Klinische Wirksamkeit von Pneumokokken

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MEDIZIN
ORIGINALARBEIT
Klinische Wirksamkeit von
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen
Systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien
Hannah Ewald, Matthias Briel, Danielle Vuichard, Veronika Kreutle, Andriy Zhydkov, Viktoria Gloy
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Streptococcus pneumoniae ist jährlich für rund 1,6 Millionen
Todesfälle weltweit verantwortlich. Derzeit gibt es keine systematische Übersichtsarbeit zu Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen (PCV), in der die Wirksamkeit in Bezug auf die Reduktion von Infektionskrankheiten und der Gesamtsterblichkeit in verschiedenen Populationen und Settings beurteilt wird.
Methoden: Im Rahmen einer systematischen Literaturrecherche wurden
MEDLINE und Embase nach geeigneten randomisierten kontrollierten Studien
(RCT) durchsucht. Zwei Autoren überprüften unabhängig voneinander 9 498
Titel/Abstracts und 430 Volltexte auf relevante Studien. Die Ergebnisse der
Metaanalyse wurden als relative Risiken (RR) mit Random-Effects-Modellen,
und bei Ereignisraten unter 1 % als Peto‘s Odds Ratios (OR) dargestellt.
Ergebnisse: Es konnten 21 RCT mit 361 612 Personen eingeschlossen werden.
PCV reduzierten das Risiko für invasive Pneumokokken-Erkrankungen (OR:
0,43; 95-%-Konfidenzintervall [0,36; 0,51]), akute Otitis media (RR: 0,93 [0,86;
1,00]), Pneumokokken-spezifische akute Otitis media (RR: 0,57 [0,39; 0,83]),
Pneumonie (RR: 0,93 [0,89; 0,97]) und Pneumokokken-spezifische Pneumonie
(RR: 0,78 [0,62; 0,97]). Es zeigte sich kein signifikanter Effekt von PCV auf die
Gesamtsterblichkeit (RR: 0,95 [0,88; 1,03]) oder auf rezidivierende akute Otitis
media (RR: 0,87 [0,72; 1,05]).
Schlussfolgerung: Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe sind mit großen Risikoreduktionen für Pneumokokken-spezifische Infektionskrankheiten, kleineren
Risikoreduktionen für Infektionskrankheiten jedweder Ursache und keinem signifikanten Effekt auf die Gesamtsterblichkeit assoziiert.
►Zitierweise
Ewald H, Briel M, Vuichard D, Kreutle V, Zhydkov A, Gloy V:
The clinical effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines—
a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 139–46. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0139
Basel Institut für Klinische Epidemiologie und Biostatistik, Departement für Klinische Forschung,
Universitätsspital Basel, Schweiz: Ewald, MPH, Briel, MD, MSc, Gloy, PhD
Department of Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, ON, Canada: Briel, MD,
MSc, Vuichard MD
Departement für Endokrinologie, Diabetologie & Metabolismus, Universitäts- und Kantonsspital Aarau,
Schweiz: Kreutle, MD
Kantonsspital Aarau, Schweiz: Zhydkov, MD
Institut für Nuklearmedizin, Universitätsspital Bern, Schweiz: Gloy, PhD
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 9 | 4. März 2016
treptococcus pneumoniae (Pneumokokken) sind
weltweit einer der wichtigsten Erreger. Pneumokokken-Infektionen sind im erheblichen Maße für Morbidität und Mortalität (1) verantwortlich. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass Pneumokokken weltweit mit jährlich 1,6 Millionen Todesfällen
im Zusammenhang stehen, die meisten davon in Ländern mit niedrigem Einkommen (1, 2). Kinder unter
2 Jahren, ältere und immungeschwächte Menschen
haben das höchste Erkrankungsrisiko (1–3).
Es gibt mindestens 90 verschiedene Pneumokokken-Serotypen, die meisten Krankheiten werden durch
weniger als 30 davon verursacht (4). Die ersten Pneumokokken-Impfstoffe enthielten Kapselpolysaccharide (PPV) derjenigen Serotypen, welche die meisten
Krankheiten verursachten. Da PPV keine ausreichende Immunantwort bei Kleinkindern induziert, wurden
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (PCV) durch die
Verknüpfung von Pneumokokken-Kapselpolysaccharid-Material an Trägerproteine (5) entwickelt. Das erste PCV enthielt 7 Serotypen (PCV7), die für 65–80 %
schwerer Pneumokokken-Erkrankungen in Industrieländern verantwortlich waren (4).
Mehrere systematische Übersichtsarbeiten (6–13)
evaluierten bereits PCV in der Prävention von Infektionskrankheiten, aber nur wenige führten eine Metaanalyse durch (6, 7). Eine kürzlich erschienene Übersichtsarbeit (10) berichtete ausschließlich über die Prävention
der Otitis media bei Patienten, die jünger als 12 Jahre
waren. Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe wurden bereits umfassend untersucht (14–17) und von der WHO
als sicher erklärt (18). Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse zur Untersuchung der
Effektivität von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen in
einem breiten Patientenspektrum hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte fehlt derzeit.
Wir führten eine solche umfassende systematische
Übersichtsarbeit und Metaanalyse zu PneumokokkenKonjugatimpfstoffen durch. Wir quantifizierten die Effekte in jeder Population, unabhängig von Alter oder
Gesundheitszustand, im Vergleich zu Placebo, keine
Impfung oder anderen Nicht-Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen hinsichtlich Gesamtsterblichkeit, Pneumokokken- und Impfstoff-spezifischer Infektionskrankheiten, sowie Infektionskrankheiten jedweder Ursache.
S
139
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Methoden
Ein Protokoll wurde beim „Centre for Reviews and
Dissemination“ registriert (CRD42014009005) (19).
Einschlusskriterien und Endpunkte
In der Datenerhebung wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCT) berücksichtigt, in denen Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe allein oder in Kombination mit
anderen Impfstoffen gegeben wurden, verglichen mit
Placebo, keiner Intervention oder anderen, Nicht-Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen, in jedweder Population unabhängig von Alter oder Gesundheitszustand.
Mindestens ein primärer Endpunkt (Gesamtsterblichkeit, Pneumonie, akute Otitis media [AOM], invasive
Pneumokokken-Erkrankungen [IPD]) oder sekundärer
Endpunkt (wie primäre Endpunkte, aber durch Pneumokokken- und Impfstoff-spezifische Serotypen verursacht) musste berichtet sein.
Suchmethoden
Es wurde eine systematische Suche in MEDLINE und
Embase durchgeführt. Der Zeitraum umfasste Publikationen von Einführung der Datenbank (1946 bei
MEDLINE, 1947 bei Embase) bis Oktober 2014. Gesucht wurde nach relevanten randomisierten kontrollierten Studien unabhängig von Sprache und Veröffentlichungsstatus. Die Suchstrategie (eSupplement 1)
wurde in Zusammenarbeit mit einer Forschungsbibliothekarin entwickelt.
Darüber hinaus wurde in Referenzlisten eingeschlossener randomisierter kontrollierter Studien
nach potenziell relevanten Referenzen gesucht, sowie in bereits identifizierten systematischen Übersichtsarbeiten. Die Autoren kontaktierten Experten
auf dem Gebiet, und durchsuchten die Studienregistrierungsplattform der WHO (http://apps.who.int/trialsearch/) nach laufenden oder unveröffentlichten
passenden Studien.
eines pilotgeprüften Datenabstraktionsblattes und bewertete das Risiko für Bias (20). Eine zweite Autorin
überprüfte dies (VG). Meinungsverschiedenheiten wurden im Konsens oder durch einen dritten Autor (MB)
gelöst.
Datensynthese und Datenanalyse
Die Berechnung der relativen Risiken (RR) wurde unter Hinzunahme der entsprechenden 95-%-Konfidenzintervalle (95-%-KI) vorgenommen. Es wurde ein
Random-Effects-Modell verwendet, um klinische Heterogenität zu berücksichtigen (21). Für Endpunkte
mit Ereignisraten von unter 1 % berechneten wir
Peto’s Odds Ratios (OR), die in solchen Fällen besser
geeignet sind (20). Die relativen Effektschätzer in
Verbindung mit den zugrundeliegenden Risiken der
verschiedenen Settings erlauben Klinikern den entsprechenden absoluten Effekt einer Anwendung zu
berechnen. Wir präsentieren in der Diskussion ein
Beispiel für die Berechnung der „number-needed-totreat“ (20).
Die Fragestellung der Studie war relativ umfänglich
angelegt. Ziel war es, dem Leser einen umfassenden
Überblick über das Thema zu geben. Daher beurteilten
wir Studienheterogenität durch gründliche visuelle Inspektion der „Forest Plots“ und dem Grad der Inkonsistenz (I2) (20). Im Falle von mittlerer oder hoher Inkonsistenz (I2 ≥ 30 %) führten wir Subgruppen- und
Sensitivitätsanalysen durch, um entsprechende Erklärungen zu finden und gegebenenfalls die Ergebnisse
stratifiziert zu präsentieren (20).
Untersucht wurde eine mögliche Publikationsbias
mit Hilfe des „Funnel Plots“. Diese Berechnungen
wurden durchgeführt, insofern zu einem Endpunkt
mindestens zehn randomisierte kontrollierte Studien
vorhanden waren (22). Alle statistischen Analysen
wurden in Stata 13.1 durchgeführt.
