151 - Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi

151 - Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi

Ege Üniversitesi
Dişhekimliği Fakültesi
Patoloji Birimi
VİRAL ENFEKSİYONLAR
BİTİRME TEZİ
Stj. Hekim Gülden DÖNMEZ ŞİMŞEK
Danışman: Prof.Dr. Taha ÜNAL
Dişhekimliği Kütüphanesi
Bornova. İzmir
2007
İÇİNDEKİLER
1. GİRİŞ __________________________________________________________________ 2
2. İNFEKSİYÖZ AJANLARIN HASTALIK OLUŞTURMASI ____________________ 3
2.1. Virüslere Bağlı Zedelenmenin Mekanizmaları ___________________________________ 3
3. SOLUNUM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN VİRÜSLER ___________________________ 5
3.1. Orthomyxovirüsler__________________________________________________________ 5
3.2. Paramyxovirüsler ___________________________________________________________ 7
3.2.1. Parainfluenza virüsleri ____________________________________________________________ 7
3.2.2. RSV __________________________________________________________________________ 8
3.3. Coronavirüsler _____________________________________________________________ 9
4. VİRÜSLER VE GASTROINTESTINAL TRAKE _____________________________ 9
4.1. Enterovirüs Enfeksiyonları ___________________________________________________ 9
4.1.1. Coxsackievirüsler ______________________________________________________________ 10
4.1.2. Echovirüsler ___________________________________________________________________ 10
4.1.3. Poliovirüsler __________________________________________________________________ 11
5. AKUT GASTROENTERITIS’E NEDEN OLAN VİRÜSLER __________________ 12
6. ÇOCUKLUK DÖNEMİ ATEŞLERİ _______________________________________ 13
6.1. Kızamık ve kabakulak virüsleri ______________________________________________ 13
6.1.1. Kızamık ______________________________________________________________________
6.1.2. Kabakulak ____________________________________________________________________
6.1.3. Kızamıkçık ___________________________________________________________________
6.1.4. Parvovirüs B19 ________________________________________________________________
13
14
14
16
7. VİRAL HEPATITIS _____________________________________________________ 16
7.1. Hepatitis A virüsü (HA V) ___________________________________________________
7.2. Hepatitis B virüsü (HBV) ___________________________________________________
7.3. Hepatitis D virüs (delta ajan, HDV) ___________________________________________
7.4. Hepatitis C virüs (HCV) ____________________________________________________
7.5. Hepatitis E virüs (HEV) ____________________________________________________
7.6. Diğer hepatit virüsleri ______________________________________________________
18
18
20
20
21
21
8. HERPESVİRÜS ENFEKSİYONLARI ______________________________________ 21
8.1. HSV enfeksiyonları ________________________________________________________ 21
8.1.1. HSV Primer enfeksiyonlar________________________________________________________ 21
8.1.2. Yinelenen HSV enfeksiyonları ____________________________________________________ 22
8.2. VZV enfeksiyonu __________________________________________________________ 22
8.3. CMV enfeksiyonları ________________________________________________________ 23
8.4. HHV-6 enfeksiyonu ________________________________________________________ 24
9. RETROVİRÜSLER _____________________________________________________ 26
9.1. HIV enfeksiyonu___________________________________________________________ 26
9.1.1. Immunopatoloji ve patojenler _____________________________________________________
9.1.2. Epidemiyoloji _________________________________________________________________
9.1.3. Tanı _________________________________________________________________________
9.1.4. Tedavi _______________________________________________________________________
28
30
30
31
10. REFERANSLAR _______________________________________________________ 34
1
1. GİRİŞ
Düzelmiş yaşam şartları, yaygın aşılama ve etkili antibiyotiklerin mevcudiyetine rağmen
infeksiyöz hastalıkları, Amerika Birleşik Devletlerin'de kronik hastalıkla kötlüleşen,
immünosupressif ilaçlarla tedavi edilen veya etkili antiviral tedavinin olmadığı edinsel immun
yetmezlik sendromundan (AIDS) ızdırap çeken kişilerde can almaya devam etmektedir.
Gelişmekte olan ülkelerde, sağlıklı olmayan yaşam şartları ve malnütrisyon, her yıl 10
milyondan daha fazla kişiyi öldüren infeksiyöz hastalıkların yaygınlaşmasına ağırlaşmasına
yardım etmektedir. Ölümlerin çoğu, virus ve bakterilerin neden olduğu solunum ve
gastrointestinal sistem enfeksiyonu geçiren çocuklarda olur. İlave olarak Asya ve Afrikada
ölümlerin artışı insan immun yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olan ve biraz daha pahalı
antiviral ilaçları almaya gücü yetmeyen erişkinler arasındadır.
Virüsler; Hayvan virüsleri kendi üremeleri için vücudun metabolik makinasına bağımlı olan
zorunlu hücre içi etkenlerdir.Virüsler içerdikleri DNA veya RNA nükleik asid tipine ve
kendilerini çevreleyen kapsid veya protein örtünün şekline göre sınıflandırılır. Viral patojenler
tüm insan enfeksiyonlarının büyük bir kısmından sorumludur, çoğu akut rahatsızlığa (örn.
nezle ve grip salgınları) neden olur. Diğer virüsler vücuttan atılmaz ve yıllarca kalıp
çoğalmalarını sürdürürler (örn. hepatit B virüslü kronik infeksiyon) veya daha sonra reaktif
olma potansiyelinde latent noninfeksiyöz formda yaşamaya devam ederler. Örneğin, su
çiçeğinin etkeni olan herpes zoster virüsü, arka kök ganglionlarında latent formda bulunur ve
periyodik bir şekilde aktive olarak zona adı verilen ağrılı bir deri hastalığını oluşturur. Farklı
virüs türleri aynı paıolojik görünümlerı oluşturabileceği gibi (örn, Üst solunum yolları
infeksiyonları), tek bir virus (örn. sitomegalovirus [CMV] vücudun yaş ve direncine bağlı
olarak farklı klinik tablolar da oluşturabilir.
Virüsler yalnızca 20-300 nm büyüklükte olduklarından, bir virus en iyi elektron mikroskobu
ile görülür. Kapsid proteinlerinin icosahedron veya helix yapısında olmasına göre, elips veya
silindir şeklinde görülebilirler. Bazı viral partiküller virusların infekte ettiği hücreler
içerisinde birikirler ve karakteristik inklüzyon cisimciklerini oluştururlar. Bunlar ışık
mikroskobu ile incelemede tanısal değer taşır. Örneğin. CMV ile enfekte hücreler genişlemiş
olup geniş eozinofilik nükleer inklüzyon ile daha ufak bazofilik stoplazmik inklüzyonlar
gösterir; herpes virüsları, berrak bir halo ile çevrili büyük bir nükleer inklüzyon oluşturur;
çiçek ve kuduz virüsleri karakteristik stoplazmik inklüzyonlar oluştururlar. Viral
inklüzyonların saptanması sıklıkla zordur (örn. HBV) ve çoğu virüs inklüzyon oluşturmaz.
2
2. İNFEKSİYÖZ AJANLARIN HASTALIK OLUŞTURMASI
İnfeksiyöz ajanların konak bariyerini yıkış tarzını gözden geçirerek nasıl hücreyi zedelediğini
ve dokuda nasıl hasar yaptığını inceleyebiliriz. Bununla ilgili 3 genel mekanizma vardır.
1. İnfeksiyöz ajanlar konak hücresine temas ederek veya girerek doğrudan hücrenin
ölümüne neden olur.
2. Patojenler uzak mesafeden hücreyi öldüren ekzotoksin veya endotoksin salabilirler:
salınan enzimler doku komponentlerini parçalar veya kan damarlarına zarar vererek
iskemik nekroza yol açar.
3. Patojenler genellikle immun mekanizmalarla doku zedelenmesine yol açan konak
hücre yanıtlarına neden olurlar.
2.1. Virüslere Bağlı Zedelenmenin Mekanizmaları
Virüs konak hücresine girerek orada replike olur ve hücreye zarar verir. Onlar özel konak
proteinlerine (reseptör) bağlanan spesifik yüzey viral proteinlere (Ligands) sahiptir ve
bunların çoğunun görevleri bilinmektedir. Örneğin HIV T hücre aktivasyonu ile ilgili CD4 ve
chemokine reseptörlerine bağlanır. Epstein Barr virüsü makrofajlardaki kompleman reseptör
CD21'e bağlanır. rinovirüsler ise mukozal hücrelerdeki hücrelerarası adezyon molekülü 1
(ICAM-I)’e bağlanır. X ışını kristallografisi çalışmaları birçok virüs için konak hücre
reseptörünün özel bölümüne bağlanacak olan viral bağlanma proteininin spesifik kısmını
tanımlar.
Bazı virüslerin viral tropizme veya diğerleri değil de spesifik hücreleri infekte etmeye
eğilimlerinin nedeni, konak hücrede virüslerin bağlanacağı proteinlerinin bulunup
bulunmamasıdır. Örneğin influenza virüsleri virüs yüzeyindeki hemaglutinine yapışma ve onu
aktive etmek için gerekli bir proteazı açığa çıkaran solunum yolu epitel hücrelerinde çoğalır.
Viral tropizmin ikinci önemli nedeni ise virüslerin bazı hücreler içinde replike olabilme, bazı
hücrelerde olamama kabiliyetleridir.Örneğin, lökoensefalopatiye neden olan LC papovavirüs
infeksiyonu yalnızca merkez sinir sistemindeki oligodendroglial hücrelere münhasır kalır.
Çünkü, LC virüsünün viral genelerdeki promoter ve enhancer DNA dizileri yalnızca glial
hücrelerde aktif, nöronlar ve endotelyal hücrelerde aktif değildir.
Yapışmadan sonra, virünun tümü veya genomu ile esansiyel polimerazları içeren bir kısmı
hücre sitoplazmasına girer: (1) Virüsün tümünün plasma membranından translokasyonu, (2)
viral zarfın hücre membranına füzyonu veya (3) reseptör aracılığıyla endositozis ve
endomozal membranlarla füzyon. Hücre içinde virüs kılıfını atar, genomunu yapısal
komponentlerinden ayrılır ve enfektivitesini kaybeder. Virüsler daha sonra her virüs ailesi için
3
farklılaşan enzimleri kullanarak replike olurlar. Örneğin, negatif sense RNA virüslerden
pozitif-sense m-RNA yapmak için RNA polimeraz kullanılır. Halbuki Retrovirüsler ise RNA
formlarından DNA yapmak için reverse transkriptazı kulanırlar. Bu virüs spesifik enzimler
ilaçların viral replikasyonu inhibe etmek için kullanılabildiği yerleri temin ederler. Güney
Afrikada bulunan HIV'in alt grubu bilhassa virülandır. Çünkü, onun transkripsiyonu belirgin
bir şekilde tümör nekroz faktör (TNF) gibi inflamatuar sitokinler tarafından arttırılır. Aynı anda diğer mikroplar tarafından enfeksiyon oluşur. Virüsler viral sentez için bazı dokularda
bulunan fakat her dokuda bulunmayan konak enzimlerini de kullanırlar. Yeni üretilmiş viral
genomlar ve kapsid proteinleri nükleus veya sitoplazmadaki yavru viryonlarda toplanırlar ya
doğrudan salınırlar (enkapsüle olmayan virüsler) veya plazma membranı boyunca
tomurcuklanırlar (enkapsüle virüsler).
Virüsler konak hücrelerini öldürür ve çeşitli yollarla doku zedelenmesine yol açar.
1- Virüsler konak hücrelerinin DNA, RNA veya protein sentezini inhibe edebilirler.
örneğin, poliovirüs konak hücre m-RNA 'larının translasyonu için esansiyel bir protein
olan "cap-binding protein"i inaktive eder, fakat poliovirüs mRNA larının
translasyonunu etkilemez.
2- Viral proteinler konak hücre plazma membranına girer ve onun bütünlüğünde
doğrudan zedelenme yapar veya hücre füzyonunu kolaylaştırır (HIV, kızamık,
herpesvirüs).
3- Virüsler etkili bir şekilde replike olur ve konak hücreyi eritir. Örneğin, respiratuar
epitel hücreleri fazla miktarda rhinovirüs veya influenza virüsü. karaciğer hücreleri sarı humma virüsü. nüronlar poliovirüs ve kuduz virüsünün çoğalmaları ile öldürülürler.
4- Konak hücrelerinin yüzeyindeki viral proteinler, immun sistem tarafından tanınabilir
ve konak lenfositleri virüs tarafmdan enfekte edilmiş hücrelere saldırırlar. Örneğin.
HBV enfeksiyonunda görülen akut karaciğer yetersizliği. sitotoksik T lenfositler
üzerindeki Fas ligandlar tarafından arttırılabilir. Fas ligandlar hepatositlerin
yüzeyindeki Fas reseptörlere bağlanır ve hedef hücrelerdeki apoptozise (programlı
hücre ölümü)neden olur. Yeni doğanlarda alt solunum yolu enfeksiyonlarının önemli
nedeni olan Respiratuvar sinsisyal virüs TH2-tip helper T hücrelerinden interlökin 4
(lL-4) ve (lL-5) sitokinlerinin açığa çıkmasına neden olurlar.Bunlar sırasıyla hırıltılı
solunum ve astmaya yol açan mast hücresi ve eozinofil aktivasyonuna neden olurlar.
5- Virüsler konak anıimikrobiyal savunma sistemi ile iigili hücrelere zarar vererek
sekonder enfeksiyonlara yol açabilirler. örneğin solunum epitelindeki viral hasar. pnömokoklar veya Haemofilus organizmaları tarafından pnömoni oluşturulmasına zemin
4
hazırlar. Halbuki HIV ise. CD4+ helper lenfositleri azaltarak birçok oportunistik
infeksiyon için kapı açar.
6- Virüslerin tek bir hücre tipini öldürmeleri, bu hücrelere bağlı diğer hücrelere de zarar
verebilir. Poliovirüslerin motor nöronları zedelemesiyle oluşan denervasyon. distal
çizgili kas hücrelerinde atrofiye ve bazen ölüme neden olur
7- Yavaş virüs enfeksionları (örn. Kızamık virüsünün neden olduğu subakut sklerozan
palensefalit) uzun bir latent periottan sonra şiddetli prograsif bir hastalıkla sonuçlanır.
Hücre ölümüne yol açan bütün bu potansiel mekanizmalara ilave olarak virüsler (örn. EBV,
HPV, HBV ve human Tcell linpotropik virüs 1 [HTLV-1]) kanser oluşumu ile sonuçlanan
hücre proliferasyonu ve transformasyonuna neden olabilirler.
3. SOLUNUM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN VİRÜSLER
Çoğu solunum yolu ajanları akut üst solunum yolu enfeksiyonları üretirken bazıları da zatürre,
pnemonitis ve bronjit hastalıklarına neden olurlar. Solunum yolu virüsleri rhinovirüs, grip
virüsleri, parainfluenza virüsleri, RSV, adenovirüsler, coronavirüsler, coxsackievirüsler ve
achovirüsler’i içerir. Bunlara ek olarak, herpes simplex virüsleri (HSV), varicella-zoster
virüsü (VZV) ve cytomegalovirüs (CMV) solunum yolu hastalıklarına neden olabilirler.
3.1. Orthomyxovirüsler
Influenza virüsleri embriyonik tavuk yumurtaların amniyotik ve allantoik boşluklarına yada
kültür doku hücrelerine yerleşirler. Kırmızı kan hücreleri üzerindeki reseptörlere bağlanan HA
(haemaglutinin) bu virüslerin birçok canlının kırmızı kan hücrelerini agglutinate etmesine yol
açar.
Bu hemaglutinasyon virüslerin belli başlı antiseralar tarafından dizginlenebilir.
Hemaglutinasyon tutulması (inhibasyonu) (HI) aynı zamanda HI antikor testinin temellerini
oluşturur. Enfekte kültür doku hücrelerinde influenza virüsünün tespit edilmesinde
“Haemadsorption” kullanılır ve bazı canlıların kırmızı kan hücrelerinin kültürlere
eklenmesiyle görülebilir.
Klinik enfeksiyon denemelerinde 24-48 saatlik bir kuluçka döneminin ardından, ani
beklenmedik yüksek ateşi takip eden akut üst solunum sistemi belirtileri ile ortaya çıkar.
5
Sistemik belirtiler myalgia, başağrısı ve yorgunluk şeklindedir. Trake ve bronşal epitelyumun
“necrosis”i meydana gelir. Nekroskopide trake mukozasının derin kırmızı tıkanık
görünümünü açıklayan ağır akut ateş, enfekte bireyleri ikincil bakteriyel zatürreye çevirebilir.
Influenza, bölünmüş genom yapısının avantajıyla tekrar türeyebilir. Epidemik veya pandomik
zincirlerin gelişimindeki teori şudur ki; ortamda yeter miktarda hayvan influenza virüsü varsa
hayvan influenza zinciri ile insanlarda etkili influenzaların yeniden kombinasyonu mümkün
olur. Bu durum antijenik yerdeğişim ile sonuçlanır.
Oluşabilecek antijenik değişimler iki türlüdür:
1. HA ve/veya NA genindeki mutasyon yeni bir alt tür ile sonuçlanabilir.
2. İçinde birtakım aminoasit parçacıklarının veya noktasal mutasyonların birikebildiği
antijenik yığınlar ve daha az sıklıkta oluşabilen doğrudan virüs değişimleri ile ortaya
çıkar.
Virüsün 1933’teki izolasyonundan bu yana aşağıdaki pandemik’ler meydana gelmiştir.
(H Haemaglutinin, N Neuraminidase)
HSWN1 (1918 – 1919, İspanya influenzası)
H0N1
(1933 – 1946)
H1N1
(1947 – 1956)
H2N2
(1957 – 1967, Asya influenzası)
H3N2
(1968, Hong Kong influenzası)
İlk üç virüsün H1 alt türüne bağlı olduğu düşünülmüş ve tekrar sınıflandırılmıştır.
1918–1919 yıllarında görülen İspanyol gribi, yaklaşık 20 milyon insanın ölümüne yol açan
salgındır. Influenza virusleri Orthomyxoviridae ailesinden, 80–120 nm çapında pleomorfik
yapı gösteren, negatif polariteli, tek zincirli RNA virüsleridir. Genetik madde segmentli yapı
gösterir. Influenza A ve B sekiz, influenza C yedi segmentlidir. Sekiz segment 10 viral protein
kodlamaktadır. Üç büyük RNA segmenti PB1, PB2 ve PA ile ifade edilen polimeraz
proteinleri RNA’nın replikasyonu ve transkripsiyonundan sorumludur. Bu proteinler 700’den
fazla aminoasit içeren büyük proteinlerdir. Diğer segmentlerden biri nükleoprotein (NP)
6
diğerleri hemaglutinin (HA) ve nöraminidaz (NA) glikoproteinlerini kodlamaktadır. HA ve
NA virus zarfında yer alan peplomerlerdir.
Geçmişteki enfeksiyonlardan ötürü antikoru olan ve dolayısıyla benzer yapıdaki virüse karşı
bağışıklığı olan bireylerde oluşan anamnestic cevabın varlığını açıklamak için “orjinal
antijenik günah” terimi kullanılır. Birey, antijenik dönüşüm ile enfekte olan virüslere karşı
hala duyarlı ve hassastır.
Influenza A ciddi vakalara ve hatta ölümlere sebep olurken, Influenza B yaygın değildir ve
daha az salgınlara yol açar. Ancak influenza B ölümlerinin arttığına dair kayıtlar da mevcuttur.
Influenza C düşük seviyeli patojenik potansiyeldedir.
Viral antijenin tespit edilmesiyle teşhis süratle konabilir. Nasopharyngeal numunedeki viral
antijenlerin immunofluorescence kullanarak, seroloji veya doku kültürü ile viral izolasyon
yöntemi ile teşhis sağlanmış olur.
Yüksek enfeksiyon riski altında olanlara yıllık immunasyon önerilir. Kronik solunum yolu
problemleri olan yaşlı hastalarda kardiovasküler ve metabolik hastalıklarda ve inaktif edilmiş
subunit veya split virüs aşılarında yıllık immunasyon %70 oranında etki sağlar. Ayrıca
prophylactics olarak kullanılan veya influenza A enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan
amantadine ve rimantadine gibi antiviral ajanlar da vardır.
3.2. Paramyxovirüsler
Bu virüsler kuşlar ve memelilerde akciğer hastalıkları ile ilişkilendirilen antijenik heterojen
virüslerdir. Ancak mumps virüsü farklı özellikleri bakımından başka bir bölümde
incelenecektir. Enfeksiyonun en önemli bölgesi üst solunum yolu trakelerinin epitel dokusu
olmakla birlikte, enfeksiyon yalnız bu bölge ile sınırlı değildir. Pataloji net değildir ve
doğrudan hücresel kökenli veya immunopatalojik mekanizmalara bağlı olabilir.
Paramyxoviridae’nin başlıca solunum yolu patojenleri parainfluenza virüsleri ve RSV’dir.
3.2.1. Parainfluenza virüsleri
Dört tür parainfluenza virüsü vardır. 3 tip virüs üst ve alt solunum yolu trake
enfeksiyonlarıyla ilişkilendirilir. Bunlardan tip 1 ve 2 çocuklarda sık görülen krup hastalığı ile
ilişkilidirler. Tip 4 virüs ise zayıf bir patojendir.
7
Viral çoğalma hava yollarındaki epitel yüzeylerde endikedir. Hücresel yıkıma, iltihaplanma
ve yangıya yol açmaktadır.
Hücresel yıkıma ve enflamasyona yolaçan viral replikasyon (tekrar) solunum yollarının epitel
yüzeyleri ile sınırlıdır. Solunum yolları sekresyonlarındaki enfekte hücrelerin erken teşhis
immunoflorans kullanarak yapılabilir. Doku kültüründeki viral izolasyon, cytopathic etki
incelenerek ve kırmızı kan hücreleri ile haemadsorption yapılarak gösterilmiştir.
3.2.2. RSV
Bu virüs, hayatın ilk aylarında ortaya çıkan akut bronşiyolite neden olan en yaygın virüs
türüdür. Şiddetli solum problemlerine yol açan üst solunum yolu enfeksiyonları; at sağrısı
(krup), bronşiyolit, pnömonit ve pnömoni (zatürre) RSV’nin etkili olduğu kış aylarında,
küçük çocuklarda görülebilir. Bu hastalıklara hayat boyu bağışıklık olmadığından, tekrar etme
riski vardır ve yetişkinlerde bu durum hafif soğuk algınlığı olarak ortaya çıkar ama yaşlılarda
sert alt solunum yolu hastalıkları gelişebilir.
Laboratuar tanısı, immunofloransı nasopharyngeal üzerine aspire uygulanması ile, viral
antijenin hızlı bir biçimde ortaya çıkarılması ile gerçekleşir. Syncytial formasyon içeren
kendine özgü
cytopathic etkisi, RSV’nin uygun doku kültürü içinde izole edilmesiyle
gözlenebilir ancak bu işlem 2 ile 4 gün arasında bir zaman gerektirir.
Şiddetli RSV enfeksiyonlu hastaların tedavisinde, arterial oksijenasyonun takibi çok
önemlidir. Bazıları ventilasyon gerektirebilir. Bir nukleosit analog olan ribavirin sprey,
Amerikan Akademi of Pediatri’nin önerileri doğrultusunda klinik tedavide kullanılabilir.
Adenovirüsler
80 nm çapında, çift sarmal DNA virüsleridir. Bu virüsler çekirdek içlerine giren gövdeler
üretir ve üst solunum yolu mukozasını, konjonktiva ve gastrointestinal trakeyi enfekte eder.
İnsanlarda etkili 47 varyantının yanısıra, hayvanlarda etkili birçok adonvirüs şekli vardır.
Solunum sistemi ilişkileri genel olarak şunları içermektedir:
1. Akut solunum sistemi hastalığına yolaçan salgın enfeksiyon. Genellikle askere yeni
alınmış insanlarda, kamp şartlarından ötürü ortaya çıkmakta ve ağır zatürreye
dönüşebilmektedir. Hastada pharyngoconjunctival ateş de çıkar. Çoğunlukla bunlara
adenovirüs 3, 4, 7, 14 ve 21 tipleri neden olur.
2. Belli bir yere özgü adenoviral enfeksiyonlar toplumda küçük bir oran oluşturmaktadır.
Bunlar da farenjit ve akut follicular conjunctivitis ile sonuçlanan hastalıklardır. Tip 1, 2, 3,
5, 6 ve 7 hastalıkların başlıca nedeni olarak belirtilebilir. 4 yaş altı çocuklarda solunum yolu
enfeksiyonların %5 ‘i bu virüslerin etkisi ile ortaya çıkar.
8
3. Salgın keratoconjunctivitis adenovirüs tip 8, 19 ve 37 ile ortaya çıkar ve “tersane göz”
olarak bilinir. Tersane ve metal işçileri oküler (gözle ilgili) yaralara çok maruz kalır ve
yaralar bir süre sonra enfekte olur. Ayrıca, hastalık taşıyan araç ve gereçler enfeksiyonu
yayabilirler.
Bu enfeksiyonlara ilave olarak, adenovirüsler aşağıda listelen hastalıklara da yol
açmaktadır:
4. Akut haemormagic sistit adenovirüs tip 2 ile ilişkili,
5. Akut gastroenteritis ile bağlantılı olarak, özellikle adenovirüs tip 40 ve 41 mesenteric
adenitis ve intussusception’da etkendir. Tanı, dışkı örneklerinin elektron mikroskop ile
incelenmesiyle yapılır.
3.3. Coronavirüsler
Bu virüsler orta boyutlu 80-100 nm çapında, pleomorphic, tek-sarmal RNA virüs grubudur.
Hafif dereceli üst solunum yolu enfeksiyonlarına ve gastroenteritis hastalarına bulaşır.
Rhinovirüsler
Picomaviridae virüs grubunun üyeleridir ve soğuk algınlığına yol açan en önemli virüs
grubudur. Küçük, tek-sarmal RNA virüsleridir. 100’ün üzerinde serotipi mevcut olduğundan,
virüse karşı aşı geliştirmek güç olmaktadır. Genellikle burun ve geniz mukozası ortamında
çoğalır. Laboratuar ortamında doku kültürü içinde çoğalabilmesi için 33°C nin altında bir
sıcaklık oluşturulmalıdır.
4. VİRÜSLER VE GASTROINTESTINAL TRAKE
Bu bölümde anlatılan virüs replikasyonlarının normal yeri gastrointestinal bölge olmasına
rağmen, bu virüsler sinir sistemi ve solunum yolları gibi diğer sistemlerde de hastalıklara yol
açan virüslerdir.
Picomaviridae boylarından ve nükleik asit yapılarından ötürü bu adı almışlardır. Bu virüsler
küçük, 27 nm çapında, icosahedral simetrili tek-sarmal RNA virüsleridir.
Dört alt tipi mevcuttur: enterovirüses, rhinovirüses, cardiovirüses ve aphthovirüses.
İnsanlarda, enterovirüses ve rhinovirüses çok daha önemli iken, cardiovirüsler ve
aphthovirüsler diğer canlılara enfekte olurlar.
4.1. Enterovirüs Enfeksiyonları
Enterovirüs insanlarda çeşitli enfeksiyonlara yol açar. Bu hastalıklar çoğunlukla nörolojik
sistemler ile ilişkili olup poliovirüsler, coxsackievirüsler, echovirüsleri içermektedir.
9
4.1.1. Coxsackievirüsler
Bu virüsler ilk olarak 1948’de New York Coxsackie kasabasında ortaya çıkmıştır. Bazıları
doku kültüründe çoğalabilmekte ve emziren farelerde patojeniktir. Ürettikleri lezyonlara göre
2 farklı grupa ayrılabilirler. Grup A ve Grup B. Grup A (24 tip) flaccid paralysis ve ateşli
myositis e yol açarken, Grup B (6 tip) yağ dokularına ve sinir sistemine atak yaparak focal
myositis ve spastic paralysis’e yol açar.
