Aspectos fisiológicos e fisiopatológicos do sistema renina

Transcription

ISSN-1809-4260
• Aspectos fisiológicos e fisiopatológicos
do sistema renina-angiotensina: ênfase
na função vascular
• Caso clínico:
Insuficiência renal e
bloqueio do sistema
renina-angiotensina-aldosterona
• Tratamento da hipertensão arterial
no paciente idoso e muito idoso:
hora de agir
• Condições dos esfigmomanômetros
usados por um serviço de
atendimento móvel de urgência da
cidade de São Paulo
• Alisquireno: um inibidor mais
eficaz do SRA ou apenas mais
uma alternativa terapêutica?
• Tratamento não-farmacológico da
hipertensão: importância da dieta
• Efeitos cardioprotetores de
telmisartana na hipertensão
não-complicada e complicada
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■
VOLUME 12
o
N 2
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REVISTA DA
SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO
2009
http://www.sbh.org.br
00 - Capa 02-2009.pm6
1
16/06/09, 09:06
EDITORIAL
EDITORIAL
Renomados palestrantes convidados
do Brasil e também do Exterior
COMISSÃO ORGANIZADORA
PRESIDENTE: ROBSON A.S. SANTOS
VICE-PRESIDENTE: JOSÉ MÁRCIO RIBEIRO
• ANDERSON FERREIRA
• ANDREA HAIBARA
• ANTÔNIO FELIPE SANJULIANE
• ARTUR BELTRAME RIBEIRO
• AYRTON PIRES BRANDÃO
• BRIDGET BROSNIHAN
• FERNANDO NOBRE
• CARLOS ALBERTO MACHADO
• CARLOS M. FERRARIO
• CRISTINA SALGADO
• EDUARDO PIMENTA
• FRIDA PLAVNIK
• GABRIEL NAVAR
• HILTON CHAVES
• JAN DANSER
• JOHN HALL
• LISETE MICHELINE
• LUIS JUNCOS
• MARCO ANTÔNIO PELIKY FONTES
• MARIA CLÁUDIA IRIGOEN
• MARIANA MORRIS
• MICHAEL BADER
• OSCAR CARRETERO
• RHIAN TOUYZ
• SUHAYLA MUKADDAM-DAHER
COMISSÃO ORGANIZADORA LOCAL
• ANA CRISTINA SIMÕES E SILVA
• JANAÍNA FÉLIX BRAGA
• JOSÉ MÁRCIO RIBEIRO
• LUIZ ANTONIO P. RODRIGUES REZENDE
• MÁRCIO KALIL
• MARCUS BOLÍVAR MALACHIAS
• MARIA JOSÉ CAMPAGNOLE-SANTOS
• MICHAELA SCHWARZ
• RENATA LÚCIA VIEIRA PIMENTEL
• RICARDO S. RAMOS
• RICARDO SIMÕES
• ROBSON A.S. SANTOS
• ROGÉRIO BAUMGRATZ
• SÔNIA WAN DER MAAS RODRIGUES
Como vem sendo amplamente divulgado, a capital mineira vai abrigar, no
período de 5 a 8 de agosto de 2009, os eventos de duas das principais instituições
internacionais ligadas ao estudo da doença hipertensiva: Sociedade Brasileira de
Hipertensão e Inter-American Society of Hypertension.
Trata-se, portanto, de um acontecimento imperdível para especialistas e clínicos
dedicados à hipertensão arterial e interessados em reciclar seus conhecimentos sobre
o tema. Presidida pelo Dr. Robson A. S. Santos e o Dr. José Márcio Ribeiro (VicePresidente), a Comissão Organizadora (veja quadro ao lado), em colaboração com a
Diretoria da SBH e da própria IASH, desenvolveu esforços multidisciplinares e
multinacionais para compor uma programação científica digna do porte maior
dessas duas realizações de prestígio mundial – veja Agenda/2009, pág. 79.
Para abordar os assuntos programados, foram selecionados autores de
diversas partes do mundo sabidamente reconhecidos como expressões efetivas em
suas áreas de atuação. A pesquisadora norte-americana, Dra. Suzanne Oparil,
nome que dispensa legenda por seus trabalhos de máxima importância no âmbito
das afecções cardiovasculares, irá focalizar um capítulo que sempre se renova
com o advento de novos conhecimentos sobre o sistema vascular: “Controvérsias
vigentes em Hipertensão – Como estudos clínicos recentes podem alterar a
maneira como abordamos essa entidade”.
Hipertensão & Obesidade, uma combinação sempre danosa e preocupante
para médicos e pacientes, será focalizada em conferência magna, presidida pelo
Dr. John Hall, também dos Estados Unidos. É bom lembrar que o Dr. Hall é
editor-chefe da universalmente consagrada revista Hypertension.
O conhecido Dr. Carlos M. Ferrario, por sua vez, vai esclarecer o que há de
mais atual sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e os avanços
terapêuticos de maior relevância nesse campo.
Os demais palestrantes, do Brasil e de outros países, são igualmente de
grande lustro como pesquisadores e/ou estudiosos desse desafio que ainda resiste
ao advento de novidades que se acumulam e se complementam a cada ano: a
Hipertensão Arterial.
Por tudo isso, não deixe de reservar em sua agenda espaço para participar
dessas realizações que certamente vão enriquecer seus horizontes no manejo de
hipertensos e da própria hipertensão.
Até BH!
Em agosto/2009
Dra. Maria Helena Catelli de Carvalho
Editora
Hipertensão 2009; 12(2): 41
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ÍNDICE
ÍNDICE
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Aspectos fisiológicos e fisiopatológicos do sistema
renina-angiotensina: ênfase na função vascular ......................................... 44
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Caso clínico:
Insuficiência renal e bloqueio do sistema
renina-angiotensina-aldosterona ................................................................ 51
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Tratamento da hipertensão arterial no paciente idoso e
muito idoso: hora de agir ........................................................................... 54
Condições dos esfigmomanômetros usados por um serviço de
atendimento móvel de urgência da cidade de São Paulo ............................ 57
Alisquireno: um inibidor mais eficaz do SRA ou apenas mais
uma alternativa terapêutica? ...................................................................... 65
Tratamento não-farmacológico da hipertensão:
importância da dieta .................................................................................. 71
HIPERTENSÃO
Revista da Sociedade
Brasileira de Hipertensão
EDITORA
Efeitos cardioprotetores de telmisartana na hipertensão
não-complicada e complicada ................................................................... 75
DRA. MARIA HELENA C. DE CARVALHO (SP)
CO-EDITOR
DR. DANTE MARCELO A. GIORGI (SP)
Agenda ...................................................................................................... 79
CONSELHO EDITORIAL
DR. EDUARDO MOACYR KRIEGER (SP)
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a opinião da Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
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SBH
Sociedade
Brasileira de
Hipertensão
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Aspectos fisiológicos e
fisiopatológicos do sistema
renina-angiotensina:
ênfase na função vascular
Physiological and physiopathological aspects of renin-angiotensin system:
focus on the vascular function
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MÓDULO TEMÁTICO
Resumo
Autores:
Walkyria Oliveira Sampaio
Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de
Ciências Biológicas, Universidade Federal de
Minas Gerais, Centro Universitário de Belo Horizonte,
UNI-BH – MG
Sérgio Veloso Pinheiro
Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina,
Universidade Federal de Minas Gerais
Robson Augusto Souza dos Santos*
Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de
Ciências Biológicas, Universidade Federal de
Minas Gerais
Palavras-chave: sistema renina-angiotensina, função
vascular.
Key words: renin-angiotensin system, vascular functions.
*Endereço para correspondência:
Departamento de Fisiologia e Biofísica,
Instituto de Ciências Biológicas – UFMG
31270-901 – Belo Horizonte – MG
Tel.: (31) 3499-2956 – Fax: (31) 3499-2924
Financiado por MCT, CNPq, FAPEMIG,
CAPES (INCT – Nano-Biofar).
Recebido em 12/05/2009. Aceito em 04/06/2009.
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Os recentes avanços no conhecimento do sistema renina-angiotensina (SRA) permitiram a visualização de eixos
contrarregulatórios dentro do sistema, representados principalmente pelo eixo Ang II - receptor AT1 e o eixo Ang-(1-7)Mas, permitindo que a atividade dos peptídeos seja modulada intrinsecamente. Nesse contexto, as ações da Ang II, via
receptor AT1, relacionadas a vasoconstrição, estresse oxidativo, inflamação, proliferação e fibrose são equilibradas pelas
ações da Ang-(1-7), mediadas pelo receptor Mas, que levam à
vasodilatação, inibem o estresse oxidativo, a proliferação e a
fibrose tecidual. Em algumas situações o receptor AT2 também contrarregula as ações mediadas pelos receptores AT1. O
balanço obtido entre os eixos é que parece conduzir as ações
do sistema para condições fisiológicas ou para o desenvolvimento de patologias. Essa revisão aborda os novos aspectos
do SRA e as repercussões do desequilíbrio dessa modulação
na função vascular.
Abstract
Recent advances on the knowledge of the reninangiotensin system highlight the existence of modulatory axes
within the system, principally represented by the Ang II-AT1
receptor axis and the Ang-(1-7)-Mas axis. This functional
organization permits that the peptides activity can be
intrinsically regulated. The Ang II actions, through AT1
receptor, associated to vasoconstriction, oxidative stress,
inflammation, proliferation and fibrosis are balanced by the Ang(1-7) actions, via receptor Mas, which lead to vasodilation,
reduce the oxidative stress and proliferation and inhibit the
tissue fibrosis. In some circumstances the AT2 receptor also
opposes the effects mediated by AT1 receptors. The balance
obtained from these axes seems to guide the system actions to
physiological or pathological conditions. Here, we reviewed
the new aspects of the RAS and the repercussions of the RASaxes imbalance on the vascular function.
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03 - MT Aspectos fisio e patologicos do SRA.pm6
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Aspectos gerais do sistema
FIGURA 1
Nos últimos anos, vários estudos, feitos para
melhor compreender as interações que ocorrem
entre os peptídeos do sistema renina-angiotensina
(SRA), seus receptores e vias de sinalização, levaram ao entendimento dessa intricada rede peptidérgica como um sistema com características contrarregulatórias em que as angiotensinas formadas
exercem influência modulatória entre si. Esse novo
paradigma de contrarregulação intrínseca envolve
desde vias enzimáticas formadoras dos peptídeos
aos mecanismos intracelulares mediados pelos receptores angiotensinérgicos e permite que as ações
da Ang II via receptor AT1 sejam moduladas pela atuCascata de formação de peptídeos angiotensinérgicos e suas principais ações
ação da Ang-(1-7) via receptor Mas e em algumas
ECA: enzima conversora de angiotensina; ECA2: enzima conversora de angiotensina tipo 2;
situações via receptor AT 21,2. Nesse contexto, dois
PEP: prolil-endopeptidase; NEP: neutral-endopeptidase; PCP: proli-carboxipeptidase;
AP-N: aminopeptidase N; AP-A: aminopeptidase A; AT1: receptor de angiotensina II tipo 1;
eixos principais de antagonismo endógeno podem
AT2: receptor de angiotensina II tipo 2; AT4: receptor de angiotensina IV, RPR: receptor de
ser delineados no sistema. O primeiro é represenrenina/prorenina.
tado pelas ações da Ang II e Ang III, via receptor
AT1, que levam, na vasculatura, a vasoconstrição,
dos mediadores do sistema ainda não foi totalmente estabeleproliferação, inflamação, estresse oxidativo, trombogênese e
cida. A biotransformação de angiotensina I e angiotensina II
fibrose, e o outro, pelas ações da Ang-(1-7) que, na sua maioem outras angiotensinas depende de vias enzimáticas diverria, levam a vasodilatação, potenciam o efeito vasodilatador
sas, entre elas a endopeptidase neutra, a prolil-endopeptidase,
da bradicinina, inibem a proliferação e a trombogênese, atea prolil-carboxipeptidase e a ECA2 . O gene que codifica a
nuam o efeito vasoconstritor da Ang II e inibem a ECA1,3,4.
ECA2 possui 18 éxons e as várias similaridades entre sua seA complexidade e a multifuncionalidade da cascata de
quência genômica e a sequência da ECA indicam uma relação
peptídeos do SRA, tido a princípio como um sistema primarievolucionária entre esse dois genes (Turner & Hooper, 2002).
amente endócrino, ficaram claras com a comprovação da exisEntretanto, a especificidade da ECA2 é distinta da ECA. A
tência de SRA(s) locais em vários órgãos, onde exercem funECA2 hidrolisa a Ang I, a Ang II e o metabólito da bradicinições parácrinas/autócrinas importantes. Os primeiros estudos
na [des-Arg9] BK, mas não hidrolisa a bradicinina. Esta inesidentificaram a presença do SRA cerebral e posteriormente
perada diferença na especificidade da ECA2 parece estar reverificou-se expressão significativa em outros tecidos envollacionada à sua função como carboxipeptidase com preferênvidos, em particular, na regulação cardiovascular, ou seja, cocia por um resíduo hidrofóbico C-terminal, ou seja, uma ação
ração, vasculatura e rins5,6. Hoje, sabe-se que a expressão de
como carboxipeptidase A (CP-A), o que justifica a ausência
componentes do SRA em adrenais, pâncreas, adipócitos e órde hidrólise da bradicinina, a qual tem um resíduo básico (Arg)
gãos reprodutores, é igualmente importante do ponto de vista
na porção C-terminal . Estruturalmente, entretanto, a ECA2 é
funcional6,7,8. Entretanto, a possibilidade de captação de comdiferente da CP-A e da ECA e tal distinção é comprovada pelo
ponentes circulantes pelos tecidos e a contribuição da formafato de a ECA2 não ser inibida por inibidores da ECA (captoção local de angiotensinas para o nível plasmático de peptídeos,
pril, lisinopril e enalaprilato) e nem por inibidores da CP-A.
ilustram a impossibilidade de separação rígida entre os comMais importante, nesse contexto, é que ao hidrolisar a Ang II
partimentos circulante/tecidual do sistema e exemplificam a
e a Ang I, a ECA2 representa uma via metabólica para a forcomplicada regulação fisiológica inerente ao SRA.
mação de Ang-(1-7) (Vickers et al., 2002)9–11. Dessa forma, a
Outro grande avanço no conhecimento do SRA foi alcaracterização da ECA2 e do receptor da Ang-(1-7) Mas, poscançado com a identificação de demais peptídeos com ativisibilitou a visualização dos dois eixos distintos de formação
dade biológica, novos receptores e vias enzimáticas. Basicade peptídeos no sistema, cujas ações são modulatórias (fimente a formação dos peptídeos angiotensinérgicos ocorre por
gura 1).
meio de um processo de proteólise limitada, iniciada pela hiÉ primordialmente através das ações da Ang II mediadas
drólise do angiotensinogênio pela aspartil-protease renina.
pelo receptor AT1 que o sistema renina-angiotensina exerce
Tanto o decapeptídeo angiotensina I [Ang-(1-10)] quanto o
influência no controle da pressão arterial. Essas ações incluoctapeptídeo angiotensina II [Ang-(1-8)] podem sofrer proem vasoconstrição, síntese e secreção de aldosterona e reacesso de biotransformação, dando origem a outros peptídeos
bsorção tubular de sódio. Como neurotransmissor e neurorrebioativos menores [(angiotensina III, angiotensina IV e angulador, a Ang II modula o controle central da pressão arterial,
giotensina-(1-7)]. Além da renina e da enzima conversora de
a atividade simpática, o apetite pelo sal e a sede, estimulando
angiotensina (ECA), outras enzimas são capazes de formar
a atividade noradrenérgica periférica. Além disso, a Ang II
angiotensina I (tonina, catepsina G) e angiotensina II (quimaage através do receptor AT1 na secreção hormonal, modulando
se). A real importância dessas vias alternativas para a formação
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a liberação de ACTH, prolactina, vasopressina, dopamina e
melatonina. O receptor AT1 humano contém 359 aminoácidos
e 95% de homologia com o receptor do rato. Esse receptor é
derivado de um gene com 5 éxons localizado na região q22 do
cromossomo 3 e estão predominantemente acoplados à superfamília da proteína G, que medeia a sinalização intracelular por
meio de vários sistemas efetores da membrana plasmática12,13.
O receptor AT2 é claramente distinto do receptor AT1 na
expressão, nos mecanismos de sinalização e no peso molecular. Os genes que codificam a expressão do receptor AT2 estão
localizados no cromossomo Xq22-q2 em humanos, no cromossomo Xq3 no rato e no cromossomo X no camundongo.
Os receptores AT1 e AT2 possuem apenas entre 24% e 33% de
sequência homóloga e a maioria das diferenças entre esses
receptores está no terceiro loop intracelular e na região porção terminal carboxil. Os receptores AT2, apesar de serem expressos com maior densidade no feto e período neonatal, parecem ter um papel fisiológico importante no adulto, mediando várias ações da Ang II. Em algumas situações, o receptor
AT2 medeia efeitos opostos aos do receptor AT1. No cérebro, a
administração do antagonista AT2, PD-123177, potencia o efeito da Ang II na ingestão hídrica e na secreção de vasopressina.
No rim, esse receptor se expressa em pequeno número, principalmente nos glomérulos, túbulos e células intersticiais corticais, mas apresenta um aumento da expressão em resposta à
depleção de sódio. Nesse órgão, o receptor AT2 parece participar do controle da natriurese e regulação da pressão sanguínea através de efeito contrarregulatório ao receptor AT1, envolvendo bradicinina, óxido nítrico, GMPc e a via do citocromo P-450. O bloqueio desses receptores parece acarretar ação
vasoconstritora renal exacerbada da Ang II. Entretanto, existem discrepâncias entre certos estudos no que diz respeito ao
papel das proteínas G, aumento e/ou decréscimo nos níveis de
GMP cíclico/óxido nítrico, ativação da fosfolipase A2 e formação de prostaciclinas, sugerindo que as ações modulatórias
da Ang II via receptor AT2 são variáveis e envolvem diferentes
mecanismos dependendo do tipo de célula. Os receptores AT2
parecem participar também de processos patológicos, particularmente apoptose celular e reparo tecidual. Ocorre aumento
da expressão de AT2 no córtex cerebral e hipocampo de ratos,
no período de reperfusão após isquemia cerebral global2,12,13.
