og et markant nedsat initiativ.
Patienten har mistet evnen til at foretage sig en aktivitet af egen vilje. Ved fremskreden sygdom kan
patienten være mutistisk, hvilket formentligt er en refleksion på patientens generelle inaktivitet og
31
manglende interesse snarere end en konsekvens af afasi (Snowden et al., 1996). Endelig kan
symptombilledet i nogle tilfælde være præget af rutinemæssige og stereotype gentagelsesmønstre. Patienter
tager f.eks. altid den samme rute i forbindelse med gåture og de følger ofte en stram dagligdags rutine.
Denne gruppe kan umiddelbart minde om obsessiv-kompulsive patienter, men forskellen er, at FTD-patienter
er uden angst. Ved denne type ses mest udtalt atrofi i striatum, i kombination med atrofi i temporallappen og
i mindre grad påvirkning af frontallapperne (Ibid, 1996).
Symptombillederne ligner i mange tilfælde psykiatriske lidelser, hvilket vanskeliggører korrekt
diagnosticering. Forskellen ved psykiatriske patienter er imidlertid at FTD patienter før sygdomsudviklingen
ikke har den typiske psykiske ustabilitet.
Typisk for denne type patienter er deres manglende sygdomsindsigt. Kognitive deficits er i den tidlige
sygdomsfase relativt beskedne og der ses hovedsageligt ændringer i eksekutiv funktion, som regulering,
overblik og planlægning, samt abstrakt tænkning. Frontallapspatienter har normalt ikke problemer med
objektbenævnelse og semantisk baserede opgaver. Ydermere er visuospatiale færdigheder samt
orienteringsevnen normalt intakte. Hukommelsen er relativt velbevaret til sent i sygdomsforløbet. Der ses
dog manglende effektiv planlægning og manipulation af information der er lagret i hukommelsen. Ydermere
optræder hyppigt ændringer i sprogproduktionen. Nogle patienter viser en reduktion i spontan
kommunikation, mens andre har en stor taletrang. Senere i forløbet vil sproget blive mere stereotypt og tomt
for indhold, og i den sidste sygdomsfase bliver de nærmest mutistiske. I dette stadie er en større del af
hjernen påvirket og er der tale om en mere omfattende dementiel reduktion.
Semantisk demens
Semantisk demens kendetegnes ved et progressivt tab af den semantiske hukommelse. Der ses et progressivt
tab i personens begrebsmæssige viden om verden, hvilket påvirker evnen til at forstå betydningen af ord, og
påvirker objektgenkendelsen og andre sensoriske stimuli som ikke-verbale lyde, smag og lugte (Hodges et
al., 1992; Edwards, et al., 1996). Patienter klager typisk over nedsat hukommelse for ord, og de er ofte
opmærksom på deres indskrænkende ekspressive ordforråd, men de har ingen indsigt i deres manglende
forståelse for ord. Talen er flydende med tiltagende uspecifikt indhold og semantiske parafasier (Snowden et
al., 1996). Dette syndrom er associeret med degeneration af den anteriore del af temporallappen, amygdala
og orbitofrontal kortex (Snowden et al., 1996; Mummery et al., 1999; Rosen et al., 2002). En variant af
syndromet hvor den højre temporal lap er afficeret præsenterer med progressiv prosopagnosi, som er en
dysfunktion i genkendelsen af ansigter. Adfærdsmæssige ændringer kan være lette i begyndelsesstadiet, men
ved fremskreden sygdom optræder samme type symptomer som set ved frontallapsdemens.
32
Progressiv afasi
Progressiv afasi karakteriseres i tidlig fase af svækkelse af ekspressiv sprogfunktion med anomi og
agrammatisme. Sproget præges af ekkolali og stereotypier, som inkluderer gentagelser af ord, sætninger eller
temaer. Kognitivt observeres problemer i eksekutive funktioner og patienter er mentalt ret infleksible. Der
ses dysfunktion i opmærksomhed og abstraktion, og de viser perseverative tendenser. De visuospatiale
funktioner og hukommelsen er relativt velbevarede, men kan forekomme forstyrrede på grund af manglende
opmærksomhed, inadækvate genkaldelsesstrategier, manglende organisation samt manglende bekymring for
at være præcise (Snowden et al., 2002). Ved fremskreden sygdom kan patienten blive mutistisk.
Adfærdsændringer synes at være sjældne ved denne form for frontotemporal demens.
2.4.3
Epidemiologi
FTD debuterer tidligere end de andre nævnte demenssygdomme, generelt mellem 45-65 år, selvom det i
enkelte tilfælde allerede ses ned til 30 års alderen (Sperfeld et al., 1999; van Swieten et al., 1999). Det er
usikkert hvad prævalensen er, men klinisk-patologiske undersøgelser indikerer at FTD udgør ca. 10 til 20%
af demenstilfældene blandt yngre (45-65 år) og ca. 5% af tilfældene blandt ældre (Gustafson, 1987; Mendez
et al., 1993; Harvey et al., 1998; Pasquier et al., 1998). I en hollandsk undersøgelse fra 1994 til 2002 viste det
sig at prævalensen for FTD var 3.6 per 100.000 for gruppen 50 til 59 år, 9.4 per 100,000 for 60 til 69 år og
3.8 per 100.000 mellem 70 til 79 år (Rosso et al., 2003). FTD er dermed en af de 4 største demenssygdomme
(Neary et al., 1998). Prævalenstallene viser at risikoen for FTD ikke øges med alderen, som det er tilfældet
ved AD. Sygdomsforløbet strækker sig over ca. 8 år, men varigheden kan variere fra 3-20 år.
2.4.4
Neuropatologi
FTD kan neuropatologisk opdeles i to hovedgrupper: 1) frontotemporal demens uden tau-patologi og 2)
frontotemporal demens med tau-patologi (Tolnay & Probst, 2002).
Frontotemporal demens uden tau-patologi, som ses hos omkring 60% af tilfældene. Det forekommer
hyppigst i sporadisk form og i nogle enkelte familiære former (Bergman et al., 1996; Mann et al., 2000).
Både den sporadiske form og familiære form kan optræde med eller uden ubiquitinpositive inklusioner, og
kan ses sammen med motor neuron sygdom. Ud over den anteriore neokortex er det limbiske system og
striatum afficeret (Snowden et al., 2002).
Frontotemporal demens med tau-patologi optræder hos omkring 40% af patienter med FTD (Spillantini et
al., 1998; Mann et al., 2000). Der findes både sporadiske former for frontotemporal demens med tau
(kortikobasal degeneration, progressiv supranuklær parese og den frontale variant af AD) og familiære
former (frontotemporal demens relateret til kromosom 17). Pick’s sygdom hører også til denne gruppe, som
optræder hos ca. 20% af FTD-patienter. Ved denne sygdom ses tau- og ubiquitinpositive inklusioner, og
disse forandringer observeres i neokortex, hippocampus og subkortikale kerner. Det limbiske system (blandt
33
andet amygdala) og striatum er mere alvorligt afficeret (Bergman et al., 1996). Taupatologi er ud over AD
også markant relateret til FTD, hvilket antyder at disse sygdomme på en måde er relateret til hinanden.
Det er på nuværende tidspunkt uklart hvordan de forskellige neuropatologier er relateret til de specifikke
kliniske symptombilleder. Dermed afspejler de kliniske syndromer kun det område der er afficeret, men siger
intet om den bagvedliggende neuropatologi.
2.4.5
Neurokemi
FTD adskiller sig fra AD ved at der ikke findes kolinerg defekt. Serotoninreceptorer er stærkt nedsat i frontal
og temporal kortex, hvorimod de ved AD er nedsat i temporal og parietal kortex (Proctor et al., 1999). De
dopaminerge projektioner til putamen og nukleus caudatus er afficeret ved FTD, hvilket afspejler sig i
forekomsten af ekstrapyramidale symptomer (Rinne et al., 2002). Desuden synes dopaminerg funktion i
frontallappen at være nedsat. Frisoni (1994) fandt en markant reduceret optagelse i dopamin D2 receptorer i
frontale områder ved FTD sammenlignet med AD, hvilket antyder en mere alvorlig involvering af det
frontale dopaminerge system.
2.4.6
Ætiologi
Genetiske faktorer
Omkring 30-50% af alle FTD-patienter har førstegradsslægtninge med demens, og arvegangen er ofte
autosomal dominant (Neary et al., 1990; Stevens et al., 1998). I de fleste tilfælde er den genetiske mutation
ukendt, men i flere familier blev FTD relateret til en specifik mutation på kromosom 17 . Det specifikke
område indeholder genet for dannelsen af tauproteinet i hjernen (Wilhelmsen et al., 1994). Omkring 30
forskellige mutationer i dette gen er siden 1998 blevet identificeret i familier med den dominant arvelige
form for FTD (The Human Gene Mutation Database, 2004). Denne form for FTD bliver også kaldt
’frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17’ (FTDP-17). Nogle af disse patienter
har prominente parkinsonistiske symptomer tidligt i sygdommen. To yderligere links for FTD blev for nylig
fundet på kromosom 3 (Brown et al., 1995; Gydesen et al., 2002) og på kromosom 9 hos en familie hvor
FTD forekom samtidig med ALS (Hosler et al., 2000). Tau mutationer er blevet identificeret hos omkring
10%-20% af familiær FTD og er sjældent identificeret i sporadisk FTD. Ætiologien af sporadisk FTD er ikke
afklaret.
Forekomsten af FTD er som tidligere nævnt ikke relateret til stigende alder, og undersøgelser vedrørende
ApoE ved FTD har vist varierende resultater, med både øget hyppighed af ApoE-4 (Gustafson et al., 1997;
Stevens et al., 1998), og normal hyppighed (Houlden et al., 1999b; Pickering-Brown, 2000a). Det er dog
interessant at Ingelson et al. (2001) fandt at en interaktion mellem nogle tau alleler og ApoE-4 øgede
risikoen for FTD, og at ApoE derved udgør en genetisk risikofaktor.
34
3
NEUROPSYKIATRISKE SYMPTOMER VED DEMENS
Selvom beskrivelsen af neuropsykiatriske symptomer går helt tilbage til den første case-beskrivelse af AD, er
forskningen i neuropsykiatriske symptomer ved demens et relativt nyt område, som først har fået større fokus
de sidste ca. 20 år. Som følge deraf anvendes der forskellig terminologi i litteraturen, når der bliver refereret
til neuropsykiatriske symptomer ved demens. Nogle begreber der benyttes i litteraturen er ’psykiatriske
symptomer’, ’adfærdssymptomer’, ’neuropsykiatriske symptomer’, og non-kognitive symptomer.
Sidstnævnte begreb adskiller disse symptomer fra de kognitive symptomer ved demens.
For nyligt har ’the International Psychogeriatric Association’ (IPA) udgivet en konsensus erklæring (Finkel
et al., 1996, 2000), og forslået begrebet ‘behavioral and psychological signs and symptoms of dementia’
(BPSD), defineret som følgende: ”Signs and symptoms of disturbed perception, thought content, mood or
behavior that frequently occur in patients with dementia”. Denne konsensus erklæring laver en opdeling i
adfærdsforstyrrelser, som apati, agitation, aggression, uhæmmet adfærd, afvigende motorisk adfærd og
søvnforstyrrelser, og psykologiske symptomer, som depression, ængstelse, vrangforestillinger og
hallucinationer. Det er den første erklæring som prøver at få anerkendt at neuropsykiatriske symptomer,
ligesom kognitive forstyrrelser, er primære manifestationer af demens.
I dag er alle begreber som psykiatriske, adfærdsmæssige og neuropsykiatriske symptomer dog stadig
internationalt accepteret.
Neuropsykiatriske symptomer er generelt forbundet med Alzheimers sygdom og vaskulær demens, selvom
de ikke er nødvendige for diagnoserne. Ved frontotemporal demens og Lewy body demens er
neuropsykiatriske symptomer en essentiel del af sygdommen og indgår derfor i de diagnostiske kriterier
(McKeith et al., 1996; Neary et al., 1998).
Dette kapitel beskriver de neuropsykiatriske symptomer, som optræder ved de fire største demenssygdomme
behandlet i kapitel 1. Der lægges mest vægt på Alzheimers sygdom, fordi de neuropsykiatriske symptomer er
mest undersøgt i denne type demenssygdom. Der beskrives først kort hvilken neuropsykiatrisk profil er
fundet ved Alzheimers sygdom. Efterfølgende gives en sympombeskrivelse af de individuelle
neuropsykiatriske symptomer. Her tages udgangspunkt i rækkefølgen af neuropsykiatriske symptomer af
’Neuropsychiatric Inventory’, som tilsammen med Behavioral Pathology in Alzheimers Disease Rating Scale
(Behave-AD) er basis for den empiriske del af specialet. Af hvert symptom beskrives så vidt muligt
symptomets karakteristika, forekomst, og symptomets relation til sværhedsgraden af demens. Efter
beskrivelsen af neuropsykiatriske symptomer ved AD behandles kort den neuropsykiatriske profil ved VaD,
DLB og FTD i sammenligning med AD, samt de neuropsykiatriske symptomer der er mest kendetegnende
for den specifikke sygdom.
35
3.1
Neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers sygdom
Neuropsykiatriske symptomer er et almindeligt forekommende fænomen ved Alzheimers sygdom. Disse
symptomer er vurderet til at optræde 3 til 4 gange hyppigere hos AD-patienter end hos ikke-demente ældre
(Lyketsos & Olin, 2002). I USA er der for nylig lavet to store undersøgelser med formålet at bestemme
prævalensen af neuropsykiatriske symptomer ved AD: ‘Cache County Study of Memory in Aging (Lyketsos
et al., 2001) og Cardiovascular Health Study (CHC) Cognition study (Lyketsos et al., 2002). Førstnævnte
undersøgelse vurderede prævalensen af demens blandt 5092 (90%) ældre indbyggere i Cache County i Utah,
som var over 65 år. Heraf havde 198 personer Alzheimers sygdom, og det viste sig at 60% af dem havde en
eller flere neuropsykiatriske symptomer. Cardiovascular Health Study vurderede prævalensen af
neuropsykiatriske symptomer blandt 3608 hjemmeboende ældre over 65 år, som boede i 4 forskellige amter.
Heraf havde 362 personer demens, og 75% af dem viste mindst et neuropsykiatrisk symptom siden
begyndelsen af kognitive problemer. Andre undersøgelser når højere oppe og har vist at omkring 90% af
patienter med Alzheimers sygdom har neuropsykiatriske symptomer på et tidspunkt i deres sygdomsforløb
(Mega et al., 1996; Devanand et al., 1997).
Flere undersøgelser beskriver en ensartet type profil af neuropsykiatriske symptomer ved AD. De mest
markante symptomer ved AD er apati og agitation, fulgt af symptomer som ængstelse, depression,
vrangforestillinger, irritabilitet og uhæmmet adfærd (Cummings, 1994,2001; Mega et al., 1996). I mindre
grad ses hallucinationer og eufori.
3.1.1
Vrangforestillinger
En vrangforestilling er en urokkelig urealistisk opfattelse af virkeligheden, som ikke passer med personens
sociale og kulturelle baggrund (Hamilton, 1985). De hyppigst sete vrangforestillinger ved AD er paranoide
vrangforestillinger, hvilke typisk har temaer som tyveri, ideen af at blive forladt og utroskab (Hirono et al.,
1998; Patterson et al., 1990). I en analyse af undersøgelser vedrørende vrangforestillinger har Tariot &
Blazina (1994) fundet at tyveri vrangforestillingen ses hyppigst (hos 20-40% af patienter), fulgt af ideen om
at blive forladt (5-20%) og utroskab (0-10%).
Tyveri vrangforestillingen kan f.eks. dreje sig om, at patienten har den overbevisning at andre (ofte kendte)
stjæler ting fra dem. På grund af en svækket hukommelse glemmer patienten hvor han/hende har placeret
forskellige genstande. For at rationalisere dette tab fremkommer de med en for dem ’sandsynlig’ forklaring,
nemlig at genstanden må være stjålet.
Demente patienter kan ydermere have den ide at de vil blive forladt, eller at der er tale om en
sammensværgelse for at få dem institutionaliseret. AD-patienter beholder en vis indsigt i deres situation,
selvom deres intellektuelle funktion efterhånden forværres. Patienternes fornemmelse af at de er blevet til en
byrde, kan være relateret til denne vrangforestilling. For flere plejehjemsbeboere er det at blive forladt
36
imidlertidigt blevet en realitet og det kan på den baggrund diskutteres hvorvidt der er tale om en
vrangforestilling.
Det kan være svært at afgøre hvornår der er tale om en vrangforestilling. Generelt taler man om en
vrangforestilling når den demente ikke vil acceptere et realistisk bevis på at overbevisningen ikke kan være
sand, og at den forkerte antagelse er persistent over tid. Der er ingen standard omkring hvor længe en
vrangforestilling skal vare, men de benyttede kriterier varierer fra to til tre episoder per uge (Devanand et
al., 1992; Sweet et al., 1998) til gentagne episoder i løbet af mindst en måned (Burns et al., 1990; Jeste &
Finkel, 2000).
Misidentifikations syndromer
Misidentifikationer er eksempler på forstyrrelser i opfattelsesevnen (Burns et al., 1996). I modsætning til
hallucinationer, som forekommer i fravær af en ekstern stimulus, er misidentifikationer forkerte opfattelser af
eksterne stimuli med en associeret falsk overbevisning, og har derved intensiteten af en vrangforestilling. En
sådan falsk overbevisning kan være, at personer i fjernsynet er ægte og reelt tilstede i rummet, eller at der bor
fremmede i huset (Förstl et al., 1994). Der findes flere former for misidentifikationssyndromer, hvoraf nogle
enkelte vil blive nævnt.
Pick har i 1903 beskrevet et misidentifikations syndrom, hvor en person gentagne gange antager at et kendt
sted, som f.eks. personens eget hus og nogle gange dens beboere, er en replika. Dette syndrom kaldes
‘reduplikativ paramnesi’.
Omkring 20 år senere rapporteredes tilfælde hvor patienter betragtede ellers velkendte personer, som
forældre, børn eller ægtefælle, men også i nogle tilfælde kæledyr eller genstande, som værende
dobbeltgængere. Dette syndrom blev kendt som Capgras syndrom (Capgras & Reboul-Lachaux, 1923).
Selvom mange patienter har subtile forstyrrelser i ansigtsgenkendelse og hukommelse for ansigter er den
generelle ansigtsgenkendelse ved patienter med Capgras syndrom upåvirket. Genkendelsen af ansigter sker
ifølge Bauer (1986) via en to- proces model, der involverer en primær visuel route og en sekundær affektiv
route. Ellis & Young (1990) har på baggrund af denne model foreslået at patienter med Capgras syndromet
har en relativ intakt visuel ansigtsgenkendelse, men mangler evnen til at koble en emotionel værdi til
ansigtet. Dette kunne føre til et tab af bekendhed, som normalt er et resultat af den affektive respons på
kendte ansigter. Uden denne bekendhed kan patienter udvikle vrangforestillingen, at den kendte person må
være erstattet med en næsten-identisk bedrager. Som underbygning af denne teori har to undersøgelser vist at
patienter med Capgras syndrom, i modsætning til kontrolpersoner, ikke viser forskel i GSR-respons5 på
kendte og ikke-kendte ansigter (Ellis et al., 1997; Hirstein & Ramachandran, 1997).
5
GSR-respons er galvanisk hudrespons (sved i håndfladen som tegn på emotionel respons). Normale personer uden
forstyrrelser i frontallappen (orbitofrontal) viser markante GSR-responser ved emotionelt ladede billeder, men ingen
eller svage responser ved neutrale billeder.
37
Capgras kan ses som en form for hypoidentifikation. En anden type misidentifikation, som i modsætning til
Capgras syndromet er en form for hyperidentifikation kaldes for Fregoli syndrom. Dette syndrom indebærer
at den demente tror at en kendt person har antaget en anden identitet, og har som intension at forfølge den
demente (Courbon & Fail, 1927).
Et andet eksempel på misidentifikation er patientens manglende evne til at genkende sit eget spejlbillede.
Dette ses oftest hos patienter med fremskreden sygdom (Förstl et al., 1991a; Mendez et al., 1992; Bologna &
Camp, 1997). Ved denne type misidentifikation skal klinikeren dog være afklaret om symptomet er en
vrangforestilling eller om det skyldes hukommelsestab eller autoprosopagnosi, der beskrives som manglende
evne til at genkende ens eget eller andres ansigter, og skyldes (bilaterale) læsioner af lingual og fusiform
gyrus.
Vrangforestillinger og sværhedsgraden af demens
Prævalenstal af vrangforestillinger ved AD varierer i litteraturen fra 30 til 70% (Mendez et al., 1990;
Deutsch et al., 1991; Haupt et al., 1996; Hirono et al., 1998; Paulsen et al., 2000). Det meget varierende
prævalenstal reflekterer flere forskellige type undersøgelser. Nogle har undersøgt hjemmeboende demente,
andre har taget udgangspunkt i demente på plejehjem. Derudover har nogle undersøgelser været med
tværsnitsdesign, mens andre forskergrupper har undersøgt udviklingsforløbet af vrangforestillinger
longitudinalt. Wilson et al. (2000) undersøgte forekomsten af vrangforestillinger blandt 410 AD patienter
over en periode på 4 år. Deres undersøgelse viste at vrangforestillinger er et rimeligt stabilt symptom. Ved
baseline optrådte det hos ca. 55%, efter to år hos 45% og efter 4 år hos 30%. Efter de 4 år viste det sig at hele
80% af patienterne på et tidspunkt i deres sygdomsforløb havde haft symptomet. Andre undersøgelser har til
gengæld fundet en positiv korrelation mellem vrangforestillinger og sværhedsgraden af Alzheimers sygdom
(Levy et al., 1996; Bourin & Vercelleto, 1999; Frisoni et al., 1999; Sweet et al., 2001; Leroi et al., 2003).
Relativt få undersøgelser har fokuseret på prævalensen af de forskellige typer af vrangforestillinger. Nogle
studier har fundet at paranoide vrangforestillinger er mest udtalte i den tidlige sygdomsfase (Jost &
Grossberg, 1996), mens misidentifikationer som Capgras syndrom optræder hyppigere i det moderate til
svære demensstadie (Joste & Grossberg, 1996; Harwood et al., 1999; Leroi et al., 2003). En prospektiv
undersøgelse blandt 178 AD-patienter viste at ca. 15% af patienterne var overbevist at der boede andre i
huset, ca.10% troede at andre personer var bedragere, ca. 5% troede at personer i fjernsynet var reelt tilstede
i rummet, og ca 5% kunne ikke genkende sig selv i spejlet (Burns, 1996).
3.1.2
Hallucinationer
I DSM-IV bliver fænomenet hallucination defineret som: ‘a sensory perception that has the compelling sense
of reality of a true perception but that occurs without external stimulation of the relevant sensory organ’
(American Psychiatric Association , 1994, p. 767). Slade og Bentall (1988, p.23) tilføjer i deres definition af
38
hallucinationer, at oplevelsen ikke må være under kontrol af den pågældende person som ved mentale
forestillingsbilleder. Hallucinationer ved AD har typisk en kort varighed, er periodiske, optræder oftest ved
tusmørke og er i 80-90% af tilfælde af visuel karakter (Mendez et al., 1990a). Patienten ser f.eks ubudne
gæster eller afdøde familiemedlemmer i hjemmet. Nogle gange kan disse hallucinationer vække angst hos
patienten, hvilket kræver behandling, mens de i andre tilfælde ikke giver anledning til stress.
En visuel hallucination kan være en reaktion på en visuel stimulus såsom et kendt objekt eller programmer i
fjernsynet. Især hos patienter med moderat kognitiv dysfunktion kan der være en association mellem visuelle
misidentifikationer og hallucinationer. En faktor der kan have betydning for forekomsten af visuelle
hallucinationer hos demente er at mange har visuelle forstyrrelser. Patienter kan bl.a. have visuel agnosi
(vanskeligheder med at genkende ansigter eller genstande) eller problemer med kontrast sensitivitet, især ved
lave frekvenser. For disse personer er grænsen mellem lys og mørke uklar, hvilket delvist forklarer
forekomsten af hallucinationer. I en komparativ undersøgelse blandt 30 demente med visuelle hallucinationer
og 30 demente uden visuelle hallucinationer, viste det sig at 50% af dem der hallucinerede havde visuelle
forstyrrelser, hvorimod dette kun var tilfældet for omkring 25% af ikke-hallucinerende (Murgatroyd &
Pettyman, 2001). Derfor er vurdering af visuelle funktioner meget vigtigt hos patienter der hallucinerer.
Desuden er det vigtigt at udelukke muligheden for at hallucinationen er resultat af et delirium eller en
bivirkning af medicin (Jeste & Finkel, 2000). Hallucinationer af en anden modalitet som auditive, smag, lugt
og berøring ses mindre hyppigt.
Hallucinationer og sværhedsgraden af demens
Prævalenstal for hallucinationer ved AD varierer mellem 10 og 30% (Wragg & Jeste, 1989; Mega et al.,
1996). I en prospektiv undersøgelse af Wilson et al. (2000) havde ca. 40% af AD-patienter visuelle
hallucinationer ved baseline, lidt mindre end 45% efter to år og omkring 30% efter 5 år. Over hele perioden
havde omkring 70% af patienterne på et tidspunkt i deres sygdomsforløb hallucinationer.
Selvom denne undersøgelse viser at hallucinationer hyppigst ses i det moderate sygdomsstadie, ligesom i
undersøgelse af Mega et al. (1996), har andre studier fundet en positiv korrelation mellem hallucinationer og
sværhedsgraden af AD (Levy et al., 1996; Bourin & Vercelleto, 1999; Frisoni et al., 1999; Sweet et al., 2001;
Leroi et al., 2003)..
Hallucinationer og vrangforestillinger, som begge to går under betegnelsen psykotiske symptomer, synes at
være differentiel relateret til kognitiv forringelse. I undersøgelse af Wilson et al. (2000) var hallucinationer,
men ikke vrangforestillinger, associeret med hurtigere kognitiv forringelse, et resultat som også er beskrevet
i andre undersøgelser (Chui et al., 1994; Wilson et al., 2000; Ward et al., 2002). En hypotese kan være at
psykotiske symptomer (især hallucinationer) ved AD er tegn på komorbiditet af Lewy body demens, som er
kendetegnet ved hallucinationer og en hurtigere kognitiv forringelse. Denne eventuelle relation skal dog
39
undersøges nærmere da andre undersøgelser ikke har kunnet fastslå en forskel mellem de to symptomer
(Miller et al., 1993; Haupt et al., 1996).
Tilstedeværelsen af psykotiske symptomer er desuden påvist at være en uafhængig prædiktor for aggressiv
adfærd (Gilley et al., 1997) progressiv funktionel dysfunktion (Lopez et al., 1999; Leroi et al., 2003) og
parkinsonistiske symptomer (Bassiony et al., 2000; Paulsen et al., 2000). Sidstnævnte relation kunne tyde på
en subkortikal mekanisme i patologien af hallucinationer hos AD-patienter (Caligiuri & Peavy, 2000).
Psykotiske symptomer ved AD og skizofreni
Profilen af vrangforestillinger og hallucinationer ved AD adskiller sig fra de psykotiske symptomer set ved
skizofreni. Storhedsforestillinger, hypokondre eller religiøse vrangforestillinger der optræder ved skizofreni
ses kun sjældent hos AD-patienter (Burns et al., 1990). Desuden har AD-patienter hyppigere visuelle
hallucinationer, mens skizofreni-patienter har en større grad af auditive hallucinationer. AD-patienter giver
sjældent udtryk for selvmordstanker i forbindelse med psykose eller depression, hvilket er tilfældet ved
skizofreni, og psykotiske symptomer ved AD-patienter er sjældent relateret til en fortid med psykotiske
symptomer (Jeste et al., 1992).
AD-patienter med psykotiske symptomer er generelt ældre når sygdommen udbryder, har en dårligere
kognitiv funktion, og er oftest mænd. Desuden er psykotiske symptomer ved demens associeret med
hurtigere sygdomsprogression (Frisoni et al., 1999). På basis af forskelle mellem psykotiske symptomer ved
AD og andre psykiatriske forstyrrelser, har Jeste & Finkel (2000) introduceret diagnostiske kriterier specifikt
rettet mod det psykotiske syndrom ved AD. Ifølge disse kriterier skal patienter have en diagnose af AD og
vrangforestillinger eller hallucinationer karakteristisk for demens. Psykotiske symptomer viser sig først efter
udviklingen af demens og skal have en varighed på mindst en måned eller længere. Psykosen må ikke være
forårsaget af andre neuropsykiatriske sygdomme, medicin eller et delirium.
3.1.3
Agitation/Aggression
Flere demente viser adfærdsmæssige ændringer, som kan beskrives med begrebet agitation. Anvendelsen af
dette begreb er imidlertid ikke uden problemer. Mange typer adfærd der, af nogle forskere, bliver
karakteriseret som agitation bliver af andre defineret som bl.a. irritabilitet, labilitet, uhæmmet adfærd og
afvigende motorisk adfærd. En meget benyttet kategorisering af agitation i litteraturen kommer fra CohenMansfield et al. (1986). Denne forskergruppe beskriver agitation som en upassende verbal og motorisk
aktivitet, der af en observatør ikke bliver betragtet som direkte resultat af patientens behov eller forvirring.
Agitation kan ifølge dem opdeles i fire typer: fysisk ikke aggressiv adfærd, som omfatter symptomer som
generel rastløshed, repetitiv adfærd, at gå frem og tilbage og at skjule ting; fysisk aggressiv adfærd, som
omfatter symptomer som at slå, skubbe, gribe, sparke, kaste med ting og true eller bide andre; verbal ikke
aggressiv adfærd, som negativistiske ytringer, konstant at ville have opmærksomhed, klagen og jamren og
40
gentagne gange at sige det samme; verbal aggressiv adfærd, som at skrige, bande og skælde ud. Ovennævnte
symptomer kan være udtryk for magtesløshed eller anden form for ubehag især når de sproglige evner hos
den demente svækkes (Cohen-Mansfield & Billig, 1986).
Da agitation kan betyde alt fra ikke-verbal adfærd til aggressiv fysisk adfærd, bør dette begreb i kliniske og
forskningsmæssige sammenhænge præciseres nærmere.
Undersøgelser af demente på plejehjem har fundet at forskellige former for agitateret adfærd optræder hos
forskellige patienter (Cohen-Mansfield et al., 1996). Således menes det at fysisk og verbal aggressiv adfærd
optræder hyppigere hos demente med dårlige sociale relationer samt hos mænd. Verbal aggressiv adfærd
synes at være associeret med depression og sundhedsproblemer, og ikke aggressive symptomer skulle være
relateret til depression, dårligt helbred og det kvindelige køn.
Der findes forskellige grader af agitation. Let agitation kan optræde i form af personlighedsændring hvor
vedkommende opfører sig ukarakteristisk , inadækvat og kan virke meget nervøs og bekymret. Mere alvorlig
agitation tvinger pårørende til konstant at supervisere og berolige den demente.
Selvom der findes en sammenhæng mellem agitation og sværhedsgraden af demens, kan demenstilstanden
alene ikke fuldkommen forklare forekomsten af agitation. Medicinske problemer, stresspåvirkning fra
omgivelserne, tilstedeværelse af andre psykiatriske symptomer (f.eks. psykose og angst), samt den
præmorbide personlighed bidrager til agiteret adfærd. Medicinske problemer som kan forårsage agiteret
adfærd hos den demente er blærebetændelse, dehydrering og dårlige spisevaner (især når patienter glemmer
at spise eller når de ikke kan spise selv). Agitation kan også være tegn på en for nylig indtruffet infarkt eller
kronisk sygdom som f.eks. diabetes. Til slut kan nævnes problemer som smerte, ubehag og søvnforstyrrelser
der kan udtrætte den demente.
Agitation kan også opstå som reaktion på omgivelserne; den demente kan være meget sensitiv over for
ændringer i boligsituationen og ændringer i deres daglige rutiner. Kendsgerningen at den demente bliver
mere og mere afhængige af andre i forbindelse med daglige aktiviteter som ordning af økonomi, håndtering
af aftaler og senere i forbindelse med de basale dagligdags aktiviteter som toiletbesøg og spisning, kan være
svær at acceptere. Især fysisk kontakt som berøring af patienten kan give anledning til agiteret og aggressiv
adfærd hos den demente (Colenda & Hamer, 1991; Burgio et al., 2000). Relationen mellem patienten og
pårørende eller plejehjemspersonale er i denne forbindelse vigtig. Megen agiteret adfærd kan forebygges
hvis den pårørende har god sygdomsforståelse og anvender tilpassede kommunikationsstrategier med den
demente. Pårørende som f.eks tager beskyldninger som ’du har stjålet mine sager’ personligt, kan unødigt
fremprovokere aggressiv adfærd.
Agitation kan desuden være en reaktion på psykiatriske symptomer som depression og psykotiske
symptomer. Flere undersøgelser har ved neuropsykiatriske vurderinger fundet en signifikant positiv
korrelation mellem aggressiv adfærd og psykotiske symptomer hos demente (Keene et al., 1999; Eustace et
41
al., 2001; Rapoport et al., 2001). En sandsyndlig forklaring kunne være at vrangforestillinger får patienten til
at se en trussel som reelt ikke er tilstede, hvilket forårsager en aggressiv respons.
Agitation/aggression og sværhedsgraden af demens
Ved AD-patienter tenderer agitation til at vedvare og forværres med tiden (Mega et al., 1996) og er
endvidere en hyppig årsag til institutionalisering (Eustace et al., 2002). I lette til moderate sygdomsstadier
ses hyppigere ’verbal ikke-aggressiv’ og ’verbal aggressiv’ adfærd, når verbale færdigheder hos den demente
forsat er relativt opretholdt. Eustace et al. (2001) fandt at omkring 30% af AD-patienter i det lette
demensstadie havde vist verbal aggressiv adfærd, et resultat der bekræfter det tidligere fundne prævalenstal
hos Aarsland et al. (1996). Fysisk aggressive adfærdsformer tiltager i de senere stadier af demens, og synes
at være relateret til øget afhængighed af andre i forbindelse med dagligdags aktiviteter. Den øgede prævalens
af fysisk aggressivitet i de senere demensstadier hænger formentligt sammen med at de sproglige funktioner
er alvorligt forstyrrede (Deutch & Rovner, 1991; Devanand et al., 1997; Keene et al., 1999).
3.1.4
Depression
Depression omfatter ifølge DSM-IV kriterier både affektive, motivations, og neurovegetative symptomer.
Førstnævnte type symptomer inkluderer nedtrykthed, lav selvtillid og selvværd, selvbebrejdelser,
skyldfølelse og selvmordstanker. De motivations relaterede symptomer omfatter nedsat interesse for
aktiviteter, reduceret energi, udtalt træthed og koncentrationsbesvær, der påvirker de kognitive funktioner.
Neurovegetative symptomer inkluderer søvnforstyrrelser og ændringer i appetit, samt vægttab.
Det er længe blevet antaget at der findes en specifik relation mellem depression og demens. Begge
syndromer har overlappende symptomer som blandt andet energimangel, markant tab af interesse i
aktiviteter, nedsat appetit og vægttab, søvnforstyrrelser og kognitiv dysfunktion (Cummings et al.,
1995;1997). Denne overlapning i symptomer kan komplicere den diagnostiske proces, og depression er
derfor altid blevet betragtet som en differentialdiagnose til demens.
Depression en risikofaktor for demens?
Relationen mellem depression og demens antages imidlertid at være mere kompliceret. Den kognitive
dysfunktion associeret med depression hos ikke-demente ældre blev tidligere hyppigt betragtet som værende
reversibel og refereret til som ’pseudodemens’. I dag er det kendt at kognitive symptomer ved depression
oftest ikke forsvinder, selvom symptomerne kan behandles med medicin. Desuden synes en stor del af
depressive ældre at udvikle demens senere i livet, især dem der først efter 65 års alderen har udviklet
depression (Alexopoulos et al., 1993). En longitudinal undersøgelse af Kral & Emery (1989) fandt f.eks. at
39 ud af 44 ældre patienter med pseudodemens udviklede AD efter 4 til 18 år. Denne relation er
42
efterfølgende blevet bekræftet i mange andre undersøgelser (Berger et al., 1999; Chen et al., 1999; Janzing et
al., 2002).
Spørgsmålet kan stilles, om hvorvidt der findes et særligt depressionsmønster hos de ældre med sent
begyndende depression, der med tiden udvikler demens i sammenligning med depressive ældre der ikke
udvikler demens. Flere forskergrupper har undersøgt dette spørgsmål og har lavet en opdeling af depressive
symptomer i affektive symptomer, der som nævnt inkluderer symptomer som tristhed, skyldfølelser og
selvmordstanker, og motivations symptomer, der bl.a. inkluderer manglende interesse, tab af energi og
koncentrationsbesvær. I disse longitudinale undersøgelser viste det sig konsekvent at ældre depressive
personer, der senere udviklede AD, havde markant flere motivations symptomer, samt i højere grad en
stigning i agitation og nedsat psykomotorik end depressive ældre der ikke udviklede demens (Joste &
Grossberg, 1996; Berger et al., 1999; Ritchie et al., 1999; Janzing et al., 2002). Det var især de
motivationsrelaterede symptomer der var associeret med udviklingen af kognitiv dysfunktion. Derfor er det
sandsynligt at depressive symptomer, og især de motivationsrelaterede symptomer, kan være en del af den
prækliniske fase af AD, og nogle forskere mener at det er en tidlig manifestation på en forestående demens
(Chen et al., 1999).
Affekt-relaterede depressive symptomer hos den demente er ifølge nogle forskere sandsynligvis en reaktion
på forringede intellektuelle færdigheder og tab af uafhængighed (Gallarda et al., 1999). En prospektiv
undersøgelse af Berger et al. (1999) fandt at raske ældre personer, der senere udviklede demens, havde
hyppigere affektive depressive symptomer i den prækliniske sygdomsfase. Migliorelli et al. (1995) fandt i
denne forbindelse også at affektive symptomer var markant relateret til de tidlige demensstadier. Andre
undersøgelser viser til gengæld at også patienter med moderat til svær demens kan være dysforiske (Mega et
al., 1996). Flere undersøgelser er nødvendige for at afklare om dysfori ved AD er en reaktion på forringede
evner, eller om det primært er en manifestation af abnormale hjerneprocesser.
Sent-begyndende depression vs tidligt begyndende depression
I ovennævnte afnit er refereret til depressive symptomer hos ældre. Alderen hvor den første
depressionsperiode optræder varierer dog helt fra barndommen til sent i livet, henholdsvis sent-begyndende
depression og tidligt-begyndende depression. Denne opdeling er arbitrær og undersøgelser bruger forskellige
cut-off scores fra 45 til 65 år eller højere (Lyness et al., 1994). Sent begyndende depression bliver ledsaget af
flere somatiske symptomer og andre medicinske sygdomme end tidligt begyndende depression, og patienter
viser udtalt mere manglende interesse og apati og har generelt en dårligere prognose (Lyness et al., 1994;
Huen et al., 2000). Der ses desuden hos ældre personer færre tilfælde af ’svær depressions sygdom’ men
mere dysfori end i den generelle befolkning eller ved patienter med tidligt begyndende demens (Christensen
et al., 1999). Det kan dog ikke udelukkes at personer med tidligt begyndende depression kan udvikle
demens.
43
Depression og sværhedsgraden af demens
Prævalenstal for depressive symptomer ved AD varierer mellem 15% og 70%, og forekomsten af svær
depressionsforstyrrelse, defineret i DSM-IV, ved AD varierer mellem 5% og 25% (Cummings et al., 1995;
Mega et al., 1996; Hirono et al., 1998;Ritchie et al., 1999; Hargrave et al., 2000). Det tidligere nævnte
’Cardiovascular Health Study’ fandt et prævalenstal på omkring 30% blandt hjemmeboende demente
(Lyketsos et al., 2002). Denne forskel undersøgelserne imellem er associeret med forskelle i diagnostiske
kriterier, sammensætning af undersøgelsesgruppen og anvendte vurderingsskalaer (Olin et al., 2002).
Depressive symptomer synes at være markant hyppigere blandt AD-patienter end i befolkningen som helhed
(Ritchie et al., 1999).
Prævalensen af affektive depressive symptomer synes at blive mindre når sygdommen progredierer
(Migliorelli et al., 1995; Ritchie et al., 1999). En mulig forklaring kan være at AD-patienter med svær
demens ikke er i stand til at opleve komplekse integrerede emotioner, og at prævalenstallet derfor er lavere.
En anden forklaring er at patienten på grund af afasi ikke er i stand til at formidle sine følelser. I denne
forbindelse fandt Mackenzie et al. (1989) at 14% af en gruppe AD-patienter opfyldte kriterier for svær
depression (DSM-III) på baggrund af patient-interviews, mens dette tal var 50%, hvis en pårørende var
informant. En mulig forklaring på denne forskel kunne være at den pårørende har en bedre forståelse af
symptomet depression end patienterne.
Depressive AD-patienter synes at have flere problemer med at håndtere dagligdagsaktiviteter i
sammenligning med ikke-depressive AD-patienter med samme kognitive niveau, og det kan således antages
at depression er relateret til funktionel dysfunktion (Pearson et al., 1989).
Den demente kan endvidere, uafhængigt af depressive symptomer, miste sociale kontakter og interesse i
aktiviteter, sandsynligvis på grund af forringede evner til at klare opgaver, som kræver et vist intellektuelt
niveau. Klinisk vurdering er nødvendig for at adskille social isolation som resultat af demens fra tab af
interesse i forbindelse med depression.
Komorbiditet af depression ved demens synes at forværre dysfunktion, forstærke kognitive symptomer og
forringe livskvaliteten (Forsell & Winblad, 1998).
3.1.5
Ængstelse
Angst ved AD kan være en reaktion på svækkede intellektuelle evner og en nedsat forståelse af omverdenen.
Den demente kan bogstaveligt talt være angst for at miste sin forstand og kan føle øget pres fordi opgaver,
der tidligere var rutine, nu giver problemer. Især gennem usædvanlige situationer som f.eks
neuropsykologisk undersøgelser bliver patienten konfronteret med sit progressive tab af evner. Dette kan
også forekomme ved dagligdags funktioner; patienten kan ikke længere klare opgaverne alene. Teri et al.
44
(1999) fandt i denne forbindelse at angstsymptomer hos AD-patienter er positiv korreleret med en stigende
afhængighed af andre vedrørende dagligdags funktioner. Endvidere kan fornemmelsen af andres (for høje)
forventninger til patientens præstation resultere i både angst for at fejle og for at blive en belastning for
andre. Relateret hertil kan den demente have angst for at blive forladt. Sidstnævnte kan desuden udvikle sig
til en fobi, hvor angsten er ude af proportioner i forhold til den reelle fare. Den demente kan allerede blive
angst så snart den pårørende forlader rummet, og være tilbøjelig til at følge den pårørende som en skygge
rundt i boligen (Reisberg et al., 1986). Andre former for fobier, som angst for store folkemængder, mørke og
badning kan også optræde.
Demente patienter der er angste vil typisk have bekymringer omkring deres økonomi og fremtiden,
bekymringer der tidligere ikke var manifeste. De kan ydermere blive urolige i forbindelse med fremtidige
aktiviteter og situationer. En almindelig manifestation af angst ved AD er ’Godot-syndrom’. Dette indebærer
at patienten gentagne gange efterspørger information omkring en forestående begivenhed, der tilsyneladende
fylder patienten med en voksende angst. Denne konstante udspørgen kan være så hyppig, at det bliver en stor
belastning for pårørende.
Angst kan komme til udtryk på flere forskellige måder. Således kan der laves en opdeling i psykologiske
symptomer, som nævnt ovenfor, samt fysiske og somatiske angstsymptomer, som hjertebanken, hurtig
vejrtrækning, svede og rysteture, samt søvnforstyrrelser. Feretti et al. (2001) har undersøgt hyppigheden af
disse forskellige angstkomponenter og fandt at de psykologiske angstsymptomer forekom hyppigst og
udgjorde op mod 70% af angstsymptomerne, fulgt af frygt, anspændthed og rastløshed, som udgjorde
mellem 40% og 60% af angstsymptomerne. Søvnforstyrrelse og somatiske symptomer var mindre hyppige,
mellem 10% og 35%.
Der synes hyppigt at være en komorbiditet af angst- og depressionssymptomer ved Alzheimers sygdom. Teri
et al. (1999) fandt blandt en gruppe af 523 AD-patienter at omkring 50% både havde angst og depressive
symptomer. Ved medicinske og psykiatriske sygdomme ses hyppigt et sammenfald af depression og angst.
Det er dog uklart hvilken relation der findes mellem disse symptomer, og dette har tidligere været til debat.
Forskere har ment at depression og angst enten 1) ligger på samme kontinuum, 2) er forskellige symptomer,
der begge har en høj prævalens og derfor hyppigt ses sammen, eller 3) er forskellige udtryk af den samme
grundlæggende biologi. Denne debat er aftaget lidt siden introduktionen af den antidepressive medicin
’serotonin selective reuptake inhibitors’ (SSRI), som virker både på depression og angst (Sheikh, 2000).
Nogle forskere har dog på baggrund af nævnte relation undersøgt om angst, ligesom depression, er associeret
med kognitiv dysfunktion. Sinoff & Werner (2003) viser i deres undersøgelse netop at angst er relateret til en
forringet hukommelse, og at dets tilstedeværelse er prognostisk for fremtidig kognitiv funktion.