Coxsackie A virüsleri aşağıdaki hastalıklara neden olabilirler:
1. Herpangina - ateşli cocuk hastalığı; ağız ve fauces sığ yerleşim alanlarıdır.
2. Üst solunum yolu soğuk algınlığı hastalıkları – Bunlara coxsackievirüs A2I yol açar.
3. El-ayak-ve-ağız hastalığı - coxsackievirüs A 16 and emerovirüs 7 virüslerinin neden
oluğu hastalıktır. Bu hastalık genellikle ateş olmayan çocuklarda görülür. Ağız içi özellikle
dilde veziküler ülserler oluşur. Çoğunlukla avuçiçi ve tabandaki Veziküler eksantem ile
birlikte. İyileşme 1-2 hafta içinde olur.
Coxsackie B virüslerinin neden olduğu bazı hastalıklar:
1. Salgın myalgia/pleurodynia/Bomholm hastalığı,
Ateşi diyaframa etkisinden ötürü, göğüs ve karın ağrısı ile karakterize olan hastalık ilk olarak
aynı isimli Danimarka adasında tanımlanmıştır.
2. NeonataI myocarditis ve pericarditis, anne tarafından bulaşan ölümcül ve ağır bir
hastalık. Yetişkinlerde akut pericarditis oluşabilir.
3. Aseptic meningitis ve ağır negrotik encephalitis (az rastlanır).
Mascular, maculopapular, vesicular and rubelliform exanthemas coxsackie A veya B virüsü
enfeksiyonlarıyla ortaya çıkabilirler.
Bunların yanında, akut hemorojik conjunctivitis (AHC) coxsackie A24 ve emerovirüs 70 ile
meydana gelir. 24-48 saat gibi kısa bir kuluçka dönemi ile ve 1-2 haftalık iyileşme süresi ile
karakterizedir. Nadiren, nörolojik komplikasyonlar palatal ve Bell's inmeler ve bir
radikulomyelitis’u içerir. Birçok Afrika ve Asya ülkesinde salgınlar oldu ve dünya genelinde
ortaya çıkan vakalar yayınlandı.
4.1.2. Echovirüsler
Echovirüs’ün (emeric, cytopathogenic, human orphan) en az 34 tipi bilinmektedir.
Çoğunlukla dışkı içinde bulunan bu virüsler, hastalıkların araştırılması sırasında tespit
edildiklerinden echo virüsler diye anılmaktadırlar. Aşağıdaki hastalıklar ile bağlantıldırlar:
1. Aseptik meninjit
2. Salgın febrile hastalığı genellikle
10
yayılmış maculopapular rash ve bazen de meningoencephalitis ile ilişkilendirilir. Echovirüs
tip 9, 16, ve 18 bu bağlamda rapor edilmiştir.
3. Akut üst solunum yolu hastalıkları
4. Diyare(ishal) echovirüs 11, 14, 18 ve 19 tiplerine bağlanmıştır.
4.1.3. Poliovirüsler
Bu virüsler 3 ayrı tipten oluşurlar. Tip 1, yüksek çocuk felci salgını olan ülkelerde yaygındır.
Bunu tip 2 ve ardından tip 3 takip etmektedir. Virüs hijyenin olmadığı, virüs ihtiva eden
dışkıya temas etmiş çevresel materyallerden bulaşır.
Virüs ilk olarak yutakta bademcilere ve lenf noktalarına yerleşir. Virüs daha sonra ana kan
dolaşımına karışarak yüksek ateşi takiben dalak ve böbrek gibi organlara yayılır. Bu
genellikle 7 ile 30 gün süren kuluçka döneminin bittiğini işaret eder. Sonunda virüs merkezi
sinir sistemine ulaşır. Sinir yıkımı olursa bu durum kalıcı felç ile sonuçlanır. Virüs doğrudan
bağırsak ve farinks’in periferal sinir uçlarına doğru da yayılabilir. Bu durumda virüs
tonsillektomi'yi gerektiren hastalıklara yol açar. Dört klinik bulgular şöyle sıralanabilir:
1. %90-95 oranında gizli enfeksiyon
2. Grip benzeri belirtiler ile ortaya çıkan hastalık (%4-8)
3. %1-2 oranında paralitik olmayan çocuk felci, menenjit (kısa sürede iyileşme
görülen vakalar)
4. %0.1-2 oranında çocuk felci
Genellikle virüsün dışkıda görülmesi semptomlarından birkaç gün önce olur ve paralitik
semptomların ilk 2 haftası boyunca dışkıda bulunabilir. 6 hafta sonunda hastaların
yaklaşık %25’inin hala virüsü dışkılarında tespit etmek mümkündür ancak 12 hafta sonunda
dışkıda bulunabilmesi tamamen ortadan kalkar. Semptom başlıcından hemen önce veya
sonra, virüs boğazdan izole edilebilir. Ancak ilginç olan, çoğunlukla virüs cerebrospinal
sıvıdan izole edilemez.
Kuluçka periyodu aşağıdaki sebeplerden ötürü kısaltılmış ve sinir sistemine geçişi artmıştır:
hamilelik, ağır ve yorucu işler yaparak, operatif işlemler ve aktif immunasyon. Nadiren,
hastalık OPV bağışıklığını takip etmiştir. ve Dünya Sağlık Örgütü, hastalığa karşı bağışıklığı
olan çocuklarda hastalığın 1 milyonda 0.5-3.4 oranında olabileceğini tahmin etmektedir.
Patojeni bilinmemektedir.
Zayıflatılmış yaccine virüsü özellikle tip 3 ile ilgili olarak, moleküler biyolojik teknikler
kullanılarak
incelenmiştir. Aşılardan çıkarılan virüslerin incelenmesi gösterdi ki;
zayıflatılmış virüs mutasyonları virüs türleri arasındaki tekrar kombinasyonlar ile önceki
11
ölümcül ve tehlikeli formlarına dönüşebilmektedirler.
Bu virüsler tip 2 virüsün engellemesinden ötürü intestinal mukoza hücrelerine enfekte
olmayabilirler.
Viral engelleme, enterovirüs veya adenovirüsün ortamdaki varlığından da olabilir. Bu
engelleme etkilerinin değişik dozlarda trivalent aşı verilerek önüne geçilmiştir. İlk etkili
yaccine, poliovirüslerin maymun böbrek hücrelerinde yetiştirilmesi ve sonra formalin ile
inactive edilmesiyle, Salk tarafından düzenlenmiştir. Hazırlık aşamasında, 3 intramuskolar
enjeksiyon verilerek yapılmıştır. Sabin zayıflatılmış, doğal hastalığı simüle eden yaccine’i
üretti.
Dünya genelinde, çocuk felci vakaları aşı öncesi günlere kıyasla oldukça azalmıştır ve
nörolojik hastalıkların kalıcı felçliğe neden olması da büyük ölçüde azalmıştır.
OPV inaktif edilmiş preparattan daha fazla verilmektedir ve daha uzun süren bağışıklık
sağlamaktadır. Ancak OPV tonsillektomiden önce verilmemelidir.
Inaktif edilmiş aşıların dezavantajları, immunogenicity'deki çeşitlilik, tanıtım ihtiyacı ve
görece maliyetidir. Dünya Sağlık Örgütü bağışıklık kazanma programı çocuk felcini 2000
yılında tamamen ortadan kaldırmayı hedeflemiştir.
5. AKUT GASTROENTERITIS’E NEDEN OLAN VİRÜSLER
Üzerinde bulundukları gıdaların tüketilmesi sonucu vücuda girerek hastalıklara neden olan
virüslerden bazıları; Hepatit A virüsü (HAV), Norwalk ve Norwalk bezleri virüsleri,
poliovirüsler, echovirüsler, astrovirüsler, calicivirüsler, enterik adenovirüsler, parvovirüsler
ve rotavirüslerdir. Enterik virüsler intestinal sistemde çoğalabilmekte ve dışkı ile kontamine
olmuş gıdaların tüketilmesi sonucu vücuda girerek hastalığa neden olabilmektedir.
Gıda kaynaklı akut viral gastroenteritis belirtileri hepatit A ile benzer olup ayrıca baş ağrısı
ve nezle benzeri belirtiler de gösterebilmektedir. Hastalık belirtileri gıda tüketildikten 20 50 saat sonra ortaya çıkmakta ve 1 - 8 gün sonra sona ermektedir. Gastroneteritise neden
olan virüs gruplarından birisi rotavirüslerdir.
Rotavirüsler, adlarını elektron mikrsokobundaki yuvarlak görünümlerinden almışlardır.
Rotavirüs enfeksiyonu 4-5 yaştaki çocuklarda akut başlangıçlı ishalin en sık görülen
etkenlerindendir.
Başlıca belirtileri genellikle 48 saatten az süren kuluçka dönemini izleyen ateş, kusma ile
başlar. Sık, sulu, özellikle çok kötü kokulu kansız ishal belirtilere eklenir. İshal 5-7 gün
sürebilir. Özellikle süt çocuklarında kusma, ishalin neden olduğu dehidratasyon gelişebilir.
Bağışıklık sistemi yetersiz olan hastalarda hastalık daha uzun ve ağır seyir gösterir.
12
Rotavirüsler ishalin ortaya çıkmasından önceki günlerde de dışkıda bol miktarda bulunur.
Bulaşma; dışkı ile kontamine (bulaşık) su ve gıdalarla olur. Özellikle kreş, bakımevleri ve
çocuk hastanelerinde salgınlar görülebilir. Solunum aracılığı ile bulaşma da bildirilmiştir.
Aile içi yayılım sıktır. Gastroenteritis'e yol açan diğer virüsler astrovirüsler, adenovirüsler,
calicivirüsler, coronavirüsler ve küçük yuvarlak (SRV) ve küçük yuvarlak yapılı (SRSV)
virüslerdir. Astrovirüsler ve calicivirüsler genetik materyal olarak tek-sarmal RNA
içerirken, enterik adenovirüsler çift sarmal DNA içermektedirler ve partiküler büyüklükleri
sırasıyla 28-30 nm, 30-38 nm, ve 70-90 nm'dir. Çok sık rastlanmamakla birlikte echovirüs
4, poliovirüsler ve coxsackievirüsler de gıdalarla bulaşan viral hastalık sebepleri arasında
gösterilmektedir. Zor olan şey, hastalık ile olan bağlantıyı ispat etmektir. Çünkü bu
virüslerin birçoğu asemptomatik kişilerde de görülebilmektedir.
6. ÇOCUKLUK DÖNEMİ ATEŞLERİ
Çocuklarda ateşli vakalara yol açan virüsler kızamık, kabakulak, kızamıkçık, parvovirüs B19,
varicella ve human herpesvirüs 6 (HHV-6)’dir.
6.1. Kızamık ve kabakulak virüsleri
Paramyxoviridae ailesinden zarflı, tek sarmal bir RNA virüsleridir.
6.1.1. Kızamık
Bu hastalığın 14 günlük kuluçka dönemi vardır. Bu dönemde virüs lokal lenf noktalarında
çoğalır ve sonra solunum sistemine yerleşir. Klinik tablosu tipik olan vakalarda, özellikle
Koplik lekesi varsa, tanı kliniktir ve laboratuvar testlerine gerek yoktur. Şüpheli vakalarda
serolojik tanı, immün floresan ile dokuda kızamık virüsü antijenlerinin gösterilmesi veya
virüsun hücre kültürlerinde üretilmesi gerekebilir. Serolojik olarak IgG antikorlarının
enfeksiyon sırasında ve konvalesan dönemde bakılıp, antikor titresinin negatifken pozitif
olduğu veya en az 4 kat arttığı veya IgM antikorlarının pozitif bulunması esas alınır. Patolojik
olarak lenfoid dokularda retiküloendotelial tipte multinukleer dev hücreler (WarthinFinkeldey hücreleri), deri ve respiratuvar mukozada epitelial sinsitial dev hücreler ve silialı
respiratuvar epitelde hasar gorulebilir.
Komplikasyonları ise şunları içermektedir: Kızamık sonrası otitis media (%7-9), pnömoni
(%1-6), postenfeksiyöz ensefalit (1/1000-1/2000), ve ölüm (1/10000) görülebilir.
Komplikasyonlar döküntüden sonra ateşin uzun süre devam ettiği vakalarda daha sıktır.
Çocuklarda ölümlerin % 60’ından sorumlu olan pnömoni daha sıktır; ensefalit ise
13
erişkinlerde daha sık görülür. Vitamin A eksikliği olanlarda kızamığa bağlı komplikasyonlar
daha sıktır. Ayrıca kızamık vitamin A düzeyini daha da düşürerek, A vitamini eksikliği olan
vakalarda körlüğe neden olabilir. Hastalığın trombositopeni, larenjit, hepatit, apandisit,
perikardit, miyokardit, glomerulonefrit, Stevens Johnson sendromu gibi komplikasyonları da
vardır. Kızamığın tüberkülozu aktive etmesi veya ağırlaştırdığına dair kesin bir bilgi yoktur.
Kızamık gelişmekte olan ülkelerde %10’lara varan mortalite hızları ile görülebilir. Sekonder
bakteriyel enfeksiyonlar ve virüsun yaptığı mukozal enflamasyona bağlı ishal bu ülkelerde
kızamığa bağlı sık ölüm nedenlerindendir. Kızamık sonrası stafilokokkal enfeksiyonlar da sık
görülür. Kızamığın diğer bir önemli komplikasyonu olan subakut sklerozan panensefalit
(SSPE) nadir bir dejeneratif beyin hastalığıdır. Kızamıktan ortalama 7 yıl sonra, yine
ortalama 9 yaşlarında ve erkeklerde daha sık görülür. Hamilelik sırasında enfeksiyon
düşüklere ve prematüreliğe neden olabilir. İmmün yetmezliği olan kişilerde enfeksiyon uzun
sürer, şiddetlidir ve ölümle sonuçlanabilir. Özellikle ağır olan komplikasyonlar akut progresif
ensefalit (inklüzyon cisim ensefaliti) ve dev hücreli pnömonidir (Hecht pnömonisi).
Kızamık 2-5 yılda bir artışlar gösteren, tüm dünyada yaygın ve aşılanmamış toplumlarda tüm
topluma yayılabilecek kadar bulaşıcı bir hastalıktır. Primer olarak insandan insana büyük
damlacıklarla, yakın temasla bulaşır, ancak aerosolize damlacıklarla hava yolu ile de
bulaşabilir.
6.1.2. Kabakulak
Bu hastalığın 21 günlük kuluçka dönemi vardır. Kuluçka döneminde önce lokal lenf
noktalarında çoğalır sonra virüs tükrük bezlerine, yumurtalıklara, pankreas ve merkezi sinir
sistemine doğru ilerler.
Klinik olarak, belirtiler hafif ateş, baş ağrısı, iştahsızlık, halsizlik olarak görülebilir. Bir-iki
gün içerisinde parotis bezi lojuna uyan bölgede şişlik, ağrı, hassasiyet ortaya çıkar. En sık
görülen komplikasyonları menenjit, epididimo-orşit, pankreatit ve ovarittir.
Yetişkinler hastalığı daha ağır geçirmeye yatkındır. Akut enfeksiyon teşhisi antikorun
serolojik olarak S antijene (viral zarf)’a tespit edilmesi ile yapılır. Antikorun V antijene
tespiti önceden geçirilmiş enfeksiyona işaret eder.
6.1.3. Kızamıkçık
Alman kızamığı olarak da bilinen Kızamıkçık, Togaviridae grubu virüslerindendir ama nonarthropo-borne, zarflı, tek-sarmal RNA virüsüdür. Çocuklarda hafif düzeyde enfeksiyona
neden olur ancak hamileliğin ilk dönemlerinde anneden bulaşırsa, konjenital anomalilere yol
14
açar. Bu durum kısaca Konjenital Rubella Sendromu (Doğumsal Kızamıkçık Hastalığı,
DKH) olarak adlandırılmaktadır. Kuluçka dönemi 13-20 gündür. Orta şiddette ateş, boyun
ağrısı ve 1-5 gün sonra döküntü meydana gelir. Hastalık genellikle halsizlik, hafif ateş ve
aynı gün kızamığa benzeyen bir döküntü ile başlamaktadır. Döküntüler yüzden bacaklara
doğru iner, belirtilerden önce veya sonra ortaya çıkabilir. Nadiren ensefalit(beyin iltihabı ) ve
artrit (eklem iltihabı ) olabilir. Özellikle gebeliğin ilk 10 haftası içinde laboratuar bulgularıyla
kanıtlanmış kızamıkçık hastalığı geçiren bir annenin bebeğinin hastalığı alma olasılığı
neredeyse %100’dür. Çocuktaki hastalığın yaptığı hasar virüsun alınma zamanıyla doğrudan
ilişkilidir. Eğer gebe ilk 3 ayda virüsu alırsa bebekte DKH veya ölüm olma olasılığı %80-90
iken, 4.ayda bu risk %11-24, 5.ayda %6’ya düşmekte ve 5.aydan sonra bebekte önemli bir
sakatlık veya hastalık beklenmemektedir. Eğer anne son adetinden 12 gün sonra döküntü
olursa çocuğa bulaşma olmayabilir. Ama döküntü annenin son adetinden 12-14. günler
arasında olursa bu oran % 31, hastalık annenin son adetinden 3- 6 hafta sonra ortaya
çıkarsa % 100’ dür.
DKH olan bebeklerde başlıca belirti ve bulgular aşağıda sıralanmıştır:
Göz: Katarakt,mikroftalmi(küçük göz),glokom(göz tansiyonu), retina iltihabı
Kalp: Patent duktus arteriosus(akciğer atardamarı ve aort arasındaki kanalın doğumdan sonra
kapanmaması), pulmunor arter stenozu(akciğer atardamarında darlık), atrial septal
defekt(kalp kulakçıkları arasında delik), ventriküler septal defekt (kalp karıncıkları arasında
delik),myocarditis(kalp kası iltihabı) Nörolojik:Sağırlık, mikrosefali(küçük kafalılık), zeka
geriliği
Diğer: Gelişme geriliği, hepatosplenomegali (karaciğeer dalak büyümesi), trombositopeni
(pıhtılaşma hücrelerinde azalma)
Doğumsal Kızamıkçık Hastalığı
(DKH)’ndaki önemli azalma prepubertal çocukların
bağışıklığı yöntemlerindeki gelişmelerden sonra olmuştur. Gebelik döneminde kadının rutin
olarak antikor düzeyinin ölçümü, şüpheli durumlarda ilk dönemde önlemlerin alınarak ciddi
hasarlara yol açması engellenmektedir. Gebeliğin ilk 6 ayı içinde kızamıkçık düşünülen
kadınlarda çeşitli yöntemlerle antikor aranmalı ve 3 hafta sonra da testler tekrarlanmalıdır.
Antikor var, fakat miktarı artmıyorsa gebelik devam ettirilebilir.Erken dönemde antikor
olmasa bile3 hafta sonra gelişir ve artarsa gebelik sonlandırılmalıdır. Kızamık-kızamıkçıkkabakulak aşısı (MMR) üç virüsün de zayıflatılmış türlerini içerir ve DKH oluşumunu büyük
ölçüde azaltmaktadır.
15
6.1.4. Parvovirüs B19
Parvoviridae familyasından bir virüstür ve tek-sarmal DNA virüsüdür. Sık görülen çocukluk
dönemi enfeksiyonudur. Virüsün bulaşmasından hastalığın ortaya çıkmasına kadar geçen süre
1-2 haftadır. Belirtileri orta şiddette ateş, yanakların kızarması, şerit şeklindeki kaşıntılı
kızarıklıklar ve muhtemel öksürük, boğaz ağrısı veya burunda akıntıdır. Parvovirüs B19
kılıfsız bir virüs olduğundan solvent-detejanla yapılan inaktivasyon (etkisizleştirme)
yöntemlerine dayanıklıdır. Bu nedenle öldürülmesi için kan mutlaka kuru ısı uygulanması
yapılmalıdır.
Parvovirüs B19 ile temas sağlıklı kişilerde %30-35 oranında tespit edilirken hemofili
hastalarında bu oran %75-85 oranlarına çıkmaktadır. Parvovirüs B19 enfeksiyonu genellikle
çok hafif geçerken, nadiren geçici kemik iliği yetersizliği veya kronik anemiye sebep olabilir.
Ayrıca Parvovirüs B19 karaciğer iltihaplanmasına da yol açabilir. Parvovirüs B19 özellikle
doğuştan kansızlık yapan hastalıklarda (hemoglobinopatiler), hamile annelerin çocuklarında
ve
bağışıklık
Parvovirüs
sistemi
B19'un
bozulmuş
henüz
kişilerde
herhangi
bir
ciddi
tedavisi
tehlike
veya
oluşturmaktadır.
aşısı
yoktur.
Yeni tanı konulan hemofili hastalarında Anti Parvovirüs B19 IgG testi yapılarak daha önce bu
virüs'ü alıp almadıkları tespit edilmelidir.
Parvovirüs B 19 ayrıca, geçici aplastik krizler, hidrops fetalis, artropati, çeşitli vaskülitik
sendromlar, eritema multiforme ve eritema nodozum gibi tablolarla da karşımıza
çıkabilmektedir.
Bu sendrom, el ve ayaklarda hızlı ilerleyen, ağrılı ve kaşıntılı, simetrik şişlik ve eritem ile
ortaya çıkar. Dudaklara yaygın eritem ve ödem, ağız mukozasında vezikül ve ülserasyonlar,
peteşiler de görülebilir. Tanı Parvovirüs B 19 IgM pozitifliği ile yapılabilir.
7. VİRAL HEPATITIS
Viral hepatitis’in alfabetic türleri zaman içinde artmıştır ve şimdi hepatitis A, B, C, D (delta),
E, F ve G türlerini içerir. Bunların yanında hepatitis’in diğer viral nedenleri Epstein-Barr virüs
(EBV), CMV, HSV ve sarılık virüsüdür.
Karaciğer hastalıklarının bu organı morfolojik olarak nasıl etkilediğinin anlaşılması için,
mikroanatomik yapının anımsanması gerekir. Hepatik asinüs modeli; kanın arteriyel ve portal
venöz damarlar ile karaciğer parankimine ulaşıp, kordonlar biçiminde dizilen hepatositlerce
işlendikten sonra (v. hepatica'nın başlangıcı olarak düşünülebilecek) terminal hepatik
venüllere (lobüler modele göre vena centralis olarak adlandırılırlar) dökülmesi temel alınarak
oluşturulmuştur. Bu model, hepatositleri, bol oksijenli kandan yararlanma derecelerine göre
16
üç alanda gruplar: En iyi kanlanan periportal kısım "alan 1", en az kanlanan perivenüler kısım
"alan 3" olarak adlandırılır. İskemik olaylardan en çok 3 üncü alandaki hepatositlerin
etkilenmeleri bu modelle kolayca açıklanabilmektedir. Safra akımı, kabaca, kan akımının tersi
yolu izleyerek (alan 3'den alan 1'e doğru) karaciğer parankimini portal alanlardan terk eder.
Karaciğer parankimi belli işlevleri üstlenmiş kesin sınırlarla ayrılan bölümler içermez; her
hepatosit karaciğere ait her işlevi yerine getirebilir. Ancak; alan 1'deki hepatositler daha çok
glukoneogenesis, yağ asidi oksidasyonu, amino asit parçalanması, kolesterol üretimi ve safra
asidi sekresyonu ile ilgili görevler üstlenirken; alan 3'teki hepatositler glikoliz, lipogenesis,
detoksifikasyon gibi işlevlere ağırlık verir. Karaciğerdeki hücrelerin %65'ini, karaciğer
hacminin %80'ini hepatositler oluşturur. Parankimde, hepatositlerin dışında Kupffer hücreleri
(sinusoidal makrofajlar) ve perisinusoidal yıldızsı hücreler (Ito hücreleri) bulunur.
Karaciğer; büyük damarlarının ve ana safra dallanma biçimine göre segmentlere ayrılır.
Bunlar hemen yalnızca cerrahi açıdan önemlidir.
Hepatit, kelime anlamının akla getirdiğinden daha sınırlı biçimde kullanılan bir terimdir.
Özellikle vurgulanmadıkça, bu terim karaciğerin bakteriyel ve paraziter enfeksiyonları
dışındaki lezyonları düşündürür. Bu lezyonlar diffüzdür, virüslere, toksik etkenlere, metabolik
zedelenmeye veya genetik nedenlere bağlı olabilirler. Etyolojik olarak sınıflanabilseler bile,
değişik etkenlerle oluşan hepatitlerin morfolojileri birbirine çok benzer. Bu nedenle, yalnızca
morfolojik verilere dayanılarak hiçbir hepatitin kesin etyolojik tanısı konulamaz. Başka bir
deyişle, ışık mikroskobu altında izlenen bir "hepatit" görünümünden yukarıdaki etkenlerden
herhangi biri sorumlu olabilir. Bu yüzden, karaciğer biyopsilerini değerlendiren patologların
hasta ile ilgili bütün klinik ve laboratuar verilerini değerlendirebilmesi gereklidir. Kliniklerde
"hepatit" sözcüğü tek başına kullanıldığında çoğu kez hepatotropizm gösteren virüslerle
oluşmuş bir "viral hepatit" kastedilmektedir. Öte yandan, enfeksiyon ajanlarının kana karıştığı
hemen tüm koşullarda, karaciğerde de hepatit bulguları oluşabilir. Bunlar arasında bakteri
enfeksiyonları olabildiği gibi, Ebstein-Barr virüsü, rubella, adenovirüs ve sitomegalovirüs
enfeksiyonları da sayılabilir. Yine de "viral hepatit" terimi tek başına kullanıldığında,
hepatotrop virüslerle oluşan enfeksiyonlar akla gelmelidir. Hücre yıkımı (Şekil 1 deki gibi)
hücresel şişkinlik formunu alabilir.
17
Şekil 1: Hücresel şişkinlik
7.1. Hepatitis A virüsü (HA V)
Zarfsız, tek-sarmal RNA virüsüdür. Kuluçka periyodu 4 haftadır. HA V sarılık
başlangıcından yaklaşık 2 hafta önce dışkı ile vücuttan çıkar. Sarılığın ortaya çıktığı sırada
antibody oluşur.
Virüs yayılımı dışkı yoluyla, genellikle su ve yiyecekler ile, özellikle kanalizasyonlardaki
virüsleri üzerinde taşıyan kabuklular aracılığıyla, gerçekleşir. Tüm dünyada etkili olan virüs,
çoğunlukla çocuklarda ve gençlerde etkili olur. Asemptomatik enfeksiyonlar yüksek
orandadır ama akut HA V enfeksiyonu yüksek ateş, anorexia, mide bulantısı ve kusma ile,
vücudun sağ üst bölümünde ağrı ve sarılık ile belirebilir.
Tanı serolojik olarak, HA V IgM tespiti ile yapılır. Virüs primat hücre dizelerinde zorlukla
çoğaltılabilir ve zayıflatılmış aşı üretiminde kullanılır. Hepatit B ‘ye göre çok hafif bir
enfeksiyondur. Ancak enfeksiyon bazen ateşli hepatit hasara yol açabilir. Profilaksi
immunoglobulin kullanarak yapılabilir ama aktif immunasyon son zamanlarda lisanslanan
inactive HA V aşısı formunda bulunabilmektedir.
7.2. Hepatitis B virüsü (HBV)
HBV, DNA virüsü olan tek hepatit virüsüdür, zarflı ve çift sarmaldır. Kuluçka periyodu 6
hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. HBV kan yoluyla, kan ürünleri, damariçi zararlı ilaç
kullanımı ve iğne paylaşımıyla, cinsel ilişki, dikey transformasyon, dövme, piercing ve
akapunktur ile bulaşır. Virüs birçok vücut sıvısı içinde bulunabilir.