Ergebnisse
Studienauswahl und Datenextraktion
Jeweils zwei Autoren (HE, VG, DV, VK, AZ) prüften
unabhängig voneinander Titel und Zusammenfassungen der gefundenen Referenzen, um potenziell relevante Publikationen zu identifizieren. Wenn einer der
Autoren eine Publikation als potenziell relevant beurteilte, wurden Volltext-Artikel weitergehend analysiert, die von zwei Autoren (HE, VG) unabhängig bewertet wurden.
Wir extrahierten bevorzugt Ergebnisdaten, die auf
klinischen Diagnosen beruhten. Es wurden Daten bevorzugt, die sich auf die Zahl der erkrankten Patienten
und nicht auf die Anzahl der Krankheitsepisoden bezogen, und auf Basis des „intention-to-treat“-Prinzips berichtet wurden. Studien, die ausschließlich akute Otitis
media als Anzahl der Krankheitsepisoden berichteten,
wurden ausgeschlossen. Bei invasiven PneumokokkenErkrankungen wurde davon ausgegangen, dass die Anzahl der Krankheitsepisoden der Anzahl von Patienten
mit invasiven Pneumokokken-Erkrankungen entspricht.
Eine Autorin (HE) extrahierte Daten unter Verwendung
140
Wir prüften 9 498 Titel und Abstracts, bewerteten 430
Volltexte und schlossen 21 randomisierte kontrollierte
Studien ein (eGrafik 1). Eine Liste aller eingeschlossenen Studien mit Referenzen befindet sich in eSupplement 2.
Allgemeine Studienmerkmale
Patienten wurden im Zeitraum 1995 bis 2008 rekrutiert, die maximale Nachbeobachtungszeit betrug
0,5–4 Jahre (eTabelle 1). Die 21 berücksichtigten randomisierten kontrollierten Studien teilten sich wie
folgt auf:
● 12 randomisierte kontrollierte Studien untersuchten die Daten von Kindern, die jünger als 2
Jahre waren
● 2 Studien beinhalteten die Daten von Kindern im
Alter von 2 bis 15-Jährigen
● 2 weitere Studien untersuchten die Krankheitsdaten von 16- bis 59-Jährigen
● 5 Studien wurden an einer Population von über
60-Jährigen durchgeführt.
MEDIZIN
Die Kinder waren immunkompetent (7 randomisierte kontrollierte Studien [RCT]), aus der allgemeinen
Bevölkerung ohne weitere Angaben zum Immunstatus (6 RCT), oder immungeschwächt (1 RCT). Die
teilnehmenden 16- bis 59-Jährigen waren immungeschwächt (2 RCT); die über 60-Jährigen waren immunkompetent oder von unklarem Immunstatus (2
RCT). PCV7 wurde in elf Studien, PCV10 und
PCV13 in drei Studien, PCV9 und PCV11 in zwei
Studien untersucht. Die Kinder, die jünger als 2
Jahre waren, erhielten mindestens drei Impfdosen,
sowie Booster (10 RCT). Ein oder 2 Impfdosen
wurden in acht Studien gegeben, einschließlich der
sieben Studien, die als Studiengruppe Erwachsene
berücksichtigt. Drei Studien verwendeten unterschiedliche Dosen in Abhängigkeit vom Alter bei
Studienbeginn. In vier Studien wurde PPV23 als
Booster zu PCV7 gegeben. Die Kontrollgruppen
erhielten Placebo oder keinen Impfstoff (8 RCT),
Hepatitis-A- oder -B-Impfstoff (6 RCT), Meningokokken-Impfstoff (2 RCT), oder PPV23 (5 RCT).
Einzelheiten zu Setting, Einschlusskriterien, kombiniert verabreichten Impfstoffen und Endpunktdefinitionen der eingeschlossenen Studien befinden sich
im eSupplement 3.
Risko für Bias-Beurteilung
Die Generierung der Randomisierungssequenz war
adäquat in 13/21 Studien (eGrafik 2). Eine adäquat
verdeckte Gruppenzuteilung („allocation concealment“) wurde in 11/21 Studien berichtet. Studienteilnehmer und Studienpersonal waren in 15/21 Studien
verblindet, die Endpunkterheber waren in 12/21 Studien verblindet. Eine Unvollständigkeit von Endpunktdaten wurde in 12/21 Studien adäquat adressiert. Wir fanden Evidenz für selektives Berichten
von Endpunkten in 2/21 Studien. Drei Studien wurden vorzeitig abgebrochen (23–25); Black et al. (23)
war die einzige Studie, die aufgrund des vorzeitig gefundenen Nutzens beendet wurde, so dass wir sie mit
einem hohen Risiko für die Überschätzung der Effekte beurteilten (26).
Wir fanden keine Evidenz für Publikationsbias bei
Gesamtsterblichkeit; die Bewertung anderer Endpunkte war wegen der geringen Studienanzahl nicht sinnvoll (eSupplement 3).
Endpunkte
Wir fanden keinen statistisch signifikanten Effekt von
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf die Gesamtsterblichkeit (Relatives Risiko [RR]: 0,95; 95-%-KI
[0,88; 1,03]; p=0,2; I2: 8 %; 19 Studien gepoolt) (Grafik 1).
In einer Sensitivitätsanalyse blieben die Ergebnisse
nach Ausschluss von Studien, in denen PPV23 verabreicht wurde (27–31), ähnlich (RR: 0,95; 95-%-KI
[0,87; 1,04]; I2: 18 %). In unter- beziehungsweise
über-60-Jährigen (28–33) betrug das RR 0,91
(95-%-KI [0,82; 1,00]) beziehungsweise RR 1,0
(95-%-KI [0,95; 1,05]) (p = 0,086 für Interaktion).
Die Gabe des Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs
verringerte das Risiko für invasive PneumokokkenErkrankungen (OR: 0,43; 95-%-KI [0,36; 0,51];
p < 0,001; I2 = 74 %; 9 Studien gepoolt) (Grafik 2).
Das Risiko für Impfstoff-spezifische invasive Pneumokoken-Erkrankungen wurde ebenfalls reduziert
(OR: 0,27; 95-%-KI: [0,22; 0,34]; p < 0,001; 10 Studien gepoolt; I2 = 58 %) (eSupplement 5).
In Sensitivitätsanalysen zu invasiven Pneumokokken-Erkrankungen wurde eine Studie ausgeschlossen,
die nicht erste Episoden, sondern alle Krankheitsepisoden berichtete (34). Dies führte zu einer ähnlichen
Risikoreduktion mit niedrigerer Heterogenität (OR:
0,46; 95-%-KI [0,38; 0,55]; I2 = 51 %). Nach weiterem Ausschluss der Studie, die wegen frühzeitig gefundenem Nutzen abgebrochen wurde und daher gegebenenfalls den Effekt überschätzte (35), wurde kein
Hinweis mehr auf Heterogenität gefunden (OR: 0,52;
95-%-KI [0,43; 0,64]; I2 = 0 %).
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe
reduzierten
das Risiko für Pneumonie jedweder Ursache (RR:
0,93; 95-%-KI [0,88; 0,97]; p = 0,002; I2 = 50 %; sieben Studien gepoolt) (Grafik 3). Eine randomisierte
kontrollierte Studie berichtete über Pneumokokkenund Impfstoff-spezifische Pneumonien und zeigte ein
reduziertes Risiko durch Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (RR: 0,78; 95-%-KI [0,62; 0,97] beziehungsweise RR: 0,63; 95-%-KI [0,47; 0,85].
In einer Sensitivitätsanalyse wurde die Studie ausgeschlossen, die aufgrund des frühzeitig gefundenen
Nutzens abgebrochen wurde (35). Dies erklärte die
entdeckte Heterogenität nicht (I2 = 58 %). Die visuelle
Prüfung der Forest-Plots ließ vermuten, dass die randomisierte kontrollierte Studie von Klugman et al.
(36) wesentlich zur Heterogenität beitrug. Ihr Ausschluss erklärte die gefundene Heterogenität, ohne
dass sich der Effekt nennenswert änderte (RR: 0,95;
95-%-KI [0,92; 0,97]; I2 = 0 %).
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe
reduzierten
das Risiko für akute Otitis media jedweder Ursache
(RR: 0,93; 95-%-KI [0,86; 1,00]; p = 0,038; I2 = 28 %;
drei Studien gepoolt). Zwei Studien berichteten über
Pneumokokken-spezifische akute Otitis media (RR:
0,57; 95-%-KI [0,39–0,83]; p = 0,003; I2 = 11 %).
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe verringerten das
Risiko für die Impfstoff-spezifische akute Otitis media
signifikant (RR: 0,51; 95-%-KI [0,43–0,60];
p < 0,001; I2 = 0 %; fünf gepoolte Studien) (eSupplement 5). Über rezidivierende akute Otitis media
jedweder Ursache wurde in zwei Studien berichtet
(RR: 0,87; 95-%-KI [0,72–1,05]; p = 0,135; I2 = 7 %).