45
Ængstelse og sværhedsgraden af demens
Angstsymptomer ses ved 50% til 70% af AD-patienter (Mega et al., 1996; Ferretti et al., 1999; Teri et al.,
1999), og prævalensen synes at stige fra det lette til det moderate sygdomsstadie. Wands et al. (1990) fandt at
omkring 40% af patienter med let demens har angstsymptomer, mens det menes at optræde hos omkring
65% af patienter i det moderate sygdomsstadie (Cummings et al.,1995; Benoit et al., 1999). Hvorvidt
patienter med svær demens har angstsymptomer er uklart. Ifølge Eastwood & Reisberg (1996) har svært
demente markant færre angstsymptomer end patienter med moderat demens, mens undersøgelsen af Mega et
al. (1996) viser en positiv korrelation mellem angstsymptomer og sværhedsgraden af demens. Det kan dog
være svært at måle angstsymptomer hos patienter med svær demens, da det er sandsynligt at patienterne på
baggrund af deres forringede verbale evner i dette stadie ikke kan give udtryk for deres angst. Den eneste
måde at vurdere angst ville således være at måle de fysiske angstsymptomer.
Den generaliserede angstforstyrrelse som defineret i DSM-IV ses sjældent, kun hos omkring 5% af ADpatienterne (Chemerinski et al., 1998; Ferretti et al., 2001). Denne procentdel er dermed lavere end den, som
kan iagtages hos den generelle population.
Angstsymptomer synes at være positivt korreleret med kognitiv og funktionel dysfunktion hos AD-patienter
(Ferretti et al., 2001; Porter et al., 2003). Desuden kan det konstateres at angstsymptomer hyppigere ses hos
patienter der får sygdommen i tidlig alder (under 65 år; Porter et al, 2003).
3.1.6
Eufori/Opstemthed
Eufori er munterhed og optimisme der er urealistisk og upassende i forhold til den eksterne realitet, dvs. at
optimismen ikke er adækvat i den pågældende situation. Patienter der er euforiske virker overdrevet glade i
forhold til deres præmorbide adfærd. Disse personer fortæller vittigheder som ikke er sjove for andre, men
som de synes er morsomme. Der er en tendens til at le i upassende situationer, og patienter kan lave barnlige
optrin. Disse patienter har ofte manglende sygdomsindsigt, og de kan være overbevist om at deres
funktionsevner er bedre end det er tilfældet. Forekomsten af andre kognitive eller neuropsykiatriske
symptomer vil blot blive benægtet. Eufori som symptom skal adskilles fra patientens normale tendens til at
fortælle vitser der skyldes en vis forlegenhed i en presset situation, som f.eks. det at besøge en
neuropsykolog.
Eufori og sværhedsgraden af demens
Flere undersøgelser har fundet at eufori ved AD ses relativt sjældent i forhold til andre neuropsykiatriske
symptomer. Mellem ca. 5% og 15% af AD-patienter viser eufori (Wragg & Jeste, 1989; Benoit et al., 1999),
og i modsætning til flere andre neuropsykiatriske symptomer synes eufori at være negativt korreleret med
progressiv kognitiv dysfunktion (Trabucchi & Bianchetti, 1996; Benoit et al., 1999).
46
3.1.7
Apati
Flere undersøgelser har vist at apati er det hyppigste neuropsykiatriske symptom ved AD og forekommer hos
op til 90% af patienterne (Mega et al., 1996; Assal & Cummings, 2002). Ved apati forstås generelt ’tab af
motivation’og en indifferent holdning til vigtige begivenheder som ellers ville fremprovokere en emotionel
respons. Dette kommer til udtryk i adfærd som nedsat initiativ, lav engagement, manglende interesse og
ligegyldighed. Det antages at stimuli har mistet deres forstærkende værdi. Patienter har svært ved at motivere
sig selv (Berridge, 1996). Mange patienter er villige til at deltage i aktiviteter som er påbegyndt og
vedligeholdt af andre, men lige så snart andres stimulering er væk, falder de tilbage til inerti.
Marin et al. (1991; 1996) beskriver apati som manglende motivation relateret til adfærd, kognition og affekt.
Starkstein et al. (2001) operationaliserede Marin’s kriterier af apati som følgende: 1) markant nedsat
motivation i forhold til personens tidligere funktionsniveau, eller hvad der er normen for alderen og kultur,
2) tilstedeværelse af mindst et symptom af de følgende tre aspekter a) det adfærdsmæssige aspekt af apati,
som inkluderer manglende indsats og afhængighed af andre til at iværksætte aktiviteter b) det kognitive
aspekt af apati, som indebærer manglende interesse, nysgerrighed og bekymring vedrørende sædvanlige
aktiviteter (social, jobmæssig og fritid), samt en manglende interesse i at lære nye ting, c) den emotionelle
komponent af apati, som omfatter manglende emotionelle responser på positive eller negative begivenheder,
samt manglende bekymring om ens egen eller andres sundhed, familie eller fremtid 3) symptomerne
forårsager markante forstyrrelser i social og arbejdsmæssig funktion og 4) symptomerne skyldes ikke nedsat
bevidsthed eller en reaktion på medicinering. Desuden findes en motorisk komponent, som kan defineres
som reduceret produktivitet og nedsat evne til at vedligholde aktiviteter (Cummings & Mega, 2003).
Apati kan optræde i forskellige sværhedsgrader og kan udvikle sig fra let tab af interesse og reduceret
engagement i tidligere beskæftigelser/begivenheder til en tilstand af akinetisk mutisme. Patienter med
sidstnævnte tilstand er typisk vågne, de vil følge aktiviter i omgivelserne med øjnene, vil spise når de gives
mad, besørge når de tages på toilet, og kan nogle gange lave frivillige korrektioner i stillingen eller ytre korte
meddelelser, men de reagerer ikke på smerte og viser ingen bekymring over deres tilstand (Devinsky et al.,
1995; Bush et al., 2000).
Apati og sværhedsgraden af demens
Apati symptomet er i flere undersøgelser blevet relateret til sværhedsgraden af demens (Craig et al., 1996;
Cummings & Back, 1998). Mega et al. (1996) har påvist en stigning i prævalensen fra let til svær demens fra
respektivt 40% til 90% for dette symptom.
Apati er korreleret med forstyrrelser i både kognitive- og dagligdags funktioner (Desai & Grossberg, 2001;
Starkstein et al., 2001). Der ses en specifik relation mellem apati og eksekutiv dysfunktion (McPherson et al.,
2002). AD-patienter med apati præsterer markant dårligere på neuropsykologiske tests relateret til eksekutiv
dysfunktion end AD-patienter uden apati. Relateret hertil ses at patienterne har svært ved at klare
47
instrumentelle dagligdags aktiviteter. Boyle et al. (2003) fandt at apati forklarede omkring 25% af variansen
for forstyrrelser ved disse funktioner.
Apati eller depression
Apati og depression ved demens er svære at adskille fra hinanden, da apati er en almindelig komorbiditet ved
depression. De vegetative symptomer af depression som nedsat interesse, nedsat psykomotorik og
manglende energi og indsigt er almindelige ved apati (Marin et al., 1993). Klinisk set er det kun de
dysforiske symptomer (tristhed, skyldfølelser, selvkritik, og hjælpeløshed) der adskiller depression fra apati.
Den manglende motivation og interesse ved depression er ofte relateret til pessimisme, selvkritik og
håbløshed (Marin, 1997).
Apati synes at kunne optræde både i sameksistens med depressive symptomer eller som enkeltstående
symptom. Starkstein et al. (2001) undersøgte relationen mellem apati og depression hos en gruppe ADpatienter, depressive ikke-demente samt kontrolpersoner. Apati forekom i deres undersøgelse hos omkring
30% af personerne fra AD-gruppen. Hos 25% af AD-patienter koeksisterede apati med enten dysfori eller
svær depression, hvorimod omkring 15% kun havde apati. Lyketsos et al. (2001) fandt, at 40% af ADpatienter med apati havde depression, samt at omkring 55% af AD-patienter med depression havde apati
(Lyketsos et al., 2001). Den kendsgerning at apati enten forekommer i sameksistens med depressive
symptomer eller som enkeltstående bekræfter at apati og depression er separate sygdomsentiteter (Assal &
Cummings, 2002).
3.1.8
Manglende hæmninger
AD-patienter kan i de senere sygdomsstadier udvikle uhæmmet og impulsiv adfærd. Patienter med denne
type adfærd mangler indsigt i sociale situationer og kommer med taktløse bemærkninger. Deres tone i den
interpersonelle relation bliver grovere, og patienten viser antisocial adfærd. En ikke ualmindelig konsekvens
er at flere patienter med uhæmmet adfærd bliver socialt isolerede.
Det er ikke unormalt for demente med uhæmmet adfærd at stjæle og at vise meget risikofyldt adfærd som
f.eks. at køre meget aggressivt. De bliver let distraherede og deres manglende vurderingsevne kan være årsag
til bl.a. trafikuheld. Flere patienter laver impulsive indkøb, som kan føre til store økonomiske problemer.
Manglende hæmninger og sværhedsgraden af demens
Uhæmmet adfærd synes at optræde hos gennemsnitligt 35% af AD-patienterne (Mega et al., 1996; Choi et
al., 2000). Dette symptom synes at være rimeligt stabil gennem sygdomsforløbet, men topper i den moderate
sygdomsstadie.
48
3.1.9
Irritabilitet/Labilitet
Patienter med demens kan let blive irritable eller frustrerede. Dette kan komme til udtryk i at patienten er
overdrevent argumenterende og svær at komme overens med. Den demente kan virke meget utålmodig, når
skemalagte aktviteter bliver forsinkede, og vedkommende kan hidse sig op over småting. Irritabilitet synes i
denne forstand at være relateret til agiteret adfærd. Det er i denne forbindelse vigtigt at påpege, at irritabilitet
og frustrationen ikke blot er en reaktion på hukommelsestab eller manglende evner til at udføre dagligdags
aktiviteter. Irritabilitet som neuropsykiatrisk symptom må således ikke forveksles med patientens
præmorbide reaktionsmønster, dvs den måde patienten altid har reageret på før demenssygdommen.
Den demente kan på grund af demenssygdom desuden udvikle et abnormt skiftende humør, som også kaldes
affektiv labilitet. Det ene øjeblik er patienten i godt humør og vred det næste. Den affektive labilitet varierer
alt efter den præmorbide følsomhed over for humørsvingninger og sværhedsgraden af den kognitive
forstyrrelse. Ydermere kan patienten have pludselige og ekstreme emotionelle responser af en kort varighed,
som f.eks. et vredesudbrud. Disse symptomer bliver i litteraturen også kaldt ’catastrophic reactions’ (Haupt,
1996). Denne type symptomer kan blive fremprovokeret af andre neuropsykiatriske symptomer som
vrangforestillinger, misidentifikation og hallucinationer og medicinske tilstande som infektion, smerte og
delerium, samt hvorvidt omgivelserne er støttende eller belastende for den demente.
Irritabilitet/labilitet og sværhedsgraden af demens
Prævalenstal i undersøgelse af Mega et al. (1996) viser at irritabilitet hos AD optræder hos ca.
40% af patienterne. Tallene, i nævnte undersøgelse, varierer fra 35% til ca. 55% fra det lette til moderate
sygdomsstadie, således synes dette symptom at korrelere med sværhedsgraden af demens.
3.1.10 Afvigende motorisk adfærd
Når der tales om vandring, refereres ofte til patienter med Alzheimers demens, der ikke kun vandrer men
også hyppigt mister orienteringen; Et type adfærd som ifølge McShane et al. (1998) forekommer hos
omkring 40% af AD-patienter.
Raske voksne (som ellers også kan miste orienteringen), gør i denne forbindelse brug af tre intakte systemer
til at finde rundt, a) kort og langtidshukommelse for at huske væsentlige kendetegn i landskabet, b)
tidsfornemmelsen for at kunne vurdere gå-hastigheden og c) et godt visuospatialt system for retningssans og
afstandsbedømmelse. Alle tre systemer er hyppigt forstyrret ved Alzheimers sygdom.
Imidlertid findes der flere forskellige typer af ’vandring’ der kan opdeles som følgende: 1) åbenlyst målrettet
eller søgende adfærd. Patienten leder efter noget eller nogen som er uopnåeligt, som f.eks. en afdød mor, et
hus eller et objekt. 2) åbenlyst energisk adfærd. Patienten synes utrættelig i sin stræben efter at fuldføre en
opgave. 3) tilsyneladende målløs vandring (Snyder et al., 1978).
49
Vandring kan skyldes stress, hyperaktivitet, rastløshed eller angst. En patient som ikke kan huske at en
pårørende lige er gået ud for at handle, kan blive angst og gå ud for at finde vedkommende. Desuden kan
vandring være relateret til psykotiske symptomer. En patient kan gang på gang prøve at forlade huset eller
institutionen på grund af vrangforestillingen ’det hus er ikke mit hus’ eller manglende evne at genkende
familiemedlemmer (Yang et al., 1999). Disse adfærdstyper er en stor belastning for pårørende, og er derfor
også ofte anledning til institutionalisering.
Ved afvigende motorisk adfærd forstås ydermere meningsløs adfærd, såsom at gennemrode skabe eller
skiftevis tage tøj af og på. Patienten kan desuden vise urolig adfærd, som at banke med sine fingre eller ikke
kunne sidde stille, samt gentagne handlinger som snoning af snore eller andre vaner.
Vandring og sværhedsgraden af demens
Prævalenstal for patienter der vandrer varierer meget og er blevet rapporteret at variere mellem 5% og 50%
(Colenda, 1995;Verny et al., 1998), dette afhænger sandsynligvis af undersøgelsesgruppen og benyttede
kriterier. Logsdon et al. (1998) fandt at især patienter med større kognitiv og funktionel dysfunktion har
tendens til at vandre rundt uden tilsyneladende formål.
Nogle ovennævnte neuropsykiatriske symptomer ved demens er repræsenteret i den mere sjældne
adfærdsforstyrrelse "Klüver-Bucy syndromet", som kendetegnes ved visuel agnosi, hyperoralitet, hyperfagi,
hyperseksualitet og emotionel passivitet (Kolb & Whishaw, 1996). Denne tilstand optræder oftest i slutfasen
af Alzheimers sygdom (Cummings & Benson, 1992).
3.2
Neuropsykiatriske forskelle mellem AD og andre demenssygdomme
3.2.1
Neuropsykiatriske symptomer der adskiller DLB fra AD
Den neuropsykiatriske profil hos DLB-patienter bliver i modsætning til AD domineret af visuelle
hallucinationer. Det er estimeret at mellem 60 og 100% af DLB-patienter har hallucinationer (Ballard et al.,
1999) i forhold til AD patienter, hvor prævalensen af hallucinationer ligger mellem 10 og 30% (Wragg &
Jeste, 1989; Mega et al., 1996). Dette prævalenstal synes at afhænge af om der er tale om DLB med
Alzheimers relaterede patologi eller ren-DLB. Hohl et al. (2000) fandt i en komparativ undersøgelse
prævalenstal på omkring 60% hos patienter med LBV og 100% hos patienter med ’ren’ DLB.
Visuelle hallucinationer ved DLB består generelt af velformede og detaljerede tre-dimensionelle genstande,
mennesker eller dyr, men indholdet er ikke begrænset hertil (McShane et al., 1995). Typisk oplever patienten
visuelle hallucinationer af fremmede, selvom de også ’ser’ deres afdøde pårørende eller venner.
Hallucinationer af en anden modalitet, som hørelse, lugt og berøring, optræder mindre hyppigt. Auditive
hallucinationer er i modsætning til skizofreni kun af elementær karakter og kan bestå af bankelyde,
ringeklokke eller fodtrin. Hallucinationerne varer i perioder fra et par sekunder til et par minutter. I den
50
tidlige sygdomsfase kan patienten have kendskab til hallucinationernes uvirkelige natur og patienten er
generelt ikke belastet af den visuelle hallucination, selvom dette også forekommer.
Ved DLB optræder visuelle hallucinationer allerede tidligt i sygdomsforløbet i modsætning til AD eller VaD,
hvor hallucinationer først observeres efter en sygdomsperiode på gennemsnitligt 6 år (Ferman et al., 1999;
Hope et al., 1999; Simard et al., 2000). Endvidere er hallucinationerne vedvarende og forbliver det hyppigst
forekommende symptom i hvert sygdomsstadie (Simard et al. 2000).
Desuden har et antal DLB-patienter visuelle forstyrrelser, som sandsynligvis spiller en rolle i udviklingen af
hallucinationer og visuelle agnosier. DLB-patienter med visuelle hallucinationer præsterer markant dårligere
på visuoperceptuelle tests med overlappende figurer end AD-patienter (Mori et al., 2000). Dårligt syn
bidrager desuden til sværhedsgraden af hallucinationerne men ikke deres varighed (McShane et al., 1995).
Vrangforestillinger forekommer også hyppigere ved DLB end ved AD (Ballard et al., 1999). De hyppigste
former for vrangforestillinger ved DLB er paranoide vrangforestillinger, overbevisningen at der bor
fremmede i huset og problemer med at genkende ens ægtefælle eller hus (Simard et al., 2000; Aarsland et al.,
2001). ’Tyveri’ vrangforestillinger som observeres hyppigt hos AD-patienter optræder sjældent hos DLBpatienter (Simard et al., 2000).
Depressive symptomer ses hyppigere hos Lewy body relaterede sygdomme, og dermed ved DLB, end ved
AD (Ballard et al., 1999; Rockwell et al., 2000). Seppi et al. (2000) rapporterer prævalenstal af depressive
symptomer ved DLB der varierer mellem 14% og 50%.
Depression synes også at forekomme hyppigere ved DLB end ved AD (Ballard et al., 1999). Kendskabet til
depressionsmønstret ved DLB er ikke udbredt (Stefano et al., 2002), men flere undersøgelser viser at
mønstret bliver domineret af symptomer som anhedoni, apati og irritabilitet (Klatka et al., 1996; Ballard et
al., 1999; Simard et al., 2000). Dette stemmer overens med depressionsmønstret ved Parkinsons sygdom,
som kendetegnes ved dysfori, pessimisme, irritabilitet og tristhed, hvorimod symptomer som skyldfølelser
ses mindre hyppigt (Cummings, 1992). Depression kan ved Parkinsons sygdom forudgå motoriske
symptomer (Taylor et al., 1986), hvilket kan antyde at depressionen har en neurobiologisk årsag. Depression
ved Parkinsons sygdom korrelerer med en hurtigere progression af kognitive forstyrrelser og forringelse af
dagligdagsfunktioner (Starkstein et al., 1992). Der er dog behov for undersøgelser som kan bekræfte
lignende resultater ved DLB.
DLB er ydermere kendetegnet ved idiopathic rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder (RBD),
som er en søvnforstyrrelse der klinisk er blevet associeret med Lewy body relaterede sygdomme eller
såkaldte ’alfa-synucleinopatier’ (Turner et al., 2000, 2002). Data fra postmortem undersøgelser er
begrænsede, men antyder at RBD patologisk er relateret til neuronalt tab og Lewy bodies i substantia nigra
og locus ceruleus. Disse strukturer projicerer til pontine nuklei, som blandt andet medierer atoni ved REM-
51
søvn. Kendetegnende for RBD ved DLB er at den totale søvntid er reduceret, der ses markant reduceret
REM-søvn, mere søvn om dagen, og der findes øget motorisk aktivitet i REM søvn. Disse symptomer ses
mere udtalt hos patienter med hallucinationer (Comella et al., 1993). En retrospektiv undersøgelse påviste at
denne type søvnforstyrrelse kan opstå før kognitiv forringelse, visuelle hallucinationer og parkinsonistiske
symptomer (Ferman et al., 1999). En longitudinal undersøgelse blandt patienter med demens og RBD påviste
udviklingen af hallucinationer og parkinsonistiske symptomer 1 til 6 år senere. Disse resultater antyder at
demens med RBD synes at være relateret til Lewy body relaterede sygdomme men ikke til AD eller FTD
(Boeve et al., 1999; Ferman et al., 2002). Boeve et al. (2001) påviste at 50% af patienter med Lewy
relaterede sygdomme havde RBD forstyrrelsen mens 2% af AD-patienter havde forstyrrelsen. Ved AD
forekommer søvnforstyrrelser desuden efterhånden som sygdommen skrider frem (McCurry et al., 1999).
Denne form for søvnforstyrrelse synes dermed at adskille Lewy-relaterede sygdomme fra AD.
3.2.2
Neuropsykiatriske symptomer der adskiller VaD fra AD
Det neuropsykiatriske billede ved vaskulær demens synes at variere, afhængigt af ætiologi og læsionernes
lokalisation og omfang (Erkinjuntti, 1993). Det er for omfattende at redegøre for disse forskelle i forhold til
neuropsykiatriske symptomer, desuden har flere neuropsykiatriske undersøgelser ved vaskulær demens ikke i
tilstrækkelig grad skelnet mellem forskellige vaskulære sygdomme. Om og hvordan den neuropsykiatriske
profil af VaD således adskiller sig fra AD er ikke et let spørgsmål. Aharon-Peretz et al. (2000) havde
taget udgangspunkt i en specifik gruppe læsioner ved VaD i sammenligning ved AD. De fokuserede på
lakunære infarkter samt iskæmiske ændringer subkortikalt i den hvide substans. De fandt at patienter med
VaD eller AD havde de samme typer neuropsykiatriske symptomer, målt med NPI (1997 version se afsnit
6.6), men VaD-patienter havde mere depression, angst, apati og aggressiv adfærd. I denne undersøgelse var
sværhedsgraden af vrangforestillinger, hallucinationer, aggression, irritabilitet, afvigende motorisk adfærd,
søvnforstyrrelser og ændring i spisevaner markant korreleret med kognitiv forringelse, hvorimod depression,
apati, angst og eufori ikke korrelerede med kognitiv dysfunktion. Wolfe et al (1990) analyserede
neuropsykiatriske forstyrrelser ved Binswangers sygdom og fandt at disse patienter havde
personlighedsændringer, nedsat energi og motivation, apati og abuli. Cohen et al. (1993) undersøgte den
neuropsykiatriske profil blandt 514 AD-patienter, 134 VaD-patienter og 86 patienter med blandet demens,
uden videre definition af VaD-gruppen. De fandt at AD og VaD havde samme mønster af neuropsykiatriske
symptomer, hvor symptomerne desuden havde samme sværhedsgrad. De hyppigste symptomer var agitation,
depression, apati og afvigende motorisk adfærd. Verhey et al. (1995) undersøgte den ’gamle’ påstand om at
VaD patienter havde en større grad af depression samt velbevaret sygdomsindsigt og personlighed;
undersøgelsen kunne ikke bekræfte denne antagelse.
Til gengæld har dog flere andre undersøgelser påvist, at patienter med VaD har markant flere symptomer
som angst, depression og emotionel labilitet, som hyppigt går sammen med en relativt velbevaret
52
sygdomsindsigt (Sultzer et al., 1993; Starkstein et al., 1996;Newman, 1999; Ballard et al., 2000; Hargrave et
al., 2000). En kombination af patologi af både VaD og AD synes endvidere at påvirke det neuropsykiatriske
billede. Patienter med blandet demens viser en større grad af psykopatologi end når sygdommene optræder
hver for sig. Dette kunne tyde på at begge former for patologi forstærker det psykiatriske billede (Cohen et
al. 1993).
3.2.3
Neuropsykiatriske symptomer der adskiller FTD fra AD
Relativt få undersøgelser har sammenlignet den neuropsykiatriske profil for FTD og AD-patienter. Levy et
al. (1996) har sammenlignet FTD og AD ved brug af Neuropsychiatric Inventory og fandt markant højere
scores for uhæmmet adfærd, apati, afvigende motorisk adfærd og eufori ved FTD-patienter. Lignende
resultater blev fundet i en undersøgelse af Hirono et al. (1999). Desuden fandt Mendez et al. (1999) at FTD
patienter oftere viste aggressiv adfærd og generelt havde en større grad af neuropsykiatriske symptomer.
Bozeat et al. (2000) fandt at ændringer i spisevaner, stereotyp adfærd, og manglende social indsigt og takt
var hyppigere ved FTD end ved AD. Dermed bekræfter denne undersøgelse tidligere fund i en undersøgelse
af Miller et al. (1997), der desuden fandt, at hyperoralitet og stereotyp samt perseverativ adfærd var blandt de
symptomer, som tilsammen med tab af selvbevidsthed, progressiv tab af sproget og relativt velbevarede
visuospatiale evner og orientering kunne skelne 100% mellem AD og FTD. Kendetegnende for FTD
patienter er ydermere, at de mangler sygdomsindsigt og har uhæmmet adfærd (Diehl & Kurz, 2002).
Markant færre FTD patienter havde vrangforestillinger sammenlignet med AD og DLB patienter (Hirono et
al., 1999), hvilket kan relateres til et forskelligt mønster af dysfunktion ved disse sygdomme. Hvilke
symptomer som dominerer det neuropsykiatriske billede hos FTD patienter afhænger af, hvilke områder i
hjernen er afficerede.
Et karakteristisk symptom for FTD-patienter er ændring i spisevaner. Flere undersøgelser har vist at FTDpatienter oplever en øget appetit, har tendens til overspisning og viser en præference for søde sager.
Præferencen for søde sager ses i undersøgelse af Ikeda et al. (2002) markant oftere ved FTD end ved AD,
hos respektivt 80 til 90% af FTD-patienter og 20% af AD-patienter. Dette medfører at omkring 30% af FTD
patienter tager på i vægt (Bozeat et al., 2000; Snowden et al., 2001; Ikeda et al., 2002), hvilket er i kontrast
til AD, hvor mindre end 10% af patienterne tager på og hvor der generelt ses nedsat appetit (Trinkle et al.,
1992). Desuden ses der hos AD-patienter problemer med at synke maden allerede ret tidligt i
sygdomsforløbet (Ikeda et al., 2002). I det senere sygdomsstadie kan FTD-patienter vise en kompulsiv
tendens til at stoppe ikke-spiselige ting i munden, og en betydelig stigning i alkoholindtagelse er ikke
unormal.
Ved FTD-patienter ses også hyppigt stereotyp og kompulsiv adfærd, som kan optræde tidligt i
sygdomsforløbet (Mendez et al., 1997). Dette kan antage form af simple kompulsive symptomer såsom at
53
gnide sig i hænderne, grynte og slå med fødderne, men kan også udvikle sig til mere kompleks kompulsiv
adfærd, såsom gentagne gange at synge den samme sang, at gentage bestemte ord eller sætninger, at danse
den samme dans, samt at vandre en bestemt rute. Rosso et al. (2001) fandt blandt 90 FTD-patienter, at 20%
viste simpel kompulsiv adfærd og 60% kompleks kompulsiv adfærd. Snowden et al. (2001) fandt at alle FTD
patienter har simple motoriske symptomer, men at komplekse stereotypier oftere ses hos den ’uhæmmede’
type og semantisk demente end hos den ’apatiske’ type.
Patienterne viser ofte symptomer som at se på uret, følge faste rutiner og udføre opgaver på præcist den
samme måde. Desuden fører de på grund af deres begrænsede interesseområde ofte samtaler omhandlende
det samme tema. Nogle former for adfærd kan blive udløst af eksterne stimuli i omgivelserne som f.eks. at
blive ved med at spise fordi der stadigvæk er mad på bordet, berøring af genstande og ekkolali. De typiske
symptomer for obsessive-kompulsiv forstyrrelse som gentagne gange at kontrollere vinduer og døre, samt
optagethed af personlig hygiene er fraværende hos denne gruppe, og de viser ikke de typisk relaterede
angstsymptomer.
FTD-patienter karakteriseres ydermere ved en tilbøjelighed til at vise antisocial, socialt upassende adfærd, og
egocentrisk opførsel (Neary et al., 1998). Dette står i kontrast til AD, hvor den sociale funktion er relativt
velbevaret tidligt i sygdomsforløbet, hvilket sandsynligvist skyldes at den anteriore del af temporallapperne
og frontallapperne er upåvirket i dette stadie. Patienter med frontallapsdemens, især semantisk demente,
indgår stadig i socialt samvær med andre, men de mangler evnen til empati, hvilket er en nødvendighed for
at vedligeholde sociale relationer. Ifølge Rankin et al. (2003) mister semantisk demente den positive
forstærkning ved menneskelig kontakt og indgår social kontakt på en neutral måde eller med et negativt
præg. De kan således fremtræde som hjerteløse mennesker.
En teori, der forsøger at forklare FTD-patienternes afvigende sociale adfærd, går ud på at FTD-patienter
mangler ’theory of mind’, hvilket betyder at patienterne ikke kan sætte sig ind i andres tanker og følelser
(Gregory et al., 2002). Som konsekvens fejlvurderer de ofte emotionelle situationer og den emotionelle
tilstand hos deres medmennesker og reagerer derfor upassende. Rosen et al. (2002) påviste endvidere, at
patienter med semantisk demens har en forstyrret forståelse af emotionelle ansigtsudtryk. De kan ikke ’læse’
de emotionelle udtryk i andres ansigter, det viste sig dog at de har sværere ved at tolke ’negative’ emotioner
som tristhed, angst og vrede end ’positive’ emotioner som glæde. Samme type resultater fandt Keane et al.
(2002) for patienter med frontallapsdemens, der endvidere havde problemer med at genkende den
emotionelle tone i stemmen.
Apati er et symptom der ofte ses ved AD-patienter, men optræder endnu hyppigere ved FTD-patienter. I
modsætning til AD-patienter, der ofte viser angstsymptomer og agitation når de bliver konfronteret med
situationer de ikke er vant til, viser FTD-patienter oftere ligegyldighed og manglende interesse eller
54
bekymring (Neary & Snowden, 1996). Apati bliver desuden ofte fejldiagnosticeret til at være depression, og
som konsekvens heraf bliver flere patienter fejlbehandlet for depression, før de bliver korrekt diagnosticeret
som FTD (Morgan et al., 1996).
3.3
Opsummering kapitel 3
Det kan konkluderes at neuropsykiatriske symptomer kan optræde i ethvert sygdomsstadie ved demens, og at
de kan være tilbagevendende og i nogle tilfælde have en progressiv udvikling. Affektive forstyrrelser som
depression synes at optræde relativt tidligt i sygdomsforløbet, og nogle gange varsle begyndelsen af sygdom.
Vrangforestillinger optræder hyppigst ved moderat demens, mens adfærdsforstyrrelser tiltager gennem
sygdomsprocessen og kulminerer i de senere demensstadier.
Nogle neuropsykiatriske symptomer er positivt korrelerede med kognitiv dysfunktion, sværhedsgraden af
demens, forstyrrelser i dagligdagsfunktion, samt andre neuropsykiatriske symptomer.
Der kan laves en grov opdeling mellem de 4 beskrevne sygdomme i forbindelse med neuropsykiatriske
symptomer. Patienter med Alzheimers sygdom viser ofte symptomer som apati, depression og angst tidligt i
sygdomsfasen og tiltagende adfærdsforstyrrelser som agitation, aggression og afvigende motorisk adfærd
senere i sygdomsforløbet. Patienter med vaskulær demens har en lignende neuropsykiatrisk profil, men viser
større grad af angst og depression. Patienter med Lewy body demens har overvejende visuelle
hallucinationer og vrangforestillinger, mens patienter med frontotemporal demens viser mere udtalt
personlighedsændring som apati og uhæmmet samt stereotyp adfærd. Neuropsykiatriske symptomer kan
komme til udtryk på forskellig måde ved forskellige demensformer. Ved FTD er spiseforstyrrelser f.eks.
kendetegnet ved vægtforøgelse og præference for søde sager, mens det ved AD er mere relateret til vægttab.
Neuropsykiatriske symptomer kan blive fremprovokeret af medicin eller være reaktion på forringede
intellektuelle evner som følge af demenssygdommen. Endvidere kan de være relateret til den tiltagende
afhængighed af andre i forbindelse med plejen og håndtering af dagligdags aktiviteter. Den alt
overskyggende faktor, som definerer neuropsykiatriske symptomer, synes dog at være, at symptomerne er
direkte konsekvens af abnormaliteter i hjernen forårsaget af demenssygdom. Sidstnævnte vil blive belyst i
næste kapitel.
4
NEUROBIOLOGIEN VED NEUROPSYKIATRISKE SYMPTOMER
Kognitive symptomer bliver betragtet som primære manifestationer af neurodegenerativ sygdom. Nedsat
hukommelse, sproglige forstyrrelser og forringede visuospatiale evner er relateret til temporal og parietal
kortex. Neuropsykiatriske symptomer derimod bliver hyppigt set som sekundære symptomer. Symptomer
som vrangforestillinger og ændringer i personlighed er blevet relateret til patientens præmorbide
personlighed (Chatterjee et al., 1992), ændringer i sociale forhold eller arbejdsliv, og stigende afhængighed
af pårørende. Ydermere blev det antaget at symptomerne er en reaktion på den intellektuelle forringelse
(Gallarda et al., 1999).
55
Variabiliteten af adfærdsmæssige ændringer blandt patienter og fluktuationer af symptomer gennem
sygdomsforløbet støttede denne opfattelse af sekundære symptomer. Imidlertid tyder flere typer
undersøgelsesresultater på, at neuropsykiatriske manifestationer ved neurodegenerativ sygdom har en
neurobiologisk basis.
De neuropsykiatriske profiler ved neurodegenerative demenssygdomme ligner hinanden på trods af
kulturelle forskelle. Således optræder nogle neuropsykiatriske symptomer hos næsten alle patienter med en
specifik demenssygdom, uafhængigt af patientens livshistorie. Prævalensundersøgelser af neuropsykiatriske
symptomer hos AD-patienter i Italien, Kina og USA har konsekvent vist at apati, angst og depression er
blandt de hyppigste forekommende symptomer, mens uhæmmet adfærd, hallucinationer og eufori er blandt
de sjældnest forekommende (Cummings et al., 1994; Binetti et al., 1998). At patienter med den samme
neurodegenerative demenssygdom på trods af kulturelle forskelle har en overensstemmende neuropsykiatrisk
profil tyder på, at symptomerne har en neurobiologisk årsag.
Når neuropsykiatriske symptomer har manifesteret sig én gang, tenderer de til at være tilbagevendende. Levy
et al. (1996) undersøgte symptomernes forekomst hos demente over en periode på et år, hvor patienterne
blev evalueret med tre måneders mellemrum. Blandt patienter der manifesterede neuropsykiatriske
symptomer ved undersøgelsesstarten kunne iagttages, at der for depression var en tilbagevendingsprocent på
60%, 80% for psykotiske symptomer og 65 % for agitation.
Andre typer undersøgelser der taler for en primær relation mellem neuropsykiatriske symptomer og cerebral
dysfunktion omfatter neuropatologiske og billeddannelsesstudier. De anatomiske korrelationer af
neuropsykiatriske symptomer med regional dysfunktion i hjernen ligner fund ved andre psykiatriske
sygdomme. Ydermere er det blevet undersøgt om der findes en relation mellem neuropsykiatriske
symptomer og sygdomsindsigt; om dette er tilfældet er uklart. Migliorelli et al. (1995) fandt at patienter med
dysfori havde en bedre sygdomsindsigt end patienter uden depressive symptomer. Til gengæld påviste
Cummings et al. (1995) at patienter både med og uden sygdomsindsigt havde humørændringer.
Det kan på baggrund af ovenstående siges, at neuropsykiatriske symptomer ikke er sygdomsspecifikke men
relateret til dysfunktion i hjernen (Förstl et al., 1992). Forskellige sygdomme, der påvirker specifikke baner
eller områder i hjernen, vil producere nogle af de samme neuropsykiatriske symptomer (Cummings & Mega,
2003). Symptomkomplekset afspejler således ikke den specifikke sygdomspatologi, men snarere hvilke
områder i hjernen der er påvirket. Generelt bliver emotionelle processer og motivation i hjernen medieret af
det limbiske system (Lichter & Cummings, 2001). Abnormaliteter i disse systemer menes at resultere i
forskellige adfærdsforstyrrelser (Lichter & Cummings, 2001).
56
I de efterfølgende afsnit redegøres for at neuropsykiatriske symptomer ved demens har basis i
neurobiologiske processer. Det system der i litteraturen primært medierer motivationelle og emotionelle
processer synes at være det limbiske system. Derfor vil dette system bliver beskrevet yderligere.
4.1
Det limbiske system
Inden beskrivelsen af det limbiske system, skønnes det nødvendigt kort at skitsere hjernens udvikling.
Menneskets hjerne er udviklet gennem tiden ved fylogenetiske spring, hvorved en ny ”hjerne” er tilføjet den
allerede eksisterende. Den ældste del er reptilhjernen, der kontrollerer instinkterne og som er den mindste del
af hjernen. Med ”reptilhjernen” menes strukturer i den øvre hjernestamme, midthjernen og basalganglierne.
Overlejret reptilhjernen er den limbiske kortex, som bl.a. er involveret i motivationelle og emotionelle
processer. I denne kortex ligger bl.a. strukturer som hippocampus og amygdala.
Neokortex, der omkranser den limbiske kortex, er den yngste del af hjernen. Den præfrontale kortex er den
del af hjernen der er ansvarlig for at adfærd er passende, målrettet, socialt og effektivt. I denne forbindelse er
funktionen af frontal kortex forskellig fra den limbiske kortex. For selvom den limbiske kortex kontrollerer
humør og libido, er frontal kortex i stand til at oversætte følelserne fra det limbiske kortex i genkendelige
følelser, og anvende ord som had og kærlighed, der er koblet til situationer eller begivenheder i omverdenen.
Nedsat aktivitet i denne del af hjernen medfører ofte nedsat evne til at udtrykke tanker og følelser.
Denne tre-i-en model af hjernen ’triune brain’ blev udtænkt af Paul MacLean (Gade, 1997, side 348). Han
antog at den menneskelige hjerne fungerer ved interaktion mellem disse tre cerebrale formationer, hvor de
ældste dele er under indflydelse af de senere udviklede.
Begrebet ’limbisk’ blev først brugt af Broca (1878) for at angive det område i hjernen der svarer til den
limbiske kortex. På baggrund af dyreforsøg antog Papez i 1937, at den limbiske kortex var centeret for
motivationelle og emotionelle processer. Disse processer var ifølge ham relateret til et sæt reciprokke
forbundne strukturer, der indbyrdes danner et kredsløb. Hans kredsløb projicerede fra gyrus cingularis til
hippocampus, og herfra via fornix (en stor fibertrakt der udspringer fra hippocampus) til corpora mammillare
(del af den posteriore hypothalamus). Fra corpora mammillare er der forbindelser til den anteriore kerne i
thalamus, og herfra tilbage til gyrus cingularis. Imidlertid er det kendt at Papez fejlagtigt tiltænkte
hippocampus en central rolle i emotion og overså relevansen af nabostrukturen amygdala. Resten af Papez’s
kredsløb er dog associeret med emotionelle processer (Gade, 1997).
Tanken om et emotionelt kredsløb blev senere videreudviklet af MacLean (1949), som introducerede
udtrykket ’limbiske system’ for at referere til den limbiske kortex og dens forbindelser i hjernestammen og
neokortex. Eftersom den limbiske kortex er blevet betragtet som det neurale substrat for motivation og
emotion, er områder i hjernen, der senere blev relateret til denne funktion også blevet tilføjet i den
anatomiske definition.
57
En moderne definition af det limbiske system involverer således gyrus cingularis, parahippocampal kortex,
hippocampus, orbitofrontal kortex, amygdala, septum, corpora mammillare, hypothalamus, den anteriore og
den dorsomediale nukleus i thalamus, den ’limbiske’ striatum (ventromediale nukleus caudatus, ventrale
putamen, nukleus accumbens) samt den ventrale pallidum (Cummings & Mega, 2003; se appendix III).
Cytoarkitektoniske undersøgelser har vist at det limbiske system består af to systemer; et mediodorsalt og et
ventrolateralt system (Sanides, 1969; Mesulam, 1985). Det mediodorsale system er udviklet fra archikortex
(hippocampus) og forbinder hippocampus med dorsale områder af den anteriore gyrus cingularis og
præfrontal kortex. Det ventrolaterale system er udviklet fra paleokortex (olfaktoriske kortex) og forbinder
den ventrale striatum og amygdala via insula og temporallappens pol med orbitofrontale kortex (samt
ventrale områder af den anteriore gyrus cingularis). Hippocampus-gyrus cingularis divisionen er associeret
med kognitive processer samt eksekutiv funktion, som bl.a. inkluderer selektiv opmærksomhed og
planlægning. Amygdala-orbitofrontal divisionen, sammen med den anteriore gyrus cingularis, er let forenklet
involveret i perception, oplevelse og ekspression af emotioner. Denne division projicerer bl.a. til
hypothalamus og påvirker dermed de autonome reaktioner på emotionelle stimuli (Phillips et al. 2003).
Begge divisioner i det limbiske system arbejder sammen. Amygdala-orbitofrontal divisionen, der vedrører
den interne relevans af sensorisk information for mennesket (aversion eller tiltrækning til stimuli) synes bl.a.
at påvirke intentionel selektion og hukommelsesprocesser i hippocampus-gyrus cingularis divisionen. De to
nævnte limbiske divisioner krydser hinanden i den infracallosale anteriore gyrus cingularis, Brodmann
område 24 (Mega & Cummings, 2003; se appendix III). Dette område er således et knudepunkt i de baner
der er involveret i motiveret adfærd og eksternt rettede opmærksomhedsprocesser (Morecraft et al., 1993).
Den anteriore gyrus cingularis har stærke forbindelser til den fylogenetisk nyere dorsolaterale præfrontale
kortex, Brodmann områder 9,10, 46 og rostrale dele af område 32 (Kaufer, 1999), som medierer eksekutiv
funktion. På baggrund af information fra begge limbiske divisioner igangsætter dorsolateral præfrontal
kortex efterfølgende passende adfærd.
Der findes netværk der medierer informationsstrømmene fra de frontale områder i neokortex til striatum, de
såkaldte fronto-striatale kredsløb (Cummings, 1995). Et af disse kredsløb udspringer i den orbitofrontale
kortex.
Den orbitofrontale kortex og anteriore gyrus cingularis projicerer til den limbiske del af striatum, også kaldt
’ventral striatum’6. Herfra går forbindelser til globus pallidus og substantia nigra. Fra globus pallidus er der
forbindelse til den limbiske del af thalamus (ventral anteriore nukleus og mediodorsale nukleus), og herfra
går information tilbage til de respektive dele i præfrontal kortex. Det skal pointeres at orbitofrontal kortex og
6
Den ventrale striatum inkluderer nucleus accumbens, den ventromediale nucleus caudatus og ventrale putamen, og er
de dele af striatum som er tættest på det limbiske system.
58
anteriore gyrus cingularis projicerer til lidt forskellige dele i det limbiske striatum, globus pallidus og
thalamus. Læsioner på hvert niveau i dette kredsløb kan forårsage psykopatologi.
4.1.1
Anteriore gyrus cingularis
Den anteriore gyrus cingularis henregnes af nogle under præfrontal kortex, men den består af mere primitiv
paralimbisk kortex end både den dorsolaterale præfrontale kortex og orbitofrontal kortex.
Anatomisk og funktionelt kan den anteriore gyrus cingularis deles op i tre subregioner (Vogt et al., 1992;
Devinsky et al., 1995; Picard & Strick, 1996; Bush et al., 2000). 1) En affektiv subregion, der omfatter
rostrale og ventrale områder af den anteriore gyrus cingularis (rostrale dele af Brodmann områder 24 og 32,
og ventrale områder 25 og 33), og som har ekstensive reciprokke forbindelser med bl.a. orbitofrontal kortex,
amygdala, nukleus accumbens, hypothalamus og hippocampus. Denne region regulerer emotionelle
processer, samt autonome og endokrine funktioner, og er bl.a. involveret i funktioner som betinget emotionel
indlæring og at koble emotionel værdi til interne og eksterne stimuli. 2) En kognitiv subregion, som omfatter
dorsale områder af anteriore gyrus cingularis (Brodmann områder 24 og 32, dorsal), og som har ekstensive
reciprokke forbindelser med lateral præfrontal kortex, parietal kortex og temporale områder som
hippocampus. Dette kognitive område er bl.a. involveret i funktioner som opmærksomhed,
arbejdshukommelse, opdagelse af fejl, forventning, måldefinition og beslutningsprocesser baseret på
forventet belønning (Bush et al., 2002). 3) Den anteriore gyrus cingularis har også en motorisk subregion,
hvilken omfatter det caudale område af den anteriore gyrus cingularis (Brodmann område 24, caudal). Denne
region har ekstensive forbindelser med den primære og supplementære motoriske kortex og parietale
områder.
Samspillet mellem den affektive og kognitive del er uklart, men flere forskere antager at den anteriore gyrus
cingularis fungerer som en bro mellem opmærksomhed og emotion (Devinsky et al., 1995; Vogt et al., 1995;
Ebert & Ebmeier, 1996; Mayberg, 1997). Her bliver opmærksomheds- og emotionelle processer formentlig
integreret (Thayer & Lane, 2000;Yamasaki et al., 2002), og motivationelle processer bliver transformeret til
adfærdsmæssig handling (Apicella et al., 1991). Denne struktur synes at være involveret i situationer hvor
der skal udføres en ny og frivillig handling frem for en rutinemæssig handling (Frith et al., 1991).
Læsioner i denne struktur og dens kredsløb er blevet relateret til et antal symptomer som forstyrrelser i
opmærksomhed, emotionel labilitet, apati, og ved store bilaterale læsioner af den anteriore gyrus cingularis
ses akinetisk mutisme (Devinsky et al., 1995; Bush et al., 2000).
4.1.2
Orbitofrontal kortex
Orbitofrontal kortex omfatter Brodmann områderne 11, 12, 13 og 14 (Kaufer & Lewis, 1999). Denne kortex
er udviklet fra olfaktoriske områder og har tætte forbindelser til det limbiske system, især med amygdala
59
(Price et al., 1991). Den modtager endvidere information fra sanserne via det primære smags-område
(Bayliss et al., 1994), primær lugtkortex (Rolls & Bayliss, 1994), auditiv kortex (Barbas, 1993)
somatosensorisk kortex (Carmichael & Price, 1995), og visuel information via den inferiore temporale kortex
(Morecraft et al., 1992). Fra thalamus modtager denne kortex information fra den mediodorsale nukleus i
thalamus. Den orbitofrontale kortex projicerer bl.a. tilbage til inferior temporal kortex, entorhinal kortex
(link til hippocampus) anteriore gyrus cingularis, og ventrale tegmentum.