Apesar de a ativação dos receptores estar relacionada a vários
processos modulatórios, alguns trabalhos desenvolvidos em
camundongos com deleção genética desse receptor indicam
que as ações da Ang II via AT2 podem resultar em hipertrofia
cardíaca via ativação do p70(S6k), um fator de crescimento
importante na hipertrofia ventricular e fibrose cardíaca14. Além
disso, esse receptor parece estar envolvido no processo de fibrose renal. Assim, as ações mediadas pelo receptor AT2 podem tanto favorecer o equilíbrio fisiológico quanto estar envolvidas na gênese de patologias15.
A distribuição dos receptores AT4 tem notável associação com neurônios colinérgicos, núcleos motores e sensoriais
cerebrais. Vários núcleos hipotalâmicos, incluindo os núcleos
supraóptico, supraquiasmático, paraventricular e tuberomamilar também expressam esse receptor. A ocorrência predominante dos receptores AT4 nessas áreas indica que a Ang IV
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pode modular atividades motoras, sensoriais e de aquisição e
recuperação da memória. O receptor AT4 também está presente no rim, tanto nos túbulos proximais quanto na medula externa, mas, em contraste com o receptor AT1, não está presente nos glomérulos16. Albiston et al. (2001)17 caracterizaram o
receptor AT4, por meio de purificação proteica e sequenciamento peptídico, como uma IRAP (aminopeptidase insulino-regulada). Os receptores AT4 têm baixa afinidade pela angiotensina II e antagonistas de receptores AT1 e AT2, ligando-se principalmente a Ang IV e hemorfinas com a sequência N terminal similar a esse peptídeo, como a LVV- hemorfina-7. Alguns estudos indicam que a Ang IV pode ter efeitos opostos
aos da Ang II, agindo como vasodilatador em alguns leitos
vasculares. Entretanto, outros estudos demonstraram que a Ang
IV pode se comportar como agente vasoconstritor e pró-inflamatório, via ativação do NF-κB, aumento do PAI-1, da MCP1 e do TNF-α16,18.
Evidências obtidas após a disponibilização de um antagonista específico para a Ang-(1-7), o A-779 [D-Ala-Ang-(17)]19, já indicavam a existência de um receptor específico para
a Ang-(1-7). Recentemente, Santos et al. (2003)20 demonstraram que a Angiotensina-(1-7) é um ligante endógeno para o
receptor acoplado à proteína G, Mas. A estrutura terciária do
Mas indica sua atuação como receptor acoplado à proteína G,
apresentando sete domínios transmembrana. Vários estudos
têm demonstrado o importante papel funcional do receptor
Mas, e os mecanismos que medeiam as ações da angiotensina-(1-7) via Mas estão sendo gradativamente esclarecidos, em
particular na última década21. Experimentos em camundongos com deleção genética do Mas demonstraram que esses
animais apresentam alterações diversas na função cardiovascular com comprometimento da função cardíaca e modificações miocárdicas estruturais secundárias às características
morfológicas pró-fibróticas, disfunção endotelial e hipertensão22. Pinheiro et al. (2009)23 mostraram também, nesse modelo Mas knockout, alterações compatíveis com fibrose e redução do fluxo renal, incluindo redução na excreção de sódio,
microalbuminúria e clearance de inulina aumentado, expressão aumentada de colágeno IV e fibronectina. De maneira semelhante, a deleção genética do Mas também altera a função
reprodutora, levando a disfunção erétil e fibrose peniana24. Estudos de biologia celular também têm confirmado o papel fundamental do Mas na mediação dos efeitos da Ang-(1-7), que
levam à liberação de óxido nítrico e à modulação intracelular
direta de cascatas intracelulares ativadas pela Ang II, como a
via MAPKs, envolvidas principalmente em ações proliferativas e vias oxidativas com ativação da NADPH oxidase25,26.
Recentemente, foram caracterizados como receptores ligantes de renina/pró-renina o receptor M6P/fator de crescimento da insulina II e o receptor específico da renina. Esses
receptores se ligam tanto à renina quanto à pró-renina e parecem ter uma participação importante na formação local
de Ang II, já que a interação receptor-ligante aumenta a
atividade catalítica da renina na superfície celular, ativando
a cascata de formação de angiotensina II no ambiente celular
e potenciando a ativação das vias intracelulares que medeiam
suas ações27.
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O balanço obtido entre as ações das angiotensinas é que parece determinar a direção dos efeitos do SRA na hemodinâmica sistêmica e regional
para condições fisiológicas ou para o desenvolvimento de patologias (figura 2).
FIGURA 2
Sistema renina-angiotensina na
disfunção vascular
Formação
A presença de desequilíbrio na modulação
Vasoconstrição
Vasodilatação
Vasodilatação
Memória e local do SRA
aprendizado
existente entre os peptídeos do SRA, levando ao
Secreção de
Reparo
Antiproliferativo
aldosterona e
tecidual
Inflamação
predomínio do eixo Ang II-AT1 e/ou à redução do
Antitrombótico
ADH
Efeitos anti
eixo Ang-(1-7)-Mas, está intimamente relacionaPotenciação da
Proliferação
e próbradicinina
proliferativos
da ao aparecimento e progressão das doenças carFibrose
Antitrombótico
diovasculares bem como à aceleração do processo
Inflamação
de lesão de órgãos-alvo. A atividade sustentada do
Trombose
eixo Ang II-AT1, nos tecidos envolvidos na regulaOxidação
ção cardiovascular, estimula uma série de cascatas
Principais ações mediadas pelos receptores angiotensinérgicos
intracelulares complexas e interligadas que se reforçam mutuamente, resultando em estresse oxidativo, inflamação, proliferação, fibrose e trombogênese, evendade p47phox. Além disso, a Src é essencial para os efeitos da
tos-chave no processo de lesão e deterioração dos tecidos carAng II na síntese das subunidades da NADPH, estimulando o
diovasculares1,21. Além disso, a Ang II parece atuar, em vários
aumento na expressão da gp91phox, p22phox, p47phox e
níveis, como um componente patogênico de associação entre
p67phox3,30. Além de estimular a NADPH oxidase, a Ang II
dislipidemia, resistência à insulina e lesão tecidual, ativando
também ativa outros processos de geração de ERONs. Entre
mecanismos que reverberam na manutenção e reforço dos faesses, destaca-se o “desacoplamento da NOS”, caracterizado
tores de risco relacionados aos distúrbios metabólicos bem
pela deficiência de arginina e tetrahidrobiopterina, que leva a
como à hipertensão arterial sistêmica 28.
sintase de óxido nítrico a gerar preferencialmente •O2-. O desacoplamento da NOS ocorre em várias condições patológiSRA e lesão vascular
cas, em que a atividade do SRA encontra-se aumentada (hiperAlém do efeito vasoconstritor clássico que contribui para
tensão, aterosclerose e diabetes). As enzimas da cadeia mitoo aumento da resistência vascular periférica, uma série de
condrial, estimuladas pela Ang II, também podem contribuir
evidências demonstra a participação da Ang II na lesão endopara o aumento na produção de •O2- na vasculatura3,30,31. Os
telial e na formação, desenvolvimento e instabilização da plaalvos intracelulares das ERONS abrangem fatores de transcrica aterosclerótica. A Ang II via receptor AT1 é um potente
ção (fator nuclear κB, NFκB; proteína-1 ativadora, AP-1; faativador de cascatas oxidativas e inflamatórias, principais metor-1 induzido pela hipóxia, HIF-1), tirosina quinases (PDGFR
diadoras da disfunção endotelial e da peroxidação lipídica4,29.
e EGRF; Src, JAK2, STAT, Pyk2 e Akt) MAPKs (p38MAPK,
Simultaneamente, as ações da Ang II no músculo liso vascuprincipalmente), canais iônicos e fosfolipases32. Além disso,
lar levam à proliferação, migração e alteração fenotípica devias ERONS podem modificar a atividade de enzimas como fosdo à produção de fatores de crescimento e matriz extracelular.
fatases, inativando-as através de oxidação3. Dessa forma, o
A geração excessiva de espécies reativas de oxigênio e
aumento da produção de ERONS retroalimenta os mecanisnitrogênio (ERONs) é uma etapa precursora primordial de
mos deletérios estimulados pela Ang II.
vários efeitos vasculares deletérios da Ang II, uma vez que
Em condições fisiológicas, o eixo Ang-(1-7)-Mas moduessas espécies, além de lesar a membrana celular, agem como
la essa ações deletérias, estimulando a atividade da sintase de
moléculas de sinalização intra e intercelulares, ativando casóxido nítrico endotelial, através da cascata PI3K/Akt/fosforicatas relacionadas à proliferação e inflamação. As ERONs têm
lação da eNOS no resíduo Serina 1177 (sítio de ativação da
diversas origens: mitocôndria, xantina oxidase, NADPH oxienzima)/desfosforilação no resíduo treonina 495 (sítio inibidases, lipoxigenases e NOS desacoplada, sendo a NADPH
tório da enzima), levando ao aumento na produção de óxido
oxidase a maior fonte de ROS na parede vascular. A Ang II é
nítrico no endotélio. Além do efeito vasodilatador, o óxido
considerada o principal estímulo para a ativação da NADPH
nítrico neutraliza as ERONs25. Somando-se a esse efeito, a Angoxidase no vaso e, portanto, para o aumento da produção de
(1-7) inibe a atividade NADPH oxidase estimulada pela Ang
ERONs3. As vias de sinalização pelas quais a Ang II estimula
II, provavelmente via desfosforilação da Src, modulando direa NADPH oxidase envolvem a PLD, a PKC, a PLA2, PI3K e
tamente a geração de ERONs26.
tiol-oxirredutases. No músculo liso vascular, a tirosina quinaA aterosclerose é um processo inflamatório crônico orse c-Src regula a atividade da NADPH-oxidase estimulada pela
questrado pela produção sistêmica (fígado, rim, coração, pulAng II, estimulando a fosforilação e a translocação da subunimão, tecido adiposo, adrenais, pâncreas e glândulas sexuais)
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e local (leucócitos, endotélio e músculo liso vascular) de mediadores inflamatórios. Além dos meFIGURA
diadores inflamatórios clássicos, como citocinas,
quimiocinas e fatores de crescimento, a Ang II também participa do processo com um potente agente
pró-inflamatório. No vaso, a Ang II regula a expressão de moléculas de adesão (VCAM-1, ICAMI e p-selectina), estimula os mediadores inflamatórios clássicos e regula a ativação das proteínas
do sistema complemento. Na verdade, o eixo Ang
II-AT1 compartilha com outras citocinas (TNF-α e
IL-1b) algumas cascatas de sinalização intracelular, como a ativação de ERONs e das vias PTK,
PKC, MAPK, e AP-1, e alguns autores classificam a Ang II como uma “verdadeira citocina”33,34.
Há evidências da participação da Ang II no aumento da permeabilidade vascular, na infiltração leucocitária e no remodelamento tecidual, eventos
estes que representam as principais etapas do processo inflamatório. Os efeitos da Ang II incluem
Mecanismos de ação vasculares dos dois principais eixos contra-modulatórios do SRA.
aumento na expressão de citocinas (IL-6, IL-1, ILAs vias de sinalização que medeiam as ações do eixo Ang II-AT1 incluem, entre outras:
18Ra), de quimiocinas (MCP-1), de moléculas de
ativação da NADPH oxidase, via Src, aumentando a produção de espécies reativas de
oxigênio; ativação de MAPKs (ERK1/2, p38MAPK, JNK, ERK5), levando a processos de
adesão leucocitária (selectinas P, E e L; integrinas
remodelamento e fibrose; ativação do NF-κB, principal mediador dos processos inflamatórios e
a1 e b2; VCAM; ICAM) e de receptores de LDLox
inibição da via anti-inflamatória dos PPARs; aumento da concentração de cálcio, PLC, levando à
em células endoteliais, aumento da oxidação do
vasoconstrição. Por outro lado, as vias ativadas pelo eixo Ang-(1-7)-Mas levam à produção de
LDL-c em macrófagos e peroxidação lipídica.
NO, via PI3K/Akt, à inibição de MAPKs (ERK1/2, p38MAPK), à inibição da ativação da NADPH
oxidase, através de desfosforilação da Src, provavelmente pela fosfatase SHP2.
Além disso, a Ang II favorece o recrutamento intraplaca de monócitos e linfócitos e aumenta diretaseu efeito antiagregante plaquetário, mediado pela liberação
mente a expressão de TNF-a e de COX-2 em artérias aterosde óxido nítrico, indica uma função protetora importante nos
cleróticas33,34. O principal mediador dos efeitos pró-inflamatórios da Ang II é a ativação do complexo proteico NF-kB,
eventos de instabilização da placa37,38.
Inúmeras evidências demonstram os efeitos da Ang II no
que age como fator de transcrição. A forma inativa citoplasremodelamento vascular. No músculo liso vascular a Ang II,
mática do NF-kB é resultante da ligação com proteínas inibivia AT1 ativa tirosina quinases (Src, FAK, PI3K e JAK2), as
tórias kB (IkBs). A Ang II estimula, via receptores AT1 e AT2,
a fosforilação da subunidade p65 do complexo NF-kB e sua
quais, por sua vez, regulam cascatas celulares como a MEKs/
translocação nuclear, levando à síntese de moléculas inflamaMAPKs (ERK1/2, p38MAPK, JNK e ERK 5) e fatores de crestórias e de angiotensinogênio. A ativação do NF-kB ainda inicimento (bFGF, PDGF, VEGF, TGF-β), que levam à prolifebe os PPARs, os quais representam uma importante via moração, apoptose, inflamação e migração celular. A Ang II tamdulatória por atenuarem a expressão dos genes pró-inflamatóbém estimula a síntese de colágeno e altera a atividade de merios33,35. A Ang II estimula também mediadores inflamatórios
taloproteinases, levando à deposição de matriz extracelular e
envolvidos na cascata de coagulação. Em particular, o eixo
ao enrijecimento vascular. Os eventos oxidativos e inflamatóAng II-AT1 inibe a fibrinólise e aumenta a trombose, aumenrios desencadeados pela Ang II estão absolutamente interligatando a produção do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1) em
dos à remodelação celular, ativando diretamente as moléculas
células endoteliais e musculares lisas. A Ang II ainda estimuenvolvidas ou atuando como vias de retroalimentação do prola, nas plaquetas, a liberação de tromboxano A2 e do fator de
cesso3,30–34. As ações da Ang-(1-7) via Mas, por sua vez, concrescimento derivado das plaquetas e aumenta os níveis do
trarregulam o processo de crescimento vascular, reduzindo a
fator tecidual na síndrome coronariana aguda34. Alguns trabaativação da ERK1/2 e estimulando a produção de prostaciclilhos sugerem que os efeitos inflamatórios da Ang II também
na no músculo liso vascular 26,39. Foi demonstrado, ainda, resão mediados pelo receptor AT235,36.
dução na formação neointimal após implante de stent em raHá pouco na literatura a respeito dos efeitos diretos da
tos tratados com a Ang-(1-7) 40. A Ang II induz a expressão de
Ang-(1-7) em vias inflamatórias na vasculatura. Entretanto,
outras substâncias vasoativas como a endotelina e a aldosterona, além de aumentar a atividade simpática, efeitos que reforseu papel na modulação da NADPH oxidase e na produção de
çam as suas ações vasoconstritora, inflamatória e proliferatiERONs apontam para um potencial anti-inflamatório, uma vez
va4,29. Os principais mecanismos moleculares das ações do SRA
que o desequilíbrio redox é um importante estímulo para a
na vasculatura encontram-se resumidos na figura 3.
inflamação vascular26. A Ang-(1-7) também modula a ativação de MAPKs, como a ERK1/2, também envolvidas na atiA Ang II também está envolvida na resistência à insulivação de moléculas inflamatórias, como o NF-κB. Além disso,
na/hiperglicemia e obesidade, estados que aceleram a disfun-
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ção/lesão vascular, compartilhando mecanismos de estresse
oxidativo, inflamação e proliferação que retroalimentam positivamente a lesão endotelial. A Ang II, agindo em receptor
AT1, inibe a ação vascular da insulina mediada pela via PI3K/
Akt, incluindo a ativação da sintase de óxido nítrico endotelial
com produção de óxido nítrico e expressão/translocação do
GLUT441. Vários componentes do SRA são sintetizados no
tecido adiposo visceral e provavelmente contribuem, em conjunto com as adipocinas, para a inflamação, lesão endotelial e
resistência à insulina. Recentemente foi demonstrado que a Ang(1-7) também modula negativamente as ações da Ang II na
sinalização da insulina, através da ativação da via PI3K/Akt28.
Aspectos clínicos do sistema
renina-angiotensina na disfunção
endotelial e vascular
As lesões vasculares e endoteliais representam um componente patológico importante em diversas enfermidades,
como hipertensão arterial, aterosclerose, insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio, doença renal crônica, síndrome metabólica e Diabetes mellitus. O SRA está intimamente relacionado ao desenvolvimento destas lesões em diferentes situações clínicas, promovendo, através da Ang II, efeitos pró-inflamatórios nos vasos sanguíneos, tais como: estímulo à formação de radicais livres, proliferação celular, migração de células inflamatórias em direção à parede dos
vasos, liberação de quimiocinas e citocinas mediada pelo
fator nuclear kappa B (NF-κB)4,42,43. Além disso, a Ang II
modula a síntese e a degradação de proteínas da matriz extracelular a favor da formação da fibrose intersticial, contribuindo, deste modo, para o remodelamento vascular e a
fibrose perivascular 42.
Neste contexto, diversos estudos clínicos têm demonstrado a eficácia das drogas que bloqueiam o SRA no controle
da disfunção vascular e endotelial em diversas enfermidades43,29,44,45. Nos últimos 20 anos, vários estudos têm demonstrado um importante papel vásculo-protetor dos inibidores da
ECA (IECA), os quais reduzem o estresse oxidativo e a inflamação no endotélio, retardam o remodelamento vascular e a
fibrose perivascular e promovem vasodilatação. Deste modo, os
IECA melhoram a complacência vascular e o fluxo sanguíneo
para órgãos-alvos, como o coração, os rins e o cérebro29,43–45.