Diskussion
Diese systematische Übersichtsarbeit zeigte, dass
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe das Risiko für
folgende Erkrankungen reduzierte:
● invasive Pneumokokken-Erkrankungen
● Impfstoff-spezifische invasive PneumokokkenErkrankungen
● akute Otitis media jedweder Ursache
141
MEDIZIN
GRAFIK 1
Relatives
Risko [95-%-KI])
Ereignisse;
PCV-Gruppe
Ereignisse;
Kontrollgruppe
%
Gewicht
PCV7
Black (2000)
Dransfield (2012)
Eskola (2001)
French (2010)
Ho (2013)
Macintyre (2014)
Nachman (2003)
O’Brien (2003)
Pomat (2013)
Subtotal (I2 = 33,6 %)
0,33 [0,11; 1,03]
0,57[(0,17; 1,86]
3,00 [0,12; 73,54]
1,12 [0,85; 1,48]
0,20 [0,01; 4,16]
0,48 [0,20; 1,16]
1,45 [0,16; 12,81]
2,03 [0,83; 4,97]
0,51 [0,03; 8,15]
0,84 [0,53; 1,33]
4/18 927
4/91
1/831
75/248
0/110
7/159
3/31
15/2 974
1/206
110/23 577
12/18 941
7/90
0/831
67/248
2/111
14/153
1/15
7/2 818
1/106
111/23 313
0,45
0,40
0,06
6,72
0,06
0,74
0,12
0,72
0,08
9,35
PCV13
CAPITA (2014)
Jackson (2013a)
Jackson (2013b)
1,00 [0,95; 1,05]
1,02 [0,26; 4,06]
2,98 [0,12; 72,90]
1,00 [0,95; 1,05]
3 006/42 240
4/463
1/417
3 011/43 120
3 005/42 256
4/473
0/414
3 009/43 143
51,89
0,30
0,06
52,25
PCV9
Cutts (2005)
Klugmann (2003)
0,84 [0,73; 0,97]
0,95 [0,79; 1,13]
0,88 [0,79; 0,99]
330/8 189
229/19 922
559/28 111
389/8 151
242/19 914
631/28 065
19,75
14,13
33,88
PCV10
Hammit (2014)
Palmu (2013)
Tregnaghi (2014)
1,48 [0,06; 36,19]
0,99 [0,30; 3,29]
0,73 [0,40; 1,32]
0,79 [0,47; 1,33]
1/398
8/30 741
19/11 798
28/42 937
0/196
4/15 233
26/11 799
30/27 228
0,06
0,40
1,62
2,08
PCV11
Lucero (2009)
Prymula (2006)
0,88 [0,54; 1,44]
0,33 [0,03; 3,19]
0,84 [0,52; 1,36]
30/6 097
1/2 489
31/8 586
34/6 094
3/2 479
37/8 573
2,33
0,11
2,45
gesamt (I2 = 8,2 %)
0,95 [0,88; 1,03]
3 739/14 6331
3 818/130 322
100,00
Studie
0,1
0,5 1
begünstigt die PCV-Gruppe
2
4
10
begünstigt die Kontrollgruppe
Anmerkung: Gewichte stammen von einer „random effects“-Analyse
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Gesamtsterblichkeit, stratifiziert nach Vakzin-Serotyp. Die Kontrollgruppe
beinhaltet Placebo, keine Intervention, 23-valente Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe und Nicht-Pneumokokken-Impfstoffe.
PCV, Pneumokokken-Konjugatimpfstoff; KI, Konfidenzintervall. Die Studien mit jeweiligen Referenzen befinden sich im eSupplement 2
●
Pneumokokken- und Impfstoff-spezifische akute
Otitis media
● Pneumokokken- und Impfstoff-spezifische Pneumonie.
● Pneumonie jedweder Ursache
Es fanden sich große Effekte auf die Impfstoff-spezifischen Endpunkte, während die Effekte auf Infektionskrankheiten jedweder Ursache kleiner waren. Es konnte
kein signifikanter Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf die Gesamtsterblichkeit oder rezidivierende akute Otitis media festgestellt werden, obwohl es
einen Trend zur Risikoreduktion für beide Endpunkte
gab. Eine Post-hoc-Subgruppenanalyse ließ vermuten,
dass der Trend zu einer Senkung der Sterblichkeit auf
die unter 60-Jährigen limitiert war. Mehr Daten sind
notwendig, um diese Trends zu bestätigen.
142
Die Inzidenz von Pneumokokken-Erkrankungen variiert stark je nach Studien-Setting und Population, zum Beispiel für ambulant erworbene Pneumonien in Europa zwischen 1,6 und 11,6 pro 1 000 oder für invasive Pneumokokken-Erkrankungen zwischen 11 und 27 pro 100 000
(18, 37). In Anwendung der relativen Effektschätzer ergab
sich eine „number-needed-to-treat“ (NNT) für
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe von 2 857, um eine
Pneumonie zu verhindern (angenäherte jährliche Inzidenz
in Deutschland von 0,5 % [38]), eine NNT von 175 439
Kindern um einen Fall von invasiver Pneumokokken-Erkrankungen zu verhindern (angenäherte Inzidenz von invasiven Pneumokokken-Erkrankungen bei Kindern in
Deutschland im Jahr 2010 von 0,01 % [39, 40]) oder eine
NNT von 79 für akute Otitis media (angenäherte jährliche
Inzidenz von 18 % für Kinder, die unter 5 Jahre sind [e1]).
MEDIZIN
GRAFIK 2
Studie
Peto´s
OR [95-%-KI]
Ereignisse;
PCV-Gruppe
Ereignisse;
Kontrollgruppe
%
Gewicht
PCV7
Black (2000)
French (2010)
O’Brien (2003)
0,20 [0,12; 0,33]
0,71 [0,40; 1,26]
0,48 [0,23; 1,03]
0,37 [0,26; 0,52]
6/18 927
22/248
9/2 974
37/22 149
55/18 941
30/248
18/2 818
103/22 007
1,282
982
566
28,30
PCV13
CAPITA (2014)
0,53 [0,36; 0,78]
0,53 [0,36; 0,78]
34/42 240
34/42 240
66/42 256
66/42 256
21,03
2,103
PCV9
Cutts (2005)
Klugmann (2003)
0,52 [0,34; 0,78]
0,51 [0,35; 0,76]
0,51 [0,39; 0,69]
30/8 189
33/19 922
63/28 111
59/8 151
66/19 914
125/28 065
1,864
2,080
39,43
PCV10
Palmu (2013)
Tregnaghi (2014)
0,07 [0,03; 0,17]
0,37 [0,18; 0,77]
0,19 [0,11; 0,33]
2/30 741
7/11798
9/42 539
21/15 233
21/11 799
42/27 032
4,29
589
1,018
PCV11
Lucero (2009)
0,67 [0,12; 3,87]
0,67 [0,12; 3,87]
2/6 013
2/6 013
3/6 018
3/6 018
1,05
1,05
Gesamt (I2 = 74,2 %)
0,43 [0,36; 0,51]
145/141 052
339/125 378
100,00
0,01
0,1
0,5
1
2
4
10
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf invasive Pneumokokken-Erkrankungen, stratifiziert nach Vakzin Serotyp.
Die Kontrollgruppe beinhaltet Placebo, keine Intervention, 23-valente Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe und Nicht-Pneumokokken-Impfstoffe.
OR, Odds Ratio; KI, Konfidenzintervall
Stärken und Limitationen der Arbeit
Diese systematische Übersichtsarbeit behandelte umfassend alle Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe in
sämtlichen Populationen und Settings und hatte das
Ziel, alle relevanten randomisierten kontrollierten Studien zu identifizieren. Die derzeit verfügbare Evidenz
wurde quantitativ in Metaanalysen zu patientenrelevanten Endpunkten zusammengefasst. Wir entschieden uns für einen breiten Ansatz, um den Lesern einen
informativen Überblick über die verfügbaren Daten zu
geben. Die inhärente klinische Heterogenität (verschiedene Valenzen der Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe, Populationen, Settings) wurde sorgfältig in
stratifizierten Analysen berücksichtigt. Untersucht
wurde die statistische Heterogenität in allen Metaanalysen; wenn Heterogenität festgestellt wurde, wurde
versucht, dafür empirisch eine Erklärung zu finden. In
den meisten der Metaanalysen fand sich trotz breiter
Einschlusskriterien wenig oder keine Heterogenität.
Allerdings entdeckten wir beträchtliche Heterogenität
in Metaanalysen für invasive Pneumokokken-Erkrankungen, Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokken-Erkrankungen und Pneumonie jedweder Ursache.