HBV virüsü küresel 42 nm çapında ve kendilerine bağlı DNA polimerazları vardır. Virüsün
yüzey protein toplamları plazma içinde de görülebilir ve bunlar 22nm, boru şeklinde ve
küresel yapılardır. (Şekil 2)
18
Şekil 2: Hepatitis B virüs. Hepatit-B pozitifserumun negatif-işaretli preparatı. Üç tip
parçacık görülmektedir: küresel parçacıklar (20 nm çapında); uzamış, boru şeklinde, (230nm
uzunluğunda) parçacıklar; ve 42 nm çapında çift kabuklu Dane partikülleri. (x 90 000)
Şekil 3: Danimarka ana antijen. Danimarka partiküllerin konsantre örneği deterjan
(polisorbat 80) ile işlenerek dış çevredeki tabakanın bozulması ve iç taraftakilerin serbest
kalması sağlanmıştır. Danimarka partikülleri 27 nm çapındadır.
Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) 1965 yılında bulunmuş ve Avusturalyalı aborjinlerde
bulunduğundan, Avusturalya antijeni olarak adlandırılmıştır. Hepatit B esas antijen (HBcAg)
Danimarka partikülünün iç kısmındaki yoğun bölümüdür. (Şekil 3) HBsAg dört alttipe
ayrılabilir. Bunlar adw, adr, ayw ve ayr yararlı HBV enfeksiyon işaretçileridir. Örneğin adw
kuzey Avrupa’da, Amerika, ve Avusturalya’da yaygındır. Virüs varyantları hepatit B aşısı
olanlarda görülmektedir. Böylece, bu varyantlar yüzey antijenine (anti-HBs) karşı olan
antikor oluşumunda görüldü.
Akut enfeksiyondan sonra, sarılık öncesi ve karaciğer enzimlerinin artmasından önce,
HBsAg ortaya çıkan ilk göstergedir. Viral DNA polimeraz ve HBV DNA daha sonra HBEAg
ile ortaya çıkarlar. Anti-HbcIgM, akut enfeksiyon belirtisidir ve bu noktada görülür. Ayrıca
anti-HBc IgC varlığı önceden enfeksiyon geçirildiğinin göstergesidir. HBEAg'nin
temizlenmesiyle ve nekahet döneminde anti-HB’lerin görünmesiyle birlikte anti-HBE’de
tespit edilerek iyileşmenin olduğu anlaşılır. HBsAg taşıyıcıları hala HBEAg statülerini
19
kaybetmediklerinden yüksek oranda bulaşıcıdırlar. Anti-HBE-pozitif olan taşıyıcılar düşük
oranda bulaşıcı olarak sayılırlar.
Klinik olarak, HBV enfeksiyonun olağanüstü yanı HAV virüsüne göre çok daha sinsi
oluşudur. Yüksek ateş, kırıklık, artralgia, artrit, poliartrit nodosa ile karakterizedir.
Bir akut HBV enfeksiyonu tamamen giderilebilir veya HBSAg taşıyıcı statüsü ile
sonuçlanabilir. Taşıyıcılık HBsAg'nin dolaşımda 6 aydan fazla kalması ile tanımlanır.
Erkeklerde daha sık görülür ve genellikle çocukluk dönemi enfeksiyonlarını takip eder.
Ayrıca immun sistem defektleri olan bireylerde görülür. Taşıyıcı sayısı dünyada 300 milyon
olarak tahmin edilmektedir. Sonuçta, enfeksiyon CPH veya CAH'ya neden olabilir. CAH
siroz ve HCC ile sonuçlanır. HCC çoğunlukla Afrika ve Asya’da sık rastlanır. Viral DNA'nın
taşıyıcı hücre içine entegre olduğu görülmüştür. HBV-ile ilgili HCC hepatit B'ye karşı
bağışıklık kampanyaları ile önlenebilecek ilk tümördür.
Rekombinant DNA teknolojisinin gelişiyle birlikte, HBsAg bakteri ve maya hücrelerinden
alındı. Hem plazmadan sağlanan hem de genetik olarak üretilen aşılar etkilidir ama
popülasyonun yaklaşık %5’i aşıya yanıt vermemektedir.
7.3. Hepatitis D virüs (delta ajan, HDV)
Zarflı, dairesel, tek-sarmal RNA virüsüdür. Zararlıdır ve çoğalabilmek için HBV replikasyonu
gereksinimi vardır. Dış tabakası HBsAg olan bir protein kılıfı ile çevrili delta antijeni
içermektedir.
Özellikle İtalya, Orta Doğu, Afrikanon bazı bölümleri ve Güney Amerika ‘da görülmektedir
ve hem akut hem de kronik hepatit ile ilişkilidir. HBsAg taşıyıcılarındaki süperenfeksiyon
hepatit vakalarına yol açmaktadır.
7.4. Hepatitis C virüs (HCV)
Zarflı, dairesel, tek-sarmal RNA virüsüdür. Flaviviridae familyasındaki 3 jeneradan birisi
olarak sınıflandırılmıştır.
HCV NANBH (non-A non-B hepatitis) olarak bilinen hepatit türüne yol açar. Rekombinant
DNA teknolojisi virüs-spesifik proteinin enfekte şempanzenin kanından alınmasını sağladı.
Bu yöntem HCV’nin keşfedilmesi, sıralandırmasını ve viral olarak kodlanan proteinlere
antikor bulabilmek için serolojik testlerin geliştirilmesini sağladı. Ayrıca viral RNA tespiti
için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanımını sağlamıştır.
HBV virüsü gibi, HCV’nin kan ve kan ürünleri kullanımı, uyuşturucu kullanımı ve cinsel
ilişki başlıca bulaşma yollarıdır. Dikey bulaşma rapor edilmiştir. Vakaların büyük bir oranı
20
ara
sıra
meydana
gelen
enfeksiyon
sonucudur.
Ancak
bunların
nasıl
bulaştığı
bilinmemektedir. Hastalık spektrumu hem akut hem de kronik HCV enfeksiyonu,
hepatocellular
carcinoma,
kronik
otoimmün
hepatit,
birincil
siroz
ve
karışık
cryoglobulinaemia’dır. Akut ve kronik HCV enfeksiyonlarının interferon ve antiviral ilaçlar
ile tedavisinin yapıldığı raporlar da vardır.
7.5. Hepatitis E virüs (HEV)
Zarfsız tek-sarmal RNA virüsüdür. HCV NANBH (non-A non-B hepatitis) olarak bilinen
hepatit türüne yol açar. İçme suyundan bulaşır. Hindistan ve Güneydoğu Asya'da genellikle
genç ve orta yaş yetişkinlerde görülmektedir. Eğer hamile kadınlar enfekte olursa, ölüm
oranı yüksektir. (%20-39)
7.6. Diğer hepatit virüsleri
Hepatit F, NANBNCH oluşumuna yol açtığı tahmin edilmektedir. Hepatit G, yeni bulunmuş
(laboratuarda yeni tespit edilmiş) bir viral hepatit virüs türüdür. Özellikle uyuşturucu
kullananlar, diyaliz hastaları ve hemofili hastalığı olan kişilerde normal popülasyona göre
pozitiflik oranı yüksektir. Kronik hepatite yol açıp açmadığı konusunda çalışmalar devam
etmektedir.
8. HERPESVİRÜS ENFEKSİYONLARI
Herpesviridae familyası insanlarda etkili 7 tip herpesvirüs. Bunlar herpes simplex virüs tipleri
1 ve 2 (HSV-1, HSV-2), varicella-zoster virüsü (VZV), cytomegalovirüsü (CMV), EpsteinBarr virüsü (EBV), ve son zamanlarda tanımlanmış insan herpes virüsleri 6 ve 7 (HHV-6,
HHV-7)’dir. Bu virüsler orta-boylu, zarflı, çift-sarmal DNA virüsleridir.
8.1. HSV enfeksiyonları
HSV-1 ve HSV-2 virüslerini içeren bu grupta HSV-1 daha yaygındır. HSV-1 yüz çevresinde
lezyonlar oluştururken, HSV-2 genital bölgeyi etkiler. Hastalık primer enfeksiyon olarak
ortaya çıkar ve bunu tekrarlayan lezyonlar takip edebilir.
8.1.1. HSV Primer enfeksiyonlar
Çoğunlukla asemptomatik enfeksiyonlardır ama klinik olarak hastaların %10’unda akut
gingivostomi, keratokonjanktivis, ağrılı cilt enfeksiyonları ve genital herpes olarak kendini
gösterir. Sonuncusu, cinsel yolla bulaşan virüslerden biridir ve çoğunlukla HSV-2 etkendir
fakat vakaların %20-30’u da HSV-1 kökenlidir.
21
Şiddetli ama nadiren oluşan herpetik form enfeksiyonu viseral HSV ve başağrısı, ateş ve kafa
karışıklığı ile ortaya çıkan akut nekrotik ensefalitis (HSE) ‘yi içerir. Büyük nöral nekrosiz ve
karakteristik EEG oluşur. Antiviral asiklovir ölüm oranını %70 ten %20’ye düşürmektedir.
8.1.2. Yinelenen HSV enfeksiyonları
Primer enfeksiyonları takiben, bazı hastalar yinelenen lezyonlar geliştirebilirler. Sıkça
rastlanan enfeksiyon dudak ve çevresinde oluşan uçuk vakalarıdır. Dudağın mukus membranı
primer enfeksiyonlardan sonra nadiren re-enfekte olurlar.
Gebeliğin ilk dönemlerindeki aktif primer veya yinelenen HSV genital enfeksiyonu, öldürücü
niteliği olan yayılımcı neonatal herpes simplexe dönüşebilir. Genital herpes yaygın bir
enfeksiyon iken neonatal HSV’nin nadiren görülmesi ilginçtir. Tedavisi birkaç antiviral ilaçla
mümkündür. HSV-enfekteli hücrelerde etkili toksik olmayan nükleosid analog asiklovir en sık
kullanılanlardan birisidir.
8.2. VZV enfeksiyonu
Varicella(suçiçeği) ve zoster(zona), aynı virüs tarafından oluşan farklı iki klinik vakalardır.
Suçiçeği primer enfeksiyondur, zona ise re-aktivasyon sonucu oluşur.
Suçiçeği yaygın, hafif seyirli bir hastalıktır ve farklı yaşlarda hastalarda oluşur. Encephalomyelitis enfeksiyonu sonrası, kana sıçraması ile zatürre ve konjintal varicella sendromunu
suçiçeğinin nadiren oluşan komplikasyonlarıdır.
Gebeliğin ilk 5 ayında suçiçeği geçiren annenin yeni doğmuş bebeği aşağıdaki konjenital
enfeksiyon belirtilerini gösterir:

deri oluşum bozuklukları,

alt-üst ekstremitelerde hipoplaziler,

muskuler atropi,

kortikal ve cerebral atropi,

mikrosefali,

psikomotor retardasyon,

katarakt
Hamileliğin son döneminde oluşan suçiçeği, perinatal ve neonatal suçiçeğine yol açabilir.
Hastalığın bebekteki prognozu antikorun plasentayı geçip geçmemesine göre değişim gösterir.
Buna bağlı olarak, gebelikteki varicella, özellikle anne sigara kullanıyor ise, çok ağır bir
formda çocuğa yansır.
22
Varicella enfeksiyonu sonrası, virüs sinir sisteminin duyu ganglionunda latent kalır ve şartlar
uygun olunca re-aktive olur. Dorsal kök ganglialarında özellikle spinal, trigeminal, facial
sinirlerde, lezyonlar üretir. Spinal kord boyunca enfeksiyon dermis ve üst katmanlarındaki
deride yayılım gösterir. Nadir komplikasyonu encephalitis’tir. Özellikle immünsupresive
hastalarda T hücre fonksiyonu baskılanmış ise virüsün cildin farklı bölgelerine yayılması
görülebilir.
Klasik enfeksiyonlar/re-aktivasyonlar gözü etkileyen herpes zoster ophthalmicus (HZO), ve
dışkulak yolu, timpan membranı etkileyerek oluşan Ramsay-Hunt sendromunu içerir.
Varicella ve zoster lezyonlarından üreyen virüs materyalleri HEL doku kültür hücrelerinde
eşlenik ktopatik etkiler üretir. Elektron mikroskobu ile VZV, HSV’den ayırt edilememesine
rağmen, kültür hücresindeki büyüme oranlarında farklılıklar vardır. VZV 10-14 gün içinde,
HSV ise 2-4 günde çoğalır. Lezyon histolojisi benzerdir.
8.3. CMV enfeksiyonları
CMV hastalığı üç formda oluşur:
1. Konjenital enfeksiyon,
2. Imminsupresif hastalarda fırsatçı patojenler,
3. Mononukleosis-benzeri bulaşıcı sendrom
Çoğu enfeksiyonlar asemptomatik ve çocukluk dönemi hastalıklarıdır. Adolesans’ın %40’ı
seropozitiftir. Gebeliğin herhangi bir döneminde bulaşan virüs ölümcül zarar oluşturabilir.
Konjenital enfeksiyonun iki önemli özelliği sağırlık ve mental retardasyondur. Birçok çocuk
hastada normal gelişir ama sonra zeka geriliği derecesine ulaşır. Bazı çocuklar ise
“cytomegalic inclusion disease” olarak bilinen ağır enfeksiyon geçirebilirler. Bu vakalar yeni
doğmuşta genellikle ölümcüldür. Sarılık, hepatosiplenomegali, trombositopeni, hemolitik
anemi ve mikrosefali hastalığın mevcut özellikleridir. Bazen, büyük çocuklarda ve
yetişkinlerde negatif Paul-Bunnell/monospot testi ile birlikte mononukleosis-benzeri bulaşıcı
sendromu görülebilir. Lenfositozis, ateş ve hepatit karakteristiktir ve atipikal lenfositoz
lenfadenomati veya faranjitten bağımsız olarak görülebilir. Toxoplazmozis differansiyel
tanının parçasıdır.
Immunsupresif hastalarda hızla yayılan enfeksiyonlar geliştirebilir. Immunsupresif hastalar
virolojik testlerle izlenirken, virüs immunoflorans teknikleriyle tespit edilebilir.
Yüksek oranda immunsupresif kemik iliği nakil alıcısı hastalar kolaylıkla CMV’ye karşı
etkilenebilirler. Dolayısıyla, tüm nakil dokuları ve kan ürünleri CMV kontrolünden
23
geçmelidir. Bu hastalar, immun sistemle ilintili olarak düşünülen, CMV pnemonitis
geliştirebilirler. Renal ve kalp nakil hastaları da CMV pnemonitis ve bazen de retinitis
geliştirebilirler. Fakat retinitis daha çok AIDS hastalarında gözlenmiştir. Tanı, HEL
hücrelerinde viral izolasyon ile yapılır ancak 2 – 3 hafta sürebilmektedir. Hızlı viral tanı
teknikleri, özellikle immunofloresent DEAFF (detection of early antigenic fluorescent foci)
testi laboratuarların kandaki, idrardaki, boğazdaki CMV varlığını 24 saat içinde tespit
etmesini sağlamıştır. Antiviral terapinin bulunmasıyla birlikte bu yöntem kritik önem
kazanmıştır.
8.4. HHV-6 enfeksiyonu
HHV-6 Herpesviridae tipinin üyelerindendir. Erken yaşlarda beliren yumuşak başlı bir
asemptomik enfeksiyondur. HHV-6 1986 yılında AIDS ve lenfoproliferatif hastalığı olan bir
hastanın kanından izole edilmiştir. Beta herpesvirüs altailesine aittir ve CMV ile oldukça fazla
genotipik ve fenotipik özellikleri paylaşır. HHV-6
insanları enfekte eden diğer herpes
virüslara yapısal olarak benzemektedir. Virüsun 162 kapsomerlik kılıflı, ikozahedral bir
nükleokapsidi vardır ve çift sarmallı bir DNA genomu içerir. HHV-6'nın A ve B olmak üzere
iki tipi vardır.
Enfeksiyonun akut döneminde virüsların replikasyonu CD4+ T lenfositlerinde olmakla
birlikte, CD4 molekülünü reseptör olarak kullanmazlar. HHV-6'nın replikasyonu, virüsün
konak hücresine girişiyle, olasılıkla reseptöre bağlı endositoz yoluyla başlamakta ve sitopatik
etki göstermektedir. Diğer herpesvirüslarda olduğu gibi HHV-6 da enfekte ettiği hücrelerde
önce bir primer enfeksiyon yapmakta, daha sonra latent duruma geçmektedir. Monosit ve
makrofajlarda ve muhtemelen tükürük bezlerinde latent olarak kalmaktadır. Latent virüs
böbreklerde ve bronşiyal salgı bezlerinde de saptanmıştır.
Kişiden kişiye horizontal bulaş en muhtemel geçiş yoludur. Oral sekresyonların enfeksiyon
kaynağı olduğu düşünülmektedir, çünkü virüs sağlıklı insanların önemli bir kısmının
tükürüğünde saptanmıştır. Ayrıca virüs exanthem subitum’lu çocukların tükürük ve dışkısında,
nadir olarak da idrarında bulunmuştur. HHV-6 ve HHV-7 hamile kadınların uterus
serviksinde de saptanmıştır ve perinatal bulaş açısından önemli olabileceği düşünülmektedir.
Vertikal geçiş serolojik olarak gösterilmekle birlikte, konjenital enfeksiyon sendromu
tanımlanmamıştır. Anne sütü önemli bir enfeksiyon kaynağı gibi görünmemektedir.
Primer HHV-6 enfeksiyonu genellikle 2 yaşın altında olmaktadır ve 1 yaşındaki
çocukların %76-92'si seropozitif olarak bulunmuştur.
Amerika Birleşik Devletleri ve
Japonya'da genel nüfusta seropozitiflik %72-95 olarak saptanmıştır.
24
Etiyolojisinde rol oynadığı gösterilen veya serolojik ve/veya PCR ile birlikteliği gösterilen
klinik tabloları aşağıdaki gibi sınıflamak mümkündür.
1. Roseola infantum(Exanthem subitum)
Yamanishi
ve
arkadaşları
1988
yılında
exanthem
subitum'lu
4
çocuğun
lenfositlerinden HHV-6'yı izole etmişler ve aynı anda HHV-6'ya karşı serokonversiyonu
göstermişlerdir. Exanthem subitum kendi kendini sınırlayan , benign bir hastalık tablosu
yapar. Çocuklarda birincil HHV-6 enfeksiyonları çoğunlukla klasik exanthem subitum
belirtileri olmaksızın ortaya çıkar ve küçük çocuklardaki ateşli hastalığın önemli bir
bölümünden sorumludurlar. Ayrıca HHV-6’nın ensefalit, hepatosplenomegali nedeni olduğu
da gösterilmiştir. Tekrarlayan febril konvülsiyonlarda BOS’ta persiste ettiği ve Guillian-Barre,
Multipl Skleroz ve Parkinson Hastalığı gibi nörolojik hastalıklarda serolojik birliktelik
gösterilmiş olmakla birlikte, etken-hastalık ilişkisi gösterilememiştir ve aydınlatılmayı
beklemektedir.
2. İmmün yetmezliği olmayan erişkindeki enfeksiyonları
İmmun yetmezliği olmayan erişkinlerde enfeksiyoz mononükleoz benzeri hastalık,
hepatit, kronik yorgunluk sendromu, kronik kemik iliği supresyonu, hemofagositik sendrom
ve pnömoniye neden olduğu raporlanmıştır.
3. İmmün yetmezliği olan erişkindeki enfeksiyonları
Kemik iliği transplant hastalarında HHV-6 varlığı ile pnömoni ve GVHD birlikteliği,
HHV-6 reaktivasyonu ile birlikte GVHD hastalığını taklit eden deri döküntüleri , ciddi kemik
iliği baskılanması, ateş, hepatit ve nörolojik bozukluklar bildirilmiştir. Renal transplant
hastalarında da CMV ile birlikte HHV-6 reaktivasyonu gösterilmiştir.
4. Neoplaziler
Bazı çalışmalarda tümör biyopsi örneklerinde ya da çeşitli maligniteler bulunan
dokularda HHV-6 DNA'sı saptanmıştır. Bunlar arasında Hogdkin hastalığı, Hogdkin dışı
hastalık ve bazı lösemiler sayılabilir. Bu hastalıkların gelişiminde HHV-6'nın etiyolojik
rolünü kesin olarak gösteren bir çalışma henüz yoktur.
5. Hipersensitivite Reaksiyonları
Fenobarbital, allopurinol ve sulfasalazin gibi ilaçlara karşı gelişen hipersensitivite
sendromları ile birlikte HHV-6 reaktivasyonu saptanmıştır. Hipersensitivite sendromu
olmadan, bu ilaçlara karşı gelişen benign ilaç reaksiyonlarında ise HHV-6 reaktivasyonu
saptanmaması olaya farklı bir boyut getirmektedir. Viral exanthem, GVHD ve kemik iliği
transplantasyonu
sonrası
gelişen
exanthem
klinik
ve
histolojik
olarak
farklılık
göstermemektedir. Yapılan incelemelerde keratinositler hedef, CD8+ T lenfositleri ise efektör
25
hücreler olarak görünmektedirler. Kemik iliği transplantasyonu öncesinde deri bulguları
olmayan hastaların derisinde HHV-6 DNA'sının saptanması keratinositler ve derideki diğer
hücrelerin HHV-6'nın latent olarak kaldığı hücreler olup olmadığı sorusunu da birlikte
getirmektedir.
HHV-6’nın, CXCR4 reseptörlerinin hücre yüzeyinde ifade edilmesini azalttığı gösterilmiş, bir
başka çalışmada ise dokularda HHV-6 varlığı ile HIV viral yükü arasında pozitif bir ilişki
olduğu saptanmıştır.
Tanıda virüsun izolasyonu, indirekt immünofloresans(İFA), ELİSA ve nötralizasyon gibi
serolojik yöntemler ve PCR kullanılabilir. HHV-7 ile çapraz reaksiyon olabilir.
HHV-6'nın antiviral ajanlara duyarlılığı CMV gibidir. Gansiklovir ve foscarnet etkili,
asiklovir ise etkisizdir. Fujita ve ark. akut lenfoblastik lösemili bir olguda HHV-6'nın neden
olduğu tekrarlayan exanthem ataklarında gansiklovirin etkili olduğu bildirmişlerdir .
Sonuç olarak HHV-6’nın çocuklardaki birincil enfeksiyonu hariç, tüm diğer hastalıklardaki
etiyolojik rolü ispatlanmayı beklemektedir. Toplumda çok yaygın olması, latensi göstermesi ,
diğer herpesvirüslar gibi çeşitli durumlarda reaktive olabilmesi ve herpesvirüslar arasındaki
olası çapraz reaksiyonlar nedeniyle buna gerek vardır.
9. RETROVİRÜSLER
Genel olarak retrovirüslerde kalıtsal materiyal olarak iki molekül halinde RNA bulunur.
Yaklaşık 10 kadar gen içerir.Karakteristik özelliklerinden bir tanesi reverse transkriptaz
denilen bir enzime sahip olmasıdır. Normalde polimeraz enzimleri (DNA polimeraz I, taq
polimeraz ...) DNA’yı kalıp olarak kullanıp RNA sentezlerken, reverse transkriptaz enzimi
bunların tersine RNA’yı kalıp olarak kullanıp cDNA sentezlerler. Burada sentez edilen DNA
kopyalanan
RNA’ya
komplementer
olduğu
için
cDNA
olarak
adlandırılmaktadır.
Retrovirüsler konakçıya girdiklerinde RNA’sını reverse transkriptaz ile cDNA’ya çevirdikten
sonra bu cDNA’yı çift sarmallı hale getirip ancak bu şekilde konakçı DNA’sına entegre
olabilir.
9.1. HIV enfeksiyonu
HIV virüsü retrovirüsler ailesine mensuptur. Retrovirüslerde diğer virüsler gibi sıkıca
paketlenmiş bir genetik yapıya ve protein kılıfına sahiptir. Retrovirüsler kendilerini eşlemek,
yani viral RNA larından yeni bir DNA oluşturmak için "reverse transcriptase" adı verilen bir
enzimi kullanırlar.Yeni oluşturulan DNA virüsün etkilemek istediği hücrenin DNA sıyla
birleşir.Virüsün oluşturduğu DNA ile birleşen hücre DNA'sı provirüs olarak adlandırılır.
26
Yukarıdaki şekilde hücre RNA'sının (RU5-U3R) konak hücreyle (LTR) birleşerek provirüsü
(U3RU5LTR) oluşturması gösterilmektedir. Provirüs hücrenin genetik yapısının tamamını
kendi kendini sürekli yenilemek için kullanır. HIV virüsünün ilk hedefi “Yardımcı T-lenfosit
- CD4 (+) hücreleri“ (AKYUVAR) adı verilen beyaz kan hücreleridir. Normal sağlıklı bir
kişide 500-950 adet / mikrolitre CD4 hücresi vardır. HIV virüsü vücuda herhangi bir şekilde
bulaştıktan sonra, eğer hemen aktifleşirse, akyuvar hücrelerine saldırır ve hücrenin içine girer.
Hücrenin içine girmesiyle birlikte akyuvar hücresinin genetik maddesini kullanarak kendini
eşlemeye ve çoğalmaya başlar.Yeni virüs partikülleri kendilerini kan akıntısına bırakarak
enfekte edecek yeni akyuvar hücreleri aramaya başlarlar. Bir akyuvar hücresinin içinde HIV
bulunması bu hücrenin görevini kısmen yada tamamen yapamaması anlamına gelmektedir.
Hücrelerin sayısı 200/mikrolitre’nin altına düştüğünde artık bağışıklık sistemi yeteri kadar
çalışamaz.Akyuvar sayısının azalması vücut bağışıklık sisteminin normal zamanda kolayca
başedebileceği enfeksiyonlarla artık başedemeyecek duruma gelmesi demektir. Bu fırsatçı
enfeksiyonlarla ilgili komplikasyonlar kişinin ölümüne neden olabilmektedir.
Beyaz kan hücrelerinin diğer bir çeşidi olan makrofajlar da AIDS virüsü tarafından enfekte
edilebilir. Makrofaj hücreleri kan dolaşım sisteminin dışında kalan bölgelerde mevcut olan
organizmalarla savaşırlar. Makrofaj hücreleri beyine dahi taşınabilirler. HIV virüsü makrofaj
hücrelerini kullanarak beyine girdiğinde glial hücrelerine saldırır.Bu hücreler sinir sistemi için
yapısal destek ve izolasyon sağlayan hücrelerdir. Eğer virüs bu hücrelerin büyük bir kısmını
yok ederse, kişinin akıl ve düşünme fonksiyonları tekrar onarılamayacak bir hal alır. HIV’e
bağlı iki hastalık Kaposis Sarcoma ve Pneumocystic Carinii Pneumonia'dir. Kaposis
Sarcoma kan hücresi kanseri olarak bilinir. Kan kanseri hastalarının derilerinde portakal rengi
bölgeler oluşmaya başlar. Bu bölgelerin vücut içinde olması ve dışarıdan görünmemeside
27
olasılıklar dahilindedir. Zamanla oluşan bölgelerin sayısında ve büyüklüğünde iki kat artma
görülür. Hastalık zaman geçtikçe vücudun her tarafını sarar. Pneumocystic Carinii Pneumonia
AIDS hastalarında en çok görülen fırsatçı enfeksiyondur. Hastalığa protozoan adı verilen tek
hücreli mikroskopik bir canlı organizma neden olur. PCP hastalarında hastalığın ortaya
çıkmasıyla beraber şiddetli yorgunluk, kilo kaybı, ateş, kuru öksürük ve nefes almakta güçlük
görülmeye başlar. Hastalığın şiddetli olması nedeniyle hastanın mutlaka bir hastanede kontrol
altına alınması gerekir. PCP de diğer AIDS ilgili hastalıklar gibi tedavi edilebilir fakat
bağışıklık sistemi ve ilgili problemlerin yok edilmesi mümkün olmamaktadır. Yapılan
araştırmalar AIDS'in ortaya çıkma süresinin ortalama 7 ila 8 yıl olduğunu söylemektedir.