Neste contexto, o estudo HOPE (Heart Outcome Prevention
Evaluation)44, com mais de 9.000 indivíduos com aterosclerose
e sem insuficiência cardíaca mostrou um importante efeito
protetor do ramipril em relação ao placebo. Após cinco anos,
esta droga reduziu o risco de morte em pacientes diabéticos
em 16% e as complicações cardiovasculares em pacientes hipertensos em 22%44. Estes dados sugerem que, através da proteção dos vasos, coração e rins, os IECA inibem a progressão
da aterosclerose. Um estudo similar mais recente, o EURopean
trial45, também mostrou que o perindopril possui efeitos
vásculo-protetores em pacientes estáveis com doença arterial
coronariana, reduzindo o risco de morte em 20% em comparação com os indivíduos que receberam placebo.
Outros estudos também indicam um papel vásculo-protetor dos antagonistas do receptor AT1 (ARA). Em pacientes
com hipertensão essencial, os ARA reduzem a resistência vascular periférica, a espessura da parede arterial e a massa do
ventrículo esquerdo, promovendo proteção vascular e cardíaca e reduzindo as complicações cardiovasculares neste grupo
de pacientes29,46. O estudo ONTARGET46 comparou o uso de
IECA (ramipril), de ARA (telmisartana) e sua associação em
25.620 pacientes com risco elevado para doenças cardiovasculares. Este estudo demonstrou que o ramipril e a telmisartana possuem efeitos similares sobre o risco de morte e complicações cardiovasculares, como o infarto agudo do miocárdio e o acidente vascular cerebral, em pacientes diabéticos e
hipertensos. Apesar disso, o estudo não mostrou benefício adicional com o uso de ambas as classes de drogas. No entanto, é
importante ressaltar que, em alguns estudos clínicos e experimentais, a associação de ambas as classes de drogas possui
efeitos benéficos adicionais em pacientes com doenças renais
e em pacientes com insuficiência cardíaca, quando comparada com uma das drogas isoladamente47.
Recentemente, alguns estudos têm demonstrado que os
IECA e os ARA possuem efeitos benéficos independentes da
diminuição das ações da Ang II, em parte, atribuídos à ativação do eixo ECA2-Ang-(1-7)-Receptor Mas1. Uma vez que
muitos efeitos da Ang-(1-7) via receptor Mas são antagônicos
às ações da Ang II sobre o receptor AT1 e os níveis plasmáticos desse heptapeptídeo encontram-se elevados com o uso de
IECA e ARA1, a Ang-(1-7) pode participar direta e indiretamente dos mecanismos de proteção dos vasos, coração e rins,
associados ao antagonismo do SRA, agindo como um oponente fisiopatológico da Ang II1. Embora o bloqueio do SRA, com
IECA, ARA ou mesmo a combinação de ambas as classes de
drogas, represente uma das principais medidas terapêuticas nas
doenças cardiovasculares e renais, mais estudos são necessários para esclarecer o papel da Ang-(1-7) e do receptor Mas
na fisiopatogênese das lesões vasculares e endoteliais.
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cardiorenal protection: an update. Am. J. Kidney Dis., v. 53, p. 332–345, 2009.
Hipertensão 2009; 12(2): 44–50
50
16/06/09, 09:39
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LÍNICO
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C
ASO
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Renal failure and renin-angiotensin-aldosterone
system block
Resumo
Este caso clínico representa um paciente com hipertensão arterial primária estágio III
e que apresenta insuficiência renal crônica por provável nefrosclerose benigna. Os pacientes com essas características clínicas vêm sendo mais frequentemente observados na prática
clínica. O tratamento e controle da pressão arterial nesse grupo de pacientes deve ser rigoroso e incluir um bloqueador do sistema renina-angiotensina (inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II ou, ainda, bloqueadores da renina) para que seja obtida a melhor proteção renal, com diminuição da velocidade
de perda da filtração glomerular. No início do tratamento e consequente diminuição da pressão arterial, é comum que haja diminuição da filtração glomerular com elevação dos níveis
plasmáticos de ureia e creatinina. Os critérios e cuidados para o uso dos inibidores do sistema renina-angiotensina nesses casos clínicos são apresentados para que se obtenha a melhor proteção da função renal com menores riscos para os pacientes.
Abstract
A patient presenting stage III primary hypertension with chronic renal failure most
likely due to benign nephrosclerosis is discussed. These features are becoming more frequently
seen in clinical practice. Blood pressure treatment and control for such patient must be strict
and must include a drug that blocks the renin-angiotensin system (angiotensin converting
enzyme inhibitor or AT1 receptor blocker or renin inhibitor) in order to achieve maximum
kidney protection, with decreasing velocity of loss of glomerular filtration rate. At the beginning
of blood pressure treatment, and related to systemic blood pressure decrease, it is often seen
a decrease in glomerular filtration rate and consequent increase in urea and creatinine plasma levels. The criteria for use and management of renin-angiotensin system blockers in such
patients are presented.
Palavras-chave: hipertensão arterial, insuficiência renal, renina, angiotensina II.
Key words: hypertension, renal failure, renin, angiotensin II.
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Doutor em Nefrologia,
Médico Assistente da Unidade
Clínica de Hipertensão,
Instituto do Coração (InCor) –
HC-FMUSP
○
Dante Marcelo Artigas
Giorgi
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Comentários:
Insuficiência renal e
bloqueio do sistema
renina-angiotensinaaldosterona
Caso clínico
Endereço para correspondência:
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44
05403-000 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 3069-5084
Fax: (11) 3069-5048
Financiado pela Fundação Zerbini.
Recebido em 10/04/2009.
Aceito em 18/05/2009.
MPS, 58 anos, masculino, mestiço.
Paciente procurou o InCor com história
de hipertensão arterial havia dez anos,
sem controle clínico adequado. Permaneceu assintomático até há um ano quando passou a apresentar dispneia a grandes esforços e cefaléia diária. Nega precordialgia e palpitações. Referia, ainda,
edema vespertino de tornozelos. Procurou atendimento médico, sendo realiza-
do eletrocardiograma que evidenciou sobrecarga de ventrículo esquerdo e alterações difusas da repolarização, sendo
então medicado com atenolol e captopril,
com melhora da cefaleia. Após cerca de
oito meses de acompanhamento foram
realizados exames de bioquímica de sangue constatando-se “problema nos rins”,
sendo encaminhado para atendimento
terciário e suspendendo o uso de captopril, com a introdução de amlodipino
10 mg/dia. O paciente refere, desde então, piora do edema de MMII e apareciHipertensão 2009; 12(2): 51–53
04 - Caso Clinico Insuficiência Renal.pm6
51
16/06/09, 09:07
51
mento de nictúria. Ao ecocardiograma
apresentava septo: 12 mm, parede posterior: 12 mm, DdVE: 50 mm, FEVE:
70%, AE: 36 mm e Ao: 36 mm.
Antecedentes pessoais
Nega cirurgias e internações.
Antecedentes familiares
Pai falecido com 70 anos por câncer de próstata; tinha hipertensão arterial mas nega Diabetes mellitus;
mãe falecida com 65 anos por AVC,
tinha hipertensão arterial. Não tem
irmãos.
Hábitos
Sedentário; tabagismo de 28 maços/
ano. Nega etilismo. Não faz dieta hipossódica ou hipogordurosa. Refere ser obeso desde a juventude. Nega alteração
ponderal recente.
Exame físico
Bom estado geral, corado, hidratado, eupneico, decúbito indiferente, com
edema++ de membros inferiores.
- Peso: 104,9 kg;
- Altura: 1,74 m;
- PA em MSD deitado:
172/104 mmHg (média de três medidas realizadas com manguito adequado para o perímetro do braço);
- FC: 60 bpm regular;
- PA em MID: 174/100 mmHg;
- PA em MSD sentado:
172/108 mmHg (média de três medidas);
- FC: 60 bpm regular;
- PA em MSE sentado:
174/104 mmHg;
- PA em MSD em pé:
170/98 mmHg;
- FC 60 bpm regular.
Pulsos radiais, braquiais, femorais,
poplíteos, tibiais e pediosos normopalpados e simétricos; pulsos carotídeos simétricos sem frêmitos ou sopros cervicais.
Pulmões: boa expansibilidade; percussão: som claro pulmonar; ausculta:
MV+ bilateralmente sem ruídos adventícios.
Coração: Bulhas rítmicas, B1 normofonética, B2 hiperfonética ++/4+.
52
Abdômen: plano, flácido e indolor à
palpação profunda. Sem massas palpáveis. Fígado não-palpável, baço não percutível. Ausência de sopros abdominais.
Membros: sem lesões tróficas.
Exames laboratoriais iniciais
• Hemoglobina: 15,2 g/dL;
• Ácido úrico: 9,5 mg/dL;
• Creatinina: 2,4 mg/dL;
• Glicose: 109 mg/dL;
• K: 4,1 mEq/L;
• Colesterol total: 231 mg/dL;
• HDL-colesterol: 37 mg/dL;
• LDL-colesterol: 144 mg/dL;
• Triglicérides: 258 mg/dL;
• Urina tipo I: densidade 1015, proteína 0,24g/l, sem hematúria ou leucocitúria.
Iniciou medicação com hidroclorotiazida 25 mg/dia, enalapril 20 mg duas
vezes ao dia, amlodipino 10 mg/dia e atenolol 100 mg/dia, e foi orientado a iniciar dieta hipossódica, hipocalórica e com
limitação de proteínas para cerca de 50 g
de proteína de alto valor biológico. Paciente retornou após 45 dias com resultado
de exames: Doppler de artérias renais sem
alterações; ultrassom renal com alteração
da relação córtico-medular bilateral com
rins discretamente diminuídos de tamanho (rim direito 9,6 cm e rim esquerdo
com 9,9 cm, com pequenos cistos simples bilateralmente). Apresentava, ainda,
creatinina 3,2 mg/dL, ureia 94 mg/dL, K
4,6 mEq/L e ácido úrico 8,3 mg/dL. O
peso corpóreo era de 100,4 kg e a pressão arterial, de 138/84 mmHg. O paciente relatava melhora da dispneia e do edema de membros inferiores. Nessa consulta foi feita a troca da hidroclorotiazida pela
furosemida e mantido o restante da medicação. Após dois meses, o paciente retornou para consulta com peso 100,7 kg, pressão arterial 136/84 mmHg, sem edemas.
Os exames nessa ocasião mostravam ureia
80 mg/dL, creatinina 2,8 mg/dL, K 4,7
mEq/L e ácido úrico 8,2 mg/dL. Evoluiu
em acompanhamento ambulatorial com as
mesmas medicações por dois anos, mantendo controle de pressão arterial – 130–
138/82–90 mmHg – e peso 94–96 kg.
Os últimos exames mostravam:
• Ureia: 82 mg/dL;
• Creatinina: 2,7 mg/dL;
•
•
•
•
•
•
Ácido úrico: 8,1 mg/dL;
Colesterol total: 194 mg/dL;
HDL-colesterol: 39 mg/dL;
LDL-colesterol: 130 mg/dL;
Triglicérides: 148 mg/dL;
Glicemia: 99 mg/dL.
Discussão
Pacientes com hipertensão arterial
estágio III associada a síndrome metabólica frequentemente apresentam perda precoce de função renal. A lesão renal é caracterizada por alterações de arteríolas
(com hipertrofia da camada média), esclerose glomerular difusa, com hialinização
de glomérulos. Essa lesão caracteriza a
nefrosclerose benigna, com a insuficiência renal se apresentando já na 5a e 6a décadas em pacientes hipertensos com síndrome metabólica. Em hipertensos de longa evolução, sem síndrome metabólica,
essas lesões aparecem mais tardiamente,
desenvolvendo insuficiência renal crônica
a partir da 8a década de vida. O tratamento
da hipertensão arterial diminui a velocidade de evolução da nefrosclerose e, consequentemente, da perda de filtração glomerular. A fisiopatologia da lesão renal inclui a hiperfiltração por néfron, mediada
pela ativação intrarrenal do sistema renina-angiotensina, com aumento da angiotensina II localmente. A angiotensina II,
por suas ações na arteríola aferente e eferente dos glomérulos, promove aumento
da pressão hidrostática do capilar glomerular, aumentando a filtração glomerular
em cada néfron. A hiperfiltração glomerular está diretamente implicada na evolução da esclerose glomerular e perda progressiva da filtração glomerular. Os inibidores da enzima de conversão e os bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II
mostraram-se eficazes na diminuição da
esclerose glomerular tanto em modelos experimentais quanto na prática clínica, principalmente em pacientes que já apresentem insuficiência renal. Entretanto, na prática clínica, existe receio em relação ao uso
desses fármacos em pacientes com déficit
de função renal. No presente caso, o paciente apresentava uma filtração glomerular
estimada de 30 ml/minuto no início do tratamento e o clínico da assistência primária
de saúde suspendeu o uso de captopril pelo
paciente, pois o mesmo apresentava eleva-
Hipertensão 2009; 12(2): 51–53
52
16/06/09, 09:07
ção da creatinina plasmática. Essa dúvida
sobre a segurança e indicação do uso de
inibidores da enzima de conversão da angiotensina em pacientes portadores de insuficiência renal crônica é muito comum
na prática clínica. Os inibidores da enzima
de conversão da angiotensina, bem como
os bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II, diminuem a resistência vascular intrarrenal e, consequentemente, promovem aumento do fluxo sanguíneo renal.
Por outro lado, por reduzirem a pressão hidrostática dos capilares glomerulares, esses fármacos diminuem a filtração glomerular de cada néfron. Assim, de maneira
fisiológica, espera-se que com o seu uso
haja uma redução de até 30% da filtração
glomerular e que é reversível com a suspensão do medicamento. Um outro efeito
do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona é a elevação dos níveis plasmáticos de potássio. A ocorrência de hiperpotassemia é fator importante na decisão de suspender o uso tanto dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina quanto dos bloqueadores do receptor
AT1 da angiotensina II.
Existem diretrizes bem estabelecidas
quanto à indicação e intervalo para controles laboratoriais (dosagem de creatinina e
K+ plasmáticos) quando do uso desses medicamentos em pacientes com insuficiência renal crônica. Nesse sentido, a tabela 1
apresenta os princípios gerais para o monitoramento de efeitos adversos do uso dos
inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II (BRA). As tabelas 2 e 3 resumem os intervalos recomendados para monitoramento dos efeitos adversos no início do tratamento e após a obtenção do controle da pressão arterial.
Estudos clínicos controlados sobre o
uso de IECA ou BRA em pacientes com
hipertensão arterial e perda de função renal mostram haver redução na velocidade
da perda progressiva de função renal. No
presente caso, apesar de ter havido uma
TABELA 1
PRINCÍPIOS GERAIS PARA MONITORAMENTO DOS EFEITOS ADVERSOS
QUANDO DO INÍCIO DO USO DE INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA
ANGIOTENSINA OU DE BLOQUEADORES DO RECEPTOR AT1 DA ANGIOTENSINA II
1.
2.
3.
4.
Medir a pressão arterial, a filtração glomerular e o potássio plasmático basais.
Determinar o intervalo para as medidas de seguimento.
Aconselhar o paciente para redução do risco de hipotensão arterial importante.
Orientar o paciente quanto ao uso concomitante de fármacos que aumentem o risco de
diminuição da filtração glomerular e hiperpotassemia (diuréticos em excesso,
anti-inflamatórios não-hormonais).
5. Orientar quanto a limitar o consumo de alimentos com alto conteúdo de potássio.
6. Orientar o paciente quanto a reações alérgicas.
7. Utilizar com cautela em mulheres em idade fértil com potencial gravidez.
TABELA 2
INTERVALOS RECOMENDADOS PARA MONITORAMENTO DE EFEITOS ADVERSOS
APÓS O INÍCIO DO TRATAMENTO OU MUDANÇA DA DOSE DE INIBIDORES DA
ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA OU DE BLOQUEADORES DO
RECEPTOR AT1 DA ANGIOTENSINA II, DE ACORDO COM OS VALORES BASAIS
Valores basais
PAS (mmHg)
Filtração glomerular (ml/min)
Decréscimo prévio da FG (%)
Potássio plasmático (mEq/L)
Intervalo (semanas) 4–12
≥ 120
≥ 60
< 15
≤ 4,5
2–4
110–119
30–59
15–30
4,6–5,0
≤2
< 110
< 30
> 30
> 5,0
Obs: o clínico deve atentar para a variável que necessite de controle no menor intervalo de tempo.
TABELA 3
INTERVALOS RECOMENDADOS PARA MONITORAMENTO DE EFEITOS ADVERSOS
APÓS O CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL E ESTABILIZAÇÃO DA DOSE DE
INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA OU DE BLOQUEADORES
DO RECEPTOR AT1 DA ANGIOTENSINA II, DE ACORDO COM OS VALORES BASAIS
Valores basais
PAS (mmHg)
Filtração glomerular (ml/min)
Decréscimo prévio da FG (%)
Potássio plasmático (mEq/L)
Intervalo (semanas) 6–12
120–129
≥ 60
< 15
≤ 4,5
3–6
110–119
30–59
< 15
4,6–5,0
1–3
< 110
< 30
≥ 15
> 5,0
Obs: o clínico deve atentar para a variável que necessite de controle no menor intervalo de tempo.
piora inicial da filtração glomerular, a perda nos dois anos seguintes ao controle da
pressão arterial em relação ao basal da fil-
tração glomerular foi de apenas 2 ml/min,
mostrando a importância do controle da
pressão arterial para a proteção renal.
Referências sugeridas
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Hipertensão 2009; 12(2): 51–53
53
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Tratamento da hipertensão
arterial no paciente idoso e
muito idoso: hora de agir
The treatment of hypertension in the elderly and very elderly patient:
it is time to take action
Resumo
Autores:
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EPIDEMIOLOGIA
Maria Gabriela Longo
Natan Katz
Flávio Danni Fuchs*
Divisão de Hipertensão Arterial,
Serviço de Cardiologia,
Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Palavras-chave: hipertensão arterial, tratamento, pacientes
idosos e muito idosos.
Key words: hypertension, treatment, elderly and very elderly
patients.
