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Biología Físico-Química | Chemical & Physical Biology
Carlos Fernández Tornero
Guillermo Giménez Gallego
Científico Titular
[email protected]
Profesor de Investigación
[email protected]
PhD, 1977
Premio Extraordinario de Licenciatura
Premio Extraordinario de Doctorado
Universidad Autónoma de Madrid
Licenciado en Bioquímica, 1997
Universidad de Granada
Premio Nacional de Licenciatura
PhD, 2002
Universidad Autónoma de Madrid
Premio Extraordinario de Doctorado
Premio Juan Abelló Pascual I de la RAD
Premio Josep Tormo
Becario Residencia de Estudiantes, 1998-2000
Académico de Número
Real Academia Nacional de Farmacia
Director Departamento de Biología
Universidad Autónoma de Madrid
Investigador de Plantilla
Merck Institute for Therapeutic Research (USA)
Postdoctoral, 2002-2007
EMBL-Grenoble (Francia)
EMBO Fellow (2002-2004)
Director, 1993-1997 y 2002-2004
CIB, CSIC
Staff Scientist, 2007-2009
EMBL-Heidelberg (Alemania)
Más de 160 artículos publicados en revistas
científicas de amplia difusión internacional.
Científico Titular, 2009
CIB, CSIC
Otros miembros | Other lab members:
Rocío González Corrochano
Jaime Alegrio Louro
Nuria Castillo Tutor
Marta Sanz Murillo
Eva Torreira Ontiveros
Margarita Carrascosa Cebrián
http://www.cib.csic.es/es/grupo.php?idgrupo=72
Estructura de Ensamblados
Macromoleculares
Nuestro objetivo es comprender la relación entre la estructura de las macromoléculas y las enfermedades. Para
ello empleamos la cristalografía de rayos X y la microscopía electrónica, combinadas con otras técnicas biofísicas
y bioquímicas. El Dr. Fernández-Tornero estudia complejos multi-proteicos involucrados en la transcripción
eucariótica, mientras que el Prof. Giménez-Gallego se centra en las aplicaciones farmacológicas.
L
os procesos celulares son realizados por macromoléculas, principalmente proteínas y ácidos nucleicos, que actúan de forma
aislada o, más comúnmente, asociados en complejos. En nuestro
grupo combinamos la cristalografía de rayos X y la microscopía electrónica para estudiar la estructura tridimensional de las macromoléculas y sus
complejos. Estos estudios ayudan a entender cómo las macromoléculas
catalizan importantes procesos celulares y abren la puerta al desarrollo
de fármacos contra diversas enfermedades.
Transcripción eucariótica. Las células eucariotas contienen tres ARN
polimerasas (Pol) para transcribir su contenido genético. El Dr. Fernández
Tornero fue pionero en la reconstrucción mediante microscopía electrónica de la Pol III, el complejo de 17 subunidades que produce el ARN
de transferencia. Ahora, como investigador independiente, ha liderado la
determinación de la estructura cristalográfica de la Pol I, el complejo de
14 subunidades que sintetiza el ARN ribosómico. Esta estructura atómica
explica propiedades fundamentales de la Pol I, tales como la incorporación de módulos funcionales que deben ser reclutados en otras Pol, a
la vez que sugiere un nuevo mecanismo para la activación de la enzima.
Aplicaciones clínicas contra enfermedades angiodependientes. El Prof.
Giménez-Gallego ha continuado con los estudios destinados a desarrollar
aplicaciones clínicas para el 2,5-dihidroxifenilsulfonato (DHPS), un potente
inhibidor del FGF identificado en nuestro grupo. Ahora ha demostrado
que la inhibición del FGF tiene importantes efectos anti-inflamatorios que
pueden ser potenciados por la modificación química de dicho compuesto. Los compuestos modificados previenen los signos inflamatorios en la
dermatitis de contacto y la progresión de glioma en modelos animales.
Acaban de aprobarse unos ensayos clínicos sobre la eficacia del DHPS en
el tratamiento de la degeneración macular húmeda y seca, patrocinados
por “Laboratorios Dr. Esteve S. A.”.(Bizcaia, España).
Figura 1 | Figure 1
Estructura cristalina de la ARN polimerasa I a 3 Å de resolución. La Pol I (azul) es un
complejo multi-proteico con una masa total de 600 kDa, encargado de sintetizar el
ARN ribosómico (rojo) usando como molde los genes de ADN ribosómico (gris). Los
distintos tonos de azul representan los dos módulos que deben cerrarse durante la
activación de la enzima.
Crystal structure of RNA polymerase I at 3 Å resolution. Pol I (blue) is a multi-protein complex
with a total mass of 600 kDa, responsible for synthesizing ribosomal RNA (red) using
ribosomal DNA genes (gray) as template. Different shades of blue represent the two modules
that close during enzyme activation.
Financiación | Funding
• BFU2013-48374 (MINECO)
• BFU2010-16336 (MINECO)
• CSD2009-00088 (MINECO)
• Colaboración con empresa (PharmaMar)
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Efecto del tratamiento tópico con 2,5-diacetoxifenilsulfonato sobre la dermatitis inducida en oreja de rata. Aspecto macroscópico de la dermatitis en una
rata control (A) frente a una rata tratada con el compuesto (B), lo que manifiestamente reduce el eritema causado por la dermatitis.
Effect of topical treatment with 2,5-diacetoxyphenyl sulfonate on induced dermatitis in the rat ear. Macroscopic appearance of dermatitis on a control rat (A) versus a
rat treated with the compound (B), which evidently reduces the erythema caused by dermatitis.