HIV virüsü
HIV virüsü
HIV virüsü
HIV virüsü
İlk defa 1981 yılında homoseksüel erkeklerde Kaposis Sarcoma ve Pneumocystic Carinii
Pneumonia gibi hastalıkların sık görülmesi sonucu dikkat çekmiş ve 1983 yılında
semptomatik bir hastadan HIV izole edilmiştir. 1985 yılında tanı amacıyla kullanılan serolojik
testler klinik kullanıma girmiştir. Ülkemizde ilk AIDS tanısı 1985 yılında koyulmuştur.
Hastalığın adı, İngilizce isminin baş harfleri alınarak oluşturulan AIDS ( Acquired Immun
Deficiency Sendrome = Kazanılmış İmmün Yetmezlik Sendromu ) bugün için tedavisi
bulunamamış, ölümcül bir hastalıktır.
9.1.1. Immunopatoloji ve patojenler
Dünyadaki AIDS olgularının %70'i Amerika Birleşik Devletleri'ndedir ve bu ülkedeki
olguların %71'ini homoseksüel veya biseksüel erkekler teşkil etmektedir. İkinci
sırada intravenöz ilaç kullanma bağımlılığı olanlar gelmektedir (%18). Virüs sağlam deri ve
mukozalardan geçemez. AIDS'lı hastaların bütün vücut sıvı ve salgılarında virüs
bulunmaktadır. Virüsle enfekte olan şahısların ancak bir kısmında AIDS ortaya çıkmaktadır.
Ayrıca organizmaya girebilecek olan antijenlere karşı antikor yapımında yetersizlik olur. Bu
nedenlerledir ki AIDS'lı hastalarda, her türlü canlı etkenler kolaylıkla yaygın enfeksiyonlar
oluşturmaktadır.
28
HIV başlıca üç yolla bulaşabilir:

Kan ve kan ürünleri yoluyla,

Cinsel ilişki yoluyla,

Perinatal ( anneden bebeğine)
Kan ve Kan Ürünleri İle Bulaşma
HIV ile enfekte kan ve kan ürünlerinin kişiye verilmesi, HIV ile infekte enjektörlerin
kullanılması, kesici ve delici aletler, cerrahi aletler, diş hekimliği aletleri, dövme aletleri,
akapunktur aletleri, berber ve kuaförlerin kullandığı aletler ile virüs bulaşabilir.
Ayrıca HIV pozitif bir hastanın doku ve organları nakil edildiğinde hastalık bulaşır. HIV’in
bulaşmasındaki önemli bir faktör virüs yüküdür. Kan transfüzyonunda çok miktarda virüs
verileceğinde kişinin enfekte olma şansızlığı %95’tir. Kan ve kan ürünleriyle bulaşma
dünyadaki tüm olguların % 3-5’ini oluşturur.
Cinsel İlişki Yoluyla Bulaşma
HIV taşıyıcısı veya AIDS hastası erkeğin sperminde ve kadın genital salgılarında bol
miktarda HIV bulunur. Homoseksüel veya heteroseksüel ilişkide bulaşma olabilir. Vaginal,
anal, oral tüm cinsel ilişki sırasında vagina, penis veya ağızdaki zedelenmiş dokudan ve
çatlaklardan HIV bulaşabilir. Dünyada %70-80 ile en fazla bulaşma, bu grupta görülmektedir.
Her türlü cinsel ilişkide kondom (prezervatif) kullanmak cinsel yolla bulaşı engellemede en
önemli yoldur. Kondomlar bir kez kullanılmalı ve kullanımdan sonra sağlam olduğundan
emin olunmalıdır. Cinsel eş sayısı artıkça HIV bulaşma olasılığının da o kadar artacağı
akıldan çıkarılmamalıdır.
Perinatal (Anneden Bebeğine) Yoluyla Geçiş
HIV / AIDS anneden bebeğine gebelik, doğum ve emzirme sırasında bulaştırabilir. Dünyadaki
HIV ile infekte kadınların 1/3 ‘nün çocukların bu yolla infekte olduğu ve tüm HIV
enfeksiyonlarındaki bulaşın %5-10’u bu yolla olmaktadır.
29
Kesin tedavisi bulunmamış ve ölümcül bir hastalık olan AIDS’e karşı insanlığın tek şansı
yukarıda sayılan yollar dışında HIV’in bulaşmamasıdır. HIV solunum, sindirim veya gündelik
ilişkiler ile bulaşmaz. Ayrıca sivrisinek, böcek sokması, yeme-içme eşyalarının ortak
kullanılması, telefon, ortak kullanılmış giyisiler ile bulaştığına dair bir kanıt bulunmamaktadır.
9.1.2. Epidemiyoloji
Dünyanın her yerinde HIV taşıyıcılarının sayısı artış göstermektedir. İki yıl öncesine göre
kıyaslandığında, özellikle Dğu - Orta Asya’da ve Doğu Avrupa’daki artışlar dikkat
çekmektedir. Doğu Asya’daki HIV taşıyıcılarının sayısı 2002 – 2004 yılları arasında %50
artmıştır. Bu artışta genişleyen HIV epidemisine Çin’in katkısının büyük olduğu
görülmektedir. Doğu Avrupa ve Orta Asya’da ise %40’lik bir artış olduğu görülmüştür. Bu
artışın sebebi ise Ukrayna’daki epideminin yeniden ortaya çıkması ve Rusya’daki HIV
taşıyıcılarının artışıdır. Aşağıdaki tablo Aralık 2004 tarihi itibariyle HIV taşıyıcısı veya
enfekte kişi sayısını göstermektedir.
9.1.3. Tanı
HIV /AIDS tanısı kan tetkikleri ile mümkündür. Virüs vücuda girdikten sekiz hafta sonra
HIV’e karşı antikor gelişmektedir. Bu antikorların varlığını değişik testlerle gösterebiliriz.
Günümüzde en sık kullanılan ve en güvenilir yöntem ELİSA’dır. ELİSA ile HIV antikorları
gösterildikten sonra mutlaka Western-Blot adı verilen bir yöntem ile doğrulamak gereklidir.
Doğrulama testi de pozitif olan hastalar HIV ile enfekte olmuştur denebilir. Doğrulama testi
olmadan HIV “pozitif” tanısı koyulamaz. Virüsün vücuda girmesinden sekiz hafta sonra
antikor gelişimi başlar, bu dönemde antikor oluşmadığı için HIV tanısı koymak mümkün
değildir. Ancak tanı koyulamayan bu dönemdede kişi bulaştırıcıdır.
30
Hastalık Kontrol Merkezi’nin Amerika’daki çalışmaları sonucunda hastalık bulguları dört
başlık içinde incelenmektedir.
Grup I (AKUT HIV ENFEKSİYONU) : HIV ile enfekte olan kişilerde 4-5 hafta sonra virüs
çoğalmaya başlar. 4 hafta ile 6 ay içinde özgül antikorlar üretilir. Bunun sonucu olarak hafif
ateş, titreme, kas ağrıları, eklem ağrıları, lenfadenopati, nadiren ensefalite neden olur.
Grup II. ( BELİRTİSİZ ENFEKSİYON ) : Hiç bir hastalık belirtisi ve bulgusu yoktur. Bu
tablo yıllarca devam edebilir.
Grup III. ( SÜREKLİ-GENEL LENFADENOPATİ ) : Başka bulgu ve belirti yoktur.
Grup IV.( AIDS ) : Çok geniş bir klinik tablo içinde incelenir. Kilo kaybı, kronik ishaller,
ateş, genel düşkünlük, yorgunluk, sinir sistemi bulguları, unutkanlık, anlama ve öğrenme
becerilerinin azalması, depresyon, bacaklarda şiddetli ağrı, fırsatçı mantar ve parazit
enfeksiyonları, fırsatçı tümörler (Kaposi sarkomu, lenfomalar) ortaya çıkar.
9.1.4. Tedavi
HIV/AIDS'de henüz tam kür elde edilebilecek tedavinin olmayışı ve aşı çalışmalarının da
devam ediyor olması nedeni ile hastalığın yayılmasının kontrolünün zor olabileceği
düşünülmektedir. Ayrıca yaşam kalitesini artırıp, yaşam süresini uzatan tedavilerin ve fırsatçı
enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkilerinin fazla olması,
kullanım güçlükleri ve yüksek maliyetli olması erken dönemde HIV/AIDS'e özel bir önemin
verilmesini ve hastalıkla ilgili eğitimlerin, bilgilendirmelerin hızla yapılmasını kaçınılmaz
kılmaktadır.
Korunma, virüsün cinsel yolla, kan yolu ile ve anneden bebeğe geçişi önleme esasına
dayanmaktadır.
Cinsel yolla bulaşa karşı korunma: HIV/AIDS'in cinsel yolla bulaşını engellemeye yönelik
önlemler aslında cinsel yolla bulaşan diğer enfeksiyonlara karşı korunmada da etkili olan
yöntemlerdir. HIV/AIDS'e karşı korunmada önerilen lateks kondomlar aynı zamanda frengi,
bel soğukluğu, genital siğil, hepatit B gibi hastalıklardan da korunmayı sağlamaktadır.
Araştırmalar göstermektedir ki cinsel yolla bulaşan diğer enfeksiyonların önleminin alınması
HIV/AIDS'den
korunma
yönünden
de
önem
teşkil
etmektedir.
Kan ve kan ürünleri ile bulaşa karşı korunma: 1985 yılında antikor testlerinin bulunması
31
ile kan ve kan ürünleri hastaya verilmeden önce HIV yönünden taranmaya başlamıştır. Bu bir
yasal zorunluluk olup, 1987 yılından beri de ülkemizde kan ve kan ürünleri HIV yönünden
test edilmektedir. Damar içi madde kullanımı alışkanlığının önlenmesi, tedavi edilmesi, ortak
enjektör kullanımı risklerinin anlatılması bu grup hastalarda HIV bulaş riskini azaltmaktadır.
Anneden bebeğe geçiş için korunma: Anneden bebeğe geçişte önemli olan HIV prevalansı
yüksek olan bölgelerde doğurganlık yaşındaki ve HIV enfeksiyon riski belirlenmiş olan
kadınlara tüm bulaş yollarını öğretebilmektir. Eğer kadın HIV pozitif ise doğum kontrol
yöntemleri öğretilmeye çalışılmaktadır. Buna rağmen gebe kalan HIV pozitif kadınlara erken
dönemde kürtaj yapılması pek çok ülke tarafından kabul edilmektedir. Eğer anne adayı bebeği
doğurmakta ısrarlı ise gebeliğin belli ayında anneye, doğumdan sonra da bebeğe tedavi
başlanmakta
ve
hasta
yakın
takibe
alınmaktadır.
Anne sütü ile virüsün geçişi gösterildiğinden annenin bebeği emzirmemesi önerilmektedir.
Sağlık personelinin korunması: Sağlık personeli hastanın hikayesi ve fizik muayene ile
enfekte hastaları ayırt etme şansına sahip olamadıklarından tüm hastaların kan ve diğer vücut
sıvılarını potansiyel enfekte kabul ederek standart önlemlere uyarak çalışmalıdırlar. Hastalara
uygulanan tüm girişimsel işlemler sırasında eldiven mutlaka kullanılmalı, işlem bittikten
sonra eldiven değiştirilmeli ve eldivenler çıkartıldıktan sonra eller hemen sabun ve su ile
yıkanmalıdır.
Eğer eller veya diğer cilt yüzeyleri hastanın kanı ya da diğer vücut sıvıları ile kontamine
olursa derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. İğne batmasını engellemek için iğneler
kullanıldıktan sonra plastik kılıfları tekrar takılmamalı, iğneler enjektörden çıkartılmamalı,
eğilip bükülmemelidir. Yapılan bir işlem sırasında kan veya diğer vücut sıvılarının sıçrama
olasılığı söz konusu ise ağız, burun ve gözleri korumak amacı ile maske ve gözlük takılmalı,
diğer vücut yüzeylerine bulaşı önlemek için koruyucu önlük giyilmelidir.
32
Yıllar
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Toplam
Vaka
1
2
7
9
11
14
17
28
29
34
34
37
38
29
28
46
40
48
52
47
37
588
HIV (+) Toplam
1
2
3
5
27
34
26
35
20
31
19
33
21
38
36
64
45
74
52
86
57
91
82
119
105
143
80
109
91
119
112
158
144
184
142
190
145
197
163
210
295
332
1666
2254
Tablo 2: Türkiye'de HIV/AIDS vakalarının yıllara göre dağılımı (Aralık 2005, T.C. Sağlık Bakanlığı)
Bulaş yolu
Homo/biseksüel cinsel temas
Damariçi madde bağımlıları
Homo/biseksüel cinsel temas + damariçi madde
bağımlıları
Hemofili hastalığı
Transfüzyon yapılanları
Heteroseksüel cinsel temas
İnfekte anneden bebeğe
Nozokomial bulaşma
Bilinmeyenler
Toplam
Erkek
182
105
5
Kadın
0
9
0
10
25
661
21
8
530
1547
0
16
519
20
2
141
707
Toplam Yüzde(%)
182
8,07%
114
5,06%
5
0,22%
10
41
1180
41
10
671
2254
0,44%
1,82%
52,35%
1,82%
0,44%
29,77%
100%
Tablo 3: Bulaş yollarına ve cinsiyete göre HIV/AIDS vakalarının dağılımı (Aralık 2005, T.C.
Sağlık Bakanlığı
33
10. REFERANSLAR
1. Kumar V, Cotran RS and Robbins SL: Basic Pathology 7ed W.B Saunders Comp.
Philadelphia 2003; 309 – 317
2. Walter JB and Talbot IC: Walter and Israel General Pathology – 7ed Churchill –
Living stone, New York, Edinburg, London 1996, 385 – 405
3. http://www.mikrobiyoloji.org (Akut gastroenteritis)
4. http://genbilim.com (influenza virüsleri)
5. http://www.bioclub.hacettepe.edu.tr/haber/virus.html (Retrovirüsler)
6. http://www.gata.edu.tr/ (HHV-6 virüsü)
7. http://bornova.ege.edu.tr/~eunal/etki.html (HIV virüsü)
8. http://www.gata.edu.tr/dahilibilimler/infeksiyon/guncel/Aids.htm (HIV virüsü)
9. http://www.hatam.hacettepe.edu.tr/epidemiyoloji.shtml (HIV virüsü)
34
HIV/AIDS EPİDEMİYOLOJİSİ VE KORUNMA
Dr. Aygen Tümer
Hacettepe Üniversitesi AIDS Tedavi ve Araştırma Merkezi
(HATAM)
İlk defa 1981 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde bir grup
homoseksüel erkekte ve Haiti'den gelen göçmenlerde ender
rastlanan Pnömocystitis carinii jiroveci pnömonisi (PCP) ve Kaposi
sarkomu (KS) vakalarının tespit edilmesi ile AIDS hastalığı
tanımlanmıştır. Bu infeksiyonlar tedaviye iyi cevap vermemekte ve
hastalık ölümle sonuçlanmaktaydı. Araştırmacılar bu hastalığın
daha önce literatürde rastlanmayan yeni bir hastalık olduğu
konusunda birleşerek bu yeni hastalığa "AIDS" (Acquired Immune
Deficiency Syndrome, Akkiz İmmün Yetmezlik Sendromu) adını
vermişlerdir. 1983 yılında AIDS'e neden olan virüs HIV (Human
Immunodeficiency Virus, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) izole
edilmiş olup, bu virüs vücudun savunma gücünü zayıflatmakta,
yıkmakta ve normal koşullarda tedavi edilebilen hastalıklar,
savunma gücü yetersiz kaldığından tedavi edilememektedir.
Hastalığın tanımlandığı ilk yıllarda HIV infekte vakalar az sayıda
olması ve homoseksüel erkek grubunda görülmesi nedeni ile fazla
ilgi çekmemişti. Ne zamanki biseksüel erkekler aracılığı ile
kadınlara ve infekte hamile kadınlardan da bebeklere geçmesi ile
vakaların giderek artmaya başlaması ile tüm dünyanın odak
noktası haline gelmiştir. Bunu dikkate alan tıp dünyası, gönüllü
kuruluşlar ve kişiler öneminin anlatılabilmesi, toplumun
bilgilendirilmesi ve korunma yollarının öğretilmesi için faaliyetler
düzenlemeye başlamışlar ve 1 Aralık gününü de "Dünya AIDS
Günü" olarak ilan etmişlerdir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) her yıl
1 Aralık için bir slogan belirlemekte ve tüm ülkeler bu çerçevede
toplumu bilgilendirmeye yönelik faaliyetler yapmaktadırlar.
DÜNYADA HIV/AIDS
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Aralık 2005 verilerine göre dünyada
ortalama 40.3 (36.7 - 45.3) milyon HIV infekte kişi yaşamakta olup,
epideminin başından beri 30.9 milyon kişi hayatını bu hastalık
nedeni ile kaybetmiştir. 2005 yılı içinde 5 milyon yeni vaka
bildirilmiş olup, bu sayılara günde 14 000, dakikada 10 yeni vaka
ilave olmaktadır. Tüm HIV infekte vakaların %95'inden fazlası
gelişmekte olan ülkelerde, %89'u da Sahra-altı Afrika, Güney ve
Güney-doğu Asya'da görülmektedir. Günümüzde HIV/AIDS
hastalığı Sahra-altı Afrika'da birinci, dünyada ise 4. ölüm nedeni
olarak bildirilmektdir.
SSCB'nin parçalanması ile meydana gelen değişimlerle Doğu
Avrupa ülkeleri ve Rusya'da HIV infeksiyonunun süratle yayıldığı
görülmektedir. Dünya nüfusunun 1/5'inin yaşadığı Çin'de, özellikle
damar içi uyuşturucu madde kullananlar arasında HIV pozitiflik
oranının kısa sürede yükselerek %70'lere ulaştığı saptanmıştır.
HIV/AIDS hastalığı, tanımlandığı 1980'li yılların başlarında
"korunmasız yapılan homoseksüel cinsel temas ile bulaşmaktadır"
diye bilinirken, 1990'lı yıllarından beri en sık korunmasız yapılan
heteroseksüel cinsel temas ile, ikinci sıklıkta damar içi madde
kullananların ortak paylaştığı enjektör ile, üçüncü sıklıkta ise
korunmasız yapılan homoseksüel cinsel temasla bulaşmaktadır.
Eğer korunma ve tedavi gibi konularda gerekli adımlar atılmaz ise,
2005 yılı sonunda 40.3 milyon olan hasta sayısının 2010 yılında
110 milyona çıkacağı, HIV/AIDS hastalığından ölenlerin sayısının
ise 2020 yılına kadar hastalığın en yaygın olduğu 45 ülkede 68
milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir.
İlk vakaların görüldüğü Kuzey Amerika ve Avrupa ülkelerinde 1994
yılından beri her yıl tanı konan yeni vaka sayıları bir önceki yıldan
fazla değil iken, Hindistan, Afrika gibi ekonomik seviyeleri düşük
ülkelerde vaka sayıları katlanarak artmaktadır. Bu farklılığın esas
nedeninin eğitimden kaynaklandığı düşünülmektedir, çünkü
gelişmiş ülkeler etkin eğitim programları ile hastalığı ve korunma
yollarını halkına öğretebilmeyi başarmış gözükmektedir. Eğitimde
bir diğer önemli faktörde mali güçtür. Gelişmekte olan ülkeler kısıtlı
bütçeleri ile giderek artan sayıdaki hastalarını tedavi için gerekli
masrafı yapmakta zorlanırken, beraberinde eğitim programlarını
yürütememektedirler. Bazı Asya ülkelerinin hükümetleri eğitime
finansal kaynaklar ayırmışlar ve özellikle Malezya ve Tayland'da
geniş kapsamlı HIV eğitim kampanyaları düzenlenmiştir. Şu ana
kadar elde edilen ilk sonuçlara göre HIV/AIDS bu iki ülkede
Filipinler ve Endonezya kadar hızlı yayılmamaktadır, ancak
hastalığın pencere dönemi ve kişilerin davranış değişikliklerinin
değerlendirilmesi net olarak yapılamadığından kesin sonuç elde
edilememektedir.
HIV/AIDS'İN BULAŞ YOLLARI:
Cinsel yolla bulaş: HIV infeksiyonunun en önemli bulaş yolu
cinsel temasdır. Korunmasız yapılan her türlü cinsel temasla
(vajinal, oral, anal) bulaşabilmektedir. Bu tür bulaşa bağışık kimse
yoktur. Ancak kan, kadın ve erkeğin cinsel salgıları ile temasa
neden olabilecek her türlü cinsel aktivitede bulaş riski
bulunmaktadır. Bulaş için HIV pozitif kişi ile yapılan tek bir cinsel
temas bile yeterlidir, cinsel temas sayısı arttıkça bulaş olasılığı
artmaktadır.
Yapılan araştırmalar, yaptıkları doku hasarı nedeniyle cinsel yolla
bulaşan diğer infeksiyonların varlığının HIV infeksiyonunun bir
kişiden diğerine geçişini 2-9 kez artırdığını göstermektedir. Cinsel
yolla bulaşan diğer infeksiyonların çoğu zaman doğru ve erken
tedavi edilebildiği Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa
ülkelerindeki HIV infeksiyonu görülme sıklığı Afrika ülkeleri ile
kıyaslandığında bu ilişki daha net olarak görülebilmektedir.
Gelişmiş ülkelerde yeterli tanı ve tedavi olanaklarının cinsel yolla
bulaşan diğer infeksiyonlar lehine kullanılması ile hem bu
hastalıkların yayılması kontrol edilebilmekte, hem de HIV
infeksiyonunun geçişi azaltılmaktadır.
Hastalığın tanımlandığı 1980'li yılların başlarında en
sık rastlanan bulaş yolunun korunmasız yapılan
homoseksüel cinsel temas olduğu bildirilirken,
bugün HIV'ın %60-65 oranında korunmasız yapılan
heteroseksüel cinsel temas ile bulaştığı
bilinmektedir.
Kan ve kan ürünleri ile bulaş: Kanda virüsün yoğun miktarda
bulunması nedeni ile, virüsü taşıyan kişilerden alınmış kan ve kan
ürünleri ile hastalık bulaşabilmektedir. 1985 yılında HIV'a karşı
yapılan antikor testlerinin bulunması ile dünyanın her yerinde kan
ve kan ürünlerinin hastaya verilmeden önce HIV yönünden test
edilmesi zorunlu bir hale getirilmiştir. Ülkemizde 1987 yılından beri
tüm kan ve kan ürünlerine antikor testi yapıldıktan sonra hastaya
verilmektedir. Bu nedenle 1987 yılından beri kan ve kan ürünleri ile
olan bulaş azalmıştır. Ancak hastalığın 10–12 hafta süren pencere
döneminin olması ve acil durumlarda test yapılmadan kan ve kan
ürünlerinin kullanılabilmesi azda olsa (% 0.03) bu yolla geçiş
olabileceğini göstermektedir.
Anneden bebeğe bulaş: HIV gebelik süresince, doğum sırasında
ve emzirme ile bebeğe geçebilmektedir. Bu olasılık % 20-30'dur.
Ancak HIV pozitif anne gebeliği süresince antiretroviral ilaçlardan
tek ilaçla tedavi alırsa bu oran %8-11, ikili kombine tedavi alırsa
%2-6, üçlü kombine tedavi alırsa %1-2'lere kadar
düşürülebilmektedir. HIV infekte gebenin doğumu 38. haftada
sezaryen ile yapılmalıdır. Bebeğin doğumdan sonra belli süre
tedavi alması, hekim kontrolü altında olması gerekmektedir.
Emzirme ile HIV bebeğe bulaşabileceğinden, anne bebeğini
emzirmemelidir.
HIV birçok vücut sıvısında bulunmasına rağmen sadece kan,
kadın ve erkeğin cinsel salgıları ile bulaşabilmektedir. Dokunmak,
el sıkışmak, sarılmak, aynı yerde oturmak, aynı saunayı,
havuzu, banyoyu, tuvaleti paylaşmak, aynı tabağı, bardağı,
çatalı, kaşığı kullanmak, aynı giysileri giymek, telefon
kulaklığı, gözyaşı, ter, tükürük, sivrisinek, böcek, arı sokması
ile HIV bulaşmamaktadır.
TÜRKİYE'DE HIV/AIDS
Tüm dünyada HIV/AIDS vakalarının hızla arttığı gözlenirken
Türkiye'nin bu salgının dışında kalması beklenmemektedir.
Ülkemizde ilk defa 1985 yılında bir HIV pozitif hasta ve bir AIDS
basamağına ulaşmış hasta bildirilmiş, daha sonra her yıl HIV/AIDS
vakalarının sayılarında giderek artma gözlenmiştir.
Ülkemizde Aralık 2005 T.C. Sağlık Bakanlığı verilerine göre 2254
HIV/AIDS vakası vardır. Bunların 588'i AIDS basamağına ulaşmış,
1666 kişi ise HIV infektedir. Ancak özellikle cinsel yolla bulaşan
infeksiyonlar konusunda kişilerin sağlık kurumlarına yeterli
başvurularının olmamaları, kayıt sistemlerinin yeterli çalışmaması,
bu sayının gerçekleri yansıtmadığını düşündürmektedir.
Türkiye'de HIV/AIDS vakalarının yıllara göre dağılımı
(Aralık 2005, T.C. Sağlık Bakanlığı)
Yıllar
Vaka HIV (+) Toplam
1985
1
1986
2
3
5
1987
7
27
34
1988
9
26
35
1989
11
20
31
1990
14
19
33
1991
17
21
38
1992
28
36
64
1993
29
45
74
1994
34
52
86
1995
34
57
91
1
2
1996
37
82
119
1997
38
105
143
1998
29
80
109
1999
28
91
119
2000
46
112
158
2001
40
144
184
2002
48
142
190
2003
52
145
197
2004
47
163
210
2005
37
295
332
Toplam 588
1666
2254
Türkiye'de en sık 20-49 yaş arası HIV/AIDS vakalarına
rastlanmaktadır ve cinsiyete göre dağılımına bakıldığında %68.6
erkek, %31.4 kadın olduğu gözlenmektedir.
Türkiye'deki bulaş yollarına göre HIV/AIDS vakaları
incelendiğinde; %52.4 heteroseksüel cinsel temas, %8.1
homoseksüel cinsel temas, %5.1 damar içi madde bağımlıları,
%1.9 transfüzyon alanlar, %1.8 anneden bebeğe geçiş, % 0.4
hemofili hastaları ve %29.8 ise bilinmeyenlerden oluştuğu
görülmektedir. %29.8 gibi büyük bir oran eksik bildirimi
göstermektedir ki bu da epideminin boyutunu öğrenmedeki
güçlüğü gözler önüne sermektedir.
Bulaş yollarına ve cinsiyete göre HIV/AIDS vakalarının
dağılımı
(Aralık 2005, T.C. Sağlık Bakanlığı)
Bulaş yolu
Erkek Kadın Toplam
Homo/biseksüel cinsel temas
182
0
182
Damariçi madde bağımlıları
105
9
114
Homo/biseksüel cinsel temas+
damariçi madde bağımlıları
5
0
5
Hemofili hastalığı
10
0
10
Transfüzyon yapılanları
25
16
41
Heteroseksüel cinsel temas
661
519
1180
İnfekte anneden bebeğe
21
20
41
Nozokomial bulaşma
8
2
10
Bilinmeyenler
530
141
671
Toplam
1547
707
2254
Günümüzde uygulanan tedavi, erken başlandığı zaman daha etkili
olmakta ancak ekonomik olarak büyük yük getirmektedir.
Hastaların tedavi giderleri Sağlık Kurulu raporu ile belgelenmesi
halinde, 657 sayılı yasaya bağlı memurların, SSK kapsamındaki
işçilerin, yeşil kart sahiplerinin ve Bağ-Kur'luların karşılanmakta ise
de, bu tip tedavi olanağı olmayan hastalar tedaviden
yararlanamamaktadır. Özel sigorta şirketleri ise ödeme
yapmamaktadır. Türkiye'de kısıtlı sayıdaki olgunun tedavisi
konusunda yaşananlar, gelecek için alınacak önlemlere ışık
tutmalıdır.