Orbitofrontal kortex bliver sammen med den anteriore gyrus cingularis og relaterede strukturer ofte benævnt
det limbiske kredsløb. Denne kortex medierer formentlig evnen til at skifte mellem typer af adfærd og sørger
for at adfærd er socialt hensigtsmæssig. Adfærd er kontekstafhængig, dvs. adfærd der er passende i den ene
situation kan være upassende i en anden situation. Valget af adfærd er både afhængig af ekstern sensorisk
information, som orbitofrontal kortex bl.a. modtager fra temporal kortex, og intern emotionel information,
som orbitofrontal kortex modtager fra amygdala. Patienter med læsioner i denne kortex har svært ved at
afstemme adfærd til en bestemt situation og er kendte for at lave sociale brølere (Kolb & Wishaw, 1996). Et
vigtigt aspekt i social adfærd er endvidere evnen til at vise empati og patienter med dysfunktion i denne
kortex viser forstyrrelser af denne art (Grattan et al., 1994).
Udvælgelsen af adfærdsmønstre er baseret på temporal hukommelse, og hvis den temporale hukommelse er
forstyrret bliver patientens adfærd styret af cues i omgivelserne. Adfærden kontrolleres således ikke af intern
viden, men er direkte afhængig af eksterne stimuli. Personer med læsioner i frontallapperne kan således
udvise uhæmmet adfærd. Dette kan f.eks. komme til udtryk ved at mad på bordet skal spises, og flotte
genstande skal manipuleres.
Dysfunktion af denne kortex kendetegnes ved uhæmmet adfærd og manglende sociale manerer. Patienter kan
blive grove i munden og komme med upassende bemærkninger bl.a. af seksuel karakter. De kan virke
euforiske og have en tendens til at lave vittigheder i upassende situationer, såkaldt ’Witzelsucht’. Ofte ses
symptomer som ændrede madpræferencer, typisk mod det søde. Endvidere er dysfunktion i orbitofrontal
kortex blevet associeret med emotionel labilitet, stereotype forstyrrelser og imitations adfærd, hvor patienten
efterligner andre (Eslinger, 1999; Bronstein & Cummings, 2001). Læsioner i dette område kan således
resultere i ændringer i de stabile sociale reaktionsmønstre som karakteriserer et individ.
Patienter med læsioner i det orbitofrontale kredsløb har i modsætning til patienter med dorsolaterale læsioner
relativt normale kognitive funktioner. Således har patienten forudsætningerne for at vide, at det han gør er
uhensigtsmæssig, men den viden påvirker tydeligvis ikke vedkommendes handlemåde.
60
4.1.3
Amygdala
Amygdala er en lille struktur subkortikalt i den anteriore-inferiore område af temporal kortex. Den er bl.a.
involveret i perception og indlæring af emotionel information (Bechara et al., 1995), såsom emotionelle
ansigtsudtryk (Rosen et al., 2002) og hukommelse for emotionelle begivenheder (McIntyre et al., 2003).
Neuroanatomisk kan amygdala deles op i flere kerner, der kontrollerer emotionelle processer. De subkerner,
hvis funktion nok er mest kendt, er den basolaterale amygdala og den centrale kerne (Pitkånen, 2000).
Den basolaterale amygdala modtager information fra bl.a. thalamus, hippocampus og information omkring
sanserne, som det er tilfældet hos orbitofrontal kortex. Ydermere får den informationer fra strukturer der
medierer kropslige tilstande som sult og tørst. Den har stærke forbindelser til nukleus accumbens (French &
Totterdell, 2003) og orbitofrontal kortex (Ishikawa & Nakamura, 2003). Grundlæggende synes den
basolaterale amygdala at vurdere belønningsværdien af stimuli og arbejder med basale informationer som
glæde, smerte, straf og belønning. Denne del af amygdala påvirker, via et internt kredsløb, aktiviteten i den
centrale nukleus. Den centrale kerne modtager sensorisk information (Holland, Gallager, 1999), men i stedet
for at vurdere stimulusværdien synes den centrale kerne at mediere orientering mod og tilnærmelse af en
værdifuld stimulus. Den centrale kerne er således amygdala’s outputstruktur med kontrol over motoriske og
endokrine processer.
Amygdala er blevet mest kendt for sin rolle i betinget frygt (LeDoux, 1995). Dyreundersøgelser har vist at
aber med læsioner i amygdala ikke udviser angst, de synes at være indifferente over for faresignaler (KlüverBucy, 1939). Undersøgelser blandt patienter med læsioner i amygdala viser også at denne struktur er
involveret i negative emotioner (Adolphs et al., 1994). Patienter kan f.eks. have svært ved at genkende
emotionelle ansigtsudtryk. Denne forstyrrelse synes specielt kun at være relateret til negative følelser som
frygt, angst og afsky, men ikke i lige så stor omfang for glæde og overraskelse. Det er stadig uklart hvorvidt
amygdala er involveret i andre emotioner end frygt.
4.1.4
Thalamus
Den ventrale anteriore og den mediodorsale nukleus i thalamus kan betragtes som den limbiske del af
thalamus. Relevansen af disse nuclei skyldes ikke selve thalamus, men dens forbindelser mellem omtalte
nuclei og andre strukturer i det limbiske system. Den mediodorsale nukleus har forbindelser til den
orbitofrontale kortex, laterale præfrontale områder samt med amygdala og hypothalamus. Den ventrale
anteriore nukleus har forbindelser til corpora mammillare, hippocampus og gyrus cingularis.
4.1.5
Ventrale striatum
Den ventrale striatum har forbindelser til de limbiske strukturer i hjernen. Nukleus accumbens udgør en del
af den ventrale striatum og kaldes også for hjernens ’belønningscenter’. Det væsentligste input til denne
kerne kommer fra orbitofrontal kortex og amygdala, samt fra det ’mesolimbiske’ dopaminerge system.
61
Sidstnævnte system er den medierende faktor i belønningsværdien af naturlige forstærkere som sex og mad,
samt afhængighedsskabende midler som alkohol- og narkotika.
4.2
Neurotransmittere i fronto-striatale kredsløb
Neurotransmittere der har en central rolle i det limbiske system, omfatter neurotransmittersystemer som
serotonin, acetylkolin, dopamin og noradrenalin. Det er udenfor specialets rækkevidde at give en detaljeret
beskrivelse af neurokemien i forbindelse med limbiske strukturer, men nævnte neurotransmittersystemer vil
kort blive berørt, da de senere i kapitlet bliver sat i forbindelse med nogle hyppigt forekommende
neuropsykiatriske symptomer ved demens.
Dopamin
Der findes to store dopaminerge projektioner til forhjernen: nigrostriatal og mesolimbisk. Den nigrostriatale
bane udspringer i substantia nigra pars compata (SNpc) og projicerer til nukleus caudatus og putamen.
Denne bane er hovedsageligt involveret i ekstrapyramidale motoriske funktioner. Den mesolimbiske
projektion udspringer i den ventrale tegmentum og projicerer til limbiske strukturer som nukleus accumbens,
amygdala, ventral hippocampus og orbitofrontal kortex. Sidstnævnte bane er bl.a. involveret i udvælgelse og
kontrol af adfærdsmæssige responser relateret til motivation (Klimek et al., 2002). Især nukleus accumbens
spiller en væsentlig rolle ved belønning. Patienter der af en eller anden årsag har reduktion i dopamin D2
receptorer i nukleus accumbens, kan før eller senere blive ude af stand til at opnå tilfredsstillelse fra
aktiviteter der normalt associeres med glæde. De kan derfor opsøge atypiske og skadelige alternativer som
alkoholisme og impulsiv hasardspil, og de viser kompulsiv adfærd over for søde sager. Det er derfor muligt
at FTD-patienter har en forstyrrelse i dette neurotransmittersystem, da symptomer som hasardspil og
præference for søde sager er karakteristisk for denne type patient.
Dopamin kan have både en stimulerende og en hæmmende effekt. Der findes 5 forskellige
dopaminreceptorer (D1 til D5). Disse kan opdeles i to hovedgrupper. D1 og D5 har en fælles farmakologisk
profil og D2, D3 og D4 har fælles farmakologisk profil. Dopamin D1 receptorer findes hyppigst i striatum,
kortex og nukleus accumbens, dopamin D2 receptorer forekommer primært i striatum og dopamin D3, D4,
og D5 receptorer mest i de limbiske områder. Denne neurotransmitter regulerer et stort antal funktioner
såsom motorisk aktivitet, emotion og kognition. Dopamin påvirker kolinerge interneuroner i striatum for at
regulere striatal output (Masterman & Cummings, 1997). Moore et al. (1999) fandt at dysfunktion i
mesolimbisk dopaminerge transmission påvirker acetylkolin frigørelse. Ved demenssygdomme som AD og
især DLB er der observeret mangel af dopamin. Det er derfor sandsynligt at nogle neuropsykiatriske
forstyrrelser kan relateres til dopamin ved disse sygdomme.
62
Acetylkolin
Acetylkolin har to kilder der forsyner hjernen, en kilde i hjernestammen, som består af pedunkulopontine
nukleus og laterodorsale tegmentum, samt en kilde i forhjernen, som består af nukleus basalis af Meynert,
septum og ’diagonal band’. Det kolinerge system i hjernestammen forsyner basalganglierne og det meste af
thalamus, mens det kolinerge system i forhjernen projicerer til neokortex og det limbiske system.
Acetylkolin har både nicotinerge og muscarinerge receptorer (M). Muscarinerge M1 receptorer dominerer i
kortex og hippocampus, M1 og M4 i striatum og M3 i thalamus (Perry et al., 1998). Denne neurotransmitter
associeres med flere neuropsykiatriske symptomer bl.a. med apati og hallucinationer (Cummings & Kaufer,
1996).
Serotonin (5-HT)
Serotonerge baner udspringer fra raphe nuclei. Af de mange serotonerge receptorer dominerer 5-HT1 og 5HT3 i det limbiske system bl.a. i den ventrale striatum, hippocampus og amygdala, mens 5-HT2 receptoren
primært findes i neokortex (Lavoie & Parent, 1990; Mega & Cummings, 1994). Serotonin modulerer
dopamin fra den mesolimbiske og mesokortikale bane, især når dopaminerge neuroner er aktive (Palfreyman
et al., 1993). Undersøgelser ved skizofreni har f.eks. vist en interaktion mellem 5-HT2 og dopaminreceptorer D2, D3 og D4 (Masterman & Cummings, 1997). Det serotonerge system er bl.a. sat i relation til
affektive forstyrrelser og obsessiv kompulsive symptomer.
Noradrenalin
Noradrenerge baner udspringer fra locus ceruleus og lateral tegmentum. Noradrenerge neuroner i locus
ceruleus projicerer til neokortex og hippocampus, mens noradrenalin neuroner i lateral tegmentum innerverer
hjernestammen og hypothalamus. I hjernen findes noradrenerge β2 receptorer primært i cerebellum, mens β1
receptorer findes i neokortex (Mega & Cummings, 2003). Dysfunktion af aktiviteten i locus ceruleus er bl.a.
blevet relateret til angstforstyrrelser, søvnforstyrrelser og dysfunktion i hypothalamus.
4.3
Neurobiologi af neuropsykiatriske symptomer
I følgende afsnit behandles den neurobiologiske sammenhæng for nogle neuropsykiatriske symptomer. Det
vil være for omfattende at give en redegørelse for alle neuropsykiatriske symptomer behandlet i kapitel 3, og
forskningen har heller ikke i alle tilfælde svar på den præcise relation. Der fokuseres derfor udelukkende på
apati, psykotiske symptomer, depression og aggressivitet.
4.3.1
Apati
Apati skyldes hyppigst uni- eller bilaterale læsioner i den anteriore gyrus cingularis, men også læsioner i
strukturer med forbindelser til anteriore gyrus cingularis kan resultere i apati (Marin, 1996; Duffy,1997).
63
Flere case-beskrivelser har vist at læsioner i nukleus caudatus kan ændre motiveret adfærd. Trillet et al.
(1990) beskrev 3 caserapporter med vedvarende apati efter bilaterale infarkter af nukleus caudatus og den
tilgrænsende anteriore del af capsula interna. Også læsioner i globus pallidus er blevet relateret til apatiske
symptomer, samt læsioner i de limbiske nuclei i thalamus (Bogousslavsky et al.,1986; Starkstein et al., 1993).
Ovenstående viser at selvom strukturerne på forskellige niveauer af netværket kan have specifikke
funktioner, spiller de alle sammen en rolle i motiveret adfærd, således at skade på hvert af disse strukturer
kan forårsage apati (Habib,1986).
Funktionelle undersøgelser og studier af neuroanatomien ved AD har vist at det limbiske system er afficeret
ved neuropsykiatriske symptomer. SPECT scanninger af AD-patienter med apati har påvist signifikant
nedsat blodgennemstrømning i venstre anteriore gyrus cingularis og venstre orbitofrontal kortex (Benoit et
al.,1999; Migneco et al.,2001; Benoit et al.,2002). For denne patientgruppe er apati neuroanatomisk
korreleret med neuronalt tab, et højere antal neurofibrillære tangler, samt hvid substans læsioner i områder af
de limbiske system (Burns & Forstl, 1996). Tekin et al. (2001) undersøgte om AD patologi var relateret til
apati og fandt en association med neurofibrillære tangler i venstre gyrus cingularis.
Apati og neurotransmittere
Det mesolimbiske dopaminsystem der, som tidligere nævnt, innerverer limbiske strukturer som nukleus
accumbens, amygdala og præfrontal kortex, er blevet relateret til motiveret adfærd og belønning.
Udviklingen af det teoretiske perspektiv vedrørende betydningen af det mesolimbiske dopaminsystem i
motiveret adfærd kan opdeles i to stadier. Det første var formuleringen af Wise et al. (1980) af ’dopamin
hypotesen for belønning’ som forslår at alle oplevelser med et belønningskomponent omfatter aktivering af
det mesolimbiske dopaminsystem uanset deres modalitet. Hypofunktion i dette dopaminsystem vil resultere i
anhedoni og manglende evne til at opleve glæde (Klimek et al., 2002). Denne hypotese antyder at det
mesolimbiske dopaminsystem spiller en væsentlig rolle i affektive forstyrrelser og har resulteret i ekstensiv
forskning i den specifikke rolle dopamin har vedrørende motiveret adfærd.
4.3.2
Psykotiske symptomer
Årsagen til psykotiske symptomer vil ikke kunne findes i et enkelt hjerneområde. Sådan en forstyrrelse
implicerer forstyrrelser i realitets testning, tænkning, eksekutiv funktion, intern monitoring, og en forstyrret
vurdering af emotionelle stimuli. Disse er funktioner der medieres af både limbiske kredsløb og dorsolateral
præfrontal kortex. Det limbiske kredsløb (anteriore gyrus cingularis) antages at koordinere integrationen af
emotionel relevant information med eksekutiv funktion fra det dorsolaterale præfrontale netværk.
Dysfunktion i denne koordination menes at kunne forårsage emotionelt betonet irrationelle tanker og
resultere i psykotiske symptomer (Mega et al., 2000).
64
AD og psykotiske symptomer
SPECT-undersøgelser af psykotiske symptomer hos AD-patienter har påvist dysfunktion i ovenstående
kredsløb. Sammenlignet med AD-patienter uden psykotiske symptomer har AD-patienter med psykotiske
symptomer hypoperfusion bilateralt i dorsolateral frontal kortex, venstre anteriore gyrus cingularis, ventral
striatum, pulvinar samt dorsolateral parietal kortex (Mega et al., 2000; Venneri et al., 2000). Geroldi et al.
(2000) viste en relation mellem paranoide vrangforestillinger og dysfunktion i højre temporal kortex. En
mulig forklaring for dette fund er, at f.eks. vrangforestillinger om tyveri er afhængig af patientens indsigt i
hukommelsesproblemer. Det er almindeligt at AD-patienter med dårligt indsigt i deres kognitive problemer
prøver at undskylde deres fejltagelser med en påstand at en genstand er blevet stjålet. Sygdomsindsigt ved
Alzheimers sygdom antages at være relateret til højre hemisfære (Reed et al., 1993). Derfor kunne
dysfunktion i denne hemisfære forårsage den førnævnte type vrangforestillinger. Sammenhængen mellem
sygdomsindsigt og funktion i højre hemisfære er ydermere blevet påvist ved skizofreni, hvor paranoide
vrangforestillinger er blevet tolket som forstyrrelser i patientens situationsfornemmelse (Andreasen, 1997).
Hypoperfusion i højre hemisfære synes derfor at påvirke realitets testning, som tilsammen med forstyrret
anvendelse af episodisk hukommelse kan føre til vrangforestillinger.
Der er endvidere fundet en sammenhæng mellem misidentifikations-vrangforestillinger og dysfunktion i
højre hemisfære (Ellis, 1994; Stone & Young, 1997). Der er defineret et specifikt område for opfattelsen af
’ansigter’ i den højre fusiforme gyrus (Kanwisher et al., 1997; McCarthy et al., 1997), og et lignende område
for ’steder’ i parahippocampus (Epstein et al., 1998), som gør det muligt at spekulere hvordan visuelle
misidentifikationer opstår. Mange PET- og fMRI-studier (bl.a. Sergent et al., 1992) har i forbindelse med
ansigtsgenkendelsen påvist aktivitet i den fusiforme gyrus og den mest anteriore inferiore del af temporal
kortex, de nærliggende mediale dele af begge hemisfærer, samt højre parahippocampale gyrus. Den anteriore
del af inferior temporal kortex er blevet beskrevet som et ’lager’ for den visuelle langtidshukommelse (Sakai
& Miyashita, 1993), her findes mekanismer for genkaldelsen og association af visuel relateret information
fra de posteriore dele af hjernen. Det er fundet at denne del er involveret i den visuelle genkendelsesproces.
Genkaldelsen af visuel hukommelse, som er nødvendigt for genkendelsen af ansigter og steder er under
eksekutiv kontrol af den præfrontale kortex (Tomita et al., 1999). Genkaldelsen af visuel information fra
hukommelsen kræver også deltagelse af parahippocampus, som i denne forbindelse menes at fungere som et
relæ mellem hippocampus og kortex (associationsområder samt præfrontal kortex) (Brewer et al., 1998).
Forstyrrelser i forbindelser mellem det specifikke område for identifikation af ’steder’ i parahippocampus
med den anteriore inferiore temporale kortex kan derfor være ansvarlig for patienternes oplevelse at deres
hus er en ’replika’ (Teng & Squire, 1999). En anden teori omhandler en manglende emotionel komponent
ved Capgras syndrom (Ramachandran, 1998). Det limbiske system er som nævnt involveret i perception,
oplevelse og ekspression af emotioner, og amygdala spiller i dette tilfælde en væsentlig rolle. De visuelle
centre af hjernen i temporal kortex sender deres information til amygdala, som vurderer den emotionelle
65
signifikans af visuelle input og så sender dette videre til andre limbiske strukturer, hvorefter emotionerne
’opleves’. Ifølge denne teori er der hos patienter med Capgras syndrom tale om afbrydelser af forbindelser
mellem det specifikke område for f.eks. ansigter i den fusiforme gyrus i temporal kortex og amygdala eller
resten af det limbiske system. Patienten vil så stadigvæk være i stand til at genkende ansigtet, men på grund
af den manglende emotionelle kobling vil patienten se vedkommende som en dobbeltgænger.
AD med psykotiske symptomer: udgør disse patienter en særlig undergruppe?
Psykotiske symptomer har en kumulativ incidens på 40-60% blandt patienter med (sporadisk) sentbegyndende Alzheimers sygdom. I modsætning til patienter uden psykotiske symptomer er tilstedeværelsen
af psykotiske symptomer, især hallucinationer, hos AD-patienter relateret til en hurtigere
sygdomsprogression, større grad af eksekutiv dysfunktion, og en større tendens til agitation/aggressivitet
(Chui et al., 1994; Paulsen et al., 2000). Det har medført at nogle forskere har forslået at AD-patienter med
psykotiske symptomer (AD+P) udgør en særlig undergruppe ved AD (Sweet et al., 1998; Bacanu et al.,
2002).
Det er blevet undersøgt om AD+P patienter har flere neuritiske plaques og tangler end AD-patienter uden
psykotiske symptomer. Resultaterne er blandede. Farber et al. (2000) observerede at AD+P har dobbelt så
mange neurofibrillære tangler som AD-patienter uden psykotiske symptomer. Mukaetova-Ladinska et al.
(1995) fandt at AD+P har op til 5 gange så mange neurofibrillære tangler i entorhinal og temporal kortex end
AD-patienter uden psykotiske symptomer. Sweet et al. (1998) har fremsat en hypotese at psykotiske
symptomer ved AD kan være associeret med forstyrrelser i dopaminsystemet, ligesom det er antaget at
dopaminforstyrrelser er ansvarlig for psykotiske symptomer ved skizofreni. Resultater fra deres undersøgelse
i 1998, viste en genetisk mutation i gener der koderer for dopamin D1 receptorer og dopamin D3 receptorer,
som kunne prædisponere for udviklingen af psykotiske symptomer eller aggressive symptomer ved AD.
Holmes et al. (2001) fandt også en association mellem forekomsten af hallucinationer og aggressiv adfærd
og dopamin D1 receptoren, samt en mulig relation mellem psykotiske symptomer og dopamin D3
receptoren. Flere undersøgelser er dog nødvendige for at påvise hvorvidt en sammenhæng er tilstede.
Sweet et al. (2002) præsenterede et studie af psykotiske symptomer ved sent-begyndende AD-patienter. Det
viste sig at et familiemedlem af en patient med AD og psykotiske symptomer havde tre gange så stor risiko
for at få AD+P. Bacanu og kolleger (2002) undersøgte efterfølgende om forekomsten af psykotiske
symptomer ved AD havde en genetisk relation. De tog udgangspunkt i familier med to eller flere søskende
med sent-begyndende AD+P, som yderligere var ApoE-4 bærere. I alt fandt de 42 familier som opfyldte
kriterierne AD+P+ApoE-4. Den ’genetiske scan’ viste et markant link til kromosom 2p og to mulige links til
kromosom 6 og 21. Det skal undersøges nærmere hvilken funktion disse kromosomer har i forbindelse med
ovenstående undersøgelsesresultater.
66
Det kan diskuteres om AD-patienter med psykotiske symptomer ikke har en underliggende DLB. ADpatienter med psykotiske symptomer tenderer at vise flere ekstrapyramidale symptomer, og en hurtigere
kognitiv forringelse (Chui et al., 1994; Levy et al., 1996; Frisoni et al., 1999). Det er disse symptomer der
kendetegner DLB (McKeith et al., 1996). McShane et al. (1995) påviste desuden at AD-patienter som
hallucinerer er mere tilbøjelige til at have kortikale Lewy bodies end dem som ikke hallucinerer. Ved DLB er
der blevet påvist en markant association mellem visuelle hallucinationer og tilstedeværelse af Lewy bodies i
temporal kortex (Harding et al., 2002a). Disse patienter med hallucinationer har tilsyneladende en høj tæthed
af Lewy bodies i amygdala og parahippocampus. Det drejer sig primært om den basolaterale nukleus i
amygdala, hvor tilstedeværelsen af Lewy bodies er næsten dobbelt så høj hos hallucinerende som hos ikkehallucinerende (Harding et al., 2002b). Perry et al. (1998) påviste ydermere at forstyrrelser i temporal kortex
hyppigt er associeret med hallucinationer hos DLB-patienter. Neurokemisk ses et markant reduceret kortikalt
acetylkolinniveau i temporal kortex, som er lavere end hos AD-patienter (Perry et al., 1994). Dette hænger
sammen med degenerationen af kolinerge nuklei i basale forhjerne og det resulterende tab af kolinerge
projektioner til thalamus og kortex (Reading et al., 2001). Dette markant reducerede niveau af kolin
acetyltransferase (ChAT) i temporal og parietal kortex er blevet associeret med visuelle hallucinationer
(Ballard et al., 2000), og en undersøgelse af Perry et al. (1994) påviste at DLB-patienter der hallucinerer har
et endnu lavere neokortikalt niveau af acetylkolin end DLB-patienter som ikke hallucinerer (Perry et al.,
1994).
AD, psykotiske symptomer og neurotransmittere
Neurotransmitteren acetylkolin menes at spille en væsentlig rolle i udviklingen af psykotiske symptomer hos
AD-patienter, og kolinerg medicin kan reducere psykotiske symptomer hos AD-patienter (Cummings et al.,
1993; Bodick et al., 1997), mens patienter der får antikolinerg medicin er tilbøjelige til at udvikle psykotiske
symptomer. Yderligere støtte til en kolinerg relation til psykotiske symptomer ved AD-patienter kommer fra
en undersøgelse af Lai et al. (2001). I deres undersøgelse evaluerede de muscarinerge receptorer M1 og M2 i
frontal og temporal kortex. Generelt var antallet af muscarinerge M2 receptorer reduceret i frontal kortex,
men de fandt også et øget antal af M2 receptorer i frontal og temporal kortex for AD+P patienter
sammenlignet med AD-patienter, der ikke viste psykotiske symptomer.
Hos skizofreni-patienter associeres psykotiske symptomer med en overflod af dopamin aktivitet. I AD er
acetylkolin niveauet reduceret i forhold til dopamin niveauet, som dermed resulterer i en ubalance i
neurotransmittere hvor dopamin dominerer. Det synes sandsynligt at denne ubalance kan føre til psykose i
AD (White & Cummings, 1996). AD-patienter med psykotiske symptomer reagerer både på behandling med
kolinerge agonister og på dopamin receptor antagonister (Cummings et al., 1993; Gorman et al., 1993).
Dopamin receptor D2 er stadigvæk accepteret som det endelige mål for antipsykotisk medicin.
67
Serotonin er også blevet relateret til patofysiologien af psykose. Holmes et al. (1998) fandt i en undersøgelse
blandt AD-patienter at psykotiske symptomer, især hallucinationer var relateret til det serotonin relaterede
C102 allel. Dette resultat blev bekræftet af Nacmias et al. (2001), som fandt at omkring 50% af AD+P
patienter var homozygote for det serotonin relaterede C102 allel i modsætning til 7% af AD-P.
4.3.3
Depression
En risikofaktor for at udvikle depression i alderdommen synes at være vaskulær sygdom (Alexopoulos et al.,
1997; Krishnan et al., 1997; Hickie et al., 2001). MRI-skanninger hos ældre tyder på at små hyperintensiteter
er signifikant associeret med depressive symptomer (Ballard et al., 2000; Krishnan, 2002; Nebes et al., 2002;
Schweitzer et al., 2002). Disse hyperintensiteter antages at forstyrre neuroanatomiske baner involveret i
affektregulering, og dermed at være årsag til depression (Brown et al., 1992; Mega et al., 1994). Læsioner,
der er associeret med depression ses hyppigt i ventrolateral og medial orbitofrontal kortex samt i venstre
gyrus cingularis (Goodwin, 1996; Hirono et al., 1998; Bremner et al., 2002).
Flere forskere understreger desuden relationen mellem depression og subkortikale læsioner i basalganglierne
hos både demente og ikke-demente (O’Brien et al., 1996; Hickie & Scott, 1998; Steffens et al., 1999; Frisoni
& Geroldi, 2001).Flere MRI-undersøgelser har f.eks. fundet en øget hyppighed af hyperintensiteter i nukleus
caudatus (Hickie et al., 1995). Disse fund kan tyde på at cerebrovaskulær sygdom især i subkortikale
strukturer i nogle tilfælde kan være et forstadie af sent-begyndende depression.
Den specifikke patogenese ved depression og hvordan denne skulle være relateret til AD er uklar. Selvom
mange neurotransmittere er blevet associeret med patofysiologien ved depression har undersøgelser især
fokuseret på forstyrrelser i hypothalamus-hypofyse-binyrebark aksen (HPA-aksen) og det serotonerge
system. HPA aksen er det neuroendokrine system der reagerer på stress. Når en person oplever stress
resulterer dette i en række begivenheder, hvoraf slutresultatet er udskillelse af stresshormonet kortisol. Ved
længerevarende stress f.eks. i form af depression forstyrres funktionen i denne akse, hvilket kommer til
udtryk i en hyperudskillelse af kortisol, som er skadelig. HPA-aksen har tætte forbindelser til det limbiske
system, som er impliceret i reguleringen af forskellige vegetative funktioner som aktivitetsniveauet, søvn og
appetit, samt i kontrol af humør. Hyperaktivitet i HPA-aksen kan ifølge en populær hypotese forårsage
degeneration af limbiske strukturer, især hippocampus, og derigennem forstyrre vegetative funktioner og
humør (Sheline et al., 1996, 1999). Atrofi af hippocampus er i denne forbindelse interessant, fordi denne
struktur ud over at indgå i reguleringen af individets stress-respons har den højeste koncentration af
glukokortikoidreceptorer (Dinan, 1995).
Flere undersøgelser viser at en stor del af demente patienter med AD og VaD har hyperaktivitet i HPA aksen
(Gottfries et al., 1994; O’Brien et al., 1996; Sheline et al., 1996, 1999). VaD-patienter med forhøjede
kortisolniveauer havde markant dårligere kognitiv funktion, og viste desuden mere angst, rastløshed og panik
end VaD-patienter med normal kortisolniveau. Således kunne en forstyrrelse i HPA-aksen være relateret til
68
både kognitive problemer og forekomsten af nogle neuropsykiatriske symptomer ved demens (Sheline et al.,
1996, 1999). Hvad der er årsag og virkning i relationen mellem HPA hyperaktivitet, depression og atrofi af
hippocampus er dog ikke klart, men det er muligt at forhøjede kortisolniveauer er neurotoksiske og medfører
atrofi. Omvendt kan det ikke udelukkes at atrofi af hippocampus forårsager forstyrrelser i HPA-aksen og
derigennem kan øge depressionstilbøjeligheden hos genetisk prædisponerede individer (Videbech &
Petersen, 2001). Gilbertson et al. (2002) viste i en undersøgelse blandt monozygote tvillinger, at det ikke er
den traumatiske oplevelse der giver hippocampus atrofi, men snarere en genetisk disposition, som kan
henledes til en forringet hippocampus.
Ydermere er det interessant at påpege at Peskind et al. (2001) har fundet en sammenhæng mellem
forstyrrelser i HPA-aksen og ApoE-4 hos AD-patienter. I denne undersøgelse blev hyperaktivitet i HPAaksen associeret med øget forekomst af ApoE-4. Om der så også findes en genetisk relation mellem sent
begyndende depression og ApoE-4 er tvivlsomt. Dette begrundes med at enkelte undersøgelser har fundet en
relation mellem sent begyndende depression og ApoE-4 (Krishnan et al., 1996; Riley et al., 2000; Rigaud et
al., 2001), mens andre undersøgelser påpeger at ApoE kun er relateret til en forringet hippocampus hos
patienter med sent-begyndende depression (Moffat et al., 2000; Kim et al., 2002). På den baggrund
konkluderer enkelte forskere at både ApoE-4 og depression må være uafhængige risikofaktorer for en
forringet hippocampus, kognitive forstyrrelser og senere udviklet demens (Steffens et al., 1997; Steffens et
al., 1999c).
Depression og neurotransmittere
Det er generelt accepteret at det serotonerge system er en nøglefaktor i patofysiologien af depression (Chen
et al., 1996; Meltzer et al., 1999), hvilket delvis kan forklares på basis af, at dette system har reciprokke
forbindelser med HPA-aksen (Dinan, 1995). De to serotoninreceptorer der er antaget at være mest associeret
med neurobiologien af humør er 5-HT1a og 5-HT2a. Kronisk stress eller høje kortisol niveauer hos både dyr
og mennesker resulterer i et øget niveau af kortikal 5-HT2a og nedsat niveau i hippocampal 5-HT1a. Tab af
neuroner i locus ceruleus ser ikke ud til at være relateret til depressive forstyrrelser, selvom AD-patienter har
neurontab i denne neuronkerne. Hoogendijk et al. (1999) påviste at AD-patienter med og uden depressive
symptomer har samme grad af celletab i locus ceruleus.
Dopamin har ikke fået den store opmærksomhed ved depression hos AD-patienter, men en mangel på
mesolimbiske dopaminprojektioner til amygdala kan sandsynligvis relateres til en abnormal affektregulering
og dermed depression. Klimek et al. (2002) observerede et signifikant højere antal af dopamin-receptorer D2
og D3 i amygdala ved depressive patienter i sammenligning med ikke-depressive personer. Givet at
dopaminmangel kan inducere en op-regulering af dopamin receptorer, stemmer dette overens med hypotesen
om, at depressive symptomer som anhedoni og manglende motivation er associeret med deficit af
mesolimbisk dopamin (ibid., 2002).
69
4.3.4
Agitation/Aggression
Forskning har endnu ikke demonstreret at specifikke læsioner producerer forudsigelig aggressiv adfærd. Få
undersøgelser har påvist at demente patienter med aggressive adfærd viser en anden type metabolisme i
hjernen end demente uden aggressiv adfærd. Hos disse patienter er aggression relateret til hypoperfusion i
den venstre anteriore temporale kortex, bilateralt i dorsolateral præfrontal kortex og højre parietal kortex
(Hirono et al., 2000). Orbitofrontale læsioner resulterer dog også hyppigt i symptomer som irritabilitet og
raseri-anfald (Lichter & Cummings, 2001). Neuropatologiske undersøgelser har desuden vist at AD-patienter
med højere agitation-scores på NPI har et større antal neurofribrillære tangler i frontallappen end ADpatienter uden agitation. Især tangler i venstre orbitofrontal kortex og venstre anteriore gyrus cingularis viste
en signifikant relation til agitation (Cummings & McPherson, 2001; Tekin et al., 2001).
Agitation/Aggression og neurotransmittere
Generelt har de fleste undersøgelser relateret det serotonerge system til aggressiv adfærd (Bear et al., 1991;
Proctor et al., 1992; Herrman et al., 1997). Nedsatte kortikale niveauer af serotonin, samt nedsat serotonin 5HT2 receptorer observeres postmortem blandt aggressive AD-patienter versus ikke-aggressive AD-patienter
(Proctor et al., 1992; Lawlor et al., 1994; Lanctôt et al., 1998; Mintzer et al., 1998). Ud over en relation
mellem aggressiv adfærd og serotonin, viser flere undersøgelser relationer mellem denne type adfærd og
andre neurotransmittere. Leverentz et al. (2001) fandt f.eks. at AD-patienter med aggressiv adfærd havde et
øget antal af noradrenalin receptorer. Victoroff et al. (1996) relaterede aggressiv adfærd til den relativt
intakte dopaminfunktion i substantia nigra. Vedrørende acetylkolin har neuropatologiske undersøgelser
påvist en negativ korrelation mellem kortikal acetylkolintransferase og prævalensen af aggressiv adfærd, som
var stærkest for aggressiv modstand og fysisk aggression (Minger et al., 1998; Keene et al., 1999).
Antikolinerg medicin synes at forårsage agitation mens kolinerg medicin menes at reducere symptomet
(Gorman et al., 1993).
5
RELEVANSEN AF FORSKNING I NEUROPSYKIATRISKE SYMPTOMER
Forskning i neuropsykiatriske symptomer er vigtig af flere grunde. Sygdomspatologien ved demens medfører
at den demente er mere tilbøjelig til at vise adfærdsmæssige og psykologiske forstyrrelser, som kan have
betydelige konsekvenser. Tages udgangspunkt i symptomet vrangforestillinger, har undersøgelser vist at
demente patienter med vrangforestillinger er mere larmende, rastløse og agiteret end demente uden dette
symptom (Rovner et al., 1986). Som følge bliver disse patienter i større grad udsat for aggressivitet fra
pårørende (Ryden et al., 1988) og placeret på plejehjem.
Neuropsykiatriske symptomer har ydermere betydelige konsekvenser for pårørende til den demente. I en
klassisk undersøgelse viste Rabins et al (1982) at det især er neuropsykiatriske symptomer som pårørende
synes er sværest at håndtere. Symptomer som aggression, agitation og psykose blev vurderet som
70
problematiske i over 80% af de undersøgte familier, hvor den demente viste disse forstyrrelser. Desuden
korrelerer neuropsykiatriske symptomer hos den demente med forstyrrelser hos pårørende. Således har nogle
undersøgelser fundet at depression hos den demente er relateret til depression hos den pårørende, hvorimod
patientens hukommelse, selvhjulpethed og sprog ikke er relateret hertil (Hadjistavropoulos et al., 1994).
Apati og forringet emotionel investering i parforholdet hos den demente forklarer depressivitet hos
kvindelige pårørende, men ikke mandlige pårørende (Pruchno & Resch, 1989). Pårørende er også mere
tilbøjelige til at råbe til demente eller være fysisk aggressive over for demente som er aggressive (Coyne et
al., 1993). Nogle undersøgelser har fundet at neuropsykiatriske symptomer hos den demente direkte forklarer
graden af belastning hos den pårørende, samt depressivitet og indskrænkning af pårørendes sociale liv
(Pruchno & Resch, 1989). En manglende forståelse af symptomernes struktur og årsag kan medføre stress for
både patienten og den pårørende. Pårørende der ikke har indsigt i et symptom som apati, kan let misforstå
patientens handlinger for at være egoistiske og med onde hensigter, og derpå reagere inadækvat over for den
demente. Neuropsykiatriske symptomer er derudover den hyppigste anledning til institutionalisering (Stern
et al., 1997; Gormley & Rizwan, 1998). Effektiv diagnostik og behandling vil således kunne gavne den
pårørendes forhold til den demente og dermed øge begges livskvalitet. Neuropsykiatriske symptomer synes
også at være de sværeste at håndtere for plejepersonalet (Eastley & Wilcock, 1997; Kaufer et al., 1998).
En anden grund til forskning i neuropsykiatriske symptomer ved demens er den store sandsynlighed at disse
symptomer kan behandles effektivt med medicin. Undersøgelser ved andre psykiatriske sygdomme som
f.eks. skizofreni har vist positive resultater ved medicinsk behandling af neuropsykiatriske symptomer
(Madhusoodanan et al., 2001). Dette til trods for at behandling af neuropsykiatriske symptomer ved demens
har fået markant mindre fokus end behandling af kognitive symptomer. Det er i dag dog uklart hvorvidt det
er muligt at ekstrapolere resultater fra medicinske forsøg ved psykiatriske sygdomme (f.eks. psykotiske
symptomer ved skizofreni) til demens (psykotiske symptomer ved AD). Selvom antipsykotisk og
antidepressiv medicin er tilgængelig og bliver anvendt, er ingen hidtil blevet officielt accepteret som
behandling af neuropsykiatriske symptomer ved demens. En grund til dette er, at neuropsykiatriske
symptomer ved demens ikke er blevet tilstrækkelig defineret, således at organisationer som den amerikanske
’Food and Drug Administration’ (FDA) vil anerkende dem som mål for medicinsk behandling. FDA har
blandt andet som opgave at regulere hvordan farmaceutiske virksomheder reklamerer for deres medicin, og
at forhindre dem i at fremkomme med falske påstande. Derfor er der på nuværende tidspunkt diskussion om
hvordan neuropsykiatriske symptomer i forskningsmæssig sammenhæng skal defineres (Schneider, 2000).
At definere alle neuropsykiatriske symptomer som én forstyrrelse, som kommer til udtryk i en totalscore for
neuropsykiatrisk ændring, vil i klinisk eller forskningsmæssig sammenhæng ikke være brugbart.
Antipsykotisk medicin kan være tilstrækkelig for psykotiske symptomer men derimod ikke for behandling af
depression. Der er foreslået to fremgangsmåder. Den første fremgangsmåde er at tage udgangspunkt i
individuelle symptomer som mål for behandling. Det kræver at hvert symptom er klinisk defineret og
71
accepteret som mål i medicinsk forsøg. På den måde ville det være overskueligt at den rette medicin
anvendes for kvalitativt forskellige symptomer. Den anden fremgangsmåde er at definere ’syndromer’, da
der generelt er markante korrelationer imellem forskellige neuropsykiatriske symptomer. En af sådanne
syndromer, der for nylig blevet identificeret og defineret i foreløbige diagnostiske kriterier, er et psykotisk
syndrom. Ulempen med en sådan metode kan være, at neuropsykiatriske symptomer, der indgår i de
diagnostiske kriterier for et syndrom, ikke nødvendigvis har de samme kliniske korrelationer.
Vrangforestillinger og hallucinationer f.eks. ser ud til at være forskelligt relateret til sygdomsprogression og
har yderligere forskellige neurobiologiske korrelater. Inklusionen af flere typer symptomer i medicinske
forsøg kan derfor vanskeliggøre vurderingen af behandlingseffekten.
Før der kan opnås FDA godkendelse til at anvende en type medicin for en specifik behandling, kræves det
ydermere, at instrumenter anvendt i den diagnostiske fase er valide og efterfølgende kan påvise medicinens
virkning i veldesignede kliniske forsøg. Valide neuropsykiatriske instrumenter kan således være et vigtigt
redskab til at evaluere effekten af potentielle behandlinger.
Desuden kunne neuropsykiatriske spørgeskemaer blive brugt som differentialdiagnostisk instrument ved
demenssygdomme. Som det har vist sig i litteraturen har patienter med vaskulær demens en relativ intakt
personlighed men viser større grad af angst og depressivitet; patienter med Lewy body demens har
overvejende visuelle hallucinationer og vrangforestillinger og patienter med frontaltemporal demens er
kendetegnet ved apati, stereotypi og uhæmmet adfærd tidligt i sygdomsforløbet. I undersøgelsen fra Levy et
al. (1996) kunne omkring 75% af FTD og AD patienter blive korrekt diagnosticeret på basis af symptomerne
uhæmmet adfærd, apati og depression. Patienter med FTD havde højere niveauer af uhæmmet adfærd og
apati og lavere grad af depressive symptomer end AD patienter.
Til sidst vil en bedre forståelse af neuropsykiatriske symptomer ved demens formentlig kunne bidrage til en
bedre forståelse af patologien ved andre psykiatriske forstyrrelser.
72
6
NEUROPSYKIATRISKE VURDERINGSSKALAER
Der findes flere neuropsykiatriske skalaer som har til formål at vurdere psykopatologi hos demente. Under
udviklingen af disse spørgeskemaer har forskere benyttet sig af forskellige evaluerings strategier. Skalaerne
kan således adskille sig fra hinanden på flere punkter, såsom benyttede informationskilde (pårørende vs
patient), vurderede neuropsykiatriske symptomer (apati, aggression, vrangforestillinger), spørgeskemaets
oprindelse (psykiatriske skalaer eller skalaer specifikt udviklet til demens) og den tilsigtede anvendelse (at
vurdere en neuropsykiatrisk profil, at vurdere adfærdsmæssig ændring i longitudinale undersøgelser eller
differential diagnostik).
Dette kapitel behandler to neuropsykiatriske spørgeskemaer, Neuropsychiatric Inventory (NPI) og
Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (Behave-AD). NPI er udviklet til at vurdere
psykopatologi ved flere typer demenssygdomme, mens Behave-AD er specielt udviklet for at vurdere
neuropsykiatriske symptomer ved Alzheimers sygdom.
Indledningsvis redegøres for de psykometriske krav der almindeligvis må efterstræbes ved psykologiske og
psykiatriske tests og skalaer. Derefter behandles NPI og Behave-AD. Til slut sammenlignes
konstruktionsmæssige aspekter ved NPI og Behave-AD, samt deres symptomdomæner.
6.1
Psykometriske aspekter ved neuropsykiatriske vurderingsskalaer
Normer
For at kunne vurdere om præstationer ved neuropsykiatriske skalaer ligger inden for normalområdet eller
afviger derfra, er det nødvendigt at have et sammenligningsgrundlag. Dette sammenligningsgrundlag, også
kaldt en normgruppe, består typisk af testresultater fra personer, der antages at være ’normale’ og som deler
samme sociale, uddannelsesmæssige og kulturelle baggrund som de patienter der ønskes testet.
Ved brug af en normgruppe skal der tages hensyn til nogle faktorer. Antallet af probander i en normgruppe
skal helst være større end 100 for at undgå skævvridning af normerne som følge af ekstreme svar.
Normgruppen skal yderligere være tidssvarende for at undgå generationseffekter. Ældre normer kan være
misvisende f.eks. på grund af en stigning i befolkningens generelle uddannelsesniveau. Desuden er det
vigtigt at overveje hvilke rekrutteringsprocedurer samt in- og eksklusionskriterier der anvendes, således at
der ikke opstår utilsigtede skævheder i demografiske variabler ved en normgruppe. En adækvat normgruppe
er således repræsentativ for den generelle population, som man prøver at sige noget om (Mortensen, 1998;
Kaplan & Saccuzzo, 2001).
Når der bruges oversatte udenlandske tests skal der først foretages en dansk standardisering og udarbejdelse
af danske normer for at sikre, at den danske version har præcis samme egenskaber som originalen og fordi
den demografiske og kulturelle sammensætning af befolkningen varierer landene imellem. Nævnte faktorer
bør desuden rapporteres i undersøgelsesrapporter således at andre kan evaluere om normerne er
repræsentative (Teasdale, 1992).
73
Validitet
Et andet krav til neuropsykiatriske tests er at de skal være valide. Et spørgeskemas validitetsscore
(gyldighed) angiver, i hvor høj grad et spørgeskema vurderer det den er tiltænkt at vurdere (Teasdale, 1992).
Man måler typisk validitet med følgende delkriterier: Indholdsvaliditet (content validity), kriterievaliditet
(criterion validity) og begrebsvaliditet (construct validity) (Gifford & Cummings, 1999).
Indholdsvaliditet refererer til hvorvidt målingen indeholder alle aspekter som er vigtige for det man ønsker at
måle. Det kan ses som et udtryk for i hvilken grad problemstillingens indhold er afspejlet i variabellisten og
om variablernes indhold er afspejlet i spørgsmålene.
Kriterievaliditet udtrykker i hvor høj grad skemaet korrelerer med et andet mål, ideelt en ’gold standard’,
som kan være et andet valideret instrument såvel som en eksperts vurdering. Kriterievaliditet er typisk
inddelt i samstemmende validitet, som beskriver hvor godt en ny test korrelerer med en anerkendt test inden
for samme område, der administreres sideløbende, og prædiktiv validitet, som beskriver et spørgeskemas
evne til at forudsige en fremtidig tilstand (Kaplan & Saccuzo, 2001). Statistisk set kan kriterievaliditet måles
med regressionsanalyse, som viser sammenhængen mellem testscoren og det testen skal forudsige.