Die Heterogenität der Metaanalysen für invasive
Pneumokokken-Erkrankungen und Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokken-Erkrankungen konnte
durch den Ausschluss von zwei Studien erklärt werden; eine, bei der die Zahl der ersten Episoden über
die Anzahl der Gesamtepisoden angenähert wurde
(34) und eine, die wegen frühzeitig gefundenen Nutzens abgebrochen wurde (35) und dadurch wahrscheinlich den Effekt überschätze (26). Die in der Metaanalyse zu Pneumonie jedweder Ursache entdeckte
Heterogenität konnte jedoch nicht in einer solchen
Sensitivitätsanalyse erklärt werden. In einer weiteren
explorativen Analyse waren wir jedoch in der Lage die
randomisierte kontrollierte Studie von Klugman et al.
als Quelle der Heterogenität zu identifizieren. Wir fan-
143
MEDIZIN
GRAFIK 3
Studie
Relatives
Risko [95-%-KI])
Ereignisse;
PCV-Gruppe
Ereignisse;
Kontrollgruppe
%
Gewicht
Black (2000)
0,95 [0,89; 1,01]
1 712/18 927
8 661/65 272
19,64
Dransfield (2012)
0,99 [0,43; 2,26]
10/91
10/90
0,27
French (2010)
0,78 [0,51; 1,20]
32/248
41/248
0,98
0,95 [0,89; 1,01]
1 754/19 266
1 855/19 279
20,89
Cutts (2005)
0,95 [0,90; 1,00]
2 172/8 189
2 284/8 151
23,23
Klugmann (2003)
0,84 [0,77; 0,91]
975/19 922
1 162/19 914
15,03
0,90 [0,80; 1,01]
3 147/28 111
3 446/28 065
38,26
Tregnaghi (2014)
0,93 [0,88; 0,97]
2 667/11 798
2 880/11 799
24,41
0,93 [0,88; 0,97]
2 667/11 798
2 880/11 799
24,41
1,01 [0,94; 1,09]
1 093/6 097
1 080/6 094
16,43
1,01 [0,94; 1,09]
1 093/6 097
1 080/6 094
16,43
0,93 [0,89; 0,97]
8 661/65 272
9 261/65 237
100,00
PCV7
2
Subtotal (I = 0,0 %)
PCV9
PCV10
PCV11
Lucero (2009)
2
Subtotal (I = 0,0 %)
gesamt (I2 = 50,1 %)
0,4
0,8
1
1,5
2
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Pneumonie, stratifiziert nach Vakzin Serotyp. Die Kontrollgruppe beinhaltet
Placebo, keine Intervention, 23-valente Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe und Nicht-Pneumokokken-Impfstoffe.
den kein spezielles Merkmal, durch das sich die Studie
von Klugman et al. von den anderen randomisierten
kontrollierten Studien unterschied. Die Effektschätzer
dieser Metaanalysen bleiben glaubwürdig, da wir die
Ursachen der Heterogenität identifizieren konnten und
sich die Ergebnisse durch einen Ausschluss der entsprechenden Studien in Sensitivitätsanalysen kaum
veränderten. Die detaillierten Studiencharakteristika
in eTabelle 1 zusammen mit der methodischen Qualitätsbewertung und den Forest-Plots ermöglichen es
den Lesern, nachzuvollziehen, welche Valenz der
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe, der Population
und des Settings zu den jeweiligen Metaanalysen beigetragen haben.
Insgesamt waren die Risiken für Selektions-, Performance- und Detektions-Bias in den eingeschlossenen Studien niedrig beziehungsweise unklar. Es gab
einige Hinweise für Performance-, Attrition- und Reporting-Bias, aber die Ergebnisse blieben in Sensitivitätsanalysen robust (Daten nicht gezeigt). Wir fanden
keine Evidenz für Publikationsbias hinsichtlich Gesamtsterblichkeit; jedoch kann eine Publikationsbias
144
nicht sicher ausgeschlossen werden, da es für die
meisten Endpunkte zu wenige Studien gab, um Funnel-Plot-Analysen sinnvoll durchzuführen.
Herdeneffekt und Serotyp-Replacement könnten
die Ergebnisse beeinflusst haben. Der Herdeneffekt
verringert das Risiko einer Infektion sowohl in
geimpften als auch in ungeimpften Patienten durch
verminderte Übertragungsraten und verminderte Ansiedelung im Nasopharynx mit Impfstoff-spezifischen Pneumokokken (e2). Dies führt zu kleineren
Effekten beim Vergleich von Interventions- und
Kontrollgruppen, weil Kontrollgruppenpatienten
durch eine indirekte Schutzwirkung auch von der
Impfung profitieren. In der Übersichtsarbeit fanden
wir jedoch große Effekte von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf Impfstoff-spezifische Endpunkte. Nach der Unterdrückung Impfstoff-spezifischer
Serotypen kann die Prävalenz von PneumokokkenSerotypen, die nicht im Impfstoff enthalten sind, und
anderen, Nicht-Pneumokokken-Erregern, durch Serotyp-Replacement zunehmen (e2). Dies kann zu geringeren Effekten in Endpunkten führen, die unabDeutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 9 | 4. März 2016
MEDIZIN
hängig von den Impfstoff-spezifischen Pneumokokken sind. In der Tat fanden wir größere Effekte von
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf Impfstoffspezifische akute Otitis media oder der Impfstoffspezifische Pneumonie als auf akute Otitis media
oder Pneumonie jedweder Ursache.
Vergleiche mit anderen systematischen
Reviews
Es gibt bereits mehrere systematische Übersichtsarbeiten zu Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen (6, 7,
9, 13, e3, e4). Allerdings lag bei nur drei der systmatischen Übersichtsarbeiten eine Metaanalyse zugrunde
(6, 7, 13) und nur zwei beschränkten sich auf den Einschluss von randomisierten kontrollierten Studien (6,
7). Diese beiden verglichen die Anwendung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen mit Placebo oder einem anderen Impfstoff ausschließlich bei Kindern, die
jünger als 2 Jahre waren. Die Ergebnisse waren unseren ähnlich (es folgen Ergebnisse der jüngsten der drei
Übersichtsarbeiten [7]) für:
● invasive Pneumokokken-Erkrankungen (RR:
0,38; 95-%-KI [0,22; 0,67]),
● Impfstoff-spezifische invasive PneumokokkenErkrankungen (RR: 0,20; 95-%-KI [0,12; 0,34])
● Pneumonie (RR: 0,94; 95-%-KI [0,9; 0,98]).
Darüber hinaus berichtete die jüngste Metaanalyse
(7) auch ähnliche Effekte für die:
● Gesamtepisoden der akuten Otitis media (RR:
0,86; 95-%-KI [0,68; 1,00]),
● Impfstoff-spezifischen akuten Otitis media (RR:
0,43; 95-%-KI [0,37; 0,5]),
● Pneumokokken-spezifische akute Otitis media
(RR: 0,63; 95-%-KI [0,51; 0,79]),
● rezidivierende akute Otitis media (RR: 0,9;
95-%-KI [0,84; 0,96]).
Insgesamt sind diese Ergebnisse im Einklang mit
unseren; kleine Unterschiede können sich durch inkonsistente Definitionen von akuter Otitis media, Unterschiede in der Zählweise (alle Episoden versus alle
ersten Episoden) und in der Anzahl eingeschlossener
randomisierter kontrollierter Studien ergeben.
Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien verglich die Inzidenz von Impfstoff-spezifischer invasiver Pneumokokken-Erkrankung vor und nach der Einführung eines 2 + 1-PCV7-Einnahmeprotokolls (13).
Sie legte nahe, dass PCV7 hinsichtlich Impfstoff-spezifischer invasiver Pneumokokken-Erkrankungen, bei
Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, wirksam ist (RR:
0,1; 95-%-KI: [0,04; 0,3]).
Eine neuere systematische Übersichtsarbeit mit einer Literaturrecherche aus dem Jahr 2010 wurde über
mehrere Artikel veröffentlicht (11, 12, e5–e10) und
adressiert Pneumonie jedweder Ursache und Pneumokokken-spezifische Pneumonie, Impfstoff-spezifische
invasive Pneumokokken-Erkrankung, Impfstoff-spezifische Besiedlung, Immunogenität und indirekte Effekte der Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe bei Patienten, die jünger als 15 Jahre sind. Eine weitere aktuelle systematische Übersichtsarbeit (10) aus dem Jahre
2014 fokussierte sich ausschließlich auf Otitis media
bei Kindern, die jünger als 12 Jahre waren. Diese
Übersichtsarbeiten berichteten zwar über dieEffektivität von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen in einigen Studien, doch die Ergebnisse blieben unschlüssig,
weil die Daten nicht in Metaanalysen gepoolt wurden.
In der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit
poolten wir Ergebnisse für ein breites Spektrum an Patienten relevanten Endpunkten, untersuchten sorgfältig Heterogenität und setzten unsere Ergebnisse durch
Beispiele für NNTs für Deutschland in Kontext.
Schlussfolgerungen
Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse fand signifikante Risikoreduktionen durch Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe für Pneumonie jedweder
Ursache, und Impfstoff-spezifische Pneumonie, invasive Pneumokokken-Erkrankungen und akute Otitis
media. Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Gesamtsterblichkeit gefunden.
Die Autoren danken Heike Raatz und Philipp Schütz für ihre Hilfe bei der Initiierung des Projektes und Kübra Özoglu für ihre ausgezeichnete administrative
Unterstützung und Hilfe bei der Literaturverwaltung.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 26. 5. 2015, revidierte Fassung angenommen: 2. 11. 2015
KERNAUSSAGEN
● Pneumokokken sind weltweit relevante Krankheitserreger, gegen die Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe
vorliegen. Diese sind in zahlreichen randomisierten
kontrollierten Studien untersucht worden.
● Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit ist die
erste, die über unterschiedliche Populationen und Settings hinweg randomisierte kontrollierte Studien zu
Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen beurteilt und hinsichtlich mehrerer Patienten-relevanter Endpunkte zusammenfasst.
● Trotz unterschiedlicher Populationen und Settings zeigen die Studien relativ konsistente Ergebnisse (geringe
Heterogenität).
● Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe verhindern effektiv
Krankheiten, die durch die Serotypen im Impfstoff hervorgerufen werden (relative Risikoreduktionen zwischen
20 und 75 %).
● Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe sind weniger effektiv
nichtserotypspezifische Infektionskrankheiten, wie zum
Beispiel Pneumonie jedweder Ursache, zu verhindern
(relative Risikoreduktionen zwischen 5 und 55 %) und
nicht sicher effektiv, die Gesamtsterblichkeit zu
reduzieren (95-%-Konfidenzintervall von 12 % relativer
Risikoreduktion bis 3 % relativer Risikoerhöhung).
145
MEDIZIN
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Anschrift für die Verfasser
Hannah Ewald MPH
Basel Institute for Clinical Epidemiology and Biostatistics
Universitätsspital Basel
Hebelstraße 10
CH-4031 Basel, Schweiz
[email protected]
Zitierweise
Ewald H, Briel M, Vuichard D, Kreutle V, Zhydkov A, Gloy V: The clinical effectiveness of
pneumococcal conjugate vaccines—a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 139–46.
DOI: 10.3238/arztebl.2016.0139
@
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0916 oder über QR-Code
eGrafik und eTabellen:
www.aerzteblatt.de/16m0139 oder über QR-Code
MEDIZIN
Zusatzmaterial zu:
Klinische Wirksamkeit von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen
Systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien
Hannah Ewald, Matthias Briel, Danielle Vuichard, Veronika Kreutle, Andriy Zhydkov, Viktoria Gloy
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 139–46. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0139
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 9 | 4. März 2016 | Zusatzmaterial
I
MEDIZIN
Studienauswahlprozess
eGRAFIK 1
Embase/MEDLINE
(Okt. 2013) n = 11 946
WHO Trial Registry
(Dez. 2013) n = 288
Update Suche
(Okt. 2014) n = 534
Update Suche
(Nov. 2014) n = 43
Handsuche
n = 53
Datenbank Duplikate
n = 3 366
Einträge geprüft als Titel und Abstract
n = 9498
Volltexte/Trial Registry Einträge auf Einschließbarkeit geprüft
n = 430
32 Publikationen
(die zu 20 Studien berichten)
entsprachen
den Einschlusskriterien
Volltexte ausgeschlossen
n=396
Gründe für Ausschluss
– Design (n = 132)
– Intervention/Vergleich
(n = 98)
– Endpunkt (n = 139)
– Datenbank Duplikat (n = 27)
Potenziell relevante Studien,
andauernd oder abgeschlossen, n = 2
– NCT02124161 (andauernd)
– NCT00744263 (abgeschlossen;
Publikation in Metaanalyse)
Daten von 21 Studien (33 Publikationen) extrahiert
und in die Analyse eingeschlossen
II
MEDIZIN
selektives Berichten von Endpunkten (Reporting-Bias)
Unvollständigkeit von Endpunktdaten (Attrition-Bias)
Verblindung der Endpunkterheber (Attrition-Bias)
Verblindung der Studienteilnehmer und des Studienpersonals (Performance-Bias)
verdeckte Gruppenzuteilung (Selektionbias)
Generierung der Randomisierungssequenz (Selektionsbias)
eGRAFIK 2
Black (2000)
CAPITA (2014)
Cutts (2005)
Dransfield (2012)
Eskola (2001)
French (2010)
Gisselsson-Solen (2011)
Hammit (2014)
Ho (2013)
Jackson (2013a)
Jackson (2013b)
Klugman (2003)
Lucero (2009)
Macintyre (2014)
Nachmann (2003)
O’Brien (2003)
Palmu (2013)
Pomat (2013)
Prymula (2006)
Tregnaghi (2014)
Veenhoven (2003)
Risiko für Bias-Beurteilung für jede eingeschlossene Studie
III
IV
Australien
USA
Nachman
(2003)
Brasilien
Ho
(2013)
Macintyre
(2014)
Kenia
Hammit
(2014)
Philippinen
Schweden
GisselssonSolen
(2011)
Lucero
(2009)
Malawi
French
(2010)
Südafrika
Finnland
Eskola
(2001)*1
Klugman
(2003)
USA
Dransfield
(2012)
USA
Gambia
Cutts
(2005)
Jackson
(2013b)
Niederlande
CAPITA
(2014)
USA
USA
Black
(2000)
Jackson
(2013a)
Land
Studien
Studiencharakteristika
eTABELLE 1
über 60-Jährige,
hospitalisiert
Immunstatus unklar
0- bis 2-Jährige
Immungeschwächt
(HIV-positiv)
Jan 1996–Jan 1998*2
0-bis 2-Jährige
immunkompetent
0- bis 2-Jährige
immunkompetent
(6,5 % HIV positiv)
über 60-Jährige
immunkompetent
über 60-Jährige
immunkompetent
16- bis 59-Jährige
immungeschwächt
(HIV-positiv)
1- bis 5-Jährige
immunkompetent
0- bis 2-Jährige mit
vorangegangener AOM
immunkompetent
16- bis 59-Jährige mit
vorangegangener IPD
iImmungeschwächt
(88,5 % HIV-positiv)
0- bis 2-Jährige
Immunstatus unklar
über 60-Jährige
COPD, chronisch krank
Immunstatus unklar
0- bis 2-Jährige
immunkompetent
über 60-Jährige
immunkompetent
0- bis 2-Jährige
immungeschwächt
Population
Gesundheitsstatus
Mai 2005–Dez 2007
Jul 2000–Dez 2003
Mär 1998–Okt 2000
nicht berichtet
nicht berichtet
Okt 2005–Mai 2009
Jan 2010–Sep 2010
Mär 2003–Jun 2007
Feb 2003–Mai 2007
Dez 1995–Apr 1997
Apr 2007–Mai 2009
Aug 2000–Feb 2003
Sep 2008–Jan 2010
Okt 1995–Aug 1998
Rekrutierungszeitraum
bis Alter von 2 Jahren
1 Jahr
bis zum Alter von 2 Jahren
3,7 Jahre
1 Jahr
1 Jahr
0.5 Jahre
0,6 Jahre
bis Alter von 2 Jahren
4,7 Jahre
Bis Alter von 2 Jahren
2 Jahre
bis Alter von 2,5 Jahren
3,97 Jahre
bis April 1999
maximale
Beobachtungszeit
PCV7 vs Placebo
PCV7 + PPV23 vs PPV23
PCV11 vs Placebo
PCV9 vs Placebo
PCV13 vs PPV23
PCV13 vs PPV23
PCV7 + PPV23 vs Placebo
+ PPV23
PCV10 vs Hepatitis A
PCV7 vs kein Vakzin
PCV7 vs Placebo
PCV7 vs Hepatitis-B-Vakzin
PCV7 vs PPV23
PCV9 vs Placebo
PCV13 vs Placebo
PCV7 vs Meningokokkus
Typ-C-Konjugatvakzin
Vergleich
0, 8, 16 Wochen nach Rekrutierung
und im Alter von 15 Monaten
Einzeldosis
im Alter von 6, 10 und 14 Wochen
Einzeldosis
Einzeldosis
Einzeldosis
2 Dosen + Standard-Vakzin
2 + 1 (wenn Alter ≥ 6 Monate);
3 + 1 (wenn Alter < 6 Monate) Dosen
2 Dosen (4 Wochen Intervall)
im Alter von 2, 4, 6, und 12 Monaten
Einzeldosis
Einzeldosis
Im Alter von 2, 4, 6 und
12–15 Monaten
Dosierung
MEDIZIN
Tschechische
Republik,
Slowakei
Prymula (2006)
Okt 2000–Sep 2002
Mai 2005–Sep 2007
0- bis 7-Jährige mit ≥ 2
AOM-Episoden 1 Jahr vor
Studieneinschluss
immunkompetent
0- bis 2-Jährige
iImmunkompetent
0- bis 2-Jährige,
keine akute Erkrankung
Immunstatus unklar
0- bis 2-Jährige
immunkompetent
0- bis-2-Jährige
Immunstatus unklar
amerikanische Ureinwohner
0- bis 2-Jährige
Immunstatus unklar
Population
Gesundheitsstatus
2,6 Jahre
2,75 Jahre
Bis Alter 2,3 Jahre
1,5 Jahre
2,9 Jahre
bis Mai 2000
maximale
Beobachtungszeit
PCV7 + PPV23 vs Hepatitis
A- oder B-Vakzin
PCV10 vs Hepatitis-B-Vakzin
und Hepatitis-A-Vakzin als
Booster
PCV11 vs Hepatitis-A-Vakzin
PCV7 + PPV23 vs kein
PCV7 + PPV23
PCV10 vs Hepatitis A or B
Vakzin
PCV7 vs Neisseria
meningitidis group C protein
conjugate vaccine
Vergleich
Einzeldosis (wenn Alter 25–84
Monate); 2 Dosen (wenn Alter 12–24 Monate);
gefolgt von PPV23-Booster
im Alter von 2, 4, 6 und
15–18 Monaten
im Alter von 3, 4, 5 und 12–15
Monaten
bei Geburt, im Alter von 1 und 2 Monaten
(Neugeborenengruppe) oder im Alter von 1, 2 und 3
Monaten (Kleinkindgruppe); PPV23 im Alter von
9 Monaten für alle
3 + 1 or 2+1 (wenn Alter < 7 Monate),
2 + 1 (wenn Alter 7–11 Monate),
2 (wenn Alter 12–18 Monate) Dosen
Im Alter von 2, 4, 6 und 12–15
Monaten
Dosierung
*1 ursprünglich 3 Studiengruppen: PCV7 kombiniert mit dem nichttoxischem Diphtherietoxinanalog CRM197 vs PCV7 kombiniert mit Meningokokken im Proteinkomplex der äußeren Membran versus Hepatitis-B-Vakzin
nur PCV7 CRM197 vs Hepatitis B wurde analysiert
*2 Randomisierungszeitraum
3
* Nur die Ergebnisse einer der drei Altersgruppen (primary efficacy group, Alter 6 Wochen–7 Monate); Die Studien mit jeweiligen Referenzen befinden sich im eSupplement 2
Niederlande
Apr 1998–Jan 2001
Papua
Neuguinea
Pomat
(2013)
Feb 2009–Okt 2010
Veenhoven
(2003)
Finnland
Palmu
(2013)
Apr 1997–Dez 1999
Jun 2007–Dez 2008
USA
O’Brien
(2003)*3
Rekrutierungszeitraum
Tregnaghi (2014) Argentinien,
Kolumbien, Panama
Land
Studien
MEDIZIN
V
Clinical effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines –
Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Hannah Ewald1, MPH; Matthias Briel1,2, MD, MSc; Danielle Vuichard2, MD; Veronika Kreutle3, MD; Andriy
Zhydkov4, MD; Viktoria Gloy1,5, PhD
1
Basel Institute for Clinical Epidemiology and Biostatistics, Department of Clinical Research,
University Hospital Basel, Switzerland,
2
Department of Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, ON, Canada
3
Department of Endokrinology, Diabetology & Metabolism, University and Cantonal Hospital Aarau,
Switzerland
4
Cantonal Hospital Aarau, Switzerland
5
Institute of Nuclear Medicine, University Hospital Bern, Bern, Switzerland
eSupplement 1: Search strategy for EMBASE and Medline via OvidSP
(inception – 21.10.2014)1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
1
Streptococcus pneumoniae/
exp Pneumococcal Infections/
exp pneumococcal infection/
ipd.tw.