O diagnóstico e o tratamento da hipertensão arterial se
basearam na pressão arterial diastólica até o início da década passada. Como consequência, pacientes idosos, mais comumente acometidos por hipertensão sistólica isolada, deixavam de ser tratados. Os resultados do ensaio clínico SHEP
e de outros em idosos demonstraram que o tratamento não só
estava indicado nesses pacientes como se acompanhava de
benefícios absolutos maiores do que nos pacientes mais jovens. Apesar da consistência dessas evidências, ainda é comum encontrar inércia médica diante do diagnóstico de hipertensão no idoso, afirmando alguns que o tratamento pode
até ser prejudicial por induzir hipotensão postural, quedas e
fraturas. No paciente com mais de 80 anos, os muito idosos,
persistia dúvida sobre o benefício do tratamento, em vista dos
resultados de um estudo de coorte e de metanálise de estudos
que incluíam pequena proporção desses indivíduos. O estudo
HYVET veio esclarecer definitivamente o assunto, demonstrando que o tratamento de pacientes muito idosos com esquema baseado em diurético tem alto benefício, promovendo
redução da mortalidade total em 21%. É hora de agir, diagnosticando-se e tratando-se vigorosamente a hipertensão arterial de pacientes idosos e muito idosos.
Abstract
Serviço de Cardiologia
Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Rua Ramiro Barcelos, 2.350
90035-903 – Porto Alegre – RS
Telefax: (51) 2101-8420
Financiado pelo CNPq, FAPERGS.
54
The diagnosis and treatment of hypertension was based
on the values of diastolic blood pressure until the beginning of
the last decade. As so, elderly patients, usually presenting
isolated systolic hypertension, were not treated. The results of
the SHEP and other trials in elderly patients showed that the
treatment was not only recommended, but that it was associated with higher absolute benefit than the treatment of younger
patients. Despite these evidences, it is still usual to see medical
inertia in face of the diagnosis of hypertension in the elderly,
and some physicians still believe that this treatment is
potentially deleterious, leading to postural hypotension, falls
and fractures. For patients older than 80 years, the very-elderly,
the benefit of treatment was still doubtful, in view of the results
of a cohort study and of a meta-analysis of studies with a small
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05 - EPI Tratamento da HA no paciente idoso.pm6
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proportion of very-elderly participants. The study HYVET
settled down this controversy, showing that a diuretic-based
treatment of very elderly patients with hypertension was highly
beneficial, reducing total mortality by 21%. It is time to take
action, diagnosing and treating vigorously hypertension in
elderly and very elderly patients with hypertension.
A elevação da pressão arterial no paciente idoso foi por
longo tempo desconsiderada durante a história da hipertensão
arterial. Por exemplo, em 1990, em clássica metanálise sobre
os riscos decorrentes de elevação da pressão arterial, ainda
enfocava-se somente a pressão diastólica como risco cardiovascular1. Entendia-se que a elevação da pressão arterial com
a idade era uma resposta fisiológica e o tratamento não era
recomendado. Mais do que isto, entendia-se que podia ser
deletério, por induzir hipotensão postural, quedas e fraturas.
Somente com a publicação do clássico ensaio clínico SHEP2,
exclusivamente com pacientes idosos com hipertensão sistólica, no qual o diurético clortalidona foi altamente eficaz em
prevenir eventos cardiovasculares, passou-se a privilegiar a
hipertensão sistólica como determinante de intervenção terapêutica.
Atualmente sabe-se que a hipertensão arterial está presente em 71% da população com mais de 85 anos3, e que há
um aumento linear da pressão sistólica com o passar da idade, independentemente do sexo 4. Além disso, indivíduos
com mais de 80 anos têm um risco absoluto aproximadamente 60 vezes maior para morte por acidente vascular encefálico (AVC) e doença arterial coronariana (DAC) do que
aqueles com idade entre 40–49 anos4. Apesar das evidências,
uma boa proporção dos médicos dos Estados Unidos ainda
não tinha atitude adequada diante da hipertensão arterial no
idoso no início desta década5. Por exemplo, 35% ainda afirmavam que a elevação da pressão com a idade é um processo normal.
Na população urbana de Porto Alegre constatou-se que
apenas 11% de indivíduos hipertensos com mais de 68 anos
estavam usando anti-hipertensivos e somente 35,5% apresentavam a PA abaixo de 140/90 mmHg6. A inércia médica nesta
condição foi realçada em publicação recente7. Entre 60 mil
usuários de medicação anti-hipertensiva com idade acima de
65 anos, constatou-se que 23% descontinuavam o tratamento
no primeiro ano e aproximadamente 38% após seis anos de
seguimento.
As evidências de que o tratamento de pacientes hipertensos idosos e muito idosos é eficaz são muito consistentes. O
estudo SHEP, publicado em 1991, foi desenhado para avaliar
a eficácia do tratamento anti-hipertensivo em indivíduos idosos com hipertensão sistólica isolada, em comparação com
placebo2. Tinha como desfecho primário o risco de AVC fatal
ou não-fatal. O estudo demonstrou que, com uma média de
pressão sistólica de 143 mmHg nos cinco anos de seguimento, o grupo tratado ativamente apresentou 36% menos casos
de acidentes vasculares cerebrais (AVCs) do que os pacientes
alocados para placebo.
Outros estudos em idosos corroboraram as observações
do estudo SHEP. No estudo patrocinado pelo Medical
Research Council, do Reino Unido, de 1992, demonstrouse diminuição de risco de 31% para AVCs, 44% para eventos coronarianos e 35% para qualquer evento cardiovascular, comparando-se a associação de diuréticos com placebo8. Benefícios similares foram observados nos estudos STOP
do idoso9 e Syst-Eur10.
Para os pacientes muito idosos, entretanto, faltavam evidências consistentes de benefício do tratamento, aventandose que poderia ser deletério. Em uma análise retrospectiva de
coorte de idosos11, observou-se que o aumento da PA acima
de 140/90 mmHg em indivíduos com 80 anos ou mais associava-se de forma inversa com a mortalidade. Para cada aumento de 10 mmHg na pressão sistólica havia redução aproximada de 16% na mortalidade.
Uma metanálise restrita a pequena proporção de pacientes com mais de 80 anos de ensaios clínicos constituiu outro
estudo que questionou o benefício do tratamento de pacientes
nessa faixa etária12. Demonstrou-se que o tratamento reduzia
em 34% a incidência de AVCs, mas a mortalidade total foi
14% maior no grupo tratado.
Somente com a publicação dos resultados do estudo
HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) os questionamentos sobre o benefício do tratamento do paciente muito
idoso foram resolvidos13. Nesse ensaio clínico randomizado e
duplo-cego estudaram-se 3.845 pacientes com mais de 80 anos
(83,6 anos em média). O tratamento era baseado no diurético
indapamida, associado ao inibidor da ECA perindopril se não
houvesse resposta adequada. A pressão-alvo era inferior a 150/
80 mmHg. Houve 30% de redução de AVC fatal e não-fatal
(P = 0,06), com maior impacto sobre os eventos fatais – redução de 39%. Houve uma redução de 21% (P = 0,02) na mortalidade por qualquer causa, na mortalidade cardiovascular (23%)
e na incidência de insuficiência cardíaca (64%). Interessantemente, a incidência de eventos adversos, em grande parte devidos ao efeito nocebo, foi maior no grupo placebo – 23,4%
vs. 18,5%.
O estudo HYVET era a evidência que faltava para demonstrar que o tratamento da hipertensão arterial em pacientes idosos e muito idosos não somente é bem tolerado mas
também é eficaz em prevenir eventos cardiovasculares. Saliente-se que a redução da mortalidade foi pela primeira vez
demonstrada com o tratamento anti-hipertensivo neste estudo. Os benefícios na prevenção de insuficiência cardíaca e
AVC foram também muito marcados. Em vista do exposto, é
hora de agir, diagnosticando-se e tratando-se vigorosamente a
hipertensão arterial de pacientes idosos e muito idosos.
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Hipertensão 2009; 12(2): 54–56
56
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AVALIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL
Condições dos esfigmomanômetros
usados por um serviço de
atendimento móvel de urgência
da cidade de São Paulo
Conditions of sphygmomanometers used by a mobile service for
emergency attendence in the city of Sao Paulo
Autores:
Angela M. G. Pierin*
Professora Titular da Escola de Enfermagem da
Universidade de São Paulo
Luciane Cavagioni
Stael Silvana Bagno
Flávia Colósimo
Talita de S. Serafim
Gabriela de A. Toma
Josiane L. Gusmão
Elaine Santos
Juliano dos Santos
Luana Assis
Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo
Palavras-chave: esfigmomanômetro, medida da pressão
arterial, calibração.
Key words: sphygmomanometers, measurement of arterial
pressure, calibration.
Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 419
05403-906 – São Paulo – SP
Telefax: (11) 3061-7564
Financiado pelo CNPq.
Resumo
Objetivo: Realizou-se estudo com o objetivo de investigar
as condições de aparelhos de medida da pressão arterial presentes nas ambulâncias de um serviço público de atendimento
móvel de urgência da cidade de São Paulo.
Casuística e Métodos: Foram avaliados 48 ambulâncias
de atendimento móvel e seus respectivos esfigmomanômetros,
compondo uma amostra estratificada das viaturas das cinco
regiões da cidade (norte, sul, leste, centro-oeste e sudeste). Foram analisadas as condições das extensões de borracha, pêra,
válvula, bolsa de borracha, manguito e manômetros dos aparelhos de medida de pressão arterial. A calibração do manômetro aneroide foi testada contra manômetro de coluna de
mercúrio calibrado. Diferenças maiores ou iguais a 4 mmHg,
em qualquer ponto do manômetro, seja na inflação ou deflação, caracterizaram descalibração.
Resultados: Todos os esfigmomanômetros avaliados eram
do tipo aneroide. Em 48% das ambulâncias os esfigmomanômetros estavam acondicionados em bolsa própria. Foram observadas as seguintes características nos aparelhos:
sistema de fechamento com velcro (96%) e aderente (89%);
pêra de borracha envelhecida e presença de furos (23%);
extensões com borracha envelhecida e/ou furos (15%); vazamento/dificuldade para abrir ou fechar a válvula (38%);
e bolsa de borracha do manguito envelhecida (23%). Nos
manômetros aneroides avaliados, em 60% o ponteiro coincidia com o ponto zero, 13% estavam com ponteiro acima do
zero e 27%, abaixo do zero; além disso 21% apresentavam
rachaduras no vidro. Nenhuma ambulância possuía manguito
de dimensão adequada para a medida da pressão arterial em
pessoas obesas e apenas três tinham manguito de dimensão
menor que o padrão. O selo de garantia do INMETRO estava
presente em 90% dos aparelhos e apenas em relação a 12%
dos aparelhos foi informado que se faz avaliação periódica.
No que diz respeito à calibração dos manômetros verificou-se
que 37% estavam descalibrados, ou seja, as diferenças com o
manômetro de mercúrio foram ≥ 4 mmHg; as diferenças foram
de 4–9 mmHg (12%), 10–14 mmHg (19%) e acima de 14 mmHg
(6%). Considerando-se as diferentes regiões da cidade, os
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06 - MAPA Condições de esfigmomanômetros.pm6
57
16/06/09, 09:08
57
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Abstract
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maiores percentuais de descalibração (p < 0,05) foram para a
região sul (91%).
Conclusão: Observou-se que mais de um terço dos esfigmomanômetros avaliados estava descalibrado.
Objective: To perform a study with the object of
investigating the conditions of arterial blood pressure measurement instruments in the ambulances of a public service for
emergency attendance in the city of Sao Paulo.
Methods: Sphygmomanometers were evaluated in forty
eight (48) mobile service ambulances composing a stratified
sample of forty eight (48) vehicles from five (5) regions of the
city (north, south, east, center west and southwest).
The conditions of the rubber hoses, rubber air bulb, valve,
rubber pouch, cuff, and the manometer of instruments for
measuring arterial blood pressure were analyzed. The
calibration of the aneroid manometer was tested against a
calibrated mercury column manometer. Differences equal to
or larger than 4 mmHg, at any point on the manometer, either
during inflation or deflation, is characteristic of uncalibrated
instrument.
Results: All of the evaluated sphygmomanometers were
of the aneroid type. In 48% of the ambulances, the
sphygmomanometers were packed in their proper pouches. The
following characteristics were observed regarding the
instruments: system for closure with velcro (96%) and adherent
(89%); rubber air bulb showed age and a presence of
perforations (23%); rubber hoses were aged and or with
perforations (15%); leaking/difficulty to open or close the valve
(38%); and the rubber pouch for the cuff had aging (23%). Of
the aneroid manometers that were evaluated, 60% had the
pointing indicator aligned with zero, 13% were indicating above
zero, 27% were indicating below zero and 21% presented cracks
in the glass. None of the ambulances possessed a cuff of
adequate dimensions to measure the arterial blood pressure of
obese people and only three (3) had cuffs of dimensions less
than standard. The INMETRO seal of guaranty was present on
90% of the instruments, and only 12% of the instruments had
their periodic evaluations recorded on them. In relation to the
calibration, the manometer verified that 37% were uncalibrated,
the differences with the mercury column manometer were
≥ 4 mmHg. The other differences were: 4–9 mmHg (12%), 10–
14 mmHg (19%) and above 14 mmHg (6%). Considering the
different regions of the city, the largest percentage of uncalibration (p < 0.05) was from the South region (91%).
Conclusion: It was observed that, more than one third of
the sphygmomanometers observed, were in fact, uncalibrated.
Introdução
A medida da pressão arterial deve ser realizada em qualquer avaliação de saúde, independentemente da especialidade, e nas situações de urgência pode fornecer dados importan-
58
tes que permitem uma primeira avaliação do sistema cardiovascular. Os valores obtidos pela medida da pressão arterial
determinam, ainda, o diagnóstico de hipertensão arterial, devendo ser realizada de forma acurada para evitar diagnósticos
errôneos. Se, por um lado, o diagnóstico de normotensão em
indivíduo hipertenso irá privá-lo de tratamento adequado, por
outro, o diagnóstico de hipertensão em normotenso irá
submetê-lo a tratamento desnecessário.
Na prática clínica, a forma mais usada para a medida da
pressão arterial é pelo método indireto com técnica auscultatória, com uso de esfigmomanômetros de coluna de mercúrio
ou aneroides. A medida pode ser realizada ainda com aparelhos automáticos com técnica oscilométrica. Dessa forma, esfigmomanômetros precisos e funcionando adequadamente são
essenciais para se obter uma medida fiel da pressão arterial1.
Na maioria das instituições de saúde, o aparelho mais
utilizado para a medida da pressão arterial é o esfigmomanômetro aneroide que, mesmo sendo de fácil transporte, apresenta maior facilidade de descalibração em relação ao de coluna de mercúrio e eletrônico. Estudo realizado em nosso meio
mostrou que, de um total de 524 aparelhos avaliados – 204
esfigmomanômetros aneroides e 320 esfigmomanômetros de
coluna de mercúrio –, 58% dos aneroides estavam descalibrados contra 21% dos de coluna de mercúrio2.
O esfigmomanômetro de coluna de mercúrio tem sido
considerado o padrão-ouro na medida da pressão arterial por
mais de um século. Sua substituição por novos aparelhos tem
sido recomendada recentemente, tendo em vista a toxicidade
do mercúrio, os erros humanos relacionados ao método auscultatório, a variabilidade da pressão arterial e a tendência do
aumento da pressão arterial na presença do profissional de
saúde. Entretanto, exposições acidentais ao mercúrio de esfigmomanômetros são raras3.
Os esfigmomanômetros aneroides são ainda amplamente usados em nosso meio. Por esse motivo, recomenda-se que
sejam testados contra o manômetro de mercúrio4. Pelo fato de
serem aparelhos que descalibram mais facilmente, alguns cuidados precisam ser observados, objetivando aumentar a confiança nos valores detectados com o uso desses aparelhos. O
Instituto Nacional de Pesos e Medidas estabeleceu normatização prevendo que todos os manômetros aneroides tenham selo
de garantia emitido pelo órgão para serem comercializados, e
uma vez em uso devem ser periodicamente testados. Se o ponteiro do manômetro não permanece no ponto zero com o manguito desinflado, pode resultar em uma margem de erro considerável, porém o fato de o ponteiro permanecer no zero não
indica necessariamente calibração 5. Segundo as V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, a periodicidade de
avaliação da calibração dos aparelhos deve ser a cada seis
meses6.
Nos serviços de atendimento móvel de urgência, a medida da pressão arterial é realizada frequentemente, e diante
dessa demanda questionam-se as condições de uso dos esfigmomanômetros. Portanto, o presente estudo teve como objetivo avaliar as condições dos esfigmomanômetros usados em
um Serviço de Atendimento Móvel de Urgência da cidade de
São Paulo.
Hipertensão 2009; 12(2): 57–64
58
16/06/09, 09:08
Casuística e método
O presente estudo foi realizado com os aparelhos de medida da pressão arterial contidos nas ambulâncias do Serviço de
Atendimento Móvel de Urgência, ligado à Secretaria de Saúde
do Município de São Paulo. Em 2008, faziam parte do serviço
128 ambulâncias, sendo 20 delas de reserva. Para o cálculo da
amostra foi considerado o contingente efetivo em ação, resultando em 48 ambulâncias distribuídas da seguinte forma: oito na
região norte, onze na região sul, onze na região centro-oeste,
dez na região leste e oito na região sudeste.
O instrumento utilizado para a coleta de dados constou
de um formulário com questões fechadas e abertas (anexo I),
que foi preenchido pelos pesquisadores no momento da avaliação dos esfigmomanômetros.
Os aparelhos foram avaliados nos seguintes aspectos:
• estado de conservação do manguito;
• integridade das extensões de borracha;
• integridade da pêra de borracha;
• funcionalidade da válvula e presença de vazamento;
• calibração dos manômetros aneroides testados contra
um manômetro de coluna de mercúrio devidamente
calibrado.
Avaliação da calibração do manômetro aneroide
Para avaliar a calibração, o manômetro aneroide foi testado contra um de coluna de mercúrio, utilizando conector em
forma de Y, de acordo com o seguinte procedimento:
1) conectou-se o tubo de borracha do manômetro aneroide a ser testado em uma extremidade do “Y”, o
tubo de borracha do manômetro de coluna de mercúrio na outra extremidade e a pêra de borracha para
inflar o sistema na porção inferior do “Y”;
2) inflou-se o sistema lentamente até 300 mmHg;
3) abriu-se lentamente a válvula da pêra de borracha,
para redução da pressão;
4) foi verificada a correspondência de valores entre os
dois manômetros de 10 em 10 mmHg, durante a inflação e deflação do sistema; e
5) foi identificada a magnitude da diferença da correspondência de valores em mmHg em cada um dos níveis testados.