Validitetsscores mellem 0.3 og 0.4 betragtes som høje (ibid, 2001).
Begrebsvaliditet udtrykker hvorvidt en test måler et teoretisk begreb tilfredsstillende. Vurderingen kan
omfatte et spørgeskemas dimensionalitet, dvs. om items repræsenterer et eller flere begreber, og
homogenitet, hvilket indebærer om alle items er lige stærkt forbundet til begrebet, dvs. om postulerede
teoretiske sammenhænge genfindes. Psykometriske metoder til vurdering af begrebsvaliditet omfatter
korrelationsanalyse, som kan beskrive sammenhænge mellem items og forskellige skalaer. Her er der to
centrale begreber: a) konvergens validitet, der udtrykker hvorvidt to tests der skal måle det samme begreb
også korrelerer positivt med hinanden, eller om forventeligt stærkt korrelerede begreber er stærkt korrelerede
og b) diskriminativ validitet, som udtrykker hvorvidt to tests der skal måle forskellige begreber er svagt
korrelerede, eller om forventeligt svagt korrelerede begreber er svagt korrelerede.
Ydermere er det vigtigt at overveje en tests økologiske validitet, hvilket refererer til spørgsmålet om hvorvidt
testresultaterne kan overføres til alle miljømæssige forhold, såvel kliniske rammer som patientens naturlige
omgivelser.
En tests sensitivitet og specificitet er udtryk for dens følsomhed for korrekt at identificere patienter, der
respektivt har eller ikke har en forstyrrelse. I denne forbindelse sættes ofte en arbitrær cut-off score for at
beskrive hvilke testscores der kan betragtes som værende inden for normalområdet. Der eksisterer et
omvendt proportionalt forhold mellem sensitivitet og specificitet. Ændres cut-off scoren til fordel for
sensitiviteten, falder specificiteten og vice versa (Gifford & Cummings, 1999). For at give et estimat på
præcisionen af en tests sensitivitet og specificitet, skal der som regel beregnes et konfidensinterval, typisk på
95%.
74
Reliabilitet
Begrebet reliabilitet (reproducerbarhed) henviser til, hvorvidt en test giver samme resultat uafhængig af tid
og situation, samt at resultaterne kan blive reproduceret af andre testere. Reliabiliteten kan testes på flere
måder.
Intratester reliabilitet angiver graden af overensstemmelse mellem testscores, hvor den samme tester udfører
en test på forskellige tidspunkter ved den samme undersøgelsesgruppe. Denne ’test-retest’ vurderer således
hvor følsom testen er over for tidsintervallet. I praksis kan test-retest reliabilitet medføre bias som følge af
indlæring og øvelse hos probanden fra tidligere administration. Længere tidsintervaller kan påvirke
individuelle ændringer hos forsøgspersonen og dermed test-retest reliabilitetsscoren (Teasdale, 1992).
Intertester reliabilitet angiver graden af overensstemmelse mellem testscores, hvor testen er udført af to eller
flere testere inden for en bestemt tidsperiode. En hyppigt anvendt statistisk metode for at vurdere hvorvidt
testere giver overenstemmende resultater er korrelationsanalyse, der udtrykker graden af sammenhæng
mellem to kvantitative variabler. Dette angives på en skala fra 0 til 1.0, hvor 0 angiver ingen sammenfald og
1 angiver fuld overenstemmelse. Generelt regnes en reliabilitetscoefficient på 0,7 for tilfredsstillende
(Teasdale, 1992). Denne metode bliver imidlertid kritiseret, da den ikke kontrollerer for tilfældigheder. Når
to testere f.eks. vurderer om et neuropsykiatrisk symptom enten forekommer eller ikke forekommer er der
50% chance for at to testere opnår overenstemmende resultater alene på grund af tilfældighed. En metode der
vurderer en tests reliabilitet burde derfor justere for denne tilfældighed. Cohen’s Kappa er det alternativ til
korrelationsanalysen, hvor der er korrigeret for den andel af korrelationen, som opstår på baggrund af
tilfældighed alene (Kaplan & Saccuzzo, 2001). Kappa værdier kan variere mellem 1 (perfekt
overenstemmelse) til -1 (mindre overenstemmelse end kan forventes alene på basis af tilfældighed). En værdi
højere end 0.75 angiver god overenstemmelse, en værdi mellem 0.40 og 0.75 angiver acceptabel
overenstemmelse og mindre end 0.40 indikerer lav overenstemmelse (ibid, 2001).
Intern konsistens vurderer en tests homogenitet, dvs. om alle items, der udgør en sammensat score, måler den
samme funktion eller viden. En metode til at vurdere den interne konsistens er ’split-half metoden’, hvor
items i en test deles i to identiske grupper, hvorefter der laves en korrelationsanalyse. Hvis de to grupper
korrelerer højt, betyder det at alle items måler den samme funktion og at de komplementerer hinanden.
Ulempen med en sådan sammenligning er at en test kan deles op på forskellige måder, hvilket medfører
varierende reliabilitetskoefficienter. Et mere pålideligt alternativ til split-half metoden er ’Cronbach’s alfa’.
Sidstnævnte metode vurderer gennemsnittet af alle mulige split-half reliabilitets koefficienter (Clark-Carter,
1997). Generelt regnes en Cronbach’s alfa af ≥ 0.7 for at være tilfredsstillende.
75
6.2
Neuropsychiatric Inventory (NPI)
Neuropsychiatric Inventory (NPI) er et spørgeskema udviklet med det formål at vurdere hyppigheden og
sværhedsgraden af neuropsykiatriske symptomer hos patienter med demens (Cummings, 1994). Skemaet
vurderer 10 neuropsykiatriske domæner: vrangforestillinger, hallucinationer, agitation/aggression,
depression/dysfori, ængstelse, eufori/opstemthed, apati/ligegyldighed, manglende hæmninger,
irritabilitet/labilitet, samt afvigende motorisk adfærd. Begrundelsen for at inddrage netop disse domæner i
spørgeskemaet har været, at disse symptomer kan være tilstede ved forskellige demensformer. NPI kan
således anvendes som differentialdiagnostisk instrument; den er med til at bestemme den pågældende
demenstype på baggrund af den neuropsykiatriske symptomprofil (f.eks. mere uhæmmet adfærd ved
frontotemporal demens, mere apati ved Alzheimers sygdom og mere depression ved vaskulær demens
(Cummings et al., 1994).
NPI er baseret på et struktureret interview med en pårørende til den demente. Den pårørende bliver spurgt
om patientens adfærd har ændret sig efter at have udviklet demens, samt hvorvidt ovenstående symptomer
har været tilstede i den sidste måned eller en anden defineret tidsperiode. Typer af adfærd som har været
tilstede gennem hele patientens liv og som ikke har ændret sig under sygdomsperioden bliver ikke
medregnet, selvom disse kan være abnorme. Ved hvert neuropsykiatrisk domæne stilles først et
screeningsspørgsmål både for at vurdere om der er tale om adfærdsmæssig ændring, men også for at
minimere tiden brugt på udfyldelse af spørgeskemaet. Hvis svaret på dette spørgsmål er bekræftende, stilles
7 eller 8 underspørgsmål. Er svaret på screeningsspørgsmålet derimod negativt, stilles screeningsspørgsmålet
for det næste neuropsykiatriske domæne.
Ved hvert domæne bedes den pårørende om at vurdere hyppigheden (0 = ikke tilstede, 1= mindre end en
gang om ugen, 2= ofte, cirka en gang om ugen, 3=hyppigt, adskillige gange om ugen, men mindre end hver
dag, og 4= meget ofte, en gang om dagen eller mere) samt sværhedsgraden (1= let, 2=moderat, 3= svær). For
denne vurdering tages udgangspunkt i det symptom (underspørgsmål) der vurderes som mest forstyrrende;
hvis der er to symptomer der er forstyrrende, tages begge to i betragtning.
Når der i interviewet er uoverenstemmelser mellem pårørende besvarelsen og anden information som
klinikeren kender til, stilles også uddybende spørgsmål.
Administrationstid af Neuropsychiatric Inventory varierer mellem 10 til 20 minutter, afhængig af hvor
mange af screeningsspørgsmål besvares positivt.
Psykometriske egenskaber af NPI
Ved den oprindelige konstruktion og validering af NPI fandtes der for nogle symptomdomæner som apati,
irritabilitet, uhæmmet adfærd og eufori, ingen standardiserede måleinstrumenter. Derfor var en
sammenligning mellem NPI domæner og andre standardiserede instrumenter ikke mulig. I stedet blev NPI’s
indholdsvaliditet vurderet på baggrund af et panel af nationale og internationale eksperter, som både
76
vurderede screeningsspørgsmålene og de tilhørende underspørgsmål. Alle spørgsmål blev målt på en 4-punkt
skala, der varierede fra 1= godt vurderet til 4=dårligt vurderet. Gennemsnittet ved symptomdomænerne
varierede fra 1.2 til 1.6 for screeningsspørgsmålene og 1.2 til 2 for underspørgsmål (Cummings et al., 1994).
I den oprindelige valideringsundersøgelse blev NPI’s kriterievaliditet målt på basis af sammenligning med
Behave-AD og Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D; Hamilton, 1967). NPI subskalaer for
vrangforestillinger, hallucinationer, dysfori, ængstelse, aggression og afvigende motorisk adfærd blev
sammenlignet med Behave-AD subskalaer: vrangforestillinger, hallucinationer, affektive forstyrrelser,
ængstelse og fobier, aggression og aktivitetsforstyrrelser. NPI’s dysfori subskala blev sammenlignet med
Hamilton Depressions skala (HDS). Alle korrelationer var signifikant positive, hvilket indikerer NPI i denne
undersøgelse ikke var signifikant forskellig fra Behave-AD eller HDS (Cummings et al., 1994). I denne
undersøgelse var det ikke muligt at opnå test-retest scores for symptomdomænet eufori, fordi ingen af
patienterne viste symptomet.
NPI er efterfølgende blevet oversat og valideret i flere europæiske og ikke-vestlige lande.
Valideringsundersøgelser i blandt andet Italien, Kina og Korea har fundet god validitet og reliabilitet af
spørgeskemaet. Den interne konsistens, beregnet med Cronbach’s alfa varierer i disse undersøgelser mellem
0.74 og 0.81 for hyppigheden (Binetti et al., 1998; Fuh et al., 2001; Choi et al., 2002), mellem 0.68 og 0.82
for sværhedsgraden og mellem 0.76 og 0.85 for hyppigheden x sværhedsgraden (ibid). NPI’s test-retest
reliabilitet for NPI domæner synes også at være acceptabel med værdier der varierer mellem 0.63 og 0.85 for
hyppigheden og værdier mellem 0.64 og 0.82 for sværhedsgraden (Fuh et al., 2001; Choi et al., 2002). I den
italienske undersøgelse lå test-retest reliabiliteten af den totale NPI-score på 0.78 (Binetti et al., 1998).
Intertester reliabilitet lå i den oprindelige valideringsundersøgelse mellem 93.6% og 100% for hyppigheden
og mellem 89.4% og 100% for sværhedsgraden (Cummings et al., 1994). Den italienske
valideringsundersøgelse har fundet tal der varierer mellem 88.6% og 97.7% for hyppigheden og mellem
84.1% og 100% for sværhedsgraden (Binetti et al., 1998), hvilket indikerer en god intertester reliabilitet.
6.3
Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (Behave-AD)
Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (Behave-AD) er et meget anvendt spørgeskema,
som er udviklet til at måle neuropsykiatriske symptomer i prospektive undersøgelser, samt at måle
behandlingseffekter af disse symptomer ved Alzheimers sygdom (Reisberg et al., 1987). På tidspunktet hvor
Behave-AD udvikledes, fandtes ingen instrumenter til vurdering af neuropsykiatriske symptomer ved
demens separat fra kognitive og funktionelle symptomer. Behave-AD består af 25 items som er opdelt i 7
kategorier: paranoide vrangforestillinger, hallucinationer, aktivitetsforstyrrelser, aggressivitet, forstyrrelser i
77
døgnrytmen, affektive forstyrrelser, samt angst og fobier. Behave-AD er ligesom NPI baseret på et
struktureret interview med en pårørende, som vurderer om symptomerne har været tilstede inden for de
sidste to uger.
Behave-AD adskiller sig fra andre vurderingsskalaer for vurdering af neuropsykiatriske symptomer i AD på
følgende måder: 1) det er udviklet specifikt med fokus på neuropsykiatriske symptomer i Alzheimers
sygdom 2) alle items er blevet konstrueret til at være uafhængige af kognitive symptomer ved AD, og 3) alle
items reflekterer adfærdsforstyrrelser, som er potentielt belastende for pårørende og 4) alle items reflekterer
adfærd der kan afhjælpes med nuværende tilgængelig medicin. Behave-AD er fundet brugbart for
undersøgelser i klinikken og på plejehjem, og det er især brugbart til identifikation af adfærdsforstyrrelser
hos patienter med moderat til svær demens (Reisberg et al., 1989). Derudover kan Behave-AD benyttes i
forbindelse med longitudinale og tværsnitsdesign undersøgelser af adfærdsforstyrrelser hos patienter med
AD (Reisberg et al., 1992).
Administrationstid af Behave-AD ligger omkring 30 minutter.
Psykometriske egenskaber af Behave-AD
Undersøgelser har fundet at Behave-AD har en god begrebsvaliditet (Reisberg et al., 1989; Reisberg et al.,
1992). Desuden har studier beskrevet instrumentets kriterievaliditet ved at påvise, at Behave-AD’s total
score, global score og domænescores er responsive over for både farmakologisk og ikke-farmakologisk
behandling. Levy et al. (1994) viste f.eks. at Behave-AD’s totalscore aftog med 25% ved en ikke-specifik
psykologisk behandling og med yderligere ca. 25% ved den bedst mulige farmakologiske dosis. Ydermere
faldt Behave-AD’s global score med 15% ved den psykologiske behandling og med yderligere 40% ved den
bedste farmakologiske behandling. Dette mønster kunne også ses i forbindelse med Behave-AD domæner.
Alle domæner viste nedsatte scores efter den ikke-specifikke psykologiske behandling og 6 ud af de 7
domænescores havde en yderligere nedsat score efter modtagelse af den bedst mulige farmakologiske
behandling. Den pågældende undersøgelse viste en signifikant effekt til fordel for farmakologisk behandling
i forhold til placebo behandling for Behave-AD’s total score, global score og domænescores for
vrangforestillinger, aggression og angst. Responsiviteten af Behave-AD scores på behandling var uafhængig
af behandlingseffekter på kognitiv funktion. MMSE scores var 11.8 ved baseline og 11.6 efter den
farmakologiske fase. Levy et al. (1994) viste således Behave-AD’s kriterievaliditet på baggrund af dens
sensitivitet over for både psykologisk og farmakologisk behandling, samt den potentielle uafhængighed af
Behave-AD fra kognitiv funktion. Samme resultater er fundet i andre undersøgelser (Katz et al., 1999).
Ud over at undersøgelser har påvist at Behave-AD har en god begrebs- og kriterievaliditet, har det også vist
sig at instrumentet har en god reliabilitet. Patterson et al. (1990) vurderede intertester-reliabiliteten af
78
Behave-AD blandt 34 patienter med demens. Intertester overensstemmelse varierede mellem 82% og 100%
for de fleste symptomer, foruden ’gråd’ og ’auditive hallucinationer’, hvor der fandtes en overensstemmelse
på respektivt 76% og 78%. Kappa værdierne varierende i denne undersøgelse mellem 62% og 100%, og for
den totale Behave-AD score sås en overenstemmelse på 90%. Sclan et al. (1996) foretog analyser af BehaveAD hos både en amerikansk gruppe hjemmeboende demente og en fransk gruppe demente på plejehjem. I
disse undersøgelser vist det sig at intertester-reliabiliteten af den totale Behave-AD score varierede mellem
95% og 96% (p < 0.01). Det kan derfor konkluderes at udenlandske undersøgelser har vist at Behave-AD er
et validt instrument med god reliabilitet.
6.4
Konstruktionsmæssige sammenfald og forskelle mellem NPI og Behave-AD
Både NPI og Behave-AD bliver scoret på baggrund af information fra en pårørende, der har nært kendskab
til den dementes adfærd. Skalaer baseret på pårørendeinformation har som fordel at de kan anvendes til at
måle neuropsykiatriske symptomer ved hjemmeboende demente. Til gengæld kan resultater på sådanne
skalaer være biased på baggrund af pårørendes humør og uddannelsesniveau samt vedkommendes evner til
at observere den dementes adfærd. Information fra selve patienten er ikke valide og troværdige, som følge af
den progressive kognitive dysfunktion. Den demente ikke er i stand til at beskrive det reelle symptombillede,
heller ikke i det lette demensstadie (Vogel et al., 2004). Direkte observation af patientens adfærd kan ikke
bruges, da klinikeren ikke kan vurdere symptomernes omfang i den begrænsede tidsperiode.
Den første forskel mellem spørgeskemaerne er, at Behave-AD er specifikt udviklet til at vurdere
psykopatologi ved AD, mens NPI er udviklet med formål at vurdere neuropsykiatriske symptomer ved flere
typer demenssygdomme. Fordelen med NPI kunne således være, at det kan anvendes som
differentialdiagnostisk instrument.
Behave-AD er udviklet til systematisk at vurdere 25 specifikke og potentielt behandlelige symptomer. NPI
derimod kræver besvarelsen af et screeningsspørgsmål med ’tilstede’ eller ’ikke tilstede’ ved hvert symptom
domæne. Kun hvis svaret på screeningsspørgsmålet er bekræftende besvares uddybende spørgsmål omkring
symptomer der tilhører det specifikke symptomdomæne. Fordelen ved denne metode er at det begrænser
administrationstiden, da ikke alle symptomer nødvendigvis behøver at optræde i hvert demensstadie. Dette
kan spare klinikeren for megen tid. En ulempe ved denne metode er ifølge Monteiro et al. (2001), at når
formålet med undersøgelsen er at måle hvorvidt en type behandling har effekt på neuropsykiatriske
symptomer, vil en detaljeret gennemgang af alle symptomer være ønskelig. En anden begrundelse for
nødvendigheden af systematisk gennemgang af alle symptomer, er ifølge Monteiro et al. (2001) at der er en
potentiel risiko for at nogle symptomer bliver overset (falsk-negativ).
En anden forskel mellem Behave-AD og NPI, er at sidstnævnte spørgeskema har inkluderet
symptomdomæner der ifølge Monteiro et al. (2001) primært er kognitive eller/og funktionel i konteksten af
79
AD. Som eksempel kan nævnes ’apati/ligegyldighed’, der omfatter subspørgsmål som: ’er sandsynligheden
for at patienten indleder en samtale på eget initiativ blevet mindre’ og ’tager patienten mindre del i de
huslige sysler’. På grund af dette kognitive/funktionelle element kan symptomet ifølge Monteiro et al. (2001)
ikke betragtes som værende neuropsykiatrisk. Inddragelse af kognitivt relaterede symptomer i et
neuropsykiatrisk spørgeskema kan i deres øjne ydermere nedsætte specificiteten ved vurderingen af AD.
Eksempelvis kan der ved medicinsk behandling stilles spørgsmålet om medicin der er udviklet til at forbedre
kognitive funktioner ved demens, som kolinesterasehæmmere, også har en effekt på neuropsykiatriske
symptomer. Et instrument der blander kognitiv funktion med neuropsykiatriske symptomer kan ifølge
Monteiro et al. (2001), som i øvrigt var med til udviklingen af en nyere version af Behave-AD (Behave-ADFW se afsnit 6.6), ikke svare tilstrækkelig på dette spørgsmål. På den baggrund kan ’apati’ ikke være et
neuropsykiatrisk ’mål’ for medicinsk behandling, da symptomet allerede vil reagere på kognitiv medicinsk
behandling. Hvis en ætiologisk og patogenetisk relation mellem kognition og adfærd bliver postuleret, så
burde medicinsk behandling både forbedre kognitive forstyrrelser og adfærdsmæssige symptomer hos
patienten.
Det drejer sig i dette tilfælde sandsynligvis om definitionen af apati. Ifølge Marin et al. (1991; 1996) har den
manglende motivation, der kendetegner apati, bortset fra en kognitiv komponent også en affektiv- og
adfærdsmæssig komponent. Inddragelse af dette symptomdomæne synes derfor legitimeret på baggrund af
de to sidstnævnte komponenter. Hos Choi et al. (2000) bliver apati ikke defineret som et kognitivt baseret
funktionelt symptom men som en ændring i personlighed. En kendsgerning er at apati tilsyneladende er det
hyppigste symptom ved AD.
Ud over at medtage apati har NPI også inkluderet symptomdomænet ’eufori’, som ikke findes i Behave-AD.
Monteiro et al. (2001) mener at et instrument der blander eufori med depressive symptomer kan skjule en
eventuel forbedring af depressive symptomer efter en medicinsk behandling. Det kan dog diskuteres hvor
meget vægt der skal lægges på Monteiro’s udsagn, på grund af hans personlige interesser i Behave-AD.
6.5
Sammenligning af NPI og Behave-AD domæner
Da NPI og Behave-AD vil blive sammenlignet i den empiriske del af specialet, skønnes det relevant kort at
beskrive sammenfald og forskelle mellem de symptomdomæner der indgår i begge spørgeskemaer. Begge
spørgeskemaer vurderer forekomsten af vrangforestillinger, hallucinationer, angst, afvigende motorisk
adfærd (aktivitetsforstyrrelser ved Behave-AD), aggression og depression (affektive forstyrrelser ved
Behave-AD). NPI vurderer derudover symptomer som apati, irritabilitet, manglende hæmninger og eufori,
mens Behave-AD vurderer forstyrrelser i døgnrytmen.
80
Vrangforestillinger
Vedrørende vrangforestillinger omfatter begge spørgeskemaer de samme items. NPI definerer
vrangforestillinger med items ’andre stjæler’.. ’ægtefællen har en affære’…’at familiemedlemmer egentlig er
dobbeltgængere’…’hus er ikke ens eget hus’, og ’at familien planlægger at forlade patienten’. Nævnte items
er matched ved items af Behave-AD vrangforestillinger. NPI vurderer i modsætning til Behave-AD
yderligere vrangforestillinger som patientens overbevisning at andre vil gøre ham/hende fortræd, at der bor
uvelkomne gæster i huset, samt at personer i fjernsyn er reelt tilstede i huset. Begge spørgeskemaer inddrager
således de typer vrangforestillinger, som er beskrevet i afnit 3.1.1, men NPI synes at være lidt mere
detaljeret.
Hallucinationer
Domænerne hallucinationer i NPI og Behave-AD matcher hinanden indholdsmæssigt. Begge spørgeskemaer
inkluderer hallucinationer af forskellige modaliteter, som syns-, auditive-, føle- og lugte hallucinationer. NPI
inkluderer desuden modaliteten ’smag’, mens Behave-AD har kategorien ’andre hallucinationer’.
Agitation
Både NPI og Behave-AD måler symptomet agitation i form af verbal aggressivitet, fysisk aggressivitet, og i
hvilken udstrækning patienten gør modstand over for pleje. Behave-AD inkluderer desuden somatiske tegn
på agitation såsom hyperventilation. NPI’s agitation/aggression domæne og Behave-AD’s aggressionsskala
afviger dermed lidt fra Cohen-Mansfield’s definition af agitation, der også inkluderer verbal og fysisk ikke
aggressiv adfærd. Ved sidstnævnte forstås symptomer som repetitiv adfærd, som at vandre frem og tilbage
og generel rastløshed (se afsnit 3.1.3). Sidstnævnte items bliver i NPI defineret som ’afvigende motorisk
adfærd’ og i Behave-AD som ’aktivitetsforstyrrelser.
Depression/dysfori
Både domænet ‘depression’ fra NPI og ’affektive forstyrrelser’ fra Behave-AD måler udelukkende de
affektive symptomer af depression og ekskluderer de symptomer, der overlapper ved depression og demens,
som søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, apati og vægttab (Cummings et al., 1995;1997).
Underspørgsmål i begge spørgeskemaer omfatter items vedrørende gråd, lavt selvværd og selvmordstanker,
mens NPI endvidere inkluderer items som skyldfølelse og negativt fremtidsyn. Derved reflekterer disse
spørgeskemaer mere specifikt patientens humør end de almindeligt anvendte depressions skalaer. De
diagnostiske kriterier for svær depressionssygdom, som er defineret af ‘Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders’ kræver ikke nødvendigvis tilstedeværelsen af affektive symptomer som tristhed.
Depressionsdiagnosen kan også stilles på baggrund af anhedoni og manifestestation af fem andre almindelige
kendetegn for depression deriblandt de fire overlappende symptomer og f.eks. irritabilitet. Anhedoni har
mange fællestræk med apati, og patienter med AD kan allerede opfylde de primære kriterier for svær
depression sygdom på baggrund af den høje prævalens af apati ved AD. AD-patienter kan således opfylde
kriterier for svær depressionssygdom i fravær af affektive symptomer. NPI gør identifikationen af affektive
81
symptomer lettere ved at ekskludere vegetative symptomer i dysforidomænet. En ulempe ved NPI er at
diagnosen svær depressionssygdom ikke kan udledes (Starkstein et al., 1997; Eustace et al., 2002).
Ængstelse
Domænerne ’ængstelse’ fra NPI og ’angst og fobier’ fra Behave-AD, vurderer begge Godot-syndromet
(bekymring omkring fremtidige begivenheder) samt angst for at blive forladt og fobier. NPI inkluderer i
modsætning til Behave-AD desuden fysiske angstsymptomer som f.eks. anspændthed, stakåndethed og
hjertebanken. Disse symptomer skal ved anvendelsen af Behave-AD medtages i den neurologiske
undersøgelse. Somatiske symptomer såsom søvnforstyrrelser, som i en undersøgelse af Ferretti et al. (2001)
havde sammenhæng med angst, er udeladt i begge spørgeskemaer af samme grund som var tilfældet for
depression, da det er et generelt symptom ved demens og ikke specifikt relateret til angst.
Afvigende motorisk adfærd
Til sidst vurderer både NPI’s ’afvigende motorisk adfærd’ og Behave-AD’s ’aktivitetsforstyrrelser’ items
som at vandre rundt uden synligt formål og meningsløs aktivitet som gentagne gange at åbne og lukke
skuffer. NPI vurderer yderligere urolig adfærd, som at banke med fingrene eller ikke kunne sidde stille, mens
Behave-AD måler upassende adfærd, som at gemme ting på upassende steder eller upassende seksuel
adfærd.
Yderligere symptomer målt ved Behave-AD
Behave-AD vurderer også forstyrrelser i døgnrytmen. Den pårørende bliver spurgt om søvnmønster, f.eks.
om patientens søvn er præget af gentagne opvågninger eller om søvnrytmen er totalt forstyrret.
Yderligere symptomer målt ved NPI
NPI måler i modsætning til Behave-AD også symptomer som apati, irritabilitet, manglende hæmninger og
eufori. Apati domænet inkluderer den emotionelle komponent (mangler han/hun følelser i sammenligning
med hans/hendes tidligere væremåde), den adfærdsmæssige komponent (tager patienten mindre del i huslige
sysler) og den kognitive komponent (er patienten mindre engageret i sine normale interesser). Irritabilitet
bliver defineret som let forstyrret og ophidsende adfærd, samt utålmodighed, som ikke skyldes frustrationer
vedrørende hukommelsestab eller manglende evne til at fuldføre normale opgaver. Labilitet kommer til
udtryk i pludselige vredesudbrud og skiftende humør, dvs. det ene tidspunkt er patienten overglad og det
andet meget negativ. Manglende hæmninger bliver i NPI defineret som impulsivitet, at komme med sårende
bemærkninger til andre, samt det at tale om meget personlige emner, som man under normale
omstændigheder ikke ville diskutere med andre. Desuden kan den demente overskride et individs personlige
grænser ved på upassende tidspunkter at kramme eller røre vedkommende. Eufori er et symptom der i NPI
defineres som at patienten vedvarende er i usædvanligt (for) godt humør. Den demente kan have en barnlig
form for humor, fortælle vittigheder som andre ikke synes er særlig morsomme og have tendens til at fnise i
upassende situationer.
82
Generelt ser det ud som om NPI er mere detailleret i sin beskrivelse af symptomkategorierne og
symptomerne end Behave-AD. Udfyldelsen af Behave-AD synes at kræve en vis indsigt af den pårørende i
forståelsen af neuropsykiatriske symptomer, da symptomerne ved Behave-AD ikke er gjort eksplicitte i
samme grad som i NPI.
6.6
Nyere versioner af NPI og Behave-AD
De oprindelige udgaver af NPI fra 1994 og Behave-AD fra 1987, som begge er benyttet i dette speciale, er
senere blevet revideret. NPI fik i 1997 tilføjet to neurovegetative symptomdomæner: søvnforstyrrelser og
ændringer i spisevaner, samt en vurdering af hvorvidt neuropsykiatriske symptomer påvirker den pårørende
emotionelt. Inddragelse af de to neurovegetative symptomer blev begrundet med, at disse optræder hyppigt
ved demens. I en undersøgelse af Choi et al. (2000) forekom søvnforstyrrelser og ændringer i spiseadfærd
f.eks. hos respektivt 26% og 36% af patienterne i deres undersøgelsesgruppe. Vurdering af spiseadfærd
kunne sandsynligvis hjælpe at skelne AD fra andre demenssygdomme som f.eks. FTD. Som kan læses i
afsnit 3.4.2. viser FTD patienter markant hyppigere en præference for søde sager end patienter med AD
(Ikeda et al., 2002), og de tager markant hyppigere på i vægt end AD-patienter (Trinkle et al., 1992; Bozeat
et al., 2000; Ikeda et al., 2002). En anden begrundelse er at symptomerne udgør en del af
depressionssygdommen og inklusionen af de to forstyrrelser i kombination med dysfori vil kunne vurdere
tilstedeværelsen af svær depressionssygdom (Cummings et al., 1997).
I 2001 fik Behave-AD tilføjet en hyppighedsscore (Behave-AD-FW; Monteiro et al., 2001). Dette instrument
vurderer således både symptomernes hyppighed og sværhedsgrad og beregner domænescores ligesom ved
NPI. Dette instrument har vist sig at have god validitet og reliabilitet (ibid).
83
DEL 2 NPI OG BEHAVE-AD ANVENDT VED EN DANSK
DEMENSGRUPPE
Som tidligere nævnt er Neuropsychiatric Inventory (NPI) og Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease
Rating Scale (Behave-AD) udgangspunkt for den efterfølgende databearbejdning. Begge spørgeskemaer
måler neuropsykiatriske symptomer ved demens. Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen danske
normer for hverken NPI eller Behave-AD.
Formålet med denne undersøgelse er:
1) At foretage en foreløbig vurdering af validiteten og reliabiliteten af NPI og Behave-AD i relation til
demente ældre.
2) At foretage en foreløbig vurdering af den neuropsykiatriske profil hos en gruppe AD-patienter med
let demens, samt en analyse af neuropsykiatriske symptomer i forhold til demografiske faktorer,
kognitiv funktion og sværhedsgraden af demens.
7
FAKTORER DER PÅVIRKER UNDERSØGELSESRESULTATERNE
I litteraturen antages det at neuropsykiatriske symptomer har sammenhæng med demografiske faktorer. Som
udgangspunkt for den senere databearbejdning er det valgt at fokusere på, alder, uddannelse, intelligens og
køn. Da befolkningssammensætningen i Danmark er forholdsvis homogen, hvor indvirkningen fra
kulturforskelle er minimal, vil der ikke fokuseres på kulturelle forskelle.
7.1
Alder
Der er ikke foretaget undersøgelser med det primære formål at undersøge relationen mellem
neuropsykiatriske symptomer og alder. Nogle studier viser dog en relation mellem enkelte symptomer og
alder. Frisoni et al. (1999) fandt at AD-patienter med psykotiske symptomer var ældre og fik demens på et
senere tidspunkt end AD-patienter uden psykotiske symptomer. Dette stemmer overens med en undersøgelse
af Scarmeas et al. (2002) som fandt at psykotiske AD-patienter i markant flere tilfælde havde et eller to
ApoE-4 alleler end ikke-psykotiske AD-patienter. ApoE-4 er, som nævnt i kapitel 1 associeret med sent
begyndende AD (Traykov et al., 2002). Porter et al. 2003 fandt at angst var mere prævalent blandt yngre
patienter med Alzheimers sygdom (under 65 år). Hvorvidt andre neuropsykiatriske symptomer forholder sig
til alderen kendes ikke for så vidt vides.
84
7.2
Uddannelse
Patienter med større intellektuelle evner og højere uddannelse synes at have færre neuropsykiatriske
symptomer end patienter med lavere intelligens og uddannelse. I en undersøgelse af Lopez et al. (2003) var
forekomsten af psykotiske symptomer associeret med en lavere uddannelse blandt demente med let til
moderat demens. Ydermere fandt Hargrave et al. (2000) at depressive AD-patienter hyppigere havde en
lavere uddannelse. Disse resultater bliver yderligere bekræftet af Gabryelewicz et al. (2002), som fandt at
prævalensen af vrangforestillinger, hallucinationer, aggressiv adfærd samt depression var negativt korreleret
med uddannelse. Det kunne måske tyde på at cerebral ’reserve’ gør at et individ kan tåle højere niveauer af
patologisk belastning uden manifestation af neuropsykiatriske symptomer (Cummings & Mega, 2003).
Mortensen & Gade (1993) har beskrevet en metode til at klassificere uddannelse. I deres undersøgelse blev
uddannelse opgjort som summen af antal års skolegang (7-12 år) plus en værdi (1-5) for erhvervsuddannelse.
Sidstnævnte uddannelser blev fordelt som: 1) ingen formel erhvervsuddannelse, 2) uddannelse inden for
fagspecifikke funktioner, 3) faglært, uddannelse af 3 til 4 års varighed med blandet teoretisk-praktisk
indhold, 4) længere teoretiske uddannelser og 5) Universitetsuddannelser (jf. retningslinier findes i
Rigshospitalets Basisbatteri, S81 (Gade et al., 1994).
7.3
Køn
Kønsforskel vedrørende BPSD er et relativt uudforsket område, men hyppigst undersøgt hos patienter med
AD. Flere undersøgelser har blandt AD-patienter vist at mænd hyppigere har symptomer som fysisk, verbal
og seksuel aggressivitet end kvinder (Eastley & Wilcock, 1997;Lyketsos et al., 1999). Ott et al. (1996, 2000)
fandt at flere mænd end kvinder har aggressive symptomer og psykomotoriske forstyrrelser, som at vandre
frem og tilbage og apati, samt vegetative ændringer som spise- og søvnforstyrrelser. Disse forskelle sås ved
forskellige niveauer af kognitiv dysfunktion og var mest tydelige ved fremskreden sygdom. Mænd er
desuden mere tilbøjelig til at vise uhæmmet seksuel adfærd end kvinder (Derouesne et al., 1996). Til
gengæld synes flere kvinder at have tendens til symptomer som emotionel labilitet og depression (Cohen et
al., 1993; Ott et al., 1996; Liu et al., 1999). Det er uklart om der findes en kønsforskel i forbindelse med
psykotiske symptomer. Frisoni et al. (1999) fandt at mænd oftere havde psykotiske symptomer end kvinder,
mens dette var omvendt i en undersøgelse af Leroi et al. (2003). Lam et al. (2001) viste desuden at mænd
generelt har en højere grad af neuropsykiatriske symptomer end kvinder.
7.4
Kognitiv funktion/Sværhedsgraden af demens
Sammenhængen mellem neuropsykiatriske symptomer og kognitiv dysfunktion samt sværhedsgraden af
demens er ikke lineær, men synes at være afhængig af det enkelte symptom. Mega et al. (1996) fandt f.eks.
85
at 4 ud af 10 neuropsykiatriske symptomer målt med NPI hos AD-patienter ikke korrelerede med MMSE
score (hallucinationer, angst, eufori, uhæmmet adfærd). Ydermere har Aharon-Peretz (2000) vist at
depression, angst, eufori og apati ikke var korreleret til kognitiv dysfunktion ved en gruppe VaD-patienter.
Når der ses på det enkelte symptom har de fleste undersøgelser fundet, at forekomsten af vrangforestillinger
(Frisoni et al., 1999; Sweet et al., 2001; Leroi et al., 2003) og apati (Craig et al.,1996; Cummings & Back,
1998) er positivt korreleret med sværhedsgraden af AD, mens graden af depressive symptomer er mest
associeret med let demens og aftager når sygdommen progredierer (Teri et al., 1991; Migliorelli et al., 1995).
Det er uklart hvordan angstsymptomer er relateret til sværhedsgraden af demens. Nogle undersøgelser viser
at angstsymptomer forekommer hyppigere i det lette til moderate demensstadie (Eastwood & Reisberg,
1996), mens andre finder en signifikant positiv sammenhæng mellem angst og kognitiv dysfunktion (Ferretti
et al., 2001; Porter et al., 2003). Apati er i flere undersøgelser fundet markant relateret til sværhedsgraden af
demens (Craig et al.,1996; Cummings & Back, 1998).
Hallucinationer menes at ’toppe’ i det moderate sygdomsstadie ved AD og synes at aftage herefter (Wilson
et al., 2000; Mega et al., 1996). Desuden er der nogle undersøgelser der viser at hallucinationer er relateret til
en hurtigere kognitiv forringelse (Drevets & Rubin, 1989; Wilson et al., 2000).
Ved AD-patienter tenderer agitation at tiltage ved sygdomsprogression (Mega et al., 1996; Eustace et al.,
2002), men her skal laves en opdeling mellem verbal og fysisk aggressiv adfærd. Ved let demens ses
hyppigere ’verbal aggressiv’ adfærd, når verbale færdigheder hos den demente forsat er relativt opretholdt,
mens fysisk aggressiv adfærd tiltager ved sygdomsprogression (Aarsland et al., 1996; Eustace et al., 2001).
Generelt er neuropsykiatriske symptomer dog relateret til sværhedsgraden af AD, hvor alvorligere kognitivt
forstyrrede patienter viser flere neuropsykiatriske symptomer (Rosen & Zubenko, 1991; Binetti et al., 1998).
Det menes derfor relevant at vurdere relationen mellem neuropsykiatriske symptomer og kognitiv funktion
samt sværhedsgraden af demens.
7.5
Dagligdags funktion
Af kapitel 3 fremgik det at basale dagligdagsfunktioner (at spise og at gå på toilet uden hjælp), samt de mere
komplekse instrumentelle dagligdags funktioner (selv at kunne handle, lave mad og ordne økonomien) er
relateret til flere neuropsykiatriske symptomer som f.eks apati (McPherson et al., 2002; Boyle et al. 2003),
angstsymptomer (Porter et al., 2003), aggression (Eustace et al., 2001), depression (Reifler et al., 1989) og
afvigende motorisk adfærd (Logsdon et al., 1998). Derfor inddrages denne funktion i den følgende
dataanalyse.
86
8
METODE
8.1
Patienter
Datamaterialet i denne empiriske del af specialet er fra af et større tværfagligt forskningsprojekt på
Rigshospitalets Hukommelsesklinik (AD-2000), samt et Ph.d.-projekt fra Anne-Mette Hejl med formål ”at
undersøge strukturelle og funktionelle neurobiologiske korrelater til neuropsykiatriske symptomer ved
demenssygdomme i tidlig fase med Startle respons (SR) og Magnetisk Reasonance Imaging (MRI)”.
Datamaterialet er hentet fra databasen på Rigshospitalets Hukommelsesklinik. Patienterne der deltager i det
tværfaglige projekt, var henvist til Rigshospitalets hukommelsesklinik med henblik på udredning for
hukommelsesforstyrrelser og demens. De opfyldte de inklusions- og eksklusionskriterier, der er opstillet i det
tværfaglige forskningsprojekt. Deltagelse i dette projekt var frivillig og med informeret samtykke af patient
og eventuelt den nærmeste pårørende. Patienterne havde en MMSE score på ≥ 20, og var mindst 60 år.
Eksklusionskriterier for patienterne var bl.a. kendt skizofreni eller obsessiv-kompulsiv forstyrrelse eller
slægtninge til skizofrene i 1. række, alvorlig kranietraumeanamnese og aktuelt alkohol/medicinmisbrug.
I alt indgik 35 patienter fra Rigshospitalets hukommelsesdatabase ved de statistiske beregninger i forbindelse
med den foreløbige validering af både NPI og Behave-AD. Denne gruppe bestod af 17 patienter med mulig
AD, 6 patienter med sandsynlig AD, 8 patienter med atypisk AD, 2 patienter med mulig VaD og 2 patienter
med sandsynlig VaD. Ved denne gruppe var NPI udfyldt for 34 patienter og Behave-AD for 34 patienter
(for en patient var NPI udfyldt men ikke Behave-AD, og for en anden patient var dette omvendt). At
patienter i specialets undersøgelsesgruppe kun består af patienter med Alzheimers sygdom og vaskulær
demens skyldes, at der på tidspunktet af dataopgørelsen ikke fandtes datamateriale vedrørende patienter med
frontotemporal demens og Lewy body demens.
Vedrørende analysen af de kliniske resultater af både NPI og Behave-AD blev der kun taget udgangspunkt i
patienter med Alzheimers demens, da gruppen af vaskulært demente var for lille. Derfor blev 4 patienter med
vaskulær demens i denne forbindelse ekskluderet fra undersøgelsesgruppen, samt 1 patient med Alzheimers
demens som havde udfyldt NPI men ikke Behave-AD. Således bestod undersøgelsesgruppen ved de kliniske
analyser af 30 patienter med Alzheimers demens som både havde udfyldt NPI og Behave-AD. Hver patient
havde taget en pårørende med til de kliniske undersøgelser på hukommelsesklinikken. Disse var oftest
ægtefæller eller børn til patienterne, men mere præcis information omkring pårørende mangler.
I nedenstående tabel (8.1) præsenteres de sociodemografiske, kliniske og funktionelle variabler for ADpatienterne.
87
Tabel 8.1 Sociodemografiske, kliniske og funktionelle variabler for gruppen AD-patienter (N=30).
Alder
Uddannelse (antal
års skolegang)
DART-45
Køn: 11mænd og
19 kvinder
MMSE
ADAS-cog
CDR-sum
CDR-global
DAD
Gennemsnit
76.38
8.80
SD
6.03
1.83
Min-max
62-87
7-12
24.59
10.93
4-44
23.87
18.30
3.88
0.79
39.56
2.11
6.83
1.90
0.54
6.49
21-29
5-33
0.5-7.5
0.5-3.0
25-46
Af tabel 8.1 fremgår at alle patienter har en MMSE-score mellem 21-30, hvilket svarer til let demens.
8.2
Materiale
8.2.1
NPI
Som tidligere nævnt vurderes med NPI 10 neuropsykiatriske symptomdomæner: vrangforestillinger,
hallucinationer, agitation/aggression, depression/dysfori, ængstelse, eufori/opstemthed, apati/ligegyldighed,
manglende hæmninger, irritabilitet/labilitet, samt afvigende motorisk adfærd. Ved NPI anvendes en score
for symptomdomænerne, som er produktet af hyppigheden × sværhedsgraden ved hvert symptomdomæne,
hvor der svares positivt på screeningsspørgsmålet, udfyldes en score for hyppigheden på en 4-punkt skala og
en score for sværhedsgraden på en 3-punkt skala. Denne domænescore kan maximalt være 12. For at få NPItotalscoren lægges alle subscores af de 10 domæner sammen, og maksimum totalscoren er således 120. En
stigning i NPI score repræsenterer en mere alvorlig neuropsykiatrisk forstyrrelse.
8.2.2
Behave-AD
Behave-AD består af 25 items som er opdelt i 7 symptomdomæner: paranoide vrangforestillinger,
hallucinationer, aktivitetsforstyrrelser, aggressivitet, forstyrrelser i døgnrytmen, affektive forstyrrelser, samt
angst og fobier. Spørgeskemaet er baseret på en kvalitativ vurdering af symptomernes sværhedsgrad. Hvert
symptom bliver vurderet på baggrund af et 4-punkt skala, hvor en score ’0’ fraværelse af et symptom, ’1’
tilstedeværelse af et symptom som en mild manifestation, ’2’ tilstedeværelse af et symptom i moderat styrke,
og ’3’ et symptom der synes alvorligt til stede. Behave-AD indeholder en global vurdering af
sværhedsgraden af neuropsykiatriske symptomer for både den pårørende og patienten, som varierer mellem 0
(slet ikke volde ulejlighed for omsorgspersonen eller at være farlige for patienten) og 2 (at være til alvorlig
ulejlighed for omsorgspersonen eller farlige for patienten) (Reisberg et al., 1987; Harwood et al., 1998).
88
8.2.3
Mini mental status examination (MMSE)
Patienternes kognitive funktion blev vurderet med MMSE (Folstein et al., 1975). Denne test betragtes som
den ’gyldne standard’ inden for hurtige tests af kognitiv funktion. Den vurderer funktioner som: orientering,
opmærksomhed, regning, hukommelse, sprog, praksis og visuel konstruktion. Testen giver et groft skøn over
disse funktioner, og dette kommer til udtryk i en total score. Maksimal scoren er 30, og jo lavere score, jo
sværere er demensen. Således betragtes en MMSE score på 30-20 som ‘let’ demens, en score på 20-10 som
’moderat’ demens og 10-0 som ’svær’ demens. Nogle undersøgelser har fundet at dette instrument er validt
og at det har gode reliabilitetscores, med sensitivitetsscores der varierer mellem 70% og 90%, og
specificitetsscores mellem 70% og 80% (Heun et al., 1998). Derimod viser andre studier at MMSE har en
loft- og gulveffekt og menes at være afhængig af uddannelsesniveau. Patienter der f.eks. har en høj
uddannelse kan opnå en score på 30/30 selvom der klinisk vurderes at patienten opfylder demenskriterierne
(Simard, 1998).