KORUNMA
HIV/AIDS'de henüz tam kür elde edilebilecek tedavinin olmayışı ve
aşı çalışmalarının da devam ediyor olması nedeni ile hastalığın
yayılmasının kontrolünün zor olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca
yaşam kalitesini artırıp, yaşam süresini uzatan tedavilerin ve
fırsatçı infeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde kullanılan ilaçların
yan etkilerinin fazla olması, kullanım güçlükleri ve yüksek maliyetli
olması erken dönemde HIV/AIDS'e özel bir önemin verilmesini ve
hastalıkla ilgili eğitimlerin, bilgilendirmelerin hızla yapılmasını
kaçınılmaz kılmaktadır.
Korunma, virüsün cinsel yolla, kan yolu ile ve anneden bebeğe
geçişi önleme esasına dayanmaktadır.
Cinsel yolla bulaşa karşı korunma: En sık bulaş cinsel temasla
olduğu için bu yolla korunma büyük önem taşımaktadır. Cinsel
aktiviteden tamamen kaçınarak veya partnerine sadık kalıp, tek
eşli yaşayarak kesin olarak HIV infeksiyonunun bulaşı
önlenebilmektedir. Cinsel temas sırasında prezervatif (kondom,
kılıf, kaput) kullanılmasının koruyuculuğu, kondomun lateks
olması, doğru ve devamlı kullanılması, yırtık veya delik olmaması
kaydıyla ispatlanmıştır. Kadınlar için özel olarak hazırlanmış
kondomlar da doğru ve devamlı kullanımda etkili olmaktadırlar.
HIV/AIDS'in cinsel yolla bulaşını engellemeye yönelik önlemler
aslında cinsel yolla bulaşan diğer infeksiyonlara karşı korunmada
da etkili olan yöntemlerdir. HIV/AIDS'e karşı korunmada önerilen
lateks kondomlar aynı zamanda frengi, bel soğukluğu, genital siğil,
hepatit B gibi hastalıklardan da korunmayı sağlamaktadır.
Araştırmalar göstermektedir ki cinsel yolla bulaşan diğer
infeksiyonların önleminin alınması HIV/AIDS'den korunma
yönünden de önem teşkil etmektedir.
Kan ve kan ürünleri ile bulaşa karşı korunma: 1985 yılında
antikor testlerinin bulunması ile kan ve kan ürünleri hastaya
verilmeden önce HIV yönünden taranmaya başlamıştır. Bu bir
yasal zorunluluk olup, 1987 yılından beri de ülkemizde kan ve kan
ürünleri HIV yönünden test edilmektedir. Damar içi madde
kullanımı alışkanlığının önlenmesi, tedavi edilmesi, ortak enjektör
kullanımı risklerinin anlatılması bu grup hastalarda HIV bulaş
riskini azaltmaktadır. Bazı Avrupa ülkelerinde ve Amerika Birleşik
Devletleri'nde devlet tarafından temiz enjektör dağıtım programları
uygulanmakta ve önemli ölçüde başarı sağlandığı bildirilmektedir.
Gelişmiş ülkelerde enjektör paylaşımının azaldığı, steril iğne
alınışında ve iğne temizleme işlemlerinde artma gözlendiği
saptanmaktadır.
Anneden bebeğe geçiş için korunma: Anneden bebeğe geçişte
önemli olan HIV prevalansı yüksek olan bölgelerde doğurganlık
yaşındaki ve HIV infeksiyon riski belirlenmiş olan kadınlara tüm
bulaş yollarını öğretebilmektir. Eğer kadın HIV pozitif ise doğum
kontrol yöntemleri öğretilmeye çalışılmaktadır. Buna rağmen gebe
kalan HIV pozitif kadınlara erken dönemde kürtaj yapılması pek
çok ülke tarafından kabul edilmektedir. Eğer anne adayı bebeği
doğurmakta ısrarlı ise gebeliğin belli ayında anneye, doğumdan
sonra da bebeğe tedavi başlanmakta ve hasta yakın takibe
alınmaktadır.
Anne sütü ile virüsün geçişi gösterildiğinden annenin bebeği
emzirmemesi önerilmektedir.
Sağlık personelinin korunması: Sağlık personeli hastanın
hikayesi ve fizik muayene ile infekte hastaları ayırt etme şansına
sahip olamadıklarından tüm hastaların kan ve diğer vücut sıvılarını
potansiyel infekte kabul ederek standart önlemlere uyarak
çalışmalıdırlar. Hastalara uygulanan tüm girişimsel işlemler
sırasında eldiven mutlaka kullanılmalı, işlem bittikten sonra eldiven
değiştirilmeli ve eldivenler çıkartıldıktan sonra eller hemen sabun
ve su ile yıkanmalıdır.
Eğer eller veya diğer cilt yüzeyleri hastanın kanı ya da diğer vücut
sıvıları ile kontamine olursa derhal su ve sabunla yıkanmalıdır.
İğne batmasını engellemek için iğneler kullanıldıktan sonra plastik
kılıfları tekrar takılmamalı, iğneler enjektörden çıkartılmamalı,
eğilip bükülmemelidir. Yapılan bir işlem sırasında kan veya diğer
vücut sıvılarının sıçrama olasılığı söz konusu ise ağız, burun ve
gözleri korumak amacı ile maske ve gözlük takılmalı, diğer vücut
yüzeylerine bulaşı önlemek için koruyucu önlük giyilmelidir.
Ülkemizde henüz sayıları binlerle ifade edilen HIV/AIDS vakaları
için, hasta sayıları milyonları bulan ülkelerden örnek alarak
korunmayı öğrenmek, öğretmek ve davranış değişikliğinde
bulunulmasını sağlamak hepimizin görevi olmalıdır. En önemlisi de
HIV infekte kişileri toplumdan dışlamadan hep beraber elele
vererek yaşamalıyız ki, bu hastalığa karşı mücadele edebilelim.
Hacettepe Üniversitesi Lacivert Tasarım Grubu
Biyolojik Savaş
| Ana Sayfa
AIDS
(Kazanılmış İmmün Yetmezlik Sendromu)
İlk defa 1981 yılında homoseksüel erkeklerde
Pneumocystis carinii ve Kaposi sarkomu gibi hastalıkların sık
görülmesi sonucu dikkat çekmiş ve 1983 yılında semptomatik bir
hastadan HIV izole edilmiştir. 1985 yılında tanı amacıyla
kullanılan serolojik testler klinik kullanıma girmiştir.
1980’li yıllarda özellikle sadece homoseksüel erkeklerde
görülen AIDS hızla yayılmış ve sadece bu grupla kısıtlı kalmayıp
kadın, erkek, çocuk, ırk, dil, din ayırmaksızın herkesi etkiler hale
gelmiştir.
Dünya Sağlık Örgütü 2000 yılında 100.000.000 HIV (+) kişi
olacağını, bunların 40.000.000’nunun AIDS basamağına ulaşmış
olacakları tahmin edilmektedir. Ülkemizde ilk AIDS tanısı 1985
yılında koyulmuştur.
Bilim dünyası tüm imkanlarını seferber etmiş bu umarsız
hastalığı çare aranmaktadır. Tıp dünyası dışında, sosyologlardan
politikacılara kadar konu ile pek çok kişi ilgilenmekte ve çare
aranmaktadır. Bugüne kadar yapılan tüm bilimsel çalışmaların
sonucu olarak etkili bir aşı bulunamaması ve tedavi imkanlarının
kısıtlı olması AIDS’e karşı duyulan korkuyu dahada arttırmaktadır.
Etkin bir tedavi ve aşı geliştirilinceye kadar, bu hastalıkla en
etkin yöntemin toplumun aydınlatılması ve bilinçlendirilmesi
yani EĞİTİM olduğunu düşünüyorum.
Eğitim faliyetleri sırasında hastalığın bulaşma yolları ve
bunlara karşı uygulanması gereken kurallar başta risk grupları
olmak üzere herkese ayrıntılı olarak öğretilmelidir. Dünyada eğitim
ve kontrol programları için harcanan 1.5-2 milyar dolardır.
HIV (Human Immunodeficiency Virus) olarak adlandırılan virus,
insanda bağışıklık sistemini bozarak dirençli olan vücudun bir çok
infeksiyona ve kansere karşı koruma sağlayamaması ve ortalama
12 yıl içinde bu hastalıklardan birisinin ortaya çıkmasıyla ölümle
sonuçlanan bir hastalıktır.
Hastalığın adı, İngilizce isminin baş harfleri alınarak oluşturulan
AIDS ( Acquired Immun Deficiency Sendrome = Kazanılmış İmmün
Yetmezlik Sendromu )bugün için tedavisi bulunamamış, ölümcül,
ülkemizdede önemli bir sağlık sorunu olmaya aday bir hastalıktır.
AIDS NEDİR?
HIV’in hedef olarak zarar verdiği sistem “Bağışıklık Sistemidir”
Bağışıklık sisteminde sistemi düzenleyen, bağışıklığı sağlayan
hücreler arasında koordinasyonu sağlayan bir anlamda orkestra şefi
diyebileceğimiz “Yardımcı T-lenfositler - CD4 (+) hücreleri “ zarar
görür.
Normal sağlıklı bir kişide 500-950 adet / mikrolitre CD4 hücresi
vardır. HIV ile infekte olduktan sonra, virus bu hücreleri yavaş yavaş
öldürerek sayılarının azalmasına neden olur. Hücrelerin sayısı
200/mikrolitre’nin altına düştüğünde artık bağışıklık sistemi yeteri
kadar çalışamaz. Organizma normalde çok zor yakalandığı fırsatçı
infeksiyonlara ; tüberküloz, mantar ve paraziter infeksiyonlara,
Kaposi sarkomu gibi yaygın tümörlere yakalanırlar.
AIDS NEDEN ÖNEMLİDİR?
Hıv infeksiyonunun dört önemli özelliği vardır.
1.
Hastalık
genellikle
bulaştırılmaktadır.
sağlıklı
taşıyıcılar
tarafından
2. HIV infeksiyonunda klinik bulguların ortaya çıkması 10 yıl veya
daha uzun sürebilir.
3. HIV ile infekte olan kişilerde sonunda hastalık gelişmektedir.
4. AIDS gelişen hastaların hepsi sonunda hastalıktan ölmektedir.
BULAŞMA YOLLARI NELERDİR?
HIV’in bulaşma yolları 3 ana başlık altında toplanabilir. Bunlar,
1. Kan ve kan ürünleri
2. Cinsel ilişki yoluyla
3. Perinatal ( anneden bebeğine)’dir.
KAN VE KAN ÜRÜNLERİYLE BULAŞMA
HIV ile infekte kan ve kan ürünlerinin kişiye verilmesi, HIV ile
infekte enjektörlerin kullanılması, kesici ve delici aletler, cerrahi
aletler, diş hekimliği aletleri, dövme aletleri, akapunktur aletleri,
berber ve kuaförlerin kullandığı aletler ile virus bulaşabilir.
Ayrıca HIV pozitif bir hastanın doku ve organları nakil edildiğinde
hastalık bulaşır. HIV’in bulaşmasındaki önemli bir faktör virus
yüküdür. Kan transfüzyonunda çok miktarda virus verileceğinde
kişinin infekte olma şansızlığı %95’tir.
Kan ve kan ürünleriyle bulaş dünyadaki tüm olguların % 3-5’ini
oluşturur. Damar yoluyla uyuşturucu ilaç kullanımında bulaştırıcılık
ve olgu sayısı oldukça yüksektir.
CİNSEL İLİŞKİ YOLUYLA BULAŞ
HIV taşıyıcısı veya AIDS hastası erkeğin sperminde ve
kadın genital salgılarında bol miktarda HIV bulunur. Homoseksüel
veya heteroseksüel ilişkide bulaşma olabilir. Vaginal, anal, oral tüm
cinsel ilişki sırasında vagina, penis veya ağızdaki zedelenmiş
dokudan ve çatlaklardan HIV bulaşabilir. Dünyada %70-80 ile en
fazla bulaş, bu grupta görülmektedir.
Cinsel ilişki sırasında risk faktörleri bir başka zührevi hastalığın
varlığı, partnerin yaşı, cinsel ilişkinin şekli, infekte partnerin
hastalığının evresi ile artıp azalabilir. Cinsel ilişki sırasında kadın
erkeğe göre 2 kat fazla risk altındadır. Çünkü vagen nedeniyle
erkeğe göre 2 kat daha fazla bulaş yüzeyine sahiptirler. Ayrıca
spermde virus yoğunluğu, kadındaki vaginal sıvılardaki virus
yoğunluğundan fazladır. Heteroseksüel veya homoseksüel ilişkide
anal temas bulaşma riskini arttırır. Kadınların menstürasyon
dönemlerinde bulaştırıcılık artmaktadır. Genç kızlar ve 45 yaşın üstü
kadınlar HIV bulaşması açısından daha hassastırlar.
Her türlü cinsel ilişkide kondom (prezervatif) kullanmak
cinsel yolla bulaşı engellemede en önemli yoldur. Kondomlar
bir kez kullanılmalı ve kullanımdan sonra sağlam olduğundan
emin olunmalıdır.
Cinsel eş sayısı artıkça HIV bulaşma olasılığının da o kadar
artacağı akıldan çıkarılmamalıdır.
PERİNATAL (ANNEDEN BEBEĞİNE) YOLLA GEÇİŞ
Hıv / AIDS anneden bebeğine gebelik, doğum ve emzirme
sırasında bulaştırabilir. Dünyadaki HIV ile infekte kadınların 1/3
‘nün çocukların bu yolla infekte olduğu ve tüm HIV
infeksiyonlarındaki bulaşın %5-10’u bu yolla olmaktadır.
HANGİ YOLLARLA BULAŞMAZ?
Kesin tedavisi bulunmamış ve ölümcül bir hastalık olan
AIDS’e karşı insanlığın tek şansı yukarıda sayılan yollar dışında
Hıv’in bulaşmamasıdır. HIV solunum, sindirim veya gündelik ilişkiler
ile bulaşmaz. Ayrıca sivrisinek, böcek sokması, yeme-içme
eşyalarının ortak kullanılması, telefon, ortak kullanılmış giyisiler ile
bulaştığına dair bir kanıt bulunmamaktadır.
HIV TANISI NASIL KOYULUR?
HIV /AIDS tanısı kan tetkikleri ile mümkündür. Virus vücuda
girdikten sekiz hafta sonra HIV’e karşı antikor gelişmektedir. Bu
antikorların varlığını değişik testlerle gösterebiliriz. Günümüzde en
sık kullanılan ve en güvenilir yöntem ELİSA’dır. ELİSA ile HIV
antikorları gösterildikten sonra mutlaka Western-Blot adı
verilen bir yöntem ile doğrulamak gereklidir. Doğrulama testi de
pozitif olan hastalar HIV ile infekte olmuştur diyoruz. Doğrulama
testi olmadan HIV “pozitif” tanısı koyulamaz. Virusun vücuda
girmesinden sekiz hafta sonra antikor geliştiğini söylemiştik, bu
dönemde antikor oluşmadığı için HIV tanısı koymak mümkün
değildir. Ancak tanı koyulamayan bu dönemdede kişi bulaştırıcıdır.
KLİNİK BULGULAR NELERDİR?
Hastalık Kontrol Merkezi’nin Amerika’daki çalışmaları
sonucunda hastalık bulguları dört başlık içinde incelenmektedir.
Grup I (AKUT HIV İNFEKSİYONU) : HIV ile infekte olan kişilerde 45 hafta sonra virus çoğalmaya başlar. 4 hafta ile 6 ay içinde özgül
antikorlar üretilir. Bunun sonucu olarak hafif ateş, titreme, kas
ağrıları, eklem ağrıları, lenfadenopati, nadiren ensefalite neden olur.
Grup II. ( BELİRTİSİZ İNFEKSİYON ) : Hiç bir hastalık belirtisi ve
bulgusu yoktur. Bu tablo yıllarca devam edebilir.
Grup III. ( SÜREKLİ-GENEL LENFADENOPATİ ) : Başka bulgu ve
belirti yoktur.
Grup IV.( AIDS ) : Çok geniş bir klinik tablo içinde incelenir. Kilo
kaybı, kronik ishaller, ateş, genel düşkünlük, yorgunluk, sinir sistemi
bulguları, unutkanlık, anlama ve öğrenme becerilerinin azalması,
depresyon, bacaklarda şiddetli ağrı, fırsatçı mantar ve parazit
infeksiyonları, fırsatçı tümörler (Kaposi sarkomu, lenfomalar) ortaya
çıkar.
ÜLKEMİZDE SON DURUM
Sağlık Bakanlığının verilerine göre 30.Eylül.1998 tarihi
itibarıyla 550’si HIV pozitif taşıyıcı, 279 AIDS olgusu olmak üzere
toplam 829 kişiye tanı koyulmuştur. Ülkemizdeki olguların %45’I
heteroseksüel ilişki sırasında, %10 intravenöz ilaç kullanımı, %9
homoseksüel ilişki ile, bulaştığı saptanmıştır.
Biyolojik Savaş
Geri
| Ana Sayfa
The page cannot be found
The page you are looking for might have been removed, had its name
changed, or is temporarily unavailable.
Please try the following:



If you typed the page address in the Address bar, make sure
that it is spelled correctly.
Open the home page, and then look for links to the information
you want.
Click the Back button to try another link.
HTTP 404 - File not found
Internet Information Services
Technical Information (for support personnel)

More information:
Microsoft Support
HAYATINIZLA RUS RULETİ OYNAMAYIN VE KORUNUN!
Yabancı AIDS Merkezleri
STOP AIDS
STOP AIDS
| Diğer AIDS Siteleri | Evde Yapabileceğiniz Testler | Haberleşme
STOP AIDS
STOP AIDS
STOP AIDS
HIV Vücudu Nasıl Etkiler?
AIDS'e neden olan virüs ilk defa 1983 yılında Dr.Luc Montagnier
tarafından kaydedilmiş daha sonra Paris Pasteur Enstitüsündeki bilim
adamları tarafından izlenmeye devam edilmiştir.Enstitü araştırmacıları
virüse Lymphadenopathy-AssociatedVirüs (LAV) adını
vermişlerdir.Çünkü bilim adamları virüse bir hastanın lenf
düğümlerinde rastlamışlardı. Bu araştırmalarla aynı zamanlarda,
başka bir yerde Dr.Robert Gallo ve meslekdaşları Ulusal Kanser
Enstitüsü'nde yaptıkları araştırmalarda AIDS virüsünün izine
rastladılar.Dr.Gallo ve meslekdaşları virüse Human T-Cell
Lymphotropic Virüs III (HTLV-III) adını verdiler.Gallo ve personeli
yeni tanımladıkları bu virüse benzeyen diğer virüsleride ayırarak
ayrılan virüsler HTLV-I ve HTLV-II isimlerini verdiler.Yeni
tanımlanan bu virüsün etiketlenmesinden sonra Uluslararası Virüs
Sınıflandırma Komitesi (International Commite on The Taxonomy of
Viruses) virüsün adını Human Immuno Deficiency Virüs HIV olarak
belirledi. Halen tıbbi topluluklar virüsün tanımlanmasında bu ismi
kullanmaktadır.
HIV diğer virüslerden çok farklıdır.HIV virüsü retrovirüsler olarak
bilinen özel bir aileye mensuptur. Retrovirüslerde diğer virüsler gibi
sıkıca paketlenmiş bir genetik yapıya ve protein kılıfına sahiptir.
Retrovirüsler genetik bilgilerini Deoxiribonukleikasit DNA yerine
Ribunükleikasit RNA larında saklarlar. Retrovirüsler kendilerini
eşlemek, yani viral RNA larından yeni bir DNA oluşturmak için
"reverse transcriptase" adı verilen bir enzimi kullanırlar.Yani
oluşturulan DNA virüsün etkilemek istediği hücrenin DNA sıyla
birleşir.Virüsün oluşturduğu DNA ile birleşen hücre DNA'sı provirüs
olarak adlandırılır.
Yukarıdaki şekilde hücre RNA'sının (RU5-U3R) konak hücreyle
(LTR) birleşerek provirüsü (U3RU5LTR) oluşturması
gösterilmektedir.Provirüs hücrenin genetik yapısının tamamını kendi
kendini sürekli yenilemek için kullanır.Bu durumda retrovirüsler diğer
virüslerde olduğu gibi yeni virüsler oluşturabilmek için gerekli
mekanizmayı bulaştıkları hücreden temin ederler. HIV virüsünün ilk
hedefi T-4 yardımcı hücresi (AKYUVAR) adı verilen beyaz kan
hücreleridir.Akyuvarların görevi bağışıklık sistemini yöneterek
istenmeyen organizmalara karşı vücudu korumaktır.HIV virüsü
vücuda herhangi bir şerkilde bulaştıktan sonra, eğer hemen
aktifleşirse, akyuvar hücrelerine saldırır ve hücrenin içine
girer.Hücrenin içine girmesiyle birlikte akyuvar hücresinin genetik
maddesini kullanarak kendini eşlemeye ve çoğalmaya başlar.Yeni
virüs partikülleri kendilerini kan akıntısına bırakarak enfekte edecek
yeni akyuvar hücreleri aramaya başlarlar.Bir akyuvar hücresinin
içinde HIV bulunması bu hücrenin görevini kısmen yada tamamen
yapamaması anlamına gelmektedir.Akyuvar sayısının azalması vücut
bağışıklık sisteminin normal zamanda kolayca başedebileceği
enfeksiyonlarla artık başedemeyecek duruma gelmesi demektir.Bu
fırsatçı enfeksiyonlarla ilgili komplikasyonlar kişinin ölümüne neden
olabilmektedir.Aşağıdaki şekilde HTLV-III Human T-Cell
Lymphopatic Virüsünün şematik yapısı görülmektedir.
Beyaz kan hücrelerinin diğer bir çeşidi olan makrofajlarda AIDS
virüsü tarafından enfekte edilebilir.Makrofaj hücreleri kan dolaşım
sisteminin dışında kalan bölgelerde mevcut olan organizmalarla
savaşırlar.Makrofaj hücreleri beyine dahi taşınabilirler.HIV virüsü
makrofaj hücrelerini kullanarak beyine girdiğinde glial hücrelerine
saldırır.Bu hücreler sinir sistemi için yapısal destek ve izolasyon
sağlayan hücrelerdir.Eğer virüs bu hücrelerin büyük bir kısmını yok
ederse, kişinin akıl ve düşünme fonksiyonları tekrar onarılamıyacak
bir hal alır. HIV virüsü hakkında açıklamalar kişiden kişiye farklılık
göstermektedir.Çünkü enfeksiyonların sınırı insanların yakalandığı
mantarsal, bakteriyel ve viral hastalıklarla birlikte çok geniştir.Fakat
çok sık duyduğumuz iki hastalık Kaposis Sarcoma ve Pneumocystic
Carinii Pneumonia'dir. Kaposis Sarcoma kan hücresi kanseri olarak
bilinir.Kan kanseri hastalarının derilerinde portakal rengi bölgeler
oluşmaya başlar.Bu bölgelerin vücut içinde olması ve dışarıdan
görünmemeside olasılıklar dahilindedir.Zamanla oluşan bölgelerin
sayısında ve büyüklüğünde iki kat artma görülür.Hastalık zaman
geçtikçe vücudun her tarafını sarar. Pneumocystic Carinii Pneumonia
AIDS hastalarında en çok görülen fırsatçı enfeksiyondur.Hastalığa
protozoan adı verilen tek hücreli mikroskopik bir canlı organizma
neden olur.PCP hastalrında hastalığın ortaya çıkmasıyla beraber
şiddetli yorgunluk, kilo kaybı, ateş, kuru öksürük ve nefes almakta
güçlük görülmeye başlar.Hastalığın şiddetli olması nedeniyle hastanın
mutlaka bir hastanede kontrol altına alınması gerekir.PCP'de diğer
AIDS ilgili hastalıklar gibi tedavi edilebilir; fakat bağışıklık sistemi ve
ilgili problemlerin yok edilmesi mümkün olmamaktadır. AIDS
hastaları, şakınlık, hafıza kaybı, denge kaybı, kekeleme, felç gibi
problemeler oluşturabilen bazı enfeksiyonlardan kolayca
etkilenebilirler.Bu problemler beyinin direk olarak HIV virüsü ile
etkilenmesinden yada texaplasmosis (cryptoccoccal meningitis) adı
verilen bir hastalıktan kaynaklanmaktadır.Görülen diğer hastalıkların
HIV enfeksiyonu taşımayan kişilerde görülmesi çok nadirdir. AIDS
tedavisinin bulunma süresi araştırmalar devam ettikçe
değişmektedir.Bu arada araştırmacılar virüs ve hastalık hakkında daha
fazla tecrübe edinmektedirler.Yapılan araştırmalar AIDS'in ortaya
çıkma süresinin ortalama 7 ila 8 yıl olduğunu söylemektedir.Bazı
vakalarda bu süreden daha sonra AIDS hastalığının görünmeye
başladığı doğrulanmıştır.Halen kayıtlarda 10 yıl önce AIDS virüsü ile
enfekte olmuş ve daha hiçbir AIDS belirtisi göstermemiş hastalar
mevcuttur.
[Ana Menü][AIDS Nedir][AIDS Vücudu Nasıl Etkiler][Hastalık Belirtileri][Önlemler]
[Güvenli Sex][AIDS ve Uyuşturucular]
Erdem ÜNAL,2000 Hiçbir Hakkı Saklı Değildir.
Viral infeetions of hunıans
M. Zuckerman
This ehapter focuses on human viral infections and links
the virus es together with the diseases that theyeause und
er system headings where possible. Many virus es infect
one site but cause disease at one or more different
~,'sites, and therefore theyare not all amenable to this
approach.
':ı',
'VIRVSES AFFECTING THE RESPIRATORY TRACT
Many of the respiratory agents produee acute infections öf
the upper respiratory tract but some also cause pneurnonia,
pneumonitis and bronchiolitis. The respiratory virus es
include rhinoviruses, influenza viruses, parainfluenza
vinıses, respiratory syncytial virus (RSV), adenoviruses,
coronaviruses, coxsackieviruses and echoviruses. In
addition, mcasles, herpes simplex viruses (HSVs),
varicella-zoster virus (VZV) and cytomegalovirus (CMV)
may cause respiratory disease in the immunocompromised.
Orthomyxoviruses
The influenza viruses are classified into three groups,
namely influenza A, B and C. Theyare pleomorphic
enveloped RNA viruses (Fig. 23.1) and are composed of
single-stranded, segmented genomes. The three types are
distinct in their internal antigens, in particular the nucleoprotein and matrix protein components. In addition, only the
influenza A virus can be further subtyped on the basis of the
antigenic properties of the two surface glycoproteins, the
haemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA).
The influenza viruses can be isolated classically in the
amniotic and allantoic cavities of embryonated hens' ~ggs
ur ın tissue eulture cells. The HA attaching to receptors on
red blood cells results in the ability of these viruses to
agglutinate red blood cells of many species. This haemagglutination can be inhibited by specific antisera leading to
typing of the viruses. Haemagglutination inhibitian (HI) is
alsa the basis of the HI antibody test. Haemadsorption
Fig.23.1 An orthomyxovirus. An electron micrograph of influenza Al2,
England 4272, which is demonstrated by negative staining. The irregular
shape of the virus is dearly seen, and the well-marked
covering membrane from which numerous prickles project is also
observable. These projections are called peplomeres; they contain
haemagglutinin, and it is to them that red cells become adherent. The R."I'A
within the virion is not apparent in this photograph. (x 120000.) (Photograph
by courtesy of Micheline Fauvel, Department of ,'v1edical ı\1icrobiology,
Faculry of Medicine, Universiry of Toronto.)
is use d to detect the presence of influenza virus in infected
tissue culture eells, and can be seen when red blood cells of
eertain species are added to the cultures. The clinical
course of infeetion, after an ineubation period of 24-48
hours, includes an abrupt onset of high fever followed
386 GEl-:ERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
bv acute upper respiratory tract symptoms. The systemic
s;'mptoms consist of myalgia, headache and tiredness. N
ecrosis of tracheal and bronchial epithelium occurs, and
the severe acute inflammatory response, accounting for
the deep-red congested appearance of the tracheal
mucosa at necropsy, can predispose infected individuals
to secondary bacterial pneumonias.