Os manômetros aneroides foram considerados descalibrados quando as diferenças foram maiores ou iguais a 4 mmHg
entre as duas escalas, em qualquer um dos pontos avaliados.
Consideram-se diferenças aceitáveis até 3 mmHg, o que corresponde a 1% da escala do manômetro e conforme a Portaria
do INMETRO no 153/2005.
Avaliação da bolsa, extensões, pêra de borracha e
válvulas
Para análise das condições da bolsa e extensões de borracha do manguito, pêra e válvula, foram avaliadas:
1) integridade da bolsa, pêra e extensões de borracha pesquisando-se a presença de furos e envelhecimento da
borracha;
2) presença de vazamento nas conexões das extensões
de borracha;
3) presença de vazamento na válvula de fechamento e
de exaustão. Para avaliar este item foi adaptado o
manguito em um tubo cilíndrico rígido, inflado o sistema, fechada a válvula, desconectada a pêra, colocada a ponta da válvula em um recipiente com água e
verificada a formação de bolhas. Caso houvesse formação de bolhas a válvula foi considerada com vazamento.
Operacionalização da coleta de dados
As unidades do Serviço de Atendimento Móvel de Urgência ligadas à Secretaria de Saúde do Município de São
Paulo estão distribuídas em cinco diferentes regiões. Para
evitar possíveis viezes na coleta dos dados, foi realizado
sorteio para determinar a sequência das áreas geográficas
(norte, sul, leste, cento-oeste e sudeste) e respectivas unidades cujos esfigmomanômetros foram avaliados. Primeiramente foi solicitado ao responsável pela unidade a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e
somente depois disso foram aplicadas as questões do formulário para o respondente, seguindo-se a avaliação dos esfigmomanômetros em uso.
A coleta dos dados foi realizada por alunas de graduação
e enfermeiras devidamente treinadas. O projeto foi avaliado e
aprovado por Comitê de Ética da Secretaria Municipal de Saúde
da cidade de São Paulo.
Resultados
Cerca da metade (52,1%) dos esfigmomanômetros avaliados não possuía bolsa de armazenamento. Quanto às condições dos manguitos, nem todos estavam limpos, cerca de
um terço estava com sujidade e rasgado. Em relação às pêras e extensões de borracha avaliadas, apesar de a maioria
estar íntegra, 22,9% das pêras e 14,6% das extensões apresentavam envelhecimento da borracha. Com relação às válvulas de fechamento, 37,6% apresentaram problema de vazamento ou dificuldade de fechamento. Quase a totalidade
dos manguitos avaliados possuía fechamento com velcro e
apenas dois possuíam como tipo de fechamento o metal e
estes se apresentavam amassados. Apesar de a maioria
(60,4%) dos ponteiros dos manômetros encontrar-se na
marcação zero, 12,5% estavam acima e 27,1% abaixo dessa marcação, além do que 20% dos manômetros apresentaram o vidro com rachaduras ou até mesmo quebrado (Tabela 1).
A maioria dos aparelhos (89,6%) possuía o selo de garantia do INMETRO e apenas 12,5% tinham sua calibração
testada regularmente, e em metade desses o informante não
sabia referir qual a frequência de avaliação. De todas as ambulâncias avaliadas nenhuma possuía manguito de dimensão
maior para medida da pressão em pessoas obesas e, quando
atendiam algum paciente com um braço que necessitava desse
manguito, a maioria não realizava a medida, ao passo que
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59
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59
○
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○
○
TABELA 2
CARACTERÍSTICAS DOS ESFIGMOMANÔMETROS DE UM
SERVIÇO DE ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA
CARACTERÍSTICAS DA AVALIAÇÃO DAS CONDIÇÕES
DE CALIBRAÇÃO E TIPOS DE MANGUITO
DOS ESFIGMOMANÔMETROS DE UM
SERVIÇO DE ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA
Variáveis
N
%
Esfigmomanômetros por região
Norte
Sul
Centro-oeste
Leste
Sudeste
8
11
11
10
8
16,7
22,9
22,9
20,8
16,7
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
TABELA 1
Tipo de viatura
Suporte básico
Suporte avançada
40
8
83,3
16,7
Bolsa de armazenamento
Sem bolsa
Com bolsa
25
23
52,1
47,9
Condições
Manguito - limpo
- sujidade/sangue
- rasgado
34
14
4
70,8
29,2
8,3
Pêra - íntegra
- borracha envelhecida
37
11
77,1
22,9
Extensão de borracha - íntegra
- envelhecida
40
7
83,3
14,6
Válvula de fechamento - com vazamento
- dificuldade para abrir/fechar
15
3
31,3
6,3
Tipo de fechamento do manguito
Velcro
Metal
46
2
95,8
4,2
Manômetro
Ponteiro - sobre a marca zero
- acima da marca zero
- abaixo da marca zero
29
6
13
60,4
12,5
27,1
Vidro - rachado/quebrado
10
20,8
Variáveis
N
%
Possui selo de garantia
43
89,6
Calibração testada regularmente
6
12,5
Possui manguito para obeso
Quando atende pessoas obesas o que faz?
Não mede a pressão
Utiliza o manguito padrão
0
-
29
18
61,7
38,3
3
6,3
36
9
3
75,0
18,8
6,2
Possui manguito para braço fino
Quando atende o que faz?
Não mede PA
Utiliza o padrão
Utiliza o adequado
38,3% utilizavam manguito de tamanho normal. Em relação a
manguitos menores para medidas em braços mais finos, apenas três ambulâncias contavam com essa opção (tabela 2).
A avaliação da calibração dos manômetros testados contra aparelho de coluna de mercúrio revelou que 37,5% estavam descalibrados, sendo que na metade desses as diferenças
foram de 10 e 14 mmHg. Entre as diferentes regiões verificou-se que a região sul deteve o maior percentual de manômetros descalibrados (p < 0,05) (tabela 3). Porém, quando se analisam as médias das diferenças, os maiores valores foram para
diferenças negativas, ou seja, os esfigmomanômetros aneroides superestimaram os valores da pressão arterial em até 64
mmHg (tabela 4).
TABELA 3
DIFERENÇAS NA AVALIAÇÃO DA CALIBRAÇÃO DOS ESFIGMOMANÔMETROS DE UM SERVIÇO DE
ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA, DE ACORDO COM AS REGIÕES
Regiões
mmHg
0–3
4–9
10–14
>14
Norte
Sul*
Centro-oeste
Leste
Sudeste
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
7
0
1
0
87,5
12,5
-
1
3
6
1
9,1
27,3
54,5
9,1
10
1
0
0
90,9
9,1
-
9
0
1
0
90
10
-
3
2
1
2
37,5
25
12,5
25
30
6
9
3
62,5
12,5
18,8
6,2
* p<0,05
60
Total
Hipertensão 2009; 12(2): 57–64
60
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TABELA 4
MÉDIA DAS DIFERENÇAS E VALORES MÁXIMOS NA AVALIAÇÃO DA CALIBRAÇÃO DOS ESFIGMOMANÔMETROS
DE UM SERVIÇO DE ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA, DE ACORDO COM AS REGIÕES
Região
Diferenças negativas (mmHg)
Diferenças positivas (mmHg)
Média ± desvio padrão
Valor máximo
Média ± desvio padrão
Valor máximo
Norte
Sul
Centro-Oeste
Leste
Sudeste
3,5 ± 2,9
7,4 ± 5,2
2,8 ± 1,6
3 ± 3,3
13 ± 21,2
10
16
6
12
64
1,7 ± 2,2
6,5 ± 4,0
2,1 ± 1,3
2 ± 3,7
6,7 ± 10,8
6
10
4
12
32
Total
5,7 ± 9,5
64
3,8 ± 5,5
32
Discussão
O principal achado do presente estudo evidenciou que
mais de um terço dos esfigmomanômetros aneroides estava descalibrado e a magnitude da descalibração foi a partir de 10 mmHg
em 66,6% dos descalibrados, sendo que um aparelho superestimava o valor da pressão em 64 mmHg e outro subestimava
em 32 mmHg. Tais achados podem levar a condutas inadequadas, colocando ainda mais em risco a vida do paciente, por se
tratar de atendimentos de urgência. Apesar de a maioria dos
esfigmomanômetros possuir selo de garantia do INMETRO,
a data mais recente era de 2003, confirmando mais uma vez a
deficiência na avaliação dos aparelhos. A literatura, de um
modo geral, recomenda que a avaliação da calibração deva
ser feita a cada seis meses, mas cabe destacar que esse intervalo pode ser reduzido7, principalmente quando as condições de uso dos aparelhos expõem a situações de maior
desgaste, fato que provavelmente pode ocorrer nas ambulâncias. Além da descalibração destacam-se outros problemas encontrados que dificultam a realização da medida da
pressão arterial, como dificuldade de fechamento e vazamento
na pêra de borracha e envelhecimento da borracha nas válvulas e extensões.
Devido às crescentes preocupações com o meio ambiente
e a possibilidade de contaminação de pessoas que manuseiam
o mercúrio, os aparelhos de coluna de mercúrio têm sido substituídos pelo manômetro aneroide (cujo nome em grego significa “sem fluido”). Entretanto, os manômetros aneroides são
facilmente danificados e podem se descalibrar facilmente devido a choques cotidianos e mudanças ambientais relacionadas ao uso diário, podendo levar à sub ou superestimação dos
valores medidos. Nesse sentido, Turner et al.8 mostraram que
esfigmomanômetros mal calibrados podem conduzir a erros
significativos na prática clínica em relação à detecção da hipertensão arterial. Esses autores realizaram uma simulação
matemática por computador com uma população de 15 milhões de pessoas adultas, mimetizando 17 mil esfigmomanômetros calibrados e 17 mil descalibrados, considerando a va-
riabilidade da pressão arterial, baseados em medidas reais.
Todas as estimativas foram fundamentadas em dados de grandes estudos, o que permitiu a sistematização de todas as simulações realizadas. Foi mostrado que com o aumento no número de visitas médicas, a proporção de erros no diagnóstico de
hipertensão, atribuídos a esfigmomanômetros não-calibrados,
também aumentou. Após três consultas os esfigmomanômetros descalibrados deixaram de diagnosticar 20% de hipertensão sistólica e 28% de diastólica. Além disso, esses equipamentos foram responsáveis pelo diagnóstico errôneo de hipertensão em 15% das pressões sistólicas e 31% das pressões diastólicas. O modelo de pesquisa indicou que erros atribuídos a esfigmomanômetros descalibrados comprometem
mais a detecção da hipertensão em adultos jovens (18 a 24
anos) e mulheres.
Apesar disso, dada a sua praticidade, os esfigmomanômetros aneroides são os mais usuais na prática clínica no Brasil, sendo utilizados por 67,8% dos médicos entrevistados em
estudo de abrangência nacional9.
É evidente que a verificação periódica da calibração e a
manutenção dos equipamentos de medida da pressão arterial
devem preocupar médicos e enfermeiros, pois eles são diretamente responsáveis pela avaliação da pressão arterial. A calibração dos equipamentos de medida de pressão arterial deve
ser verificada a cada seis meses, entretanto o estudo citado
anteriormente mostrou que 32,3% dos médicos encaminhavam seus aparelhos para calibração apenas quando apresentavam defeito e 11,8% nunca os calibravam. Nesse sentido, destaca-se que nos aparelhos aneroides a descalibração pode facilmente não ser percebida, pois o fato de o ponteiro do manômetro repousar no ponto “zero” não significa que o manômetro está calibrado.
Estudo também realizado em nosso meio avaliou as condições de calibração de 524 esfigmomanômetros e constatouse que 60% dos aparelhos aneroides e 21% dos de coluna de
mercúrio estavam descalibrados. Além da avaliação da calibração dos aparelhos, foram verificadas também as condições
da bolsa de borracha, extensões, pêra e válvula. Os resultados
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mostraram que 51% dos aparelhos aneroides de uso privado e
56% dos aparelhos de uso hospitalar estavam descalibrados. Verificou-se que 70% e 51%, respectivamente, apresentavam diferenças de 4 a 8 mmHg. Os problemas nas bolsas e extensões de
borracha do manguito, pêra e válvulas dos aparelhos de uso
particular e hospitalar foram: falta de integridade da bolsa,
furos e envelhecimento dos tubos. Em suma, do total dos aparelhos avaliados, 72% apresentaram pelo menos um problema
que interfere na precisão da medida da pressão arterial10.
Estudo semelhante realizado no Hospital Universitário
de Brasília avaliou 57 esfigmomanômetros aneroides e verificou que 38,5% deles estavam inadequados à prática clínica,
21% devido a defeitos físicos e 17,5% devido à descalibração, considerando os critérios do Inmetro. Quando se adotaram critérios mais rígidos, como os da National Bureau
of Standards e Association for the Advancement of Medical
Instrumentation, o número de esfigmomanômetros inadequados para uso subiu para 47%11. Dados mais alarmantes
foram encontrados em estudo realizado na cidade de Ribeirão
Preto – SP. Os autores verificaram que 87,5% dos manômetros aneroides de um hospital e 44% no ambulatório estavam
descalibrados4.
Um ponto que merece ser destacado recai sobre a qualidade do esfigmomanômetro. Principalmente nas instituições
públicas a compra de equipamentos é feita considerando o
menor preço, o que acarreta a aquisição de produtos de qualidade não-satisfatória, agravando ainda mais a acurácia dos esfigmomanômetros. Estudo recente avaliou a medida da pressão arterial de 997 participantes em 24 centros clínicos com o
uso de aparelhos aneroides tipo Welch Allyn Tycos 767-Series
Mobile, testados contra o de coluna de mercúrio. Os resultados mostraram que para a pressão sistólica não houve diferença significante e na diastólica a diferença, apesar de significante (p < 0,0001) foi muito pequena (0,8 mmHg)12. Ressaltase ainda que, no presente estudo, houve variação significativa
de descalibração dos manômetros nas diferentes regiões da cidade de São Paulo. A região sul foi a que apresentou os maiores
índices de aparelhos descalibrados, o que talvez possa ser justificado por dificuldades operacionais relativas ao grande distanciamento das bases dessa região da central de coordenação.
Conclui-se que os achados do presente estudo ratificam mais
uma vez que os esfigmomanômetros aneroides necessitam de
avaliação periódica, com protocolos estabelecidos e supervisionados pelos profissionais da saúde que mais os utilizam.
ANEXO I
Instrumento para coleta de dados
I - Identificação da viatura
1 - Nº da viatura: _______________ Data: ____ / ____ / _____
2 - Zona: __________________ Base: ____________________
3 - Tipo de viatura
suporte básico (02 auxiliares e 01 motorista)
suporte intermediário (01 enfermeiro, 01 auxiliar e 01 motorista)
suporte avançado (01 médico, 01 enfermeiro e 01 motorista)
II - Identificação do profissional
4 - Responsável pelo check-list da viatura (interior)
auxiliar de enfermagem
enfermeira
médico
outro __________________________
5 - Há quanto tempo trabalha no Serviço de atendimento móvel de
urgência? ______ anos, _______ meses
III - Condições do aparelho de medida da pressão arterial
6 - Tipo de esfigmomanômetro:
aneroide
mercúrio
outro __________________________
62
7 - Em relação às condições físicas do aparelho de pressão arterial
a) aparelho guardado em bolsa do próprio aparelho
sim
não
outro __________________________
b) condições da bolsa:
limpa
com sujidade, sangue
rasgada
outro __________________________
c) aparelho solto sobre o painel da viatura
sim
não
outro __________________________
d) condições do manguito:
limpo
rasgado
outro __________________________
e) tipo de fechamento do manguito
velcro
metal
outro __________________________
f) se de metal, integridade das hastes de metal que travam o manguito
íntegras
quebradas
amassadas
incompletas
outro __________________________
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g) se manguito de velcro
limpo
rasgado
em boas condições de aderência
pouco aderente
presença de furos
outro __________________________
h) condições da pêra
íntegra
borracha envelhecida
presença de furos
outro __________________________
i) condições das extensões de borrachas
íntegra
presença de furos
outro __________________________
j) condições da válvula de fechamento
vazamento
boas condições de fechamento
dificuldade para abrir ou fechar o sistema
outro __________________________
k) condições da bolsa de borracha do manguito
íntegra
presença de furos
outro __________________________
l) condições do manômetro aneroide
ponteiro sobre a marca zero
ponteiro acima da marca zero
ponteiro abaixo da marca zero
vidro rachado, quebrado
parte externa em boas condições
parte externa amassada, enferrujada
outro __________________________
IV - Condições de acondicionamento dos aparelhos de
medida de pressão
8 - Quantos aparelhos de medida de pressão arterial há na
viatura? ________________________________________
9 - Onde os aparelhos de medida de pressão são guardados?
mochila de atendimento
armário da viatura
outro __________________________
10 - Há manguito de pressão para pacientes com braço muito
grande (exemplo: obeso)?
sim
não
11 - Quando atende paciente com braço muito grande (exemplo:
obeso) como faz a aferição da pressão arterial?
não realiza
utiliza o manguito normal
mede no antebraço
usa manguito de tamanho adequado
outro __________________________
12 -Há manguito para paciente com braço muito fino ou infantil?
sim
são
13 - Quando atende paciente com braço muito fino, como faz a
medida da pressão arterial?
não realiza
utiliza o manguito normal
usa manguito de tamanho adequado
outro____________________________
14 -O aparelho possui selo de garantia do INMETRO?
sim
não
outro __________________________
15- Caso sim, qual a data?
________________________________________________
16 – O aparelho tem a calibração testada regularmente?
sim
não
outro __________________________
17 – Caso sim, com que frequência?
cada 3 meses
cada 6 meses
cada 12 meses
mais que 12 meses
não sabe referir
outro __________________________
18 -O aparelho possui data de avaliação?
não
últimos 3 meses
últimos 6 meses
últimos 12 meses
mais de 12 meses
outro __________________________
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V - Teste de calibração do manômetro
Inflação
Nível
(mmHg)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
220
230
240
250
260
270
280
290
300
Diferença
Não
Sim
Quanto?
(mmHg)
Deflação
Nível
(mmHg)
300
290
280
270
260
250
240
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Diferença
Não
Sim
Quanto?