8.2.4
Alzheimer’s Disease Assessment Scale — cognitive subscale (ADAS-cog)
Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS; Rosen et al., 1984) er et standardiseret instrument der
vurderer kognitive og nonkognitive funktioner. Den kognitive del af skalaen (ADAS-cog) bliver hyppigt
anvendt i medicinstudier for at måle ændring i den kognitive funktion. En forringelse på omkring 10% på
kognitive tests per år for AD-patienter bliver betragtet som gennemsnit. Denne del af skalaen inkluderer 11
sektioner der måler funktioner som hukommelse, sprog og eksekutiv funktion, mens den nonkognitive del
inkluderer 10 sektioner der måler patientens humør og adfærdsmæssige ændringer.
ADAS synes at være et instrument med god reliabilitet, med intertester reliabilitetscores der varierer mellem
0.65 og 0.99 og test-retest reliabilitetscores der varierer mellem 0.54 og 1 (ibid).
8.2.5
Clinical Dementia Rating scale (CDR)
Clinical Dementia Rating scale (CDR) bliver anvendt til at få en global vurdering af demens. Skalaen måler
funktionsområder som hukommelse, orientering, dømmekraft, problemløsning, hjem og hobby og personlig
pleje (Hughes et al., 1982). Den kliniske protokol omfatter et semistruktureret interview med både patient og
pårørende. CDR er et hyppigt anvendt instrument fordi det kvantificerer demens i stadier. Skalaen opdeler
sygdomsstadier i fem dele: CDR 0 = rask, CDR 0,5 = tvivlsom demens, CDR 1 = let demens, CDR 2 =
moderat demens, CDR 3 = svær demens. Det er et hyppigt anvendt instrument med god validitet og
reliabilitet (Morris, 1997).
8.2.6
Disability Assessment for Dementia scale (DAD)
For at analysere forholdet mellem neuropsykiatriske symptomer og dagligdagsfunktion analyseres resultater
af Disability Assessment for Dementia scale (DAD; Gelinas et al., 1999) i relation til NPI og Behave-AD.
89
Denne skala er specifikt udviklet for patienter med Alzheimers sygdom og består af 40 spørgsmål, hvoraf 17
er relateret til ‘basale’ dagligdags funktioner og 23 til ‘instrumentelle’ dagligdags funktioner. Den totale
score bliver målt på en skala fra 0 til 100. DAD et validt instrument med god reliabilitet. Den har en god
intern konsistens (Cronbach’s alfa på 0.96), en god intertester reliabilitet (0.95) og test-retest reliabilitet
(0.96) (Gelinas et al., 1999). Så vidt vides er denne skala ikke valideret i Danmark.
Da kun 3 af de 35 patienter, der indgår undersøgelsesgruppen, har udfyldt det meget anvendte spørgeskema
‘Instrumental Activities of Daily Living’ (IADL) kan denne skala ikke indgå i undersøgelsen.
8.2.7
Hamilton Depression rating Scale (HDS)
Hamilton Depression rating Scale (HDS) er taget med i statistiske analyser som mål for depression, som i
denne undersøgelse vil blive brugt for at vurdere NPI’s og Behave-AD’s kriterievaliditet. Det er et
instrument der kvantificerer depressive symptomer. Spørgeskemaet omfatter 17 variabler målt på en 5-punkt
eller 3-punkt skala. Blandt variablerne findes depressivt humør, skyldfølelse, selvmord, forringet interesse,
agitation, angst, vægttab, manglende sygdomsindsigt, søvnbesvær. HDS er en meget benyttet
depressionsskala og er blandt de bedst validerede. Mig bekendt findes der ingen danske
valideringsundersøgelser af HDS, men udenlandske undersøgelser har fundet god reliabilitet og sensitivitet
(Fava et al., 1982) med test-retest koefficient på 0.85, Cronbach’s alfa på 0.75 og intertester reliabilitet
mellem 0.87 og 0.98 (Akdemir et al., 2001). Den er absolut anvendelig til en ældrepopulation, selv om den
ikke er specielt konstrueret hertil.
9
STATISTISKE ANALYSER
Statistiske analyser blev foretaget med det statistiske computerprogram SPSS 6.1. Der blev hovedsageligt
anvendt ikke-parametriske tests ved analysen af NPI scores, da en stor del af datamaterialet ikke er normalt
fordelte (se afsnit 10.1). Der blev anvendt forskellige statistiske metoder for at vurdere både de
psykometriske egenskaber af NPI og Behave-AD og de kliniske resultater. Kriterievaliditet blev vurderet ved
beregning af Kendall’s tau korrelations-koefficienter mellem NPI domæner og tilsvarende domæner på
Behave-AD, samt HDS. Ved den kliniske del af analyserne er ligeledes anvendt Kendall’s tau. Denne
metode blev anvendt for at analysere relationen af NPI- og Behave-AD domænerne til demografiske
variabler, sværhedsgraden af demens (CDR), kognitiv funktion (MMSE; ADAS-cog) og dagligdagsfunktion
(DAD). Der blev foretaget regressionsanalyser for at vurdere hvor meget varians de enkelte variabler
forklarer ved NPI domænerne. Ved kategoriske eller dikotome variabler, som køn, anvendtes Mann
Whitney U tests for at måle om mænd og kvinder havde forskellige scores ved neuropsykiatriske
symptomer.
90
Der er ikke foretaget analyser vedrørende intertester reliabilitet og test-retest reliabilitet da denne
undersøgelse ikke er opbygget således at dette kan testes.
10
RESULTATER
10.1
Normalfordeling af datamaterialet
Inden der foretages statistiske analyser undersøges det hvorvidt datamaterialet er normalfordelt. Dette er
nødvendigt for at kunne afklare hvilke statistiske tests der skal anvendes. Dette gøres typisk med en analyse
af skævhed. I denne forbindelse beregnes en z-score ud fra værdierne for skævhed og standard fejlen af
skævhed. Denne z-score angiver om skævheden af datamaterialet er signifikant, som er tilfældet hvis z ≥
1.96 ved en signifikansniveau på 5% (Howitt & Cramer, 1997). Ved en z-score < 1.96 antages det at
datamaterialet er normalfordelt, og der anvendes typisk parametriske tests. Hvis værdien er signifikant (zscore ≥ 1.96) betyder det at datamaterialet ikke er normalfordelt og at det anbefales at bruge ikkeparametriske tests.
Z-værdierne for datamaterialet i denne undersøgelse fremgår af tabel 10.1, 10.2 og 10.3.
Tabel 10.1 Analyse af skævhed af datamaterialet
Variable
Mean Std.dev Minimum Maximum
Valid
S.E.
Z-score
N
skævhed skævhed
Alder
77.00 5.91
62
87
-1.06
0.43
-2.47*
30
Uddannelse 8.62
1.75
7
12
0.70
0.46
1.52
26
DART45
24.46 11.03
4
44
-0.05
0.44
-0.11
28
MMSE
23.87 2.11
21
29
0.30
0.43
0.70
30
ADAS-cog 18.20 6.83
5
33
0.42
0.43
0.98
30
CDR-sum
3.88
1.90
0.5
7.5
0.17
0.43
0.40
29
DAD
39.56 6.49
25
46
-0.90
0.46
-1.96*
25
HDS
6,11
5.05
0
19
1.12
0.45
2.49*
27
NPI-T
8.70
7.51
0
25
0.68
0.43
1.58
30
Behave-T
2.37
2.79
0
11
1.50
0.43
3.49*
30
* signifikant (z ≥ 1.96 , signifikansniveauet 5%, to-halet). Metode til beregning af skævhed i datamaterialet: Z =
skævhed : standard fejlen for skævhed. F.eks Alder: skævhed (-1.06) : standardfejlen for skævhed (0.43) er z = -2.47.
Denne score er ≥ 1.96 og derfor er skævheden signifikant.
Af tabel 10.1 fremgår det at flere variabler som alder, HDS, DAD og den totale Behave-AD score er
signifikant asymmetrisk fordelte.
Det blev også beregnet om NPI- og Behave-AD domæner var normalt fordelte, da disse indgår i de kliniske
analyser af datamaterialet. I denne forbindelse fremgår i tabel 10.2 normalfordelingen af NPI domæner og i
tabel 10.3 normalfordelingen af Behave-AD domæner.
Tabel 10.2 Analyse af skævhed af NPI domæner
NPI domæner
a.Vrangforestillinger
mean Std.dev Skævhed
0.32 0.68
1.90
S.E. skævhed minimum
0.40
0
maximun
2
N
34
Z-score
*
91
b.Hallucinationer
0
0
0
0
0
0
34
-
c.Agitation/Aggression
0.76
1.33
2.44
0.40
0
6
34
*
d.Depression/Dysfori
1.62
2.40
1.50
0.40
0
8
34
*
e.Ængstelse
0.94
1.84
2.60
0.40
0
8
34
*
f.Eufori/Opstemthed
0.32
0.91
3.11
0.40
0
4
34
*
g.Apati/Ligegyldighed
2.82
3.02
1.14
0.40
0
12
34
*
h.Manglende hæmninger
0.62
1.56
3.76
0.40
0
8
34
*
i.Irritabilitet/Labilitet
0.76
1.42
2.22
0.40
0
6
34
*
j.Afvigende motorisk adfærd
0.29
1.22
4.19
0.40
0
6
34
*
* signifikant (z ≥ 1.96 , signifikansniveauet 5%, to-halet).
Tabel 10.3 Analyse af skævhed af Behave-AD domæner
Behave-AD domæner
a.Paranoide
mean Std.dev
0.50 0.89
Skævhed
1.22
S.E. skævhed minimum
0.40
0
maximum
3
N
34
Z-score
*
b.Hallucinationer
0.03
0.17
5.83
0.40
0
1
34
*
c.Aktivitetsforstyrrelser
0.06
0.24
3.93
0.40
0
1
34
*
d.Aggressivitet
0.44
0.82
1.76
0.40
0
3
34
*
e.Forstyrrelser i døgnrytmen
0.21
0.48
2.31
0.41
0
2
33
*
f.Affektive forstyrrelser
0.59
0.89
1.22
0.40
0
3
34
*
g.Angst og fobier
0.41
0.74
1.97
0.40
0
3
34
*
vrangforestillinger
* signifikant (z ≥ 1.96 , signifikansniveauet 5%, to-halet).
Ovenstående data viser, at både NPI- og Behave-AD domæner ikke er normalfordelte. Derfor anvendes i de
følgende statistiske analyser overvejende ikke-parametriske tests.
10.2
Psykometriske egenskaber af NPI og Behave-AD
Kriterievaliditet blev vurderet ved at sammenligne symptomdomæner af Behave-AD med tilsvarende
symptomdomæner af NPI. Behave-AD’s symptomdomæner paranoide vrangforestillinger, hallucinationer,
aktivitetsforstyrrelser, aggressivitet, affektive forstyrrelser og angst & fobier, blev sammenlignet med NPI’s
vrangforestillinger, hallucinationer, afvigende motorisk adfærd, agitation/aggressivitet, irritabilitet/labilitet
depression/dysfori og ængstelse. Symptomdomænet depression/dysfori fra NPI og affektive forstyrrelser fra
Behave-AD blev sammenlignet med HDS.
Tabel 10.4 viser Kendall’s tau korrelationer mellem NPI- og Behave-AD scores, samt HDS. Det viste sig at
7 NPI domæner korrelerede signifikant med de tilsvarende domæner på Behave-AD (p ≤ 0.01). Denne type
beregning kunne ikke foretages for symptomdomænet hallucinationer, da kun 1 patient havde hallucinationer
92
målt med Behave-AD, mens ingen patienter fra den samme gruppe havde hallucinationer målt med NPI.
Korrelationer mellem NPI- og Behave-AD domæner, samt HDS (0.416-0.817) var stærkest for
vrangforestillinger, aggressivitet, affektive forstyrrelser og svagest for aktivitetsforstyrrelser. Korrelationen
mellem NPI domænet ‘depression/dysfori’ og HDS var signifikant (p < 0.01), som også var tilfældet for
symptomdomænet affektive forstyrrelser af Behave-AD’s og HDS (p < 0.05).
Endvidere var den totale NPI score signifikant korreleret med den totale Behave-AD score (r= 0.691, p <
0.0001: Kendall’s tau, en-halet). Sammenligning mellem den totale NPI score og den globale score af
Behave-AD viste også en markant sammenhæng (r= 0.647, p < 0.0001). Generelt viser analyserne derfor et
tilfredsstillende niveau for kriterievaliditet af både NPI og Behave-AD.
Tabel 10.4 Korrelation af NPI med Behave-AD, samt HDS
NPI
NPI
N
sværhedsgrad total score
Behave-AD
Paranoide vrangforestillinger
med NPI vrangforestillinger
0.966***
0.814***
30
Hallucinationer
med NPI hallucinationer
------
------
30
Aktivitetsforstyrrelser
med NPI afvigende motorisk adfærd
0.464*
0.443*
30
Aggressivitet
med NPI agitation/aggressivitet
0.519**
0.637***
30
Aggressivitet
med NPI irritabilitet/labilitet
0.657***
0.705***
30
Affektive forstyrrelser
med NPI depression/dysfori
0.558***
0.478**
30
Angst og fobier
med NPI ængstelse
0.526**
0.557***
30
HDS med NPI depression/dysfori
r= 0.501, p=0.001** (N=27)
HDS med Behave-AD affektive forstyrrelser r=0.345, p=0.030* (N=27)
* p≤ 0.05 ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 (ved hallucinationer var korrelationsberegning ikke mulig, da ingen
patienter havde symptomet).
Som beskrevet i afsnit 6.1 om psykometriske krav til tests, er det vigtigt, at en test har så høj reliabilitet som
muligt. Generelt anbefales en reliabilitetsscore over 0,7 (Teasdale, 1992). Der findes som tidligere beskrevet
forskellige reliabilitetsmål. På grund af specialets struktur, dvs. anvendelse af datamateriale fra
Rigshospitalets hukommelsesklinik’s database, er intra- og intertester reliabilitet af spørgeskemaerne ikke
blevet undersøgt. Det kan endvidere diskuteres om en beregning af den interne konsistens af NPI og BehaveAD vil være hensigtsmæssig. Intern konsistens forudsætter at alle items, der udgør en sammensat score,
måler den samme funktion eller viden. Det er på den baggrund ikke lavet en intern konsistens beregning,
fordi der ikke er forskningsmæssig belæg for antagelsen at alle nævnte neuropsykiatriske symptomer er
relateret til hinanden. Ved NPI kunne der teoretisk set laves en intern konsistensberegning for alle
93
individuelle symptomdomæner, men da undersøgelsesgruppen er så relativt lille og ikke alle patienter har
samme symptombillede, vil resultaterne ikke være anvendelige som reliabilitets mål.
10.3
Kliniske resultater vedrørende NPI og Behave-AD
Først præsenteres prævalenstal af neuropsykiatriske symptomer ved demensgruppen (den neuropsykiatriske
profil). Efterfølgende undersøges det om der er signifikante sammenhænge mellem spørgeskemaerne og
demografiske variable (alder, uddannelse, intelligens (DART-45) og køn), samt mål for kognitiv
dysfunktion, (MMSE, ADAS-cog), sværhedsgraden af demens (CDR-sum), og dagligdagsfunktion (DAD).
10.3.1 Den neuropsykiatriske profil målt med NPI
I tabel 10.5 vises prævalenstal af neuropsykiatriske symptomer hos demensgruppen. I denne forbindelse
tages udgangspunkt i patienter med Alzheimers demens, da det forhåndsværende datamateriale ikke er
tilstrækkelig stor til at danne baggrund for en vurdering af den neuropsykiatriske profil ved vaskulær
demens, Lewy body demens eller frontotemporal demens. Der er derfor, som tidligere nævnt, ekskluderet 4
patienter med vaskulær demens og 1 yderligere patient, hvor der ikke var data fra begge spørgeskemaer. For
hver patient finder både et udfyldt NPI og Behave-AD spørgeskema, hvilket giver et godt grundlag for at
sammenligne den neuropsykiatriske profil målt med hver af disse skemaer.
Tabel 10.5 Den neuropsykiatriske profil hos patienter med Alzheimers demens vurderet med NPI.
Domænescore
Prævalens % Hyppighed (H)
Sværhedsgrad (S)
H*S
(N=30)
Gns. (SD; min-max)
Gns. (SD; min-max)
Gns. (SD;min-max)
a. Vrangforestillinger
23,3
0.27 (0.64 ;0-2)
0.20 (0.48;0-2)
0.37 (0.72;0-2)
b. Hallucinationer
0
0
0
0
c. Agitation/Aggression
36,7
0.53 (1.04;0-4)
0.30 (0.53;0-2)
0.77 (1.38;0-6)
d. Depression
46,7
0.80 (1.37;0-4)
0.43 (0.73-0-2)
1.70 (2.47;0-8)
e. Ængstelse
40,4
0.57 (0.94;0-3)
0.43 (0.68;0-2)
1.07 (1.93;0-8)
f. Eufori/Opstemthed
10
0.13 (0.43;0-2)
0.13 (0.51;0-2)
0.20 (0.76;0-4)
g. Apati/Ligegyldighed
66,7
1.57 (1.76;0-4)
0.70 (0.84;0-3)
2.93 (3.12-0-12)
h. Manglende hæmninger
23,3
0.37 (0.89;0-4)
0.23 (0.50;0-2)
0.53 (1.53;0-8)
i. Irritabilitet/Labilitet
30,0
0.53 (1.17;0-4)
0.23 (0.50;0-2)
0.80 (1.49;0-6)
0.17 (0.65;0-3)
0.13 (0.51;0-2)
0.33 (1.30;0-6)
j. Afvigende motorisk adfærd 6,7
NPI-T
83.3
H*S= 8.70 (7.51;0-25)
Tabel 10.5: prævalenstal (%) på NPI-domæner, samt gennemsnit (Gns), standard afvigelse (SD) og rækkevidde (minmax) af hyppighed, sværhedsgraden og produktet af hyppighed * sværhedsgraden af NPI. NPI-T = den totale NPI score
94
Tabel 10.5 viser at apati var det hyppigst forekommende symptom (66.7%), fulgt af depression (46.7%),
ængstelse (40.4), agitation/aggression (36.7), irritabilitet/labilitet (30.0%), manglende hæmninger (23.3%),
vrangforestillinger (23.3%), eufori/opstemthed (10.0%) og afvigende motorisk adfærd (6.7%). Ingen af de
pårørende rapporterede hallucinationer ved den demente. 83.3% af patienterne i denne undersøgelsesgruppe
har mindst et neuropsykiatrisk symptom.
10.3.2 Den neuropsykiatriske profil målt med Behave-AD
Det neuropsykiatriske symptombillede målt med Behave-AD bliver vist i tabel 10.6.
Tabel 10.6 Den neuropsykiatriske profil hos patienter med Alzheimers demens vurderet med Behave-AD.
Domæner
Prævalens %
Sværhedsgrad
(N=33)
Gns. (SD; min-max)
a. Paranoide vrangforestillinger
16.7
0.53 (1.33;0-5)
b. Hallucinationer
3.3
0.03 (0.18;0-1)
c. Aktivitetsforstyrrelser
6.7
0.07 (0.25;0-1)
d. Aggressivitet
26.3
0.43 (0.82;0-3)
e. Forstyrrelser i døgnrytmen
20.7
0.24 (0.51;0-2)
f. Affektive forstyrrelser
33.3
0.53 (0.86;0-3)
g. Angst og fobier
30.0
0.43 (0.77; 0-3)
Behave-AD-T
73.3
2.37 (2.79;0-11)
Tabel 10.6: prævalenstal af Behave-AD domæner, samt gennemsnit, standard afvigelse og rækkevidde (min-max) af
Behave-AD domæner. Behave-AD-T = den totale Behave-AD score.
Tabel 10.6 viser prævalenstal, gennemsnit og standardafvigelse af Behave-AD domænescores og den totale
Behave-AD score hos demensgruppen. Resultaterne viser at affektive forstyrrelser er hyppigst
forekommende (33.3%) fulgt af angst og fobier (30.0%), aggressivitet (26.3%), forstyrrelser i døgnrytmen
(20.7%), paranoide vrangforestillinger (16.7%), aktivitetsforstyrrelser (6.7%) og hallucinationer (3.3%). I
denne undersøgelse har 73.3% af patienterne mindst et neuropsykiatrisk symptom ifølge besvarelser på
Behave-AD.
10.3.3 NPI og demografiske faktorer
Som tidligere beskrevet (afsnit 7) kan testdata afhænge af demografiske faktorer som alder, uddannelse og
køn. Der blev derfor foretaget korrelationsanalyser for at analysere om scores på NPI symptomdomænerne
blev påvirket af demografiske faktorer. De enkelte neuropsykiatriske symptomer var ikke signifikant
associeret med alder. Derimod viste det sig at ’agitation/aggression’ var negativt korreleret med antal års
uddannelse (r= - 0.349, p=0.042; Kendall’s tau to-halet), og der var en tendens for eufori/opstemthed
95
(r= - 0.341, p=0.059). Ængstelse var signifikant negativt korreleret med præmorbid intelligens (r= - 0.344,
p=0.022), hvilket vil sige at patienter har færre angstsymptomer når de har en højere intelligens
(beregningerne fremgår af appendix IV). Ingen andre neuropsykiatriske symptomer korrelerede med
uddannelsen eller DART. Ved disse beregninger er taget udgangspunkt i antal års uddannelse og der er ikke
benyttet korrektion for erhvervsuddannelse som beskrevet i afnit 7.2. Tilføjelse af denne index betød at 9
cases ikke kunne tages med i beregningen på grund af manglende data. Det skønnedes derfor relevant at se
bort fra korrektionen. Der fandtes generelt ingen signifikante forskelle i neuropsykiatriske symptomer
mellem mænd og kvinder med undtagelse af depression, som forekom hyppigere hos kvinder end mænd
(U=61.5, z=-2.013, p=0.044). Den totale NPI score korrelerede ikke med demografiske variabler.
Regressionsanalyse i forbindelse med NPI og demografiske variabler
Med trinvis multiple regressionsanalyser blev det målt, hvor stor en del af variansen de demografiske
faktorer forklarede ved de ovennævnte signifikante korrelationer (afsnit 10.3.3). Således beregnedes hvor
stor en del af variansen af ’agitation/aggression’ blev forklaret af uddannelse. Af tabel 10.7 fremgår det,
at uddannelse forklarede en ikke-signifikant del af 8.5% af variansen (R Square) ved agitation/aggression.
Ved ængstelse var præmorbid intelligens den eneste variabel, der signifikant bidrog til variansen med 19.8%
(tabel 10.8). I forbindelse med depression blev det analyseret i hvor stor grad dette symptom forekom hos
kvinder. I tabel 10.9 vises det at køn forklarede 15.3% af forekomsten af depressionssymptomerne, som
hyppigst forekom hos kvinder.
Tabel 10.7 Forklaret varians på agitation/aggression med uddannelse
Block
R
R Square
Adjusted R Square
Std. Error of the Estimate
1
0.291
0.085
0.046
1.427
Tabel 10.8. Forklaret varians på ængstelse med DART-45
Block
R
R Square
1
0.4445 0.198*
Adjusted R Square
0.167
1.814
* signifikant p ≤ 0.05
Tabel 10.9 Forklaret varians på depression med køn
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.391
0.153*
0.123
2.310
96
10.3.4 Behave-AD og demografiske faktorer
Ligesom ved NPI blev der foretaget korrelationsanalyser for at vurdere symptomdomænernes relation til
demografiske faktorer. De individuelle neuropsykiatriske symptomer var ikke signifikant associeret med
alder. Til gengæld sås en markant relation mellem uddannelse og ‘affektive forstyrrelser’ (r= -0,417, p=
0,016) samt ‘angst og fobier’ (r= -0,415, p=0,018 ). Ydermere var Dart-45 associeret med affektive
forstyrrelser(r= -0,323, p=0,036) og ‘angst og fobier’ (r= -0,425, p=0,006). Flere års uddannelse og en højere
præmorbid intelligens fører til mindre angst og depressive symptomer (beregningerne fremgår af appendix
IV). Der viste sig ingen sammenhæng mellem den totale Behave-AD score og uddannelse og præmorbid
intelligens. Der var ingen kønsforskel på hverken Behave-AD domæner, på den totale Behave-AD score
eller på den globale score af Behave-AD.
Regressionsanalyse i forbindelse med Behave-AD og demografiske variabler
Ligesom ved NPI er der foretaget trinvis multiple regressionsanalyser for at vurdere hvor stor en del af
variansen de demografiske faktorer forklarede på Behave-AD. Herved er der taget udgangspunkt i de
signifikante korrelationer mellem uddannelse og affektive forstyrrelser samt angst og fobier, og Dart-45 og
affektive forstyrrelser samt angst og fobier. Af tabel 10.10 og tabel 10.11 fremgår det at 17.0 % af variansen
ved affektive forstyrrelser blev forklaret af uddannelse og 11.9 % af variansen blev forklaret af præmorbid
intelligens (Dart-45). Tilsammen forklarede faktorerne 22.2 % af variansen.
Tabel 10.10 Forklaret varians på affektive forstyrrelser med uddannelse
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.412
0.170*
0.135
0.839
Tabel 10.11 Forklaret varians på affektive forstyrrelser med Dart-45
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.345
0.119
0.085
0.841
Tabel 10.12 Forklaret varians på affektive forstyrrelser med både uddannelse og Dart-45
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1 uddann + Dart-45
0.471
0.222
0.148
0.852
Endvidere fremgår det af tabel 10.13 og 10.14 at 17.5 % af variansen ved angst og fobier blev forklaret af
uddannelse og 24.1% af variansen af Dart-45. Begge faktorerne tilsammen forklarede 27.7% af variansen.
Tabel 10.13 Forklaret varians på angst og fobier med uddannelse
97
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.418
0.175*
0.141
0.749
Tabel 10.14 Forklaret varians på angst og fobier med Dart-45
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.491
0.241*
0.212
0.701
Tabel 10.15 Forklaret varians på angst og fobier med både uddannelse og Dart-45
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1 uddann + Dart-45
0.526
0.277*
0.208
0.738
10.3.5 NPI og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og dagligdagsfunktion.
Det blev endvidere analyseret om der var sammenhæng mellem NPI og kognitiv funktion (målt med MMSE
og ADAS-cog) samt sværhedsgraden af demens (målt med CDR-sum). Beregningerne viste i forbindelse
med NPI’s symptomdomæner, at ængstelse var signifikant korreleret med MMSE (r= -0.437, p= 0.004),
mens der sås en tendens for ADAS-cog (r= 0.276, p= 0.058). Afvigende motorisk adfærd var korreleret med
ADAS-cog (r= 0.310, p= 0.046). Vedrørende sværhedsgraden af demens viste det sig, at såvel apati, angst,
vrangforestillinger, manglende hæmninger og eufori er korreleret med CDR-sum (p≤ 0.05). Den totale NPI
score var signifikant korreleret med MMSE (r= -0.296 , p= 0.032) og CDR-sum (r= 0.510, p< 0.000).
Ydermere blev det vurderet om neuropsykiatriske symptomer var relateret til dagligdagsfunktion (DAD). Af
alle neuropsykiatriske symptomer var kun apati signifikant korreleret med DAD i dette sygdomsstadie
(r = -0.316, p= 0.042), mens der sås en tendens for vrangforestillinger (r= -0.330, p= 0.053). Der fandtes
ingen signifikant korrelation mellem den totale NPI score og DAD (Kendall’s tau, to-halede tests,
beregninger fremgår af appendix V).
Regressionsanalyse vedrørende NPI og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og
dagligdagsfunktion.
Der blev foretaget trinvis multiple regressionsanalyser for at vurdere hvor stor en del af variansen af NPI
scores kunne forklares af kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og dagligdagsfunktion. Ved
korrelationsanalysen viste det sig at ængstelse var relateret til MMSE og ADAS-cog. Tabel 10.14 og 10.15
viser at MMSE forklarer 17.7 % og ADAS-cog en ikke signifikant del på 2.4 % af variansen på ængstelse.
98
Tabel 10.14 Forklaret varians på ængstelse med MMSE
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.421
0.177*
0.148
1.780
Tabel 10.15 Forklaret varians på ængstelse med ADAS-cog
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.156
0.024
-0.011
1.939
I forbindelse med afvigende motorisk adfærd viser tabel 10.16 at ADAS-cog forklarer 18.7 % af variansen.
Tabel 10.16 Forklaret varians på afvigende motorisk adfærd med ADAS-cog
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.423
0.187*
0.158
1.189
Vedrørende sværhedsgraden af demens viser tabel 10.17 at CDR-sum forklarede 3.7% af variansen på
manglende hæmninger, 3.1% på eufori, 3.6% på ængstelse, 26.5% af variansen på apati og 22.4% på
vrangforestillinger.
Tabel 10.17 Forklaret varians på manglende hæmninger, eufori, apati og vrangforestillinger med CDR-sum.
R
R Square
Adjusted R Square
Manglende hæmninger 0.193
0.037
0.002
1.547
Eufori
0.176
0.031
-0.005
0.776
Ængstelse
0.189
0.036
-0.000
1.955
Apati
0.515
0.265*
0.238
2.636
Vrangforestillinger
0.473
0.224*
0.195
0.593
Ved korrelationsberegninger fremkom en signifikant korrelation mellem apati og dagligdagsfunktion. Det
blev efterfølgende vurderet hvor stor en del af variansen ved apati blev forklaret af dagligdagsfunktion.
Tabel 10.18 viser at denne faktor forklarede 15.8% af variansen ved apati
Tabel 10.18 Forklaret varians på apati med DAD
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.397
0.158*
0.121
2.958
99
På samme måde blev det analyseret hvor stor en del af variansen både MMSE og CDR-sum forklarede af
den totale NPI score. Beregningerne viste at MMSE forklarede 13.4 % af variansen (tabel 10.19) og CDRsum forklarede 29.8 % af variansen (tabel 10.20). Tilsammen forklarede variablerne 30.3% af variansen
(tabel 10.21).
Tabel 10.19 Forklaret varians på den totale NPI score med MMSE
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.366
0.134*
0.103
7.111
Tabel 10.20 Forklaret varians på den totale NPI score med CDR-sum
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.546
0.298*
0.272
6.479
Tabel 10.21 Forklaret varians på den totale NPI score med både MMSE og CDR-sum
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.551
0.303*
0.249
6.580
10.3.6 Behave-AD og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og dagligdagsfunktion.
Det blev også ved Behave-AD analyseret om der var sammenhæng med kognitiv funktion og
sværhedsgraden af demens. Vedrørende de enkelte neuropsykiatriske symptomer viste korrelationsanalyse
at der var en signifikant korrelation mellem affektive forstyrrelser og MMSE (r= -0.321, p= 0.039) samt
ADAS-cog (r=0.296, p= 0.048). Der sås yderligere en relation for angst & fobier og ADAS-cog (r= 0.357,
p= 0.018), og mellem aggression og ADAS-cog (r= 0.306, p= 0.050).
I forbindelse med sværhedsgraden af demens var vrangforestillinger signifikant korreleret med CDR-sum
(r= 0.385, p= 0.015). Den totale Behave-AD score var signifikant korreleret med MMSE (r= -0.302, p= 0.37)
og med CDR-sum (r= 0.435, p= 0.003).
Endvidere blev det målt om Behave-AD var relateret til DAD, men både Behave-AD domænerne og den
totale Behave-AD score viste sig ikke at være korreleret med DAD. Alle beregninger er foretaget med
Kendall’s tau (to-halede tests) og fremgår af appendix V.
Regressionsanalyse vedrørende Behave-AD og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og
dagligdagsfunktion.
Ligesom ved NPI, blev der foretaget trinvis multiple regressionsanalyser for at måle hvor stor en del af
variansen (R-square) ved Behave-AD kunne forklares ved kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og
100
dagligdagsfunktion. Ved korrelationsberegninger sås en signifikant sammenhæng mellem affektive
forstyrrelser og MMSE, samt ADAS-cog. Regressionsanalyse viste at 11.5% af variansen ved affektive
forstyrrelser blev forklaret ved MMSE, og at 7.7% af variansen blev forklaret af ADAS-cog. Begge faktorer
forklarede 12.8% af variansen (tabel 10.24).
Tabel 10.22 Forklaret varians på affektive forstyrrelser med MMSE
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.339
0.115
0.083
0.824
Tabel 10.23 Forklaret varians på affektive forstyrrelser med ADAS-cog
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.277
0.077
0.044
0.841
Tabel 10.24 Forklaret varians på affektive forstyrrelser med både MMSE og ADAS-cog
Block
R
R Square
Adjusted R Square
MMSE og
0.358
0.128
0.063
0.832
ADAS-cog
Der sås ved korrelationsberegning yderligere en relation for angst og fobier og ADAS-cog (r= 0.357, p=
0.018). Fra tabel 10.25 fremgår at 15.4% af variansen ved angst og fobier blev forklaret af ADAS-cog.
Tabel 10.25 Forklaret varians på angst og fobier ADAS-cog
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.392
0.154*
0.124
0.724
Aggression var som beskrevet i afsnit 10.3.6 korreleret med ADAS-cog. En efterfølgende regressionsanalyse
viste dog at ADAS-cog ikke signifikant bidrog til forekomsten af dette symptom, kun 0.8 % af variansen.
Tabel 10.26 Forklaret varians på aggression med ADAS-cog
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.092
0.008
-0.027
0.828
I forbindelse med sværhedsgraden af demens var vrangforestillinger signifikant korreleret med CDR-sum.
Fra tabel 10.27 fremgår det at CDR-sum forklarede 17.1% af variansen ved vrangforestillinger.
Tabel 10.27 Forklaret varians på vrangforestillinger med CDR-sum
101
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.412
0.171*
0.140
1.095
Den totale Behave-AD score var signifikant korreleret med MMSE og CDR-sum. Af tabel 10.28 og 10.29
fremgår, at MMSE og CDR-sum forklarede en signifikant del af variansen på den totale Behave-AD score
med respektivt 10.2% og 20.7%.
Tabel 10.28 Forklaret varians på den totale Behave-AD score med MMSE
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.320
0.102
0.070
2.686
Tabel 10.29 Forklaret varians på den totale Behave-AD score med CDR-sum
Block
R
R Square
Adjusted R Square
1
0.455
0.207*
0.177
2.492
Det blev påskønnet at en korrelationsanalyse blandt neuropsykiatriske symptomer ikke var relevant, da
undersøgelsesgruppen er relativ lille, og symptomdomænerne ikke er normalfordelte.
11
DISKUSSION
11.1
Psykometriske egenskaber af NPI og Behave-AD
Kriterievaliditet af begge spørgeskemaer blev vurderet ved at sammenligne symptomdomænerne i BehaveAD med sammenlignelige symptomdomæner i NPI. De symptomdomæner der indgår i begge
spørgeskemaer, som vrangforestillinger, depression, angst, aggression og afvigende motorisk adfærd (for
Behave-AD: aktivitetsforstyrrelser) var i denne undersøgelse signifikant korreleret. Der sås ydermere
signifikante relationer mellem depressionsscores i begge spørgeskemaer og HDS. Den totale NPI score var
også signifikant korreleret med den totale Behave-AD score. Umiddelbart synes begge spørgeskemaer derfor
at have god kriterievaliditet. Generelt er det dog ikke optimalt at sammenligne to spørgeskemaer for at
vurdere kriterievaliditet, hvoraf ikke mindst en på forhånd er blevet valideret i Danmark.
Det har ikke været muligt at teste kriterievaliditet for NPI domænerne ’apati, irritabilitet, eufori/opstemthed
og manglende hæmninger’ og for Behave-AD’s symptomdomæn ’forstyrrelser i døgnrytmen’, da der ikke
har været administreret spørgeskemaer til sammenligning af disse symptomdomæner.
102
11.2
Kliniske resultater
11.2.1 Profil og prævalenstal af neuropsykiatriske symptomer
Denne undersøgelse har vist at Alzheimers demens hyppigt ledsages af adfærdsmæssige ændringer. Antallet
af AD-patienter med neuropsykiatriske symptomer målt med NPI var 83.3%, mens der for den samme
gruppe testet med Behave-AD måltes 73.3%. Endvidere er omfanget af psykopatologi set ved denne
undersøgelsesgruppe med let demens stor. Næsten alle 10 neuropsykiatriske symptomer blev målt ved NPI,
bortset fra hallucinationer. Den neuropsykiatriske profil målt med NPI viste apati (66.7%) som værende det
hyppigst forekommende symptom. Dette er i overensstemmelse med den originale valideringsundersøgelse
af patienter med AD (Cummings et al., 1994) og med den italiensk-amerikanske undersøgelse af Binetti et al.
(1998). Dysfori (46.7%), ængstelse (40.%) og agitation (36.7%) var også hyppigt forekommende
symptomer. Hallucinationer var i denne undersøgelse det mindst forekommende symptom i det lette
demensstadie, hvilket ikke er i overensstemmelse med den oprindelige undersøgelse, hvor eufori var det
mindst hyppige symptom (Cummings et al., 1994). Andre undersøgelser har også fundet at hallucinationer er
det mindst forekommende symptom ved let demens (Benoit et al., 1999).
Ved Behave-AD var affektive forstyrrelser det hyppigste symptom (33.3%). Angst og fobier og aggressivitet
var ved dette spørgeskema også ligesom ved NPI hyppigt forekommende symptomer, mens hallucinationer
var det mindst forekommende symptom. Den neuropsykiatriske symptomprofil i denne undersøgelsesgruppe
ved AD målt med NPI og Behave-AD synes derfor at være den samme, hvis der ses bort fra ikkeoverlappende symptomdomæner.
Af undersøgelsesresultaterne fremkommer dog at prævalenstal af neuropsykiatriske symptomer ved NPI og
Behave-AD er forskellige. Tilsyneladende har pårørende svaret inkonsistent på symptomdomæner ved NPI
og Behave-AD, hvilket kan ses ved de generelt højere prævalenstal på NPI i forhold til Behave-AD. Dette
understreger vigtigheden af at lave en gennemført standardiseringsundersøgelse, hvor der blandt andet
analyseres for spørgeskemaernes sensitivitet og specificitet. Differencen kan formentlig forklares på
baggrund af spørgeskemaernes forskellige struktur. Screeningsspørgsmålene ved NPI giver eksempler på
hvilke items et symptomdomæne behandler, og styrer således til en vis grad pårørendes tankegang. BehaveAD’s spørgsmål synes ikke at være så detaljerede og stiller sandsynligvis større krav til testerens
baggrundsviden og evne til at formidle informationen, og til pårørendes viden om symptomet. For at give et
eksempel, stilles ved NPI symptomdomænet angst følgende screeningsspørgsmål: ’Er patienten meget
nervøs, bekymret eller bange uden nogen synlig årsag? Synes han/hun meget anspændt og urolig? Er
patienten nervøs for at være adskilt fra Dem?
Ved Behave-AD stilles spørgsmålet ’har pt. angst for kommende begivenheder’ samt ’har pt. andre former
for angst’. NPI giver flere eksempler hvad den pårørende kan tænke på ved symptomet angst, mens BehaveAD synes at være mindre specifik og synes at overlade definitionen af et symptom til den pårørende.
103
I denne undersøgelse er der ikke taget højde for hvorvidt symptomerne på NPI og Behave-AD havde klinisk
relevans. Der er således ikke defineret cut-off scores der angiver hvornår symptomerne er klinisk
betydningsfulde.
11.2.2 Neuropsykiatriske symptomer og demografiske faktorer
Demografiske faktorer synes i denne undersøgelse ikke at have den store betydning for resultater på
spørgeskemaerne. Regressionsanalyserne viste at ingen af de demografiske variabler forklarede en
signifikant del af variansen ved den totale NPI score og den totale Behave-AD score. I forbindelse med de
enkelte neuropsykiatriske symptomer sås ingen signifikant kønsforskel ved NPI og Behave-AD, med
undtagelse af depression, hvilket sås oftere ved kvinder end mænd. Ingen af de neuropsykiatriske symptomer
var relateret til alder i denne undersøgelse. Antal års uddannelse var til gengæld signifikant korreleret med
agitation/aggression på NPI, mens det var signifikant korreleret med affektive forstyrrelser og angst og fobier
på Behave-AD. Relationerne mellem uddannelse og aggression samt depression er i overensstemmelse med
undersøgelser af Hargrave et al. (2000) og Gabryelewicz et al. (2002).
Ved analysen af intelligens fandtes en korrelation med affektive forstyrrelser og angst og fobier ved BehaveAD, og ved NPI blev relationen mellem intelligens og angst bekræftet. En højere uddannelse og intelligens
har åbenbart den effekt at demente er mindre emotionelt belastet i forbindelse med sygdommen.
11.2.3 Neuropsykiatriske symptomer og kognitiv funktion, sværhedsgraden af demens og dagligdags
funktion
Det viste sig at kun ængstelse og afvigende motorisk adfærd på NPI var relateret til kognitiv funktion i det
lette demensstadie. Ved Behave-AD sås en tilsvarende relation til kognitive funktioner for angst, depression
og aggression. Der var signifikant sammenhæng mellem vrangforestillinger og sværhedsgraden af demens
(CDR-sum) på Behave-AD. Ved NPI sås en relation mellem sværhedsgraden af demens og
vrangforestillinger, apati, angst, manglende hæmninger og eufori. Sværhedsgraden af demens forklarede dog
kun en signifikant del af variansen af vrangforestillinger og apati. Både den totale NPI score og den totale
Behave-AD score viste sig at være relateret til kognitiv funktion og sværhedsgraden af demens. Det skal dog
pointeres at alle patienter i undersøgelsesgruppen har let demens, og sammenhængen mellem
neuropsykiatriske symptomer og kognitiv funktion samt sværhedsgraden af demens vil formentlig ændres
gennem sygdomsforløbet.
I forbindelse med dagligdags funktion sås en relation med apati. I det lette demensstadie synes især patienter
med apati at have øget risiko for at få problemer med at fuldføre dagligdags aktiviteter.
104
12
BEGRÆNSNINGER I DATAMATERIALET
Der vil ikke være tvivl om at datamaterialet ikke er af tilstrækkeligt stort omfang til, at der kan laves en
tilfredsstillende databearbejdning. Der er flere begrænsninger vedrørende datamaterialet. Der findes ingen
kontrolpersoner der har udfyldt hverken NPI eller Behave-AD. Derudover mangler der analyser vedrørende
testenes sensitivitet og specificitet, samt information omkring intertester- og test-retest reliabilitet. Ydermere
er en stor del af det datamateriale skævt fordelt, hvorfor der ikke kan anvendes parametriske tests.
De kontrolpersoner der indgår i den tværfaglige undersøgelse har hverken udfyldt Neuropsychiatric
Inventory (NPI) eller Behavioral Pathology in Alzheimers disease (Behave-AD). Således mangler data
omkring hvordan raske ældre scorer på NPI og Behave-AD. Inklusion af en kontrolgruppe er vigtig for
sammenligning af graden af neuropsykiatriske symptomer i alderdommen sammenlignet med demente. I
denne forbindelse har en koreansk valideringsundersøgelse af Choi et al. (2000) vist, at kontrolpersoner
scorede højere på halvdelen af domænerne. Det involverede blandt andet symptomer som depression, angst,
irritabilitet og apati (Leung et al., 2001). Deres totale NPI score, samt score på hyppighed og sværhedsgrad
var dog signifikant lavere end patienternes. For at kontrollere for kulturelle forskelle burde en sådan analyse
også indgå i en dansk valideringsundersøgelse. Desuden er inklusionen af en kontrolgruppe relevant for at
vurdere spørgeskemaernes sensitivitet.
Manglende data skyldes desuden dels selve undersøgelsesdesignet. Da dette speciale har benyttet
datamateriale af Rigshospitalets hukommelseskliniks database, har det ikke været muligt at analysere alle
aspekter relevant for vurdering af spørgeskemaernes validitet og reliabilitet. Således mangler f.eks.
information omkring NPI’s og Behave-AD’s test-retest reliabilitet. Det har endvidere ikke været muligt at
vurdere den falsk-negative7 procentdel af NPI, som ville være relevant, da NPI’s konstruktion er baseret på
screeningsspørgsmål. Ideelt ville det derfor være nødvendigt at lave en valideringsundersøgelse, hvor der
tages hensyn til disse aspekter.
I denne undersøgelse er valgt at benytte ikke-parametriske tests, med undtagelse af regressionsanalyserne,
fordi størstedelen af datamaterialet er skævt fordelt. Ydermere er undersøgelsesgruppen ikke tilstrækkelig
stor til at kunne anvende parametriske tests. Anvendelsen af parametriske tests ved ikke-normalt fordelte
data er ikke ualmindelig. Parametriske tests har en bedre styrke og kan derfor bedre opfange en eventuel
effekt af en variabel og dermed undgå type II fejl. Da flere resultater i denne undersøgelse er meget skævt
fordelt er valgt at bruge ikke-parametriske tests. Generelt betyder den skæve fordeling samt den forholdsvis
lille undersøgelsesgruppe at resultaternes effektstørrelser er begrænsede i forhold hvad de kan forudsige om
7
Det antal pårørende som svarer negativt på screeningsspørgsmålet, selvom den demente faktisk har symptomet.
105
den samlede demenspopulation. Dermed har de manglende data store konsekvenser for validiteten af denne
undersøgelse.
13
KONKLUSION
Den stigende befolkning i verden vil uundgåeligt medføre et øget antal patienter med aldersrelaterede
neurodegenerative demenssygdomme. Flere demenssygdomme er forbundet med neuropsykiatriske
manifestationer, og en stor del af de demente, op mod 90%, får et eller flere neuropsykiatriske symptomer
under deres sygdomsforløb (Mega et al., 1996). Neuropsykiatriske symptomer ved demens er en væsentlig
årsag til forringet livskvalitet for den demente og dennes pårørende, samt en væsentlig årsag til
institutionalisering af demente.