(pneumococc* or pneumoni*).tw.
1 or 2 or 3 or 4 or 5
exp Vaccines/
exp vaccine/
exp Vaccination/
vaccin*.tw.
immunoprophylaxis/
immunoprophylaxis.tw.
(immuni* or inocul* or vaccin*).tw.
exp inoculation/
Immunization/
7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15
6 and 16
Pneumococcal Vaccines/
Bacterial vaccines/
limit 19 to yr="1965 - 2000"
pneumococcus vaccine/ or pneumococcal vaccine/
17 or 18 or 20 or 21
Vaccines, Conjugate/
pneumococcal conjugate vaccine/
conjugate*.af.
53939
25834
25834
4869
320223
339481
428786
248524
180371
487154
3587
4515
1029803
21930
122896
1182284
44994
18163
26830
17406
18163
63515
44271
2089
250143
Search strategy includes search terms for polysaccharide vaccines and a design filter for both RCTs and
observational studies because the same strategy was used for an unpublished systematic review for the RobertKoch-Institute in Germany
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
(Pcv* or PNC* or VPNC*).af.
(prevnar* or prevenar or synflorix or PHiD-CV).mp.
prevenar/ or synflorix/
Polysaccharid*.af.
pneumococcal polysaccharide/
(Pneumovax23 or pneumovax-23).mp.
pneumovax 23/
(PPS* or PNPS* or ppv*).af.
23vps.mp.
23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34
22 and 35
Cohort*.af.
COHORT STUDIES/
cohort analysis/
case control.af.
CASE-CONTROL STUDIES/
case control study/
comparative study/
(compar* or control*).af.
randomized controlled trial/
randomization/
random sample/
Random*.tw.
rct.tw.
Single-Blind Method/
Double-Blind Method/
single blind procedure/ or double blind procedure/
single blind*.tw.
double blind*.tw.
Placebos/ or Placebo Effect/
Placebo/
placebo*.tw.
controlled clinical trial/
(Trial* or groups).tw.
37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 or 50
or 51 or 52 or 53 or 54 or 55 or 56 or 57 or 58 or 59
36 and 60
Comment/
Letter/ or letter.pt.
Editorial/ or editorial.pt.
animals/ or animal/
Humans/ or human/
65 not (65 and 66)
62 or 63 or 64 or 67
61 not 68
18192
1601
13057
137939
5947
309
13054
43158
6
483585
26301
840230
360545
360545
356580
262864
278639
2369946
16285144
751773
147286
6449
1679850
24661
39325
250114
135921
27318
272517
297820
259618
377055
478307
4494622
18287634
13393
621238
1738620
874132
7115892
29050677
5186561
7868377
12480
Hannah Ewald1, MPH; Matthias Briel1,2, MD, MSc; Danielle Vuichard2, MD; Veronika Kreutle3, MD; Andriy
Zhydkov4, MD; Viktoria Gloy1,5, PhD
1
2
3
Department of Endokrinology, Diabetology & Metabolism, University and Cantonal Hospital Aarau,
Switzerland
4
5
Webappendix 2: Studies included in the systematic review and meta-analysis
Study name
Black 2000
Study reference
Black, S, Shinefield, H, Fireman, B, et al. Efficacy, Safety and Immunogenicity of Heptavalent
Pneumococcal Conjugate Vaccine in Children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine
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Dransfield 2012
Eskola 2001
French 2010
GisselssonSolen 2011
Hammit 2014
Ho 2013
Jackson 2013a
Jackson 2013b
Klugmann 2003
Lucero 2009
Macintyre2014
Nachman 2003
O'Brien 2003
Palmu 2013
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Pomat 2013
Prymula 2006
Tregnaghi 2014
Veenhoven
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Clinical effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines – Systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials
Hannah Ewald1, MPH; Matthias Briel1,2, MD, MSc; Danielle Vuichard2, MD; Veronika Kreutle3, MD; Andriy Zhydkov4, MD; Viktoria Gloy1,5, PhD
1
Basel Institute for Clinical Epidemiology and Biostatistics, Department of Clinical Research, University Hospital Basel, Switzerland,
3
Department of Endokrinology, Diabetology & Metabolism, University and Cantonal Hospital Aarau, Switzerland
4
5
2
eSupplement 3: supplementary information on study characteristics
Study ID
Setting
Eligibility criteria
Coadministered vaccines
Outcome definition
Outcomes
Black
2000
23 medical
centers
within
Northern
California
Kaiser
Permanente
Inclusion criteria: cases caused by a
pneumococcal serotype included in the vaccine,
cases which have occurred >14 days after the
third dose of study vaccine and which have
occurred in subjects vaccinated according to
protocol;
Exclusion criteria: Children with sickle cell
disease, known immunodeficiency, any serious
chronic or progressive disease, a history of
seizures or a history of either pneumococcal or
meningococcal disease
Routine childhood vaccines:
diphtheria-tetanus toxoid-whole
cell pertussis vaccine (DTwP) or
diphtheria-tetanus toxoidacellular pertussis vaccine; oral
poliovirus vaccine or inactivated
poliovirus vaccine; Hib; hepatitis
B; measles-mumps-rubella
vaccine; varicella. Initially all
subjects received TETRAMUNE (a
vaccine combining Haemophilus
b conjugate and DTwP) into the
opposite leg and oral poliovirus
vaccine concurrently.
• Clinical
Pneumonia
• Clinical AOM
• IPD (ps, vs)
• Mortality
CAPITA
159 study
Inclusion criteria: age ≥65 years; able to fulfill
30.4% received inactivated
Pneumonia. Clinical pneumonia was
defined as any child with a diagnosis
of pneumonia in the hospital,
emergency room or clinic setting
regardless of other laboratory results;
Invasive pneumococcal disease was
defined as a positive culture of
Streptococcus pneumoniae from a
normally sterile body fluid obtained
from a child presenting with an acute
illness compatible with pneumococcal
disease;
Clinical diagnoses of acute otitis
media for the study population were
obtained from computerized data
sources
Pneumonia. presence of ≥2 pre-
• Clinical
1
Study ID
Setting
Outcome definition
Outcomes
2014
locations
study requirements;
Exclusion criteria: previous vaccination with any
licensed or experimental pneumococcal
vaccine; residence in a nursing home, long-term
care facility, or similar facility; known
hypersensitivity to vaccination; immune
deficiency or suppression
influenza vaccine concomitantly
with study vaccine.