(mmHg)
1. PICKERING, T.G.; HALL, J.E.; APPEL, L.J.; FALKNER, B.E.; GRAVES, J.; HILL,
M.N.; JONES, D.W.; KURTZ, T.; SHEPS, S.G.; ROCCELLA, E.J.;
SUBCOMMITTEE OF PROFESSIONAL AND PUBLIC EDUCATION OF THE
AMERICAN HEART ASSOCIATION COUNCIL ON HIGH BLOOD PRESSURE
RESEARCH. Recommendations for blood pressure measurement in humans and
experimental animals. Part 1: blood pressure measurement in humans: a statement
for professionals from the Subcommitte of Professional and Public Education of
the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension, v. 45, n. 1, p. 142–161, 2005.
2. MION JR, D.; PIERIN, A.M.G. How accurate are sphygmomanometers? Journal
of Human Hypertension, v. 12, p. 245–248, 1998.
3. JONES, D.W.; FROHLICH, E.D.; GRIM, C.M.; GRIM, C.E.; TAUBERT, K.A.
Mercury sphygmomanometers should not be abandoned: an advisory statement
from the Council for High Blood Pressure Research, American Heart Association.
Hypertension, v. 37, n. 2, p. 185–186.
4. PALOTA, L.; CORDELLA, M.P.; OLIVEIRA, S.M.; CESARINO, C.B. A verificação da calibração dos manômetros e condições dos esfigmomanômetros aneroides: um programa de educação continuada para enfermeiros supervisores do Hospital de Base. Arq. Ciênc. Saúde, v. 11, n. 2, p. 88–92, 2004.
5. PIERIN, A.M.G. Hipertensão Arterial – uma proposta para o cuidar. Barueri, SP:
Manole Editora, 2004.
64
6. V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial. Sociedade Brasileira de Cardiologia, Sociedade Brasileira de Hipertensão e Sociedade Brasileira de Nefrologia, 2006.
7. TURNER, M.J.; SPEECHLY, C.; BIGNELL, N. Sphygmomanometer calibration—
why, how and how often? Aust. Fam. Physician., v. 36, n. 10, p. 834–838, 2007.
8. TURNER, M.J.; IRWIG, L.; BUNE, A.J.; KAM, P.C.; BAKER, A.B. Lack of
sphygmomanometer calibration causes over- and under-detection of hypertension:
a computer simulation study. J. Hypertens., v. 24, n. 10, p. 1931–1938, 2006.
9. MION JR, D.; PIERIN, A.M.G.; LESSA, I.; NOBRE, F. Aparelhos, técnicas de
medida da pressão arterial e critérios de hipertensão adotados por médicos brasileiros: estudo exploratório. Arq. Bras. Cardiol., v. 79, n. 6, p. 593–596, 2002.
10. MION JR, D.; PIERIN, A.M.G.; ALAVARCE, D.C.; VASCONCELLOS, J.H.C.
Resultado da campanha de avaliação da calibração e condição de esfigmomanômetros. Arq. Bras. Cardiol., v. 74, n. 1, p. 31–34, 2000.
11. TOLEDO, M.A.V.; SANTOS NETO, L.L.; SANTELO, M.N.; LIMA, R.S.A.; ARNAUT,
L.T. Validade dos esfigmomanômetros utilizados por profissionais de saúde do hospital
universitário da universidade de Brasília. Brasília Med., v. 39, n. 1/4, p. 5–9, 2002.
12. MA, Y.; TEMPROSA, M.; FOWLER, S.; PRINEAS, R.J.; MONTEZ, M.G.;
BROWN-FRIDAY, J.; CARRION-PETERSEN M.L.; WHITTINGTON, T.; DIABETES PREVENTION PROGRAM RESEARCH GROUP. Evaluating the accuracy
of an aneroid sphygmomanometer in a clinical trial setting. Am. J. Hypertens., v.
22, n. 3, p. 263–266.
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TERAPÊUTICA
Alisquireno: um inibidor mais
eficaz do SRA ou apenas mais
uma alternativa terapêutica?
Aliskiren: a more efficacious RAS inhibitor or just another therapeutic option?
Resumo
Autor:
Rogério Baumgratz de Paula
Disciplina de Nefrologia – Faculdade de Medicina,
Universidade Federal de Juiz de Fora – MG
Palavras-chave: sistema renina-angiotensina, hipertensão,
doenças cardiovasculares, inibidores diretos da renina.
Key words: renin-angiotensin system, hypertension,
cardiovascular diseases, direct renin inhibitors.
As tentativas iniciais de bloqueio da renina há cerca de
30 anos foram frustradas devido à instabilidade, à baixa biodisponibilidade e ao alto custo das moléculas. Na década de
60 a descrição do fator potencializador da bradicinina, que
inibia a conversão da angiotensina I, possibilitou a síntese do
primeiro inibidor da enzima de conversão da angiotensina
(IECA), o captopril. Em meados dos anos 90 a síntese do primeiro bloqueador dos receptores da angiotensina II (BRA), a
losartana, representou um avanço significativo no bloqueio
do sistema renina-angiotensina (SRA). Ambas as classes se
mostraram bastante eficazes para o tratamento da hipertensão arterial e das doenças cardiovasculares associadas, tendo sido incorporadas ao arsenal terapêutico cardiovascular.
No entanto, sabe-se que a interrupção do SRA não é completa
devido à existência de vias alternativas de formação da angiotensina II (AII) que contribuem para o fenômeno de “escape da AII” e consequentemente para a redução da eficácia
dos IECAs e dos BRAs. Deste modo a busca de um inibidor da
renina não foi abandonada e finalmente, com a utilização da
técnica da cristalografia, foi possível a criação de agentes
que bloqueiam o sítio ativo da renina denominados inibidores
diretos da renina (IDR). Estudos iniciais mostram que o primeiro representante desta classe, o alisquireno, apresenta propriedades anti-hipertensivas, tolerabilidade e segurança comparáveis às outras classes de anti-hipertensivos. Espera-se que
estudos de longa duração sobre os efeitos do alisquireno em
hipertensão e sobre a proteção de órgãos-alvo contribuam para
o estabelecimento do papel desta classe terapêutica no campo
das doenças cardiovasculares.
Abstract
Rua José Lourenço Kelmer, 1.300 SL
Bairro São Pedro
36036-330 – Juiz de Fora – MG
Tel.: (32) 3216-2515
Financiado pela Fundação IMEPEN.
Thirty years ago, the initial attempts to inhibit renin faced
a number of technical problems such as instability, low
bioavailability and high costs. The description of a bradikinin
potentiating factor, which was an inhibitor of the angiotensin
I conversion to angiotensin II, led to the synthesis of the first
angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI), captopril. In
the 1990s, the synthesis of losartan, the first angiotensin
blocker receptor (BRA) for oral use, represented an important
step to renin-angiotensin system (RAS) blockade. Both classes
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07 - TR Alisquireno.pm6
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FIGURA 1
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of drugs have emerged as highly effective antihypertensive
medications that lower BP and reverse target organ damage.
However, the interruption of the RAS is incomplete, due to
alternative pathways of angiotensin II formation, the so called
“angiotensin II inhibition escape”. This phenomenon prompted
the search for new renin inhibitors which was possible with
molecular modeling and determination of renin’s structural
active site through X-ray crystallography. The first representative
of this class of non-peptide drugs is aliskiren, an orally active
direct renin inhibitor (DRI) with a very high renin binding
affinity and with a tolerability profile similar to that of placebo. Initial pre-clinical and clinical studies have shown that
aliskiren is as effective as ACEIs and BRAs in lowering blood
pressure. Ongoing trials, assessing its effect on target organ
damage and clinical outcomes, will help establish the role of
this class in the field of cardiovascular diseases.
Introdução
Em 1896, a administração de extrato de rim na veia jugular de coelhos causou significativa elevação da pressão arterial
(PA), permitindo a Tigerstedt e Bergman concluir que uma
substância produzida na cortical renal apresentava efeito hipertensor quando injetada intravenosamente1. Mais de um século depois sabe-se que esta substância é a renina, uma protease sintetizada pelas células justaglomerulares a partir de
um zimogênio, a pré-pró-renina2. Os principais estímulos para
a liberação de pró-renina e de renina são a redução da pressão
de perfusão da arteríola aferente, a redução da oferta de sódio
à mácula densa e a estimulação do sistema nervoso simpático
(SNS)3.
A renina possui dois lobos homólogos, entre os quais se
situam resíduos de ácido aspártico, responsáveis pela clivagem do angiotensinogênio e pela resultante formação de angiotensina I (AI)4. Esta, por sua vez, é clivada pela enzima de
conversão da angiotensina (ECA) nos leitos vasculares pulmonares em um octapeptídeo, a angiotensina II (AII), que age
nos seus diversos receptores (AT), causando retenção renal de
sódio, aumento da secreção de aldosterona, vasoconstrição,
inflamação, crescimento vascular e ativação do SNS5 (figura
1). Além das ações clássicas do sistema renina-angiotensina
(SRA), outros componentes deste sistema têm sido descritos
nos últimos anos (figura 2). Dentre estes citam-se as angiotensinas III e IV; a ECA2, uma enzima homóloga à ECA e capaz
de degradar a AII e produzir angiotensina 1-7 – Ang (1-7)6 – e
o receptor Mas. Recentemente, Santos et al. mostraram que o
proto-oncogene Mas é o receptor para a Ang (1-7) e que o
complexo ECA2-Ang (1-7) atua como contrarregulador do
SRA, por meio de efeitos vasodilatadores e sensibilizadores
do arco barorreflexo7,8.
Outro aspecto que merece destaque é a recente descrição
dos receptores (pró)renina, que são expressos em células mesangiais, células musculares lisas e em cardiomiócitos de ratos. Esses receptores são ativados pela pró-renina e pela renina, causando aumento da atividade desta em cerca de quatro
66
SRA: sistema renina-angiotensina; ECA: enzima de conversão da angiotensina;
IECAs: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; BRAs: bloqueadores dos
receptores AT1 da angiotensina II, IDRs: inibidores diretos da renina.
Visão clássica do SRA, com os sítios de inibição farmacológica
(em negrito)
vezes e acelerando a produção de AI na superfície celular, próxima à ECA e aos receptores AT19,10. A ativação desses receptores confere atividade enzimática à pró-renina, contribuindo
para a produção adicional de AI. Em modelos experimentais
de diabetes e de hipertensão, a estimulação dos receptores
(pró)renina pela renina e pela pró-renina ativa vias de sinalização intracelulares e a liberação do fator de crescimento beta
(TGFb), do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1) e
de colágeno tipo 1 independentemente da ativação da cascata
clássica de formação da AII11. Ademais, o bloqueio desses receptores atenua a glomeruloesclerose diabética em ratos deficientes em receptores AT1a12, sugerindo que os receptores
(pró)renina poderiam desempenhar papel fisiopatológico em
diabetes e em hipertensão, possibilidade esta ainda não-confirmada em seres humanos13.
Bloqueio farmacológico do SRA
As tentativas de bloqueio do SRA tiveram início cerca de
três décadas atrás, com a utilização de anticorpos contra a renina, com a síntese de inibidores não-imunológicos da renina14
e de um peptídeo competitivo das ações vasculares da AII, a
saralazina15. Estas tentativas não foram bem-sucedidas devido à instabilidade das moléculas, à baixa biodisponibilidade e
ao alto custo das mesmas. Na mesma ocasião, Ferreira et al.16,
demonstraram que o veneno de jararaca apresentava a propriedade de inibir a cininase II e de potencializar os efeitos da
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FIGURA 2
SRA: sistema renina-angiotensina
ECA: enzima de conversão da angiotensina
EPN: endopeptidase neutra
PEP: prolil-endopeptidase
PCP: prolil-carboxipeptidase
AT: receptor da angiotensina II
Ang: angiotensina
Mas: receptor da Ang (1-7)
Visão atual do SRA com os componentes recém-descritos (em negrito) – modificado da ref.: 8
bradicinina. Posteriormente observou-se que o fator potencializador da bradicinina inibia a conversão da angiotensina I, o
que desencadeou a síntese do primeiro inibidor da ECA
(IECA), o captopril17,18. Na década de 90, foi sintetizado o
primeiro representante dos bloqueadores dos receptores AT1
da angiotensina II (BRA) eficaz para uso oral, a losartana19.
Apesar destes avanços, é sabido que a interrupção do SRA
não é completa, devido à existência de vias alternativas de
formação da AII, como as quimases, as catepsinas e a tonina,
que contribuem para o fenômeno de escape da AII e para a
redução da eficácia dos IECAs e dos BRAs20,21.
Recentemente, a utilização da técnica da cristalografia
tornou possível a criação de agentes que bloqueiam a atividade do sítio ativo da renina denominados inibidores diretos da
renina22–24. O primeiro destes agentes liberado para uso clínico pela Food and Drugs Administration foi o alisquireno, lançado no Brasil em 2008 com a expectativa de constituir um fármaco superior às demais medicações que atuam sobre o SRA.
Farmacodinâmica do alisquireno
Considerando o fato de que o alisquireno é o único inibidor direto da renina (IDR) liberado para uso clínico até o presente momento, nesta seção serão descritas algumas de suas
características farmacológicas de interesse clínico. Trata-se de
um potente inibidor não peptídico da renina, que apresenta
alta seletividade pela renina de primatas, com meia-vida de
aproximadamente 24 horas e com baixa biodisponibilidade.
Três horas após a ingestão de uma dose oral, a concentração
plasmática máxima é obtida e a estabilização plasmática é atingida em sete dias. O alisquireno é pouco absorvido, sendo 97%
da dose ingerida eliminada pela bile25, não é metabolizado pelo
citocromo P450 e, por conseguinte, não apresenta interações
com medicações como varfarina, digoxina, atenolol, valsartana,
amlodipina, metformina, ramiprila e hidroclorotiazida26–29,30. Por
outro lado, medicações como cetoconazol, atorvastatina e especialmente ciclosporina aumentam sua concentração plasmática. Portanto, o uso do alisquireno em pacientes sob terapia
imunossupressora que envolva ciclosporina deve ser evitado30.
Por outro lado, insuficiência renal ou hepática não afeta de
modo significativo a farmacocinética do alisquireno31. O alisquireno é bem tolerado, sendo seus principais efeitos adversos comparáveis aos observados com o uso de placebo e são
representados principalmente por intolerância gástrica, diarreia e tonturas30,32.
Finalmente, vale destacar algumas características do alisquireno, dos IECAs e dos BRAs em relação ao SRA. A administração dos IECAs e dos BRAs aumenta a atividade e a concentração plasmática da renina devido à supressão do feedback
negativo da AII sobre a liberação de renina; ambos aumentam
os níveis de pró-renina; aumentam AI e, no caso dos BRAs,
aumentam também a concentração plasmática da AII. Ambos,
IECAs e BRAs, apresentam a vantagem de aumentar a geração de Ang (1-7). Os IECAs diminuem, enquanto os BRAs
aumentam a AIII e a AIV. Após a administração de IECAs,
observa-se geração de AII por vias não-dependentes da ECA,
além de aumento da geração de AI, que poderá competir com
os mesmos, já que os IECAs são inibidores competitivos. Com
os BRAs, ocorre estimulação dos receptores AT2 da AII, cuja
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Alisquireno em hipertensão
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significância clínica ainda não está determinada30. Os IDRs
aumentam a concentração plasmática de renina, mas reduzem
sua atividade, diminuem a concentração plasmática de AI e
de AII, embora não interfiram na concentração de bradicinina.
Portanto, os IDRs parecem ser mais específicos ao inibirem o
sistema em uma etapa inicial. Não se sabe, no entanto, se estas ações resultarão em benefícios clínicos em estudos de longa duração.
Estudos pré-clínicos e clínicos com o alisquireno em monoterapia mostraram tratar-se de uma medicação mais eficaz
que o placebo na redução pressórica de hipertensos jovens e
idosos, independentemente do gênero33,34. Em média, doses de
alisquireno entre 150 e 300 mg reduziram a PA diastólica em
10,1 e 11,8 mmHg, respectivamente, enquanto o placebo reduziu em 6,2 mmHg. Do mesmo modo, a PA sistólica foi reduzida em 12,5 e 15,2 mmHg, respectivamente, comparada a uma
redução de 5,9 mmHg no grupo placebo35.
Quando utilizado em combinação com representantes de
outras classes de anti-hipertensivos, o alisquireno tem se mostrado eficaz e isento de efeitos indesejáveis significativos.
Em um estudo com 2.776 pacientes36, diversas doses de
alisquireno foram associadas à hidroclorotiazida, em doses também variadas. Ao final do período de avaliação, foi observada
importante redução da PA, especialmente em combinações de
300/25 mg, respectivamente, de alisquireno e de hidroclorotiazida. Esta associação reduziu a PA sistólica e a diastólica, respectivamente, em 21,2 x 14,3 mmHg.
Quando o alisquireno foi associado à amlodipina, também se obteve eficácia terapêutica, embora a prevalência de
edema de MMII não tenha sido atenuada37.
O bloqueio duplo do SRA com a administração de alisquireno e de ramiprila foi realizado em 846 pacientes diabéticos e hipertensos38. As doses administradas foram respectivamente de 300 e 10 mg/dia e a redução da PA sistólica e
da diastólica foi de 16,6 x 12,8 mmHg, estatisticamente superior à administração de doses máximas de cada medicação de
modo isolado (alisquireno: 14,7 x 11,3 mmHg; ramiprila:
12,0 x 10,7 mmHg).
A combinação do alisquireno com um BRA foi testada
em 1.797 pacientes hipertensos, com média pressórica igual a
154 x 100 mmHg. Nesse estudo, doses de alisquireno e de valsartana foram tituladas até o máximo de 300 e 320 mg, respectivamente, e comparadas com placebo. Ao final do protocolo,
a associação com doses máximas se mostrou mais eficaz que
as doses máximas de cada droga isoladamente, embora tivesse
sido observada hiperpotassemia em 18 (1%) pacientes39.
Conclui-se, portanto, que o alisquireno é eficaz e bem
tolerado, tanto em monoterapia como em associação.
Alisquireno em populações de alto risco
Desfechos cardiovasculares têm sido avaliados com o uso
do alisquireno em diversos estudos com pacientes de alto risco
68
cardiovascular, como portadores de insuficiência cardíaca
(ICC), hipertensos obesos e com hipertrofia ventricular esquerda (HVE), no pós-infarto recente, bem como em portadores de nefropatia diabética40–43.