For at kunne hjælpe denne voksende gruppe af demente effektivt er en større fokus på neuropsykiatriske
aspekter ved demens og andre degenerative demenssygdomme nødvendig. Større indsigt i patofysiologien
ved disse adfærdsændringer vil føre til bedre behandlingsmuligheder, som vil gavne både patienter og
pårørende. Effektiv og hurtigere diagnosticering samt behandling af neuropsykiatriske symptomer vil til en
vis grad kunne forebygge institutionalisering og gavne patient-pårørende relationen. Endelig vil forskning i
neuropsykiatriske symptomer ved demens kunne forbedre forståelsen af symptomernes mekanismer ved
andre psykiatriske sygdomme, der deler samme adfærdsmæssige karakteristik, som f.eks skizofreni.
Ovenstående kræver effektive standardiserede instrumenter der måler en bred vifte af neuropsykiatriske
symptomer ved demens. Desuden skal instrumenterne have tilfredsstillende danske normer og psykometriske
egenskaber for at kunne anvendes fyldestgørende i Danmark. Standardiserede neuropsykiatriske skalaer vil
give klinikeren muligheden for at evaluere behandlingen over tid samt differentiere mellem
neurodegenerative sygdomme, og vil give forskeren muligheden at korrelere neuropsykiatriske symptomer
med billeddannelsesteknikker, og neuropatologisk, neurokemisk og neurogenetisk datamateriale.
To tests der vurderer neuropsykiatriske symptomer ved demens er Neuropsychiatric Inventory (NPI) og
Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (Behave-AD). NPI er udviklet til vurdering af
neuropsykiatriske symptomer ved flere forskellige demenssygdomme, mens Behave-AD er specielt udviklet
til at måle psykopatologi ved Alzheimers sygdom. Formålet med specialet var at lave en foreløbig analyse af
validiteten og reliabiliteten af NPI og Behave-AD hos en population af danske patienter med demens.
Undersøgelsen viser at testene er sensitive over for neuropsykiatriske symptomer. Desuden antyder denne
undersøgelse at spørgeskemaerne har en acceptabel validitet og reliabilitet, resultater som endvidere
bekræftes i udenlandske valideringsundersøgelser. En gennemført dansk valideringsundersøgelse er dog
nødvendigt for at vurdere alle aspekter omkring de psykometriske egenskaber af NPI og Behave-AD ved en
dansk gruppe demente.
106
I denne undersøgelse synes begge spørgeskemaer at være sensitive over for forskellige neuropsykiatriske
symptomer. Begge spørgeskemaer kommer frem til en ensartet neuropsykiatrisk profil, til trods for
prævalenstallene på NPI er højere end på Behave-AD. Den foreløbige vurdering er således at begge
neuropsykiatriske skalaer ville kunne anvendes i den kliniske praksis.
14
PERSPEKTIVER
Ud fra et samfundsmæssigt synspunkt vil det være meget interessant at undersøge hvorvidt neuropsykiatriske
symptomer forekommer i det prækliniske demensstadie. For derigennem på et tidligere tidspunkt at kunne
identificere potentielle kommende patienter med demens.
107
REFERENCER
Aarsland, D., Cummings, J.L., Yenner, G., et al. (1996). Relationship
of aggressive behavior to other neuropsychiatric symptoms in
patients with Alzheimer’s disease. American journal of psychiatry,
153, 243-247.
Aarsland, D., Ballard, C., Larsen, J.P., McKeith, I. (2001). A
comparative study of psychiatric symptoms in dementia with Lewy
bodies and Parkinson’s disease with and without dementia.
International journal of geriatric psychiatry, 16 (5), 528-536.
Adolphs, R., Tranel, D., Damasio, H., Damasio, A. (1994) Impaired
recognition of emotion in facial expressions following bilateral
damage to the human amygdala. Nature, 372,:669–672.
Aharon-Peretz, J., Kliot, D., Tomer, R. (2000). Behavioral
differences between white matter lacunar dementia and Alzheimer’s
disease: a comparison on the neuropsychiatric inventory. Dementia
and geriatric cognitive disorders, 11, 294-298.
Akdemir, A., Turkcapar, M.H., Orsel, S.D., Demirergi, N., Dag, I.,
Ozbay, M.H. (2001) reliability and validity of the Turkish version of
the Hamilton Depression Rating Scale. Comprehensive psychiatry,
42(2), 161-165
Ala, T.A., Yang, K.H., Sung, J.H., Frey, W.H. (1997). Hallucinations
and signs of parkinsonism help distinguish patients with dementia
and cortical Lewy bodies from patients with Alzheimer’s disease at
presentation: a clinicopathologic study. Journal of neurology
neurosurgery and psychiatry, 62, 16-21.
Alexopoulos, G.S., Meyers ,B.S., Young, R.C. et al. (1993), The
course of geriatric depression with "reversible dementia": a
controlled study. Clinically defined vascular depression. American
journal of psychiatry, 150(11),1693-1699.
Alexopoulus, G.S., Meyers, B.S., Young, R.C., Kakuma, T.,
Silbersweig, D., Charlson, M. (1997). Clinically defined vascular
depression. American journal of psychiatry, 154 (4), 562-565.
Alzheimer, A. (1894). Die arteriosklerotische Atrophie des Gehirns.
Neurologisches Centralblatt,13, 765-767.
Alzheimer, A. (1907). Über eine eigenartige erkrankung der
hirnrinde. Algemeine Zeitschrift für Psychiatrie und PsychischGerichtliche Medicin, 64,146–148.
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual
of mental disorders. 4th ed. Washington DC: American Psychiatric
Association, 1994.
Andersen, A., et al. (1997); Prevalence of very mild to severe
dementia in Denmark. Acta neurologica scandinavica, 96, 82-87
Andersen, K., Launer, L.J., Dewey, M.E., Letenneur, L., Ott, A.,
Copeland, J.R., Dartiques, J.F., Kragh-Sørensen, P., Baldereschi, M.,
Brayne, C., Lobo, A., Martinez-Lage, J.M., Stijnen, T., Hofman, M.
(1999). Gender differences in the incidence of AD and vascular
dementia: The EURODEM studies. The EURODEM research group.
Neurology, 53 (9), 1992-1997.
Andersen, C. K., Søgaard, J., Hansen, E., Kragh-Sørensen, A.,
Hastrup, L., Andersen, J., Andersen, K., Lolk, A., Nielsen, H., and
Kragh-Sørensen, P. (1999). The cost of dementia in Denmark: The
Odense Study. Dementia and geriatric cognitive disorders, 10, 295304.
Andersen, K., Lolk, A., Nielsen, H., Kragh-Sørensen, P. (2000).
Prevalence and incidence of dementia in Denmark. The Odense
study. Ugeskrift for læger, 162 (33), 4386-4390.
Andreasen, N.C. (1997). Linking mind and brain in the study of
mental illnesses: a project for a scientific psychopathology. Science,
275, 1586-1593.
American Psychiatric Association (APA): Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision.
Washington, DC, American Psychiatric Association Press, 2000
Apicella, P., Ljundberg, T., Scarnati, E., Schultz, W. (1991).
Responses to reward in monkey dorsal and ventral striatum.
Experimental brain research, 85, 491-500.
Assal, F., Cummings, J.L. (2002). Neuropsychiatric symptoms in the
dementias. Current opinion in neurology,, 15(4), 445-450.
Auld, D.S., Kar, S., Quirion, R. (1998). Beta-amyloid peptides as
direct cholinergic neuromodulators: a missing link?Trends in
neuroscience, 21 (1), 43-49.
Auld, D.S., Kornecook, T.J., Basianetto, S., Quiron, R. (2002).
Alzheimer’s disease and the basal forebrain cholinergic system:
relations to beta-amyloid peptides, cognition, and treatment
strategies. Progress in neurobiology, 68 (3), 209-245.
Bacanu, S.A., Devlin, B., Chowdari, K.V., DeKosky, S.T.,
Nimgaonkar, V.L., Sweet, R.A. (2002). Linkage analysis of
Alzheimer disease with psychosis. Neurology, 59, 118-120.
Ballard, C., Holmes, C., McKeith, I., et al. (1999). Psychiatric
morbidity in dementia with Lewy bodies: a prospective clinical and
neuropathological comparative study with Alzheimer’s disease.
American journal of psychiatry, 156, 1039-1045.
Ballard, C., McKeith, I., O’Brien, J., Kalaria, R., Jaros, E., Ince, P.,
Perry, R. (2000). Neuropathological substrates of dementia and
depression in vascular dementia, with a particular focus on cases
with small infarct volumes. Dementia and geriatric cognitive
disorders, 11 (2), 59-65.
Ballard, C., Neill, D., O'Brien, J., McKeith, I.G., Ince, P., Perry, R.
(2000). Anxiety, depression and psychosis in vascular dementia:
prevalence and associations. Journal of affective disorders, Aug,
59(2), 97-106.
Barber, R., Gholkar, A., Scheltens, P., Ballard, C., McKeith, I.G.,
O’Brien, J.T. (1999). Medial temporal atrofi on MRI in dementia
with Lewy bodies. Neurology, 52, 1153-1158.
Barker, W.W., Luis, C.A., Kashuba, A., Luis, M. et al. (2002).
Relative frequencies of Alzheimer disease, Lewy body, vascular and
frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of
Florida Brain Bank. Alzheimer disease and associated disorders, 16
(4), 203-212
D., Duara, R. (2002). Relative frequencies of Alzheimer disease,
Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal
sclerosis in the state of Florida brain bank. Alzheimer disease and
associated disorders, 16 (4), 203-212.
Bassiony, M.M., Steinberg, M.S., Warren, A., Rosenblatt, A., Baker,
A.S., Lyketsos, C.G. (2000). Delusions and hallucinations in
Alzheimer's disease: prevalence and clinical correlates. International
journal of geriatric psychiatry, 15(2),99-107.
Bauer R. The cognitive psychophysiology of prosopagnosia. In: Ellis
H, Jeeves M, Newcombe F, Young A, editors. Aspects of face
processing. Dordrecht: Martinus Nijhoff, 1986: 253–67.
Bear D. (1991). Neurological perspectives on aggressive behavior.
Journal of neuropsychiatry, 3:S3-S8.
108
Benjamin, R., Leake, A., Edwardson, J.A., McKeith, I.G., Ince, P.G.,
Perry, R.H., Morris, C.M. (1994). Apolipoprotein E genes in Lewy
body and Parkinson's diseases. Lancet, 343,1565.
Bologna, S.M., Camp, C.J. (1997). Covert versus overt self
recognition in late stage Alzheimer's disease. Journal of the
international neuropsychological society,3, 195–198.
Benoit, M., Dygai, I., Migneco, O., Robert, P.H., Bertogliati, C.,
Darcourt, J., Benoliel, J., Aubin-Brunet, V., Pringuey, D. (1999).
Behavioral and psyhological symptoms in Alzheimer’s disease:
relation between apathy and regional cerebral perfusion. Dementia
and geriatric cognitive disorders, 10, 511-517.
Bourin, M., Vercelleto, M. (1999). Treatment of mood and
behavioral disorders in Alzheimer’s disease. Bulletin of clinical
psychopharmacology, 9, 118-125.
Benoit, M., Koulibaly, P.M., Migneco, O., Darcourt, J., Pringuey,
D.J., Robert, P.H. (2002). Brain perfusion in Alzheimer's disease
with and without apathy: a SPECT study with statistical parametric
mapping analysis. Psychiatry Research. 114(2), 103-111.
Berger, A.K., Fratiglioni, L., Forsell, Y., Winblad, B., Bäckman, L.
(1999). The occurrence of depressive symptoms in the preclinical
phase of AD: a population-based study. Neurology, 53, 1998-2002.
Bergmann, M., Kuchelmeister, K., Schmid, K.W., Kretzschmar, H.A.,
Schroder, R. (1996). Different variants of frontotemporal dementia: a
neuropathological and immunohistochemical study. Acta
Neuropathologica, 92, 170-179.
Berridge, K.C. (1996). Food reward: brain substrates of wanting and
liking. Neuroscience and biobehavioral reviews., 20(1),1-25.
Berthier, M.L., Kulisevsky, J., Gironell, A., Heras, J.A. (1996).
Obsessiv-compulsive disorder associated with brain lesions: clinical,
phenomenology, cognitive function, and anatomic correlates.
Neurology, 47, 353-361.
Bertram, L., Blacker, D., Mullin, K., Keeney, D., Jones, J., Basu, S.,
Yhu, S., McInnis, M. G., Go, R. C., Vekrellis, K., Selkoe, D. J.,
Saunders, A. J., ana Tanzi, R. E. (2000). Evidence for genetic linkage
of Alzheimer's disease to chromosome 10q. Science, 290, 2302-2303.
Binetti, G., Mega, M.S., Magni, E., Padovani, A., Rozzini, L.,
Bianchetti, A., Trabucchi, M., Cummings, J.L. (1998). Behavioral
disorders in Alzheimer disease: a transcultural perspective. Archives
of neurology, 55 (4), 539-544.
Binswanger, O. (1894). Die abgrenzung der allgemeinen
progressiven paralyse. Berliner klinische Wochenschrift, 31, 11031105, 1137-1139, 1180-1186.
Bishop, J., Simpkins, J.W. (1992). Role of estrogens in peripheral
and cerebral glucose utilization. Rev neurosc, 3, 121-137.
Black, C., Auerbach, H., Mogensen, F. (1995). A Danish Version of
The Geriatric Depression Scale. Clinical gerontologist 16 (2).
Bodhireddy, S., Dickson, D.W., Mattiace, L., Weidenheim, K.M.
(1994). A case of Down's syndrome with diffuse Lewy body disease
and Alzheimer's disease. Neurology, 44,159-161.
Bodick, N.C., Offen, W.W., Levey, A.I., et al. (1997). Effects of
xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive
function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Archives of
neurology, 54, 465-473.
Boeve, B.F., Silber, M.H., Ferman, T.J. (1999). Association of REM
sleep behavior disorder and neurodegenerative disease. Sleep, 22,
S72.
Bowler, J.V. (2002). The concept of vascular cognitive impairment.
Journal of the neurological sciences, 203-204, 11-15.
Boyle, P.A., Malloy, P.F., Salloway, S., Cahn-Weiner, D.A., Cohen,
R., Cummings, J.L (2003). Executive dysfunction and apathy predict
functional impairment in Alzheimer disease. American journal of
geriatric psychiatry, 11 (2), 214-221.
Bozeat, S., Gregory, C.A., Lambon, M.A., Hodges, J.R. (2000).
Which neuropsychiatric and behavioural features distinguish frontal
and temporal variants of frontotemporal dementia from Alzheimer’s
disease. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry, 69, 178186.
Braak, H., Braak, E., Neuropathological stageing of Alzheimerrelated changes. Acta neuropahologica (Berl), 82 (4), 239-259.
Braak, H., Braak, E., Yilmazer, D., de Vos, R.A., Jansen, E.H., Bohl,
J., Jellinger, K.A. (1994). Amygdala pathology in Parkinson's
disease. Acta Neuropathologica, 88,493-500.
Bremner JD, Vythilingam M, Vermetten E, Nazeer A, Adil J, Khan
S, Staib LH, Charney DS.(2002). Reduced volume of orbitofrontal
cortex in major depression. Biological psychiatry,51(4):273-279.
Brewer, J.B., Zhao, Z., Desmond, J.E., et al. (1998). Making
memories: brain activity that predicts how well visual experience
will be remembered. Science, 281, 1185-1187.
Broca, P. (1878) Anatomic comparee des circonvolutions cerebrates.
Le grand lobe limbique et la scissure limbique darts la serie des
mammiferes. Revue Anthropologique 1 :385-498.
Broeckenhoven, van, C., Haan, J., Bakker, E., Hardy, J.A., Van Hul,
W., Wehnert, A., Vegter van der Vlis, M., Roos, R.A. (1990).
Amyloid beta protein precursor gene and hereditary cerebral
hemorrhage with amyloidosis. Science, 248 (4959), 1120-1122.
Bronstein, Y., Cummings, J.L.: Neurochemistry of frontalsubcortical circuits. I: Frontal-subcortical circuits in psychiatric and
neurological disorder. Lichter, D.G., Cummings, J.L. (eds). The
Guilford Press. 2001
Brown, F.W., Lewine, R.J., Hudgins, P.A., Risch, S.C. (1992). White
matter hyperintensity signals in psychiatric and non psychiatric
subjects. American journal of psychiatry, 149 (5), 620-625.
Brown, J., Ashworth, A., Gydesen, S., Sorensen, A., Rossor, M.,
Hardy, J., Collinge, J. (1995). Familial non-specific dementia maps
to chromosome 3. Human molecular genetics, 4, 1625-1628.
Brun, A. (1993). Frontal lobe degeneration of non-Alzheimer type. I.
Neuropathology. Archives of gerontology and geriatrics, 6, 193-208.
Brun, A. (1994). Pathology and pathophysiology of cerebrovascular
dementia: pure subgroups of obstructive and hypoperfusive etiology.
Dementia, 5, 145-147.
Boeve, B.F., Silber, M.H., Ferman, T.J., Kokmen, E., Smith, G.E.,
Ivnik, R.J., Parisi, J.E., Olson, E.J., Petersen, R.C. (1998). REM
sleep behavior disorder and degenerative dementia: an association
likely reflects Lewy body disease. Neurology, 51, 363-370.
Brun, A, Englund, B., Gustafson, L., (et al) (1994). Clinical and
neuropathological criteria for frontotemporal dementia. Journal og
Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 57, 416-418.
Boeve, B.F., Silber, M.H., et al. (2001). Association of REM sleep
behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an
underlying synucleinopathy. Movement disorders, 16 (4), 622-630.
Burgio, L.D., Butler, F.R., Roth, D.L., et al. (2000). Agitation in
nursing home residents; the role of gender and social context.
International psychogeriatrics, 12, 495-511.
109
Burke WJ, Roccaforte WH, Wengel SP. The Short Form of the
Geriatric Depression Scale: A Comparison With the 30-item Form.
Journal of geriatric psychiatry and neurology 1991; 4 173-8.
Chui, H.C., Lyness, S.A., Sobel, E., et al. (1994). Extrapyramidal
signs and psychiatric symptoms predict faster cognitive decline in
Alzheimer’s disease. Archives of neurology, 51, 676-681.
Burns, A., Forstl, H. (1996). The institute of psychiatry Alzheimer’s
disease cohort: Part 2. clinicopathological observations. International
journal of geriatric psychiatry, 11, 321-327.
Chui, H.C., Mack, W., Jackson, J.E., Mungas, D., Reed, B.R.,
Tinklenberg, J., Chang, F.L., Skinner, K., Tasaki, C., Jagust, W.J.
(2000). Clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia: a
multicenter study of comparability and interrater reliability. Archives
of neurology, 57 (2), 191-196
Burns, A., Jacoby, R., levy, R. (1990). Psychiatric phenomena in
Alzheimer’s disease, i: disorders of thought content. British journal
of psychiatry, 157, 72-76.
Burns, M., Duff, K. (2002). Cholesterol in Alzheimer’s disease and
tauopathy. Annals of the New York Academy of Sciences, 977, 367375.
Bush, G., Luu, P., Posner, M.I. (2000). Cognitive and emotional
influences in anterior cingulate cortex. Trends in cognitive sciences,
4 (6), 215-222.
Bush, G., Vogt, B.A., Holmes, J., Dale, A.M., Greve, D., Jenike,
M.A. , Rosen,B.R. (2002). Dorsal anterior cingulated cortex: a role in
reward-based decision making. PNAS, 99 (1), 523-528.
Bussiere, T., Giannakopoulos, P., Bouras, C., Perl, D.P., Morrison,
J.H., Hof, P.R. (2003). Progressive degeneration of
nonphosphorylated neurofilament protein-enriched pyramidal
neurons predicts cognitive impairment in Alzheimer’s disease:
stereologic analysis of prefrontal cortex area 9. Journal of
comparative neurology, 463 (3), 281-302.
Buttini, M., Yu, G.Q., Shockley, K., Huang, Y., Jones, B., Masliah,
E., Mallory, M., Yeo, T., Longo, F.M., Mucke, L. (2002).
Modulation of Alzheimer-like synaptic and cholinergic deficits in
transgenic mice by human apolipoprotein E depends on isoform,
aging, and overexpression of amyloid beta peptides but not on plaque
formation. Journal of neuroscience, 22(24), 10539-10548.
Caligiuri MP, Peavy G. (2000). An instrumental study of the
relationship between extrapyramidal signs and psychosis in
Alzheimer's disease. Journal of neuropsychiatry and clinical
neuroscience, 12(1):34-39.
Capgras, J., Reboul-Lachaux, J.(1923). L'illusion des `sosies' dans un
delire systematisé chronique. Bulletin de la Societé Clinique de
Médicine Mentale, 11, 6–16.
Carter, J., Lippa, C.F. (2001). Beta-amyloid, neuronal death and
Alzheimer’s disease. Current molecular medicin, 1(6), 733-777.
Cercy, S.P., Bylsma, F.W. (1997). Lewy bodies and progressive
dementia: a critical review and meta-analysis. Journal of
international neuropsychological society, 3, 179-194.
Chatterjee, A., Strauss, M., Smyth, K.A., Whitehouse, P.J. (1992).
Personality changes in Alzheimer’s disease. Archives of neurology,
49, 486-491.
Chemerinski, E., Petracca, G., Manes, F., Leiguarola, R., Starkstein,
S.E. (1998). Prevalence and correlates of anxiety in Alzheimer’s
disease. Depression anxiety, 764, 166-170.
Chen, C.P.L.-H, Alder, J.T., Bowen, D.M., et al. (1996). Presynaptic
serotonergic markers in community-acquired cases of Alzheimer's
disease: correlations with depression and neuroleptic medication.
Journal of neurochemistry ,66(4),1592-1598.
Chen, P., Ganguli, M., Mulsant, B.H., DeKosky, S.T. (1999). The
temporal relationship between depressive symptoms and dementia: a
community-based prospective study. Archives of general psychiatry,
56(3), 261-266.
Chui, H.C., Victoroff, J.I., Margolin, D. et al. (1992). Criteria for the
diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the State of
California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers.
Neurology, 42, 473-480.
Clark-Carter, D. (1997). Doing quantitative psychological research:
from design to report. East Sussex: Psychology Press Ltd.
Cohen, D., Eisdorfer, C., Gorelick, P., et al. (1993). Psychopathology
associated with Alzheimer’s disease and related disorders. Journal of
gerontology, 8, M255-M260.
Cohen, D., Eisdorfer, C., Gorelick, P. (1993). Sex differences in the
psychiatric manifestations of Alzheimer’s disease. Journal of the
american geriatric society, 41, 229-232.
Cohen-Mansfield, J. (1996). Assessment of agitation. International
psychogeriatrics, 8, 233-245.
Cohen-Mansfield, J., Billig, N. (1986). Agitated behaviours in the
elderly, I: a conceptual review. Journal of the american geriatric
society, 34, 711-721.
Cohen-Mansfield, J., Marx, M.S., Rosenthal, A.S. (1989). A
description of agitation in a nursing home. Journal of gerontology,
44, M77-84.
Colenda, C.C. Agitation: a conceptual overview. I: Lawlor, B. (ed).
Behavioral complications in Alzheimer’s disease. Washington, DC:
American psychiatric press, 1995, 3-17.
Colenda, C.C., Hamer, R.M. (1991). Antecedents and interventions
for aggressive behavior of patients at a geropsychiatric state hospital.
Hosp. Community psychiatry, 42, 287-293.
Comella, C.L., Tanner, C.M., Ristanovic, R.K. (1993).
Polysomnographic sleep measures in Parkinson’s disease patients
with treatment-induced hallucinations. Annals of neurology, 34 (5),
710-714.
Corey-Bloom, J.: the natural history of Alzheimer’s disease, I:
O’Brien, J., Ames, D., Burns, A.: Dementia (2nd edition), 2000.
Courbon, P., Fail, G (1927). Syndrome d’illusion de Fregoli et
schizophrenie. Annals of medical psychology, 85, 289-290.
Coyne, A.C., Reichman, W.E., Berbig, L.J. (1993). The relationship
between dementia and elder abuse. American journal of psychiatry,
150, 643-646
Craig, A.H., Cummings, J.L., Fairbanks, L., Itti, L., Miller, B.L., Li,
L., Mena, I. (1996). Cerebral blood flow correlates of apathy in
Alzheimer disease. Archives of neurology, 53, 1116-1120.
Crawford, F.C., Freeman, M.J., Schinka, J.A. et al. (2000). A
polymorphism in the cystatin C gene is a novel risk factor for lateonset Alzheimer’s disease. Neurology, 55 (6), 763-768.
Cummings, J.L. (1997). The Neuropsychiatric Inventory: assessing
psychopathology in dementia patients. Neurology, 48 (suppl. 6), S10S16.
110
Cummings, J.L. (1998). Depression in vascular dementia. Hillside
Journal of clinical psychiatry, 10, 2009-2231.
Cummings, J.L., Back, C. (1998). The cholinergic hypothesis of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. American
journal of psychiatry, 6 (2 suppl.1): S64-S78.
Devanand, D.P., Miller, L., Richards, M., Marder, K., Bell, K.
(1992). The Colombia university scale for psychopathology in
alzheimer’s disease. Archives of neurology, 49, 371-376.
Devanand, D.P., Jacobs, D.M., Tang, M.X., et al. (1997). The course
of psychopathologic features in mild-to-moderate Alzheimer’s
disease. Archives of gen psychiatry, 54, 257-263.
Cummings, J.L., Benson, D.F. (1987). The role of the nucleus basalis
of Meynert in dementia: review and consideration. Alzheimer disease
and associated disorders, 1, 128-145.
Devinsky, O., Morrell, M., Vogt, B. (1995). Contributions of anterior
cingulate cortex to behaviour. Brain, 118, 279-306.
Cummings, J.L., Benson, D.F. Dementia: a clinical approach (ed2).
Boston, MA, Buttersworths-Heinemann, 1992
Dinan, T.G. (1995). Monoamines and steroids: a unifying hypothesis
of mood disorder. Journal of serotonin research, 4, 233-242.
Cummings, J.L., Gorman, D.G., Shapira, J. (1993). Physostigmine
ameliorates the delusions of Alzheimer’s disease. Biological
psychiatry, 33, 536-541.
Ditter, S.M., Mirra, S.S. (1987). Neuropathologic and clinical
features of Parkinson’s disease in Alzheimer’s disease patients.
Neurology, 37 (5), 754-760.
Cummings, J.L., Kaufer, D. (1996). Neuropsychiatric aspects of
Alzheimer’s disease: the choline hypothesis revisited. Neurology, 47,
876-883.
Donnemiller, E., Heilmann, J., Wenning, G.K., Berger, W.,
Decristoforo, C., Moncayo, R., Poewe, W., Ransmayr, G. (1997).
Brain perfusion scintigraphy with 99mTc-HMPAO or 99mTc-ECD
and 123I-beta-CIT single-photon emission tomography in dementia
of the Alzheimer-type and diffuse Lewy body disease. European
journal of nuclear medicin, 24,320-325.
Cummings, J.L., Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S.,
Carusi, D.A., Gornbein, J. (1994). The neuropsychiatric inventory:
comprehensive assessment of psychopathology in dementia.
Neurology,44(12),2308-2314.
Cummings, J.L., McPherson, S. (2001). Neuropsychiatric assessment
of Alzheimer’s disease and related dementia’s. Aging (Milano), 13
(3), 240-246.
Cummings, J.L., Mega, M.: Neuropsychiatry and behavioral
neuroscience. Oxford University Press, 2003, kapitel 5
Cummings, J.L., Ross, W., Absher, J., Gornbein, J., Hadjiaghai, L.
(1995). Depressive symptoms in Alzheimer’s disease: assessment
and determinants. Alzheimer disease and associated disorders, 9, 8793.
Cummings, J. L., Vinters, H. V., Cole, G. M., and Khachaturian, Z.
S. (1998). Alzheimer’s disease. Etiologies, pathophysiology,
cognitive reserve, and treatment opportunities. Neurology, 51
(Suppl.), S2-S17.
Del Ser, T., McKeith, I., Anand, R., Cicin-Sain, A., Ferrara, R.,
Spiegel, R. (2000). Dementia with Lewy bodies: findings from an
international multicentre study. International journal of geriatric
psychiatry, 15 (11), 1034-1045.
Del Ser, T., Munoz, D.G., Hachinski, V. (1996). Temporal pattern of
cognitive decline and incontinence is different in Alzheimer’s disease
and diffuse Lewy body disease. Neurology, 46, 682-286.
Derouesne, C., Guigot, J., Chermat, V., Winchester, N., Lacomblez,
L. (1996). Sexual behavioral changes in Alzheimer’s disease.
Journal of neuropsychiatry and clinical neuroscience, 10, 86-92.
Desai, A.K., Grossberg, G.T. (2001). Recognition and management
of behavioural disturbances in dementia. Primary care compagnion.
Journal of clinical psychiatry, 3, 93-109.
Deutsch, L.H., Bylsma, F.W., Rovner, B.W., et al. (1991). Psychosis
and physical aggression in probable Alzheimer’s disease. American
journal of psychiatry, 148, 1159-1163.
Deutsch, L. H., Rovner, B.W. (1991). Agitation and the other
noncognitive abnormalities in Alzheimer’s disease. Psychiatric
clinics of North America, 14, 341-351.
Devanand, D.P., Brockington, C.D., Moody, B.J., Brown, R.P.,
Mayeux, R., Endicott, J., Sackheim, H.A. (1992). Behavioral
syndromes in Alzheimer’s disease. International psychogeriatrics, 4
(suppl 2), 161-184.
Drevets, W.C., Rubin, E.H. (1989). Psychotic symptoms and the
longitudinal course of senile dementia of the Alzheimer type.
Biological psychiatry, 25, 39-48.
Duffy, J.D. (1997). The neural substrates of motivation. Psychiatric
annals, 27, 24-29.
Eastley, R.,Wilcock, G.K. (1997). Prevalence and correlates of
aggressive behaviours occurring in patientswithAlzheimer’s disease.
International journal of geriatric psychiatry, 12, 484-487.
Eastwood, R., Reisberg, B. Mood and behaviour. In: Gauthier S, ed.
Clinical diagnosis and management of Alzheimer's disease. London:
Martin Dunitz, 1996,175-89.
Edwards-Lee, T., Miller, B., Cummings, J. et al. (1996). The
temporal lobe variant of frontotemporal dementia. Neurology, 46,
2023.
Ellis, H.D. The role of the right hemisphere in the Capgras delusion.
Psychopathology 1994; 27: 177–185.
Ellis, H.D., Young, A.W. (1990). Accounting for delusional
misidentifications. British Journal of Psychiatry,157, 239–248.
Ellis, H.D., Young, A.W., Quayle, A.H., De Pauw, K.W. (1997).
Reduced autonomic responses to faces in Capgras delusion.
Proceedings of the Royal Society, London, Series B, 264, 1085–
1092.
Epstein, R., Kanwisher, N., McDermott, J., Chun, M.M. (1998). A
cortical representation of the local visual environment. Nature, 392,
598-601.
Erkinjuntti, T., Hachinski, V.C. (1993). Rethinking vascular
dementia. Cerebrovascular disease, 3, 3-23.
Erkinjuntti, T., Inzitari, D., Pantoni, L. et al. (2000). Research criteria
for subcortical vascular dementia in clinical trials. Journal of neural
transmission suppl., 59, 23-30.
Ertekin-Taner, N., Graff-Radford, N., Younkin, L. H., Eckman, C.,
Baker, M., Adamson, J., Ronald, J., Blangero, J., Hutton, M., and
Younkin, S. G. (2000). Linkage of plasma Abeta42 to a quantitative
locus on chromosome 10 in late-onset Alzheimer's disease pedigrees.
Science, 290, 2303-2304
111
Esiri, M.M., McShane, R.H.: Parkinson’s disease and dementia. I:
Esiri, M.M., Morris, J.H. (ed.): The neuropathology of dementia.
Cambridge university press, 1997.
Folstein, M.F., Folstein, S.E., McHugh, P.R. (1975). Mini-mental
state. A practical method for grading the cognitive state of patients
for the clinician. Journal of psychiatric research 12 (3), 189-198.
Esiri, M., Wilcock, G.K., Morris, J.H. (1997). Neuropathological
assessment of the lesions of significance in vascular dementia.
Journal of neurology neurosurgery and psychiatry, 63, 749-753.
Forsell, Y., Jorm, A.F., Fratiglioni, L., Grut, M., Winblad, B. (1993).
Application of DSM-III-R criteria for major depressive episode to
elderly subjects with and without dementia. American journal of
psychiatry ,150(8), 1199-1202.
Eslinger, P.J. (1999). Orbital frontal cortex: historical and
contemporary views about its behavioral and physiological
significance. An introduction to special topic papers: part I.
Neurocase, 5, 225-229.
Eustace, A., Kidd, N., Greene, E., Fallon, C., Ni Bhrain, S.,
Cunningham, C., Coen, R., Walsh, J.B., Coakley, D., Lawlor, B.A.
(2001). Verbal aggression in Alzheimer’s disease. Clinical,
functional and neuropsychological correlates. International journal
of geriatric psychiatry, 16, 858-861.
Eustace, A., Coen, R., Walsh, C., Cunningham, C.J., Walsh, J.B.,
Coakley, D., Lawlor, B.A. (2002). A longitudinal evaluation of
behavioural and psychological symptoms of probable Alzheimer’s
disease. International journal of geriatric psychiatry, 17, 986-973.
Fagan, A.M., Watson, M., Parsadanian, M., Bales, K.R., Paul, S.M.,
Holtzman, D.M. (2002). Human and murine ApoE markedly alters
Abeta metabolism before and after plaque formation in a mouse
model of Alzheimer’s disease. Neurobiology, 9(3), 305-318.
Farber, N.B., Rubin, E.H., Newcomer, J.W., Kinscherf, D.A., Miller,
J.P., Morris, J.C., Olney, J.W., McKeel, D.W. (2000). Increased
Neocortical Neurofibrillary Tangle Density in Subjects With
Alzheimer Disease and Psychosis. Archives of general psychiatry,
57, 1165-1173.
Fava, G.A., Kellner, R., Munari, F., Pavan, L. (1982). The Hamilton
depression rating scale in normals and depressives. Acta psychiatrica
scandinavica, 66 (1), 26-32.
Ferman, T.J., Boeve, B.F., Smith, G.E., Silber, M.H., Kokmen, E.,
Petersen, R.C., Ivnik, R.J. (1999). REM Sleep behavior disorder and
dementia: Cognitive differences when compared with AD.
Neurology, 52,951-957.
Ferman, T.J., Boeve, B.F., Smith, G.E., Silber, M.H., Lucas, J.A.,
Graff-Radford, N.R., Dickson, D.W., Parisi, J.E., Petersen, R.C.,
Ivnik, R.J. (2002). Dementia with Lewy bodies may present as
dementia and REM sleep behavior disorder without parkinsonism or
hallucinations. Journal of international neuropsychology society, 8
(7), 907-914.
Ferretti, L., McCurry, S.M., Logsdon, R., Gibbons, L., Teri, L.
(2001). Anxiety and Alzheimer’s disease. Journal of geriatric
psychiatry and neurology, 14 (1), 52-58
Finckh, U., von der Kammer, H. Velden, J.Michel, T. Andresen, B.,
Deng, A., Zhang, J. Müller-Thomsen, T., Zuchowski, K., Menzer, G.
Mann, U. Papassoti-ropou-los, A., Heun, R., Zurdel, J., Holst, F.,
Benussi, L., Stoppe, G., Reiss, J., Miserez, A.R., Staehelin, H.B.,
Rebeck, G.W., Hyman, B.T., Binetti, G., Hock, C., Growdon, J.H.,
Nitsch, R.M. (2000) Genetic association of a cystatin C gene
polymorphism with late-onset Alzheimer disease. Archives of
neurology. 57, 1579-1583 .
Finkel, S.I., Burns, A., Cohen, G.D. (2000). Overview. International
psychogeriatrics, 12 (suppl. 1), 13-18.
Finkel, S.I., Costa e Silva, J., Cohen, G., Miller, S., Sartorius, N.
(1996). Behavioral and psychological signs and symptoms of
dementia: a consensus statement on current knowledge and
implications for research and treatment. International
psychogeriatric, 8, 497-500.
Forsell, Y., Winblad, B. (1998). Major depression in a population of
demented and nondemented older people: prevalence and correlates.
Journal of american geriatric society, 46, 27-30.
Förstl, H., Besthorn, C., Burns, A., Geiger-Kabisch, C., Levy, R.,
Sattel, A. (1994). Delusional misidentification in Alzheimer’s
disease: a summery of clinical and biological aspects.
Psychopathology, 27 (3-5), 194-199.
Förstl, H., Burns, A., Jacoby, R., Levy, R. (1991a). Neuroanatomical
correlates of clinical misidentification and misperception in senile
dementia of the Alzheimer's type. Journal of clinical psychiatry,52,
268–271.
Förstl, H., Burns, A., Luthert, P., Cairns, N., Lantos, P., Levy, R.
(1992). Clinical and neuropathological correlates of depression in
Alzheimer’s disease. Psychological medicine, 22, 877-884.
Förstl, H., Burns, A., Luthert, P. et al. (1993). The Lewy body variant
of Alzheimer’s disease, clinical and pathological findings. British
French, S.J., Totterdell, S. (2003). Individual nucleus accumbensprojection neurons receive both basolateral amygdala and ventral
subicular afferents in rats. Neuroscience, 119 (1), 19-31.
Frikke-Schmidt, R., Nordestgaard, B.G., Thudium, D., MoesGronholdt, M.L., Tybjærg-Hansen, A. (2001). ApoE genotype
predicts AD and other dementia but not ischemic cerebrovascular
disease. Neurology,56(2), 194-200.
Frisoni, G.B., Geroldi, C. (2001). Cerebrovascular disease affects
noncognitive symptoms in Alzheimer’s disease. Archives of
neurlogy. 58 (11). 1939-1940.
Frisoni, G.B., Pizzoloato, G., Bianchetti, A., Chierichetti, F., Ferlin,
G., Battistin, L., Trabucchi, M.. (1994). Single photon emission
computed tomography with [99Tc ]-HM-PAO and [123I]-IBZM in
Alzheimer’s disease and dementia of frontal type: preliminary
results. Acta neurologica scandinavica, 89, 199-203.
Frisoni, G.B., Rozzini, L., Gozzetti, A., Binetti, G., Zanetti, O.,
Bianchetti, A., Trabucchi, M., Cummings, J.L. (1999). Behavioral
syndromes in Alzheimer’s disease: description and correlates.
Dementia and geriatric cognitive disorders, 10, 130-138.
Fujikawa, T., Yamawaki, S., Touhouda, Y. (1993). Incidence of
silent cerebral infarction in patients with major depression. Stroke,
24, 1631-1634.
Gai, W.P., Blessing, W.W., Blumbergs, P.C. (1995). Ubiquitinpositive degenerating neurites in the brainstem in Parkinson's
disease. Brain, 118,1447-1459.
Gade, A.: Hjerneprocesser: kognition og neurovidenskab.
Frydenlund/Psykologi, 1997
Gade, A., Mortensen, E.L., Krabbe, K., Rostrup, E., & Bruhn, P.
(1994). S-81. Udvidet neuropsykologisk undersøgelse (ikke
publiceret)
Gallarda, T. (1999). Alzheimer’s disease and depression. Encephale.
Spec (5), 14-17; discussion 18.
112
Galloway, P.H., Sahgal, A., McKeith, I.G., et al. (1992). Visual
pattern recognition memory and learning deficits in senile dementias
of Alzheimer and Lewy body types. Dementia, 3,101-107.
D., Spillantini, M.G., Fisher, E.M.C., Collinge, J., Sorensen, S.A.
(2002). Chromosome 3 linked frontotemporal dementia (FTD-3).
Neurology, 59, 1585-1594.
Gelinas, I., Gauthier, L., McIntyre, M. (1999) Development of a
functional measure for persons with Alzheimer's disease: the
Disability Assessment for Dementia. American journal of
occupational therapy, 53, 471-481
Habib, M. (1986). Visual hypoemotionality and prosopagnosia
associated with right temporal lobe isolation. Neuropsychologia, 24,
577-582.
Ghiso, J., Revesz, T. et al. (2001). Chromosome 13 dementia
syndromes as models of neurodegeneration. Amyloid, 8 (4), 277-284.
Hachinski, V.C., Iliff, L.D., Zilhka, E., Du Boulay, G.H., McAllister,
V.L., Marshall, J., Russell, R.W.R., Symon, L. (1975). Cerebral
blood flow in dementia. Archives of neurology 32, 632-637.
Gifford, D.R. & Cummings, J.L. (1999). Evaluating dementia
screening tests: methodologic standards to rate their performance.
Neurology, 52, 224-227.
Hachinski, V.C., Lassen, N.A., Marshall, J.(1974). Multi-infarct
dementia: a cause of mental deterioration in the elderly. Lancet, 2,
207-210.
Gilley, D.W., Wilson, R.S., Beckett, L.A., et al. (1997). Psychotic
symptoms and physically aggressive behavior in Alzheimer’s
disease. Journal of american geriatric society, 45, 1074-1079.
Hadjistavropoulos, T., Taylor, S., Tuokko, H.,et al. (1994).
Neuropsychological deficits, caregiver’s perception of deficits and
caregiver burden. Journal of the american geriatric society, 42, 308314.
Gomez-Isla, T., Growdon, W.B., McNamara, M., Newell, K.,
Gomez-Tortosa, E., Hedley-Whyte, E.T., Hyman, B.T. (1999).
Clinicopathologic correlates in temporal cortex in dementia with
Lewy bodies. Neurology, 53 (9), 2003-2009.
Halliday, G., Brooks, W., Arthur, H., Creasey, H., Broe, G.A. (1997),
Further evidence for an association between a mutation in the APP
gene and Lewy body formation. Neuroscience Letters, 227,49-52.
Gómez-Tortosa, E., Newell, K., Irizarry, M.C., et al. (1999). Clinical
and quantitative pathologic correlates of dementia with Lewy bodies.
Neurology, 53, 1284-1291.
Hamilton, M. (1967). Development of a rating scale for primary
depressive illness. British journal of social and clinical psychology,
6, 278-296.
Gomez-Tortasa, E., Irizarry, M.C., Gomez-Isla, T., Hyman, B.T.
(2000). Clinical and neuropathological correlates of dementia with
Lewy bodies. Annals of the New York academy of sciences, 920, 915.
Hamilton, M. (ed): Fish’s clinical psychology: signs and symptoms
in psychiatry. Bristol, UK, John Wright & Sons, 1985.
Goodwin, G.M. (1996) Functional imaging, a¡ective disorder and
dementia. Britisch medical bulletin 52, 495-512.
Hamilton, R.L. (2000). Lewy bodies in Alzheimer’s disease: a
neuropathological review of 145 cases using α-synuclein
immunohistochenmistry. Brain pathology, 10, 378-384.
Gorman, D. G., Read, S.L., Cummings, J.L. (1993). Cholinergic
therapy of behavioral neurons. Trends in neurosciences, 7, 415-418.
Harding, A.J., Broe, G.A., Halliday, G.M. (2002a). Visual
hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in the
temporal lobe. Brain, 125 (2), 391-403.
Gormley, N.,Rizwan, M.R. (1998).Prevalence and clinical correlates
of psychotic symptoms in Alzheimer disease. International Journal
of geriatric psychiatry,13,410-414.
Harding, A.J., Stimson, E., Henderson, J.M., Halliday, G.M. (2002b).
Clinical correlates of selective pathology in the amygdala of patients
with Parkinson’s disease. Brain, 125 (11), 2431-2445.
Gottfries, C.G., Balldin, J., Blennow, K., Brane, G., Karlsson, I.,
Regland, B., Wallin, A.(1994). Regulation of the hypothalamicpituitary-adrenal axis in dementia disorders. Annals of the New York
academy of sciences, 746, 336-343. diskussion 343-4
Harding, A.J., Halliday, G.M. (2001). Cortical Lewy body pathology
in the diagnosis of dementia. Acta neuropathologica, 102 (4), 355363.
Grattan, L.M., Bloomer, R.H. et al. (1994). Cognitive flexibility and
empathy after frontal lobe lesion. Neuropsychiatry, neuropsychology
and behavioral neurology, 7, 251-259.
Greenfield, J. P., Gouras, G. K., and Huaxi Xu (1998). Cellular and
molecular basis of β-amyloid precursor protein metabolism.
Frontiers in bioscience, 3, 399-407.
Gregory, C., Lough, S., Stone, V., Erzinclioglu, S., Martin, L.,
Baron-Cohen, S., Hodges, R. (2002). Theory of mind in patients with
frontal variant frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease
theoretical and practical implications. Brain, 125, 752-764.
Gustafson, L., Abrahamson, M., Grubb, A., Nilsson, K., Fex, G.
(1997). Apolipoprotein-E genotyping in Alzheimer’s disease and
frontotemporal dementia. Dement geriatric cognitive disorders, 8 (4),
240-243.
Gustafson, L. (1987). Frontal lobe degeneration of non-Alzheimer
type. II. Clinical picture and differential diagnosis. Archives of
gerontology and geriatrics, 6, 209-223.
Hargrave, R., Reed, B., Mungas, D. (2000). Depressive syndromes
and functional disability in dementia. Journal of geriatric psychiatry
and neurology, 13(2),72-77.
Haroutunian, V., Perl, D. P., Purohit, D. P., Marin, D., Khan, K.,
Lantz, M., Davis, K. L., and Mosh, R. C. (1998). Regional
distribution of neuritic plaques in the nondemented elderly and
subjects with very mild Alzheimer disease. Archives of neurology,
55, 1185-1191.
Haroutunian, V., Serby, M., Purohit, D.P., Perl, D.P., Marin, D.,
Lantz, M., Mohs, R.C., Davis, K.L. (2000). Contribution of Lewy
body inclusions to dementia in patients with and without Alzheimer
disease neuropathological conditions. Archives of neurology, 57 (8),
1145-1150.
Harrington, C.R., Louwagie, J., Rossau, R., Vanmechlen, E., Perry,
R.H., Perry, E.K., Xuereb, J.H., Roth, M., Wischik, C.M. (1994).