By virtue of its segmented genome, influenza is able to
reas~ort, and one theory for the arnval of new epidemic or
pan demi c strains is that, as there is a considerable
animal reservoir of influenza, it is possible that a
recombination between an animal influenza strain and one
that infects humans could occur, resulting in antigenic
shift.
The twO types of antigenic change that can occur are:
(1) antigenic shift whereby a mutation in either the HA
and/or the NA gene results in a new subtype; and (2)
antigenic drift in which a series of single amino acid substitUtions or point mutations may accumulate, and the
virus changes le ss markedly.
Since the isolation of the virus in 1933, the foBowing
pandemies have occurred (the cH' refers to the haemagglutinin and the 'N' refers to the neuraminidase):
HswNı (1918-1919, Spanish influenza)
HoN1 (1933-1946)
H1N1 (1947-1956)
HzN2 (1957-1967, Asian influenza)
H3N2 (1968, Hong Kong influenza).
In fact, it is thought that the first three viruses were all Hı
subtypes, and have been reclassified.
'Original antigenic sin' is the term used to describe the
presence of an anamnestic response in an individual who
has antibodies due to a past infection and is therefore
immune to asimilar strain that has drifted antigenicaBy, but
still susceptible to one that has undergone an antigenic
shift.
Influenza A causes considerable morbidity and mortality
whereas influenza B is endemic and causes more
circumscribed outbreaks, but there have been a few
repons of increased influenza B morbidity. Influenza C is
associated with low pathogenic potential.
Diagnosis can be made rapidly by detecting viral antigen
in nasopharyngeal specimens using immunofluorescence,
by viral isolation in tissue cultUre or by serology.
Annual immunisation is recommended for those most at
risk of infection, i.e. the elderly and those individuals with
chronic respiratory, cardiovascular and metabolic disease,
and the inactivated subunit or split virus vaccines
have a 70% efficacy. In addition, there are antiviral agents,
amantadine and rimantadine, that can be used as
prophylactics or to treat influenza A infections.
Paramyxoviruses
These are antigenically heterogeneous \'iruses (Fig. 23.2)
Fig.23.2 A.paramyxovirus. The covering membrane of the
paramyxovirus has b~~n ruptured; its RNA comem has be~n released.
The long thread of nuclear protein is surrounded by the capsomeres
arranged in a helical fashion. (x 78 000.) (Photograph by courtesy of
Micheline Fauvel, Department of Medical Microbiology, Faculty of
Medicine, University of Toromo.) (From Walter J B 1992 An introduction
to the principles of disease. W B Saunders, Philadelphia.)
associated predominantly with respiratory disease in birds
and mammals, except for the mumps virus, which will be
discussed in another section.
The primary focus of infection is the epithelial lining of
the upper respiratory tract, but it is not confined to this
area. The pathology is not specific and may be due to
direct celllysis or immunopathological mechanisms.
The main respiratory pathogens of the Paramyxoviridae
are the parainfluenza viruses and RSV.
Paraiızjlueızza viı'Uses
There are four parainfluenza virus rypes, of which rypes
1-3 are associated with respiratory tract infections that
range from affecting the upper tract to a spectrum of mild
to severe lower tract disease. In particular, types 1 and 2
are classicaBy associated with croup in children and type
4 is of low pathogenicity.
......................................................................................................................................................................................................... . ..
' ...:"' ..... ,.,.~~~'.'..n ~ ,"""""- ......................................... '..
.~
,... '
,~,
..'
,"
..
"
,.
CHAPTER 23
387
\'IRAL
IXFECTIO~S
OF
HC.\1AXS
Viral replication is confined to the epithelial surfaces of
the airways, leading to cellular destruction and inflammation. Rapid diagnosis may be made using immunofluorescence to detect infected cells from respiratory
secretions. Viral isolation in tissue culture is demonstrated
by examining for cytopathic effect and by haemadsorption
with red blood cells.
RSV
This virus is the most common cause of acute bronchiolitis
in the first months of life. Upper respiratory tract infections,
croup, bronchiolitis, pneumonitis and pneumonia leading
to severe respiratory distress may be seen in infants
during the annual winter RSV season. Reinfection is the
rule as there is no life-Iong immunity, and when this occurs
in adults the re su lt is usually a mil d cold, but the elderly
can develop severe lower tract disease.
Laboratory diagnosis involves the direct and rapid
demonstration of viral antigen by immunofluorescence.
performed on nasopharyngeal aspirates. The distinctive
cytopathic effect involving syncytial formation can be observed on isolating RSV in the appropriate tissue culture,
but this may take from 2 to LA days.
Monitoring arterial oxygenation is critical in the care of
patients with severe RSV infections, some of whom may
require ventilation. Aerosolised ribavirin, a nucleoside
analogue, may be used in this clinical sening following the
recommendations of the American Academy of
Pediatricians.
Adenoviruses
These are 80 nm diameter, double-stranded DNA viruses
(Fig. 23.3) which produce intranuclear inclusion bodies
and infect the mucosa of the upper respiratory tract, the
conjunctiva and the gastrointestinal tract.
There are 47 human serotypes and a variety of animal
adenoviruses. The main respiratory associations include:
1. Epidemic infection producing acure respiratory
disease which is commonly seen in the new young recruits
in military camps who may develop a severe pneumonia.
Pharyngoconjunctival fever also occurs, and the two are
often caused by adenovirus types 3, 4, 7, 14 and 21.
2. Endemic adenoviral infection constitutes a smail
proportion of respiratory tract disease in the community,
and results in a pharyngitis and acute follicular conjunctivitis due to adenovirus types 1, 2, 3, 5, 6 and 7. They
cause 5% of acute respiratory infections in children under
4 years old.
3. Epidemic keratoconjunctivitis is caused by adenovirus types 8, 19 and 37, and is known as 'shipyard eye,'
as shipyard and metal workers suffered ocular injuries by
pieces of metal abrading their comeas, which as a result
.:~
-.
--Fig. 23.3 An adenaYirus. This virus, which is demonstrated by negative
staining, has the typical icosahedral form and no outer enveJope. (x
167 760.) (PhotOgraph by counesy of Micheline Fauvel, Depanmem of
Medical Microbiology, Faculty of Medicine, University of Tarama.)
(From Walter J B 1992 An introduction to the principles of disease. W
B Saunders, Philadelphia.)
became infected. In addition, contaminated ophthalmic
instruments can spread infection.
In addition to these infections adenoviruses have been
incriminated in:
4. Acute haemorrhagic cystitis associated with adeno
virus type ll.
5. Association with acute gastroenteritis, in particular
the fastidious enteric adenovirus types 40 and 41, and
they have also been implicated in mesenteric adenitis and
intussusception. Diagnosis is made by electron microscopy performed on faecal samples, by the characteristic
cytopathic effect of rounding up in selected tissue culture
cells and subsequent typing by neutralisation or by
serolog)'.
Coronaviruses
These are a group of medium-sized 80-100 nm diameter,
pleomorphic, single-stranded RNA ,.iruses with an envelope that
has peplomeres, or club-like projections, which form a cro",n-like
fringe.
They cause mil d upper respiratory tract infections and have
be en implicated in a proportion of cases of gastroenteritis.
,~.;>"..:~-;r~;Sl.'
388 GENERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
Rhinoviruses
These are members of the Picomaviridae, and are smail,
single-stranded RNA viruses which are the major cause of
the common cold. There are over 100 serotypes, which is
the reason for the difficulty in deveIoping a vaccine. Their
normal habitat is the nasal mucosa, and in the laboratory
they reguire the lower than normally used temperatUre of
33°C for growth in tissue culture.
VIRUSES AND THE GASTROINTESTINAL TRACT
Although the normal site of replication of the viruses
discussed in this section is the gastrointestinal tract they
cause disease at other sites, in particular the nervous
system and respiratory tract.
The Picomaviridae are so named because of their size
and nucIeic acid comem. Theyare small, 27 nm diameter,
single-stranded RNA viruses with icosahedral symmetry.
The four genera are the enteroviruses, the rhinoviruses,
the cardioviruses and aphthoviruses.
In human disease the first two genera are of most
importance while the cardioviruses and aphthoviruses,
together with many emeroviruses and some rhinoviruses,
infect other species.
Enterovirus infections
exanthem mostly on the palms and soles. Recovery
Occurs in 1-2 weeks.
Coxsackie B viruses are the cause of the following:
1. Epidemic myaIgia/pleurodynia/Bomholm disease,
described in the Danish island of the same name, which is
characterised by fever, chest and abdominal pain dUt to
diaphragmatic involvemem.
2. NeonataI myocarditis and pericarditis, a severe or
fatal condition which is matemally transmitted. In adults
acute pericarditis may occur.
3. Aseptic meningitis and severe necrotising encephalitis
(a rare evem).
Mascular, maculopapular, vesicular and rubelliform
exanthemas may be seen in infections with both coxsackie
A and B viruses.
In addition, acute haemorrhagic conjunctivitis (AHC) is
caused by coxsackievirus A24 and emerovirus 70. This is
characterised by a short incubation period of 24-48 hours,
and recovery takes 1-2 weeks. Rare neurological
complications incIude palatal and Bell's paIsies and a
radiculomyelitis. Bpidemics have occurred in-many
African and Asian countries, and outbreaks have been
reported worldwide.
Echoviruses
In humans the emeroviruses cause a variety of infections,
are particularly associated with neurological involvemem,
and incIude the polioviruses, coxsackieviruses and
echoviruses.
There are at least 34 types of echoviruses (emeric, cytopathogenic, human orphan) which are commonly
excreted in faeces, and they were originally named
because they were viruses in search of a disease. They
have since been associated with:
Coxsackieviruse
s
1. Aseptic meningitis.
2. Epidemic febrile disease often associated with a
diffuse maculopapular rash and sometimes with
meningoencephalitis. Echovirus types 9, 16 and 18 have
been
incriminated.
3. Acute upper respiratory tract disease.
4. Diarrhoea has been associated with echovirus types
ll, 14, 18 and 19, but these may be shed passively during
an infection.
These viruses were first isola te d in the town of Coxsackie
in New York state in 1948. Some may be grown in tissue
culture, and all are pathogenic to suckIing mice. They can
be separated imo two groups according to the lesions they
produce. These are group A (24 types), which produ ce a
fulminating myositis and flaccid paralysis, and group B (six
types), which attack the brown fatty tissue, the nervous
system and cause a focal myositis and spastic paralysis.
Coxsackie A viruses cause the following diseases:
I. Herpangina - a febrile disease of childhood in which
the mouth and fauces are the seat of shallow, greyish
ukers.
2. Upper respiratory cold-like disease - caused by
coxsackievirus A2I.
3. Hand-foot-and-mouth disease - caused by
coxsackievirus A 16 and emerovirus 7 ı. This disease is
usually seen in afebrile children, who develup vesicIes
and ulcers in the from of the mouth, especially the tongue,
with a vesicular
Polioviruses
These viruses comprise three types, of which type 1 is the
most common in those countries where polio is highly
endemic, followed by types 2 and, the least common, type
3. Transmission occurs where hygiene is poor by
ingesting of material that has been contaminated by viruscontaining faeces.
The virus proliferates first in the tonsils and cervical
lymph nodes in the pharynx and then the Peyer's patches
of the smail imestine. it can then emer the general circulation by the Iymphatics, causing a fever, and then
CHAPTER 23
389
i
multiplies in extaneural sites such as the spleen and
kidn.eys. This marks the end of the incubation period,
which usually lasts for 7 ro 30 days. it finally setdes in the
cemral nervous system via its viraemic phase and
localises in the anterior hom cells and their medullary
counterparts, resulting in permanent paralysis if the
neurons are destroyed.
The virus may sp re ad directly up the peripheral nerve
endings of the bowel and pharynx, and this may account
for the bulbar rype of disease that sometimes follows
ronsillectomy.
The four clinical responses are:
1. Inapparem infection in 90-95%.
2. Minor illness in 4-8%, who have symptoms of a
flu-like illness and recover in a few days.
3. Non-paralytic poliomyelitis in 1-2% with a prodrome
and illness akin ro aseptic meningitis usually with a rapid
total recovery.
4. Paralytic polio in 0.1-2%.
Faecal excretion of virus usually precedes the on set of
symproms by a few days and is presem during the first 2
weeks of paralytic symptoms. After 6 weeks, approximately 25% of patiems still excrete the virus, but most
excretion has sropped by 12 weeks. The virus can be
isolated from the throat just before and after symptom
onset. Oddly, it cannot usually be isolated from the
cerebrospinal fluid.
The incubation period is shortened and nervous system
involvemem increased by the following factors: pregnancy,
strenuous exercise, operative procedures and active
immunisation. On rare occasions the disease follows
immunisation with the Sabin oral polio yaccine (OPV), and
the World Health Organization (WHO) estimated incidence
of 0.5-3.4 per million susceptible children immunised. The
pathogenesis is unknown, but it has been suggested that
the focus of inflammation acts as a nidus for proliferation of
the virus during the viraemia which then travels up the lo
cal nerve to the spinal cord.
Reversion ro virulence by the liye attenuated yaccine
virus has been investigated using molecular biological
techniques, especially with regard to the type 3 strain. The
results of stUdying viruses excreted by vaccinees revealed
that the attenuation mutations were abi e to revert to the
virulem form and, during the course of excretion, changes
occurred in the amigenic sites and also by recombination
evems between virus strains.
The viruses might not infect the imestinal mucosal cells
due ro type 2 virus imerfering with the emry of the others.
Viral interference can also occur due to the presence of
enteroviruses or adenoviruses. These interfering effects
are obviated by giying several doses of trivalem yaccine.
The first effective yaccine was devised by Salk by
growing polioviruses in monkey kidney cells and then
inactivating with formalin. The preparation was given
VIRAL Il'FECTIONS OF HC.\1A.."-'S
as three intramuscular injections. Sabin then produced
the live attenuated yaccine, which dosely simulated the
nanİral disease, as immunity depended on secretOl'y
Igl\ produced by the intestinal mucosa as well as IgG.
The incidence of poho worldwide is much less now than
in prevaccine days, and those individuals developing
neurological disease are mu ch less likely ro become
paralysed.
The OPV is more widely gi"en than the inactivated
preparation and results in a more long-lasting immunity,
but it should not be given before a ronsillectomy or to
immunocompromised individuals.
The inactivated yaccine is safe ro be administered to
immunosuppressed individuals bm the disadvamages are
the variabiliry in immunogeniciry, need for boosters and
relative cost. The current WHO immunisarion programme
is aimed at the eradication of polio by the year 2000.
VIRUSES CAUSING ACUTE GASTROENTERITIS
Rotaviruses, so named after the wheel-like appearance
seen by electron microscopy which is due to the viral
capsid being double shelled (Fig. 23.4), are associated
Fig. 23.4 A rotavirus. The circular outline of tl1e outer shell of mc capsid
suggesrs mc appcarance of a wheel. (x 136 300.) (Photograph by
courtes\' of .'vlicheline Fauvel, Department of .'viedical ,\1.icrobiolog\".
Faculry of Medicine. lJni\'crsiry of Toronto.) (From Walter J B 19Q2 An
introduction to the principles of disease. \X' B Saunders, Philadelphia.)
390 GE>:ERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
with acute infantile gastroenteritis. Rotaviral infection is
the most common viral cause of diarrhoea. The site of
infection is the small bowel, and the infected columnar
epithelial cells at the tips of the ,-illi are destroyed and
slough off. The loss of absorptive area of the mucosa and
reduction in digestive enzymes results in temporary
malabsorption, which leads to diarrhoea. The infection is
self-limiting, as the bases of the crypts are undamaged
and regenerate. Laboratory diagnosis identifies the
presence of the virus by electron microscopy and by
agglutination of antibody-coated latex particles.
The other virus that is firmly incriminated as a cause of
acute gastroenteritis is the Norwalk agem, which is a
single-stranded RNA virus that originally caused an outbreak in a primary school in Norwalk, Ohio. It affected both
the children and the staff, ",ith a secondary attack rate of
38%. Vomiting is the predominant feature, and due to its
seasonaliry it is referred to as winter vomiting disease.
Other viruses associated with gastroenteritis include the
astroviruses, adenoviruses, caliciviruses, coronaviruses
and the small ro und (SRV) and small round structured
(SRSV) viruses. The difficulry is tO prove association with
illness, since many of these viruses have been seen in
asymptomatic individuals.
CHILDHOOD FEVERS
Viruses causing childhood fevers include ıneasles,
ınuınps, n/bella, parvovinıs B19, vaı'icella and humaıı
herpesvinıs 6 (HHV-6).
Measles and mumps viruses
These are members of the family Paramyxoviridae, and
are enveloped, single-stranded RNA viruses which are
transmined by inhalation of infectious respiratory
secretions.
Measle
s
This disease has an incubation period of 14 days, during
which time the virus replicates in the local Iymph nodes
and, after the primary viraemia, it reaches the reticuloendothelial system and respiratory tract. Giant cells can
be fo und containing inclusion bodies, known as WarthinFinkeldy cells in the Iymphoid tissue, trachea and bronchial epithelium. A secondary viraemia results in viral
dissemination to the skin and viscera, and is characterised,
histopathologically, by Iymphoid hyperplasia and a mononuclcar cell infiltrate in the affected organs.
The prodromal period is characterised by catarrhal inflammation of mucous surfaces followed by fever together
with the pathognomonic ",'hite Koplik's SpOts on the
buccal mucosa. These are thought to be due to immune
complex formation. Finally, the centrifugal maculopapular
rash appears.
Respiratory complications include the rare, but often
fatal, giant cell pneuİnonitis, which is due to viral im'asion
of the lung parenchyma in immunocompromised patients.
Giant cells are found in the lung interstitium. Neurological
complications include: the rapidly fatal subacute measles
encephalitis seen in immunosuppressed patiems
presenting with focal fits and myoclonus; acute measles
postinfectious encephalitis, which can occur during the
course of measles infection and has a 15% mortaliry rate;
and subacute sclerosing panencephalitis (SSPE). This is
arare, fatal, progressive degenerative disease which has
an incidence of i in 1 000 000 infections and occurs approximately 6-8 years after a primary measles infection in
children and young adults. The features include deterioration in intellect and personality, motor dysfunction and
myoclonus, and the diagnosis is made by a characteristic
EEG pattem together with high measles antibody titres in
the serum and cerebrospinal fluid. Neuropathological
examination of the brain reveals that the white and grey
matter are both affected and feature perivascular cuffing,
Iymphocyric infiltration together with the presence of
Cowdry intranuclear inclusion bodies, which are '-paramyxovirus nucleocapsids, in neurons and astrocytes.
SSPE is thought to be due to a defect in viral replication
which prevents maturation, resulting in slow cell to cell
spread.
Mumps
This disease has an incubation period of 21 days, during
which time multiplication in the lo cal Iymph nodes leads to
a primary viraemia and the virus spreads to the salivary
glands, testes, ovaries, pancreas and central nervous
system. A secondary viraemia increases its abiliry to
disseminate further.
Clinically, it presents with fever and parotitis, and complications include aseptic meningitis in 10% of infection s,
meningoencephalitis, an association with deafness,
orchitis, pancreatitis, oophoritis and thyroiditis. Adults tend
to have a more severe illness. Acute infection may be
delineated serologically by detecting antibody to the S
antigen (viral nucleoprotein) whereas antibody to the V
antigen (viral envelope) indicates past infection as this
anti-V is a durable response compared to the anti-S
response, which falls over time.
Rubella
Rubella is also known as German measles, and the
causative virus is a member of the Togaviridae but is a
non-arthropod-bome, enveloped, single-stranded RNA
virus. it causes a comparatively mild infection in children
bm can result in severe congenital abnormalities if contracted by a non-imm un e woman in early pregnancy.
The in cu bati on period is 13-20 days, after which there
is a fever and macular rash, pharyngitis, and cervical
ii
CHAPTER 23
HUM..'I...~S 39 ı
lymphadenopathy, and a large proportion of individuals affected
posıpuberty suffer' an arthralgia.
Maternal rubella in the first trimester can result in fetal loss
and major malformations in ı 0-54% of cases, especially if
infection is acquired in the first 8 weeks, organogenesis being
complete by ı 2 weeks.
The classical clinical features of congenital rubella are
cataracts, nerve deafness and cardiac abnormalities, in
particular ventricular septal defects, patent ductus arteriosus,
Fallot's tetralogy and pulmonary artery stenosis. Congenital
rubella syndrome (CRS) comprises the se features together with
hepatosplenomegaly, thrombocytopenia, microcephaly, jaundice,
anaemia, low birth weight, mental retardation, long bone
metaphyseal lesions, and meningoencephalitis.
Reinfections have been reported but have not been found to
cause fetal damage unless theyare associated with viraemia,
those infected being therefore symptomatic, and the se cases
are extremely rare.
A great reduction in CRS has followed the introduction of
immunisation of prepubertal children, the routine antibody
screening of women booking into antenatal clinics followed by
immunising those susceptible immediately posınatally.
Diagnosis of material rubella infection involves careful history
taking, especially with regard to the date of contact and type of
exposure of a pregnant woman to rubella. If rubella-specific
antibodies are present at the time of contact, then infection of the
fetus is unlikely. If antibodies are not present then women should
be followed up for 1 month after the last date of contact to make
sure that they have not seroconverted. Diagnosis is made by
demonstrating a rubella-specific IgM response and a rise in
antibody titre s, and if arecent infection is inferred in the first
trimester, then termination of the pregnancy should be
discussed.
Combined mumps, measles and rubella vaccine (MMR)
contains liye attenuated strains of all three viruses and has
resulted in a dramatic fall in the incidence of CRS in the USA,
and is now use d in the UK.
VIRAL
IKFECTIONS
OF
eryıhroid precursors are infected in the bone marrow so
erythropoiesis is reduced with devastating consequences.
2. Infection during pregnancy is associated with fetal
loss and hydrops fetalis.
Diagnosis can be made by serology, demonstrating
parvovirus-specific IgM, or by dot-blot hybridisation,
looking for parvovirus Bı 9 DNA, which is especially useful
in immunocompromised patients.
VIRAL HEPA TITIS
The alphabeticallitany of viral hepatitis has increased over
the years, and now includes hepatitis A, B, C, D (delta), E,
F and G. In addition, the other viral causes of hepatitis
include Epstein-Barr virus (EBV), CMV, HSV and yellaw
fever virus.
Histopathology. Viral hepatitis is characterised by a
lymphocytic and monocytic parenchymal infiltration which
is most marked in zone 3 (perivenular) together with
hepatocellular damage. Cell damage (Fig. 23.5) may take
the form of cellular swelling, reflecting intracellular
oedema, or indivıdual cell death (apoptosis) in which
necrotic hepatocyıes appear as eosiniphilic round
globules (Councilman bodies). Cell death is typically focal
('spotty'), and the dead remnants are phagocytosed by
Kupffer cells. The increased activity of these cells is
reflected in an increased number of PAS-D-positive
granules within their cytoplasm.
In addition, cell injury leads to cholestasis, which may
be intracellular or intracanalicular. There is usually
Parvovirus B19
This is a member of the Parvoviridae familyand is a
single-stranded DNA virus which is transmitted by inhalation of droplets. lt is a common childhood infection and
causes erythema infectiosum ('slapped cheek' or fifth's
disease, as it was originally referred to as the fifth fever of
childhood) in which there is marked erythema of the
cheeks followed by a maculopapular rash. It is part of the
differential diagnosis of a childhood 'rubelliform' rash, the
other diagnoses being rubella and the enteroviruses.
Adults, especially women, may develop a symmetrical
arthropathy which is self-limiting.
Complications include the following:
ı. Aplastic crises in patients with chronic haemolyıic
anaemias, i.e. sickle cell disease and thalassaemia, as the
Fig. 23.5 Histologieal appearanee of the liver biopsy from a young
woman with aeure viral heparitis, showing swelling of many of the
hepatoeytes and seattered eosinophilie shrunken eeııs (eosinophil
bodies) undergoing neerosis (arrowed). The inflammatory reaetion in
the parenehyma takes the form of smaıı eoııeetions ofI)mphoeytes
marking foci of 'spony neerosis' and a more substaneial ehronie
inflammatory eell infiltrare in the porta! traet (on the left), whieh is the
roUte of Iymphatie drainage. (From Walter J B 1992 An ineroduerion to
the principles of disease. W B Saunders, Philadelphia.)
..
t"
,
392 GENERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
a chronic inflammatory infiltrate within the portal tract, and
some bile duct damage.
The pattem of damage ranges from the 'above changes
being mild or sufficiently severe to affect the whole of zone
3, thus producing a bridging of necrotic cells bet\veen a
terminal hepatic venule and a portal tract. This may
precede cirrhosis and may cause portal systemic venouS
shunting. Occasionally necrosis may be panacinar, but
this is usually only seen in patients with fulminant disease.
Periportal necrosis, often with a striking perivenular
cholestasis, is commonly seen in hepatitis Avirus inf ections followed by resolution. Hepatitis B virus infection is
typified by sequelae such as chronic persistent hepatitis
(CPH), chronic active hepatitis (CAH), cirrhosis or
hepatocellular carcinoma (HCC). In addition, HCV
infection is characterised by lymphoid follides and bile
duct damage within the portal tracts together with fatty
parenchymal change.
Hepatitis A virus (HA V)
This is an unenveloped, single-stranded RNA virus that is
soon to move to its own genus from being dassified in the
Picomaviridae as enterovirus 72. The incubation period is
4 weeks. HA V is excreted in the faeces for about 2 weeks
before the onset of jaundice, during which time the
individual is infectious. Antibody appears at the time
jaundice occurs.
Transmission is by the orofaecal route, i.e. by contaminated food and water, especially shellfish contaminated
by
sewage, the virus being concentrated by the filter feeders.
it is worldwide in distribution, and its main incidence is in
children and young adults. There is a high proportion of
asymptomatic infections, but acute HA V infection may
present with a non-specific prodrome induding fever,
anorexia, nausea and vomiting, right upper quadrant pain
and jaundice, which is then followed by an improvement in
symptoms.
Diagnosis is made serologically by detecting HA V IgM.
The virus can now be grown with difficulty in primate cell
lines and may be used to produce a live attenuated
vaccine.
it is in general a more mild infection than hepatitis B,
and there is no carrier state, but infection can occasionally
lead to fulminant hepatic failure. Prophylaxis is afforded
by using human normal immunoglobulin, but active
immunisation is nowavailable in the form of a recently
licensed inactivated HA V vaccine.
Hepatitis B virus (HBV)
This is the only hepatitis virus that is a DNA virus, and it is
enveloped and double-stranded. The incubation period is
6 weeks to 6 months, and HBV can be transmitted
Fig. 23.6 Hepatitis B virus. This is a negative-stained preparation of
hepatitis-B positive serum. Three types of partides can be seen:
spherical partides 20 nm in diameter; elongated, rubular filaments up to
230 nm in length; and Dane partides, 42 nın in diameter, and having a
double shelL. (x 90 000.) (Photograph by courtesy of Micheline Fauvel,
Department of Medical Microbiology, Faculty of Medicine, University of
Toronto.)
parenterally by blood and blood products, intravenous
drug abuse and needle sharing, sexual intercourse,
vertical transmission, tattaoing, ear piercing and
acupuncture. The virus has been found in a variety of
body fluids.