Pneumonia
(ps, vs)
• IPD (ps, vs)
• Mortality
Cutts
2005
15 fixed
facilities and
about 110
outreach
sites
Inclusion criteria: Infants who presented to a
government vaccination post;
Exclusion criteria: non-residence in Upper and
Central River Divisions; intent to move out
within 4 months; previous receipt of diphtheriapertussis-tetanus/Haemophilus influenzae type
b vaccine, or uncertainty about receipt; age <40
Days or >364 days; inclusion in a previous
vaccine trial; serious chronic illness
Diphtheria-pertussistetanus/Haemophilus influenzae
type b vaccine, hepatitis B and
oral polio vaccines
Dransfi
eld
2012
10 centers
participating
in the
National
Heart, Lung,
and Blood
Institute’s
COPD Clinical
Research
Inclusion criteria: adults >40 y with ≥10 packyear cigarette smoking, a clinical diagnosis of
moderate to very severe COPD, no previous
PPV23 vaccination (or ≥5 years prior to
randomization);
Exclusion criteria: diagnosis of asthma, use of
immunosuppressive medications other than
systemic and inhaled corticosteroids, presence
of conditions known to impair pneumococcal
Not reported
specified clinical criteria, findings on
chest radiography consistent with
community-acquired pneumonia, and
a positive vaccine-specific–specific
urinary antigen test or isolation of
vaccine-specific S. pneumoniae from
blood or another sterile site
IPD. Streptococcus pneumonia culture
from blood, pleural fluid or other
sterile site and/or positive vaccine
serotype-specific urinary antigen
detection
Pneumonia. Clinical pneumonia was
defined as history of cough or
breathing difficulty of less than 14
days’ duration, with a raised
respiratory rate for age or lower
chestwall indrawing. If a doctor
diagnosed indrawing, the pneumonia
was Classified as severe.
Invasive pneumococcal disease was
defined as illness with isolation of S
pneumoniae from a normally sterile
site.
Not specified
• Clinical
Pneumonia
• IPD (ps, vs)
• Mortality
• Clinical
Pneumonia
• Mortality
2
Study ID
Eskola
2001
French
2010
Gisselss
onSolen
2011
Setting
Network
vaccine response, and any illness within the
month prior to enrollment that required
antibiotics and/or systemic steroids
Inclusion criteria: All infants reaching the age of
2 months in the communities of Tampere,
Kangasala, and Nokia, Finland;
Exclusion criteria: not reported
8 study
clinics, each
with a
specially
trained study
nurse and a
study
physician,
were
established
in the
communities
of Tampere,
Kangasala
and Nokia
Queen
Elizabeth
Central
Hospital in
Blantyre
Department
of
Otorhinolary
ngology,
Head and
Neck Surgery
Outcome definition
Outcomes
Combination vaccine containing
whole-cell diphtheria–tetanus–
pertussis (DTP) and Haemophilus
influenzae type b at 2, 4, and 6
months of age; inactivated
poliovirus vaccine at 7 and 12
months of age; measles–mumps–
rubella vaccine at 18 months
Acute otitis media was defined by the
presence of tympanic membrane that
was visibly abnormal in terms of color,
position, or mobility, suggesting
middle-ear effusion, plus at least one
of the following symptoms or signs of
acute infection: fever, earache,
irritability, diarrhea, vomiting, acute
otorrhea not caused by otitis externa,
and other symptoms of respiratory
Infection
Recurrent acute otitis media was
defined as ≥3 episodes within 6
months or ≥4 episodes within 1 year.
• Clinical AOM
(any, vs)
• Recurrent
AOM
• IPD (vs)
• Mortality
Inclusion criteria: Individuals who had survived
an IPD event were invited to return to the study
clinic one week post-discharge; ≥15 years, able
to give informed consent, residing within
Blantyre district and willing to have an HIV test
Not reported
• Radiologic
pneumonia
• IPD (ps, vs)
• Mortality
Inclusion criteria: at least one AOM episode
confirmed by an otorhinolaryngologist before
the age of 6 months;
Exclusion criteria: allergy to the vaccine,
anatomical abnormality, chromosomal
abnormality, immune deficiency, prematurity,
Not reported
Pneumonia. Pneumonia was defined
as a respiratory illness of 28 days or
less duration with new pulmonary
parenchymal shadowing on chest xray;
IPD was defined by the isolation of
Streptococcus pneumoniae from a
normally sterile site, in the context of
a consistent clinical presentation
Recurrent AOM. Defined as at least
three episodes during a 6-month
period, or four in a year
• Recurrent
clinical AOM
3
Study ID
Hammit
2014
Ho
2013
Jackson
2013a
Setting
Outcome definition
Outcomes
at Lund
University
Hospital, in
the
southernmos
t part of
Sweden
2 health
dispensaries
in a rural
area of
Malindi
District on
the Kenyan
coast
Hospital das
Clínicas da
Faculdade de
Medicina da
Universidade
de São
Paulo, the
largest public
hospital in
South
America.
25 medical
centers
prior administration of gammaglobulin or
pneumococcal vaccine and a history of
idiopathic thrombocytopenic purpura
Inclusion criteria: no serious medical condition
(e.g., severe malnutrition, HIV infection,
malignancy); not received pneumococcal
conjugate vaccine or hepatitis A vaccine from
birth, or any dose of vaccine against diphtheria,
tetanus, or pertussis after the first birthday
Diphtheria–tetanus–acellular
pertussis vaccine
Not specified
• Mortality
Inclusion criteria: aged 18–60 years, with HIV
infection, CD4-T cell count ≥200 cells/mm3 in
two different occasions in the past 6 months;
Exclusion criteria: any acute febrile illness at the
moment of vaccination, active AIDS-defining
clinical condition, previous immunization with
any of the pneumococcal vaccines, any systemic
malignancy neoplasm, use of immunoglobulin
within the last 3 months, current pregnancy and
antecedent of allergy to any of the
pneumococcal vaccine components
Inclusion criteria: pre-existing underlying
chronic conditions; stable disease, defined as
not requiring significant change in therapy or
hospitalization for worsening disease 12 weeks
prior to vaccination;
Exclusion criteria: serious chronic disorders
including metastatic malignancy, severe chronic
None
Not specified
• Mortality
Not reported
Not specified
• Mortality
4
Study ID
Jackson
2013b
Klugma
n 2003
Setting
obstructive pulmonary disease requiring
supplemental oxygen, endstage renal disease
with or without dialysis, clinically unstable
cardiac disease, impaired immune function, or
previous PPV23 dose or any prior PCV
46 centers in Inclusion criteria: pre-existing underlying
USA, 7
chronic conditions; stable disease, defined as
centers in
not requiring significant change in therapy or
Sweden
hospitalization for worsening disease 12 weeks
prior to vaccination;
Exclusion criteria: serious chronic disorders
including metastatic malignancy, severe chronic
obstructive pulmonary disease requiring
supplemental oxygen, endstage renal disease
with or without dialysis, clinically unstable
cardiac disease, impaired immune function, or
≥1 previous PPV23 dose or any prior PCV or
receipt of a diphteria toxin-containing vaccine in
the previous 6 months; current antibiotic
therapy
21
Inclusion criteria: age 28 to 84 days;
vaccination
unvaccinated or had received only bacille
centers in
Calmette–Guérin and oral poliovirus vaccine at
Soweto;
birth.;
hospitalizatio Exclusion criteria: progressive underlying
n occurred in neurologic disorder, a history of seizures or
the Chris
infantile spasms, or a low likelihood of receiving
Hani
3 doses of vaccine because they were apt to
Baragwanath move from Soweto
Hospital, a
secondary
and tertiary
hospital that
Outcome definition
Outcomes
Not reported
Not specified
• Mortality
Haemophilus influenzae type b
conjugate vaccine, diphtheria,
tetanus, whole-cell pertussis,
hepatitis B vaccine, oral live
trivalent poliovirus types 1, 2, and
3
IPD. Pneumococci were isolated from
blood samples with the use of an
automated blood-culture system;
Pneumonia. Viral pneumonia was
diagnosed on the basis of either
clinical or radiologic evidence of
pneumonia plus a positive
immunofluorescence assay for a
respiratory virus from a
nasopharyngeal aspirate
• Viral clinical
Pneumonia
• IPD (ps, vs)
• Mortality
5
Study ID
Setting
Lucero
2009
serves more
than 90
percent of
the children
in Soweto
48
government
primary
health care
centers in 6
municipalitie
s
Macinty
re 2014
1 tertiary
referral
hospital in
Sydney
Nachma 18 medical
n 2003
centers
throughout
the USA
Outcome definition
Outcomes
Inclusion criteria: the family was expected to
remain in the study area for the following 2
years or till the end of December 2004; infant
was healthy;
Exclusion criteria: receipt of a first dose of
diphtheria-tetanus-whole cell pertussis vaccine;
a rectal temperature 38.5°C; neurologic disease;
history of hospitalization for and/or treatment
for immune suppression; or enrolment in
clinical trial
Diphtheria-tetanus-whole cell
pertussis vaccine mixed with
Haemophilus influenzae type b
conjugate vaccine, oral polio
vaccine, and Hepatitis B, Measles
vaccine, Bacillus Calmette-Guerin
vaccine
• Clinical
Pneumonia
• IPD (ps, vs)
• Mortality
Inclusion criteria: hospitalized adults aged >60
years who had never received pneumococcal
vaccine; stable.