Influence of apolipoprotein E genotype on senile dementia of the
Alzheimer and Lewy body types. Significance for etiological theories
of Alzheimer's disease. American journal of pathology, 145,14721484.
Gydesen, S., Brown, J.M., Brun, A., Chakrabarti, L., Gade, A.,
Johannsen, P., Rossor, M., Thusgaard, T., Grove, A., Yancopoulou,
113
Harvey, R.J., Rossor, M.M., Skelton-Robinson, M. (1998). Young
onset dementia: epidemiology, clinical symptoms, family burden and
outcome. Dementia Research Group, Imperial College School of
Medicine.
Hashimoto, M., Masliah, E. (1999). Alpha-synuclein in Lewy body
disease and Alzheimer’s disease (symposium: tau and synuclein in
neuropathology). Brain pathology, 9, 707-720.
Hassing, L.B., Johansson, B., Nilsson, S.E., Berg, S., Pedersen, N.L.,
Gatz, M., McClearn, G. (2002). Diabetes mellitus is a risk factor for
vascular dementia, but not for Alzheimer’s disease: a populationbased study of the oldest old. International psychogeriatrics, 14 (3),
239-248.
Haupt, M., Romero, B., Kurz, A. (1996). Delusions and
hallucinations in Alzheimer’s disease: Results from a two-year
longitudinal study. International journal of geriatric psychiatry, 11,
965-972.
Harwood, D.G., Barker, W.W., Ownby, R.L., Duara, R. (1999).
Prevalence and correlates of Capgras syndrome in Alzheimer's
disease. International journal of geriatric psychiatry, 14(6), 415-420
Harwood, D.G., Barker, W.W., Ownby, R.L., Duara, R. (1999).
Association between premorbid history of depression and current
depression in Alzheimer’s disease. Journal of geriatric psychiatry
and neurology, 12, 72-75.
Harwood, D.G., Ownby, R.L., Barker, W.W., Duara, R. (1998). The
behavioral pathology in Alzheimer’s disease scale (Behave-AD):
factor structure among community-dwelling Alzheimer’s disease
patients. International journal of geriatric psychiatry, 13, 793-800.
Hassing, L.B., Johansson, B., Nilsson, S.E., Berg, S., Pedersen,N.L.,
Gatz, M., McClearn, G. (2002). Diabetes mellitus is a risk factor for
dementia, but not for Alzheimer’s disease: a population-based study
of the oldest old. International journal of psychogeriatrics, 14 (3),
239-248.
Hebert, L.E., Scherr, P.A., McCann, J.J., Beckett, L.A., Evans, D.A.
(2001). Is the risk of developing Alzheimer’s disease greater for
women than for men? American journal of epidemiology, 153 (2),
132-136.
Heun, R., Papassotiropoulos, A., Jennssen, F. (1998). The validity of
psychometric instruments for detection of dementia in the elderly
general population. International journal of geriatic
psychiatry,13(6),368–380.
Heyman, A., Fillenbaum, G., Gearing, M., Mirra, S.S., WelshBohmer, K.S., Peterson, B., Pieper, C. (1999). Comparison of Lewy
body variant of Alzheimer’s disease with pure Alzheimer’s disease.
Neurology, 52, 1839-1844.
Heyman, A., Fillenbaum, G., Welsh-Bohmer, K.A., Gearing, M.,
Mirra, S.S., Mohs, R.C., Peterson, B.L., Pieper, C.F. (1998). Cerebral
infarcts in patients with autopsy-proven Alzheimer’s disease.
CERAD. XVIII. Neurology, 51, 159-162.
Hickie, I., Scott, E., Mitchell, P. et al. (1995). Subcortical
hyperintensities on magnetic resonance imaging: clinical correlates
and prognostic significance in patients with severe depression.
Biological psychiatry, 37, 151-160.
Hickie, I., Scott, E. (1998). Late-onset depressive disorders: a
preventable variant of cerebrovascular disease? Psychological
medicine, 28, 1007-1013.
Hickie, I., Scott, E., Naismith, S., Ward, P., Turner, K., Parker, G.,
Mitchell, P., Wilhelm, K. (2001) Late-onset depression: genetic,
vascular and clinical contributions. Psychological medicine, 31,
1403-1412.
Hirono, N., Mega, M.S., Dinov, I.D., et al. (2000). Left
frontotemporal hypoperfusion is associated with aggression in
patients with dementia. Archives of neurology, 57, 861-866.
Hirono, N., Mori, E., Ishii, K., Ikejiri, Y., Imamura, T., Shimomura,
T., Hashimoto, S, Yamashita, H., Sasaki, M. (1998). Frontal lobe
hypometabolism and depression in Alzheimer’s disease. Neurology,
50, 380-383.
Hirono, N., Mori, E., Tanimukai, S, et al. (1999). Distictive neurobehavioral features among neurodegenerative dementias. Journal of
neuropsychiatry and clinical neuroscience, 11, 498-503.
Hirono, N., Mori, E., Ishii, K., et al (1998). Alteration of regional
cerebral glucose utilization with delusions in Alzheimer's disease.
Neuropsychiatry and clinical neuroscience,10(4):433-439.
Hirono, N., Mori, E., Tanimukai, S., Kazui, H., Hashimoto, M.,
Hanihara, T., Imamura, T. (1999). Distinctive neurobehavioral
features among neurodegenerative dementias. Journal of
neuropsychiatry and clinical neuroscience, 11 (4), 498-503.
Hirono, N., Mori, E., Yasuda, M., et al. (1998). Factors associated
with psychotic symptoms in Alzheimer’s disease. Journal of
neurology neurosurgery and psychiatry, 64, 648-652.
Hirstein, W., Ramachandran, V.S. (1997). Capgras syndrome: a
novel probe for understanding the neural representation of the
identity and familiarity of persons. Proceedings of the Royal Society,
London, Series B, 264, 437–444.
Hodges, J.R., Patterson, K., Oxbury, S., Funnell, E. (1992). Semantic
dementia: progressiv fluent aphasia with temporal lobe atrophy.
Brain, 115, 1783-1806.
Hohl, U., Tiraboschi, P., Hansen, L.A., Thal, L.J., Corey-Bloom, J.
(2000). Diagnostic accuracy of dementia with Lewy bodies. Archives
of neurology, 57(3),347-351.
Holland, P.C., Gallagher, M. (1999). Amygdala circuitry in
attentional and representational processes. Trends in cognitive
science, 3 (2), 65-73.
Holtzman, D.M., Bales, K.R., Tenkova, T., et al. (2000).
Apolipotrotein-E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic
degeneration in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proceedings
of the national academy of science, 97, 2892-2897.
Hoogendijk, W.J., Sommer, I.E., Pool, C.W., Kamphorst, W.,
Hofman, M.A., Eikelenboom, P., Swaab, D.F. (1999). Lack of
association between depression and loss of neurons in the locus
coeruleus in Alzheimer disease. Archives of general psychiatry,
56(1), 45-51.
Holmes, C., Arranz, M.J., Powell, J.F., et al. (1998). 5-HT2a and 5HT2c receptor polimorphisms and psychopathology in late onset
Alzheimer’s disease. Human molecular genetics, 7, 1507-1509.
Holmes, C., Cairns, N., Lantos, P., et al (1999). Validity of current
clinical criteria for Alzheimer’s disease, vascular dementia and
dementia with Lewy bodies. British journal of psychiatry, 174, 4550.
Holmes, C., Smith, H., Ganderton, R., Arranz, M., Collier, D.,
Powell, J., Lovestone, S. (2001). Psychosis and aggression in
Alzheimer’s disease: the effect of dopamine receptor gene variation.
Journal of neurology neurosurgery and psychiatry, 71, 777-779.
Holton, J.L., Lashley, T. et al (2002). Familial Danish dementia: a
novel form of cerebral amyloidosis associated with deposition of
both amyloid-Dan and amyloid-beta. Journal of neuropathology and
experimental neurology, 61 (3), 254-267.
114
Hope, T., Keene, J., Fairburn, C. et al. (1999). Natural history of
behavioural changes and psychiatric symptoms in Alzheimers
disease. A longitudinal study. British journal of psychiatry, 174, 3944.
Hosler, B.A., Siddique, T., Sapp, P.C., Sailor, W., Huang, M.C.,
Hossain, A., Daube, J.R., et al (2000). Linkage of familial
amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal dementia to
chromosome 9q21-q22. JAMA, 284 (13), 1664-1669
Houlden, H., Rizzu, P., Stevens, M., de Knijff, P., van Duijn, C.M.,
van Swieten, J.C., Heutink, P., Perez-Tur, J. Thomas, V., Baker, M.,
Morris, H., Rossor, M., Jannsen, J.C., Petersen, R.C., Dodd, P., Dark,
F., Boeve, B., Dickson, D., Davies, P., Pickering-Brown, S., Mann,
D., Adamson, J., Lynch, T., Payami, G., Hardy, J. et al. (1999).
Apolipoprotein E genotype does not affect the age of onset of
dementia in families with defined tau mutations. Neuroscience
letters, 260 (3), 193-195.
Howitt, D., & Cramer, D. An Introduction to Statistics in Psychology
- A Complete Guide for Students. London: Prentice Hall, 1997.
Huang, Y., Liu, X.Q., Wyss-Coray, T., Brecht, W.J., Sanan, D.A.,
Mahley, R.W. (2001). Apolipoprotein E fragments present in
Alzheimer’s disease brains induce neurofibrillary tangle-like
intracellular inclusions in neurons. Proceedings of the national
academy of science, 98 (15), 8838-8843.
Hughes, C.P., Berg, L., Danziger, W.L., Coben, L.A., Martin, R.L.
(1982). A new clinical scale for the staging of dementia. British
Journal of Psychiatry, 140, 566-572.
Hyman, A., Fillenbaum, G.G., Gearing, M., Mirra, S.S., WelshBohmer, K.A., Peterson, B., Pieper, C. (1999). Comparison of Lewy
body variant of Alzheimer’s disease with pure Alzheimer’s disease:
Consortium to establish a registry for Alzheimer’s disease, part XIX.
Neurology, 52 (9), 1839-1844.
Hyman, A., Fillenbaum, G.G.,Welsh-Bohmer, K.A., Gearing, M.,
Mirre, S.S., Mohs, R.C., Peterson, B.L., Pieper, C.F. (1998). Cerebral
infarcts in patients with autopsy-proven Alzheimer’s disease:
CERAD, part XVIII. Consortium to establish a registry for
Alzheimer’s disease. Neurology 51, 159-162.
Hyman, B.T., Trojanowski, J.Q. (1997). Consensus
recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease
from the National Institute on Ageing and the Reagan Institute
Working Group on diagnostic criteria for the neuropathological
assessment of Alzheimer disease. Journal of neuropathological
experimental neurology 56(10), 1095-1097.
Ikeda, M., Brown, J., Holland, A.J., Fukuhara, R., Hodges, J.R.
(2002). Changes in appetite, food preference, and eating habits in
frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Journal of
neurology neurosurgery and psychiatry, 73, 371-376.
Ince, P.G., McArthur, F.K., Bjertness, E., Torvik, A., Candy, J.M.,
Edwardson, J.A. (1995). Neuropathological diagnoses in elderly
patients in Oslo: Alzheimer's disease, Lewy body disease and
vascular lesions. Dementia, 6,162-168.
Ingelson, M., Fabre, S.F., Lilius, L., Andersen, C., Viitanen, M.,
Almkvist, O., Wahlund, L.O., Lannfelt, L. (2001). Increased risk for
frontotemporal dementia through interaction between tau
polymorphisms and apolipoprotein E epsilon 4. Neuroreport, 12 (5),
905-909.
Inglis, W.L., Olmstead, M.C., Robbins, T.W. (2001). Selective
deficits in attentional performance on the 5-choice serial reaction
time task following pedunculopontine tegmental nucleus lesions.
Behavioral brain research, 123 (2), 117-131.
Ishikawa, A., Nakamura, S. (2003). Convergence and interaction of
hippocampal and amygdalar projections within the prefrontal cortex
of the rat. Journal of neuroscience, 23 (31), 9987-9995.
Ishikawa, A., Takahashi, H., Tanaka, H., Hayashi, T., Tsuji, S.
(1997). Clinical features of familial diffuse Lewy body disease.
European neurology, 38 (Suppl):34-38.
Iwai, A., Yoshimoto, M., Masliah, E., Saitoh, T. (1995). Non-Abeta
component of Alzheimer’s disease amyloid (NAC) is amyloidogenic.
Biochemistry, 34,10139-10145.
Jaffe, A.B., Toran-Allerand, C.D., Greencard, P., Gandy, S.E.
(1994). Strogen regultes metabolism of Alzheimer amyloid b
precursor protein. Journal of biological chemistry, 269, 1306513068.
Janzing, J.G.E., Hooijer, C., Van ’t Hof, M.A., Zitman, F.G. (2002).
Depression in subjects with and without dementia: a comparison
using GMS-AGECAT. International journal of geriatric psychiatry,
17, 1-5.
Jellinger, K.A., Paulus, W., Wrocklage, C., Litvan, I. (2001). Effects
of closed traumatic brain injury and genetic factors on the
development of Alzheimer’s disease. European journal of neurology,
8(6), 707-710.
Jensen, P.H., Nielsen, M.S., Jakes, R., Dotti, C.G., Goedert, M.
(1998). Binding of alpha-synuclein to brain vesicles is abolished by
familial Parkinson’s disease mutation. Journal of biological
chemistry, 273. 26292-26294.
Jeste, D.V., Finkel, S.I. (2000). Psychosis of Alzheimer’s disease and
related dementias: diagnostic criteria for a distinct syndrome.
American journal of geriatric psychiatry, 8, 29-34.
Jeste, D.V., Wragg, R.E., Salmon, D.P., et al. (1992). Cognitive
deficits of patients with Alzheimer’s disease with and without
delusions. American journal of psychiatry, 149, 184-149.
Johnson, G.V., Hartigan, J.A. (1999). Tau protein in normal and
Alzheimer’s disease brain: an update. Journal of Alzheimers disease,
1 (4,5), 329-351.
Jost, B.C., Grossberg, G.T. (1996). The evolution of psychiatric
symptoms in Alzheimer’s disease: a natural history study. Journal of
the American geriatric society, 44, 1078-1081.
Junn, E., Mouradian, M.M. (2002). Human alpha-synuclein overexpression increases intracellular reactive oxygen species levels and
susceptibility to dopamine. Neuroscience letters, 320 (3), 146-150.
Kalaria, R.N., Premkumar, D.R., Pax, A.B., Cohen, D.L.,
Lieberburg, I. (1996). Production and increased detection of amyloid
beta protein and amyloidogenic fragments in brain microvessels,
meningeal vessels and choroid plexus in Alzheimer’s disease.
Molecular brain research, 35, 58-68.
Kanwisher, N., McDermott, J., Chun, M.M. (1997). The fusiform
face area: a module in human extrastriate cortex specialized for face
perception. Journal of neuroscience, 17, 4302-4311.
Kaplan, R.E., Saccuzzo, D.P. (2001). Psychological testing.
Principles, applications, and issues. Wadsworth /Thomson Learning.
Kar, S., Issa, A.M., Seto, D., Auld, D.S., Collier, B., Quirion, R.
(1998). Amyloid beta-peptide inhibits high-affinity choline uptake
and acetylcholin release in rat hippocampal slices. Journal of
neurochemistry, 70 (5), 2179-2187.
Katz, D.I., Jeste, D.V., Mintzer, J.E., Clyde, C., Napolitano, J.,
Brechner, M. (1999). Comparison of risperidone and placebo for
psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a
115
randomized, double blind trial. Journal of clinical psychiatry, 60,
107-115.
cortical Lewy bodies and senile changes of varying degree – A new
disease? Clinical neuropathology, 3, 185-192.
Katzman, R., Galasko, D., Saitoh, T., Thal, L.J., Hansen, L. (1995).
Genetic evidence that the Lewy body variant is indeed a phenotypic
variant of Alzheimer's disease. Brain and cognition, 28,259-265.
Kosaka, K., Iseki, E., Odawara, T., Yamamoto, T. (1996). Cerebral
type of Lewy body disease. Neuropathologica, 16, 32-35
Katzman, R., Zhang, M.Y., Chen, P.J.et al. (1997). Effects of
apolipoprotein E on dementia and aging in the Shanghai Survey of
Dementia. Neurology, 49, 779-785.
Kaufer, D., Catt, K.E., Lopez, O.L., DeKovsky, S.T. (1998).
Dementia with Lewy bodies: respons of delirium-like features to
donepezil. Neurology, 51, 1512.
Kaufer, D. I. & Lewis, D. A. (1999). Frontal lobe anatomy and
cortical connectivity. I B. L. Miller & J. L. Cummings (Red), The
human frontal lobes: functions and disorders. New York: The
Guilford Press.
Kawanishi, C., Suzuki, K., Odawara, T., Iseki, E., Onishi, H.,
Miyakawa, T., Yamada,Y., Kosaka, K. (1996). Neuropathological
evaluation and apolipoprotein E gene polymorphism analysis in
diffuse Lewy body disease. Journal of the neurological science,
136,140-142.
Kawas, C., Gray, S., Brookmeyer, R., Fozard, J., and Zonderman, A.
(2000). Age-specific incidence rates of Alzheimer’s disease: The
Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurology, 54, 2072-2077.
Keane, J., Calder, A.J., Hodges, J.R., Young, A.W. (2002). Face and
emotion processing in frontal variant frontotemporal dementia.
Neuropsychologia, 40, 655-665.
Keene, J., Hope, T., Fairburn, C.G., Jacoby, R., Gedling, K., Ware,
C.J.G. (1999). Natural history of aggressive behaviour in dementia.
Kehoe, P., Wavrant- De Vrieze, F., Crook, et al., (1999). A full
genome scan for late-onset Alzheimer’s disease. Human molecular
genetics, 8, 237-245.
Kelly, J.F., Furukawa, K., Barger, S.W., Rengen, M.R., Mark, R.J.,
Blanc, E.M., Roth, G.S., Mattson, M.P. (1996). Amyloid betapeptide disrupts carbachol-induced muscarinic cholinergic signal
transduction in cortical neurons. Proceedings of the national
academy of science, 92 (13), 6753-6758.
Khachaturian, Z. S. (1985). Diagnosis of Alzheimer’s disease.
Archives of neurology, 42, 1097-1105.
Kim do, H., Payne, M.E., Levy, R.M., MacFall, J.R., Steffens, D.C.
(2002).APOE genotype and hippocampal volume change in geriatric
depression. Biological psychiatry, 51 (5), 426-429.
Klatka, L.A., Louis, E.D., Schiffer, R.B. (1996). Psychiatric features
in diffuse Lewy boy disease: a clinicopathologic study using
Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease comparison groups.
Neurology, 47, 1148-1152.
Klimek, V., Schenk, J.E., Han, H., Stockmeier, C.A., Ordway, G.A.
(2002). Dopaminerge abnormaliteter in amygdaloid nuclei in major
depression: a postmortem study. Biological psychiatry, 52 (7), 740748.
Koller, W.C., Glatt, S.L., Hubble, J.P., Paolo, A., Troster, A.I.,
Handler, M.S., Horvat, R.T., Martin,C., Schmidt, K., Karst, A.,
Wijsman, E.M., Yu, C-E., Schellenberg, G.D. (1995). Apolipoprotein
E genotypes in Parkinson's disease with and without dementia.
Annals of neurology, 37,242-245.
Kosaka, K., Yoshimura, M., Ikeda, K., Budka, H. (1984). Diffuse
type of lewy body disease: progressive dementia with abundant
Kral, V.A., Emery, O.B. (1989). Long-term follow-up of depressive
pseudodementia of the aged. Canadian journal of psychiatry, 34,
445-446.
Krishnan, K.R., Hays, J.C., Blazer, D.G. (1997). MRI-defined
vascular depression. American journal of psychiatry, 15 (44), 497501.
Krishnan, K.R. (2002). Biological risk factors in late life depression.
Biological psychiatry, 52 (3), 185-192.
Kruger, R., Kuhn, W., Muller, T., Woitalla,D., Graeber, M., Kosel,
S., Przuntek, H., Epplen, J.T., Schols, L., Reiss, O. (1998). Ala30Pro
mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson’s
disease. Nature Genetics, 18, 106-108.
Kørner, E.A. (2000). Depression hos ældre, fokus på diagnosen.
Statusartikel, maj nr.18
Lachs, M.S., Becker, M., Siegal, A.P., et al. (1992). Delusions and
behavioral disturbances in cognitively impaired elderly persons.
Journal of american geriatric society, 40, 768-773.
Lai, M.K.P., Lai, O.F., Keene, J., Esiri, M.M., Francis, P.T., Hope,
T., Chen, C.P.L.-H. (2001). Psychosis of Alzheimer’s disease is
associated with elevated muscarinic M2 binding in the cortex.
Neurology, 57, 805-811.
Langlais, P.J., Thal, L., Hansen, L., Galasko, D., Alford, M.,
Masliah, E. (1993). Neurotransmitters in basal ganglia and cortex of
Alzheimer's disease with and without Lewy bodies. Neurology,
43,1927-1934.
Lantos, P.L., Ovenstone, I.M., Johnson, J., Clelland, C.A., Roques,
P., Rossor, M.N. (1994). Lewy bodies in the brains of two members
of a family with the 717 (Val to Ile) mutation of the amyloid
precursor protein gene. Neuroscience letters, 172,77-79.
Launer, L.J., Andersen, K. et al, (1999). the EURODEM Incidence
Research Group and Work Groups.
Rates and Risk Factors for Dementia and Alzheimer's disease:
Results from EURODEM pooled analyses.
Neurology January, 52:1
Lavoie, B., Parent, , A. (1990). Immunohistochemical study of the
serotonergic inntervation of the basal ganglia in the squirrel monkey.
Journal of comparative neurology, 299 (1), 1-16.
Lawlor, B.A., Radcliffe, J., Molchan, S.E. et al. (1994). A pilot
placebo-controlled study of trazodone and buspirone in Alzheimer's
disease. International of geriatric psychiatry, 9,55-59.
Leeuw, de, F.E., Groot, de, J.C., Gijn, van, J. (2001). Cerebral white
matter lesions in the elderly: vascular risk factors and cognitive
consequences. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde, 145 (43),
2067-2071.
Leeuw, de, F.E., Groot, de, J.C., Oudkerk, M., Witteman, J.C.,
Hofman, A., Gijn, van, J., Breteler, M.M. (2002). Hypertension and
cerebral white matter lesions in a prospective cohort study. Brain,
125 (pt. 4), 765-772.
Lehmann, D.J., Johnston, C., Smith, A.D. (1997). Synergy between
the genes for butyrylcholinesterase K variant and apolipoprotein E4
in late onset confirmed Alzheimer's disease. Human molecular
genetics, 6,1933-1936.
116
Leroi, I., Voulgari, A., Breitner, J.C., Lyketsos, C.G. (2003). The
epidemiology of psychosis in dementia. American journal of
geriatric psychiatry, 11(1), 83-91
Levy, M.A., Burgio, L.D., Sweet, R., Bonino, R., Janosky, J., Perel,
J.A. (1994). Trial of buspirone for the control of disruptive behaviors
in community-dwelling patients with dementia. International journal
of geriatric psychiatry, 9, 841-848.
Levy, M.L., Cummings, J.L., Fairbanks, L.A., et al. (1996).
Longitudinal assessment of symptoms of depression, agitation, and
psychosis in 181 patients with Alzheimer’s disease. American
Levy, E., Lopez-Otin, C., Ghiso, J., Geltner, D., Frangione, B.
(1989). Stroke in Icelandic patients with hereditary amyloid
angiopathy is related to a mutation in the cystatin C gene, an
inhibitor of cysteine proteases. The journal of experimental
medicine, 169 (5), 1771-1778.
Levy, M.L., Miller, B.L., Cummings, J.L., Fairbanks, L.A., Craig, A.
(1996). Alzheimer disease and frontotemporal dementias: behavioral
distinctions. Archives of neurology, 53, 687-690.
Lewy, F.H. (1912). Paralysis agitans, in Handbuch der neurologie,
edited by Lawandowsky M. Berlin, Springer-Verlag, pp. 920-958.
Lichter, D.G., Cummings, J.L.: Introduction and overview I:
Frontal-subcortical circuits in psychiatric and neurological disorder.
Lichter, D.G., Cummings, J.L. (eds). The Guilford Press. 2001
Lippa, C.F., Fujiwara, H., Mann, D.M., Giasson, B., Baba, M.,
Schmidt, M.L., Nee Le, O.C., Pollen, D.A., St.George-Hyslop, P.,
Ghetti, B., Nochlin, D., Bird, T.D.,Cairns, N.J., Lee, V.M., Iwatsubo,
T., Trojanowski, J.Q. (1998). Lewy bodies contain altered alphasynuclein in brains of many familial Alzheimer’s disease patients
with mutations in presenilin and amyloid precursor protein genes.
American journal of pathology, 1365-1370.
Lippa, C.F., Schmidt, M.L., Lee, V.M., Trojanowski, J.Q. (1999).
Antibodies to alpha-synuclein detect Lewy bodies in many Down’s
syndrom brains with Alzheimer’s disease. Neurology, 45, 353-357.
Lippa, C.F., Smith, T.W., Nee, L., Robitaille, Y., Crain, B., Dickson,
D., Pulaski-Salo, D., Pollen, D.A. (1995). Familial Alzheimer’s
disease and cortical Lewy bodies. Is there a genetic susceptibility
factor? Dementia, 6, 97-103.
Liu, C.Y., Fuh, J.L., Teng, E.L., Wang, S.J., Wang, P.N., Yang,
Y.Y., Liu, H.C. (1999). Depressive disorders in Chinese patients with
Alzheimer’s disease. Acta psychiatrica scandinavica, 100 (6), 451455.
Liu, C.K., Miller, B.L., Cummings, J.L., Mehringer, C.M., Goldberg,
M.A., Howng, S.L., Benson, D.F. (1992). A quantitative MRI study
of vascular dementia. Neurology, 42, 138-143.
Lobo, A., Launer, L.J., Fratiglioni, L., Andersen, K., Di Carlo, A.,
Breteler, M.M., Copeland, J.R.M., Dartiques, J.F., Jagger, C.,
Martinez-Lage, J., Soininen, H., Hofman, A. (2000). Prevalens of
dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of
populations-based cohorts. Neurology, 54, S4-S9.
Louis, E.D., Klatka, L.A., Liu, Y., Fahn, S. (1997). Comparison of
extrapyramidal features in 31 pathologically confirmed cases of
diffuse Lewy body disease and 34 pathologically confirmed cases of
Parkinson’s disease. Neurology, 48 (2), 376-380.
Lopez, O.L., Kaufer, D., Reiter, C.T., Carra, J., DeKosky, S.T.,
Palmer, A.M. (1996). Relationship between CSF neurotransmitter
metabolites and aggressive behavior in Alzheimer's disease.
European journal of neurology, 3,153-155.
Lopez, O.L., Litvan, I., Catt, K.E., Stowe, R., Klunk, W., Kaufer,
D.I., Becker, J.T., DeKosky, S.T. (1999). Accuracy of four clinical
diagnostic criteria for the diagnosis of neurodegenerative dementias.
Neurology, 53 (6), 1292-1299.
Lopez, O.L., Smith, G., Becker, J.T., Meltzer, C.C., DeKosky, S.T.
(2001). The psychotic phenomenon in probable Alzheimer's disease:
a positron emission tomography study. Journal of neuropsychiatry
and clinical neuroscience; 13(1), 50-55.
Lopez, O.L., Wisniewski, S.R., Becker, J.T., Boller, F., DeKosky,
S.T. (1999). Psychiatric medication and abnormal behavior as
predictors of progression in probable Alzheimer disease. Archives of
neurology, 56, 1266-1272.
Lopez, O.L., Zivkovic, S., Smith, G., Becker, J.T., Meltzer, C.C.,
DeKosky, S.T. (2001). Psychiatric symptoms associated with
cortical-subcortical dysfunction in Alzheimer's disease. Journal of
neuropsychiatry and clinical neuroscience, 13(1), 56-60.
Lopez, O.L., Becker, J.T., Sweet, R.A., Klunk, W., Kaufer, D.I.,
Saxton, J., Habeych, M., DeKosky, S.T. (2003). Psychiatric
symptoms vary with the severity of dementia in probable
Alzheimer’s disease. Journal of neuropsychiatry and clinical
neuroscience, 15 (3), 346-353.
Lotharius, J., Brundin, P. (2002). Impaired dopamine storage
resulting from alpha-synuclein mutations may contribute to the
pathogenesis of Parkinson’s disease. Human molecular genetics,
11(20), 2395-2407.
Louis, E.D., Klatka, L.A., Lui,Y., Fahn, S. (1997). Comparison of
extrapyramidal features in 31 pathologically confirmed cases of
diffuse Lewy body disease and 34 pathologically confirmed cases of
Parkinson's disease. Neurology, 48,376-380.
Luis, C.A., Barker, W.W., Gajaraj, K., Harwood, D., Petersen, R.,
Kashuba, A., Waters, C., Jimison, P., Pearl, G., Petito, C., Dickson,
D., Duara, R. (1999). Sensitivity and specificity of three clinical
criteria for dementia with Lewy bodies in an autopsy-verified
sample. International journal of geriatric psychiatry, 14(7), 526-533.
Luis, C.A., mittenberg, W., Gass, C.S., Duara, R. (1999). Diffuse
Lwey body disease: clinical, pathological and neuropsychological
review. Neuropsychological review, 9, 137-150.
Lund and Manchester Groups. (1994). Clinical and
neuropathological criteria for frontotemporal dementia. Journal of
neurology, neurosurgery and psychiatry, 57, 416-418.
Lyketsos, C.G., Lopez, O., Jones, B., Fitzpatrick, A.L., Breitner, J.,
DeKosky, S. (2002). Prevalence of neuropsychiatric symptoms in
dementia and mild cognitive impairment: results from the
cardiovascular health study. JAMA, 288(12),1475-1483.
Lyketsos, C.G., Olin, J. (2002). Depression in Alzheimer’s disease:
overview and treatment. Biological psychiatry, 52 (3), 243-252.
Lyketsos, C.G., Sheppard, J.M., Steinberg, M., Tschanz, J.A.,
Norton, M.C., Steffens, D.C., Breitner, J.C. (2001). Neuropsychiatric
disturbance in Alzheimer’s disease clusters into three groups: the
Cache County study. International journal of geriatric psychiatry, 16
(11), 1043-1053.
Lyketsos, C.G., Steele, C., Galik, E., et al. (1999). Physical
aggression in dementia patients and its relationship to depression.
American journal of psychiatry, 156, 66-71.
Lyketsos, C.G., Tune, L.E., Pearlson, G., Steele, C. (1996). Major
depression in Alzheimer’s disease. An interaction between gender
and family history. Psychosomatics , 37 (4), 380-384.
117
Lyness, J.M., Pearson, J.L., Lebowitz, B.D., Kupfer, D.J. (1994).
Age at onset of late-life fdepression. American journal of geriatric
psychiatry, 2, 4-8.
Madhusoodanan, S., Sinha, S., Brenner, R., Gupta, S., Bogunovic, O.
(2001). Use of olanzapine for elderly patients with psychotic
disorders: a review. Annals of clinical psychiatry, 13 (4), 201-213.
Mayeux, R., Lee, J.H., Romas, S.N., Mayo, D., Santana, V.,
Williamson, J., Ciappa, A., Rondon, H.Z., Estevez, P., Lantigua, R.,
Medrano, M., Torres, M., Stern, Y., Tycko, B., Knowles, J.A. (2002).
Chromosome-12 mapping of late-onset Alzheimer disease among
Caribbean Hispanics. The american journal of human genetics, 70
(1), 237-243.
Madsen, A.M., Lomholt, R.K., Djernes, J.K. (2002). Diagnosis and
treatment of Lewy body dementia. Ugeskrift for læger, 164 (18),
2383-2386).
Mayeux, R., Ottman, R., Maestre, G., Ngai, C., Tang, M.X.,
Ginsberg, H., Chun, M., Tycko, B., Shelanski, M. (1995). Synergistic
effects of traumatic head injury and apolipoprotein-epsilon 4 in
patients with Alzheimer’s disease. Neurology, 45, 555-557.
Mann, D.M., McDonagh, A.M., Snowden, J., Neary, D., PickeringBrown, S.M. (2000). Molecular classification of the dementias.
Lancet, 2000,335-626.
McCarron, M.O., Nicoll, J.A. (2000). Apolipoprotein E genotype and
cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. Annals of the New
York academy of sciences, 903, 176-179.
Mann, D.M.A., South, P.W., Snowden, J.S., Neary, D. (1993).
Dementia of frontal lobe type: neuropathology and
immunohistochemistry. Journal of neurology, neurosurgery and
McCarthy, G., Puce, A., Gore, J.C. et al. (1997). Face-specific
processing in the human fusiform gyrus. Journal of cognitive
neuroscience, 9, 605-610.
Marder, K., Maestre, G., Cote, L., Mejia, H., Alfaro, B., Halim, A.,
Tang, M., Tycko, B., Mayeux, R. (1994). The apolipoprotein e4
allele in Parkinson's disease with and without dementia. Neurology,
44,1330-1331.
Marin, R.S. (1991). Apathy: a neuropsychiatric syndrome. Journal of
Marin, R.S. (1996). Apathy, concept, syndrome, neural mechanisms,
and treatment. Seminars in clinical neuropsychiatry, 1, 304-314.
Marin, R.S. (1997). Differential diagnosis of apathy and related
disorders of diminished motivation. Psychiatric annals, 27, 30-33.
Marin, D.B., Breuer, B., Marin, M.L., et al. (1998). The relationship
between apolipoprotein E, dementia, and vascular illness.
Atherosclerosis, 140, 173-180.
Martinoli, M.G., Trojanowski, J.Q., Schmidt, M.L., Arnold, S.E.,
Fujiwara, T.M., Lee, V.M., Hurtig, H., Julien, J.P., Clark, C. (1995).
Association of apolipoprotein epsilon 4 allele and neuropathological
findings in patients with dementia. Acta Neuropathologica, 90,239243.
Marui, W., Iseki, E., Nakai, T., Miura, S., Kato, M., Ueda, K.,
Kosaka, K. (2002). Progression and staging of Lewy pathology in
brains from patients with dementia with Lewy bodies. Journal of the
neurological sciences, 195(2), 153-159.
Masliah, E., Rockenstein, E., Veinbergs, I., Sagara, Y., Mallory, M.,
Hashimoto, M., Mucke, L. (2001). beta-amyloid peptides enhance
alpha-synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic
mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
Proceedings of the national academy of science, 98 (21), 1224512250.
Mattila, P.M., Roytta, M., Torikke, H., et al. (1998). Cortical Lewy
bodies and Alzheimer-type changes in patients with Parkinson’s
disease. Acta neuropathologica, 95, 576-582
Mayberg, H.S., Brannan, S.K., Mahurin, R.K., Jerabek, P.A.,
Brickman, J.S., Tekell, J.L., Silva, J.A., McGinnis, S., Glass, T.G.,
Martin, C.C., Fox, P.T. (1997). Cingulate function in depression: a
potential predictor of treatment response. Neuroreport, 8 (4), 10571061.
Mayeux, R., Denaro, J., Hemenegildo, N., Marder, K., Tang, M.X.,
Cote, L.J., Stern, Y. (1992). A population-based investigation of
Parkinson’s disease with and without dementia. Relationship to age
and gender. Archives of neurology, 49 (5), 492-497.
McIntyre, C.K., Power, A.E., Roozendaal, B., McGaugh, J.L. (2003).
Role of the basolateral amygdala in memory consolidation. Annals of
the New York academy of sciences, 985, 273-293.
McKeith, I., Fairbairn, A., Perry, R., Thompson, P., Perry, E. (1992).
Neuroleptic sensitivity in patients with senile dementia of Lewy body
type. British Medical Journal, 305, 673-678.
McKeith, I.G., Galasko, D., Kosaka, K., Perry, E.K., Dickson, D.W.,
Hansen, L.A., et al. (1996). Consensus guidelines for the clinical and
pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of
the consortium on DLB international workshop. Neurology, 47,
1113-1124.
McKeith, I.G., Ince, P., Jaros, E.B., Fairbairn, A., Ballard, C., Grace,
J., Morris, C.M., Perry, R.H. (1998). What are the relations between
Lewy body disease and AD?. Journal of neural transmission suppl,
54, 107-116.
McKhann, G.M., Drachman, D., Folstein, M. et al. (1984). Clinical
diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA. A
work group department of health and human services task force on
Alzheimer’s disease. Neurology, 34, 393-944.
McPherson, S., Fairbanks, L., Tiken, S., Cummings, J.L., BackMadruga, C. (2002). Apathy and executive function in Alzheimer’s
disease. Journal of the international neuropsychological society, 8
(3), 373-381.
McShane, R., Gedling, K.,Keen, J., Fairburn, C., Jacoby, R., Hope,
T. (1998). Getting lost in dementia: a longitudinal study of a
behavioral symptom. International psychogeriatrics, 10 (3), 253-260.
McShane, R., Gedling, K., Reading, M., McDonald, B., Esiri, M.M.,
Hope, T. (1995), Prospective study of relations between cortical
Lewy bodies poor eyesight and hallucinations in Alzheimer's disease.
Journal of neurology neurosurgery and psychiatry, 59,185-188.
Mega, M.S., Cummings, J.L. (1994). Frontal subcortical circuits and
neuropsychiatric disorders. Journal of neuropsychiatry and clinical
neuroscience, 6, 358-370.
Mega, M.S., Cummings, J.L., Fiorello, T., Gornbein, J. (1996). The
spectrum of behavioral changes in Alzheimer’s disease. Neurology,
46, 130-135.
Mehta, K.M., Ott, A., Kalmijn, S. (1999). Head trauma and risk of
dementia and Alzheimer’s disease. Neurology, 53, 1959-1962.
Meltzer, C.C., Price, J.C., Mathis, C.A., Greer, P.J., Cantwell, M.N.,
Houck, P.R., Mulsant, B.H., Ben-Eliezer, D., Lopresti, B., DeKosky,
S.T., Reynolds, C.F. 3rd. (1999). PET imaging of serotonin type 2A
receptors in late-life neuropsychiatric disorders. American journal of
118
psychiatry,156(12),1871-1878.
Mendez, M., Martin, R., Smyth, K.A., et al. (1990). Psychiatric
symptoms associated with Alzheimer’s disease. Journal of
Mendez, M.F., Martin, R.J., Smyth, K.A., Whitehouse, P.J. (1992).
Disturbances of person identification in Alzheimer's disease: A
retrospective study. Journal of nervous and mental disease,180, 94–
96.
Mendez, M.F., Perryman, K.M., Miller, B.L., Cummings, J.L.
(1999). Behavioral differences between frontotemporal dementia and
Alzheimer’s disease: a comparison on the BEHAVE-AD rating scale.
International psychogeriatrics, 10 (2), 155-162.
Mendez, M.F., Perryman, K.M., Miller, B.L., Swart, J.R., Cummings,
J.L. (1997). Compulsive behaviours as presenting symptoms of
frontotemporal dementia. Journal of geriatric psychiatry and
neurology, 10,154-157.
Mendez, M.F., Selwood, A., Mastri, A.R., et al. (1993). Pick’s disease
versus Alzheimer’s disease: a comparison of clinical characteristics.
Neurology, 43, 289-292.
Menschik, E.D., Finkel, L.H. (1999). Modulation of hippocampal CA3
pyramidal cell function by acetylcholine and amyloid beta-peptide in a
biophysical model. Society for neuroscience Abstracts 29. The 29th
Annual meeting of the society for neuroscience, Miami Florida, october
23-28.
Merello, M., Starkstein, S., Nouzeilles, M.I., Kuzis, G., Leiguarda, R.
(2001). Bilateral pallidotomy for treatment of Parkinson’s disease
induced corticobulbar syndrome and psychic akinesia avoidable by
globus pallidus lesion with contralateral stimulation. Journal of
neurology neurosurgery og psychiatry, 71 (5), 611-614.
Mesulam, M.M. Patterns in behavioral neuroanatomy: association
areas, the limbic system, and hemispheric specialization. I Mesulam
M-M, ed. Behavioral neurology. Philadelphia, F.A. Davis Company,
1985, 1-70.
Metter, E.J., Wilson, R.S.: Vascular dementias. I R.W. Parks, R.F.
Zec, & R.S. Wilson (eds). Neuropsychology of Alzheimer’s disease
and other dementias. New York: Oxford University Press, 1993.
Meyer, J.S., Obara, K., Muramatsu, K (1993). Diaschisis.
Neurological research, 15, 361-366.
Migliorelli, R., Tesón, A., Sabe, L., Petracchi, M., Leiguarda, R.,
Starkstein, S.E. (1995). Prevalance and correlates of dysthymia and
major depression among patiens with Alzheimer’s disease. American
Migneco, O., Benoit, M., Koulibaly, P.M., Dygai, I., Bertogliati, C.,
Desvignes, P., Robert, P.H., Malandain, G., Bussiere, F., Darcourt, J.
(2001). Perfusion brain SPECT and statistical parametric mapping
analysis indicate that apathy is a cingulate syndrome: a study in
Alzheimer's disease and nondemented patients. Neuroimage,
13(5),896-902.
Miller, B.L., Darby, A., Benson, D.F., Cummings, J.L., Miller, M.H.
(1997). Aggressive, socially disruptive and antisocial behaviour
associated with fronto-temporal dementia. British joutnal of
and participating CERAD neuropathologists (1991). The consortium
to establish a registry of Alzheimer's disease (CERAD) Part II.
Standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimer's
disease. Neurology, 41,479-486.
Moffat, S. D., Szekely, C.A., Zonderman, A.B., Kabani, N.J.,
Resnick, S.M. (2000). Longitudinal change in hippocampal volume
as a function of apolipoprotein E genotype. Neurology, 55, 134-136.
Monteira, I.M., Boksay, I., Auer, S.R., Torossian, C., Ferris, S.H.,
Reisberg, B. (2001). Addition of a frequency-weighted score to the
Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale: the
Behave-AD-FW: methodology and reliability. European psychiatry,
jan 16 supplement 1: 5s-24s.
Morecraft, R.J., Geula, C., Mesulam, M.M. (1993). Architecture of
connectivity within a cingulfronto-parietal neurocognitive network.
Archives of neurology,50,279-284.
Mori, E., Shimomura, T., Fujimori, M., Hirono, N., Imamura, T.,
Hashimoto, M., Tanimukai, S., Kazui, H., Hanihara, T. (2000).
Visuoperceptual impairment in dementia with Lewy bodies. Archives
of neurology, 57, 489-493.
Moroney, J.T., Tang, M.X., Berglund, L. et al. (1999). Low-density
lipoprotein cholesterol and the risk of dementia with stroke. JAMA,
282, 254-260.
Morris, J. C. (1994). Differential diagnosis of Alzheimer’s disease.
Clinics in geriatric Medicine, Alzheimer’s Disease update, 10, 257276.
Morris JC (1997). Clinical dementia rating: a reliable and valid
diagnostic and staging measure for dementia of the Alzheimer type.
International psychogeriatrics, 9 Suppl 1:173-176; diskussion 177178.
Mortensen, E.L. (1998). Udenlandske test på dansk grund. Psykolog
Nyt, 6, 19-25.
Mortensen, E.L., Gade, A (1993). On the relation between
demographic variables and neuropsychological test performance.
Scandinavian journal of psychology, 34, 305-317.
Mucke, L., Masliah, E., Yu, G.Q., Mallory, M., Rockenstein, E.M.,
Tatsuno, G., Hu, K., Kholodenko, D., Johnson-Wood, K.,
McConlogue L. (2000). High-level neuronal expression of aβ 1-42 in
wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice:
synaptotoxicity without plaque formation. Journal of neuroscience,
20,4050-4058.
McConlogue, L. (2000). High-level neuronal expression of abeta 142 in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice:
synaptotoxicity without plaque formation. Journal of neuroscience,
20 (11), 4050-4058.
Mukaetova-Ladinska, E.B., Harrington, C.R., Xuereb, J., et al
(1995): Treating Alzheimer’s and other dementias. I: Treating
Alzheimer’s and Other Dementias. Edited by Ber-gener M, Finkel SI.
New York, Springer, side 57–80.
Mummery, C.J., Patterson, K., Wise, R.S.J., et al. (1999). Disrupted
temporal connections in semantic dementia. Brain, 122, 61-73.
Munoz, D., Feldman, H. (2000). Causes of Alzheimer’s disease.
CMAJ, 162, 65-72.
Miller, B.L., Ikonte, C., Ponton, M., et al. (1997). A study of the
Lund-Manchester research criteria for frontotemporal dementia:
clinical and single photon emission CT correlations. Neurology, 48,
937-942.
Murgatroyd, C., Pettryman, R. (2001). An investigation of visual
hallucinosis and visual sensory status in dementia. International
Mirra, S.S., Heyman, A., McKeel, D., Sumi, S.M., Crain, B.J.,
Brownlee, L.M., Vogel, F.S., Hughes, J.P., van Belle, G., Berg, L.,
Myers, A., Holmans, P., Marshall, H., Kwon, J., Meyer, D., Ramic,
D., Shears, S., Booth, J., DeVrieze, F. W., Crook, R., Hamshere, M.,
119
Abraham, R., Tunstall, N., Rice, F., Carty, S., Lillystone, S., Kehoe,
P., Rudrasingham, V., Jones, L., Lovestone, S., Perez-Tur, J.,
Williams, J., Owen, M. J., Hardy, J., and Goate, A. M. (2000).
Susceptibility locus for Alzheimer's disease on chromosome 10.
Science, 290, 2304-2305.
Naarding, P., de Koning, I., van Kooten, F., Dippel, D.W.J., Janzing,
J.G.E., van der Mast, R.C., Koudstaal, P.J. (2003). Depression in
vascular dementia. International journal of geriatric psychiatry, 18,
325-330.
Nacmias, B., Tedde, A., Forleo, P., Piacentini, S., Guarnieri, B.M.,
Bartoli, A., Ortenzi, L., Petruzzi, C., Serio, A., Marcon, G., Sorbi, S.