Virions of HBV are roughly spherical, 42 nm in diameter (Dane partides) and have DNA polymerase
associated with them. Aggregates of virus surface
proteins may also be seen in plasma, and these are 22
nm tubular and spherical structures (Fig. 23.6).
Hepatitis B surface antigen (HBsAg) was discovered in
1965 and called Australia antigen, as it was originally
found in an Australian aborigine. Hepatitis B core
antigen (HBcAg) is the inn er core of the Dane partide
(Fig. 23.7), with HBEAg also constituting part of the core.
HBsAg can be divided into four subtypes, namely adw,
adr, ayw and ayr, which are useful epidemiological
markers of HBV infection, e.g. the adw subtype
predominates in northem Europe, America and
Australia. Virus variants have been described in
individuals who had been successfully vaccinated
against hepatitis
B. Thus, these variants were found in the presence of
antibody to the surface antigen (anti-HBs) and are there-
i
.
'-." '. >;
. ., '~:., ..-;~~tf'~,,'~~-:.-ı.."--":~"i~: .............. ~.;., ------ rv.",~;'~~~_~~' ,~~:.. ','............. \"~..~.~.. ,::",-;' ,,-. - .-~:~." . -!' '. -'--;'_ ~r "-",<C' . -'j- '.' ...~., '
.
\'''
-',
;.
':"
,,'
" '-;'y - ..~-~_,..,.., ,JJ' : "'r'-" ," =;"'~;?~":, r. , ....................... ,:-~,~.~-""......... 'v"~~.,_ !
.-
,,
.
,'. .
.
.
_
...: "~..' -
:.:- . .' _ .
.'
", . '.
, "~"'. :' i;_
'.;:'
CHAPTER 23
Fig. 23.7 Dane core antigen. A concentrated sample of Dane partides
was treated with a detergent (polysorbate 80) in order to disrupt the outer
coat and to release the internal component. This Dane core measures 27
nm in diameter. The suspension of partides was incubated with the
serum of a patİent who had recovered from an anack of virus II hepatitis.
An antİeore antibody eauses the core partides to adlıere to eaeh other,
and to form immune eomplexes. This method (immune electron
microscopy) can be used to deteet antİHBcAg. (x 119700.) (From Fauvel
M, Babiuk L, SheaffET, Spence L 1975 Canadian Journal of
Microbiology 21: 905.)
fore termed 'escape mutants'. These variant strains have
usually been identified in individuals of Mediterranean
origin.
After acute infection, HBsAg is the first marker to appear
before the rise in liver enzymes and the presence of
jaundice. The viral DNA polymerase and HBV DNA then
appear together with HBEAg. Anti-HBc IgM appears, and is
indicative of acute infection, and the presence of anti-HBc
IgG is then a lifelong marker of past infection. Recovery is
marked by the clearance of HBEAg and the presence of
anti-HBE together with the appearance of anti-HBs later in
convalescence. HBsAg carriers who retain the ir HBEAg
status are highly infectious, the presence of HEEAg
correlating with continued viral replication. Those carriers
who are anti-HBE-positive are deemed to be of low
infectivity.
Clinically, the prodrome of HBV infection
ıs more
insidious than that of HA V. It is characterised
by fever
VIRAL ll-.TFECTIONS OF HUMA.ı-:S 393
and malaise, and additions to this clinical picture may
include arthralgia, arthritis, polyarteritis nodosa and
glomerulonephritis, which are probably related to immune
complex deposition.
An acute HBV infection may be cleared completely or it
may result in an HBsAg carrier state. This is defined as the
persistence of HBsAg in the circulation for more than 6
months. It is seen more frequently in males, and is more
likely to follow infection acquired in childhood and also in
those individuals with immunodeficiency states, and
occurs in 5-10% of infected adults. The reservoir of carriers
is estimated to number 300 million worldwide. Finally,
infection may result in CPH or CAH, the latter leading to
cirrhosis and HCC. HCC is more common found in Africa
and Asia. Viral DNA has been found to be integrated into
the DNA of the host cells, and HBV-related HCC is the first
tumour that could be prevented by hepatitis B
immunisation campaigns.
Prevention of hepatitis B includes the use of passiye
hepatitis B immunoglobulin as well as hepatitis B vaccine.
The first vaccine developed was unique as HBV has never
been grown in ti~ue culture. The vaccine "Was derived
from the plasma of infected asymptomatic HBsAg carriers,
and underwent multistep inactivation and purification
procedures.
With the advent of recombinant DNA technology, HBsAg
was expressed in bacterial and yeast cells. Both the
plasma-derived and genetically engineered vaccines are
effective, but ab out 5% of the population are nonresponders.
Indications for immunisation include all health care
personnel in frequent contact with blood or needles and
those caring for individuals in residential institutions where
HBV is endemic.
Included in the recommendations are patients in these
institutions, patients on dialysis, contacts of patients with
HBV infection, infants bom to HBsAg carrier mothers
(irrespective of HBEAg!Ab status), intravenous drug users
and individuals who frequently change their sexual partners. The use of interferons and İmmune modulators are
showing promise in the treatment of chronic hepatitis
infections, although there seems to be either a loss of
effect on stopping treatment or even a rebound effect.
Hepatitis D virus (delta agent, HDV)
This is an enveloped, circular, single-stranded RNA virus
which is a defective, transmissible virus requiring HBV
replication in ord er to replicate itself. lt comprises delta
antigen encircled by an outer protein co at of HBsAg.
lt has a worldwide distribution especially in ltaly, the
Middle East, parts of Africa, and South America, and is
associated with both acUte and chronic hepatitis. Superinfection in HBsAg carriers leads to further episodes of
hepatitis.
.....
.
M
.
394 GENERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
"
"
Hepatitis C virus (HCV)
This is an enveloped, single-stranded RNA virus, and has
recently been dassified as one of the three genera in the
family Flaviviridae.
HCV is one of the causes ofwhat is referred to as non-A
non-B hepatitis (NANBH), transmitted principally by the
parenteral route. The development of recombinant DNA
technology resulted in a virus-specific protein being engineere.d from infected chimpanzee blood. This led to the
discovery, doning and sequencing of HCV and the development of serological tests in order to detect antibodies to
virally encoded proteins, as well as the use of the
polymerase chain reaction (PCR) to detect viral RNA.
As with HBV, it is associated with the use of blood and
blood products (approximately 0.5% prevalence in DK
blood donors), and intravenous drug use, and there are
conflicting reports as to sexual transmission being a
significant route of spread. Vertical transmission has been
reported. A large proportion of cases seem to be the result
of sporadic infection, and it is not known how the se are
transmitted. The disease spectrum indudes both acute
and chronic HCV infection, and there is a possible association
with
hepatocellular
carcinoma,
chronİc
autoimmune
hepatitis, primary biliary cirrhosis and mixed cryoglobulinaemia. There have aıready been reports of
treatment of acute and chronic HCV infections with
interferon and also with the antiviral drug ribavirin.
viruses, namely herpes simplex virus types 1 aııd 2 (HSV
-1, HSV-2), varicella-zosıer virus (VZV), cyıomegalovirus
(CMV), Epstein-Barr virus (EBV), and the recently described human herpes viruses 6 and 7 (HHV -6, HHV -7).
These are medium-sized, enveloped, double-stranded
DNA viruses (Fig. 23.8) and are able to lie latent in the
host after a primary infection. Theyare all ubiquitous, and
a high seroprevalence is seen in individuals from an
earlyage.
When isolated in tissue culture they produce large
acidophilic intranudear indusion bodies and give rise to
characteristic cytopathic effects, i.e. HSV and VZV result
in ballooning degeneration and vacuolation of cells
whereas CMV causes multinudeated giant cytomegalic
forms.
HSV infections
There are two serotypes, of which HSV -1 is the more
common. HSV -1 tends to produce orofacial and cutaneous lesions while HSV-2 affects mainly the genital region,
?
.1
Hepatitis E virus (HEV)
This is an unenveloped, single-stranded RNA virus, and it
causes enterically transmitted NANBH which occurs in
epidemic and sporadic forms. It is mostly associated with
contaminated drinking water, and epidemics have
occurred in India and South-East Asia affecting mainly
young and middle-aged adults. In particular, there is a
high mortality rate (20-39%) if pregnant women are
infected.
This is another example of molecular doning of an
unknown viral genome after aspirating bile from the gall
bladders of cynomolgus macaques which were acutely
infected with material taken from one of. the affected
cases. Serological assays are under development.
j
Other hepatitis viruses
Hepatilis F has been predicted as being implicated in
causing parenterally transmitted NANBNCH, and hepatilis
G was a term coined after the description of aviral partide
associated with syncytial giant cell hepatitis which may be
paramyxovirus related.
HERPESVIRUS INFECTIONS
The family Herpesviridae consists of seven human
herpes
Fig. 23.8 Herpes simplex virus. The envelope, whieh is dearly delineated,
is derived from the modified nudear membran e of an infeeted eel!. The
hollow capsomeres of the virion are dearly visible. (x 139800.)
(Photograph by courtesy of Micheline Fauvet, Departmem of
Microbiology, Faculry of Medicine, Universiry of Toromo.)
(From Walter J B 1992 An introduction to the principles of disease. \X' B
Saunders, PhiladeJphia.)
-,~~'~~':~~-;f:~"'f~]~ '.-""~fr-:ı"-'h~,:;~~;:' ........................ ",.,;~ "'''!''":' ""';;.~n~ ,~~"", ;' '~~::"i .~~"~ f'~" '-'~""~~-""'-'--T'~7-'>f-~' >'or- ...
CHAPTER 23
although the tWo site s are not mutUally exclusive. The
disease occurs as a primary infection, and may be
followed by re current lesions due to reactivation of latent
virus.
Primary
infecıions
Primary infections are usually asymptomatic but may be
clinically apparent in about 10% of individuals as acute
gingivostomatitis, keratoconjunctivitis, painful herpetic
whitlows, which are infections of the skin due to trauma!
inoculation after contact with virus in saliva and respiratory
secretions (an occupational hazard in dentists and in
intensive care unit settings) and genital herpes. The latter
is one of the common sexually transmitted infections, and
is most often due to HSV-2, but in 20-30% of cases it may
be caused by HSV -1. Widespread skin lesions may be
seen in patients with atopic dermatitis, and this is called
eczema herpeticum and is one variety of Kaposi's varicelliform eruption (the other type being due to vaccinia).
Severe but rare forms of herpetic infection include generalised visceral HSV and also acute necrotising
encephalitis (HSE), in which patients may present with
confusion, headache and fever. Extensive neuronal
necrosis occurs, with a predilection for the temporal lobes,
and there is a characteristic EEG recording. The use of the
antiviral drug acyclovir has resulted in a drop in the
mortality rate from 70 to 20%, and treatment is often
started on clinical suspicion, as the only way of making a
definitive diagnosis is by the invasive method of brain
biopsy. There have been recent reports using the PCR
technology to diagnose HSE by amplifying HSV DNA in
cerebrospinal fluid specimens. The PCR results compared
favourably with retrospective brain biopsy results, the
latter being the 'gold standard'.
RecuTTent
HSV
infecıions
Following the primary infection some individuals develop
re current lesions, often in the same anatomical area, the
virus having travelled via the neurons to the ganglia,
where it remains in a latent state. The most common
manifestation is recurrent cold sores on the lips or adjacent skin of the face, and, in comparison with the primary
infection, the mucous membrane of the mouth is rarely
affected. Any part of the skin can be involved, and the
recurrence of vesicular lesions at one site should suggest
HSV. Attacks can be precipitated by a number of events,
i.e. a cold, exposure to sunlight, stress and menstruation.
Involvement of the conjunctiva and comea is potentially
serious, as keratitis may lead to dendritic uleeration and
loss of sight. Uveitis has also been described.
Active primary or re current HSV genital İnfection near
term in pregnancy can result in disseminated neonatal
herpes simplex, which may be fataL. it is interesting that
genital herpes is a common infection but neonatal HSV
i
VIRAL INFECTIONS OF HUMANS
395
is rare. Management of active matemal genital infection in
pregnancy may involve delivery by caesarian section.
Treatment is possible with a number of antiviral drugs,
the most widely used is the non-toxic nucleoside analogue
acyclovir, which is a prodrug targeted specifically to
HSVinfected host cells. It is phosphorylated by the virally
encoded thymidine kinase enzyme and then acts on HSV
replication by inhibiting the DNA polymerase and results in
chain termination. It may be use d both as treatment or
prophylaxis in HSV infections. In higher doses it is active
against VZV.
HSV infection is often a clinical diagnosis, but vesicle
fluid or specimens from the affected site can be examined
by electron microscopy to detect herpesvirus particles.
Direct demonstration of virus can also be made by immunofluorescence, which can distinguish betWeen the
different herpesviruses.
Viral isolation is performed using human embryo lung
(HEL) tissue cultUre cells, and the monolayers are examine d for cytopathic effect. Serology is useful for diagnosing primary infections, but becomes difficult to interpret
when analys!~g sera collected from immunosuppressed
patients.
VZV infection
Varicella and zoster are separate clinical conditions
caused by the same virus. Chickenpox (varicella) is the
primary infection, and shingles (zoster) is due to viral
reactivation.
Chickenpox is a common, mil d, febrile illness \\;th a
vesicular rash which occurs with crops of lesions of djfferent ages occurring in successive waves. The ra"e
complications include postinfectious encephalomyelitis,
fulminating haemorrhagic varicella, pneumonia and, very
rarely, congenital varicella syndrome.
An İnfant bom to a mother who developed chickenpox in
the first 5 months of pregnancy may have the follo\Ving
characteristic markers of congenital infection, namely
areas of skin loss/scarring, hypoplasia of the limbs,
muscular atrophy, cortical and cerebellar atrophy,
microcephaJy, psychomotor retardation, choroidoretinitis
and cataracts. Transmission Iate in pregnancy may lead to
perinatal! neonatal varicella, and the severity of the
disease is dependent on whether the infant's disease is
modified by the presence of matemally derived antibody
which has crossed the placenta. This antibody will be
present if the mother developed chickenpox more than 5
days before delivery. Accordingly, varicella in pregnancy
can be a severe matemal disease, and pneumonitis may
develop, especially if the mother smokes.
After chickenpox infection, the virus lies latent in the
sensory ganglia of the nervous system, and may subsequently be reactivated by some intercurrent episode. it
produces lesions specifically in the dorsal root ganglia of
the spinal, trigeminal or facia! nerves, and from there
396 GENERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
infection spreads down the neurons to the skin of the
dermatome and also sometimes upwards to the dorsal
columns of the spinal cord. Occasionally, infection may
spread to the amerior hom cells and produce permanem
paralysis. A rare complication is encephalitis. Dissemination of the virus to other parts of the skin may occur, and
this can be widespread in immunocompromised patients,
especialIy ifT celI function is depressed. Visceral
involvement can be fataL.
Classical infections/reactivations include herpes zoster
ophthalmicus (HZO), which can affect the eye (ophthalmic
branch of the trigeminal nerve) , and Ramsay-Hunt
syndrome, in which vesicles are seen on the extemal
auditory meatus and rympanic membrane and there is a
concurrent facial nerve palsy.
Postherpetic neuralgia may complicate shingles and
can be excruciatingly painful, sometimes requiring surgery
to section the nerve involved. In addition, zoster may give
rise to varicella in those susceptible individuals.
Virus material derived from the vesicle fluid of varicella
and zoster lesions produce identical cytopathic effects in
HEL tissue culture cells. Although VZV cannot be
distinguished from HSV by electron microscopy, there is a
difference in growth rates in tissue culture as VZV can
take ı 0- ı 4 days to grow whereas HSV causes a rapid
cytopathic effect within 2-4 days. The histology of the
lesions is similar, the vesicles are intraepidermal and are
formed as a res1,1lt of acantholysis. Intranuclear inclusion
bodies are present and the formation of multinucleated
giant epithelial cells is characteristic.
CMV infections
CMV disease can occur as:
ı. A congenital infection
2. An opportunistic pathogen in immunosuppressed
patients
3. An infectious mononucleosis-like syndrome.
Most infections are asymptomatic and are acquired
during childhood, 40% of adolescents being seropositive.
Fetal damage can occur if the disease is acquired in any
part of pregnancy, and may be due to a primary infection
or reactivation. The two predominant features of
congenital infection are deafness and mental retardation.
Most children develop normally, but later on have a
degree of auditory and mental dysfunction. Some children
develop the severe generalised infection known as cytomegaHc inclusion disease, and this may be a fulminating
lethal infection in the newbom. Presenting features incIude
jaundice,
hepatosplenomegaly,
thrombocytopenia,
haemolytic anaemia and microcephaly. At necropsy, the
parenchymatous cells of many organs including the salivary glands, pancreas, liver, kidneys, bronchial epithelium
are distended by large intranuclear 'owl's eye' inclusjon
bodies. ..
Older children and adults usually have subclinical
infections, bm a few develop an infectious
mononucleosis-likc
illness
with
a
negative
Paul-BunnelI/monospot test. LVrnphocytosis, fever and
hepatitis are characteristic, "and atypical lymphocytes
may be seen withom lymphadcno_ pathy or pharyngitis.
Toxoplasmosis is part of the diffcrential diagnosis.
Immunosuppressed
patients
may
develop
disseminated infections with the viraemia being detected
by immunofluorescence techniques when the patiems are
under virological surveillance.
Highly immunosuppressed bone marrow transplanı
recipients may be susceptible to CMV, and all transplanı
and blood products should be CMV matched. These patients may develop CMV pneumonitis, the pathogenesis
of which is thought to be immune mediated.
Renal and he art transplant recipients may develop
CMV pneumonitis and occasionally a retinitis, but the
latter is more commonly reported in AIDS patiems.
Diagnosis is made.by viral isolation in HEL eelIs, but
may take from 2 to 3 weeks to appear and so the use of
rapid viral diagnostic techniques, in particular the
immunofluorescent DEAFF (detection of early antigenic
fluorescent fo ci) test, has enabled laboratories to report
the presence of CMV in blood, urine and throat swabs/
bronchoscopy samples within 24 hours of receiving the
specımen.
This is critical with the advent of antiviral therapy for
CMV disease using ganciclovir, another nucleoside analogue, and phosphonoformate (Foscamet), both of which
are DNA polymerase inhibitors and are toxic drugs which
are myelosuppressive and nephrotoxic, respectively.
EBV infection
This is another widespread herpesvirus infection which is
mostly subclinical and is acquired in childhood.
EBV causes infectious mononuc1eosis (glandular
fever) which clinically presents with a fever, generalised
Iymphadenopathy, sore throat, lethargy and anorexia.
Palatal petechiae may be seen, and splenomegaly may
occur in addition to abnormal liver function tests,
hepatomegaly and jaundice.
The diagnosis is made on finding atypical Iymphocytes
and a Iymphocytosis together with a positive Paul-BunnelI
or monospot test. In addition, EBV-specific IgM antibody
to the viral capsid antigen can be detected by immunofluorescence or by enzyme-linked immunosorbem assays
(ELISAs).
EBV remains in a latent form as integrated viral DNA in
lymphocytes, and can transform celIs in vitro. it is
associated with Burkitt's lymphoma and nasopharyngeal
1
~'~~
,,/,' ";.",,
""''.1
"''', ",' '"
","'"
" ""';;!"~~"":;;Y""'''~'"P",,- "~;,," ',' c"""",' ",'''H, '''1.''''''1,''' '-. "",. ,.,".,' 'H"~:'L' "'''''''"' Yf,
:;if
"ı'~-
..r.
..
CHAPTER 23
397
carcinoma. EBV can cause a severe lymphoproliferative
disease in immunosuppressed individuals which may be
fatal and also causes Purtillo's syndrome in immunodeficient patients with X-linked Iymphoproliferative syndrome who deve10p fatal infectious mononuc1eosis with
malignant lymphoma.
HHV -6 infection
HHV-6, the newest member of the Herpesviridae, is
another ubiquitous virus acquired in early life as a mil d
asymptomatic infection. lt was first described in 1986, and
by 1988 it was linked to the childhood infection roseola
infantum (exanthema subitum) in which children deve10p
a high fever which subsides and is followed by a rose-pink
macular rash. Work is currently being performed
investigating a possible relationship between HHV6 and
the pathogenesis of Iymphoproliferative disorders.
RETROVIRUSES
The Retroviridae can be divided imo endogenous and
exogenous retroviruses - the former being normal con
VIR'\L
IKFECTI01'S
OF
HUMA1'S
stituents of cells. The exogenous group comprises three
subfamilies. These are the Oncovirinae, so named
because of their oncogenic potential, which are made up
of human T cell Iymphotropic viruses (HTLV-I, HTLV-II),
the Lentivirinae, made up of human immunodeficiency
viruses (HIV-I, HIV-2), and the Spumavirinae, which are fo
amy viruses of no known pathogenic potemial as yet.
The members of the Retroviridae all have asimilar
morphology (Fig.23.9), being enveloped RNA viruses,
80-100 nm in diameter, which replicate in a unique
manner. The viral genome comains two identical RNA
strands, and the reverse transcriptase enzyme is bound to
these components. This critical enzyme is characteristic
of this group of viruses, as reverse transcription of the viral
RNA template allows the formation of a complementary
DNA strand. The double-stranded DNA copy of the viral
RNA genome can be imegrated imo the ho st cell genome,
and is known as proviral DNA.
The three main genes code for the envelope gIycoprotein (env), the core proteins (gag) and the reverse transcriptase (poı), and are flanked by long terminal repeats
CL TR) arrange.d as L TR-gag-pol-env-L TR. The
envelope glycoprotein comprises the two c1eavage
'products, gp41
Fig.23.9 AIı HIV-infected cell culture double stained with uranyl acetate and lead cirrate. Mature \'irions can be seen containing barshaped internal components. (x 109000,) (Micrograph courtesy ofD. Robertson, The Institute ofCancer Research.)
.;.
..
"~'.
,...
.:...
'';-'
.:........ ~~
;" ,; "'.,::-~
398 GENERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
(transmembrane glycoprotein), which is involved in fusion
of the viral envelope and host cell membran e, and gp 120,
which attaches the virus to the target cel!.
The Oncovirinae have a similar gene arrangement to
the Lentivirinae but also contain an extra region of the
genome between the env and the 3' L TR which codes for
at least tWo control proteins, the tax and rex genes.
To date there are four human retroviruses of clinical
significance, namely HIV-l and -2 and HTLV-ı and -2.
HTLV-l may cause adult T cell leukaemia/lymphoma
(ATLL) or tropical spastic paraparesis (TSP), which is also
called HTLV-associated myelopathy (HAM). HTLV-2 do
es not yet have a disease association, but there are reports of neurological disease being attributed to HTLV-2
infection in intravenous drug users.
HIV infection
infection, group 2 is asymptomatic infection, group 3 is
PGL, and group 4 is divided into' the five subclasses A to E
(although a new CDC classification will be published
soon) :
. Group 4A is constitmional disease with fever and
diarrhoea of more than 1 month's duration and a weight
loss of over 10%.
· Group 4B comprises neurological disease which
includes dementia, myelopathy and neuropathy.
. Group 4C comprises:
- cı: secondary opportunistic infection diagnostic of
AIDS.
- C2: other specific secondary infections - oral hairy
leucoplakia, herpes zoster, salmonella bacteraemia, nocardiosis, tuberculosis and oral candida.
· Group 4D comprises secondary tumours indicatiye of
a defect in cellular immunity associated with HIV infection
- Kaposi's sarcoma, non-Hodgkin's lymphoma, and
primary intracerebral lymphoma.
. Group 4E: other HIV-related disease.
The first indications of the impending HIV problem
occurred in 1981, when the Centers for Disease Control
(CDC) in Atlanta, USA, noted an increase in the demand
Individuals with AIDS are considered tü have CDC
for pentamidine to tre at a rare opportunistic pulmonary
group 4.
infection, Pneumocystis carinii pneumonia (PCP), toFeatures of paediatric AIDS include hypergamma
gether with increased reports of Kaposi's sarcoma, both of
globulinaemia, bacterial sepsis, lymphoid interstitial
which were observed among homosexual men. The term
pneumonia, bone marrow failure and central nervous
'acquired immune deficiency syndrome' (AIDS) was
system disease.
coined when a loss of CD4 bearing T helper lymphocytes
Opportunistic infections which are common in AIDS
was associated with a loss of immune responsiveness. A virus
include:
was isolated from a patient with persistent lymphadenopathy
in 1984 and named LAV/HTLV-3, now referred to as HIV-I.
Following this, HIV-2 was identified in 1986 in patients
1. Fungal infections: Crypıococcus, Pneumocystis
with AIDS in West Mrica, but now there are reports of its
carinii,
spread tü Europe and Asia, presumably as a result of
Candida.
migration from tourism to West Mrica.
2. Protüzoal and parasitic infections: Toxoplasma,
The spectrum of HIV infection up to the end-stage
Cryptosporidium, Strongyloides.
disease AIDS ranges from the asymptomatic HIV sero3. Bacterial infections: Mycobacterium tuberculosis,
positive state tü persistent generalised lymphadenopathy
Mycobacterium avium-inıracellulare and other atypical
(PGL) , followed by the AIDS-related complex (ARC)
mycobacteria.
and then AIDS. PGL is lymphadenopathy in tWo or more
4. Viral infections: CMV (especially retinitis), HSV, JC
non-contiguous extrainguinal sites persisting for at least 3
virus (progressive leucoencephalopathy, PML).
months in the absence of any other cause. ARC is defined
as weight loss, fever, diarrhoea, night sweats, fatigue and
Immunopathology
and
malaise.
Transmission of the virus is by sexual intercourse, papathogenesis
renterally by blood and blood products, intravenous drug
use or by vertical transmission from mother to infant.
Early in the disease the germinal centres of the lymph
The incubation period is 3-6 weeks, and the seronodes expand and unfold, leading to disorganisation of the
conversion illness may resemble a mononucleosis-like
lymph node architecture. p24 antigen-antibody immune
illness comprising a widespread erythematous ra sh, arcomplexes may be found in the follicles. CD8 Ts (T
thralgia, malaise and lymphadenopathy with a peripheral
suppressor) cells invade the follicles and accumulate, and
blood lymphocytosis. An HIV meningoencephalopathy is
finally a fall in CD4 Th (T helper) cell numbers occurs, and
less common but well described.
the architecture of the lymph node breaks down. In the
After seroconversion the disease has been classified by
central nervous system, infection occurs earlyon, possibly
the CDC int o fo ur stages, CDC group 1 being the acute
due to the passage of infected macrophages into the
immunologically priviledged site of the brain. The white
matter is predominantly affected, and cortical atrophy may
be seen. Reactive astrocytosis, perivascular cuffing with
demyelinated vacuolated fo ci which become more
scattered as disease worsens occurs.
J
,
'3
ı
", q,,,,, ~:., ';;'.'C,' .."~' ",;- "..:C" ""'.:,' "',-'+",l-.,.,-.,- """"'"~',_:~"""" ,..j _, _~'.'. :..:
'5-!.
r
'''
CHAPTER 23 VIRAL INFECTIONS OF HUMANS
Epidemiolog
y
The prevalence of HIV infection is difficult to assess as it is
subject to change. Around the world, estimates are based
on the CDC criteria for AIDS, which und erestimate the
level of infection and does not account for those
individuals who are HIV antibody positive and
asymptomatic. In addition, in some areas of the world
HIV-1 and HIV-2 antibody assays may not be available.
HIV started to spread widely in the Iate 1970s, with the
first cases detected amongst homosexual men and intravenous drug users. More recently, heterosexual spread
and transmission by blood products have made up a sm
all proportion of cases in Europe, Australasia and North
America. Routine screening of blood products for HIV
antibody is now in place in these countries. However,
heterosexual and vertical transmission makes up a much
larger proportion of infected individuals in Africa, and in
some cities more than 20% of adults are infected.
Origins
There are a number of hypotheses as to how HIV-1 and
HIV-2 arose, and these incIude both viruses arising from
an archetypal retrovirus infecting the common ancestor of
New World primates.