No estudo ALOFT41, foi avaliada a segurança e a tolerabilidade do alisquireno em portadores de ICC classes 2-4
(NYHA), com peptídeo natriurético cerebral (BNP) maior que
150 pg/mL, previamente tratados com terapia padrão, incluindo um IECA ou um BRA, betabloqueadores e um antagonista
da aldosterona, quando indicado. Os objetivos secundários
incluíram a avaliação do BNP, a concentração plasmática de
aldosterona, sinais e sintomas de ICC e os efeitos sobre a PA.
Os resultados mostraram boa tolerabilidade da associação e
redução dos níveis plasmáticos de BNP. Contudo, não foram
observadas diferenças na espessura da parede do ventrículo
esquerdo nem melhora da sintomatologia, achados atribuídos
à curta duração do estudo (12 semanas).
Em outro estudo, o ALLAY42, foram randomizados 465
pacientes portadores de sobrepeso, de hipertensão e de HVE
por um período de nove meses. Os pacientes foram tratados
com a adição de alisquireno à terapia padrão para HA, excluindo-se betabloqueadores e outros inibidores do SRA. O estudo foi subdividido em três braços, a saber: alisquireno 300
mg/dia; losartana 100 mg/dia e alisquireno 300 mg/dia associado a losartana 100 mg/dia. O objetivo primário foi a avaliação do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) por
ressonância nuclear magnética, e o objetivo secundário foi a
determinação da não-inferioridade do alisquireno em relação
à losartana na redução do IMVE. Ao final do seguimento, a
redução da PA foi similar nos três braços e a redução da massa
do ventrículo esquerdo (VE) foi comparável nos grupos alisquireno, losartana e alisquireno/losartana, sendo respectivamente igual a 4,9, 4,8 e 5,8 g/m2. Além disso, observou-se
redução da massa do VE similar nos grupos alisquireno e losartana, o que permitiu aos autores concluírem que o alisquireno foi tão eficaz quanto um BRA na redução da massa de
VE em hipertensos portadores de sobrepeso.
Estudos em outros grupos de alto risco, como pacientes
no pós-infarto (7–42 dias), estão em fase de recrutamento. No
estudo ASPIRE43 será avaliado o remodelamento do VE após
o tratamento com alisquireno, adicionado à terapia padrão com
IECA ou BRA, betabloqueador, antiagregante plaquetário e
estatina.
O ALTITUDE44 é um estudo multicêntrico, controlado
por placebo, com grupos paralelos, que inclui três categorias
de pacientes diabéticos do tipo 2: pacientes proteinúricos; pacientes microalbuminúricos, com clearance de creatinina entre 30 e 60 mL/min e pacientes com história de doença cardiovascular e com clearance entre 30 e 60 mL/min, com ou sem
microalbuminúria. Estão sendo recrutados 8.600 pacientes, que
serão acompanhados por 48 meses. Os objetivos primários são
o tempo de ocorrência de morte cardiovascular, ressuscitação,
infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, hospitalização por ICC, doença renal crônica com necessidade de terapia de substituição renal ou duplicação da creatinina. Tratase, portanto, de um estudo fundamental para o estabelecimento da utilidade dessa classe farmacológica em desfechos car-
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diovasculares e renais em pacientes de alto risco, que deverá
ser finalizado em 2012.
Finalmente, vale ressaltar que a expectativa gerada com
a criação de uma nova classe de anti-hipertensivos deveria ser
contemplada com base em uma resposta anti-hipertensiva de
maior magnitude do que aquela obtida com as medicações de
outras classes ou com proteção mais significativa de órgãosalvo. A inexistência destas observações até o presente momento tem gerado críticas, em especial no tocante à intensa
elevação da concentração plasmática da renina após a administração do alisquireno, apesar da redução de sua atividade
plasmática. Alguns autores têm argumentado que o aumento
dos níveis plasmáticos de renina, associado ao bloqueio incompleto deste hormônio, cerca de 95%, poderia limitar a eficácia terapêutica dos IDRs45, em particular devido à capacidade de a renina ativar os receptores (pró)renina. Por outro
lado, esta argumentação tem recebido críticas contundentes
de outros autores13,46,47. Além disso, foi demonstrado in vivo,
em ratos diabéticos48, que o alisquireno pode reduzir a expressão de receptores da renina no tecido renal, contribuindo, portanto, para a nefroproteção. Questões dessa natureza só poderão ser respondidas com novos estudos experimentais e clínicos, bem como com a síntese de outros IDRs.
Em resumo, mais de uma década após a síntese da losartana, a introdução de uma nova classe terapêutica constitui
um avanço considerável e abre novas perspectivas para o tratamento da HA. O alisquireno apresenta propriedades antihipertensivas, tolerabilidade e segurança comparáveis às outras classes e efeito protetor sobre órgãos-alvo. Espera-se que
estudos de longa duração possam confirmar os achados iniciais
e que consolidem mais este avanço no campo das doenças cardiovasculares.
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70
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NUTRIÇÃO
Tratamento não-farmacológico da
hipertensão: importância da dieta
Non-pharmacological treatment of hypertension: importance of the diet
Autora:
Juliana dos Santos Gil
Médica Assistente da Unidade de Recuperação
Pós-Operatória do InCor,
Médica da Unidade de Hipertensão do Instituto
do Coração – FMUSP
Palavras-chave: hipertensão, tratamento não-farmacológico,
dietas, ácidos graxos essenciais.
Key words: hypertension, non-pharmacological treatment,
diets, essential fatty acids.
Resumo
O tratamento não-farmacológico da hipertensão arterial
está indicado em todas as fases da hipertensão e no préhipertenso. Dentre as recomendações não-farmacológicas no
tratamento do hipertenso merece destaque a redução do peso,
a redução do sal da dieta, a atividade física, o consumo de
bebida alcoólica na forma de aperitivo, o consumo de dietas
do tipo DASH e vegetariana e mais recentemente vem ganhando destaque o consumo de ácidos graxos específicos, como o
ômega-6 e ômega-3, nas devidas proporções.
Abstract
Non-pharmacological treatment of hypertension is
indicated for phases of high blood pressure and also for
pre-hypertensive patients. The non-pharmacological
recommendations for hypertensive patients include weight
reduction, diet salt restriction, physical activity, moderate
alcohol consumption, diet like DASH and vegetarian
consumption, and more recently the ingestion of some specific
fatty acids like omega 6 and omega 3 in adequate proportions
has been recommended.
Introdução
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Bloco II – 2o andar
sala 8 – Cerqueira Cesar
05403-000 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 3069-5084
Fax: (11) 3069-5948
Financiado pela Fundação Zerbini.
O tratamento não-farmacológico da hipertensão arterial
é recomendado para todos os pacientes portadores dessa enfermidade e até para os pré-hipertensos. A pressão arterial sofre influência de fatores ambientais e genéticos e da interação
desses fatores. Os fatores ambientais que afetam a pressão arterial estão relacionados a dieta, atividade física, toxinas e fatores psicossociais. Existem componentes da dieta que têm
um papel importante na homeostase da pressão arterial. Em
indivíduos não-hipertensos, incluindo aqueles pré-hipertensos,
mudanças na dieta podem prevenir em potencial a hipertensão e mais amplamente, nos pacientes hipertensos, pode reduzir a pressão arterial e consequentemente prevenir os riscos e
complicações relacionados à hipertensão. Em pacientes hipertensos não-complicados estágio I (pressão arterial sistólica
entre 140 e 159 mmHg ou pressão arterial diastólica entre 90
e 99 mmHg), mudanças na dieta podem servir como tratamento inicial antes de começar a terapia medicamentosa. Entre os pacientes com terapia medicamentosa, mudanças na dieta podem reduzir a pressão arterial e até facilitar a retirada de
Hipertensão 2009; 12(2): 71–74
08 - NUT Tratamento não farmacológico da hipertensão.pm6
71
16/06/09, 09:09
71
TABELA 1
EFEITOS DE ELEMENTOS E PADRÕES DE DIETAS SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL:
SUMÁRIO DAS EVIDÊNCIAS
Mecanismo de ação
Evidência
Peso
Direto
++
Cloreto de sódio
Direto
++
Potássio
Indireto
++
Magnésio
Indireto
+/-
Cálcio
Indireto
+/-
Álcool
Direto
++
Gordura
Gordura saturada
Gordura poli-insaturada ômega-3
Gordura poli-insaturada ômega-6
Gordura monoinsaturada
Direto
Indireto
Indireto
Indireto
+/++
+/+
Proteína
Proteína total
Proteína vegetal
Proteína animal
Incerto
Indireto
Incerto
+
+
+/-
Carboidrato
Direto
+
Fibra
Indireto
+
Colesterol
Direto
+/-
Indireto
Indireto
++
++
Padrões de dieta
Dietas vegetarianas
Dieta tipo DASH
algumas drogas. Diretrizes nacionais e internacionais recomendam redução da ingestão de sal; aumento da ingestão de
potássio; perda de peso; dieta padrão tipo DASH; moderado
consumo de álcool; ingestão de suplementos à base de óleo de
peixe (ômega-3), gordura monoinsaturada, ômega-6 poli-insaturada, gordura monossaturada; suplementação de nutrientes como cálcio e magnésio, entre outras medidas como parte
do tratamento da hipertensão arterial (tabela 1)1.
Mais recentemente vêm surgindo novas perspectivas do
ponto de vista não-farmacológico no tratamento da hipertensão. Dentre essas merecem destaque alguns componentes da
dieta, principalmente do grupo dos macronutrientes. Em relação aos macronutrientes, os ácidos graxos têm sido bem estudados e dependendo das suas características eles podem provocar aumento ou redução na pressão arterial.
Ácidos graxos essenciais (AGEs)
Os AGEs são ácidos graxos poli-insaturados que não
são sintetizados pelo corpo e por isso devem ser suplementados na dieta. Eles são subclassificados em ômega-6 (ω-6) e
72
ômega-3 (ω-3). O ácido linoleico (ω-6) e o ácido α-linolênico
(ω-3) são os únicos ácidos graxos livres que são essenciais
para uma nutrição completa em muitas espécies animais, incluindo os humanos (figura 1).
O consumo de grandes quantidades de ácidos graxos essenciais ω-6 aumenta a concentração de produtos do metabolismo eicosanoide provenientes do ácido araquidônico, especificamente prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.
Esses produtos bioativos contribuem para a formação de
trombos e ateromas nos vasos sanguíneos, desenvolvimento de alergia e inflamação e excesso de proliferação celular2. Por outro lado, o ácido graxo essencial ω-3 combate
esses efeitos deletérios decorrentes da ação do ácido graxo
essencial ω-6 diminuindo a produção de tromboxano A2
(potente vasoconstritor e agregante plaquetário), metabólitos
da prostaglandina E2 e leucotrieno B4 (indutor de inflamação
e quimiotaxia e aderência de leucócitos) e aumentando a concentração de prostaciclinas vasodilatadoras, como a prostaglandina I3.
Em adição, o ácido graxo essencial ω-3 exerce importante efeito anti-inflamatório porque inibe a interleucina (IL) 1β,
fator de necrose tumoral α e IL-62.
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um efeito benéfico no perfil lipídico de indivíduos saudáveis que participaram do estudo OPTILIP, embora não tenha havido influência dessa relação sobre sensibilidade à
insulina, atividade da lipase e fatores de risco
homeostáticos5,6.
FIGURA 1
Impacto dos ácidos graxos sobre
pressão arterial
Classificação dos ácidos graxos relevantes para o metabolismo humano
Apesar da existência de um debate sobre a relação apropriada de ácidos graxos essenciais ω-6 e ω-3 na dieta para
otimizar os benefícios do ácido graxo essencial ω-3 à saúde,
evidências recentes defendem uma baixa relação e o aumento
do consumo de ácido graxo essencial ω-3 na dieta da população geral3,4. A redução da relação ω-6/ω-3 para 3:1 mostrou
O efeito dos macronutrientes sobre pressão arterial
tem sido observado há várias décadas. Mais recentemente,
o estudo dos efeitos dos ácidos graxos sobre pressão arterial, em nível experimental e em humanos, tem sido feito
com maior freqüência. A resposta da pressão arterial aos
ácidos graxos depende de a qual grupo eles pertencem:
eles podem aumentar ou reduzir a pressão arterial por meio
de diferentes mecanismos.
No estudo de Stojiljkovic et al.7 foi demonstrado que
a infusão de Intralipides® – uma solução contendo ácidos
graxos oleico, linoleico, linolênico, palmítico e esteárico
em diferentes proporções –, durante quatro horas, resultou
no aumento de 13,5 mmHg na pressão arterial sistólica e 8
mmHg na pressão arterial diastólica. Lopes et al.8, usando
o mesmo tipo de protocolo, demonstraram que filhos de
pais hipertensos apresentam maior aumento da pressão arterial em resposta a essa infusão de ácidos graxos.
Se por um lado já foi demonstrado que ácidos graxos
atuam elevando a pressão arterial existem vários estudos
demonstrando o efeito benéfico destes no sentido de reduzir a pressão arterial, além de exercer outros benefícios,
principalmente em relação ao metabolismo de lipídeos9,10
e nas doenças cardiovasculares11.
No estudo de Frenoux et al.12, envolvendo ratos espontaneamente hipertensos, foi demonstrado que a ingestão de uma dieta suplementada em ácidos graxos poli-insaturados, durante cinco semanas, resultou em queda significativa da pressão arterial média (20 mmHg). Em um estudo
experimental induziu-se hipertensão arterial com a ingestão
de solução salina em ratos. A adição de ácido linoleico na dieta normalizou a pressão arterial dos ratos apesar de eles continuarem ingerindo a solução salina13.
TABELA 2
FONTES DIETÉTICAS DE ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS
Ácido graxo essencial
Fonte dietética
Ácido graxo ômega-3
Nozes, óleo de gérmen de trigo, óleo de linhaça, óleo de canola, óleo de peixe,
leite humano, vísceras, marisco, peixes gordos (atum, salmão, sardinha).
Ácido graxo ômega-6
Óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de soja e
muitos óleos vegetais.
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Em estudo envolvendo humanos, Mori et al.14 demonstraram uma redução significativa da pressão arterial com a
suplementação de ácido graxo poli-insaturado (DHA) em pacientes com sobrepeso e hipercolesterolemia. Em outro estudo
usando a monitorização ambulatorial da pressão arterial, envolvendo pacientes com hipertensão arterial e sobrepeso, foi demonstrada a redução de 13 mmHg na pressão arterial sistólica
e 9,3 mmHg na pressão arterial diastólica após o consumo de
dieta com óleo de peixe e perda de peso15.
As recomendações dietéticas dos ácidos graxos variam
de acordo com a sociedade e as organizações científicas. De
acordo com o Dietary Guidelines for Americans 2005 evidências sugerem que o consumo de duas porções de peixe por
semana (aproximadamente 227g) pode reduzir o risco de mortalidade por doença cardiovascular e que o consumo de EPA e
DHA pode reduzir o risco de mortalidade cardiovascular em
pessoas que já tiveram algum evento cardíaco prévio. Indivíduos vegetarianos que não consomem peixe podem usar cápsulas de óleo de peixe16 ou alguns óleos vegetais com quantidade significativa de ácido graxo ômega-3 (tabela 2).
Estudos clínicos17–19 e experimentais demonstram que os
ácidos graxos essenciais ω-3 reduzem a frequência cardíaca, sugerindo que, além dos efeitos anti-hipertensivos, possuem um
efeito protetor cardíaco. Esse efeito possivelmente é mediado por
alteração autonômica ou da atividade do receptor β-adrenérgico.
Conclusão
O papel cardioprotetor dos ácidos graxos essenciais ω-3
tem sido demonstrado particularmente na prevenção secundária e primária. Dados sugerem que o EPA e o DHA possuem
diferentes ações hemodinâmicas e propriedades antiaterogênicas. O ácido docosahexanoico tem um efeito mais favorável
no controle pressórico, na redução da frequência cardíaca e na
melhora da função vascular. Sociedades nacionais e internacionais têm recomendado o consumo de peixes, óleos e outros
nutrientes visando ao aumento da oferta de ácidos graxos essenciais. Eles podem auxiliar ou até ser suficientes para o controle da pressão arterial.
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Hipertensão 2009; 12(2): 71–74
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REVISÃO
Efeitos cardioprotetores de
telmisartana na hipertensão
não-complicada e complicada
Cardioprotective effects of telmisartan in uncomplicated and
complicated hypertension
Autores:
Resumo
Grassi G, Quarti-Trevano F, Mancia G
Journal of the Renin-Angiotensine-Aldosterone System,
2008; 9: 66–74
doi:10.3317/jraas2008.017
O desenvolvimento de antagonistas da angiotensina II
(ARBs) como uma nova classe de medicamentos para o tratamento da hipertensão arterial despertou a atenção de muitos
clínicos no mundo todo com o objetivo de melhorar o controle
da pressão arterial (PA) e também a proteção cardiovascular.
Entre os ARBs, a telmisartana caracteriza-se por mostrar
eficácia anti-hipertensiva plena e bom controle total dos
níveis pressóricos nas 24 horas do dia, o que permite minimizar os efeitos adversos decorrentes de aumento da PA no
início da manhã e suas implicações no risco cardiovascular.
Outros efeitos específicos da droga são representados por seu
perfil metabólico favorável (particularmente em relação à sensibilidade à insulina) e efeitos neutros na função cardiovascular simpática.
Tais propriedades estão associadas aos efeitos cardioprotetores de telmisartana, documentados pelas evidências de
que:
1) é eficaz em favorecer a regressão de lesões cardíacas
e vasculares;
2) reduz a rigidez arterial e melhora a distensibilidade
vascular;
3) reverte a disfunção endotelial típica do estado hipertensivo, particularmente quando complicada por insuficiência renal, diabetes, obesidade ou síndrome metabólica.
Comentários:
Marcus Vinícius Bolívar Malachias
Doutor em Medicina pela FMUSP,
Diretor Clínico do Instituto de
Hipertensão de Minas Gerais,
Presidente Futuro do Departamento de
Hipertensão Arterial da SBC
Palavras-chave: antagonistas do receptor da angiotensina
II, controle da pressão arterial, proteção cardíaca, função
endotelial, hipertrofia ventricular esquerda, resistência à
insulina, lesão de órgão-alvo, proteção vascular,
monitorização ambulatorial da pressão arterial durante
24 horas (MAPA).
Key words: angiotensin II receptor antagonists, blood
pressure control, cardiac protection, endothelial function,
left ventricular hypertrophy, insulin resistance, target organ
damage, vascular protection 24-hour, ambulatory blood
pressure monitoring.