(2001). Association between 5-HT(2A) receptor polymorphism and
psychotic symptoms in Alzheimer's disease. Biological psychiatry,
50(6),472-475.
National Institue on Aging and Reagan Institute Working Group on
Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of
Alzheimer's Disease (1997). Consensus recommendations for the
postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiology of aging
18 (Suppl), S1-2.
Neary, D.: Frontotemporal dementia. I: O’Brien, J., Ames, D.,
Burns, A.: Dementia (2nd edition), 2000.
Neary, D., Snowden, J.S. (1996). Frontotemporal dementia:
nosology, neuropsychology, and neuropathology. Brain and
cognition, 31: 176-187
Neary, D., Snowden J.S., Gustafson, L., et al. (1998). Frontotemporal
lobar degeneration. A consensus on clinical diagnostic criteria.
Neurology. 51: 1546-1554.
Nebes, R.D., Reynolds, C.F. 3rd, Boada, F., Meltzer, C.C., Fukui,
M.B., Saxton, J., Halligan, E.M., DeKosky, S.T. (2002).
Longitudinal increase in the volume of white matter hyperintensities
in late-onset depression. International journal of geriatric psychiatry,
17(6),526-530.
Newman, SC. (1999). The prevalence of depression in Alzheimer's
disease and vascular dementia in a population sample. Journal of
affective disorders, 52(1-3),169-176
Nielsen, A.S., Waldemar, G., & Jørgensen, O.S. (1998). Alzheimers
sygdom - ætiologi og patogenese. Ugeskrift for Læger, 3193-3197.
O’Brien, J., Desmond, P., Ames, D., Schweitzer, I., Harrigan, S.,
Tress, B. (1996). A magnetic resonance imaging study of white
matter lesions in depression and Alzheimer’s disease. British journal
of psychiatry, 168 (4), 477-485.
Ohkura, T., Teshima, Y., Isse, K. et al. (1995). Estrogen increases
cerebral and cerebellar blood flows in postmenopausal women.
Menopause, 2, 13-18.
Okada, K., Kobayashi, S., Yamagata, S., Takahashi, K., Yamaguchi,
S. (1997). Poststroke apathy and regional cerebral blood flow.
Stroke, 28, 2437- 2441.
Olichney, J.M., Galasko, D., Salmon, D.P., Hofstetter, C.R., Hansen,
L.A., Katzman, R., Thal, L.J. (1998). Cognitive decline is faster in
Lewy body variant than in Alzheimer’s disease. Neurology, 51, 351357.
Olichney, J.M., Hansen, L.A., Galasko, D., Saitoh, T., Hofstetter,
C.R., Katzman, R. (1996). The apolipoprotein E epsilon 4 allele is
associated with increased neuritic plaques and cerebral amyloid
angiopathy in Alzheimer's disease and Lewy body variant.
Neurology, 47,190-196.
Olson, J.M., Goddard, K.A., Dudek, D.M. (2001). The amyloid
precursor protein locus and very-late-onset Alzheimer disease.
American journal of human genetics, 69 (4), 895-898.
Olson, J.M., Goddard, K.A., Dudek, D.M. (2002). A second locus for
very-late-onset Alzheimer disease: a genome scan reveals linkage to
20p and epitasis between 20p and the amyloid precursor protein
region. American journal of human genetics, 71 (1), 154-161.
Ott, A., Breteler, M.M., van Harskamp, F., Stijnen, T., Hofman, A.
(1998). Incidence and risk of dementia. The Rotterdam study.
American journal of epidemiology, 147(6), 574-580.
Ott, B.R., Lapane, K.L., Gambassi, G. (2000). Gender differences in
the treatment of behavior problems in Alzheimer’s disease.
Neurology, 54, 427-432.
Ott, A., Stolk, R.P., van Harskamp, F., Pols, H.A.P., Hofman, A.,
Breteler, M.M.B. (1999). Diabetes mellitus and the risk of dementia:
the Rotterdam study. Neurology, 53 (9), 1937-1942.
Ott, B.R., Tate, C.A., Gordon, N.M., Heindel, W.C.(1996). Gender
differences in the behavioral manifestations of Alzheimer's disease.
Journal of american geriatric society ,44,583-587.
Palfreyman, M.G., Schmidt, C.J., Sorensen, S.M., Dudley, M.W.,
Kehne, J.H., Moser, P., Gittos, M.W., Carr, A.A. (1993).
Electrophysiological, biochemical and behavioral evidence for 5HT2 and 5-HT3 mediated control of dopaminergic function.
Psychopharmacology, 112 (1 suppl), S60-S67.
Papka, M, Rubio, A., Schiffer, R.B. (1998). A review of Lewy body
disease, an emerging concept of cortical dementia. Journal of
Pasquier, F., Lebert, F., Lavenu, I., Petit, H. (1998). Diagnostic
clinique des démences fronto-temporales. Revue neurologique, 154,
217-223.
Paquier, F., Leys, D. (1997). Why are stroke patients prone to
develop dementia. Journal of neurology, 135, 135-142.
Pasquier, F., leys, D., Scheltens, P. (1998). The influence of
coincidental vascular pathology on symptomatology and course of
Alzheimer’s disease. Journal of neural transmission, suppl. 54, 117127.
Patterson, M.B., Schnell, A.H., Martin, R.J., Mendez, M.F., Smyth,
K.A., Whitehouse, P.J. (1990). Assessment of behavioral and
affective symptoms in Alzheimer’s disease. Journal of geriatric
psychiatry and neurology, 3, 21-30.
Paulsen, J.S., Ready, R.E., Stout, J.C., Salmon, D.P., Thal, L.J.,
Grant, I., Jeste, D.V. (2000). Neurobehaviors and psychotic
symptoms in Alzheimer’s disease. Journal of international
neuropsychological society, 6 (7), 815-820.
Paulsen, J.S., Stout, J.C., DeLaPena, J. et al. (1996). Frontal
behavioral syndromes in cortical and subcortical dementia.
Assessment, 3, 327-337.
Paulsen, J.S., Salmon, D.P., Thal, L.J., Romero, R., WeissteinJenkins, C., Galasko, D., Hofstetter, C.R., Thomas R, Grant I, Jeste
DV. (2000). Incidence of and risk factors for hallucinations and
delusions in patients with probable AD. Neurology, 54(10), 19651971.
Paus,T. (2001). Primate anterior cingulate cortex: where motor
control, drive and cognition interface. Nature review neuroscience, 2,
417-424.
Pearson, J.L., Teri, L., Reifler, B.V., Raskind, M.A. (1989).
Functional status and cognitive impairment in Alzheimer's patients
with and without depression. Journal of the american geriatric
society, 37(12),1117-1121.
120
Pedro-Botet, J., Senti, M., Nogues, X. et al (1992). Lipoprotein and
apolipoprotein profile in men with ischemic stroke: role of
lipoprotein (a), triglyceride-rich lipoproteins, and apolipoprotein E
polymorphism. Stroke, 23, 1556-1562.
Peila, R., Rodriguez, B.L., Launer, L.J.; Honolulu-Asia aging study
(2002). Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and
related pathologies: The Honolulu aging study. Diabetes, 51(4),
1256-1262.
Pericak-Vance, M.A., Grubber, J., Bailey, L.R. et al., (2000).
Identification of novel genes in late-onset Alzheimer’s disease.
Experimental gerontology, 35, 1343-1352.
Perry, E., Ballard, C., Spurden, D., Cheng, A., Johnson, M.,
McKeith, I., Piggott, M., Perry, R. (1998). Cholinergic systems in the
human brain: psychopharmacology and psychosis. Alzheimer’s
disease review, 3, 117-124.
Perry, E.K., Haroutunian, V., Davis, K.L., Levy, R., Lantos, P.,
Eagger, S., Honavar, M., Dean, A., Griffiths, M., McKeith, I.G.,
Perry, R.H. (1994). Neocortical cholinergic activities differeniate
Lewy body dementia from classical Alzheimer’s disease.
Neuroreport, 55, 1454-1456.
Perry, E.K., Marshall, E., Kerwin, J., et al. (1990). Evidence of a
monoaminergic-cholinergic imbalance related to visual hallucination
in Lewy body dementia. Journal of neurochemistry,55(4),1454-1456.
Perry, E.K., Marshall, E., Perry, R.H., Irving, D., Smith, C.J.,
Blessed, G., Fairbairn, A.F. (1990). Cholinergic and dopaminergic
activities in senile dementia of Lewy body type. Alzheimer disease
and associated disorders, 4,87-95.
Peskind, E.R., Wilkinson, C.W., Petrie, E.C., Schellenberg, G.D.,
Raskind, M.A. (2001). Increased CSF cortisol in AD is a function of
APOE genotype. Neurology, 56 (8), 1094-1098.
Pohjasvaara, T., Erkinjuntti, T., Ylikoski, R. et al. (1998). Clinical
determinants of poststroke dementia. Stroke, 29, 75-81.
Polymeropoulos, M.H., Lavedant, C., Leroy, E., Ide, S.E., Dehejia,
A., Dutra, A., Pike, B., Root, H., Rubenstein, J., Boyer, R., Stenroos,
E.S., Chandrasekharappa, S., Athanassiadou, A., Papapetropulos, T.,
Johnson, W.G., Lazzarini, A.M., Duvoisin, R.C., Di Iorio, G., Golbe,
L.I., Nussbaum, R.L. (1997). Mutation in the alpha-synuclein gene
identified in families with Parkinson’s disease. Science, 276, 20452047.
Porter, V.R., Buxton, W.G., Fairbanks, L.A., Strickland, T.,
O’Connor, S.M., Rosenberg-Thomson, S., Cummings, J.F. (2003).
Frequency and characteristics of anxiety among patients with
Alzheimer’s disease and related dementias. Journal of clinical
neuropsychiatry and clinical neuroscience, 15 (2), 180-186.
Portera-Sánchez, A., Porta-Etessam, J.: Microvascular pathology in
vascular and related dementias i: Toole, J.F., Meyer, J.S., Rauch,
G.M., Lechner, H., Loeb, C. (eds). Vascular dementia. Futura
publishing company, inc. 2001
Proctor, A.W., Qurne, M., Francis, P.T. (1999). Neurochemical
features of frontotemporal dementia. Dementia and geriatric
cognitive disorders, 10, 80-84.
Proctor, A.W., Francis, P.T., Stratman, G.C., Bowen, D.M. (1992).
Serotonergic pathology is not widespread in Alzheimer patients
without prominent aggressive symptoms. Neurochemical research,
17, 917-922.
Pruchno, R.A., Resch, N.L. (1989). Aberrant behaviors and
Alzheimer’s disease: mental health effects on spouse caregivers.
Journal of gerontology: social science, 44, S177-182.
Pruchno, R.A., Resch, N.L. (1989). Husbands and wives of
caregivers: antecedents of depression and burden. The gerontologist,
29, 159-165.
Pfeifer, L.A., White, L.R., Ross, G.W., Petrovitch, H., Launer, L.J.
(2002). Cerebral amyloid angiopathy and cognitive function: the
HAAS autopsy study. Neurology, 58 (11), 1629-1634.
Rabins, P.V., Mace, N.L., Lucas, M.J. (1982). The impact of
dementia on the family. JAMA, 248, 333-335.
Phillips, M.L., Drevets, W.C., Rauch, S.L., Lane, R. (2003).
Neurobiology of emotion perception I: The neural basis of normal
emotion perception. Biological psychiatry, 54, 504-514.
Ramachandran, V.S. (1998). Consciousness and body image: lessons
from phantom limbs, Capgras syndrome and pain asymbolia.
Philosophical Transactions Royal Society, 353, 1851-1859.
Picard, N., Strick, P.L. (1996). Motor areas of the medial wall: a
review of their location and functional activation. Cerebral cortex, 6,
342-353.
Rankin, K.P., Kramer, J..H., Mychack, P., Miller, B.L. (2003).
Double dissociation of social functioning in frontotemporal
dementia. Neurology, 60 (2), 266-271.
Pick, A. (1892). Über die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur
Aphasie. Prager med wochenschr, 17, 165-167.
Rapoport, M.J., Reekkum, R. v., Freedman, M., Streiner, D., Simard,
M., Clarke, D., Cohen, T., Conn, D. (2001). Relationship of
psychosis to aggression, apathy and function in dementia.
Pick, A. (1903). Clinical studies. Brain, 26, 242-267.
Pickering-Brown, S.M., Owen, F., Isaacs, A., Snowden, J., Varma,
A., Neary, D., Furlong, R., Daniel, S.E., Cairns, N.J., Mann, D.M.
(2000). Apolipoprotein E epsilon 4 allele has no effect on age at
onset or duration of disease in cases of frontotemporal dementia with
pick- or microvacuolar-type histology. Experimental neurology, 163
(2), 452-456.
Piggott, M.A., Marshall, E.F., Thomas, N., Lloyd, S., Court, J.A.,
Jaros, E., Burn, D., Johnson, M., Perry, R.H., McKeith, I.G., Perry,
E.F. (1999). Striatal dopaminergic markers in dementia with Lewy
bodies, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: rostrocaudal
distribution. Brain, 122 (pt. 8), 1449-1468.
Plassman, B.L., Havlik, R.J., Steffens, D.C., Helms, M.J., Newman,
T.N., Drosdick, D., Phillips, C., Gau, B.A., Welsh-Bohmer, K.A.,
Burke, J.R., Guralnik, J.M., Breitner, J.C. (2000). Documented head
injury in early adulthood and risk of Alzheimer’s disease and other
dementias. Neurology, 55 (8), 1158-1166.
Reading, P.J., Luce, A.K., McKeith, I.G. (2001). Rivastigmine in the
treatment of parkinsonian psychosis and cognitive impairment:
preliminary findings from an open trial. Movement disorders, 16,
1171-1195.
Reed, B.R., Jagust, W.J., Coulter, L. (1993). Anosognosia in
Alzheimer’s disease: relationship to depression, cognitive function
and cerebral perfusion. Journal of clinical experimental
neuropsychology, 15, 231-244.
Reisberg, B., Auer, S.R., Monterio, I.M. (1986). Behavioral
pathology in Alzheimer’s disease (BEHAVE-AD) rating scale.
International psychogeriatrics, 8 (suppl.3), 301-308.
Reisberg, B., Borenstein, J., Salob, S.P., Ferris, S.H., Franssesn, E.,
Georgotas, A. (1987). Behavioral symptoms in Alzheimer's disease:
phenomenology and treatment. Journal of clinical psychiatry,
48(suppl 5),9-15.
121
Reisberg,B., Ferris,S.H., De Leon,M.J., & Crook,T. (1982). The
Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative
dementia. American journal of psychiatry, 139(9), 1136-1139
Rovner, B.W., Kafonek, S., Filipp, L., Lucas, M.J., Folstein, M.F.
(1986). Prevalence of mental illness in a community nursing home.
American journal of psychiatry, 143, 1446-1449
Reisberg,B., Ferris,S.H., Torossian, C.L., Kluger, A., Monteiro, I.
(1992). Pharmacologic treatment of Alzheimer’s disease: a
methodologic critique based upon current knowledge of
symptomatology and relevance for drug trials. International
psychogeriatrics, 4 (suppl. 1), 9-42.
Ruitenberg, A., Ott, A., van Swieten, J.C., Hofman, A., Breteler,
M.M. (2001). Incidence of dementia: does gender make a difference.
Neurobiology of ageing, 22 (4), 575-580.
Reisberg, B., Franssen, E.H., Sclan, S.G., Kluger, A., Ferris, S.H.
(1989). Stage specific incidence of potentially remediable behavioral
symptoms in aging and Alzheimer’s disease: a study of 120 patients
using the Behave-AD. Bulletin of clinical neuroscience, 54, 95-112.
Rigaud, A.S., Traykov, L., Caputo, L., Coste, J., Latour, F., Coudere,
R., Moulin, F., Boller, F., Forette, F. (2001). Association of the
apolipotrotein E epsilon 4 allele with late-onset depression.
Neuroepidemiology, 20 (4), 268-272.
Rinne, J.O., Laine, M., Kaasinen, V., Norvasuo-Heila, M.K., Nagren,
K., Helenius, H. (2002). Striatal dopamine transporter and
extrapyramidal symptoms in frontotemporal dementia. Neurology, 58
(10), 1489-1493.
Ritchie, K., Gilham, C., Ledesert, B., Touchon, J., Kotzki, P.O.
(1999). Depressive illness, depressive symptomatology and regional
cerebral blood flow in elderly people with sub-clinical cognitive
impairment. Age and ageing, 28(4),385-391.
Ritchie, K., Touchon, J. (1992). Heterogeneity in senile dementia of
the Alzheimer type: individual differences, progressive deterioration
or clinical sub-types? Journal of clinical epidemiology, 45(12), 13911398.
Rockwell, E., Jackson, E., Vilke, G. et al. (1994). A study of
delusions in a large cohort of Alzheimer’s disease patients. American
Rockwood, K. (2002). Vascular cognitive impairment and vascular
dementia. Journal of neurological sciences, 203-204, 23-27.
Rockwood, K., Bowler, J., Erkinjuntti, T., Hachinski, V., Wallin, A.
(1999). Subtypes of vascular dementia. Alzheimer disease and
associated disorders, 13, S59-63.
Róman, G.C., Royall, D.R. (1999). Executive control function: a
riational basis for the diagnosis of vascular dementia. Alzheimer
disease and associated disorders, 13, 69-80.
Román, G.C., Tatemichi, T.K., Erkinjuntti, T., Cummings, J.L.,
Masdeu, J.C., Garcia, J.H., Amaducci, L., Orgogozo, J.M., Brun, A.,
Hofman, A. (1993). Vascular dementia: diagnostic criteria for
research studies. Report on the NINDS-AIREN International
Workshop. Neurology, 43, 250-260.
Rosen, H.J., Gorno-Tempini, M.L., Goldman, W.P. et al. (2002).
Patterns of brain atrophy in frontotemporal dementia and semantic
dementia. Neurology, 58, 198-208.
Rosen, W.G., Mohs, R.C., Davis, K.L. (1984). A new rating scale for
Alzheimer's disease. American journal of psychiatry, 2, 52-59.
Rosenberg, C.K., Cummings, T.J., Saunders, A.M., Widico, C.,
McIntyre, L.M., Hulette, C.M. (2001). Dementia with lewy bodies
and Alzheimers disease. Acta neuropathologica (Berl), 102 (6), 621626.
Rosso, S.M. et al. (2003). Frontotemporal dementia in The
Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a
population-based study. Brain, 126, 2016-2022.
Ryden, M.B. (1988). Aggressive behavior in persons with dementia
who live in the community. Alzheimer disease and associated
disorders, 2, 342-55.
Saitoh, T. & Mook-Jung, I. (1996). Commentary: Is understanding
the Biological function of APP important in understanding
Alzheimer’s disease? Alzheimer’s disease review, 1, 30-36.
Sakai, K., Miyashita, Y. (1993). Memory and imagery in the
temporal lobe. Current opinion in neurobiology, 3, 166-170.
Salamone, J.D. (1994). The involvement of nucleus accumbens
dopamine in appetitive and aversive motivation. Behavioral brain
research, 61(2), 117-133.
Salmon, D.P., Galasko, D., Hansen, L.A., et al (1996).
Neuropsychological deficits associated with diffuse Lewy body
disease. Brain and cognition. 31, 148-165.
Samuel, W., Alford, M., Hofstetter, R. et al. (1997). Dementia with
Lewy bodies versus pure Alzheimer disease: differences in cognition,
neuropathology, cholinergic dysfunction, and synapse density.
Journal of neuropathology and experimental neurology, 56, 499-508.
Samuel, W., Crowder, R., Hofstetter, C.R., Hansen, L. (1997).
Neuritic plaques in the Lewy body variant of Alzheimer’s disease
lack paired helical filaments. Neuroscience letters, 223, 73-76.
Samuel, W., Galasko, D., Masliah, E., Hansen, L.A. (1996).
Neocortical Lewy body counts correlate with dementia in the Lewy
body variant of Alzheimer's disease. Journal of neuropathology and
experimental neurology, 55,44-52.
Sanides, F. (1969). Comparative architectonics of the neocortex of
mammals and their evolutionary interpretation. Annals of the New
York academy of science, 169, 404-423.
SantaCruz, K.S., Tasaki, C.S., Kim, R.C., Cotman, C.W. (2002).
Brainstem and cortical Lewy bodies in patients presenting clinically
with Alzheimer’s disease. Journal of alzheimers disease, 4 (1), 1117.
Schneider, L. (2000). Psychiatric and behavioral disturbances
associated with Alzheimers disease: are these valid targets for a
medication treatment claim? Alzheimer insights vol 6 (2), an
international educational newsletter.
Scott, W.K., Grubber, J.M., Conneally, P.M., Small, G.W., Hulette,
C.M., Rosenberg, C.K., Saunders, A.M., Roses, D., Haines, J.L.,
Pericak-Vance, M.A. (2000). Fine mapping of the chromosome 12
late-onset Alzheimer disease locus : potential genetic and phenotypic
heterogeneity. American journal of human genetics, 66 (3), 922932.
Seppi, K., Wenning, G.K., Jellinger, K., Luginger, E., Ransmayr, G.,
Chaudhuri, K.R., McKee, A., Verny, M., Daniel, S.E., Poewe, W.,
Litvan, I. (2000). Neurology, 54 (3), suppl 3: A391
Sergent, J., Ohta, S., Macdonald, B. (1992). Functional
neuroanatomy of face and object processing. A positron emission
tomography study. Brain, 115, 15-36.
Shader, R.I., Harmatz, J.S., Salzman, C., (1974). A new scale for
clinical assessment in geriatric populations: Sandoz Clinical
Assessment Geriatric (SCAG). Journal of American geriatric
society, 22, 819-830.
122
Shea, C., MacKnight, C., Rockwood, K. (1998). Donepezil for
treatment of Dementia with Lewy Bodies: a case series of nine cases.
International psychogeriatrics, 10, 229-238.
Sheikh, J. anxiety disorders I : Coffey, C.E., Cummings, J.L.:
Textbook of geriatric neuropsychiatry (2nd edition), 2000.
Sheikh J.I. and Yesavage J.A. (1986). Geriatric Depression Scale
(GDS): Recent Evidence and Development of a Shorter Version.
Clinical gerontology, 9, 165-173.
Sheline, Y.I., Sanghavi, M., Mintun, M.A., Gado, M.H. (1999).
Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in
medically healthy women with recurrent major depression. Journal
of neuroscience, 19, 5034-5043.
Sheline, Y.I., Wang, P.W., Gado, M.H., Csernansky, J.G., Vannier,
M.W. (1996). Hippocampal atrophy in recurrent major depression.
Proceedings of the national academy of science, 93, 3908-3913.
Shimomura, T., Mori, E., Yamashita, H., Imamura, T., Hirono, N.,
Hashimoto, M., Tanimukai, S., Kazui, H., Hanihara, T. (1998).
Cognitive loss in dementia with Lewy bodies and Alzheimer disease.
Archives of neurology, 55(12),1547-1552.
Shiozaki, K., Iseki, E., Uchiyama, H., Watanabe, Y., Haga, T.,
Kameyama, K., et al. (1999). Alterations of muscarinic
acetylchokline receptor subtypes in diffuse Lewy body disease:
relation to Alzheimer’s disease. Journal of neurology, neurosurgery
and psychiatry, 67, 209-213.
Simard, M.: The Mini-Mental State Examination: Strengths and
Weaknesses of a Clinical Instrument. The Canadian Alzheimer
Disease Review. 1998.
Simard, M., Reekum, R.v., Cohen, T. (2000). A review of the
cognitive and behavioral symptoms in dementia with Lewy bodies.
Journal of neuropsychiatry and clinical neuroscience, 12 (4), 425450).
Simons, M., Keller, P., Dichgans, J., Schulz, J.B. (2002). Cholesterol
and Alzheimer’s disease: is there a link? Neurology, 58 (7), 1135.
Simpson, S., Allen, H., Tomenson, B., Burns, A. (1999).
Neurological correlates of depressive symptoms in Alzheimer’s
disease and vascular dementia. Journal of affective disorders, 53 (2),
129-136.
Sinoff, G., Werner, P. (2003). Anxiety disorder and accompanying
subjective memory loss in the elderly as a predictor of future
cognitive decline. International journal of geriatric psychiatry, 18,
951-959.
Sjögren, M., Wallin, A., Edman, A. (1997). Symptomatological
characteristics distinguish between frontotemporal dementia and
vascular dementia with a dominant frontal lobe syndrome.
International journal of geriatric psychiatry, 12 (6), 656-661.
Skoog, I. (1994). Risk factors for vascular dementia: a review.
Dementia, 5, 137-144.
Small, B.J., Herlitz, A., Fratiglioni, L., Almkvist, O., Bäckman, L.
(1997). Cognitive predictors of incident Alzheimer’s disease: a
prospective longitudinal study. Neuropsychology, 11, 413-420.
Slade, P., Bentall, R.(1988). Sensory deception: a scientific analysis
of hallucinations. London: Croon Helm.
Slooter, A., Tang, M.X., van Duijn, C.M., Stern, Y., Ott, A., Bell, K.,
Breteler, M.M., Van Broeckhoven, C., Tatemichi, T.K., Tycko, B.,
Hofman, A., Mayeux, R. (1997). Apolipoprotein E epsilon4 and the
risk of dementia with stroke. A population-based investigation.
JAMA, 277 (10), 818-821.
Small, G.W., Rabins, P.V., Barry, P.B. et al. (1997). Diagnosis and
treatment of Alzheimer’s disease and related disorders: consensus
statement of the American Associateion for Geriatric Psychiatry, the
Alzyheimers Association, and the American Getriatrics Society.
JAMA, 278, 1363-1371.
Smith, M.C., Mallory, M., Hansen, L.A., Ge, N., Masiah, E. (1995).
Fragmentation of the neuronal cytoskeleton in the Lewy body variant
of Alzheimer's disease. Neuroreport, 6, 673-679.
Snowden, J.S., Bathgate, D., Varma, A., Blackshaw, A., Gibbons,
Z.C., Neary, D. (2001). Distinct behavioural profiles in
frontotemporal dementia and semantic dementia. Journal of
Snowden, J.S., Neary, D., Mann, D.M.A.: Fronto-temporal lobar
degeneration: fronto-temporal dementia, progressive aphasia,
semantic dementia. Churchill Livingstone, 1996.
Snowden, J.S., Neary, D., Mann, D.M.A. (2002). Frontotemporal
dementia. British journal of psychiatry, 180, 140-143.
Snyder, L., Rupprecht, P., Pyrek, J., Bredhus, S., Moss, T. (1978).
Wandering. The Gerontologist, 18(3) ,272-280.
Sperfeld, A.D., Collatz, M.B., Baier, H., Palmbach, M., Storch, A.,
Schwarz, J., et al. (1999). FTDP-17: An early onset phenotype with
parkinsonism and epileptic seizures caused by a novel mutation.
Annals of neurology,46,708-715.
Spillantini, M.G., Crowther, R.A., Jakes, R., Hasegawa, M., Goedert,
M. (1998). alpha-synuclein in filamentous inclusions of Lewy bodies
from Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies.
Proceedings of the national academy of science, 95,6469-6473.
Spillantini, M.G., Bird, T.D., Ghetti, B. (1998). Frontotemporal
dementia and parkinsonism linked to chromosome 17: a new group
of tauopathies. Brain pathology ,387-402.
Spillantini, M.G., Murrell, J.R., Goedert, M., Farlow, M.R., Klug, A.,
Ghetti, B. (1998). Mutation in the tau gene in familial multiple
system tauopathy with presenile dementia. Proceedings of the
national academy of science, 95,7737-7741.
Starkstein, S.E., Mayberg, H.S., Leiguarda, R. et al. (1992). A
prospective longitudinal study of depression, cognitive decline and
physical impairments in patients with Parkinson’s disease. Journal of
Starkstein, S.E., Fedoroff, J.P., Price, T.R., Leiguarda, R., Robinson,
R.G. (1993). Apathy following cerebrovascular lesions. Stroke, 24,
1625-1630.
Starkstein, S.E., Petracca, G., Chemerinski, E., Kremer, J. (2001).
Syndromic validity of apathy in Alzheimer’s disease. American
journal of psychiatry, 158. 872-877.
Starkstein, S.E., Sabe, L., Vasquez, S et al. (1996).
Neuropsychological, psychiatric and cerebral blood flow findings in
vascular dementia and Alzheimers disease. Stroke, 27, 408-414.
Starkstein, S.E., Chemerinski, E., Sabe, L., Kuzis, G., Petracca, G.,
Teson, A., Leiguarda, R. (1997). Prospective longitudinal study of
depression and anosognosia in Alzheimer’s disease. British journal
of psychiatry, 171, 47-52.
Steffens, D.C., Helms, M.J., Krishnan, K.R., Burke, G.L. (1999).
Cerebrovascular disease and depression symptoms in the
cardiovascular health study. Stroke, 30 (10), 2159-2166.
Steffens, D.C., Norton, M.C., Plassman, B.L., et al. (1999c).
enhanced cognitive performance with estrogen use in nondemented
123
community-dwelling older women. Journal of the american
geriatric society, 47, 1171-1175.
Steffens, D.C., Plassman, B.L., Helms, M.J., Welsh-Bohmer, K.A.,
Saunders, A.M., Breitner, J.C. (1997). A twin study of late-onset
depression and apolipoprotein E epsilon 4 as risk factors for
Alzheimer’s disease. Biological psychiatry, 41, 851-856.
Stegmayr, B., Asplund, K. (1995). Diabetes as a risk factor for
stroke. A population perspective. Diabetologia, 38, 1061-1068.
Stephan, A., Davis, S., Salin, H., Dumas, S., Mallet, J., Laroche, S.
(2002). Age-dependent differential regulation of genes encoding APP
and alpha-synuclein in hippocampal synaptic plasticity.
Hippocampus, 12 (1), 55-62.
Stern, Y, Brandt, J., Jacobs, D.M., et al. (1994). Utility of
extrapyramidal signs and psychosis as predictors of cognitive and
functional decline, nursing home admission, and death in
Alzheimer’s disease: prospective analyses from the predictors study.
Neurology, 44, 2300-2307.
Tanaka, S., Kawamata, J., Shimohama, S., Akaki, H., Akiguchi, I.,
Kimura, J., Ueda, K. (1998). Inferior temporal lobe atrophy and
APOE genotypes in Alzheimer's disease. X-ray computed
tomography, magnetic resonance imaging and Xe-133 SPECT
studies. Dementia geriatrics and cognitive disorders, 9 (2), 90-98.
Tariot, P., Blazina, L. The psychopathology of dementia. I:
Handbook of dementing illnesses. Morris, J.C. (ed). New York:
Marcel Dekker Inc. 1994.
Tariot, P.N., Mack, J.L., Patterson, M.B., et al. (1995). The behavior
rating scale for dementia of the consortium to establish a registry for
Alzheimer’s disease. American journal of psychiatry, 152, 13491357.
Tatemichi, T.K., Desmond, D.W., Mayeux, R., Paik, M., Stern, Y.,
Sano, M., Remien, R.H., Williams,J.B., Mohr, J.P., Hauser, W.A. et
al. (1992). Dementia after stroke: baseline frequency, risks, and
clinical features in a hospitalized cohort. Neurology, 1992, 42 (6),
1185-1193.
Stevens, M., van Duijn, C.M., de Knijff, P., (et al) (1998). Familial
aggregation in frontotemporal dementia. Neurology, 48, 1526-1529.
Tatemichi, T.K. (1990). How acute brain failure becomes chronic: a
view of the mechanisms of dementia related to stroke. Neurology, 40,
1652-1659.
Stone T, Young AW. (1997). Delusions and brain injury: The
philosophy and psychology of belief. Mind and Language,12, 327–
364.
Tatemichi, T.K., Desmond, D.W., Paik, M., et al. (1993). Clinical
determinants of dementia related to stroke. Annals of neurology, 33,
568-575.
Strauss, M.E., Sperry, S.D. (2002). An informant-based assessment
of apathy in Alzheimer disease. Neuropsychiatry neuropsychology
and behavioral neurology, 15 (3), 176-183.
Tatemichi, T.K., Sacktor, N., Mayeux, R.: Dementia associated with
cerebrovascular disease, other degenerative diseases, and
metabolitic disorders. I: Terry, R.D., Katzman, R., Bick, K.L. (eds):
Alzheimer’s disease. New York, Raven Press, 1994, 123-164.
Sultzer, D.L., Levin, H.S., Mahler, M.E., et al (1993). A comparison
of psychiatric symptoms in vascular dementia and Alzheimer’s
disease. American journal of psychiatry, 150, 1806-1812.
Swartz, R. H., Black, S. E., and George-Hyslop, P. St. (1999).
ApolipoproteinE and Alzheimer’s diseaes: A genetic, molecular and
neuroimaging review. The Canadian Journal of Neurological
Sciences, 26, 77-88.
Sweet, R.A., Nimgaonkar, V.L., Devlin, B., Lopez, O.L., DeKosky,
S.T. (2002). Increased familial risk of the psychotic phenotype of
Alzheimer disease. Neurology, 58,907-911.
Sweet, R.A., Nimgaonkar, V.L., Kamboh, M.I., Lopez, O.L., Zhang,
F., DeKosky, S.T. (1998). Dopamine Receptor Genetic Variation,
Psychosis, and Aggression in Alzheimer Disease. Archives of
neurology,55,1335-1340.
Sweet, R.A., Pollock, G., Pollock, B.G., Sukonick, D.L.,
Mulsant,B.H., Rosen,J., Klunk,W.E., Kastango, K.B., DeKosky,
S.T., Ferrell, R.E. (2001). The 5-HTTPR Polymorphism Confers
Liability to a Combined Phenotype of Psychotic and Aggressive
Behavior in Alzheimer Disease. International Psychogeriatrics, 13
(4), p.401.
Swieten, van JC, Stevens M, Rosso SM, Rizzu P, Joosse M, de
Koning I, et al. (1999). Phenotypic variationin hereditary frontotemporal dementia with tau mutations. Annals of neurology, 46,617626.
Takeda, A., Hashimoto, M., Mallory, M., Sundsmo, M., Hansen, L.,
Sisk, A., Masliah, E. (1998). Human NACP/_-synuclein distribution
in Lewy body disease. Laboratory investigation, 78,11691177.
Takeda, A., Mallory, M., Sundsmo, M., Honor, W., Hansen, L.,
Masliah, E. (1998). Abnormal accumulation of NACP/alphasynuclein in neurodegenerative disorders. American journal of
pathology, 152 (2), 367-372.
Taylor, A., Saint-Cyr, J.A., Lang, A.E., et al. (1986). Parkinson’s
disease and depression: a critical re-evaluation. Brain, 109, 279-292.
Teasdale, T.W. (1992). Psykometriske aspekter af kvantitativ
testning. In L. Østergaard (Red.), Undersøgelsesmetoder i klinisk
psykologi. København: Munksgaard.
Tekin. S., Mega, M.S., Masterman, D.M., Chow, T., Garakian, J.,
Vinters, H.V., Cummings, J.L. (2001). Orbitofrontal and anterior
cingulate cortex neurofibrillary tangle burden is associated with
agitation in Alzheimer disease. Annals of neurology, 49(3),355-361.
Teng, E., Squire, L.R. (1999). Memory for places learned long ago is
intact after hippocampal damage. Nature, 400, 675-677.
Teri, L., Ferretti, L.E., Gibbons, L.E., Logsdon, R.G., McCurry,
S.M., Kukull, W.A., McCormick, W.C., Bowen, J.D., Larson, E.B.
(1999). Anxiety of Alzheimer's disease: prevalence, and comorbidity.
The journals of gerontology: biological sciences and medical
sciences, 54(7),M348-352.
The Human Gene Mutation Database (HGMD), 2004.
http://archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/ns/1/119434.html
The Lund and Manchester Groups (1994). Clinical and
neuropathological criteria for frontotemporal dementia. Journal of
neurology neurosurgery and psychiatry.57, 416-418.
Tiraboschi, P., Hansen, L.A., Alford, M., Sabbagh, M.N., Schos, B.,
Masliah, E., et al. (2000). Cholinergic dysfunction in diseases with
Lewy bodies. Neurology, 54, 407-411.
Tolnay, M., Probst, A. (2002). Frontotemporal lobar degeneration –
tau as pied piper?. Neurogenetics, 4, 63-75.
Tomita, H., Ohbayashi, M., Nakahara, K. et al. (1999). Top-down
signal from prefrontal cortex in executive kontrol of memory
retrieval. Nature, 401, 699-703.
124
Toole, J.F., Meyer, J.S., Rauch, G.M., Lechner, H., Loeb, C. (eds).
Vascular dementia. Futura publishing company, inc. 2001
Tournier-Lasserve, E., Joutel, A., Melki, J. et al. (1993). Cerebral
autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nature genetics,
3, 256-259.
Trabucchi, M., Bianchetti, A. (1996). Delusions. International
psychogeriatrics 8 (supl.3), 383-385
Traykov, L., Rigaud, A.S., Baudic, S., Smagghe, A., Boller, F.,
Forette, F. (2002). Apolipoprotein E varepsilon 4 allele frequency in
demented and cognitively impaired patients with and without
cerebrovascular disease. Journal of neurological sciences ,203204(C),177-181.
Vogt, B.A., Finch, D.M., Olsen, C.R. (1992). Functional
heterogeneity in cingulate coortex: the anterior executive and
posterior evaluative regions. Cerebral cortex, 2, 435-443.
Von Strauss, E., Viitanen, M., De Ronchi, D., Winblad, B.,
Fratiglioni, L. (1999). Aging and the occurrence of dementia:
findings from a population-based cohort with a large sample of
nonagerians. Archives of neurology, 56(6), 587-592.
Wakabayashi, K., Hansen, L.A., Masliah, E. (1995). Cortical Lewy
body-containing neurons are pyramidal cells: laser scanning confocal
imaging of double-immunolabelled sections with anti-ubiquitin. Acta
neuropathologica, 89,404-408.
Waldemar, G. (1997). Demens. Ugeskrift for Læger, 159, 29872989.
Trillet, M., Croisile, B., Tourniaire, D., Schott, B. (1990). Disorders
of voluntary motor activity and lesions of caudate nuclei. Revue
neurologique (Paris),146, 338-344.
Waldemar, G., Brugn, P., Dam, A.M. et al. (1998).
Referenceprogram for demensudredning Copenhagen: Dansk
Neurologisk Selskab.
Trinkle, D.B., Burns, A., Levy, R. (1992). Abnormal eating
behaviour in dementia: a descriptive study. International journal of
geriatric psychiatry, 7, 799-801.
Waldemar, G., Eckermann, A. (2000). Tidlig diagnostik og
opfølgning ved demens. Gerontologi og samfund, 16 (4), 82-85.
Tsuang, D.W., Dalan, A.M., Eugenio, C.J., Poorkaj, P., Limprasert,
P., La Spada, A.R., Steinbart, E.J., Bird, T.D., Leverenz, J.B. (2002).
Familial dementia with Lewy bodies: a clinical and
neuropathological study of 2 families. Archives of neurology, 59
(10), 1622-1630.
Turner, R.S., D’Armato, C.J., Chervin, R.D., Blaivas, M. (2000). The
pathology of REM sleep behavior disorder with comorbid Lewy
body dementia. Neurology, 55 (11), 1730-1732.
Turner, R.S. (2002). Idiopathic rapid eye movement sleep behavior
disorder is a harbinger of dementia with Lewy bodies. Journal of
geriatric psychiatry neurol, 15 (4), 195-199.
Uryu, K., Laurer, H., McIntosh, T., Practico, D., Martinez, D.,
Leight, S., Lee, V.M., Trojanowski, J.Q. (2002). Repetitive mild
brain trauma accelerates Abeta deposition, lipid peroxidation, and
cognitive impairment in a transgenic mouse model of Alzheimer
amyloidosis. Journal of neuroscience, 22 (2), 446-454.
van Duijn, C. M., Clayton, D., Chandra, V., Fratiglioni, L., Graves,
A. B., Heyman, A., Jorm, A. F., Kokmen, E., Kondo, K., Morimer, J.
A et al., (1991). Familial aggregation of Alzheimerðs disease and
related disorders: a collaborative re-analysis of case-control studies.
EURODEM Risk Factors Research Group. International Journal of
Epidemiology, 20 (suppl 2), S13-20.
van Swieten, J.C., Stevens, M., Rosso, S.M., Rizzu, P., Joosse, M.,
de Koning, I., et al. (1999). Phenotypic variation in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations. Annals of neurology, 46,617626.
Venneri, A., Shanks, M.F., Staff, R.T., Della Sala, S. (2000).
Nurturing syndrome: a form of pathological bereavement with
delusions in Alzheimer's disease. Neuropsychologia, 38(2),213-224.
Walker, Z., D. C., Costa, et al. (2002). Differentiation of dementia
with Lewy bodies from Alzheimer's disease using a dopaminergic
presynaptic ligand. Journal of neurology neurosurgery and
psychiatry, 73(2),134-140.
Wands, K., Meskey, H., Hachinsky, V.C. et al. (1990). A
questionnaire investigation of anxiety and depression in early
dementia. Journal of the american geriatric society, 38(5). 535-538.
Ward, A., Caro, J.J., Kelley, H., Eggleston, A., Molloy, W. (2002).
Describing cognitive decline of patients at the mild or moderate
stages of Alzheimer’s disease using the Standardized MMSE.
International. psychogeriatrics, 14 (3), 249-258.
Wehr, H., Parnowski, T., Puzynski, S., Bednarska-Makaruk, M.,
Bisko, M., Kotapka-Minc, S., Rodo, M., Wolkowska, M. (2000).
Apolipoprotein E genotype and lipid and lipoprotein levels in
dementia. Dementia and geriatric cognitive disorders, 11 (2), 70-73.
Weiner, M.F. (1999). Dementia associated with Lewy bodies.
Archives of neurology, 56, 1441-1442.
Wetterling, T., Kanitz, R.D., Borgis, K.J.(1996). Comparison of
different diagnostic criteria for vascular dementia (ADDTC, DSMIV, ICD-10, NINDS-AIREN). Stroke, 1, 30-36.
Wise, R.A. (1980). The dopamine synapse and the notion of
‘pleasure centers’ in the brain. Trends in neuroscience, 3, 91-94.
White, K.E., Cummings, J.L. (1996). Schizophrenia and Alzheimer’s
disease: clinical and pathophysillogic analogies. Comprehensive
White, N.M. (1989). Reward or reinforcement: what’s the
difference? Neuroscience & bio behavioral reviews, 12 (2-3), 181186.
Verghese, J., Crystal, H.A., Dickson, D.W., Lipton, R.B. (1999).
Validity of clinical criteria for the diagnosis of dementia with Lewy
bodies. Neurology,53(9),1974-1982.
Wilhelmsen, K., Lynch, T., Pavlou, G. et al. (1994). Localization of
disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex to
chromosome 17q 21-22. American journal of human genetics, 55,
1159-1165.
Victoroff, J., Zarow, C., Mack, W.J., Hsu, E., Chui, H.C.
(1996).Physical aggression is associated with preservation of
substantia nigra pars compacta in Alzheimer disease. Archives of
neurology, 53,428-434.
Wilson, R.S., Gilley, D.W., Bennett, D.A., Beckett, L.A., Evans,
D.A. (2000). Hallucinations, delusions, and cognitive decline in
Alzheimer's disease. Journal of neurology neurosurgery and
psychiatry, 69(2),172-177.
Videbech, P., Petersen, T.H. (2001). Depression, stress og
hjernefunktion, oversigtsartikel. Ugeskrift læger, 163, 6568-6572.
Wolfe, N., Linn, R., Babikian, V.L., Albert, M.L. (1990). Frontal
system impairment following multiple lacunar infarcts. Archives of
neurology, 47, 129-132.
125
World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and
behavioural disorders. Diagnostic criteria for research. Geneva:
World Health Organization, 1993.
Yao, Z.X., Papadopoulos, V. (2002). Function of beta-amyloid in
cholesterol transport: a lead to neurotoxicity. FASEB, 16 (12), 16771679.
Wragg, R.E., Jeste, D.V. (1989). Overview of depression and
psychosis in Alzheimer’s disease. American journal of psychiatry,
146, 577-587.
Yamasaki, H., LaBar, K.S., McCarthy, G. (2002). Dissociable
prefrontal brain systems for attention and emotion. PNAS, 99 (17),
11447-11451.
Zekry, D., Duyckaerts, C., Belmin, J., Geoffre, C., Herrmann, F.,
Moulias, R., Hauw, J.J. (2003). The vascular lesions in vascular and
mixed dementia: the weight of functional neuroanatomy.
Neurobiology of ageing, 24 (2), 213-219.
Yanai, I., Fujikawa, T., Horiguchi, J., Yamawaki, S., Touhouda, Y.
(1998). The 3-year course and outcome of patients with major
depression and silent cerebral infarction. Journal of affective
disorders, 47 (1-3), 25-30.
Zhou, W., J. Schaack, et al. (2002). "Overexpression of human alphasynuclein causes dopamine neuron death in primary human
mesencephalic culture. Brain research, 926(1-2), 42-50.
Zubenko, G.S., Hughes, H.B., Stiffler, J.S., et al. (1998). A genome
survey for novel Alzheimer disease risk loci: results at 10-cM
resolution. Genomics, 50, 121-128.
Yang, C.H., Hwang, J.P., Tsai, S.J., Liu, C.M. (1999). Wandering
and associated factors in psychiatric inpatients with dementia of
Alzheimer’s type in Taiwan: clinical implications for management.
The journal of nervous mental disorders, 187 (11), 695-697.
126

Specialets - Anders Gade

Transcription

Similar documents

Demenserfaringsforum onsdag 22.4. kl. 13

Hent PDF - Alzheimerforeningen

Hent PDF - Alzheimerforeningen

Om ALS 2014 Klinik, biologi, forskning

Hent PDF - Alzheimerforeningen

Valgfri specialefag for SSH uddannelsen trin 1 Indhold

Neurocoaching og de syv store myter

kol – kronisk obstruktiv lungesygdom