Not reported
Pneumonia. Community-acquired
pneumonia was defined as pneumonia
with onset either in the community or
in hospital but less than 72 hours after
admission into hospital; Clinical
pneumonia, which was classified by
WHO severity grade18 was present if
a child had a history of cough and/or
difficult breathing of less than 2 weeks
duration, and presented with (a)
increased respiratory rate; (b) lower
chest wall indrawing (severe
pneumonia); or (c) cyanosis and/or
inability to feed or drink (very severe
pneumonia);
culture proven invasive disease with a
vaccine type-specific pneumococcus,
IPD was defined either as bacteraemia
or culture proven meningitis
Not specified
Inclusion criteria: between 56 and 180 days of
age; presumed to have HIV infection; birth
weight of ≥1800g;
Exclusion criteria: Recipients of blood products
within 56 days before study vaccination or
Not reported
Not specified
• Mortality
• Mortality
6
Study ID
Setting
O'Brien
2003
Navajo and
White
Mountain
Apache
reservations
Palmu
2013
2 RCTs
analyzed
together;
139 small
health care
centers
covering 77%
of the
national
vaccination with pneumococcal vaccine of any
type; measles vaccine within 1 month; other
routine vaccinations within 1 week before study
vaccination; congenital immunoglobulin
deficiency; SS or SC hemoglobinopathy,
asplenia, hypogammaglobulinemia, or major
congenital anomalies; Subjects with acute
moderate to severe intercurrent illness or fever
within 72 hours before randomization or with
any of the following abnormal laboratory
findings within 28 days before randomization
Inclusion criteria: all children <2 years of age;
Exclusion criteria: Children with congenital
anomalies of nasopharynx; hypersensitivity
vaccine components; contraindications
Specified on the manufactures’ package inserts
for any routine non-study vaccines that the
child would receive; any medical condition
which, in the opinion of the investigator, might
interfere with the assessment of the study
objectives; a moderate or severe illness with or
without fever until resolved
Inclusion criteria: subjects had not received and
were not anticipated to receive any of the study
vaccines; no study-vaccine-specific or general
contraindications to immunizations;
Exclusion criteria: Northern Lapland and small
health care centers
Outcome definition
Outcomes
Diphtheria-pertussistetanus/Haemophilus influenzae
type b vaccine, hepatitis B,
measles, mumps and rubella
Vaccine, Hib
Blood culture for all infants ≤2 years in
whom sepsis, meningitis, or a
pneumococcal invasive disease
episode was suspected, or who were
without focal findings on examination,
and had a temperature >39.4°C; if a
focal infection such as meningitis,
septic arthritis, or empyema was
suspected, physicians were
encouraged to obtain cultures of the
appropriate, normally sterile body
fluid such as cerebrospinal fluid, joint
fluid, and pleural fluid
Culture-confirmed IPD. Defined as any
disease where S. pneumoniae was
isolated from normally sterile body
fluids by culture.
• IPD (ps, vs)
• Mortality
Routine vaccination (BCG, Rota,
DTaP/IPV/Hib, MMR,
influenza,Pandemic Influenza
AH1N1 were offered)
• IPD (ps, vs)
• Mortality
7
Study ID
Setting
birth cohort
Pomat
Goroka
2013
General
Hospital
which is the
only tertiary
hospital in
the province,
located in
Goroka
Prymula 27 pediatric
2006
centers in
the Czech
Republic and
23 in
Slovakia
Tregnag
hi 2014
5 sites: 3 in
Argentina
(Mendoza,
San Juan,
and Santiago
del Estero), 1
in Colombia
(Cali), 1 in
Outcome definition
Outcomes
Inclusion criteria: intention to remain in the
study area for ≥ 2 years, birth weight >2000
grams, no acute neonatal infection, no severe
congenital abnormality and born in Goroka
General Hospital or brought to it within 24
hours of birth;
Exclusion criteria: Children of mothers known to
be HIV-positive
Not reported
Not specified
• Mortality
Inclusion criteria: age between 6 weeks and 5
years; no acute illness;
Exclusion criteria: use of any investigational or
non-registered drug or vaccine other than the
study vaccines within 30 days preceding the
first dose of study vaccine, or planned use
during the study period; previous vaccination
against S. pneumoniae; rectal temperature 38°C
or higher, or temperature by other routes of
37.5°C or higher; history of allergic disease or
reactions likely to be exacerbated by any
component of the study vaccines; other
conditions that in the opinion of the
investigator might have potentially interfered
with the interpretation of study outcomes
Inclusion criteria: age 6-16 weeks; free of any
known or suspected health problems; likeliness
that parents/guardians comply with protocol
requirements;
Exclusion criteria: Use or planned use of any
investigational or unregistered drug or vaccine
other than study vaccines; high risk for
pneumococcal disease with need to initiate
Concomitant hexavalent
diphtheria-tetanus-3-component
acellular pertussis-hepatitis Binactivated poliovirus types 1, 2,
and 3-H influenzae type b (DTPaHBV-IPV/Hib) vaccine
AOM. visual appearance of the
tympanic membrane (i.e. redness,
bulging, loss of light reflex) or the
presence of middle-ear effusion (as
shown by simple or pneumatic
otoscopy or by microscopy), plus
presence of at least two of the
following signs or symptoms: ear pain,
ear discharge, hearing loss, fever,
lethargy, irritability, anorexia,
vomiting, or diarrhea
• Clinical AOM
(vs)
• Mortality
Diphtheria–tetanus–acellular
pertussis–hepatitis B–inactivated
poliovirus–Haemophilus
influenzae type b vaccine
Invasive disease was defined as any
disease where S. pneumoniae or H.
influenzae was identified in normally
sterile body fluids;
A child with an acute respiratory tract
infection, referred by the treating
pediatrician for a chest X-ray as part of
the clinical assessment, was
• Clinical AOM
(any, ps, vs;
Panama only)
• Pneumonia
• IPD (ps, vs)
• Mortality
8
Study ID
Setting
Panama
(Panama
City)
PCV7; Previous vaccination against diphtheria,
tetanus, pertussis, H. influenzae type b,
Hepatitis A, and/or S. pneumoniae; History of
allergic disease or reactions likely to be
exacerbated by any component of the vaccines;
History of any neurologic disorders or seizures;
Acute disease at the time of enrollment; birth
weight <2,500g is not permitted for Colombia
Outcome definition
considered for suspected Pneumonia
study end points. Children with only
symptoms of wheezing diseases were
not considered for suspected
Pneumonia end points;
A clinical AOM diagnosis required
either altered visual appearance of the
tympanic membrane or the presence
of middle-ear effusion. At least two of
the following clinical symptoms, which
started within the previous 5 days,
were also required: ear pain, ear
discharge, hearing loss, fever,
lethargy, irritability, anorexia,
vomiting, or diarrhea
Veenho 1 general
Inclusion criteria: ≥2 AOM episodes in the year
Not reported
AOM was defined as the presence of
ven
hospital and before study entry and age of 1-7 years at the
an abnormal tympanic membrane on
2003
1 tertiary
time of the first study or control vaccination;
otoscopy, or otorrhoea and at least
care hospital Exclusion criteria: primary or secondary
one of these signs or symptoms of
(Haarlem
immunodeficiency, cystic fibrosis, immotile cilia
acute infection: acute earache, newand Utrecht) syndrome, craniofacial malformation, abnormal
onset otorrhoea, irritability, or fever
chromosomal findings, and severe adverse
greater than 38.5°C rectally or 38.0°C
events during previous vaccinations
axillary
AOM – Acute otitis media; IPD – Invasive pneumococcal disease; ps – Pneumococcal serotypes; vs – vaccine specific (Serotypes included in the vaccine);
Outcomes
• Clinical AOM
(any, ps, vs)
9
Hannah Ewald1, MPH; Matthias Briel1,2, MD, MSc; Danielle Vuichard2, MD; Veronika Kreutle3, MD;
Andriy Zhydkov4, MD; Viktoria Gloy1,5, PhD
1
2
3
Department of Endokrinology, Diabetology & Metabolism, University and Cantonal Hospital
Aarau, Switzerland
4
5
Webappendix 4: Funnel Plot for all-cause mortality
All-cause mortality
2
Standard error of1log OR
1.5
.5
0
Funnel plot with pseudo 95% confidence limits
-4
-2
0
Log odds ratio
2
4
Clinical effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines – Systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials
Hannah Ewald1, MPH; Matthias Briel1,2, MD, MSc; Danielle Vuichard2, MD; Veronika Kreutle3, MD; Andriy Zhydkov4, MD; Viktoria Gloy1,5, PhD
1
Basel Institute for Clinical Epidemiology and Biostatistics, Department of Clinical Research, University Hospital Basel, Switzerland,
3
Department of Endokrinology, Diabetology & Metabolism, University and Cantonal Hospital Aarau, Switzerland
4
5
2
Webappendix 5: Secondary outcomes
Vaccine-specific invasive pneumococcal disease (IPD)
Vaccine-specific acute otitis media (AOM)
Pneumococcal acute otitis media (AOM)
Recurrent acute otitis media (AOM)

Klinische Wirksamkeit von Pneumokokken

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