Instituto de Hipertensão
Av. do Contorno, 3.915 – Bairro São Lucas
30110-021 – Belo Horizonte – MG
Tel.: (31) 3281-1514
Várias dessas propriedades podem ser responsáveis pelos resultados do estudo ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial), documentando os efeitos benéficos de telmisartana na
morbidade e mortalidade cardiovasculares.
Diversos estudos clínicos e experimentais têm documentado que o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
exerce papel essencial na fisiopatologia de várias doenças cardiovasculares: infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca congestiva, entre outros.
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09 - CT Efeitos cardioprotetores de telmisartana.pm6
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Há também evidências de que o SRAA desempenha papel central no desenvolvimento e progressão da hipertensão arterial e
no comprometimento de estados terminais relacionados ao quadro hipertensivo. Com a evolução dos conhecimentos sobre os
diferentes tipos de receptores da angiotensina II e seu papel
central na fisiopatologia da doença cardiovascular, as abordagens farmacológicas para atuar no eixo renina passaram a ser
focadas no bloqueio dos receptores da angiotensina I (AT1). Os
antagonistas do receptor de angiotensina II proporcionam bloqueio seletivo dos receptores AT1, ao mesmo tempo em que
permitem que a angiotensina II circulante atue nos sítios ativos
do receptor tipo 2, sem que ocorra qualquer oposição. Dessa
maneira, acaba proporcionando proteção adicional ao órgão
final.
A partir dos resultados de pesquisas clínicas já realizadas (algumas delas de grande escala), constata-se que a telmisartana demonstra ser uma droga com eficácia anti-hipertensiva bem documentada durante as 24 horas de intervalo entre
as doses e tem efeitos cardiovasculares de proteção em pacientes com hipertensão não-complicada ou mesmo com complicações relevantes.
O presente trabalho procura revisar o perfil cardioprotetor da telmisartana, além de analisar os principais requisitos
da droga anti-hipertensiva “ideal”, segundo as propostas citadas nas Diretrizes sobre Hipertensão da Sociedade Europeia
de Hipertensão 2007/Sociedade Europeia de Cardiologia (ESH/
ESC – European Society of Hypertension/European Society
of Cardiology).
As Diretrizes ESC/ESH 2007 assinalam que os principais benefícios do tratamento anti-hipertensivo estão relacionados à redução dos valores da pressão arterial “por si só”.
Entretanto, também enfatizam o conceito de que os efeitos cardioprotetores de uma intervenção redutora da PA
seriam baseados na capacidade da droga em reduzir a PA, e
também na presença de propriedades complementares. Ou
seja, nos efeitos benéficos do fármaco anti-hipertensivo escolhido em eventuais distúrbios metabólicos, nos riscos cardiovasculares associados ou em lesões de órgãos-alvo frequentemente encontrados em quadros hipertensivos (tabela 1).
Os dados coletados de estudos terapêuticos de grande
escala mostram claramente que não mais do que 25% –30%
dos hipertensos tratados apresentam valores de PA inferiores
a 140 x 90 mmHg. Esses valores são ainda piores em hipertensos com diabetes ou nefropatia, nos quais os valores da PA
devem ser inferiores a 130 x 80 mmHg.
A eficácia anti-hipertensiva da telmisartana foi bem documentada em estudos multicêntricos randomizados, com
duração de 4 a 42 semanas. A porcentagem de respondedores
(isto é, pacientes com PAD ≤ 90 mmHg ou redução ≥ 10 mmHg
dessa variável durante o tratamento) se eleva com o aumento
da dose para até 40 a 80 mg/dia. A porcentagem de pacientes
que alcança o nível de meta de PAD ≤ 90 mmHg na posição
sentada também aumenta com a dose. Com 80 mg/dia, por
exemplo, chega a cerca de 64%–84%.
Estudos realizados com o uso de MAPA de 24 horas
documentaram, em casos de hipertensão não-complicada e
76
TABELA 1
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DE UM AGENTE
ANTI-HIPERTENSIVO IDEAL
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Maiores efeitos hipotensores
Melhor controle da pressão arterial
Ação equilibrada durante 24 horas
Maior proteção cardiovascular (cérebro, coração e rins)
Eficácia em uma grande faixa de indivíduos
Perfil de tolerabilidade pelo menos comparável ao dos agentes
existentes
Propriedades que aumentam a adesão do paciente ao
tratamento
Propriedades moduladoras da atividade do sistema nervoso
simpático e propriedades cardioprotetoras
Efeitos metabólicos neutros ou (se possível) favoráveis
Evidências de benefícios a longo prazo
Possível utilidade na série de tratamento cardiovascular
complicada (disfunção renal, insuficiência renal, diabetes
melito, obesidade e síndrome metabólica), que telmisartana:
• reduz eficazmente os valores da PA durante o intervalo médio de 24 horas;
• com seu efeito anti-hipertensivo acompanha o ritmo
circadiano da PA, proporcionando proteção do sistema cardiovascular contra o aumento da PA no início
da manhã;
• protege também contra os efeitos adversos da hipertensão no coração e em órgãos vitais.
Em subestudo da pesquisa ONTARGET foi demonstrado que os efeitos favoráveis de telmisartana no controle da PA
podem incluir também controle eficaz da variabilidade da PA.
Afinal, essa variável hemodinâmica, que reflete as oscilações
espontâneas da PA a cada batimento cardíaco caracterizando
o perfil de 24 horas, demonstra estar intimamente correlacionada com lesão dos órgãos-alvo, independentemente da carga de PA absoluta, incidência de eventos cardiovasculares e,
em maior âmbito, com seu impacto na mortalidade cardiovascular.
Telmisartana na função simpática
Os efeitos favoráveis de telmisartana no equilíbrio simpático/parassimpático também podem ser responsáveis, pelo
menos parcialmente, pela melhora do perfil metabólico glicêmico frequentemente documentado durante a administração dessa droga a longo prazo. É provável que os efeitos
moduladores simpáticos exercidos pela telmisartana (juntamente com, e somando-se à, estimulação do receptor γ
ativado por proliferadores de peroxissomos) participem da
melhora da resistência à insulina em níveis sistêmico e tecidual, em função das íntimas interrelações observadas em
vários estudos sobre esses dois sistemas humorais.
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Comentários
As V Diretrizes Brasileiras para o Controle da Hipertensão Arterial1, a exemplo de outros consensos internacionais,
enumeram cinco classes de fármacos para o tratamento inicial:
diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, antagonista dos canais
de cálcio, inibidores da enzima de conversão e bloqueadores
do receptor AT1 da angiotensina II. Os bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II (BRAs) destacam-se entre as
demais classes de anti-hipertensivos como aqueles que reúnem a melhor relação efetividade/tolerabilidade. Estudos como
o ONTARGET2 demonstraram que os BRAs, no caso a telmisartana, são tão efetivos em promover a proteção cardio-vásculorenal quanto os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), clássicos medicamentos que há décadas têm demonstrado redução de desfechos cardiovasculares, porém com
menor incidência de efeitos adversos que esses últimos, propiciando maior adesão ao tratamento. Uma recente metanálise3
comprovou que esses fármacos são tão efetivos quanto os
IECAs na proteção contra o desenvolvimento do infarto do
miocárdio e mais, pois demonstrou superioridade dos BRAs
sobre os IECAs na prevenção do acidente vascular cerebral.
Sabemos que o bloqueio do sistema renina-angiotensinaaldosterona representa uma das maiores conquistas para a proteção cardiovascular. Atualmente dispõe-se de quatro níveis
de inibição do sistema: o bloqueio direto da renina, o da enzima de conversão da angiotensina, o do receptor AT1 da angiotensina II e finalmente o bloqueio dos receptores da aldosterona. Os BRAs promovem uma efetiva inibição das ações da
angiotensina II4, seja ela formada pela via clássica envolvendo a enzima de conversão, promotora da transformação de angiotensina I em II, seja por outras vias, como a das quimases.
Há ainda evidências de que o bloqueio AT1 possibilita uma
maior ativação de outros receptores, como AT2 e AT4, além de
um possível estímulo da enzima ECA 2, responsável pela produção de angiotensina 1-7, propiciando efeitos favoráveis adicionais como vasodilatação, melhora da função endotelial e
proteção cardiovascular. Essas propriedades possivelmente
estão envolvidas em outros benefícios mais recentemente
demonstrados com os BRAs, como a redução da rigidez
arterial, melhoria da distensibilidade vascular, reversão da
disfunção endotelial típica do estado hipertensivo, redução de
marcadores inflamatórios e até a atenuação da sensibilidade à
insulina com consequente proteção em relação ao desenvolvimento de diabetes.
A adesão ao tratamento – entendida hoje como a compreensão, a concordância, o comportamento e a persistência
do indivíduo diante das orientações médicas sobre o uso de
medicamentos e adequações do estilo de vida – representa um
dos maiores desafios da medicina atual para o alcance da necessária redução da morbidade e da mortalidade associadas à
hipertensão. Não há dúvida de que a escolha do medicamento, com maior efetividade e melhor tolerabilidade, representa
um dos mais importantes elementos dessa complexa equação.
A possibilidade do emprego dos medicamentos em dose única diária e ação por 24 horas, com especial efeito de atenuação da exacerbação pressórica matinal, com mínima possibilidade de efeitos adversos e ainda com comprovados benefícios sobre a função vascular, efetiva proteção de órgãos-alvo
(coração, cérebro, rins), potencial metabólico favorável e ação
anti-inflamatória, faz dos BRAs os fármacos anti-hipertensivos mais próximos do conceito de medicamento “ideal”. Essa
tem sido, aliás, a tendência natural de escolha de fármacos
anti-hipertensivos na prática clínica. Na atualidade, o maior
crescimento de prescrições médicas para o tratamento da hipertensão ocorre na classe dos BRAs.
A telmisartana5 destaca-se entre os fármacos de sua classe devido ao grande número de estudos experimentais e clínicos comprobatórios de suas favoráveis propriedades farmacológicas e da redução de desfechos intermediários e clínicos.
Entre tantos ensaios destaca-se o ONTARGET, que demonstrou que, em pacientes hipertensos e até em normotensos de
alto risco, a administração de telmisartana proporciona efetiva redução dos eventos cardiovasculares fatais e não-fatais,
com um excelente perfil de tolerabilidade.
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A Revista Hipertensão é uma publicação trimestral da Sociedade Brasileira de Hipertensão (SBH) catalogada na base de dados
BIREME-LILACS.
Ao submeter o manuscrito, os autores respondem pelo fato de o
trabalho não ter sido publicado ou analisado por outras revistas. O
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NORMAS
NORMASPARA
PARAPUBLICAÇÃO
PUBLICAÇÃO
Formatação dos artigos
Os artigos devem ser digitados no Word, com configuração de
tamanho do papel A4, fonte arial, corpo 12, entrelinhamento simples. As colunas deverão ter 15 cm de largura, respeitando margem de 3 cm à direita e à esquerda e margem superior e inferior de
2,5 cm.
Para orientar o autor quanto ao tamanho do texto diagramado, é
importante lembrar que, seguidas as orientações acima, duas páginas completas de texto em word correspondem a um página completa de texto da Revista diagramada (cerca de 5.700 caracteres –
incluindo os espaços)
Estrutura dos artigos
Os artigos devem ser enviados da seguinte forma:
Na primeira página
Devem constar o título completo do artigo (em português e inglês) e nome completo dos autores e suas afiliações institucionais, além do nome da(s) instituição(ões) que financia os projetos
de pesquisa do(s) autor(es).
Na segunda página
Devem constar o resumo em português (com cerca de 980
caracteres – contando os espaços) e palavras-chave.
Na terceira página
Devem constar o abstract em inglês (com cerca de 980 caracteres
– contando os espaços) e key words.
A partir da quarta página
O autor deve redigir o artigo respeitando a quantidade de páginas
solicitadas pelo editor, indicando as referências bibliográficas
numericamente e formatadas sobrescritas. Caso forem citadas mais
de duas referências em seqüência, apenas a primeira e a última
devem ser digitadas, sendo separadas por um traço (Ex.: 7–10).
Caso haja digitação alternada, todas as referências devem ser digitadas, separadas por vírgula (Ex.: 15,19,23,27).
Tabelas
Devem ser apresentadas em páginas separadas (uma tabela por
página) configuradas em espaço duplo e tabuladas de forma clara,
evitando dúvidas para a diagramação.
Figuras e Imagens
Devem ter boa resolução para serem reproduzidas (recomendase resolução mínima de 300 DPI e enviadas em arquivos com
extensão JPEG) e apresentadas em páginas separadas (uma por
página).
78
Devem seguir as normas da ABNT, conforme explicado a seguir:
As referências devem ser organizadas em ordem alfabética (sistema
autor-data) ou com numeração seqüencial (sistema numérico), na
ordem em que a citação aparece no texto. Devem ser digitadas em
espaço simples e separadas entre si por espaço duplo.
As citações de autores, no texto, devem ser indicadas em letras maiúsculas e minúsculas e, quando estiverem entre parênteses, devem
ser em letras maiúsculas (ver na seção 3.7 das Diretrizes).
Livro
HUTCHINSON, J. Biological determinants of sexual behavior.
Toronto: Toronto University Press, 1974.
Capítulo de Livro
DAVIDSON, J. M. The psychobiology of sexual experiense. In:
DAVIDSON, J. M.; DAVIDSON, R. J. (Ed). The psychobiology of
consciousness. New York: Plenum Press, 1980. p. 271–332.
Obs: Mais de três autores: citar o primeiro, seguido da expressão
et al. (e outros) ou citar todos os autores.
Ex.: AGMO, A et al.
Revista (Artigos de Periódicos)
AGMO, A. Cholinergic mechanisms and sexual behavior in male
rabbits. Psychopharmacology, v.1, p.43–45, 1976.
AGMO, A.; PAREDES, R.; FERNÁNDEZ, H. Differential effects of
GABA transaminase inhibitors on sexual behavior, locomotor activity,
and motor execution in the male rat. Pharmacol. Biochem. Behav.,
v.28, n. 5, p.47-52, 1987.
In press ou no Prelo
TIAN, D; ARAKI, H; STAHL, E; BERGELSON, J; KREITMAN,
M. Signature of balancing selections in Arabidopsis. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 2002. In press.
Obs:
1) Abreviar título de revista com mais de uma palavra e colocar
ponto nas abreviações. Ex. Pharmacol. Biochem. Behav.
2) Não abreviar título de uma palavra. Ex.. Psychopharmacology
3) Colocar um espaço após a pontuação dos elementos da referência.
Dissertação (Mestrado) / Tese (Doutorado)
GOULART, F. C. Efeitos da administração pré-natal de uma antagonista GABA A: avaliação comportamental, bioquímica e morfológica da prole de ratos. 180 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São
Paulo, São Paulo, 1999.
Nota: Usar Ph. D. Thesis para Tese estrangeira, e Mater Thesis para
Dissertação de Mestrado.
Evento
Trabalho apresentado em evento
TIMENETSKY, J. Rods and cocci adherence on mycoplasma colonies.
In: GENERAL MEETING OF THE AMERICAN SOCIETY FOR
MICROBIOLOGY, 97., 1997, Miami Beach. Abstracts… Washington: American Society for Microbiology, 1997. p.284, res. G-31.
Trabalho de evento publicado em periódico
AMARANTE, J. M. B. Marcadores sorológicos do vírus b da hepatite em pacientes com aids. Rev. Soc. Bras. Med., v. 20, p. 41, 1987.
Suplemento. Apresentado no Congresso da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical, 23., 1987, Curitiba.
10 - Normas para publicação.pm6
78
16/06/09, 09:10
AGENDA
AGENDA
2009
5 a 8 de Agosto de 2009 – EXPOMINAS - Belo Horizonte, MG
Presidente: Dr. Robson A.S. Santos
PROGRAMAÇÃO CIENTÍFICA PRELIMINAR
CONFERÊNCIAS MA
GNAS
MAGNAS
• Current Controversies in Hypertension - How Recent Clinical Trials
May Change the Way We Practice (Suzanne Oparil)
• Hypertension and Obesity (John Hall)
• What do the Signs from the Arteris Tell Us? (Ian Wilkinson)
• Role of α2 Adrenergic Receptors in Hypertension and Congestive
Cardiac Failure (Haralambros Gravas)
• The Current View of the RAS (Carlos M. Ferrario)
• CV Risk and Nephropathy Progression in Patients with Diabetes
(George Bakris)
TÓPICOS DE RELEVÂNCIA
• Estilo de vida e Hipertensão
• Doença Renal
• Sistema Nervoso
• Hipertrofia e disfunção cardíaca
• Disfunção e remodelamento vascular
• Aldosterona e adrenal
• Alterações genéticas e hipertensão
arterial
• Adesão ao tratamento
• Efeitos adversos
• Dimorfismo sexual
• Exercício físico e função endotelial
• Sistema renina-angiotensina
• Controvérsias em hipertensão
• Idade e hipertensão
• Diabetes
• Risco cardiovascular global
• Fatores de risco
• Fatores Neuro-humorais
• Patogênese
• Discussão de casos clínicos
• Pesquisa e inovação em doenças
cardiovasculares
• Lesão de órgãos alvo
• Métodos de mensuração da PA
• AVC
• Hipertensão refratária
• Aspectos psicológicos da síndrome
metabólicas e HAS
• Obesidade
• Aterosclerose
• Patofisiologia
• Novas abordagens terapêuticas
• Gravidez
• Enfermagem: medida correta da PA
• Fatores humorais
• Controvérsias na medida da PA
• Aspectos epidemiológicos da hipertensão
Informações: TTel
el (31) 3273-1121 / FFax:
ax: (31) 3225-9606 – EE-mail:
-mail: [email protected]
.br
[email protected]
n 29/10 a 1/10
CONGRESSO MUNDIAL DE HIPERTENSÃO
11TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON HYPERTENSION AND RELATED DISEASES
Local: Beijing International Convention Center –Pequim, China
Presdente: Dra. Lisheng Liu
Tel.: (86 21) 61333078 / Fax: (86 21) 52980210
Site: www.worldhypertension2009.com – E-mail: [email protected]
11 - Agenda.pm6
79
16/06/09, 11:03
79

Aspectos fisiológicos e fisiopatológicos do sistema renina

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