Structure of Macromolecular Assemblies
Our research group aims to unveil the structural basis of human diseases, covering from basic research on
protein function to drug development. For this we use X-ray crystallography and electron microscopy, combined
with other biophysical and biochemical techniques. Dr. Fernández-Tornero studies protein complexes involved in
eukaryotic transcription, while Prof. Giménez-Gallego focuses on pharmacological applications.
T
ellular processes are carried out by macromolecules, mainly
proteins and nucleic acids, that act in isolation or, more commonly,
associated in macromolecular complexes. In our group, we
combine X-ray crystallography and electron microscopy to study the
three-dimensional structure of macromolecules and their complexes.
The structural characterization is complemented with other biochemical
and biophysical techniques. These studies help to understand how
macromolecules perform critical cellular processes, and open avenues
for the development of drugs against various diseases.
Eukaryotic transcription. Eukaryotic cells have three RNA polymerases
(Pol) to transcribe their genetic content. Carlos Fernández Tornero pioneered the structural characterization of Pol III, a 17-subunit complex
involved in transfer RNA production, using electron microscopy. As
an independent researcher, he has now leaded the crystal structure
determination of Pol I, a 14-subunit complex involved in ribosomal RNA
synthesis. This atomic structure explains fundamental Pol I properties,
such as the incorporation of functional modules that must be recruited
in other Pols, and suggests a novel mechanism for enzyme activation.
Clinical applications against angiogenic diseases. Prof. Giménez-Gallego
continued the studies aimed to develop clinical applications for 2,5-dihydroxyphenyl sulfonate (DHPS), a powerful inhibitor of FGF reported by
our group. We now showed that FGF inhibition has important anti-inflammatory effects that can be potentiated by modifying chemically this compound, in a way that it acquires the ability of inhibiting COX-mediated
prostaglandin synthesis. Modified compounds prevent the inflammatory
signs in contact dermatitis and progression of glioma in animal models.
Clinical assays on the efficacy of DHPS in the treatment of wet and dry
macular degeneration, sponsored by “Laboratorios Esteve S. A.”, have
been just approved and are scheduled to begin shortly.
Publicaciones Seleccionadas
Selected Publications
• Fernández-Tornero C.*, Moreno-Morcillo M., Rashid U.J., Taylor N.M., Ruiz F.M.,
Gruene T., Legrand P., Steuerwald U., Müller C.W.* (2013) Crystal structure of the
14-subunit RNA polymerase I. Nature 502(7473):644-649 (*Corresponding authors).
• Taylor N.M., Glatt S., Hennrich M.L., von Scheven G., Grötsch H., Fernández-Tornero
C., Rybin V., Gavin A.C., Kolb P., Müller C.W. (2013) Structural and functional
characterization of a phosphatase domain within yeast general transcription factor
IIIC. J. Biol. Chem. 288(21):15110-15120.
Biología Físico-Química | Chemical & Physical Biology
Figura 2 | Figure 2
• Moreno-Morcillo M., Taylor N.M.I., Gruene T., Legrand P., Rashid U.J., Ruiz F.M.,
Steuerwald U., Müller C.W., Fernández-Tornero C. (2014) Solving the RNA
polymerase I structural puzzle. Acta Cryst. D70(10):2570-2582.
• Torreira E., Seabra A.R., Marriott H., Zhou M., Llorca Ó., Robinson C.V., Carvalho H.G.,
Fernández-Tornero C.*, Pereira P.J.* (2014) The structures of cytosolic and plastidlocated glutamine synthetases from Medicago truncatula reveal a common and
dynamic architecture. Acta Cryst. D70(4):981-993 (*Corresponding authors).
• Basu R.S., Warner B.A., Molodtsov V., Pupov D., Esyunina D., Fernández-Tornero C.,
Kulbachinskiy A., Murakami K.S. (2014) Structural basis of transcription initiation by
bacterial RNA polymerase holoenzyme. J. Biol. Chem. 289(35):24549-24559.
• Nieto L., Canales A., Fernández I.S., Santillana E., González-Corrochano R.,
Redondo-Horcajo M., Cañada F.J., Nieto P., Martín-Lomas M., Giménez-Gallego G.,
Jiménez-Barbero J. (2013) Heparin modulates the mitogenic activity of fibroblast
growth factor by inducing dimerization of its receptor. A 3D view by using NMR.
Chembiochem. 14(14):1732-44.
• Cuevas P., Outeiriño L., Azanza C., Giménez-Gallego G. (2013) Durable recovery
of the macular architecture and functionality of a diagnosed age-related macular
degeneration 1 year after a single intravitreal injection of dobesilate. BMJ Case
Rep. DOI:10.1136/bcr-2013-010203.
• Cuevas P., Outeiriño L.A., Azanza C., Angulo J., Giménez-Gallego G. (2013)
Dobesilate for dry age-related macular degeneration. J. Biom. Sci. Eng. 6:8-14.
• Cuevas P., Outeiriño L., Azanza C., Angulo J., Giménez-Gallego G. (2014) Intravitreal
dobesilate treatment of dry age-related macular degeneration: 12 months results. J.
Ocul. Dis. Ther. 2:45-50.
• Angulo J., Cuevas P., Cuevas B., El Youssef M., Fernández A., Martínez-Salamanca
E., González-Corrochano R., Giménez-Gallego G. (2015) Diacetyloxyl derivatization
of the fibroblast growth factor inhibitor dobesilate enhances its anti-inflammatory,
anti-angiogenic and anti-tumoral activities. J. Transl. Med. DOI 10.1186/s12967015-0413-4.
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