The integrated virus may have been maintained in
different areas of the world in a state of low pathogenicity
and then became widespread in humans as a result of
changes in sexual and social habits together with the
increased ability to travel.
The actual disease pathogenesis is a highly contentious
issue, with arguments ranging from HIV not actually
causing AIDS, to cofactor theories, to it being due to an
autoimmune (graft versus ho st) reaction with the gp 1 20
envelope protein acting as a viral superantigen.
Diagnosi
s
399
use. Other antivirals are now in cIinical trials, incIuding ddI
and ddC, and may be used in combination with AZT in
order to reduce toxicity.
HTL V infections
HTLV-J is endemic is south-west ]apan, the Caribbean,
Central and South America and in West Africa, and has
been reported in India.
it was the first retroviral infection to be shown to result in
a human neoplasm. Clinical features incIude an aggressive T cell leukaemia/lymphoma with lymphadenopathy,
hepatosplenomegaly, skin infiltrates and hypercalcaemia.
and the prognosis is poor. Altematively, it may cause
TSPIHAM, which is a chronic neurological disease characterised by progressive spastic paralysis.
Fewer than 5% of infected individuals develop clinical
symptoms, and transmission occurs parenterally by blood
and blood products, sexual intercourse, intravenous drug
use and by breast feeding.
HTLV-2 sh ares most properties with HTLV-1, and,
although it was originally isola te d from a patient with
hairy cell leuKı1emia, it do es not seem to ,be
aetiologically involved.
POXVIRUS INFECTIONS
The poxviruses are the largest of all viruses; theyare brick
shaped with capsids of complex symmetry (Fig.23.10) and
are composed of double-stranded DNA. They produce
vesicular skin lesions, and the infected cells contain large
intracytoplasmic incIusion bodies. These lesions are
found in many mammalian species and in a wide variet,
of birds, e.g. cowpox, myxomatosis, mousepox, fowlpox
and orf.
Smallpox (variola) was at one period endemic in all
populations with a mortality of up to 30%, but after a
massiye programme of vaccination in developing
countries the WHO declared the smallpox virus to be
eradicated worldwide in 1980. The last recorded case was
in Somalia in October 1977.
Molluscum contagiosum is caused by an uncIassified
poxvirus, and is a benign skin condition with small, fırın,
umbilicated papules on exposed epithelial surfaces and
on genital areas. As with all the poxviruses, it is spread by
cIose contact.
Orf, a contagious pustular derınatitis in sheep and goats,
can be transmitted by cIose contact usually to the hands of
farın workers and is referred to in Figure 23.12 on page
401.
The diagnosis is usually made serologically by testing for
antibody to the HIV envelope region us ing a panoply of
tests involving recombinant proteins and peptides. p24
antigen and reverse transcriptase assays are available,
and the use of the PCR technology, searching for proviral
DNA and viral RNA, is aresearch tool which is of use early
in infection before antibody development and especially in
the diagnosis of paediatric HIV infection in the first 6-12
months, when passiye matemal antibody may stilI be
presenr.
Sma1lpox
Treatmen
t
There are tWo cIosely related viruses that cause smallpox,
the cIassical variola major virus, and variola minor that
causes alastrim, a mu ch milder disease.
Azidothymidine (AZT) is a nucIeoside analogue that
inhibits the reverse transcriptase enzyme, terıninates
chain elongation and prolongs patient survival.
Myelotoxicity has been reduced after decreasing the dose
since its initial
400 GEl'ERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
. t-:'~'
~~.
Fig.23.10 Apoxvirus partide. This is vaccinia virus from a case of
eczema vaccinamm. Note the complex symmetry of the capsid. Variola
virus has asimilar appearance. (Negatively stained with
phosphomngstate, x 400 000.) (PhotOgraph by coUrtesy of Dr T. H.
Flewett.)
Smallpox was transmitted by the inhalation of infected
partides from the patiem directly or from fomites indirectly.
Infection occurred via the upper respiratory tract, and
after a 12 day incubation period the virus spread to the
viscera, especially the lungs, and then the prodromal fever
pre-empted the cemrifugal appearance of the skin lesions.
The eradieation of smallpox was possible for the following reasons: there was no anİmal reservoir, it had a long
incubation period and the patiem was infectious only after
that period, it was of low transmissibility and there was
onlyone serotype. In addition, there was no carrier state,
durable immunity occurred after infection, and an effective
yaccine was available.
The first effective yaccine was introduced in 1796 by
Edward Jenner, who discovered that material from cowpox
could produce asimilar lesi on in humans with subsequem
protection against smallpox.
In the following 150 years, vaccinia, an avirulent
poxvirus of uncenain origin, was used as the smallpox
yaccine virus.
Now recombinam vaccinia virus is used as a carrier of
genomie material from other viruses. This is done by
insening pieces of DNA imo pans of the vaccinia genome
which are not required for replication to proceed.
PAPOVAVIRUS INFECTIONS
The Papovavirus family consists of the papillomavirus
genus and the polyomaviruses, namely JC virus, BK virus
and SV40.
Human papillomavirus (HPV) comains double-stranded
DNA, and material extracted from wany lesions has led to
the demonstration of virus by electron microscopy and the
idemification of 56 serot)'pes using DNA homology
techniques, but they have not been cultured in vitro.
Wans are benign tumours of the skin with virusinduced
proliferation of keratinised and non-keratinised squamous
epithelium. Lesions appear on both skin and mucous
membranes and occur most commonly on the hands and
fe et, als o infecting the genitalia, anus, larynx and
oropharynx
HPV type 1 and 4 are associated with deep plantar
wans, HPV type 2 with common wans, and HPV types 6, II
and 16 with condylomata acuminata (genital wans). The
clinical spectrUm inc1udes condylomata acuminata and
epidennodysplasia verrucifonnis, the latter being a rare
autosomal recessive disease which leads to the developmem of multiple wans with malignam potential. Squamous cell careinomas _ı:pay develop in these waI1s and
are associate d with HPV types 5 and 8. There is also
an occupational association in slaughtennen, with HPV
type 7 being found in butchers' wans. Finally, in highly
immunosuppressed individuals, e.g. renal transplam recipiems, wans of HPV types 5 and 8 are common. Transmission occurs by contact, inc1uding intimate comact.
The possible relationship to the development of malignam
disease, particularly carcinoma of the cervix and vulva,
has been reponed. There is an association between HPV
types 16 and 18 with invasive ccrvieal eaneer, with
premalignam cervical intraepithelial neoplastic lesions
comaining HPV types 6, 11 and, sometimes, 16.
There are many members of the genus polyoma, but
only two, JC and BK viruses, infect humans. Theyare both
opponunistic pathogens. However, also of importance is
one of the monkey polyomaviruses, SV40, which is a
eommon contaminant of monkey kidney tissue culture
cells used to manufacture early batches of poliomyelitis
yaccine. SV40 is oncogenic (Fig. 23.11) and produces a
typical vacuolation of cells, and this feature resulted in its
original name of vacuolating agent. This, incorporated
with the names of the other related viruses makes up the
name PA PO VA as follows: papilloma, polyoma and
vacuolating agem.
JC and BK vİruses are common infections of ehildhood,
and over 80-90%' of adults are seropositive. Theyare both
opponunistic
pathogens
in
immunocompromised
individuals, and JC virus causes PML in immuno compromised individuals, and is reponed in 4% of AIDS cases.
PML is thougbt to be due to reactivation of latent
JC virus in the brain, and results in dememia, dysphasia,
incoordination and hemiparesis, and in rapid death.
f
,i
.
"i
:;:: ~:~~,t'~~~_'>::" , '~" , ~" ';' . ,:' ''ı,,:~;' ;, .' ..l' ;ı:~j;~~'~~'''~'< ":'~~;:." ",,'''c '., <, ""~~r?~,:-'~"'0;:
"
,.
CHAPTER 23 VIRAL I~FECTIONS OF HUM.'\NS 401
The oligodendrocytes are primarily affected and have
swollen nuclei and imranuclear inclusions. Demyelinating
foci in the cerebral hemispheres and cerebellum are
characteristic, and the diagnosis is made clinically in
conjunction with magnetic resonance imaging and brain
biopsy. if the latter is performed, the virus can be idemified
by electron microscopy. LC virus is one of the viruses that
ca use neurological disease, the others being the
emeroviruses (especially polioviruses), HTLV-1, HIV, the
arboviruses, rabies, HSV, VZV, CMV, measles, mumps,
rubella.
Finally, BK virus has been isolated from the urinary
tract of immunodeficient patiems and viruria has been
observed in pregnancy.
VIRAL ZOONOSES CAUSING ENCEPHALITIDES,
HAEMORRHAGIC FEVERS AND OTHER
INFECTIONS
Fig.23.11 A papovavirus (SV 40). This organism was found as a
contaminant in a culture of African Green Monkeys kidney cells.
(x 136000.) (Photograph by courtesy of Micheline Fauvel, Departmem of
Medical Microbiology, Faculty of Medicine, University of Toromo.) (From
Walter J B 1992 An introduction to the principles of disease. wl B
Saunders, Philadelphia.)
Animal han dı ers working on farms, in zoos and in laboratories are most at risk from infections such as the
poxviruses, n~!TIely cowpox and orf (Fig. 23.12), which
produce characteristic lesions on the skin; Newcastle
disease of fowls, a paramyxovirus infection, which produces severe conjunctivitis in birdkeepers and laboratory
workers; simian herpes B virus, which produces a fatal
encephalitis in animal house keepers bitten by monkeys;
lymphocytic choriomeningitis virus (LCM), which is an
arenavirus endemic in mi ce that causes a lymphocytic
meningitis on inhaling their secretions; arthropod-borne
Fig. 23.12 Orf. This wany lesion developed on the hypothenar eminence of the right hand of
a shepherd, aged 25 years, at the site of a scar resulting from a cut sustained while paring
sheep's hooves 5 weeks previously. The following day a similar lesion appeared on the inner
aspect of the same forearın. The nodules bled easily but were painless and showed no
induration or regional lymphadenitis. Since there was no evidence of regression in 3 weeks,
the lesions were excised, and rapid healing resulted. (I 13.2, reproduced by permission of
the Presidem and Council of the Royal College of Surgeons of England. Th~ photograph
was presemed by Dr T. V. Coop~r, who also provided the specimen.)
.c-,-:..."':(m'1.F'''-{S-'1!''i"
402 GENERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
viral disease, non-arthropod-bome viral haemorrhagic
fevers, and rabies.
Rabies
Rabies is a member of the Rhabdoviridae, and is an enveloped, large, bullet-shaped, single-stranded RNA virus.
it is transmined by the bite of an infected animal which is
most likdy to be a domestic dog or cat, although wolves,
jackals, badgers, oppossums and vampire bats may be
responsible. Foxes and skunks are the main wildlife reservoirs in North America. The virus multiplies locally in the
wound and then travels up the neurons to reach the brain
and spinal cord. The incubation period varies depending
on the severity and location of the bite. it can be as short as
a week if the face is badly binen, or prolonged into many
months if the bite is on the foot.
Clinically, the initial symptom is paraesthesia, and the
two forms of rabies that occur are 'furious rabies', which is
due to increased sensitivity of the afferent nervous system,
or the more rare 'dumb rabies', which is the paralytic form
with ascending paralysis.
The virus spreads from the brain along the neurons to
the secretory glands and the comea and can be diagnosed
by direct demonstration of the virus, using EM or immunofluorescence, in hair bearing skin, comeal impression
smears or brain tissue. In addition, Negri bodies, which are
intracytoplasmic incIusions (Fig. 23.13), are present in the
neurons of Ammon's hom of the hippocampus and are
stained with Seller' s stain.
After being bitten by a potentially rabid animal, the
wound should be cIeaned and debrided, and hyperimmunc
,.
.
.'
,
.j
/.. . ...~"...',.
..,., k.
~
C"'t..,~,
q~~::
,~\ ~:ı;
. ...e<w ~.
.
~.., ." .c:....
'~'.J
...'~ı
..
~"Ji' .
..ıı ..;.
.-: "
Fig.23.13 Rabies. Negri bodies are eosinophilic bodies seen in the
cytoplasm of neurons (arrows). Theyare diagnosric of rabies infecrion.
(From Walter J B (ed) 1989 Pathology of human disease. Lea and
Febiger, Philadelphia.)
human antirabies immunoglobulin should be infiltrated into
the area around the bite in divided doses, as weıı as being
given intramuscularly. Active immunisation must then be
started using the human diploid cell vaccine (HDCV),
which is inactivated virus prepared in diploid human
embryo lung cells. Six doses are given over 90 days, and it
is both safe and effective. The less costly Semple vaccine
containing inactivated virus prepared from infected brain
tissue of animals is stilI used in some developing countries
This has been associated with neuroparalytic accidents,
and is not as effective as a tissue culture-derived vaccine.
Immunisation with HDCV is offered to those to whom it is
an occupational risk; e.g. vets, animal han dı ers and those
individuals working with the virus in laboratories.
Immunisation of dogs, cats and canle has been performed in endemic areas using inactivated virus vaccines,
and trials of li ve attenuated virus in bait have been used to
try to stop the spread of rabies in wild animals.
Arthropod-bome viral infections and nonarthropod-bome viral haemorrhagic fevers
The diseases that these viruses cause mostly have a tropical and subtropical distribution and generally present as
fevers, encephalitis or haemorrhagic fevers, the latter
sometimes in conjunction with renal involvement.
The arthropod-bome arboviruses are a disparate group
of mostly unrelated RNA viruses, and are transmitted by
the bite of a mosquito, tick or sandfly vectoro
They comprise the Togaviridae, Flaviviridae and
Bunyaviridae families, which are all single-stranded RNA
viruses, and the Reoviridae family, the members of which
are double-stranded DNA viruses.
The Togaviridae are made up of the alphavirus and
rubivirus genera, and the alphaviruses comprise 25 members, which incIude chikungunya, o'nyong-nyong and Ross
River virus. The sole member of the other rubivirus genus
is the non-arthropod-bome rubella virus, which has been
discussed with the childhood fevers.
The Flaviviridae comprise 60 members, and cause
yellow fever, dengue and a variety of encephalitides which
incIude St Louis, Japanese B and Murray Vaııey
encephalitis.
The Bunyaviridae are made up of 150 members, have
segmenred genomes and are divided into the foııowing
genera: nairovirus, phlebovirus, uukuvirus and the nonarthropod-bome hantavirus. They cause Mediterranean
sandfly fever, oropouche, Rift Valley fever and CongoCrimean haemorrhagic fever.
The Reoviridae contain the orbivirus genus, and this
virus is responsible for Colorado tick fever.
Chikwıgımya means 'that which breaks up', because the
features of the infection incIude an intense arthralgia and
myalgia. Conjunctival injection and haemorrhagic
CHAPTER 23 VIRAL I~FECTIO:-;S OF HC.\L-\1'iS 403
manifestations have been reported. it occurs in East Africa
and South-East Asia, and is mosquito-bome.
O'nyong-nyong, which means 'joint breaker,' occurs in
smail outbreaks in East Africa, and presents as sud denonset myalgia, arthralgia, orbital pain and rash, but fever is
not necessarily the rule.
Ross River virus is an other mosquita-bome infection that
causes epidemic polyarthritis and a maculopapular rash,
and is seen in East Australia and the South Pacific.
Sandfly fever is a phlebovirus that causes a self-limiting
illness and is transmitted by Phlebotomus papatasi.
Presentation is with a sudden fever, severe frontal he ada
che and myalgia, conjunctival injection and flushing, and
occurs in the Mediterranean and Middle East.
,
.
,
i
.'
..
'\i
'.
'
L
:
f
,
Viral
encephalitides
transmitted
by
insects
Arthropod-bome viral encephalitis varies in severity and has
a wide geographical distribution including North and South
America (East and West equine encephalitis), the Middle
East (West Nile encephalitis) and the Far East Gapanese B
encephalitis), eastem Europe (tick-bome encephalitis),
Australia (Murray Valley encephalitis) and in the DK (louping
ill).
The clinical spectrum ranges from asymptomatic infection
ta fulminant encephalitis and death. Presenting features
include high fever, headache, gastrointestinal symptoms,
stiff back, neck and legs, confusion, delirium, fits, tremor,
paralysis and coma.
Japanese B encephalitis GBE) is seen in South-east Asia
in particular and India, and the vector is the culicine mosquito
Prevention is afforded by the inactivated IBE vaccine, which
is effective, but there have been recent reports of
side-effects.
Murray Valley encephalitis is closely related to ]BE and St
Louis encephalitis, and the culicine mosquito is again the
vector, but this virus is found only in Australia and New
Guinea.
Tick-borne encephalitis (TBE) is seen in west and east
Europe and the Confederation of Independent States, and it
is debatable whether the viruses causing TBE are minor
antigenic variants of one virus or whether they should all be
group ed as separate viruses. Theyare flaviviruses that are
tick-bome or milk-bome (as virus is sh ed in the mil k of
viraemic cattle, and prevenrion is by control of the tick vectar,
pasteurisation of milk and use of the inactivated vaccine,
which is protective.
West Nile fever and East and West equine encephalitis
are caused by alphaviruses that are propagated in nature via
cycles between the mosquito vector and horses, birds and
rodents. Surveillance by monitoring the disease in animals
has resul te d in interventional vectar control, so pre-empting
human infecrion.
Loııpiııg ill seen in the DK is a tick-bome infection in sheep
and occasionally in humans.
The viral differenrial diagnosis of these encephalirides
includes mumps, herpes simplex, echoviruses, coxsackieviruses, polioviruses, rabies, LCM, influenza, adenoviruses,
Colorado tick fever and the viral haemorrhagic fevers.
Viral
haemorrhagic
fevers
The viral haemorrhagic fevers are most commonly seen in
semitropical and tropical countries, and may be subclinical,
but severe generalised disease with high fever, headache,
limb pain, nausea and vomiting, arthritis and rash with
haemorrhage and proteinuria may occur. The viral
haemorrhagic fevers infecring humans are listed in Table
23.1.
Arthropod-bome viral haernorrhagic fevers. Yellow fever
is transmitted by mosquitoes and is endemic in West Africa
and Central and South America. Subclinical infections are
common in the indigenous popularion. However, some
individuals develop disease after the virus has travelled ta
the regionallymph nodes and is then disseminated by the
viraemia to localise in lymph nodes, spleen, liver, heart and
kidneys. There are tWo major forms, namely the urban form,
where humans are the reservoir and the mosquito is the
vector, and the 'sylvan' or jungle disease, where
tree-dwelling monkeys are the reservoir and the vector is the
forest mosquita. Clinical features include abrupt onset fever,
rigors and headache, then myalgia, nausea and vomiting.
Those with a moderate infection improve whereas others
have a remission followed by a fever and relative
bradycardia (Faget's sign) with jaundice and haemorrhagic
disease with or without shock.
The typical histopathologicallesion is midzonal hepatic
necrosis. Shrunken necrotic cells with hyaline, eosinophilic
cytoplasm and pyknotic nuclei are seen amid the debris,
these being known as Councilman bodies, and
Table 23.1 Viral haemorrhagie fevers
Virus Infeenon
Arthropod-bome
Flaviviridae
Mosquito-bome:
Yellow fever
Dengue
Tick bome:
Kyasanur forest disease
Omsk haemorrhagie fever
Bunyaviridae Phlebovirus
genus Nairovirus genus Rift Valley fever
Crimean-Congo haemorrhagie fever
~on-arthropod-bome
Bunyaviridae
Hamavirus genus
Haemorrhagie fever renal syndrome Marburg
Filoviridae
disease
Ebola disease
Lassa fever
Arenaviridae
Argennne and Bolivian haemorrhagie fever
...
" :;:-...
......
.
404 GENERAL PATHOLOGY CHAPTER 23
theyare an example of apoptosis. Severe renal damage and
a haemorrhagic tendency are also characteristic.
Prevention involves vector control and immunisation with
the live attenuated 17-D yellow fever vaccine. This results in
good immunity of long duration, and booster doses are
recommended every 10 years.
Deılgue is a disease seen in the Caribbean, Pacific
islands, South America, Asia and Africa. The virus consists
of four subtypes, 1-4, which are transmitted by the Aedes
aegypıi mosquito.
Clinical presentation varies depending on the age and
sex of the individual and whether it is a primary infection or
reinfection. Features include a sudden onset of high fever,
which is usually continuous but sometimes biphasic, in
conjunction with the onset of the rash, myalgia, arthralgia,
headache, lymphadenopathy and severe pain. The rash is
maculopapular, or it may develop a petechial or purpuric
component with the onset of dengue haemorrhagic fever or
shock syndrome. This severe manifestation of the infection
is seen in young children who have had a prior attack with a
different subtype. it is thought to be immunopathological and
due to an excess of non-neutralising antibody forming
immune complexes which then activate the complement
cascade, leading to haemorrhagic shock.
Rift VaZZey Fever is epizootic in sheep and cattle in
central and southem Africa, Egypt and the Sudan. Transmission is by a mosquito vector, and direct contact by
aerosol during necropsy or slaughter of infected animals.
Clinical features include abrupt-onset fever, nausea and
vomiting, he ada che and haemorrhagic manifestations.
Crimean-Congo haemorrhagic fever is transmitted by
ticks among wild and domestic animals and birds in south
Russia, Bulgaria, Central and South Africa, the Middle East
and Pakistan, and may spread from person to person by
contact with infected blood. It has a high mortality rate with
sudden-onset fever, myalgia, gastrointestinal symptoms
and hyperaemia, after which there may be a brief remission
followed by the haemorrhagic stage.
Non-arthropod-bome viral haernorrhagic fevers.
Hanıaviruses cause fever with haemorrhagic and renal
disease referred to as haemorrhagic fever with renal
syndrome (HFRS). The haemorrhagic fever component can
be relatively mild in individuals infected with one of the four
serotypes, the Puumala virus, and this is referred to as
nephropathica epidemica and occurs in Scandinavia,
Europe and the Balkans. The natural hosts of the hantaviruses, of which the prototype member is hantaan, are
various species of mouse. Man is infected probably by
İnhalation of particles of excreta containing virus.
The only known members of the Filoviridae are Marburg
and Ebola viruses, which are highly infectious and cause
high mortality. They have similar clinical syndromes with
sudden-onset fever, rigors, headache, myalgia, arthralgia
and gastrointestinal symptoms, including
abdominal pain and diarrhoea. In addition, jaundice
pharyngeal and conjunctival injection with oropharyngeaı
lesions and an erythematous maculopapular centripetal
rash in half the cases are sometimes seen. Haemorrhagic
and neurological signs are indicative of a poor prognosis.
Marburg virus was first seen in 1967, when an Outbreak
occurred simultaneously in Marburg, Frankfurt and Belgrade after laboratory workers had handled tissues from
African green monkeys which had recently been imported in
one shipment from Uganda. Subsequently, the disease has
been seen in travellers in central Africa. The virus can be
transmitted to close contacts; sexual partners and health
care workers have been recorded as secondary cases.
The two strains ofEbola virus, named Sudan and Zaire,
were first reported in 1977 after outbreaks of severe and
often fatal viral haemorrhagic fever. Although no virus has
been isolated from any monkey, the association with
monkey tissue, and that monkeys have antibody to the se
viruses, suggests that theyare the reservoir of infection.
The arenaviruses are divided into the Old World
(lymphocytic choriomeningitis virus and lassa fever) and the
New World (JuninlArgentine and Machupo/Bolivian
haemorrhagic fever) viruses. Theyare all transmitted by
İnhalation and ingestion of contaminated material from
rodents that sh ed viruses in their oropharyngeal secretions,
urine and faeces. Lassa fever can also be contracted by
close case contact.
Lymphocyıic chon'omeningiıis virus causes a chronic but
usually inapparent infection in mice. Transmission to
humans is probably by the inhalation of infected excreta.
Human infection results in a spectrUm of illness from
asymptomatic to aseptic meningitis and meningoencephalitis.
Lassa fever virus is endemic in West Africa in the
Masıomys naıalensis rat population. Patients may present
with the insidious onset of fever, malaise, myalgia, gastrointestinal symptoms, pharyngitis, oropharyngeal ulceration,
cervical
lymphadenopathy
and
conjunctival
and
subconjunctival haemorrhages. In general, the mortality is
high and poor prognostic signs include the development of
fits, coma and bleeding tendencies.
Junin and Machupo viruses are severe disease s which
are seen in Argentina and Bolivia, respectively, and present
with haemorrhagic, renal, cardiovascular and neurological
symptoms.
Diagnosis is made by reference laboratories with ca tegory 4 facilities for handling these viruses. Serological
methods as well as viral isolation in cell culture or inocu
lation of suckling mi ce may be used. Management of
patients includes supportive care in special isolation and
containment facilities and specific therapy with ribavirin. The
potential use of immune plasma is being investigated.
Rodent control and hygiene are important preventatiye
measures.
J
CHAPTER 23
405
\';r,'
',6W INFEcnONS' A1"'lD PRION DISEASEl,2
~:.," matter of comemion as to what constitutes 'slow
~~ions', and it is thought that two differem infectious
',tS are involved, namely prions and viruses. Although
cı diseases have similarities to viral infections, the
'are separated on the basis of structural, biological and
~etic studies.
the slow virus diseases of humans include subacute
,. Je-rosing panencephalitis, progressive multifocal leuco
"çphalopathy, and progressive rubeıla panencephalitis,
t ıj)ose of animals include visna of sheep and distemper
a,;gs. Recrudescence of an acme viral infection is now
,it1ised as occurring in other diseases. In the posı-po/io
dmme symproms occur many years af ter recovery from
"priginal acute attack of paralytic poliomyelitis.
,,~ıt, ,ıs-. çharacterised by muscular pain and fasciculation,
1'~scular weakness particularly of respiratory and bulbar
'!jc:1es, and sleep apnoea. The pathogenesis is not
~p.&rsrood. Virus cannot be identified in the CSF but in
VIRAL
I:-;FECTIO:-;S
OF
HC.\L-'u"S
some cases there are specific IgM amibodies suggesting a
recrudescence of the original infection.3
Prioıı dis.:ases of humans include kuru, CreutzfeldtJakob
disease (CJD) and Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)
syndrome, whereas those of animals include scrapie,
transmissible mink encephalopathy and bovine spongiform
encephalopathy.
The transmissible neurodegenerative diseases such as
GJD, scrapie and GSS occur as sporadic disease, a slow
infection or a familial disorder.
The prion protein referred to as PrP was fo und to be
encoded by a cellular gene and was discovered after
attempts were made ro purify the scrapie agem. it is extremely resistam to inactivation and has be en implicated as
the main componem of the infectious agent of scrapie, CJD
and GSS. The area of intense discussion focuses on the fact
that PrP is thought to be an infectious protein which may be
converted from a benign cellular isoform into an abnormal
isoform which results in ne urodegenerative disease.
REFERENCE
S
':;Kekts.ırN, Knipe D M (ed s) i 990 Field's virology, 2nd edn. Raven
~'-1'f.:s:;>N"t~\\. Yark
n"i~'hcR (ed) 1991 Textbook of human virology, 2nd edn. Mosby Year
11' ~cik". Chicago
~~~d<erM T, Collier L H (eds) 1990 Topley and Wilson's principles of
~t"m-actcriology, virology and immuniıy, 8th edn. Edward Amold,
Sc,vcnoaks
!l.Jj.'k~rman A J, Banaıvala J E, Pattison J R (eds) 1994 Principles
and
""',\"'praetice of clinical virology. Wiley, New York
o'j'
~.
,
I. Hughes J T 1993 Prion diseases. British Medical Journal 306: 288 2.
Prusincr S, Collinge J, Powell J, Anderston B (eds) 1992 Prion
disease s of humans and animals. Horwood, Chichester
3. Sharief M K, Hemges R, Ciardi M 199 I Imrathecal immune
response in patienıs with the post-polio syndrome. New England
Journal of Medicine 325: 749
"-..,;;0.:
ot.
H
ak
an
K
ar
s
S
ev
şl
be
ca
n